CN1152921A - 吡啶并[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪衍生物 - Google Patents

吡啶并[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1152921A
CN1152921A CN95194072A CN95194072A CN1152921A CN 1152921 A CN1152921 A CN 1152921A CN 95194072 A CN95194072 A CN 95194072A CN 95194072 A CN95194072 A CN 95194072A CN 1152921 A CN1152921 A CN 1152921A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
represent hydrogen
hydrogen
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN95194072A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1086706C (zh
Inventor
W·哈伦巴赫
T·希姆莱
T·耶特施赫
B·米尔克
K·D·布雷姆
R·恩德曼
F·皮罗
M·施特格曼
H·G·韦斯坦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of CN1152921A publication Critical patent/CN1152921A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1086706C publication Critical patent/CN1086706C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的新的吡啶并[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪衍生物，其制备方法和用于治疗或预防细菌感染的用途，其中：R1代表氢或任选地被羟基或卤素取代的C1-C4烷基，R2与R1无关，代表氢或甲基，R3代表氢或C1-C4烷基，R3’与R3无关，代表氢或甲基，R4代表氢、任选地被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的含有1-4个碳原子的烷基，或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)-甲基，X1代表氢或卤素，Z是如下结构((a)、(b)、(c))的基团，其中R7代表氢、羟基、-NR10R11、羟甲基、-CH2-NR10R11、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，其中R10代表氢、任选地被羟基取代的C1-C3烷基，或代表烷氧基部分含有1-4个C原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，R11代表氢或甲基，R8代表氢、直链或支链C1-C3烷基或环丙基，R9代表氢或甲基，R6代表氢或甲基，R5′代表氢、或如下结构的基团：-CH=CH-CO2R5′、-CH2-CH2-CO2R5′、-CH2-CO-CH3、-CH2-CH2-CN，R6 ′代表甲基或乙基，B代表-CH2-、O或一个直接键。

Description

吡啶并[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪衍生物
本发明涉及新的吡啶并[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪衍生物，其制备方法，以及含有这类化合物的抗菌组合物。
已经揭示，吡啶并苯并噁嗪羧酸具有抗菌活性。其实例可参见EP-0373531。
现已发现了通式(I)所示的化合物：
Figure A9519407200061
其中：
R1代表氢或任选地被羟基或卤素取代的C1-C4烷基，
R2与R1无关，代表氢或甲基，
R3代表氢或C1-C4烷基，
R3′与R3无关，代表氢或甲基，
R4代表氢、任选地被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的含有1-4个碳原子的烷基，或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)-甲基，
X1代表氢或卤素，
Z代表如下结构的基团：
其中
R7代表氢、羟基、-NR10R11、羟甲基、-CH2-NR10R11、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，
  其中
  R10代表氢、任选地被羟基取代的C1-C3烷基，或代表烷氧基部
    分含有1-4个C原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，
  R11代表氢或甲基，
R8代表氢、直链或支链C1-C3烷基或环丙基，
R9代表氢或甲基，
R6代表氢或甲基，
R5代表氢、甲基、或如下结构的基团：-CH＝CH-CO2R5′、-CH2-CH2-CO2R5′、-CH2-CO-CH3、-CH2-CH2-CN，
R5′代表甲基或乙基，
B代表-CH2-、O或一个直接键，
式(I)化合物可以以外消旋物或对映体纯化合物形式、其药物上可利用的水合物和酸加成盐形式，以及其碱金属盐、碱土金属、银盐和胍盐的形式存在。
当式(II)的化合物：
Figure A9519407200071
其中R1、R2、R3、R3′、R4和X1具有上述的定义，X2代表卤素，尤其氟或氯，与式(III)的化合物：
               Z-H                  (III)(其中Z具有上述的定义)起反应时就可制得式(I)的化合物，如有必要，该可在酸清除剂存在下进行反应。
与这为类结构中已知的典型化合物相比，本发明的化合物具有更强的抗菌作用，尤其在革兰氏阳性区。因此本发明的化合物知于用作用于人体和兽医药物的活性化合物，用于治疗和预防细菌感染，兽医药物也包括鱼类的治疗。
优选的式(I)化合物是如下定义的化合物，及其药物上可利用的水合物和酸加成盐，以及它们的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和胍盐，其中：
R1代表氢或任选地被羟基取代的C1-C3烷基，
R2与R1无关，代表氢或甲基，
R3代表氢、甲基或乙基，
R3′与R3无关，代表氢或甲基，
R4代表氢、任选地被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的含有1-4个碳原子的烷基，或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环(dioxol)-4-基)-甲基，
X1代表氢、氟或氯，
Z代表如下结构的基团：
Figure A9519407200081
其中
R7代表氢、羟基、-NR10R11、羟甲基或-CH2-NR10R11，
其中
R10代表氢、任选地被羟基取代的C1-C2烷基，或代表烷氧基部
   分含有1-4个C原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，
R11代表氢或甲基，
R8代表氢、直链或支链C1-C3烷基或环丙基，
R9代表氢或甲基，
R5代表氢或甲基，
R6代表氢，
B代表-CH2-、O或一个直接键。
特别优选的式(I)化合物是如下定义的化合物，及其药物上可利用的水合物和酸加成盐，以及它们的碱金属盐、碱土金属盐、银盐和胍盐，其中：
R1代表氢或甲基，
R2代表氢，
R3代表甲基或乙基，
R3′代表氢或甲基，
R4代表氢、甲基或乙基，
X1代表氟，
Z代表如下结构的基团：
其中
R7代表氢、羟基、-NR10R11，羟甲基或-CH2-NR10R11，
  其中
  R10代表氢、甲基、烷氧基部分含有1-4个C原子的烷氧羰基
     或C1-C3酰基，
  R11代表氢或甲基，
R8代表氢、直链或支链C1-C3烷基或环丙基，
R6代表氢，
R9代表氢或甲基，
R5代表氢或甲基，
B代表-CH2-，O或一个直链键。
可以具体提及的有下列的式(I)化合物：
       
续
Figure A9519407200111
续
Figure A9519407200122
续
Figure A9519407200131
Figure A9519407200132
续
Figure A9519407200141
Figure A9519407200142
         
Figure A9519407200151
Figure A9519407200152
             
Figure A9519407200161
续
Figure A9519407200171
Figure A9519407200172
续
Figure A9519407200182
续
Figure A9519407200191
续
Figure A9519407200201
Figure A9519407200202
例如，如果用9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-1H，3H，7H-吡啶并[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪-6-羧酸和2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷来制备式(I)化合物，则反应过程可用下面的反应方程式表示：
Figure A9519407200211
用作起始化合物的式(II)化合物是已知的或可通过已知方法制备。如果合适的话，它们可以以外消旋物、对映体或纯非对映体形式使用：
可提及的例子的：
9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-1H，3H，7H-吡啶并-[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪-6-羧酸；
9，10-二氟-3-乙基-7-氧代-1H，3H，7H-吡啶并-[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪-6-羧酸；
9，10-二氯-3-甲基-7-氧代-1H，3H，7H-吡啶并-[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪-6-羧酸；
9，10-二氟-3-二甲基-7-氧代-1H，3H，7H-吡啶并-[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪-6-羧酸；
9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-1H，3H，7H-吡啶并-[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯。
用作起始化合物的式(III)的胺是已知的。手性胺类可以以外消旋物以及对映体或非对映体纯化合物的形式使用。
可提及的例子有：
2，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
2-甲基-2，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷，
2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，
2-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，
2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，
5-甲基-2-氧杂-5，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，
2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，
2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，
4-甲基-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，
5-甲基-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，
2-二甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，
2-乙氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，
2-甲氨基甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，
2-羟基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，
5-异丙基-2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，
2-氨基-5-异丙基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，
2-氨基-5-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，
2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，
2-氨基-5-环丙基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯，
8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯，
8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯-2-羧酸乙酯，
2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-乙氧羰氨基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-叔丁氧羰氨基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-苄氧羰氨基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-烯丙氧羰氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-乙氧羰氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-叔丁氧羰氨甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-乙氨基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-环丙氨基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-二甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-[(2-羟乙基)-氨基]-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-氨基-1-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-氨基-2-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-乙氧羰氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-叔丁氧羰氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-苄氧羰氨基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-烯丙氧羰氨甲基-3-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-氨基-4-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-氨基-5-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-氨基-6-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-氨基-7-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯，
2-氨基-9-甲基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯。
取代的8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯和8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯及其制备方法可参见DE-OS(德国公开说明书)4230804。
这类化合物是通过让适当的二烯与适当的亲二烯体进行狄尔斯-阿德耳反应制得的，该反应可在分子间或分子内进行，并且，如有必要的话，随后可以进行进一步的化学反应，以便制成吡咯烷环，而且，如有必要的话，可以引进为使其具有生物作用所需的取代基，作为最后的步骤是从吡咯烷环中消除保护基。
如果该狄尔斯-阿德耳反应是在分子内进行的话，则式(1)或式(2)的化合物：其中
R8和R9的定义同上，
P代表保护基(如烯丙基、酰基、氨基甲酰基或三苯甲基)，
Z代表氢、羧基、羧酸酯或羧酰胺基团、CN或NO2，起反应时就生成式(3)〔以(1)为原料〕或式(4)〔以(2)为原料〕的化合物：
Figure A9519407200241
其中R8、R9、P和Z的定义同上。
某些相似类型的分子内狄尔斯-阿德耳反应是已知的：J.M.Mellor，A.M.Wagland，化学会志，Perkin I，997-1005页(1989)；W.R.Roush，S.E.Hall，美国化学会志，103，5200(1980)；E.Ciganek，有机反应32，1-374(1984)。然而，这些文献没有提到不仅适用于该反应而且还能在随后毫无问题地被除去的保护基。
如该狄尔斯-阿德耳反应是在分子间进行的话，则式(5)的二烯与式(6)的亲二烯体反应时就生成式(7)的化合物，而且，如有必要的话，可在改变基团Z1和Z2之后，例如将环状羧酸酐转变成二酯消除保护基P1或P1和P2之后，进行环化反应以便生成式(8)的内酰胺。
式(5)、(6)、(7)和(8)中，R8和R9的定义同上，
如果P2代表氢，则
P1代表酰基或氨基甲酰基保护基，或
P1与P2一起形成酰亚胺，
Z1和Z2代表氢、羧基、羧酸酯或羧酰胺基团、CN或NO2，其中Z1和Z2这2个基团中至少有1个必须是羧酸酯基或羧酰胺基或CN，或者Z1和Z2合在一起形成一个桥键，从而形成环状羧酸酐。
优选的保护基P、P1和P2是这样的一些保护基，其中在用于消除这些保护基的条件下，会发生环化反应形成内酰胺，且如必要的话，第二个仍为自由羧基的官能团与用作溶剂的醇进行酯化，其方式是：所有反应步骤都可以在一锅中反应中进行，而且不会发生起始物质，如适当的话，非对映体和对映体纯的起始物质不受控地转化成为不能分离或难以分离的异构体混合物。
可以提及的例子有：
1.叔丁氧羰基保护基(用含水的酸或醇酸消除)
2.邻苯二甲酰亚氨基保护基(用伯胺水溶液或无水醇作溶剂进行氨解)。
式(II)化合物与式(III)化合物的反应优选地在稀释剂中进行。其中式(III)的化合物也可以以其盐，如盐酸盐的形式使用。稀释剂的例子有，例如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、环丁砜、乙腈、水、醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚或吡啶。也可以使用这些稀释剂的混合物。
可以使用的酸结合剂是常用的无机或有机酸结合剂，它们优选包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、有机胺类及脒类。作为特别适用的物质可以具体提及的有：三乙胺、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或过量的胺(III)。
反应温度可以在很大的范围内变化。通常，该方法在约20-200℃，优选80-180℃之间的温度进行。
该反应可以在常压下进行，但也可以在提高的压力下进行。通常，该方法在1巴-100巴，优选1-10巴的压力下进行。
在实施本发明的方法时，每摩尔化合物(II)使用1-15摩尔，优选1-6摩尔化合物(III)。
在反应过程中，游离氨基基团可用适当的氨基保护基，例如用叔丁氧羰基进行保护，反应结束后，可用适当的酸，例如盐酸或三氟乙酸进行处理，使其重新变成游离态(参见Houben-Weyl，有机化学方法〔Methods in Organic Chemistry]，卷E4，第144页(1983)；J.F.W.Mc.Omie，有机化学中的保护基(1973)，第43页)。
让碱性羧酸的碱金属盐(可任选地用保护基，如叔丁氧羰基对该羧酸的N原子进行保护)与适当的卤烷基衍生物在溶剂中，如在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或四甲基脲中，于约0-100℃，优选0-50℃进行反应，便可制得本发明的酯。
本发明化合物的酸加成盐可用通常的方法制备，例如通过将该甜菜碱溶于足量的含水酸中，然后用一种能与水混溶的有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈使该盐沉淀。也可以将等当量的甜菜碱和酸置于水中或醇中，如乙二醇单乙基醚中加热，然后将该溶液蒸发至干或将沉淀出的盐通过抽吸滤出。药物上可利用的盐的含义应理解为例如盐酸、硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、embonic酸、谷氨酸或天冬氨酸的盐。此外，本发明的化合物还可以结合到酸性或碱性离子交换剂上。
本发明的羧酸的碱金属盐或碱土金属盐的制法是例如通过将该甜菜碱溶于其量低于化学计量的碱金属氢氧化物溶液中或碱土金属氢氧化物溶液中，滤出未溶解的甜菜碱，然后将滤液蒸发至干。药物上适合的盐是钠盐、钾盐或钙盐。相应的银盐是通过让碱金属盐或碱土金属盐与适当的银盐，如硝酸银进行反应制得的。
本发明的化合物具有极强的抗菌作用，且兼备低毒性和对革兰氏阳性及革兰氏阴性微生物，尤其也对那些对各种抗菌素如青霉素、头孢菌素、氨基糖苷、磺胺和四环素等有抗性的微生物的广谱抗菌作用。
这些有用的性质使得这些化合物可以用作医学和兽医学中的化学治疗剂以及用作无机和有机材料，特别是各种有机材料，如聚合物、润滑剂、油漆、纤维、皮革、纸张和木材，食品和水的防腐剂。
本发明的化合物对极广谱的微生物具有活性。借助于这类化合物可以控制革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌以及类似细菌的各种衍生物，从而可以预防、减轻和/或治疗由这些病原体引起的疾病。
本发明的化合物以其对休眠和抗性微生物的改善活性而独具一格。在休眠细菌，即检测不到其生长的细菌的情况下，本发明的化合物在浓度低于类似物质的浓度时也具有活性。这不仅是指用量，而且也指杀菌速度。这种结果已在革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌中，尤其在金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌和faecalis肠球菌中观察到。
本发明化合物也令人惊讶地显示出对于那些被归类为对对比物质不太敏感的细菌，尤其是金黄色葡萄球菌和faecalis肠球菌的改进的活性。
本发明的化合物尤其对各种细菌和类菌微生物具有活性。因此它们特别适用于预防和治疗在人体医学和兽医学中由上述病原体所引起的局部和全身感染。
此外，本发明的化合物还适用于控制各种原生动物(原虫)和长蠕虫。
本发明的化合物可用于各种药物制剂。可提及的优选药物制剂是片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、栓剂、可注射的溶液、悬浮液和乳液，口服的溶液、悬浮液和乳液，此外还有糊剂、软膏剂、溶胶剂、乳油、洗剂、粉剂和喷雾剂。
最低抑制浓度(MICs)用Iso-Sensitest琼脂(Oxoid)通过连续稀释法测定。对每种试验物质，制备一系列琼脂平皿，其活性化合物浓度依次按双倍稀释递减。这些琼脂平皿用多点接种器(Denley)接种。用于接种的培养物是事先已稀释到每个接种点含有大约104个形成菌落的单元的病原体隔夜培养物。将接种的琼脂平皿于37℃进行保温培育，并在约20小时后读出微生物生长数据。MIC值(μg/ml)表示用裸眼观察不到微生物生长时的最低活性化合物浓度。
下表列出了按照本发明的一些化合物的MIC值，并与作为参考化合物的9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-1H，3H，7H-吡啶并[3，2，1-i，j]-[3，1]-苯并噁嗪-6-羧酸(EP-0373531)进行比较。表：MIC值
    种属     菌株            实例号  参考值
   1    4     5
大肠埃希杆菌 Z431Lit21Bui 0.0154 0.064 ≤0.0154 0.050.05
肺炎克雷氏杆菌 2363Ge 0.06 0.12 0.12 0.5
沙门氏菌 1Fr 0.06 0.25 0.12 1
大肠杆菌 0,4Ge02-33 0.25 0.12 0.12 1
金黄色葡萄球菌 Z2Lit3781Ge 0.120.12 0.58 0.120.12 16128
假单孢菌属 BS698TGD 4 8 16 64
实例1
Figure A9519407200281
10-(2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-1H，3H，7H-吡啶并-[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪-6-羧酸
在氩气保护下将293mg(1.04mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-1H，3H，7H-吡啶并-[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪-6-羧酸与200mg(1.30mmol)2-氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯和156mg(1.4mmol)1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷一起在1.5ml二甲基亚砜中于130℃加热60分钟。冷却后将混合物倒入水中，用稀盐酸将pH调节至7.5，然后抽吸滤出产物，用水洗涤后在空气中干燥。为了精制，用乙醇对产物进行重结晶。
产量：150mg(理论值的36％)
熔点：207℃(分解)
非对映体混合物。
类似地制得下列化合物：
实例2
10-(2-羟甲基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-1H，3H，7H-吡啶并-[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪-6-羧酸
熔点：230℃(分解)
非对映体混合物。
实例3
10-(2-氨基-5-异丙基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-1H，3H，7H-吡啶并-[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪-6-羧酸
熔点：150℃(分解)
非对映体混合物。
实例4
10-(2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-1H，3H，7H-吡啶并-[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪-6-羧酸
熔点：185℃(分解)
非对映体混合物。
实例5
Figure A9519407200302
9-氟-3-甲基-10-(2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-3-烯-8-基)-7-氧代-1H，3H，7H-吡啶并-[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪-6-羧酸
熔点：200℃(分解)
非对映体混合物。
实例6
Figure A9519407200303
9-氟-3-甲基-10-(2-甲氨基-8-氮杂双环[4.3.0]-壬-4-烯-8-基)-7-氧代-1H，3H，7H-吡啶并-[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪-6-羧酸
熔点：290℃(分解)
非对映体混合物。
中间体的制备
实例A
8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯
A.1.(E)-1-溴-2，4-戊二烯
Figure A9519407200311
在0℃加入84g(1.0mol)1，4-戊二烯-3-醇。在搅拌下滴力150ml(≈1.3mol)48％浓度的氢溴酸水溶液，滴加时不能使内部温度升至高于5℃。滴加完毕后在室温下继续搅拌1小时。分离出有机相，不经提纯而进一步反应。
产量：107-129g(理论值的73-88％)
A.2.(E)-1-(2-丙烯氨基)-2，4-戊二烯
Figure A9519407200312
加入228g(4.0mol)1-氨基-2-丙烯。在搅拌下滴加58.8g(0.4mol)(E)-1-溴-2，4-戊二烯(实例A.1.的标题化合物)。通过冷却手段使内部温度保持在20-30℃的范围内。在室温下搅拌5小时。在150毫巴压力下将批料浓缩。加入20g(0.5mol)溶于200ml水中的氢氧化钠，用二氯甲烷萃取混合物2次，每次用100ml，用硫酸钠干燥，加入0.1g4-羟基苯甲醚，浓缩，在40毫巴下蒸馏。加入10-20ppm 4-羟基苯甲醚以稳定馏出液。
产量：33-35g(理论值的67-72％)
沸点：77-82℃(在40毫巴下)1H-NMR(CDCl3)：δ＝6,07-6,48(m，2H)；5,64-6,07(m，2H)；5,00-5,27(m，4H)；3,19-3,36 ppm(m，4H).
A.3.N-[(E)-2，4-戊二烯基]-N-(2-丙烯基)-乙酰胺
Figure A9519407200321
加入24.6g(0.2mol)(E)-1-(2-丙烯氨基)-2，4-戊二烯(实例A.2.的标题化合物)，滴加22.4g乙酸酐，然后在室温下搅拌过夜。浓缩，并以粗产物形式进一步反应。
A.4.8-乙酰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯
Figure A9519407200322
将33.1g(0.2mol)N-[(E)-2，4-戊二烯基]-N-(2-丙烯基)-乙酰胺(实例A.3.的标题化合物)溶解于200ml二甲苯中，通过强氮气流15分钟，加入0.1g 4-羟基苯甲醚，然后回流过夜。浓缩，然后在高真空下蒸馏。
产量：23.1g(理论值的70％，以实例A.2.的标题化合物为基准)
沸点：88-93℃(在0.05毫巴下)
A.5.8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯
将16.5g(0.1mol)8-乙酰基-8-氮杂双环[4.3.0]壬-2-烯(实例A.4.标题化合物)置于100ml 45％浓度的氢氧化钠溶液、50ml水和100ml 1，2-乙二醇的混合物中回流3小时。冷却后用50ml(每次)二乙醚萃取4次。用硫酸钠将合并后的有机相干燥，然后在高真空下蒸馏。
产量：6.6g(理论值的54％)
沸点：36-44℃(在0.35毫巴下)1H-NMR(CDCl3)：δ＝5,79(m，1H)；5,74(m，1H)；3,02-3,17(m，2H)；2,47-2,72(m，2H)；2,06-2,30(m，2H)；1,91-2,06(m，2H)；1,68(m，1H)；1,45ppm(m，1H).

Claims (7)

1.通式(I)的化合物
Figure A9519407200021
其中：
R1代表氢或任选地被羟基或卤素取代的C1-C4烷基，
R2与R1无关，代表氢或甲基，
R3代表氢或C1-C4烷基，
R3′与R3无关，代表氢或甲基，
R4代表氢、任选地被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的含有1-4个碳原子的烷基，或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)-甲基，
X1代表氢或卤素，
Z代表如下结构的基团：
Figure A9519407200022
其中
R7代表氢、羟基、-NR10R11、羟甲基、-CH2-NR10R11、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，
  其中
  R10代表氢、任选地被羟基取代的C1-C3烷基，或代表烷氧基部
    分含有1-4个C原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，
  R11代表氢或甲基，
R8代表氢、直链或支链C1-C3烷基或环丙基，
R9代表氢或甲基，
R6代表氢或甲基，
R5代表氢、甲基、或如下结构的基团：-CH＝CH-CO2R5′、-CH2-CH2-CO2R5′、-CH2-CO-CH3、-CH2-CH2-CN，
R5′代表甲基或乙基，
B代表-CH2-、O或一个直接键，
式(I)化合物可以以外消旋物或对映体纯化合物形式、其药物上可利用的水合物和酸加成盐形式，以及其碱金属盐、碱土金属、银盐和胍盐的形式存在。
2.制备按照权利要求1的通式(I)化合物的方法其特征在于让式(II)的化合物其中R1、R2、R3、R3′、R4和X1的定义同上，X2代表卤素，尤其氟或氯，与式(III)的化合物：
             Z-H                   (III)(其中Z的定义同上)反应，如有必要，该反应可在酸清除剂存在下进行。
3.按照权利要求1的式(I)化合物，其中
R1代表氢或任选地被羟基取代的C1-C3烷基，
R2与R1无关，代表氢或甲基，
R3代表氢、甲基或乙基，
R3′与R3无关，代表氢或甲基，
R4代表氢、任选地被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的含有1-4个碳原子的烷基，或代表(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环(dioxol)-4-基)-甲基，
X1代表氢、氟或氯，
Z代表如下结构的基团：
Figure A9519407200041
其中
R7代表氢、羟基、-NR10R11、羟甲基或-CH2-NR10R11，
  其中
  R10代表氢、任选地被羟基取代的C1-C2烷基，或代表烷氧基部
     分含有1-4个C原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，
  R11代表氢或甲基，
R8代表氢、直链或支链C1-C3烷基或环丙基，
R9代表氢或甲基，
R5代表氢或甲基，
R6代表氢，
B代表-CH2-、O或一个直接键。
4.按照权利要求1的式(I)化合物，其中
R1代表氢或甲基，
R2代表氢，
R3代表甲基或乙基，
R3′代表氢或甲基，
R4代表氢、甲基或乙基，
X1代表氟，
Z代表如下结构的基团：
Figure A9519407200051
其中
R7代表氢、羟基、-NR10R11，羟甲基或-CH2-NR10R11，
  其中
  R10代表氢、甲基、烷氧基部分含有1-4个C原子的烷氧羰基
     或C1-C3酰基，
  R11代表氢或甲基，
R8代表氢、直链或支链C1-C3烷基或环丙基，
R6代表氢，
R9代表氢或甲基，
R5代表氢或甲基，
B代表-CH2-，O或一个直链键。
5.含有按照权利要求1的式(I)化合物的药物。
6.按照权利要求1的式(I)化合物用于制造药物的用途。
7.按照权利要求1的式(I)化合物在抗菌组合物中的用途。
CN95194072A 1994-07-11 1995-06-28 吡啶并[3,2,1－i,j][3,1]苯并噁嗪衍生物 Expired - Fee Related CN1086706C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4424369.3 1994-07-11
DE4424369A DE4424369A1 (de) 1994-07-11 1994-07-11 Pyrido[3,2,1.i,j][3,1]benzoxazinderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1152921A true CN1152921A (zh) 1997-06-25
CN1086706C CN1086706C (zh) 2002-06-26

Family

ID=6522819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95194072A Expired - Fee Related CN1086706C (zh) 1994-07-11 1995-06-28 吡啶并[3,2,1－i,j][3,1]苯并噁嗪衍生物

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5854241A (zh)
EP (1) EP0770083B1 (zh)
JP (1) JPH10502377A (zh)
KR (1) KR100372978B1 (zh)
CN (1) CN1086706C (zh)
AT (1) ATE195941T1 (zh)
AU (1) AU684651B2 (zh)
BR (1) BR9508384A (zh)
CA (1) CA2194694A1 (zh)
CZ (1) CZ5697A3 (zh)
DE (2) DE4424369A1 (zh)
DK (1) DK0770083T3 (zh)
ES (1) ES2150576T3 (zh)
FI (1) FI970092A (zh)
HU (1) HUT77138A (zh)
IL (1) IL114499A0 (zh)
MX (1) MX9700306A (zh)
NO (1) NO970079L (zh)
NZ (1) NZ289419A (zh)
PL (1) PL318097A1 (zh)
SK (1) SK2797A3 (zh)
TW (1) TW319766B (zh)
WO (1) WO1996001829A1 (zh)
ZA (1) ZA955707B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR020661A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
CN1332962C (zh) * 2005-07-12 2007-08-22 武汉人福药业有限责任公司 一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3055894A (en) * 1960-03-09 1962-09-25 Pfizer & Co C New heterocyclic amides
US3551565A (en) * 1968-04-26 1970-12-29 Geigy Chem Corp Pharmaceutical compositions and uses of oxazinoisoquinoline derivatives
US3966743A (en) * 1968-07-23 1976-06-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
US3883522A (en) * 1974-02-11 1975-05-13 Riker Laboratories Inc Substituted pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines
US3984548A (en) * 1974-02-11 1976-10-05 Riker Laboratories, Inc. Substituted pyrido[1,2,3,-de]-1,4-benzoxazines as bactericides
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
FR2593810B1 (fr) * 1986-01-24 1988-04-22 Sanofi Sa Derives de la quinoleine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
JPH02157282A (ja) * 1988-12-12 1990-06-18 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規ピリドベンゾオキサジン誘導体
GB2236751B (en) * 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
TW222276B (zh) * 1992-01-27 1994-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co

Also Published As

Publication number Publication date
IL114499A0 (en) 1995-11-27
MX9700306A (es) 1997-05-31
WO1996001829A1 (de) 1996-01-25
EP0770083A1 (de) 1997-05-02
CN1086706C (zh) 2002-06-26
ATE195941T1 (de) 2000-09-15
AU684651B2 (en) 1997-12-18
SK2797A3 (en) 1997-07-09
HU9700075D0 (en) 1997-02-28
CZ5697A3 (en) 1997-05-14
US5854241A (en) 1998-12-29
DE59508689D1 (de) 2000-10-05
NO970079D0 (no) 1997-01-09
BR9508384A (pt) 1997-12-23
ES2150576T3 (es) 2000-12-01
PL318097A1 (en) 1997-05-12
AU2925695A (en) 1996-02-09
JPH10502377A (ja) 1998-03-03
NO970079L (no) 1997-01-09
CA2194694A1 (en) 1996-01-25
EP0770083B1 (de) 2000-08-30
FI970092A0 (fi) 1997-01-09
TW319766B (zh) 1997-11-11
NZ289419A (en) 1998-09-24
FI970092A (fi) 1997-01-09
ZA955707B (en) 1996-02-21
KR100372978B1 (ko) 2003-06-12
DE4424369A1 (de) 1996-01-18
HUT77138A (hu) 1998-03-02
DK0770083T3 (da) 2000-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1044236C (zh) 含取代二嗪基噁唑烷酮类化合物及含其的药物组合物和用途
CN1019668B (zh) 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法
CN1306533A (zh) 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
CN1206410A (zh) 吡咯基哌嗪基苯基噁唑烷酮抗微生物剂
CN1114607C (zh) 喹诺酮羧酸衍生物
CN1850823A (zh) 一类含有肟基的喹诺酮类化合物及其制备方法和用途
CN1086706C (zh) 吡啶并[3,2,1－i,j][3,1]苯并噁嗪衍生物
CN1041731C (zh) 吡啶并[1,2,3—d,e][1,3,4]苯并噁二嗪衍生物
CN1094405A (zh) 新的喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法
CN1025032C (zh) 制备2-甲氧基甲基-青霉烯衍生物的方法
CN1763046A (zh) 头孢类抗生素的制备方法
CN1033996A (zh) 新的喹啉衍生物和它们的制备方法
CN1025196C (zh) 喹啉羧酸衍生物的制备方法
CN1024012C (zh) 新型头孢菌素衍生物制备方法
CN1142164C (zh) 具有能产生旋光活性的7-吡咯烷取代基的旋光活性喹啉羧酸衍生物及其制备方法
CN1106412A (zh) 1-(2-氟环丙基)喹诺酮甲酸和1-(2-氟环丙基)二氮杂萘酮甲酸的衍生物
CN87107149A (zh) 7-[(间位取代的)苯基甘氨酸]1-碳代-1-去硫头孢菌素
CN101066957A (zh) 6位芳氧甲基或芳硫甲基取代的4－羟基吡喃酮类化合物，制备方法及用途
CN1094941C (zh) 吡啶并苯并噁嗪衍生物
CN1398265A (zh) 杂环酰胺衍生物
CN1111246A (zh) 新的头孢菌素及其制备方法
CN1860116A (zh) 作为pdf抑制剂的二环化合物和组合物
CN1044280A (zh) 头孢菌素衍生物及其制备方法
CN1256328C (zh) 具有抗菌活性的7位取代胺甲基氟喹诺酮衍生物及制备方法
CN1188417C (zh) 作为抗菌剂的3,6－二取代青霉砜衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee