DE69714418T2

DE69714418T2 - Azolylpiperazinylphenyloxazolidinone als antimikrobielle mittel

Info

Publication number: DE69714418T2
Application number: DE69714418T
Authority: DE
Inventors: R. Barbachyn; C. Gadwood; W. Smith; S. Toops; A. Vaillancourt
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1996-02-26
Filing date: 1997-02-18
Publication date: 2003-01-16
Anticipated expiration: 2017-02-19
Also published as: MY116093A; AU1954797A; ATE221521T1; ES2180945T3; HK1017033A1; CN1082952C; NZ331011A; TW442460B; JP2000505084A; US5736545A; PE55898A1; ZA971287B; PT883611E; ID18467A; CN1206410A; AU703831B2; EP0883611A1; DE69714418D1; EP0883611B1; KR19990087238A

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung offenbart Azolylpiperazinylphenyloxazolidinonderivate. Die Verbindungen sind verwendbare antimikrobielle Mittel mit Wirksamkeit gegenüber einer Zahl von Pathogenen in der Human- und Veterinärmedizin, die grampositive aerobe Bakterien, wie mehrfachresistente Staphylokokken, Streptokokken und Enterokokken, sowie anaerobe Organismen, wie Bacteroides spp., und säurefeste Organismen, wie Mycobacterium tuberculosis, umfassen.

Offenbarte Informationen:

Die vorliegenden Verbindungen sind ähnlich zu piperazinhaltigen Strukturen, die in WO 93/23384, 25. November 1987 (PCT/US93/03570) offenbart sind, wobei jedoch das entfernte Stickstoffatom mit einem Azolylringsystem substituiert ist. Der angefügte Azolylring verleiht dem Piperazinylphenyloxazolidinontemplat eine starke antibakterielle Wirksamkeit.
Die WO95/14684, 1. Juni 1995 (PCT/US94/10582) offenbart Ester der in der obigen PCT-Anmeldung offenbarten Oxazolidinon, Piperazin-Ringstrukturen.
Die WO95/07271, 16. März 1995 (PCT/US94/08904) offenbart Oxazolidinone, wenngleich diese Morpholin und Thiomorpholin anstelle des hier vorliegenden Piperazins enthalten.
Andere frühere Veröffentlichungen auf dem Gebiet der Oxazolidinone sind die US-Patente 4 801 600, 4 921 869, EPA 0352781 (31. Januar 1989) und EPA 0316594 (24. Mai 1989), die alle an E. I. DuPont De Nemours and Company erteilt sind, die hier als Beispiele für den Stand der Technik angegeben sind.

Zusammenfassung der Erfindung

In einem Aspekt ist die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Strukturformel I:
oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben, worin:
R¹ (a) -CHO,
(b) -COCH&sub3;,
(c) -COCHCl&sub2;,
(d) -COCHF&sub2;,
(e) -CO&sub2;CH&sub3;,
(f) -SO&sub2;CH&sub3; oder
(g) -COCH&sub2;OH ist;
X¹ und X unabhängig voneinander H, F oder Cl sind; und Q ein fünfgliedriger Heterocyclusring (Azolylring) der allgemeinen Form
worin A, B und C unabhängig voneinander Sauerstoff (O), Stickstoff (N), Schwefel (S) oder Kohlenstoff (C) sind, ist. In allen Fällen ist das Piperazinstickstoffatom an dem Kohlenstoffatom der Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung gebunden. Dieser Heterocyclus verleiht eine starke antibakterielle Wirksamkeit, die in dem Ausgangsoxazolidinon (I, worin Q Wasserstoff (H) ist) nicht vorhanden ist.
Insbesondere steht Q in der vorliegenden Erfindung für (a) Oxazol: (b) Oxazol-4-on: (c) 4,5-Dihydrooxazol: (d) Benzoxazol: (e) 1,3,4-Oxadiazol: (f) 1,2,4-Oxadiazol (am C5 an Piperazin gebunden): (g) 1,2,4-Oxadiazol (am C3 an Piperazin gebunden): (h) 1,2,4-Oxadiazol-5-on: (i) 1,3,4-Oxathiazol-2-on: (j) Thiazol: (k) Benzothiazol: (l) Thiazol-4-on: (m) Thiazoldion: (n) Thiazolin: (o) 1,3,4-Thiadiazol: (p) 1,3,4-Thiadiazol-2-on: (q) 1,2,4-Thiadiazol: (r) 1,2,4-Thiadiazol-3-on: (s) 1,2,5-Thiadiazol: (t) 1,2,3,4-Thiatriazol: (u) 1,2,4-Dithiazolon: (v) Imidazol: (w) Benzimidazol: (x) Imidazol-4-on: (y) 1,2,4-Triazol (Typ 1): (z) 1,2,4-Triazol (Typ 2): (aa) 1,2,4-Triazol (Typ 3): (bb) 1,2,4-Triazolon: (cc) 1,2,3-Triazol: (dd) Tetrazol (Typ 1): (ee) Tetrazol (Typ 2): (ff) Isoindol-7-one: (gg) Pyrazol-3-on: (hh) Pyrazolin: (ii) Pyrazol: (jj) Indazol: (kk) Benzolsothiazol: (ll) Isoxazol: (nn) Benzisoxazol:
oder (mm) 1,2,3-Oxathiazol-1-oxid
worin R² und R³ unabhängig voneinander
(a) H- (außer wenn Q für die Formel XXXI oder XXXII steht),
(b) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-,
(c) (C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl) - oder
(d) Phenyl sind;
oder R² und R³ zusammengenommen -CH&sub2;-(CH&sub2;)m- sind;
worin R&sup4;
(a) H-,
(b) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-,
(c) (C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl)-,
(d) Phenyl,
(e) O&sub2;N- oder
(f) CH&sub3;CH&sub2;OC(O) - ist;
oder R² und R&sup4; zusammengenommen -CH&sub2;-(CH&sub2;)m- sind;
worin R&sup5;
(a) H-,
(b) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-,
(c) (C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl) - oder
(d) Phenyl ist;
worin R&sup6;
(a) H-,
(b) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-,
(c) (C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl)-,
(d) Phenyl oder
(e) OR² ist;
worin R&sup7;
(a) H-,
(b) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-,
(c) (C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl)-,
(d) Phenyl,
(e) H&sub2;N-,
(f) H&sub2;NCO-,
(g) R&sub5;OCO-,
(h) NC-,
(i) R&sub5;S-,
(j) R&sub5;O- oder
(k) CF&sub3; ist;
wobei gilt, dass:
wenn Q XXV ist, R² und R³ H sind, R&sup5; von Methyl verschieden ist;
wenn Q XVIII ist, R² von Phenyl verschieden ist;
worin m null (0) bis einschließlich fünf (5) ist;
worin n null (0) bis einschließlich zwei (2) ist;
worin Y¹, Y², Y³ und Y&sup4; unabhängig voneinander
(a) H,
(b) NO&sub2; oder
(c) F, Cl oder Br sind.
In einem weiteren Aspekt ist die vorliegende Verbindung auf ein Verfahren zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen bei Patienten durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie im vorhergehenden beschrieben, an einen diese benötigenden Patienten gerichtet.
Die Verbindung kann in einer pharmazeutischen Zusammensetzung entweder oral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Vorzugsweise wird die Verbindung in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise von etwa 3,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Gruppen X¹ und X² können unabhängig voneinander entweder Wasserstoffatome oder die angegebenen Halogenatome in einer Vielzahl von Substitutionsmustern sein. Die Substituenten X¹ und X² sind zweckmäßigerweise beide Fluor und vorzugsweise einer Fluor und einer H.
Die bevorzugte absolute Konfiguration am C-5 des Oxazolidinonrings der in der vorliegenden Erfindung beanspruchten Verbindungen ist wie in der Struktur von Formel I angegeben. Diese absolute Konfiguration wird unter dem Cahn- Ingold-Prelog-Nomenklatursystem als (S) bezeichnet. Dieses (S)-Enantiomer ist antibakteriell wirksam. Das racemische Gemisch ist auf die gleiche Weise und für den gleichen Zweck wie das reine (S)-Enantiomer verwendbar; der Unterschied besteht darin, dass die zweifache Menge des racemischen Materials verwendet werden muss, um die gleiche antibakterielle Wirkung zu erzeugen. Einem Fachmann ist klar, dass ausgewählte Azolylringsysteme weitere chirale Zentren aufweisen können, wobei Diastereomere gebildet werden. Diese Diastereomere sind in racemischen und enantiomerenangereicherten Formen auch innerhalb des Umfangs der Verbindungen der Formel I.
Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinonen der Formel I sind auf den folgenden Seiten angegeben. Alle beschriebenen Verbindungen können aus den N-(1-Piperazinylphenyl)-2-oxo- 5-oxazolidinen (XLII) hergestellt werden, wobei diese wiederum gemäß der Beschreibung in PCT/US93/03570 hergestellt werden können. Einem Fachmann ist klar, dass die beschriebenen Syntheseverfahren lediglich repräsentativer Art sind und dass alternative Verfahren durchführbar sind und in einigen Fällen bevorzugt sein können.
Die erfindungsgemäßen Oxazole (I-A)(Struktur I, worin Q für die Einheit II steht) werden durch die Reaktion von 2- Chloroxazolen (XLIII) mit XLII gemäß Verfahren, die bei I. J. Turchi (Chem. Rev., 1975, 75, 389) angegeben sind, hergestellt. 2-Chloroxazole werden nach aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt oder im Handel erhalten.
Alternativ wird die Verbindung XLII mit Kaliumcyanat umgesetzt, wobei der Harnstoff (XLIV) gebildet wird, der dann durch Reaktion mit verschiedenen Bromketonen gemäß dem Verfahren von R. Gompper (Chem. Ber., 1959, 92, 1944) zu dem Oxazol umgewandelt wird.
Die erfindungsgemäßen Oxazol-4-one (I-B) (Struktur I, worin Q für die Einheit III steht) werden durch Reaktion von XLII mit Bromcyan unter Bildung des Cyanamids XLV und anschließende Reaktion mit α-Hydroxyestern unter Bildung von I-B hergestellt. Diese Verfahren beruhen auf den von C. F. Howell (J. Org. Chem., 1962, 27, 1679) berichteten Verfahren.
Die 4,5-Dihydrooxazole (I-C) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für die Einheit IV steht) werden durch Umsetzung von XLII mit 2-Chlorethylisocyanaten (XLVI) unter Bildung eines Harnstoffzwischenprodukts (XLVII), das dann durch Behandlung mit einer milden Base, wie an Aluminiumoxid absorbiertem Kaliumfluorid, in I-C umgewandelt wird, hergestellt. Dieses Verfahren wurde von W. C. Wong (Bioorganic Med. Chem. Lett., 1994, 4, 2317) offenbart. Die erforderlichen 2-Chlorethylisocyanate werden durch aus der Literatur bekannte Verfahren hergestellt oder von Handelslieferanten erhalten.
Die Benzoxazole (I-D) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit V steht) werden durch Reaktion von XLII mit 2-Chlorbenzoxazolen (XLVIII) gemäß den Verfahren von R. Benassi (J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1985, 1513) hergestellt.
Die 1,3,4-Oxadiazole (I-E) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit VI steht) werden durch Reaktion von XLII mit 2-Chlor-1,3,4-oxadiazolen (XLIX) gemäß dem Verfahren von R. Madhavan (Ind. J. Chem., 1969, 7, 760) hergestellt. Die 2-Chlor-1,3,4-oxadiazole werden nach aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt.
Die 1,2,4-Oxadiazole (I-F) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit VII steht) werden durch Reaktion von XLII mit 5-Trichlormethyl-1,2,4- oxadiazolen (L) gemäß den Verfahren von S. Yuragi (Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 1641) hergestellt. Die 5- Trichlormethyl-1,2,4-oxadiazole werden nach Verfahren hergestellt, die von S. Yuragi in der gleichen Veröffentlichung offenbart sind.
Die 1,2,4-Oxadiazole (I-G) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit VIII steht) sind mit den 1,2,4-Oxadiazolen (I-F) isomer und unterscheiden sich lediglich hinsichtlich der Position der Bindung von Piperazin an den Oxadiazolring. Die 1,2,4-Oxadiazole I-G werden durch Reaktion von XLII mit den 3-Brom-1,2,4-oxadiazolen LI gemäß den Verfahren von P. Choi (Tetrahedron Lett., 1982, 23, 125) hergestellt.
Die 1,2,4-Oxadiazol-5-one I-H gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit IX steht) werden durch Reaktion von XLII mit Ethoxycarbonylisothiocyanat unter Bildung des Thioharnstoffs LII, Methylierung des Isothioharnstoffs LIII und anschließende Reaktion mit Hydroxylamin hergestellt. Diese Verfahren wurden von P. R. Atkins (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1973, 2644) berichtet.
Die 1,3,4-Oxathiazol-2-one (I-I) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit X steht) werden durch Reaktion des Harnstoffs XLIV mit Chlorcarbonylsulfenylchlorid gemäß den Verfahren von I. T. Hogan (Tetrahedron 1984, 40, 681) hergestellt.
Die Thiazole (I-J) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Struktur XI steht) werden durch Reaktion von XLII mit 2-Bromthiazolen (LIV) gemäß dem Verfahren von Bonzom (Bull. Soc. Chim. Fr., 1963, 2582) hergestellt. Die erforderlichen 2-Bromthiazole können gemäß aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Benzothiazole (I-K) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XII steht) werden durch Reaktion von 2-Chlorbenzothiazolen (LV) mit XLII gemäß den Verfahren von R. Benassi (J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1985, 1513) erzeugt.
Die Thiazol-4-one (I-L) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XIII steht) werden durch Reaktion von XLII mit Methylthiocyanatoacetat (LVI) unter Beibehaltung des Verfahrens von T. Zimmerman (J. Prakt. Chem. 1990, 332, 540) hergestellt.
Die Thiazoldione (I-M) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q eine Einheit XIV ist) werden durch Reaktion von XLII mit Triphenylphosphorylthiocyanat zunächst unter Bildung des Thioharnstoffs LVII gemäß dem Verfahren von Y. Tamura (Tetrahedron Lett., 1978, 20, 1753-1754) hergestellt. Der Thioharnstoff LVII wird dann mit Oxalylchlorid gemäß den durch J. Goerdelen (Chem. Ber. 1966, 99, 3572) veröffentlichten Verfahren umgesetzt, wobei die Thiazoldione I-M gebildet werden.
Die Thiazoline (I-N) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XV steht) werden durch Umsetzung von XLII mit 2-Chlorethylisothiocyanaten LVIII gemäß den Verfahren von R. E. Hackler (Syn. Comm., 1975, 5, 143) hergestellt. Die erforderlichen 2- Chlorethylisothiocyanate sind im Handel erhältlich oder können nach aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die 1,3,4-Thiadiazole (I-O) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XVI steht) werden durch Reaktion von XLII mit 2-Brom-1,3,4-thiadiazolen der Struktur LIX gemäß den Verfahren von I. Lalezari (J. Pharm. Sci., 1975, 64, 1250) hergestellt. Die erforderlichen 2-Brom-1,3,4-thiadiazole können nach aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die 1,3,4-Thiadiazol-2-one (I-P) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XVII steht) werden durch Reaktion von XLII mit Dithiosemicarbaziden der Struktur LX unter Bildung der intermediären Thiosemicarbazide LXI, die dann mit Phosgen behandelt werden, hergestellt. Dieser Weg wurde von K. Sasse (Liebigs Ann. Chem., 1970, 735, 158) berichtet.
Die 1,2,4-Thiadiazole (I-Q) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Struktur XVIII steht) werden durch Reaktion von XLII mit 2-Chlor-1,2,4- thiadiazolen LXII gemäß den Verfahren von E. F. Elslager (J. Het. Chem., 1973, 10, 611) hergestellt. Die erforderlichen 2-Chlor-1,2,4-thiadiazole sind im Handel erhältlich oder können nach aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die 1,2,4-Thiadiazol-3-one (I-R) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für die Struktur XIX steht) werden durch eine mehrstufige Reaktionsfolge, die von A. K. Pandey (Synthesis, 1982, 1068) berichtet wurde, hergestellt. Bei dieser Reaktionsfolge wird der Thioharnstoff LVII (die Herstellung ist oben beschrieben) mit Benzylchlorid unter Bildung des Isothioharnstoffs LXIII alkyliert. Dieser Isothioharnstoff wird dann mit einem Isocyanat unter Bildung des Zwischenproduktes LXIV umgesetzt. Schließlich wird LXIV mit Brom zur Bildung des 1,2,4-Thiadiazol-3-ons I-R behandelt.
Die 1,2,5-Thiadiazole (I-S) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XX steht) werden durch Reaktion von XLII mit 3,4-Dialkoxy-1,2,5-thiadiazolen (LXV) gemäß den Verfahren von S. Karady (Heterocycles, 1981, 16, 1561) und R. Y. Wen (J. Org. Chem., 1975, 40, 2743) hergestellt. Die erforderlichen 3-Methoxy-1,2,5- thiadiazole werden nach in den gleichen Offenbarungen beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die 1,2,3,4-Thiatriazole (I-T) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXI steht) werden durch Reaktion von XLII mit 5-Chlorthiatriazol (LXVI) gemäß den Verfahren von E. Lieber (J. Org. Chem., 1961, 26, 1644) hergestellt.
Die 1,2,4-Dithiazolone I-U gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXII steht) werden durch Reaktion des im vorhergehenden beschriebenen Thioharnstoffs LVII mit Chlorcarbonylsulfenylchlorid gemäß den Verfahren von J. Goerdeler (Chem. Ber. 1981, 114, 549) erhalten.
Die Imidazole (I-V) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXIII steht) werden durch Reaktion des (im vorhergehenden beschriebenen) Thioharnstoffs LVII mit Methyliodid unter Bildung des Isothioharnstoffs LXVII und anschließend weitere Reaktion mit Aminoacetaldehyddiethylacetal gemäß den Verfahren von A. Dalkafouki (Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5325) hergestellt.
Die Benzimidazole (I-W) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXIV steht) werden durch Reaktion von XLII mit 2-Chlorbenzimidazolen LXVIII gemäß den Verfahren von I. R. Mandel (J. Med. Chem. 1970, 13, 1043) hergestellt.
Die Imidazol-4-one (I-X) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXV steht) werden durch Reaktion von XLII mit 2-Methylthio-4-imidazolonen (LXIX) gemäß den Verfahren von R. C. Gadwood, et al. (J. Med. Chem., 1993, 36, 1480-1487) hergestellt. Die erforderlichen 2-Methylthio-4-imidazolone können durch in dieser Literaturstelle enthaltene Verfahren hergestellt werden.
Die 1,2,4-Triazole (I-Y, I-Z und I-AA) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Struktur XXVI, XXVII oder XXVIII steht) unterscheiden sich lediglich in der Art des am Triazol auftretenden Substitutionsmusters. Bekanntlich sind diese Triazole einfach Tautomere voneinander, wenn R³ oder R&sup5; Wasserstoff (H) ist. Wenn R³ oder R&sup5; jedoch Alkyl oder Phenyl sind, dann sind die Triazole I-Y, I- Z und I-AA einzelne, nicht ineinander umwandelbare Strukturen.
Die 1,2,4-Triazole des Typs 1 (I-Y) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Struktur XXVI steht) werden durch Reaktion von XLII mit einem Isothiocyanat unter Bildung des substituierten Thioharnstoffs LXX hergestellt. Die Alkylierung mit Methyliodid ergibt den Isothioharnstoff LXXI und die Reaktion mit Hydraziden ergibt I-Y. Diese Stufen wurden von J. P. Maffrand (Eur. J. Med. Chem. 1978, 13, 469) offenbart.
Die 1,2,4-Triazole des Typs 2 (I-Z) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXVII steht) werden durch Reaktion von 3-Chlor-1,2,4-triazolen (LXXII) mit XLII gemäß den Verfahren von J. L. Barascut hergestellt. Die erforderlichen 3-Chlor-1,2,4-triazole werden nach aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt.
Die 1,2,4-Triazole des Typs 3 (I-AA) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXVIII steht) werden durch Reaktion von 3-Brom-1,2,4-triazolen (LXXIII) mit XLII gemäß den Verfahren von J. L. Barascut (Bull. Soc. Chim. Fr., 1975, 1649) hergestellt. Die erforderlichen 3-Brom-1,2,4-triazole werden nach ebenfalls von J. L. Barascut beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die 1,2,4-Triazolone (I-BB) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXIX steht) werden durch eine mehrstufige Reaktionsfolge hergestellt, die bei P. R. Atkins (J. Chem. Soc. Perkin I, 1973, 2644) offenbart ist. So ergibt die Reaktion von XLII mit Ethoxycarbonylisothiocyanat den Thioharnstoff LXXIV. Die Methylierung ergibt den Isothioharnstoff LXXV und die Reaktion mit Hydrazin führt zu den gewünschten 1,2,4-Triazolonen.
Die 1,2,3-Triazole (I-CC) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXX steht) werden durch Reaktion von XLII mit 1-Methoxy-1,2,3- triazoliumsalzen (LXXVI) gemäß den Verfahren von M. Begtrup (Acta Chem. Scand. B, 1986, 40, 262) hergestellt.
Die Tetrazole (I-DD und I-EE) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXXI oder XXXII steht) unterscheiden sich lediglich in der Art des am Tetrazolring befindlichen Substitutionsmusters. Bekanntlich sind diese Tetrazole einfach Tautomere voneinander, wenn R² Wasserstoff (H) ist. Wenn R² jedoch Alkyl oder Phenyl ist, dann sind die Tetrazole I-DD und I-EE einzelne, nicht ineinander umwandelbare Strukturen.
Die Tetrazole des Typs 1 (I-DD)) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXXI steht) werden durch Reaktion von 5-Bromtetrazolen (LXXVII) mit XLII gemäß den Verfahren von G. B. Barlin (J. Chem. Soc. (B), 1967, 641) hergestellt. Die erforderlichen 5- Bromtetrazole werden nach aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt.
Die Tetrazole des Typs 2 (I-EE) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXXII steht) werden durch Reaktion von 5-Bromtetrazolen (LXXVIII) mit XLII hergestellt. Diese Verfahren wurden von G. B. Barlin (J. Chem. Soc. (B), 1967, 641) berichtet.
Die Isoindol-7-one (I-FF) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXXIII steht) werden durch Reaktion von 2-Aminoisoindol-7-one (LXXIX) mit XLII gemäß den von L. I. Spiessens (Bull. Soc. Chim. Belg., 1983, 92, 965) offenbarten Verfahren hergestellt. Die erforderlichen 2-Aminoisoindol-7-one werden durch in der gleichen Veröffentlichung angegebene Verfahren hergestellt.
Die Pyrazol-3-one (I-GG) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXXIV steht) werden durch das von H. J. Gais (Helv. Chim. Acta, 1969, 52, 2641) angegebene stufenweise Verfahren hergestellt. Die Reaktion von XLII mit Methylpropiolat ergibt das Enamin LXXX. Die Bromierung und Dehydrobromierung führt zum Inamin LXXXI. Die Reaktion mit Hydrazin ergibt schließlich die Pyrazol-3- one.
Die Pyrazoline (I-HH) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXXV steht) werden durch die folgenden Verfahren gemäß der Beschreibung von J. Elguero (Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 1683) hergestellt. Auf diese Weise wird XLII mit 3-Brompyrazolinen LXXXII unter Bildung der Pyrazoline umgesetzt.
Die Pyrazole (I-II) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXXVI steht) werden durch ein mehrstufiges Verfahren, das von I. G. Ostromuv (J. Org. Chem., USSR, 1987, 23, 1467) offenbart ist, hergestellt. Die Reaktion von XLII mit einem Alkinon ergibt das Enamin LXXXIII. Die Bromierung und Dehydrobromierung ergibt das Inamin LXXXIV. Die Reaktion mit Hydrazinen ergibt schließlich die Pyrazole I-II.
Die Indazole (I-JJ) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXXVII steht) werden durch Reaktion von XLII mit 2-Nitroindazolen (LXXXV) gemäß den Verfahren von U. Wrzeciono (Pharmazie, 1985, 40, 105) hergestellt.
Die Benzoisothiazole (I-KK) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXXVIII steht und n gleich 0 ist) werden durch die Reaktion von XLII mit 3-Chlorbenzoisothiazolen (LXXXVI) gemäß dem Verfahren von F. Becke (J. Liebigs Ann. Chem. 1969, 729, 146) synthetisiert. Die Umwandlung in die Benzisothiazole (worin n 1 oder 2 ist) wird durch Oxidation gemäß den Verfahren von H. Böshagen (Chem. Ber., 1970, 103, 3166) durchgeführt.
Die Isoxazole (I-LL) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XXXIX steht) werden durch Reaktion von XLII mit 3-Chlor-2-methylisoxazolsalzen (LXXXVII) gemäß dem Verfahren von S. Sugai (Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 530) hergestellt. Die erforderlichen 3- Chlor-2-methylisoxazolsalze werden durch in der obigen Literaturstelle offenbarte Verfahren hergestellt.
Die 1,2,3-Oxathiazolidine (I-MM) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XL steht) werden durch Reaktion von XLII mit 4-Chlor-1,2,3- oxathiazolidinen (LXXXVIII) gemäß den Verfahren von V. V. Dovlatyan (Arm. Khim. Zh., 1975, 28, 233; Chem. Abstracts 83 : 58725v) hergestellt. Die erforderlichen 4-Chlor-1,2,3- oxathiazolidine werden gemäß in der obigen Literaturstelle offenbarten Verfahren hergestellt.
Die Benzisoxazole (I-NN) gemäß der vorliegenden Erfindung (Struktur I, worin Q für eine Einheit XLI steht) werden durch Reaktion von XLII mit 3-Chlorbenzisoxazolen (LXXXIX) gemäß den Verfahren von H. Böshagen (Chem. Ber., 1967,.100, 3326) hergestellt.
Die Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung von mitrobiellen Infektionen bei Menschen und anderen Warmblütern unter sowohl parenteraler, topischer als auch oraler Verabreichung geeignet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch Kombination der Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Träger und optional mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen und Streckmitteln unter Verwendung von üblichen Standardverfahren hergestellt werden. Zusammensetzungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Cachets und Suppositorien. Ein fester Träger kann mindestens eine Substanz sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoff, löslichmachendes Mittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, den Tablettenzerfall förderndes Mittel und Einkapselungsmittel fungieren kann, sein. Inerte feste Träger umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulosematerialien, niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl. Zusammensetzungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispielsweise können Lösungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in Wasser und Wasser-Propylenglykol- und Wasser- Polyethylenglykol-Systemen gelöst sind, die optional geeignete herkömmliche Farbmittel, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Dickungsmittel enthalten, bereitgestellt werden.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in Einheitsdosisform, die wirksame oder geeignete Mengen der aktiven Komponente, d. h. die Verbindung der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung, enthält, bereitgestellt.
Die Menge der aktiven Komponente, d. h. der Verbindung der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung, in der pharmazeutischen Zusammensetzung und die Einheitsdosisform derselben kann in Abhängigkeit von der speziellen Applikation, der Stärke der speziellen Verbindung und der gewünschten Konzentration variiert oder in weitem Umfang eingestellt werden. Im allgemeinen liegt die Menge der aktiven Komponente im Bereich zwischen 0,5 und 90 Gew.-% der Zusammensetzung.
Bei der therapeutischen Verwendung zur Behandlung oder Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Warmblütern werden die Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen derselben oral und/oder parenteral mit einer solchen Dosis verabreicht, dass eine Konzentration, d. h. eine Menge oder ein Blutspiegel der aktiven Komponente in dem behandelten Tier, die antibakteriell wirksam ist, erreicht und beibehalten wird. Im allgemeinen liegt diese antibakteriell wirksame Dosismenge der aktiven Verbindung im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100, vorzugsweise etwa 3,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag. Selbstverständlich können die Dosierungen in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden bakteriellen Infektion und der verwendeten speziellen Verbindung variieren. Auch kann die verabreichte Anfangsdosis über die obige obere Grenze hinaus erhöht werden, um den gewünschten Blutspiegel rasch zu erreichen, oder die Anfangsdosis kann kleiner als das Optimum sein und die Tagesdosis kann während des Verlaufs der Behandlung in Abhängigkeit von der speziellen Situation fortschreitend erhöht werden. Falls gewünscht, kann die Tagesdosis auch in Mehrfachdosen zur Verabreichung, beispielsweise 2- bis 4-mal pro Tag aufgeteilt werden.
Die Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung werden parenteral, d. h. durch Injektion, beispielsweise durch intravenöse Injektion, oder auf anderen parenteralen Verabreichungswegen verabreicht. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung enthalten im allgemeinen eine pharmazeutisch akzeptable Menge der Verbindung gemäß Formel I als lösliches Salz (Säureadditionssalz oder Basensalz), das in einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger, wie beispielsweise Wasser zu Injektionszwecken und einem Puffer zur Bereitung einer geeignet gepufferten isotonischen Lösung, beispielsweise mit einem pH-Wert von etwa 3-7, gelöst ist. Geeignete Puffermittel umfassen beispielsweise Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin, um nur einige repräsentative Puffermittel zu nennen. Die Verbindung gemäß Formel I wird im allgemeinen in dem Träger in einer so ausreichenden Menge gelöst, dass eine pharmazeutisch akzeptable injizierbare Konzentration im Bereich von etwa 1 mg/ml bis etwa 400 mg/ml Lösung bereitgestellt wird. Die entstandene flüssige pharmazeutische Zusammensetzung wird so verabreicht, dass die im vorhergehenden genannte antibakteriell wirksame Dosismenge erhalten wird. Die Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung werden aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit vorteilhafterweise in festen und flüssigen Dosierungsformen oral verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittel besitzen eine geeignete Wirksamkeit gegenüber einer Vielzahl von Organismen. Die In-vitro-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Standardtestverfahren, wie die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MIC) mittels Agarverdünnung gemäß der Beschreibung bei "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically" (MFT), veröffentlicht Jan. 1983 durch das National Committee for Clinical Laboratory Standards, 771 East Lancaster Avenue, Villanova, Pennsylvania 19084, USA getestet werden. Die Wirksamkeit ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber Staphylococcus aureus und Streptococcus pneumoniae ist in Tabelle 1 angegeben.
Die antimikrobielle Wirksamkeit wurde in vivo unter Verwendung des Maustestverfahrens getestet. Gruppen weiblicher Mäuse (6 Mäuse von jeweils 18-20 g) erhielten intraperitoneal Bakterien, die unmittelbar vor der Verwendung aufgetaut und in einer Hirn-Herz-Infusion mit 4% Brauereihefe (S. aureus UC® 9213) oder einer Hirn-Herz-Infusion (Streptococcus-Art) suspendiert wurden, injiziert. Eine antibiotische Behandlung mit 6 Dosiskonzentrationen pro Arzneimittel wurde 1 Stunde und 5 Stunden nach der Infektion durch entweder orale Intubation oder auf subkutanen ("subcut.") Wegen verabreicht. Das Überleben wurde täglich während 6 Tagen beobachtet. ED&sub5;&sub0;-Werte auf der Basis von Mortalitätsraten wurden unter Verwendung von Probitanalyse berechnet. Die vorliegenden Verbindungen wurden mit einem bekannten antimikrobiellen Mittel (Vancomycin) als Kontrolle verglichen. Die Daten sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle I In-vitro-Wirksamkeit von Beispielen gegenüber ausgewählten grampositiven Bakterien
a minimale Hemmkonzentration: niedrigste Konzentration des Arzneimittels (ug/ml), das ein sichtbares Wachstum des Organismus hemmt. Beispiel 1: (S)-N-[[3-[4-[4-(2-Benzothiazolyl)-1- piperazinyl]-3-fluorphenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid
Das Ausgangsmaterial XLLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (350 mg, 1,04 mmol) wird in 6 ml DMSO gelöst. Die Lösung wird mit zweibasischem Kaliumphosphat (362 mg, 2,08 mmol) und 2- Chlorbenzothiazol (194 mg, 1,14 mmol) behandelt. Das Gemisch wird unter N&sub2; auf 90ºC erhitzt. Nach 3 h zeigt eine DC-Analyse, dass das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Gemisch wird gekühlt und zusammen mit CH&sub2;Cl&sub2; und H&sub2;O in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wird geschüttelt und die organische Phase wird abgetrennt und mit weiterem H&sub2;O gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wird filtriert und eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird, der mit CH&sub2;Cl&sub2;/Et&sub2;O verrieben wird. Die Feststoffe werden filtriert, mit weiterem Et&sub2;O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 341 mg der Titelverbindung erhalten werden. Fp: 239-240ºC. Beispiel 2: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[-4-(5-nitrothiazol-2-yl)- 1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Das Ausgangsmaterial XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (400 mg, 1,19 mmol) wird in 7 ml DMSO gelöst. Die Lösung wird mit K&sub2;HPO&sub4; (414 mg, 2,38 mmol) und 2-Brom-5-nitrothiazol (286 mg, 1,37 mmol) behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt. Nach 16 h zeigt DC, dass das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Gemisch wird zusammen mit CH&sub2;Cl&sub2; in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wird mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration und Einengen der organischen Phase ergibt ein oranges Öl. Dieses Material wird über einen Silicagelpfropfen unter Elution mit 3% MeOH/CHCl&sub3; filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein Öl erhalten wird, das mit MeOH behandelt wird. Die entstandene Aufschlämmung wird mit Et&sub2;O verdünnt und die Feststoffe werden filtriert und mit Et&sub2;O gewaschen. Die Feststoffe werden unter Vakuum getrocknet, wobei 391 mg der Titelverbindung erhalten werden. Fp: 202-203ºC. Beispiel 3: (S)-N-[[3-[4-[4-(2-Benzoxazolyl)-1- piperazinyl]-3-fluorphenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid
Das Ausgangsmaterial XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (450 mg, 1, 34 mmol) wird in 8 ml DMSO gelöst. Die Lösung wird mit K&sub2;HPO&sub4; (350 mg, 2,01 mmol) und anschließend 2-Chlorbenzoxazol (216 mg, 1,40 mmol) behandelt. Das Gemisch wird 1 h auf 90ºC erhitzt. Nach dieser Zeitspanne zeigt DC, dass das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird zusammen mit CH&sub2;Cl&sub2; in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wird mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration und Einengen der organischen Phase ergibt einen Feststoff, der durch Radialchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5% MeOH/CHCl&sub3; gereinigt wird, wobei 412 mg der Titelverbindung erhalten werden. Fp: 223-224ºC. Beispiel 4: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-nitrobenzoxazol-2- yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid
Das Ausgangsmaterial XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (336 mg, 1,0 mmol) wird in 8 ml DMSO gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit pulverisiertem K&sub2;CO&sub3; (276 mg, 2,0 mmol) und 2-Chlor-5- nitrobenzoxazol (276 mg, 2,0 mmol) behandelt. Das Gemisch wird 1 h auf 90ºC erhitzt. Nach dieser Zeitspanne zeigt DC, dass das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird zusammen mit CH&sub2;Cl&sub2; in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wird mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration und Einengen ergibt einen Feststoff, der durch Radialchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 3% MeOH/CHCl&sub3; gereinigt wird. Dies ergibt einen gelben Feststoff, der aus EtOAc umkristallisiert wird, wobei 251 mg der Titelverbindung erhalten werden. Fp: 224-225ºC. Beispiel 5: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(2-thiazolyl-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Das Ausgangsmaterial XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (300 mg, 0, 80 mmol) wird in 4 ml trockenem DMF in einem wiederverschließbaren Röhrchen aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird mit Et&sub3;N (244 mg, 2,41 mmol) und 2-Bromthiazol (262 mg, 1,6 mmol) behandelt. Das Röhrchen wird verschlossen und das Gemisch wird auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wird beim Erhitzen homogen. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei dieser Temperatur gehalten. Danach zeigt DC, dass das Ausgangsmaterial aufgebraucht ist. Das DMF wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Das Gemisch wird mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration und Einengen ergibt einen Feststoff, der durch Radialchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 3% MeOH/CHCl&sub3; gereinigt wird, wobei 121 mg der Titelverbindung erhalten werden. Fp: 205-206ºC. Beispiel 6: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(6-nitrobenzothiazol-2- yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid
Das Ausgangsmaterial XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (350 mg, 0,94 mmol) wird in 8 ml DMSO gelöst. Die Lösung wird mit pulverisiertem K&sub2;CO&sub3; (259 mg, 1,9 mmol) und anschließend 2-Chlor- 6-nitrobenzothiazol (215 mg, 1,0 mmol) behandelt. Das Gemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach zeigt DC, dass das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird zusammen mit CH&sub2;Cl&sub2; in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wird mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration und Einengen ergibt einen Feststoff, der durch Radialchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 3% MeOH/CHCl&sub3; gereinigt wird, wobei 371 mg der Titelverbindung erhalten werden. Fp: 216-217ºC. Beispiel 7: (S)-N-([3-[3-Fluor-4-[4-(5-fluorbenzoxazol-2- yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

4-Fluor-6-nitrophenol (5,0 g, 31,8 mmol) wird in 25 ml MeOH gelöst. Die Lösung wird (dreimal) durch Evakuieren luftfrei gemacht und mit N&sub2; durchspült. Die Lösung wird mit 10% Pd/C (750 mg, 15 Gew.-%) behandelt und anschließend entgast und mit H&sub2; durchspült. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei atmosphärischem H&sub2;-Druck gehalten. Danach zeigt DC, dass etwas Ausgangsmaterial verblieben ist. Weitere 300 mg 10% Pd/C werden zugegeben und das Rühren wird unter atmosphärischem H&sub2;-Druck fortgesetzt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht ist (weitere 3,5 h). Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und die Lösung des rohen Anilins wird ohne Verzögerung verwendet. Die Lösung des rohen Anilins wird zu einer Lösung von Kaliummethylxanthat (35 mmol) in 4 : 1 Methanol/H&sub2;O gegeben. Das Gemisch wird 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Danach wird das Gemisch mit 4,5 ml Eisessig behandelt und abkühlen gelassen. Das MeOH wird unter vermindertem Druck entfernt und der Feststoff wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5 : 1 Hexan/EtOAc gereinigt. Dies führt zur Isolierung von 3,4 g 2-Mercapto-5-fluorbenzoxazol. Fp: 237-238ºC.

Stufe 2:

Das 2-Mercapto-5-fluorbenzoxazol (2,0 g, 11,8 mmol) wird in POCl&sub3; (9,7 ml, 104 mmol) aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird mit PCl&sub5; (3,0 g, 14,2 mmol) und 5,0 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; behandelt. Das Gemisch wird 5,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird überschüssiges POCl&sub3; unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung behandelt und das Gemisch wird in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration und Einengen ergibt 1,76 g 2-Chlor-5- fluorbenzoxazol als wachsartigen Feststoff. Das rohe Chlorid wird bei der Piperazinsubstitutionsreaktion verwendet.

Stufe 3:

Das Ausgangsmaterial XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (400 mg, 1,1 mmol) wird in 10 ml trockenem DMSO gelöst. Die Aufschlämmung wird mit dem im vorhergehenden beschriebenen rohen Chlorid (276 mg, 1,60 mmol) und pulverisiertem K&sub2;CO&sub3; (304 mg, 2,2 mmol) behandelt. Das Gemisch wird 1 h auf 90ºC erhitzt. Danach zeigt DC, dass das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird zusammen mit CH&sub2;Cl&sub2; in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wird mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wird filtriert und eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird, der mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc verrieben wird. Die Feststoffe werden filtriert und mit 3 : 1 Et&sub2;O/EtOAc gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 378 mg der Titelverbindung erhalten werden. Fp: 226-228ºC. Beispiel 8: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(6-fluorbenzoxazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

Das 2-Mercapto-6-fluorbenzoxazol wird aus 3-Fluor-6- nitrophenol wie im vorherigen Beispiel beschrieben hergestellt. Fp: 248-250ºC.

Stufe 2:

Dieses Material wird in 2-Chlor-6-fluorbenzoxazol wie im vorherigen Beispiel beschrieben umgewandelt. Dieses Material wird ohne Reinigung verwendet.

Stufe 3:

Das Ausgangsmaterial XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (400 mg, 1, 07 mmol) wird in 10 ml trockenem DMSO gelöst. Die Lösung wird mit pulverisiertem K&sub2;CO&sub3; (296 mg, 2,14 mmol) und 2-Chlor-6- fluorbenzoxazol (276 mg, 1,61 mmol) behandelt. Das Gemisch wird 2 h auf 90ºC erhitzt. Danach zeigt DC, dass das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird zusammen mit CH&sub2;Cl&sub2; in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wird mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wird filtriert und eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird, der durch Radialchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von 1-4% Me- OH/CHCl&sub3; gereinigt wird. Hierbei werden 406 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten. Fp: 233-234ºC. Beispiel 9: (S)-N-[[3-(3-Fluor-4-(4-(7-fluorbenzoxazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

Das 2-Mercapto-7-fluorbenzoxazol wird aus 2-Fluor-6- nitrophenol wie im vorhergehenden beschrieben hergestellt. Fp: 232-234ºC.

Stufe 2:

Dieses Material wird in 2-Chlor-7-fluorbenzoxazol wie im vorhergehenden beschrieben umgewandelt. Dieses Material wird ohne Reinigung verwendet.

Stufe 3:

Das Ausgangsmaterial XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (450 mg, 1, 21 mmol) wird in trockenem DMSO gelöst. Die Lösung wird mit pulverisiertem K&sub2;CO&sub3; (334 mg, 2,41 mmol) und 2-Chlor-7- fluorbenzoxazol (311 mg, 1,82 mmol) behandelt. Das Gemisch wird 2 h auf 90ºC erhitzt. Danach zeigt DC, dass das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird zusammen mit CH&sub2;Cl&sub2; in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wird mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wird filtriert und eingeengt, wobei eine feuchte Aufschlämmung erhalten wird. Nach der Zugabe von 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird das Produkt durch die Zugabe von Et&sub2;O ausgefällt. Die Feststoffe werden filtriert und mit Et&sub2;O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 531 mg der Titelverbindung erhalten werden. Fp: 201-202ºC. Beispiel 10: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(6,7-difluorbenzoxazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

Das 2-Mercapto-6,7-difluorbenzoxazol wird aus 2,3-Difluor- 6-nitrophenol wie im vorhergehenden beschrieben hergestellt. Fp: 209-210ºC.

Stufe 2:

Dieses Material wird in 2-Chlor-6,7-difluorbenzoxazol wie im vorhergehenden beschrieben umgewandelt. Dieses Material wird ohne Reinigung verwendet.

Stufe 3:

Das Ausgangsmaterial XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (750 mg, 2, Ol mmol) wird in 10 ml trockenem DMSO gelöst. Die Lösung wird mit pulverisiertem K&sub2;CO&sub3; (556 mg, 4,02 mmol) und 2-Chlor- 6,7-difluorbenzoxazol (573 mg, 3,02 mmol) behandelt. Das Gemisch wird 1 h auf 90ºC erhitzt. Danach zeigt DC, dass das Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird zusammen mit CH&sub2;Cl&sub2; in einen Scheidetrichter gegossen. Das Gemisch wird mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wird filtriert und zu einem braunen Schlamm eingeengt, der durch Radialchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 10% CH&sub3;CN/2% MeOH/CHCl&sub3; gereinigt wird, wobei 483 mg der Titelverbindung erhalten werden. Fp: 213-214ºC. Beispiel 11: (S)-N-[[3-[4-[4-(4,5-Dihydro-2-thiazolyl)-1-piperazinyl]-3- fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Das Ausgangsmaterial XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (0,336 g, 1,00 mmol) wird in 7 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Zu dieser Lösung wird 2- Chlorethylisothiocyanat (0,122 mg, 1,00 mmol) gegeben. Nach 18-stündigem Rühren wird Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie unter Verwendung von 10% MeOH/CHCl&sub3; als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,196 g des Produktes erhalten werden. Fp: 219-223ºC. Beispiel 12: (S)-N-[[3-[4-[4-(4,5-Dihydro-2-oxazolyl)-1-piperazinyl]-3- fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Das Ausgangsmaterial XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (0,336 g, 1,00 mmol) wird in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Zu dieser Lösung wird 2- Chlorethylisocyanat (0,106 mg, 1,00 mmol) gegeben. Nach 30- minütigem Rühren beim Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wird in 15 ml CH&sub3;CN gelöst und mit KF-Al&sub2;O&sub3; (0,680 g) versetzt. Diese Suspension wird 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt und anschließend filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie unter Verwendung von 10% CH&sub3;OH/CHCl&sub3; als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,157 g des Produktes erhalten werden. Fp: 230-234ºC (Zersetzung). Beispiel 13: (S)-N-[[3-[4-[3-Fluor-4-[(1-phenyl-5-tetrazolyl)-1- piperazinyl]phenyl-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Eine Lösung von 5-Chlor-1-phenyltetrazol (0,199 g) in 10 ml CH&sub3;CN wird mit XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (0, 372 g) und Et&sub3;N (0,30 ml) behandelt. Die entstandene Suspension wird 8 h unter Rückflusskühlung erhitzt und anschließend werden weiteres 5-Chlor-1-phenyltetrazol(0,199 g) und Et&sub3;N (0,15 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt und anschließend gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird auf Silicagel mit 95 : 5 CHCl&sub3; : CH&sub3;OH chromatographiert, wobei 0,41 g des Produktes erhalten werden. Fp: 178-180ºC. Beispiel 14: (S)-N-[[3-[4-[3-Fluor-4-[(methyl-5-tetrazolyl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

Zu einer Lösung von XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (0, 5 g) und Natriumacetat (0,55 g) in 40 ml MeOH wird bei 0ºC tropfenweise eine Lösung von Bromcyan (0,16 g) in 10 ml MeOH gegeben. Die Lösung wird 2,5 h bei 0ºC gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Lösemittel werden entfernt und der entstandene Feststoff wird zwischen EtOAc/n-BuOH (1 : 1) und einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung aufgeteilt. Die wässrige Schicht wird mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Das rohe Produkt wird auf Silicagel mit 10% Me- OH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, wobei 0,371 g des Cyanamids XLV als weißer Feststoff erhalten werden. Fp: 191-193ºC.

Stufe 2:

Eine Lösung des Cyanamids XLV (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (0, 12 g) und von NaN&sub3; (0,214 g) in 7 ml EtOH und 1 ml Wasser werden 72 h unter Rückflusskühlung erhitzt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die entstandene wässrige Lösung wird mit Essigsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und anschließend in CHCl&sub3;/n-BuOH (9 : 1) gelöst. Die entstandene Lösung wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand wird aus MeOH umkristallisiert, wobei 0,058 g des Tetrazols erhalten werden. Fp: 212-214ºC.

Stufe 3:

Eine Suspension des Tetrazols (1,0 g) in 100 ml Methanol wird auf -5ºC gekühlt und anschließend mit überschüssigem etherischen Diazomethan behandelt. Die entstandene Lösung wird 2 h gerührt und sich währenddessen auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Überschüssiges Diazomethan wird durch die Zugabe von 20% Essigsäure in EtOAc zerstört. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt und anschließend mit einer 5%igen NaCl-Lösung und einer 5%igen NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Die Reaktionslösung wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert, wobei 0,337 g des methylierten Tetrazolprodukts, bei dem die Position der Methylgruppe ungewiss ist, erhalten werden. Fp: 198-200ºC.

Beispiel 15:

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(4-oxo-2-thiazolinyl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Ein Gemisch von XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (0,672 g), Essigsäure (0,120 mg) und Thiocyanatoessigsäuremethylester (0,265 g) in 10 ml absolutem EtOH wird 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch ergibt beim Kühlen auf Raumtemperatur einen weißen Feststoff, der filtriert und mit Ethanol und wasserfreiem Ether gewaschen wird, wobei 0,36 g des Thiazolinons erhalten werden. Umkristallisieren aus MeOH/CHCl&sub3; ergibt 0,330 g (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-[4-(4-oxo-2- thiazolinyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid als weißen Feststoff. Fp: 225- 227ºC. Beispiel 16: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

2-Brom-1,3,4-thiadiazol wird gemäß dem Verfahren von Goerdeler (Chem. Ber. 1956, 89, 1534-43) hergestellt.

Stufe 2:

Ein Gemisch von XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (0,672 g), 2-Brom-1,3,4- thiadiazol (0,370 g) und K&sub2;HPO&sub4; (0,720 g) in 20 ml DMSO wird 2 h auf 110ºC erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das obige Gemisch wird mit 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Umkristallisieren aus MeOH/EtOAc ergibt 0,300 g (S)- N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid als weißen Feststoff. Fp: 206-208ºC. Beispiel 17: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid

Stufe 1:

2-Brom-5-methyl-1,3,4-thiadiazol wird gemäß dem Verfahren von Goerdeler (Chem. Ber. 1956, 89, 1534-43) hergestellt.

Stufe 2:

Ein Gemisch von XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (0,672 g), 2-Brom-5- methyl-1,3,4-thiadiazol (0,396 g) und K&sub2;HPO&sub4; (0,720 g) in 20 ml DMSO wird 2 h auf 110ºC erhitzt. Das obige Gemisch wird in Wasser gegossen und mit drei 30-ml-Portionen CHCl&sub3; extrahiert. Die CHCl&sub3;-Lösung wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Die Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 5% CH&sub3;OH/CHCl&sub3; als Elutionsmittel ergibt 0,410 g (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- 1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid als weißen Feststoff. Fp: 247-249ºC. Beispiel 18: (S)-N-[[3-[4-[4-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-fluor-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

2-Amino-5-brom-1,3,4-thiadiazol wird nach dem Verfahren von Werber (J. Heterocycl. Chem. 1977, 14, 823-7) hergestellt.

Stufe 2:

Ein Gemisch von XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (0,672 g), 2-Amino-5- brom-1,3,4-thiadiazol (0,375 g) und K&sub2;HPO&sub4; (0,720 g) in 20 ml DMSO wird 2 h auf 100ºC erhitzt. Das obige Gemisch wird in 50 ml Wasser gegossen und mit zwei 50-ml-Portionen CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die wässrige Schicht wird filtriert und das Produkt wird mit wasserfreiem Ether gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus MeOH/CHCl&sub3; ergibt 0,367 g (S)-N-[[3- (4-[4-[5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-fluor-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid als gelben Feststoff. Fp: 228-230ºC. Beispiel 19: (S)-N-[[3-[4-[4-(5-Ethoxycarbonyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3- fluor-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

Ethyl-2-chlor-1,3,4-thiadiazol-5-carboxylat wird gemäß dem Verfahren von Demaree (Can. J. Chem. 1977, 55, 243-250) hergestellt.

Stufe 2:

Ein Gemisch von XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (2,0 g), Ethyl-2-chlor- 1,3,4-thiadiazol-5-carboxylat (1,27 g) und K&sub2;HPO&sub4; (2,16 g) in 50 ml DMSO wird 3 h auf 100ºC erhitzt. Das obige Gemisch wird auf Eis gegossen und anschließend filtriert. Das Produkt wird mit Wasser, Methanol und wasserfreiem Ether gewaschen und anschließend getrocknet, wobei 2,15 g (S)-N- [[3-[4-[4-(5-Ethoxycarbonyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-fluor- 1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid erhalten werden. Fp: 228-230ºC. Beispiel 20: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol- 2-yl)-1-piperazinyl]phenyl-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

2-Brom-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol wird gemäß dem Verfahren von Dunn (US 3 968 226) hergestellt.

Stufe 2:

Ein Gemisch von XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (1,0 g), 2-Brom-5- trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol (0,56 g) und K&sub2;HPO&sub4; (1,08 g) in 25 ml DMSO wird 3 h auf 100ºC erhitzt. Das obige Gemisch wird auf Eis gegossen und anschließend filtriert. Das Produkt wird mit Wasser, Methanol und wasserfreiem Ether gewaschen und anschließend getrocknet, wobei 1,25 g des Produkts erhalten werden. Fp: 255-257ºC. Beispiel 21: (S)-N-[[3-[4-[4-(5-Aminocarbonyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3- fluor-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

2-Chlor-1,3,4-thiadiazol-5-carboxamid wird gemäß dem Verfahren von Demaree (Can. J. Chem. 1977, 55, 243-250) hergestellt.

Stufe 2:

Ein Gemisch von XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (0,307 g), 2-Chlor-1,3,4- thiadiazol-5-carboxamid (0,224 g) und K&sub2;CO&sub3; (0,376 g) in 5 ml CH&sub3;CN wird 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das obige Gemisch wird mit CO&sub3;OH/CHCl&sub3; verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (unter Verwendung von 5% CH&sub3;OH/CHCl&sub3; als Elutionsmittel) gereinigt, wobei 0,282 g (S)-N-[[3-[4-[4- (5-Aminocarbonyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-fluor-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid erhalten werden. Fp: 230-232ºC. Beispiel 22: (S)-N-[[3-[4-[4-(5-Cyano-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-fluor-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

Ein Gemisch von 2-Chlor-1,3,4-thiadiazol-5-carboxamid (1,4 g) in 17 ml POCl&sub3; wird 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand wird in 25 ml Ethylacetat suspendiert. Die Suspension wird in einem Eisbad gekühlt und mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3;- Lösung (auf einen pH-Wert von 7) neutralisiert. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (unter Verwendung von 30% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, wobei 0,832 g 2-Cyano-5-chlor-1,3,4-thiadiazol erhalten werden. Fp: 65-67ºC

Stufe 2:

Ein Gemisch von XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (0,344 g), 2-Cyano-5- chlor-1,3,4-thiadiazol (0,178 g) und Diisopropylethylamin (0,198 g) in 7 ml CH&sub3;CN wird 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Beim Abkühlen fällt ein Feststoff aus. Dieser Feststoff wird filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert, wobei 0,353 g (S)-N-[[3-[4-[4-(5-Cyano-1,3,4- thiadiazol-2-yl)-3-fluor-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid erhalten werden. Fp: 200-202 ºC. Beispiel 23: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-2- yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (10,1 g) wird in 31 ml von 20% KOH in Ethanol und 6,1 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und gerührt, während Dimethylsulfat (7,7 ml) tropfenweise zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad eine weitere Stunde gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wird mit 50% Ethanol/Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Ethanol ergibt 4,8 g 5-Amino-2-methylthio-1,3,4-thiadiazol.

Stufe 2:

Ein Gemisch von 5-Amino-2-methylthio-1,3,4-thiadiazol (1,36 g) und NaNO&sub2; (2,93 g) wird während 1 h zu einer Suspension von Kupferpulver (0,088 g) in 48%igem HBr (14,4 ml), die auf -13ºC gekühlt ist, gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird 45 min bei -13ºC und anschließend 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und mit 50%iger NaOH-Lösung (auf einen pH-Wert von 10) neutralisiert. Eine gesättigte wässrige NaHSO&sub3;-Lösung wird zugegeben, bis das Reaktionsgemisch keine positive Reaktion mehr mit einem Stärkeiodtestpapier ergibt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 1 gebracht und mit drei 75-ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (unter Verwendung von 5% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, wobei 1,09 g 5-Brom-2-methylthio- 1,3,4-thiadiazol erhalten werden.

Stufe 3:

Ein Gemisch aus XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (0,433 g), 5-Brom-2- methylthio-1,3,4-thiadiazol (0,326 g) und Diisopropylethylamin (0,250 g) in 8,6 ml CH&sub3;CN wird 42 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Beim Abkühlen fällt ein Feststoff aus. Dieser Feststoff wird filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird durch Säulenchromatografie (unter Verwendung von 5% Methanol/Ethylacetat als Elutionsmittel) gereinigt, wobei 0,310 g (S)-N-[[3-[3-Fluor-4- [4-(5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl]acetamid erhalten werden. Fp: 222-223ºC. Beispiel 24: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-oxo-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

S-Methylhydrazincarbodithiat wird gemäß dem Verfahren von Kubaishi (Can. J. Chem., 1994-, 72, 1785-8) hergestellt.

Stufe 2:

Ein Gemisch aus XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (2,00 g) und S- Methylhydrazincarbodithiat (0,799 g) in 40 ml CH&sub3;OH wird 91 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Der feste Niederschlag wird abfiltriert, mit CH&sub3;OH gewaschen und getrocknet, wobei 1,725 g des Thiosemicarbazids von XLII erhalten werden. Fp: 191-192ºC.

Stufe 3:

Ein Gemisch des Thiosemicarbazids von XLII (0,615 g) und von Phosgen (0,78 ml einer 20%igen Lösung in Toluol) in 20 ml Toluol wird 1 h auf 80ºC erhitzt und anschließend 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Toluol und Ether gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird durch Säulenchromatographie (unter Verwendung von 15% MeOH/CHCl&sub3; als Elutionsmittel) gereinigt, wobei 0,206 g (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-oxo- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid erhalten werden. Fp: 173-175 ºC. Beispiel 25: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

5-Chlor-3-methyl-1,2,4-thiadiazol wird gemäß dem Verfahren von Elslager (J. Het. Chem. 1973, 10, 611) hergestellt.

Stufe 2:

Ein Gemisch aus XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (0,505 g), 5-Chlor-3- methyl-1,2,4-thiadiazol (0,360 g) und K&sub2;HPO&sub4; (0,525 g) in 15 ml DMSO wird 2 h auf 100ºC erhitzt. Das obige Gemisch wird in Wasser gegossen und mit zwei 50-ml-Portionen CHCl&sub3; extrahiert. Die CHCl&sub3;-Lösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein dunkles Öl erhalten wird. Die Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 5% CH&sub3;OH/CHCl&sub3; als Elutionsmittel ergibt 0,470 g (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol- 5-yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid als weißen Feststoff. Fp: 168- 170ºC

Beispiel 26:

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(2-phenyl-3-oxo-1,2,4-thiadiazol-5- yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

5-Chlor-2-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-on wird gemäß dem Verfahren von Keilen (Acta Chem. Scand. B 1988, 42, 362-6) hergestellt.

Stufe 2:

Ein Gemisch von XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (0,670 g), 5-Chlor-2- phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-on (0,530 g) und K&sub2;HPO&sub4; (0,815 g) in 20 ml DMSO wird 3 h auf 100ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und der feste Niederschlag wird durch Filtration isoliert. Der Feststoff wird mit Wasser, Methanol und Ether gewaschen. Der Feststoff wird durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 5% CH&sub3;OH (mit NH&sub3; gesättigt)/CHCl&sub3; als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,400 g (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(2-phenyl-3-oxo-1,2,4-thiadiazol- 5-yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid als weißer Feststoff erhalten werden. Fp: 245-247ºC. Beispiel 27: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid

Stufe 1:

5-Methansulfonyl-2-methyl-1,3,4-oxadiazol wird nach dem Verfahren von Confalone (J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 902- 6) hergestellt. Fp: 70-71ºC

Stufe 2:

Ein Gemisch von XLII (worin X¹ Fluor (F) ist, X² Wasserstoff (H) ist und R¹ Acetyl (COCH&sub3;) ist) (1, 00 g), 5- Methansulfonyl-2-methyl-1,3,4-oxadiazol (0,648 g) und K&sub2;HPO&sub4; (1,04 g) in 15 ml DMSO wird 2 h auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt und anschließend mit drei 50-ml-Portionen CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 5% CH&sub3;OH/CHCl&sub3; als Elutionsmittel ergibt 0,575 g ((S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5- methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid als weißen Feststoff. Fp: 212- 214ºC Beispiel 28: (S)-N-[[3-[4-[4-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1- piperazinyl]-3-fluor-phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid
Ein Gemisch aus dem in Stufe 2 von Beispiel 24 hergestellten Thiosemicarbazid (0,151 g) und Propionylchlorid (0,060 g) in 3 ml THF wird 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit THF gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 2,5% CH&sub3;OH/CHCl&sub3; als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,110 g (S)-N-[[3-[4-[4-(5- Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-piperazinyl]-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid als weißer Feststoff erhalten werden. Fp: 237-238ºC. Beispiel 29: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-propyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Ein Gemisch aus dem in Stufe 2 von Beispiel 24 hergestellten Thiosemicarbazid (0,302 g) und Butyrylchlorid (0,137 g) in 7 ml THF wird 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert und gut mit THF gewaschen. Der Feststoff wird durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 2,5% CH&sub3;OH/CHCl&sub3; als Elutionsmittel gereinigt, wobei (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-propyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid als weißer Feststoff erhalten wird. Fp: 208-209ºC. Beispiel 30: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-(1-methyl)ethyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid
Ein Gemisch aus dem in Stufe 2 von Beispiel 24 (0,500 g) hergestellten Thiosemicarbazid und 3 ml Isobutyrylchlorid wird 30 min unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml CHCl&sub3; verdünnt und mit gesättigter wässriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit zwei 25-ml-Portionen CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 2% CH&sub3;OH/CHCl&sub3; als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,297 g (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-(1-methyl)ethyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid als weißer Feststoff erhalten werden. Fp: 214-215ºC. Beispiel 31: (S)-N-[[3-[4-[4-(5-Cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1- piperazinyl]-3-fluor-phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid
Ein Gemisch aus dem in Stufe 2 von Beispiel 24 hergestellten Thiosemicarbazid (0,500 g) und 3 ml Propionylchlorid wird 1 h auf 90ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Ether verdünnt und der Niederschlag wird durch Filtration isoliert. Der Feststoff wird mit Ether gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 2,5% CH&sub3;OH/CHCl&sub3; als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,151 g (S)-N-[[3-[4-[4-(5- Cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-piperazinyl]-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid als weißer Feststoff erhalten werden. Fp: 217-218ºC.

Claims

1. Verbindung der Strukturformel I:

oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben, worin:

R¹ (a) -CHO,

(b) -COCH&sub3;,

(c) -COCHCl&sub2;,

(d) -COCHF&sub2;,

(e) -CO&sub2;CH&sub3;,

(f) -SO&sub2;CH&sub3; oder

(g) -COCH&sub2;OH ist;

X¹ und X² unabhängig voneinander H, F oder Cl sind;

Q ausgewählt ist aus

(a) Oxazol:

(b) Oxazol-4-on:

(c) 4,5-Dihydrooxazol:

(d) Benzoxazol:

(e) 1,3,4-Oxadiazol:

(f) 1,2,4-Oxadiazol (am C5 an Piperazin gebunden):

(g) 1,2,4-Oxadiazol (am C3 an Piperazin gebunden):

(h) 1,2,4-Oxadiazol-5-on:

(i) 1,3,4-Oxathiazol-2-on:

(j) Thiazol:

(k) Benzothiazol:

(l) Thiazol-4-on:

(m) Thiazoldion:

(n) Thiazolin:

(o) 1,3,4-Thiadiazol:

(p) 1,3,4-Thiadiazol-2-on:

(q) 1,2,4-Thiadiazol:

(r) 1,2,4-Thiadiazol-3-on:

(s) 1,2,5-Thiadiazol:

(t) 1,2,3,4-Thiatriazol:

(u) 1,2,4-Dithiazolon:

(v) Imidazol:

(w) Benzimidazol:

(x) Imidazol-4-on:

(y) 1,2,4-Triazol (Typ 1):

(z) 1,2,4-Triazol (Typ 2):

(aa) 1,2,4-Triazol (Typ 3):

(bb) 1,2,4-Triazolon:

(cc) 1,2,3-Triazol:

(dd) Tetrazol (Typ 1):

(ee) Tetrazol (Typ 2):

(ff) Isoindol-7-one:

(gg) Pyrazol-3-on:

(hh) Pyrazolin:

(jj) Indazol:

(kk) Benzoisothiazol:

(l) Isoxazol:

(nn) Benzisoxazol:

(mm) 1,2,3-Oxathiazol-1-oxid

worin R² und R³ unabhängig voneinander

(a) H- (außer wenn Q für die Formel XXXI oder XXXII steht),

(b) (C&sub1;-C&sub8;) -Alkyl-,

(c) (C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl) - oder

(d) Phenyl sind;

der R² und R³ zusammengenommen -CH&sub2;-(CH&sub2;)m- sind;

worin R&sup4;

(a) H-,

(b) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-,

(c) (C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl)-,

(d) Phenyl,

(e) O&sub2;N- oder

(f) CH&sub3;CH&sub2;OC(O) - ist;

oder R² und R&sup4; zusammen genommen -CH&sub2;-(CH&sub2;)m- sind;

worin R&sup5;

(a) H-,

(b) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-,

(c) (C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl) - oder

(d) Phenyl ist;

worin R&sup6;

(a) H-,

(b) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-,

(c) (C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl)-,

(d) Phenyl oder

(e) OR² ist;

worin R&sup7;

(a) H-,

(b) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-,

(c) (C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl)-,

(d) Phenyl,

(e) H&sub2;N-,

(f) H&sub2;NCO-,

(g) R&sub5;OCO-,

(h) NC-,

(i) R&sub5;S-,

(j) R&sub5;O- oder

(k) CF&sub3; ist;

wobei gilt, dass:

wenn Q XXV ist, R und R³ H sind, R&sup5; von Methyl verschieden ist;

wenn Q XVIII ist, R² von Phenyl verschieden ist;

worin m null (0) bis einschließlich fünf (5) ist;

worin n null (0) bis einschließlich zwei (2) ist;

worin Y¹, Y², Y³ und Y&sup4; unabhängig voneinander

(a) H,

(b) NO&sub2; oder

(c) F, Cl oder Br sind.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X¹ Fluor ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X² Wasserstoff ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Acetyl ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (I-C);

(S)-N-[[3-[4-[4-(2-Benzoxazolyl)-1-piperazinyl]-3- fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (I- D);

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-nitrobenzoxazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (I-D);

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-fluorbenzoxazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (I-D);

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(6-fluorbenzoxazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (I-D);

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(7-fluorbenzoxazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (I-D);

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(6,7-difluorbenzoxazol-2-yl)- 1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (I-D);

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(2-thiazolyl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (I-J);

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-nitrothiazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (I-J);

(S)-N-[[3-[4-[4-(2-Benzothiazolyl)-1-piperazinyl]-3- fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (I- K);

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(6-nitrobenzothiazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (I-K);

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(4-oxo-2-thiazolinyl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (I-L);

(S)-N-[[3-[4-[4-(4,5-Dihydro-2-thiazolyl)-1- piperazinyl]-3-fluorphenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (I-N);

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1- piperazinyl]phenyl-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (I-O);

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-oxo-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- 1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (I-P);

(S)-N-[[3-[4-[3-Fluor-4-[(1-phenyl-5-tetrazolyl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (I-DD);

(S)-N-[[3-[4-[3-Fluor-4-[(2-methyl-5-tetrazolyl)-1- piperazinyl]phenyl-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid (I-EE);

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-N-[[3-[4-[4-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3- fluor-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-N-[[3-[4-[4-(5-Ethoxycarbonyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl)-3-fluor-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-trifluormethyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-N-[[3-[4-[4-(5-Aminocarbonyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl)-3-fluor-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-N-[[3-[4-[4-(5-Cyano-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3- fluor-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-methylthio-1,3,4- thiadiazol-2-yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5- yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(2-phenyl-3-oxo-1,2,4- thiadiazol-5-yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2- yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-N-[[3-[4-[4-(5-Ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1- piperazinyl]-3-fluorphenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-propyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid;

(S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(5-(1-methyl)ethyl-1,3,4- thiadiazol-2-yl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid; oder

(S)-N-[[3-[4-[4-(5-Cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- 1-piperazinyl]-3-fluorphenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl]methyl]acetamid.

6. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen bei Patienten.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Medikament zur oralen, parenteralen oder topischen Verabreichung angepasst ist.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht wird.