HU201328B - Process for production of tienoazepines and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of tienoazepines and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU201328B HU201328B HU89119A HU11989A HU201328B HU 201328 B HU201328 B HU 201328B HU 89119 A HU89119 A HU 89119A HU 11989 A HU11989 A HU 11989A HU 201328 B HU201328 B HU 201328B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- phenyl
- thieno
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 52
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- -1 amino, acetamido Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 13
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 abstract description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 abstract 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- OANLWIQYRRVBPY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylethanamine Chemical compound NCCC=1C=CSC=1 OANLWIQYRRVBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ARYBUTYUZMRWOT-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine Chemical compound C1N(C)CCC=2C=CSC=2C1C1=CC=CC=C1 ARYBUTYUZMRWOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OOGAOHJOHTXNRH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorothiophen-3-yl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CSC=C1Cl OOGAOHJOHTXNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPELAOXJTHAKOI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromothiophen-3-yl)ethylamino]-1-phenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CNCCC1=CSC=C1Br PPELAOXJTHAKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCTSQCABKOUVTF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine Chemical compound C1N(C)CCC=2C(Br)=CSC=2C1C1=CC=CC=C1 CCTSQCABKOUVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRFQDQHPHCHWLF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-8-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4h-thieno[2,3-d]azepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCCC=2C(Br)=CSC=2C1C1=CC=CC=C1 PRFQDQHPHCHWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPCBGQSSFXUVPX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine Chemical compound C1N(C)CCC=2C(Cl)=CSC=2C1C1=CC=CC=C1 RPCBGQSSFXUVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQNLXIRVCKYEKL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC=2C(Cl)=CSC=2C1C1=CC=CC=C1 GQNLXIRVCKYEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- ZCMBXBTVRDSEGO-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-6-methyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-yl)methanol Chemical compound C1N(C)CCC=2C(Cl)=C(CO)SC=2C1C1=CC=CC=C1 ZCMBXBTVRDSEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLLISNXVUMBVCY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(2-thiophen-3-ylethylamino)ethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CNCCC=1C=CSC=1 JLLISNXVUMBVCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIDYNLMYAMLHTL-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=CN1 DIDYNLMYAMLHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTCUDSUGHJRNBM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine Chemical compound C1N(C)CCC=2C=C(C)SC=2C1C1=CC=CC=C1 FTCUDSUGHJRNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJNOSPGBJUNRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(2-thiophen-3-ylethyl)amino]-1-phenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CN(C)CCC=1C=CSC=1 XJNOSPGBJUNRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGHQUTBCWCUYTQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine Chemical compound C1N(C)CCC=2C=C(Br)SC=2C1C1=CC=CC=C1 BGHQUTBCWCUYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKSDNTJMZBVVEO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine-2-carbaldehyde Chemical compound C1N(C)CCC=2C=C(C=O)SC=2C1C1=CC=CC=C1 VKSDNTJMZBVVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNILXSHYEVKFAU-UHFFFAOYSA-N 7-(oxiran-2-yl)-1-benzofuran Chemical compound C1OC1C1=CC=CC2=C1OC=C2 ZNILXSHYEVKFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPTJZLBEOAHDKY-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4h-thieno[2,3-d]azepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCCC=2C=CSC=2C1C1=CC=CC=C1 HPTJZLBEOAHDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- GXGGHYDFSKCLPX-UHFFFAOYSA-N n-(2-thiophen-3-ylethyl)formamide Chemical compound O=CNCCC=1C=CSC=1 GXGGHYDFSKCLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SATDVGXJBKLPOT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-thiophen-3-ylethanamine Chemical compound CNCCC=1C=CSC=1 SATDVGXJBKLPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JTQXMEQUCSHBAY-UHFFFAOYSA-N (6,8-diphenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-3-yl)methanol Chemical compound C1CC=2C(CO)=CSC=2C(C=2C=CC=CC=2)CN1C1=CC=CC=C1 JTQXMEQUCSHBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWQWCNNTMGWCMC-UHFFFAOYSA-N (6-methyl-3-methylsulfanyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-yl)methanol Chemical compound C1N(C)CCC=2C(SC)=C(CO)SC=2C1C1=CC=CC=C1 HWQWCNNTMGWCMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVEYVSIFICWWNT-UHFFFAOYSA-N (6-methyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-yl)methanol Chemical compound C1N(C)CCC=2C=C(CO)SC=2C1C1=CC=CC=C1 JVEYVSIFICWWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WAIBJXFJYCAMGL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-6-methyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-yl)ethanone Chemical compound C1N(C)CCC=2C(Cl)=C(C(C)=O)SC=2C1C1=CC=CC=C1 WAIBJXFJYCAMGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVJRHPZNCULIHI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-6-methyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-yl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC=2C(Cl)=C(C(C)=O)SC=2C1C1=CC=CC=C1 SVJRHPZNCULIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGPUSZZTRKTMNA-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1OC=C2 RGPUSZZTRKTMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTLLEWMKPAWNBL-UHFFFAOYSA-N 1H-azepin-2-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=CN1 RTLLEWMKPAWNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTYPBZFCMJRLRZ-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CNC=CC=C1 GTYPBZFCMJRLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGRUKNXBORQDGY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromo-6-methyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine Chemical compound C1N(C)CCC=2C(Br)=C(Br)SC=2C1C1=CC=CC=C1 CGRUKNXBORQDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFYBQUFKHGTHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-tribromothiophen-3-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=C(Br)SC(Br)=C1Br XEFYBQUFKHGTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBYOXDPOAMYCO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromothiophen-3-yl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CSC=C1Br ZOBYOXDPOAMYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOKGCGYVAJBAGC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorothiophen-3-yl)ethyl-methylamino]-1-phenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CN(C)CCC1=CSC=C1Cl UOKGCGYVAJBAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVRBYIAUMXJQIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC=2C=C(Br)SC=2C1C1=CC=CC=C1 TVRBYIAUMXJQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWRUHYIKGRCLAG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4h-thieno[2,3-d]azepine Chemical compound S1C=2CCNCCC=2C=C1C1=CC=CC=C1 VWRUHYIKGRCLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC=1C=CSC=1 GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZGHBAMBOMZFHC-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5-tetrahydro-2h-thieno[2,3-d]azepine Chemical compound C1CN=CC=C2SCCC21 LZGHBAMBOMZFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOVXXYDPOTHDQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methyl-2-methylsulfanyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine Chemical compound C1N(C)CCC=2C(Br)=C(SC)SC=2C1C1=CC=CC=C1 YVOVXXYDPOTHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUUWPGTVEFKPSN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-methylsulfanyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine Chemical compound C1=2SC(SC)=CC=2CCN(C)CC1C1=CC=CC=C1 SUUWPGTVEFKPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXCXPKDPQDYDJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-nitro-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC=2C=C([N+]([O-])=O)SC=2C1C1=CC=CC=C1 AEXCXPKDPQDYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXCLGFHKKUCQJY-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-methylsulfanyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine Chemical compound C1N(C)CCC=2C(SC)=CSC=2C1C1=CC=CC=C1 WXCLGFHKKUCQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQFRFNMFHXPRL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-methylsulfanyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine-2-carbaldehyde Chemical compound C1N(C)CCC=2C(SC)=C(C=O)SC=2C1C1=CC=CC=C1 QXQFRFNMFHXPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCTXJHLSYVASNH-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine-3-carbaldehyde Chemical compound C1N(C)CCC=2C(C=O)=CSC=2C1C1=CC=CC=C1 CCTXJHLSYVASNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNGVPZJQNXHBV-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine-3-carbonitrile Chemical compound C1N(C)CCC=2C(C#N)=CSC=2C1C1=CC=CC=C1 CWNGVPZJQNXHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCVAJGBIDPDMPF-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-8-phenyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC=2C(C#N)=CSC=2C1C1=CC=CC=C1 UCVAJGBIDPDMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKNGCTNPIJINQN-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4h-thieno[2,3-d]azepine Chemical compound C1NCCC=2C=CSC=2C1C1=CC=CC=C1 IKNGCTNPIJINQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSWXTFNWUYKFAR-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4h-thieno[2,3-d]azepine-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCCC=2C(C#N)=CSC=2C1C1=CC=CC=C1 HSWXTFNWUYKFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RURSOWGLQLMPFL-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-6-(2,2,2-trifluoroacetyl)-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine-3-carbonitrile Chemical compound C1N(C(=O)C(F)(F)F)CCC=2C(C#N)=CSC=2C1C1=CC=CC=C1 RURSOWGLQLMPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241001128139 Banksia grandis Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GELSCJTXFOECGE-UHFFFAOYSA-N Cl.N1C=C(C=CC=C1)C#N Chemical compound Cl.N1C=C(C=CC=C1)C#N GELSCJTXFOECGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004321 azepin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940085869 calcium carbonate 300 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatású vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket és sóikat állítjuk elő - ahol Rl jelentése hidrogénatom, cianocsoport, halogénatom, karboxaldehido-, hidroximetil-, 1-4 ezénatomos alkil- vagy alkiltio-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom, nitro-, ciano-, acetamido-, hidroxi-(1-4 szénatomos)alkil-, karboxaldehido-, 1-4 ezénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkil-tiovagy oximino-metil-csoport;
R3 jelentése fenilcsoport vagy benzofuranil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, -CO-CFs vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (1) általános képletű vegyületek jó hatást fejtenek ki a központi idegrendszerre.
Ha halogénatomról beszélünk, akkor az előnyös halogénatomok fluor-, klór- és brómatom, különösen klór- és brómatom lehetnek.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, mégpedig metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy terc-butil-csoport. Az előnyös alkilcsoport a metil- és etilcsoport; az 1-4 szénatomos alkil-karbonil és 1-4 szénatomos alkiltiocsoportok az RCO- és RS- általános képletű csoporttal jellemezhetők, ahol
R a fent definiált 1-4 ezénatomos alkilcsoportot jelenti.
Előnyös csoportok a következők: acetil-, metiltio- és etiltio-csoport. A -CHO képletű csoport a karboxaldehido-csoport és az oximino-metil-csoportot -CH=NOH csoporttal jellemezhetjük. A hidroxi-(l-4 szénatomos) alkilcsoportban az 1-4 szénatomos alkilcsoport hidroxilcsoporttal van helyettesítve, és lehet például hidroxi-metil-csoport továbbá -CH(CH3)OH és -C(CH3)2OH csoport.
R1 előnyösen hidrogén- vagy halogénatom lehet, R2 előnyösen hidrogén- vagy halogénatom, hidroxi-(1-4 szénatomos) alkilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
R3-nál különösen előnyös a szubsztituálatlan fenilgyűrű és az (1, képletű csoport.
R4 előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, különösen metilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése halogénatom, Rz jelentése hidrogénatom, hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil~, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, R3 jelentése fenil- vagy benzofuranil-cscport és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az új vegyületek szabad aminformájukban és sóik formájában is hasznosak. A gyűrű nitrogénatomja bázikus, és a molekulában további bázikus szubsztituensek is lehetnek, úgy, hogy a vegyületek savaddíciós sók formájában is létezhetnek. A savaddíciós sók előnyösen a gyógyászatilag elfogadható sók lehetnek, melyek tehát nem toxikus savaddiciós sók, a következő savakból képezhetjük ezeket: szervetlen savak, például sósav, hid5 rogén-bromid, salétromsav, kénsav vagy foszforsavak, vagy szerves savak, például szerves karbonsavak, például glikolsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, fumársav, almasav, borkósav, citromsav, szalicilsav, o-acetoxi10 -benzoesav, nikotinsav vagy izonikotinsav, vagy szerves szulfonsavak, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, toluol-paraszulfonsav, vagy naftalin-2-szulfonsav.
A gyógyászatilag elfogadható sókon kívül más sókat is előállíthatunk, például pikrin- vagy oxálsav-sókat; ezek a vegyületek tisztításánál közbenső termékként szolgálhatnak vagy más vegyületek előállításához in20 termedierként alkalmazhatók, például gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításához, vagy pedig bázisok azonosítására, jellemzésére vagy tisztítására alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek a nitrogéntartalmú gyűrű szénatomján aszimmetriacentrumot tartalmaznak, ez az a szénatom, amelyhez az R3 csoport kapcsolódik. A találmány kiterjed a vegyületek sztereoizomerjei, racém elegyei előállítására egyaránt.
Az izomereket a racém elegyekból ismert módon izolálhatjuk, például az aszimmetrikus sav megfelelő sóit képezhetjük, majd ezt követően felszabadítjuk az enantiomereket, vagy pedig olyan módszert alkalmazunk, amellyel a tiszta izomert kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, H vagy Híg, R2 ugyancsak H, R3 és R4 jelentése a fenti - gyűrűbe zárunk, és adott esetben, ha R1, R2 és R4 közül egy vagy több hidrogénatomot jelent, a megfelelő szubsztituenst bevezetjük.
A ciklizálási reakciót előnyösen 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten sav, például al45 kánszulfonsav, például metánszulfonsav és trihalogén-ecetsav, például trifluor-ecetsav jelenlétében végezzük.
Egy előnyös eljárás szerint Rl és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általá50 nos képletű vegyületet, azaz egy (III) általános képletű vegyületet zárunk gyűrűbe, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése a fenti. A terméket megfelelő reagenssel reagáltatjuk, és így kapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1, R2 és R4 jelentése a fenti.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű amint (V) általános képletű oxiránnal reagáltatunk. A reakciót rendszerint 50-100 °C közötti hőlmérsékleten, poláros szerves oldószerben, például acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban végezzük. A (VI) általános képletű vegyüle-23
HU 201328 Β tek ismertek vagy ismert módon állíthatók eló. Az R1, R2 és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy ha egy megfelelő (3) képletű cianid aluminium-kloridját litium-aluminium-hidriddel redukáljuk. A kapott amint könnyen N-alkilezhetjük ismert módszerekkel.
Előnyösek azok a (IV) általános képletű intermedierek, ahol R1 jelentése brómatom és R2 jelentése hidrogénatom. Ezek előállítása úgy történhet, hogyha egy (VI) általános képletű tribróm-származékra cinkkel és ecetsavval hatunk. A (VI) általános képletben R jelentése acil, különösen acetilcsoport vagy R4. Ezeket az intermediereket a megfelelő szubsztituálatlan vegyület brómozásával állíthatjuk elő.
A (V) általános képletű oxirán-intermedierek ismert vegyületek, vagy ismert módon előállíthatók például oly módon, hogy a megfelelő aldehidet nátrium-hidrid dél és trimetil-szulfoxónium-jodiddal reagáltatjuk dimetil-szulfoxidban.
Mint már említettük, gyakran előnyös, hogyha a kívánt szubsztituenseket a ciklizálási reakció után vezetjük be a molekulába, igy például az R4 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket egyszerű alkiiezési technikával állíthatjuk eló.
Az R1 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogyha a megfelelő vegyületet, ahol R1 hidrogénatomot jelent és R2 már szubsztituált - halogénnel reagáltatjuk ecetsavban. Az R1 helyén halogénatomot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az R2 helyén brómatomot tartalmazó vegyületek redukálásával állíthatjuk eló. Az R1 helyzetben lévő brómatomot más csoportokkal helyettesíthetjük, például alkil-, alkiltio-csoporttal, klóratommal vagy nitrilcaoporttal ismert reakciófeltételek alkalmazása mellett. Az R1 helyén nitrilcsoportot tartalmazó vegyületeket az Rl helyén karboxaldehidet, majd hidroxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületekké redukálhatjuk.
Az R2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő vegyületből állíthatjuk eló halogénnel történő reagáltatással ecetsavban. Ha ugyanebbe a helyzetbe nitrocsoportot akarunk bevezetni, akkor salétromsavval reagáltatjuk ecetsavanhidridben a vegyületet, és a nitrocsoportot ismert redukcióval és acilezéssel acetamido-származékká alakíthatjuk. A szubsztituensek széles skáláját hasonlóan vezethetjük be a molekulába, hogyha az R2 helyén karboxaldehido-csoportot tartalmazó intermedierek előállításával kezdjük a sort.
A találmány szerint előállított vegyületek alacsony toxicitás mellett haeznos központi idegrendszerre ható tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezt a hatást széleskörű teszt4 tel mutatjuk be jól ismert eljárások alkalmazásával. Konkrétan az 3H-SC1123390 kötődési tesztben, melynek leírását lásd Biliárd és társai, Life Sciences 35. kötet, 1885-1893. ol5 dal, 1984. A vegyületek hatásosnak mutatkoztak. igy például a példákban felsorolt vegyületek - az 1. példa szerinti vegyület kivételével, amely a többi vegyülethez fontos intermedier - ICso értéke alacsonyabb, mint
5 pmól. Az IC50 érték a vegyületnek azon koncentrációja, amely 50%-kal csökkenti a 3H-SCH23390 kötést. Ez a teszt azt mutatja, hogy a vegyületek reagálnak dopaminnal, a központi idegrendszer Dl receptoraival, és ez igazolódik azzal a képességgel, amely megváltoztatja a ciklusos adenozin-monofoszfát-termelést patkány-retina-homogenátumok által (Riggs és mtársai, J. Med. Chem., 30. kötet, 1914-1918. o. 1987). Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik hatásos központi idegrendszerre ható vegyületek, melyeket depresszió, enyhe szorongásos állapotok, bizonyos pszichotikus állapotok, például skizo25 frénia és akut mánia és parkinzonizmus kezelésére alkalmazhatunk.
A találmány szerint tehát gyógyászati készítményeket is előállítunk, amelyek az (I) általános képletű vegyületet nem védett fór30 mában vagy gyógyászatilag elfogadható sója formájában tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hígítók vagy hordozók mellett. A vegyületeket különböző módon adagolhatjuk, például orálisan vagy rektálisan, topikálisan vagy parenterálisan, például injekcióval, inhalálással és rendszerint gyógyászati készítmény formájában. A készítmények előállítása ismert módon történik és a készítmény rendszerint legalább egy hatóanyagot tartalmaz.
a hatóanyagot összekeverjük a hordozóval vagy hígítjuk vele, és/vagy egy hordozóba zárjuk, például kapszulába, papírba vagy más tartályba vagy zacskóba. Ha a hordozó egyben hígítóként szolgál, akkor ez lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag, amely közegként, segédanyagként szolgálhat a hatóanyag számára, igy a készítmény lehet tabletta-, pasztilla-, zacskó-, ostyátok-, elixír-, szuszpenzió-, aeroszol-formájú (szi50 iárcj vagy folyékony közegben), vagy lehet kenőcs, amely legfeljebb 10% hatóanyagot tartalmaz, továbbá kemény vagy lágy zselatinkapszula, kúp, injekciós oldat, szuszpenzió és steril csomagolt por. Inhalálás útján tör55 ténő adagolásra speciális adagolási formát használunk, többek között aeroszolt, porlasztót vagy spray-t.
Hordozóként megemlíthetjük a laktózt, dextrózt, szacharózt, szorbitot, mannitot, keθθ mányitokét, tragantmézgát, kalciumfoszfátot, alginátokat, gumiarábikumot, zselatin-szirupot, metilcelluiózt, metil-propil-hidroxi-benzoétot, talkumot, magnézium-sztearátot és ásványi olajat. A készítmények előállíthatók is65 mert módon olyan formában, hogy a ható-35
HU 201328 Β anyag gyorsan felszabaduljon, vagy késleltetett módon szabaduljon fel az adagolás után vagy tartós hatáeú legyen a készítmény.
Ha a készítményt egységdózis-formában állítjuk eló, akkor előnyős, ha minden egyes 5 dózisegység-forma 5 mg-500 mg, például 25-200 mg hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózis-forma fizikailag különálló egységekre vonatkozik, melyek humán- és állatgyógyászati célra egységnyi dózisként szolgálnak, amely io egység egy előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Ezt a mennyiséget úgy számítjuk ki, hogy a kívánt gyógy hatást elérjük. A hatóanyagok széles dózishatáron belül hatásosak, igy például a napi dózis 15 rendszerint 0,5-300 mg/kg közé esik, még előnyösebben 5-100 mg/kg közé. Ezt a menynyiséget az orvos a körülmények tükrében megváltoztathatja. Ezek a körülmények magukban foglalják a kezelendő állapotot, az 20 adagolandó vegyületet, az adagolás módját, és ezért ezt a dózist nem kötjük meg. A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk. A vegyületek szerkezetét magmágnesee rezonanciával, infravörös és 25 tömegspektrummal igazoltuk, és a termék tisztaságát legtöbb esetben nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel ellenőriztük.
Az alábbi reakciókkal racém elegyeket állítunk eló. 30
1. Példa
a) Tiotén-3-etílamin 35
26,6 g vízmentes aluminium-klorid 100 ml dietil-éterrel készített oldatát hozzáadjuk 7,6 g litium-aluminium-hidrid 100 ml észterrel készített kevert szuszpenziójához 40 nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten. A kevert elegyhez 24,6 g tiofén-3-acetonitrilt csepegtetünk 30 perc alatt éterben, és az exoterm reakció az elegyet refluxig melegíti.
óra múlva 8 ml vizet adunk óvatosan 45 hozzá (exoterm), majd 400 ml 5 mólos vizes sósav hozzáadása következik. A vizes fázist elválasztjuk, és 50%-os vizes nátrium-hidroxiddal (160 ml) pH = 11-re lúgosítjuk. A vizes oldatot 2 x 200 ml diklór-metánnal extra- 50 háljuk, és az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Halványsárga folyadékot kapunk. Desztilláció után tiofén-3-etilamint kapunk színtelen folyadék formájában. 55
Fp.: 78-79 °C/6 Hgmm
b) N-(2-hidroxi-2-fenil-etil}-tiofén-3-etil-amin g tiofén-3-etilamin és 13,2 g sztirol- 60 oxid 110 ml acetonitrillel készített oldatát visszafolyató hűtó alatt melegítjük 20 óra hosszat. Az oldatot lehűtjük (hűtőben -20 °C-ra), és a cím szerinti terméket fehér tűk formájában kristályosítjuk. Egy második 65 generációt kapunk az anyalúgok bepárlásával, majd kromatografálással (ezílícium-dioxid, IX metanol diklór-metánban az eluálószer), és acetonitrilból átkristályosítva az op. 75 °C.
c) 8-Fenil-5,6,7,8-tetratudro-4H-tieno[2,3-d]~ -azepin-hidroklorid
12,6 g N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-tiofén-3-etilamin és 3,97 ml metánszulfonsav 60 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtó alatt. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 100 ml jeges vízben szuszpendáljuk 20 ml 0,880 ammóniával meglúgosítjuk pH = 10-re, és 2 x 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és 12,2 g sárga viszkózus olajat kapunk, amely 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-djazepinnak felel meg.
A kristályos hidroklorid-sót úgy állítjuk eló, hogy 16,0 ml (3,1 mól) etanolos sósavat adunk az amintermék etanolos oldatához. Az oldatot lehűtjük, éterrel hígítjuk, és így fehéres színű szilárd por formájában 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidrokloridot kapunk.
Op.: 238 °C.
2. Példa
6-Metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H- tieno[2,3-djazepin
1. Módszer g 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid, 3,4 ml hangyasav és 3,4 ml 45 mmól 40%-os formaldehid 14 ml dimetil-formamid dal készített oldatát 1 óra hosszat melegítjük 100 °C-ra. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml vízben, meglúgosítjuk 0,880-as sűrűségű ammóniaoldattal, hogy a pH értéke 10 körül legyen, és 2 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 4,63 g viszkózus olajat kapunk, amely még mindig tartalmaz dimetil-formamid-oldószer-maradékot.
Szilicium-dioxidon kromatografáljuk, 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, és a cím szerinti terméket viszkózus olaj formájában kapjuk.
2. Módszer
Az alábbi 20. példában előállított N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-N-metil-tiofén-3-etilamint az 1 c) példában leírt módszerrel ciklizálunk, és a cím szerinti terméket kromatográfiásan izoláljuk.
HU 201328 Β
3. Példa
2-Bróm-8-feni]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-djazepin-hidroklorid
1,03 ml 10 térfogat/térfogat%-os ecetsavas brómoldatot hozzácsepegtetünk 0,53 g (2 mmól) 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-dlazepin 5 ml ecetsavas oldatához szobahőmérsékleten (a hidrokloridsót szabad bázissá alakítjuk diklór-metánnal és vizes ammóniával extrahálva). 30 perc múlva az elegyet bepéroljuk, és a kékszinű szilárd maradékot 10 ml etanolból átkristályositjuk, és Így 2-bróm-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d jazepin-hidrobromidot kapunk.
Op.: 197 °C.
A hidrobromidsót szabad bázissá alakítjuk, ha vizes ammóniával és diklór-metánnal extraháljuk, majd a cím szerinti termék hidroklorid-sóját etanolban állítjuk elő etanolos sósav hozzáadásával, és halvány zöldeskék kristályokat kapunk, melyek 216 °C-on olvadnak.
4. Példa
6-Me til-2-ni tro-8-fenil-5,6,7,8- tetrahidro-4H- tieno[ 2,3-d Jazepin-hidroklorid
0,8 ml koncentrált salétromsav 3 ml ecetsavval készített oldatát hozzácsepegtetjük 1,11 g 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 4 ml ecetsavanhidriddel és 6 ml ecetsavval készített kevert oldatához, melyet 5-10 °C-ra hűtünk.
óra múlva szobahőmérsékleten 30 ml jeges vizet adunk hozzá. Az elegyet 0,880-as sűrűségű ammóniaoldattal pH = 10-re lúgositjuk, és 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, leszűrjük és bepárolva 1,44 g piros olajat kapunk. 10 ml etanolt és etanolos sósavat adunk hozzá, hogy a cim szerinti terméket kristályosítsuk.
Op.: 154 °C.
5. Példa
2-Acetamido~6-nietil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-48-tieno[2,3-d]azepin
0,2 g 6-metil-2-nitro-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid és 20 mg 10%-os palládium csontszén-katalizátor 18 ml ecetsavval készített szuszpenzióját és 2 ml ecetsavanhidridet Parr-féle készüléken 24 óra hosszat hidrogénezünk 4,7 atm nyomáson. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml vízben, pH = 11-re lúgositjuk ammóniaoldat hozzáadásával, és 2 x 50 ml diklór-metánnal ext6 raháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Sárga viszkózus olajat kapunk. Toluolból kristályosítva a cim szerinti termék 180 °C hőmérsékleten olvad.
6. Példa
6-Metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahídro-4H-tieno[ 2,3-d]azepin-2-amin-dihidroklorid (oltalmi körön kívüli vegyület) mg 2-acetamido-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno(2,3-d]azepin és 2 ml 5 mól sósav elegyét 90 °C-ra melegítjük 30 percig. Az elegyet meglúgosítjuk, és 2 x 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Sárga olajat kapunk, melyet azonnal a cím szerinti termékké alakítunk oly módon, hogy feloldjuk etanolos sósavban és bepároljuk.
7, Példa
6-Metil-8-fenil-5,6,7,8- te trahidro-4H- tieno[2,3-d ]azepin-2-karboxaldehid
4,6 ml foszforoxi-kloridot hozzácsepegtetünk 3,98 g 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 17 ml dimetil-formamiddal készített kevert oldatához, melyet jeges fürdőn hútünk. Az elegyet 60 °C-ra melegítjük 18 óra hosszat, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml jeges vízben, és meglúgosítjuk 2 mól nátrium-hidroxiddal pH = 12-ig. Az elegyet 2 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepárolva barna olajat kapunk. Hexánból kristályosítva a cím szerinti termék sárga kristályok formájában keletkezik.
Op.: 88 °C.
8. Példa
2-(Hidroxi-metil)-6-iDetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d]azepin
0,73 g nátrium-bórhidrid 30 ml etanolos oldatát hozzácsepegtetjük 1,50 g 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboxaldehid 30 ml etanoilal készített jeges fürdőn hűtött kevert oldatához. 30 perc múlva az oldószert lepároljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml vízben, és 2 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott viszkózus olajat 15 ml ciklohexánból kristályosítva kapjuk a cím szerinti terméket.
Op.: 112 °C.
HU 201328 Β
9. Példa
3-Bróm-2-(hidroxi-metil)-6-ntetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin
0,23 ml brómot hozzácsepegtetünk 1,20 g 2-( hidroxi-metil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin és 1,8 g nátrium-acetát-trihidrát 60 ml ecetsavval készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. 1 óra múlva az oldatot bepároljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml vízben, 0,880-as sűrűségű ammóniaoldattal pH = 11-re lúgositjuk, és 2 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 1,74 g barna olajat kapunk, melyet szilícium- dioxidon kromatografálunk, és eluálószerként 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Ennek kapcsán 0,80 g szilárd anyagot kapunk, melyet 15 ml toluolból átkristályositva a cím szerinti termék 141 °C hőmérsékleten olvad.
10. Példa
Z- és E-6-Metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboxaldoxim
2,0 ml 5 mólos nátrium-hidroxioldatot hozzáadunk 0,52 g 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboxaldehid és 0,20 g hidroxilamin-hidroklorid 10 ml etanollal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. 30 perc múlva az oldatot bepároljuk. Az oldathoz vizet adagolunk, és 3 x x 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepárolva 0,49 g barna szilárd anyagot kapunk, amely a cim szerinti termékek elegyét tartalmazza, az E- és Z-izomerek aránya 60 : 40. Az elegyet frakcionált kristályosítással elkülönítjük, és 40 ml dietil-éterböl átkristályositva, majd etanolból átkristályositva a Z- termék porszerű kristályait kapjuk, melyek 199 °C-on olvadnak. Az éteres oldatot térfogatilag csökkentjük, és így egy második terméket kapunk, melyet etanolból átkristályositva az E- termék 203 °C-on olvadó kockaszerű kristályaihoz jutunk.
11. Példa
6-Metil-8-fenil~5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3- d Jazepin-2-karboni tril
0,114 ml trifluor-ecetsav-anhidridet hozzácsepegtetünk 0,2 g Z- és E-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboxaldoxim és 0,128 g vízmentes piridin 5 ml 0-5 °C-ra hűtött vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához. 4 óra múlva szobahőmérsékleten 20 ml vizet adunk hozzá, meglúgosítjuk 0,880-as sűrűségű ammóniaoldattal és x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük, és bepárolva viszkózus olajat kapunk, melyet szillcium-dioxidon kromatografálva, és 4%-os metanolos diklór-metánoldattal eluálva a cim szerinti terméket olajként kapjuk.
12. Példa
2-Klór-6-metil-8-fenil-5l6l7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid
0,16 ml szulfuril-kloridot hozzáadunk 6-metil-8-fenil-5,6,7,B-tetrahidro-4H-tieno[2,3-djazepin-hidrokloridhoz (0,49 g szabad bázist átalakítottunk etanolos sósavval hidroklorid-sóvá) szobahőmérsékleten. 2 óra múlva az elegyet bepároljuk, és a szilárd maradékot 5 ml etanolból kétszer átkristályositjuk. Így a cím szerinti terméket fehér kristályok formájában kapjuk, melyek 198 °C hőmérsékleten olvadnak.
13. Példa
2-Bróm-6-inetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4tl·-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid
2-bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidrokloridot állítunk elő a 3. példa szerinti módszerrel 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin brómozásával, fehér kristályok formájában. Op.: 210 °C.
14. Példa
6-Metil-2-metiltio-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3- djazepin
0,75 ml (1,6 mól) n-butil-lítiuro n-hexános oldatát hozzácsepegtetjük 2-bróm-6-metÍl-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin (0,40 g hidrogén-bromid-sót szabad bázissá alakítottunk vizes ammónia/diklórmetános extrakciójával) és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához (utóbbit nitrogénatmoszféra alatt -70 °C-ra hűtőttük). Az oldatot 10 percig -70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 0,11 ml dimetil-diszulfidot adunk caeppenként hozzá, és az elegyet hagyjuk szobhőmérsékletre melegedni. 30 perc múlva az oldatot bepároljuk, 10 ml vizet adunk a maradékhoz és 2 x 5 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és halványsárga szilárd anyaggá pároljuk be. 4 ml n-hexánból kétszer átkristályositjuk. így a cím szerinti anyagot fehér tűszerű anyag formájában kapjuk.
Op.: 90 °C.
-611
HU 201328 Β
15. Példa
S-Bróm-e-metil-í-metiltio-S-fenil-S^^e-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin
A 9. példa szerinti eljárással, 6-metil-2-metiltio-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepinból kiindulva 3-bróm-6-metil-2-metiltio-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint állítottunk eló, olaj formájában.
16. Példa
2,6-Dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin
0,75 ml 1,6 mólos n-butil-litium n-hexánoE oldatát hozzácsepegtetjük 1 mmól 2-bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, -70 °C-ra hűtött kevert oldatához nitrogénáramban. 10 perc múlva -70 °C hőmérsékleten dimetil-szulfátot (0,114 ml) csepegtetünk hozzá, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 30 perc múlva 20 ml vizet adunk hozzá, és 2 x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 0,27 g sárga anyagot kapunk. Szilicium-dioxidon kromatografálva 4% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk, és 0,19 g olajat kapunk, amely a cim szerinti vegyületet és a 2-dez-metilterméket 4 : 1 arányú elegy formájában tartalmazza. Reverz-fázisú preparativ nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tiszta cim szerinti terméket kapunk olaj formájában.
17. Példa
3-Bróta-2,6- dime til-8-fenil-5,6,7,8- te trahidro-4H- tienol2,3-d]azepin
2,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 9. példa szerinti brómozósával olaj formájában 3-bróm-2,6-dimetil-8-f e nil- 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tie no[ 2,3- d ]azepint állítunk eló.
18. Példa
2,3-Di bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-te trahidro4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid
0,31 ml brómot hozzáadunk 0,97 g 2-bróm-6-metiI-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 50 ml ecetsavval készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. 24 óra múlva a sötét elegyet bepároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, és 2 x 50 ml diklór8
-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk etanolban, és etanolos sósavat adunk hozzá, majd bepároljuk, és etanolból átkristályositjuk. 228 °C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk.
19. Példa
3-Bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H- tieno[2,3- djazepin
1. Módszer
0,2 ml n-butil-litium hexános oldatát hozzácsepegtetjük 0,1 g 2,3-dibróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrakhidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához -70 °C-on nitrogénáramban. 30 perc múlva 1 ml vizet adunk hozzá -70 °C-on, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 15 ml vízzel hígítjuk és 2 x 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. A cim szerinti terméket kapjuk.
Op.: 64 °C.
2. Módszer mg cinkport részletekben hozzáadunk 0,1 g 2,3-dibróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin ecetsavval készített kevert oldatához, és 80 °C-ra melegítjük. 20 óra múlva az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a cím szerinti terméket diklór-metánból izoláljuk.
3. Módszer
3,39 ml brómot hozzácsepegtetünk 3,98 g
6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d]azepin és 12,5 g nátrium-acetét-trihidrát 60 ml ecetsavval készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük 6 óra hosszat, majd részletekben
5,3 g cinkport adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 18 óra hosszat. A reakcióelegyet bepároljuk, és a cim szerinti terméket diklórmetános extrahálással izoláljuk, és szilicium-dioxidon kromatografáljuk.
4. Módszer
A 21. példa szerint előállított 3-bróm-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidrokloridot a 2. példa 1. módszere szerint N-metilezzük, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
-713
HU 201328 Β
20. Példa
a) N-Metil-tiofén-3-etil-amin
i) 1,7 ml 98%-os hangyasavat hozzá- 5 adunk 5 g tiofén-3-etil-amin 50 ml toluollal készített oldatához, és az elegyet Dean és Stark körülmények között 1 óra hosszat melegítjük. Az oldatot bepárolva 5,97 g N-(3-tienil-etil (-formamidot kapunk halvány színű 10 folyadék formájában.
ii) 5,82 g N-(3-tienil-etil)-formamid 110 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát hozzáadjuk 1,71 g lítium-aluminium-hidrid ml dietil-éterrel készített kevert oldatához 15 szobahőmérsékleten nitrogénáramban. 1,5 óra múlva visszafolyatási hőmérsékleten az elegyet hagyjuk lehűlni, és hozzáadunk 1,8 ml vizet, 3,6 ml 2 mólos nátrium-hidroxidot és
5,4 ml vizet. 30 percig intenziven keverjük, 20 majd a szuszpenziót leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk és desztilláljuk. 14 Hgmm nyomáson 170 °C-on forró cím szerinti terméket kapunk (légfürdó hőmérséklet).
b) N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-N-metil-tiofén-3-etil-amin
3,3 g N-metil-tiofén-3-etil-amin ós 1,8 ml sztiroloxid 17 ml acetonitrillel készített olda- 30 tát visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat melegítjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradék olajat szilicium-dioxidon kromatografáljuk 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A cim szerinti terméket olaj forrná- 35 jában kapjuk.
21. Példa
a) 4-Bróai-tiofén-3-eti]-amin
18,1 ml brómot 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 12,7 g tiofén-3-etil-amin és 68 g nátrium-acetát-trihidrát 125 ml ecetsavval ké- 45 szitett kevert oldatához szobahőmérsékleten.
A halvány szinű szuszpenziót 50 °C-ra melegítjük 16 óra hosszat, Így 2,4,5-tribróm-tiofén-3-etil-amint kapunk. Lehűlés utón 16,5 g cinkport adunk hozzá részletekben 2 óra 50 alatt, és az elegyet pezsegtetjűk és felmelegszik. 3 óra hosszat melegítjük visszafolyatási hőmérsékleten, majd bepároljuk. 100 ml vizet adunk a maradékhoz, pH = 8-ra lúgositjuk,
0,880-as sűrűségű vizes ammóniaoldattal és 55 2 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat száritjuk, szűrjük, bepároljuk és desztilláljuk. A cím szerinti terméket mozgékony folyadék formájában kapjuk.
Fp.: 150 °C 60
Légfűrdő-hőmérséklet 0,2 Hgmm nyomáson.
b) N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-bróm-tiofén-3-etil-amin
Az 1 b) példában leirt módszerrel állítjuk elő 4-bróm-tiofón-3-etil-aminból és sztirol-oxidból az N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-bróm-tiofén-3-etil-amint, ciklohexánból átkristályositva 75 °C hőmérsékleten olvad.
c) 3-Brón>-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidrokloríd
N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-bróra-tiofén-3-etil-aminból állítjuk elő az 1 c) példa szerint a 3-bróm-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidrokloridot fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 261 °C.
22. Példa
2-Acetil-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H~tieno[2,3-d ]aze pin-hidroklorid
0,69 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk 0,46 g 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin 5 ml ecetsavanhidriddel készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. 16 óra múlva 30 ml vizet és 30 ml diklór-metánt adunk hozzá, és a kevert elegyet pH = 10-re lúgositjuk 2 mól nátrium-hidroxid hozzáadásával. Ezt 2 x 30 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat száritjuk, szűrjük és bepárolva barna olajat kapunk. Szilicium-dioxidon kromatografáljuk, és 2 x metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Sárga olajat kapunk, melyet feloldunk etanolban és etanolos sósavban, bepároljuk, és a cím szerinti terméket etanol-dietil-etilből átkristályosítjuk.
Op.: 170-176 °C.
23. Példa
2-Acetil-3-bróni-6-inetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid
A 22. példa szerint 3-bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahildro-4H-tieno[2,3-d]azepint acetilezünk, és 189 °C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk.
24. Példa
2-Acetil-3-klór-6-metil-8- fenil-5,6,7,8- tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid
1. Módszer
3-klór-6-roetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint a 22. példában leirt
-815
HU 201328 Β módon acetilezűnk, és így a cím szerinti terméket nyerjük.
Op.: 188 °C.
2. Módszer
0,14 ml acetil-kloridot hozzáadunk 0,31 3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid és 0,4 g alumínium-klorid 10 ml 1,1,2-triklór-etánnal készített kevert elegyéhez szobahőmérsékleten. 16 óra múlva jeges vizet adunk hozzá, az elegyet 0,880-as sűrűségű ammónia-oldattal meglúgositjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A nyersterméket kromatografáljuk és etanolból és etanolos sósavból kristályosítjuk. A cim szerinti vegyületet kapjuk.
25. Példa
6-Metil-3-metiltio-8-íenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin
3-Bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d Jazepint reagáltatunk a 14. példa szerinti módszerrel. Így a cim szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 93 °C.
26. Példa
3,6-Diinetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-dJazepin
3-Bróra-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint reagáltatunk a 16. példa szerint. így a cim szerinti terméket nyerjük.
Op.: 40 °C.
27,. Példa
3-Klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8- tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-d]azepin
0,68 g vízmentes réz (I) kloridot hozzáadunk 1 g 3-bróm-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin vízmentes dimetil-formamiddal készített kevert oldatához nitrogénáramban. Az elegyet 5 óra hosszat melegítjük 120 °C-ra, bepároljuk, vizet adunk hozzá, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, és a maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk, IX metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A 10% kiindulási brómvegyületet tartalmazó nyersterméket továbbtisztitjuk preparativ reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel és igy tiszta cim szerinti terméket kapunk.
Op.: 67 °C.
28. Példa
3-Klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8- tetrahidro-4H-ti· eno[ 2,3-d Jazepin-hidroklorid
a) N-(4-Bróm-tiofén-3-etíl)-acetamid
72,5 ml ecetsav-anhidridet hozzáadunk 65 g tiofén-3-etil-amin 500 ml ecetsavval készített kevert oldatához nitrogénáramban szobahőmérsékleten. 15 perc múlva 100 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá, ekkor az elegy felmelegszik. 270 g brómot csepegtetünk hozzá óra alatt, és az elegyet visszafolyató hűtő 15 alatt 7 óra hosszat melegítjük. További 90 g brómot adunk hozzá, és az elegyet még 1,5 óra hosszat melegítjük.
g cinkport adunk részletekben a kevert oldathoz (vigyázat: intenzív habképzó20 dés fordul elő), ée 17 óra hosszat melegítjük, majd a további 33 g cinkport adunk hozzá részletekben, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat melegítjük. Hagyjuk lehűlni, és a viszkózus elegyet 1,5 liter vízre és 250 ml 2 mólos sósavra öntjük, és 2 x x 750 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat 2 x 500 ml 2 mólos sósavval, és x 500 ml vizes ammóniával és 2 x 500 ml vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepá30 roljuk. 4-bróm-tiofén-3-etil-acetamidot kapunk barna olaj formájában.
b) N-Metil-N-4-(bröm-tÍofén-3-etil)-acetamíd
71,3 g N-4-(bróm-tiofén-3-etil)-acetamid ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát hozzácsepegtetjűk 14,4 g 50%-os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidrid 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal ké40 szitett kevert szuszpenziójához 50 °C hőmérsékleten, nitrogénáramban. Amikor a pezsgés óra múlva megáll, az elegyet lehűtjük 5-10 °C-ra, és a 19 ml metil-jodid 70 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. 2 óra múlva 20 ml etanolt adunk hozzá, hogy a nátrium-hidrid-maradékot elbontsuk, és az elegyet bepároljuk. 500 ml vizet adunk a maradékhoz, majd 2 x x 500 ml diklór-metánnal extrahóljuk. Az ext50 raktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az N-metilezett terméket olaj formájában kapjuk.
c) N-Metil-N-4-(klór-tiofén-3-etil)-acetamid
45,3 g vízmentes réz(I)-klorid és 40 g N-metil-N-(4-bróm-tiofén-3-etil)-acetamid 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 8 óra hosszat 130 °C-ra melegit60 jük nitrogénáramban. Az elegyet bepároljuk, 400 ml 2 mól sósavat adunk a maradékhoz, és 2 x 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A klórterméket barna olaj formájában kapjuk.
-917
HU 201328 Β
d) N-Metil-4-klár-tíofén-3-etil-ainin g N-metil-N-(4-klór-tiofén-3-etil)-acetamid és 55 ml 50%-os vizes nótrium-hidroxid 150 ml etanollal készített oldatát 22 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtó alatt, majd bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, majd 2 x 125 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat 2 x 100 ml 2 mól sósavval extraháljuk, a vizes savas oldatot 0,880-as sűrűségű ammónia-oldattal pH = 10-re lúgosítjuk, és 2 x x 100 ml diklór-metánnal extrahóljuk. Az extraktumokat szárítjuk, ezúrjük és bepároljuk. Barna olajat kapunk, melyet desztillálva színtelen, mobilis olaj keletkezik, amely N-metil-4-klór-tiofén-3-etil-aminnak felel meg. Fp.: 98-102 °C/10 Hgmm.
e) N- (2-Hidroxi-2-tenil-etil)-N-metil-4-klór-tiofén-3-etil-amin
N-metil-4-klór-tiofén- 3-etil-amint reagáltatunk sztirol-oxiddal a 20 b) példa szerint, és Így a cím szerinti terméket olaj formájában kapjuk.
f) 3-Klói—6-metü-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid
N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-N-metil-4-klór-tiofén-3-etil-amint az 1 c) példa szerint ciklizálunk, és a cím szerinti terméket kapjuk.
29. Példa
3-Klót—6-metil-8-fenil-5,6,7,8~tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboxaldehid-hidroklorid
3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidrokloridot formilezünk a 7. példa szerint, és olajformájú 3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboxaldehidet kapunk. Átalakítjuk hidroklorid-sóvá, és a cím szerinti terméket kapjuk.
Op.: 197 °C.
30. Példa
3-Klór-2-(hidroxi-metil)-6-inetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin
3-klór-6-metil-8-f e n il-5,6,7,8-te trahi d r o-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboxaldehidet redukálunk a 8. példa szerint, és fehér szilárd anyagot kapunk, amely 139 °C hómérsékleten olvad.
31. Példa
3-Klór-2,6-dia>etil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid
0,20 g 3-klór-2-(hidroxi-metil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint és 50 mg 10%-os palládium/csontszén 2 ml ecetsavval készített elegyét és 0,1 ml koncentrált sósavat 20 óra hosszat hidrogénezünk 4 atmoszféra nyomáson. A reakcióelegyet leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot szillcium-dioxidon kromatografáljuk. 1% metanolt tartalmazó ammónia diklór-metános oldatával eluálunk. Az egyesített frakciókat etanolos sósavban feloldjuk és bepároljuk. Etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. A cim szerinti terméket kapjuk.
Op.: 146 °C.
32. Példa
2,3-Diklói—6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid
A 12. példa szerint 3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint klórozunk. A cím szerinti termék 174 °C-on olvad.
33. Példa
2-Bróm-3-k}ór-6-inetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tíeno[2,3-d]azepin-hidroklorid
3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint brómozunk a 9. példa szerint. így a cim szerinti terméket kapjuk. Op.: 200 °C.
34. Példa rel-(R,R)~ és rel(R,S)-3-klói—2-(l-hidroxi-etil)-6-inetil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin
2-acetil-3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint a 8. példa szerinti módszerrel redukálunk, és a cim szerinti termékek 1 : 1 arányú elegyét kapjuk. Ciklohexánból frakcionált kristályosítással a cim szerinti termékek egyikét kapjuk, amely 113 °C-on olvad. Az anyaglúgokat bepárolva, és ciklohexánból átkristályositva kapjuk a másik cim szerinti terméket.
Op.: 127 °C.
-1019
HU 201328 Β
35. Példa
2-(3-Klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro[2,3-d]azepin-2-il)-propán-2-oI
0,63 ml (1,9 mmól) metil-magnézium-klorid 3 mólos tetrahidrofurános oldatát hozzácsepegtetjük 0,2 g 2-acetil-3-klór-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro[2,3-d]azepin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten nitrogénáramban. 20 óra múlva vizet adunk hozzá, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Halványsárga szilárd anyagot kapunk, melyet ciklohexánból átkristályositunk, és igy kapjuk a cím szerinti terméket.
Op.: 178 °C.
36. Példa
6-Metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3-karbonitril
a) 3-Brótn-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-6-(trifluor-acetil)-4H-tieno[2,3-d]azepin
0,55 ml trifluor-ecetsav-anhidridet hozzácsepegtetünk 0,90 g 3-bróm-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hidroklorid és 0,90 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten nitrogénáramban. 15 perc múlva vizet adunk hozzá, és a diklór-metán oldatot 2 x x 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A trifluor-acilezett terméket kapjuk.
Op.: 115 °C.
b ) 8-Fenil-5,6,7,8-tetrahi dro-6-( trifluor-acetil)-4H-tieno[2,3-d]azepin-3-karbonitril
0,45 g réz (I) cianid és 1,0 g 3-bróm-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-6-( trif luor-acetil)-4H-tieno[2,3-d]azepin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 5 óra hosszat. Lehűlés után szobahőmérsékleten 35 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet intenzíven keverjük, leszűrjük, és a szűrletet bepárolva sárga olajat kapunk. Szilicium-dioxidon kromatografáljuk, és dietil-éterrel eluáljuk. A nitriltermék 107 °C-on olvad.
c) 8-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3-karboni tril-hi drok lórid mól (4 ml) metanolos ammónidaoldatot adunk 0,75 g 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-6-(trifluor-acetil )-4H-tieno( 2,3-d ]azepin-3-karbonitril 10 ml metanollal készített kevert szuszpenziójához. 5 óra múlva szobahőmérsékleten a tiszta oldatot bepároljuk, a maradék olajat feloldjuk etanolban és etanolos 12 sósavban, majd bepároljuk. A maradék szilárd anyagot etanolból átkristályositva 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3-karbonitril-hidrokloridot kapunk.
Op.: 261 °C.
d) 6-Metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3-karbonitril-hidroklorid
0,40 g 8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3-karbonitril-hidrokloridot a
2. példa 1. módszere szerint reagáltatva a cím szerinti termék keletkezik.
Op.: 224 °C.
37. Példa
6-Metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d}azepin-3-karboxaldehid
0,25 g 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno(2,3-d]azepin-3-karbonitril-hidrokloridot szabad bázissá alakítunk diklór-metános és vizes ammóniás extrahálással. 1,4 ml (1,3 mól) dietil-éterrel készített lítiura-trietoxi-aluminium-hidrid-szuszpenziót adunk a vízmentes szabad bázis 5 ml dietil-éterrel kevert szuszpenziójához, melyet jeges fürdőn hűtünk. 1 óra múlva szobahőmérsékleten 1 ml vizet és 3 ml 2 mólos sósavat adunk hozzá, és az elegyet intenziven keverjük. 0,880-as sűrűségű ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extrahált terméket szilicium-dioxidon kromatografálva a cím szerinti terméket kapjuk.
Op.: 77 °C.
38. Példa
3-(Hidroxi-metil)-6-fenil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin
6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3-karboxaldehidet a 8. példa szerint redukálva a cím szerinti termék keletkezik.
Op.: 115 °C.
39. Példa
2-(Hidroxi-metil)-6-metil-3-(metil-tio)-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-dJazepin
A 7. példa szerint 6-metil-3-(metil-tio,-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepint forroilezünk, és 6-metil-3-metiltio-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboxaldehid keletkezik, melyet a 8. példa szerint redukálunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 146 °C.
-1121
HU 201328 Β
40. Példa
8-(7-Benzofuranil)-3-bróm-6-meti]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-djazepin-hidroklorid
a) 4,4 g benzofurán-7-karboxaldehid vízmentes dimetil-szulfoxid dal készített oldatát hozzácsepegtetjük 2,5 g nátrium-hidrid 60%-os olajos diszperziója és 2,6 g trimetil-szulfoxónium-jodid 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. 1 óra múlva jeges vizet adunk hozzá, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárga olajat szilicium-dioxidon kromatografálással tisztítjuk, és éter, trietil-amin és hexán 10 : 1 : 90 arányú elegyével eluáljuk. 7-benzofuranil-oxiránt kapunk olaj formájában.
b) N-metil-4-bróm-tiofén-3-etilamint 7-benzofuranil-oxiránnal reagáltatunk az lb) példa szerint, és a terméket az le) példa szerint ciklizáljuk. A cím szerinti termék 222 °C-on olvad.
Az alábbi példák tipikus gyógyszerkészítményeket illusztrálnak, melyek a találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazzák.
41. Példa
Kemény zselatin kapszula
Minden egyes kapszula 10 mg hatóanyagot és 250 mg 1%-os szilikonkeményitőt tartalmaz.
A hatóanyagot elkeverjük 1% szilikonkemény i tövei, és a készítményt zselatin kapszulákba töltjük.
42. Példa
Tabletta
Minden tabletta összetétele a következő:
| Hatóanyag | 10 | mg |
| Kalcium-karbonát | 300 | mg |
| Manézium-sztearát | 10 | mg |
| Keményítő | 30 | mg |
| Hidroxi-propil-metil-cellulóz | 10 | mg |
| Vas-oxid | 4 | mg |
A hatóanyagot kalcium-karbonáttal és keményítővel granuláljuk. A szárított granulátumot csúszást elősegitő anyaggal és szétesést elősegítő anyaggal összekeverjük, tablettává préseljük, amely a kívánt dózist tartalmazza. Ezután a tabletta bevonható.
43. Példa
Injekció
Hatóanyag 10 mg
Víz 1 mg
A hatóanyagot feloldjuk vízben, és fiolákba osztjuk szét, ampullákba vagy előcsomagolt fecskendőkbe. Megfelelő készülék alkalmazásával a terméket sterilizáljuk.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - aholR1 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, halogénatom, karboxaldehido-, hidroximetil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkil tio-csoport;R2 jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom, nitro-, ciano-, acetamido-, hidroxi(1-4 szénatomos,alkil-, karboxaldehido-, 1-4 Bzénatomos alkil-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkil-tiovagy oximino-metil-csoport;R3 jelentése fenilcsoport vagy benzofuranil-csoport;R4 jelentése hidrogénatom, -CO-CF3 vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II, általános képletű vegyületet ahol R1 hidrogén- vagy halogénatom, R2 hidrogénatom, R3 és R4 jelentése a fenti - ciklizálunk, és kívánt esetben, ha R1, R2 és R4 közül egy vagy több hidrogénatomot jelent a kapott vegyületet halogénezzük, nitráljuk, acilezzük, a formilterméket redukáljuk vagy oximmá alakítjuk, a halogénterméket másik halogéntermékké vagy nitrillé, alkil- vagy alkiltio-vegyületté alakítjuk, az alkanoilterméket redukáljuk vagy metilezzük egy MeMg halogeniddel, a nitrovegyületet redukáljuk, majd acilezzük, az oximot nitrillé alakítjuk, az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet acilezzük, majd hidrolizáljuk és/vagy alkilezzük, és/vagy egy nitrilt LiAlH(OEt)3-del aldehiddé alakítunk és/vagy sót képezünk.(Elsőbbsége: 1989. 01. 13.)
- 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - aholR1 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, baiogénatom, karboxaldehido-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R2 jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom, nitro-, ciano-, acetamido-, hidroxi-metilcsoport, karboxaldehido-, 1-4 szénatomos alkilkarbonil-csoport, 1-4 Bzénatomos alkiltio-, oximino-metil-csoport;R3 jelentése fenilcsoport vagy benzofuranil-ceoport;R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - vagy sóik elöálli13-1223HU 201328 Β tására, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol Rl hidrogén vagy halogénatom, R2 hidrogénatom, R3 és R4 jelentése a fenti - ciklizálunk, és kivánt esetben, ha R1, R2 és R4 közül egy vagy több hidrogénatomot jelent - a kapott vegyületet halogénezzük, nitráljuk, acilezzük, a formilterméket redukáljuk vagy oximmá alakítjuk, a halogénterméket másik halogéntermékké vagy nitrillé, alkil- vagy alkiltio-vegyületté alakítjuk, az alkanoilterméket redukáljuk, a nitrovegyületet redukáljuk, majd acilezzük, az oximot nitrillé alakítjuk, az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet acilezzük, majd hidrolizáljuk és/vagy alkilezzük és/vagy egy nitrilt LiAlH(OEt,3-del aldehiddé alakítunk és/vagy sót képezünk. (Elsőbbsége: 1988. 01. 15.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkiltio-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot, vagy hidroxi-(l-4 szénatomos) alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.(Elsőbbsége: 1989. 01. 13.)
- 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás R4 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I, általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.(Elsőbbsége: 1988. 01. 15.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rl helyén halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkiltio-csoportot, R2 helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot, hidroxi-(l-4 szénatomos, alkil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R3 helyén fenil- vagy benzofuranil-csoportot és R4 helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.(Elsőbbsége: 1989. 01. 13.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkiltio-csoportot, R2 helyén hidrogénatomot, hidroximetil-csoportot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó, R3 helyén fenil- vagy benzofuranil-csoportot és R4 helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.(Elsőbbsége: 1988. 01. 15.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I, általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy sóját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.(Elsőbbsége: 1989. 01. 13.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888800891A GB8800891D0 (en) | 1988-01-15 | 1988-01-15 | Pharmaceutical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50829A HUT50829A (en) | 1990-03-28 |
| HU201328B true HU201328B (en) | 1990-10-28 |
Family
ID=10630022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU89119A HU201328B (en) | 1988-01-15 | 1989-01-13 | Process for production of tienoazepines and medical compositions containing them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904653A (hu) |
| EP (1) | EP0324610B1 (hu) |
| JP (1) | JPH01216994A (hu) |
| KR (1) | KR890011890A (hu) |
| CN (1) | CN1024009C (hu) |
| AR (1) | AR246270A1 (hu) |
| AT (1) | ATE104300T1 (hu) |
| AU (1) | AU616460B2 (hu) |
| CA (1) | CA1335593C (hu) |
| DE (1) | DE68914471T2 (hu) |
| DK (1) | DK13089A (hu) |
| ES (1) | ES2063117T3 (hu) |
| GB (1) | GB8800891D0 (hu) |
| HU (1) | HU201328B (hu) |
| IE (1) | IE63217B1 (hu) |
| IL (1) | IL88927A (hu) |
| MX (1) | MX173766B (hu) |
| NZ (1) | NZ227610A (hu) |
| PH (1) | PH25102A (hu) |
| PT (1) | PT89431B (hu) |
| ZA (1) | ZA89260B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3818660A1 (de) * | 1987-06-05 | 1988-12-15 | Colgate Palmolive Co | Freifliessendes, pulvriges geschirrwaschmittel und verfahren zur herstellung desselben |
| GB8909132D0 (en) * | 1989-04-21 | 1989-06-07 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP0465254B1 (en) * | 1990-07-06 | 1996-11-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused thiophene compounds and uses thereof |
| GB9025890D0 (en) * | 1990-11-28 | 1991-01-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| WO1995018092A1 (fr) * | 1993-12-28 | 1995-07-06 | Maruho Co., Ltd. | Derive de l'aminocetone |
| TW414795B (en) * | 1996-07-01 | 2000-12-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | A thiophene derivative and the pharmaceutical composition |
| US6114572A (en) * | 1996-11-20 | 2000-09-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| GB0017951D0 (en) * | 2000-07-22 | 2000-09-13 | Univ Manchester | Treatment of movement disorders |
| ES2398694T3 (es) * | 2004-06-30 | 2013-03-21 | Athersys, Inc. | Derivados de azepina sustituidos como moduladores de receptores de serotonina |
| US7423056B2 (en) | 2004-09-03 | 2008-09-09 | Athersys, Inc. | Tricyclic heteroaryl piperazines, pyrrolidines and azetidines as serotonin receptor modulators |
| MX2008009178A (es) | 2006-01-19 | 2008-12-05 | Athersys Inc | Tiofenil y pirrolil acepinas como ligandos del receptor de serotonina 5-ht2c y sus usos. |
| SG11201504749TA (en) | 2012-12-21 | 2015-07-30 | Abt Holding Co | Benzazepines as serotonin 5-ht2c receptor ligands and uses thereof |
| US9309262B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-12 | Abt Holding Company | Thienylindole azepines as serotonin 5-HT2C receptor ligands and uses thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA792042B (en) * | 1978-05-08 | 1980-05-28 | Scherico Ltd | Substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA821020B (en) * | 1981-02-18 | 1983-10-26 | Thomae Gmbh Dr K | Azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| DE3230696A1 (de) * | 1982-08-18 | 1984-02-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue thieno-thiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DK180485D0 (da) * | 1985-04-22 | 1985-04-23 | Novo Industri As | Nitrogenholdige forbindelser |
-
1988
- 1988-01-15 GB GB888800891A patent/GB8800891D0/en active Pending
-
1989
- 1989-01-06 US US07/293,917 patent/US4904653A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-11 CA CA000587930A patent/CA1335593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-11 AU AU28372/89A patent/AU616460B2/en not_active Ceased
- 1989-01-11 IL IL88927A patent/IL88927A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-01-11 KR KR1019890000214A patent/KR890011890A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-01-12 PT PT89431A patent/PT89431B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-12 NZ NZ227610A patent/NZ227610A/en unknown
- 1989-01-12 EP EP89300248A patent/EP0324610B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-12 ES ES89300248T patent/ES2063117T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-12 ZA ZA89260A patent/ZA89260B/xx unknown
- 1989-01-12 AR AR89312961A patent/AR246270A1/es active
- 1989-01-12 DK DK013089A patent/DK13089A/da unknown
- 1989-01-12 AT AT89300248T patent/ATE104300T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-12 DE DE68914471T patent/DE68914471T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-12 PH PH38029A patent/PH25102A/en unknown
- 1989-01-13 JP JP1007576A patent/JPH01216994A/ja active Pending
- 1989-01-13 HU HU89119A patent/HU201328B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-13 CN CN89100181A patent/CN1024009C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-13 IE IE9489A patent/IE63217B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-13 MX MX014533A patent/MX173766B/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL88927A (en) | 1992-09-06 |
| ES2063117T3 (es) | 1995-01-01 |
| ATE104300T1 (de) | 1994-04-15 |
| CA1335593C (en) | 1995-05-16 |
| PT89431A (pt) | 1990-02-08 |
| IL88927A0 (en) | 1989-08-15 |
| PH25102A (en) | 1991-02-19 |
| MX14533A (es) | 1993-10-01 |
| AU616460B2 (en) | 1991-10-31 |
| PT89431B (pt) | 1993-09-30 |
| EP0324610B1 (en) | 1994-04-13 |
| IE890094L (en) | 1989-07-15 |
| AU2837289A (en) | 1989-07-20 |
| DK13089D0 (da) | 1989-01-12 |
| DK13089A (da) | 1989-07-16 |
| EP0324610A3 (en) | 1991-03-13 |
| KR890011890A (ko) | 1989-08-23 |
| AR246270A1 (es) | 1994-07-29 |
| MX173766B (es) | 1994-03-28 |
| JPH01216994A (ja) | 1989-08-30 |
| DE68914471D1 (de) | 1994-05-19 |
| DE68914471T2 (de) | 1994-07-28 |
| GB8800891D0 (en) | 1988-02-17 |
| HUT50829A (en) | 1990-03-28 |
| NZ227610A (en) | 1991-03-26 |
| US4904653A (en) | 1990-02-27 |
| IE63217B1 (en) | 1995-04-05 |
| EP0324610A2 (en) | 1989-07-19 |
| CN1034725A (zh) | 1989-08-16 |
| ZA89260B (en) | 1990-09-26 |
| CN1024009C (zh) | 1994-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU201328B (en) | Process for production of tienoazepines and medical compositions containing them | |
| AU2007267176A1 (en) | Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidinyl derivatives and their medical use | |
| PL193041B1 (pl) | Nowe pochodne indolo-2, 3-diono-3-oksymu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie | |
| JP4109709B1 (ja) | 統合失調症の治療のためのテトラヒドロ−ピリドアゼピン−８−オン及び関連化合物 | |
| EP0655451B1 (en) | Tetracyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementia | |
| EP1066037B1 (en) | Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists | |
| EP0488663B1 (en) | Pyrrolo[2,3-d]azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3034556B2 (ja) | 医薬用化合物類 | |
| JPH0678317B2 (ja) | 縮合ベンズアゼピン | |
| KR910002564B1 (ko) | 헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| HU193711B (en) | Process for preparing benzazepine derivatives | |
| CA1324607C (en) | Dipyrazoles useful as bronchodilators | |
| KR930006777B1 (ko) | 피리도[1,2-a]인돌 화합물 및 그 제조방법 | |
| AU622506B2 (en) | Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5'-6'h) ones | |
| Tomer IV et al. | Synthesis of the novel thieno [4, 3, 2‐ef][1, 4] benzoxazepine ring system: 4, 5‐Dihydro‐3‐(4‐pyridinyl) thieno [4, 3, 2‐ef][1, 4] benzox‐azepine maleate | |
| HRP960564A2 (en) | Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof | |
| NO331720B1 (no) | Fremgangsmate og intermediater for fremstilling av olanzapin. | |
| KR800000854B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제법 | |
| PL81742B1 (en) | Process for the production of new thiepine derivatives[ca940531a] | |
| IE60925B1 (en) | Fused benzazepines | |
| PL166614B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergoliny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |