HUT77138A - Pirido[3,2,1-ij][3,1]-benzoxazin-származékok, eljárás előállításukra, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Pirido[3,2,1-ij][3,1]-benzoxazin-származékok, eljárás előállításukra, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77138A
HUT77138A HU9700075A HU9700075A HUT77138A HU T77138 A HUT77138 A HU T77138A HU 9700075 A HU9700075 A HU 9700075A HU 9700075 A HU9700075 A HU 9700075A HU T77138 A HUT77138 A HU T77138A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
methyl
formula
hydroxy
compound
Prior art date
Application number
HU9700075A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9700075D0 (en
Inventor
Klaus Dieter Bremm
Rainer Endermann
Werner Hallenbach
Thomas Himmler
Thomas Jaetsch
Burkhard Mielke
Franz Pirro
Michael Stegemann
Heinz-Georg Wetzstein
Original Assignee
Bayer Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag. filed Critical Bayer Ag.
Publication of HU9700075D0 publication Critical patent/HU9700075D0/hu
Publication of HUT77138A publication Critical patent/HUT77138A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Description

Pirido[3.2.1-íjJJ3.1]benzoxazin-származékok, eljárás ^előállításiéra, valamint az ezeket |n vegyulctekct/tartalmazó feaktérwmökfjkészítmények
A találmány új pirido[3.2.1-ij]]3.1]benzoxazin-származékokra, előállításukra, valamint az e vegyületeket tartalmazó baktériumölő készítményekre vonatkozik.
Ismert, hogy egyes piridobenzoxazin-karbonsavak baktériumölő hatásúak, erre példák az EP-0 373 531 leírásban találhatók.
(I) általános képletű vegyületeket találtunk - az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 R’-től függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 R3-tól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, metoxi-, amino-, metilamino-, vagy dimetilaminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-csoport,
X1 hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent, és Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR10Rn képletű csoport, hidroximetil-, -CHyNR’OR11, karboxilcsoport, metoxikarbonilcsoport vagy etoxikarbonilcsoport,
R10 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport vagy 1-3 szénatomos acilcsoport, és
Rn hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos ·· ···· ·· alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport,
R9 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy -CH=CH-COOR5,
-CH2CH2-COOR5', -CHz-CO-CHs vagy -CHr-CH^CN képletű csoport,
Rs jelentése metil- vagy etilcsoport, és
B jelentése -CH2-, -O- vagy vegyi kötés.
Az (I) általános képletű vegyületek racemát alakjában vagy tiszta enantiomerek formájában vagy fiziológiailag elfogadható hidrátjaiként vagy savaddiciós sóikként, illetve alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- vagy guanidíniumsóikként lehetnek jelen.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - a (Π) általános képletben R1, R2, R3, R3, R4 és X1 jelentése a fenti és H2 halogénatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent - egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben Z jelentése a fenti - adott esetben savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk.
A találmány szerinti vegyületek - hasonló szerkezetű vegyületekhez viszonyítva erősebb baktériumölő hatást fejtenek ki, főleg gram-pozitív baktériumok ellen. A vegyületek ezért a humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban hatóanyagként alkalmazhatók; az állatgyógyászat területén a vegyületek halak baktériumos fertőzésének megelőzésére és kezelésére is alkalmazhatók.
Előnyben részesítjük az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-3 szálatomos alkilcsoport,
R2 RMőI függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és ···· 9»
R3' függetlenül R3-tól hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, metoxi., amino-, metilaminodimetilamino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-csoport,
X1 jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom és
Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR10Rn, hidroximetilcsoport vagy-CH2-NR10Rn, ahol
R10 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált metil- vagy etilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport vagy 1-3 szénatomos acilcsoport és
R11 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport,
R9 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R6 hidrogénatomot jelent, és
B jelentése -CH2-, -0- vagy kémiai kötés, valamint e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható hidrátjai és savaddíciós sói, továbbá alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidíniumsói.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 hidrogénatomot jelent,
R3 jelentése metil- vagy etilcsoport,
R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
X1 fluoratomot jelent és
Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR^R11, hidroximetilcsoport vagy -CH2-NR10Rn képletű csoport, ahol
R10 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport vagy 1-3 szénatomos acilcsoport és
R11 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R* jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport,
R6 hidrogénatomot jelent,
R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Rs jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
B jelentése -CH2-, -O- vagy kémiai kötés, valamint e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható hidrátjai és savaddiciós sói, továbbá alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- és guanidíniumsói.
Az (I) általános képletű vegyületek példáiként az alábbiakat soroljuk fel:
• · · · (la) általános képletű vegyületek
1 r3' R3 R4 Z X
H Me H CHa 03- F
H Me H CHa 03- F
H Me H CH3 1 ü> F
H Me Et Ö3- F
• · · ·
RT R3 R4 Z x 1
Η Et H NHCH, ά> F I
Η Me Et NH, F
Η Me Et NHCH, F
···
σ»)
R3' R3 R4 Z X
Me Me H ch2nh2 F
CH2OH Me H NH, F
1 CH2OH Me H NHCH, F
1 CH2OH Me H CHjNFL F
H Et H NH, ó> F
• · · · • ·
R3' R3 R4 Z χ I
Η Me H NHCO2Et ÓCN- F 1
Η Me H co- F
Η Me H CH,OH Ó+- F
Η Me H Ch^NHCOjEt UCN~ F 1
Me Me H NHCH, F
• · · ·
• · • · ·
(la)
R3' R3 R4 Z X
CH2OH Me H NH, F
H Me H NHj ÓCN- F
H Me H NHCH, F
H Me H NHC,Hs á> F
H Me H NICHjfe óo- F
• · · ·
• · · • ·
(la)
R3' R3 R4 z X
1 H H -CH2-CH2-OCH3 0= NHj N— F
ch3 H H “Ό 3n~ F
1 NHj
ch3 ch3 H V NHa F 1
H ch3 Ethyl nh2 F
iH ch3 -ch2-ch2-nh2 Q: nh2 F
• · ·
Amennyiben az (I) képletű vegyület előállítására kiindulási anyagként például 9,10difluor-3-metil-7-oxo-lH,3H,7H-pirido[3,2, l-ij][3, l]benzoxazin-6-karbonsavat és 2,8diazabiciklo[4.3.0]nonánt alkalmazunk, a reakciót az A) reakcióvázlattal írhatjuk le.
A kiindulási anyagként alkalmazható (Π) általános képletű vegyületek ismert, illetve ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (Π) általános képletű vegyületeket racemátként, enantiomerként vagy tiszta diaszereomerként vihetjük reakcióba.
Példáikként az az alábbiakat soroljuk fel:
9.10- difluor-3-metil-7-oxo-lH,3H,7H-pirido[3.2.1-ij][3.1]benzoxazin-6-karbonsav,
9.10- difluor-3-etil-7-oxo- lH,3H,7H-pirido[3.2.1 -ij] [3.1 ]benzoxazin-6-karbonsav,
9.10- diklór-3-metil-7-oxo-1 H,3H,7H-pirido[3.2.1 -ij] [3.1 ]benzoxazin-6-karbonsav,
9.10- difluor-3-dimetil-7-oxo-lH,3H,7H-pirido[3.2.1 -ij][3. l]benzoxazin-6-karbonsav,
9.10- difluor-3-metil-7-oxo-1 H,3H,7H-pirido[3.2.1 -ij ] [3.1 ]benzoxazin-6-karbonsavetilészter.
A kiindulási anyagként alkalmazható (ΠΙ) általános képletű aminok ismertek. Királis központot tartalmazó aminok mind racemátként, mind tiszta enantiomer vagy diasztereomer alakjában lehetnek jelen. Példaként az alábbiakat soroljuk fel:
2.7- diazabiciklo[3.3.0]oktán,
2-metik-2,7-diazabiciklo[3.3. Ojoktán,
2.8- diazabiciklo[4.3.0]nonán,
2-metil-2,8-diazabiciklo[4.3 .Ojnonán,
2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3 .Ojnonán,
5-metil-2-oxa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonán,
2-amino-8-azabiciklo[4.3 0]non-3-én,
2-metilamino-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én, ·
• · · »·»· **· · ··»· *
4- metil-2-metilamino-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,
5- metil-2-metilamino-8-azabiciklo[4.3,0]non-3-én,
2-dimetilamino-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,
2-etilamino-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,
2-metilaminometil-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,
2-hidroxi- 8-azabiciklo[4.3.0]non-3 -én,
5-izopropil-2-metilamino-8-azabiciklo[4.3.0]non-3 -én,
2-amino-5-izopropil-8-azabiciklo[4.3.0]non-3 -én,
2-amino-5-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-3 -én,
2-hidroximetil-8-azabiciklo[4.3,0]non-3-én,
2-amino-5-ciklopropil-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én,
8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én, azabiciklo[4.3.0]non-4-én-2-karbonsav-etilészter,
2-hidroximetil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-amino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-etoxikarbonilamino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-terc-butiloxikarbonilamino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-benziloxikarbonilaniino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-aUiloxikarbonilaminometil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-aminometil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-etoxikarbonilaminometil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-terc-butiloxikarbonilaminometil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-metilamino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-etilamino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-ciklopropilamino-8-azabiciklo[4.3,0]non-4-én,
2-dimetilamino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-[(2-hidroxietil)-amino]-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-amino-1 -metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-amino-2-metil-8-azabiciklo[4.3,0]non-4-én,
2-amino-3-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-etoxikarbonilamino-3-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-terc-butiloxikarboniIamino-3-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-benziloxikarbonilamino-3-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-alliloxikarbonílaminometil-3-rnetil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-amino-4-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-amino-5-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-amino-6-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-amino-7-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én,
2-amino-9-metil-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én.
A szubsztituált 8-azabiciklo[4.3.0]non-4-ének és 8-azabiciklo[4.3.0]non-2-ének, valamint előállításuk ismert (DE-OS 4 230 804).
A fenti azabiciklo-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy alkalmas diéneket megfelelő diénofilekkel Diels-Alder-reakcióban reagáltatunk. Ez a reakció intermolekuláris vagy intramolekuláris lehet. Utána adott esetben további reagáltatásokat folytathatunk, hogy adott esetben a pirrolidin-gyűrűt felépítsük vagy a biológiai hatáshoz szükséges szubsztituenseket vigyük be a vegyületbe, majd utolsó lépésként a pirrolidin-nitrogénatomon lévő védőcsoportot lehasítjuk.
Az intramolekuláris Diels-Alder-reakció során (1) vagy (2) általános képletű vegyületeket - e képletekben R8 és R9 jelentése a fenti,
P védőcsoportot (például allil-, acil-, karbamoil- vagy tritilcsoportot jelent és • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· · ···· ·
Z jelentése hidrogénatom, karboxil-, karbonészter- vagy karbonamidcsoport vagy
CN vagy NO2 (3) általános képletű vegyületté [ha (1) volt a kiindulási anyag] vagy (4) általános képletű vegyületté [ha (2) volt a kiindulási anyag] reaáltatunk, ahol R8, R9, P és Z jelentése a fenti.
Hasonló intramolekuláris Diels-Alder-reakciók részben ismertek: J.M. Mellor, A.M. Wagland: J. Chem. Soc. Perkin I, 997-1005 (1989); W.R. Roush, SE. Hall: J. Am.Chem. Soc.103 5200 (1980); E. Ciganek: Organic Reactions 32. 1-374 (1984). E publikációkban azonban nincs utalás olyan védőcsoportokra, amelyek egyrészt alkalmasak a reakció szempontjából, másrészt utána probléma nélkül lehasíthatók.
Az intermolekuláris Diels-Alder-reakció esetén (5) képletű diéneket (6) képletű diénofilekkel (7) képletű vegyületté reagáltatunk, utána adott esetben a Z1 és Z2 csoportot módosítjuk, példáulciklusos karbonsavanhidridet átalakítunk diészterré, végül a P1 és/vagy P2 védőcsoportot lehasítva a vegyületet (8) képletű lakiammá ciklizáljuk (lásd B) reakcióvázlat). Az (5), (6), (7) és (8( általános képletekben R8 és R9 jelentése a fenti és P1 acil- vagy karbamoil-védőcsoportot jelent, ha P2 = H, vagy
P1 és P2 együttesen imidet képez,
Z1 és Z2 jelentése hidrogénatom, karboxil-, karbonészter- vagy karbonamidcsoport, CN vagy NO2 azzal a kikötéssel, hogy a Z1 és Z2 csoportok közül legalább az egyik karbonészter- vagy karbonamid- vagy CN-csoportot jelent, vagy Z1 és Z2 együttesen hidat alkot, ezzel ciklusos karbonsavanhidrid jön létre.
A P, P1 és P2 védőcsoportok előnyösen olyan csoportok, amelyek a lehasításuk céljából alkalmazott körülmények között a laktám gyűrűzárását és adott esetben egy másik, még szabad karboxilcsoportnak az oldószerként alkalmazott alkohollal történő észterezését segítik elő, mert így az összes reakciólépés egyedényes reakcióban valósítható • · · · · · meg és az adott esetben tiszta diasztereomer vagy enantiomer formájában alkalmazott kiindulási anyagok nem alakulhatnak át ellenőrizhetetlen módon nehezen szétválasztható izomer-eleggyé.
A védőcsoportok példáiként az alábbiakat soroljuk fel:
1. a terc-butoxikarbonil-védőcsoport (lehasítás vizes vagy alkoholos savval)
2. a ftálimido-védőcsoport (primer aminnal vizes vagy vízmentes alkoholban végzett aminolízis).
A (Π) általános képletű vegyületek és az adott esetben só, például hidroklorid alakjában is reakcióba vihető (III) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen hígítószer jelenlétében végezzük. Alkalmas hígítószerek például az alábbiak: dimetilszulfoxid, Ν,Ν-dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, hexametilfoszforsav-triamid, szulfolán, aceto-nitril, víz, alkoholok, például metanil, etanol, n-propanol, izopropanol, glikol-monometiléter vagy piridin, vagy a felsoroltak elegyei.
Savmegkötőszerként a szokásosan alkalmazott szervetlen vagy szerves savmekötószereket alkalmazhatjuk. Ide tartoznak előnyösen az alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, szerves aminok és amidinek. Különösen előnyösek az alábbiak: trietil-amin, l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (DABCO), l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) vagy a (ΙΠ) általános képletű amin feleslege.
A reagáltatást légköri nyomáson, de emelt nyomáson is végezhetjük. Általában 1lOOxlO5 Pa, előnyösen l-10xl05 Pa nyomáson valósítjuk meg az eljárást.
A találmány szerinti eljárás során 1 mól (Π) általános képletű vegyületre 1-15 mól, előnyösen 1-6 mól (ΙΠ) általános képletű vegyületet számítunk.
A reagáltatás során az esetleg meglévő szabad aminocsoportokat alkalmas aminovédőcsoporttal, például a terc-butoxikarbonilcsoporttal védhetjük, majd a reakció • · • · · · ·· · · • · · __ ·· · ·· befejeztével alkalmas savval, például hidrogénkloridsawal vagy trifluorecetsawal felszabadíthatjuk (Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, E4. kötet, 144. old. (1983); J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), 43. old.).
A találmány szerinti észtereket úgy állítjuk elő, hogy az adott esetben a nitrogénatomon védőcsoporttal, például terc-butoxikarbonilcsoporttal védett karbonsav alkálifémsóját alkalmas halogénalkil-származékkal oldószer, így dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid vagy tetrametilkarbamid jelenlétében mintegy 0 °C és 100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A találmány szerinti vegyületek savaddiciós sóit a szokásos módon állítjuk elő, például oly módon, hogy a betaint elegendő mennyiségű vizes savban oldjuk, majd a sót vízzel elegyedő oldószerrel, így metanollal, etanollal, acetonnal vagy aceto-nitrillel kicsapjuk. Úgy is járhatunk el, hogy ekvivalens mennyiségű savat és betaint vízben vagy alkoholban, például glikol-monoetiléterben melegítünk és utána a kivált sót leszivatjuk vagy az oldatot szárazra pároljuk. Gyógyászatilag alkalmazható sók például a sósav, kénsav, ecetsav, glikolsav, tejsav, borostyánkősav, citromsav, borkősav, metánszulfonsav, 4toluolszulfonsav, galakturonsav, glükonsav, embonsav, glutaminsav vagy aszparaginsav sói. A találmány szerinti vegyületek továbbá savas vagy bázikus ioncserélő gyantához is köthetők.
A találmány szerinti vegyületek alkálifém- vagy alkáliföldfémsóit például oly módon állíthatjuk elő, hogy a betaint az ekvimolárisnál kisebb mennyiségű alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid-oldatban oldjuk, a meg nem oldódott betaint kiszüijűk és a szűrletet szárazra pároljuk. Gyógyászatilag alkalmasak a nátrium-, kálium- és kalciumsók. A megfelelő ezüstsókat az alkálifém- vagy alkáliföldfém-sót alkalmas ezüstsóval, például ezüst-nitráttal reagáltatva kapjuk meg.
• · ···· ·· · • · · · · · ··· · · · « · · · ·
.......
A találmány szerinti vegyületeknek erős antibiótikus hatása van; csekély toxicitás mellett széles baktériumölő spektrumot mutatnak mind gram-pozitív, mind gram-negatív csírák ellen, főleg olyankkal szemben is, amelyek különböző antibiotikumok, így penicillin-származékok, cefalosporinok, aminoglikozidek, szulfonamidok és tetraciklinek ellen rezisztensek.
Ezek az értékes tulajdonságok lehetővé teszik az új vegyületek alkalmazását kemoterápiás hatóanyagként a gyógyászatban, valamint az állatgyógyászatban, továbbá szerves és szervetlen anyagok, főleg szerves anyagok, így például polimerek, kenőanyagok, festékek, szálak, bőr, papír és fa, élelmiszerek és víz tartósítására.
A találmány szerinti vegyületek mikroorganizmusok igen széles spektruma ellen hatékonyak. Segítségükkel gam-negatív és gram-pozitív baktériumok és baktériumhoz hasonló mikroorganizmusok leküzhetők, illetver az azok által kiváltott megbetegedések megelőzhetők, enyhíthetők és/vagy gyógyíthatók.
A találmány szerinti vegyületek azzal tűnnek ki, hogy erősen hatnak nyugvó és rezisztens xsírák ellen. Nyugvó baktériumok, azaz kimutatható növekedést nem mutató baktériumok esetén a vegyületek szükséges koncentrációja kisebb a hasonló anyagokénál. Ez nemcsak a felhasznált mennyiségre, hanem a csíraölés sebességére is áll. A fenti jó eredményt gram-pozitív és gram-negatív baktériumok ellen, főleg Staphylo-coccus aureus, Micrococcus luteus és Enterococcus faecalis ellen tapasztaltuk.
Hasonló anyagokkal szemben kevéssé érzékenynek minősített baktériumok ellen, így a rezisztens Staphylococcus aureus és Enterococcus faecalis ellen is meglepően hatásosak a találmány szerinti vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek különösen jól hatnak baktériumok és baktériumhoz hasonló mikroorganizmusok ellen, ezért az ilyen kórokozók által kiváltott helyi és szisz• · · · témás fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára kiválóan alkalmasak mind a humán, mind az állatgyógyászatban.
A vegyületek továbbá alkalmasak protozoonózisok és helmintózisok leküzdésére.
A találmány szerinti vegyületek különböző gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatók. Előnyösek az alábbi gyógyszerfonnák: tabletták, drazsék kapszulák, pirulák, granulátum, kúp, injekciós oldat, orálisan adagolható oldat, szuszpenziók, emulziók, továbbá paszták, kenőcsök, krém, púder, spray stb.
A minimális gátló koncentrációt (MHK) sorozatos hígítás módszerével állapítottuk meg izo-szenziteszt agaron (oxoid). Mindegyik vegyület számára agarlemezek sorozatát készítettük, amely a hatóanyagot - kétszeres hígításban - csökkenő koncentrációban tartalmazta. Az agar-lemezeket multipoint-inokulátorral (Denley) oltottuk. Az oltáshoz a kórtokozók egyéjszakás tenyészeteit alkalmaztuk olyan hígításban, hogy mindegyik oltópont kb. 104 telepképző részecskét tartalmazott. Az oltott agar-lemezeket 37 °C-on inkubáltuk, és a csírák növekedését kb. 20 óra elteltével határoztuk meg. A minimális gátló koncentráció (pg/ml) az a legkisebb koncentráció, amely mellett puszta szemmel növekedés már nem észlelhető.
Az alábbi táblázatban néhány találmány szerinti vegyület legkisebb gátló koncentrációját adjuk meg, a referencia 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxolH,3H,7H-pyrido[3,2,l-iJ]-[3,l]-benzoxazin-6-karbonsav (EP-0 373 531).
Táblázat: legkisebb gátló koncentrációk
Mikroorganizmus Törzs 1. példa 4. példa S.példa Referencia
E. coli Z431Lit 21 Búi 0,015 4 0.06 4 <0,015 4 0,05 0,05
Klebsiella pneumoniae 2363 Ge 0,06 0,12 0,12 0,5
Salmonella 1 Fr 0,06 0,25 0,12 1
Enterobacter 0,4 Ge 0233 0,25 0,12 0,12 1
Staphylococcus Z2Lit 0,12 0,5 0,12 16
aureus 3781 Ge 0,12 8 0,12 128
Pseudomonas BS 698 TGD 4 8 16 64
·· ···· ·· · • · · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · ·
1. példa
10-(2-Amino-8-azabiciklo[43»0]non-3-én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxolH,3H,7H-pirido[3,2,l-ij][3,l]benzoxazin-6-karbonsav (Pl képletű vegyület)
293 mg (1,04 mmol) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-lH,3H,7H-pirrido[3,2,l-ij][3,l]benzoxazin-6-karbonsav, 200 mg (1,30 mmol) 2-amino-8-azabiciklo[4.3.0]non-3én és 156 mg (1,45 mmol) l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán 1,5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát argon légkör alatt 130 °C-on tartjuk 60 percen át. A lehűlt elegyet vízre öntjük, a pH-értéket híg sósavval 7,5-re állítjuk és a terméket leszivatjuk, vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. Tisztítrás céljára etanolból átkristályosítjuk.
Hozam: 150 mg (az elméleti hozam 36 %-a) op.: 207 °C (bomlás)
Diasztereomerelegy
Analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2. példa
10-(2-Hidroximetil-8-azabicikIo[4,3,0]noii-3-én-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxolH,3H,7H-pirido[3,2,l-ij][3,l]benzoxazin-6-karbonsav (P2 képletű vegyület) op.: 230 °C (bomlás)
Diasztereomerelegy
3. példa
10-(2-Amino-5-izopropil-8-azabiciklo[43j0]non-3-én-8-il)-9-fluor-3-metil-7oxo-lH,3H,7H-pirido[3,2,l-ij][3,l]benzoxazin-6-karbonsav (P3 képletű vegyület) op.: 150 °C (bomlás)
Diasztereomerelegy
4. példa • · ·· ··· · • « « · · · ·· · · · · · • · · · · · ·· * ···· * 25
10-(2.8-diazabiciklo[43»0]nonán-8-il)-9-fluor-3-metil-7-oxo-lB[,3H,7Hpirido[3,2,l-ij][3,l]benzoxazin-6-karbonsav (P4 képletű vegyület) op.: 185 °C (bomlás)
Diasztereomerelegy
5. példa
9-FIuor-3-metil-10-(2-metilaniino-8-azabiciklo[4.3.0]non-3-én-8-il)-7-oxo-lH,3H,7H-pirido[3,2,l-ij][3,l]benzoxazin-6-karbonsav (P5 képletű vegyület) op.: 200 °C (bomlás)
Diasztereomerelegy
6. példa
9-Fluor-3-metil-10-(2-metilamino-8-azabiciklo[4.3.0]non-4-én-8-il)-7-oxo-lH,3H,7H-pirido[3,2,l-ij][3,l]benzoxazin-6-karbonsav (P6 képletű vegyület) op.: 290 °C (bomlás)
Diasztereomerelegy
A közbenső termékek előállítása
A) példa
8-azabiciklo [4.3.0] non-2-én
A.1 (E)-l-bróm-2,4-pentadién; (ki) képletű vegyület g (1,0 mól) l,4-pentadién-3-ölhöz 0 °C-on keverés közben 150 ml (kb. 1,3 mól) 48 %-os vizes hidrogén-bromid-savat olyan ütemben csepegtetünk, hogy a belső hőmérséklet az 5 °C-ot ne haladja meg. Az adagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten még 1 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és tisztítás nélkül továbbreagáltatjuk.
Hozam: 107-129 g (az elméleti hozam 73-88 %-a)
A2) (E)-l-(2-propenilamino)-2,4-pentadién; (k2) képletű vegyület • ·
228 g (4,0 mól) l-amino-2-propénhez keverés közben 58,8 g (0,4 mól) (E)-bróm2,4-pentadiént (Al) példa cím szerinti vegyületet) csepegtetünk, miközben a belső hőmérsékletet hűtéssel 20 °C és 30 °C között tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 5 órán át keverjük, majd 15xl03 Pa nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 20 g (0,5 mól) nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készített oldatát adjuk és az elegyet 2x100 ml diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárijuk és 0,1 g 4-hidroxianizol adagolása után betöményítjük, majd 4000 Pa nyomáson desztilláljuk. A desztillált anyaghoz stabilizálás céljából 10-20 ppm 4-hidroxi-anizolt adunk.
Hozam: 33-35 g (az elméleti hozam 67-72 %-a)
Fp. :77-82 °C/4000 Pa
Ή-NMR (CDCI3). δ = 6,07-6,48 (m, 2H); 5,64-6,07 (m, 2H); 5,00-5,27 (m, 4H); 3,19-3,36 ppm (m, 4H).
A3) N-[(E)-2,4-pentadienil]-N-(2-propenil)-acetamid; (k3) képletű vegyület
24,6 g (0,2 mól) (E)-l-(2-propenilamino)-2,4-pentadiénhez (A2) példa szerinti vegyülethez) 22,4 g ecetsavanhidridet csepegtetünk és az elegyet egy éjszaján át szobahőmérsékleten keveijük. Betömítés után a nyers terméket továbbreagáltatjuk.
A4) 8-acetil-8-azabiciklo[4.3.0]non-2-én; (k4) képletű vegyület
33,1 (0,2 mól) N-[(E)-2,4-pentadienil]-N-(2-propenil)-acetamidot (A3. példa szerinti vegyületet) 200 ml xilolban oldunk, és az oldaton keresztül 15 percen át erős nitrogénáramot vezetünk. 0,1 g 4-hidroxi-anizol adagolása után az elegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd betöményítjük és nagyvákuumban desztilláljuk. Hozam: 23,1 g (az A2. példa szerinti vegyületre vonatkoztatva az elméleti hozam 70 %a)
Fp : 88-93 °C/5Pa
A. 5,8-Azabíciklo[4.3.0]non-2-én; (k5) képletű vegyület • · ··«· ·· · • · · · · · • · · · · ·
16,5 (0,1 mól) 8-acetil-8-azabiciklo[4.3.0]non-2-ént (A.4 példa szerinti vegyületet) 100 ml 45 %-os nátrium-hidroxid-oldat, 50 ml víz és 100 ml 1,2-etándiol elegyében 3 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 4x50 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárijuk, majd nagyvákuumban desztilláljuk.
Hozam: 6,6 g (az elméleti hozam 54 %-a)
Fp.: 36-44 °C/35Pa ’H-NMR (CDC13): Ő = 5,79 (m, 1H); 5,74 (m, 1H); 3,02-3,17 (m, 2H); 2,47-2,72 (m, 2H); 2,06-2,30 (m, 2H); 1,91-2,06 (m, 2H); 1,68 (m, 1H);
1,45 ppm (m, 1H).

Claims (7)

1. (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 R’-től függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 R3-tól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, metoxi-, amino-, metilamino-, vagy dimetilaminocsoőorttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-csoport,
X1 hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent, és
Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR1^11 képletű csoport, hidroximetil-, -CH2-NR10Rn, karboxilcsoport, metoxikarbonilcsoport vagy etoxikarbonilcsoport,
R10 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport vagy 1-3 szénatomos acilcsoport, és
R11 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport,
R9 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy -CH=CH-COOR5,
-CH2CH2-COOR5, -CH2-CO-CH3 vagy -CH2-CH2-CN képletű csoport, • « · · · · • · · · • · · · • · · · · ♦ ·· · ···· ·
R5 jelentése metil- vagy etilcsoport, és B jelentése -CH2-, -O- vagy vegyi kötés, racemát, tiszta enantiomer vagy gyógyászatilag alkalmazható hidrát vagy savaddiciós só vagy alkálifém-, alkáliföldfém-, ezüst- vagy guanidinsó alakjában.
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a (Π) általános képletben R1, R2, R3, R3, R4 és X1 jelentése a fenti és H2 halogénatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent - egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a (ΙΠ) általános képletben Z jelentése a fenti - adott esetben egy (Π) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben R1, R2, R3, R3, R4 és X1 jelentése a fenti és H2 halogénatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent - egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben Z jelentése a fenti - adott esetben savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R2 R'-től függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és
R3 függetlenül R3-tól hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, metoxi., amino-, metilaminodimetilamino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metil-csoport,
X1 jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom és
Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR10Rn, hidroximetilcsoport vagy-CH2-NR10Rn, ahol ···
R10 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált metil- vagy etilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport vagy 1-3 szénatomos acilcsoport és
R11 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport,
R9 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
Rs jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R6 hidrogénatomot jelent, és
B jelentése -CH2-, -0- vagy kémiai kötés.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R2 hidrogénatomot jelent,
R3 jelentése metil- vagy etilcsoport,
R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
X1 fluoratomot jelent és
Z jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -NR10Rn, hidroximetilcsoport vagy -CH2-NR10Rn képletű csoport, ahol
R10 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport vagy 1-3 szénatomos acilcsoport és
R11 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos ·· ··*· ·· alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport,
R6 hidrogénatomot jelent,
R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
B jelentése -CH2-, -0- vagy kémiai kötés.
5. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása baktériumölő készítmények előállítására.
HU9700075A 1994-07-11 1995-06-28 Pirido[3,2,1-ij][3,1]-benzoxazin-származékok, eljárás előállításukra, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUT77138A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4424369A DE4424369A1 (de) 1994-07-11 1994-07-11 Pyrido[3,2,1.i,j][3,1]benzoxazinderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9700075D0 HU9700075D0 (en) 1997-02-28
HUT77138A true HUT77138A (hu) 1998-03-02

Family

ID=6522819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700075A HUT77138A (hu) 1994-07-11 1995-06-28 Pirido[3,2,1-ij][3,1]-benzoxazin-származékok, eljárás előállításukra, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5854241A (hu)
EP (1) EP0770083B1 (hu)
JP (1) JPH10502377A (hu)
KR (1) KR100372978B1 (hu)
CN (1) CN1086706C (hu)
AT (1) ATE195941T1 (hu)
AU (1) AU684651B2 (hu)
BR (1) BR9508384A (hu)
CA (1) CA2194694A1 (hu)
CZ (1) CZ5697A3 (hu)
DE (2) DE4424369A1 (hu)
DK (1) DK0770083T3 (hu)
ES (1) ES2150576T3 (hu)
FI (1) FI970092A (hu)
HU (1) HUT77138A (hu)
IL (1) IL114499A0 (hu)
MX (1) MX9700306A (hu)
NO (1) NO970079D0 (hu)
NZ (1) NZ289419A (hu)
PL (1) PL318097A1 (hu)
SK (1) SK2797A3 (hu)
TW (1) TW319766B (hu)
WO (1) WO1996001829A1 (hu)
ZA (1) ZA955707B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
AR020661A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
CN1332962C (zh) * 2005-07-12 2007-08-22 武汉人福药业有限责任公司 一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3055894A (en) * 1960-03-09 1962-09-25 Pfizer & Co C New heterocyclic amides
US3551565A (en) * 1968-04-26 1970-12-29 Geigy Chem Corp Pharmaceutical compositions and uses of oxazinoisoquinoline derivatives
US3966743A (en) * 1968-07-23 1976-06-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
US3883522A (en) * 1974-02-11 1975-05-13 Riker Laboratories Inc Substituted pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines
US3984548A (en) * 1974-02-11 1976-10-05 Riker Laboratories, Inc. Substituted pyrido[1,2,3,-de]-1,4-benzoxazines as bactericides
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
FR2593810B1 (fr) * 1986-01-24 1988-04-22 Sanofi Sa Derives de la quinoleine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
JPH02157282A (ja) * 1988-12-12 1990-06-18 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規ピリドベンゾオキサジン誘導体
GB2236751B (en) * 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
TW222276B (hu) * 1992-01-27 1994-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co

Also Published As

Publication number Publication date
CN1152921A (zh) 1997-06-25
AU684651B2 (en) 1997-12-18
US5854241A (en) 1998-12-29
DE59508689D1 (de) 2000-10-05
CZ5697A3 (en) 1997-05-14
DK0770083T3 (da) 2000-10-16
WO1996001829A1 (de) 1996-01-25
NO970079L (no) 1997-01-09
KR100372978B1 (ko) 2003-06-12
FI970092A0 (fi) 1997-01-09
EP0770083A1 (de) 1997-05-02
HU9700075D0 (en) 1997-02-28
ES2150576T3 (es) 2000-12-01
JPH10502377A (ja) 1998-03-03
TW319766B (hu) 1997-11-11
NO970079D0 (no) 1997-01-09
DE4424369A1 (de) 1996-01-18
SK2797A3 (en) 1997-07-09
CA2194694A1 (en) 1996-01-25
CN1086706C (zh) 2002-06-26
FI970092A (fi) 1997-01-09
EP0770083B1 (de) 2000-08-30
BR9508384A (pt) 1997-12-23
AU2925695A (en) 1996-02-09
ZA955707B (en) 1996-02-21
IL114499A0 (en) 1995-11-27
ATE195941T1 (de) 2000-09-15
PL318097A1 (en) 1997-05-12
MX9700306A (es) 1997-05-31
NZ289419A (en) 1998-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2247020C (en) Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives
HUT62288A (en) Process for producing 7-isoindolinylquinolone and naphthyridone-carboxylic acid derivatives, antibacterial agents and fodder additives comprising such compounds
HUT68455A (en) Quinolon-and naphtiridon-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical preparations, feedstuffes and premixes containing them and process for producing these compounds
CZ288493B6 (en) Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised
HUT77138A (hu) Pirido[3,2,1-ij][3,1]-benzoxazin-származékok, eljárás előállításukra, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2131430C1 (ru) Производные пиридобензоксадиазина, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты и соли
AU689212B2 (en) 8-amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido(1,2,3-d,e)(1,3,4) benzoxadiazine derivatives
PL182812B1 (pl) Pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego sposób wytwarzania pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego oraz leki i środki antybakteryjne zawierające pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego
FI97386C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi
AU688462B2 (en) 8-amino-pyrido (1,2,3-d,e)(1,3,4) benzoxadiazine derivatives
JP2552101B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法
JPH10505345A (ja) 新規チアゾロ［３，２−ａ］キノリンおよびチアゾロ［３，２−ａ］ナフチリジン誘導体
KR19980076903A (ko) 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체
JPS6360990A (ja) ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment