PT89431B - Processo para a preparacao de derivados de tienoazepina - Google Patents
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Classifications
-
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Description
Este invento diz respeito a químicos e ao seu emprego como produtos farmaceucompostos ticos.
Os compostos do invento tem a fórmula:
na qual R^ é hidrogénio, hidroxi, nitro, ciano, halo, ainino , acetamido, hidroxi-C^_^alquilo, carboxaldeido, ^alquilcarbonilo, carboxi, ^alcoxi-carboni1°, ^alquilo,
C^_^alcoxi, Cx ^alquiltio, C^_^alquilsulfonilo, ou alcoxi-C^ 2|al qui 1°, R*~ é hidrogénio, hidroxi, nitro, ciano, halo, amino, carboxamido, acetamido, hidroxi-C^ ^alquilo, carboxaldeido, alquilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ^1-4 alquilo, alcoxi, Cq alquiltio, alquilsulfonilo, 24 alcoxi-C.^^ alquilo, oximino ou aminometi lo ; R^ é fenilo facultativamente substituído ou fonilo orto facultativamente substituído condensado com um anel facultativamente substituído seleccionado a partir do benzeno, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, ciclo-pentano ou ciclo-ponteno, em cujo anel um dos átomos cie carbono podo ser substituído por oxigénio, enxofre ou azoto, e R^ é hidrogénio, alquilo, Cp alquenilo ou benzilo facultativamente substituido; e os seus sais.
Os compostos do invento exibem
-Ά-
efeitos úteis sobre o sistema nervoso central.
Quando se faz referência a. halo, os grupos proferidos são flúor, cloro o bromo, e especialmento, cloro e bromo. Um grupo C, . alquii.o oodc ser simples ou ramificado e são exemplos disso, metilo, propilo, isopropilo ou terc.-butilo. Os grupos de alquilo proferidos são metilo e etilo. Os grupos C^ alqui1-carbonilo, alcoxi-carbonilo, ^1-f a^-cox:i-> C^ 1' I·3^- quilsulfonilo são da formula RCO-, ROCO-, RO- RS- e RS0orespectivamente, onde R é um grupo tal como foi definido anteriorniente. Os exemplos preferidos são acetilo, metoxicarbonilo, otoxicarbonilo. motoxi, etoxi, metiltio e etiltio. 0 grupo de carboxaldeido é da formula -0Π0 e o grupo de oximino da fórmula -CII=NOH. Um grupo de hidroxi -C^ alquilo é um grupo ^alquilo substituido por -OIT o inclui, por exemplo, hidroxinieti lo e grupos, tais como, -CIl(CH_)OH e -C(CH„)nOH.
e, de preferencia, hidrop génio, halo ou alquiltio, e R~ é, do preferência, hidrogénio, hidroxi-C^_^ alquilo, halo ou C j. alquilo.
O z
Quando RJ é fenilo facultativamente substituido, pode ser fenilo ou um grupo fenilo com um ou mais, tal como um a três, substituintos seleccionados a partir, por exemplo, de nitro, ciano, amino, hidroxilo, trifluorometilo, alcóxi, especialmente mente flúor, cloro ou alquilo, especialmente metilo, 0^ metoxi e etoxi, e halogéneo especialbromo. Os substituintes preferidos sao alquilo, alcóxi e halogeneo. Quando há mais do que um substituinte no núcleo fenilo, os substituintos podem ser certamente diferentes. Como alternativa, quando
R e um sistema condensado, o grupo fenilo ou o anel conden sado pode ser substituido por uin ou mais substicuintes conforme foi definido anteriormente, e, de preferência, por
halogéneo, hidroxi ou Calcoxi. Os valores de R , quando é um sistema orto condensado, incluem naftilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, cromanilo, cromenilo, indolilo, indolinilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, dihidronaftilo e quinolinilo, cada um dos quais pode ser substituído por halogéneo, hidroxi ou alcoxi, por exemplo, clorocromanilo, metoxicromanilo, hidroxicromanilo e hidroxibenzofuranilo. Os exemplos preferidos são :
valor de R5 de maior preferência é o núcleo de fenilo não-substituido.
,
Quando R e C„ >, alquenilo, po4 , ' de ser, por exemplo, vinilo ou alilo. R é, de preferência, Cl_4 alquilo e especialmente metilo. 0 benzilo facultativamente substituído inclui benzilo e benzilo substituído no núcleo de fenilo por um ou mais, de preferência, um a três, substituintes seleccionados a partir de, por exemplo, nitro, ciano, amino, hiciroxilo, trifluorometi lo, C alquilo, especialmente, metilo, alcoxi, especialmentc metoxi e etoxi, e halogéneo, especialmente metoxi e etoxi, e halogéneo, especialmente flúor, cloro ou bromo. Os substituintes preferidos sao alquilo, alcoxi e halogéneo. Quando há mais do que um substituinte no núcleo de fenilo, os substituintes podem ser, certamente, diferentes.
Um pertence à fórmula (1) anterior
C , alquiltio, R é hidrogénio
1-4 o alquilo ou halo, RJ é fenilo ou génio ou C, i, alquilo.
°1-4
grupo preferido de compostos em que R^ é halogéneo, ou hidroxi-C, > alquilo,
1-4 x 2,1-4 benzofuranilo, e R é hidroOs novos compostos são uteis tanto na forma de amina livre como sob a forma de sais. Por exemplo, o átomo de azoto do anel é básico e, além disso, podem existir substituintes básicos na molécula, por isso, os compostos podem existir sob a forma de sais de adição de ácido. Os sais de adição de ácido são, de preferencia, sais de adição não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis com ácidos adequados, tais como, aqueles com ácidos inorgânicos por exemplo, ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, sulfuri co ou fosfórico, ou com ácidos orgânicos, tais como, ácidos carboxilicos orgânicos, por exemplo ácido glicólico, maleico hirlroximaleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, sali cílico, o-aceto.xibenzoico , nicotínico ou i sonico t ínic o , ou ácidos sulfónicos orgânicos, por exemplo, ácido metano sulfónico, etanossulfónico, 2-hidroxietano-ssulfónico, 2-toluenossulfónico, ou 2-naftalenos-sulfónico.
No caso de compostos em que um ou mais dos substituintes é acidico, por exemplo, aqueles que possuem um grupo de carboxilo, tambéin podein ser preparados sais de adição de ácido. Exemplos de tais sais são aqueles derivados do hidróxido de amónio e dos hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos de metal alcalino e alcalino terroso, assim como, sais derivados de aminas alifáticas e aromáticas, diaminas alifáticas e alquilaminas de hidroxi. As bases especialmente úteis na preparação de tais sais incluem hidróxido de amónio, carbonato de potássio, bicarbonato do sódio, hidróxido de cálcio, metilamina, dietilamina, etileno diamina, ciclohexilamina e etanolamina. As formas do sal de potássio e de sódio são particularmente preferidas.
-s·,
Em adição aos sais farrnacouticamente aceitáveis, também podem ser incluídos no invento outros sais tais como, por exemplo, aqueles com ácidos pícricos ou oxálicos; podem servir como intermediários na purificação dos compostos ou na preparação do outros sais de adição cie ácido, por exemplo, f armaoaiticamen te aceitáveis, ou são úteis para a identificação, caracterização ou purificação das bases.
Será apreciado que os compostos de fórmula (i) possuam um centro quiral no átomo de carbono o
do anel contendo azoto ao qual o grupo RJ está ligado. Todos os estereoisómeros e suas misturas racémicas ostão incluídos no âmbito do inevnto. Podem ser isolados isómeros a partir de misturas racémicas por métodos convencionais, tais como, por preparação de sais adequados com um ácido quiral c, subsoquentemento, a libertação de enansiómeros ou, alternat ivament o, podem ser preparados por métodos planeados de mod a darem o isómero puro.
invento também inclui um processo para a produção de um composto de fórmula (i), o qual compreende a ciclização de um composto da fórmula
(II)
na qual R1, R , R e R* têm os valores anteriores, faculta12 4 z tivamente seguidos, quando um ou mais de R , R e R e hidrogénio, por introdução de um substituinte apropriado.
Esta reacção de ciclização é, de preferência levada a cabo a uma temperatura de 50-C até 100-0 na presença de um ácido, tal como, por exemplo, um ácido alcano sulfónico, por exemplo, ácido metano sulfónico e um ácido trihaloacético, por exemplo, ácido trifluoroacet ico.
Um processo preferido é um que compreende a ciclização de um composto de fórmula (li), na qual R e R'~ são hidrogénio, tendo a fórmula na qual R
(III) hidrogénio ou res apresentados anteriormente alquilo e R^ tem os valoe a reacção do produto com a obter-se r\ os valores subsOs compostos do fórmula (li) podem sor preparados por reacção da amina apropriada da f órmula
coni um oxirano de fórmula
(V)
A reacção o realizada, de preferência, a uma temperatura de 50QC ató 100-C num solvente polar orgânico, tal como, por exemplo acetonitrilo, dimetil sulfóxido ou dinietilformamida.
Os compostos de fórmula (iV) são conhecidos ou podem ser feitos por processos conhecidos. Os compostos de fórmula (iv), na qual R , ΡΛ e R são hidrogénio, podem ser facilmente preparados, por redução, utilizando-se hidreto de litio aluminio e cloreto do alumínio do cianeto apropriado de fórmula
S
A amina resultante pode ser facilmente N-alquilatada ou N-alquenilatada por processos normalizados.
Os intermediários de fórmula (iv), na qual R é bromo e Pó' ó liid podem ser preparados pela acção de zinco e de sobre o composto tribromo de fórmula
na qual R e acilo, especialmente acetilo, ou R . Tais intermediários são, por sua vez, preparados por brominação do composto não-substituido correspondente.
Os intermediários de oxirano de fórmula ( V) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos normalizados tais como, por exemplo a partir do aldeido apropriado pelo emprego de hidreto de sódio e de iodeto de trimetilo sulfónio em sulfóxLdo de dimeti_ lo.
Será apreciado que, quando R^ O e iT tem valores, tais como, hidroxi ou hidroxi-C alquilo, possa ser necessário antes da reacção de ciclização, proteger o grupo com um grupo protector convencional, o qual pode ser, subsequentemente, removido com facilidade para pro-12-
duzir o composto desejado, por exemplo preparando, em primeiro lugar, os derivados de alcoxi ou alcoxi- C alquilo.
Conforme foi mencionado anteriormente, é, muitas vezes, preferido introduzir os substituintes desejados deoois da reacção de ciclização. Por exemplo, os compostos em que R é C^ alquilo, Co alquenilo ou benzilo facultativamente substituído, podem ser preparados por técnicas de alquilação simples e convencionais.
Os compostos, em que R na fórmula (i ) é halo, podem ser preparados pela reacção do composto apropriado em que R é hidrogénio e R*~ já está substiutido, com um halogéneo em ácido acético. Os compostos em que R na fórmula (i ) é halo e R*~ é hidrogénio, podem ser preparados pela readução do composto apropriado em que i
R é bromo. Um grupo de bromo na posição R pode ser subs tituído por outros grupos, tais como, alquilo, alquiltio, cloro e nitrilo, utilizando condições de reacção normalizadas. Um grupo de nitrilo na posição pode ser reduzido a grupos de carboxaldeido e do hidroximeti lo.
Os compostos, em que R'~ na formula (i) é halo, podem ser preparados pela reacção do composto apropriado, em que R é, hidrogénio, com uin halogéneo em ácido acético. Pode ser introduzido um grupo nitro nesta posição, por reacção de ácido nítrico em anidrido acético, e o substituinte nitro pode ser convertido por redução e acilaçeão normalizadas de modo a dar um derivado de acetamido a partir do qual o composto isento de amino pode ser libertado com tratamento acido. De um modo semelhante, pode ser introduzido uina série variada de substituintes, iniciando-se com a preparaçao dos intermediários em que R~ é carboxaldeido .
Conforme foi mencionado anteriormente, os compostos do invento possuem uma actividade útil sobre o sistema nervoso central com toxicidade baixa. Esta actividade foi demonstrada em ensaios extensos utilizando-se processos bem estabelecidos. Mais especificamente, os compostos mostraram possuir actividade no teste de ligação a
H-5CH2339O descrito por Billard et al. , Life Sciences, Volume 35, páginas 1885-1893, 1984. Por exemplo, os compostos do invento revelaram nos Exemplos que se seguem (com a excepção do composto do Exemplo 1, o qual é um intermediário importante na preparação de outros compostos do invento) ter um valor (a ra reduzir a ligação concentração do de 3H-SCH 23390 composto requerido paem 50%) menor do que
5μΜ. Este teste indica que os compostos reagem com dopamina receptores no sistema nervoso central, e isto e confirmado pela sua capacidade em alterar a produção de monofosfato de adenosina cíclico através de homogenatos retíncos de ratazana (Riggs et al., J. Med. Chem., Volume 30, páginas 1914-1918, 1987). Os compostos do fórmula (l) e os seus sais de adição de ácidos farmacêuticamente aceitáveis, são compostos potentes que actuam no centro, os quais são úteis no tratamento de depressão, estados suaves de ansiedade, certas tipos de situações psicóticas, tais como, esquizofre nia e loucura aguda e doença de Parkinson.
invento também inclui uma composição farmacêutica que compreende um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável em associação com um composto de fórmula (l ) em fornia não-pro teg ida; ou um seu sal farmaceuticamenLo aceitável.
Os compostos podem scr administrados por várias vias, por exemplo, pela via oral ou rectal, tópica ou parcnteralmente, por exemplo, por injecção e por inalação, sendo nornialmente empregues na forma de uma composição farmacêutica.
Tais composições são preparadas cie um modo bem conhecido na técnica do. especialidade fartna coutica e normalmente compreendem, pelo menos, um composto activo. Na feitura das composições cio presente invento, o ingrediente activo será habitualmente misturado com um portador, ou diluido por um portador e/ou incluído num portador que pode apresentar-se por exemplo, na fornia de uma cápsula, bolsinha, papel ou outro contentor. Quando o portador serve como diluente, pode ser uni material sólido, semi-sólido, ou. liquido, o qual actua como veiculo excipiente ou meio para o ingrediente activo. Deste modo, a composição pode apresentar-se na forma de comprimidos, comprimidos expoctorantes, bolsinhas, cápsulas, elidires, suspensões, aerossóis (sob a forma de um sólido ou num meio liqui do), unguentos contendo, por exemplo, ate 10% em peso do composto activo, cápsulas de gelatina maleável e rígida, supositorios, soluções de injecção c suspensões e pós estéreis empacotados. Para administração por inalação, as formas particulares de apresentação incluem aerossóis, atomisadores e vaporisadores.
Alguns exemplos de portadores adequados são lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, xarope metil celulose motil- e propi1-hidroxibenzoato, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. As composições do invento podem, ser formuladas, conformo é bem conhecido na técnica da especialidade, a fim de proporcionarem um desprendimento rápido, sustido ou retardado do ingrediente activo depois da adminsitração ao paciente.
Quando as composições são formuladas em forma de unidade do dosagem, é preferível que cada forma de unidade de dosagem cortenha de 5 mg a 500 mg por exemplo, de 25 mg a 200 mg.
termo “forma de unidade de dosagem refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e animais, contendo cada unidade, uma quantidade pré-determinada de material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o portador farmacêutico requerido.
Os compostos activos são eficientes para uma ampla gama de dosagem, por exemplo, as dosagens por dia estarão na gama de 0,5 a 300 mg/kg, mais normalmente na gama de 5 a 100 mg/kg. Contudo, deve-se compreender que a quantidade administrada será determinada pelo médico tendo em conta as circunstâncias relevantes incluindo a situação a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado e a via de administração escolhida, e por isso as gamas de dosagem anteriores não pretendem limitar, de modo algum, o âmbito do invento.
invento é ilustrado pelos Exemplos seguintes. A estrutura dos compostos preparados foi confirmada por ressonância magnética nuclear, raios infra-vermelhos e por espectros de massa, e a pureza do produto foi verificada, na maior parte dos casos, por CLPE. As reacções descritas dão misturas recámicas.
EXEMPLO 1 (a) Tiofeno-3-etilamina
Foi adicionada uma solução de cloreto de aluminio anidro (26,6 g) em éter dietilico (100 ml) a uma suspensão agitada de hidreto de litio aluminio (7,6 g) em éter (100 ml) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente. À mistura agitada foi adicionado tiofeno-3-acetonitrilo (24,6 g) em éter, gota a gota, durante 30 minutos, levando a reacção exotérmica a mistura até ao refluxo .
Depois de 1 hora, foi adicionada água (S ml) com cuidado (exotérmica), seguida de 5'1 de IIC1 aquoso (400 ml). A camada aquosa foi separada e basificada até ao pH ~11 com NaOH aquoso a 50^ (16o ml). Λ solução aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 200 ml) e os extractos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados até se obter um liquido amarelo pálido. A destilação deu tiofeno-3-etilcunina sob a forma de um liquido incolor, p.e. 78-79° a 6 mm Hg.
(b) N-(2-hidroxi-2-fenileti1)tiofeno-3-etilamina
Uma solução de tiofeno-3-etilamina (14,0 g) e de óxido de estireno (13,2 g) em acotonitrilo (110 ml) foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. A solução foi arrefecida (geleira acerca do -20°) a fim de cristalizar o produto de titulo referido sob a forma de agulhas brancas.
Uma segunda colheita do produto foi obtida por evaporação dos licores-mãe, cromatografia
(silica, MeOH a 1% no eluente CII9C1?) e por recristalização a partir de acetonitrilo, p.f. 75°C.
(c ) S-Fenil-5,6,7,8- tetraliidro-4lí-tieno/2,3-d/azepina hidroc lore to
Uma solução de N-( 2-h.idroxi-2-feniletil)tiofeno-3-etilamina (12,6 g) e do ácido metano sulfónico (3,97 ml) em ácido trifluoroacetico (60 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Λ mistura de reacção foi evaporada e o residuo foi suspenso em água gelada (100 ml), foi basificada com uma solução de 0,880 de amónia (20 ml) para o plí 10 e foi extraída com diclorometano (2 x 100 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados até se obter um óleo amarelo viscoso (12,2 g) do 8-feni1-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno/2,3-d/az epina.
sal liidroc lore t o cristalino foi preparado por adição de cloreto de hidrogénio etanólico (16,0 ml, 3.1 M) a uma solução de etanol do produto amina. A solução foi arrefecida e diluída com éter de modo a dar 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno/2,3-d7azepina hidrocloreto sob a forma de um sólido pulverulento esbranquiçado (p.f. 238°).
-18EXEMPLO 2
6-Me ti1-8-feni1-5,6,7,8-t e trahidro-4íl-1 ie no/2,3-d/azepina
Método 1
Foi aquecida unia solução de 8- f eni 1-5,6,7,8 - tetrahidro - 4ll-1 ieno-/2,3 -d/azepina hidro cloreto (4,0 g) ácido fórmico (3,4 ml) e fonnaldeido a 4θ% (3,4 ml, 45 mmol) em dimetilformamida (14 ml) até aos 100° durante 1 hora» Esta mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em água (50 ml) foi basificada com uma solução de 0,880 de amónia até ao pll ~10 e foi extraída com diclorometano (2 x 50 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados de modo a dar um óleo viscoso (4,63 g), ° qual ainda continha o solvente de dimetilformamida residual.
A cromatografia sobre silica, eluindo-se com metanol a 5% em dicloromctano, deu o produto de titulo referido sob a forma de um óleo viscoso.
Método 2
N-(2-hidroxi-2-fenileti1)N-metilo tiofeno-3-etilamina (preparada no Exemplo 20 posterior) foi ciclizada pelo método descrito no Exemplo l(c) e o produto de titulo referido foi isolado por cromatografia.
-19EXEMPLO 3
2-Bromo-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4lI-t ieno/2,3 -d7azooina hidrocloro t o
Uma solução de bromo em ácido acético (solução de 1,03 ml, lDfj de v/v ) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 8-fenil-5,6,7,8-tetraliidro-4ll-tieno/2,3-d/azepina (0,53 g, 2 mmol, sal de hidrocloreto convertido na base livre por extraeção entre dicloromotano e amónia aquosa) em ácido acético (5 ml) à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a mistura foi evrporada e o residuo sólido de cor azul foi recris talizado a partir de etanol (10 ml) a fim de dar 2-bromo-8-fcnil-5,6,7,8- tetrahidro-4-H-tieno /2,3-d7azepina hidrobrometo (p.f. 197°).
sal de hidrobrometo foi convertido na base livre por extraeção entre amónia aquosa e diclorometano; então, o sal de hidroclorcto (produto de titulo referido) foi preparado em etanol por adição de cloreto de hidrogénio etanólico de modo a dar cristais de cor verde-azul clara (p.f. 216°).
ÍPLO 4
6-Metil-2-nitro-8-fenil-5,6,7,8 -tetrahidro--UI- tiono/2,3-d7azepina hidroc loreto
Uma solução de ácido nítrico concentrado a 70% (O,8 ml) em ácido acético (3 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de é-mctil-8-feni1-4,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno/2,ã-d/azepina (1,11 g) em anidrido acético (4 ml) e de ácido acético (6 ml) arrefecida até 5-10°.
ambiente basificada até ao pll
Depois de 24 horas à temperatura foi adicionada água gelada (30 ~10 com uma solução e foi extraída com diclorometano (2 x 50 foram secos, filtrados, e evaporados até vermelho (1,44 g). Foram adicionados etanol (10 ml) e cloml) a mistura foi de 0,880 de amónia ml). Os extractos se obter um óleo roto de hidrogénio etanólico a fim de cristalizarem o produto de titulo referido (p.f. 154°).
EXEMPLO 5
2-Acetamido -6-meti1-8-fenil-5,6,7,8 -1 et r ahidro-4ll-tieno /2 ,j-d/azepina
Uma suspensão de 6-meti1-2-nitro-8-f enil-5,6,7,8-tetrahidro-4lI-tieno/2,3-d7azepina hidrocloreto (0,20 g) e paládio sobre carbono a 10% (20 mg) em ácido acético (18 ml), anidrido acético (2 ml) foi hidrogenada num aparelho de Parr durante 24 horas a 70 psi.
A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em água (30 ml), basificado até ao pll ~11 com uma solução de amónia e foi extraído com diclorometano (2 x 50 ml). Os extractos foram socos, filtrados e evaporados até se obter uni óleo viscoso amarelo. A cristalização do tolueno deu o produto de titulo referido (p.f. 180°).
EXEMPLO 6 ó-Metil-8-f eni 1-5,6,7,8- tetraliidro-4H-1 ieno/2,3 -d/azepina-2-amina dihidrocloreto
Uma mistura de 2-acetamido-6- me ti 1-8 -f eni 1-5,6,7,8-tetrahidro-ÚH-tiono/2,3-d7azepina (10 mg) e 5M de ácido clorídrico (2,0 ml) foi aquecida até aos 90° durante 30 minutos. A mistura foi basificada e extraida com diclorometano (2 x 5 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados até se obter um óleo amarelo. Este foi imediatamente convertido no produto de titulo referido por dissolução em cloreto de hidrogénio etanólico e por evaporação.
ί
EXEMPLO 7
6-Re t i 1-S-feni 1-5,6,7,8 - te trahid.ro -4ll-tieno/2,3 -d/azopina-2-carboxaldeido
Foi adicionado, gota a gota, oxi cloreto fosforoso 0,6 ml) a uma solução agitada de o-met i 1—8 -f eni 1-5,6,7 ,8 -tetrahid.ro-4H-t ieno/2,3-d7azepina (3,98 g) θπι dimetilformamida (17 ml) arrefecida num banho de gelo. A mistura foi aquecida até aos 60° durante 18 horas o, em seguida, foi evaporada. 0 resíduo foi dissolvi do em água gelada (50 ml), basificado com 2M de hidróxido de sódio até ao pH ~12 e foi extraído com diclorometano (2 x 100 ml). Os extractos foram secos, filtrados c evaporados até se obter um óleo castanho. A cristalização a partir de hexano deu o produto de titulo referido, sob a forma de cristais amarelos (p.f. SS°).
EXEMPLO 8
2-IIidroxime t il - 6-metil-8-f eni 1-5,6,7,8-tet rahidro-4H- t ie no/2,3-d7azepina
Uma solução de borohidreto de sódio (O,73 s) em etanol (30 ml) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada de 6-moti1-S-feni1-5,6,7,S-totrahidro-4lI-tieno/2,3-d7azcpina-2-carboxaldeido (1,50 g) cm etanol (30 ml) arrefecida num banho de golo. Passados 30 minutos, a solução foi evaporada, o resíduo foi dissolvi do em água (100 ml) o extraída com dicloronelano (2 x 100 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados até se obter um óleo viscoso. A cristalização a partir de clclohexano (15 ml) deu o produto de titulo reforido,p.f.112C ο
EXEMPLO 9
3-Bromo - 2-hidroxime t i 1- ó-r.-o t i 1-3 -£eni 1-5 , ó, 7 , S - ic t raliidro -4ll-1 iono/2,3-d/azepina
Foi adicionado, gota a gota, bromo (θ,.?3 ml) a uma solução agitada de 2-hidroximoti1- 6-mo t i1-S-fenil-5 , 6,7,8 -1 o trahidro-4íl- t ic no/2,3 -d/azopina (1,20 g) e do trihidrato de acetato dc sódio (1,8 g) em ácido acético (ÓO ml) à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, a solução foi evaporada, 0 residuo foi dissolvido em água (100 ml), basificado até ao pll ~11 com uma solução de 0,3S0 de amónia e foi extraído com dic ler orne Lano (.2 x 100 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados até se obter um óleo castanho (1,74 g). A crornatogrofia sobro silica, eluindo um sói.ido (0,80 tolueno (15 ml) (p.f. 141°).
se com metanol g ) , o qual foi a fira de dar o a 2^ em dic lorome tano deu rocristalizado a partir do produto dc titulo referido
EXEMPLO 10
Z- ο Ξ-6-Me til-8-fenil-5,6,7,8-tet raliidro-4l[-tieno/2,3-d/ azepina-2-c nrboxaldoxima
Foi adicionada uma de hidróxido de sódio (2,0 ml) a uma solução -me t i 1-S-f eni 1-5,6,7,S- tetrahidro-4l[- t ie no/2 -2-carboxaldeido (θ,52 g) e do hidrocloreto (0,20 g) em etanol (10 ml) à temperatura 30 minutos, a solução foi evaporada. Foi residuo e foi extraída em diclorometano cie ao ambiente. Depois adicionada água (3 X 10 ml). Os
extractos foram socos, filtrados e evaporados ato se obter um sólido castanho (0,^9 g), o qual continha uma mistura dos produtos de titulo referido, isómeros n-:Z-, numa proporção do Ó0:40. A mistura foi separada por cristalização fraccional. A recristalização a partir de óter dietilico (-10 ml) e, cm seguida, de etanol deu cristais pulverulentos do produto Z (p.f. 199°). A solução do éter foi reduzi da em volume para dar uma segunda colheita e foi recristali zada a partir de etanol para dar cristais cúbicos (p.f. 203°) do produto E.
EXEMPLO 11
6-Me til-8-fenil-4,ú, 7,8 -1 etraliidro-4ll- tio no/2 ,j-d/azepina -2-carboni trilo
Foi adicionado, gota a gota, anidrido trifluoro-acético (0,llá ril), a uma solução agitada do Z- e E-6-metil-8-fenil-5,ú,7,8-4lí-tieno/2,3-d7azepina-2-carboxaldroxima (0,20 g) e de piridina anidra (o,128 g) em tetrahidrofurano seco (5 ml) arrefecida até 0°-5°. Depois de 4 horas à temperatura ambiente, foi adicionada águ? (20 ml), basificada com uma solução de 0,S80 de amónia e é extraida com diclorometano (2 x 20 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados até se obter um óleo viscoso. A cromatografia sobre silica eluindo-se com metanol a 4% em diclorometano deu o produto de titulo referido sob o fornia de uni óleo.
EXE1IPL0 12
2-Cloro-6-meti1-8-fenil-5,6,7,8- tet rahidro-4;I-t ieno/2,3-d/azepina liidroc loreto
Foi adicionado cloreto de sulfurilo (o,16 ml) a uma solução agitada de 6-meti1-S-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4ll-t ieno/2,3-d/azepina hidroc loreto (θ,4θ g de base livre convertida no sal liidrocloreto com cloreto de hidrogénio etanólico) à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a mistura foi evaporada e o resíduo sólido foi recristalizado duas vezes a partir de etanol (5 ml) a fim de dar o produto de titulo referido, sob a forma de cristais brancos (p.f. 19S°).
EXEi-IPLO 13
2-Bromo - 6-me t i 1-8 - f oni 1-5,6,7 ,S - tet rahidro -4II- t ieno /2,3 - d/ azepina hidrocloreto
Foi preparado 2-bromo-6-inctil-8-fenil-5,6,7,8- tet rahidro-4fl-1 ieno/2,3-d/azepina hidrocloreto por brominação de 6-meti1-8-feni1-5,6,7,8-tetrahidro-4n-tieno/2,3-d/azepina, utilizando-se o método descrito no Exemplo 3, sob a forma de cristais brancos (p.f. 210°).
-26EXEMPLO 14
6-Me t i 1-2-nio ti It io -8 -f eni 1-5,6,7,8 - te trahidro -4h- t ieno /2,3-d/azepina
Uma solução de n-buti1 li tio em n-hexano (1.6 M, 0,75 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 2-bromo-6-metil-S-fenil-5,6,7,S- tetraliidro-4H-tieno/2,3-d7azepina (θ,4θ g de sal de hidrobrometo convertido em base livre por extracção aquosa de amónia (diclorometano) em te traliidrofur ano seco (10 ml) arrefecida ate aos -70° sob azoto. Depois de 10 minutos a -70°, foi adicionado gota a gota, dissulfito de dimetilo (o,11 ml) e a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a solução foi evapora da, foi adicionada água (10 ml) ao resíduo e foi extraído com diclorometano (2x5 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados até se obter um sólido amarelo pálido .
A recristalização, por duas vezes, a partir de n-hexano (4 ml) deu agulhas brancas (p.f. 90°) do produto de titulo referido.
EXEMPLO 15
3-Bromo-6-metil-2-metiltio-8-fenil-5,6,7,8 -te trahidro-4ll-tieno/2,3-d/azepina
3-Broino- 6-me til-2-metiltio-8-fenil-5,6,7,8-tetraiiidro-4H-tiono/2,3-d7azepina foi preparada a partir de 6-metil-2-metiltio-8-fenil-5,6,7,S-te’fcI‘aliidro-4H-tieno/2,3“d7azepina pelo método descrito no
Exemplo 9, sob a forma de um óleo.
-2.ΊEXEMPLO 16
2,6-Diine til-8-fonil-5,6,7,8-tet raliidro-4ll- t iono/2,3-d/aze pina
Uma solução de n-butil litio em n-hexano (1,6m, 0,75 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 2-bromo-6-metil-S-fenil-5,6,7,S- te traliidro-4ll-tieno^2 , j-d-7azepina (1 mmol) em tetraliidrofurano seco (10 ml) arrefecida até -70° sob azoto. Depois de 10 minutos a -70°, foi adicionado, gota a gota, dimo til sulfato (o,114 ml) e a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, foi adicionada água (20 ml) e extraída com diclorometano (2 x 20 ml). Os extractos foram secos, filtrados e evaporados até se obter um óleo amarelo (0,27 g). A croamtografia sobre silica eluindo-se com metanol a 4% em diclorometano deu um óleo (o,19 g) o qual continha uma mistura de 4:1 do produto de titulo referido: produto 2-desmetilo. A purificação posterior utilizando a cromatografia liquida de pressão elevada de fase reversa preparativa deu o produto puro de titulo referido, sob a forma de um óleo.
EXEMPLO 17
3-Bromo-2,6-dimeti 1-S-f eni 1-5,6,7,8 - t otrahidro-4ll-1ieno /2,3~c17azepina
3-Bromo-2,6-dime ti 1-8-feni1-5,6,7,8 -1 etraliidro-áll-tier.072,3-d/azepina foi preparada
- .?Ο -
por brominação de 2,6-dimeti1-S-feni1-5,6,7,S-tetranidro-4lI-tieno/2, 3-d/azepina pelo método descrito no Exemplo 9, sob a forma de um óleo.
EXEI-ÍPLO IS
2,3 -Dibromo - 6-met i 1-8-feni 1-5,6,7 ,8 -1 et rahidro-4ll-tieno /2,3-dZazepina hidrocloreto
Foi adicionado bromo (θ,31 ml) a
Lima solução agitada de 2-bromo-6-met i 1-S - Γ eni 1-5,6,7,8
-cetrahidro-ÓH-tieno/2,3-d7azepina (0,97 g) am ácido acético (50 ml) à temperatura ambiente. Depois do 24 horas, a mistura escura foi evaporada, foi adicionada água (50 ml) ao residuo e extraída com dicloromotano (.2 x 50 ml).
Os extractos foram secos, filtrados e evaporados.
residuo foi dissolvido em etanol e cloreto de hidrogénio etanólico evaporado e foi recristalizado a partir do etanol de modo a dar o produto de titulo referido (p.f. 228°).
EXEMPLO 19
3-Bromo - 6-meti 1-8-feni 1-5,6,7,8 -1etrahidro-4II-1ieno/2,3-d/azepina
Método 1
Uma solução de n-butil lítio em liexano (0,2 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 2,3-dibromo-ó-metil-S-feni1-5,6,7,8-tetrahidro-4lI-t ieno/2,3-d7azepina (θ,1Ο g) em tetrahidrofurano seco
(5 ml) a -70° sob azoto. Depois de 30 minutos, a -70°, foi adicionada água (1 ml), a mistura foi deixada a aquecer ate à temperatura ambiente, diluida com água (15 ml) e foi extraida com diclorometano (2 x 15 ml). Os extractos foram socos, filtrados, evaporados e o residuo foi cromatografadc sobro silica eluindo-se com metanol a 2% em diclorometano de modo a dar o produto de titulo referido (p.f. 64°).
Método 2
Foi adicionado, às porções, pó de zinco (20 mg) a uma solução agitada de 2,3-dibromo-ó-moti 1-8 - f eni 1-5,6,7,8-te traliidro-4ll-1 ieno/2 , j-d/azepina (O,10 g) em ácido acético aquecida até ~S0°. Depois de 20 horas, a mistura foi filtrada, o filtrado foi evaporado o
| o produt o de t íulo dicloromet ano. | referido, | foi isolado | por extracção do |
| Método 3 | |||
| bromo (3,39 ml) a | Foi uma solução | adicionado agitada de | , gota a gota, 6-me ti1-S-feni1- |
-5,6,7,8-tetrahidro~4H-tieno/2,3-d7azepina (3,98 g) e de triliidrato de acetato do sódio (12,5 g) em ácido acético )ó0 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até aos 50° durante 6 horas. Foi adicionado, às porções, pó de zinco (5,3 g) θ a mistura foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. A mistura de reacção foi evaporada c o produto de titulo referido foi isolado por extracção de diclorometano e por cromatografia sobre silica.
Metodo 9
3-Bronio-S -feni 1-5,6,7,8 - te trahidro-4ll-tieno/.2 , O-d/azepina hidrocloreto preparado no Exemplo 21 foi N-metilado pelo método descrito no Exemplo 2, método 1, de modo a dar o produto do titulo prefarido.
(i) Ácido forinico a 98% (1,7 ml) foi adicionado a uma solução de tiofeno?3-eti lamina (5,0 g) em tolueno (50 ml) e a mistura foi aquecida sob condições de Dean e Stark durante 1 hora. A solução foi evaporada até se obter um liquido pálido (5,97 g) de 3~tienileti1 formamida.
(ii) Uma solução de 3-tienileti1 formamida (5,82 g) em die tilóter seco (100 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada de hidreto de latio alumínio (1,71 g) em dietiléter (30 ml) à temperatura ambiente sob azoto. Depois 1 _1 horas a temperatura de refluxo, a mistura foi deixada a arrefecer e foram adicionados os seguintes, água (1,S ml), 211 de hidróxido de sódio (3,6 ml) e água (5,9 ml). Depois do agi tação vigorosa durante 30 minutos, a suspensão foi filtrada c o filtrado foi evaporado e destilado do modo a dar o produto de titulo referido (p.c. 170° (temperatura do banho ao ar ) a 19 mm Hg).
Uma solução cie me til tiofeno-j-eiilaiaina (3,3 g) e óxiclo de cstireno (1,8 ml) cm acetonitrilo (17 ml) foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. A mistura foi evaporada e o óleo residual foi cromatografado sobre silica eluindo-se com metanol a 2% em diclorometano para dar o produto de titulo referido, sob a forma de um óleo.
EXEMPLO 21 (a) 4-Dromo-tiofono-3-etilamina
Foi adicionado, gota a gota, durante 1 hora, bromo (18,1 ml) a uma solução agitada do tiofeno-3-etilamina (12,7 g) θ de trihidrato do acetato de sódio (63 g) em ácido acético (125 ml) à temperatura ambiente. A suspensão pálida foi aquecida até aos 50° duran te 16 horas de modo a dar 2,4,5-tribromo-tiofeno-3-otilamina
Depois de deixada a arrefecer, foi adicionado às porções de pó de zinco (16,5 g) durante 2 horas, a mistura efer vesceu e tornou-se quente. Foi aquecida ató ao refluxo durante 3 horas e, em seguida, foi evaporada. Foi adicionada água (100 ml) ao resíduo, basificado ató ao pH ~8 com O,SSO do uma solução aquosa de amónia o foi extraída com diclorometano (2 x 100 ml). Os extractos foram secos, fil trados, evaporados e destilados para dar o produto de titulo referido sob a forma de um liquido móbil (p.e. 150°, temperatura de banho ao ar a 0,2 ínmTIg).
(b) X-(2-hidroxi-2-fenilo til)-4-bromo-tiofo no-3 -otilamina
X- ( 2-h.idroxi - 2 -f eni lo ti 1 )4-brono-iiofono-3-etilaniina foi preparada a partir de 4-bromotiofeno-3 - o ti lamina o do óxido de estircno polo método descrito no Exemplo l(b) e foi rocristalisada a partir do ciclohexano (p.f. 75°).
( c ) 3-Bromo-S -f eni 1-5,6,7,S-tet rahidro-4ll- t ieno/2,3-d/azcpina hidrocloreto
3-Bromo-S-fenil-5,6,7,S-totrahidro - 4ll- tieno/2,3-d/-azcpina hidrocloreto foi preparado a partir de X-(2-hidroxi-2-feniloti 1)4-brorno-1iofeno-3-ctilamina. pelo r.iótodo descrito no Exemplo l(c) sob a forma de um sólido branco, p.f. 261°.
EXEMPLO 22
2-Ace ti 1- 6-nie ti 1-8-f eni 1-5,6,7 , S - t c t r anidro-4lí- tieno/2,3-d
-d/azepina hidrocloreto
Foi adicionado, gota a gota, etorato de trifluoreto de boro (θ,6θ ml) a uma solução agitada. do ó-mo til-S-fenil-5,6,7,S-tetrahidro-4li-Liono/2,3-d/' azopina (0,46 g) em anidrido acético (5 ml) à temperatura ambiente. Depois de 16 horas, foram adicionados água (jO ml) o diclorometano (30 ml) e a mistura agitada foi basificada até ao pTI ~10 com 2M de hidróxido de sódio. Este foi extrai-
do com diclorometano ( 2 x 30 ml) e os extractos foram socos filtrados e evaporados até se obter um óloo castanho. A cromatogrnfia sobre silica eluindo-se com metanol a 2p er.i diclorometano deu um óleo amarelo. Isto foi dissolvido em etanol e cloreto de hidrogénio etanólico, foi evaporado e o produto de titulo referido foi rocrisbalizado a partir de etanoldietileti lo (p.f. 17O-17ó°c).
EXEMPLO 23
- Ac e t i 1-3 -bromo- 6-me ti I-8-1 eni 1-5,6,7,8 -te trahidro -4ll - tieno/2,3-d/azepina liidroc loreto
3-Bromo-6-mo ti1-S-feni1-5,6,7,8- tctraliidro-áll-tieno/2,3-d7azepina foi acotilada pelo método descrito no Exemplo 22 de modo a dar o produto do titulo referido, p.f. 1S9°C.
EXEMPLO 24
2-Ac e t i 1-3-c loro-6-metil-8-f eni 1-5,6,7 , 8 - t ot rahidro-4ll-1 ieno/2,3-d/azcp ina liidroc loreto
Método 1
3-cloro-6-metil-S-fenil-5,6,7,8- b e c r aliidr o — 411-t ieno/2,3-d/azepina foi acotilada eclo método descrito no Exemplo 22 para dar o produto de titulo referido, p.f. 18S°C.
-3h-
Método 2
Foi adicionado cluroto dc acstilo (θ,14 ml) a uma mistura agitado, do 3-cloro-6-ine til-S -f eni 1-5,6,7,8-tetrahidro-4ll-tieno/2,3-d/azepina hidroc lorcto (6,31 g) e cloreto de aluminio (0,4 g) em 1, 1,2-tricloroetano (10 ml) à temperatura ambiente. Depois dc 16 horas, foi adicionada água gelada, a mistura foi basificada coin 0,380 de uma solução de amónia o foi extraída com diclorcmetano, 0 produto em bruto foi croniatografado e cristalizado a partir de etanol e de cloreto de hidrogénio etanólico para dar o produto de titulo referido.
EXEMPLO 25
6-Me ti 1-3-motiltio-8 -f eni 1-5,6,7,8-t etrahidr o-4lí- t ieno/2,3-d/azepina
3-Bromo-6-me ti1-8-feni1-5,6,7,8- tetrahidro-'lII-tieno/2,3-d7azepina foi feita reagir pelo método descrito no Exemplo 14 para dar o produto de titulo referido, p.f. 93°C.
EXEMPLO 26 , 6-Dimetil-S-feni 1-5,6,7,8- tetrahidro-4ll- t iono/2,3-d/azo- pina
| 8 -1 etraliidro - 4l-l- tieno/ | 3-Bromo - 6-meti 1-8-feni1-5,6,7, 2,3-d/azepina foi feita reagir pelo |
método descrito no Exemplo 16 para dar o produto do titulo referido, p.f. 4o°C.
EXEMPLO 27
3-0 loro-6-meti 1-8 -f enil-5,6,7,8-t et raliidro-'UI- ticno/2 , J~d/ azepina
Foi adicionado cloreto de cobre anidro I (0,68 g) a uma solução agitada de 3-bromo-o-metil-8-f eni 1-5,6,7,8-t etrahidro-411-1 ieno/2,3-d/azepina (1,0 g) em dimetilformarr.ida seca sob azoto. A mistura foi aquecida até aos 120° durante 5 horas, foi evaporada, adicionada água e foi extraída com diclororaetano. Os extractos foram secos, filtrados e evaporados o o resíduo foi cromatografado sobre silica, eluindo-se com metanol a 1% em diclorometano , de modo a dar um produto em bruto, o qual continha 10% do composto de partida bromo. A purificação posterior utilizando a cromatografia liquida de pressão elevada preparativa de fase reversa deu o produto puro de titulo referido, p.f, 6?°C.
EXEMPLO 28
3-Cloro-6-me ti 1-8 -f enil-5,6,7,8 - tetrahidro - ‘ΠΙ- tiono/2,3 - d/' azepina hidrocloreto (a) 4-Brotno-tiof eno-3-eti lace t amida
Foi adicionado anidrido acético (72,5 ml) a uma solução agitada de tiofeno-3-etilamina (65 g) em ácido acético (500 ml) à temperatura ambiente, sob azoto. Depois de 15 minutos, foi adicionada, gota a gota, uma solução de hidróxido de sódio (100 g) em água (100 πι 1 ) · A mistura ficou quente. Foi adicionado, gota a gota, bromo (270 g) durante 1 hora e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 7 horas. Foi adicionado bromo extra (90 g) e a mistura foi aquecida durante mais 1 _1 horas.
Foi adicionado, as porções, pó de zinco, )98 g) à mistura agitada (aviso: ocorreu espuma forte) e foi aquecida durante 17 horas, em seguida, foi adicionado às porções, pó de zinco extra (33 g) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. Depois de deixar arrefecer, a mistura viscosa foi vazada em água (1,5 1) e ácido clorídrico a 2M (250 ml) e foi extraída com diclorornetano (2 x 75o ml). Os extractos foram lavados com ácido clorídrico a 2M (2 x 500 ml), amónia aquosa (2 x 500 ml), água (2 x 500 ml), foram secos, filtrados e evaporados até se obter um óleo castanho de 4-bromo-tiofeno-3-etilacetamida.
(b ) ib-Metil 4-bromo-tiofeno-3-etilacetamida
Uma solução de 4-bromo-tiofono-3-ctil-acotamida (71,3 g) em dimctilformamida seca (72 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão agitada de hidre to de sódio (50% de dispersão em 14,4 g de óleo) em dimetil-37formamida seca (200 ml) cência tinha terminado até 5-10° e uma solução me tiIformamida seca (70
a 50° sob (3 horas), de iodoto do metilo (19 a efervesarre fec ida ml) em dia cota.
mistura foi evaporada. Foi adicionada água (500 ml) ao resíduo, e em seguida, foi extraída com dicloromotano (2 .< 500 ml). Os extractos foram secos, filtrados c evaporados para darem um óleo do produto N-metilado.
(c) N-metil 4-cloro-tiofeno-3-θti lacetamida
Uma mistura de cloreto do cobre anidro (i ) (45,3 g) θ de N-metil ’l-bromo-tiofeno-3-etilace tamida (4o g) em dimetilformamida soca (200 ml) foi aquecida ató aos 130° durante 8 horas sob azoto. A mistura foi evaporada, foi adicionado ácido clorídrico a 211 (4θΟ ml) ao resíduo e foi extraído com dic lor orne t ano (2 x 200 ml). Os extractos foram secos, filtrados c evaporados até se obter um óloo castanho do produto cloro.
(d) N-Metil 4-cloro-tiofeno-3-etilamina
Uma solução de N-metil 4-cloro-tiofeno-3-etilacetamida (35 g) e do hidróxido do sódio aquoso a 50(7 (55 ml) em etanol (150 ml) foi aquecida sob refluxo durante 22 noras. Foi evaporada. Foi adicionada água (100 ml) ao resíduo e, em seguida, foi extraida com dicloromotano (2 :< 125 ml). 0s extractos de dicloromotano foram extraídos com ácido clorídrico a 2M (2 :< 100 ml). A solução ácida aquosa foi basificada com 0,8S0 de uma solução de amónia ate ao pll 10 e foi extraida com dic lorometano
(c) N- ( 2-Hidroxi-2-feniletil )>7-nietil 4-cloro-tiof ono-3-etilamina
N-metil 4-cloro-tiofeno-3-ctilamina foi feita reagir com óxido do estire.io conformo foi descrito no Exemplo 20 (b) para dar o produto do titulo referido sob a forma de um óleo.
(d ) 3-c loro - 6-me ti 1-S-f eni 1-5,6,7,8-tet rahidro-4ll-1 ieno /2,3-d/azepina hidrocloreto
N- ( 2-liidroxi-2-fenilo til )N-mctil 4-clorotiofeno-3-etilamina foi ciclizada conformo foi descrito no Exemplo 1 (c) para dar o produto do titulo refe rido.
3-0 loro -6-me til-8-feni 1-5,6,7,8 - te traliid ro—'lil- t ie no/2,3-d/ azepina-2-carboxaldeido hidrocloro to
3-0loro-6-mo ti1-S-f eni1-5,6,7,8-
- t e traliidro-áll-1 ieno/2,3-d7azepina hidroc loro t o foi formilado pelo método descrito no Exemplo 7 a fim de dar j-cloro-
- 6-me ti 1-8 - f enil-5,6,7,8- tetrahidro-4ll-1ieno/2,3 -d/azepina-2-carboxaldeido, sob a forma de uni óleo. A conversão no sal de hidrocloreto deu o produto de titulo referido, p.f. 197°C.
EXEMPLO 30
3-0loro-2-hidroximo ti 1-6-me ti1-S-feni1-5,6,7,5 -tetrahidro-áll- tieno/2,3-d/azepina
3-01oro-6-metil-S-fenil-5,6,7,S- tc trahidro-4ll- tieno/2 ,3-d/azepina-2-carboxaldeido foi reduzido pelo método descrito no Exemplo 8, de modo a dar um sólido branco do produto de titulo referido, p.f. 139°C.
-4ο-
EXEMPLO 31
3-Cloro-2,6-dimetil-S-feni1-5,6,7,8-tet rahidro — -1II— t ieno/2,3-d/azepina hidrocloreto
Unia mistura de 3-c loro-2-liidroxime t i 1- 6-meti 1-8-fenil-5,6,7 , S - t ot rahidro-4II- t icno/2 , j-d/ azopina (0,20 g) e de paládio sobre carbono a 10% (50 mg) em ácido acético (2 ml) e de ácido clorídrico concentrado (0,l ml) foi hidrogenada a 60 psi durante horas.
A mi s t u ra de reacção foi filtrada, evaporada o o resíduo foi cromahografado sobro silica eluindo-so com uma solução de metanol -amónia a 1% em dicloromet ano. As fracções combinadas foram dissolvidas em cloreto de hidrogénio etanólico, evaporadas o cristalizadas a partir de etanol-éter dietílico para dar o produto de titulo referido, p.f. 146°C.
EXEMPLO 3-2
2,3-Lie loro-6-meti 1-8-feni 1-5,6,7, 8-te t rahidro-4II- t iono /2,3-d/azopina hidrocloreto
3-Cloro-6-me til-8-fenil-5,6,7,8- tetrahidro-4lI-tieno/2,3-d7azepina foi clorado pelo método descrito no Exemplo 12 para dar o produto de titulo referido, p.f. 174°.
EXEMPLO 33
-Bromo-3-c loro-6-met i1-8-feni l-5,6,7,S-tet rahidro -4II- t ie no/2,3-d/azepina hidrocloreto
3-cloro-6-meti1-8-feni1-5,6,7,3- te traiiidro-4H-tieno/.2,3-d/azepina foi brominada polo método descrito no Exemplo 9 para dar o produto de titulo referido, p.f. 200°C.
EXEMPLO 34 rel-(R,R)- e re1(R,S)-3-cloro-2-(1-hidroxieti1)-6-meti1-S-feni1-5,6,7,3 - t etrahidro-4ll- tieno/2,3-d/azepina
2-Acetil-3-cloro-6-me til-S-feni 1-5,6,7,8-t etraliirtro-4H-tieno/2,3-d/azepina foi reduzida polo método descrito no Exemplo S para dar uma mistura de 1:1 dos produtos de titulos referidos. A cristalização fraccional a partir de cicloliexano deu um dos produtos de tituo ' los referidos, p. f. 113 . A evaporação dos licores-mãe e a recristalização a partir de ciclohoxano deu o outro produto de titulo referido, p.f. 127°0.
EXEMPLO 35
2-(3-cloro -6-meti1-8-foni 1-5,6,7,8-te traIiidro/2,3-d/azepina-2-i1)propan-2-o 1
Uma solução do cloreto de motilmagnósio (0,63 ml, 1,9 mmol, 3M era tetraliidrofurano) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 2-acotil-3-c loro- 6-me t il-8-f enil-5,6,7,3-1 o traliidro/2,3 -d/uzopina (0,20 g) em t e traliidrof urano seco (20 ml), à temperatura ambiento sob azoto. Depois de 20 horas, foi adicionada água o a mistura foi extraída com diclorometano. Os extractos foram secos, filtrados e evaporados ate se obter um sólido amarelo pálido, o qual foi recrístalizado a partir de ciclohexano para dar o produto de titulo referido, p.f. 1?S°C.
EXEMPLO j6 ó-Me t i 1—S -f eni 1-5,6,7, 8-tetraliidro-4lI- t ieno/2,3 -d/'azcpina( a ) 3-Bromo-8 -feni1-5,6,7,8-1etraliidro - 6- tr if luoroace ti 1-4;I- t ieno/2,3-d/azepina ml) foi adicionado -bromo-8-foni1-5,6 iiidroc lore t o (c,00 rometano (20 ml) à de 15 minutos, foi
Anidrido trifluoroaceticο (θ,55
Cota a gota, a unia solução agitada do 37,S-tetraIiidro-’UI- tiono/Õ , 3-d/azcpina g) e de crie ti lamine-. (0,90 ml) em diclotemperatura ambiento sob azoto. Depois adicionada água e a solução do dicloro metano foi lavada com água (2 x 10 ml), seca, filtrada e evaporada para dar o produto trifluoroacilado, p.f. 115°o
(b ) 8-?cni 1-5,6,7,8 -totrahidro- 6 - t rifluorcaco t iΙ-'ίΤΓ- iiono-/2,3-d/azcpina-3-carbonitrilo
Uma mistura de cianeto de cobro (l) (O,95 g) θ do 3-bromo-S-fonil-5,6,7,3 - totrahidro- Gi- trif luoroacetil-9H-tieno/2,3-d/azcpina (1,0 g) cm dimoilformamida soca (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante horas. Depois de so ter deixado a arrefecer até à tempera tura ambiente, foi adicionado metanol (35 :7.1) o a mistura foi agitada vigorosamente, filtrada e o filtrado foi evaporado até se obter um óleo amarelo. A cromatografia sobre silica cluindo-se com dietilóter deu o produto do nitrilo, p.f. 1C?°.
( c ) 8-Feni 1-5,6,7 , S - tetrahidro-9ll-t iono/2
3-d/azepina-3- c arbor.i tri lo hidroc loreto
Uma solução de me tano 1-amónia (5?í, 9 r.il) foi adicionada a unia suspensão agitada do S-fenil-5,6,7 , S- to traliidro-6-trif luoroace t il-9ll- tiono/2,3-d/azopina-3-carboni trilo (θ,75 g) em metanol (10 ml). Depois de 5 horas à temperatura ambiente, a solução clara foi evaporada, c óleo residual foi dissolvido em otanol e em cloreto de hidrogénio etanólico, e foi evaporado. 0 sólido residual foi recristalizado a partir de etanol para dar S-fonil-5,6, 7,8 - t e traxidro-91[-1 ieno/2,3~d/azepina.-3-ca.rboni trl lo liidro cloreto, p.f. 261°.
(d) 6
-Moti1-S - f eni 1-5,6,7,8-tet raiiidr o - *HI- t iono/2,3-^/azcpinn-3-carbonitrilo hidrocloreto
6-Fonil-5,6,7,3-tet x'ahidi’o — 4π— -tieno/2,j-d/azepina-3-carbonitrilo hidrocloreto (θ,4θ g) foi feito reagir confornte foi descrito no Exemplo 2, método 1, para dar o produto de titulo referido, p.f. 224°O
EXEMPLO 37
6-Me ti 1-8 -feni1-5,6,7, 8-1etrahidro-4lí-1 ieno /2,3-d/azcpina- 3 - c arb ox a ld e id o ó-Meti1-8-fenil-5,6,7,8-tet rahidro-Mí-tion.o/2,3-d7azepina-3-carboni tri lo liidroclore to (0,25 g) foi convertido na base livre por extracção entro diclorometano e amónia aquosa. Foi adicionada uma suspensão de trietoxialuminohidreto de lítio (1,3 M em éter dietilico 1,4 ml) a uma suspensão agitada da base livre seca em éter dietilico (5 ml) arrefecida num banho de gelo. Depois de 1 hora, à temperatura ambiente, foi adicionada água (1 ml) c ácido c loridrico a2M (3 ml) e a mistura foi agitada fortenionte. A mistura foi basificada com 0,8S0 de uma solução de amónia c foi extraída com éter dietilico. 0 produto extraído foi cromatografado sobre silica. para dar o produto do titulo referido, p.f. 77°.
-ú5-
EXZMPLQ 3S
3-Hidroximo til-6-fenil-8-fcn.il- 5 ,6,7,8 - te t rahidro -’(H- c iene /2,3-d/azepina
6-Moti1-3-feni1-5,6,7,8-tet rahidro-ÚH-tiono/2,j-d/azepina-p-carboxaldeido foi reduzido pelo método descrito no Exemplo 8 para dar o produto de titulo referido, p.f. 115°»
EXEMPLO 39
2-Hidroxime ti1-6-me ti1-3-metiltio-3-feni1-5,6,7,8-tetrahidro-4ll- tieno/2,3-d/azepina
6~Meti 1-3-me tilti o-3-fenil-5,6,7,S-tetraliidro-úH-tieno/2,3-d/azepina foi forniilada pelo método descrito no Exemplo 7 para dar 6-meti1-3-me ti 1tio-S-fcni 1-5,6,7,8 - tetraliidro-ÚH-1 ien.o/2,3-d/azepina-2 -carboxaldeido, o qual foi, em seguida, reduzido como no Exemplo 8, para dar o produto de titulo referido, p.f. 146°.
EXEMPLO 4Ο
S - ( 7 -Bcnzofurani 1) -3-bromo- 6 -mo til-5,6,7,S-tot rahidro-4ll-tieno/2,3-d7azepina hidrocloreto (a) Uma solução de bcnzofuran-7-carboxaldeido (4,4 g) em dimetilsulfóxido seco foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de hidreto de sódio (6o% de dispersão em óleo
2,5 g) e de iodeto de trime ti lsulf o.xónio (7,6 g) em dimetilsulfóxido (50 ml) à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, foi adicionada água gelada e foi extraída com dietiléter. Os extractos foram lavados com água, foram secos, filtrados e evaporados até se obter um óleo amarelo. A crornatografia sobre silica eluindo-se com 10:1:90 de éter ; trioti_l amina: hexa.no, deu 7-benzofuranilo oxirano, sob a forma, do um óleo.
(b) X-;Ietil 4-broino-tiofeno-3-e^ilamina foi feita reagir coi: 7-benzofurani1 oxirano conforme descrito no Exemplo l(b) o o produto foi ciclizado como descrito no Exemplo l(c) para dar o produto de titulo referido, p.f. 222°.
Os Exemplos seguintes ilustram a preparação de formulações tipicas contendo um ingrediente activo de acordo com o invento.
EXEMPLO 41
Cápsula de gelatina rígida
Cada cápsula contém
Ingrediente activo 10 mg
Amido de silicone a 1/ 2p0 mg ingrediente activo é misturado com o amido do silicone a 1/ e a formulação é metida em cápsulas de gelatina.
EXEMPLO 42
C omprimido
Cada comprimido contém
| Ingrediente activo | 10 | mg |
| Carbonato de cálcio | 300 | mg |
| Estearato de magnésio | 10 | mg |
| .Amido | 30 | mg |
| Celulose de liidroxipropilme tilo | 10 | mg |
| ó.xido de ferro | 4 | mg |
ingrediente activo ó granulado com carbonato de cálcio e amido. 0 granulado seco é misturado com lubrificante e desintegranto e comprimido em comprimidos cora a resistência da dosagem requerida. 0 compri
r.iido pode ser, em seguida revestido.
EXEMPLO -O
Injecção
Ingrediente .activo água mg mg ingrediente activo c dissolvido cm água e distribuído em frascos, ampolas ou em seringas pre-embaladas utilizando-se equipamento apropriado. 0 produto é esterilizado.
Claims (4)
1?. - Processo para a preparação de uni composto da formula (I) na qual R^ e hidrogénio, hidroxi, nitro, ciano, halo, amino, acetamido, hidroxi-C^ ^a-lquilo, carboxaldeido, ^alquile arbonilo , carboxi, 2t alcoxi“car8oni lo, ;(alquilo,
2*. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracte3 rizado por R ser fenilo ou benzofuranilo.
2|a3-C°x:i, ^alquiltio, alquilsulf oni lo ou ^alcoxi-C^ ^alquilo, R^ é hidrogénio, hidroxi, nitro, ciano, halo, arnino, carboxamido, acetamido, hidroxi-C^_^alquilo, carboxaldeido, C alquile arboni lo , carboxi, C^alcoxicarbonilo, C^_2+alquilo, ^alcoxi, ^alquiltio, C^_^alquilsulfonilo, 0^ ^alcoxi-C^ ^alquilo, oximino ou aminometi lo, R^ é fenilo facultativamente substituido ou fenilo facultativamente substituído orto-condensado com um anel facultativamente substituído seleccionado a partir de benzeno, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, ciclopentano ou ciclopenteno, em cu jo anel um dos átomos de carbono oxigénio, enxofre ou azoto, e R^ pode ser substituído por é hidrogénio, 2|alQ.ual°,
Cg Falquenilo ou benzilo facultativamente substituído; ou de um seu sal; caracterizado por compreender a ciclização de um composto da fórmula (II)
12 3 4 na qual R , R , R e R tem os valores anteriores, seguida 12 4 , facultativamente, quando um ou mais de R , R e R e hidrogénio, por introdução de um substituinte apropriado.
3-. - Processo para a preparação de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R^- ser hidrogénio, halo ou . alquiltio e R ser hidrogénio, hidroxi-C^ ^alquilo, halo ou ^alquilo.
4* ção de cações ção de rizado génio,
Processo para a preparauin composto de acordo com qualquer uma das reivindi-
4 precedentes, caracterizado por R ser ^alquilo.
a prepara1, caracteser hidro3
R ser fe6*, - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri
Processo para tratamen to de um mamífero, incluindo um ser humano, que padeça ou seja susceptível a uma doença do sistema nervoso central, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto tal como foi definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,5 a 300 ing por kg, de peso corporal, por dia, de preferência de 5 a 100 mg por kg de peso corporal por dia.
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