CZ5697A3 - DERIVATIVES OF PYRIDO£3,2,1-i-j|BENZOXAZINE, PROCESS OF THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF AND THE USE OF SUCH COMPOUNDS IN MEDICAMENTS - Google Patents

DERIVATIVES OF PYRIDO£3,2,1-i-j|BENZOXAZINE, PROCESS OF THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF AND THE USE OF SUCH COMPOUNDS IN MEDICAMENTS Download PDF

Info

Publication number
CZ5697A3
CZ5697A3 CZ9756A CZ5697A CZ5697A3 CZ 5697 A3 CZ5697 A3 CZ 5697A3 CZ 9756 A CZ9756 A CZ 9756A CZ 5697 A CZ5697 A CZ 5697A CZ 5697 A3 CZ5697 A3 CZ 5697A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
hydrogen atom
denotes
methyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ9756A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Hallenbach
Thomas Himmler
Thomas Jaetsch
Burkhard Mielke
Klaus Dieter Bremm
Rainier Endermann
Franz Pirro
Michael Stegemann
Heinz-Georg Wetzstein
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ5697A3 publication Critical patent/CZ5697A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Deriváty pyrido[3,2,1-i,jIbenzoxazinu, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto látky obsahující a jejich použití v léčivech
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazinu, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a jejich použití v léčivech, obzvláště antibakterálních.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že pyridobenzoxazinkarboxylové kyseliny jsou antibakteriálně účinné. Jejich příklady jsou uvedené v EP-0 373 531.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazinu obecného vzorce I
O
R'
COOR (l)
X ve kterém
R1 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, značí nezávisle na vodíkový atom nebo methylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, značí nezávisle na vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí kovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupi nou nebo dimethylaminoskupinou, nebo značí (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, χΐ značí vodíkový atom nebo atom halogenu a
Z značí zbytky struktury
přičemž
R7 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu -NR^OrU , hydroxymethyLovou skupinu, skupinu -CI^-NrIOrI·!· , karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu, přičemž
R1® značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíko-vými atomy a rH značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
Q
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r6 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R·5 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo zbytky struktury -CH=CH-C02R^ , -CH2-CH2-CO2r5 , -CH2-CO-CH3 a -CH2-CH2-CN , přičemž
R značí methylovou nebo ethylovou skupinu a
B značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve formě racemátů nebo jako enantiomerně čisté sloučeniny, jakož i ve formě svých farmaceuticky použitelných hydrátů a addičních solí s kyselinami, jakož i ve formě svých solí s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby derivátů pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazinu obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
význam a
R4 a X1 (H).
výše uvedený značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, se sloučeninami obecného vzorce III (III),
X ve kterém má Z výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti látek vázajících kyseliny.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají ve srovnání se známými zástupci tohoto strukturního typu vyšší antibakteriální účinek, obvzvláště v grampositivní oblasti.
Jsou tedy vhodné jako účinné látky v humánní a veterinární medicíně, přičemž k veterinární medicíně se počítá také ošetření ryb při terapii nebo pro předcházení bakteriálním infekcím.
Výhodné jsou deriváty pyrido[3,2,1-i,jJbenzoxazinu obecného vzorce Γ ve kterém r! značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou,
R značí nezávisle na R vodíkový atom nebo methylovou skupinu, značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, *1 » -I
R značí nezávisle na R vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupi6 nou nebo dimethylaminoskupinou, nebo značí (5-methyl-2-oxo-L,3-dioxol-4-yl)-methyLovou skupinu,
X1 značí vodíkový atom nebo atom fLuoru nebo chloru a
Z značí zbytky struktury
přičemž značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu -Nr1®rH , hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu přičemž rIO značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a rH značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R® značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
Q
R značí vodíkový atom nebo methylovou, skupinu,
R° značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r6 značí vodíkový atom a
B značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu, a jejich farmaceuticky pouřitelné hydráty a addiční soli s kyselinami „ jakož i jejích solí s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Obzvláště výhodné jsou deriváty pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazinu obecného vzorce I ve kterém r! značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R vodíkový atom,
R3 značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
-2 ’
R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, χΐ značí atom fluoru a z
značí zbytky struktury
přičemž
Ύ
Rz značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu
-NrIQrI1, hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu -CH2-NR10R11, přičemž
R^-θ značí vodíkový atom, methylovou skupinu alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
R^I značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r8 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r6 značí vodíkový atom, r5 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
B značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu, a jejich farmaceuticky pouřitelné hydráty a addiční soli s kyselinami, jakož i jejich soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Jednotlivé je možno jmenovat následující sloučeniny obecného vzorce I
O
R3' R3 R4 Z X
H Me H ch3 1 Oc- F
H Me H ch, 1 F
H Me H ch, éc»- F
H Me Et Oj- F
Pokračování
R3' R3 R4 Z X
H Et H čc- F
Me Me H čo- F
· Me Me H Q> F
ch2oh Me H Q> F
H H H nh2 F
Pokračován ί
COCP?
(I).
R3' R3 R4 Z X
H H Ethyl ζΧ>- nh2 F
H H H “\r>- nh2 F
H H H O> F
ch3 H E±yl Q0- Nlfr ,F
H H -CH2-CH2-NH2 CO- nh2 F
L3
Pokračování
R3’ R3 R4 Z X
H H -CH^CHyOCI^ F
ch3 H H NH2 F
ch3 ch3 H C jCn~ ήη2 F
H ch3 Ethyl nh^ F
H ch3 -CH2-CH2-NH2 F
Pokračování
(ί).
R3' R3 R4 Z X
Η ch3 -CH2-CH,-OCH3 (a>- nh2 F
Η H Ethyl Cc- NK F
ch3 H H QC- nh2 F
ch3 ch3 H QC- nh2 F
L5
Pokračování
X
COOR4
(I).
R3' R3 R4 Z X
H Me H NH, Zx>- Μβ'Ο^ F
H Me H NH2 F
H Me H CH,NH, ó> F
H Et H NHCH, ó> F
Me Me H H 1 F
Pokračování
(1).
R3' R3 R4 Z X
ch2oh Me H NH? Č0- F
H Me H nh2 ČCn- F
H Me H nhch3 ÓO·- F
H Me H NHCnHg F
H Me H N(CH3)2 uo*- F
(I).
Pokračování
R3' R3 R4 Z X
H Me H ch,nh, čo- F
H Me H CH,NHCH, Čo- F
H Me H NH2 h'3C^CZX3 F
H Me H φο*- ch3 F
H Me H NH, φ> ch3 F
Pokračování
R3' R3 R4 Z X
H Me H NHCO.Et 00- F
H Me H Oo- F
H Me H CH,OH G> F
H Me H CH2NHC02Et 1 Oo- F
Me Me H nhch3 ó>- F
Pokračování
X
Z
R3' R3 | R4 Z X
Me Me H CH,NH, fc- F
CH2OH Me H NH, ČCN- F
ch2oh Me H NHCH, fc- F
ch2oh Me H CH,NH, fc»- F
H Et H NH, fc- F
Pok račován ί X
COOR4
Když se použije pro výrobu sloučenin obecného vzorce I například kyselina 9,10-difluor-3-methy1-7-oxo-IH,3H,7Hpyrido[3,2-i,j][3,1]benzoxazin-ó-karboxylová a 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan, tak se může průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
Jako výchozí sloučeniny použité sloučeniny obecného vzorce II jsou známé, popřípadě se mohou pomocí známých metod vyrobit. mohou se použít popřípadě jako racemáty, énantiomery nebo čisté diastereomery.
Jako příklady je možno uvést :
kyselinu 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-lH,3H,7H-pyrido[3,2-i,j][3,1]benzoxazin-6-karboxylovou, kyselinu 9,10-difluor-3-ethyl-7-oxo-IH,3H,7H-pyrido[ 3,2-i,j][3,1 ]benzoxazin-6-karboxylovou, kyselinu 9,10-dichlor-3-methyl-7-oxo-lH,3H,7H-pyrido[3,2-i,j1[3,1]benzoxazin-6-karboxylovou, kyselinu 9,10-difluor-3-dimethyl-7-oxo-lH,3H,7H-pyrido[3,2-i,j][3,1]benzoxazin-6-karboxylovou a ethylester kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-lH,3H,7H-pyrido[3,2-i,j][3,1]benzoxazin-6-karboxylové.
Aminy obecného vzorce III , používané jako výchozí sloučeniny, jsou známé. Chirální aminy se mohou použít jak jako racemáty, tak také jako enantiomerně nebo diastereomerně čisté sloučeniny.
Jako příklady je možno uvést :
2.7- Diazabicyklo]3.3.0]oktan
2-Methy1-2,7-diazabicyklo]3. 3.0]oktan
2.8- Diazabicyklo[4.3.0]nonan
2-Methyl- 2,8 -diazabicyklo[4.3.0] nonan
2-Oxa-5,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan
2-Methyl-2-oxa-5,8 - diazabicyklo [ 4.3.0 ] nonan
2-Amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en
2-Methylamino-8-azabicyklo]4.3.0] non-3-en
4- Methyl-2-methylamino-8-azabicyklo]4.3.0]non-3-en
5- Methyl-2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en
2-Dimethylamino - 8-azabicyklo [4.3.0] non-3-en
2-Ethylamino - 8-azabicyklo[ 4.3.0] non-3-en
2-Methylaminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en
2-Hydroxy-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en
5- Isopropyl-2-methylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en 2-Amino-5-isopropyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en 2-Amino-5-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en 2-Hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en 2 - Amino-5-cyklopropy1-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-en 8-Azabicyklo[4.3.0]non-3-en ethylester kyseliny 8-azabicyklo]4.3.0]non-3-en-2-carboxylové
2-Hydroxymethyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
2-Amino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
2-Ethyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
2-terč. -Butyloxykarbonylamino-8-azabicyklo]4.3.0]non-4-en 2-Benzyloxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en 2 - Allyloxykarbonylaminomethy1-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
- 23 2-Aminomethyl-8-azabicyklo[4.3.0] non-4-en
2-Ethy loxy karbony lam inomethy 1-8 -azabicyklo [ 4.3.0] non-4-en 2-terč. -Buty loxy karbony laminomethyl- 8 -azab icyklo[4.3.0] non-4-en
2-Methylamino-8-azabicyklo[4.3.0 ]non-4-en
2-Ethy lamino - 8-azabicyklo [ 4.3.0] non-4-en
2-Cyclopropylamino-8-azabicyklo[4.3.0 ]non-4-en
2-Dimethylamino-8-azab icyklof 4.3.0 ] non-4-en
2- [ (2-Hydroxyethyl) -amino] -8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
2-Amino-1-methy1-8-azabicyklo [ 4.3.0] non-4-en
2- Amino- 2-methy 1-8 - azabicyklo [ 4,3.0]non-4-en
2-Amino-3-methy 1-8-azabicyklo[4.3.0] non-4-en
2- Ethy loxy kar bony lamino -3-methy 1-8 -azabicyklo [4.3.0] non-4-en
2- terč . -Butyloxykarbonylamino-3-methyl-8-azabicyklo! 4.3.0]non-4-en
2-Benzyloxykar bony lamino-3-methyl - 8-azabicyklo [4.3.0] non-4-en 2- Allyloxykarbonylaminomethyl-3-methyl- 8-azabicyklo[ 4.3.0]non-4-en
2-Amino-4-methyl- 8 -azabicyklo [4.3. 0 ] non-4-en
2-Amino-5-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
2-Amíno- 6-methy 1-8-azabicyklo[4.3.0] non-4-en
2-Amino-7-methyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-4-en
2-Amino-9 - methyl-8-azabicyklo[4.3.0] non-4-en
Substituované 8-azabicyklo[4.3.0]non-4-eny a 8-azabicyklo[4.3.0]non-2-eny a jejich výroba jsou známé z DE-OS 4 230 804 .
Získají se tak, že se nechají reagovat vhodné dieny s vhodnými dienofily v Diels-Adlerově reakci, která se může provádět intermolekulárně nebo intramolekulárně a popřípadě se potom provedou další chemické reakce, aby se popřípadě vybudoval pyrrolidinový kruh a aby se zavedLy pro biologický účinek žádané substituenty. Jako poslední krok se odštěpí ochranné skupiny na pyrrolidinovém dusíku.
Při intramolekulárním provádění Diels-Adlerovy reakce se sloučeniny obecného vzorce (1) nebo (2)
O Q ve kterých mají R a R výše uvedený význam a
P značí ochrannou skupinu, například alLylovou skupinu, acylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo tritylovou skupinu a
Z značí vodíkový atom, karboxyskupinu, karbonesterovou skupinu, karbonamidovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, nechají reagovat na sloučeniny obecného vzorce (3) , když se vychází ze sloučeniny obecného vzorce (1) , nebo na sloučeniny obecného vzorce (4) , když se vychází ze sloučeniny obecného vzorce (2)
Z
R a
R □ Q > » ve kterých mají R , R , P a Z výše uvedený význam.
Intramolekulární Diels-Adlerovy reakce podobného druhu jsou částečně známé (například J. M. Mellor, A. M. Vagland; J. Chem. Soc. Perkin I, 997 - 1005 (1989) ; V. R. Roush, S. E. Halí; J. Am. Chem. Soc. 103, 5200 (1980) ; E. Ciganek; Organic Reactions 32, 1 - 374 (1984)). V těchto pracích chybí však poukazy na ochranné skupiny, které jsou současně pro reakci vhodné a potom bez problémů, odštěpitelné.
Při intermolekulárním provádění Diels-Adlerovy reakce se nechají reagovat dieny obecného vzorce (5) s dienofily obecného vzorce (6) na sloučeniny obecného vzorce (7) a popřípadě po modifikaci skupin Z a Z , například převedením cyklického anhydridu karboxylové kyseliny na diester «1 12 za odštěpení ochranných skupin Px nebo Pa P za cyklisace na laktamy obecného vzorce (8) ,
(6) o
(3) přičemž ve vzorcích (5) , (6) maj í výše uvedený význam a (7) a (8) mají R® a R^ pi značí acylovou nebo karbamoylovou ochrannou skupinu, když
P“ značí vodíkový atom, nebo ?
Px tvoří společně s P“ imid a
Z1 a Z“ značí vodíkový atom, karboxylovou skupinu, karbonesterovou skupinu, karbonamidovou skupinu, kvanoskupinu nebo nitroskupinu, přičemž alespoň jedna z obou skupin Z nebo Z“ musí být karbonesterova skupina nebo karbonamidová skupina nebo kyanoskupina, 1 O nebo Z a Z tvoří společné můstek tak, že je vytvořen cyklický anhydrid karboxylové kyseliny.
Výhodné ochranné skupiny P, Px a P“ jsou takové ochranné skupiny, u kterých za podmínek, které se používají k jejich odštěpení, dochází k cyklisaci na laktam a popřípadě esterifikaci druhé, ještě volné karboxylové funkce alkoholem, používaným jako rozpouštědlo tak, aby se všechny reakční kroky mohly provést v jedné reakční nádobě a aby nedocházelo k nekontrolované přeměně popřípadě diastereomerně a enantiomerně čistých výchozích látek a k nedělitelným nebo těžko dělitelným směsím.
Jako příklady je možno uvést :
1. terč.-butyloxykarbonylovou ochrannou skupinu (odštěpování vodnými nebo alkoholickými kyselinami)
2. ftalimidovou ochrannou skupinu (aminolysa primárními aminy ve vodných nebo bezvodých alkoholech jako rozpouštědle)
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III , které je možno použít také ve formě jejich solí, jako jsou například hydrochloridy, se provádí výhodně ve zřeďovacím činidle, jako je například dimethylsulfoxid, Ň,N-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril, voda, alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol a isopropylalkohol a dále glykolmonomethylether nebo pyridin. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel.
Jako látky vázající kyseliny se mohou použít všechny obvyklé anorganické a organické látky vázající kyseliny. K těmto patří především hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů a organické aminy a amidiny. Jako obzvláště vhodný je možno jmenovat triethylamin, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0lundec-7-en (DBU) nebo přebytečný amin obecného vzorce III .
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 20 °C až 200 °C, výhodně 80 °C až 180 °C .
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se používá na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II jeden až 15 mol, výhodně jeden až 6 mol, sloučeniny obecného vzorce III .
Volné aminoskupiny se mohou během reakce chránit pomocí vhodné ochranné skupiny aminoskupiny, například pomocí terč.-butylkarbonylového zbytku a po ukončení reakce se mohou opět uvolnit pomocí vhodné kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová (viz Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie, díl E4, str. 144 (1983; J. F. V. Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), str. 43) .
Estery podle předloženého vynálezu se získají reakcí soli odpovídající karboxylové kyseliny s alkalickým kovem, která může být popřípadě na dusíkovém atomu chráněna ochrannou skupinou, jako je například terč.-butoxykarbonylový zbytek, s vhodným halogenalkylovým derivátem v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo tetramethylmočovina, při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až 50 °C .
Výroba addičních solí sloučenin podle předloženého vynálezu s kyselinami se provádí obvyklými způsoby, například rozpuštěním betainu v dostatečném množství vodné kyseliny a vysrážením soli organickým rozpouštědlem, mísitelným s vodou, jako je například methylalkohol, ethylalko29 hol, aceton nebo acetoni tr i. L . Může se také zahřívat ekvivalentní množství betainu a kyseliny ve vodě nebo v alkoholu, jako je glykolmonoethylether a potom odpařit do sucha nebo vysráženou sůl odsát. Jako farmaceuticky použitelné soli je možno například uvést soli kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny octové, kyseliny glykolové, kyseliny mléčné, kyseliny jantarové, kyseliny citrónové, kyseliny vinné, kyseliny methansulfonové, kyseliny 4-toluensulfonové, kyseliny galakturonové, kyseliny embonové nebo kyseliny asparagové. Dále se dají sloučeniny podle předloženého vynálezu vázat na kyselé nebo basické iontoměniče.
Soli sloučenin podle předloženého vynálezu s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin se získají například rozpuštěním betainu vnedostatečném množství hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, filtrací nerozpuštěného betainu a odpařením filtrátu do sucha. Farmaceuticky vhodné jsou sodné, draselné nebo vápenaté soli. Reakcí soli s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy s vhodnou stříbrnou solí, jako je například dusičnan stříbrný, se získají odpovídající stříbrné soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum proti grampositivním a gramnegatívním zárodkům, obzvláště proti takovým, které jsou resistentní vůči různým antibiotikům, jako jsou například peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy nebo tetracykliny.
Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutik v medicíně a veterinární medicíně, jakož i jako látek pro konservaci anorganických a organických materiálů, obzvláště organických materiálů všeho druhu, například polymerů, mazadel, barev, vláken, kůže, papíru a dřeva, potravin a vody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné proti širokému spektru mikroorganismů. S jejich pomocí lze potírat gramnegativní a grampositivní bakterie a bakteriím podobné mikroorganismy, jakož i potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit onemocnění, způsobená těmito původci.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují zesíleným účinkem na klidové a resistentní zárodky. U klidových bakterií, tedy bakterií, které nevykazují žádný prokazatelný růst, působí tyto sloučeniny hluboko pod koncentrací podobných substancí. Toto se týká nejen použitého množství, ale také rychlosti usmrcování. Takovéto výsledky bylo možno pozorovat u grampositivních a gramnegativních bakterií, obzvláště u Staphylococcus aureus , Micrococcus luteus a Enterococcus faecalis.
Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu proti typickým a netypickým mykobakteriím a Heliobacter pylori, jakož i proti a bakteriím podobným mikroorganismům, jako jsou například mykoplasmy a rickertsie. Jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které byly vyvolány uvedenými původci.
Také vůči bakteriím, které jsou vůči srovnatelným substancím považovány jako méně citlivé, obzvláště vůči resistentnímu Staphylococcus aureus a Enterococcus faecalis vykazuj i sloučeniny podle předloženého vynálezu překvapivé
1 zvýšení účinku.
Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu proti bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům. Jsou tedy obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které jsou těmito původci vyvolány.
Uvedené sloučeniny jsou také vhodné pro potírání protozoonos a helmintos.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v různých farmaceutických přípravcích. Jako výhodné farmaceutické přípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspense, emulse, pasty, masti, želé, krémy, pleťové přípravky, pudry a sprej e.
Minimální inhibiční koncentrace (MIK) se stanovuje postupem řadového zředění na Iso-Sensitest agaru (oxoid).
Pro každou zkoušenou látku se zhotoví řada agarových ploten, které obsahují vždy dvakrát sníženou koncentraci účinné látky. Agarové plotny se zaočkují multibodovým inokulátorem (Denley) . Pro zaočkování se použijí přes noc kultivované kultury původců, které byly předem tak naředěny, aby každý očkovací bod obsahoval asi 104 kolonie tvořících částic. Zaočkované agarové plotny se inkubují při teplotě 37 °C a růst zárodků se vyhodnotí po asi 20 hodinách. Hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIK) ^g/ml) představuje minimální koncentraci účinné látky, při které není prostým okem patrný žádný růst.
V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty MIK s rovnán i některých sloučenin podle předloženého vynálezu ve s kyselinou 9-fluor-3-methy1-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-IH.3H,7H-pvrido[3.2,1-i,j1(3,1]-benzoxacin-6-karboxylovou (EP 0 373 531) jako refernční látkou.
Tabulka Hodnoty MIK
Spezies Kmen Příklad č. Kontr.
I 4 5
E, coli Z 431 Lit 21 Bui 0.015 4 0.06 4 <0.0 L5 4 0.05 0.05
Klebsiella pQeumoniae 2363 Ge 0.06 0.12 0.12 0.5
Salmonella 1 Fr 0.06 0.25 0.12 1
Eaterobacter 0,4 Ge 02-33 0.25 0.L2 0.12 1
Staphylococcus aureus Z 2 Lit 3781 Ge 0.12 0,12 0.5 3 0.12 0.12 16 123
Pseudomonas BS 698 TGD 4 8 16 64
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
O O
Kyselina 10-(2-amino-8-azabicyklo[4,3,0]non-3-en-8-yl)-9-f luor-3-methyl-7-oxo-Ih, 3H, 7H-pyrido- [ 3,2,1 - i , j ] [ 3,1 ] benzoxazin-6-karboxylová
293 mg (1,04 mmol) kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-lH,3H,7H-pyrido[3,2,1-i,j][3,1]benzoxazin-6-karboxylové se pod argonovou atmosférou zahřívá po dobu 60 minut se 200 mg (1,30 mmol) 2-amino-8-azabicyklo[4,3,0]non-3-enu a 150 mg (1,4 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2}oktanu ve 150 ml dimethylsulfoxidu. Po ochlazení se reakční směs vlije do vody, hodnota pH se upraví pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na 7,5 a odsaje se. Potom se promyje vodou a na vzduchu se usuší. Pro čištění se produkt překrystalisuje z ethylalkoholu.
Výtěžek : 150 mg (36 % teorie) teplota tání : 207 °C (rozklad) směs diastereomerů.
Analogickým způsobem se získá :
Příklad 2
O O
OH
Kyselina 10 - (2-hydroxyraethy1-8-azabicyklo[4,3,0]non-3-en-8-yl)- 9-fluor-3-methyl-7-oxo-IH,SH,7H-pyrido-[3,2,1-i,j][3,1]benzoxazin-6-karboxylová
Teplota tání ; 230 °C (rozklad) směs diastereomerů .
Příklad 3
O
OH
Kyselina 10- (2-amino-5-isopropyl-8-azabicyklo[4,3,0]non-3-en-8-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-IH,3H,7H-pyrido-[3,2,1- i,j]C 3,1]benzoxazin-6-karboxylová
Teplota tání : 150 °C (rozklad) směs diastereomerů .
Příklad 4
Kyselina 10-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-8-yl)-9-f luor-3-methyl-7-oxo-lH, 3H, 7H-pyrido-[3,2,1-i , j ] [3,1] benzoxazin-6-karboxylová
Teplota tání : 185 °C (rozklad) směs diastereomerů .
Příklad 5
Kyselina 9-fluor-3-methyl-10-(2-methylamino-8-azabicyklo[4,3,0]non-3-en-8-yl)-7-oxo-IH,3H,7H-pyrido[3,2,1-i,j][3,1]benzoxazin-6-karboxylová
Teplota tání : 200 °C (rozklad) směs diastereomerů .
6
Kyselina 9-fluor-3-methyl-10-(2-methylamino-8-azabicyklo[4,3,0]non-4-en-8-yl)-7-οχο-1Η,3H,7H-pyrido[3,2,l-i,j][3,l] benzoxazin-6-karboxylová
Teplota tání : 290 °C (rozklad) směs diastereomerů .
Výroba meziproduktů
Příklad A
8-azabicyklo[4.3.0]non-2-en
A.l. (E)-l-brom-2,4-pentadien
Br
Při teplotě 0 °C se předloží 8,4 g (1,0 mol)
1,4-pentadien-3-olu. Za míchání se přikape 150 ml (« 1,3 mol) 48% vodné kyseliny bromovodíkové tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 5 °C . Po úplném přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti.
Organická fáze se potom oddělí a bez čištění se nechá dále reagovat.
Výtěžek : 107 - 129 g (73 - 88 % teorie).
A.2. (E)-l-(2-propenylam ino)-2,4-pentadien
Předloží se 228 g (4,0 mol) l-amino-2-propenu a za míchání se přikape 58,8 g (0,4 mol) (E)-l-brom-2,4-penta dienu (sloučenina z příkladu A.l.) . Chlazením se udržuje vnitřní teplota v rozmezí 20 až 30 °C a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, načež se vsáz ka zahustí za tlaku 15 kPa . Potom se přidá 20 g (0,5 mol) hydroxidu sodného, rozpuštěného ve 200 ml vody, dvakrát se extrahuj e, vždy 100 ml methy lenchloridu,.....vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přidá se 0,1 g 4-hydroxyanisolu, zahustí se a destiluje se při 4,0 kPa . Pro stabilisaci se k destilátu přidá 10 až 20 ppm 4-h.ydroxyanisolu.
Výtěžek : 33 - 35 g (67 - 72 % teorie) teplota tání : 77 - 82 °C při 4,0 kPa XH-NMR (CDC13) : δ = 6,07-6,48 (m, 2H); 5,64-6,07 (m, 2H) ;
5,00-5,27 (m, 4H); 3,19-3,36 ppm (m, 4H) .
A.3.
N-[(E)-2,4-pentad ieny1J -N-(2-p ropenyl)-acetamid
O
CH3
Předloží se 24,6 g (0,2 mol) (E)-1-(2-propenylamino)-2,4-pentadienu (sloučenina z příkladu A.2.) , přikape se 22,4 g anhydridu kyseliny octové a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se směs zahustí a použije se k další reakci.
A. 4. 8-acetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-2-en
U /•N CH3
Ve 200 ml xylenu se rozpustí 33,1 g (0,2 mol) N-[(E)-2,4-pentadienyl]-N-(2-propenyl)-acetamidu (sloučenina z příkladu A.3.) , nechá se silně probublat proudem dusíku po dobu 15 minut, přidá se 0,1 g 4-hydroxyanisolu, reakční směs se nechá přes noc zahřívat pod zpětným chladičem, načež se zahustí a za vysokého vakua se destiluje.
Výtěžek : 23,1 g (70 % teorie, vztaženo na sloučeninu z příkladu A.2.) teplota varu : 88 - 93 °C při 5 Pa .
A. 5. 8-azabicyklo[4.3.0]non-2-en
16,5 g (0,1 mol) 8-acetyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-2-enu (sloučenina z příkladu A.4.) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve směsi 100 ml 45% hydroxidu sodného, 50 ml vody a 100 ml 1,2-ethandiolu po dobu 3 hodin. Po ochlazení se reakční směs čtyřikrát extrahuje vždy 50 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a za vysokého vakua se destilují.
Výtěžek : 6,6 g (54 % teorie)
teplota tání : 36 - 44 °C při 35 Pa .
1H-NMR (CDC13 ,) 5 = 5,79 (m, IH); 5,74 (m, IH); 3,02-3,17
(m, 2H); 2,47-2,72 (m, 2H); 2,06-2,30
(m, 2H); 1,91-2,06 (m, 2H); 1,68 (m, IH) 1,45 ppm (m, IH) .
/·

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazinu obecného vzorce I _ w c f· Ρ I 0 ''>
    ve kterém r! značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, značí nezávisle na vodíkový atom nebo methylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, značí nezávisle na R^ vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupi4 l nou nebo dimethylaminoskupinou, nebo značí (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,
    X1 značí vodíkový atom nebo atom halogenu a
    Z značí zbytky struktury přičemž značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu -NR^Qr11, hydroxymethylovou skupinu, skupinu -C^-NR-LOr11 , karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu, přičemž rIQ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a rH značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r8 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r6 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R-3 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo zbytky struktury -CH=CH-CO2r5 , ·
    -CH2-CO~CH3 a -CH2-CH2-CN , přičemž
    R° značí methylovou nebo ethylovou skupinu a
    B značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu, které se mohou vyskytovat ve formě racemátů nebo jako enantiomerně čisté sloučeniny, jakož i ve formě svých farmaceuticky použitelných hydrátů a addičních solí s kyselinami, jakož i ve formě svých solí s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
  2. 2. Způsob výroby derivátů pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazinu obecného vzorce I , (I).
    ve kterém mají R^, význam vyznačuj íc sloučeniny obecného
    R“, R3, R3’, R4 i se tím vzorce II
    Z a X1 výše uvedený , že se nechaj í reagovat ve kterém maj í význam a
    R1, R2, R3, R3 ’ , R4 a X1 výše uvedený z*
    Xz značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, sčSloučeninami obecného vzorce III
    Z - Η (III) , ve kterém má Z výše uvedený význam, popřípadě- za přítomnosti látek vázajících kyseliny.
  3. 3. Deriváty pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazinu podle nároku 1, obecného vzorce I ve kterém
    R1 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, značí nezávisle na R vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R^ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    RJ značí nezávisle na R vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r4 značí vodíkový atom,, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo značí (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo atom fluoru nebo chloru a
    Z značí zbytky struktury přičemž
    -y
    R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu
    -NR^OrU, hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu -CF^-NR^R11, přičemž
    45 .R3·® značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    Q
    R° značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
    R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r6 značí vodíkový atom a
    B značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu. 4
  4. 4. Deriváty pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazinu podle nároku 1, obecného vzorce I ve kterém
    Rl značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R2 vodíkový atom,
    R3 značí methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    R3 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    XX značí atom fluoru a
    Z značí zbytky struktury přičemž
    R7 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, skupinu
    -Nr10rXX, hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu -ch2-nr10r11, přičemž
    RxQ značí vodíkový atom, methylovou skupinu alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
    R1X značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    R& značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,
    R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r6 značí vodíkový atom,
    R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a
    B značí methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo přímou vazbu.
  5. 5. Léčivo obsahující deriváty pyrido[3,2,1-i,j]benzoxazinu podle nároku 1, obecného vzorce I.
  6. 6. Použití derivátů pyridof3,2,1-i,j]benzoxazinu podle nároku 1, obecného vzorce I pro výrobu léčiv.
  7. 7. Použití derivátů pyridof3,2,1- i , j ]benzoxazinu podle nároku 1, obecného vzorce I v antibakteriálních prostředcích.
CZ9756A 1994-07-11 1995-06-28 DERIVATIVES OF PYRIDO£3,2,1-i-j|BENZOXAZINE, PROCESS OF THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF AND THE USE OF SUCH COMPOUNDS IN MEDICAMENTS CZ5697A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4424369A DE4424369A1 (de) 1994-07-11 1994-07-11 Pyrido[3,2,1.i,j][3,1]benzoxazinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ5697A3 true CZ5697A3 (en) 1997-05-14

Family

ID=6522819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9756A CZ5697A3 (en) 1994-07-11 1995-06-28 DERIVATIVES OF PYRIDO£3,2,1-i-j|BENZOXAZINE, PROCESS OF THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF AND THE USE OF SUCH COMPOUNDS IN MEDICAMENTS

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5854241A (cs)
EP (1) EP0770083B1 (cs)
JP (1) JPH10502377A (cs)
KR (1) KR100372978B1 (cs)
CN (1) CN1086706C (cs)
AT (1) ATE195941T1 (cs)
AU (1) AU684651B2 (cs)
BR (1) BR9508384A (cs)
CA (1) CA2194694A1 (cs)
CZ (1) CZ5697A3 (cs)
DE (2) DE4424369A1 (cs)
DK (1) DK0770083T3 (cs)
ES (1) ES2150576T3 (cs)
FI (1) FI970092A0 (cs)
HU (1) HUT77138A (cs)
IL (1) IL114499A0 (cs)
MX (1) MX9700306A (cs)
NO (1) NO970079L (cs)
NZ (1) NZ289419A (cs)
PL (1) PL318097A1 (cs)
SK (1) SK2797A3 (cs)
TW (1) TW319766B (cs)
WO (1) WO1996001829A1 (cs)
ZA (1) ZA955707B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR020661A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
CN1332962C (zh) * 2005-07-12 2007-08-22 武汉人福药业有限责任公司 一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3055894A (en) * 1960-03-09 1962-09-25 Pfizer & Co C New heterocyclic amides
US3551565A (en) * 1968-04-26 1970-12-29 Geigy Chem Corp Pharmaceutical compositions and uses of oxazinoisoquinoline derivatives
US3966743A (en) * 1968-07-23 1976-06-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Ortho fused cycloalkano-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
US3984548A (en) * 1974-02-11 1976-10-05 Riker Laboratories, Inc. Substituted pyrido[1,2,3,-de]-1,4-benzoxazines as bactericides
US3883522A (en) * 1974-02-11 1975-05-13 Riker Laboratories Inc Substituted pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
FR2593810B1 (fr) * 1986-01-24 1988-04-22 Sanofi Sa Derives de la quinoleine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
JPH02157282A (ja) * 1988-12-12 1990-06-18 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規ピリドベンゾオキサジン誘導体
GB2236751B (en) * 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
TW222276B (cs) * 1992-01-27 1994-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co

Also Published As

Publication number Publication date
EP0770083A1 (de) 1997-05-02
DK0770083T3 (da) 2000-10-16
NZ289419A (en) 1998-09-24
KR100372978B1 (ko) 2003-06-12
AU2925695A (en) 1996-02-09
NO970079D0 (no) 1997-01-09
ZA955707B (en) 1996-02-21
CA2194694A1 (en) 1996-01-25
CN1152921A (zh) 1997-06-25
PL318097A1 (en) 1997-05-12
US5854241A (en) 1998-12-29
AU684651B2 (en) 1997-12-18
ATE195941T1 (de) 2000-09-15
EP0770083B1 (de) 2000-08-30
HUT77138A (hu) 1998-03-02
TW319766B (cs) 1997-11-11
BR9508384A (pt) 1997-12-23
CN1086706C (zh) 2002-06-26
ES2150576T3 (es) 2000-12-01
SK2797A3 (en) 1997-07-09
MX9700306A (es) 1997-05-31
WO1996001829A1 (de) 1996-01-25
DE4424369A1 (de) 1996-01-18
IL114499A0 (en) 1995-11-27
FI970092A (fi) 1997-01-09
HU9700075D0 (en) 1997-02-28
FI970092A0 (fi) 1997-01-09
JPH10502377A (ja) 1998-03-03
NO970079L (no) 1997-01-09
DE59508689D1 (de) 2000-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU715341B2 (en) Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8- diazabicyclo-(4.3.0)-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolin carboxylic acids and their derivatives
HUT68455A (en) Quinolon-and naphtiridon-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical preparations, feedstuffes and premixes containing them and process for producing these compounds
CZ288493B6 (en) Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised
WO1989000158A1 (en) Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
NO802686L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin
CZ5697A3 (en) DERIVATIVES OF PYRIDO£3,2,1-i-j|BENZOXAZINE, PROCESS OF THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF AND THE USE OF SUCH COMPOUNDS IN MEDICAMENTS
RU2041226C1 (ru) Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила и фармацевтическая композиция на их основе
KR100342034B1 (ko) 피리도[1,2,3-d,e][1,3,4]벤족사디아진유도체
EP0514268A1 (fr) Dérivés de pyridone amino acide azétidinyl substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments
PL182812B1 (pl) Pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego sposób wytwarzania pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego oraz leki i środki antybakteryjne zawierające pochodne kwasu chinolonokarboksylowego i kwasu naftyrydonokarboksylowego
EP0267432B1 (en) Antibacterially active pyrido-benzothiazine derivatives with long term action
AU689212B2 (en) 8-amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido(1,2,3-d,e)(1,3,4) benzoxadiazine derivatives
AU688462B2 (en) 8-amino-pyrido (1,2,3-d,e)(1,3,4) benzoxadiazine derivatives
KR100245982B1 (ko) 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체
JP2552101B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法
FI88040C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10-diazabicycloalkyl-9-fluor-7-oxo-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylsyraderivat
KR19980076903A (ko) 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체