TW546299B - 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl-methyl-[3-(1H-indol-3-yl)-alkyl]-amines - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546299 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明領域 本發明係關於一種可用於治療由於5-羥色胺影響之神 經系統異常所造成之神經性疾病的化合物。更特別地， 本發明係針對可用來作為舒解焦慮及/或抗抑鬱治療劑。 發明背景 可強化5-羥色胺（5-HT)之神經傳導之藥劑被用來治療 多種神經疾病，包括抑鬱及焦慮。第一代非選擇性影響 羥色胺之藥物係透過多種不同的生理方式來運作，其導 致此等藥物有多種不利的副作用。近期較常開之處方藥 ,選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRIs)主要係藉由抑 制於突觸釋放的5-HT不至透過突觸前羥色胺轉運體而活 性地從突觸鏠中被移除。由於SSRIs需要數週時間才能 顯現其完全的治療效果，此等5-HT阻斷機制無法完全解 釋其治療活性。現在懷疑在完全顯現治療效果前的兩週誘 導作用係由於此過程涉及5-HTia自受體，其會抑制對5-HT神經元的引發活性（firing activity),而使治療效 果受阻。研究顯示於SSRIs投藥數週後，會發生5-HT自 受體去敏化現象而使得於多數患者可產生完全的治療效 果（參見 Le Poul et al·, Arch, Pharmacol ·，352- 1 41 (1995))。所M,,現在相信忽視使用5-ΗΤΊα拮抗劑所 造成的負回饋作用將潛在地增加且加速臨床上抗抑鬱劑 的反應。近來由Artigas等人，於Trends Neurosci ., 19:378-383(1996)之研究建議在單一分子實體中組合5-HTia活性及抑制5-HT吸收可以達到更強大且快速作用的 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

546299 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 抗抑鬱效果。 本發明係關於一類新穎分子，其具有對5-HTIA自受體 及附隨地與5-HT轉運體（transporter)的作用。所Μ此 等化合物可用於治療抑鬱及其它羥色胺疾病。 由於對5-ΗΤΪΑ自體體之親和性而具有抗抑鬱及解焦慮 活性之化合物係揭示於例如美國專利第3,717,634號， 其係主張氮雜螺二酮之(雜芳環）哌阱烷基衍生物。具 有5-HTiA活性之芳基及雜芳基哌阱烷基羧醯胺係揭示於 例如美國專利第5, 1 06,849號，5,278,1 60號及 5,482,940 號。 具有解焦盧及抗高壓力活性之戊二醯亞胺衍生物係揭 示於美國專利第4,612,312號。 可用於治療精神病及精神分裂症的苯并愕阱及瞎哄及 瞎阱衍生物係揭示於PCT專利申請案公開案第W0 8907596 號。然而此等專利並無揭示可作用在5-HTia自受體及5-Η T轉運體之化合物。 發明總論： 本發明係针對5-ΗΤΙΑ受體具活性可抑制5-ΗΤ運轉兩種 活性之化合物。此等化合物可用於治療與羥色胺濃度有 關之異常，如焦慮及抑鬱。 本發明係關於下式化合物：

R χ·α: Η NH /N-(ch2)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n ϋ 1 ϋ ϋ I ϋ 1 n ϋ I # 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546299 A7 B7_五、發明說明（3 ) 其中： R為氫，Ci-6烷基，苯基，苯甲基或取代苯基； X及Y各為氫，鹵素，氰基，或Cp 6烷氧基； 且m為1至5 ; 或其醫藥可接受鹽類。 本發明近一步關於減輕抑鬱症狀的方法，其包含對有 需要患者投予抗抑鬱有效劑量之下式化合物：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： R為氫，6烷基，苯基，苯甲基或取代苯基； X及Y各為氫，鹵素，氰基，或6烷氧基； 且πι為1至5 ; 或其醫藥可接受鹽類。 發明詳述： 較佳地本發明化合物為前述化學式所代表的化合物， 其中： R為氫，C i —6烷基； X及Y各為氫，鹵素或氰基； 且m為2至5 ; 或其翳藥可接受鹽類。 一 5- n ϋ ι ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ^1 I I · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546299 A7 B7 五、發明說明（） 更佳地，本發明化合物包括： 〔（3,4)-二氫-2}1-苯并[1,4]鸣阱-2-基-甲基〕-[3-(1[1-11引 ί朵-3 -基）-丙基]-胺； [3-(1Η — ϋ引呜一 3—基）一丙基]一（4一甲基一3,4 -二氫一2Η -苯并 [1,4]枵阱-2-基-甲基）-胺； (4-苯甲基-3, 4 -二氫-2Η_笨并[1,4]鸣阱-2-基-甲基）-[3 -（1Η-Β引Β朵-3 -基卜丙基]-胺； (4 -苯甲基-3,4 -二氫-2Η -苯并[1,4] if阱-2 -基-甲基）-[3-(1H - B 引哚-3- 基）- 丁基]-胺； [3 -（5 -氟-1H - P引 P 朵-3 -基）-丙基]-(4 -甲基 _3,4_二氬-2[]-苯并[1,4]呜阱-2-基-甲基）-胺； [3 —（1H-吲H朵一3-基）一丙基卜（4-苯甲基一3,4 -二氫一2H -苯 并[1,4] Hi阱-2-基-甲基）-胺； [3 -（5-氟-1H-B引卩朵-3-基）-丙基]-(4-異丙基- 3,4-二氫-2H-苯并[1,4]枵阱-2-基-甲基）-胺； [3—（1H — U 引時一3-基）一丁基]一（4-異丙基一3,4-二氮一211-苯 并[1,4]呜阱_2-基-甲基）-胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [3-（5-氟-111-1^|1^-3-基）-丙基]-（4-異丁基-3，4-二氫-2H -苯并[1,4]鸣阱-2-基-甲基）-胺； [3 -（5 -氟丨卩朵-3 -基）-丙基]-(4_ 苯基- 3,4 -二氫-2H-苯并[1,4]鸣阱-2-基-甲基）-胺； [3 -（5 -氟-1H-B3 丨卩朵-3 -基）-丁基]-(4 -苯基- 3,4 -二氫-2H -苯并[1，4]呜阱-2-基-甲基）-胺； [3 -（5- 氟一 1H-P 引時一3 -基）一丙基]-(4 一乙基一 3,4- 二氫一2H-苯并[1,4]枵阱-2-基-甲基）-胺； 一 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546299 A7 B7__ 五、發明說明（5 ) [3 -（5 -氟-1H-B 引呜基）-丙基]-(4_ 丙基- 3，4 -二氫-2H-苯并[1,4]鸣阱-2-基-甲基）-胺； * (7-氯-4-甲基-3,4 -二氫-2H -苯并[1,4]噚阱-2 -基-甲 基）-[3-（5 -氟-1H - H3IB朵-3-基）-丙基]-丙基-胺； (3,4-二氫-2H-苯并[1,4]鸣阱-2-基-甲基）-[3 -（5-氟-1H -B引B朵-3-基）-丙基]-胺； [3 -（5-氟-1H-B3 丨呤-3-基）-丙基]-(4-苯基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]枵阱_2_基-甲基）-胺；及 (3,4 - 二氫-2H-苯并[1,4] P等哄-3-基-甲基）-[3-（5- 氟-1H-B引B朵一 3—基）一丙基]-胺° 如在此所使用地，術語”烷基"或”烷氧基”意指包括直 鏈及分支碳鏈兩者。術語”鹵素”意指包括氟、氯、溴及 碘。術語”取代苯基”意指K 一烷基、鹵原子或烷氧基取 代之苯基基團。 本發明之路藥可接受鹽類為衍生自無機陽離子如納、 鉀等；衍生自有機鹼如每個烷基具1-6個碳原子之單-， 雙-及三烷基胺及每個烷基具1-6個碳原子之單雙_ 及三羥烷基胺；及衍生自有機及無機酸如乙酸、乳酸、 檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、丙二酸、葡糖酸、氫氯酸、 磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、及類似的已知可接受酸。 本發明化合物可Μ任何熟悉此技術人士已知的適當的 方法來製備。然而，本發明化合物可有利地根據如下方 案1 , 2 , 3或4之任一種方法來製備。 方案1 -7 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 IT!訂--------- 546299 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（方案1 cXX.〇0：：； 〇 ΟΜθ

BOC OEt BOC 中間體 3或5 6 〇H 7 〇H 8 OTs f°C BOC BOC9 N3 1〇 NH2 11^ xC〇^ 方案 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

11 LAH r R TFA nco(ch2l

H 12 • NCCKCHd

RX LAH NH ->" H 一 13

NH

XCOu orC^H1 〇7^§HEt ? 14 ROC^H 1.R oh 16 〇Ts 17 l 15 〇H …OTs 17 Nb19 H·—^ 13”1 Y _g_ 18 nh2

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 546299 A7 B7 五、發明說明（ 方案

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x*cxX nr 23 方案4 Η ΝΗ5 中纖4 Ηη 13

V ------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於方案1至4中 R可為甲基、乙基、丙基、異丙基或異丁基； R▼可為 C〇2 Et 或 CH2 0H; R”可為3- B3丨呤基-丙基或3 - B引ί朵基-丁基； X可為氫、氯或甲氧基； Υ可為氫或氟； Ζ可為氫； η為2或3 ; m為3或4 。 製造本發明代表化合物的特殊例係示於如下步驟。 中間體1 2-硝基-5-氯-苯酚 5 -氯-2-硝基甲氧苯（10克，53毫莫耳）於二氯甲烷（30 毫升）之溶液中加入1M三溴化硼（11毫升，〇·11莫耳）於 -7 8 1C。將反應混合物攪拌3小時且再攬拌12小時使其 一 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IJ---訂·--------*^ιρ· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546299 Α7 Β7 五、發明說明（ 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 回溫至室溫。小心加入水（50毫升）使反應驟冷，且將二 乙醚加至反應混合物中。將反應混合物透過賽里塑料過 滤且分離有機層且Μ無水硫酸納脫水，過濾且於真空下 去除溶劑。進行層析（乙酸乙酯-己烷：卜4)獲得8.9克 (9 6 3：)黃色固體：3 1 - 3 3 ΊΟ。 計算Ce Η4 N3 C10之元素分析 理論值：C,41.52; Η,2·32; N,8.07 實測值：C,41.16; Η,2.18; Ν,8·02 中間體2 2-胺S -5-氯-苯酚 於2-硝基-5-氯-苯酚（2.2克，14.0毫莫耳）於乙醇 (40毫升）之溶液加入PtS2C(53i, 200毫克）且M45psi 水化4小時。將混合物用賽里塑料過漶且以乙酸乙酯 (100毫升）清洗。將溶劑揮發且K層析（乙酸乙酯-己烷 :2 - 3)純化Μ獲得1.89克（95%)淺棕色固體。再結晶獲得 如下分析資料： 計算C6 H6 N3 C10之元素分析 理論值：C,50.20; Η,4·21; Η·9·78 實測值：C,49.88; Η,4·20; Ν,10·06 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間體3 7-氯-2,3-二氫苯并[1,4]枵阱-2-甲酸乙酯 t 於2-胺基-5-氯-苯酚（1.89克，13·2毫莫耳）於丙麵 (40毫升）溶液中於回流溫度下加入碳酸鉀（〇·6克，4.4 毫莫耳）繼而加入1,2 -二溴丙酸乙酯U.14克· 24.4毫莫 耳）。於二十分鐘後，再加入0.6克碳酸鉀，及0.64毫 升1,2 -二溴丙酸乙酷，且於1小時後再加入同樣試劑。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546299 A7 B7 五、發明說明（9 ) 反應於回流下加熱1 8小時，濾除沉澱物且於真空下去除 溶劑。將殘物溶解於1 N氫氣化納（1 0 G毫升）且以醚（3 X 10 0毫升）萃取。合併有機層，以水洗且用無水硫酸鈉脱 水，過濾且以真空下去除溶劑。層析（乙酸乙酯-己烷： 1-2)提供 2·3 克（72¾)紅色固體：mp82-84 °C。 計算C u H 12 N C 1 0 3之元素分析 理論值：C，5 4 · 6 7 ; Η，5 · 0 0 ; N，5 · 7 9 實測值：C，5 4 · 2 7 ; Η，4 . 8 2 ; Ν，5 · 7 1 中間體4 ( 4 -甲氧基-2 -硝基-苯氧基）丙二酸二酯 將5 -甲氧基-2 -硝基苯酚（2 . 0克，1 2 · 2毫莫耳），溴 丙二酸二乙酯（3. 5克，14.7毫莫耳），及磺酸鉀（3.4 克，24·5毫莫耳）於2 -丁酮（70毫升）混合物加熱回流17 小時。過濾無機層且於真空下去除溶劑。層析（乙酸 乙酯-己烷：1-1)獲得3. 5克（87¾)黃色油狀産物： MS ( E I ) ra/e 3 2 7 (Μ + ) 〇 中間體5 7 -甲氧基-3-氧基-3, 4-二氫-2H -苯并[1，4]吗 阱-2 -甲酸乙酯 將（4 -甲氧基-2-硝基-苯氧基10% Pd/C) -丙二酸二酯 (2_3克，7·0毫莫耳）於乙醇含10%Pd/C之混合物於35psi 下水化1 8小時。將觸媒透過賽里塑料濾除且於真空下去 除溶劑以獲得固體，其用醚清洗以獲得1 . 2 5克白色固體 。將母液濃縮且固體再次以醚清洗以獲得1 〇 〇毫克産物 。産率（1.35 克，76%): ropl38.5-139.5 °C。 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546299 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ , 10 五、發明說明（） 計算c 12 Η 13 N 0 5之元素分析 理論值：C，57.37; Η，5·22; Ν，5.58 實測值：C , 5 7 · 3 6，· Η，5 . 0 8 ; Ν，5 · 8 0 中間體6 ( 3，4 -二氫-2 Η -苯并[1，4 ]吗阱-2 -基）-甲醇 於2, 3 -二氫-苯并[1，4]鸣阱-2-甲酸乙酯（11.9克， 1 9毫莫耳）於無水四氫呋喃（6 0毫升）溶液中於室溫下加 入2 Μ氫硼化鋰溶液（15毫升）。將反應攪拌1小時，然後 緩慢加入甲醇來驟冷。於2小時後，緩慢加入水（1 0 0 毫升）且反應混合物加入乙酸乙酯來萃取（4Χ 1G0毫升） 。分離有機層且以無水硫酸銷脫水，過濾且於真空下去 除溶劑。以層析純化（乙酸乙酯-己烷-甲醇，5 : 6 ·· 1 )以 獲得 1.96 克（62%)油：MS(EI) πι/e 165(Μ+)。 6b)(7-甲氣基- 3,4 -二氳- 2Η -苯并[1，4]呜哄-2-基）-甲醇以類似方法使用7 -甲氧基_ 3 -氣基-3，4 -二氫-2 Η -苯 并[1，4]鸣阱-2-甲酸乙酯（2·0克，8.0毫莫耳）以49% 産率（7 6 Q毫克）製得呈棕色油：M S ( Ε I ) in / e 1 9 6 ( Μ + )。 中間體7 2 -羥乙基-2, 3 -二氫-苯并[1，4] 阱-4 -甲酸 第三丁基酷 將如上製備之（3, 4-二氫- 2H-苯并[1，4]螬阱-2-基）-甲醇（10.7克，65.0毫莫耳）於無水四氫呋喃（200毫升） 之溶液中緩慢地加入二磺酸二丁基酯（62克）於四氫呋喃 (4 0毫升）。將反應物加熱至回流4小時，且冷卻至室溫 ，且然後傾倒到水（1 〇 〇毫升）中且用乙醚萃取（3 X 1 0 0 毫升）。有機層以水（2X50毫升）洗，且以無水硫酸鈉脱 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546299 A7 B7 , 11 五、發明說明（） 水，過濾且於真空下去除溶劑。層析（乙酸乙酯-己烷： 1:2)獲得 12.3 克白色固體（75%): ιηρ93·5 - 94.5°C; MS(EI) m/e 2 6 5 ( Μ + ) 〇 計算C 14 Η 13 Ν 0 4之元素分析 理論值：C，63.38; Η，7·22; Ν，5·28 實測值：C , 6 3 · 5 3 ; Η , 7 · 3 2 ; Ν，5 · 3 8 71))2-羥甲基-7-甲氧基-2,3-二氫-苯并[1，4】11|阱-4-甲酸第三丁基酯俗如上述從（7 -甲氧基-3, 4 -二氫- 2Η-苯并[1，4]鸣阱-2-基）-甲醇（1.75克，7.0毫莫耳）以 8 6 %産率（4 7 0毫克）製得呈澄清油：M S ( Ε I ) is / e 2 9 5 (Μ + ) 〇 中間體8 2-(甲苯-4 -磺醯氧基甲基）-2，3 -二氫-苯并 [1，4】吗阱-4-甲酸第三丁基酯 於2-羥甲基-2, 3 -二氫-苯并[1，4】鸣阱-4 -甲酸第 三丁基酯（2.8克，106毫莫耳）及對甲苯磺醯氯（3.4克） 於無水毗啶（4 5毫升）之溶液於室溫下攪拌隔夜。反應混 合物用1N氫氧化鈉（5毫升）驟冷且以二氯甲烷（5X50毫 升）萃取。有機層以水（3X 50毫升）洗，且以無水硫酸銷脱 水、過濾，且於真空下去除溶劑。層析（乙酸乙酯-己烷 :1-3)獲得濃稠油：MS(FAB) m/e 419(M + Na)。 計算C21H25N06 S之元素分析 理論值：C，60.13; Η，6·01; N，3.34 實測值：C，6(K13; Η，6·11; N,3.56 8b)2-(甲苯-4-磺醯氣基甲基）-7-甲氣- 2,3-二氳- - 1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------;--訂---------族 546299 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 , 12 五、發明說明（） 苯并[1,4】吗阱-4 -甲酸第三丁基酯（1·4克，3.1毫莫 耳）傺如上述以2-羥甲基-7-甲氧基- 2,3-二氫- 2Η-苯并 [1，4]鸣阱-4-甲酸第三丁基酯（1.1克，3.7毫莫耳）以 8 3 %産率製得呈濃稠黃油：M S ( Ε I ) m / e 4 4 9 ( Μ + )。 中間體9第三丁基-2, 3 -二氫-苯并[1，4】吗阱-4-甲酸 酯-2-甲基叠氮 將第三丁基-2 ,3 -二氬-苯并[1，4】枵阱-4-甲酸酯- 2-甲基甲苯磺酸酯（14·2克，33.9毫莫耳）及疊氮化鈉 (4.4克，67.7毫莫耳）於無水二甲基甲醯胺（150毫升） 之溶液於6 0 °C下加熱2 0小時。將反應混合物倒入水（1 5 0 毫升）中且以二氯甲烷（3X150毫升）萃取。合併有機層 於無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下去除溶劑。以層析 (己烷）純化獲得8.7克（88¾)白色固體：mp82_83°C。 計算C 14 Η 18 N 4 〇 3之元素分析 理論值：C，57·92; Η，6·25; Ν，19.30 實測值·· C，5 8 · 0 7 ; Η，6 · 2 1 ; Ν , 1 9 · 0 3 中間體10第三丁基_2, 3 -二氫-苯并[1，4]枵阱-4-甲酸 酯-2_甲胺 於第三丁基-2, 3 -二氫-苯并[1，4]枵阱-4-甲酸酯-2 -甲基疊氮（6·25克，21.6毫莫耳）及三苯基膦（6·4克） 於四氫呋喃（150毫升）之含水（4毫升）溶液於室溫下攪 拌1 8小時。將溶劑於真空下去除。殘物溶於乙醚（1 0 0 .毫升）中，繼而加入己烷類（5 0毫升）。將沉澱之氣化三 甲基膦濾除且去除溶劑。以層析（5%甲醇-二氯甲烷）純 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

546299 A7 B7 五、發明說明（ 13 得 獲 化 膦 基 苯 三 化 氧 量 少 有 含 其 /V 物 産 克 1X 1± 間 中 氫 并 苯 基 甲 基 - 2 I 阱 B§ 三 第 酸 甲 I 4 - 胺 醯 丙 I \—/ 基 I 3 1 基 旨 ，二克於丨莫胺毫 7亞 · f 2 i 2碩 ，基克 乙 3 I 丨 3 4 _ (基酸丙丙 - 朵 基M胺 T 3 甲 二 3 耳化莫氯毫 氫8 及 烷 甲 氯 拌 攪 下 溫 室 於 液 溶 升 毫 後 時 小 三 第 入 加 基 并 苯 I 氫 二 酯 酸 甲 胺 甲 克 溶 之\—/ 升 毫 5 /V 烷 甲 氯 二 於 耳 莫 毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 拌烷 攪 甲 且氯液二 時 小

X {水 水以 入層 倒機 物有 合 0 混取 應萃 反丨 將 升 毫 升劑 毫溶 50除 X 去 (2下 鈉空 化真 氧於 氫 ， 1N濾 以過 後 ， 然水 無 以 且 用 使 以 且 中 升 毫

升 毫 ο ο IX X 膦 基U 苯(6 三克 化 7 氧 3 除得 去獲 來以 析1) 層4: 初 ： 作酮 % Ϊ 5 層 次 再 脫烷 鈉甲 酸氯 硫二 水醇 甲 丙 I 烷 甲 氯 泡 色 白 物 産 算 29 析 分 素 元 之 值 論 理 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 值 測12 實體 間 中 N #耳 於IB莫 nr> τ·毫 基 氫 二 ^ F g 丨 2 胺 Μ ·醯Γ 丙 氫 二 甲 氯 苯 丨醯呜 1 ί 并丙1ΐ Η H-sMi 毫 2 - 并甲 基 甲 基 胺阱 酸 乙 基1'氟 甲纟三 基 ί 入 2-酯加 基中 丁液 克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546299 A7 B7 , 14 五、發明說明（） 毫升）於二氯甲烷（2 0毫升）。反應混合物於室溫下攪拌 2小時。將反應混合物倒入飽和硫酸鈉水溶液（1 G 0毫 升）且以二氯甲烷（2X30毫升）萃取。有機層再次以飽和 硫酸鈉，然後以水（1 Q 〇毫升）清洗。將有機層以無水硫 酸鈉脱水，過濾且於真空下去除溶劑。以層析純化（5 % 甲醇-二氯甲烷）獲得1 · 4克（83%)白色固體産物·· ιηρ 1 4 5 - 1 4 6 °C ; MS ( FAB ) ffl/z 3 3 6 (M + H) + 〇 中間體1 3 {[ 3 - ( 5 -氟-1 H - 0引P朵-3 -基）丙胺基]-甲基} - 3， 4-二氫-苯并[1，4]U|阱-4_甲酸第三丁基酯 將第三丁基_2, 3 -二氫-苯并[1，4】枵阱-4-甲酸酯- 2-甲胺（〇 . 9克，3 . 4毫莫耳），5 -氟-B引P朵基-3 -丙基溴（0 · 5 8 克，2 · 3毫莫耳，·從3 - ( 5 -氟-1 Η - B引II朵基-3 -基）-丙-1 -醇 ，以 J. Med. Cheia. 1976， 19，391-395 所逑方法，使 用CBr 4及三苯基膦來製備，三乙胺（0.345克，3. 4毫莫 耳）於二甲基亞賊（2 Q毫升）之溶液加熱至9 G °C達1 2小時 。將反應物以水（1 〇 〇毫升）驟冷且以二氯甲烷（3 X 1 0 0 毫升）萃取。合併有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾且於 真空下去除溶劑。以層析（5%甲醇-二氯甲烷）純化獲得 0.49克（49%)黃色油：MS(EI) m/e 439(M+ )。 13b){[3_(5-氟丨B朵-3-基）丙胺基]-甲基}-7 -甲 氧基-3, 4-二氫-苯并[1，4]枵阱-4-甲酸第三丁基酯 (300毫克，0.64毫莫耳）於上述條件下使用第三丁基-.7 -甲氧基-2, 3 -二氫-苯并[1，4]吗阱-4-甲酸酯-2-甲 基甲苯磺酸酯（416毫克，Q · 92毫莫耳），且以5-氟-吲 -1 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

546299 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 15 五、發明說明（） P朵基-3 -丙胺（0 . 3 5 6克，1 . 8 5毫莫耳）來處理而製得，産 率 70% 呈黃色氣體：MS(EI) ni/e 469(M + )。 中間體1 4 (方法a ) ( 4 -苯甲基-3，4 -二氫-2 Η -苯并[1，4 ] 鸣阱-2 -基）-甲醇 於（3,4 -二氫-2Η -苯并[1，4]枵阱-2-基）-甲醇（4.0克 ，24.0毫莫耳）於無水乙腈（60毫升）溶液中加入苯甲基 溴（8 . 6毫升）及於室溫下攪拌2小時。反應以水（5 0毫 升）驟冷且以二氯甲烷（3X100毫升）萃取。合併有機層 於無水硫酸鈉乾燥，過濾且於真空下去除溶劑。以層析 (2 · 5 %甲醇-二氯甲烷）純化獲得3 · 7克（6 0 % )黃色油：M S (FAB) m/e 2 5 5 ( Μ + )〇 146)4-丙基-2,3-二氫-苯并[1，4]枵阱-2-甲酸乙 酯藉由以2，3 -二氫-2 Η -苯并[1 , 4 ] Hi阱-2 -甲酸乙酯（3 · 6 克，1 7毫莫耳）及1 - d?丨昤丙烷（8 . 6克，5 . 0毫莫耳）如 上述來反應來製得，産率2 8纟呈黃色油。 計算C 14 Η 19 N 0 3之元素分析 理論值：C，67.45; Η，7.68; Ν，5.62 實測值：C , 6 7 · 7 9 ; Η，7 · 7 1 ·，Ν , 5 . 5 1 14c)7 -氯-4 一甲基-2 ,3 -二氣-苯并[1,4]鸣阱-2-甲酸 乙酯像根據如上步驟將7 -氯- 2,3 -二氫- 2H -苯并[1,4]嗒 哄-2-甲酸乙酯（2.2克，9.2毫莫耳）以甲基碘（3.9克 ，28毫莫耳）來處理而製得，産率5(U(1.18克）呈棕色油 .:MS(EI) m/e 2 5 5 ( Μ + ) 〇 14d)(4-異丙基- 3,4 -二氳- 2H -苯并[1,4】枵阱_2_基）- -1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝------：—訂---------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546299 A7 B7 五、發明說明（） 甲醇 以類似方法來製備標題化合物，但將苯甲基溴用異丙 基溴來取代，產率28%(1.6克）呈黃色油：MS(EI) in/e 207 (Μ + ) 〇 . 計算C12H17N〇2之元素分析 理論值：C,69.80; Η,8.27; N,6.76 實測值：C,69.10; Η,8·13; Η,6·80 中間體14e(方法b) 4-異丁醯基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4] 枵阱-2-甲酸乙酯 於2,3 -二氬-2H-苯并[1,4]鸣阱-2-甲酸乙酯（3.0克， 14.5毫莫耳），異丁酸酐（11.4克，72毫莫耳）於四氫呋 喃（40毫升）溶液加熱回流18小時。將反應物加入飽和碳 酸氫納水溶液（50毫升）且以二氯甲烷（3X 10毫升）萃取 ◦有機層以無水硫酸納脫水，過漶且於真空下去除溶劑 。層析（乙酸乙酯-己烷：1-4)獲得3.4克（85¾)產物呈 黃色油：MS(EI) m/e 277(M+)。 計算CbH17N〇4之元素分析 理論值：C,64.97; Η,6.91; N,5.05 實測值：C,64.32; Η,7.00; Ν,4.81 14〇4-乙醯胺-3,4-二氫-211-苯并[1,4]枵阱-2-甲酸 乙酯係如上述方法b藉由將2,3-二氫-2Η-苯并[1,4]噚 哄-2-甲酸乙酯（3.5克，17毫莫耳）與乙酸酐（11.3克， 85毫莫耳）反應來製得，MS(EI) m/e 249(M+)。 中間體15 (4-異丁基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]鸣阱-2- 基-甲醇 一 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---------訂---------. 546299 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（17 ) 於4 -異丁醯基- 3,4 -二氫- 2H -苯并[1，4]吗阱-2-甲酸 乙酯（3.4克，12毫莫耳）於無水四氫呋喃（50毫升）於室 溫下加入氫化鋁鋰（6 1毫升1 Μ溶液於四氫呋喃，6 1毫莫 耳）。使反應物回流加熱1 8小時小心地依序添加水（4毫 升），15%氳氧化鈉（4毫升）及水（12毫升）來驟冷。過 濾沉澱物且用乙酸乙酯清洗。將溶劑於真空下揮發且層 析産物（乙酸乙酯-己烷：2 - 3 )來獲得1 · 1克（2 5 % )産物 呈黃色油：MS(EI) m/e 221(Μ+ )。 15b)(4 -乙基- 3,4 -二氫-2Η- 苯并[1，4】U| 阱-2-基）-甲 醇（黃色油，産率6 7 %)傺如上述藉由以中間體4 -乙醯基-3,4-二氫-211-苯并[1，4]11|阱-2-基）-甲酸乙酯反應來製 得：M S ( E I ) m / e 1 9 3 ( Μ + ) 0 15(〇(4-丙基-3,4-二氫-211-苯并[1,4]枵阱-2-基）-甲 醇（黃色油，産率78¾)傺如上述藉由以4 -丙基-2, 3 -二氫 -2H -苯并[1，4]枵阱-2 -甲酸乙酯（1.15克，4.6毫莫耳） 反應來製得：M S ( E I ) m / e 1 9 3 ( Μ + )。 計算C12H17NO2之兀素分析 理論值：C，69.54; Η，8.27; Ν，6·76 實測值：C , 6 9 · 2 1 ; Η , 8 · 0 7 ; Ν，6 . 8 1 15d)(7 -氯-4-甲基- 3,4 -二氫- 2Η -苯并[1,4]U 等阱-2-基） -甲醇（黃色油，産率98%)傺如上述藉由以7 -氯-4-甲基-2, 3 -二氫-苯并[1,4]鸣阱-2-甲酸乙酯（1.1克，4.3毫 .莫耳）反應來製得：M S ( E I ) m / e 2 1 3 ( Μ + )。 中間體16甲苯磺酸4-苯甲基- 3,4-二氫- 2Η-苯并[1，4] 枵阱-2 -基）-甲酯 -1 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --.--訂---------線. 546299 Α7 Β7 五、發明說明（） 將（4_苯甲基-3,4-二氫-211-苯并[1,4]鸣畊-2-基）-甲 醇（3.9克，15.4毫莫耳）及甲苯磺醯氯（4.2克）於無水 吡啶（80毫升）之溶液攪拌18小時且然後傾倒於IN HC1 (200毫升）。將混合物Μ二氯甲烷（3X100毫升）萃取且 合併有機層MIN HCU50毫升）清洗，繼而Μ食鹽水（100 毫升）清洗，Μ無水硫酸納脫水，過滤且於真空下去除 溶劑。層析（乙酸乙酯：己烷；1:4)獲得6.2克（98¾) 淺黃色油：MS(FAB) 409(M+H)+ 。 16b)甲苯磺酸4-異丙基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]鸣阱 - 2-基）甲酯Μ類似方法使用（4-異丙基-3,4-二氬-2H-苯 并[1,4]枵阱-2-基）甲醇來製得，產率89%呈黃色油； M S ( Ε I) ro / e 3 6 1 ( Μ + )。 計算C1SH23N〇4 S之元素分析 理論值：C,63.14; Η,6.41; H,3.80 實測值：C , 62 · 33 ; Η , 6 · 22 ; N , 3 · 70 16c)甲苯磺酸4-異丁基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]卩等阱 -2-基）甲酯Μ如上方法使用（4-異丁基-3,4-二氫-2H-苯 并[1,4]愕阱-2-基）甲醇來製得，產率59%圼黃色油。 計算C2〇H25N〇4 S之元素分析 理論值：C,63.98; H,6.71; N,3.73 實測值：C,63.71; Η,6·58; N,3.55 中間體17 (4-苯甲基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]鸣阱_2 - 基）-甲基叠氮 將甲苯磺酸4_苯甲基-3,4-二氫_2[1-苯并[1,4]枵阱- -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·! ------ρ —訂·--------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546299 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 , 19 發明說明（） 2 -基）-甲酯（7·2克，17.6毫莫耳）及疊氮化鈉（2.3克， 34毫莫耳）於無水二甲基甲醯胺（40毫升）之溶液加熱至 60 °C —天。將混合物傾入水（200毫升）中且用二氯甲烷 (3 X 1 0 0毫升）萃取。合併有機層用水（5 0毫升）洗及以無 水硫酸鈉脫水，過濾且於真空下去除溶劑。層析（乙酸 乙酯：己烷；1 : 5 )獲得3 . 6克（7 2 % )之黃色油。 計算C 16 H N 4 〇 i之元素分析 理論值：C，68.55; Η，5·75; N，19.99 實測值：C，6 8 . 3 8 ; Η , 5 . 5 6 ; Ν , 1 9 . 8 5 中間體18 (4 -苯甲基- 3,4 -二氫-2H -苯并[1，4]吗阱- 2- 基）-甲胺 將（4 -苯甲基- 3,4 -二氫- 2Η -苯并[1，4]Β|阱-2-基）-甲 基疊氮（3 . 5克，1 2毫莫耳）依中間體1 0所用方法反應來 獲得2 . 3克（7 3 % )標題化合物呈黃色油。其草酸鹽於乙 醇中製備：inp214-215°C。 計算C16H!bN2 0之元素分析 理論值：C，6 2 . 7 2 ; Η，5 · 8 5 ; N，8 · 1 3 實測值：C，6 2 · 5 8 ; Η，5 · 7 6 ; Ν，8 · 0 4 中間體1 8 b (方法b )( 4 -甲基-3，4 -二氫-2 Η -苯并[1 , 4 ]枵阱 -2-基）-甲胺 於第三丁基- 2,3 -二氫- 2Η -苯并[1，4】卩|阱-4-甲酸酯- 2-甲基疊氮（1.9克，6.5毫莫耳）於無水四氫呋喃（30毫升） .之溶液中加入3 2毫升1 Μ氫化鋁鋰及加熱回流1 8小時。反應 混合物用氯化銨飽和水溶液驟冷且沉澱物以塞里塑料過濾 -2 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------ — — — — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546299 Α7 Β7 五、發明說明θ ) 。將塞里塑料用含有1¾氫氧化銨水溶液之甲醇清洗。於 真空下揮發溶劑且K層析（10¾甲醇-二氯甲烷）純化產物 Μ獲得0.45標題化合物圼黃色油·· MS(FAB) m/z 179 (M+H) + 〇 中間體19 Ν -（4-苯甲基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4] 阱-2-基）-3_(1Η - Β引Β朵-3-基）-丙醯胺 將（4-苯甲基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]鸣阱-2-基）-甲 基胺（0.9克，3.5毫莫耳）依中間體11所用方法來被偶 合到吲呤丙酸（1.6克，8.2毫莫耳）來獲得1.5克（98¾) 標題化合物呈白色固體，mp 39-611C; MS(EI) m/e 425 (Μ + ) 〇 計算C27Hz?N3 〇2之元素分析 理論值：C,76.21; Η,6·39; Ν,9·87 實測值：C,75.40; Η,6.53; Ν,9.46 19b)N -（4 -苯甲基-3,4 -二氫-2Η-苯并[1，4] II琴阱-2-基-甲基）-3 —（1H — B引B朵一 3—基）一丁酿胺 將（4 -苯甲基-3,4 -二氫-2H-苯并[1,4]枵阱-2-基）-甲 基胺（1.2克，4.7毫莫耳）依中間體11所用方法來被偶 合到吲昤丁酸（1.8克，8.9毫莫耳）來獲得1·3克（63S!) 標題化合物圼黃色固體，inp 61-63.51C; MS(EI) ni/e 439 (Μ + ) 〇 中間體20 4-苯基-3,4-二氫-苯并[1,4] Β等阱-2-甲酸乙酯 於2,3 -二氫-苯并[1,4]卩琴阱-2-甲酸乙酯（10克，48毫 莫耳），1,4-環己烷二酮（10.8克，97毫莫耳）及對甲苯 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tT--- 546299 Α7 Β7 21 五、發明說明（ 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 磺酸（2克）於甲苯（200毫升）溶液中加熱回流4小時。 將溶劑揮發且產物以層析（乙酸乙酯：己烷；1:3)純化 Μ 獲得 7.2 克（53!Π 黃色油產物：MS(EI) m/e 283(M+) 中間體21 (4 -苯基_3,4 -二氫-2H -苯并[1,4]枵阱-2_基） -甲醇 於4-苯基- 3,4-二氫-苯并[1,4]枵阱-2-甲酸乙酯（6.9 克，24毫莫耳）於無水四氫呋喃（80毫升）溶液中於室溫 下加入60毫升2M硼氫化鋰於四氫呋喃（0.12莫耳）。反應 混合物於室溫下攪拌4小時且Μ甲醇驟冷。將反應物傾 於水（100毫升）中且用乙醚（3X80毫升）萃取，合併有 機層用無水硫酸納脫水，過滤且於真空下去除溶劑。層 析（乙酸乙酯：己烷：1:3)獲得5.7克（96¾)產物呈澄 清油；MS(EI) m/e 213(M+)。 計算C15H15N〇2之元素分析 理論值·· C,74.67; Η,6.27; N,5.81 實測值：C,74.21; Η,6· 60; Ν,5· 56 中間體22甲苯磺酸4-苯基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4] Β琴 阱-2-基甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（4-苯基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]鸣阱-2-基）-甲醇 (5.6克，23毫莫耳）依中間體8所用方法反應來獲得 8.2克（89¾)標題化合物圼黃色油。mp 83-851C。 計算C21H21NO4 S之元素分析 理論值：C,66.82; H,5.35; 3.80 實測值：C,66.53; Η,5·39; N.3.40 23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546299 Α7 Β7 2 2 五、發明說明（） 22b〉甲苯4 -礎酸4-乙基一3 ,4-二氫一 2H -苯并[1，4】吗阱 - 2 -基甲酯係使用（4 -乙基- 3,4 -二氫- 2H -苯并[1，4]B|阱 - 2 -基）-甲醇來獲得，産率32¾呈棕色固體。mp85-87 °C ;MS (EI ) m/e 3 4 7 (Μ + ) 〇 22c)甲苯4 -橫酸4 —丙基-3, 4 -二氫- 2Η -苯并[1，4]吗阱 - 2 -基甲酯係使用（4 -丙基-3 , 4 -二氫-2 Η -苯并[1，4 ] Hi阱 - 2 -基）-甲醇來獲得，産率8 3 %呈稠油〇 M S ( E I ) m / e 3 6 1 ( Μ + ) 〇 22d)甲苯4-磺酸7-氯-4-甲基- 3,4-二氬- 2Η-苯并[1，4] 鸣阱-2-基甲酯偽使用（7 -氯-4-甲基-3, 4 -二氫- 2Η -苯并 [1，4]鸣阱-2-基）-甲醇來獲得，産率87%呈藍色固體。 mp65-67 0C; MS(EI) m/e 3 6 7 ( Μ + ) 〇 中間體2 4 5 -氟-3 - ( 3 -對甲苯磺醯氧基丙基）H引Ρ朵 於3-(5-氟-1[1-113|昤-3-基）丙-1-醇（2.90克，15.0毫 莫耳）於吡啶（1 5毫升）之攪拌溶液中於室溫下加入對甲 苯磺醯氯（7.1克，7.5毫莫耳）。於室溫下攪拌30分鐘 後，將反應混合物傾倒至2 0 0毫升冰水中。水層以乙 酸乙酯萃取且合併有機萃取物以1 N H C 1、食鹽水清洗， 以無水硫酸鈉脱水旦濃縮溶劑。將粗産物以矽膠管柱層 析（乙酸乙酯/己烷，3 / 7 )純化以獲得4 · 1克（9 7 % )標題 化合物呈固體：mp74°C (Lit. mp99°C; ΕΡ 464604 Α2)。 如下非限限性實例顯示本發明代表性化合物之製備。 .實施例1 ( 3，4 -二氫-2 Η -苯并[1，4 ] U琴阱-2 -基-甲基）-[3 -(1 Η -吲昤-3 -基）-丙基]-胺 一24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------r--訂------- 線·！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546299 Α7 Β7 五、發明說明（23 ) 於氫化鋁鉀（0.78克）於無水四氫呋喃（20毫升）溶液中 加入1.1克（3,4 -二氫-2H -苯并[1,4] 阱-2-基-甲基）-3 -（1H-吲昤-3-基）-丙醯胺於四氫呋喃（20毫升）。將反 應混合物回流1 8小時且然後冷卻至室溫且用氯化銨水溶 液驟冷。將沉澱物用塞里塑料過滤且於真空下去除溶劑 。層析（5¾甲醇··二氯甲烷）純化獲得0.9克（90¾)白色 泡沫·· MS(EI) ro/e 321(M + )。 計算C20H22N3 〇3 · C4 H4 0 4之兀素分析 理論值·· C,68.55; H,6.01; N, 10.90 實測值·· C, 68·93; Η,6·47; Ν,10·98 實施例2 3-(111-11引11朵-3-基）-丙基-(4-甲基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]鸣阱-2-基-甲基）胺 於氫化鋁鋰（0.69克）於無水四氫呋喃（50毫升）溶液中 加入{[3-(111-11引11朵-3-基）-1-氧基-丙胺基]-甲基）-3,4-二氫-笨并[1 , 4]鸣阱-4-甲酸第三丁基酯（1 · 3克，3 . 0 毫莫耳）於四氫呋喃（10毫升）於〇υ。將反應混合物加熱 回流18小時且用氯化銨水溶液驟冷且用塞里塑料過漶固 體。將溶劑於真空下去除且產物以層析（5¾甲醇-二氯甲 烷）純化Μ獲得0.51克（51%)黃白色固體：nipllO-lUt 。其延胡索酸鹽於乙醇中製備以獲得黃色結晶；ιηρ196·5 -197. 5V ° 計算C2lH23N303 ·〇4Η4〇4之元素分析 理論值：66·5; Η,6·47; Ν,9·31 實測值：66.2; Η,6·38; Ν,9.18 一 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 裝------^--訂---------· 546299 A7 B7 五、發明說明（ 2 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 (4 -苯甲基-3,4 -二氫- 2H -苯并[1,4]枵阱-2-基 -甲基）-[3-(1H-吲BS -3-基）-丙基]-胺 此化合物係依實施例2所述方法從N-(4-苯甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]枵阱-2-基-甲基）-3-(1H-吲P朵-3-基） -丙醯胺以產率87¾製得。其延胡索酸鹽係於異丙醇中 製備：in p 1 7 4 - 1 7 6 υ。 計算Cz?H2sN3 0· C4 Η4 〇4之元素分析 理論值：C,70.57; Η,6.3; Ν,7.96 理論值：C,70.26; Η,6.23; Ν,7.8 實施例4 (4 -苯甲基- 3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]鸣阱-2-基 -甲基）-[3-(1Η-吲Β朵-3-基）-丁基]-胺 此化合物係依實施例2所述方法從Ν-(4-苯甲基-3, 4-二氫-2Η-笨并[1,4]Β|阱-2-基-甲基）- 3-(1Η-吲昤-3-基） -丁醯胺Μ產率73¾製得。其延胡索酸鹽係於乙醇中製 備：mpl71·5-172 · 5¾。 計算C2sH31N3 0· 0.5C4 H4 〇4之元素分析 理論值·· C,74·51 ; H,6.88; N,8.69 理論值：C,74.12; H,6.80; Η,8·61 實施例5 [3-(5-氟-1Η - Β引Β朵-3 -基）-丙基]-（4 -甲基-3,4- 二氫-2H-苯并[1,4]»等阱-2-基-甲基）-胺 於4 -甲基-3,4-二氬-2H -苯并[1,4]噚阱-2-基-甲胺 (0.45克，2·5毫莫耳）及5-氟-吲昤基-3-丙基溴（0.6 克，2.5毫莫耳），及三乙胺（0.5克）於二甲基亞硪（20 毫升）之溶液中加熱至100C達10小時。將反應混合物傾 26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

f裝 頁 I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546299 A7 B7 五、發明說明（25 ) 倒至水中（100毫升）且用二氯甲烷（3X50毫升）萃取。 合併有機層用無水硫酸納脫水，過瀘其於真空下去除溶 劑。層析（10%甲醇-二氯甲烷）獲得0.42克（47¾)所需產 物呈黃棕色。其草酸鹽於乙醇中製備：mpl89-19〇lC。 計算C21H2lH3 ·ί：2Η2〇4之元素分析 理論值：C,62.25; Η,5,91; Ν,9·47 實測值：C,62.03; Η,6·06; Ν,9·41 實施例6 3-(1Η-吲H朵-3-基）-丙基-U-苯甲基-3,4-二氫 - 2H-苯并[1,4]鸣阱-2-基-甲基）胺 此化合物係依實施例5所述方法將4-苯甲基-3, 4-二 氬-2H-苯并[1,4]枵阱-2-基-甲胺（0·21克，0.83毫莫耳） 於3-(5-氟-3-吲呤基）丙胺（0.14克，5.5毫莫耳）反應Μ 產率63%製得呈黃色油。其草酸鹽係於乙醇中製備：hip 212-214¾ 〇 計算Cz?H28N3 OF· C2 H2 〇4之元素分析 理論值：C,66.46; Η,5.87; H,8.02 實測值：C, 66 .29; Η,5·74; Ν,8.04 實施例7[3-(1[1-吲昤-3-基）-丙基]-4-笨基-3,(4-二氫-2Η-苯并[1,4] Hi阱-2-基-甲基）-胺 於甲苯磺酸4-笨基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]鸣阱-2-基-甲酯（1 . 2克，3 · 0毫莫耳）及3-（3-吲昤基）丙胺 (1.13克，6毫莫耳）於二甲基亞硪（20毫升）之溶液中加 熱至100¾達12小時。將反應混合物傾倒至水中（1〇〇毫 升）且用二氯甲烷（3X100毫升）萃取。合併有機層用水 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裳------；---訂---------. 546299 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（26 ) (3X100毫升）洗且用無水硫酸納脫水，過漶且於真空下 去除溶劑。層析（5%甲醇-二氯甲烷）獲得0.96克（80¾)所 需產物呈黃色油。其延胡索酸鹽於乙醇中製備：mpl97-198 C。 計算C26Hz?M3 0· C4 H4 〇4之元素分析 理論值：C,69.55; Η,6·13; N,8.11 理論值：C,69.61; Η,5·98; N,8.04 實施例8 [3-(5-氣-1H-B引B朵-基）-丙基]-(4-異丙基-3,4-二氫-211-苯并[1,4]»|阱-2_基-甲基）胺 此化合物係依實施例7所述方法將甲苯磺酸4-異丙基 -3,4-二氫-21^苯并[1,4]螬阱-2-基-甲酯（1克，2.8 毫莫耳）於3-(5 -氟-3-吲昤基）丙胺（0·8克，4.2毫莫 耳）反應以產率40¾製得。其草酸鹽係於乙醇中製備： mp 204-206 t。 計算C23H28N3 OF· C2 H2 〇4之元素分析 理論值：C,63.64; Η,6·41; Ν,8·91 實測值：C,63.31; Η,6·47; Ν,9·1 實施例9 [3-(1Η-吲昤-3-基）-丁基]-4-異丙基-3, (4-二 氫-2H-苯并[1,4] B等阱-2-基-甲基）胺 此化合物係依實施例7所述方法將甲苯磺酸4 -異丙基 - 3,4-二氫-2H-苯并[1,4]枵阱-2-基-甲酯（0.75 克，2·1 毫莫耳）與3-(3 - ϋ引Β朵基）丁胺（0·51克，2·7毫莫耳）反 應Μ產率52%製得呈黃色油。其草酸鹽係於乙醇中製備 • mpl66.5-168¾ ° 一 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------· 546299 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 2 7 計算C23H31N3 0· C2 H2 〇4之元素分析 理論值：C,66.74; Η,7·11; N,8.98 實測值：C,66.45; Η,6·91; 8.88 實施例10 [3-(5 -氟-1H-D引ί朵-3-基）-丙基]-4 -異丁基-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4] Uf阱-2-基-甲基）胺 此化合物係依實施例7所述方法將甲苯磺酸4-異丁基 - 3,4 -二氫-2H-苯并[1,4]鸣阱-2-基-甲酯（0·69 克，1.8 毫莫耳）與3_(5-氟-3-吲呤基）丙胺（0.53克，2.8毫莫 耳）反應以產率56：Κ製得呈黃色固體：mp99_101.5lC。 其草酸鹽係於乙醇中製備：ιηρ214-215ΐσ。 計算 C24H3〇N3 OF· C2 Η2 〇4 · 0·5Η2 0 之元素分析 理論值：C,63.14; Η,6·73; Ν,8·50 實測值：C,63.09; Η,6·53; Ν,8.63 實施例11 [3-(5-氟-1Η - Β引呤_3-基）-丙基]-(4-苯基-3· 4 -二氫-2Η-苯并[1,4]鸣阱-2-基-甲基）胺 此化合物係依實施例7所述方法將甲苯磺酸（4 -苯基-3,4-二氫-2[1-苯并[1,4]鸣阱-2-基-甲酯（0.8克，2.0 毫莫耳）與3-（5-氟-3-吲呤基）丙胺（0·58克，3.0毫莫 耳）反應Μ產率48Χ製得呈棕色固體：mp67-7〇lC。其草 酸鹽係於乙醇中製備：mpl79-1801。 計算 C26H26N3 OF· C2 Η2 〇4 · 0·25Η2 0 之元素分析 理論值：C,65.93; Η,5·63; Η,8·24 實測值：C,66.00; Η,5·47; Ν,8·17 實施例12 [3-(5-氟-1Η-Β引Β朵-3-基）-丁基]_(4_苯基-3, 4 -二氫-2Η-苯并[1,4] Β等阱-2-基-甲基）胺 一 2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 善气 t 裝 I 訂 546299 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28 ) 此化合物係依實施例7所述方法將甲苯磺酸4-苯基- 3.4- 二氫-2H-苯并[1,4]鸣阱-2-基-甲酯（1.0克，2.5 毫莫耳）與3_(3 - B引》朵基）丁胺（0·95克，5.1毫莫耳）反 應Κ產率8 4¾製得圼棕色固體。其草酸鹽係於乙醇中製 備：πιρ 1 7 5- 1 7 7 υ。 計算C26H29N3 0· C2 H2 〇4之元素分析 理論值：C,69.40; H,6.23; N,8,37 實測值：C, 69.27; Η,6·19; N,8.33 實施例13 [3-(5-氟-1H-B引B呆-3-基）-丙基]-（4 -乙基-3, 4-二氫-2H-苯并[1,4] Bf阱-2-基-甲基）胺 此化合物係依實施例7所述方法將甲苯磺酸4 -乙基- 3.4- 二氫-211-苯并[1,4]鸣阱-2-基-甲酯（0.6克，1.7 毫莫耳）與3-(5-氟-3-B3丨時基）丙胺（0.59克，2.6毫莫 耳）反應Μ產率47¾:製得呈黃色固體：ιπρ127-1291〇。其 草酸鹽係於乙醇中製備：mp203-204 1C ◦ 計算C22H26N3 OF· C2 H2 〇4之元素分析 理論值：C,62.96; H,6.16; 9.18 實測值：C, 62.81; H,6.09; H,9.10 實施例14 [3-(5 -氟- ΙΗ-叫丨時-3 -基）-丙基]-(4 -丙基-3, 4-二氫-2Η-苯并[1,4]鸣阱-2-基-甲基）胺 此化合物係依實施例13所述方法將甲苯磺酸4-丙基- 3.4- 二氫- 2Η -苯并[1,4]枵阱-2-基-甲酯（0.9克，2.5 毫莫耳）與3-(5-氟-3-吲昤基）丙胺（〇·7克，3·7毫莫 耳）反應以產率50¾製得呈黃色油。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝------^---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _丨 546299 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明θ ) 計算C 23 Η 28 Ν 3 0 F之元素分析 理論值：C,72.41; Η,7.40; Ν,11.02 實測值：C,72.20; Η,7·33; Ν, 11.01 其草酸鹽係於乙醇中製備：mp215_2161〇。 計算C23H28N3 OF· C2 H2 〇4之元素分析 理論值：C,63·64; H,6.41; 8.91 實測值：C, 63,33; H,6.45; N,8.88 實施例15 (7-氯-4-甲基-3,4 -二氫-2H -苯并[1,4]枵阱- 2-基-甲基）-[3-(5_氟引P呆-3 -基）-丙基)胺 此化合物係依實施例13所述方法將甲苯磺酸7-氯-4-甲基-3,4-二氬-2H-苯并[1,4] Hi阱-2-基-甲酯（0.6克， 1.6毫莫耳）與3_(5_氟-3-吲呤基）丙胺（0·63克，3.3 毫莫耳）反應以產率63¾製得呈黃色油。其延胡索酸鹽 係於乙醇中製備：、m pi 85- 1 86 . 5 ¾。 計算C2lH23N3 0FC1· C4 H4 〇4之元素分析 理論值：C,58.58; H,5.40; Ν,8·34 實測值：C,59.44; Η,5·38; Ν,8·24 實施例16 (3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]鸣阱-2-基-甲基）- [3 -（5-氟-1H-吲呤-3-基）-丙基]-胺 標題化合物將{[3-(5-氟-1H-B引昤-3-基）-丙胺基]-甲 基}-3,4-二氫-苯并[1,4]鸣阱_4-甲酸第三丁基酯（0.49 克，1.1毫莫耳）於三氟乙酸（20毫升）於二氯甲烷（20毫 升）反應以19¾產率來製備。將反應混合物於室溫下授 拌2小時且傾倒至飽和碳酸納水溶液中且用二氯甲烷萃 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546299 A7 B7 五、發明說明f ) 取。有機層用無水硫酸納脫水，過漶且層析（5S；甲醇於 二氯甲烷）獲得0.06克（19¾)所需產物呈油。其草酸鹽係 於乙醇中製備：1^168-17010。 計算C2〇H22N3 OF· 1.5C2 H2 〇4之元素分析 理論值：C,55.49; H,5.05; N,8.09 實測值：C,55.46; H,5.12; N,8.39 實施例17 7_甲氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]枵阱-2-基 -甲基）_[3-(5 -氟-1H - 丨時-3 -基）-丙基胺 此化合物係依實施例16所述方法使用{[3-(5-氟-1H -B引呤-3-基）-丙胺基]-甲基}-7_甲氧基-3,4-二氫-苯并 [1,4]鸣阱-4 -甲酸第三丁基酯（290毫克，0.62毫莫耳） 反應以產率82¾製得呈透明玻璃：MS(EI) m/e 369(Μ+) 。其草酸鹽係於乙醇中製備：ιηρΙΘΟ-ΙΗΡ。 計算 C2iH24N3 F· 2·ΘΧ2 Η2 〇4 · 0.25Η2 0 之元 素分析 理論值：C,54·20; Η,5.19; 7.58 實測值·· C,53.96; Η,5·22; Ν,7.41 實施例18及19 [3-(5-氟-1Η-Β引ί朵-3-基）-丙基]-4-苯基 - 3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]枵阱-2 -基-甲 基）胺之解析 將外消旋[3-(5-氟-1Η-Β引Β朵-3-基）-丙基]-4 -苯基-3, 4-二氫-2H -苯并[1,4]噚阱-2 -基-甲基）胺於手徵管柱 (chiracel column)解析以獲得160毫克 (-）-[3-(5-氟-111-卩引卩朵-3-基）-丙基]-4-苯基-3,4-二氫 一32 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

546299 A7 B7 五、發明說明（31 ) - 2H -苯并[1,4] Hi阱-2-基-甲基）胺呈黃色油（100%光學 純度）。其草酸鹽係於乙醇中製備：mpl98-200lC; [«]〇-16.7°((： = 0^^0,10.04毫克/毫升）。0^1$0,10.04 毫克/毫升 計算C26H26H3 OF· C2 H2 〇4之元素分析 理論值：C,66·48; H,5.58; 8.31 實測值：C,66.29; H,5.57; N,8.19 繼而獲得（+ ) 一 [3 -（5-氟-1H - B引Ϊ朵-3-基）-丙基]- 4-苯 基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]鸣阱_2_基-甲基）胺（140毫 克）呈黃色油（99¾光學純度）。其草酸鹽係於乙醇中製 備 *WAY143399: ropl96-197,5¾ ; [〇(]D18.3。（c = DMS0 ,9.83毫克/毫升）cDMS0, 9·83毫克/毫升 計算 C26H2bN3 OF· C2 H2 〇4 · 0·25Η2 0 之元素分析 理論值·· C,65.93; Η,5·63; Ν,8·24 實測值：C,65,99; Η,5·53; Ν,8·17 實施例20 (3,4-二氫-2Η-苯并[1,4] Ϊ琴阱-3-基-甲基）- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [3-(5 -氟-1Η-Β引Β朵-3 -基）-丙基胺 於5-氟-3 -（3-對甲苯磺醯氧丙基）吲II朵（0.52克，1·5 毫莫耳）及3_胺甲基-1,4 -苯并螬阱（0.25克，1.5毫莫 耳）[依 Ind. Chem·, 13:462-467(1975)]於乙腈（15毫升） 之溶液中於室溫下加入三乙胺（0.42毫升，3.0毫莫耳） 。使反應混合物回流1 8小時，冷卻且濃縮。粗產物以矽 膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇/ NH4 0Η:98/2/0·5)純化Μ 獲得265毫克（52¾)自由鹼。其延胡索酸鹽係於乙醇中 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546299 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明θ ) 製備：mpl85-1871C: MS(EI) m/e 339(M+)。 計算 C2〇H22FN3 0· Ο . 5C 4 Η 4 Ο 4 Ο . 25Η 2 Ο 理論值：C.65.74; Η,6·14; Ν,10·45 實測值：C,65.71; Η,6.16; Ν,10.22 本發明化合物對於5-ΗΤΙΑ受體具有高親和性且有能力 抑制5-Η Τ轉運體。所以本發明可用於治療可以抗抑鬱劑 及解焦盧劑來改變之中樞神經系統疾病。本發明化合物 之活性係以如下標準藥理測試步驟來顯示。先前已由 Chanda er al., Mol. Pharmacol ♦, 43:516(1993)中描 述來自人類基因組存庫之人類5-HTlA受體亞型之PCR選 殖。於整個藥理試驗過程中係使用能表現人類5-Η ΤΊ a受 體亞型之安定中國頰鼠卵巢细胞株（5-HT1A CH0细胞）。 细胞係保持於D Μ E Μ其補充有1 0 %胎小牛血清，非必需胺 基酸及青黴素/鏈徽素。

在收集细胞膜Μ進行结合性研究前先使细胞長成到95 - 100¾融合成為單層。將细胞從培養平板上溫和地括除， 轉移到離心管中，且藉離心（於4 t下以2 0 0 0 r p m處理1 0 分鐘）於媛衝液（50mM Tris; pH7.5)中清洗兩次。將所 得小片等分且儲存在- 801C下，直到需要使用為止。於 檢定當天，將细胞置於冰上解凍且再懸浮於緩衝液中。 使用[3 H]8-0H-DPAT作為放射性受體來進行研究。該结 合檢定係於96井微力價平板上以终體積250微升緩衝液 來進行。競爭實驗係藉著使用7種濃度未標記的藥物及 終配體濃度1.5nM來進行。非特異性結合係於存在10/iM -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝------·--訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 546299 A7 B7 五、發明說明（） 5HT下測定。飽和分析係Μ濃度範圍從0.3-30nM[3 H]8 - OH-DPAT來進行。於室溫下培育30分鐘後，反應藉加入 冰冷媛衝液且使用M-96 Branded Cell Harvester透過 K0.5¾聚乙烯亞胺預浸透30分鐘之GF/B滤器來快速過濾 來停止。 使用類似於 Cheetham et al.，Heruopharmacol >，3 2 :737(1993)所使用的方法來測定此等化合物對於5-羥色 胺轉運體之親和力。簡要地，將雄性史柏格達利大鼠製 備之前區皮質膜與3 H-氟苯呢苯醚（O.lnM)於25它下培 育60分鐘。所有的管子或含有媒劑，或測試化合物（1 至8種濃度），或飽和濃度之氟苯氧丙胺（10vM)M定義 特異性结合。所有反應係藉著加入冰冷Tris媛衝液然後 MTom 了0(^過濾裝置快速過漶來將結合之3H-氟苯哌苯 醚與游離之3 H -氟苯哌苯醚分離開來。结合之放射性係 使用Wallac 1205 Beta Plate計數器來定量。使用非線 性回歸分析來測定1C 5〇值，其可使用Cheng and Prusoff ,Biochem· Pharmacol., 22:3099(1973) :Ki = ICso /(( 放射性配體濃度）/(1 +KD))之方法來轉化成Ki值。 使用[35S]-GTP7 S結合至選殖之人類5-HT1A受體所顯 示對5-HT,a受體之促效/拮抗程度係Μ如下方法來測定 。該[35S]-GTP7 S結合檢定係類似於Lazareno and B i r d s a 1 1 . , B r . J. Pharmacol ·, 109:1120, (1993)所 使用的方法。簡要地，5-HTm選殖膜受體片段（如同用 於5-HT|A受體结合檢定）係儲存於-701C下直到需使用為 一 35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 項

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7 A 五、發明說明（） 止。當需要時，將膜快速解凍，M40,000xg離心10分鐘 且於41下與檢定緩衝液中再懸浮10分鐘（檢定鍰衝液組 成：25mM HEPES, 3inM MgC 1 2 , lOOmM NaC 1 , lmM EDTA ,lOuM GDP, 500mM DTT, pH8,0)然後此等膜係於存在 媒劑、測試化合物（1至8濃度）或過量8-OH-DPAT下與 [35S]-GTPg S(lnM)於30¾下培育30分鐘Μ定義最大促 效反應。所有反應係藉著加入冰冷TrMs緩衝液然後Μ Tom Tech過滤裝置快速過漶來將結合之[35S]-GTPgS與 游離之[35S]-GTPgS分離開來。促效劑會造成[35S]-GTPgS 结合量增加，但是拮抗劑不會造成結合增加。结合放射 活性如上來計數及分析。 如下檢定係藉著將细胞與含有25mM HEPES, 5mM茶鹼 及ΙΟαΜ巴吉林之DMEM於371C下培育20分鐘。將细胞以 福斯克林（forskolin, lαM終濃度）處理繼而立刻K測 試化合物（6種濃度）於37C下額外處理10分鐘。於分鐘 實驗中，在加人10nM 8-0H-DPAT及福斯克林前先將6種 濃度的拮抗劑預培育20分鐘。該反應藉由去除基質且加 入0.5毫升冰冷檢定媛衝液來停止。於McAMP SPA檢定 (Amersham)來評估cAMP形成量前將平板先儲存於- 20¾。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 測試化合物相當於實施例1-2 0中所製得之化合物。藥 理測試步驟的結果示於如下表I 。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546299 A7 B7 五、發明說明（ 3 5

表I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 5-HT|a (Kj , nM) 76 . 30.2 2 . 8 94.4 8.15 7.14 75.8 15.3 16.8 75.211.0 103.0 18.1 63.4 12.3 37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ST , nM, % I n h . 0 . 1 /i M 79 112 21 81 5 . 7 23 23 25 20 85 43 7 15 26 44 16 15 34 40 23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

546299 3 6 體濃濃 與物料彳混劑錠士合、甲樹 受胺胺 或種填^份載及人適糖羧換 ΙΑ色色 方多 成之劑術別蔗、交 T 包 Η 羥羥 配或劑 ^ 性質散技特、素子 5-5-與 淨一浮55活性該此。石維離 於高療 可括懸J,分縮。悉用滑纖及 對升治 其包 ，W 细壓小熟使、基蠟 物來於 ，劑劑iHIS與需大何同鎂甲點 合體用。藥載溶-r其所及任一酸、溶 化運可鬱投體助錠體有狀。物脂素低 明轉物抑腸固，或固具形份合硬維 ， 發HT合及經的劑劑分與需成化、纖酮 本5-化慮非用滑合细係所性明鈣 、1¾ , 制明焦或使潤結為份成活發酸膠略 地抑發如口可，，可成縮之本磷明咐 示過本，經。劑劑劑性壓 ％ 與如、稀 顯透信病可合味肋載活且99可例粉乙 所係相疾物組矯縮，，合多劑括澱聚 果常可之合體為壓中中混最載包、 、 结通，關化載作，劑劑例有體劑精納 示且此有明藥可劑散錠比含固載糊素 上性據陷發醫其動於於當佳之體、維 如活。缺本知，滑。。適較知固糖纖 具度度 習質 ，料合 Μ 劑已的乳基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（ 脂0 液體載劑可用於製備本發明化合物之溶液，懸浮液， 乳液，糖漿及酏劑。本發明化合物可溶於或懸浮於醫藥 可接受液體載劑如水，有機溶劑，兩者混合物或醫藥可 接受的油或脂。液體載劑可含有其它適當的醫藥添加劑 如肋溶劑，乳化劑，媛衝液，保存劑，增甜劑，矯味劑 ,懸浮劑Μ增稠劑，色料，黏度調節劑，安定劑或滲透 性調節劑。口服及非經腸投藥之液體載劑之實例包括水 一 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

546299 Α7 Β7 3 7 五、發明說明（） (特別含有如上添加劑如纖維素衍生物，較佳為羧甲基 纖維素納），醇類（包括單元醇及多元醇如乙二醇）及其 衍生物及油（如分餾椰子油及花生油）。對於非經腸投藥 ,其載劑可及油狀酯如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。無 菌液體載劑可用於非經腸投藥之無菌液體形式的組成物。 無菌溶液或懸浮液之液體醫藥組成物可用於例如肌肉 、腹腔、或皮下注射。無菌溶液亦可經靜脈投藥。口服 投藥之組成物可為液體或固體組成物形式。 較佳地含有本發明化合物之醫藥組成物係圼單位劑型 如錠劑或膠囊。於此等形式中，該組成物可被次分成含 有適當份量之本發明化合物之單位劑。此等單位劑型可 為分包組成物，如小包散劑、小管、安瓶，預填針劑或 含液小囊。另外，單位劑型可為例如膠囊或錠劑本身， 或其可為適當數量之此等分包形式之組成物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物在投藥時及治療法中之治療有效劑量可 依不同因素而定，包括治療主體之體重，年龄，性別， 及醫學病況，疾病的嚴重性，投藥途徑及頻率，及所採 用的特殊化合物，所Μ所用份量變化極大。然而相信醫 藥組成物中可含有本案化合物份量之範圍為約0.1-約 200 0毫克，較佳於約0.5至約500毫克且更佳為約1至 約1 0 0毫克。活性成份之計劃性每日劑量為約0 . 0 1至約 100毫克/公斤體重。每日劑量通常可每天投藥2至4 次。 本發明亦可在不悖離本發明之精神及其基本屬性下Κ 其它特殊形式來施行，所Μ應參考後附之申請專利範圍 而非前述說明書來表示本發明之範圍。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

裝 訂 Η

線

Claims (1)

1. 546299 、申請專利範圍丨献

   弟89100094號「3,4-一氣— 2H -苯并[1，4]嘴哄甲基-[3-(nn弓丨口采 3-基）烷基]胺類」專利案 Λ申請專利範圍 (91年5月修正） 1. 一種下式化合物，

   其中： R爲氫，Ci_6烷基，苯基，或苯甲基； X及Y各爲氫，鹵素，或（^_6烷氧基； 且m爲1至5 ; 或其醫藥可接受鹽類。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中r爲氫、或Ci4 院基；X及Y各自爲氫或鹵素；及m爲2至4;或其 醫藥可接受鹽類。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[(3，4)-二氫- 2H-苯并[1，4]噚畊-2-基-甲基M3-(1H-吲哚-3-基）-丙基卜胺。 4_如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[3-(1H-明丨哚-3 -基）-丙基]-(4 -甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊_2_基-甲 基l·胺。 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（4-苯甲基_3,4_二 氫-2H-苯并[1，4]噚畊-2-基-甲基M3-(1H-吲哚·3_基）-丙 546299 、申請專利範圍 基]-胺。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（4-苯甲基-3,4-二 氫-2H-苯并[1,4]噚畊-2-基-甲基）-[3-(1Η-吲哚-3-基）·丁 基]-胺。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[3-(5-氟-1H-吲哚 -3-基）-丙基]-(4-甲基- 3,4-二氫- 2H-苯并[1，4]噚畊-2-基-甲 基）-胺。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[3-(1Η-吲哚-3-基）-丙基]-(4-苯甲基- 3,4-二氫- 2H-苯并[1，4]噂哄-2-基-甲基）-胺。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[3-(1Η-吲哚-3-基）-丙基]-(4-苯基- 3,4-二氫- 2H-苯并[1，4]噚畊-2·基-甲 基）-胺。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[3-(5-氟-1H-吲哚 -3-基）-丙基]-4-異丙基- 3,4-二氫- 2H-苯并[1，4]噚畊-2-基- 甲基-胺。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[3-(1H-吲哚-3-基）-丁基]-(4-異丙基- 3,4-二氫- 2H-苯并[1，4]噚哄-2-基-甲 基）-胺。 12如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[3-(5-氟-1H-吲哚 -3-基）-丙基M4-異丁基- 3,4-二氫- 2H-苯并[1,4]噚哄-2-基 -甲基）-胺。 η如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[3-(5-氟-1H-吲哚 -3-基）-丙基M4-苯基- 3,4-二氫- 2H-苯并[1,4]噚畊-2-基- -2- 546299 六、申請專利範圍 甲基）-胺。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[3-(5-氟-1H-吲哚 -3-基）-丁基]-(4-苯基- 3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-2-基-甲基）-胺。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[3-(5-氟-1H-吲哚 -3-基）-丙基]-(4-乙基- 3,4-二氫- 2H-苯并[1，4]噚畊-2-基-甲基）-胺。 16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[3-(5-氟-1H-吲哚 -3-基）-丙基]-(4-丙基- 3,4-二氫- 2H-苯并[1,4]噚畊-2-基- 甲基）-胺。 17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（7-氯-4-甲基-3,4_ 二氫- 2H-苯并[1，4]噚畊-2-基-甲基）-[3-(5-氟-1H-吲哚- 3-基）-丙基]-胺。 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噚畊-2-基-甲基）-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基）-丙基]- 胺。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲7-甲氧基-3,4-二 氫- 2H-苯并[1，4]噚哄-2-基-甲基-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基）-丙基]-胺。 20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[3-(5-氟-1H-吲哚 -3-基）-丙基]-(4-苯基- 3,4-二氫- 2H-苯并[1，4]噚畊-2-基-甲基）-胺。 21. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噚哄-3-基-甲基M3-(5-氟-1H-D弓丨哚-3-基）-丙基]- 546299 六、申請專利範圍 胺。 22. —種於有需要治療之患者減輕抑鬱症狀之醫藥組成物， 其包括抗抑鬱有效份量之下式化合物爲活性成分；

   其中： R爲氫，Cp6烷基，苯基，或苯甲基； X及Y各爲氫，鹵素，或Ci_6烷氧基； 且m爲1至5 ; 或其醫藥可接受鹽類。

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