SK2797A3 - Pyrido£3,2,1-i,j|£3,1|benzoxazine derivatives, method of producing same and pharmaceutical composition containing these substances and their use in drugs - Google Patents

Pyrido£3,2,1-i,j|£3,1|benzoxazine derivatives, method of producing same and pharmaceutical composition containing these substances and their use in drugs Download PDF

Info

Publication number
SK2797A3
SK2797A3 SK27-97A SK2797A SK2797A3 SK 2797 A3 SK2797 A3 SK 2797A3 SK 2797 A SK2797 A SK 2797A SK 2797 A3 SK2797 A3 SK 2797A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
hydrogen atom
methyl
hydrogen
atom
Prior art date
Application number
SK27-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Hallenbach
Thomas Himmler
Thomas Jaetsch
Burkhard Mielke
Klaus-Dieter Bremm
Rainer Endermann
Franz Pirro
Michael Stegemann
Heinz-Georg Wetz-Stein
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK2797A3 publication Critical patent/SK2797A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Description

DERIVÁTY PYRIDO[3,2,1-I,J]BENZOXAZÍNU, SPÔSOB ICH VÝROBY, FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCI A ICH POUŽITIE V LIEKOCH
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazínu, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov tieto látky obsahujúcich a ich použitia v liekoch, obzvlášť antibakteriálnych.
Doterajší stav techniky
Je už známe, že pyridobenzoxazínkarboxylové kyseliny sú antibakteriálne účinné. Ich príklady sú uvedené v EP-0 373 531.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú deriváty pyrido [3,2,1-
i.jjbenzoxazínu všeobecného vzorca I
(!) v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo atómom halogénu, r2 znamená nezávisle od vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R3 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R3' znamená nezávisle od R3 vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, metoxyskupinou, aminoskupinou, metylaminoskupinou alebo dimetylaminoskupinou, alebo znamená (5-metyl-2oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu, χ! znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu a
Z znamená zvyšky štruktúry
N pričom
R7 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, hydroxymetylovú skupinu, skupinu -CH2-NR^R^, karboxyskupinu, metoxykarbonylovú skupinu alebo etoxykarbonylovú skupinu, pričom
RÍO znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a
R11 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, skupinu -NR10R11, r8 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu, r9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R6 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R5 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo zvyšky štruktúry CH=CH-CO2R5', -CH2-CH2-CO2R5', -CH2-CO-CH3 a -CH2-CH2-CN, pričom r5' znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
B znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať vo forme racemátov alebo ako enantiomérne čisté zlúčeniny, ako vo forme svojich farmaceutický použiteľných hydrátov a adičných solí s kyselinami, tak i vo forme svojich solí s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby derivátov pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazínu všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom majú R^, R^, r3, r3'_ r4 a χ1 vyššie uvedený význam a χ2 znamená atóm halogénu, obzvlášť fluóru alebo chlóru, so zlúčeninami všeobecného vzorca III
Z-H (III), v ktorom má Z vyššie uvedený význam, prípadne za prítomnosti látok viažucich kyseliny.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú v porovnaní so známymi zástupcami tohto štruktúrneho typu vyšší antibakteriálny účinok, obzvlášť v grampozitívnej oblasti. Sú teda vhodné ako účinné látky v humánnej a veterinárnej medicíne, pričom k veterinárnej medicíne sa ráta tiež ošetrenie rýb pri terapii alebo kvôli predchádzaniu bakteriálnym infekciám.
Výhodné sú deriváty pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazínu všeobecného vzorca I v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou,
R2 znamená nezávisle od R1 vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R3 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
R3' znamená nezávisle od R3 vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R^ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, metoxyskupinou, aminoskupinou, metylaminoskupinou alebo dimetylaminoskupinou, alebo znamená (5-metyl-2oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu,
X1 znamená vodíkový atóm alebo atóm fluóru alebo chlóru a
Z znamená zvyšky štruktúry
pričom
R 7 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu -NR^R1^, hydroxymetylovú skupinu alebo skupinu -CH2-NR^R^, pričom
R10 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy v alkoxyle alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a
R11 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R8 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu, r9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R8 znamená vodíkový atóm a
B znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i ich soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
Obzvlášť výhodné sú deriváty pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazínu všeobecného vzorca I v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R2 vodíkový atóm,
R8 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
R3’ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R^ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
X1 znamená atóm fluóru a
Z znamená zvyšky štruktúry
R? znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu -NR^R^, hydroxymetylovú skupinu alebo skupinu -CH2-NR10r1 1, pričom r10 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a
R11 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R8 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu,
R3 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R6 znamená vodíkový atóm,
R5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
B znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i ich soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
Jednotlivo je možné menovať nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I
(I)
R3 R3 R4 Z x
H Me H ch3 čo- F
H Me H ch3 1 to- F
H Me H ch3 čo- F
H Me Et čo- . F
Pokračovanie
R3' R3 R4 Z x
H Et H Oo- F
Me Me H ČC“- F
. Me Me H t- F
CH2OH Me H á>- ' F
H H H NH2 F
Pokračovanie
(i).
RJ R3 R4 z x
H H Etyl nh2 F
H H H 'O> nh2 F
H H H Cx>- F
ch3 H Etyl CO- NU, F
H H -CH2-CH2-NH2 Q>- nh2 F
Pokračovanie
(i).
R3' R3 R4 z x
H H -CH3-CH2-OCH3 CO- nh2 F
ch3 H H nh2 F
€H3 ch3 H CO- έη2 F
H ch3 Etyl CO~ nh2 F
H ch3 -ch2-ch2-nh2 nh2 F
Pokračovanie o
R3' R3 R4 Z x
H ch3 -ch,-ch,-och3 nh2 F
H H Etyl nh2 F
ch3 H H QC- nh2 F
ch3 ch3 H ςο- nh2 F
Pokračovanie
R3' R3 R4 Z X
H Me H nh2 „.Ä- F
H Me H NH, ? F
H Me H ch2nh2 cc- F
H Et H nhch3 á>- F
Me Me H nh2 CC- F
Pokračovanie o
R3' R3 R4 Z x
CH2OH Me H nh2 ČO- F
H Me H nh9 čo- F
H Me H NHCH, čo- F
H Me H NHC2Hs čo- F
H Me H N(CH3)2 á>- F.
Pokračovanie o
R3' R3 R4 Z x
H Me . H ch2nh2 Óo- F
H Me H ch,nhch3 F
H Me H nh2 F
H Me H NH, ch3 i F
H Me H NH, ch3 F
Í5
Pokračovanie
R3' R3 R4 Z x
H Me · H NHC02Et ä- F
H Me H a>- F
H Me H CHnOH ČO- F
H Me H CH2NHCO7Et čo- F
Me Me H nhch3 ČCN- F
Pokračovanie o
R3' R3 R4 Z x
Me Me H CH2NH2 ôo- F
CH2OH Me H nh2 čo- F
ch2oh Me H nhch3 Čo- F
ch2oh Me H chonh7 F
H Et H nh2 F
Pokračovanie
R3' R3 R4 Z x
H Et H NHCH, F
H Me Et nh7 Čc- F
H Me Et NHCH, Óc- F
Keď sa použije na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I napríklad kyselina 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-1H,3H,7H-pyrido [3,2-i,j][3,1]benzoxazín-6karboxylová a 2,8-diazabicyklo[4.3.0] nonán, tak sa môže priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Ako východiskové zlúčeniny použité zlúčeniny všeobecného vzorca II sú známe, prípadne sa môžu pomocou známych metód vyrobiť. Môžu sa použiť prípadne ako racemáty, enantioméry alebo čisté diastereoméry.
Ako príklady je možné uviesť:
kyselinu 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-1H,3H,7H-pyrido-[3,2-i,j][3,1]benzoxazín-6karboxylovú, kyselinu 9,10-difluór-3-etyl-7-oxo-1H,3H,7H-pyrido-[3,2-i,j][3,1]benzoxazín-6karboxylovú, kyselinu 9,10-dichlór-3-metyl-7-oxo-1 H,3H,7H-pyrido-[3,2-i,j][3,1]benzoxazín-6karboxylovú, kyselinu 9,10-difluór-3-dimetyl-7-oxo-1H,3H,7H-pyrido-[3,2-i,j][3,1]benzoxazín-
6-karboxylovú a etylester kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-1 H,3H,7H-pyrido-[3,2-i,j][3,1 ]benzoxazín-6-karboxylovej.
Amíny všeobecného vzorca III, používané ako východiskové zlúčeniny, sú známe. Chirálne amíny sa môžu použiť ako racemáty, tak tiež ako enantiomérne alebo diastereomérne čisté zlúčeniny.
Ako príklady je možné uviesť:
2.7- diazabicyklo[3.3.0]oktán
2-metyl-2,7-diazabicyklo[3.3.0]oktán
2.8- diazabicyklo[4.3.0]nonán
2-metyl-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán
2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán
2-metyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonán
2-amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én
2-metylamino-8-azabicyklo[4,3.0]non-3-én
4- metyl-2-metylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én
5- metyl-2-metylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én
2-dimetylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én
2-etylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én
2-metylaminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én
2-hydroxy-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én
5-izopropyl-2-metylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én
2-amino-5-izopropyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én
2-amino-5-metyl-8-azabicyklo-[4.3.0]non-3-én
2-hydroxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én
2-amino-5-cyklopropyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én
8-azabicyklo[4,3.0]non-3-én etylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én-2-karboxylovej
4-hydroxymetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
4-amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-etyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-terc.-butyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-benzyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-alyloxykarbonylaminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-aminometyl-8-azabicyklo[4.3,0]non-4-én
2-etyloxykarbonylaminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-terc.-butyloxykarbonylaminometyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-metylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-etylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-cyklopropylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-dimetylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-[(2-hydroxyetyl)-amino]-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-amino-1-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-amino-2-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-amino-3-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-etyloxykarbonylamino-3-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2- terc.-butyloxykarbonylamino-3-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
3- benzyloxykarbonylamino-3-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-alyloxykarbonylaminometyl-3-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-amino-4-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-amino-5-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-amino-6-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-amino-7-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
2-amino-9-metyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-én
Substituované 8-azabicyklo[4.3.0]non-4-ény a 8-azabicyklo [4.3.0]non-2ény a ich výroba sú známe z DE-OS 4 230 804.
Získajú sa tak, že sa nechajú reagovať vhodné diény s vhodnými dienofilmi v Diels - Adlerovej reakcii, ktorá sa môže vykonávať intermolekulárne alebo intramolekulárne a prípadne sa potom vykonajú ďalšie chemické reakcie, aby sa prípadne vybudoval pyrolidínový kruh a aby sa zaviedli pre biologický účinok žiadané šubstituenty. Ako posledný krok sa odštiepia ochranné skupiny na pyrolidínovom dusíku.
Pri intramolekulárnom vykonávaní Diels - Adlerovej reakcie sa zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo (2)
d).
(2), v ktorých majú R8 a R9 vyššie uvedený význam a
P znamená ochrannú skupinu, napríklad alylovú skupinu, acylovú skupinu, karbamoylovú skupinu alebo tritylovú skupinu a
Z znamená vodíkový atóm, karboxyskupinu, karbónesterovú skupinu, karbónamidovú skupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu, nechajú reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (3), keď sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo na zlúčeniny všeobecného vzorca (4), keď sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca (2)
v ktorých majú R8, R9, P a Z vyššie uvedený význam.
Intramolekulárne Diels - Adlerové reakcie podobného druhu sú čiastočne známe (napríklad J. M. Mellor, A. M. Wagland, J. Chem. Soc. Perkin I, 997 - 1005 (1989), W. R. Roush, S. E. Halí, J. Am. Chem. Soc. 103, 5200 (1980), E. Ciganek, Organic Reactions 32, 1 - 374 (1984)). V týchto prácach chýbajú však poukazy na ochranné skupiny, ktoré sú súčasne pre reakciu vhodné a potom bez problémov odštiepiteľné.
Pri intermolekulárnom vykonávaní Diels - Adlerovej reakcie sa nechajú reagovať diény všeobecného vzorca (5) s dienofilmi všeobecného vzorca (6) na zlúčeniny všeobecného vzorca (7) a prípadne po modifikácii skupín Z1 a Z2, napríklad prevedením cyklického anhydridu karboxylovej kyseliny na diester za odštiepenia ochranných skupín P”* alebo P^ a P2 za cyklizácie na laktámy všeobecného vzorca (8),
+
R8,r9 \ /p1 N (5) P2
(7) (8) pričom vo vzorcoch (5), (6), (7) a (8) majú r8 a R^ vyššie uvedený význam a p1 znamená acylovú alebo karbamoylovú ochrannú skupinu, keď
P2 znamená vodíkový atóm, alebo p1 tvoria spoločne s P2 imid a
Z^ a Z2 znamenajú vodíkový atóm, karboxylovú skupinu, karbónesterovú skupinu, karbónamidovú skupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu, pričom aspoň jedna z obidvoch skupín Z^ alebo Z2 musia byť karbónesterová skupina alebo karbónamidová skupina alebo kyanoskupina, alebo Z^ a Z2 tvoria spoločne mostík tak, že je vytvorený cyklický anhydrid karboxylovej kyseliny.
Výhodné ochranné skupiny P, P1 a P2 sú také ochranné skupiny, u ktorých za podmienok, ktoré sa používajú na ich odštiepenie, dochádza k cyklizácii na laktám a prípadne esterifikácii druhej, ešte voľnej karboxylovej funkcie alkoholom, používaným ako rozpúšťadlo tak, aby sa všetky reakčné kroky mohli vykonať v jednej reakčnej nádobe a aby nedochádzalo k nekontrolovanej premene prípadne diastereomérne a enantiomérne čistých východiskových látok a k nedeliteľným alebo ťažko deliteľným zmesiam.
Ako príklady je možné uviesť:
1. terc.-butyloxykarbonylovú ochrannú skupinu (odštiepovanie vodnými alebo alkoholickými kyselinami)
2. ftalimidovú ochrannú skupinu (aminolýza primárnymi amínmi vo vodných alebo bezvodých alkoholoch ako rozpúšťadle)
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III, ktoré je možné použiť tiež vo forme ich solí, ako sú napríklad hydrochloridy, sa vykonáva výhodne v zrieďovacom činidle, ako je napríklad dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, N-metylpyrolidón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, sulfolan, acetonitril, voda, alkoholy ako je metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol a ďalej glykolmonometyléter alebo pyridín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako látky viažuce kyseliny sa môžu použiť všetky zvyčajné anorganické a organické látky viažuce kyseliny. K týmto patria predovšetkým hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov a organické amíny a amidíny. Ako obzvlášť vhodné je možné menovať trietylamín, 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) alebo prebytočný amín všeobecného vzorca III.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje pri teplote v rozmedzí 20 °C až 200 °C, výhodne 80 °C až 180 °C.
Pri vykonávaní spôsobu podľa predloženého vynálezu sa používa na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II 1 až 15 mól, výhodne 1 až 6 mól, zlúčeniny všeobecného vzorca III.
Voľné aminoskupiny sa môžu počas reakcie chrániť pomocou vhodnej ochrannej skupiny aminoskupiny, napríklad pomocou terc.-butylkarbonylového zvyšku a po skončení reakcie sa môžu opäť uvoľniť pomocou vhodnej kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová (pozri Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, diel E4, str. 144 (1983, J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), str. 43).
Estery podľa predloženého vynálezu sa získajú reakciou soli zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny s alkalickým kovom, ktorá môže byť prípadne na dusíkovom atóme chránená ochrannou skupinou, ako je napríklad terc.-butoxykarbonylový zvyšok, s vhodným halogénalkylovým derivátom v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, dimetylsulfoxid alebo tetrametylmočovina, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až 50 °C.
Výroba adičných solí zlúčenín podľa predloženého vynálezu s kyselinami sa vykonáva bežnými spôsobmi, napríklad rozpustením betaínu v dostatočnom množstve vodnej kyseliny a vyzrážaním soli organickým rozpúšťadlom, miešateľným s vodou, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, acetón alebo acetonitril. Môže sa tiež zahrievať ekvivalentné množstvo betaínu a kyseliny vo vode alebo v alkohole, ako je glykolmonoetyléter a potom odpariť do sucha alebo vyzrážanú soľ odsať. Ako farmaceutický použiteľné soli je možné napríklad uviesť soli kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny octovej, kyseliny glykolovej, kyseliny mliečnej, kyseliny jantárovej, kyseliny citrónovej, kyseliny vínnej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny 4toluénsulfónovej, kyseliny galakturonovej, kyseliny embonovej alebo kyseliny asparágovej. Ďalej sa dajú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu viazať na kyslé alebo bázické iónomeniče.
Soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín sa získajú napríklad rozpustením betaínu v nedostatočnom množstve hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, filtráciou nerozpusteného betaínu a odparením filtrátu do sucha. Farmaceutický vhodné sú sodné, draselné alebo vápenaté soli. Reakciou soli s alkalickým kovom alebo kovom alkalickej zeminy s vhodnou striebornou soľou, ako je napríklad dusičnan strieborný, sa získajú zodpovedajúce strieborné soli.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pôsobia silne antibiotický a vykazujú pri nepatrnej toxicite široké antibakteriálne spektrum proti grampozitívnym a gramnegatívnym zárodkom, najmä voči takým, ktoré sú rezistentné voči rôznym antibiotikám, ako sú napríklad penicilíny, cefalosporíny, aminoglykozidy, sulfónamidy alebo tetracyklíny.
Tieto cenné vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutík v medicíne a veterinárnej medicíne, ako i látky pre konzerváciu anorganických a organických materiálov, obzvlášť organických materiálov všetkých druhov, napríklad polymérov, mazadiel, farieb, vlákien, kože, papiera a dreva, potravín a vody.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné proti širokému spektru mikroorganizmov. S ich pomocou možno potláčať gramnegatívne a grampozitívne baktérie a baktériám podobné mikroorganizmy, ako i potláčať, zlepšovať a/alebo liečiť ochorenia, spôsobené týmito pôvodcami.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú zosilneným účinkom na pokojné a rezistentné zárodky. U pokojných baktérií, teda baktérie, ktoré nevykazujú žiaden preukázateľný rast, pôsobia tieto zlúčeniny hlboko pod koncentráciou podobných substancií. Toto sa týka nielen použitého množstva, ale tiež rýchlostí usmrcovania. Takéto výsledky bolo možné pozorovať u grampozitívnych a gramnegatívnych baktérií, najmä u Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus a Enterococcus faecalis.
Obzvlášť účinné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu proti typickým a netypickým mykobaktériám a Heliobacter pylori, ako i proti a baktériám podobným mikroorganizmom, ako sú napríklad mykoplazmy a rickertsie. Sú preto obzvlášť vhodné pre profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systemických infekcií v humánnej a veterinárnej medicíne, ktoré boli vyvolané uvedenými pôvodcami.
Tiež voči baktériám, ktoré sú voči porovnateľným substanciám pokladané za menej citlivé, obzvlášť voči rezistentnému Staphylococcus aureus a Enterococcus faecalis vykazujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prekvapujúce zvýšenie účinku.
Obzvlášť účinné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu proti baktériám a baktériám podobným mikroorganizmom. Sú teda obzvlášť vhodné pre profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systemických infekcií v humánnej a veterinárnej medicíne, ktoré sú týmito pôvodcami vyvolané.
Uvedené zlúčeniny sú tiež vhodné na pottláčanie protozoonóz a helmintóz.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v rôznych farmaceutických prípravkoch. Ako výhodné farmaceutické prípravky je možné uviesť tabletky, dražé, kapsule, pilulky, granuláty, čipky, roztoky, suspenzie, emulzie, pasty, masti, želé, krémy, pleťové prípravky, púdre a spreje.
Minimálna inhibičná koncentrácia (MIK) sa stanovuje postupom radového zriedenia na Iso-Sensitest agare (oxoid). Pre každú skúšanú látku sa vyhotoví rad agarových platní, ktoré obsahujú vždy dvakrát zníženú koncentráciu účinnej látky. Agarové platne sa zaočkujú multibodovým inokulátorom (Denley). Na zaočkovanie sa použijú cez noc kultivované kultúry pôvodcov, ktoré boli vopred tak nariedené, aby každý očkovací bod obsahoval asi 10^ kolónie tvoriacich častíc. Zaočkované agarové platne sa inkubujú pri teplote 37 °C a rast zárodkov sa vyhodnotí po asi 20 hodinách. Hodnota minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIK)(pg/ml) predstavuje minimálnu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je voľným okom zrejmý žiaden rast.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené hodnoty Ml K niektorých zlúčenín podľa predloženého vynálezu v porovnaní s kyselinou 9-fluór-3-metyl-10-(4metyl-1-piperazinyl)-7-oxo-1 H,3H,7H-pyrido [3,2,1-i,j][3,1]-benzoxazín-6karboxylovóu (EP 0 373 531) ako referenčnou látkou.
T abuľka
Hodnoxy MIK
Druh Kmeň Príklad č. Kontr. |
I 4 5
E. coli Z 431 Lit 21 Bui 0.015 d 0.06 4 <0.015 4 0.05 1 0.05
Klebsiella pneumoniae 2363 Ge 0.06 0.12 0.12 0.5
Salmonella 1 Fr 0.06 0.25 0.12 1
Eaterobacter 0,4 Ge 02-33 0.25 0.12 0.12 l
Staphylococcus aureus Z 2 Lit 378 i Ge 0.12 0,12 0.5 8 0.12 0.12 16 128
Pseudomonas BS 698 TGD 4 8 16 64
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina 10-(2-amino-8-azabicyklo[4,3,0]non-3-én-8-yl)- 9-fluór-3-metyl-7-oxo1 H,3H,7H-pyrido-[3,2,1 -i,j][3,1] benzoxazín-6-karboxylová
293 mg (1,04 mmól) kyseliny 9,10-difluór-3-metyl-7- oxo-1H,3H,7H-pyrido[3,2,1-i,j][3,1]benzoxazín-6-karboxylovej sa pod argónovou atmosférou zahrieva po dobu 60 minút s 200 mg (1,30 mmól) 2-amino-8azabicyklo[4,3,0]non-3-énu a 150 mg (1,4 mmól) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu v 150 ml dimetylsulfoxidu. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do vody, hodnota pH sa upraví pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej na 7,5 a odsaje sa. Potom sa premyje vodou a na vzduchu sa usuší. Kvôli čisteniu sa produkt prekryštalizuje z etylalkoholu.
Výťažok: 150 mg (36 % teórie)
Teplota topenia: 207 °C (rozklad) zmes diastereomérov.
Analogickým spôsobom sa získa:
Príklad 2
O
Kyselina 10-(2-hydroxymetyl-8-azabicyklo[4,3,0]non-3-én-8-yl)-9-fluór-3-metyl-
7-oxo-1H,3H,7H-pyrido- [3,2,1-i,j][3,1]benzoxazín-6-karboxylová
Teplota topenia: 230 °C (rozklad) zmes diastereomérov.
Príklad 3
Kyselina 10-(2-amiňo-5-izopropyl-8-azabicyklo[4,3,0]non-3- én-8-yl)-9-fluór-3metyl-7-oxo-1 H,3H,7H-pyrido- [3,2,1-i,j][3,1]benzoxazín-6-karboxylová
Teplota topenia: 150 °C (rozklad) zmes diastereomérov.
Príklad 4
Kyselina 10 - ( 2,8 - diazabicyklo [4,3,0] nonán-8-yl) - 9 - fluór -3-metyl- 7-oxo1 H,3H,7H-pyrido-[3,2,1 -i,j][3,1] benzoxazín-6-karboxylová
Teplota topenia: 185 °C (rozklad) zmes diastereomérov.
Príklad 5
Kyselina 9-fluór-3-metyl-10-(2-metylamino-8-azabicyklo [4,3,0]non-3-én-8-yl)-7oxo-1H,3H,7H-pyrido-[3,2,1-i,j] [3,1]benzoxazín-6-karboxylová
Teplota topenia: 200 °C (rozklad) zmes diastereomérov.
Príklad 6
Kyselina 9-fluór-3-metyl-10-(2-metylamino-8-azabicyklo [4,3,0]non-4-én-8-yl)-7oxo-1H,3H,7H-pyrido-[3,2,1-i,j] [3,1]benzoxazín-6-karboxylová
Teplota topenia: 290 °C (rozklad) zmes diastereomérov.
Výroba medziproduktov
Príklad A
8-azabicyklo[4.3.0]non-2-én
A.1. (E)-1-bróm-2,4-pentadién
Br
Pri teplote 0 °C sa predloží 8,4 g (1,0 mól) 1,4- pentadién-3-olu. Za miešania sa prikvapká 150 ml (= 1,3 mól) 48 % vodnej kyseliny bromovodíkovej tak, aby vnútorná teplota neprestúpila 5 °C. Po úplnom prídavku sa reakčná zmes mieša po dobu jednu hodinu pri teplote miestnosti. Organická fáza sa potom oddelí a bez čistenia sa nechá ďalej reagovať.
Výťažok: 107 -129 g (73 - 88 % teórie).
A.2. (E)-1 -(2-propenylamino)-2,4-pentadién
H
Predloží sa 228 g (4,0 mól) 1-amino-2-propénu a za miešania sa prikvapká 58,8 g (0,4 mól) (E)-1-bróm-2,4-pentadiénu (zlúčenina z príkladu A.1.). Chladením sa udržiava vnútorná teplota v rozmedzí 20 až 30 °C a reakčná zmes sa mieša po dobu 5 hodín pri teplote miestnosti, načo sa vsádzka zahustí za tlaku 15 kPa. Potom sa pridá 20 g (0,5 mól) hydroxidu sodného, rozpusteného v 200 ml vody, dvakrát sa extrahuje vždy 100 ml metylénchloridu, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, pridá sa 0,1 g
4-hydroxy-anizolu, zahustí sa a destiluje sa pri 4,0 kPa. Kvôli stabilizácii sa k destilátu pridá 10 až 20 ppm 4-hydroxy-anizolu.
Výťažok: 33 - 35 g (67 - 72 % teórie) Teplota topenia: 77 - 82 °C pri 4,0 kPa.
1H-NMR (CDCI3): δ = 6,07 - 6,48 (m, 2H), 5,64 - 6,07 (m, 2H), 5,00 - 5,27 (m, 4H), 3,19-3,36 ppm (m, 4H).
A.3. N-[(E)-2,4-pentadienyl]-N-(2-propenyl)-acetamid
O
Predloží sa 24,6 g (0,2 mól) (E)-1-(2-propenylamino)-2,4- pentadienu (zlúčenina z príkladu A.2), prikvapká sa 22,4 g anhydridu kyseliny octovej a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zahustí a použije sa pri ďalšej reakcii.
A.4. 8-acetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-2-én
O
V 200 ml xylénu sa rozpustí 33,1 g (0,2 mól) N-[(E)-2,4- pentadienyl]-N-(2propenyl)-acetamidu (zlúčenina z príkladu A.3), nechá sa silne prebublať prúdom dusíka po dobu 15 minút, pridá sa 0,1 g 4-hydroxyanizolu, reakčná zmes sa nechá cez noc zahrievať pod spätným chladičom, načo sa zahustí a za vysokého vákua sa destiluje.
Výťažok: 23,1 g (70 % teórie, vzťahujúc na zlúčeninu z príkladu A.2.) Teplota varu: 88 - 93 °C pri 5 Pa.
A.5. 8-azabicyklo[4.3.0]non-2-én
16,5 g (0,1 mól) 8-acetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-2-énu (zlúčenina z príkladu A.4.) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom v zmesi 100 ml 45 % hydroxidu sodného, 50 ml vody a 100 ml 1,2-etándiolu po dobu 3 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes štyrikrát extrahuje vždy 50 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a za vysokého vákua sa destilujú.
Výťažok: 6,6 g (54 % teória)
Teplota topenia: 36 - 44 °C pri 35 Pa.
1H-NMR (CDCI3): δ = 5,79 (m, 1H); 5,74 (m, 1 H); 3,02 - 3,17 (m, 2H);
2,47 - 2,72 (m, 2H); 2,06 - 2,30 (m, 2H);
1,91-2,06 (m,2H); 1,68 (m, 1 H);
1,45 ppm (m, 1H).
7>Ζ 00 2. 7- - 97

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazínu všeobecného vzorca I (i) v ktorom
    R1 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo atómom halogénu, r2 znamená nezávisle od R1 vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R3 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R3' znamená nezávisle od R3 vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, r4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, metoxyskupinou, aminoskupinou, metylaminoskupinou alebo dimetylaminoskupinou, alebo znamená (5-metyl-2oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu, χ1 znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu a
    Z znamená zvyšky štruktúry
    R? znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu -NR^R^, hydroxymetylovú skupinu, skupinu -CH2-NR10RX karboxyskupinu, metoxykarbonylovú skupinu alebo etoxykarbonylovú skupinu, pričom
    R10 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a R11 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, r8 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu, r9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R® znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, r5 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo zvyšky štruktúry -CH=CH-CO2R5', -CH2-CH2-CO2R5', -CH2-CO-CH3 a -CH2-CH2-CN, pričom
    R5' znamená metylovú alebo etylovú skupinu a
    B znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu, ktoré sa môžu vyskytovať vo forme racemátov alebo ako enantiomérne čisté zlúčeniny, ako vo forme svojich farmaceutický použiteľných hydrátov a adičných solí s kyselinami, tak i vo forme svojich solí s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
  2. 2. Spôsob výroby derivátov pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazínu všeobecného vzorca I v ktorom majú R V R^, r3, r3‘, r4 z a X' vyššie uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II v ktorom majú R\ R^, R^, R^', r4 a X*l vyššie uvedený význam a χ2 znamená atóm halogénu, obzvlášť fluóru alebo chlóru, so zlúčeninami všeobecného vzorca III
    Z-H (lll), v ktorom má Z vyššie uvedený význam, prípadne za prítomnosti látok viažucich kyseliny.
  3. 3. Deriváty pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazínu podľa nároku 1, všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou,
    R2 znamená nezávisle od R”· vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R3 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
    R3' znamená nezávisle od R3 vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R^ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, metoxyskupinou, aminoskupinou, metylaminoskupinou alebo dimetylaminoskupinou, alebo znamená (5-metyl-2oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu, znamená vodíkový atóm alebo atóm fluóru alebo chlóru a
    Z znamená zvyšky štruktúry pričom
    R7 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu NR10r11, hydroxymetylovú skupinu alebo skupinu -CH2NR10R11, pričom R10 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy v alkoxyle alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a
    R11 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R3 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu,
    R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R6 znamená vodíkový atóm a
    B znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu.
  4. 4. Deriváty pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazínu podľa nároku 1, všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R2 vodíkový atóm,
    R3 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
    R3' znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
    X1 znamená atóm fluóru a
    Z znamená zvyšky štruktúry pričom
    R7 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu -NR^R^, hydroxymetylovú skupinu alebo skupinu -CH2-NR^R^, pričom
    R10 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a R11 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, r8 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu,
    R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R6 znamená vodíkový atóm,
    R5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
    B znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu.
  5. 5. Liek obsahujúci deriváty pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazínu podľa nároku 1, všeobecného vzorca I.
  6. 6. Použitie derivátov pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazínu podľa nároku 1, všeobecného vzorca I na výrobu liekov.
  7. 7. Použitie derivátov pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazínu podľa nároku 1, všeobecného vzorca I v antibakteriálnych prostriedkoch.
SK27-97A 1994-07-11 1995-06-28 Pyrido£3,2,1-i,j|£3,1|benzoxazine derivatives, method of producing same and pharmaceutical composition containing these substances and their use in drugs SK2797A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4424369A DE4424369A1 (de) 1994-07-11 1994-07-11 Pyrido[3,2,1.i,j][3,1]benzoxazinderivate
PCT/EP1995/002510 WO1996001829A1 (de) 1994-07-11 1995-06-28 PYRIDO[3,2,1-i,j][3,1]BENZOXAZINDERIVATE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2797A3 true SK2797A3 (en) 1997-07-09

Family

ID=6522819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK27-97A SK2797A3 (en) 1994-07-11 1995-06-28 Pyrido£3,2,1-i,j|£3,1|benzoxazine derivatives, method of producing same and pharmaceutical composition containing these substances and their use in drugs

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5854241A (sk)
EP (1) EP0770083B1 (sk)
JP (1) JPH10502377A (sk)
KR (1) KR100372978B1 (sk)
CN (1) CN1086706C (sk)
AT (1) ATE195941T1 (sk)
AU (1) AU684651B2 (sk)
BR (1) BR9508384A (sk)
CA (1) CA2194694A1 (sk)
CZ (1) CZ5697A3 (sk)
DE (2) DE4424369A1 (sk)
DK (1) DK0770083T3 (sk)
ES (1) ES2150576T3 (sk)
FI (1) FI970092A (sk)
HU (1) HUT77138A (sk)
IL (1) IL114499A0 (sk)
MX (1) MX9700306A (sk)
NO (1) NO970079D0 (sk)
NZ (1) NZ289419A (sk)
PL (1) PL318097A1 (sk)
SK (1) SK2797A3 (sk)
TW (1) TW319766B (sk)
WO (1) WO1996001829A1 (sk)
ZA (1) ZA955707B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
AR020661A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
CN1332962C (zh) * 2005-07-12 2007-08-22 武汉人福药业有限责任公司 一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3055894A (en) * 1960-03-09 1962-09-25 Pfizer & Co C New heterocyclic amides
US3551565A (en) * 1968-04-26 1970-12-29 Geigy Chem Corp Pharmaceutical compositions and uses of oxazinoisoquinoline derivatives
US3966743A (en) * 1968-07-23 1976-06-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
US3883522A (en) * 1974-02-11 1975-05-13 Riker Laboratories Inc Substituted pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines
US3984548A (en) * 1974-02-11 1976-10-05 Riker Laboratories, Inc. Substituted pyrido[1,2,3,-de]-1,4-benzoxazines as bactericides
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
FR2593810B1 (fr) * 1986-01-24 1988-04-22 Sanofi Sa Derives de la quinoleine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
JPH02157282A (ja) * 1988-12-12 1990-06-18 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規ピリドベンゾオキサジン誘導体
GB2236751B (en) * 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
TW222276B (sk) * 1992-01-27 1994-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co

Also Published As

Publication number Publication date
CN1152921A (zh) 1997-06-25
AU684651B2 (en) 1997-12-18
US5854241A (en) 1998-12-29
DE59508689D1 (de) 2000-10-05
CZ5697A3 (en) 1997-05-14
DK0770083T3 (da) 2000-10-16
WO1996001829A1 (de) 1996-01-25
NO970079L (no) 1997-01-09
KR100372978B1 (ko) 2003-06-12
FI970092A0 (fi) 1997-01-09
EP0770083A1 (de) 1997-05-02
HU9700075D0 (en) 1997-02-28
ES2150576T3 (es) 2000-12-01
JPH10502377A (ja) 1998-03-03
HUT77138A (hu) 1998-03-02
TW319766B (sk) 1997-11-11
NO970079D0 (no) 1997-01-09
DE4424369A1 (de) 1996-01-18
CA2194694A1 (en) 1996-01-25
CN1086706C (zh) 2002-06-26
FI970092A (fi) 1997-01-09
EP0770083B1 (de) 2000-08-30
BR9508384A (pt) 1997-12-23
AU2925695A (en) 1996-02-09
ZA955707B (en) 1996-02-21
IL114499A0 (en) 1995-11-27
ATE195941T1 (de) 2000-09-15
PL318097A1 (en) 1997-05-12
MX9700306A (es) 1997-05-31
NZ289419A (en) 1998-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU715341B2 (en) Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8- diazabicyclo-(4.3.0)-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolin carboxylic acids and their derivatives
CZ288493B6 (en) Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised
SK5394A3 (en) Quinolonecarboxilic acid naphtyridonecarboxilic acid derivatives
WO1989000158A1 (en) Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
SK2797A3 (en) Pyrido£3,2,1-i,j|£3,1|benzoxazine derivatives, method of producing same and pharmaceutical composition containing these substances and their use in drugs
KR100342034B1 (ko) 피리도[1,2,3-d,e][1,3,4]벤족사디아진유도체
PL182812B1 (pl) Pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego sposób wytwarzania pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego oraz leki i środki antybakteryjne zawierające pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego
SU1442075A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей
AU689212B2 (en) 8-amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido(1,2,3-d,e)(1,3,4) benzoxadiazine derivatives
EP0514268A1 (fr) Dérivés de pyridone amino acide azétidinyl substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments
FI97386C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi
AU688462B2 (en) 8-amino-pyrido (1,2,3-d,e)(1,3,4) benzoxadiazine derivatives
FI88040C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10-diazabicycloalkyl-9-fluor-7-oxo-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylsyraderivat
JPH10505345A (ja) 新規チアゾロ［３，２−ａ］キノリンおよびチアゾロ［３，２−ａ］ナフチリジン誘導体
KR19980076903A (ko) 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체