EA022336B1 - Производные фенилизоксазола и способ его получения - Google Patents
Производные фенилизоксазола и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA022336B1 EA022336B1 EA201300805A EA201300805A EA022336B1 EA 022336 B1 EA022336 B1 EA 022336B1 EA 201300805 A EA201300805 A EA 201300805A EA 201300805 A EA201300805 A EA 201300805A EA 022336 B1 EA022336 B1 EA 022336B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- piperazin
- methanone
- phenyl
- isoxazol
- amino
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- ZBRDJMFLJXFIGJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2-oxazole Chemical class O1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZBRDJMFLJXFIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 295
- -1 phenyl-isoxazol derivative compound Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 291
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 81
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 61
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AUFRTRDGEQKXLH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyphenyl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1CCN(C=O)CC1 AUFRTRDGEQKXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PJPXSQCHLFCYGS-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-chlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 PJPXSQCHLFCYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTLJKNQYFWPCES-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 HTLJKNQYFWPCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GFEBLTAPXGJGGK-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-[3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GFEBLTAPXGJGGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SPWXGRKSGUICBQ-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SPWXGRKSGUICBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MCCUETIRZBSXBU-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 MCCUETIRZBSXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYVNAAVTFYNXAK-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(3-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O MYVNAAVTFYNXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YCWXMBOLUXWUPF-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(3-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YCWXMBOLUXWUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HHSOEZAWAQBADX-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)=C1 HHSOEZAWAQBADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMTVBDCNSMGXDQ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VMTVBDCNSMGXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FISQWCOGBRRKIQ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)=C1 FISQWCOGBRRKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ICBJZELZRDATJI-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ICBJZELZRDATJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNLKKFXBJCCDIX-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 ZNLKKFXBJCCDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRUBZXPHABUDKG-UHFFFAOYSA-N [3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 BRUBZXPHABUDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGXYRZNESFAGJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 GGXYRZNESFAGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUQCZZNYGHAGLP-UHFFFAOYSA-N [3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 JUQCZZNYGHAGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFHONCHFJMWQQQ-UHFFFAOYSA-N [3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 FFHONCHFJMWQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHVNIWMFFJZQCL-UHFFFAOYSA-N [3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 DHVNIWMFFJZQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JANUUTUIXMGLON-UHFFFAOYSA-N [3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 JANUUTUIXMGLON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWJLIAPAWPJPNI-UHFFFAOYSA-N [4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F GWJLIAPAWPJPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HUHUVBMPUAWLPS-UHFFFAOYSA-N [4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F HUHUVBMPUAWLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHSXBYGJOJSAAX-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)CC1 YHSXBYGJOJSAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSUPYNGBUBVHBU-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-[3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CSUPYNGBUBVHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZKFCAZKEMFJMM-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LZKFCAZKEMFJMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNLCPJDLMBGSCI-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BNLCPJDLMBGSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKNOHXFLORJWSS-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 BKNOHXFLORJWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPHQRZLYNRWSNH-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 IPHQRZLYNRWSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUWKICUUBAJIOC-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-chlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F RUWKICUUBAJIOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJLMGWMEORQEGE-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-chlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 GJLMGWMEORQEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMEGERVGNYYKIM-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-chlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 SMEGERVGNYYKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAVGXRLTZURUCH-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-chlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 KAVGXRLTZURUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQOZAVQNOWVUQS-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-chlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 IQOZAVQNOWVUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JRANZWUNKSXSCZ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F JRANZWUNKSXSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BBHLSVJRUVMWLN-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C(=CC=CC=2)F)CC1 BBHLSVJRUVMWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LECVSAOJRKELFF-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LECVSAOJRKELFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CXMJTOOBAQUTOS-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 CXMJTOOBAQUTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYJDBOSUQUFDNM-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 AYJDBOSUQUFDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPTJDTLTUXAREY-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 LPTJDTLTUXAREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZQJTPNGUGDFJR-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VZQJTPNGUGDFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CRCLJMLAABMELR-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(3-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C=C(F)C=CC=2)CC1 CRCLJMLAABMELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQJGSQLZMCROIO-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(3-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 QQJGSQLZMCROIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZOSNAILTSJVCK-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(3-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 BZOSNAILTSJVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZPKNWQTSJPJFW-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(3-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 AZPKNWQTSJPJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUEVFYVIUBYOMX-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(3-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SUEVFYVIUBYOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLYSJGVYWAUCFT-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)CC1 ZLYSJGVYWAUCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILZPVNCSQDLDJM-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 ILZPVNCSQDLDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FRFMEYYCNQUZHI-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 FRFMEYYCNQUZHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LILKJDHBGNENRG-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F LILKJDHBGNENRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOGYGDXJPGLVGB-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O LOGYGDXJPGLVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MJVYNAHLLNBLLZ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 MJVYNAHLLNBLLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWKHCCDHTNSEAK-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 YWKHCCDHTNSEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOJQIRFILJBUDZ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 WOJQIRFILJBUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LACSLMOFOCUCEH-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F LACSLMOFOCUCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHGWTOKTSHAGKN-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O PHGWTOKTSHAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTXLYIJIIOTNDP-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)CC1 NTXLYIJIIOTNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYILCXLLAGPJNV-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UYILCXLLAGPJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GEMVLWFYOFULFR-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 GEMVLWFYOFULFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VODYJSFEKDNZAO-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F VODYJSFEKDNZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEDLGIDOPWIRII-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O CEDLGIDOPWIRII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFRKJGFZZLCABT-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 PFRKJGFZZLCABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOVGMLDWGZXCKL-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 JOVGMLDWGZXCKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XXGKFTRBQJJIFT-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F XXGKFTRBQJJIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGIVKJYAUWZLCU-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O OGIVKJYAUWZLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEEFNEPGWZMQST-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)CC1 KEEFNEPGWZMQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAWDFKDEJDPZLZ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 IAWDFKDEJDPZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOMRXZSTVHXDDC-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 OOMRXZSTVHXDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYXZLKPLQRYAV-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 XLYXZLKPLQRYAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYJAKFHTTCWMHY-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YYJAKFHTTCWMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 2
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 20
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims 9
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- KSWULFVIWWRPNV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=C(C(=NO1)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C=O KSWULFVIWWRPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- VCNCQTVJHOAMBF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=C(C(=NO1)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C=O VCNCQTVJHOAMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YXNKAZYEGHCHSW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=C(C(=NO1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C=O YXNKAZYEGHCHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YFRMWYTZTZSANP-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 YFRMWYTZTZSANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 claims 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims 1
- MGXRCVLIYSXOOX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCN(C=O)CC1 MGXRCVLIYSXOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWAFANHWYDZZOD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C=O)CC1 MWAFANHWYDZZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMVLSRNWPWWLDT-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCN(C=O)CC1 SMVLSRNWPWWLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 241001425800 Pipa Species 0.000 claims 1
- ATQVBSVAXDRWFW-HBMCJLEFSA-N [(1r)-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical group C([C@@H](C(=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)P(O)(O)=O)C1=CC=CC=C1 ATQVBSVAXDRWFW-HBMCJLEFSA-N 0.000 claims 1
- KSENDXOHUFILFY-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KSENDXOHUFILFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFKUKDVWKIPZKE-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)=C1 AFKUKDVWKIPZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDHUFOKYFHQKMX-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 ZDHUFOKYFHQKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M piperidine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 claims 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 abstract description 38
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 181
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 181
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 172
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 136
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 96
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 38
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 21
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 21
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 UORNTHBBLYBAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GPEOAEVZTOQXLG-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ium-1-ylphenolate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCNCC1 GPEOAEVZTOQXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VAEWQKFKAPBTHP-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CON=C1OC(F)(F)F VAEWQKFKAPBTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 13
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 13
- LYPXTDXYEQEIIN-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=NOC=1 LYPXTDXYEQEIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 12
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 12
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 12
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 12
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BOTWBGBHYPTPRX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC(F)=C1 BOTWBGBHYPTPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YGLVAYMDAIGBKY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-(2-chlorophenyl)-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl YGLVAYMDAIGBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RODPLJWGXPBGPP-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=CC=C1F RODPLJWGXPBGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GHXVOXUVAKTMKW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F GHXVOXUVAKTMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 10
- GGRIZQBQTGTXRK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-(3-fluorophenyl)-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=CC(F)=C1 GGRIZQBQTGTXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AIBULGZRXZDHFN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 AIBULGZRXZDHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SMJPIVVAHAZRPR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 SMJPIVVAHAZRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- ZSDKQOQGZGDHNC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1F ZSDKQOQGZGDHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 8
- DGGCVCPDVVYAGA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F DGGCVCPDVVYAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 7
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 7
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 7
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSOIKQCLRGIATR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XSOIKQCLRGIATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZNPHGVRXRPTEP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MZNPHGVRXRPTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 5
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 4
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 4
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- LIVYCYKKMJGEKJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F LIVYCYKKMJGEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 3
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 3
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- OOSIJFGXSOANPS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC(F)=C1 OOSIJFGXSOANPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLMISFBFTUVTD-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 SFLMISFBFTUVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- YPVOCNRPBFPDLO-WEVVVXLNSA-N (ne)-n-[(2-fluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC=C1F YPVOCNRPBFPDLO-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 2
- FZIVKDWRLLMSEJ-UITAMQMPSA-N (nz)-n-[(2-chlorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=CC=C1Cl FZIVKDWRLLMSEJ-UITAMQMPSA-N 0.000 description 2
- ZFFMHBULJWGCKI-UITAMQMPSA-N (nz)-n-[(3-fluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=CC(F)=C1 ZFFMHBULJWGCKI-UITAMQMPSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJMWXDFONLPFJX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)-3H-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CON(OC(F)(F)F)C1 PJMWXDFONLPFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVEPOHNXGXVOJE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl UVEPOHNXGXVOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDJZHOOIPKJECM-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)-5H-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)OC1(C(=O)O)CON=C1 XDJZHOOIPKJECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101150073480 CIS1 gene Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100110279 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) ATG31 gene Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- IAHMNSCQDXESII-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound ClC(=N)C1=CC=CC=C1 IAHMNSCQDXESII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJKXWSPETWYDLS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl XJKXWSPETWYDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBQUDBGGCMIVSN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-3-(2-chlorophenyl)-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl CBQUDBGGCMIVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAABGAJAQLMADW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=CC=C1F RAABGAJAQLMADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMQIPTYUDXKTHQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-3-(3-fluorophenyl)-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=CC(F)=C1 PMQIPTYUDXKTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEZUSNXSGGZDKY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F SEZUSNXSGGZDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YURPMXORUJODGC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 YURPMXORUJODGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRVSLLCBWBDTDL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 FRVSLLCBWBDTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROQHSRBPXFYZAO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F ROQHSRBPXFYZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXOLYOVXTROOBH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 YXOLYOVXTROOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMGCYGOUCCYOJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YMGCYGOUCCYOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHRNTYFHBMLUAQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 UHRNTYFHBMLUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- GBZLIAANNYDSOB-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F GBZLIAANNYDSOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEIBXWRMZEGIK-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 WTEIBXWRMZEGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIONPAPDKZQLTK-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GIONPAPDKZQLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 2
- 229960002194 oseltamivir phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C=O)=C1 FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILDXYYZJNEAFG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C=O)=C1 CILDXYYZJNEAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C=O)C=C1 XQNVDQZWOBPLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNMZSFLSXIETLL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CC2)C=O)=C1 VNMZSFLSXIETLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUPBPVKFMHIPJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F AUPBPVKFMHIPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKUFMWQWPZIMBH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 GKUFMWQWPZIMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIGPIYACLSSXEU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HIGPIYACLSSXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- MLOAHOKCQAOADR-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=NO1)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=NO1)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F MLOAHOKCQAOADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 1
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032929 Son of sevenless homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACIDDJRBNSOECH-UHFFFAOYSA-N [3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 ACIDDJRBNSOECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQABFMWZCVWGQ-UHFFFAOYSA-N [3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F GLQABFMWZCVWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRUOIDHZHONXGC-UHFFFAOYSA-N [3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O PRUOIDHZHONXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFIYAHZKMNYVPR-UHFFFAOYSA-N [3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C(=CC=CC=2)F)CC1 UFIYAHZKMNYVPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQXUVOKDYHVQR-UHFFFAOYSA-N [3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MNQXUVOKDYHVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRRHDVOVWVUALI-UHFFFAOYSA-N [3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F ZRRHDVOVWVUALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQNOJLNKJUQBS-UHFFFAOYSA-N [3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O RRQNOJLNKJUQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXLLOUXFCJHTAM-UHFFFAOYSA-N [3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O XXLLOUXFCJHTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLSSLUGYEMZPLI-UHFFFAOYSA-N [3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=C(F)C=CC=2)CC1 JLSSLUGYEMZPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFBAEFDESWBBNK-UHFFFAOYSA-N [3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 YFBAEFDESWBBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOHUXYIYWPVCX-UHFFFAOYSA-N [3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PWOHUXYIYWPVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJSBOZUKQKLRGR-UHFFFAOYSA-N [4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F CJSBOZUKQKLRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNQBUCBRBPAHT-UHFFFAOYSA-N [4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F CSNQBUCBRBPAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVHDQMVADZUIJ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O SEVHDQMVADZUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRPANRHGVGNIOC-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O GRPANRHGVGNIOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPGGEPKXLWNBKZ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O QPGGEPKXLWNBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVXDZZBSJZMCE-UHFFFAOYSA-N [4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O OCVXDZZBSJZMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INHBWGIXHWYVHB-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)CC1 INHBWGIXHWYVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXQWGOWFOQYJRG-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1 WXQWGOWFOQYJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOERAYQPALWTLR-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 DOERAYQPALWTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIDGCKTYKUSHB-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AQIDGCKTYKUSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBKANSUTJUIPDE-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DBKANSUTJUIPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDSKZFWNGITMED-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)=C1 KDSKZFWNGITMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCQYXROQNFUDMP-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2C)C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 KCQYXROQNFUDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHJXDAILLRKKB-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 DDHJXDAILLRKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMRPCTDNDYSZKK-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 VMRPCTDNDYSZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCIJFOYMMSRVGQ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 WCIJFOYMMSRVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZLFOTHKMMJVMO-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 PZLFOTHKMMJVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMQRYAMBMEYKB-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 FCMQRYAMBMEYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDWHQAGIQODIV-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-[5-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 SEDWHQAGIQODIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMSNOHXCZWZFU-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-chlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O HUMSNOHXCZWZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWALHTDYOMOANX-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-chlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LWALHTDYOMOANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJGHXGKNXITHDM-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-chlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(3-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 HJGHXGKNXITHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQEKKEQFSAOUSJ-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(2-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O DQEKKEQFSAOUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTIJFSAHYRILPM-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-(3-fluorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F MTIJFSAHYRILPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCEPVRWTNDGZFK-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1F OCEPVRWTNDGZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRZURJEOYRVMS-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1O SIRZURJEOYRVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKRKWBBUOMJUEL-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KKRKWBBUOMJUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBPMDSSAASMBLF-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 MBPMDSSAASMBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZOTWJVBFXLOG-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C(=NOC=2N)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 OCZOTWJVBFXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKCNFFDGPIGSKN-UHFFFAOYSA-N [5-amino-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound NC=1ON=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QKCNFFDGPIGSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUQJWEKAMJUEJE-UHFFFAOYSA-N [5-methyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)OC(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BUQJWEKAMJUEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCKRHQDYSRLAFF-UHFFFAOYSA-N [5-methyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DCKRHQDYSRLAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQJPZIWLWRFOB-UHFFFAOYSA-N [5-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UIQJPZIWLWRFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012271 agricultural production Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYWDWCWQXBUCOP-UHFFFAOYSA-N benzene;ethene Chemical group C=C.C1=CC=CC=C1 SYWDWCWQXBUCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- SMQNBMQUPLFFGS-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine-1-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)N1CCNCC1 SMQNBMQUPLFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical group OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBIUQMSYYDVRJG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1F WBIUQMSYYDVRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVOIGRHVVUAHC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F UXVOIGRHVVUAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVKROGAZVLJVPC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N)ON=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RVKROGAZVLJVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXYUXBRCROGOFZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F KXYUXBRCROGOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N methyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCNCC1 ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- ZMULZVILNURIQY-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(trifluoromethoxy)phenyl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=CC=C1OC(F)(F)F ZMULZVILNURIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MXBFSAYTTZBUBY-UHFFFAOYSA-N n-chlorohydroxylamine Chemical compound ONCl MXBFSAYTTZBUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- QKICFEIYQLMRAK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-(trifluoromethyl)benzenecarboximidoyl chloride Chemical compound ON=C(Cl)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F QKICFEIYQLMRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Раскрыты соединение - производное фенилизоксазола или его фармацевтически приемлемое производное, которое пригодно для применения в качестве препарата для лечения вирусных инфекций, в частности инфекции вируса гриппа, способ его получения, а также фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, содержащая указанное соединение в качестве активного ингредиента.
Description
Настоящее изобретение относится к новому производному фенилизоксазола, обладающему антивирусной активностью против вируса гриппа и других похожих вирусов, которое пригодно для лечения и предупреждения вирусной инфекции. Также настоящее изобретение относится к способу, использующему это соединение для лечения и предупреждения инфекции вируса гриппа и других похожих вирусов, к композиции, содержащей указанное соединение, к способу получения указанного соединения и к промежуточным соединениям для синтеза, используемым в указанном способе получения.
Предшествующий уровень техники
Вирус гриппа вызывает инфекционное острое лихорадочное респираторное заболевание у хозяина. Когда вирус гриппа является эпидемическим, он может легко распространяться через границы ввиду его сильной инфекционности. Кроме того, он может быть непредсказуемым образом мутированным, тем самым вызывая межвидовую инфекцию. Таким образом, необходимо обеспечить общемировые методы противодействия и системы мониторинга.
Вирус гриппа таксономически определяется как член ОИКотухоНгиз и имеет три типа А, В и С. В особенности типы А и В являются эпидемически распространяющимися. Грипп типа А имеет высокую изменчивость и заражает птиц, свиней и лошадей, а также людей природно-очаговым способом. Кроме того, грипп типа А включает в себя различные подтипы в зависимости от комбинации поверхностных антигенов (НА и ΝΑ). В отличие от гриппа типа А грипп типа В вызывает относительно лёгкие симптомы и заражает людей и тюленей. В частности, у людей он главным образом вызывает заболевание у детей. Тип С гриппа может инфицировать людей и свиней, но, как известно, имеет относительно низкую патогенность по отношению к человеку. На поверхности этих вирусов находятся два вида поверхностных антигенов (то есть гликопротеины гемагглютинина (НА) и нейраминидазы (ΝΑ)). Кроме того, внутри вирусов находятся 8 фрагментированных РНК. Гемагглютинин имеет тримерную структуру, включающую головку и стебель. В области головки находится большинство антигенных мутаций, а сама головка прикрепляет вирус к клетке-хозяину путём связывания с концевым остатком сиаловой кислоты на поверхности клетки-хозяина и в дальнейшем позволяет вирусу проникнуть в клетку-хозяина. Нейраминидазы представляют собой грибовидные тетрамером с головкой и стебелем. На поверхности головки находится активная область, которая расщепляет альфа-кетозидную связь, соединяющую остаток концевой нейраминовой кислоты с олигосахаридным фрагментом на поверхности клетки. Это расщепление выполняет важную роль, когда реплицированный и размножившийся внутри инфицированной клетки вирус выходит из клетки-хозяина и проникает через мембрану клетки слизистой оболочки органа дыхания. Поверхностные антигены вируса мутируют внутри одного подтипа, и каждый год появляется мутантный штамм с новым антигеном. В особенности, среди вирусов гриппа вирус птичьего гриппа, который недавно был проблемным, заражает различные виды птиц, таких как куры, индейки, утки, а также диких птиц посредством антигенного сдвига и быстро распространяется. Когда куры заражаются вирусом, уровень смертности составляет 80% или более. Таким образом, это вирус, вызывающий серьезный ущерб и угрожающий сельскохозяйственному производству домашней птицы по всему миру. Кроме того, сообщалось, что его волновой эффект не ограничивается отраслью птицеводства. Другими словами, вирус может передаваться человеку, заражая организм человека. Таким образом, исследование по лечению вируса может включать в себя ингибирование адсорбции вируса на эпителиальные клетки, ингибирование проникновения в клетку, ингибирование транскрипции и репликации гена, ингибирование синтеза белка, ингибирование высвобождения из клетки и тому подобное. Каждое из перечисленного является целью разработки новых противовирусных препаратов.
Фиг. 1. Амантадин | Фиг. | 2. Римантадин | ||
ΝΗ2ΉΟ1 у | ^^^ИН2НС1 | |||
Фиг. 3. Осельтамивир фосфат | Фиг. | 4. Занамивир | ||
ОН | ||||
-Л | ИО' | χΟ | ^СО2Н _ | |
о...... ^го2сн2сн3 | он Д | |||
АсНМ^ЭЭ Н3РО4 | н3сх | ΝΗ^ V | ΝΗ | ХН |
5 | н | I | 1.5 Н2О | |
νη2 | д. | |||
Η2Ν' | ^ΝΗ |
Традиционно разрабатываемые представители терапевтических агентов для лечения вируса гриппа включают в себя 4 вещества, такие как амантадин, римантадин, занамивир и осельтамивир, которые бы- 1 022336 ли утверждены Управлением по Контролю Качества Продуктов и Лекарств США (ΡΏΑ) (см. фиг. 1-4). Амантадин или римантадин являются блокаторами М2 ионных каналов, обладающими активностью только против штамма вируса Наш১1и1тт (вирус гриппа) и прерывающими репликацию вирусной частицы, внедрённой в клетку-хозяин. Эти препараты эффективны только против вируса гриппа типа А. Кроме того, поскольку они использовались в течение 40 лет, известно, что появился вирус, устойчивый к лекарствам, а указанные препараты вызывают серьезные побочные эффекты в нервной системе и желудке. При этом осельтамивир (Корейская патентная публикация № 10-1998-0703600) или занамивир (зарегистрированный патент Кореи 0169496) представляют собой ингибиторы нейраминидазы, обладающие активностью только против штамма вируса Ыеигаштхбазе (вирус гриппа), и предотвращают выход реплицированного вируса из клетки-хозяина. Два вида терапевтических агентов вмешиваются в один процесс инфекции вируса гриппа и прерывают этот процесс, тем самым ингибируя распространение вируса. Тем не менее, занамивир обладает высоким противовирусным действием, но имеет недостатки, такие как низкая биодоступность и быстрое высвобождение через почки. Кроме того, сообщалось о том, что у осельтамивира имеются некоторые побочные эффекты, такие как генерация устойчивого вируса и серьезные рвотные симптомы.
После использования этих препаратов в качестве противовирусных терапевтических агентов недавно быстро появились мутантные вирусы, вызывающие серьезные побочные эффекты, обладающие высокой переносимостью и высокой устойчивостью. Таким образом, их применение требует большой осторожности. Кроме того, при разработке вакцины существует проблема в том, что когда тип эпидемии вируса не соответствует вирусу вакцины, эффект будет незначительным. Таким образом, крайне необходимо разработать улучшенный препарат, который обладает высокой эффективностью в лечении и профилактике инфекции гриппа и имеет высокую стабильность.
Описание изобретения Техническая проблема
Проводя исследования, авторы настоящего изобретения изобрели в качестве противовирусного агента, лучшего, чем традиционно используемый агент, новое соединение фенилизоксазола, имеющее высокую ингибирующую активность вируса гриппа и высокий профилактический эффект репликации вируса, которое может лечить или предупреждать болезнь, вызванную вирусом гриппа.
Настоящее изобретение было призвано решить вышеупомянутые недостатки. В результате авторы изобретения обнаружили соединение, представленное формулой 1, которое имеет новую структуру, отличную от структуры традиционно разработанных соединений. Затем, основываясь на этой находке, они завершили это изобретение.
Решение проблемы
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложено производное фенилизоксазола, представленное формулой 1, приведённой ниже, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, пролекарство или композиция.
В указанной выше формуле К1, К2 и К3 каждый независимо представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную галогеном, или галоген,
К4 представляет собой метил или амин и
К8 может быть замещен радикалом формулы 2, приведённой ниже, или замещен радикалом формулы 3, приведённой ниже
где К5, Кб и К7 каждый независимо представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный галогеном, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу или галоген, и
К9 обозначает низший алкил.
- 2 022336
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается композиция, включающая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство или композицию и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения или профилактики вирусной инфекции, при этом указанная композиция включает соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство или композицию и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
В соответствии с ещё одним аспектом настоящего изобретения обеспечивается применение профилактического соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства или композиции для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики вирусной инфекции.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ профилактики или лечения вирусной инфекции, при этом способ включает стадию введения терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства или композиции для млекопитающих, включая людей, требующих лечения вирусной инфекции или её профилактики.
Способ осуществления настоящего изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Инфекция вируса гриппа, вызванная вирусом гриппа, это болезнь, часто смертельная для человека и животных. Вирус гриппа вызывает инфекционное острое лихорадочное заболевание органов дыхания в организме хозяина. Когда вирус гриппа является эпидемическим, он может легко распространяться через границы ввиду его сильной инфекционности. Кроме того, он может быть непредсказуемо по-разному мутированным, тем самым вызывая межвидовые инфекции. Таким образом, необходимо обеспечить общемировые контрмеры и мониторинг.
Однако в отличие от противогрибкового средства и т.д. существуют лишь ограниченные виды лекарств, применимые к гриппу. Например, в настоящее время представители терапевтических агентов, которые были недавно использованы как ингибиторы нейраминидазы, включают осельтамивир и занамивир. Эти терапевтические агенты выполняют роль ингибиторов распространения вируса гриппа. Тем не менее, занамивир имеет высокий противовирусный эффект, но имеет недостатки, такие как низкую биодоступность и быстрое выведение через почки. Кроме того, для осельтамивира имеются сообщения о некоторых побочных эффектах, таких как генерация устойчивого вируса и серьезные симптомы рвоты.
Авторы настоящего изобретения обнаружили соединение, представленное формулой 1, приведённой ниже, а именно производное фенилизоксазола, которое имеет более высокую противовирусную активность в отношении вируса гриппа, а также придаёт более высокую восприимчивость к ингибиторам репликации вируса, ингибирующих репликацию вируса, чем восприимчивость, соответствующую фосфату осельтамивира.
Соответственно настоящее изобретение обеспечивает соединение, представленное формулой 1, приведённой ниже, и его фармацевтически приемлемые производные.
В формуле 1 К1, К2, К3, Кд и К8 являются такими же, как определено выше.
В настоящем изобретении следует понимать, что соединение, представленное формулой 1 (или соединение согласно настоящему изобретению), пока явно не указано иное, включает его гидрат, сольват фармацевтически приемлемой соли, пролекарство, композицию и его фармацевтически приемлемое производное, в том числе диастереомер или энантиомер.
В настоящем изобретении термин низший алкил означает линейный или разветвленный насыщенный алифатический углеводородный радикал, который предпочтительно включает от 1 до 12 атомов углерода, в качестве альтернативы 1 до 8 атомов углерода или в качестве альтернативы от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильного радикала могут включать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил, пентил, изоамил, н-гексил и подобные им, но настоящее изобретение не ограничивается ими. В настоящем изобретении алкильная группа может быть необязательно замещенной.
Кроме того, термин алкокси обозначает кислород, добавленный к алкильному заместителю. В настоящем изобретении алкоксигруппа может быть необязательно замещенной.
Кроме того, термин низший галогеналкил обозначает прямой или разветвленный насыщенный алифатический радикал, который предпочтительно содержит от 1 до 12 атомов углерода, в качестве альтернативы 1 до 8 атомов углерода или в качестве альтернативы от 1 до 6 атомов углерода, в которых во- 3 022336 дород замещен галогеном.
Кроме того, термин галоген означает атом фтора, хлора, брома или иода и предпочтительно обозначает фтор или хлор. В настоящем изобретении галогенная группа может быть необязательно замещенной.
Соединение согласно настоящему изобретению также включает соль в рамки настоящего изобретения. Следует понимать, что соединение согласно настоящему изобретению, например соединение, представленное формулой 1, пока прямо не указано иначе, включает его соли.
В данном описании термин соль означает кислые и/или основные соли, образованные неорганическими и/или органическими кислотой и основанием. Соли соединения согласно настоящему изобретению могут быть, например, получены реакцией соединения согласно настоящему изобретению с кислотой или основанием в том же количестве, что и соединение в среде или водной среде, допускающей осаждение соли.
Неограничивающие примеры соли могут включать в себя следующие соли. Соединение может быть подвергнуто действию уксусной кислоты, адипиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, цикламата, этан-1,2дисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, бромной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, нафталин-2сульфоновой кислоты, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-нафталата, никотиновой кислоты, трифторуксусной кислоты, щавелевой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, щавелевой кислоты, аминокислоты (например, лизина), салициловой кислоты, 2,2-хлоруксусной кислоты, Ь-аспарагиновой кислоты, (+)-(18)камфора-10-сульфокислоты, 4-ацетамидобензойной кислоты, капроновой кислоты, коричной кислоты, 2,5-дигидроксибензойной кислоты, глутаровой кислоты, малоновой кислоты, миндальной кислоты, аскорбиновой кислоты памоата, аминосалициловой кислоты или подобных им, чтобы сформировать кислотно-аддитивную соль. Когда существует большое количество основных групп, моно- или полиаддитивная соль кислоты может быть образована.
Кроме того, соединение, представленное формулой 1, имеет этиловый эфир в качестве функциональной группы и таким образом может образовывать карбоксильную группу. В кислых или основных условиях, например при рН 11-12 (с основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или гидроксид аммония) или при рН 2-3 (с кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота), этиловый эфир соединения, представленного формулой 1, может быть гидролизован. Гидролизованное соединение, представленное формулой 1, включает карбоксильную группу, затем образующую катион и соль. Нет конкретных ограничений в отношении вида такой соли, пока она является фармацевтически приемлемой. Примеры таких солей могут включать соли щелочных металлов, такие как соли натрия, калия и лития, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли других металлов, таких как соли алюминия, железа, цинка, меди, никеля и кобальта; другие неорганические соли, такие как соли аммония, соль амина, такого как трет-октиламин, дибензиламин, морфолин, глюкозамин, алкиловый эфира фенилглицина, этилендиамин, метилглюкамин, гуанидин, диэтиламин, триэтиламин, дициклогексиламин, Ν,Ν-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, прокаин, диэтаноламин, бензилфенилэтиламин, пиперазин, соли тетраэтиламмония и трис-(гидроксиметил)аминометана.
В данном описании термин фармацевтически приемлемое производное означает гидрат соединения согласно настоящему изобретению, сольват, фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или композицию, которые обеспечивают необходимую биологическую активность соединения и не проявляют нежелательные токсикологические эффекты.
Настоящее изобретение также включает пролекарства соединения согласно настоящему изобретению. Термин пролекарство означает соединение, ковалентно связанное с носителем. Пролекарство может высвобождать активный ингредиент будучи введенным субъекту млекопитающего. Высвобождение активного ингредиента может происходить в живом организме, а пролекарства могут быть получены с помощью технологии, известной специалистам в данной области. В таких технологиях в определенном соединении модифицируется соответствующая функциональная группа. Тем не менее, изменённая функциональная группа восстанавливает оригинальную функциональную группу посредством общего действия или в живом организме. Неограничивающие примеры пролекарства включают сложный эфир (например, ацетат, формиат и бензоат производной) и подобные им.
Соединение согласно настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении штамма вируса гриппа и является весьма эффективным для лечения и профилактики инфекции гриппа, имеющей чувствительность к ингибиторам репликации вируса, ингибирующих репликацию вируса, и других подобных вирусов.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения в соединении, представленном формулой 1, предпочтительно, что когда радикал формулы 2 заменяет К8, два радикала из К.1, К2 и К3 означают водород, один оставшийся представляет собой низший алкил, необязательно замещенный гало- 4 022336 геном, низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную галогеном, или галоген, предпочтительно фтор или хлор. Кд представляет собой метил или амин, а один или два из К5, Кб и К7, каждый независимо, представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный галогеном, гидроксильной группой, низшей алкоксигруппой или галогеном, или Κι представляет собой галоген, предпочтительно хлор, Кд представляет собой метил или амин, К2, К3, К5 и К7 каждый обозначает водород и Кб означает алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу. Когда радикал формулы 3 заменяет К8, два радикала из Кь К2 и К3 означают водород, а один оставшийся представляет собой низший алкил, необязательно замещенный галогеном, низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную галогеном, или галоген, Кд обозначает амин, а К9 представляет собой низший алкил.
Формула 2
Формула 3 —Д У~со2к,
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение, представленное формулой 1, более предпочтительно, когда радикал формулы 2 заменяет К8, два из радикалов К1? К2 и К3 означают водород, а оставшийся обозначает трифторметил, фтор или трифторметоксигруппу, Кд представляет собой метил или амин, один или два из К5, Кб и К7, один или два каждый независимо представляет собой водород, метокси, хлор, фтор, трифторметил или гидроксил, или К1 представляет собой галоген, предпочтительно хлор, Кд представляет собой метил или амин, К2, К3, К5 и К7 каждый означает водород и Кб обозначает алкокси-, предпочтительно метоксигруппу. Когда радикал формулы 3 заменяет К8, Кд представляет собой амин, два из числа К1, К2 и К3 означают водород, один оставшийся представляет собой трифторметил, фтор или трифторметокси, и К9 представляет собой метил или этил. Для ингибирования вируса гриппа особенно предпочтительно, когда радикал формулы 2 заменяет К8, К1 обозначает трифторметил или трифторметокси, К2 и К3 означают водород, Кд означает метил, и один или два из радикалов К5, Кб и К7, один или два каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, метокси или хлор; К1 обозначает хлор, Кд обозначает метил, К2, К3, К5 и К7 означают водород и Кб обозначает метокси или К2 представляет собой фтор, трифторметил или трифторметокси, К1 и К3 означают водород, Кд представляет собой метил или амин, и один или два из радикалов К5, Кб и К7 каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, метокси, трифторметил или хлор. Между тем, когда радикал формулы 3 заменяет К8, К1 представляет трифторметокси, К2 и К3 представляют собой водород, Кд представляет собой амин и К9 представляет собой этил.
Соединение согласно настоящему изобретению, представленное формулой 1, может быть получено с помощью следующего процесса синтеза. Изомер и сольват (например, гидрат) соединения, представленного формулой 1, также входят в объём настоящего изобретения. Метод сольватации, как правило, известен в данной области техники. Соответственно соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в виде фармацевтически приемлемой соли или гидрата и могут быть получены в соответствии со способом, описанным на схеме реакции ниже.
Соединение формулы 1 согласно настоящему изобретению получают в ходе следующих стадий: взаимодействие соединения, представленного формулой д ниже, предпочтительно с хлоридом гидроксиламиния в присутствии основания с получением соединения, представленного формулой 5 ниже; хлорирования соединения, представленного формулой 5, таким образом, чтобы получить соединение, представленное формулой б ниже; циклизации соединения, представленного формулой б, таким образом, чтобы получить соединение, представленное формулой 7 ниже, в качестве соединения изоксазола; удаление К10 в качестве защитной группы формулы 7 с тем, чтобы получить соединение, представленное формулой 8; и взаимодействие соединения, представленного формулой 8, с соединением, представленным формулой 2 или 3, с тем, чтобы получить соединение, представленное формулой 9а или 9Ь.
Формула д
Формула 5
- 5 022336
В формулах, приведённых выше,
К1-К9 такие же, как определено выше, и
К10 представляет собой низший алкил, предпочтительно метил, этил или изопропил.
Схема реакции 1
На схеме реакции 1 выше К1-К10 такие же, как определено выше.
Фенилальдегидное соединение (I), имеющее К1, К2 и К3 замещения в бензольном кольце, были коммерчески доступными. Фенилальдегидное соединение (I) подвергают взаимодействию с хлоридом гидроксиаминия или его эквивалентом в присутствии основания с тем, чтобы синтезировать соединение бензальдегида (II). Затем с помощью реакции хлорирования получают соединение бензимидоилхлорида (III). Соединение изоксазола (V), в которой К4 замещен метилом или амином, могут быть получены с помощью обычно используемого способа синтеза (циклизации) с помощью алкилового эфира ацетоуксусной кислоты или алкилцианоацетата. Из фенилизоксазольного производного соединения (V, К4 = ме- 6 022336 тил) или соединения (V, К4 = амин), содержащего карбоксильную группу и аминогруппу, получают фенилизоксазольное производное соединения (У!а или νΐό). используя 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодимидгидрохлорид (ЕЭС1) или гидроксибензотриазол (ΗΘΒΐ) в присутствии основания.
Способ получения согласно настоящему изобретению может быть осуществлён предпочтительно в растворителе в присутствии основания или кислоты. При этом нет никаких конкретных ограничений по отношению к растворителю, кислоте и основанию до тех пор, пока они не оказывают отрицательного влияния на реакцию. Например, растворителем может быть по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей тетрагидрофуран, метиленхлорид, этанол, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, этилацетат, трет-бутанол, толуол и диоксан. Основанием может быть по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей пиридин, триэтиламин, диэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, литийалюминийгидрид, боргидрид лития, нитрат натрия и карбонат цезия. Кислотой может быть по меньшей мере одна кислота, выбранная из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты, соляной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, бромистой кислоты и уксусной кислоты.
Исходные материалы, используемые при получении соединений согласно настоящему изобретению в соответствии с указанным способом, коммерчески доступны или могут быть легко куплены. Реакция может быть проведена при охлаждении или нагревании. После завершения реакции конечное соединение может быть очищено в соответствии с обычным методом последующей обработки, таким как колоночная хроматография, перекристаллизация и т.п.
Между тем, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики вирусной инфекции, в котором соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемое производное вводят в количестве, эффективном для млекопитающих, включая человека. В частности, указанная композиция является эффективной в ингибировании инфекции гриппа и, следовательно, может быть эффективно использована при лечении таких заболеваний.
Когда установлено, что соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными в ингибировании болезни, вводят одну дозу или многократные дозы, обычно находящиеся в интервале от 0,01 до 750 мг/кг в день, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 100 мг и наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 25 мг. Однако конкретная доза для конкретного пациента может варьироваться в зависимости от конкретного соединения, веса пациента, пола, диеты, времени введения препарата, способа введения, скорости высвобождения, соотношения препарата в смеси, состояния пациента, возраста и т.д.
Соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано в лечении без предварительной подготовки. Однако предпочтительно, чтобы активный ингредиент был представлен в виде фармацевтического препарата.
Соответственно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, полученной смешиванием соединения, представленного формулой 1, или его фармацевтически приемлемого производного вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или наполнителем.
Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению можно вводить любым подходящим способом. Однако предпочтительно, чтобы соединение вводили путём инъекции или в форме для орального применения.
Инъекционный препарат, например стерильные инъекции водной или масляной суспензии, может быть получен с использованием соответствующего материала, такого как диспергатор, смачивающий агент или суспензия в соответствии с известным уровнем техники. В качестве растворителя могут быть использованы вода, раствор Рингера или изотонический раствор №С1. Кроме того, стерильные нелетучие масла также обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этого может быть использовано любое нераздражающее нелетучее масло, включая моноглицерид или диглицерид. Кроме того, в инъекционном препарате может использоваться жирная кислота, такая как олеиновая кислота.
Твёрдая форма введения для перорального введения может включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулированные формы. В частности, капсулированные и таблетированные формы являются предпочтительными. Таблетки и пилюли предпочтительно могут быть получены в виде кишечных препаратов. Твёрдые формы введения могут быть приготовлены путём смешивания активного соединения согласно настоящему изобретению, представленному формулой 1, по крайней мере с одним инертным разбавителем (таким как сахароза, лактоза, крахмал), смазывающим веществом (например, стеарат магния) и носителем (таким как дезинтегрирующий агент, связующий агент и т.д.).
Соединение согласно настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношении штамма вируса гриппа и может быть использовано для лечения и профилактики инфекции гриппа, имеющей чувствительность к ингибиторам нейраминидазы или ингибиторам репликации вируса, ингибирующих репликацию вируса, и других подобных вирусов. При этом оно может быть использовано в сочетании с вспомогательным терапевтическим агентом, обладающим активностью против того же вируса. Это соединение, например, может быть использовано в сочетании с занамивиром, осельтамивиром, амантадином, римантадином или подобным им агентом. Вводимое количество каждого соединения мо- 7 022336 жет быть одинаковым или различным в сравнении с введением количества одного соединения.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры получения и примеры. Однако примеры получения и примеры, описанные ниже, являются только иллюстративными и не ограничивают настоящее изобретение.
Пример получения 1. Синтез 2-(трифторметил)бензальдегидоксима
2-(Трифторметил)бензальдегид (34,82 г, 200,0 ммоль) растворяли в этаноле (200 мл) и добавляли гидроксид натрия (12,00 г, 300,0 ммоль), растворённый в очищенной воде (50 мл). Солянокислую соль гидроксиламина (16,68 г, 240 ммоль) растворяли в очищенной воде (50 мл) с последующим перемешиванием в течение 3 ч. После завершения реакции к полученному продукту был добавлен лёд. Полученное твёрдое вещество отфильтровывали, промывали очищенной водой (600 мл) и сушили до получения твёрдого белого вещества целевого соединения (32,15 г, 171 ммоль, 8,5%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, δ) =
7.23 (άά, 1Н), 7.59 (άά, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 8.39 (5, 1Н), 11.63 (5, 1Н).
Пример получения 2. Синтез 2-хлорбензальдегидоксима
Таким же образом, как описано в примере получения 1, с использованием 2-хлорбензальдегида (29,14 г, 200,0 ммоль), гидроксида натрия (12,00 г, 300,0 ммоль) и солянокислого гидроксиламина (16,68 г, 240 ммоль) получили твёрдое белое вещество целевого соединения (29,73 г, 189 ммоль, 95%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 7.37 (т, 2Н), 7.48 (άά, 1Н), 7.82 (άά, 1Н), 8.37 (5, 1Н), 11.28 (5, 1Н).
Пример получения 3. Синтез 3-фторбензальдегидоксима
Таким же образом, как описано в примере получения 1, с использованием 3-фторбензальдегида (24,82 г, 200,0 ммоль), гидроксида натрия (12,00 г, 300,0 ммоль) и солянокислого гидроксиламина (16,68 г, 240 ммоль) получали твёрдое белое вещество целевого соединения (22,48 г, 162 ммоль, 81%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 7.32 (т, 1Н), 7.56 (т, 3Н), 8.20 (5, 1Н).
Пример получения 4. Синтез 2-фторбензальдегидоксима
Таким же образом, как описано в примере получения 1, с использованием 2-фторбензальдегида (24,82 г, 200,0 ммоль), гидроксида натрия (12,00 г, 300,0 ммоль) и солянокислого гидроксиламина (16,68 г, 240 ммоль) получали твёрдое белое вещество целевого соединения (25,96 г, 186 ммоль, 93%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 7.22 (т, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.65 (т, 2Н), 8.15 (5, 1Н).
Пример получения 5. Синтез 4-(трифторметокси)бензальдегидоксима
Таким же образом, как описано в примере получения 1, с использованием 4-(трифторметокси)бензальдегида (38,02 г, 200,0 ммоль), гидроксида натрия (12,00 г, 300,0 ммоль) и солянокислого гидрокисламина (16,68 г, 24 0 ммоль) получали твёрдое белое вещество целевого соединения (38,68 г, 188 ммоль, 94%). !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 7.38 (ά, 2Н), 7.72 (й, 2Н), 8.20 (5, 1Н), 11.43 (5, 1Н).
Пример получения 6. Синтез 2-(трифторметокси)бензальдегидоксима
Таким же образом, как описано в примере получения 1, с использованием 2-(трифторметокси)бензальдегида (38,03 г, 200,0 ммоль), гидроксида натрия (12,00 г, 300,0 ммоль) и солянокислого гидроксиламина (16,6 г, 240 ммоль) получали твёрдое белое вещество целевого соединения (38,67 г, 188 ммоль, 94%). !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 7.43 (т, 2Н), 7.54 (т, 1Н), 7.89 (т, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 11.76 (5, 1Н).
Пример получения 7. Синтез 3-(трифторметил)бензальдегидоксима
Таким же образом, как описано в примере получения 1, с использованием 3-(трифторметил)бензальдегида (34,82 г, 200,0 ммоль), гидроксида натрия (12,00 г, 300,0 ммоль) и солянокислого гидроксиламина (16,68 г, 240 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (35,33 г, 187 ммоль, 93%). !НЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 7.33 (т, 1Н), 7.72 (т, 3Н), 8.44 (5, 1Н), 11.62 (5, 1Н).
Пример получения 8. Синтез 3-(трифторметокси)бензальдегидоксима
Таким же образом, как описано в примере получения 1, с использованием 3-(трифторметокси)бензальдегида (38,03 г, 200,0 ммоль), гидроксида натрия (12,00 г, 300,0 ммоль) и солянокислого гидроксиламина (16,6 г, 240 ммоль) получали твёрдое белое вещество целевого соединения (39,74 г, 193 ммоль, 97%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 7.53 (т, 1Н), 7.69 (т, 3Н), 8.31 (5, 1Н), 11.71 (5, 1Н).
Пример получения 9. Синтез Ы-гидрокси-2-(трифторметил)бензимидоилхлорида
2-(Трифторметил)бензальдегидоксим (30,0 г, 158,60 ммоль) растворяли в диметилформимиде (300 мл) и добавляли Ν-хлорсукцинимид (23,31 г, 174,46 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 ч. После того как реакция завершалась, полученный раствор выпаривали в вакууме, добавляли этилацетат (1500 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1,000 мл) и очищенной водой (1000 мл), соответственно сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали под вакуумом с получением бледно-жёлтого твёрдого вещества целевого соединения (32,81 г, 146,70 ммоль, 93%). 1НЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 7.73 (т, 2Н), 7.80 (ί, 1Н), 7.86 (ά, 1Н), 12.61 (5, 1Н).
Пример получения 10. Синтез 2-хлор-^гидроксибензимидоилхлорида
Таким же образом, как описано в примере получения 9, с использованием диметилформамида (240 мл), 2-хлорбензальдегидоксима (19,97 г, 128,32 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (18,85 г, 141,14 ммоль) получали бледно-жёлтое твёрдое вещество целевого соединения (20,04 г, 105,21 ммоль, 82%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 7.46 (т, 1Н), 7.54 (т, 1Н), 7.58 (т, 2Н), 12.54 (5, 1Н).
- 8 022336
Пример получения 11. Синтез 3-фтор-П-гидроксибензимидоилхлорида
Таким же образом, как описано в примере получения 9, с использованием диметилформамида (240 мл), 3-фторбензальдегидоксима (20,0 г, 143,77 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (21,12 г, 158,12 ммоль) получали бледно-жёлтое твёрдое вещество целевого соединения (22,52 г 129,79 ммоль, 90%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 7.37 (т, 1Н), 7.60 (т, 3Н).
Пример получения 12. Синтез 2-фтор-Ы-гидроксибензимидоилхлорида
Таким же образом, как описано в примере получения 9, с использованием диметилформамида (240 мл), 2-фторбензальдегидоксима (20,0 г, 143,76 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (21,12 г, 158,12 ммоль) получали бледно-жёлтое твёрдое вещество целевого соединения (23,32 г 134,40 ммоль, 94%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 7.29 (т, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.62 (т, 2Н).
Пример получения 13. Синтез Ы-гидрокси-4-(трифторметокси)бензимидоилхлорида
Таким же образом, как описано в примере получения 9, с использованием диметилформамида (240 мл), 4-(трифторметокси)бензальдегидоксима (20,0 г, 97,51 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (14,31 г, 107,26 ммоль) получали бледно-жёлтое твёрдое вещество целевого соединения (21,10 г, 88,04 ммоль, 90%). 1НЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 7.47 (άά, 1Н), 7.72 («, 2Н), 12.60 (5, 1Н).
Пример получения 14. Синтез Ы-гидрокси-2-(трифторметокси)бензимидоилхлорида
Таким же образом, как описано в примере получения 9, с использованием диметилформамида (240 мл), 4-(трифторметокси)бензальдегидоксима (20,0 г, 97,50 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (14,32 г, 107,26 ммоль) получали бледно-жёлтое твёрдое вещество целевого соединения (19,48 г, 81,30 ммоль, 83%). 1НЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 7.49 (т, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.68 (άά, 1Н), 12.67 (5, 1Н).
Пример получения 15. Синтез Ы-гидрокси-3-(трифторметил)бензимидоилхлорида
Таким же образом, как описано в примере получения 9, с использованием 3-(трифторметил)бензальдегидоксима (30,0 г 158,60 ммоль), диметилформимида (300 мл) и Ν-хлорсукцинимида (23,31 г, 174,46 ммоль) получали бледно-жёлтое твёрдое вещество целевого соединения (33,81 г, 151,22 ммоль, 95%). !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 7.79 (т, 3Н), 7.83 (т, 1Н), 12.64 (5, 1Н).
Пример получения 16. Синтез Ы-гидрокси-3-(трифторметокси)бензимидоилхлорида
Таким же образом, как описано в примере получения 9, с использованием диметилформамида (240 мл), 3-(трифторметокси)бензальдегидоксима (20,0 г, 97,50 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (14,32 г, 107,26 ммоль) получали бледно-жёлтое твёрдое вещество целевого соединения (19,43 г, 81,10 ммоль, 82%). 1НЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 7.56 (т, 1Н), 7.64 (т, 3Н), 12.61 (5, 1Н).
Пример получения 17. Синтез метил-5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
N-гидрокси-2-(трифторметил)бензимидоилхлорид (8,0 г, 35,78 ммоль) и метилацетоацетат (8,30 г, 71,56 ммоль) растворяли в метаноле (160 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин, в то время как реактор охлаждали до -10°С. Затем к нему медленно добавляли метоксид натрия (5,80 г, 107,34 ммоль). Полученный продукт нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 3 ч и упаривали под вакуумом для удаления метанола. Затем к нему добавляли этилацетат (200 мл). Полученный продукт промывали очищенной водой (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), соответственно сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали под вакуумом. Посредством колоночной хроматографии получали очищенное белое твёрдого вещество целевого соединения (5,79 г, 20,31 ммоль, 57%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.75 (5, 3Н), 3.58 (5, 3Н), 7.56 (т, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 7.90 (т, 1Н).
Пример получения 18. Синтез метил-3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 17, с использованием метанола (160 мл), 2хлор-Л-гидроксибензимидоилхлорида (8,0 г, 42,10 ммоль), метилацетоацетата (9,78 г, 84,20 ммоль) и метилата натрия (6,83 г, 126,30 ммоль) получали твёрдое белое вещество целевого соединения (6,32 г, 25,11 ммоль, 60%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.59 (5, 3Н), 3.86 (5, 3Н), 7.62 (т, 3Н).
Пример получения 19. Синтез метил-3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 17, с использованием метанола (160 мл), 3фтор-П-гидроксибензимидоилхлорида (8,00 г, 46,09 ммоль), метилацетоацетата (10,07 г, 92,18 ммоль) и метилата натрия (7,47 г, 138,27 ммоль) получали твёрдое белое вещество целевого соединения (7,60 г, 32,14 ммоль, 70%). !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.58 (5, 3Н) 3Н), 3.91 (5, 3Н), 7.21 (т, 1Н), 7.42 (т, 3Н).
Пример получения 20. Синтез метил-3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 17, с использованием метанола (160 мл), 2фтор-П-гидроксибензимидоилхлорида (8,00 г, 46,09 ммоль), метилацетоацетата (10,07 г, 92,18 ммоль) и метилата натрия (7,47 г, 138,27 ммоль) получали твёрдое белое вещество целевого соединения (7,84 г,
33,33 ммоль, 72%). !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.59 (5, 3Н), 3.92 (5, 3Н), 7.22 (т, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.55 (т, 2Н).
Пример получения 21. Синтез метил-5-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 17, с использованием метанола (160 мл), Ν- 9 022336 гидрокси-4-(трифторметокси)бензимидоилхлорида (8,00 г, 33,39 ммоль), метилацетоацетата (7,76 г, 66,78 ммоль) и метоксида натрия (5,41 г, 100,17 ммоль) получали твёрдое белое вещество целевого соединения (6,74 г, 22,36 ммоль, 67%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.71 (5, 3Н), 3.73 (5, 3Н), 7.48 (ά, 2Н), 7.76 (б, 2Н).
Пример получения 22. Синтез метил-5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 17, с использованием метанола (160 мл), Νгидрокси-4-(трифторметокси)бензимидоилхлорида (8,00 г, 33,39 ммоль), метилацетоацетата (7,76 г, 66,78 ммоль) и метоксида натрия (5,41 г, 100,17 ммоль) получали твёрдое белое вещество целевого соединения (7,04 г, 23,37 ммоль, 70%). ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.73 (5, 3Н), 3.64 (5, 3Н), 7.53 (т, 1Н), 7.61 (т, 1Н), 7.69 (т, 1Н).
Пример получения 23. Синтез метил-5-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 17, с использованием метанола (160 мл), Νгидрокси-3-(трифторметил)бензимидоилхлорида (8,0 г, 35,78 ммоль), метилацетоацетата (8,30 г, 71,56 ммоль) и метоксида натрия (5,80 г, 107,34 ммоль) получали твёрдое белое вещество целевого соединения (5,82 г, 20,41 ммоль, 57%). !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.73 (5, 3Н), 3.56 (5, 3Н), 7.58 (т, 1Н), 7.97 (т, 3Н).
Пример получения 24. Синтез метил-5-метил-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 17, с использованием метанола (160 мл), Νгидрокси-3-(трифторметокси)бензимидоилхлорида (8,00 г, 33,39 ммоль), метилацетоацетата (7,76 г, 66,78 ммоль) и метоксида натрия (5,41 г, 100,17 ммоль) получали твёрдое белое вещество целевого соединения (6,82 г, 22,64 ммоль, 68%). !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.76 (5, 3Н), 3.62 (5, 3Н), 7.54 (т, 1Н), 7.61 (т, 3Н).
Пример получения 25. Синтез 5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Метил-5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоксилат (6,0 г, 21,03 ммоль) растворяли в метаноле (60 мл), добавляли 3%-ный водный раствор гидроксида натрия (60 мл), перемешивали при 30°С в течение 7 ч и упаривали под вакуумом, чтобы удалить метанол. Оставшийся раствор промывали этилацетатом (20 мл) и водный слой нейтрализовали водным раствором соляной кислоты. Затем полученные кристаллы отфильтровывали, промывали очищенной водой (50 мл) и сушили до получения белого твёрдого вещества целевого соединения (5,48 г, 20,12 ммоль, 96%). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) =
2.69 (5, 3Н), 7.49 (т, 1Н), 7.72 (т, 1Н), 7.83 (т, 1Н), 13.12 (Ьг5, 1Н).
Пример получения 26. Синтез 3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 25, с использованием метанола (60 мл), метил3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 23,84 ммоль) и 3% водного раствора гидроксида натрия (60 мл) получали белое твёрдое целевое соединение (5,10 г, 21,44 ммоль, 90%). 'НЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.75 (5, 3Н), 7.46 (т, 2Н), 7.53 (т, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 13.00 (Ьг5, 1Н).
Пример получения 27. Синтез 3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 25, с использованием метанола (60 мл), метил3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 25,51 ммоль) и 3% водного раствора гидроксида натрия (60 мл) получали белое твёрдое целевое соединение (5,51 г, 24,92 ммоль, 98%). 1НЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.58 (5, 3Н), 7.21 (т, 1Н), 7.42 (т, 3Н), 13.04 (Ьг5, 1Н).
Пример получения 28. Синтез 3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 25, с использованием метанола (60 мл), метил3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 25,51 ммоль) и 3% водного раствора гидроксида натрия (60 мл) получали твёрдое белое вещество целевого соединения (5,21 г, 23,44 ммоль, 92%). !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.60 (5, 3Н), 7.21 (т, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.54 (т, 2Н).
Пример получения 29. Синтез 5-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 25, с использованием метанола (60 мл), метил5-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 19,91 ммоль) и 3% водного раствора гидроксида натрия (60 мл) получали белое твёрдое целевое соединение (5,55 г, 19,32 ммоль, 97%). !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.71 (5, 3Н), 7.48 (б, 2Н), 7.76 (б, 2Н), 13.15 (Ьг5, 1Н).
Пример получения 30. Синтез 5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 25, с использованием метанола (60 мл), метил5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 19,91 ммоль) и 3% водного раствора гидроксида натрия (60 мл) получали белое твёрдое целевое соединение (5,34 г, 18,59 ммоль, 93%). !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.72 (5, 3Н), 7.50 (т, 2Н), 7.58 (т, 1Н), 7.67 (т, 1Н), 13.62 (Ьг5, 1Н).
Пример получения 31. Синтез 5-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
- 10 022336
Таким же образом, как описано в примере получения 25, с использованием метанола (60 мл), метил5-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 21,03 ммоль) и 3% водного раствора гидроксида натрия (60 мл) получали белое твёрдое целевое соединение (5,37 г, 19,80 ммоль, 94%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.67 (5, 3Н), 7.48 (т, 1Н), 7.80 (т, 3Н), 13.11 (Ьг5, 1Н).
Пример получения 32. Синтез 5-метил-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 25, с использованием метанола (60 мл), метил5-метил-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 19,91 ммоль) и 3% водного раствора гидроксида натрия (60 мл) получали белое твёрдое целевое соединение (5,47 г, 19,04 ммоль, 96%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.71 (5, 3Н), 7.48 (т, 2Н), 7.64 (т, 2Н), 13.57 (Ьг5, 1Н).
Пример получения 33. Синтез метил-5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 17, с использованием метанола (160 мл), Νгидрокси-2-(трифторметил)бензимидоилхлорида (8,00 г, 33,39 ммоль), метилцианоацетата (4,14 г, 41,74 ммоль) и метоксида натрия (3,61 г, 66,78 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (8,13 г, 28,42 ммоль, 85%). 4Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 3.59 (5, 3Н), 6.12 (Ьг5, 2Н), 7.36 (т, 1Н), 7.57 (т, 2Н),
7.69 (т, 1Н).
Пример получения 34. Синтез метил-5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 17, с использованием метанола (160 мл), 2хлор-^гидроксибензимидоилхлорида (8,00 г, 42,10 ммоль) метилцианоацетата (5,22 г, 52,63 ммоль) и метилата натрия (4,55 г, 84,20 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (9,40 г, 37,21 ммоль, 88%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 3.65 (5, 3Н), 6.20 (Ьг5, 2Н), 7.41 (т, 4Н).
Пример получения 35. Синтез метилового эфира 5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 17, с использованием метанола (160 мл), 3фтор-^гидроксибензимидоилхлорида (8,00 г, 46,09 ммоль), метилцианоацетата (5,94 г, 59,92 ммоль) и метилата натрия (4,98 г, 92,18 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (8,42 г, 35,64 ммоль, 77%). Ή-ЯМР (400 МГц, ОСТ. δ) = 3.92 (5, 3Н), 6.30 (Ьг5, 2Н), 7.21 (т, 1Н), 7.42 (т, 3Н).
Пример получения 36. Синтез метил-5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 17, с использованием метанола (160 мл), 2фтор-^гидроксибензимидоилхлорида (8,00 г, 46,09 ммоль), метилцианоацетата (5,94 г, 59,92 ммоль) и метоксида натрия (4,98 г, 92,18 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (8,23 г, 34,82 ммоль, 76%). Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ) = 3.89 (5, 3Н), 6.31 (Ьг5, 2Н), 7.22 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.55 (т, 2Н).
Пример получения 37. Синтез метилового эфира 5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 17, с использованием метанола (160 мл), Νгидрокси-4-(трифторметокси)бензимидоилхлорида (8,00 г, 33,39 ммоль), метилцианоацетата (4,31 г,
43,41 ммоль) и метоксида натрия (3,61 г, 66,78 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (8,27 г, 27,35 ммоль, 82%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 3.51 (5, 3Н), 6.21 (Ьг5, 2Н), 7.26 (б, 2Н), 7.77 (б, 2Н).
Пример получения 38. Синтез метилового эфира 5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 17, с использованием метанола (160 мл), Νгидрокси-2-(трифторметокси)бензимидоилхлорида (8,00 г, 33,39 ммоль), метилцианоацетата (4,31 г,
43,41 ммоль) и метоксида натрия (3,61 г, 66,78 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (9,07 г, 30,02 ммоль, 90%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 3.38 (5, 3Н), 6.18 (Ьг5, 2Н), 7.41 (т, 2Н), 7.42 (т, 1Н), 7.47 (т, 1Н).
Пример получения 39. Синтез метил-5-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 17, с использованием метанола (160 мл), Νгидрокси-3-(трифторметил)бензимидоилхлорида (8,00 г, 33,39 ммоль), метилцианоацетата (4,14 г, 41,74 ммоль) и метоксида натрия (3,61 г, 66,78 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (7,46 г, 26.06 ммоль, 78%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 3.61 (5, 3Н), 6.11 (Ьг5, 2Н), 7.32 (т, 1Н), 7.62 (т, 3Н).
Пример получения 40. Синтез метил-5-амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 17, с использованием метанола (160 мл), Νгидрокси-3-(трифторметокси)бензимидоилхлорида (8,00 г, 33,39 ммоль), метилцианоацетата (4,31 г,
43,41 ммоль) и метилата натрия (3,61 г, 66,78 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (8,42 г, 27,87 ммоль, 83%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 3.42 (5, 3Н), 6.22 (Ьг5, 2Н), 7.46 (т, 2Н), 7.53 (т, 2Н).
Пример получения 41. Синтез 5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 25, с использованием метанола (60 мл), 5амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 20,96 ммоль) и 3% водного
- 11 022336 раствора гидроксида натрия (60 мл) получали белое твёрдое целевое соединение (4,06 г, 14,92 ммоль, 71%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 7.40 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.76 (т, 1Н), 7.81 (Ьг5, 2Н), 12.18 (Ьг5, 1Н).
Пример получения 42. Синтез 5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 25, с использованием метанола (60 мл), метил5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 23,75 ммоль) и 3% водного раствора гидроксида натрия (60 мл) получали белое твёрдое целевое соединение (3,66 г, 15,33 ммоль, 65%). ΉЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 7.45 (т, 3Н), 7.54 (т, 1Н), 7.85 (Ьг5, 2Н), 12.04 (Ьг5, 1Н).
Пример получения 43. Синтез 5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 25, с использованием метанола (60 мл), метил5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 25,40 ммоль) и 3% водного гидроксида натрия раствор (60 мл) получали белое твёрдое целевое соединение (3,08 г, 13,86 ммоль, 55%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 6.28 (Ьг5, 2Н), 7.20 (т, 1Н), 7.44 (т, 3Н).
Пример получения 44. Синтез 5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 25, с использованием метанола (60 мл), метил5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 25,40 ммоль) и 3% водного раствора гидроксида натрия (60 мл) получали белое твёрдое целевое соединение (3,18 г, 14,33 ммоль, 56%). 1НЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 6.22 (Ьг5, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.59 (т, 2Н), 12.13 (Ьг5, 1Н).
Пример получения 45. Синтез 5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 25, с использованием метанола (60 мл), метил5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 19,85 ммоль) и 3% водного раствора гидроксида натрия (60 мл) получали белое твёрдое целевое соединение (4,32 г, 15,02 ммоль, 76%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 7.31 (ά, 2Н), 7.83 (ά, 2Н), 7.85 (Ьг5, 2Н), 12.01 (Ьг5, 1Н).
Пример получения 46. Синтез 5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 25, с использованием метанола (60 мл), метил5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 19,85 ммоль) и 3% водного раствора гидроксида натрия (60 мл) получали белое твёрдое целевое соединение (4,00 г, 13,89 ммоль, 70%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 7.45 (т, 3Н), 7.59 (т, 1Н), 7.82 (Ьг5, 2Н), 12.04 (Ьг5, 1Н).
Пример получения 47. Синтез 5-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 25, с использованием метанола (60 мл), 5амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 20,96 ммоль) и 3% водного раствора гидроксида натрия (60 мл) получали белое твёрдое целевое соединение (4,14 г, 15,21 ммоль, 73%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 7.34 (т, 1Н), 7.68 (т, 3Н), 7.87 (Ьг5, 2Н), 12.31 (Ьг5, 1Н).
Пример получения 48. Синтез 5-амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере получения 25, с использованием метанола (60 мл), метилового эфира 5-амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (6,0 г, 19,85 ммоль) и 3% водного раствора гидроксида натрия (60 мл) получали белое твёрдое целевое соединение (4,16 г, 14,43 ммоль, 73%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 7.43 (т, 3Н), 7.63 (т, 1Н), 7.84 (Ьг5, 2Н), 12.04 (Ьг5, 1Н).
Пример 1. Синтез (4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол4-ил)метанона
5-Метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновую кислоту (500 мг, 1,84 ммоль,), 1-этил3-(диметиламинопропил)карбодиимид (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-фторфенил)пиперазин (332 мг, 1,84 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (30 мл), очищенной водой (30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл) соответственно. Затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии до получения белого твёрдого вещества целевого соединения (528 мг, 1,34 ммоль, 73%). Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13, δ) = 2.56 (5, 3Н), 2.73 (Ьг5, 2Н), 3.01 (Ьг5, 2Н), 3.41 (Ьг5, 2Н), 3.72 (Ьг5, 2Н), 6.04 (т, 3Н), 6.81 (1, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.72 (т, 1Н), 7.83 (т, 1Н).
Пример 2. Синтез (4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(2(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (425 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (644 мг, 1,33 ммоль, 72%). Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13, δ) = 2.58 (5, 3Н), 2.75 (Ьг5, 2Н), 3.03 (Ьг5, 2Н), 3.42 (Ьг5, 2Н), 3.74 (Ьг5, 2Н), 6.69 (άά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.55 (ά, 1Н), 7.64 (т, 2Н), 7.82 (ά, 2Н).
- 12 022336
Пример 3. Синтез (4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(2(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали гелеобразное целевое соединение (602 мг, 1,35 ммоль, 73%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСк δ) = 2.64 (Ьгз, 2Н), 2.67 (5, 3Н), 3.13 (Ьг5, 2Н), 3.38 (Ьгз, 2Н), 4.06 (Ьгз, 2Н), 6.43 (Ьгз, 1Н), 6.53 (т, 2Н), 7.39 (аа, 1Н), 7.49 (т 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.80 (аа, 1Н), 7.81 (т, 1Н).
Пример 4. Синтез (4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(2(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (504 мг, 1,13 ммоль, 62%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСк δ) = 2.59 (8, 3Н), 2.75 (Ьг5, 2Н), 3.06 (Ьг5, 2Н), 3.42 (Ьг5, 2Н), 3.76 (Ьг5, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 6.49 (Ьг5, 1Н), 6.49 (т, 2Н), 7.19 (ί, 1Н), 7.55 (а, 1Н), 7.67 (т, 2Н), 7.82 (а, 1Н).
Пример 5. Синтез (5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(2(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-(трифторметил)фенил)пиперазина (424 мг, 1,84 ммоль) получали гелеобразное целевое соединение (593 мг, 1,23 ммоль, 67%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСк δ) = 2.63 (Ьг5, 2Н), 2.69 (5, 3Н), 3.15 (Ьг5, 2Н), 3.37 (Ьг5, 2Н), 3.39 (Ьг5, 2Н), 4.02 (Ьг5, 2Н), 6.91 (т, 2Н), 7.03 (т, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.82 (т, 1Н).
Пример 6. Синтез (4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 4-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (467 мг, 1,08 ммоль, 59%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.64 (Ьг5, Н), 2.69 (5, 3Н), 3.91 (Ьг5, 4Н), 6.78 (т, 4Н), 7.49 (т, 2Н), 7.72 (т, 1Н), 7.83 (т, 1Н).
Пример 7. Синтез (4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2.21 ммоль) и 2-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (451 мг, 1.05 ммоль, 57%). !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.49 (Ьг5, 2Н), 2.61 (5, 3Н), 2.78 (Ьг5, 2Н), 3.50 (Ьг5, 2Н), 3.80 (Ьг5, 2Н), 6.93 (т, 3Н), 7.13 (т, 1Н), 7.58 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.86 (т, 1Н).
Пример 8. Синтез (4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(2(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (548 мг, 1,26 ммоль, 69%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСк δ) = 2.68 (5, 3Н), 2.91 (Ьг5, 4Н), 3.42 (Ьг5, 4Н), 6.91 (т, 2Н), 7.05 (т, 2Н), 7.45 (т, 1Н), 7.71 (т, 1Н), 7.82 (т, 1Н).
Пример 9. Синтез (3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 3-(2хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (437 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (576 мг, 1,40 ммоль, 76%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСк δ) = 2.61 (5, 3Н), 3.10 (Ьг5, 2Н), 3.33 (Ьг5, 2Н), 3.74 (Ьг5, 4Н), 3.79 (5, 3Н), 6.36 (ί, 1Н), 6.46 (т, 2Н), 7.18 (ί, 1Н), 7.41 (т, 2Н), 7.50 (т, 1Н), 7.56 (аа, 1Н).
Пример 10. Синтез (3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали бе- 13 022336 лое твёрдое целевое соединение (562 мг, 1,41 ммоль, 76%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСТ,. δ) = 2.56 (8, 3Н),
2.70 (Ьг8, 2Н), 3.14 (Ьг8, 2Н), 3.28 (Ьг8, 2Н), 3.96 (Ьг8, 2Н), 6.70 (т, 2Н), 7.02 (т, 2Н), 7.17 (т, 1Н), 7.45 (т, 3Н).
Пример 11. Синтез (4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (425 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (619 мг, 1,43 ммоль, 78%). 'Н-ЯМР (СЭС13, 400 МГц, δ) = 2.56 (8, 3Н), 2.66 (Ьг8, 2Н), 3.16 (Ьг8, 2Н), 3.27 (Ьг8, 2Н), 3.91 (Ьг8, 2Н), 6.67 (бб, 1Н), 6.88 (б, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.44 (т, 3Н).
Пример 12. Синтез (3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (612 мг, 1,55 ммоль, 84%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСТ,. δ) = 2.56 (8, 3Н), 2.73 (Ьг8, 2Н), 3.19 (Ьг8, 2Н), 3.30 (Ьг8, 2Н), 3.80 (8, 3Н), 3.93 (Ьг8, 2Н), 6.41(т, 1Н), 6.49 (т, 2Н), 7.18 (т, 2Н), 7.46 (т, 3Н).
Пример 13. Синтез (3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 3-(3фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (586 мг, 1,48 ммоль, 81%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСТ,. δ) = 2.56 (8, 3Н),
2.61 (Ьг8, 2Н), 3.07 (Ьг8, 2Н), 3.34 (Ьг8, 2Н), 3.86 (8, 3Н), 3.97 (Ьг8, 2Н), 6.53 (т, 1Н), 6.90 (т, 2Н), 7.18 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 7.46 (т, 3Н).
Пример 14. Синтез (3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 3-(3фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-(трифторметил)фенил)пиперазина (424 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (506 мг, 1,17 ммоль, 64%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ) = 2.56 (8, 3Н), 2.59 (Ьг8, 2Н), 3.03 (Ьг8, 2Н), 3.32 (Ьг8, 2Н), 3.88 (Ьг8, 2Н), 6.99 (т, 1Н), 7.21 (т, 4Н), 7.42 (т, 3Н).
Пример 15. Синтез (3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 3-(3фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 4-(пиперазин-1ил)фенола (424 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (486 мг, 1,27 ммоль, 69%). ’Н-ЯМР (400 МГц, СССР. δ) = 2.56 (8, 3Н), 2.61 (Ьг8, 2Н), 3.07 (Ьг8, 2Н), 3.32 (Ьг8, 2Н), 3.95 (Ьг8, 2Н), 6.78 (т, 4Н), 7.19 (т, 1Н), 7.45 (т, 3Н).
Пример 16. Синтез (3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 3-(3фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 2-(пиперазин-1ил)фенола (424 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (462 мг, 1,21 ммоль, 66%). ’Н-ЯМР (400 МГц, СССР. δ) = 2.58 (8, 3Н), 2.63 (Ьг8, 2Н), 3.00 (Ьг8, 2Н), 3.39 (Ьг8, 2Н), 4.02 (Ьг8, 2Н), 6.89 (т, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 7.17 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.51 (т, 2Н).
Пример 17. Синтез (3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 3-(3фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (511 мг, 1,33 ммоль, 72%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСТ,. δ) = 2.55 (8, 3Н), 2.66 (Ьг8, 2Н), 2.99 (Ьг8, 2Н), 3.44 (Ьг8, 2Н), 3.88 (Ьг8, 2Н), 6.74 (т, 2Н), 7.03 (т, 2Н), 7.17 (т, 1Н), 7.45 (т, 3Н).
- 14 022336
Пример 18. Синтез (3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (578 мг, 1,51 ммоль, 82%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СПСЬ. δ) = 2.56 (8, 3Н),
2.71 (Ьг8, 2Н), 3.06 (Ьг8, 2Н), 3.38 (Ьг8, 2Н), 3.75 (Ьг8, 2Н), 6.10 (т, 3Н), 6.79 (ί, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.57 (т, 2Н).
Пример 19. Синтез (4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 3-(2фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,0 мг, 2 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (425 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (587 мг, 1,35 ммоль, 74%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСТ,. δ) = 2.57 (8, 3Н), 2.79 (Ьг8, 2Н), 3.01 (Ьг8, 2Н), 3.40 (Ьг8, 2Н), 3.73 (Ьг8, 2Н), 6.65 (бб, 1Н), 6.87 (б, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.54 (т, 2Н).
Пример 20. Синтез (3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 3-(2фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (622 мг, 1,57 ммоль, 86%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СПСЬ. δ) = 2.57 (8, 3Н),
2.63 (Ьг8, 2Н), 3.11 (Ьг8, 2Н), 3.32 (Ьг8, 2Н), 3.83 (Ьг8, 2Н), 3.82 (8, 3Н), 6.43 (Ьг8, 1Н), 6.48 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.46 (бб, 1Н), 7.54 (т, 1Н), 7.78 (бб, 2Н).
Пример 21. Синтез (3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 3-(2фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (532 мг, 1,35 ммоль, 73%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСТ,. δ) = 2.56 (8, 3Н),
2.61 (Ьг8, 2Н), 2.99 (Ьг8, 2Н), 3.31 (Ьг8, 2Н), 3.79 (Ьг8, 2Н), 3.83 (8, 3Н), 6.78 (Ьг8, 1Н), 6.84 (ί, 1Н), 6.91 (ί, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.59 (т, 2Н), 7.69 (бб, 1Н).
Пример 22. Синтез (3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-(трифторметил)фенил)пиперазина (424 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (501 мг, 1,15 ммоль, 63%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ) = 2.55 (8, 3Н), 2.62 (Ьг8, 2Н), 3.03 (Ьг8, 2Н), 3.38 (Ьг8, 2Н), 7.02 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.54 (т, 2Н).
Пример 23. Синтез (3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 3-(2фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 4(пиперазин-1-ил)фенола (424 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (542 мг, 1,42 ммоль, 77%). ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.56 (8, 3Н), 2.61 (Ьг8, 2Н), 3.07 (Ьг8, 2Н), 3.32 (Ьг8, 2Н), 3.95 (Ьг8, 2Н), 6.78 (т, 4Н), 7.19 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.57 (т, 2Н).
Пример 24. Синтез (3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 3-(2фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 2-(пиперазин-1ил)фенола (424 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (4 33 мг, 1,13 ммоль, 62%). ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.57 (8, 3Н), 2.61 (Ьг8, 2Н), 3.04 (Ьг8, 2Н), 3.35 (Ьг8, 2Н), 4.01 (Ьг8, 2Н), 6.91 (т, 1Н), 7.03 (т, 2Н), 7.17 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.58 (т, 2Н).
Пример 25. Синтез (3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 3-(2фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (407 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали бе- 15 022336 лое твёрдое целевое соединение (538 мг, 1,40 ммоль, 16%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, δ) = 2.55 (8, 3Н), 2.87 (Ьг8, 4Н), 3.05 (Ьг8, 4Н), 6.91 (т, 2Н), 7.04 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.59 (т, 2Н).
Пример 26. Синтез (4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-4(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (536 мг, 1,20 ммоль, 65%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, δ) = 2.56 (8, 3Н),
2.63 (Ьг8, 2Н), 3.06 (Ьг8, 2Н), 3.33 (Ьг8, 2Н), 3.94 (Ьг8, 2Н), 6.80 (1, 1Н), 6.04 (т, 3Н), 7.32 (ά 2Н), 7.76 (ά 2Н).
Пример 27. Синтез (4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(4(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (425 мг, 1,84 ммоль) получали гелеобразное целевое соединение (589 мг, 1,17 ммоль, 64%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, δ) = 2.55 (8, 3Н), 2.68 (Ьг8, 2Н), 3.15 (Ьг8, 2Н), 3.28 (Ьг8, 2Н), 3.89 (Ьг8, 2Н), 6.65 (άά, 1Н), 6.87 (ά, 1Н), 7.28 (1, 1Н), 7.32 (άά, 2Н), 7.74 (άά, 2Н).
Пример 28. Синтез (4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-4(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (353 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (622 мг, 1,35 ммоль, 73%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, δ) = 2.59 (8, 3Н),
2.64 (Ьг8, 2Н), 3.17 (Ьг8, 2Н), 3.29 (Ьг8, 2Н), 3.75 (Ьг8, 2Н), 3.80 (8, 3Н), 6.42 (Ьг8, 1Н), 6.52 (т, 2Н), 7.43 (άά, 1Н), 7.47 (ά, 2Н), 7.75 (ά, 2Н), 7.78 (άά, 1Н).
Пример 29. Синтез (4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-4(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (353 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (604 мг, 1,33 ммоль, 72%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, δ) = 2.60 (Ьг8, 5Н), 2.98 (Ьг8, 2Н), 3.31 (Ьг8, 2Н), 3.85 (8, 3Н), 6.76 (8, 1Н), 6.87 (1, 1Н), 6.91 (1, 1Н), 7.65 (άά, 1Н), 7.43 (ά, 2Н), 7.73 (ά, 2Н), 7.78 (Ьг8, 2Н).
Пример 30. Синтез (5-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-4(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-(трифторметил)фенил)пиперазина (424 мг, 1,84 ммоль) получали гелеобразное целевое соединение (574 мг, 1,15 ммоль, 63%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13. δ) =
2.61 (8, 3Н), 2.65 (Ьг8, 2Н), 3.13 (Ьг8, 2Н), 3.32 (Ьг8, 2Н), 7.10 (т, 2Н), 7.14 (ά, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.46 (ά, 2Н), 7.77 (ά, 2Н).
Пример 31. Синтез (4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5метил-3-(4-(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 4-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (502 мг, 1,12 ммоль, 61%). ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.60 (Ьг8, 2Н), 2.62 (8, 3Н), 3.08 (Ьг8, 2Н), 3.29 (Ьг8, 2Н), 3.91 (Ьг8, 2Н), 6.74 (т, 2Н), 6.74 (т, 2Н), 7.46 (ά, 2Н), 7.78 (ά, 2Н).
Пример 32. Синтез (4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5метил-3-(4-(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 2(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (538 мг, 1,02 ммоль, 65%). ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.62 (8, 3Н), 2.63 (Ьг8, 2Н), 3.01 (Ьг8, 2Н), 3.38 (Ьг8, 2Н), 4.02 (Ьг8, 2Н), 6.87 (т, 1Н), 7.08 (т, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 7.43 (ά, 2Н), 7.73 (ά, 2Н).
Пример 33. Синтез (4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(4- 16 022336 (трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (610 мг, 1,35 ммоль, 74%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, δ) = 2.62 (8, 3Н), 2.91 (Ьг8, 4Н), 4.47 (Ьг8, 4Н), 6.96 (т, 2Н), 7.07 (т, 2Н), 7.44 (б, 2Н), 7.75 (б, 2Н).
Пример 34. Синтез (4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(2(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (593 мг, 1,32 ммоль, 72%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, δ) = 2.56 (Ьг8, 2Н),
2.61 (8, 3Н), 3.01 (Ьг8, 2Н), 3.31 (Ьг8, 2Н), 3.81 (Ьг8, 2Н), 6.80 (1, 1Н), 6.99 (т, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.44 (бб, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.77 (бб, 1Н).
Пример 35. Синтез (4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-2(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (381 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (652 мг, 1,30 ммоль, 71%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, δ) = 2.60 (8, 3Н),
2.61 (Ьг8, 2Н), 3.09 (Ьг8, 2Н), 3.27 (Ьг8, 2Н), 3.70 (Ьг8, 2Н), 6.66 (бб, 1Н), 6.86 (б, 1Н), 7.29 (1, 1Н), 7.39 (б, 1Н), 7.43 (1, 1Н), 7.55 (1, 1Н), 7.66 (бб, 1Н).
Пример 36. Синтез (4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(2(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали гелеобразное целевое соединение (564 мг, 1,22 ммоль, 66%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, δ) = 2.60 (8, 3Н),
2.65 (Ьг8, 2Н), 3.12 (Ьг8, 2Н), 3.31 (Ьг8, 2Н), 3.79 (Ьг8, 2Н), 3.81 (8, 3Н), 6.40 (Ьг8, 1Н), 6.50 (т, 2Н), 7.19 (1, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.44 (бб, 1Н), 7.54 (т, 1Н), 7.77 (бб, 1Н).
Пример 37. Синтез (4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-2(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (570 мг, 1,24 ммоль, 67%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, δ) = 2.60 (Ьг8, 2Н), 2.61 (8, 3Н), 2.99 (Ьг8, 2Н), 3.33 (Ьг8, 2Н), 3.78 (Ьг8, 2Н), 3.85 (8, 3Н), 6.77 (Ьг8, 1Н), 6.89 (1, 1Н), 6.92 (1, 1Н), 7.05 (1, 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.55 (1, 1Н), 7.66 (бб, 1Н).
Пример 38. Синтез (5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(2(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-(трифторметил)фенил)пиперазина (424 мг, 1,84 ммоль) получали гелеобразное целевое соединение (486 мг, 0,97 ммоль, 53%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСТ,. δ) =
2.61 (8, 3Н), 2.69 (Ьг8, 2Н), 3.17 (Ьг8, 2Н), 3.32 (Ьг8, 2Н), 3.82 (Ьг8, 2Н), 7.01 (б, 1Н), 7.02 (8, 1Н), 7.16 (б, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.45 (1, 1Н), 7.55 (1, 1Н), 7.68 (бб, 1Н).
Пример 39. Синтез (4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5метил-3-(2-(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 4(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (502 мг, 1,12 ммоль, 61%). ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.61 (Ьг8, 2Н), 2.64 (8, 3Н), 3.04 (Ьг8, 2Н), 3.29(Ьг8, 2Н), 3.91 (Ьг8, 2Н), 6.76 (т, 4Н), 7.53 (т, 2Н), 7.60 (т, 1Н), 7.69 (т, 1Н).
Пример 40. Синтез (4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5метил-3-(2-(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 2(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (536 мг, 1,20 ммоль, 65%). ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.39 (Ьг8, 2Н), 2.63 (8, 3Н), 2.89 (Ьг8, 2Н), 3.36 (Ьг8, 2Н), 3.86 (Ьг8, 2Н), 6.89 (т, 1Н), 6.98 (т, 2Н), 7.15 (т, 1Н), 7.47 (т, 2Н), 7.76 (т, 1Н), 7.68 (бб, 1Н).
Пример 41. Синтез (4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изок- 17 022336 сазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-2(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (536 мг, 1,20 ммоль, 65%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13, δ) = 2.63 (8, 3Н), 2.91(Ьг8, 4Н), 3.51 (Ьг8, 4Н), 6.94 (т, 2Н), 7.07 (т, 2Н), 7.53 (т, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 7.74 (т, 1Н).
Пример 42. Синтез (4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), метил-3-(3(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (536 мг, 1,24 ммоль, 67%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13, δ) = 2.68 (8, 3Н), 2.73 (Ьг8, 2Н), 3.01 (Ьг8, 2Н), 3.41 (Ьг8, 2Н), 3.72 (Ьг8, 2Н), 6.09 (т, 3Н), 6.83 (ί, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 7.72 (т, 1Н), 7.86 (т, 2Н).
Пример 43. Синтез (4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(3(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (425 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (644 мг, 1,24 ммоль, 68%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.62 (8, 3Н), 2.73 (Ьг8, 2Н), 3.12 (Ьг8, 2Н), 3.48 (Ьг8, 2Н), 3.76 (Ьг8, 2Н), 6.70 (ДД, 1Н), 6.84 (Д, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 7.54 (Д, 1Н), 7.72 (т, 1Н), 7.82 (т, 2Н).
Пример 44. Синтез (4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(3(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали гелеобразное целевое соединение (602 мг, 1,37 ммоль, 75%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СБС13, δ) = 2.61 (Ьг8, 2Н), 2.69 (8, 3Н), 3.15 (Ьг8, 2Н), 3.46 (Ьг8, 2Н), 4.12 (Ьг8, 2Н), 6.48 (Ьг8, 1Н), 6.50 (т, 2Н), 7.31 (ДД, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.75 (т, 1Н), 7.85 (т, 2Н).
Пример 45. Синтез (4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(3(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (524 мг, 1,18 ммоль, 64%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13, δ) = 2.59 (δ, 3Н), 2.73 (Ьг8, 2Н), 2.08 (Ьг8, 2Н), 3,41 (Ьг8, 2Н), 3.73 (Ьг8, -2Н), 3.84 (8, 3Н), 6.47 (Ьг8, 1Н), 6.52 (т, 2Н), 7.13 (ί, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.76 (т, 1Н), 7.83 (т, 2Н).
Пример 46. Синтез (5-метил-(3-(3-трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(3(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-(трифторметил)фенил)пиперазина (424 мг, 1,84 ммоль) получали гелеобразное целевое соединение (501 мг, 1,04 ммоль, 56%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.60 (Ьг8, 2Н), 2.62 (8, 3Н), 3.28 (Ьг8, 2Н), 3.42 (Ьг8, 2Н), 3.54 (Ьг8, 2Н), 4.03 (Ьг8, 2Н), 6.92 (т, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 7.85 (т, 2Н).
Пример 47. Синтез (4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5метил-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 4-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (438 мг, 1,02 ммоль, 55%). !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.67 (8, 3Н), 2.71 (Ьг8, 4Н), 3.89 (Ьг8, 4Н), 6.81 (т, 4Н), 7.36 (т, 1Н), 7.72 (т, 1Н), 7.86 (т, 2Н).
Пример 48. Синтез (4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5метил-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 2-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (466 мг, 1,08 ммоль, 59%). !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.48 (Ьг8, 2Н), 2.64 (8, 3Н), 2.77 (Ьг8, 2Н), 3.53
- 18 022336 (Ьг5, 2Н), 3.87 (Ьг5, 2Н), б.92 (т, 3Н), 7.19 (т, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.72 (т, 1Н), 7.8д (т, 2Н).
Пример д9. Синтез (4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-д-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(3(трифторметил)фенил)изоксазол-д-карбоновой кислоты (500 мг, 1,8д ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(д-(|)торфенил)пипера'!ина (332 мг, 1,8д ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (566 мг, 1,31 ммоль, 71%). 1Н-ЯМР (д00 МГц, СЭС13,. δ) = 2.68 (5, 3Н), 2.9д (Ьг5, дН), 3.38 (Ьг5, дН), б.9д (т, 2Н), 7.0б (т, 2Н), 7.39 (т, 1Н), 7.75 (т, 1Н), 7.8д (т, 2Н).
Пример 50. Синтез (4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-3(трифторметокси)изоксазол-д-карбоновой кислоты (500 мг, 1,8д ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,8д ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (5д2 мг, 1,21 ммоль, б5%). 1Н-ЯМР (д00 МГц, СОС13, δ) = 2.53 (Ьг5, 2Н), 2.д1 (5, 3Н), 3.03 (Ьг5, 2Н), 3.д8 (Ьг5, 2Н), 3.79 (Ьг5, 2Н), б.8д (1, 1Н), 7.02 (т, 2Н), 7.0б (т, 2Н), 7Л2 (т, 2Н), 7.б1 (т, 2Н).
Пример 51. Синтез (4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(3(трифторметокси)изоксазол-д-карбоновой кислоты (500 мг, 1,8д ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (381 мг, 1,8д ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (602 мг, 1,20 ммоль, б5%). 1Н-ЯМР (д00 МГц, СИС13, δ) = 2.59 (Ьг5, 2Н), 2.72 (5, 3Н), 3.12 (Ьг5, 2Н), 3.28 (Ьг5, 2Н), 3.70 (Ьг5, 2Н), 6.69 (йй, 1Н), 6.82 (й, 1Н), 7.20 (1, 1Н), 7.дд (т, 2Н), 7.58 (т, 2Н).
Пример 52. Синтез (4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(3(трифторметокси)изоксазол-д-карбоновой кислоты (500 мг, 1,8д ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (35д мг, 1,8д ммоль) получали гелеобразное целевое соединение (56д мг, 1,22 ммоль, 66%). 1Н-ЯМР (д00 МГц, СИС13, δ) = 2.69 (5, 3Н),
2.72 (Ьг5, 2Н), 3.16 (Ьг5, 2Н), 3.33 (Ьг5, 2Н), 3.82 (Ьг5, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 6Л2 (Ьг5, 1Н), 6.58 (т, 2Н), 7.22 (1, 1Н), 7.дд (т, 2Н), 7.59 (т, 2Н).
Пример 53. Синтез (4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(3(трифторметокси)изоксазол-д-карбоновой кислоты (500 мг, 1,8д ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (35д мг, 1,8д ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (633 мг, 1,37 ммоль, 75%). 1Н-ЯМР (д00 МГц, СИС13, δ) = 2.68 (Ьг5, 2Н), 2.70 (5, 3Н), 2.98 (Ьг5, 2Н), 3Л3 (Ьг5, 2Н), 3.87 (Ьг5, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 6.76 (Ьг5, 1Н), 6.91 (1, 1Н), 6.96 (1, 1Н), 7.0д (1, 1Н), 7.д1 (т, 2Н), 7.65 (т, 2Н).
Пример 5д. Синтез (5-метил-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)(д-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-(3(трифторметокси)изоксазол-д-карбоновой кислоты (500 мг, 1,8д ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-(трифторметил)фенил)пиперазина (д2д мг, 1,8д ммоль) получали гелеобразное целевое соединение (501 мг, 1,00 ммоль, 55%). 'Н-ЯМР (д00 МГц, СОС13, δ) = 2.6д (5, 3Н), 2.70 (Ьг5, 2Н), 3.21 (Ьг5, 2Н), 3.30 (Ьг5, 2Н), 3.8д (Ьг5, 2Н), 7.02 (й, 1Н), 7.08 (5, 1Н), 7.18 (й, 1Н), 7.д0 (т, 1Н), 7.д3 (т, 2Н), 7.68 (т, 2Н).
Пример 55. Синтез (4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5метил-3-(3-(трифторметокси)изоксазол-д-карбоновой кислоты (500 мг, 1,8д ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и д-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,8д ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (502 мг, 1,12 ммоль, 61%). 1 Н-ЯМР (д00 МГц, ДМСО, δ) = 2.62 (Ьг5, дН), 2.69 (5, 3Н), 3Л9 (Ьг5, дН), 6.7д (т, дН), 7Л7 (т, 2Н), 7.69 (т, 2Н).
Пример 56. Синтез (д-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5метил-3-3-(трифторметокси)изоксазол-д-карбоновой кислоты (500 мг, 1,8д ммоль), 1-этил-3-(диметил- 19 022336 аминопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 2(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (536 мг, 1,20 ммоль, 65%). ’Н-ЯМР (400 МГц, СОСЪ. δ) = 2.34 (Ьг5, 2Н), 2.63 (5, 3Н), 2.85 (Ьг5, 2Н), 3.35 (Ьг5, 2Н), 3.84 (Ьг5, 2Н), 6.85 (т, 1Н), 6.97 (т, 2Н), 7.20 (т, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.69 (т, 2Н).
Пример 57. Синтез (4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-метил-3-3(трифторметокси)изоксазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазин (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (536 мг, 1,20 ммоль, 65%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ. δ) = 2.64 (5, 3Н), 2.94 (Ьг5, 4Н), 3.58 (Ьг5, 4Н), 6.90 (т, 2Н), 7.21 (т, 2Н), 7.50 (т, 2Н), 7.63 (т, Н).
Пример 58. Синтез (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2хлорфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (440 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (532 мг, 1,33 ммоль, 72%). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.73 (Ьг5, 2Н), 3.04 (Ьг5, 2Н), 3.45 (Ьг5, 2Н), 3.73 (Ьг5, 2Н), 6.09 (т, 3Н), 6.86 (т, 1Н), 7.41 (5, 2Н), 7.44 (т, 3Н), 7.54 (т, 1Н).
Пример 59. Синтез (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2хлорфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (440 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (425 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (577 мг, 1,35 ммоль, 73%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.98 (Ьг5, 4Н), 3.43 (Ьг5, 4Н), 6.86 (ί, 1Н), 7.10 (ά, 1Н), 7.40 (5, 2Н), 7.50 (т, 5Н).
Пример 60. Синтез (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2хлорфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (440 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (516 мг, 1,25 ммоль, 68%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.88 (Ьг5, 4Н),
3.43 (Ьг5, 4Н), 3.71 (5, 3Н), 6.38 (т, 2Н), 6.46 (άά, 1Н), 7.10 (т, 1Н), 7.38 (5, 2Н), 7.51 (т, 4Н).
Пример 61. Синтез (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2хлорфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (440 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (523 мг, 1.27 ммоль, 69%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.66 (Ьг5, 4Н), 3.40 (Ьг5, 4Н), 3.76 (5, 3Н), 6.76 (ά, 1Н), 6.85 (ί, 1Н), 6.95 (т, 2Н), 7.38 (,5, 2Н), 7.50 (т, 3Н), 7.57 (т, 1Н).
Пример 62. Синтез (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2хлорфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (440 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-(трифторметил)фенил)пиперазина (424 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (633 мг, 1,40 ммоль, 76%). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) =
2.61 (Ьг5, 2Н), 3.14 (Ьг5, 2Н), 3.35 (Ьг5, 2Н), 7.15 (т, 2Н), 7.17 (ά, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.39 (5, 2Н), 7.54 (т, 3Н), 7.59 (т, 1Н).
Пример 63. Синтез (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (440 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 4-(пиперазин1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (504 мг, 1,26 ммоль, 69%). Ίί-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.62 (Ьг5, 2Н), 3.09 (Ьг5, 2Н), 3.31 (Ьг5, 2Н), 3.95 (Ьг5, 2Н), 6.80 (т, 4Н), 7.31 (5, 2Н), 7.50 (т, 3Н), 7.53 (т, 1Н).
Пример 64. Синтез (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (440 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламино- 20 022336 пропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 2-(пиперазин1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (518 мг, 1,30 ммоль, 71%). !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.60 (Ьг5, 2Η), 3.04 (Ьг5, 2Η), 3.32 (Ьг5, 2Η), 3.99 (Ьг5, 2Η), 6.87 (т, 1Η), 7.00 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 7.41 (5, 2Η), 7.54 (т, 3Н), 7.56 (т, 1Н).
Пример 65. Синтез (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2хлорфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (440 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (561 мг, 1,40 ммоль, 76%). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.84 (Ьг5, 4Η), 3.45 (Ьг5, 4Н), 6.91 (т, 2Н), 7.03 (т, 2Н), 7.36 (5, 2Η), 7.52 (т, 3Н), 7.59 (т, 1Н).
Пример 66. Синтез (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (508 мг, 1,32 ммоль, 72%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСк δ) = 2.72 (Ьг5, 2Η), 3.04 (Ьг5, 2Η), 3.39 (Ьг5, 2Η), 3.69 (Ьг5, 2Η), 6.05 (т, 3Н), 6.83 (ί, 1Н), 7.26 (т, 1Η), 7.35 (Ьг5, 2Η), 7,45 (т, 3Η).
Пример 67. Синтез (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (425 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (596 мг, 1,37 ммоль, 74%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ, δ) = 2.73 (Ьг5, 2Η), 3.02 (Ьг5, 2Η), 3.39 (Ьг5, 2Η), 3.69 (Ьг5, 2Η), 6.65 (άά, 1Н), 6.87 (ά, 1Η), 7.20 (т, 1Η), 7.21 (т, 1Η), 7.36 (Ьг5, 2Η),
7.43 (т, 3Η).
Пример 68. Синтез (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (601 мг, 1,52 ммоль, 82%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ, δ) = 2.61 (Ьг5, 2Η), 3.14 (Ьг5, 2Η), 3.30 (Ьг5, 2Η), 3.78 (Ьг5, 2Η), 3.80 (5, 3Н), 6.42 (Ьг5, 1Н), 6.53 (т, 2Η), 7.19 (т, 1Η), 7.37 (Ьг5, 2Η),
7.43 (т, 3Η), 7.46 (άά, 1Η), 7.76 (άά, 1Η).
Пример 69. Синтез (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (482 мг, 1,21 ммоль, 66%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ, δ) = 2.63 (Ьг5, 2Η), 3.02 (Ьг5, 2Η), 3.36 (Ьг5, 2Η), 3.76 (Ьг5, 2Η), 3.89 (Ьг5, 2Н), 6.75 (Ьг5, 1Н), 6.89 (т, 1Η), 6.90 (т, 1Η), 7.24 (т, 1Η),
7.33 (Ьг5, 2Η), 7.45 (т, 3Η), 7.65 (άά, 1Η).
Пример 70. Синтез (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-трифторметил)фенил)пиперазина (424 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (639 мг, 1,47 ммоль, 80%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ, δ) = 2.61 (Ьг5, 2Η), 3.17 (Ьг5, 2Η), 3.35 (Ьг5, 2Η), 7.01 (т, 2Η), 7.15 (ά, 1Η), 7.21 (т, 1Η), 7.39 (Ьг5, 2Η), 7.42 (т, 3Η), 7.45 (т, 1Η).
Пример 71. Синтез (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 4-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (483 мг, 1,26 ммоль, 68%). ’Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ) = 2.60 (Ьг5, 2Η), 3.14 (Ьг5, 2Η), 3.36 (Ьг5, 2Η), 3.99 (Ьг5, 2Η), 6.83 (т, 4Η), 7.20 (т, 1Н), 7.39 (Ьг5, 2Η), 7.45 (т, 3Н).
Пример 72. Синтез (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5- 21 022336 амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 2-(пиперазин1-ил)фенола (312 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (381 мг, 0,81 ммоль, 44%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13, δ) = 2.61 (Ьг5, 2Н), 3.06 (Ьг5, 2Н), 3.42 (Ьг5, 2Н), 4.02 (Ьг5, 2Н), 6.89 (т, 1Н), 7.06 (т, 1Н), 7.24 (т, 2Н), 7.41 (Ьг5, 2Н), 7.48 (т, 3Н).
Пример 73. Синтез (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (576 мг, 1,50 ммоль, 81%). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.91 (Ьг5, 4Н), 3.50 (Ьг8, 4Н), 6.97 (т, 2Н), 7.10 (т, 2Н), 7.28 (т, 1Н), 7.37 (Ьг5, 2Н), 7.46 (т, 3Н).
Пример 74. Синтез (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (533 мг, 1,39 ммоль, 75%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СБС13, δ) = 2.69 (Ьг5, 2Н), 2.92 (Ьг5, 2Н), 3.40 (Ьг5, 2Н), 3.85 (Ьг5, 2Н), 6.62 (т, 1Н), 6.78 (т, 1Н), 7.06 (т, 2Н), 7.27 (т, 1Н), 7.37 (Ьг5, 2Н), 7.47 (т, 1Н), 7.56 (т, 2Н).
Пример 75. Синтез (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (425 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (613 мг, 1,49 ммоль, 81%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СБС13, δ) = 2.63 (Ьг5, 2Н), 3.09 (Ьг8, 2Н), 3.22 (Ьг8, 2Н), 3.87 (Ьг5, 2Н), 6.66 (66, 1Н), 6.87 (6, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.36 (5, 2Н), 7.37 (т, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.57 (т, 2Н).
Пример 76. Синтез (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (558 мг, 1,41 ммоль, 77%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СБСЕ. δ) = 2.64 (Ьг5, 2Н), 3.19 (Ьг5, 2Н), 3.30 (Ьг5, 2Н), 3.80 (5, 3Н), 3.93 (Ьг5, 2Н), 6.42 (т, 1Н), 6.48 (т, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.36 (Ьг5, 2Н), 7.47 (т, 1Н), 7.61 (т, 2Н).
Пример 77. Синтез (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (464 мг, 1,17 ммоль, 77%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СБС13, δ) = 2.57 (Ьг5, 2Н), 3.03 (Ьг5, 2Н), 3.32 (Ьг5, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.95 (Ьг5, 2Н), 6.55 (т, 1Н), 6.90 (т, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.37 (Ьг5, 2Н), 7.45 (т, 1Н), 7.59 (т, 2Н).
Пример 78. Синтез (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-трифторметил)фенил)пиперазина (424 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (596 мг, 1,37 ммоль, 75%). 'Н-ЯМР (400 МГц, СБС13, δ) = 2.62 (Ьг5, 2Н), 3.07 (Ьг5, 2Н), 3.33 (Ьг5, 2Н), 3.90 (Ьг5, 2Н), 7.00 (т, 1Н), 7.24 (т, 4Н), 7.32 (Ьг5, 2Н), 7.44 (т, 1Н), 7.59 (т, 2Н).
Пример 79. Синтез (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 4-(пиперазин1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (412 мг, 1,08 ммоль, 59%). ’Н-ЯМР (400 МГц, СБС13, δ) = 2.61 (Ьг5, 2Н), 3.07 (Ьг5, 2Н), 3.32 (Ьг5, 2Н), 3.95 (Ьг5, 2Н), 6.77 (т, 4Н), 7.22 (т, 1Н), 7.33 (Ьг5, 2Н), 7.50 (т, 1Н), 7.63 (т, 2Н).
- 22 022336
Пример 80. Синтез (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 2-(пиперазин1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (439 мг, 1,15 ммоль, 62%). !Н-ЯМР (400 МГц, СГОСЬ. δ) = 2.62 (Ьг5, 2Н), 3.02 (Ьг5, 2Н), 3.38 (Ьг5, 2Н), 4.01 (Ьг5, 2Н), 6.60 (т, 1Н), 6.83 (т, 3Н), 7.25 (т, 1Н), 7.33 (Ьг5, 2Н), 7.47 (т, 1Н), 7.63 (т, 2Н).
Пример 81. Синтез (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (538 мг, 1,40 ммоль, 76%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.89 (Ьг5, 4Н), 3.49 (Ьг5, 4Н), 6.92 (т, 2Н), 7.06 (т, 2Н), 7.31 (т, 2Н), 7.33 (Ьг5, 2Н), 7.54 (т, 2Н).
Пример 82. Синтез (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,0 ммоль) и 1-(2-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (576 мг, 1,28 ммоль, 70%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.71 (Ьг5, 2Н), 3.04 (Ьг5, 2Н), 3.43 (Ьг5, 2Н), 3.69 (Ьг5, 2Н), 6.07 (т, 3Н), 6.79 (ί, 1Н), 7.31 (Ьг5, 2Н), 7.41 (т, 3Н), 7.54 (т, 1Н).
Пример 83. Синтез (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (425 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (713 мг, 1,42 ммоль, 77%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.73 (Ьг5, 2Н), 3.03 (Ьг5, 2Н), 3.45 (Ьг5, 2Н), 3.71 (Ьг5, 2Н), 6.65 (бб, 1Н), 6.87 (б, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.31 (Ьг5, 2Н), 7.41 (т, 3Н), 7.54 (т, 1Н).
Пример 84. Синтез (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (592 мг, 1,28 ммоль, 70%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.65 (Ьг5, 2Н), 3.12 (Ьг5, 2Н), 3.31 (Ьг5, 2Н), 3.79 (Ьг5, 2Н), 3.81 (5, 3Н), 6.40 (Ьг5, 1Н), 6.50 (т, 2Н), 7.32 (Ьг5, 2Н), 7.45 (т, 3Н), 7.44 (бб, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.77 (бб, 1Н).
Пример 85. Синтез (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (559 мг, 1,21 ммоль, 66%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.62 (Ьг5, 2Н), 2.95 (Ьг5, 2Н), 3.31 (Ьг5, 2Н), 3.75 (Ьг5, 2Н), 3.89 (5, 3Н), 6.78 (Ьг5, 1Н), 6.86 (ί, 1Н), 6.91 (ί, 1Н), 7.32 (Ьг5, 2Н), 7.41 (т, 3Н), 7.54 (т, 1Н), 7.69 (бб, 1Н).
Пример 86. Синтез (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-(трифторметил)фенил)пиперазина (424 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (633 мг, 1,27 ммоль, 69%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.61 (Ьг5, 2Н), 3.13 (Ьг5, 2Н), 3.35 (Ьг5, 2Н), 7.01 (т, 2Н), 7.15 (б, 1Н), 7.31 (Ьг5, 2Н), 7.45 (т, 4Н), 7.58 (т, 1Н).
Пример 87. Синтез (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 4(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (608 мг, 1,36
- 23 022336 ммоль, 73%). !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.60 (Ьг5, 2Н), 3.34 (Ьг5, 2Н), 3.29 (Ьг5, 2Н), 3.98 (Ьг5, 2Н), 6.71 (т, 4Н), 7.31 (Ьг5, 2Н), 7.45 (т, 3Н), 7.55 (т, 1Н).
Пример 88. Синтез (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг,
2,21 ммоль) и 2-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (551 мг, 1,23 ммоль, 67%). !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.63 (Ьг5, 2Н), 3.04 (Ьг5, 2Н), 3.33 (Ьг5, 2Н), 4.03 (Ьг5, 2Н), 6.85 (т, 1Н), 7.04 (т, 2Н), 7.20 (т, 1Н), 7.30 (Ьг5, 2Н), 7.47 (т, 3Н), 7.61 (т, 1Н).
Пример 89. Синтез (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (607 мг, 1,35 ммоль, 73%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.87 (Ьг5, 4Н), 3.47 (Ьг5, 4Н), 6.91 (т, 2Н), 7.05 (т, 2Н), 7.31 (Ьг5, 2Н), 7.44 (т, 3Н), 7.62 (т, 1Н).
Пример 90. Синтез (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (573 мг, 1,32 ммоль, 72%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.72 (Ьг5, 2Н), 3.06 (Ьг5, 2Н), 3.39 (Ьг5, 2Н), 3.69 (Ьг5, 2Н), 6.04 (т, 3Н), 6.83 (т, 1Н), 7.42. (Ьг5, 2Н), 7.40 (т, 1Н), 7.75 (т, 2Н), 7.79 (т, 1Н).
Пример 91. Синтез (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (425 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (633 мг, 1,30 ммоль, 71%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.72 (Ьг5, 2Н), 3.09 (Ьг5, 2Н), 3.38 (Ьг5, 2Н), 3.76 (Ьг5, 2Н), 6.66 (άά, 1Н), 6.84 (ά, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.41 (Ьг5, 2Н), 7.40 (т, 1Н), 7.73 (т, 2Н), 7.78 (т, 1Н).
Пример 92. Синтез (5-амино-(3-(2-трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (549 мг, 1,23 ммоль, 67%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.62 (Ьг5, 2Н), 3.15 (Ьг5, 2Н), 3.33 (Ьг5, 2Н), 3.81 (Ьг5, 2Н), 3.87 (5, 3Н), 6.43 (5, 1Н), 6.51 (т, 2Н), 7.40 (т, 1Н), 7.43 (Ьг5, 2Н), 7.44 (άά, 1Н), 7.73 (т, 2Н), 7.79 (άά, 1Н).
Пример 93. Синтез (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (473 мг, 1,06 ммоль, 58%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.61 (Ьг5, 2Н), 3.02 (Ьг5, 2Н), 3.34 (Ьг5, 2Н), 3.75 (Ьг5, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 6.72 (Ьг5, 1Н), 6.89 (ί, 1Н), 6.92 (ί, 1Н),
7.43 (Ьг5, 2Н), 7.44 (т, 1Н), 7.65 (άά, 1Н), 7.72 (т, 2Н), 7.75 (т, 1Н).
Пример 94. Синтез 5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-(трифторметил)фенил)пиперазина (424 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (631 мг, 1,30 ммоль, 71%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.65 (Ьг5, 2Н), 3.15 (Ьг5, 4Н), 3.37 (Ьг5, 2Н), 7.03 (т, 2Н), 7.16 (ά, 1Н), 7.40 (т, 1Н), 7.43 (Ьг5, 2Н), 7.44 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.76 (т, 1Н).
Пример 95. Синтез (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформамида (15 мл), 5- 24 022336 амино-3-(2-трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг,
2,21 ммоль) и 4-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (434 мг, 1,00 ммоль, 55%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.61 (Ьг5, 2Н), 3.04 (Ьг5, 2Н), 3.32 (Ьг5, 2Н), 3.89 (Ьг5, 2Н), 6.79 (т, 4Н), 7.38 (т, 1Н), 7.46 (Ьг5, 2Н), 7.70 (т, 2Н), 7.76 (т, 1Н).
Пример 96. Синтез (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформамиде (15 мл), 5амино-3-(2-трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 2-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (471 мг, 1,09 ммоль, 59%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.63 (Ьг5, 2Н), 3.01 (Ьг5, 2Н), 3.35 (Ьг5, 2Н), 4.09 (Ьг5, 2Н), 6.81 (т, 1Н), 7.06 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 7.42 (Ьг5, 2Н), 7.48 (т, 1Н), 7.73 (т, 2Н), 7.78 (т, 1Н).
Пример 97. Синтез (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (603 мг, 1,39 ммоль, 75%). Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13. δ) = 2.86 (Ьг5, 4Н), 3.47 (Ьг5, 4Н), 6.90 (т, 2Н), 7.04 (т, 2Н), 7.43 (Ьг5, 2Н), 7.49 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.76 (т, 1Н).
Пример 98. Синтез (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(4(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (533 мг, 1,18 ммоль, 64%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.72 (Ьг5, 2Н), 3,03 (Ьг5, 2Н), 3.43 (Ьг5, 2Н), 3.70 (Ьг5, 2Н), 6.08 (т, 3Н), 6.79 (ί, 1Н), 7.31 (Ьг5, 2Н), 7.38 (б, 2Н), 7.44 (б, 2Н).
Пример 99. Синтез (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(3,4-(дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(4(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (425 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (688 мг, 1,37 ммоль, 75%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.72 (Ьг5, 2Н), 3.03 (Ьг5, 2Н), 3.47 (Ьг5, 2Н), 3.71 (Ьг5, 2Н), 6.64 (бб, 1Н), 6.86 (б, 1Н), 7.32 (Ьг5, 2Н), 7.33 (б, 2Н), 7.45 (б, 2Н), 7.54 (т, 1Н).
Пример 100. Синтез (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(4(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (588 мг, 1,27 ммоль, 69%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.65 (Ьг5, 2Н), 3.12 (Ьг5, 2Н), 3.31 (Ьг5, 2Н), 3.79 (Ьг5, 2Н), 3.81 (5, 3Н), 6.40 (Ьг5, 1Н), 6.50 (т, 2Н), 7.30 (Ьг5, 2Н), 7.36 (б, 2Н), 7.44 (бб, 1Н), 7.49 (б, 2Н), 7.77 (бб, 1Н).
Пример 101. Синтез (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(4(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (603 мг, 1,30 ммоль, 71%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.62 (Ьг5, 2Н), 2.95 (Ьг5, 2Н), 3.31 (Ьг5, 2Н), 3.75 (Ьг5, 2Н), 3.89 (5, 3Н), 6.78 (Ьг5, 1Н), 6.86 (ί, 1Н), 6.91 (ί, 1Н), 7.32 (Ьг5, 2Н), 7.36 (б, 2Н), 7.45 (б, 2Н), 7.69 (бб, 1Н).
Пример 102. Синтез (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(4(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-(трифторметил)фенил)пиперазина (424 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (597 мг, 1,19 ммоль, 65%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.63 (Ьг5, 2Н), 3.12 (Ьг5, 2Н), 3.33 (Ьг5, 2Н), 7.02 (т, 2Н), 7.14 (б, 1Н), 7.33 (Ьг5, 2Н), 7.38 (б, 2Н), 7.45 (т, 1Н), 7.46 (б, 2Н), 7.58 (т, 1Н).
- 25 022336
Пример 103. Синтез (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг,
2,21 ммоль) и 4-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (566 мг, 1,26 ммоль, 69%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.62 (Ьг5, 2Н), 3.29 (Ьг5, 2Н), 3.34 (Ьг5, 2Н), 3.94 (Ьг5, 2Н), 6.71 (т, 4Н), 7.33 (Ьг5, 2Н), 7.37. (ά, 2Н), 7.42 (ά, 2Н).
Пример 104. Синтез (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг,
2,21 ммоль) и 2-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (591 мг, 1,32 ммоль, 72%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.63 (Ьг5, 2Н), 3.04 (Ьг5, 2Н), 3.33 (Ьг5, 2Н), 4.03 (Ьг5, 2Н), 6.85 (т, 1Н), 7.03 (т, 2Н), 7.22 (т, 1Н), 7.31 (Ьг5, 2Н), 7.38 (ά, 2Н), 7.46 (ά, 2Н).
Пример 105. Синтез (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(4(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (621 мг, 1,38 ммоль, 75%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.83 (Ьг5, 4Н), 3.47 (Ьг5, 4Н), 6.91 (т, 2Н), 7.05 (т, 2Н), 7.31 (Ьг5, 2Н), 7.36 (ά, 2Н), 7.46 (ά, 2Н).
Пример 106. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (566 мг, 1,31 ммоль, 71%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.73 (Ьг5, 2Н), 3.02 (Ьг5, 2Н), 3.31 (Ьг5, 2Н), 3.72 (Ьг5, 2Н), 6.14 (т, 3Н), 6.87 (т, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.49 (Ьг5, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 7.71 (т, 2Н).
Пример 107. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (425 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (633 мг, 1,30 ммоль, 71%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.73 (Ьг5, 2Н), 3.08 (Ьг5, 2Н), 3.35 (Ьг5, 2Н), 3.72 (Ьг5, 2Н), 6.62 (άά, 1Н), 6.84 (ά, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.31 (т, 1Н),
7.44 (Ьг5, 2Н), 7.61 (т, 1Н), 7.71 (т, 2Н).
Пример 108. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (549 мг, 1,23 ммоль, 67%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.63 (Ьг5, 2Н), 3.18 (Ьг5, 2Н), 3.30 (Ьг5, 2Н), 3.82 (Ьг5, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 6.39 (5, 1Н), 6.48 (т, 2Н), 7.29 (т, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.40 (Ьг5, 2Н), 7.60 (т, 1Н), 7.69 (т, 2Н).
Пример 109. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (473 мг, 1,06 ммоль, 58%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.63 (Ьг5, 2Н), 3.12 (Ьг5, 2Н), 3.37 (Ьг5, 2Н), 3.79 (Ьг5, 2Н), 3.81 (5, 3Н), 6.74 (Ьг5, 1Н), 6.82 (1, 1Н), 6.91 (1, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.46 (т, 3Н), 7.65 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н).
Пример 110. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-(трифторметил)фенил)пиперазина (424 мг, 1,84 ммоль)
- 26 022336 получали белое твёрдое целевое соединение (631 мг, 1,30 ммоль, 71%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.69 (Ьг5, 2Н), 3.14 (Ьг5, 4Н), 3.35 (Ьг5, 2Н), 7.01 (т, 2Н), 7.21 (ά, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.45 (Ьг5, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н).
Пример 111. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформамида (15 мл), 5амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг,
2,21 ммоль) и 4-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (460 мг, 106 ммоль, 58%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.69 (Ьг5, 4Н), 3.82 (Ьг5, 4Н), 6.72 (т, 4Н), 7.32 (т, 1Н), 7.46 (Ьг5, 2Н), 7.64 (т, 1Н), 7.73 (т, 1Н).
Пример 112. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформамида (15 мл), 5амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг, 2,21 ммоль) и 2-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (492 мг, 1,14 ммоль, 62%). !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.62 (Ьг5, 2Н), 3.02 (Ьг5, 2Н), 3.32 (Ьг5, 2Н), 4.09 (Ьг5, 2Н), 6.85 (т, 1Н), 7.12 (т, 2Н), 7.17 (т, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 7.46 (Ьг5, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 7.71 (т, 2Н).
Пример 113. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (603 мг, 1,39 ммоль, 75%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13. δ) = 2.89 (Ьг5, 4Н), 3.46 (Ьг5, 4Н), 6.91 (т, 2Н), 7.05 (т, 2Н), 7.31 (т, 1Н), 7.47 (Ьг5, 2Н), 7.60 (т, 1Н), 7.76 (т, 2Н).
Пример 114. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (538 мг, 1,19 ммоль, 65%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.74 (Ьг5, 2Н), 3.06 (Ьг5, 2Н), 3.41 (Ьг5, 2Н), 3.69 (Ьг5, 2Н), 6.12 (т, 3Н), 6.78 (ί, 1Н), 7.33 (Ьг5, 2Н), 7.36 (т, 2Н), 7.53 (т, 1Н), 7.69 (т, 1Н).
Пример 115. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина (425 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (652 мг, 1,31 ммоль, 71%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.75 (Ьг5, 2Н), 3.09 (Ьг5, 2Н), 3.51 (Ьг5, 2Н), 3.78 (Ьг5, 2Н), 6.60 (άά, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.37 (Ьг5, 2Н),7.53 (т, 3Н), 7.69 (т, 1Н).
Пример 116. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (562 мг, 1,22 ммоль, 66%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.63 (Ьг5, 2Н), 3.15 (Ьг5, 2Н), 3.29 (Ьг5, 2Н), 3.82 (Ьг5, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 6.43 (Ьг5, 1Н), 6.52 (т, 2Н), 7.31 (Ьг5, 2Н), 7.36 (т, 2Н), 7.51 (т, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.77 (άά, 1Н).
Пример 117. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (354 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (622 мг, 1,35 ммоль, 73%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.60 (Ьг5, 2Н), 2.99 (Ьг5, 2Н), 3.29 (Ьг5, 2Н), 3.74 (Ьг5, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 6.71 (Ьг5, 1Н), 6.85 (ί, 1Н), 6.93 (ί, 1Н), 7.31 (Ьг5, 2Н), 7.36 (т, 2Н), 7.53 (т, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.69 (άά, 1Н).
- 27 022336
Пример 118. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,8 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(3-(трифторметил)фенил)пиперазина (424 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (542 мг, 1,19 ммоль, 59%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.60 (Ьг5, 2Н), 3.10 (Ьг5, 2Н), 3.35 (Ьг5, 2Н), 7.01 (т, 2Н), 7.15 (а, 1Н), 7.31 (Ьг5, 2Н), 7.36 (т, 2Н), 7.43 (т, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.65 (т, 1Н).
Пример 119. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг,
2,21 ммоль) и 4-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (601 мг, 1,34 ммоль, 72%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.61 (Ьг5, 2Н), 3.31 (Ьг5, 2Н), 3.32 (Ьг5, 2Н), 3.95 (Ьг5, 2Н), 6.69 (т, 4Н), 7.31 (Ьг5, 2Н), 7.38 (т, 2Н), 7.52 (т, 1Н), 7.72 (т, 1Н).
Пример 120. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием диметилформимида (15 мл), 5амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль), гидроксибензотриазола (299 мг,
2,21 ммоль) и 2-(пиперазин-1-ил)фенола (328 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (588 мг, 1,31 ммоль, 71%). Ίί-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.61 (Ьг5, 2Н), 3.06 (Ьг5, 2Н), 3.31 (Ьг5, 2Н), 4.02 (Ьг5, 2Н), 6.84 (т, 1Н), 7.01 (т, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 7.31 (Ьг5, 2Н), 7.38 (т, 2Н), 7.54 (т, 1Н), 7.66 (т, 1Н).
Пример 121. Синтез (5-амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(3(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и 1-(4-фторфенил)пиперазина (332 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (609 мг, 1,35 ммоль, 73%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.81 (Ьг5, 4Н), 3.45 (Ьг5, 4Н), 6.92 (т, 2Н), 7.09 (т, 2Н), 7.34 (Ьг5, 2Н), 7.39 (т, 2Н), 7.51 (т, 1Н), 7.68 (т, 1Н).
Пример 122. Синтез этил-1-(5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2хлорфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (439 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и этилпиперазин-4-карбоксилата (289 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (422 мг, 1,12 ммоль, 60%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ) = 1.14 (т, 5Н), 1.66 (т, 2Н), 2.51 (т, 1Н), 2.81 (д, 2Н), 3.76 (а, 2Н), 4.05 (д, 2Н), 7.25 (5, 2Н), 7.46 (т, 3Н), 7.57 (т, 1Н).
Пример 123. Синтез метил-1-(5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2фторфенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (409 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида (388 мг, 2,02 ммоль) и метилпиперазин-4-карбоксилата (263 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (463 мг, 1,33 ммоль, 72%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСН, δ) = 1.58 (т, 2Н), 1.81 (т, 2Н), 2.03 (т, 2Н), 2.29 (т, 1Н), 7.76 (т, 2Н), 3.71 (5, 3Н), 7.26 (т, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.64 (т, 2Н).
Пример 124. Синтез этил-1-(5-амино-(3-(2-трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и этилпиперазин-4-карбоксилата (289 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (429 мг, 1,00 ммоль, 55%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13. δ) = 1.16 (т, 5Н), 1.65 (т, 2Н), 2.54 (т, 1Н), 2.83 (д, 2Н), 3.74 (а, 2Н), 4.06 (д, 2Н), 7.41, (Ьг5, 2Н), 7.45 (т, 3Н), 7.59 (т, 1Н).
Пример 125. Синтез этил-1-(5-амино-(3-(2-трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбонил)пиперидин4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере 1, с использованием дихлорметана (30 мл), 5-амино-3-(2(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,84 ммоль), 1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (388 мг, 2,02 ммоль) и этилпиперазин-4-карбоксилата (289 мг, 1,84 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (495 мг, 1,20 ммоль, 65%). 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13,
- 28 022336
δ) = 1.13 (т, 5Н), 1.62 (т, 2Н), 2.49 (т, 1Н), 2.76 (ц, 2Н), 3.74 (б, 2Н), 4.09 (ц, 2Н), 7.41 (т, 1Н), 7.43 (Ьг8, 2Н), 7.78 (т, 2Н), 7.81 (т, 1Н).
Пример 126. Синтез солянокислого (4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-(5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанона (4-(3,4-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3 -(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанон (100 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ацетоне (10 мл), охлаждали до 0°С и медленно добавляли к соляной кислоте в этаноле (10%, 73 мг, 0,20 ммоль). Полученный продукт перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, затем фильтровали и сушили до получения белого твёрдого целевого соединения (84 мг, 1,20 ммоль, 78%). 'ϊϊ-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.55 (8, 3Н), 2.78 (Ьг8, 2Н), 3.14 (Ьг8, 2Н), 3.28 (Ьг8, 2Н), 3.58 (Ьг8, 2Н), 6.88 (бб, 1Н), 7.10 (б, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.56 (т, 2Н), 7.68 (т, 2Н).
Пример 127. Синтез солянокислого (3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 126, с использованием ацетона (10 мл), 3-(2-хлорфенил)5-метилизоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанона (82 мг, 0,20 ммоль) и хлороводорода в этаноле (10%, 73 мг, 0,20 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (58 мг, 0,13 ммоль, 65%). ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.56 (8, 3Н), 2.74 (Ьг8, 2Н), 3.06 (Ьг8, 2Н), 3.53 (Ьг8, 2Н), 3.72 (Ьг8, 2Н), 3.74 (8, 3Н), 6.66 (т, 1Н), 7.12 (т, 2Н), 7.52 (т, 4Н), 7.66 (т, 1Н).
Пример 128. Синтез солянокислого этил-1-(5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбомил)пиперазин-4-карбоновой кислоты
Таким же образом, как описано в примере 126, с использованием ацетона (10 мл), этил-1-(5-метил3-2-(трифторметоксифенил)изоксазол-4-карбомил)пиперазин-4-карбоновой кислоты (85 мг, 0,20 ммоль) и хлороводорода в этаноле (10%, 73 мг, 0,20 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (64 мг, 0,14 ммоль, 69%). ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 1.18 (т, 5Н), 1.70 (т, 2Н), 2.53 (т, 1Н), 2.82 (ц, 2Н), 3.70 (б, 2Н), 4.18 (ц, 2Н), 7.42 (т, 3Н), 7.63 (Ьг8, 2Н), 7.72 (т, 1Н).
Пример 129. Синтез солянокислого (4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 126, с использованием ацетона (10 мл), (4-(2метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанона (90 мг, 0,20 ммоль) и соляной кислоты в этаноле (10%, 73 мг, 0,20 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (53 мг, 0,11 ммоль, 55%). 'ϊϊ-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.36 (Ьг8, 2Н), 2.57 (8, 3Н), 2.87 (Ьг8, 2Н), 3.31 (Ьг8, 2Н), 3.74 (Ьг8, 2Н), 3.82 (8, 3Н), 6.39 (т, 2Н), 7.12 (т, 2Н), 7.71 (т, 2Н), 7.87 (т, 1Н).
Пример 130. Синтез солянокислого (3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 126, с использованием ацетона (10 мл), 3-(3-фторфенил)5-метилизоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанона (76 мг, 0,20 ммоль) и хлороводорода в этаноле (10%, 73 мг, 0,20 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (48 мг, 0,12 ммоль, 57%). 'ϊϊ-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.48 (Ьг8, 2Н), 2.53 (8, 3Н), 2.86 (Ьг8, 2Н), 3.17 (Ьг8, 2Н), 3.84 (Ьг8, 2Н), 7.24 (т, 3Н), 7.42 (т, 3Н), 7.56 (т, 2Н).
Пример 131. Синтез солянокислого (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанона
Таким же образом, как описано в примере 126, с использованием ацетона (10 мл), (5-амино-3-(2хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанона (83 мг, 0,20 ммоль) и соляной кислоты в этаноле (10%, 73 мг, 0,20 ммоль) получали белое твёрдое целевое соединение (63 мг, 0,14 ммоль, 70%). ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО, δ) = 2.58 (Ьг8, 4Н), 3.29 (Ьг8, 2Н), 3.53 (Ьг8, 2Н), 3.66 (8, 3Н), 6.49 (т, 2Н), 6.58 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.62 (8, 2Н), 7.66 (т, 4Н).
Экспериментальный пример 1. Отборочная проверка с использованием вируса гриппа с экспрессирующимся ОРР
Клетку (МЭСК) инфицировали вирусом гриппа (К09), экспрессирующим ОРР (зеленый флуоресцентный белок) в течение 1 ч, и культивировали в среде с добавлением соединения при различных концентрациях. Через 24-72 ч с помощью флуоресцентного микроскопа наблюдали за сигналом ОРР. Затем клетки, вообще не обработанные вирусом и соединением, и клетки, инфицированные только вирусом гриппа, использовали в качестве контрольных групп. Если соединение обладает противовирусным действием, можно обнаружить, что сигнал ОРР уменьшается при увеличении концентрации соединения.
Экспериментальный пример 2. Вирулицидный анализ путём анализа уменьшения количества и размера бляшек
В этом эксперименте перед тем как клетку инфицировали вирусом, указанный вирус непосредственно обрабатывали соединением с тем, чтобы определить, обладает ли соединение эффектом по ингибированию проникновения вируса гриппа внутрь клетки. Для этого, во-первых, вирус гриппа выдерживали при различных концентрациях соединения при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем клетки МЭСК инфицировали вирусом в течение 1 ч, промывали РВ8 и культивировали в среде, содержащей 2% агар Οχοι6. Через 72 ч клетки окрашивали кристаллическим фиолетовым. Затем определяли, сформиро- 29 022336 вались ли бляшки. В позициях, где добавляли соединение в различных концентрациях, количество и размер бляшек сравнивали с таковыми в контрольных группах. Затем на основе анализа противовирусной активности определяли ЕС50.
Экспериментальный пример 3. Анализ цитотоксичности с использованием МТТ (бромида 3-(4,5диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолия)
В этом эксперименте клетки инфицировали вирусом, а затем вирус был непосредственно обработан соединением с тем, чтобы определить, наблюдается ли у вирус-инфицированных клеток токсичность. Для этого клетки (МЭСК) инфицировали вирусом гриппа (К09) в течение 1 ч и обрабатывали различными концентрациями соединения в течение 24 ч. Затем клетки обрабатывали реагентом МТТ в течение 1 ч. Через 1 ч кристаллы формазана, образованные посредством реагента МТТ, растворяли в ДМСО и измеряли оптическую плотность с помощью считывающего устройства ЕЫЗЛ для определения СС50.
Тест на противовирусную эффективность соединения согласно настоящему изобретению проводили для соединений из соответствующих примеров в настоящем описании в соответствии с экспериментальными примерами с 1 по 3. В результате было обнаружено, что соединение согласно настоящему изобретению, имеющее структуру формулы, обладает антивирусной активностью.
С помощью анализа уменьшения количества и размера бляшек было установлено, что из числа соединений согласно примерам настоящего описания около 30 соединений показали противовирусную активность после внутриклеточной инфекции вируса.
Эти соединения были подвергнуты анализу МТТ, анализу уменьшения количества и размера бляшек и были определены ЕС50, СС50 и 81 (селективный индекс). Результаты показаны в табл. 1 ниже.
1) ЕС50 (эффективная концентрация 50%): показатель, измеренный в анализе по уменьшению количества и размера бляшек. Минимальная концентрация соединения, при которой число бляшек уменьшается на половину или более по сравнению с контрольной группой.
2) СС50 (концентрация 50%-ной цитотоксичности): измеряется в анализе МТТ. Максимальная концентрация соединения, при которой количество клеток уменьшается на половину или более по сравнению с контрольной группой.
3) 81 (8е1есЕуе 1пбех): значение, определяемое как СС50/ЕС50.
Таблица 1
Анализ по уменьшению количества и размера бляшек | Анализ МТТ (Экспериментальный пример 3) | Значение 31 | |||
Снижение 6ГР (Экспе- римента- льный пример 1) | Уменьшение количества и размера бляшек (Экспериментальный пример 2) | ||||
эффект | ЕС50 (мкг/мл) | СС50 (мкг/мл) | КО 9 | ||
Контроль | Осельта- мивир | X | 0.3905 | 625 - 1250 | 1600.51 3201.024 |
1 | ПримерЗ | О | 0.33 - 0.65 | 308 - 628 | 473.84 1903.03 |
2 | Пример 4 | О | 12.5 - 25 | 78.12 156.25 | 3.125 - 12.5 |
3 | Пример 9 | О | 0.195 - 0.39 | 312.5 - 625 | 801.282 3205.128 |
4 | Пример 11 | О | <0.16 | 287 - 625 | > 1793 или > 3906 |
5 | Пример 12 | О | 3.125 | 78.125 156.25 | 25 - 50 |
6 | Пример 16 | О | 0.39 | 78.12 | 200.321 |
7 | Пример 27 | О | 2.4 - 3.9 | 9.77 - 19.53 | 2.5 - 8.13 |
8 | Пример 3 5 | '0 | 0.395 0.781 | 312.5 - 625 | 400.128 1582.278 |
9 | Пример 3 6 | О | 1.56 | 500 < | 320 < |
10 | Пример 4 3 | X | X | 2500 | X |
11 | Пример 51 | О | 2.4 - 3.9 | 15.25 25.92 | 3.91 - 10.80 |
12 | Пример 53 | О | 3.12 | 500 < | 160 < |
13 | Пример 60 | О | 0.1952 | 500 < | 2560.82 < |
14 | Пример 61 | О | 0.39 | 62.5 - 125 | 159.94 319.89 |
15 | Пример 67 | 0 | 2.4 - 3.9 | 10.12 21.25 | 2.59 - 8.85 |
16 | Пример 68 | о | 17.5 - 29 | 88.12 136.75 | 3.03 - 7.81 |
17 | Пример 72 | 0 | 25 - 50 | 15.62 31.25 | 0.31 - 1.25 |
18 | Пример 75 | 0 | 50 < | 625 - 1250 | 12.5 - 25.0 |
19 | Пример 8 3 | 0 | 0.65 - 1.5 | 150.3 189.64 | 100.2 291.75 |
20 | Пример 91 | 0 | 12.45 25.80 | 18.35 29.87 | 0.71 - 2.39 |
21 | Пример 92 | 0 | 21 - 45 | 14.62 33.52 | 0.32 - 1.59 |
22 | Пример 99 | 0 | 21 - 45 | 14.62 33.52 | 0.32 - 1.59 |
23 | Пример 100 | 0 | 29 - 37 | 18.45 46.53 | 0.49 - 12.57 |
24 | Пример 107 | 0 | 2.72 - 3.9 | 122.25 170.50 | 31.34 62.68 |
25 | Пример 109 | 0 | 1.52 - 3.5 | 147.25 190.64 | 42.07 125.4 |
26 | Пример 112 | 0 | 25 - 50 | 16.5 - 34.27 | 0.33 - 1.37 |
27 | Пример 115 | 0 | 21 - 45 | 15.5 - 35.75 | 0.34 - 1.70 |
28 | Пример 116 | 0 | 15 - 32 | 13.65 25.64 | 0.42 - 1.70 |
29 | Пример 122 . | 0 | 4.5 - 8.5 | 160.59 320.75 | 18.89 71.27 |
30 | Пример 124 | 0 | 3.125 - 6.25 | 312.5 | 50 - 100 |
* О = эффективно, X = неэффективно.
- 30 022336
Из числа соединений согласно примерам настоящего описания были выбраны некоторые соединения, обладающие высокой противовирусной активностью, из примеров 3, 4, 9, 11, 12, 16, 35, 60, 124 и подвергнуты анализу на эффективность в качестве противовирусного препарата против нового вируса гриппа (К09 и В/НеМ), вируса гриппа НШ1 (8о1отоп) и штамма вируса, устойчивого к осельтамивиру с использованием метода согласно экспериментальным примерам 2 и 3. Результаты приведены в табл. 2 ниже.
Таблица 2
Как указано в табл. 1, из результатов можно видеть, что значение СИ, полученное из ЕС50 и СС50, было самим высоким у соединений из примеров 11, 35, 60. В частности, большинство соединений в соответствии с примерами в настоящем описании показали высокий эффект ингибирования распространения внутриклеточно инфицированных вирусов.
В настоящее время осельтамивир (Тамифлю) и занамивир (Реленза), используемые в качестве терапевтических препаратов против вируса гриппа, являются препаратами, которые ингибируют нейраминидазу, связанную с выходом вируса гриппа, тем самым ингибируя перенос вируса к неинфицированным клеткам. Кроме того, в качестве других терапевтических агентов используются ингибиторы М2 ионного канала вируса гриппа, такие как амантадин и римантадин. Тем не менее, в настоящее время из некоторых
- 31 022336 результатов исследований сообщалось, что был обнаружен мутант вируса гриппа, резистентный к осельтамивиру. Это возможно потому, что вирус гриппа является РНК-вирусом, который может мутировать более легко, чем ДНК-вирусы. Соответственно поскольку увеличилось появление вирусов, устойчивых к Осельтамивиру, и усилились побочные эффекты, срочно требуется разработать новые эффективные терапевтические агенты против вируса гриппа.
Соответственно соединения, проявляющие высокую противовирусную активность в отношении штамма вируса, устойчивого к осельтамивиру (Тамифлю), из примеров 3, 4, 9, 11, 12, 16, 35, 60 и 124 и их производные, являются очень полезными препаратами в разработке эффективного нового терапевтического агента против вируса гриппа.
Экспериментальный пример 4. Острая токсичность при пероральном введении у крыс
Острую токсичность соединения согласно настоящему изобретению определяли путём перорального введения крысам. Поскольку соединение, как ожидается, будет назначаться перорально в клинической ситуации, был выбран пероральный путь введения. Самцов крыс в возрасте 6 недель (крысы 8Ό, 220 ± 30 г) выдерживали на карантине и давали акклиматизироваться в течение 1 недели при условиях освещения в течение 12 ч (8:00 ~ 20:00) и освещённости 150 ~ 300 люкс при температуре 22 ± 3°С, при относительной влажности 50 ± 20% при свободном доступе к корму и воде. Как контрольная группа, так и экспериментальная группа включали восемь крыс. Контрольной группе перорально вводили 0,5% НРМС, а экспериментальной группе вводили перорально препарат (различные концентрации), суспендированный в 0,5% ГПМЦ, при использовании зонда в количестве, пропорциональном измеренному весу каждого животного.
Концентрация лекарственного средства, введённого опытной группе, была установлена как 2000 мг/кг (самая высокая концентрация для однократной дозы в доклиническом тесте), 1000 и 500 мг/мг (в обычном соотношении). В течение 14 дней после введения препарата наблюдали клинические симптомы и одновременно измерялись изменения веса. Подопытные животные, которые умерли во время испытаний, были подвергнуты вскрытию и аномалии основных органов (сердца, печени, легких, селезенке, почках и толстой кишки) были исследованы и зарегистрированы. В последний день теста (на 14-й день после введения) все животные подвергались вскрытию и исследовались изменения органов, вызванных исследуемым препаратом, и сравнивались с контрольной группой. В контрольной группе ни одна крыса не погибла, а аномалий при вскрытии не было обнаружено.
Каждой группе вводили препарат перорально в концентрации 500, 1000 и 2000 мг/кг; в течение 14 дней после введения наблюдали клинические симптомы в соответствии с методом испытания. В последний день теста (на 14-й день после введения) исследовали изменения органов невооруженным глазом после вскрытия. Контрольная группа и экспериментальные группы, которым вводили 500, 1000 и 2000 м/кг, не показали каких-либо предвестников симптомов сразу после введения. Кроме того, в группах, которым вводили препарат в различных количествах, не погибло ни одно животное. Кроме того, все группы, которым вводили препарат, показали одинаковое увеличение веса независимо от количества препарата в течение периода наблюдения. Кроме того, не наблюдалось ни одного неадекватного ответа, а также по результатам вскрытия не наблюдалось никаких особенностей. Результаты этого эксперимента приведены в табл. 3, из которых установлено, что соединения в соответствии с примерами имеют значение ΕΌ50 2000 мг/кг или более при пероральном введении. По этим результатам может быть сделано заключение, что указанное соединение согласно настоящему изобретению является безопасным материалом с точки зрения острой токсичности.
Таблица 3
Промышленная применимость
Хотя некоторые варианты примеров осуществления настоящего изобретения были описаны в ил- 32 022336 люстративных целях, специалисту в данной области техники будет понятно, что возможны различные модификации, дополнения и замены без выхода за рамки и сущность настоящего изобретения, описанного в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват где Кь К3 и К3 каждый независимо представляет собой водород, метил, необязательно замещенный галогеном, метоксигруппу, необязательно замещенную галогеном, или галоген,К4 представляет собой метил или амин,К8 представляет собой радикал формулы 2 или радикал формулы 3 где К5, Кб и К7 каждый независимо представляет собой водород, метил, необязательно замещенный галогеном, гидроксил, метоксигруппу или галоген;К9 обозначает СГС2 алкил;где, когда К8 представляет собой радикал формулы 2 два из радикалов К!, К2 и К3 означают водород, а один оставшийся радикал представляет собой метил, необязательно замещенный галогеном, метоксигруппу, необязательно замещенную галогеном, или галоген, К4 означает метил или амин и один или два из радикалов К5, Кб и К7 каждый независимо представляет собой водород, метил, необязательно замещенный галогеном, гидроксил, метоксигруппу или галоген, или два из радикалов К!, К2 и К3 означают водород, а один оставшийся представляет собой трифторметил, фтор или трифторметокси, К4 представляет собой метил или амин и один или два из радикалов К5, К6 и К7 каждый независимо представляет собой водород, метокси, хлор, фтор, трифторметил или гидроксил, илиК1 представляет собой галоген, предпочтительно хлор, К4 представляет собой метил или амин, К2, К3, К5 и К7 каждый представляет собой водород и К6 представляет метоксигруппу; или где, когда К8 представляет собой радикал формулы 3:два из радикалов К1, К2 и К3 означают водород, а один оставшийся представляет собой метил, необязательно замещенный галогеном, метоксигруппу, необязательно замещенную галогеном, или галоген, К4 обозначает амин и К9 обозначает С1-С2 алкил, или два из радикалов К1, К2 и К3 означают водород, К4 представляет собой амин, а один оставшийся представляет собой трифторметил, фтор или трифторметокси и К9 представляет собой метил или этил.
- 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват по п.1, в котором, когда К8 представляет собой радикал формулы 2:К1 обозначает трифторметил или трифторметокси, К2 и К3 означают водород, К4 означает метил или амин и один или два из радикалов К5, К6 и К7 каждый независимо представляет собой водород, гидроксил, метоксигруппу или хлор;К1 представляет собой хлор, К4 представляет собой метил, К2, К3, К5 и К7 каждый обозначает водород и К6 представляет собой метокси илиК2 обозначает фтор, трифторметил или трифторметокси, К1 и К3 каждый представляет собой водород, К4 представляет собой метил или амин и один или два из радикалов К5, К6 и К7 каждый независимо представляет собой водород, гидроксил, метоксигруппу, трифторметил или хлор.
- 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват по п.1, в котором, когда К8 представляет собой радикал формулы 3, К1 представляет собой трифторметокси, К2 и К3 каждый представляет собой водород, К4 представляет собой амин и К9 означает этил.
- 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь по п.1, где указанное соединение включает (4-(2-фторфенил)пиперазин-1 -ил)(5 -метил-3 -(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил)(5 -метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (4-(3 -метоксифенил)пиперазин-1 -ил)(5 -метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанон,- 33 022336 (д-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (5-метил-(3-(2-трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанон, (д-(д-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-(3-(2-трифторметил)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (д-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-(3-(2-трифторметил)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (д-(д-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (3 -(2-хлорфенил)-5 -метилизоксазол-д-ил)(д-(3 -метоксифенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (3 -(3 -фторфенил^-метилизоксазол-д-илХд-^-фторфенил^иперазин-1 -ил)метанон, (3 -(3 -фторфенил^-метилизоксазол-д-илХд-^-фторфенил^иперазин-1 -ил)метанон, (д-(3,д-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил)(3 -(3 -фторфенил)-5-метилизоксазол-д-ил)метанон, (3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-д-ил)(д-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-д-ил)(д-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-д-ил)(д-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанон, (3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (3 -(3 -фторфенил)-5-метилизоксазол-д-ил)(д-(2-гидроксилфенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (3 -(3 -фторфенил)-5-метилизоксазол-д-ил)(д-(д-фторфенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-д-ил)(д-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (4-(3,4-дихлофенил)пиперазин-1-ил)(3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метанон, (3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-д-ил)(д-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-д-ил)(д-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-д-ил)(д-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанон, (3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-д-ил)(д-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (д-(3,д-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил)(5-метил-3 -(д-(трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (4-(3,4-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-(3-(4-трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (5-метил-(3-(д-трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)(д-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1ил)метанон, (4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-(3-(4-трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (д-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(д-(трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (д-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (д-(3,д-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил)(5-метил-3 -(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (д-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (д-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (5-метил-(3 -(2-трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)(д-(3 -(трифторметил)фенил)пиперазин-1 ил)метанон, (д-(д-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (д-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (д-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (д-(3 ,д-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил)(5-метил-3 -(3 -трифторметил)изоксазол-д-ил)метанон, (д-(3 -метооксифенил)пиперазин-1 -ил)(5-метил-3 -(3 -(трифторметил)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (д-(2-метоксифенил)пиперазин-1 -ил)(5-метил-3 -(3 -(трифторметил)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (5-метил-(3 -(3 -трифторметил)фенил)изоксазол-д-ил)(д-(3 -(трифторметил)фенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-(3-(3-трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (д-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-(3-(3-трифторметил)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-(3-(3-трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (д-(2-фторфенил)пиперазин-1 -ил)(5-метил-(3 -(3 -трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (д-(3 ,д-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил)(5-метил-(3 -(3 -трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанон, (д-(3 -метоксифенил)пиперазин-1 -ил)(5-метил-(3 -(3 -трифторметокси)фенил)изоксазол-д-ил)метанон,- 3д 022336 (4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-(3-(3-трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (5-метил-(3-(3-трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1ил)метанон, (4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-(3-(3-трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-(3-(3-трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-(3-(3-трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(3,4-(дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-((3-трифторметил)фенил)пиперазин-1ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1ил)метанон,- 35 022336 (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3 -(3 -(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (5-амино-3 -(3 -(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (5-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3 -(3 -(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1 ил)метанон, (5-амино-3 -(3 -(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (5-амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-фторфенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (5-амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(3,4-(дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3 -метоксифенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (5-амино-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (5-амино-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3 -(трифторметил)фенил)пиперазин-1 ил)метанон, (5-амино-3-(3-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидрофенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (5-амино-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(4-фторфенил)пиперазин-1 -ил)метанон, этил-1-(5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-карбонил)пиперидин-4-карбоксилат, метил-1-(5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-карбонил)пиперидин-4-карбоксилат, этил-1-(5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбонил)пиперидин-4-карбоксилат или этил-1-(5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбонил)пиперидин-4-карбоксилат.
- 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват по любому одному из пп.1-3, где указанное соединение включает (4-(3 -метоксифенил)пиперазин-1 -ил)(5-метил-3 -(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (3 -(2-хлорфенил)-5 -метилизоксазол-4-ил)(4-(3 -метоксифенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил)(3 -(3 -фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метанон, (3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (3-(3-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(3-(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)метанон, (3 -(2-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-ил)(4-(3 -метоксифенил)пиперазина-1 -ил)метанон, (4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил)(5-метил-3 -(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил)(5-метил-3 -(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (4-(3 -метоксифенил)пиперазин-1 -ил)(5-метил-3 -(3 -(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)(5-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил)(5-метил-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (4-(3 -метоксифенил)пиперазин-1 -ил)(5-метил-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанон, (5-амино-3 -(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3 -метоксифенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (5-амино-3-(2-хлорфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(3-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-фторфенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(3,4-(дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3 -(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3 -метоксифенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3 -(3 -(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил)метанон,- 36 022336 (5-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5-амино-3-(3-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)метанон, (5 -амино-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (5 -амино-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(3 -метоксифенил)пиперазин-1 -ил)метанон, (5 -амино-3 -(3 -(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)(4-(2-гидрофенил)пиперазин-1 -ил)метанон, этил-1 -(5-амино-3 -(2-хлорфенил)изоксазол-4-карбонил)пиперидин-4-карбоксилат или этил-1-(5-амино-(3-(2-трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбонил)пиперидин-4-карбоксилат.
- 6. Способ получения соединения, представленного формулой 1, по п.1, включающий следующие стадии:взаимодействие соединения, представленного формулой 4, с хлоридом гидроксиаммония в присутствии основания с получением соединения, представленного формулой 5;хлорирование соединения, представленного формулой 5, с получением соединения, представленного формулой 6;циклизация соединения, представленного формулой 6, с получением соединения, представленного формулой 7, в качестве соединения изоксазола;удаление К10 как алкильной группы формулы 7 с получением соединения, представленного формулой 8; и взаимодействие соединения, представленного формулой 8, с соединением, представленным формулой 2 или 3, с получением соединения, представленного формулой 9а или 9Ь где в формулах К1-К9 такие же, как определено в п.1, и К10 представляет метил или этилгруппу.
- 7. Способ по п.6, в котором указанный способ осуществляют в присутствии растворителя и/или кислоты или основания, в котором растворитель, кислота и основание не оказывают отрицательного воздействия на реакцию.- 37 022336
- 8. Способ по п.7, в котором растворитель представляет собой по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, включающей тетрагидрофуран, метиленхлорид, этанол, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, этилацетат, трет-бутанол, толуол и диоксан.
- 9. Способ по п.7, где основание представляет собой по меньшей мере одно основание, выбранное из группы, включающей пиридин, триэтиламин, диэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, третбутоксид калия, литий-алюминий-гидрид, боргидрид лития, нитрат натрия и карбонат цезия.
- 10. Способ по п.7, в котором кислота представляет собой по меньшей мере одну кислоту, выбранную из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты, соляной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, бромноватой кислоты, бромид цинка и уксусной кислоты.
- 11. Композиция для лечения и профилактики вирусной инфекции, содержащая соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или их смесь и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
- 12. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики вирусной инфекции, содержащая соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или их смесь и его фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
- 13. Применение соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики вирусной инфекции.
- 14. Способ профилактики или лечения вирусной инфекции, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси млекопитающему, включая людей.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020110036172A KR101369584B1 (ko) | 2011-04-19 | 2011-04-19 | 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법 |
PCT/KR2012/002362 WO2012144752A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-03-30 | Phenyl-isoxazol derivatives and preparation process thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201300805A1 EA201300805A1 (ru) | 2013-11-29 |
EA022336B1 true EA022336B1 (ru) | 2015-12-30 |
Family
ID=46514985
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201300805A EA022336B1 (ru) | 2011-04-19 | 2012-03-30 | Производные фенилизоксазола и способ его получения |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9132126B2 (ru) |
EP (1) | EP2699566B1 (ru) |
JP (1) | JP5833143B2 (ru) |
KR (1) | KR101369584B1 (ru) |
CN (1) | CN103313982B (ru) |
AR (1) | AR086029A1 (ru) |
AU (1) | AU2012246914B2 (ru) |
CA (1) | CA2824757A1 (ru) |
CL (1) | CL2013001910A1 (ru) |
CO (1) | CO6771432A2 (ru) |
EA (1) | EA022336B1 (ru) |
HK (1) | HK1188998A1 (ru) |
IL (1) | IL227711A0 (ru) |
MX (1) | MX340098B (ru) |
PE (1) | PE20140629A1 (ru) |
SA (1) | SA112330457B1 (ru) |
SG (1) | SG192134A1 (ru) |
TW (1) | TWI434836B (ru) |
UY (1) | UY34023A (ru) |
WO (1) | WO2012144752A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201305277B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2769317C2 (ru) * | 2017-02-08 | 2022-03-30 | Биотрон Лимитед | Способы лечения гриппа |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018141854A1 (en) | 2017-02-02 | 2018-08-09 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Piperazine derivatives for influenza virus inhibition |
US11040963B2 (en) | 2017-02-02 | 2021-06-22 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Piperazine derivatives for influenza virus inhibitions |
TWI765323B (zh) * | 2019-08-22 | 2022-05-21 | 大陸商四川海思科製藥有限公司 | 抗流感病毒化合物及其製備方法和用途 |
CN111704587B (zh) * | 2020-06-29 | 2023-04-07 | 遵义医科大学 | 一种三氟甲基化1,3-噁嗪类化合物的合成方法 |
CN114349746A (zh) * | 2020-11-19 | 2022-04-15 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种含有4-氟苯基片段的吡啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物 |
EP4289826A1 (en) | 2021-02-04 | 2023-12-13 | Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. | Salt and crystal form of ha inhibitor compound |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011015037A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | The University Of Hongkong | Antiviral compounds and methods of making and using there of cross reference to related applications |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8427618D0 (en) * | 1984-11-01 | 1984-12-05 | Shell Int Research | Anticoccidial compositions |
CZ288492B6 (en) | 1990-04-24 | 2001-06-13 | Biota Scient Management | Derivatives of alpha-D-neuraminic acid, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon |
SI9620042A (sl) | 1995-02-27 | 1998-12-31 | Gilead Sciences, Inc. | Novi selektivni inhibitorji virusnih ali bakterijskih neuraminidaz |
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
ES2180456B1 (es) * | 2001-07-20 | 2004-05-01 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | Isoxazoles sustituidos y su utilizacion como antibioticos. |
EP1578721A2 (en) | 2001-10-12 | 2005-09-28 | Onconova Therapeutics, Inc. | Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines |
AU2003246571B2 (en) | 2002-06-29 | 2008-06-26 | Zentaris Gmbh | Arylcarbonylpiperazines and heteroarylcarbonylpiperazines and the use thereof for treating benign and malignant tumour diseases |
WO2004099186A1 (en) | 2003-05-06 | 2004-11-18 | Il Yang Pharm Co., Ltd. | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof |
KR20050051729A (ko) | 2003-11-28 | 2005-06-02 | 일양약품주식회사 | 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의제조방법 |
CN1687075A (zh) * | 2005-03-24 | 2005-10-26 | 天津药物研究院 | 3-苯基异噁唑-5-甲酰胺基取代β-内酰胺类衍生物及其用途 |
WO2007008541A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc. | Cellular cholesterol absorption modifiers |
KR100674813B1 (ko) | 2005-08-05 | 2007-01-29 | 일양약품주식회사 | N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법 |
CA2659155A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Amgen Inc. | Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11.beta.-hsd-1 |
US8334385B2 (en) | 2007-11-02 | 2012-12-18 | Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of R-sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
US20090192326A1 (en) | 2007-11-13 | 2009-07-30 | Nurit Perlman | Preparation of sitagliptin intermediate |
JP2011507910A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
KR101044880B1 (ko) | 2008-06-12 | 2011-06-28 | 일양약품주식회사 | 항궤양제 화합물의 합성에 유용한 중간체의 제조방법 |
KR20100021321A (ko) | 2008-08-14 | 2010-02-24 | 일양약품주식회사 | Ν-페닐-2-피리미딘-아민 유도체의 제조방법 |
US20100297079A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating viral infection |
GB2474748B (en) | 2009-10-01 | 2011-10-12 | Amira Pharmaceuticals Inc | Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists |
PL2614052T3 (pl) * | 2010-09-08 | 2015-06-30 | Bristol Myers Squibb Co | Nowe analogi piperazyny jako środki przeciw wirusowi grypy o szerokim spektrum |
EA201390476A1 (ru) * | 2010-09-28 | 2013-08-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Новые пиперазиновые аналоги с замещенными гетероарильными группами в качестве противовирусных средств широкого применения против гриппа |
KR101956586B1 (ko) | 2012-03-27 | 2019-03-11 | 일양약품주식회사 | 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
-
2011
- 2011-04-19 KR KR1020110036172A patent/KR101369584B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-30 CA CA2824757A patent/CA2824757A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-30 CN CN201280005377.5A patent/CN103313982B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-30 PE PE2013002002A patent/PE20140629A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-03-30 EP EP12774858.0A patent/EP2699566B1/en not_active Not-in-force
- 2012-03-30 WO PCT/KR2012/002362 patent/WO2012144752A1/en active Application Filing
- 2012-03-30 AU AU2012246914A patent/AU2012246914B2/en not_active Ceased
- 2012-03-30 MX MX2013007661A patent/MX340098B/es active IP Right Grant
- 2012-03-30 EA EA201300805A patent/EA022336B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-30 SG SG2013056734A patent/SG192134A1/en unknown
- 2012-03-30 US US13/979,743 patent/US9132126B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-30 TW TW101111335A patent/TWI434836B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-03-30 JP JP2013551922A patent/JP5833143B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-16 SA SA112330457A patent/SA112330457B1/ar unknown
- 2012-04-16 UY UY0001034023A patent/UY34023A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-04-17 AR ARP120101314A patent/AR086029A1/es unknown
-
2013
- 2013-06-27 CL CL2013001910A patent/CL2013001910A1/es unknown
- 2013-07-12 ZA ZA2013/05277A patent/ZA201305277B/en unknown
- 2013-07-29 IL IL227711A patent/IL227711A0/en unknown
- 2013-08-16 CO CO13196001A patent/CO6771432A2/es unknown
-
2014
- 2014-03-03 HK HK14102103.4A patent/HK1188998A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011015037A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | The University Of Hongkong | Antiviral compounds and methods of making and using there of cross reference to related applications |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SU C.-Y. et al. "High-throughput identification of compounds targeting influenza RNA-dependent RNA polymerase activity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2010). Vol. 107, No. 45, pp. 19151-19156, ISSN: 0027-8424. See table 1. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2769317C2 (ru) * | 2017-02-08 | 2022-03-30 | Биотрон Лимитед | Способы лечения гриппа |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201309658A (zh) | 2013-03-01 |
US20140031364A1 (en) | 2014-01-30 |
EP2699566A4 (en) | 2014-09-03 |
KR101369584B1 (ko) | 2014-03-06 |
ZA201305277B (en) | 2014-09-25 |
MX340098B (es) | 2016-06-27 |
SG192134A1 (en) | 2013-08-30 |
AR086029A1 (es) | 2013-11-13 |
PE20140629A1 (es) | 2014-05-22 |
US9132126B2 (en) | 2015-09-15 |
KR20120118665A (ko) | 2012-10-29 |
JP2014503601A (ja) | 2014-02-13 |
TWI434836B (zh) | 2014-04-21 |
NZ613314A (en) | 2015-09-25 |
EP2699566B1 (en) | 2017-02-22 |
IL227711A0 (en) | 2013-09-30 |
AU2012246914A1 (en) | 2013-08-15 |
AU2012246914B2 (en) | 2015-09-24 |
EA201300805A1 (ru) | 2013-11-29 |
HK1188998A1 (zh) | 2014-05-23 |
CA2824757A1 (en) | 2012-10-26 |
CN103313982A (zh) | 2013-09-18 |
CO6771432A2 (es) | 2013-10-15 |
EP2699566A1 (en) | 2014-02-26 |
CN103313982B (zh) | 2016-02-03 |
UY34023A (es) | 2012-06-29 |
CL2013001910A1 (es) | 2014-04-21 |
SA112330457B1 (ar) | 2015-08-19 |
JP5833143B2 (ja) | 2015-12-16 |
MX2013007661A (es) | 2013-08-12 |
WO2012144752A1 (en) | 2012-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA022336B1 (ru) | Производные фенилизоксазола и способ его получения | |
CA2986930C (en) | Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use | |
JP6211509B2 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
US7173060B2 (en) | Oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents | |
JPH09511764A (ja) | 新規ピペラジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する組成物 | |
WO2012116010A2 (en) | Antibiotic tolerance inhibitors | |
JP6752283B2 (ja) | Egfrキナーゼ阻害剤およびその製造方法と使用 | |
UA116466C2 (uk) | Кристалічні форми інгібіторів тирозинкінази та їх солей | |
JP7290361B2 (ja) | 新規なアミノアルカン酸にビフェニル基を導入した誘導体化合物、およびこれを含む抗真菌薬学的組成物 | |
Zhang et al. | Optimization of isoxazoline amide benzoxaboroles for identification of a development candidate as an oral long acting animal ectoparasiticide | |
JP6718884B2 (ja) | 環状化合物 | |
CN108069942A (zh) | 苯酞吡唑酮类偶联物、其制备方法和用途 | |
CN106831799A (zh) | 羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途 | |
US20110269838A1 (en) | Novel processes and pure polymorphs | |
JP5330377B2 (ja) | 3,4−ジヒドロキナゾリン誘導体 | |
WO2013138200A1 (en) | Green chemistry synthesis of the malaria drug amodiaquine and analogs thereof | |
WO2016181894A1 (ja) | 環状化合物 | |
JP2023520819A (ja) | 抗ウイルス1,3-ジ-オキソ-インデン化合物 | |
JPWO2006082822A1 (ja) | アシクロビル耐性ヘルペスウイルスによる疾患の予防・治療剤 | |
KR20120052095A (ko) | Ν-페닐-2-피리미딘 이소티오시아네이트 유도체 및 그의 제조방법 | |
TW201034673A (en) | Novel salt of 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine derivative | |
CN110963935A (zh) | 1-苯基-2-苯胺乙酮衍生物及医药用途 | |
JPH06100509A (ja) | シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |