CN103313982A - 苯基-异噁唑衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了可用作病毒感染，尤其是流感病毒感染的治疗药物的苯基-异噁唑衍生物化合物，或其药学上可接受的衍生物，其制备方法，以及包含该化合物作为活性成份的疾病治疗药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及对流感病毒及其他类似病毒具有抗病毒活性的新的苯基-异噁唑衍生物，其可用来治疗并预防病毒感染。本发明还涉及使用化合物来治疗或预防流感病毒及其他类似病毒感染的方法，含有该化合物的药物组合物，该化合物的制备方法，及用于该制备方法中的合成中间体。
背景技术
流感病毒会使宿主患上传染的严重发热性呼吸系统疾病。当流感病毒流行时，由于其强大的感染力，使其极容易跨国传播。而且，它可能会有不可预期的各种不同的突变，因而引起异种间的传染。因此，有必要提供全世界共同的对策及监督系统。
流感病毒在分类学上是属于正粘病毒的一员，其有A、B、C三种类型，尤其是A及B型会流行传播。A型流感病毒有很高的变异性，会以种间传染的方式感染鸟类、猪、马及人。而且，根据表面抗原(HA及NA)的组合，A型流感包括有各种不同的亚型。不同于A型流感，B型流感引起较轻的症状，且只感染人类及海豹。尤其对于人类，它只引起儿童生病。C型流感会感染人类及猪，已知其对人类的致病性较低。在这些病毒的表面上，有二种表面抗原(即血凝素(HA)及神经氨酸酶(NA)的糖蛋白)。而且，在病毒内有八种片段形式的RNA。血凝素具有包括头及茎的三聚体结构。头部区与大多数抗原的变异有关，其通过结合到宿主细胞表面的末端唾液酸残基而使病毒黏附到宿主细胞上，进而使病毒穿入宿主细胞内。神经氨酸酶为具有头及茎的蘑菇状四聚体。在头的表面上有活性区域，其可使连接末端神经氨酸残基和细胞表面寡糖基的α-酮苷键断裂。当感染细胞内被复制和传播的病毒由宿主细胞出来且穿入呼吸器官黏膜细胞时，该断裂起着重要的作用。病毒的表面抗原在同一亚型内会变异，且每年都会出现新的抗原突变体病毒株。尤其在流感病毒中，最近造成问题的禽流感经由抗原性转变及迅速蔓延而会感染各种不同的禽类，如鸡、火鸡、鸭及野鸟等。当鸡感染该病毒时，死亡率是80%或更多。因此，该病毒引起严重损害而威胁了全球的家禽养殖业。而且，有报告指出其涟漪效应并不局限于家禽养殖业。换句话说，病毒可能经由感染人体而传播给人类。因此，病毒防治的研究可包括吸附到上皮细胞的抑制、穿入细胞的抑制、基因转录及复制的抑制、蛋白质合成上的抑制、由细胞释出的抑制等等。这些都是研发新的抗病毒药物的目的。
【表0】
用于治疗流感病毒的常规研制的代表性治疗药物有四种，如金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦及奥司他韦，它们已得到美国食品及药物管理局(FDA)的批准(参看图1到图4)。金刚烷胺或金刚乙胺是M2离子通道阻滞剂，其只对血凝素病毒株(一种流感病毒)有效，可中断引入宿主细胞的病毒粒子复制。这些药物仅对A型流感病毒A有效，而且已被使用了40年，因而已产生了抗药病毒。此外，药物会引起神经系统及胃方面的严重副作用。同时，奥司他韦(韩国专利公开10-1998-0703600)或扎那米韦(韩国注册专利0169496)是一种神经氨酸酶抑制剂，只对神经氨酸酶病毒株(流感病毒)有效，其可中断复制的病毒逃离宿主细胞。这二种治疗药物可干扰流感病毒传染的过程并中断该过程，因而可抑制病毒的传播。虽然扎那米韦有较高的抗病毒效果，但其具有低生物利用度及快速由肾脏排出等缺点。而且，有报道奥司他韦有副作用如抗药病毒产生，及极严重的呕吐等。
继这些抗病毒治疗药物之后，发现最近已迅速出现突变病毒，其具有严重的副作用、耐受性及强大的抗药性等。因此，它们的使用要更小心。而且，在疫苗研制方面会产生一个问题，当流行病毒类型与疫苗病毒不符时，治疗效果很小。因此特别需要研制改良的药物，其对于流感病毒的治疗与预防具有高度的效果，且有高度的稳定性。
发明内容
技术问题
经研究本发明的发明人发明了新的苯基-异噁唑化合物，其抗病毒性优于传统的药物，其具有高的流感病毒抑制活性，及高的病毒复制的预防效果，其可治疗及预防流感病毒引起的疾病。
本发明可解决上面所提的传统药物的缺点。本发明的发明人发现了式1所表示的化合物，其结构不同于传统研制的化合物结构。依此发现而完成了本发明。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了由下面式1所表示的苯基-异噁唑衍生物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物。
式1
在上面式中，
R1、R2及R3各自表示氢、任选地用卤素取代的低级烷基、任选地用卤素取代的低级烷氧基、或卤素，
R4表示甲基或胺，及
R8可被下面式2的基团取代，或被下面式3的基团取代，
式2
式3
其中，R5、R6及R7各自表示氢、任选地用卤素取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或卤素，及
R9表示低级烷基，
根据本发明的另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其含有本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本发明的又一个方面，本发明提供用于治疗或预防病毒感染的药物组合物，其含有本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本发明的又一个方面，本发明提供发明的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物在用于制备治疗或预防病毒感染的药物组合物中的用途。
根据本发明的又一个方面，本发明提供一种治疗或预防病毒感染的方法，该方法包括将治疗上有效量本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物，施用于需要病毒感染治疗或预防的包括人类的哺乳动物。
具体实施方式
以下将详细说明本发明。
由流感病毒引起的流感病毒感染对于人类及动物经常是种致命的疾病。流感病毒会使宿主发生感染性急性发热呼吸器官疾病。当流感病毒流行时，由于其具有强大的感染性，极容易跨国传播。而且，其具有不可预期的各种不同的突变，能引起异种间的感染。因此，有必要提供世界性的共同对策及监测系统。
然而，不同于一般的抗菌药物，目前只有有限的几种药物可应用于流感。例如，目前用作神经氨酸苷酶抑制剂的代表性治疗药剂包括奥司他韦及扎那米韦。这些治疗药剂有抑制流感病毒传播的作用。然而，虽然扎那米韦有高度的抗病毒作用，但其也有缺点如低的生物利用度和迅速由肾脏排掉。而且，据报导奥司他韦具有一些副作用如产生抗药性病毒，及严重的呕吐症状。
本发明的发明人发现了下面式1所表示的化合物，即苯基-异噁唑衍生物，与对应的奥司他韦磷酸盐相比较，其具有较高的抗流感病毒活性及对抑制病毒复制有较高的敏感性。
因此，本发明提供由下面式1所表示的化合物，及其药学上可接受的衍生物。
式1
在式1中，R1、R2、R3、R4及R8如上述所定义。
在本发明中，应了解到，除非有明确的说明，“式1所表示的化合物”(或“发明的化合物”)均包括其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药、复合物及药学上可接受的包括非对映异构体或对映异构体的衍生物。
在本发明中，“低级烷基”一词表示直链或支链的饱和脂肪烃基，其优选包括1到12个碳原子，或1到8个碳原子，或1到6个碳原子。烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伯丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基等等，但本发明并不局限于这些。在本发明中，烷基可任选地被取代。
而“烷氧基”一词表示氧被加入烷基取代基。在本发明中，烷氧基可任选地被取代。
而“低级卤烷基”一词表示直链或支链的饱和脂肪烃基，其优选包括1到12个碳原子，或1到8个碳原子，或1到6个碳原子，其中氢被卤素取代。
而“卤素”一词表示氟、氯、溴或碘的原子，其优选表示氟或氯。在本发明中，卤素可任选地被取代。
本发明的化合物也包括在本发明的范畴中的盐。应了解到，除非有明确的说明，本发明的化合物，即式1表示的化合物，包括其盐。
在本发明中，“盐”一词表示由无机和／或有机酸及碱所形成的酸和／或碱盐。本发明的化合物的盐可以是，例如，以本发明的化合物与酸或碱反应来形成，其中，本发明化合物的量与在能够沉析该盐的媒介或水溶液中化合物的量相同。
非限定的盐的实例可包括下面的盐。化合物可与下组的酸反应来形成酸加成盐：乙酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甜蜜素(cyclamate)、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘二甲酸(1-hydroxy-2-naphthalate)、尼古丁酸、三氟乙酸、草酸、对甲苯磺酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、酒石酸、草酸、氨基酸(例如赖氨酸)、水杨酸、2,2-氯乙酸、L-天冬氨酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、4-乙酰胺基苯甲酸、己酸、肉桂酸、龙胆酸、戊二酸、丙二酸、扁桃酸、乳清酸、扑酸盐、氨基水杨酸等等。当许多碱基存在时，可形成单或多酸加成盐。
而，由式1所表示的化合物也可以乙酯做为其官能基，故可形成羧基。在酸性或碱性条件下，例如，在pH11-12(与碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化铵等)，或在pH2-3(与酸如盐酸或硫酸等)，式1所表示的化合物的乙酯可被水解。水解的式1所表示的化合物包括羧基，从而形成阳离子及盐。只要药学上可接受，这样的盐并没特别的限制。这种盐的实例有：碱金属盐如钠、钾及锂的盐，碱土金属盐如钙及镁的盐，其他金属盐如铝、铁、锌、铜、镍及钴的盐，其他无机盐如铵盐，及胺盐如t-辛胺、二苄胺、吗啉、葡萄糖胺、苯基甘氨酸烷基酯、乙二胺、甲葡糖胺、胍、二乙胺、三乙胺、二环己胺、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、普鲁卡因、二乙醇胺、芐基苯乙胺、哌嗪、四乙基铵及三(羟甲基)氨基甲烷盐。
在本发明中，“药学上可接受的衍生物”一词表示本发明的化合物的水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药或复合物，它们保有所要的化合物的生物活性，而没有不想要的毒性作用。
本发明也包括本发明的化合物的前药。“前药”一词表示共价结合至载体的化合物。当生病的哺乳动物施用药物时，前药可释出有效的成份。活性成份的释出可发生于活体内，而前药可以本领域的专业人士所知的技术来制备。在此种技术中，化合物的合适官能基可被修改。然而，修改过的官能基可经由一般的操作或在活体内重新产生原来的官能基。前药的非限定实例包括酯(如，乙酸盐、甲酸盐及苯甲酸盐衍生物)等。
本发明的化合物具有对抗流感病毒株的抑制活性，可高度有效治疗及预防对抑制病毒复制的病毒复制抑制剂敏感的流感感染。
根据本发明一个实施方案，在式1所表示的化合物中，优选当式2的基团取代R8时，R1、R2及R3中的二个表示氢，而剩下的一个表示任选地被卤素取代的低级烷基、任选地被卤素取代的低级烷氧基、或卤素优选为氟或氯。R4表示甲基或胺，且R5、R6及R7中的一个或二个各自独立表示氢、任选地用卤素取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或卤素；或R1表示卤素，优选为氯，R4表示甲基或胺，R2、R3、R5及R7各表示卤素，而R6表示烷氧基，优选为甲氧基。当式3的基团取代R8时，R1、R2及R3中的二个表示氢，而剩下的一个表示任选地用卤素取代的低级烷基、任选地用卤素取代的烷氧基、或卤素，R4表示胺，而R9表示低级烷基。
式2
式3
在本发明的另一实施方案中，在式1所表示的化合物中，优选当式2的基团取代R8时，R1、R2及R3中的二个表示氢，而剩下的一个表示三氟甲基、氟、或三氟甲氧基，R4表示甲基或胺，R5、R6及R7中的一个或二个各自表示氢、甲氧基、氯、氟、三氟甲基或羟基；或者，R1表示卤素，优选为氯，R4表示甲基或胺，R2、R3、R5及R7各自表示氢，而R6表示烷氧基，优选为甲氧基。当式3的基团取代R8时，R4表示胺，R1、R2及R3中的二个表示氢，而剩下的一个表示三氟甲基、氟或三氟甲氧基，而R9表示甲基或乙基。考虑到流感病毒的抑制，尤其是当式2的基团取代R8时，R1表示三氟甲基或三氟甲氧基，R2及R3表示氢，R4表示甲基，而R5、R6及R7中的一个或二个各自表示氢、羟基、甲氧基或氯。R1表示氯，R4表示甲基，R2、R3、R5及R7表示氢，而R6表示甲氧基；或R2表示氟、三氟甲基或三氟甲氧基，R1及R3表示氢，R4表示甲基或胺，而R5、R6及R7中的一个或二个各自表示氢、羟基、甲氧基、三氟甲基或氯。同时，当式3的基团取代R8时，R1表示三氟甲氧基，R2及R3表示氢，R4表示胺，而R9表示乙基。
由式1所表示的本发明的化合物可按下面的合成步骤来制备。式1所表示的化合物的同分异构物及溶剂合物(例如水合物)也包含在本发明的范畴内。溶剂化的方法一般在本领域为已知。因此，本发明的化合物可以药学上有用的水合物或盐的形式来使用，其可以下面所述的反应路线来制备。
式1的本发明的化合物的制备步骤为：将下面式4所表示的化合物优选与羟基氯化铵在碱存在下起反应，以制得下面式5所表示的化合物；将式5所表示的化合物加以氯化，以产生下面式6所表示的化合物；将式6所表示的化合物加以环化，以制得下面式7所表示的化合物，而做为异噁唑化合物；将做为式7的保护基的R10去除以制得式8所表示的化合物；并且将式8所表示的化合物与式2或式3所表示的化合物起反应以制得式9a或式9b所表示的化合物。
式4
式5
式6
式7
式8
式9a
式9b
在上面的式中
R1到R9如前述所定义，而
R10表示低级烷基，优选为甲基、乙基、或异丙基。
反应路线1
在上面反应路线中，R1到R10如前述所定义。
苯环上R1、R2及R3被取代的苯醛化合物(I)可以购买到。苯醛化合物(I)与羟基氯化铵或其等效物在碱存在下反应而合成苯甲醛胺(II)的化合物。然后，经由氯化反应可得到亚胺苄基氯化物化合物(III)。通过常用的合成方法(环化反应)，利用乙酰乙酸烷基酯或氰乙酸烷基酯可得到其R4被甲基或胺取代的异噁唑化合物(V)。利用1-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)或羟苯基三唑(HOBt)在碱存在下，可由苯基-异噁唑衍生物化合物(V,R4=甲基)或包含羧基及胺基的化合物(V,R4=胺)，制得苯基-异噁唑衍生物化合物(VIa或VIb)。
本发明的制备方法优选在碱或酸的溶剂中实施。本文中，只要对反应无不利的效果，对于溶剂、酸及碱并无特别的限定。例如，溶剂可选自下组中至少一种：四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、叔丁醇、甲苯及二噁烷。碱可选自下组中至少一种：吡啶、三乙胺、二乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化纳、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化铝锂、硼氢化锂、硝酸钠及碳酸铯。酸可选自下组中至少一种：三氟乙酸、盐酸、硝酸、硫酸、溴酸及乙酸。
本发明的化合物在根据方法制备时所用的起始原料市面上可取得，或可容易地买到。反应一般在冷却或加热条件下实施。反应后，经由一般的后处理过程如柱层析、再结晶等，最后的化合物可被纯化。
同时，本发明涉及治疗或预防病毒感染的药物组合物，其中，将由式1所表示的化合物或其药学上可接受的衍生物以有效量施用于包括人类的哺乳动物。尤其，药物组合物对抑制流感感染是有效的，故其可有效地用来治疗这种疾病。
在施用已确定对疾病抑制有效的本发明化合物时，单剂或多剂的量的范围一般为每天0.01到750mg/kg，优选为由0.1到100mg，最优选是由0.5到25mg。然而，根据特定的化合物，患者的体重、性别、饮食、施用时间、施用方法、释出率、药物混合比率、病患状态及年龄等，可改变个别患者的特定剂量。
在治疗时，本发明的化合物不需处理就可以施用。然而，活性成份优选以药物制剂提供。
因此，本发明提供药物制剂，其将式1所表示的化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的载体和／或赋形剂混合而得。
此外，本发明化合物可以任何合适的方法来施用。然而，优选为以注射或口服来施用所述化合物。
注射剂的制备，例如无菌注射的水性或油性悬浮液，可利用合适的材料如分散剂、润湿剂、或悬浮剂等根据已知技术来制备。水、林格氏液或等渗压NaCl溶液可用做溶剂。而无菌的固定的油一般也可做为溶剂或悬浮媒介。为此，可使用任何无刺激性的固定的油，包括单-甘油酯或双-甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备。
固态的口服药剂的形式包括胶囊、片、丸、粉末和微粒的形式。尤其，胶囊与片的形式较佳。片与丸的形式优选为以肠道药剂来制备。固态的口服剂形式的制备可将式1所表示的本发明的活性化合物与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖、淀粉)、润滑剂(如硬脂酸镁)及载体(如崩解剂、粘合剂等)等混合而成。
本发明化合物对流感病毒株有抑制的活性，可以被用来治疗及预防流感及其他类似病毒的感染，这些流感对神经氨酸酶抑制剂或病毒复制抑制剂有敏感性。在本发明中，其可与第二种对相同病毒有效的治疗剂结合使用。所述化合物，例如，可与扎那米韦、奥司他韦、金刚烷胺、金刚乙胺等结合使用。与单独化合物使用的剂量比较，各化合物的剂量可以相同或不同。
实施例
下面将以制备例及实施例来详细说明本发明。然而，下面所述的制备例与实施例仅用于说明，而非限制本发明。
制备例1
2-(三氟甲基)苯甲醛肟的合成
将2-(三氟甲基)苯甲醛(34.82g,200.0mmol)溶解在乙醇(200mL)中，向其中加入溶于纯水(50mL)中的氢氧化钠(12.00g,300.0mmol)。再向其中加入溶于纯水(50mL)中的盐酸羟胺(16.68g,240mmol)，搅拌三小时。完成反应后，将冰加入所得产物中，所得固体加以过滤，以纯水(600mL)洗净、干燥，可得所要的白色固体化合物(32.15g,171mmol,85%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.23(dd,1H),7.59(dd,1H),7.76(m,2H),8.39(s,1H),11.63(s,1H)。
制备例2
2-氯苯甲醛肟的合成
按照制备例1所述的相似方法，使用2-氯苯甲醛(29.14g,200.0mmol)、氢氧化钠(12.00g,300.0mmol)及盐酸羟胺(16.68g,240mmol)，可得所要的白色固体化合物(29.73g,189mmol,95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.37(m,2H),7.48(dd,1H),7.82(dd,1H),8.37(s,1H),11.28(s,1H)。
制备例3
3-氟苯甲醛肟的合成
按照制备例1所述的相似方法，使用3-氟苯甲醛(24.82g,200.0mmol)、氢氧化钠(12.00g,300.0mmol)及盐酸羟胺(16.68g,240mmol)，可制得所要的白色固体化合物(22.48g,162mmol,81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.32(m,1H),7.56(m,3H),8.20(s,1H)。
制备例4
2-氟苯甲醛肟的合成
按照制备例1所述的相似方法，使用2-氟苯甲醛(24.82g,200.0mmol)、氢氧化钠(12.00g,300.0mmol)及盐酸羟胺(16.68g,240mmol)，可制得所要的白色固体化合物(25.96g,186mmol,93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.22(m,1H),7.45(m,1H),7.65(m,2H),8.15(s,1H)。
制备例5
4-(三氟甲氧基)苯甲醛肟的合成
按照制备例1所述的相似方法，使用4-(三氟甲氧基)苯甲醛(38.02g,200.0mmol)、氢氧化钠(12.00g,300.0mmol)及盐酸羟胺(16.68g,240mmol)，可制得所要的白色固体化合物(38.68g,188mmol,94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.38(d,2H),7.72(tt,2H),8.20(s,1H),11.43(s,1H)。
制备例6
2-(三氟甲氧基)苯甲醛肟的合成
按照制备例1所述的相似方法，使用2-(三氟甲氧基)苯甲醛(38.02g,200.0mmol)、氢氧化钠(12.00g,300.0mmol)及盐酸羟胺(16.6g,240mmol)，可制得所要的白色固体化合物(38.67g,188mmol,94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.43(m,2H),7.54(m,1H),7.89(m,1H),8.24(s,1H),11.76(s,1H)。
制备例7
3-(三氟甲基)苯甲醛肟的合成
按照制备例1所述的相似方法，使用3-(三氟甲基)苯甲醛(34.82g,200.0mmol)、氢氧化钠(12.00g,300.0mmol)及盐酸羟胺(16.68g,240mmol)，可制得所要的白色固体化合物(35.33g,187mmol,93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.33(m,1H),7.72(m,3H),8.44(s,1H),11.62(s,1H)。
制备例8
3-(三氟甲氧基)苯甲醛肟的合成
按照制备例1所述的相似方法，使用3-(三氟甲氧基)苯甲醛(38.03g,200.0mmol)、氢氧化钠(12.00g,300.0mmol)及盐酸羟胺(16.6g,240mmol)，可制得所要的白色固体化合物(39.74g,193mmol,97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.53(m,1H),7.69(m,3H),8.31(s,1H),11.71(s,1H)。
制备例9
N-羟基-2-(三氟甲基)亚胺苄基氯化物的合成
2-(三氟甲基)苯甲醛肟(30.0g,158.60mmol)被溶解入二甲基甲酰胺(300mL)，加入N-氯代琥珀酰亚胺(23.31g,174.46mmol)，接着搅拌15小时，反应完成后，所得溶液以真空蒸发，加入乙酸乙酯(1,500mL)，分别以饱和氯化钠水溶液(1,000mL)及纯水(1,000mL)洗净，以无水硫酸纳干燥，再真空蒸发，得到所要的淡黄固体化合物(32.81g,146.70mmol,93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.73(m,2H),7.80(t,1H),7.86(d,1H),12.61(s,1H)。
制备例10
2-氯-N-羟亚胺苄基氯化物的合成
按照制备例9所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(240mL)、2-氯苯甲醛肟(19.97g,128.32mmol)及N-氯琥珀酰亚胺(18.85g,141.14mmol)，可制得所要的淡黄固体化合物(20.04g,105.21mmol,82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.46(m,1H),7.54(m.1H),7.58(m,2H),12.54(s,1H)。
制备例11
3-氟-N-羟亚胺苄基氯化物的合成
按照制备例9所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(240mL)、3-氟苯甲醛肟(20.0g,143.77mmol)及N-氯琥珀酰亚胺(21.12g,158.12mmol)，可制得所要的淡黄固体化合物(22.52g,129.79mmol,90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.37(m,1H),7.60(m,3H)。
制备例12
2-氟-N-羟亚胺苄基氯化物的合成
按照制备例9所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(240mL)、2-氟苯甲醛肟(20.0g,143.76mmol)及N-氯琥珀酰亚胺(21.12g,158.12mmol)，可制得所要的淡黄固体化合物(23.32g,134.40mmol,94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.29(m,1H),7.47(m,1H),7.62(m,2H)。
制备例13
N-羟基-4-(三氟甲氧基)亚胺苄基氯化物的合成
按照制备例9所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(240mL)、4-(三氟甲氧基)苯甲醛肟(20.0g,97.51mmol)及N-氯琥珀酰亚胺(14.31g,107.26mmol)，可制得所要的淡黄固体化合物(21.10g,88.04mmol,90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.47(dd,1H),7.72(tt,2H),12.60(s,1H)。
制备例14
N-羟基-2-(三氟甲氧基)亚胺苄基氯化物的合成
按照制备例9所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(240mL)、4-(三氟甲氧基)苯甲醛肟(20.0g,97.50mmol)及N-氯琥珀酰亚胺(14.32g,107.26mmol)，可制得所要的淡黄固体化合物(19.48g,81.30mmol,83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.49(m,1H),7.62(m,1H),7.68(dd,1H),12.67(s,1H)。
制备例15
N-羟基-3-(三氟甲基)亚胺苄基氯化物的合成
按照制备例9所述的类似方法，使用3-(三氟甲基)苯甲醛肟(30.0g,158.60mmol)、二甲基甲酰胺(300mL)及N-氯琥珀酰亚胺((23.31g,174.46mmol)，可制得所要的淡黄固体化合物(33.81g,151.22mmol,95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.79(m,3H),7.83(m,1H),12.64(s,1H)。
制备例16
N-羟基-3-(三氟甲氧基)亚胺苄基氯化物的合成
按照制备例9所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(240mL)、3-(三氟甲氧基)苯甲醛肟(20.0g,97.50mmol)及N-氯琥珀酰亚胺(14.32g,107.26mmol)，可制得所要的淡黄固体化合物(19.43g,81.10mmol,82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=7.56(m,1H),7.64(m,3H),12.61(s,1H)。
制备例17
5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
N-羟基-2-(三氟甲基)亚胺苄基氯化物(8.0g,35.78mmol)及乙酰乙酸甲酯(8.30g,71.56mmol)被溶解入甲醇(160mL)。所得溶液搅拌30分钟，同时反应器被冷却到-10℃。然后，甲醇钠(5.80g,107.34mmol)被慢慢地加入其中，所得生成物加温到室温，搅拌3小时，并真空蒸发去除甲醇。然后把乙酸乙酯(200mL)加入其中。所得生成物分别以纯水(200mL)及饱和的氯化钠水溶液(200mL)洗净，再以无水硫酸钠干燥，并以真空蒸发。经柱层析，可制得纯化的所要的白色固体化合物(5.79g,20.31mmol,57%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.75(s,3H),3.58(s,3H),7.56(m,1H),7.78(m,1H),7.90(m,1H)。
制备例18
3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
按照制备例17所述的类似方法，使用甲醇(160mL)、2-氯-N-羟亚胺苄基氯化物(8.0g,42.10mmol)、乙酰乙酸甲酯(9.78g,84.20mmol)及甲醇钠(6.83g,126.30mmol)，可制得所要的白色固体化合物(6.32g,25.11mmol,60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.59(s,3H),3.86(s,3H),7.62(m,3H)。
制备例19
3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
按照制备例17所述的类似方法，使用甲醇(160mL)、3-氟-N-羟亚胺苄基氯化物(8.00g,46.09mmol)、乙酰乙酸甲酯(10.07g,92.18mmol)及甲醇钠(7.47g,138.27mmol)，可制得所要的白色固体化合物(7.60g,32.14mmol,70%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.58(s,3H),3.91(s,3H),7.21(m,1H),7.42(m,3H)。
制备例20
3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
按照制备例17所述的类似方法，使用甲醇(160mL)、2-氟-N-羟亚胺苄基氯化物(8.00g,46.09mmol)、乙酰乙酸甲酯(10.07g,92.18mmol)及甲醇钠(7.47g,138.27mmol)，可制得所要的白色固体化合物(7.84g,33.33mmol,72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.59(s,3H),3.92(s,3H),7.22(m,1H),7.43(m,1H),7.55(m,2H)。
制备例21
5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
按照制备例17所述的类似方法，使用甲醇(160mL)、N-羟基-4-(三氟甲氧基)亚胺苄基氯化物(8.00g,33.39mmol)、乙酰乙酸甲酯(7.76g,66.78mmol)及甲醇钠(5.41g,100.17mmol)，可制得所要的白色固体化合物(6.74g,22.36mmol,67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.71(s,3H),3.73(s,3H),7.48(d,2H),7.76(d,2H)。
制备例22
5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
按照制备例17所述的类似方法，使用甲醇(160mL)、N-羟基-4-(三氟甲氧基)亚胺苄基氯化物(8.00g,33.39mmol)、乙酰乙酸甲酯(7.76g,66.78mmol)及甲醇钠(5.41g,100.17mmol)，可制得所要的白色固体化合物(7.04g,23.37mmol,70%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.73(s,3H),3.64(s,3H),7.53(m,1H),7.61(m,1H),7.69(m,1H)。
制备例23
5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
按照制备例17所述的类似方法，使用甲醇(160mL)、N-羟基-3-(三氟甲基)亚胺苄基氯化物(8.0g,35.78mmol)、乙酰乙酸甲酯(8.30g,71.56mmol)及甲醇钠(5.80g,107.34mmol)，可制得所要的白色固体化合物(5.82g,20.41mmol,57%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.73(s,3H),3.56(s,3H),7.58(m,1H),7.97(m,3H)。
制备例24
5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
按照制备例17所述的类似方法，使用甲醇(160mL)、N-羟基-3-(三氟甲氧基)亚胺苄基氯化物(8.00g,33.39mmol)、乙酰乙酸甲酯(7.76g,66.78mmol)及甲醇钠(5.41g,100.17mmol)，可制得所要的白色固体化合物(6.82g,22.64mmol,68%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.76(s,3H),3.62(s,3H),7.54(m,1H),7.61(m,3H)。
制备例25
5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸的合成
将5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,21.03mmol)溶解在甲醇(60mL)中，加入3%氢氧化钠水溶液(60mL)，在30℃搅拌7小时，以真空蒸发去除甲醇，剩下溶液再以乙酸乙酯(20mL)冲洗，所得水溶液层以盐酸水溶液中和，然后过滤生成的晶体，以纯水(50mL)洗净并干燥，则可制得所要的白色固体化合物(5.48g,20.12mmol,96%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.69(s,3H),7.49(m,1H),7.72(m,1H),7.83(m,1H),13.12(brs,1H)。
制备例26
3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸的合成
按照制备例25所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,23.84mmol)及3%氢氧化钠水溶液(60mL)，可制得所要的白色固体化合物(5.10g,21.44mmol,90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.75(s,3H),7.46(m,2H),7.53(m,1H),7.59(m,1H),13.00(brs,1H)。
制备例27
3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸的合成
按照制备例25所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,25.51mmol)及3%氢氧化钠水溶液(60mL)，可制得所要的白色固体化合物(5.51g,24.92mmol,98%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.58(s,3H),7.21(m,1H),7.42(m,3H),13.04(brs,1H)。
制备例28
3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸的合成
按照制备例25所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,25.51mmol)及3%氢氧化钠水溶液(60mL)，可制得所要的白色固体化合物(5.21g,23.44mmol,92%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.60(s,3H),7.21(m,1H),7.43(m,1H),7.54(m,2H)。
制备例29
5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸的合成
按照制备例25所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,19.91mmol)及3%氢氧化钠水溶液(60mL)，可制得所要的白色固体化合物(5.55g,19.32mmol,97%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.71(s,3H),7.48(d,2H),7.76(d,2H),13.15(brs,1H)。
制备例30
5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸的合成
按照制备例25所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,19.91mmol)及3%氢氧化钠水溶液(60mL)，可制得所要的白色固体化合物(5.34g,18.59mmol,93%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.72(s,3H),7.50(m,2H),7.58(m,1H),7.67(m,1H),13.62(brs,1H)。
制备例31
5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸的合成
按照制备例25所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,21.03mmol)及3%氢氧化钠水溶液(60mL)，可制得所要的白色固体化合物(5.37g,19.80mmol,94%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.67(s,3H),7.48(m,1H),7.80(m,3H),13.11(brs,1H)
制备例32
5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸的合成
按照制备例25所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,19.91mmol)及3%氢氧化钠水溶液(60mL)，可制得所要的白色固体化合物(5.47g,19.04mmol,96%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.71(s,3H),7.48(m,2H),7.64(m,2H),13.57(brs,1H)。
制备例33
5-氨基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
按照制备例17所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、N-羟基-2-(三氟甲基)亚胺苄基氯化物(8.00g,33.39mmol)、氰乙酸甲酯(4.14g,41.74mmol)及甲醇纳(3.61g,66.78mmol)，可制得所要的白色固体化合物(8.13g,28.42mmol,85%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=3.59(s,3H),6.12(brs,2H),7.36(m,1H),7.57(m,2H),7.69(m,1H)。
制备例34
5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
按照制备例17所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、2-氯-N-羟亚胺苄基氯化物(8.00g,42.10mmol)、氰乙酸甲酯(5.22g,52.63mmol)及甲醇纳(4.55g,84.20mmol)，可制得所要的白色固体化合物(9.40g,37.21mmol,88%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=3.65(s,3H),6.20(brs,2H),7.41(m,4H)。
制备例35
5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
按照制备例17所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、3-氟-N-羟亚胺苄基氯化物(8.00g,46.09mmol)、氰乙酸甲酯(5.94g,59.92mmol)及甲醇纳(4.98g,92.18mmol)，可制得所要的白色固体化合物(8.42g,35.64mmol,77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=3.92(s,3H),6.30(brs,2H),7.21(m,1H),7.42(m,3H)。
制备例36
5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
按照制备例17所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、2-氟-N-羟亚胺苄基氯化物(8.00g,46.09mmol)、氰乙酸甲酯(5.94g,59.92mmol)及甲醇纳(4.98g,92.18mmol)，可制得所要的白色固体化合物(8.23g,34.82mmol,76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=3.89(s,3H),6.31(brs,2H),7.22(m,1H),7.41(m,1H),7.55(m,2H)。
制备例37
5-氨基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
按照制备例17所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、N-羟基-4-(三氟甲氧基)亚胺苄基氯化物(8.00g,33.39mmol)、氰乙酸甲酯(4.31g,43.41mmol)及甲醇钠(3.61g,66.78mmol)，可制得所要的白色固体化合物(8.27g,27.35mmol,82%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=3.51(s,3H),6.21(brs,2H),7.26(d,2H),7.77(d,2H)。
制备例38
5-氨基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
按照制备例17所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、N-羟基-2-(三氟甲氧基)亚胺苄基氯化物(8.00g,33.39mmol)、氰乙酸甲酯(4.31g,43.41mmol)及甲醇钠(3.61g,66.78mmol)，可制得所要的白色固体化合物(9.07g,30.02mmol,90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=3.38(s,3H),6.18(brs,2H),7.41(m,2H),7.42(m,1H),7.47(m,1H)。
制备例39
5-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
按照制备例17所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、N-羟基-3-(三氟甲基)亚胺苄基氯化物(8.00g,33.39mmol)、氰乙酸甲酯(4.14g,41.74mmol)及甲醇钠(3.61g,66.78mmol)，可制得所要的白色固体化合物(7.46g,26.06mmol,78%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=3.61(s,3H),6.11(brs,2H),7.32(m,1H),7.62(m,3H)。
制备例40
5-氨基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯的合成
按照制备例17所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、N-羟基-3-(三氟甲氧基)亚胺苄基氯化物(8.00g,33.39mmol)、氰乙酸甲酯(4.31g,43.41mmol)及甲醇钠(3.61g,66.78mmol)，可制得所要的白色固体化合物(8.42g,27.87mmol,83%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=3.42(s,3H),6.22(brs,2H),7.46(m,2H),7.53(m,2H)。
制备例41
5-氨基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸的合成
按照制备例25所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、5-氨基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,20.96mmol)及3%氢氧化钠水溶液(60mL)，可制得所要的白色固体化合物(4.06g,14.92mmol,71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=7.40(m,1H),7.70(m,2H),7.76(m,1H),7.81(brs,2H),12.18(brs,1H)。
制备例42
5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-甲酸的合成
按照制备例25所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,23.75mmol)及3%氢氧化钠水溶液(60mL)，可制得所要的白色固体化合物(3.66g,15.33mmol,65%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=7.45(m,3H),7.54(m,1H),7.85(brs,2H),12.04(brs,1H)。
制备例43
5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-甲酸的合成
按照制备例25所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,25.40mmol)及3%氢氧化钠水溶液(60mL)，可制得所要的白色固体化合物(3.08g,13.86mmol,55%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=6.28(brs,2H),7.20(m,1H),7.44(m,3H)。
制备例44
5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-甲酸的合成
按照制备例25所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,25.40mmol)及3%氢氧化钠水溶液(60mL)，可制得所要的白色固体化合物(3.18g,14.33mmol,56%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=6.22(brs,2H),7.25(m,1H),7.45(m,1H),7.59(m,2H),12.13(brs,1H)。
制备例45
5-氨基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸的合成
按照制备例25所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、5-氨基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,19.85mmol)及3%氢氧化钠水溶液(60mL)，可制得所要的白色固体化合物(4.32g,15.02mmol,76%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=7.31(d,2H),7.83(d,2H),7.85(brs,2H),12.01(brs,1H)
制备例46
5-氨基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸的合成
按照制备例25所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、5-氨基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,19.85mmol)及3%氢氧化钠水溶液(60mL)，可制得所要的白色固体化合物(4.00g,13.89mmol,70%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=7.45(m,3H),7.59(m,1H),7.82(brs,2H),12.04(brs,1H)。
制备例47
5-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸的合成
按照制备例25所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、5-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,20.96mmol)及3%氢氧化钠水溶液(60mL)，可制得所要的白色固体化合物(4.14g,15.21mmol,73%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=7.34(m,1H),7.68(m,3H),7.87(brs,2H),12.31(brs,1H)。
制备例48
5-氨基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸的合成
按照制备例25所述的类似方法，使用甲醇(60mL)、5-氨基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸甲酯(6.0g,19.85mmol)及3%氢氧化钠水溶液(60mL)，可制得所要的白色固体化合物(4.16g,14.43mmol,73%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=7.43(m,3H),7.63(m,1H),7.84(brs,2H),12.04(brs,1H)。
实施例1
4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
将5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、与1-(2-氟丙基)哌嗪(332mg,1.84mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，于室温下搅拌8小时。所得溶液分别以饱和碳酸钠水溶液(30mL)、纯水(30mL)及饱和氯化钠水溶液(30mL)冲洗。然后以无水硫酸钠干燥有机层、浓缩、并以柱层析纯化，而得到所要的白色固体化合物(528mg,1.34mmol,73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.56(s,3H),2.73(brs,2H),3.01(brs,2H),3.41(brs,2H),3.72(brs,2H),6.04(m,3H),6.81(t,1H),7.49(m,1H),7.72(m,1H),7.83(m,1H)
实施例2
(4-(3,4-二氯丙基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(425mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(644mg,1.33mmol,72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.58(s,3H),2.75(brs,2H),3.03(brs,2H),3.42(brs,2H),3.74(brs,2H),6.69(dd,1H),6.89(d,1H),7.28(m,1H),7.55(d,1H),7.64(m,2H),7.82(d,2H)。
实施例3
(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的胶状化合物(602mg,1.35mmol,73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.64(brs,2H),2.67(s,3H),3.13(brs,2H),3.38(brs,2H),4.06(brs,2H),6.43(brs,1H),6.53(m,2H),7.39(dd,1H),7.49(m,1H),7.70(m,1H),7.80(dd,1H),7.81(m,1H)
实施例4
(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的胶状化合物(504mg,1.13mmol,62%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.59(S,3H),2.75(brs,2H),3.06(brs,2H),3.42(brs,2H),3.76(brs,2H),3.82(s,3H),6.49(brs,1H),6.49(m,2H),7.19(t,1H),7.55(d,1H),7.67(m,2H),7.82(d,1H)
实施例5
(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪(424mg,1.84mmol)，可制得所要的胶状化合物(593mg,1.23mmol,67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.63(brs,2H),2.69(s,3H),3.15(brs,2H),3.37(brs,2H),3.39(brs,2H),4.02(brs,2H),6.91(m,2H),7.03(m,1H),7.26(m,1H),7.51(m,1H),7.70(m,2H),7.82(m,1H)
实施例6
(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及4-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(467mg,1.08mmol,59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.64(brs,H),2.69(s,3H),3.91(brs,4H),6.78(m,4H),7.49(m,2H),7.72(m,1H),7.83(m,1H)
实施例7
(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及2-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(451mg,1.05mmol,57%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.49(brs,2H),2.61(s,3H),2.78(brs,2H),3.50(brs,2H),3.80(brs,2H),6.93(m,3H),7.13(m,1H),7.58(m,1H),7.70(m,2H),7.86(m,1H)。
实施例8
(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(548mg,1.26mmol,69%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.68(s,3H),2.91(brs,4H),3.42(brs,4H),6.91(m,2H),7.05(m,2H),7.45(m,1H),7.71(m,1H),7.82(m,1H)。
实施例9
(3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(437mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(576mg,1.40mmol,76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.61(s,3H),3.10(brs,2H),3.33(brs,2H),3.74(brs,4H),3.79(s,3H),6.36(t,1H),6.46(m,2H),7.18(t,1H),7.41(m,2H),7.50(m,1H),7.56(dd,1H)。
实施例10
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(562mg,1.41mmol,76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.56(s,3H),2.70(brs,2H),3.14(brs,2H),3.28(brs,2H),3.96(brs,2H),6.70(m,2H),7.02(m,2H),7.17(m,1H),7.45(m,3H)。
实施例11
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(425mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(619mg,1.43mmol,78%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δ)=2.56(s,3H),2.66(brs,2H),3.16(brs,2H),3.27(brs,2H),3.91(brs,2H),6.67(dd,1H),6.88(d,1H),7.19(m,1H),7.29(m,1H),7.44(m,3H)。
实施例12
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(612mg,1.55mmol,84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.56(s,3H),2.73(brs,2H),3.19(brs,2H),3.30(brs,2H),3.80(s,3H),3.93(brs,2H),6.41(m,1H),6.49(m,2H),7.18(m,2H),7.46(m,3H)。
实施例13
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(586mg,1.48mmol,81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.56(s,3H),2.61(brs,2H),3.07(brs,2H),3.34(brs,2H),3.86(s,3H),3.97(brs,2H),6.53(m,1H),6.90(m,2H),7.18(m,1H),7.05(m,1H),7.46(m,3H)
实施例14
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪(424mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(506mg,1.17mmol,64%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.56(s,3H),2.59(brs,2H),3.03(brs,2H),3.32(brs,2H),3.88(brs,2H),6.99(m,1H),7.21(m,4H),7.42(m,3H)。
实施例15
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及4-(哌嗪-1-基)苯酚(424mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(486mg,1.27mmol,69%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.56(s,3H),2.61(brs,2H),3.07(brs,2H),3.32(brs,2H),3.95(brs,2H),6.78(m,4H),7.19(m,1H),7.45(m,3H)。
实施例16
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及2-(哌嗪-1-基)苯酚(424mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(462mg,1.21mmol,66%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.58(s,3H),2.63(brs,2H),3.00(brs,2H),3.39(brs,2H),4.02(brs,2H),6.89(m,1H),7.01(m,2H),7.17(m,1H),7.24(m,1H),7.45(m,1H),7.51(m,2H)。
实施例17
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(511mg,1.33mmol,72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.55(s,3H),2.66(brs,2H),2.99(brs,2H),3.44(brs,2H),3.88(brs,2H),6.74(m,2H),7.03(m,2H),7.17(m,1H),7.45(m,3H)。
实施例18
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(578mg,1.51mmol,82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.56(s,3H),2.71(brs,2H),3.06(brs,2H),3.38(brs,2H),3.75(brs,2H),6.10(m,3H),6.79(t,1H),7.19(m,1H),7.40(m,1H),7.57(m,2H)。
实施例19
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(425mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(587mg,1.35mmol,74%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δ)=2.57(s,3H),2.79(brs,2H),3.01(brs,2H),3.40(brs,2H),3.73(brs,2H),6.65(dd,1H),6.87(d,1H),7.16(m,1H),7.27(m,1H),7.40(m,1H),7.54(m,2H)。
实施例20
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(622mg,1.57mmol,86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.57(s,3H),2.63(brs,2H),3.11(brs,2H),3.32(brs,2H),3.83(brs,2H),3.82(s,3H),6.43(brs,1H),6.48(m,2H),7.19(m,1H),7.42(m,1H),7.46(dd,1H),7.54(m,1H),7.78(dd,2H)。
实施例21
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(532mg,1.35mmol,73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.56(s,3H),2.61(brs,2H),2.99(brs,2H),3.31(brs,2H),3.79(brs,2H),3.83(s,3H),6.78(brs,1H),6.84(t,1H),6.91(t,1H),7.19(m,1H),7.42(m,1H),7.59(m,2H),7.69(dd,1H)。
实施例22
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪(424mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(501mg,1.15mmol,63%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.55(s,3H),2.62(brs,2H),3.03(brs,2H),3.38(brs,2H),7.02(m,2H),7.19(m,1H),7.23(m,1H),7.42(m,1H),7.54(m,2H)。
实施例23
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及4-(哌嗪-1-基)苯酚(424mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(542mg,1.42mmol,77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.56(s,3H),2.61(brs,2H),3.07(brs,2H),3.32(brs,2H),3.95(brs,2H),6.78(m,4H),7.19(m,1H),7.40(m,1H),7.57(m,2H)。
实施例24
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及2-(哌嗪-1-基)苯酚(424mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(433mg,1.13mmol,62%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.57(s,3H),2.61(brs,2H),3.04(brs,2H),3.35(brs,2H),4.01(brs,2H),6.91(m,1H),7.03(m,2H),7.17(m,1H),7.20(m,1H),7.43(m,1H),7.58(m,2H)。
实施例25
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酸(407mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(538mg,1.40mmol,76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.55(s,3H),2.87(brs,4H),3.05(brs,4H),6.91(m,2H),7.04(m,2H),7.19(m,1H),7.43(m,1H),7.59(m,2H)。
实施例26
(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(536mg,1.20mmol,65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.56(s,3H),2.63(brs,2H),3.06(brs,2H),3.33(brs,2H),3.94(brs,2H),6.80(t,1H),6.04(m,3H),7.32(d,2H),7.76(d,2H)。
实施例27
(4-(3,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(425mg,1.84mmol)，可制得所要的胶状化合物(589mg,1.17mmol,64%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.55(s,3H),2.68(brs,2H),3.15(brs,2H),3.28(brs,2H),3.89(brs,2H),6.65(dd,1H),6.87(d,1H),7.28(t,1H),7.32(dd,2H),7.74(dd,2H)。
实施例28
(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(353mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(622mg,1.35mmol,73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.59(s,3H),2.64(brs,2H),3.17(brs,2H),3.29(brs,2H),3.75(brs,2H),3.80(s,3H),6.42(brs,1H),6.52(m,2H),7.43(dd,1H),7.47(d,2H),7.75(d,2H),7.78(dd,1H)。
实施例29
(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(353mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(604mg,1.33mmol,72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.60(brs,5H),2.98(brs,2H),3.31(brs,2H),3.85(s,3H),6.76(s,1H),6.87(t,1H),6.91(t,1H),7.65(dd,1H),7.43(d,2H),7.73(d,2H),7.78(brs,2H)。
实施例30
(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪(424mg,1.84mmol)，可制得所要的胶状化合物(574mg,1.15mmol,63%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.61(s,3H),2.65(brs,2H),3.13(brs,2H),3.32(brs,2H),7.10(m,2H),7.14(d,1H),7.41(m,1H),7.46(d,2H),7.77(d,2H)。
实施例31
(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及4-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(502mg,1.12mmol,61%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.60(brs,2H),2.62(s,3H),3.08(brs,2H),3.29(brs,2H),3.91(brs,2H),6.74(m,2H),6.74(m,2H),7.46(d,2H),7.78(d,2H)。
实施例32
(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及2-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(538mg,1.02mmol,65%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.62(s,3H),2.63(brs,2H),3.01(brs,2H),3.38(brs,2H),4.02(brs,2H),6.87(m,1H),7.08(m,2H),7.25(m,1H),7.43(d,2H),7.73(d,2H)。
实施例33
(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(610mg,1.35mmol,74%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.62(s,3H),2.91(brs,4H),4.47(brs,4H),6.96(m,2H),7.07(m,2H),7.44(d,2H),7.75(d,2H)。
实施例34
(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(593mg,1.32mmol,72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.56(brs,2H),2.61(s,3H),3.01(brs,2H),3.31(brs,2H),3.81(brs,2H),6.80(t,1H),6.99(m,2H),7.05(m,1H),7.40(m,1H),7.44(dd,1H),7.55(m,1H),7.77(dd,1H)。
实施例35
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(381mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(652mg,1.30mmol,71%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.60(s,3H),2.61(brs,2H),3.09(brs,2H),3.27(brs,2H),3.70(brs,2H),6.66(dd,1H),6.86(d,1H),7.29(t,1H),7.39(d,1H),7.43(t,1H),7.55(t,1H),7.66(dd,1H)。
实施例36
(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(564mg,1.22mmol,66%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.60(s,3H),2.65(brs,2H),3.12(brs,2H),3.31(brs,2H),3.79(brs,2H),3.81(s,3H),6.40(brs,1H),6.50(m,2H),7.19(t,1H),7.39(m,1H),7.44(dd,1H),7.54(m,1H),7.77(dd,1H)。
实施例37
(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(570mg,1.24mmol,67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.60(brs,2H),2.61(S,3H),2.99(brs,2H),3.33(brs,2H),3.78(brs,2H),3.85(s,3H),6.77(brs,1H),6.89(t,1H),6.92(t,1H),7.05(t,1H),7.42(m,2H),7.55(t,1H),7.66(dd,1H)。
实施例38
(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪(424mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(486mg,0.97mmol,53%)。
1H-NMR(400MHzHz,CDCl3,δ)=2.61(s,3H),2.69(brs,2H),3.17(brs,2H),3.32(brs,2H),3.82(brs,2H),7.01(d,1H),7.02(s,1H),7.16(d,1H),7.40(m,2H),7.45(t,1H),7.55(t,1H),7.68(dd,1H)。
实施例39
(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及4-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(502mg,1.12mmol,61%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.61(brs,2H),2.64(s,3H),3.04(brs,2H),3.29(brs,2H),3.91(brs,2H),6.76(m,4H),7.53(m,2H),7.60(m,1H),7.69(m,1H)。
实施例40
4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及2-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(536mg,1.20mmol,65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.39(brs,2H),2.63(s,3H),2.89(brs,2H),3.36(brs,2H),3.86(brs,2H),6.89(m,1H),6.98(m,2H),7.15(m,1H),7.47(m,2H),7.76(m,1H),7.68(dd,1H)。
实施例41
4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(536mg,1.20mmol,65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.63(s,3H),2.91(brs,4H),3.51(brs,4H),6.94(m,2H),7.07(m,2H),7.53(m,2H),7.63(m,1H),7.74(m,1H)。
实施例42
4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(536mg,1.24mmol,67%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.68(s,3H),2.73(brs,2H),3.01(brs,2H),3.41(brs,2H),3.72(brs,2H),6.09(m,3H),6.83(t,1H),7.34(m,1H),7.72(m,1H),7.86(m,2H)。
实施例43
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(425mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(644mg,1.24mmol,68%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.62(s,3H),2.73(brs,2H),3.12(brs,2H),3.48(brs,2H),3.76(brs,2H),6.70(dd,1H),6.84(d,1H),7.31(m,1H),7.54(d,1H),7.72(m,1H),7.82(m,2H)。
实施例44
(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的胶状化合物(602mg,1.37mmol,75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.61(brs,2H),2.69(s,3H),3.15(brs,2H),3.46(brs,2H),4.12(brs,2H),6.48(brs,1H),6.6.50(m,2H),7.31(dd,1H),7.37(m,1H),7.75(m,1H),7.85(m,2H)。
实施例45
(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(524mg,1.18mmol,64%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.59(S,3H),2.73(brs,2H),2.08(brs,2H),3.41(brs,2H),3.73(brs,2H),3.84(s,3H),6.47(brs,1H),6.52(m,2H),7.13(t,1H),7.32(m,1H),7.76(m,1H),7.83(m,2H)。
实施例46
(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)丙基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪(424mg,1.84mmol)，可制得所要的胶状化合物(501mg,1.04mmol,56%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.60(brs,2H),2.62(s,3H),3.28(brs,2H),3.42(brs,2H),3.54(brs,2H),4.03(brs,2H),6.92(m,2H),7.04(m,1H),7.32(m,1H),7.76(m,2H),7.85(m,2H)。
实施例47
(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及4-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(438mg,1.02mmol,55%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.67(s,3H),2.71(brs,4H),3.89(brs,4H),6.81(m,4H),7.36(m,1H),7.72(m,1H),7.86(m,2H)。
实施例48
(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及2-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(466mg,1.08mmol,59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.48(brs,2H),2.64(s,3H),2.77(brs,2H),3.53(brs,2H),3.87(brs,2H),6.92(m,3H),7.19(m,1H),7.36(m,1H),7.72(m,1H),7.84(m,2H)。
实施例49
(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(566mg,1.31mmol,71%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.68(s,3H),2.94(brs,4H),3.38(brs,4H),6.94(m,2H),7.06(m,2H),7.39(m,1H),7.75(m,1H),7.84(m,2H)。
实施例50
(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(542mg,1.21mmol,65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.53(brs,2H),2.41(s,3H),3.03(brs,2H),3.48(brs,2H),3.79(brs,2H),6.84(t,1H),7.02(m,2H),7.06(m,2H),7.42(m,2H),7.61(m,2H)。
实施例51
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(381mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(602mg,1.20mmol,65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.59(brs,2H),2.72(s,3H),3.12(brs,2H),3.28(brs,2H),3.70(brs,2H),6.69(dd,1H),6.82(d,1H),7.20(t,1H),7.44(m,2H),7.58(m,2H)。
实施例52
(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的胶状化合物(564mg,1.22mmol,66%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.69(s,3H),2.72(brs,2H),3.16(brs,2H),3.33(brs,2H),3.82(brs,2H),3.83(s,3H),6.42(brs,1H),6.58(m,2H),7.22(t,1H),7.44(m,2H),7.59(m,2H)。
实施例53
(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(633mg,1.37mmol,75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.68(brs,2H),2.70(S,3H),2.98(brs,2H),3.43(brs,2H),3.87(brs,2H),3.82(s,3H),6.76(brs,1H),6.91(t,1H),6.96(t,1H),7.04(t,1H),7.41(m,2H),7.65(m,2H)。
实施例54
(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)丙基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪(424mg,1.84mmol)，可制得所要的胶状化合物(501mg,1.00mmol,55%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.64(s,3H),2.70(brs,2H),3.21(brs,2H),3.30(brs,2H),3.84(brs,2H),7.02(d,1H),7.08(s,1H),7.18(d,1H),7.40(m,1H),7.43(m,2H),7.68(m,2H)。
实施例55
(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及4-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(502mg,1.12mmol,61%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.62(brs,4H),2.69(s,3H),3.49(brs,4H),6.74(m,4H),7.47(m,2H),7.69(m,2H)。
实施例56
(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及2-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(536mg,1.20mmol,65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.34(brs,2H),2.63(s,3H),2.85(brs,2H),3.35(brs,2H),3.84(brs,2H),6.85(m,1H),6.97(m,2H),7.20(m,1H),7.45(m,2H),7.69(m,2H)。
实施例57
(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)异噁唑-4-甲酸(500mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(536mg,1.20mmol,65%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.64(s,3H),2.94(brs,4H),3.58(brs,4H),6.90(m,2H),7.21(m,2H),7.50(m,2H),7.63(m,H)。
实施例58
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-(氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-甲酸(440mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(532mg,1.33mmol,72%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.73(brs,2H),3.04(brs,2H),3.45(brs,2H),3.73(brs,2H),6.09(m,3H),6.86(m,1H),7.41(s,2H),7.44(m,3H),7.54(m,1H)。
实施例59
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-甲酸(440mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(425mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(577mg,1.35mmol,73%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.98(brs,4H),3.43(brs,4H),6.86(t,1H),7.10(d,1H),7.40(s,2H),7.50(m,5H)。
实施例60
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-甲酸(440mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(516mg,1.25mmol,68%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.88(brs,4H),3.43(brs,4H),3.71(s,3H),6.38(m,2H),6.46(dd,1H),7.10(m,1H),7.38(s,2H),7.51(m,4H)。
实施例61
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-甲酸(440mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(523mg,1.27mmol,69%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.66(brs,4H),3.40(brs,4H),3.76(s,3H),6.76(d,1H),6.85(t,1H),6.95(m,2H),7.38(s,2H),7.50(m,3H),7.57(m,1H)。
实施例62
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-甲酸(440mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪(424mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(633mg,1.40mmol,76%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.61(brs,2H),3.14(brs,2H),3.35(brs,2H),7.15(m,2H),7.17(d,1H),7.46(m,1H),7.39(s,2H),7.54(m,3H),7.59(m,1H)。
实施例63
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰铵(15mL)、5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-甲酸(440mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及4-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(504mg,1.26mmol,69%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.62(brs,2H),3.09(brs,2H),3.31(brs,2H),3.95(brs,2H),6.80(m,4H),7.31(s,2H),7.50(m,3H),7.53(m,1H)。
实施例64
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰铵(15mL)、5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-甲酸(440mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及2-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(518mg,1.30mmol,71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.60(brs,2H),3.04(brs,2H),3.32(brs,2H),3.99(brs,2H),6.87(m,1H),7.00(m,2H),7.19(m,1H),7.41(s,2H),7.54(m,3H),7.56(m,1H)。
实施例65
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-甲酸(440mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(561mg,1.40mmol,76%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.84(brs,4H),3.45(brs,4H),6.91(m,2H),7.03(m,2H),7.36(s,2H),7.52(m,3H),7.59(m,1H)。
实施例66
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物((508mg,1.32mmol,72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.72(brs,2H),3.04(brs,2H),3.39(brs,2H),3.69(brs,2H),6.05(m,3H),6.83(t,1H),7.26(m,1H),7.35(brs,2H),7.45(m,3H)。
实施例67
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(425mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(596mg,1.37mmol,74%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.73(brs,2H),3.02(brs,2H),3.39(brs,2H),3.69(brs,2H),6.65(dd,1H),6.87(d,1H),7.20(m,1H),7.21(m,1H),7.36(brs,2H),7.43(m,3H)。
实施例68
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(601mg,1.52mmol,82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.61(brs,2H),3.14(brs,2H),3.30(brs,2H),3.78(brs,2H),3.80(s,3H),6.42(brs,1H),6.53(m,2H),7.19(m,1H),7.37(brs,2H),7.43(m,3H),7.46(dd,1H),7.76(dd,1H)。
实施例69
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(482mg,1.21mmol,66%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.63(brs,2H),3.02(brs,2H),3.36(brs,2H),3.76(brs,2H),3.89(brs,2H),6.75(brs,1H),6.89(m,1H),6.90(m,1H),7.24(m,1H),7.33(brs,2H),7.45(m,3H),7.65(dd,1H)。
实施例70
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪(424mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(639mg,1.47mmol,80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.61(brs,2H),3.17(brs,2H),3.35(brs,2H),7.01(m,2H),7.15(d,1H),7.21(m,1H),7.39(brs,2H),7.42(m,3H),7.45(m,1H)。
实施例71
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及4-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(483mg,1.26mmol,68%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.60(brs,2H),3.14(brs,2H),3.36(brs,2H),3.99(brs,2H),6.83(m,4H),7.20(m,1H),7.39(brs,2H),7.45(m,3H)。
实施例72
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及2-(哌嗪-1-基)苯酚(312mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(381mg,0.81mmol,44%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.61(brs,2H),3.06(brs,2H),3.42(brs,2H),4.02(brs,2H),6.89(m,1H),7.06(m,1H),7.24(m,2H),7.41(brs,2H),7.48(m,3H)。
实施例73
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(576mg,1.50mmol,81%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.91(brs,4H),3.50(brs,4H),6.97(m,2H),7.10(m,2H),7.28(m,1H),7.37(brs,2H),7.46(m,3H)。
实施例74
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(533mg,1.39mmol,75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.69(brs,2H),2.92(brs,2H),3.40(brs,2H),3.85(brs,2H),6.62(m,1H),6.78(m,1H),7.06(m,2H),7.27(m,1H),7.37(brs,2H),7.47(m,1H),7.56(m,2H)。
实施例75
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(425mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(613mg,1.49mmol,81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.63(brs,2H),3.09(brs,2H),3.22(brs,2H),3.87(brs,2H),6.66(dd,1H),6.87(d,1H),7.28(m,1H),7.36(s,2H),7.37(m,1H),7.48(m,1H),7.57(m,2H)。
实施例76
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(558mg,1.41mmol,77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.64(brs,2H),3.19(brs,2H),3.30(brs,2H),3.80(s,3H),3.93(brs,2H),6.42(m,1H),6.48(m,2H),7.13(m,1H),7.26(m,1H),7.36(brs,2H),7.47(m,1H),7.61(m,2H)。
实施例77
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(464mg,1.170.64mmol,77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.57(brs,2H),3.03(brs,2H),3.32(brs,2H),3.83(s,3H),3.95(brs,2H),6.55(m,1H),6.90(m,2H),7.04(m,1H),7.25(m,1H),7.37(brs,2H),7.45(m,1H),7.59(m,2H)。
实施例78
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪(424mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(596mg,1.37mmol,75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.62(brs,2H),3.07(brs,2H),3.33(brs,2H),3.90(brs,2H),7.00(m,1H),7.24(m,4H),7.32(brs,2H),7.44(m,1H),7.59(m,2H)。
实施例79
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及4-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(412mg,1.08mmol,59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.61(brs,2H),3.07(brs,2H),3.32(brs,2H),3.95(brs,2H),6.77(m,4H),7.22(m,1H),7.33(brs,2H),7.50(m,1H),7.63(m,2H)
实施例80
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及2-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(439mg,1.15mmol,62%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.62(brs,2H),3.02(brs,2H),3.38(brs,2H),4.01(brs,2H),6.60(m,1H),6.83(m,3H),7.25(m,1H),7.33(brs,2H),7.47(m,1H),7.63(m,2H)。
实施例81
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(538mg,1.40mmol,76%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.89(brs,4H),3.49(brs,4H),6.92(m,2H),7.06(m,2H),7.31(m,2H),7.33(brs,2H),7.54(m,2H)。
实施例82
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(576mg,1.28mmol,70%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.71(brs,2H),3.04(brs,2H),3.43(brs,2H),3.69(brs,2H),6.07(m,3H),6.79(t,1H),7.31(brs,2H),7.41(m,3H),7.54(m,1H)。
实施例83
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(425mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(713mg,1.42mmol,77%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.73(brs,2H),3.03(brs,2H),3.45(brs,2H),3.71(brs,2H),6.65(dd,1H),6.87(d,1H),7.29(m,1H),7.31(brs,2H),7.41(m,3H),7.54(m,1H)。
实施例84
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(592mg,1.28mmol,70%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.65(brs,2H),3.12(brs,2H),3.31(brs,2H),3.79(brs,2H),3.81(s,3H),6.40(brs,1H),6.50(m,2H),7.32(brs,2H),7.45(m,3H),7.44(dd,1H),7.59(m,1H),7.77(dd,1H)。
实施例85
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(559mg,1.21mmol,66%)
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.62(brs,2H),2.95(brs,2H),3.31(brs,2H),3.75(brs,2H),3.89(s,3H),6.78(brs,1H),6.86(t,1H),6.91(t,1H),7.32(brs,2H),7.41(m,3H),7.54(m,1H),7.69(dd,1H)。
实施例86
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪(424mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(633mg,1.27mmol,69%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.61(brs,2H),3.13(brs,2H),3.35(brs,2H),7.01(m,2H),7.15(d,1H),7.31(brs,2H),7.45(m,4H),7.58(m,1H)。
实施例87
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及4-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(608mg,1.36mmol,73%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.60(brs,2H),3.34(brs,2H),3.29(brs,2H),3.98(brs,2H),6.71(m,4H),7.31(brs,2H),7.45(m,3H),7.55(m,1H)。
实施例88
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及2-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(551mg,1.23mmol,67%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.63(brs,2H),3.04(brs,2H),3.33(brs,2H),4.03(brs,2H),6.85(m,1H),7.04(m,2H),7.20(m,1H),7.30(brs,2H),7.47(m,3H),7.61(m,1H)。
实施例89
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(607mg,1.35mmol,73%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.87(brs,4H),3.47(brs,4H),6.91(m,2H),7.05(m,2H),7.31(brs,2H),7.44(m,3H),7.62(m,1H)。
实施例90
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(573mg,1.32mmol,72%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.72(brs,2H),3.06(brs,2H),3.39(brs,2H),3.69(brs,2H),6.04(m,3H),6.83(m,1H),7.42(brs,2H),7.40(m,1H),7.75(m,2H),7.79(m,1H).
实施例91
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(425mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(633mg,1.30mmol,71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.72(brs,2H),3.09(brs(brs,2H),3.38(brs,2H),3.76(brs,2H),6.66(dd,1H),6.84(d,1H),7.28(m,1H),7.41(brs,2H),7.40(m,1H),7.73(m,2H),7.78(m,1H)。
实施例92
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(549mg,1.23mmol,67%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.62(brs,2H),3.15(brs,2H),3.33(brs,2H),3.81(brs,2H),3.87(s,3H),6.43(s,1H),6.51(m,2H),7.40(m,1H),7.43(brs,2H),7.44(dd,1H),7.73(m,2H),7.79(dd,1H)。
实施例93
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(473mg,1.06mmol,58%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.61(brs,2H),3.02(brs,2H),3.34(brs,2H),3.75(brs,2H),3.83(s,3H),6.72(brs,1H),6.89(t,1H),6.92(t,1H),7.43(brs,2H),7.44(m,1H),7.65(dd,1H),7.72(m,2H),7.75(m,1H)。
实施例94
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪(424mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(631mg,1.30mmol,71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.65(brs,2H),3.15(brs,4H),3.37(brs,2H),7.03(m,2H),7.16(d,1H),7.40(m,1H),7.43(brs,2H),7.44(m,1H),7.70(m,2H),7.76(m,1H)。
实施例95
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及4-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(434mg,1.00mmol,55%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.61(brs,2H),3.04(brs,2H),3.32(brs,2H),3.89(brs,2H),6.79(m,4H),7.38(m,1H),7.46(brs,2H),7.70(m,2H),7.76(m,1H)。
实施例96
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及2-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(471mg,1.09mmol,59%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.63(brs,2H),3.01(brs,2H),3.35(brs,2H),4.09(brs,2H),6.81(m,1H),7.06(m,2H),7.19(m,1H),7.42(brs,2H),7.48(m,1H),7.73(m,2H),7.78(m,1H)。
实施例97
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(603mg,1.39mmol,75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.86(brs,4H),3.47(brs,4H),6.90(m,2H),7.04(m,2H),7.43(brs,2H),7.49(m,1H),7.70(m,2H),7.76(m,1H)。
实施例98
(5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(533mg,1.18mmol,64%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.72(brs,2H),3.03(brs,2H),3.43(brs,2H),3.70(brs,2H),6.08(m,3H),6.79(t,1H),7.31(brs,2H),7.38(d,2H),7.44(d,2H)。
实施例99
(5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(425mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(688mg,1.37mmol,75%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.72(brs,2H),3.03(brs,2H),3.47(brs,2H),3.71(brs,2H),6.64(dd,1H),6.86(d,1H),7.32(brs,2H),7.33(d,2H),7.45(d,2H),7.54(m,1H)。
实施例100
(5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(588mg,1.27mmol,69%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.65(brs,2H),3.12(brs,2H),3.31(brs,2H),3.79(brs,2H),3.81(s,3H),6.40(brs,1H),6.50(m,2H),7.30(brs,2H),7.36(d,2H),7.44(dd,1H),7.49(d,2H),7.77(dd,1H)。
实施例101
(5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(603mg,1.30mmol,71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.62(brs,2H),2.95(brs,2H),3.31(brs,2H),3.75(brs,2H),3.89(s,3H),6.78(brs,1H),6.86(t,1H),6.91(t,1H),7.32(brs,2H),7.36(d,2H),7.45(d,2H),7.69(dd,1H)。
实施例102
(5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪(424mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(597mg,1.19mmol,65%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.63(brs,2H),3.12(brs,2H),3.33(brs,2H),7.02(m,2H),7.14(d,1H),7.33(brs,2H),7.38(d,2H),7.45(m,1H),7.46(d,2H),7.58(m,1H)。
实施例103
(5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及4-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(566mg,1.26mmol,69%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.62(brs,2H),3.29(brs,2H),3.34(brs,2H),3.94(brs,2H),6.71(m,4H),7.33(brs,2H),7.37(d,2H),7.42(d,2H)。
实施例104
(5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及2-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(591mg,1.32mmol,72%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.63(brs,2H),3.04(brs,2H),3.33(brs,2H),4.03(brs,2H),6.85(m,1H),7.03(m,2H),7.22(m,1H),7.31(brs,2H),7.38(d,2H),7.46(d,2H)。
实施例105
(5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(621mg,1.38mmol,75%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.83(brs,4H),3.47(brs,4H),6.91(m,2H),7.05(m,2H),7.31(brs,2H),7.36(d,2H),7.46(d,2H)。
实施例106
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(566mg,1.31mmol,71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.73(brs,2H),3.02(brs,2H),3.31(brs,2H),3.72(brs,2H),6.14(m,3H),6.87(m,1H),7.29(m,1H),7.49(brs,2H),7.63(m,1H),7.71(m,2H)。
实施例107
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(425mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(633mg,1.30mmol,71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.73(brs,2H),3.08(brs(brs,2H),3.35(brs,2H),3.72(brs,2H),6.62(dd,1H),6.84(d,1H),7.24(m,1H),7.31(m,1H),7.44(brs,2H),7.61(m,1H),7.71(m,2H).
实施例108
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(549mg,1.23mmol,67%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.63(brs,2H),3.18(brs,2H),3.30(brs,2H),3.82(brs,2H),3.85(s,3H),6.39(s,1H),6.48(m,2H),7.29(m,1H),7.37(m,1H),7.40(brs,2H),7.60(m,1H),7.69(m,2H)。
实施例109
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(473mg,1.06mmol,58%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.63(brs,2H),3.12(brs,2H),3.37(brs,2H),3.79(brs,2H),3.81(s,3H),6.74(brs,1H),6.82(t,1H),6.91(t,1H),7.29(m,1H),7.46(m,3H),7.65(m,1H),7.70(m,2H)。
实施例110
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪(424mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(631mg,1.30mmol,71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.69(brs,2H),3.14(brs,4H),3.35(brs,2H),7.01(m,2H),7.21(d,1H),7.33(m,1H),7.41(m,1H),7.45(brs,2H),7.63(m,1H),7.70(m,2H)。
实施例111
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及4-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(460mg,106mmol,58%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.69(brs,4H),3.82(brs,4H),6.72(m,4H),7.32(m,1H),7.46(brs,2H),7.64(m,1H),7.73(m,1H)。
实施例112
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及2-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(492mg,1.14mmol,62%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.62(brs,2H),3.02(brs,2H),3.32(brs,2H),4.09(brs,2H),6.85(m,1H),7.12(m,2H),7.17(m,1H),7.29(m,1H),7.46(brs,2H),7.63(m,1H),7.71(m,2H)。
实施例113
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(603mg,1.39mmol,75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=2.89(brs,4H),3.46(brs,4H),6.91(m,2H),7.05(m,2H),7.31(m,1H),7.47(brs,2H),7.60(m,1H),7.76(m,2H)。
实施例114
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲氧)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(538mg,1.19mmol,65%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.74(brs,2H),3.06(brs,2H),3.41(brs,2H),3.69(brs,2H),6.12(m,3H),6.78(t,1H),7.33(brs,2H),7.36(m,2H),7.53(m,1H),7.69(m,1H)。
实施例115
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(425mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(652mg,1.31mmol,71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.75(brs,2H),3.09(brs,2H),3.51(brs,2H),3.78(brs,2H),6.60(dd,1H),6.89(d,1H),7.36(m,1H),7.37(brs,2H),7.53(m,3H),7.69(m,1H)。
实施例116
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(562mg,1.22mmol,66%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.63(brs,2H),3.15(brs,2H),3.29(brs,2H),3.82(brs,2H),3.82(s,3H),6.43(brs,1H),6.52(m,2H),7.31(brs,2H),7.36(m,2H),7.51(m,1H),7.70(m,1H),7.77(dd,1H)。
实施例117
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(2-甲氧苯基)哌嗪(354mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(622mg,1.35mmol,73%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.60(brs,2H),2.99(brs,2H),3.29(brs,2H),3.74(brs,2H),3.85(s,3H),6.71(brs,1H),6.85(t,1H),6.93(t,1H),7.31(brs,2H),7.36(m,2H),7.53(m,1H),7.65(m,1H),7.69(dd,1H)。
实施例118
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪(424mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(542mg,1.19mmol,59%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.60(brs,2H),3.10(brs,2H),3.35(brs,2H),7.01(m,2H),7.15(d,1H),7.31(brs,2H),7.36(m,2H),7.43(m,1H),7.51(m,1H),7.53(m,1H),7.65(m,1H)。
实施例119
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及4-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(601mg,1.34mmol,72%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.61(brs,2H),3.31(brs,2H),3.32(brs,2H),3.95(brs,2H),6.69(m,4H),7.31(brs,2H),7.38(m,2H),7.52(m,1H),7.72(m,1H)。
实施例120
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二甲基甲酰胺(15mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)、羟苯并三唑(299mg,2.21mmol)及2-(哌嗪-1-基)苯酚(328mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(588mg,1.31mmol,71%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.61(brs,2H),3.06(brs,2H),3.31(brs,2H),4.02(brs,2H),6.84(m,1H),7.01(m,2H),7.23(m,1H),7.31(brs,2H),7.38(m,2H),7.54(m,1H),7.66(m,1H)。
实施例121
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(332mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(609mg,1.35mmol,73%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.81(brs,4H),3.45(brs,4H),6.92(m,2H),7.09(m,2H),7.34(brs,2H),7.39(m,2H),7.51(m,1H),7.68(m,1H)。
实施例122
1-(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-甲酸(439mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及哌嗪-4-甲酸乙酯(289mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(422mg,1.12mmol,60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=1.14(m,5H),1.66(m,2H),2.51(m,1H),2.81(q,2H),3.76(d,2H),4.05(q,2H),7.25(s,2H),7.46(m,3H),7.57(m,1H)。
实施例123
1-(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(409mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及哌嗪-4-甲酸甲酯(263mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(463mg,1.33mmol,72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=1.58(m,2H),1.81(m,2H),2.03(m,2H),2.29(m,1H),7.76(m,2H),3.71(s,3H),7.26(m,1H),7.45(m,1H),7.64(m,2H)。
实施例124
1-(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸(530mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及哌嗪-4-甲酸乙酯(289mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(429mg,1.00mmol,55%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=1.16(m,5H),1.65(m,2H),2.54(m,1H),2.83(q,2H),3.74(d,2H),4.06(q,2H),7.41,(brs,2H),7.45(m,3H),7.59(m,1H)。
实施例125
1-(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑)哌啶-4-甲酸乙酯的合成
按照实施例1所述的类似方法，使用二氯甲烷(30mL)、5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸(501mg,1.84mmol)、1-乙基-3-(二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg,2.02mmol)及哌嗪-4-甲酸乙酯(289mg,1.84mmol)，可制得所要的白色固体化合物(495mg,1.20mmol,65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ)=1.13(m,5H),1.62(m,2H),2.49(m,1H),2.76(q,2H),3.74(d,2H),4.09(q,2H),7.41(m,1H),7.43(brs,2H),7.78(m,2H),7.81(m,1H)。
实施例126
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮盐酸的合成
将(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮(100mg,0.20mmol)溶解于丙酮(10mL)，冷却到0℃，缓慢添加盐酸乙醇(10%,73mg,0.20mmol)，所得生成物于室温搅拌8小时，再过滤及干燥，则可制得所要的白色固体化合物(84mg,1.20mmol,78%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.55(s,3H),2.78(brs,2H),3.14(brs,2H),3.28(brs,2H),3.58(brs,2H),6.88(dd,1H),7.10(d,1H),7.40(d,1H),7.56(m,2H),7.68(m,2H)
实施例127
(3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮盐酸的合成
按照实施例126所述的类似方法，使用丙酮(10mL)，3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮(82mg,0.20mmol)及盐酸乙醇(10%,73mg,0.20mmol)，可制得所要的白色固体化合物(58mg,0.13,65%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.56(s,3H),2.74(brs,2H),3.06(brs,2H),3.53(brs,2H),3.72(brs,2H),3.74(s,3H),6.66(m,1H),7.12(m,2H),7.52(m,4H),7.66(m,1H)。
实施例128
1-(5-甲基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-羰基)哌嗪-4-甲酸乙酯盐酸的合成
按照实施例126所述的类似方法，使用丙酮(10mL)，-1-(5-甲基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-羰基)哌嗪-4-甲酸乙酯(85mg,0.20mmol)及盐酸乙醇(10%,73mg,0.20mmol)，可制得所要的白色固体化合物(64mg,0.14mmol,69%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=1.18(m,5H),1.70(m,2H),2.53(m,1H),2.82(q,2H),3.70(d,2H),4.18(q,2H),7.42(m,3H),7.63(brs,2H),7.72(m,1H)。
实施例129
(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮盐酸的合成
按照实施例126所述的类似方法，使用丙酮(10mL)，(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮(90mg,0.20mmol)及盐酸乙醇(10%,73mg,0.20mmol)，可制得所要的白色固体化合物(53mg,0.11mmol,55%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.36(brs,2H),2.57(s,3H),2.87(brs,2H),3.31(brs,2H),3.74(brs,2H),3.82(s,3H),6.39(m,2H),7.12(m,2H),7.71(m,2H),7.87(m,1H)。
实施例130
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮盐酸的合成
按照实施例126所述的类似方法，使用丙酮(10mL)，3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮(76mg,0.20mmol)及盐酸乙醇(10%,73mg,0.20mmol)，可制得所要的白色固体化合物(48mg,0.12mmol,57%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.48(brs,2H),2.53(s,3H),2.86(brs,2H),3.17(brs,2H),3.84(brs,2H),7.24(m,3H),7.42(m,3H),7.56(m,2H)。
实施例131
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮盐酸的合成
按照实施例126所述的类似方法，使用丙酮(10mL)，5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮(83mg,0.20mmol)及盐酸乙醇(10%,73mg,0.20mmol)，可制得所要的白色固体化合物(63mg,0.14mmol,70%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO,δ)=2.58(brs,4H),3.29(brs,2H),3.53(brs,2H),3.66(s,3H),6.49(m,2H),6.58(m,1H),7.24(m,1H),7.62(s,2H),7.66(m,4H)。
实验例1：利用表达GFP的流感病毒的减少测定
细胞(MDCK)以表达GFP(绿色荧光蛋白)的流感病毒（K09）感染一小时，并在添加不同浓度的化合物的培养基中培养，经过24到72小时后，利用荧光显微镜来观察GFP信号。然后利用完全不经病毒及化合物处理的细胞，及仅受流感病毒感染的细胞做为对照组。若化合物有抗病毒的功效，则可观察到GFP信号会随化合物浓度的增加而减少。
实验例2：利用菌斑减少测定的杀病毒测定
在此实验中，细胞被病毒感染的前，病毒直接以化合物处理，以决定化合物对抑制流感病毒的细胞渗透是否有功效。为此，首先将不同浓度的化合物在室温下与流感病毒反应1小时。然后，MDCK细胞以病毒感染1小时，再以PBS洗净，并在2%Oxoid琼脂的培养基中培养。经过72小时后，以结晶紫对细胞染色，然后观察是否有菌斑形成。在加入了不同浓度的化合物的位置，将其菌斑的数量和大小与对照组的菌斑进行比较。然后，通过抗病毒活性分析确定EC50。
实验例3：利用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑溴)做细胞毒性的测定
在此实验中，细胞以病毒来感染，而后病毒以化合物直接处理，以决定病毒感染的细胞是否具有毒性。为此，细胞(MDCK)以流感病毒(K09)感染1小时，并以不同浓度的化合物处理24小时。然后细胞以MTT试剂处理1小时，1小时后MTT试剂所产生的甲臜晶体被溶解在DMSO中，并以ELISA检测仪来测量吸光度，以便决定CC50。
通过实验例1到实验例3来测定本说明书所述实施例化合物的抗病毒功效。结果发现本发明化合物具有抗病毒活性的化学式结构(Formula structure)。
在本说明书所述实施例的化合物中大约有30种化合物通过减少测定显示出在病毒的胞内感染后具有抗病毒活性。
对这些化合物进行MTT测定及减少测定，并量测其EC50、CC50及SI(选择指数)数值，其结果列于下面的表1中。
1)EC50(有效浓度50%)：
由减少测定来测量，其表示化合物的最小浓度，于此值时，与对照组相比较，菌斑的数目减少到一半或更多。
2)CC50(细胞毒性浓度50%)：
由MTT测定来测量，其表示化合物的最大浓度，于此值时，与对照组相比较，细胞的数目减少到一半或更多。
3)SI(选择指数):其为CC50/EC50的值。
【表1】
●O=有效的,X=无效的
在本说明书的实施例中，实施例3、实施例4、实施例9、实施例11、实施例12、实施例16、实施例35、实施例60及实施例124，通过新的流感病毒(K09及B/Field)、H1N1流感病毒(solomon)及奥司他韦抗株病毒按照实验例2及3的方法的抗病毒药物功效的测定，显示出具有高的抗病毒活性效果。其结果列于下面的表2中。
【表2】
如表1所示，由其结果可以了解到，实施例11、实施例35及实施例60的化合物有最高的SI值(由EC50及CC50获得)。尤其是本发明书实施例的化合物，大部分显示出对抑制胞内感染病毒的传播具有高度的效果。
目前被用做流感病毒治疗药剂的奥司他韦(tamiflu)及扎那米韦(relenza)是可抑制有关流感病毒释放的神经氨酸酶的药物，从而抑制病毒移动到未感染的细胞。此外，作为其他的治疗药物如金刚烷胺及金刚乙胺被用来作为流感病毒的M2离子通道抑制剂。然而目前一些研究结果已发现了对奥司他韦具有抗药性的突变流感病毒。这是因为流感病毒是RNA病毒，其比DNA病毒更容易突变。因此当对奥司他韦有抗药性的病毒及其副作用越来越多时，急迫需要发展有效的新的流感病毒治疗药剂。
因此，实施例3、实施例4、实施例9、实施例11、实施例12、实施例16、实施例35、实施例60及实施例124的化合物及其衍生物，对于对奥司他韦(tamiflu)具有抗药性的病毒株具有高的抗病毒活性作用，故它们对于有效的新的流感病毒治疗药剂的研制非常有用。
实验例4
药物经由大鼠口服的急性毒性试验
本发明化合物的急性毒性经由大鼠口服来测定。因为希望化合物于临床情况下施用，故选择口服给药途径。一只6周大的雄性大鼠(SD-Rat,220±30g)先受检疫后再驯化一周，驯化条件为照光12小时(08:00～20:00)，亮度为150～300勒克斯，在22±3℃，相对湿度为50±20%，可自由喂饲料及水。各对照组及实验组均有8只大鼠。通过使用探头，对照组口服给药0.5%HPMC，而实验组口服给药为悬浮在0.5%HPMC中的不同浓度的药物，其量与每个个体的重量成比例。
实验组的口服药物浓度设定为2000mg/kg(非临床测试的单服药物的最高浓度)，及1000mg/kg及500mg/kg(共同比例)。口服药物14天，观察临床症状，同时量测体重的变化。测试期间死亡的动物受解剖验尸，观察并记录主要器官(心、肝、肺、脾、肾及大肠)的异常。测试的最后一天(即口服药物第14天)，所有大鼠均受解剖检验，观察测试药物引起的器官变化，并与对照组的结果作比较。对照组中没有大鼠死亡，且由解剖检验看不到任何异常。
各组口服给药的浓度是500mg/kg,1000mg/kg,及2000mg/kg。口服给药14天中，按照测试方法来观察临床症状。测试最后一天(即给药的第14天)，通过解剖以肉眼观察器官的变化。对照组及口服给药500mg/kg,1000mg/kg,及2000mg/kg的实验组在口服给药后均无任何的先兆症状。而且口服各种不同量的组别，均无个体死亡。此外所有口服给药组别均显示，不论观察期间的药量如何都有相似的体重增加比率。此外没有观察到任何异常的反应，且解剖结果也没有观察到任何特殊的地方。这些实验结果列于表3中，由此可以看出本说明书实施例中的化合物在口服给药时的LD50值为2000mg/kg或更多。由这些结果可以确定，本发明化合物在急性毒性方面是安全的。
【表3】
| 实施例号码 | LD50 | |
| 对照 | 奥司他韦 | 2,000〈 |
| 1 | 3 | 2,000〈 |
| 2 | 4 | 2,000〈 |
| 3 | 9 | 2,000〈 |
| 4 | 11 | 2,000〈 |
| 5 | 12 | 2,000〈 |
| 6 | 16 | 2,000〈 |
| 7 | 27 | 2,000〈 |
| 8 | 35 | 2,000〈 |
| 9 | 60 | 2,000〈 |
| 10 | 61 | 2,000〈 |
| 11 | 83 | 2,000〈 |
| 12 | 107 | 2,000〈 |
| 13 | 109 | 2,000〈 |
| 14 | 122 | 2,000〈 |
| 15 | 124 | 2,000〈 |
工业实用性
尽管为说明的目的，本发明已详细说明了本发明的一些示例性实施方案，但本领域技术人员应了解到，在不违背所附权利要求所公开的本发明范围和精神下，有可能对其做出各种修改、添加及替换。
Claims (17)
1.由下面式1所表示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物：
其中在式1中，
R1、R2及R3各自独立表示氢、任选地用卤素取代的低级烷基、任选地用卤素取代的低级烷氧基、或卤素，
R4表示甲基或胺，及
R8由下面式2的基团取代，或由下面式3的基团所取代
其中，R5、R6及R7各自独立表示氢、任选地用卤素取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或卤素，及
R9表示低级烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物，其中当式2的基团取代R8时，R1,R2及R3中的二个表示氢，剩下的一个表示任选地被卤素取代的低级烷基、任选地被卤素取代的低级烷氧基、或卤素，优选为氟或氯，R4表示甲基或胺，R5、R6及R7中的一个或二个各自独立表示氢、任选地被卤素取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、或卤素；
R1、R2及R3中的二个表示氢，剩下的一个表示三氟甲基、氟或三氟甲氧基，R4表示甲基或胺，而R5、R6及R7中的一个或二个各自独立表示氢、甲氧基、氯、氟、三氟甲基、或羟基；或
R1表示卤素，优选为氯，R4表示甲基或胺，R2、R3、R5及R7各自表示氢，且R6表示烷氧基，优选为甲氧基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物，其中当式2的基团取代R8时，
R1表示三氟甲基或三氟甲氧基，R2及R3表示氢，R4表示甲基或胺，而R5、R6及R7中的一个或二个各自独立表示氢、羟基、甲氧基、或氯；
R1表示氯，R4表示甲基，R2、R3、R5及R7各自表示氢，及R6表示甲氧基；或
R2表示氟、三氟甲基、或三氟甲氧基，R1及R3各自表示氢，R4表示甲基或胺，而R5、R6及R7中的一个或二个各自独立表示氢、羟基、甲氧基、三氟甲基或氯。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物，其中当式R3的基团取代R8时，
R1、R2及R3中的二个表示氢，剩下的一个表示任选地被卤素取代的低级烷基、任选地被卤素取代的低级烷氧基、或卤素，R4表示胺，而R9表示低级烷基，或
R4表示胺，R1、R2及R3中的二个表示氢，剩下的一个表示三氟甲基、氟或三氟甲氧基，而R9表示甲基或乙基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物，其中当式R3的基团取代R8时，R1表示三氟甲氧基，R2及R3各自表示氢，R4表示胺，而R9表示乙基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物，其中所述化合物包括：
(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(3,4-二氯丙基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲酮；
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲酮；
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-(氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(4-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
1-(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯；
1-(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯；
1-(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物，其中所述化合物包括：
(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲酮；
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)甲酮；
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(3-(2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)(5-甲基-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-氟苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(2-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(3-甲氧苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-氨基-3-(3-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)(4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基)甲酮；
1-(5-氨基-3-(2-氯苯基)异噁唑-4-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯；或
1-(5-氨基-3-(2-三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯。
8.制备如权利要求1所述的的由式1所表示的化合物的方法，该方法包括下述步骤：
将下面式4所表示的化合物与氯化羟胺，在碱存在下反应生成下面式5所表示的化合物；
将式5所表示的化合物氯化，而生成下面式6所表示的化合物；
将式6所表示的化合物环化，而生成下面式7所表示的异噁唑化合物；
将式7中的烷基R10移除，而生成下面式8所表示的化合物；以及
将式8所表示的化合物与式2或式3所表示的化合物反应，而生成下面式9a或9b所表示的化合物：
其中在上面的式中，
R1到R9如权利要求1中所定义，而
R10表示低级烷基，优选为甲基、乙基或异丙基。
9.如权利要求8所述的方法，其中该方法在常规溶剂和／或酸或碱存在下实施，其中所述溶剂、酸和碱对于反应没有不利的作用。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述溶剂为选自下组中的至少一种：四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、叔-丁醇、甲苯及二噁烷。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述碱为选自下组中的至少一种：吡啶、三乙胺、二乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化铝锂、硼氢化锂、硝酸钠及碳酸铯。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述酸为选自下组中的至少一种：三氟乙酸、盐酸、硝酸、硫酸、溴酸、溴化锌及乙酸。
13.一种组合物，包含权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物，及其药学上可接受的载体或赋形剂。
14.一种用于治疗或预防病毒感染的药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物，及其药学上可接受的载体或赋形剂。
15.一种组合，其包含如权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物，以及其他的治疗或预防病毒感染的药剂，如扎那米韦、奥司他韦、金刚烷胺或金刚乙胺。
16.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物，在用于制备治疗或预防病毒感染的药物组合物中的用途。
17.一种预防或治疗病毒感染的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1至6项中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药或复合物施用于需要治疗或预防病毒感染的包括人类的哺乳动物。
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