NO174385B - Analogifremgangsmaate ved fromstilling av terapeutisk aktive spiro- substituerte glutamid-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fromstilling av terapeutisk aktive spiro- substituerte glutamid-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO174385B
NO174385B NO875169A NO875169A NO174385B NO 174385 B NO174385 B NO 174385B NO 875169 A NO875169 A NO 875169A NO 875169 A NO875169 A NO 875169A NO 174385 B NO174385 B NO 174385B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cis
group
mmol
alkyl
acid
Prior art date
Application number
NO875169A
Other languages
English (en)
Other versions
NO875169D0 (no
NO174385C (no
NO875169L (no
Inventor
Keith James
Nicholas Kenneth Terrett
Gillian Mary Ryder Samuels
Martin James Wythes
Ian Thompson Barnish
John Christopher Danilewicz
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868629663A external-priority patent/GB8629663D0/en
Priority claimed from GB878715722A external-priority patent/GB8715722D0/en
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of NO875169D0 publication Critical patent/NO875169D0/no
Publication of NO875169L publication Critical patent/NO875169L/no
Publication of NO174385B publication Critical patent/NO174385B/no
Publication of NO174385C publication Critical patent/NO174385C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C07D321/08—1,4-Dioxepines; Hydrogenated 1,4-dioxepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører fremstilling av en rekke spiro-substituerte glutaramid-derivater av den art som er angitt i krav 1's ingress. Derivatene er diuretiske midler som anvendes på en rekke terapeutiske områder som omfatter behandling av forskjellige kardiovaskulære forstyrrelser såsom hypertensjon og hjertesvikt.
Forbindelsene hemmer den sinkavhengige, nøytrale endopeptidase E.C.3.4.24.11. Dette enzym tar del i nedbrytning av flere peptidhormoner omfattende den arterielle natriuretiske faktor (ANF) som utskilles av hjertet og som har kraftig vasodilatorisk, diuretisk og natriuretisk aktivitet. Således kan forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, ved å hemme den nøytrale endopeptidase E.C.3.4.24.11, forsterke de biologiske effekter av ANF. Derfor er forbindelsene spesielt diuretiske midler som kan anvendes i behandling av en rekke forstyrrelser som omfatter hypertensjon, hjertesvikt, angina, nyreinsuffisiens, premenstruelt syndrom, cyklisk ødema, Meniéres sykdom, hyperaldosteronisme (primær og sekundær) og hypercalciuria. I tillegg grunnet deres evne til å forsterke effektene av ANF kan forbindelsene anvendes ved behandling av glaukoma. Som et ytterligere resultat av deres evne til å hemme den nøytrale endopeptidase E.C.3.4.24.11 kan forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ha aktivitet på andre terapeutiske områder som omfatter f.eks. behandling av astma, betennelser, smerter, epilepsi, følelsesforstyrrelser, dementia og geriatrisk forvirrelse, obesitet og gastrointestinale forstyrrelser (særlig diare og irritabel tarmsyndrom), modulasjon av magesyresekresjon og behandling av hyperreninemia.
Forbindelsene som fremstilles, har formel (I):
hvori A utgjør en 5- eller 6-leddet karbocyklisk ring som kan være mettet eller mono-umettet og som eventuelt kan være kondensert til en benzenring;
B er (CH2)m hvor m er et tall 1 eller 2; hver av R og R^ er uavhengig H, C-|-C5alkyl, benzyl eller en biolabil esterdannende gruppe;
R<1> er H eller C-|-C4alkyl ;
R^ og R^ er hver uavhengig H, OH eller C-|-C4alkyl; og
R<5> er C-|-C6alkyl, <C>2-C5alkenyl, C2-C5<a>lkynyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C7c<y>kloalkenyl, -NR<8>COR<9>, -NR<8>S02R<9> eller en mettet C5-C7-heterocyklisk gruppe med 1 eller 2 oksygen-atomer;
eller C-|-C5alkyl substituert med en eller to substituenter valgt fra hydroksy, C-|-Cgalkoksy, C-| -C5alkoksy ( C-\ -C5alkoksy), en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende oksygen eller en eller to N-atomer, -NR^R<7>, -NR<8>COR<9>, -NR<8>S02R<9>, -CONR6R<7>, -S(0)2R<1>°, -COR<11> eller -C02R<12>;
hvori R^ og R<7> hver uavhengig er H, C-|-C4alkyl, C3~C7cykloalkyl, fenyl, benzyl, C2-Cgalkoksyalkyl eller tiazolyl; eller de to grupper R^ og R<7> danner sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet, en morfolinogruppe;
R<8> er H eller C1-C4<a>lkyl;
R<9> er C-|-C4alkyl, CF3, fenyl, benzyl, benzyloksy, eller en furanyl-, tienyl-, oksazolyl- eller tiazolylgruppe som eventuelt kan være substituert med en eller to C-|-C4alkylgrupper;
R10 er C-|-C4alkyl eller fenyl;
R1<1> er C-|-C4alkyl; og
R1<2> er H eller C-|-C4alkyl;
og farmasøytisk akseptable salter derav og bioforløpere for dem.
I de ovenfornevnte definisjoner kan, bortsett fra når noe annet er nevnt, alkylgrupper med tre eller flere karbonatomer være rettkjedet eller forgrenet. Uttrykket aryl som anvendt heri betyr en aromatisk hydrokarbongruppe såsom fenyl eller naftyl som eventuelt kan være substituert med f. eks. en eller flere OH, CN, CF3, C-| -C4-alkyl, C-1-C4-alkoksy, halogen, karbamoyl, aminosulfonyl, amino, mono eller di (C-| -C4~alkyl) amino eller (Ci-C4~alkanoyl) amino-grupper. Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.
Uttrykket heterocyklyl betyr en 5- eller 6-leddet nitrogen-, oksygen- eller svovelholdig heterocyklisk gruppe som, bortsett fra når noe annet er nevnt, kan være mettet eller umettet og som eventuelt kan inneholde et ytterligere oksygenatom eller et til tre nitrogenatomer i ringen og som eventuelt kan være benzokondensert eller substituert med f. eks. et eller tre halogenatomer, C-| -C4-alkyl, hydroksy, karbamoyl, benzyl, oxo, amino eller mono eller di-(C-|-C4-alkyl) amino eller (C-|-C4~alkanoyl) amino. Spesielle eksempler på heterocykler omfatter pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazoly, furanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl, tienyl, oxazolyl, isoxazolyl, tiazolyl, indolyl, isoindolinyl, quinolyl, guinoxalinyl, quinazolinyl og ben-zimidazolyl, hvorav alle eventuelt kan være substituert som definert tidligere.
Forbindelsene med (I) kan inneholde flere asymmetriske sentre og de kan følgelig foreligge som enansiomere og diastereomere. Oppfinnelsen omfatter både de adskilte individuelle isomere samt blandinger av isomere.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) som inneholder et surt senter er forbindelser med baser som former ikke-toksiske salter. Eksempler omfatter alkalimetallsalter såsom natrium, kalium eller kalsium salter eller salter med aminer såsom dietylamin. Forbindelser som har et basisk senter kan også danne syre-addisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer. Eksempler er hydroklorid, hydrobromid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller hydrogenfosfat, acetat, sitrat, fumarat, glukonat, laktat, maleat, succinat og tartrat.
Uttrykket biolabil forløper i den ovenfornevnte definisjon betyr et farmasøytisk akseptabelt biologisk nedbrytbart derivat av forbindelsen med formel (I) som etter administrering til et menneske eller dyr omdannes i kroppen for å frembringe en forbindelse med formel (I).
En gruppe med foretrukne forbindelser med formel (I) er de forbindelser hvori A er (CH2)n og n er et helt tall fra 3 til 6 og hvori hver av R og R^ uavhengig er H, C-|-Cg-alkyl eller benzyl.
En særlig foretrukket gruppe med forbindelser med formel (I) er de hvori A er ( 01* 2) 4/ r<1> er H og B er (CH2)2/ dvs. forbindelser med formel (II) hvori R, R<2>, R^, R^ og R^ er som tidligere definert for formel (I): ;Likeledes foretrukket er de forbindelser med formler (I) og (II) hvori R og R<4> begge er H (disyrer) samt biolabile mono-og di-ester derivater derav hvori en eller begge av R og R<4 >er en biolabil esterdannende gruppe. ;Uttrykket biolabil esterdannende gruppe er godt forstått innen faget under betydningen en gruppe som frembringer en ester som med letthet kan spaltes i kroppen for å frisette den korresponderende disyre med formel (I) hvori R og R<4 >begge er H. En rekke slike estergrupper er velkjente f.eks. på penicillin området eller når det gjelder ACE-hemmende antihypertensive midler. ;Når det gjelder forbindelser med formel (I) og (II) er slike biolabile formedikamentestere særlig fordelaktige for å frembringe forbindelser med formel (I) som er egnet for oral administrering. Velegnetheten for en spesiell esterdannende gruppe kan bestemmes ved konvensjonelle dyre- eller in vitro enzymhydrolysestudier. Ut fra det som er ønskelig for en optimal effekt, bør esteren kun hydrolyseres etter absorbsjon og følgelig bør esteren være resistent til hydrolyse ved fordøyelsesenzymer før absorbsjon men bør hydrolyseres med letthet av f.eks. leverenzymer. På denne måte frisettes den aktive disyre i blodstrømmen etter oral absorbsjon. ;I tillegg til lavere alkylestere (særlig etyl-) og benzyl-estere, omfatter egnede biolabile estere alkanoyloxyalkyl-estere, som omfatter alkyl-, cykloalkyl- og arylsubstituerte derivater derav, aroyloxyalkylestere, arylestere, ar-alkylestere, og halogenalkylestere hvori nevnte alkanoyl eller alkylgrupper har fra 1 til 8 karbonatomer og er forgrenet eller rettkjedet, og nevnte arylgrupper er fenyl, naftyl eller indanyl eventuelt substituert med en eller flere C-|-C4-alkyl eller C-|-C4~alkoksygrupper eller halogenatomer. ;Således er eksempler på R og R<4> når de er biolabile esterdannende grupper, bortsett fra etyl eller benzyl: 1 -(2,2-dietylbutyryloksy)etyl 2-etylpropionyloksymetyl 1 -(2-etylpropionyloksy)etyl ;1 -(2,4-dimetylbenzoyloksy)etyl ;a-benzoyloksybenzyl ;1 -(benzoyloksy)etyl ;2-metyl-1-propionyloksy-1-propyl ;2,4,6-trimetylbenzoyloksymetyl ;1 -(2,4,6-trimetylbenzoyloksy)etyl ;pivaloyloksymetyl ;fenetyl ;fenpropyl ;2,2,2-trifluoretyl ;1- eller 2-naftyl ;2,4-dimetylfenyl ;4-t-butylfenyl ;og 5-indanyl. ;Av disse er en særlig foretrukket biolabil esterdannende gruppe 5-indanyl. ;Forbindelser med formlene (I) og (II) hvori en eller begge av R og R<4> er Ci-Cg-alkyl, særlig etyl eller benzyl er også aktive grunnet deres hydrolyse in vivo og er i tillegg verdifulle mellomprodukter ved fremstillingen av disyrene hvori R og R<4> begge er H. Særlig mono-benzyl- og mono-etylestere har vist seg å hydrolyseres raskt in vivo for å gi disyren. ;I en annen gruppe av foretrukne forbindelser med formel (II), er R lik H, R<2> er H, R<3> er CH3 eller C2H5 og R<4> er H. Særlig foretrukket er de forbindelser hvori R, R<2>, R<3> og R<4 >alle er H og karboksygruppen CO2R<4> er festet i 3- eller 4-stilling på cyklohexanringen og helt spesielt de forbindelser som har cis-stereokjemi i relasjon til amidgruppen. Av særlig interesse grunnet deres gode orale aktivitet er mono-etylesterne med formel (II) hvori R, R<2> og R<3> hver er H, R<4> er etyl, og hvori etoksykarbonylgruppen er festet i 3-stilling til cyklohexanringen og har cis-stereokjemi i relasjon til amidgruppen. ;Gruppen R<5> er fortrinnsvis C2~C4-alkyl, C2~C4-alkenyl, C2-C5~alkynyl, Cs-Cg-cykloalkyl, Cs-Cg-cykloalkenyl, C-| -C4-alkylsulfonamido, eller tetrahydrofuranyl eller R<5> er C1-C3-alkyl substituert med C-\ -C3-alkoksy, C-|-Cg-alkoksy (C2-C4-alkoksy), C3-C5-cykloalkyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, C2-C4-alkanoyl, C2-C4-alkoksykarbonylamino, C-)-C4-alkylsufonyl, C-\ -C4-alkylsulfonamido, arylsulfonamido, heteroaryl-sulfonamido eller benzoylamino. ;Således frembringer oppfinnelsen i henhold til et spesielt og foretrukket aspekt de karboksylsyrer med formel (II) hvori R og R<4> begge er H, og hvori R<2> og R<3> begge er H, gruppen CO2R<4> sitter i 4-stilling på cyklohexanringen og har cis-stereokjemi i relasjon til amidgruppen og hvori R^ er n-propyl, metoksyetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2-butynyl, cyklohexenyl, tetrahydrofuranyl, 4-pyridylmetyl, 2-imidazolylmetyl, acetonyl, etylsulfonylmetyl, benzensulfonamidometyl, n-propylsulfonamido eller 1-metoksykarbonylaminoetyl. ;Særlig foretrukne individuelle forbindelser omfatter 3-{1-((cis-4-karboksycyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2- (n-propy1)-propansyre. ;3- {1 -((cis-4-karboksycyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2- (2-metoksyetyl)propansyre. ;3- {1 -((cis-4-karboksycyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2- (2-metoksyetoksymetyl)propansyre. ;3- {1 -((cis-4-karboksycyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2- (2-butynyl)propansyre. ;3- {1-((cis-4-karboksycyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2- (3-etrahydrofuranyl)propansyre. 3- {1 -((cis-4-karboksycyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-(n-propylsulfonamido)propansyre. ;I et annet spesielt og foretrukket aspekt frembringer oppfinnelsen de karboksylsyrer med formel (II) hvori R og R<4> begge er H, R<2> og R<3> er begge H og gruppen CO2R<4> sitter i 3-stilling på cyklohexanringen og har cis-stereokjemi i relasjon til amidgruppen og hvori R^ er n-propyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2-butynyl, 2-propenyl, 2-butenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklopropylmetyl, tetrahydrofuranyl, 4-pyridylmetyl, n-propylsulfonylamino, benzen-sulfonylaminometyl, eller benzoylaminometyl. ;Særlig foretrukne individuelle forbindelser omfatter 3-{1-((cis-3-karboksycyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-(n-propy1)-propansyre, ;3-{1 -((cis-3-karboksycyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-(metoksyetoksymety1)propansyre, ;3-{1 -((cis-3-karboksycyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-(2-butynyl)propansyre, og ;3-{1 -((cis-3-karboksycyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-(n-propylsulfonamido)propansyre. ;I et ytterligere spesielt og foretrukket aspekt frembringer oppfinnelsen mono-etylestere med formel (II) hvori R er H og R<4> er etyl og hvori R<2> og R<3> begge er H, etoksykarbonylgruppen sitter i 3-stilling på cyklohexanringen og har cis-stereok jemi og R^ er 2-metoksyetoksymetyl, n-propyl, 2-butynyl, 2-propenyl, cyklohexenyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cycklopropylmetyl, etrahydrofuranyl, 4-pyridylmetyl, benzensulfonamidometyl, benzoylaminometyl eller n-propyl-sulf onamido . ;Særlig foretrukne individuelle forbindelser omfatter 3-{1-((cis-3-etoksykarbonylcyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-(2-metoksyetoksymetyl)propansyre, ;3-{1 -((cis-3-etoksykarbonylcyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-(n-propyl)propansyre, ;3-{1 -((cis-3-etoksykarbonylcyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl }-2-(2-butynyl)propansyre, og ;3-{1 -((cis-3-etoksykarbonylcyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2- (n-propylsulf onamido) propansyre . ;I et ytterligere spesielt og foretrukket aspekt frembringer oppfinnelsen biolabile esterderivater med formel (II) hvori en eller begge av R og R<4> er 5-indanyl. ;Særlig foretrukne individuelle forbindelser omfatter: 3-{1 -((cis-4-karboksycyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-(2-metoksyetoksymetyl)propansyre 5-indanylester, og 3-{1 -(cis-4-{5-indanyloksykarbonyl}-cyklohexyl)karbamoyl)-cyklopentyl}-2-(2-metoksyetoksymetyl)propansyre. ;Oppfinnelsen er særpreget ved de trekk som er angitt i krav 1's karakteriserende del. Ytterligere karakteriserende trekke er angitt i kravene 2-10. ;Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved hjelp av en rekke forskjellige fremgangsmåter. Grunnfremgangsmåten omfatter syntese av et delvis beskyttet spiro-substituert glutarsyrederivat som kobles til et amin for å gi det ønskede glutaramid. Karboksylsyregruppen i aminet hvis den er fri eller enhver reaktiv gruppe i R^ kan kreve beskyt-telse i løpet av koblingstrinnet og slike beskyttelsesgrupper fjernes i det siste trinn av fremgangsmåten. ;Synteseruten illustreres i skjema 1 hvori A, B, R<1>, R<2> og R<3 >er som tidligere definert, R^<1> er som definert for R^ med enhver reaktiv gruppe deri beskyttet hvis nødvendig og R^<3 >og R^<4> er som definert for R og R<4> bortsett fra H, eller de er konvensjonelle karboksylsyre beskyttelsesgrupper: Omsetningen av forbindelsene med formel (III) og (IV) oppnås under anvendelse av konvensjonelle amid koblingsteknikker. I en fremgangsmåte oppnås reaksjonen med reaktantene oppløst i et organisk løsningsmiddel, f.eks. diklormetan under anvendelse av et diimid kondensasjonsmiddel f.eks. 1-etyl-3-(dimetylaminopropyl)-karbodiimid, eller N,N'-dicyklohexyl-karbodiimid, fortrinnsvis i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol og en organisk base såsom N-metylmorfolin. Omsetningen er generell fullstendig etter et tidsrom på fra 12 til 24 timer ved romtemperatur og produktet isoleres deretter ved konvensjonelle prosedyrer, dvs. ved vasking med vann eller filtrasjon for å fjerne urea biprodukt og fordamping av løsningsmidlet. Produktet kan renses ytterligere ved krystallisering eller kromatografi hvis nødvendig. Forbindelsene med formel (V) omfatter forbindelser med formel (I) ;hvori R og R<4> er C-] -Cg alkyl eller benzyl. ;I noen tilfeller kan det koblede produkt i beskyttet form utsettes for konvensjonelle kjemiske omdannelsesreaksjoner for å muliggjøre fremstilling av andre forbindelser med formel (V). Således kan f.eks. forbindelser med formel (V) hvori r<51> inneholder en estergruppe hydrolyseres eller hydrogeneres for å fremstille karboksylsyren som igjen kan omsettes f.eks. med et amin for å gi amid derivater. ;På lignende måte kan forbindelser hvori R^' inneholder en substituert eller beskyttet aminogruppe (f.eks. en ben-zylamino, dibenzylamino, benzyloksykarbonylamino eller t-butyloksykarbonylamino gruppe) omdannes til de frie aminer ved hydrogenering eller hydrolyse avhengig av hva som er hensiktsmessig. Aminene fremstilt kan igjen omsettes og således gi f.eks. omsetning med et sulfonylhalogenid i korresponderende sulfonamider, acylering med et syreklorid eller anhydrid gir de korresponderende amider, omsetning med et isocyanat gir urea derivater og omsetning med et klorformat eller N-(aryloksy-karbonyl)succinimid gir henholdsvis alkoksykarbonylamino og aryloksykarbonylamino produkter. Andre omsetninger omfatter f.eks. oksydasjon av et sulfid for å gi det korresponderende sulfoksyd eller sulfon derivat; Wacker oksydasjon av en terminal olefin for å gi det korresponderende metyl keton som igjen kan omsettes ytterligere f.eks. ved reduktiv aminering for å gi det tilsvarende amin; hydrogenering av en benzyloksyholdig forbindelse for å danne alkoholen, reduksjon av et azid for å danne en amin eller reduksjon av et cykloalken for å danne et cykloalkan. Alle disse omdannelser er fullstendig konvensjonelle og hensiktsmessige betingelser og reagenser for deres utførelse vil være ukjente for fagmann samt også andre variasjoner og muligheter. ;Diesterene med formel (V) kan ytterligere omsettes for å danne mono-ester eller disyre derivatene med formel (I) hvori en eller begge av R og R<4> er H. Betingelsene som anvendes vil avhenge av naturen til gruppen R<13> og R^ 4 som foreligger i forbindelsen med formel (V) og en rekke variasjoner er mulig. Når f.eks. både R^ 3 og R^ 4 er benzyl vil hydrogenering av produktet gi disyre med formel (I) hvori R og R<4> begge er H. Alternativt hvis en av R^ 3 og R^ 4 er benzyl og den andre er alkyl vil hydrogenering gi et mono-ester produkt. Dette kan deretter hydrolyseres hvis ønsket for igjen å gi disyreproduktet. Når en av R^ 3 og R^ 4 er t-butyl, gir behandling av forbindelsen med formel (V) med trifluoreddiksyre den korresponderende syre. Diester-produktet hvori R13 og R 1 4 er benzyl eller lavere alkyl kan også behandles med trimetylsilyl jodid for å gi dikarboksyl-syreproduktet. Hvis det anvendes en annen karboksylsyre beskyttelsesgruppe for R1<3> eller R1<4> må naturligvis de tilsvarende betingelser anvendes ved fjerning i det endelige trinn for å gi ester eller disyreproduktet med formel (I). I det tilfellet der ringen A eller substituenten R^ er umettet kan avspaltningen utføres ved hjelp av ikke-reduserende metoder, slik kan f.eks. hvis enten R<4> eller R er benzyl disse fjernes ved behandling med trimetylsilyl jodid. ;I tillegg til å fjerne foreliggende beskyttelsesgrupper i r<51>, er en rekke kjemiske omdannelsesreaksjoner mulige på de endelige mono-ester eller disyreprodukter som tidligere beskrevet. I hvert tilfelle kan produktet erholdes som den frie karboksylsyre eller den kan nøytraliseres med en egnet base og isoleres i saltform. ;Utgangsmaterialet, de spiro-substituerte glutarsyre mono-estere med formel (III) kan fremstilles ved hjelp av en rekke forskjellige fremgangsmåter som illustrert ved det følgende reaksjonsskjerna: ;Akrylatene med formel (VI) er enten kjente forbindelser som er kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved konvensjonelle metoder i henhold til litteraturmetoder (f.eks. ved omsetning av en egnet substituert malonsyre mono-ester med paraformaldehyd med ledsagende dekarboksyl-ering). ;Akrylatet omsettes direkte med dianion avledet fra den tilsvarende cykloalkan- eller cykloalkenkarboksylsyre ved behandling med en sterk base (f.eks. litiumdiisopropylamid) for å gi glutarsyre-mono-ester med formel (III). ;Alternativt omsettes syren med et 3-brompropionat for å gi den tilsvarende ester (VIII). Denne alkyleres deretter ved omsetning med en sterk base (f.eks. litium-diisopropylamid) ved lav temperatur for å fremstille dianionene etterfulgt av tilsetning av den tilsvarende forbindelse med formel R^' -X ;(hvori X er en avgangsgruppe f.eks. trifluormetansul-fonyloksy eller halogen, fortrinnsvis brom) eller en Michael addisjonsakseptor (f.eks. et vinylsulfon) for igjen å danne glutarsyre-monoesteren med formel (III). ;Aminene med formel (IV) er generelt kjente forbindelser som er kommersielt tilgjengelige eller de kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter i henhold til litterturmetoder (f.eks. i det tilfellet der B er (CH2)2/ ve<^ reduksjon av den tilsvarende benzosyre). ;Forbindelser med formel (I) hvori en eller begge R og R<4> er en biolabil esterdannende gruppe fremstilles ved å følge lignende fremgangsmåter som de beskrevet ovenfor. I en variant av fremgangsmåten vist på skjema 1 kobles en forbindelse med formel (III) hvori R<13> er en biotilgjengelig esterdannende gruppe med den tilsvarende forbindelse med formel (IV) hvori R<14> er en benzylgruppe og produktet hydrogeneres for å gi forbindelsen med formel (I) hvori R er en biotilgjengelig esterdannende gruppe og R<4> er H. ;Glutarmonoesterne med formel (III) hvori R^ 3 er en biolabil esterdannende gruppe fremstilles fra den korresponderende forbindelse med formel (III) hvori R<13> er en konvensjonell selektivt fjernbar karboksylsyre-beskyttelsesgruppe, f.eks. t-butyl, ved først å beskytte den frie karboksylgruppe f.eks. som dens fenacylester, å fjerne R<13> ved konvensjonelle metoder som er hensiktsmessige for den spesielle beskyttelsesgruppe som anvendes, å danne en ester med den egnede biolabile esterdannende gruppe, f.eks. ved omsetning med et halogenid med formel R^<7>X' eller ved omsetning med alkohol med formel R^ 70H eller et diimid kondensasjonsmiddel, hvor R<17> er en biotilgjengelig esterdannende gruppe, og X' er klor, brom eller jod, fortrinnsvis klor, og endelig å fjerne fenacyl-beskyttelsesgruppen ved konvensjonelle fremgangsmåter f.eks. ved omsetning med sink og iseddik. ;Produktet omsettes deretter med aminet med formel (IV) under anvendelse av de koblingsteknikker som er beskrevet tidligere, og benzylgruppen R^ 4 fjernes endelig ved en konvensjonell katalytisk hydrogenering for å danne produktet med formel (I) hvori R er en biolabil esterdannende gruppe og R<4> er H. ;I en alternativ variant av denne fremgangsmåte kobles et amin med formel (IV) hvori R^ 4 er en biolabil esterdannende gruppe med en forbindelse med formel (III) hvori R^ 3 er en konvensjonelt selektiv fjernbar beskyttelsesgruppe f.eks. en benzylgruppe. I det koblede produkt fjernes deretter beskyttelsesgruppen og i det tilfellet der R<13> er benzyl hydrogeneres produktet for å danne en forbindelse med formel (I) hvori R er H og R<4> er en biolabil esterdannende gruppe. ;I en alternativ prosess fremstilles forbindelser med formel (I) hvori en av R og R<4> er en biotilgjengelig esterdannende gruppe fra den tilsvarende forbindelse med formel (V) hvori R^ 3 og R^<4> begge er selektivt fjernbare beskyttelsesgrupper ved avspaltning for å fjerne en av R^ 3 eller R^4 etterfulgt av forestering f.eks. ved omsetning med et halogenid med formel R<17>X' hvori R1<7> og X<1> er som tidligere definert og endelig å fjerne den andre beskyttelsesgruppe for å danne mono-esterproduktet. ;Slik avspaltes i en variant av denne fremgangsmåten beskyttelsesgruppen fra forbindelsen med formel (V) hvori r1 3 er t-butyl og R^<4> er benzyl med trifluoreddiksyre for å danne forbindelsen med formel (I) hvori R er H og R<4> er benzyl. Forestering oppnås f.eks. ved først å omdanne mono-benzylesteren til dens cesiumsalt ved nøytralisering med cesiumkarbonat etterfulgt av omsetning med halogenidet med formel R<17>X ved omrøring i et inert organisk løsningsmiddel f.eks. dimetylformamid over natten. Benzylgruppen R<4> fjernes deretter ved konvensjonell katalytisk hydrogenering for å gi forbindelsen med formel (I) hvori R er en biolabil esterdannende gruppe og R<4> er H. ;I en alternativ variant av denne fremgangsmåte fjernes 4 fra forbindelsen med formel (V), forestering og avspaltning av beskyttelsesgruppen gir forbindelsen med formel (I) hvori R er H og R<4> er en biolabil esterdannende gruppe. ;I en ytterligere fremgangsmåte kan forbindelser hvori både R og R<4> er biolabile esterdannende grupper fremstilles fra den korresponderende disyre med formel (I) hvori både R og R<4> er H ved et enkelt foresteringstrinn f.eks. ved omsetning med et halogenid med formel R<17>X som tidligere beskrevet eller ved omsetning med en alkohol i nærvær av et karbodiimid koblingsmiddel. ;Egnede koblings- og beskyttelsesmetoder for alle disse ovenfornevnte trinn og alternative variasjoner og prosedyrer vil være velkjente for fagmann med henvisning til standard lærebøker og i eksemplene som oppført i det følgende. ;Som tidligere nevnt er forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kraftige hemmere av den nøytrale endopeptidase (E.C.3.4.24.11). Dette enzym tar del i nedbrytning av en rekke peptidhormoner og vi har funnet at den er spesielt involvert i nedbrytning av artriell natriuretisk faktor (ANF). Dette hormon består av en familie av beslektede natriuretiske peptider som utskilles av hjertet av hvilke den hovedsirkulerende form i mennesker er kjent som 28 aminosyre peptide som det refereres til som a-hANP (se f.eks. G.A. Sagnella and G.A. MacGreggor, Nature, 1984, 309, 666 and S.A. Atlas and others, Nature, 1984, 309, 717-725). ;Således kan forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ved å hemme nedbrytning av ANF ved endopeptidase E.C.3.4.24.11, forsterke dens biologiske effekt og forbindelsene er slik diuretiske og natriuretiske midler som kan anvendes mot en rekke forstyrrelser som tidligere beskrevet. ;Aktiviteten mot nøytral endopeptidase E.C.3.4.24.11 bestemmes ved å anvende en prosedyre som er basert på forsøket beskrevet av J.T. Gafford, R.A. Skidgel, E.G. Erdos and L.B. Hersh, Biochemistry, 1983, 32, 3265-3271. Metoden omfatter bestemmelse av konsentrasjonen av forbindelsen som kreves for å redusere 50% av frisettelsesraten av radio-markert hippursyre fra hippuryl-L-fenylalanyl-L-arginin ved et nøytralt endopeptidasepreparat fra rottenyre. ;Aktiviteten av forbindelsene som diuretiske midler bestemmes ved å måle deres evne til å øke urinutskillelse og natrium-ionutskillelsen i saltoppløsningsladede bevisste mus. I dette forsøk akklimatiseres hannmus (Charles River CD1, 22-28 g) og holdes fastende over natten i "metabowls". Musene doseres intravenøst via halevenen med forsøksforbindelsen oppløst i et volum av saltoppløsning som tilsvarer 2,5% av kroppsvekten. Urinprøver samles hver time i 2 timer i forut veide rør og analyseres med henblikk på elektrolytt-konsentrasjon. Urinvolumet og natriumionkonsentrasjonen fra forsøksdyrene sammenlignes med en kontrollgruppe som kun har mottatt saltoppløsning. ;For administrering til mennesket i den kurative eller profylaktiske behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt eller nyreinsuffisiens vil den orale dosering av forbindelsene generelt ligge i området fra 10-1500 mg daglig for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg). Således vil for en typisk voksen pasient enkeltvis tabletter eller kapsler inneholde fra 2-300 mg av den aktive forbindelse i en egnet farmasøytisk akseptabel bærer for administrering enkeltvis eller i multiple doser, en eller flere ganger daglig. Dosering for intravenøs administrering vil typisk ligge i området fra 5-500 mg pr. enkelt dose som nødvendig. I praksis vil legen avgjøre den aktuelle dose som vil være mest hensiktsmessig for en individuell pasient og den vil variere med alder, vekt og respons hos den spesielle pasient. De ovenfornevnte doseringer er kun ment som et eksempel for et gjennomsnittlig tilfelle men det kan naturligvis foreligge individuelle betingelser hvor høyere eller lavere doseringsområder er påkrevd og slike er innenfor området av denne oppfinnelse. ;For bruk på mennesker kan forbindelsene med formel (I) administreres alene men vil generelt administreres i blanding med en farmasøytisk bærer valgt med henblikk på den påtenkte administrasjonsmåte og standard farmasøytisk praksis. F.eks. kan de administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller ovuler enten alene eller i samblanding med eksipienter eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder smaks- eller fargestoffer. De kan injeseres parenteralt f.eks. in-travenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrering anvendes de best i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre substanser f.eks. tilstrekkelig med salter eller glukose for å gjøre opp-løsningen isoton med blod. ;Forbindelsene kan administreres alene men kan også administreres sammen med andre midler som foreskrevet av legen for å optimere kontroll av blodtrykk eller for å behandle kongestiv hjertesvikt, nyreinsuffisiens eller andre forstyrrelser i enhver pasient i henhold til etablert medisinsk praksis. Slik kan forbindelsene administreres sammen med en rekke kardiovaskulære midler f.eks. med en ACE hemmer såsom captopril eller enalapril for å lette kontrol-len av blodtrykk ved behandling av hypertensjon eller med digitalis eller en annen hjertestimulant eller med en ACE hemmer for behandling av kongestiv hjertesvikt. Andre muligheter omfatter administrering sammen med en kalsium-antagonisk (f.eks. nifedipin eller diltiazem), en beta-blokkerer (f.eks. atenolol) eller en alfa-blokkerer (f.eks. prazosin) som bestemt av legen som hensiktsmessig for behandling av en spesiell pasient eller tilstand. ;I tillegg til det overnfornevnte kan forbindelsene også administreres sammen med eksogen ANF eller et derivat derav eller et beslektet peptid eller peptidfragment som har diuretisk/natriuretisk aktivitet eller med andre ANF genbeslektede peptider (f.eks. som beskrevet av D.L. Vesely et al, Biochem. Biophys. Res. Comm., 1987, 143, 186). Endelig basert på vår oppdagelse at den nøytrale endopeptidase E.C.3.4.24.11 er involvert i nedbrytning av artriell natriuretisk faktor (ANF) og at forbindelsene som er nemmere av nøytral endopeptidase E.C.3.4.24.11 kan anvendes for å forhindre nedbrytning av ANF ved E.C.3.4.24.11 og slik forsterke dens diuretiske og natriuretiske aktivtet; omfatter oppfinnelsen bruken av en forbindelse som har evnen til å hemme den nøytrale endopeptidase E.C.3.4.24.11 for fremstillingen av et medikament for å hindre nedbrytning av ANF og slik å forsterke dens diuretiske og natriuretiske virkning ved behandling av hypertensjon, hjertesvikt, angina, nyreinsuffisiens, premenstruelt syndrom, cyklisk ødema, Meniéres sykdom, hyperaldosteronisme (primær og sekundær), hyperkalciuria eller glaukoma. ;Fremstillingen i henhold til oppfinelsen av forbindelsene og av mellomprodukter for anvendelse ved deres fremstilling er illustrert i de følgende eksempler i hvilke Eksempler 1-14 beskriver fremstillingen av visse utgangsmaterialer med formel (VI), Eksempler 15-69 beskriver fremstillingen av glutarsyre derivater med formel (III), Eksempler 70-80 beskriver fremstillingen av visse amin utgangsmaterialer med formel (IV), Eksempler 81-216 beskriver fremstillingen av diesterene med formel (V), Eksempler 217-415 og 439-440 beskriver fremstillingen av mono- og dikarboksylsyrer med formel (I) hvori en eller begge av R og R<4> er H og Eksempler 416-438 beskriver fremstillingen av forskjellige formedikamentestere hvori en eller begge av R og R<4> er biolabile esterdannende grupper. ;EKSEMPEL 1 ;2-( 2- Metoksvetvl) propensyrebenzylester ;Dibenzyl-malonat (28,43 g, 0,1 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time til en rørt suspensjon av natriumhydrid ;(3,15 g, 80% dispersjon i olje; 0,105 mol) i tørt tetrahydrof uran (100 ml) under nitrogen, temperaturen fikk stige til 40°C. 2-metoksyetyl bromid (13,9 g, 0,1 mol) ble tilsatt til den resulterende klare oppløsning som ble rørt ved romtemperatur i to timer og deretter kokt med tilbakeløp over natten. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ga etter vasking med vann, tørking (MgSO^) og fordamping under vakuum en råvæske (30,94 g). Kromatografi på silikagel (700 g) og eluering med en blanding av eter og hexan (2:8 i volum) ga 2-metoksyetyl-malonsyre- dibenzyl-ester som en fargeløs væske (15,6 g). Dette ble oppløst i dioxan (150 ml) og en oppløsning av kaliumhydroksyd (2,55 g, 45,44 mmol) i vann (40 ml) ble tilsatt ved 0°C med omrøring. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter for å fjerne uomsatt diester. Den vandige fase ble gjort sur med 2N saltsyre (50 ml) og ekstrahert med eter. Det organiske ekstrakt ga etter vasking med vann, tørking (MgSC^) og fordamping under vakuum mono-esteren som en fargeløs olje (8,95 g, 78%). ;Paraformaldehyd (1,6 g, 53,34 mmol) ble tilsatt til en rørt oppløsning av den rå mono-ester (8,95 g, 35,48 mmol) og piperidin (502 mg, 5,9 mmol) i pyridin (70 ml). Etter røring ved 60°C i 2 1/2 time ble blandingen avkjølt, helt på is, gjort sur med konsentrert saltsyre og ekstrahert med eter. Det organiske ekstrakt ble fortløpende vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonat og vann, tørket (MgSC>4) og fordampet under vakuum for å gi en væske (7,42 g) som ble kromatografert på silikagel (300 g). Eluering med en blanding av eter og hexan (2:8 ved volum) ga den ønskede propensyrebenzylester som en fargeløs væske (7,13 g, 92%). Funnet: C,70,69; H,7,42. C-| 3^ 603 krevet C,70,89; H,7,32%. ;EKSEMPLER 2- 4 ;De følgende forbindelser ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåte fra Eksempel 1 under anvendelse av propyl-jodid, 2-vinylpyridin eller t-butylacrylat som utgangsmaterialer i stedet for 2-metoksyetylbromid. ;EKSEMPEL 5 ;2-( 2- Metyltioetyl) propensvrebenzvlester ;Natriumhydrid (0,96 g, 50% suspensjon i mineraloje) ble tilsatt til en rørt oppløsning av t-butylbenzylmalonat (5 g) i tørt dimetylformamid (50 ml), holdt på 0°C under en atmosfære av nitrogen. Etter omrøring i 15 minutter ble det dråpevis tilsatt 2-kloretyl-metylsulfid (2,21 g) i dimetylformamid (10 ml) mens temperaturen på reaksjonen ble holdt under 10°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 15 timer hvoretter det forsiktig ble tilsatt vann. Reaksjonsblandingen ble ektrahert med etylacetat (2 x 100 ml), etylacetat ekstraktene ble vasket med vann (4x), tørket (Na2S04) og fordampet for å gi 4-metyltio-2-t-butyloksykarbonyl-butansyrebenzylester som en olje (6,4 g). Dette produkt ble oppløst i trifluoreddiksyre (50 ml) med kraftig omrøring ved 0°C under nitrogen. Etter omrøring i 45 minutter, ble trifluoreddiksyren fordampet under redusert trykk under 35°C. De siste spor av trifluoreddiksyre ble fjernet ved aseotrop destillasjon med karbontetraklorid (3 x 20 ml) og ga en oljeaktig rest som ble oppløst i pyridin (20 ml). Til denne oppløsning ble det tilsatt piperidin (0,44 ml) og paraformaldehyd (1,47 g), og blandingen ble oppvarmet ved 60°C under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble forsiktig helt på isvann og pH justert til 1 under anvendelse av konsentrert svovelsyre. Blandingen ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml), og eterekstraktene tørket (Na2SC>4) og fordampet under redusert trykk for å gi råproduktet (5,4 g) som en olje. Dette ble kromatografert på silikagel med eluering med en blanding av hexan og etylacetat for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (1,22 g) . Funnet: C,64,69; H,6,55. C-| 3H-1 gO^S (0,25 H20) krever C,64,85; H,69,91%. ;EKSEMPEL 6 ;2-( 2- Fenetyl) propensyrebenzylester ;Titaniumtetraetoksyd (7,72 g, 33,8 mmol), skyllet med benzylalkohol (50 ml) ble tilsatt under nitrogen til en oppløsning av 2-(2-fenyletyl)propensyreetylester (20,23 g, 99 mmol) i benzylalkohol (400 ml). Den resulterende oppløsning ble rørt ved 100°C under nitrogen i 18 timer, avkjølt til romtemperatur, og surgjort med 1N saltsyre (140 ml). Blandingen ble deretter ekstrahert med en blanding av ester og hexan (1:1 ved volum). Vasking av det organiske ekstrakt med mettet vandig natrumbikarbonat forårsaket en tykk utfelling dannet i den vandige fase, som når den ble separert ble re-ekstrahert med eter/hexan. De samlede organiske ekstraktene ble vasket med mettet natriumklorid oppløsning, tørket (MgSC^) og løsningsmiddelet fordampet under vakuum. Destillasjon av overskudd benzylalkohol (63°C, 2 torr) ga råproduktet som en brun olje. Kromatografi på sikikagel (600 g), eluering med hexan inneholdende økende proporsjoner av metylenklorid (2:8 til 4:6 ved volum) ga den ønskede ester (19,04 g, 72%) som ble brukt uten ytterligere renselse. ;EKSEMPEL 7 ;2-( 2-( 1- Oksoisoindolinvl) metyl) propensyre- t- butvlester ;A oppløsning av isoindolinon (2,13 g, 16 mmol) i dimetylformamid (20 ml) ble tilsett til en rørt suspensjon av 80% natriumhydrid (0,53 g, 17,6 mmol) i tørt dimetylformamid (20 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Etter 2 timer ble den orange suspensjon avkjølt til 0°C og en oppløsning av t-butyl2-bromometylpropenat (3,52 g, 16 mmol) i tørt dimetylformamid (5 ml) ble sakte tilsatt. Etter 1/2 time ved 0°C ble reaksjonsblandingen helt i dietyleter og oppløsningen vasket med vann (4x), fortynnet saltsyre (2 x) og fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonat (2x). Etter tørking (Na2S04), fordamping av løsningsmiddelet under vakuum ga en gul olje (3,0 g). Kromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/hexan og diklormetan/dietyl eter ga blandingene det rene tittelforbindelsen som en fargeløs olje (2,06 g, 47%). Funnet: C,70,12; H,7,10; N,5,03. C16<H>19N03 krever C,70,31; H,7,01; N,5,12%. ;EKSEMPLER 8- 9 ;De følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge prosedyren i Eksempel 7 under anvendelse av egnede amin utgangsmaterialer og under anvendelse av kaliumkarbonat som basen og acetonitril som løsningsmiddel i stedet for natriumhydrid og dimetylformamid. ;EKSEMPEL 12 ;2-( Benzvloksvkarbonylmetyl) propensyre- t- butylester ;Til en rørt oppløsning av 2-(benzyloksykarbonylmetyl)propensyre (25,0 g, 114,0 mmol) i diklormetan (200 ml) ved -78°C ble det tilsatt kondensert isobutylen (50 ml) og konsentrert svovelsyre (1 ml). Blandingen fikk varmes opp til romtemperatur og holdt i 72 timer. Etter denne tiden ble oppløsningen vasket med 10% natriumkarbonatoppløsning (3 x 200 ml), tørket over magnesiumsulfat og fordampet for å gi den ønskede ester som en blek gul olje (28,4 g, 90%). Funnet: C,69,60; H,7,35. C15<H>20<O>4 krever: C,69,55; H, 7,30%. ;EKSEMPEL 13 ;2-( t- Butoksvkarbonylamino) propensyrebenzylester ;I, 1'-karbonyldiimidazol (8,10 g, 50 mmol) ble tilsatt i små porsjoner til en rørt oppløsning av t-butoksykarbonylserin-benzylester (14,75 g, 50 mmol) og trietylamin (5,05 g, 50 mmol) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer, ble reaksjonsblandingen helt i dietyleter, den organiske fase vasket sekvensielt med fortynnet saltsyre, vann og vandig natriumkarbonat, tørket over natriumsulfat og fordampet under vakuum for å gi en olje (14 g). Kromatografi på silika under eluering med en blanding av hexan og diklormetan ga tittelforbindelsen som en gul olje (10,98 g, 79%). Rf 0,5 (silika; diklormetan, hexan 1:1). ;EKSEMPEL 14 ;2-( Benzyloksvkarbonylamino) propensyre- t- butylester ;Tittelforbindelsen ble erholdt via N-benzyloksykarbonyl-o-benzyl-L-serin-t-butylester som ble fremstilt ved en annerledes rute enn beskrevet i litteraturen (Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 1964, 83, 99). Til en rørt oppløsning av 0-benzyl-L-serin (25,0 g, 128 mmol) i vann (200 ml) og dioxan ;(100 ml) ble det tilsatt natriumkarbonat (7,46 g, 70 mmol) ved romtemperatur. En oppløsning av dibenzyldikarbonat (36,1 g, 126 mmol) i dioxan (100 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen rørt i 18 timer. Dioxan ble fordampet under vakuum og den vandige rest ekstrahert med dietyleter. Fordamping av de tørkede (Na2SC>4) ekstraktene under vakuum ga et hvitt faststoff som ble vasket med hexan for å gi rå N-benzyloksykarbonyl-O-benzyl-L-serin (39,57 g 95%). Dette materialet ble behandlet med isobutylen (360 ml) og konsentrert svovelsyre (2 ml) i diklormetan. Reaksjonsblandingen ble ristet ved romtemperatur trykk kar i 3 dager. Blandingen ble vasket med fortynnet natriumhydrogenkarbonat og diklormetanet fordampet. Resten ble oppløst i dietyleter, vasket med fortynnet natriumhydrogenkarbonat, tørket (Na2SC>4) og fordampet under vakuum. Rensing ved kolonnekromatografi på silika under eluering med dietyl eter-diklormetan blandinger ga N-benzyloksykarbonyl-O-benzyl-L-serin-t-butylester (36,66 g, 79%) som en olje. Funnet: C,68,90; H,7,06; N,3,46. C22<H>27<N>O5 krever C,68,55; H,7,06; N,3,65%. ;Ovenfornevnte forbindelse (36,06 g, 94 mmol) ble oppløst i tørr t-butanol (500 ml) og behandlet med kalium t-butoksyd (12,59 g, 112 mmol) ved romtemperatur under nitrogen. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen helt i 2N saltsyre (50 ml) og vann (350 ml) og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket (Na2SC>4) og løsningsmiddelet fordampet under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika under eluering med diklormetan-hexan blandinger for å gi tittelforbindelsen som en olje (22,50 g, 80%). Rf. 0,65 (silika; 50% dietyl eter-hexan). Element-analysene ble forebygget ved polymerisering ved romtemperatur. Produktet ble lagret under 0°C. ;EKSEMPEL 15 ;3-( 1- karboksvcyklopentyl)- 2-( 2metoksvetvl) propansvrebenzvl-ester ;n-Butyllitium (2,5 M i hexan, 18,16 ml, 45 mmol) ble ;tilsatt dråpevis under nitrogen til en rørt oppløsning av diisopropylamin (4,59, 45,4 mmol) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) og temperaturen holdt mellom -40°C og -20°C. Omrøring ble fortsatt ved -20°C i en halv time og cyklopentankarboksylsyre (2,59 g, 22,7 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt i løpet av fem minutter, temperaturen holdt ved -20°C. Blandingen fikk nå romtemperatur i løpet av en og en halv time, ført i ytterligere en time og deretter avkjølt til -73°C. 2-(2-metoksyetyl)propensyrebenzylester (5,0 g, 22,7 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis og temperaturen holdt under -70°C. Etter to timer ved -77°C, ble blandingen raskt oppvarmet til 0°C, surgjort med 5N saltsyre og ekstrahert med hexan. Hexan-ekstraktet ble vasket (x 7) med en blanding av vann og mett vandig natriumbikarbonat (1:1 ved volum) for å fjerne uomsatt cyklopentankarboksylsyre. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgSO,^) og fordampet under vakuum for å gi en blek gul olje (6,3 g) som ble kromatografert på silikagel (600 g). Stigende eluering startes med en blanding av etylacetat og hexan (3:7 ved volum) som byttes til bar etylacetat ga det ønskede produkt som en fargeløs olje (4,0 g, 53%). Funnet: C,68,39; H,7,99. C-19H26<O>5 krever C,68,24; H,7,84%. Ved å stå ble materialet fast, og ved omkrystallisering fra hexan ga det et hvitt faststoff, sm.p. 41-2°C. ;EKSEMPLER 16- 28 ;De følgende forbindelser ble fremstilt som prosedyren i Eksempel 15 under anvendelse av som utgangsmaterial egnede propensyreester fra Eksempel 2 til 14. Bortsett fra Eksemplene 16 og 17 ble produktene erholdt som oljer. Ekseplene 24 og 25 ble isolert som hydrokloridsalter. To molare ekvivalenter fra dilitiocyklopentankarboksylsyre dianion ble brukt i fremstillingen av Eksemplene 20 og 28. ;;EKSEMPLER 29- 34 ;De følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge prosedyren i Eksempel 15 men under anvendelse av som utgangsmaterialer den egnede cykloalkan eller cykloalkenkarboksylsyre i stedet for cyklopentankarboksylsyre, og ved å omsette anionet med 2-propylpropensyrebenzylester eller 2-(2-metoksyetyl)propensyrebenzylester som egnet. ;EKSEMPEL 35 ;3-( 1 - Karboksvcyklopentvl) propansyre- t- butylester ;Til en rørt oppløsning av litiumdiisopropylamid (0,43 mol) i tørt tetrahydrofuran (300 ml) ved -20°C under nitrogen atmosfære ble det tilsatt cyklopentankarboksylsyre (22,7 g; 0,20 mol). Oppløsningen fikk varmes opp til romtemperatur og etter 2 timer ble den avkjølt til -10°C og tilsatt ved cannula til en rørt oppløsning t-butyl-3-brompropionat (33,3 g, 0,21 mol) i tetrahydrofuran (100 ml). Den resulterende oppløsning fikk varmes opp til romtemperatur og fikk stå over natten. Saltsyre (3N, 250 ml) ble tilsatt forsiktig, fulgt ved dietyleter (500 ml), og lagene fikk separeres. Det vandige lag ble vasket med dietyleter (300 ml) og eter-lagene ble forenet, vasket med vann (300 ml), tørket over magnesiumsulfat og fordampet for å gi en olje. Oljen ble tatt opp i dietyleter (300 ml) og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (3 x 100 ml) inntil ingen ytterligere cyklopentankarboksylsyre var igjen. Diety1-eteroppløsningen ble deretter ekstrahert med 10% natrium-karbonatoppløsning, (4 x 150 ml), den vandige fase separert, surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med dietyleter (3 x 200 ml). Dietyleterlaget ble separert, vasket med vann (300 ml), tørket over magnesiumsulfat og fordampet for å gi en olje som med letthet krystalliserte. Omkrystallisering fra pentan ga et fargeløst faststoff (10,4 g, 21%) sm.p. 78-81°C (fra pentan). Funnet: C,64,70; H,9,18. C-13<H>22<O>4 krever: C,64,44; H,9,15%. ;EKSEMPEL 36 ;3-(1-Karboksycyklopentyl)propansyre-etylester ble fremstilt ved å følge prosedyren i Eksempel 35 ved å starte med etyl-3-bromopropionat. Funnet: C,61,91; H,8,53. C-11H-13O4 krever C,61,66; H,8,47%. ;EKSEMPEL 37 ;3-(1-Karboksycyklopentyl)propansyrebenzylester ble fremstilt fra benzyl-3-bromopropionat ved å følge prosedyren i Eksempel 35 for å gi benzylesteren som en olje. Funnet: C,69,76; H, 7,18. C-|6H2o04 krever C,69,55; H,7,29%. ;EKSEMPEL 38 ;3-( 1 - Karboksycyklopentyl)- 2-( metoksvmetvl) propansyre- t-but<y>lester ;En oppløsning t-butyl-3-(1-karboksycyklopentyl)propanoat (1,0 g, 4,13 mmol) i tørt tetrahydrofuran ble tilsatt en rørt oppløsning litiumdiisopropylamid (9,29 mmol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ved -78°C under nitrogen. Etter 1/2 time ble klormetylmetyleter (0,53 g, 6,58 mmol) tilsatt og blandingen fikk varmes opp til romtemperatur i løpet av 16 timer. Oppløsningen ble helt i vann, surgjort til pH 3 med 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Det organiske lag ble separert, tørket over magnesiumsulfat og fordampet for å gi en fargeløs olje som ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av dietyleter og diklormetan (1:9 - 1:4 ved volum). Fordamping av de egnede fraksjoner ga tittelforbindelsen som en fargeløs olje (0,78 g, 66%). Funnet: C,62,75; H,8,94. C15H2605 krever: C,62,91; H,9,15%. ;EKSEMPLER 39- 69 ;De følgende forbindelser ble fremstilt som prosedyren i Eksempel 38 under anvendelse av egnet propanester fra Eksempel 35, 36 eller 37 som utgangsmaterialer og egnet klor-, brom-, jod- eller trifluormetansulfonyloksyderivat med formel R<5>'X. Eksempel 50 ble erholdt som et faststoff (sm.p. 94-6°C), de andre produktene var oljer. ;;EKSEMPEL 70 ;cis- 5- Aminc— cis- 2- etyl- r- 1- cyklohexankarboksvlsyre- metylesterhydroklorid ;5-Amino-2-etylbenzosyre (7,0 g, 42,37 mmol) ble oppløst i varm etanol (120 ml) og vann (200 ml) og hydrogenert ved 45°C og 50 psi (3,45 bar) trykk over platinum (fra Pt02, 1,0 ;g) i to dager. Ytterligere mengde katalysator (1,0 g) ble tilsatt etter 7 og 24 timer. Filtrering gjennom Avicel og ;fordamping under vakuum ga et hvitt faststoff som ble oppløst i vann og tatt opp på kation bytter harpiks (Dow AG 50 W-X8). Eluering med 0,5% vandig pyridin og fordamping under vakuum ga den rå aminosyren som et hvitt faststoff (5,81 g). Maling med varm aceton for å fjerne en liten mengde utgangsmaterial, fulgt av omkrystallisering fra en blanding av aceton og vann og deretter fra acetonitril og vann ga cis-5-amino-cis-2-etyl-r-1-cyklohexankarboksylsyre (3,4 g) som et høytsmeltende hvitt faststoff. Funnet: C,63,02; H, 10,28, N, 8,13. CgH-| 7N02 krever C, 63,13; H,10,00; N,8,18%. ;En iskald suspensjon av den ovenfornevnte syre (3,35 g, 19,56 mmol) i metanol (100 ml) ble rørt og mettet med hydrogenklorid, og den resulterende oppløsning fikk stå ved romtemperatur over natten. Fordamping av løsningsmiddelet under vakuum fulgt av maling av resten med dietyleter og omkrystallisering fra en blanding av dietyleter og metanol ga den krevede metylesterhydroklorid som fine hvite krystaller. (3,57 g, 82%). Sm.p. 200-201°C. Funnet: C,53,86; H,9,05; N,6,14. C-| gH-] gN02 . HC1 krever C, 54, 1 7 ; H,9,09; N,6,32%. ;EKSEMPEL 71 ;cis- 3- Amino- cis- 5- metyl- r- 1- cyklohexankarboksylsyremetvl-esterhydroklorid ;3-Amino-5-metylbenzosyre (7,2 g, 47,6 mmol) ble hydrogenert og opparbeidet som beskrevet i Eksempel 70 for å gi ;cyklohexankarboksylsyren (3,30 g; 44%) som et høytsmeltende hvitt faststoff. Funnet: C,60,81; H,9,67; N,8,80%. C8H15N02 krever: C,61,12; H,9,62; N,6,91%. Forestering av syren (3,17 g, 20,16 mmol) med hydrogenklorid i metanol som tidligere beskrevet ga metylesterhydrokloridet som et hvitt faststoff (3,35 g, 80%). Sm.p. 172,5-173,5°C. Funnet: C, 52,36; H,8,63; N,6,62. C9H-17NO2.HCI krever C,52,04; H,8,73; N,6,74%. ;EKSEMPEL 72 ;cis- 3- Amino- cis- 5- metvl- r- 1- cvklohexankarboksvlsvreetyl-esterhvdroklorid ;Forestering av cis-3-amino-cis-5-metyl-r-1-cyklohexankarboksylsyre (2,0 g) med etanol og hydrogenklorid ga etylesterhydrokloridet (1,4 g, 75%). Funnet: C,51,23; H,8,52; N,7,13. C-| 0H20NO2c1 krever C,54,17; H,9,09; N,6,32%. ;EKSEMPEL 73 ;cis- 3- Amino- cis- 4- etyl- r- 1- cyklohexankarboksylsvremetvl-esterhvdroklorid ;3-Amino-4-etylbenzosyre (14,0 g, 84,7 mmol) ble hydrogenert og opparbeidet som beskrevet i Eksempel 70 for å gi cyklohexankarboksylsyren (6,36 g 43%) som et lett fiber-aktig hvitt faststoff. Sm.p. >250°C. Funnet: C,61,83;: H,9,80; N,8,13. Cgr!-] 7N02 . 0,2 H20 krever 0,61,82; H, 10,03 ; N,8,01%. Forestering av ovenfornevnte syre (6,0 g, 35,04 mmol) som beskrevet i Eksempel 70 ga metylesterhydrokloridet som et hvitt faststoff (7,02 g, 90%). Sm.p. 161,5-162°C. Funnet: C,53,79; H,9,13; N,6,33. C-j 0H-| 9N02 . HC1 krever C,54,17; H,9,09; N,6,32%. ;EKSEMPEL 74 ;cis- 3- Aminc— cis- 4- etvl- r- l- cyklohexankarboksvlsvreetyl-es terhydrokiorid ;Forestering av cis-3-amino-cis-4-etyl-r-1-cyklohexankarboksylsyre (2,5 g) med etanol og hydrogenklorid ga etylesterhydrokloridet (2,0 g, 75%). Funnet: 0,54,31; H,9,53; H,5,92. C-| •] H22N02C1 krever 0,56,04; H,9,41; N,5,9%. ;EKSEMPEL 75 ;cis- 3- Amino- cis- 4- metyl- r- 1- cyklohexankarboksylsyrernetyl-es terhydrokior id ;3-Amino-4-metylbenzosyre (3,2 g, 21,2 mmol) ble hydrogenert og opparbeidet som beskrevet i Eksempel 42, men uten kation-bytterkromatografi for å gi cyklohexankarboksylsyren (1,31 g, 39%) som et hvitt faststoff, sm.p. 258-261°C (oppløsn.) Funnet: 0,61,03; H,9,89; N,8,90. CsH-| 5NO2 krever: 0,61,11; H,9,62; N,8,91%. Forestering som beskrevet i Eksempel 42 ga metylesterhydrokloridet som et hygroskopisk skum (1,31 g, 87%). Funnet: 0,51,84; H,8,99; N,6,73. C9H-17NO2.HCI krever 0,52,03; H,8,73; N,6,74%. ;EKSEMPEL 76 ;cis- 3- Aminocyklohexankarboksylsyre- etylesterhydrokiorid ;cis-3-Aminocyklohexankarboksylsyre-hydroklorid (5,25 g, 36,7 mmol) ble foresteret med etanol og hydrogenklorid som tidligere beskrevet for å gi etylesterhydrokloridet som et hvitt faststoff (6,62 g, 87%). Sm.p. 163-4°C. Funnet: 0,51,94; H,8,73; N,6,47. C9H-| 7N02HC1 krever 0,52,03; H,8,73; N,6,74%. ;EKSEMPEL 77 ;cis- 3- Aminocvklohexankarboksylsyre- benzylester- para- toluen-sulfonat ;cis-3-Aminocyklohexankarboksylsyre-hydroklorid (8,78 g, 49 mmol) ble kokt med tilbakeløp i 24 timer med benzylalkohol (26,4 g, 0,24 mol) og para-toluensulfonsyremonohydrat (11,17 g, 0,59 mol) i toluen (150 ml) under anvendelse av Dean-Stark-felle. Under avkjøling og tilsetning av dietyleter krystalliserte den ønskede benzylesteren som et hvitt faststoff (18,68 g, 94%), sm.p. 148-150°C. Funnet: C,62,21; H,6,75; N,3,34. <C>21<H>27NO5S krever C,62,20; H,6,71; N,3,45%. ;EKSEMPEL 78 ;cis- 4- Aminocyklohexankarboksylsyrebenzylester- para- toluen-sulfonat ;Denne ester ble fremstilt fra cis-4-aminocyklohexan-karboksylsyrehydroklorid ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 77 og ble erholdt i 97% gitt som et hvitt faststoff, sm.p. 172-4°C. Funnet: C,62,21; H,6,61; N,3,33. C21H27N05S krever C,62,20; H,6,71; N,3,45%. ;EKSEMPEL 79 ;trans- 3- Amino- 1- propyl- r- 1- cyklopentankarboksylsyre-met<y>lester ;(a) 3-Cyklopentenkarboksylsyre (7,5 g, 66,9 mmol) i tørt tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt dråpevis under nitrogen til en rørt oppløsning litium diisopropylamid fremstilt fra diisopropylamin (19,7 ml, 0,14 mol) og 2,5 M n-butyllitium i hexan (56,2 ml, 0,14 mol) i tørt tetrahydrofuran (150 ml) ved -60°C. Den resulterende suspensjon fikk varmes opp til romtemperatur og deretter rørt i ytterligere en time og ved denne tiden ble det erholdt en klar oppløsning. Jodpropan (7,18 ml, 73,6 mmol) ble tilsatt dråpevis ved -60°C og blandingen fikk igjen oppvarmes til romtemperatur og ;deretter rørt over natten. Oppløsningen ble avkjølt til 15°C, vann (10 ml) ble tilsatt fulgt av 2N saltsyre til pH 3, Det organiske lag ble separert og den vandige fase ekstrahert to ganger med metylenklorid. De forenede organiske ekstraktene ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket (MgS04) og fordampet under vakuum for å gi et råprodukt som ble kromatografert på silikagel (200 g) under eluering med en blanding av etylacetat og hexan for å gi 1 - propyl-3-cyklopenten-karboksylsyre (7,96 g, 77%) som et hygroskopisk faststoff. (b) Brom (7,28 g, 45 mmol) i karbontetraklorid (20 ml) ble tilsatt dråpevis ved 6-10°C til en rørt oppløsning av det ovenfornevnte produkt (6,39 g, 41 mmol) i karbontetraklorid (30 ml). Etter en halv time ble løsningsmiddelet fordampet under vakuum, og dibrom-derivatresten ble kokt med til-bakeløp i en time og et kvarter med kaliumkarbonat (6,8 g, 49 mmol) i metyletylketon (500 ml). Blandingen ble filtrert, fordampet til en lite volum, og resten ble tatt opp i eter. Vasking med vann, tørking (MgS04) og fordamping ga en olje som ble kromatografert på silikagel (120 g). Stigende eluering med økende proporsjoner etylacetat i hexan (35:75 til 60:40 volumdeler) ga 6-endo-bromo-4-propyl-2-oxabicyklo-(2,2,1)heptan-3-en som en blek orange olje (8,79 g, 91%). (c) Brom-lactonet fra trinn (b), (4,0 g, 17,2 mmol) i absolutt etanol (35 ml) ble hydrogenert ved 50 psi (3,45 bar) over magnesiumoksyd (6,92 g, 0,172 mol) og 10% palladium på trekull (800 mg). Reduksjonen ble fortsatt i 40 timer; mer katalysator (1,0 g) ble tilsatt etter 7 og 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom avicel, løsnings-middelet ble fordampet under vakuum, og resten ble kromatografert på silikagel (150 g), under eluering med økende proporsjoner eter i hexan for å gi 4-propyl-2-oxabicyklo-(2,2,1)heptan-3-en som en fargeløs olje (1,13 g; 42%). (d) Lactonet fra trinn (c) (1,13 g, 7,28 mmol) ble kokt med tilbakeløp i metanol (30 ml) inneholdende konsentrert svovelsyre (0,15 ml) i en time og ett kvarter. Blandingen ble fordampet til et lite volum og resten delt mellom eter og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk for å gi cis-3-hydroksy-1-propyl-r-1-cyklopentankarboksylsyre-metylester som en fargeløs olje (0,94 g, 70%). (e) Para-toluensulfonylklorid (1,43 g, 7,5 mmol) ble tilsatt prosjonsvis til en iskald oppløsning hydroksyester fra trinn (d) (930 mg, 5 mmol) i pyridin (10 ml). Blandingen fikk varmes opp gradvis til romtemperatur over natten, og etter 18 timer ble den helt i isvann. Blandingen ble ekstrahert med eter, det organiske ekstrakt ble vasket sekvensielt med 1N saltsyre, vann, mettet natriumbikarbonat og vann. Tørking (MgSC>4) og fordamping under vakuum ga en olje som ble kromatografert på silikagel (80 g) under eluering med et blanding etylacetat og hexan for å gi det ønskede 3-para-toluensulfonylderivat (1,5 g, 89%). Denne forbindelse (1,45 g, 4,3 mmol) ble kokt med tilbakeløp i 18 timer med natriumazid (1,11 g, 17 mmol) i metanol (20 ml) og vann (10 ml). Mesteparten av metanolen ble fordampet under vakuum, og resten ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann, tørket (MgSC^) og fordampet under vakuum for å gi en olje som ble kromatografert på silikagel (40 g). Stigende eluering med en blanding av etylacetat og hexan gir trans-3-azido-1-propyl-r-1-cyklopentankarboksylsyremetylester som en fargeløs olje (0,79 g, 89%). (f) Azidet fra trinn (e), (730 mg, 3,4 mmol) i metanol (25 ml) ble hydrogenert i 4 timer ved 50 psi trykk over 10% palladium på trekull (80 mg). Blandingen ble filtrert gjennom en kort Avicel kolonne og fordampet under vakuum for å gi det ønskede tittelforbindelsen (619 mg, 97%) som en blek gul hygroskopisk olje. Funnet: C,54,93; H,9,59; N,5,79%. C-| qHt 9N02 • 2H20 krever C,54,27; H,10,47; N,6,33%. EKSEMPEL 80 trans- 3- Amino- cis- 4- hydroksv- 1- propyl- r- 1- cyklopentan-karboksylsyremetylester (a) 6-endo-Brom-4-propyl-2-oxabicyklo(2,2,1)heptan-3-en fra Eksempel 48(b) (2,0 g, 8,6 mmol) ble kokt under tilbakeløp i metanol (30 ml) inneholdende konsentrert svovelsyre (0,15 ml) i en time og ett kvarter. Blandingen ble fordampet til et lite volum, og resten ble delt mellom eter og vann. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann, tørket (MgSC>4) og fordampet under redusert trykk for å gi cis-3-bromo-cis-4-hydroksy-1-propyl-r-1-cyklopentan-karboksylsyremetylester som olje (2,18 g, 98%). (b) Produktet fra trinn (a) (2,14 g, 8,1 mmol) ble kokt med tilbakeløp med natriumazid (2,10 g, 32,3 mmol) i metanol (25 ml) og vann (15 ml). Etter 48 timer ble en ytterligere mengde natriumazid (1,0 g) tilsatt og omsetning fortsatt i fire dager. Mesteparten av metanolen ble fjernet ved fordamping under vakuum og resten ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgSC>4) og fordampet under vakuum for å gi en olje som ble kromatografert på silikagel (100 g). Stigende eluering med økende proporsjoner av etylacetat i hexan ga trans-3-azido-cis-4-hydroksy-1-propyl-r-1-cyklopentankarboksylsyre-metylester som en fargeløs olje (1,24 g, 68%). (c) Azidet fra trinn (b) ble redusert som beskrevet i Eksempel 50(f) for å gi ønsket aminoester som en olje (1,06 g, 98%). Funnet: C,58,14; H,9,32; N,6,31. C-| 0Hi 9NO3, 0, 25 H20 krever C,58,37; H,9,55; N,6,81%. ;EKSEMPEL 81 ;3-{ 1 -( cis- 4- Benzyloksykarbonyl- cykloheksyl) karbamoyl)-cyklopentyl}- 2-( 2- metoksyetyl) propansyrebenzylester ;1-Etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydroklorid (1,15 g, 6 mmol) ble tilsatt til en iskald blanding 3-(1-karboksy- ;cyklopentyl)-2-(2-metoksyetyl)propansyrebenzylester (1,0 g, 3 mmol), cis-4-amino-cyklohexankarboksylsyre-benzylester-p-toluensulfonat (1,21 g, 3 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (405 mg, 3 mmol) og N-metylmorfolin (910 mg, 9 mmol) i tørt metylenklorid (30 ml). Etter en halv time fikk blandingen nå romtemperatur og rørt i 18 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum og resten delt mellom eter og vann. Det organiske ekstrakt ble vasket sekvensielt med vann, 2N saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonat, og vann. Tørking (MgSC^) og fordamping under vakuum ga en olje (1,6 ;g) som ble kromatografert på silikagel (110 g) under eluering med en blanding av eter og hexan (1:1 ved volum) ;for å gi den ønskede diester som en fargeløs olje (1,12 g, 5'67%). Funnet: C,72,07; H,8,00; N,2,52. C33<H>43NO6 krever C,72,10; H,7,89; N,2,55%. ;EKSEMPLER 82- 161 ;De følgende forbindelser fra formel (V) hvori R13 og R<14 >hver er C-|-Cg-alkyl eller benzyl ble fremstilt som den generelle prosedyre i Eksempel 81 ved å starte med det egnede glutarsyrederivat i formel (III) fra Eksemplene 15-69 koblet med det egnede amin i formel (IV). Produktene ble erholdt som gummier og oljer. Stereokjemien til cykloalkan substituentene R<2> og CO2R<4> er gitt med referanse til 1-karbamoyl substituenten. ;EKSEMPEL 1 60 3-{ 1 -(( cis- 4- Etoksvkarbonyl- cvklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl >- 2- etyltiometylpropansyre- t- butylester (a) Cyklopentankarboksylsyre-dilitio-dianion (fremstilt fra cyklopentankarboksylsyre (2,58 g) som beskrevet i Eksempel 15) i tetrahydrofuran (100 ml) ble behandlet med sinkklorid (1,85 g) ved romtemperatur i 30 minutter, fulgt av t-butyl-2-bromometylpropenoat (5,0 g) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet og produktet renset som tidligere beskrevet for å gi 3-(1-karboksycyklopentyl)-2-metylenpropansyre-t-butylester som en olje (5,1 g, 89%). Funnet: C,66,16; H,8,89. C-14H22O4 krever C,66,11; Hf8,72%. (b) Kopling av ovenfornevnte syre (4,96 g) med cis-4-aminocyklohexankarboksylsyre-etylester (4,06 g) ved å følge prosedyren i Eksempel 81 ga 3-{1 -((cis-4-etoksykarbonylcyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-metylenpropansyre-t-butylester som en olje (6,2 g, 78%). Funnet: C,67,94;; H,9,35; N,3,54. C23<H>37<N>O5 krever C,67,78; H,9,15; N,3,44%. (c) Ovenfornevnte diester (1,38 g, 3,4 mmol) ble behandlet med ren etanetiol (0,375 ml, 5,1 mmol) og N-benzyltrimetyl-ammoniumhydroksyd (7 dråper). Etter 5 dager under nitrogen ble blandingen oppløst i dietyleter, vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumbikarbonat og vann, tørket (Na2S04) og løsningsmiddelet fordampet for å gi en gul olje (1,09 g). Kromatografi på silika under eluering med en blanding av dietyleter og diklormetan ga tittelproduktet som en olje (0,51 g, 32%). Funnet: C,64,23; H,9,14; N,2,98. C25H43NO5S krever C,63,93; H,9,23; N,2,98%. ;EKSEMPEL 161 ;3-{ 1 -(( cis- 4- Etoksvkarbonvl- cvklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl )- 2- etylsulfonylmetylpropansyre- t- butylester ;Meta-klorperbenzosyre (0,36 g, 2,09 mmol) ble tilsatt til en rørt oppløsning 3-{1 -((cis-4-etoksykarbonylcyklohexyl)-karbamoyl)cyklopentyl}-2-etyltiometylpropansyre-t-butylester (0,49 g, 1,04 mmol) i diklormetan (25 ml) ved 0°C. Opp-løsningen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, ytterligere meta-klorperbenzosyre (0,36 g) ble tilsatt og oppløsningen rørt i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (25 ml), vasket med fortynnet natriumbikarbonat, vann og saltvann, tørket (Na2S04) og løsningsmiddelet fordampet. Resten ble kromatografert på silika under eluering med en blanding av dietyleter og diklormetan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt krystallint faststoff (0,38 g, 73%). Funnet: C,59,49; H,8,73; N,2,64. C25<H>43NO7S krever C,59,85; H,8,64; N,2,79%. ;EKSEMPEL 162 ;3- f 1 -(( cis- 4- benzyloksykarbonyl- cyklohexyl) karbamoyl)-cyklopentyl}- 2-( 2- karboksyetyl) propansyre- benzylester ;3-{1 -(cis-4-benzyloksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)-cyklopentyl}-2-(2-(t-butoksykarbonyl)etyl)propansyrebenzylester (3,72 g, 6 mmol) ble oppløst i trifluoreddiksyre (35 ml) og lagret ved 0°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og fordampet under vakuum. Resten ble krystallisert fra en blanding av dietyleter og hexan for å gi et hvitt faststoff (1,93 g) som ble omkrystallisert fra dietyleter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,43 g, 42%), sm.p. 103-104°C. Funnet: C,70,16; H,7,47; N,2,45. <C>33H41N07 krever C,70,31; H,7,33; N,2,49%. ;EKSEMPEL 163 ;3- f 1 -(( cis- 4- Benzyloksvkarbonyl- cyklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl)- 2- ( 2- isopropvlkarbamovletvl) propansyrebenzvlester ;3-{1 -((cis-4-benzyloksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)-cyklopentyl}-2-(2-karboksyetyl)propansyrebenzylester (0,41 g, 0,73 mmol) ble oppløst i tørt diklormetan (20 ml) og behandlet sekvensielt ved romtempertur med 1 -(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,28 g, 1,46 mmol), N-metylmorfolin (0,22 g, 2,18 mmol), og 1-hydroksybenzotriazol (0,10 g, 0,74 mmol). Etter røring i 10 minutter, ble isopropylamin (0,065 g, 94 mmol) tilsatt, og blandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppløst med diklormetan, og den organiske fase ble vasket etter tur med vann, oppløst saltsyre og vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket (Na2SC>4) og fordampet under vakuum for å gi en olje (0,46 g). Kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan og dietyl eter-diklormetanblandinger ga tittelforbindelsen som en olje (0,09 g, 20%). Rf 0,65 (silika; metanol, diklormetan 1:9). ;EKSEMPLER 164- 169 ;De følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge prosedyren i Eksempel 163 under anvendelse av det egnede amin. Produktene ble isolert som gummier. ;EKSEMPEL 170 ;3-{ 1 -(( cis- 4- Benzyloksykarbonvl- cvklohexvl) karbamoyl) cyklopentyl >- 2-( 2- karbamoyletyl) propansvrebenzylester ;3-{1 -((cis-4-Benzyloksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)-cyklopentyl}-2-{2-((2,4-dimetoksyfenyl)metylkarbamoyl)etyl-propansyrebenzylester (Eksempel 164) (0,37 g, 0,52 mmol) ble oppløst i trifluoreddiksyre (10 ml). Etter røring i 18 timer ved romtemperatur ble den dypt rosa reaksjonsblanding helt i isvann som ble gjort basisk med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med diklormetan. De forenede ekstraktene ble tørket (Na2SC>4) og fordampet under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan-dietyl eter og metanol-diklormetan blandinger for å gi tittelforbindelsen (110 mg, 38%). Rf 0,25 (silika; etylacetat). ;EKSEMPEL 171 ;3-{ 1 -(( cis- 4- Benzyloksykarbonyl- cyklohexyl)- karbamoyl)-cyklopentyl}- 2-( butanoylamino) propansyrebenzylester ;Et oppløsning 3-{1 -((cis-4-benzyloksykarbonyl-cyklohexyl)-karbamoyl)cyklopentyl}-2-(t-butoksykarbonylamino)propansyrebenzylester (0,71 g, 1,2 mmol) i dietyleter (50 ml) av 0°C ble mettet med gassaktig hydrogenklorid. Etter 2 timer ved romtemperatur ble løsningensmiddelet fordampet under vakuum og den resulterende rest oppløst i tørt diklormetan (30 ml). Trietylamin (0,16 ml, 5,9 mmol) ble tilsatt ved 0°C fulgt av butanoylklorid (0,18 ml, 1,8 mmol). Etter røring i 16 timer ved romtemperatur ble mer butanoylklorid (0,18 ml, 1,8 mmol) tilsatt og røringen fortsatt i 0,75 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket etter tur med oppløst vandig natriumbikarbonat, 1N natriumhydroksyd oppløsning og vann, tørket (Na2SC>4) og løsningsmiddelet fordampet under vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med dietyl eter-diklormetanblandinger, fulgt av forberedende lagkromatografi (framkal-ling med 10% metanol-diklormetan) for å gi tittelforbindelsen (0,15 g, 22%). Rf 0,7 (silika; metanol, diklormetan 1:9). ;EKSEMPEL 172 ;3-{ 1-(( cis- 4- Etoksvkarbonvlcyklohexvl) karbamoyl) cyklopentyl} - 2- ( 2- metylsulfonvletvl) propansyrebenzylester ;meta-Klor-perbenzosyre (0,17 g, 80%) ble tilsatt til en oppløsning 2-(2-metyltioetyl)-3-{1-((cis-4-benzyloksy-karbonylcyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}propansyrebenzy1-ester (0,2 g) i diklormetan (5 ml) ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen rørt i 3 dager. Blandingen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk og resten delt mellom eter og vanndig natriumhydrogenkarbonat (5%). Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og fordampet under redusert trykk for å gi råproduktet som en olje (0,2 g). Kromatografi over silikagel, under eluering med en blanding av hexan og etylacetat (1:3) ga sulfonet som en olje (0,15 g). Funnet: C,60,20; H,7,60; N,2,48. C29<H>4-1<N>O6S krever C,60,74; H,7,83; N,2,53%. ;EKSEMPEL 173 ;2-( Karboksymetyl)- 3-{ 1 -(( cis- 4- etoksykarbonyl- cvklohexyl)-karbamoyl) cyklopentyl) propansyre- t- butylester ;2-(Benzyloksykarbonylmetyl)-3-{1 -((cis-4-etoksykarbonylcyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}propansyre-t-butylester (3,50 g, 6,45 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml) og rørt med 5% palladium på karbonkatalysator (200 mg) ved romtemperatur under hydrogen ved 50 p.s.i. (3,5 bar). Etter 36 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet fordampet for å gi produktet som en fargeløs olje (2,8 g, 96%). Funnet: C,63,28; H,8,70; N,3,20. <C>24<H>39NO7 krever C,63,55; H,8,67; N,3,09%. ;EKSEMPEL 174 ;3-{ 1 -(( cis- 4- Etoksykarbonvl- cvklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl >- 2-( morfolinokarbonylmetyl) propansyre- t- butylester ;2- (Karboksymetyl)-3-{1 -((cis-4-etoksykarbonyl-cyklohexyl)-karbamoyl)cyklopentyl}propansyre-t-butylester (1,0 g, 2,1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning morfolin (230 mg, 2,65 mmol), 1 -(3-dimet<y>lamino<p>rop<y>l)-3-etylkarbodiimid hydrokloridsalt (845 mg, 4,41 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (675 mg, 4,41 mmol) og trietylamin (893 mg, 8,84 mmol) i tørt diklormetan (50 ml) ved romtemperatur. Etter 4 dager ble løsningsmiddelet fordampet og resten tatt opp i etylacetat (50 ml) og vasket med 1N saltsyre (50 ml), vann (50 ml) og mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ;ml). Det organiske lag ble separert, tørket over magnesium-sulf at og fordampet for å gi en orange olje. Kromatografi på silikagel under eluering med dietyleter fulgt av etylacetat ga tittelproduktet som et gult skum (790 mg, 68%). Funnet: C,64,63; H,9,09; N,5,23. C28H46N2O7 krever C,64,34; H,8,87; N,5,36%. ;EKSEMPEL 175 ;3- f 1 -(( cis- 4- Etoksykarbonyl- cyklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl )- 2- (( 2- metoksyetyl) karbamoylmetyl) propansyre- t-butylester ;Prosedyren i Eksempel 174 ble fulgt under anvendelse av 2-metoksyetylamin i stedet for morfolin for å gi tittelproduktet som en blek gul olje (740 mg, 66%). Funnet: C,63, 77; H,9,32; N,5,28. 027*^5^07 krever C, 63,50; H,9,09; N,5,49%.
EKSEMPEL 176
2- ( 2- Acetonyl)- 3-{ 1 -(( cis- 4- benzyloksykarbonyl- cyklohexyl)-karbamoyl) cyklopentyl} propansyre- t- butylester 3- {1 -((cis-4-Benzyloksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)-
cyklopentyl} -2-(2-propenyl)propansyre-t-butylester (400
mg, 0,80 mmol) ble oppløst i en blanding av vann (0,7 ml) og dimetylformamid (5 ml) og ble rørt med palladiumdiklorid (15 mg) og kobberklorid (25 mg) ved 60°C i 18 timer mens boblende luft gjennom oppløsningen. Oppløsningen ble avkjølt, dietyleter (20 ml) og 1N saltsyre (20 ml) ble tilsatt og lagene separert. Det vandige lag ble ekstrahert med mer dietyleter (20 ml) og de organiske lag ble samlet, tørket over magnesiumsulfat, fordampet og resten kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av dietyleter og pentan (2:1 ved volum). De egnede fraksjoner ble samlet og fordampet for å gi tittelproduktet som en blek gul olje (210 mg, 51%). Rf 0,2 (silika; dietyleter, hexan (2:1 ) .
EKSEMPEL 177
2- ( 2- Acetonyl)- 3-{ 1 -(( cis- 4- etoksvkarbonyl- cvklohexyl)-karbamoyl) cyklopentyl} propansyre- t- butylester
3- { 1 -(cis-4-Etoksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-( 2-propenyl) propansyre ble oksydert ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 176 for å gi tittelproduktet. Funnet: C,66,00; H,9,16; N,3,15. C25<H>41NO6 krever C,66,49; H,9,15; N,3,10%.
EKSEMPEL 178
2-( 2- N- Benzylaminopropyl)- 3-{ 1 -(( cis- 4- etoksykarbonyl-cyklohexvl) karbamoyl) cyklopentyl} propansyre- t- butylester. Diastereomere A og B
2-(2-Acetonyl)-3-{1 -((cis-4-etoksykarbonylcyklohexyl)-karbamoyl)cyklopentyl}propansyre-t-butylester (1,00 g, 2,2 mmol) ble oppløst i metanol (20 ml) og behandlet sekvensielt med benzylamin (1,5 ml, 13,8 mmol), 5N metanolisk hydrogenklorid (0,8 ml) og natrium cyanoborohydrid (0,14 g, 2,2 mmol) og 3A molekular sikt (10) ble tilsatt. Den svarte oppløsningen ble rørt i 16 timer ved romtemperatur. Ytterligere natriumcyanoborohydrid (0,23 g, 3,7 mmol) ble
tilsatt og pH til oppløsningen justert til 7 med 5N metanolisk hydrogenklorid og benzylamin. Etter 16 timer ble løsningsmiddelet fjernet under vakuum og resten delt mellom etylacetat og 1M vanndig natriumkarbonat. Den vanndige fase ble ekstrahert med etylacetat (4 x 50 ml) ved bruk av natriumklorid for å spre emulsjonene. De organiske faser ble tørket (MgSC>4) og fordampet for å gi en orange olje (4 g). Rensing ved kolonnekromatografi på silika under eluering med etyl acetat-hexan blandinger ga de to tittel-forbindelsene. Diastereomer A (490 mg, 41%) Rf. 0,41 (silika; metanol, etylacetat, 5:95). Funnet: C,70,52; H,9,52; N,5,62. C32<H>50<N>2O5 krever C,70,81; H,9,29; N,5,16%. Diastereomer B (650 mg, 54%) Rf. 0,27 (silika; metanol, etylacetat, 5:95). Funnet: C,70,75; H,9,22; N,5,49. C32<H>50<N>2O5 krever C,70,81; H,9,92; N,5,16%.
EKSEMPEL 179
2-( 1- N- Benzylaminopropyl)- 3-{ 1 -(( cis- 4- etoksykarbonyl-cyklohexvl) karbamoyl) cyklopentyl} propansyre- t- butylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-propionyl-3-{-1-((cis-4-etoksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-propansyre-t-butylester som prosedyren i Eksempel 178 for å gi en olje. Funnet: C,70,96; H,9,47; N,5,22. C32<H>50N2O5 krever C,70,81; H,9,29; N,5,16%.
EKSEMPEL 180
2- Etylaminometyl- 3-{ 1 -(( cis- 4- etoksykarbonyl- cyklohexyl)-karbamoyl) cyklopentyl) propansyre- t- butylester
2-(N-Benzyl-N-etylaminometyl)-3-{1 -((cis-4-etoksykarbonylcyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-propansyre-t-butylester (3,38 g, 6,2 mmol) ble oppløst i etanol (70 ml) og hydrogenert ved 30 p.s.i. (2 bar) over 20% palladiumhydroksyd på karbon ved romtemperatur i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en Arbacell pute og filtratet fordampet under vakuum. Resten ble kromatografert på silika under eluering med metanol-diklormetan blandinger for å gi
tittelforbindelsen som en olje (2,35 g, 83%). Funnet: 0,65,51; H,9,57; N,6,14. C25<H>44<N>2O5.0,1 CH2C1 2 krever C,65,37; H,9,66; N,6,08%.
EKSEMPLER 181- 185
De følgende eksempler ble fremstilt ved den generelle prosedyren i Eksempel 180 og starter med det egnede N-benzylaminet i Eksemplene 181-183 og det egnede N,N-dibenzylaminet i Eksempeler 184 og 185.
EKSEMPEL 186
2- Aminc— 3- f 1 -(( cis- 4- etoksykarbonyl- cyklohexyl) karbamoyl)-cyklopentyl} propansyre- t- butylester
2-Benzyloksykarbonylamino-3-{1-((cis-4-etoksykarbonylcyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-propansyre-t-butylester (8,11 g, 15 mmol) i 10% vanndig etanol (320 ml) ble hydrogenert ved 30 p.s.i. (2 bar) i 4 timer over 10% palladium på karbon. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet fordampet under vakuum. Resten ble destillert aseotropt med diklormetan (3 x 50 ml) og tørket for å gi den rå tittelforbindelsen som en gummi (6,86 g). Rf. 0,6 (silika; metanol, diklormetan 5:95).
EKSEMPEL 187
2- Amino- 3-{ 1 -(( cis- 3- etoksykarbonyl- cyklohexyl) karbamoyl)-cyklopentyl} propansyre- t- butylester
Hydrogenering av 2-benzyloksykarbonylamino-3-{1 -((cis-3-etoksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)cyklopentylpropansyre-t-butylester som beskrevet ovenfor ga tittelforbindelsen som en gummi. Funnet: C,64,75; H,9,35; N,6,36. C22<H>38N2°5 krever C,64,36; H,9,33; N,6,82%.
EKSEMPEL 188
2- Benzensulfonamido- 3-{ 1 -(( cis- 4- etoksykarbonyl- cyklohexyl)-karbamoyl) cyklopentyl} propansyre- t- butylester
2-Amino-3-{1 -((cis-4-etoksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)-cyklopentyl}propansyre-t-butylester (0,605 g, 1,48 mmol) ble oppløst i tørt diklormetan (25 ml) og behandlet ved 0°C med trietylamin (0,45 g, 4,4 mmol) og benzensulfonylklorid (0,24 ml, 1,84 mmol). Etter røring i 16 timer ved romtemperatur under nitrogen ble diklormetanet fjernet under vakuum, resten tatt opp i dietyleter (25 ml), vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket (Na2SC>4) og løsningsmiddelet fordampet under vakuum for å gi råproduktet. Rensing ved kolonnekromato-
grafi på silika under eluering med dietyl eter-diklormetan blandinger, ga ren tittelforbindelse som et hvitt skum (0,60 g, 74%. Funnet: C,61,38; H,7,85; N,5,06. C28H42N2O7S krever C,61,06; H,7,69; N,5,09%.
EKSEMPLER 189- 213
De følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge den generelle prosedyre i Eksempel-188 og starter med det egnede amin og omsetning med det egnede sulfonylklorid for å gi sulfonamidproduktene eller med en syreklorid, isocyanat, kloroformat eller N-(aryloksykarbonyloksy)-succinimid for å gi aminet, urea, alkoksykarbonylamino eller aralkyloksy-karbonylamino produkter. Produktene er cis-3- og cis-4-cyklohexankarboksylsyre estere.
EKSEMPEL 214 3-{ 1 -(( cis- 4- Benzyloksvkarbonvl- cvklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl)- 2- ( 4- hydroksybutyl) propansyre- t- butylester 2- (4-Benzyloksybutyl)-3-(1-karboksycyklopentyl)propansyre-t-butylester (1 g, 2,48 mmol) ble oppløst i etanol (35 ml) og rørt ved romtemperatur med 5% palladium på karbonkatalysa-toren (250 mg) under hydrogen ved 50 p.s.i. (3,45 bar). Etter 3 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet fordampet. Resten ble oppløst i diklormetan (40 ml) og cis- 4-amino-cyklohexankarboksylsyre-benzylester-p-toluensulfonatsalt (1,5 g, 3,70 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrokloridsalt (1,22 g, 6,37 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (0,97 g, 6,34 mmol) og trietylamin (1,28 g, 12,65 mmol) tilsatt. Etter 3 dager ved romtemperatur ble oppløsningsmiddelet fordampet og resten oppløst i etylacetat (50 ml). Oppløsningen ble vasket med vann (50 ml), 1N saltsyre (50 ml), vann (50 ml) og mettet natriumhydrogenkarbonat oppløsning (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fordampet. Resten ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og pentan (1:1 ved volum) og de egnede fraksjoner samlet og fordampet for å gi tittelproduktet som en blek orange olje (912 mg, 61%). Funnet: C, 70,29; H,8,94; N,2,64. C31<H>47<N>06 krever C,70,05;; H,9,08; N,2,59%.
EKSEMPEL 215
3- { 1-( cis- 4- Benzyloksykarbonyl- cyklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl ) - 2-( 4- pentanoyloksybutyl) propansyre- t- butylester
Valerylklorid (0,2 ml, 1,98 mmol) ble tilsatt dråpevis til en rørt, iskald oppløsning 3-{1 -((cis-4-benzyloksykarbonyl-cyklohexy1)karbamoyl)cyklopentyl)-2-(4-hydroksybutyl)-propansyre-t-butylester (0,7 g, 1,32 mmol) i tørt pyridin (5 ml). Blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur og is ble tilsatt, pH justert til 3 ved tilsetning av 2N saltsyre og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Det organiske ekstrakt ble tørket (Na2SC-4) og fordampet for å gi en gummi som ble kromatografert på silika under eluering med hexan inneholdende økende proporsjoner dietyleter for å gi tittelproduktet som en gummi. Funnet: C,70,06; H,8,91; N,2,58. C36<H>55N07 krever C,70,44; H,9,03; N,2,28%.
EKSEMPEL 216
2- ( 4- Azidobutyl)- 3-{ 1 -(( cis- 4- benzyloksykarbonyl- cyklo-hexvl)- karbamoyl) cyklopentyl} propansyre- t- butylester
2- (4-Brombutyl)-3-1 -((cis-4-benzyloksykarbonyl-cyklohexyl)-karbamoyl)cyklopentyl}propansyre-t-butylester (3,1 g, 5,24 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av tetrametylguanadinium azid (1,4 g, 8,86 mmol) og kaliumjodid (60 mg) i kloroform (60 ml). Oppløsningen ble varmet med tilbakeløp i 3 dager, og ble deretter vasket med vann (2 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fordampet for å gi produktet som en gul olje (2,9 g, 100%). Funnet: C,66,86; H,8,40; N,9,85. C3-1<H>46<N>4O5 krever C,67,12; H,8,36; N,10,10%.
EKSEMPEL 217
3- f 1 -(( cis- 4- Karboksy- cyklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl}- 2-( 2- metoksyetyl) propansyre
3-{1 -((cis-4-Benzyloksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)-cyklopentyl}-2-(2-metoksyetyl)propansyrebenzylester (1,08 g) i absolutt etanol (30 ml) og vann (20 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur over 5% palladium på trekullkatalysator
(200 mg) ved 30 p.s.i. trykk i to timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort kolonne Avicel og løsnings-middelet fordampet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i 1N natriumhydroksyd (4 ml) og vasket med eter. Det vanndige lag ble surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. De organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket (MgS04) og fordampet under redusert trykk for å gi den krevede disyre som et hvitt skum (620 mg, 83%). Funnet: C,60,07; H,7,64; N,4,07. C-| gl^NOg, 0,05
CH2C12.0.5H2O krever 0,59,89; H,8,46; N,3,67%.
EKSEMPLER 218- 231
De følgende forbindelser ble fremstilt ved prosedyren i Eksempel 217 med utgangspunkt i den egnede dibenzylester.
EKSEMPLER 235- 238
De følgende forbindelser ble fremstilt som i fremgangsmåten i Eksempel 217 med utgangspunkt i den egnede mono- eller dibenzylester
EKSEMPEL 241
3-{ 1 -(( cis- 4- Etoksvkarbonvlcvklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl}- 2- ( 3- N- metylkarbamoyl) fenvlmetvl) propansyre- tert-but<y>lester
3-{1 -((cis-4-Etoksykarbonylcyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2- (3-benzyloksykarbonyl)fenylmetyl)propansyre-tert-butylester (370 mg, 0,60 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og ble rørt med 5% palladium på karbonkatalysator (50 mg) under en atmosfære av hydrogen ved 50 p.s.i.
(3,45 bar) i 5 timer. Ytterligere katalysator (50 mg) ble tilsatt og hydrogeneringen ble fortsatt i 48 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet fordampet for å gi en gul olje. Kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av metanol og etylacetat (1:4 til 1:1 ved volum) ga en fargeløs olje. Oljen (240 mg) ble tilsatt til en oppløsning 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid hydroklorid (170 mg, 0,91 mmol), 1-hydroksybenzotriazol (140 mg, 0,91 mmol), trietylamin (182 mg, 1,80 mmol) og metylamin hydroklorid (31 mg, 0,45 mmol) i tørt metylenklorid (20 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 dager. Løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk og resten delt mellom etylacetat og vann. Det vanndige lag ble surgjort med 2N saltsyre, separert og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske fraksjoner ble samlet og vasket sekvensielt med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, vann og saltvann. Tørking (MgSO^ og fordamping under redusert trykk ga en gul olje som ble kromatografert på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og pentan (1:1 ved volum). Destillering aseotropt med metylenklorid ga det ønskede amid som en fargeløs olje (200 mg, 80%). Funnet: C,67,58; H,8,80; N,5,22. C31<H>45<N>2O6.1/8 CH2C12 krever: C,67,57; H,8,42; N,5,06%.
EKSEMPEL 242
3-{1 -(( cis- 4- Benzvloksykarbonyl- cyklohexyl) karbamoyl) cvklo-pentyl>- 2-( metoksymebyl) propansyre
3-{1 -((cis-4-Benzyloksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)-cyklopentyl}-2-(metoksymetyl)propansyre-t-butylester (483 mg, 0,96 mmol) ble oppløst i tørr trifluoreddiksyre (5 ml) ved 0°C. Etter 18 timer ble løsningsmiddelet fordampet og den resulterende olje destillert aseotropt med diklormetan (4 x 20 ml). Oljen ble tatt opp i diklormetan (50 ml) og vasket med vann (7 x 50 ml) inntil vaskingene var nøytrale. Den organiske oppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fordampet for å gi en fargeløs olje (415 mg, 97%). Funnet: C,65,07; H,7,66; N,3,05. C25H35NO6,0-,75 H20 krever C,65,41; H,8,01; N,3,05%.
EKSEMPLER 243- 316
De følgende forbindelser ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i Eksempel 242 med utgangspunkt i den egnede ester i formel (V) hvori R^<3> er t-butyl. Forbindelsene er cis-3- og cis-4-cyklohexan-karboksylsyreestere.
EKSEMPEL 315
3- f 1 -(( cis- 4- Karboksy- cyklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl)- 2-( metoksymety1) propansyre
3-{1 -((cis-4-Benzyloksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)-cyklopentyl)-2-(metoksymetyl)propansyre (390 mg, 0,88 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (25 ml) og vann (10 ml) og ble rørt med 5% palladium på karbonkatalysator (100 mg) under en hydrogenatmosfære ved 50 p.s.i; (3,45 bar) i 3,5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet fordampet for å gi en gul gummi. Resten ble tatt opp i etylacetat (50 ml) og ekstrahert inn i natriumhydrogenkarbonat oppløsning (3 x 20 ml). Det vanndige lag ble separert, surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). Det organiske lag ble separert, tørket over magnesiumsulfat, løsningsmiddelet fordampet og resten destillert aseotropt med diklormetan for å gi tittelproduktet som et fargeløst skum (264 mg, 85%).
Funnet; C,59,02; H,7,89; N,3,73. C-| 3H29NO6 .0,1 5 CH2C1 2 krever C,59,21; H,8,02; N,3,80%.
EKSEMPLER 316- 322
De følgende Eksempler ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i Eksempel 315 med utgangspunkt i den egnede ester. Produktene er cis-3- og cis-4-cyklohexankarboksylsyre.
EKSEMPEL 322
3-{ 1 -(( cis- 4- Etoksvkarbonyl- cvklohexvl) karbamoyl) cyklopentyl}- 2- ( cyklohexyl) propansyre
3-{1 -((cis-4-Etoksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)-cyklopentyl}-2-(cyklohex-2-enyl )propansyre (185 mg, 0,441 mmol) ble oppløst i absolutt etanol (50 ml) og hydrogenert ved 50 p.s.i. (3,45 bar) over 5% palladium på trekull (10 mg) som katalysator. Oppløsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fordampet for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (180 mg, 97%). Funnet: C,65,56; H,9,05; N,3,31. C24H39N05.H20 krever C,65,57; H,9,39; N,3,18%.
EKSEMPEL 323
3-{ 1 -(( cis- 4- Karboksy- cyklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl)- 2-( 2- etoksyetyl) propansyre
3-{1 -((cis-4-benzyloksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)-cyklopentyl)-2-(2-etoksyetyl)propansyre (225 mg, 0,476 mmol) ble oppløst i 1,4-dioxan (20 ml), etanol (4 ml) og vann (6 ml) og ble behandlet med 1N natriumhydroksyd-oppløsning (2,4 ml, 2,4 mmol). Etter 20 timer ved romtemperatur ble oppløsningen fordampet til halve volumet, fortynnet med vann (20 ml) og vasket med dietyleter. Det vanndige lag ble separert, surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Etylacetatlaget ble separert, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fordampet for å gi tittelproduktet som et fargeløst skum (161 mg, 88%). Funnet: C,61,89; H,8,29; N,2'3,62. c20H33NO6'°/2 H2° krever C,62,06; H,8,69; N,3,62%.
EKSEMPLER 324- 389
De følgende Eksempler ble fremstilt som i Eksempel 323 med utgangspunkt i den egnede ester:
EKSEMPEL 392
3-{1 -(( cis- 3- Etoksykarbonyl- cyklohexyl) karbamoyl) cyklo-pentvl}- 2-( 4- hydroksvbutvl) propansyre, kalsiumsalt
3-{1 -((cis-3-Etoksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-( 4-benzyloksybutyl) propansyre (742 mg, 1,48 mmol) ble oppløst i absolutt etanol (10 ml) inneholdende 10% palladium på karbon (74 mg) som katalysator, og blandingen hydrogenert ved 50 p.s.i. (3,45 bar) i 20 timer ved romtemperatur. Ytterligere katalysator (70 mg) ble tilsatt og blandingen hydrogenert i ytterligere 4,5 timer under de samme betingelsene. Oppløsningen ble filtrert, løsnings-middelet fordampet under vakuum og resten destillert aseotropt seks ganger med diklormetan. Råproduktet ble tatt opp i etylacetat (50 ml) og ekstrahert inn i mettet natriumbikarbonatoppløsning (2 x 50 ml). Det vanndige ekstrak ble surgjort til pH 1 med 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstraktene ble tørket (MgSO,^) og løsningsmiddelet fordampet for å gi tittelsyren som et fargeløst skum (556 mg, 92%). Dette produkt ble oppløst i etanol (15 ml) og en suspensjon kalsiumhydroksyd (71 mg) i vann (3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 30°C i 45 minutter, deretter filtrert og fordampet. Resten ble oppløst i diklormetan, tørket over MgS04, filtrert og løsningsmiddelet fordampet. Resten ble malt med dietyleter og tørket under vakuum ved 70°C i 2 dager for å- gi kalsiumsaltet som et hvitt faststoff, sm.p. 116-120°C. Funnet: C,61,30; H,8,32; N,3,61. C44H72N2O-1 2Ca krever C, 61 , 37; H,8,43; N,3,25%.
EKSEMPEL 393
3-{( 1 -( cis- 5- Karboksy- cis- 2- metyl- cyklohexyl) karbamoyl)-cyklopentyl}- 2-( 2- metoksyetyl) propansyre
3-{1 -((cis-5-Metoksykarbonyl-cis-2-metyl-cyklohexyl)-karbamoyl)cyklopentyl}-2-(2-metoksyetyl)propansyrebenzylester (630 mg, 1,29 mmol) i etanol (20 ml) og vann (15 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur i tre timer ove 5%
palladium på trekullkatalysator (200 mg) ved 50 p.s.i. (3,45 bar) trykk. Suspensjonen ble filtrert gjennom en kort Avicel kolonne og løsningsmiddelet fordampet under redusert trykk. Mono-esteren (490 mg) som ble erholdt som en gummi ble oppløst i 1N natriumhydroksyd (5 ml) og oppløsningen vasket med eter. Etervaskingene ble ekstrahert med vann og de samlede vanndige oppløsningene fordampet til 5 ml ved 40°C under redusert trykk og fikk deretter stå ved romtemperatur over natten.
Den resulterende klare oppløsning ble surgjort med 2N saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann, tørket (MgSC>4) og fordampet for å gi den krevede disyre som et skum (411 mg, 83%). Funnet: C,61,95; H,8,58; N,3,69. C20<H>33NO6,0,25 H20 krever C61,91; H,8,70; N,3,61%.
EKSEMPLER 394- 403
De følgende eksempler ble fremstilt som i Eksempel 393 med utgangspunkt i den egnede ester i formel (V) hvori R^<3> er benzyl og R^<4> er metyl eller etyl.
EKSEMPEL 404
2-( 4- Aminobutvl)- 3- f 1 -( cis- 4- karboksv- cyklohexyl)-karbamoyl)- cyklopentyl} propansyre- t- butylester
2-(4-Azidobutyl)-3-{1 -((cis-4-benzyloksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}propansyre-t-butylester (2,73 g, 5,11 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) og vann (75 ml) ble rørt med 5% palladium på karbonkatalysator (250 mg) ved romtemperatur under hydrogen ved 50 p.s.i. (,345 bar) i 2,5 timer. Etter denne tiden ble katalysatoren fjernet ved filtrering, løsningsmiddelet fordampet og resten malt med dietyleter (3, 50 ml) for å gi tittelproduktet som et fargeløst faststoff (1,45 g, 65%) sm.p. 186-90°C (med oppløsning). Funnet: C,64,80; H,9,69; N,5,92. <C>24<H>42N2°5'°'33 H2° krever C,64,83; H,9,67; N, 6,30%.
EKSEMPEL 405
2-( 4- Acetamidobutyl)- 3-{ 1 -(( cis- 4- karboksycyklohexyl)-karbamoyl)- cyklopentyl>propansyre- t- butvlester
2-(4-Aminobutyl)-3-{1 -((cis-4-karboksy-cycklohexyl)-karbamoyl)cyklopentyl}propansyre-t-butylester (280 mg, 0,64 mmol) ble oppløst i diklormetan (30 ml) og behandlet med trietylamin (152 mg, 1,51 mmol) og syreanhydrid (78 mg, 0,76 mmol). Etter 20 minutter ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fordampet og resten oppløst i etylacetat (50 ml), vasket med 1N saltsyre (50 ml) og vann (2 x 50 ml). Det organiske lag ble separert, tørket over magnesiumsulfat og fordampet for å gi et fargeløst skum. Kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av metanol og diklormetan (1:9 - 1:4 ved volum) og fordamping av de egnede fraksjoner ga tittelproduktet som et fargeløst skum (273 mg, 89%). Funnet: C,60,09; H,8,68; N,4,99. C26<H>44N2O5,0,6 CH2C1<2> krever C,60,10; H,8,57; N,5,27%.
EKSEMPEL 406
2-( 4- Aminobutyl)- 3- f 1 - (( cis- 4- karboksv- cyklohexyl)-karbamoyl)- cyklopentylIpropansyre
2-(4-Aminobutyl)-3-{1 -((cis-4-karboksy-cyklohexyl)-karbamoyl) cyklopentyl }propansyre-t-butylester (1,0 g, 2,28 mmol) ble oppløst i trifluoreddiksyre (8 ml) ved 0°C. Etter 3 dager ved denne temperatur ble løsningsmiddelet fordampet, og resten ble destillert aseotropt med diklormetan (3 x 50 ml). Den resulterende brune olje ble renset ved føring gjennom ionebytterharpiks (Bio-Rad AG 50W-X8, 30 ml) under eluering med pyridin og vann (3:100 ved volum), og de egnede fraksjoner fordampet for å gi tittelproduktet som et fargeløst skum (700 mg, 80%). Funnet: C,61,97; H,9,08; N,7,69. C2o<H>34N2°5' 0'1 C5H5N/ °'3 H2° krever C,62,21; H,8,94; N,7,43%.
EKSEMPEL 407
2-( 4- Acetamidobutyl)- 3-{ 1 -(( cis- 4- karboksy- cyklohexyl)-karbamoyl)- cyklopentylIpropansyre
2-(4-Acetamidobutyl)-3-{1 -((cis-4-karboksy-cyklohexyl)-karbamoyl)cyklopentyl}propansyre-t-butylester (270 mg, 0,58 mmol) ble oppløst i trifluoreddiksyre (4 ml) ved 0°C. Etter 20 timer ble løsningsmiddelet fordampet og den resulterende olje destillert aseotropt med diklormetan (3 x 20 ml). Oljen ble tatt opp i etylacetat (20 ml) og vasket med vann (7 x 20 ml) inntil vaskingene ble nøytrale. Det organiske lag ble separert, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble oppløst i mettet natriumkarbonatoppløsning (20 ml) vasket med etylacetat (2 x 20 ml), surgjort med 2N saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Det organiske lag ble separert, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble destillert aseotropt med tetrahydrofuran for å gi tittelproduktet som et fargeløst skum (110 mg, 45%). Funnet: C,62,58; H,8,71; N,5,27. C22<H>36<N>2-05.C4H80 krever C,62,88; H,8,93; N,5,64%.
EKSEMPEL 408
3- f 1 -(( cis- 4- Karboksvcvklohexvl) karbamoyl) cyklopentyl>- 2-( imidazo- 2- ylmetyl) propansyre
3-{1 -((cis-4-Karboksycyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-(1-benzyl-imidazol-2-yl-metyl)propansyre (Eksempel 147) (800 mg, 1,5 mmol) i vanndig etanol (80 ml, 1:1 ved volum) ble hydrogenert i syv timer ved 30 p.s.i. (2 bar) trykk over 5% palladium på trekull (400 mg). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet fordampet under redusert trykk. Produktet ble oppløst i 1N natriumhydroksyd (6 ml)
og tatt opp på kation bytter harpiks (Dow, AG 50W-X8). Eluering med vanndig pyridin, økende i konsentrasjon fra 0 til 5% og fordamping av eluenten ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (270 mg, 34%). Funnet: C,58,76; H,7,50; N,10,18. C20<H>29N3O5.H20 krever C,58,66; H,7,63; N,10,26%.
EKSEMPEL 409
3-{1 -(( cis- 4- Karboksycvklohexyl- karbamoyl) cyklopentyl} - 2-( 2-( 2- tiaolylkarbamoyl) etyl) propansyre
3-{1 -((cis-4-Benzyloksykarbonyl-cyklohexyl)-karbamoyl)-cyklopentyl}-2-(2-(2-tiazolylkarbamoyl)etyl)propansyrebenzylester (120 mg; 0,18 mmol) og anisol (121 mg, 1,1 mmol) ble oppløst i diklormetan (2,5 ml). En oppløsning aluminiumklorid (149 mg, 1,1 mmol) i nitrometan (2,5 ml) ble tilsatt ved 0°C under nitrogen. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur ble blandingen helt inn i mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, filtrert og det vanndige filtrat surgjort med fortynnet saltsyre. Oppløsningen ble mettet med faststoff natriumklorid og produktet ekstrahert inn i etylacetat, tørket (Na2S04) og løsningsmiddelet fordampet under vakuum for å gi tittelforbindelsen (50 mg, 58%). Rf. 0,4 (silika; CH2C12, CH3OH, CH3C02H, 90:10:1).
EKSEMPEL 410
2- aminc— 3-{ 1 -( cis- 4- karboksv- cvklohexvl) karbamovl) cyklopentyl }- propansyre
2- Benzyloksykarbonylamino-3-{1 -(cis-4-karboksy-cyklohexyl)-karbamoyl)cyklopentyl}-propansyre (260 mg, 0,56 mmol) ble oppløst i en blanding av etanol (20 ml) og vann (2 ml) og hydrogenert ved 30 p.s.i. (2 bar) og romtemperatur i 3 timer. Filtrering gjennom Arbacell og fordamping av løsningsmiddelet ga råprodukt som ble oppløst i metanol, filtrert og filtratet fordampet. Resten ble vasket med diklormetan og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et kremfarvet faststoff (33 mg, 18%). Funnet: C, 55,72; H,8,00; N,7,65. C16H26N205. 0,2 CH3OH. 1,0 H20 krever C,55,46; H,8,27; N,7,99%.
EKSEMPEL 411
3- { 1 -(( cis- 4- Karboksy- cyklohexyl) karbamoyl)- cyklopentyl }-2- ( 2 -( hydroksy) etoksymetyl) propansyre
3- {1 -((cis-4-Karboksy-cyklohexyl)karbamoyl)-cyklopentyl}-2-(2-(metoksy)etoksymetyl)propansyre (0,80 g, 2 mmol) ble oppløst i tørt diklormetan (15 ml) og behandlet med trimetylsilyl jodid (1,4 ml, 10 mmol) ved 0°C under nitrogen. Etter 6 timer ved 0°C ble omsetningen helt i iskald fortynnet natriumhydrogenkarbonat og vasket med diklormetan. Den vanndige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Det første ekstraktet inneholdt utgangsmaterial, det andre og tredje ekstraktet ble samlet, vasket med fortynnet natrium-tiosulfat, tørket (Na2S04) og fordampet for å gi en orange olje. Resten ble destillert aseotropt med diklormetan og vasket med diklormetan for å gi tittelforbindelsen som et glassaktig skum (0,22 g, 29%). Funnet: C,57,24; H,8,07; N,3,42. C-19<H>31NO7. 0,1 CH2C12 0,25 H20 krever C, 57,58; H,8,02; N,3,52%.
EKSEMPEL 412
3- f 1 -(( cis- 4- Karboksvcvklohexyl) karbamoyl) cvklopent- 3- envl
- 2- propylpropansyre
Hexametyldisilan (1,78 g, 12,19 mmol) og jod (2,8, 11,05 mmol) ble varmet ved 65°C med røring under nitrogen i en time. Blandingen ble avkjølt, og cyklohexen (30 ml, 300 mmol) ble tilsatt, fulgt av 3-{1-((cis-4-benzyloksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)cyklopent-3-enyl}-2-propylpropansyre-benzylester (1,78 g, 3,35 mmol) i karbontetraklorid (30 ml), og blandingen ble rørt ved 65-70°C, reaksjonensutviklingen ble iakttatt ved tynnskiktskromatografi. Etter 18 timer ble trimetylsilyljodid (2,0 g, 10,05 mmol) tilsatt fulgt av en ytterligere tilsetning (4,0 g, 20 mmol) 24 timer senere. Etter ytterligere 7 timer ble blandingen avkjølt og helt på en blanding av metylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med mettet saltvann og ekstrahert med 0,1 N natriumhydroksyd. Alkaliekstraktet ble vasket med dietyleter, surgjort til pH 1-2 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet saltvann, tørket (MgSC^) og løsnings-middelet fordampet under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et gult skum (1,05 g). Kromatografi på silikagel under eluering med metylenklorid inneholdende økende proporsjoner av metanol (1 til 5% ved volum) ga det rene produktet som et blekt gult skum (650 mg, 55%). Funnet: C,62,69; H,8,11; N,3,99. C-19<H>29NO5. 0,6 H20 krever C,62,99; H,8,40; N,3,87%.
EKSEMPLER 413- 415
De følgende forbindelser ble fremstilt fra den egnede dibenzylester ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 412.
EKSEMPEL 416 3- f 1 -(( cis- 4- Karboksycyklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl}- 2-( 2- metoksvetoksymety1) propansyre 1 -( 2, 2- dietvlbutyrvloksy)-etylester (a) 3-{1 -(cis-4-Benzyloksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)-cyklopentyl}-2-((2-metoksyetoksymetyl)propansyre (0,5 g, 1,02 mmol) ble oppløst i en blanding av acetonitril (20 ml) og vann (10 ml). En oppløsning av cesiumkarbonat (1,0 g) i vann (10 ml) ble tilsatt dråpevis inntil oppløsningens pH var omtrent 8. Den resulterende cesiumsaltoppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter og fordampet til tørrhet under vakuum. Resten ble frigjort for vann ved destillering aseotropt med toluen (3 x), deretter med acetonitril (4 x). Det resulterende bleke gule skum ble oppløst i tørt dimetylformamid (40 ml), og en oppløsning 1(2,2-dietylbutyryloksy)kloretan (232 mg, 1,12 mmol) i dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk, og spor av dimetylformamid ble fjernet ved destillering aseotropt med toluen. Resten ble oppløst i etylacetat (20 ml) og vasket med 2M saltsyre (3 x 10 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesium-sulf at, løsningsmiddelet fordampet under redusert trykk, og resten ble kromatografert på silika. Eluering med en blanding av dietyleter og diklormetan (9:1) ga den ønskede diester som en fargeløs gummi (355 mg, 53%). Funnet: C, 67,53; H,8,87; N,2,23. C37<H>57<N>O9 krever C,67,35; H,8,71; N,2,12%. (b) Produktet fra (a) ovenfor (318 mg, 0,482 mmol) ble oppløst i en blanding av etanol (27 ml) og vann (3 ml) og hydrogenert ved 50 p.s.i. (3,45 bar) over 10% palladium på trekull-katalysator (30 mg) i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmiddelet fordampet under vakuum. Resten ble destillert aseotropt med diklormetan (4 x 50 ml) for å oppnå den ønskede forbindelse som et hvitt skum (275 mg, 100%). Funnet: C,63,60; H,9,22; N,2,46. C30<H>51NO9
krever C,63,24; H,9,02; N,2,46%.
EKSEMPLER 417- 428
De følgende forbindelser ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i Eksempel 416 ved omsetning av cesiumsaltet med den egnede klorforbindelse. Produktene ble erholdt som skum eller gummier:
EKSEMPEL 429
3- f 1 -(( cis- 4- Karboksvcyklohexvl) karbamoyl) cyklopentyl>- 2-( 2- metoksyetoksymetyl) propansyre- 1- naftylesterhemihydrat
(a) 2-( 2- Metoksyetoksymetyl)- 3-(( 1- fenacyloksykarbonyl)-cyklopentyl) propansyre- t- butylester
Vannfritt kaliumkarbonat (18,0 g, 0,130 mol) ble tilsatt til en rørt oppløsning av fenacylbromid (13,0 g, 0,0653 mol) og 3-(1-karboksycyklopentyl)-2-(2-metoksyetoksymetyl)propan-syret-butylester (21,34 g, 0,0645 mol) i tørt dimetylformamid (100 ml). Den resulterende suspensjon ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, deretter ble størstedelen av løsningsmiddelet fjernet under vakuum og resten delt mellom etylacetat (150 ml) og vann (100 ml). Den organiske fase ble separert, vasket suksessivt med vann (50 ml), 1 N saltsyre (3 x 50 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning (50 ml), deretter tørket over vannfritt mag-nesiumsulf at . Løsningsmiddelet ble fjernet ved fordamping under vakuum for å oppnå en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel under gradvis eluering med hexan/etylacetat. De egnede fraksjoner ble samlet, og løsnings-middelet ble fordampet under vakuum for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (16,0 g, 55%), Rf (silika) 0,71 (etylacetat/toluen, 1:1; 0,91 (dietyleter).
(b) 2-( 2- Metoksyetoksymetyl)- 3-(( 1- fenacyloksykarbonyl)-cyklopentyl) propansyre
Tørr trifluoreddiksyre (40 ml) ble tilsatt dråpevis i 20 minutter til en rørt oppløsning av det tidligere produkt (8,0 g, 0,0178 mol) i tørt metylenklorid (50 ml) ved 0°C. Det kjølende bad ble deretter fjernet, og røringen ble fortsatt i 3 timer, i løpet av denne tiden mørknet reaksjonsblandingen kraftig. Fordamping under vakuum gav en mørk olje som ble destillert aseotropt med metylenklorid (3 x 50 ml) og oppløst i mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning (100 ml). Den resulterende oppløsning ble vasket med dietyleter (2 x 50 ml), surgjort til pH3 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet saltvann (2 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble fordampet under vakuum for å gi tittelforbindelsen som en blek gul olje (6,98 g, 100%), Rf (silika) 0,89 (metylenklorid/metanol/ammoniakk 80:20:1).
(c) 2-( 2- Metoksyetoksvmetvl)- 3-(( 1- fenacyloksykarbonyl)-cyklopentyl) propansyre- l- naftylester
Til en rørt, iskald oppløsning av det tidligere produkt (1,0 g, 2,55 mmol) i tørt metylenklorid (30 ml) ble 1-hydroksybenzotriazol (0,38 g, 2,80 mmol), 1-naftol (1,83 g, 12 mmol), N-metylmorfolin (0,33 g, 3,31 mmol) og 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (0,64 g, 3,31 mmol) tilsatt suksessivt. Etter 10 minutter ble oppløs-ningen konsentrert til en olje som ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter oppløst i metylenklorid (200 ml). Den sistnevnte oppløsning ble vasket med vann (50 ml), 2N saltsyre (2 x 25 ml), mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning (2 x 25 ml) og mettet saltvann (2 x 25 ml), deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Fordamping av filtratet under vakuum ga en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med en gradvis hexan-etylacetat. De egnede fraksjoner ble samlet og løsningsmiddelet fordampet under vakuum for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,90 g, 68%), Rf (silika) 0,57 (etylacetat/hexan, 1:1).
(d) 3-(( 1 - Karboksycyklopentyl)- 2-( 2- metoksyetoksymetyl)-propansyre- 1- naftylester
Aktivert sinkstøv (0,9 g, 13 mmol) ble tilsatt til en rørt oppløsning av ovenfornevnte diester (0,9 g, 1,74 mmol) i iseddik (10 ml) ved romtemperatur. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og filterputen vasket med iseddik (2 x 10 ml) fulgt av metylenklorid (2 x 20 ml). Den samlede moderlut og vaskinger ble fordampet under vakuum, og den resulterende olje ble destillert aseotropt, først med toluen (3 x 20 ml) og deretter med metylenklorid (3 x 20 ml) og oppløst i dietyleter (50 ml). Eteroppløsningen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (3 x 20 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Fordamping av filtratet under vakuum gav en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av en kloroform til 5% metanol i gradvis eluering i kloroform. Fordamping av de egnede fraksjoner ga tittelforbindelsen som en olje (0,63 g, 91%), Rf (silika) 0,18-0,36 (etyl acetat/- hexan, 1:1).
(e) 3-{ 1 -(( cis- 4- Benzyloksykarbonvl- cyklohexyl) karbamoyl)-cyklopentyl)- 2-( 2- metoksyetoksymetyl) propansyre 1 - naftylester
Til en rørt, iskald oppløsning av det tidligere produkt (0,77 g, 1,92 mmol) i tørt metylenklorid (20 ml) ble 1-hydroksybenzotriazol (0,29 g, 2,11 mmol), cis-4-amino-cyklohexan-karboksylsyrebenzylester-p-toluensulfonat (0,78 g, 1,92 mmol), N-metylmorfolin (0,45 g, 4,42 mmol) og 1 - etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid (0,48 g, 2,50 mmol) tilsatt suksessivt. Etter 10 minutter ble den resulterende oppløsning konsentrert til en olje som ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Produktet ble oppløst i etylacetat (200 ml) og vasket med vann (2 x 25 ml), 1N saltsyre (2 x 25 ml), mettet vandig natriumbikrbonat-oppløsning (2 x 25 ml) og mettet saltvann (2 x 25 ml), deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Fordamping av filtratet under vakuum ga en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av hexan-etylacetat (3:2) som eluent. De egnede fraksjoner ble samlet og løsningsmiddelet fordampet under vakuum for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,94 g, 79%), Rf (silika) 0,20 (etyl acetat/hexan, 2:3), 0,77 (etylacetat).
(f) 3- f 1 -(( cis- 4- Karboksvcvklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl)-2- ( 2- metoksyetoksymetyl) propansyre- 1- naftylester- hemihydrat
En rørt oppløsning av det tidligere produkt (0,80 g, 1,3 mmol) i 5% vandig etanol ble hydrogenert over 10% palladium på trekull-katalysator (80 mg) ved 60 p.s.i. (4,1 bar) og romtemperatur i 4,5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet fordampet under vakuum. Den resulterende gruppe ble destillert aseotropt med metylenklorid (3 x 20 ml) for å gi tittelforbindelsen som et klebrig hvitt skum (0,64 g, 92%). Funnet: C,67,81;
H,7,62; N,2,68. C30<H>39NO7, 0,5 H20 krever C,67,39;: H,7,54; N,2,62%.
EKSEMPLER 430- 433
De følgende forbindelser ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i Eksempel 429, under anvendelse av den egnede aromatiske alkohol for foresteringen i Trinn 429(c).
EKSEMPEL 434
3-{ 1 -(( cis- 4-{ 5- Indanyloksykarbonvl) cyklohexyl)-karbamoyl) cyklopentyl}- 2-( 2- metoksyetoksy) propansyre
(a) Fremstilling av cis- 4- benzyloksykarbonylaminocyklo-hexan- karboksylsyre
Natriumkarbonat (4,03 g, 38 mmol) ble tilsatt i små porsjoner til en rørt oppløsning cis-4-aminocyklohexankarboksylsyre (10,0 g, 69 mmol) i en blanding av dioxan (80 ml) og vann (40 ml). Etter 15 minutter ble en oppløsning av dibenzyl ikarbonat (19,47 g, 68 mmol) i dioxan (40 ml) tilsatt dråpevis, fulgt av vann (40 ml). Blandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur, løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum, og resten ble delt mellom dietyleter og vann. Den organiske fase ble vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørket over natriumsulfat og fordampet under vakuum for å gi cis-4-benzyloksykarbonylaminocyklohexankarboksyl-syre som en olje (14,5 g, 75%). Funnet: C,64,88; H,6,98; N,5,13. C15<H->19NO4 krever C,64,97; H,6,91; N,5,05%.
(b) cis- 4- Benzyloksykarbonylamino- cyklohexankarboksylsyre-5- indanylester
Til en rørt, iskald oppløsning av produktet fra del (a)
(1,70 g, 6,13 mmol) i tørt metylenklorid (30 ml) ble tilsatt sekvensielt 1-hydroksybenzotriazol (0,92 g, 6,77 mmol), 5-indanol (2,0 g, 15 mmol), N-metylmorfolin (0,80 g, 7,92 mmol) og 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydro-klorid (1,53 g, 7,98 mmol). Etter 10 minutter ble den resulterende oppløsning konsentrert til en olje som ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter oppløst i metylenklorid (150 ml). Sistnevnte oppløsning ble vasket etter tur med vann (2 x 50 ml), mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning (2 x 25 ml), 2N saltsyre (2 x 25 ml) og mettet saltvann (2 x 25 ml), deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Fordamping av løsningsmiddelet under vakuum ga en olje som ble renset ved kromatografi på
silikagel under eluering med hexan-etylacetat (4:1). De egnede fraksjoner ble samlet, og løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (2,20 g, 91%), som ble krystallisert fra en blanding av dietyleter og n-pentan, sm.p. 68-69°C. Funnet: C,73,30; H,7,04; N,3,43. C24<H>27<N>O4 krever C,73,26; H,6,92; N,3,56%.
(c) cis- 4- Aminocvklohexankarboksvlsvre 5- indanvlester-hydrokior id- 1 / 4 hydrat
En rørt oppløsning av det tidligere produkt (1,10 g, 2,8 mmol) i etanol (50 ml) og konsentrert saltsyre (3 ml) ble hydrogenert over 10% palladium på trekull-katalysator (110 mg) ved 60 p.s.i. (4,1 bar) og romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et kremfarvet faststoff (0,77 g, 91%) som ble krystallisert fra hexan-tetrahydrofuran s.mp. 163-164°C. Funnet: C,63,86; H,7,52; N,4,70. C-|gH2iN02; HC1 ; 0,25 H20 krever C, 63,98; H,7,54; N,4,66%.
(d) 2-( 2- Metoksyetoksymetyl)- 3-(( 1- fenacyloksykarbonyl)-cyklopentyl) propansyrebenzylester
Vannfritt kaliumkarbonat (10,55 g, 0,076 mol) ble tilsatt til en rørt oppløsning 2-(2-metoksyetoksymetyl)-3-((1-fenacyloksykarbonyl)cyklopentyl)propansyre (Eksempel 14(b), 15,0 g, 0,038 mol) og benzylbromid (6,53 g, 0,038 m) i tørt dimetylformamid (100 ml). Den resulterende suspensjon ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, deretter ble størstedelen av løsningsmiddelet fjernet under vakuum, og resten ble delt mellom etylacetat (150 ml) og vann (100 ml). Den organiske fase ble separert, vasket sekvensielt med vann (50 ml), 1N saltsyre (50 ml) og mettet vandig natriumbikarbonatoppløs-ning (50 ml) deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering, fulgt av fordamping av løsningsmiddelet under vakuum ga tittelbenzylesteren som en olje (16,2 g, 88%), Rf
(silika) 0,69 (etyl acetat/toluen, 1:1), 0,88 (etylacetat).
(e) 3-( 1- Karboksycyklopentyl)- 2-( 2- metoksyetoksymetyl)-propansyrebenzylester
Aktivert sinkstøv (5,0 g, 0,076 mol) ble tilsatt en rørt oppløsning av det tidligere produkt (8,0 g, 0,0165 mol) i iseddik (50 ml) ved romtemperatur. Etter 3 timer, ble reaksjonsblandingen filtrert, og filterputen ble vasket med iseddik. Samlet moderlut og vaskinger ble fordampet under vakuum, og den oljaktige rest ble først destillert aseotropt med toluen (3 x 40 ml), deretter oppløst i mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (100 ml). Denne vandige oppløsning ble vasket med n-hexan (3 x 50 ml), surgjort til pH 3-4 med 2M saltsyre og ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). De samlede eterektrakter ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet under vakuum. Resten ble destillert aseotropt med metylenklorid (2 x 40 ml) for å oppnå tittelforbindelsen som en gul olje (5,15 g, 84%), Rf (silika) 0,25-0,50 (etylacetat), 0,85 (metylen klorid/metan-ol/ammoniakk, 80:20:1).
(f) 3- f 1 -(( cis- 4- f 5- Indanyloksykarbonyl} cyklohexyl)-karbamoyl) cyklopentyl}- 2-( 2- metoksyetoksymetyl) propansyrebenzylester
Til en rørt, iskald oppløsning av det tidligere produkt (0,91 g, 2,52 mmol) i tørt metylenklorid (30 ml) ble 1-hydroksybenzotriazol (0,38 g, 2,74 mmol), en oppløsning cis-4-aminocyklohexankarboksylsyre 5-indanylesterhydroklorid-1/4 hydrat fra del (c) (0,77 g, 2,52 mmol) i tørt metylenklorid (20 ml), N-metylmorfolin (0,58 g, 5,74 mmol) og 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (0,63 g, 3,25 mmol) tilsatt sekvensielt. Etter 10 minutter ble den resulterende oppløsning konsentrert til en olje som ble rørt ved romtemperatur i 72 timer og deretter fortynnet med metylenklorid (250 ml). Sistnevnte oppløsning ble vasket etter tur med vann (2 x 50 ml), 2N saltsyre (2 x 50 ml), mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (2 x 50 ml) og mettet saltvann (2 x 50 ml), deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Fordamping av løsningsmiddelet under vakuum ga en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av hexan og etylacetat (2:1). De egnede fraksjoner ble samlet og løsningsmiddelet fordampet under vakuum for å danne tittelforbindelsen som en olje (1,40 g, 91%), Rf (silika) 0,33 (etyl acetat/hexan, 1:1).
(g) 3-{-1 -((cis-4- f 5- Indanyloksykarbonyl} cyklohexvl)-karbamoyl) cyklopentyl>- 2-( 2- metoksyetoksymetyl) propansyre
En rørt oppløsning av det tidligere produkt (1,40 g, 2,3 mmol) i etanol (50 ml) ble hydrogenert over 10% palladium på trekull-katalysator (140 mg) ved 60 p.s.i. (4,1 bar) og romtemperatur i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet under vakuum for å gi en olje som ble destillert aseotropt med metylenklorid (3 x 40 ml) for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,95 g, 81%), Rf (silika) 0,90 (metylen klorid/metanol/ammoniakk, 80:20:1). Funnet: C,66,25; H,7,70; N,2,72. C29H41N07, 0,2 CH2C12 krever C,65,84; H,7,83; N,2,63%.
EKSEMPEL 435
3- f1 -(( cis- 4- Etoksykarbonylcyklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl}- 2-( 2- metoksyetoksymetyl) propansyre- hemihydrat
(a) Oxalylklorid (0,26 g, 2,1 mmol) ble tilsatt en rørt, iskald oppløsning 3-(1-karboksycyklopentyl)-2-(2-metoksyetoksymetyl ) propansyrebenzylester (0,50 g, 1,37 mmol) i tørt metylenklorid (10 ml) fulgt av 1 dråpe tørt dimetylformamid. Den resulterende oppløsning ble rørt ved romtemperatur i 3,5 timer, løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum, og resten ble destillert aseotropt med metylenklorid (3 x 25 ml). Det således erholdte syreklorid ble behandlet med en iskald oppløsning cis-4-aminocyklohexankarboksylsyre-etylesterhydroklorid (0,28 g, 1,37 mmol) i tørt metylen-
klorid (5 ml) fulgt av dråpevis tilsetning, med røring, av en oppløsning av trietylamin (0,42 g, 4,11 mmol) i tørt metylenklorid (5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer deretter fortynnet med metylenklorid (200 ml) og vasket etter tur med 2N saltsyre (2 x 50 ml), mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (2 x 50 ml) og mettet saltvann (2 x 50 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum for å gi en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med en blanding av hexan og etylacetat (3:2). De egnede fraksjoner ble samlet, og løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum for å oppnå 3-1 -((cis-4-etoksykarbonylcyklohexyl)karbamoyl)-cyklopentyl}-2- (2-metoksyetoksymetyl)propansyrebenzylester som en olje (0,51 g, 72%), Rf (silika) 0,40 (etyl acetat/hexan, 1:1). (b) En rørt oppløsning av produktet fra del (a) (0,50 g, 0,965 mmol) i 5% vandig etanol (40 ml) ble hydrogenert over 10% palladium på trekull-katalysator (50 mg) ved 60 p.s.i.
(4,1 bar) ved romtemperatur i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet under vakuum for å gi en gummi som ble destillert aseotropt med metylenklorid (3 x 40 ml) og tørket under høyvakuum for å gi den ønskede etylester som en gummi (0,41 g, 100%). Funnet: C,60,48; H,8,79; N,3,30. C22<H>37N07, 0,5 H20 krever C,60,52; H,8,77; N,3,21%.
EKSEMPEL 436
3- { 1 -(( cis- 4- Karboksvcvklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl}- 2-( 2- metoksyetoksymetyl) propansyrebenzylester
(a) cis- 4- Amino- cyklohexankarboksylsyre- t- butylesterhydro-klorid
cis-4-Benzyloksykarbonylamino-cyklohexankarboksylsyre (Eksempel 19(a) (14,5 g, 52 mmol) ble oppløst i diklormetan (100 ml) og avkjølt til -78°C. Flytende isobutylen (100 ml) og konsentrert svovelsyre (1,0 ml) ble tilsatt, og reak-
sjonsblandingen ble forseglet i en trykkflaske, og den fikk varmes til romtemperatur med risting over natten. Over-skuddsisobutylen ble sluppet ut, fortynnet natriumbikar-bonatoppløsning ble tilsatt, og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Resten ble delt mellom dietyleter og fortynnet vandig natriumbikarbonat, og den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi en olje (35 g). Rensing ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av dietyleter og diklormetan fulgt av krystallisering fra n-pentan ved 0°C ga cis-4-benzyloksykarbonylamino-cyklohexankarboksylsyre-t-butylester som hvite nåler (3,77 g, 22%) sm.p. 73-74°C. Dette produkt ble oppløst i etanol (200 ml) og hydrogenert ved 30 p.s.i. (2,0 bar) over 10% palladium på trekull-katalysator i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i diklormetan og filtrert, og løsningsmiddelet ble fordampet for å gi en olje som ble oppløst i tørr dietyleter og behandlet med eterisk hydrogenklorid til pH 3. Den resulterende utfelling ble samlet og tørket for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (2,34 g, 90%), sm.p. 180°C (oppløsn.). Funnet: C,55,95; H,9,35; N,5,68.
C-|-|H2iN02.HC1 krever C, 56, 04; H,9,41; N,5,94%.
(b) 3-{ 1 -(( cis- 4- t- Butoksvkarbonylcvklohexyl) karbamoyl)-cyklopentyl>- 2-( 2- metoksyetoksymetyl) propansyre- benzylester
Aminhydrokloridet fra del (a) (1,37 g, 5,76 mmol) ble koplet til 3-(1-karboksycyklopentyl)-2-(2-metoksyetoksymetyl)-propansyrebenzylester (1,98 g, 5,4 mmol) fra Eksempel 434(e) ved ifølge fremgangsmåten i Eksempel 434(f) for å gi tittelforbindelsen som en olje (2,23 g 75%). Funnet: C,68,39; H,8,75; N,2,37. C31<H>47<N>07 krever C,68,22; H,8,68; N,2,57%.
(c) 3-{ 1 -(( cis- 4- Karboksycyklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl)-2- ( 2- metoksyetoksymetyl) propansyre- benzylester
Produktet fra del (b) ovenfor (2,23 g, 4,09 mmol) ble oppløst i tørr trifluoreddiksyre (20 ml), og reaksjonsblandingen ble lagret ved 0-4°C over natten. Trifluoreddiksyren ble fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i vandig natriumbikarbonat (50 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml). Den vandige fase ble surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet under vakuum. Resten ble destillert aseotropt med diklormetan og tørket under vakuum for å gi en olje som krystalliserte ved henstand og gav tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,40 g, 70%), sm.p. 83-85°C. Funnet: C,65,97; H,8,17; N,2,87. C27<H>39NO7 krever C,66,24; H,8,03; N,2,86%.
EKSEMPEL 437
3- { 1 -( cis- 4-( 2, 2- Dimetylpropanoyloksymetoksykarbonyl)-cyklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl}- 2-( 2- metoksyetoksymetyl)-propansyre
(a) En oppløsning av kalsiumkarbonat (133 mg, 0,41 mmol) i vann (5 ml) ble tilsatt en oppløsning 3-{1-((cis-4-karboksycyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-(2-metoksyetoksymetyl)-propansyrebenzylester (400 mg, 0,82 mmol) i acetonitril (15 ml), og løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk. Resten ble destillert aseotropt med acetonitril (2 x) for å gi cesiumsaltet som et skum. Dette ble suspendert i dimetylformamid (2 ml), klormetylpivalat (148 mg, 0,98 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Dietyleter (30 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesium-sulf at, og løsningsmiddelet ble fordampet. Resten ble kromatografert på silika under eluering med en blanding av etylacetat og hexan (1:5) for å gi 3-{1 -(cis-4-(2,2-dimetylpropanoyloksymetoksykarbonyl)cyklohexyl)karbamoyl)-
cyklopentyl}-2-(2-metoksyetoksymetyl)propansyrebenzylester som en fargeløs gummi (510 mg, 100%). Funnet: C,65,45, H,8,17; N,2,49. <C>33<H>49NO9 krever C,65,65; H,8,18; N,2,32%. (b) En oppløsning av diesteren fra (a) ovenfor (450 mg, 0,75 mmol) i metanol (18 ml) og vann (12 ml) ble hydrogenert ved 50 p.s.i. (3,45 bar) over 5% palladium på karbonkatalysator (50 mg) ved romtemperatur i 5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet under redusert trykk for å gi den ønskede pivaloyloksymetyl-esteren som en fargeløs gummi (265 mg 69%). Funnet: C,60,56; H,8,50; N,2,8. C26<H>43<N>O9 krever C,60,80; H,8,44; N,2,73%.
EKSEMPEL 438
3-{ 1 -(( cis- 4-{ 5- Indanyloksykarbonyl} cvklohexyl)-karbamoyl) cyklopentyl)- 2-( 2- metoksyetoksymetyl) propansyre- 5-indanylester
Til en rørt, iskald oppløsning 3-{1 -((cis-4-karboksycyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-(2-metoksyetoksymetyl)-propansyre (0,50 g, 1,25 mmol) i tørt metylenklorid (30 ml) ble sekvensielt tilsatt 1-hydroksybenzotriazol (0,37 g, 2,76 mmol), 5-indanol (0,67 g, 5,0 mmol), N-metylmorfolin (0,33 g, 3,3 mmol) og 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid (0,62 g, 3,2 mmol). Etter 10 minutter ble den resulterende oppløsning konsentrert til en olje som ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid (120 ml), og oppløsningen ble vasket etter tur med vann (2 x 20 ml), mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (2 x 20 ml) og mettet saltvann (2 x 20 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Fordamping av filtratet under vakuum ga en olje som ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av en gradvis hexan-etylacetat-eluering. De egnede fraksjoner ble samlet og fordampet under vakuum for å oppnå tittelforbindelsen som en-olje (0,52 g, 65%), Rf (silika) 0,50 (etylacetat). Funnet: C,71,35; H,8,01; N,2,06. C38<H>49N07' °'1 CH2C12 krever C,71,50; H,7,74; N,2,19%.
EKSEMPEL 439
3-( 1 -(( cis- 3- Karboksvcyklohexyl) karbamoyl) cyklopentyl>- 2-( 3- klorpropyl) propansyre
3-(1-Karboksycyklopentyl)-2-(3-klorpropyl)propansyre-t-butylester ble fremstilt ifølge prosedyren i Eksempel 38, under anvendelse av propanesteren i Eksempel 35 og 1-klor-3-jodpropan som utgangsmaterial. Produktet ble isolert som en olje (71%), Rf 0,38 (silika; kloroform, hexan, 2-propanol, 2-propylamin, 200:100:20:1).
Ovenfornevnte glutarsyrederivat ble koplet med cis-3-aminocyklohexankarboksylsyre-etylester under anvendelse av prosedyren i Eksempel 81 for å oppnå 3-{1 -(cis-3-etoksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-(3-klor-propyl ) propansyre-t-butylester som en olje (77%). Funnet: C,63,31; H,9,01; N,2,94. C25<H>42CINO5 krever C,63,60; H,8,97; N,2,97%.
Ovenfornevnte diester ble behandlet med trifluoreddiksyre ifølge fremgangsmåten i Eksempel 242 for å gi 3-{-1-(cis-3-etoksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-(3-klorpropyl)propansyre som en olje (76%). Funnet: C,60,13; H,8,30; N,3,10. <C>21H34CINO5 krever C,60,63; H,8,24; N,3,37%.
Ovenfornevnte monoester ble hydrolysert under anvendelse av fremgangsmåten i Eksempel 323 for å danne tittelforbindelsen som en gummi (80%). Funnet: C,58,77; H,7,79; N,3,33. c15H30c1NO5 krever C,58,83; H,7,80; N,3,61%.
EKSEMPEL 440
3- f 1 -(( cis- 3- Karboksvcvklohexvl) karbamoyl) cyklopentyl}- 2-( 2- fenylsulfonyl) etyl) propansyre
<3->(1-Karboksycyklopentyl)-2-(2-(fenylsulfonyl)etyl)-propansyre-t-butylester ble fremstilt ifølge prosedyren i Eksempel 38 under anvendelse av propanesteren i Eksempel 35 og fenylvinylsulfon som utgangsmaterialer. Produktet ble isolert som en olje (15%). Funnet: C,60,25; H,7,24. <C>21<H>30°6S- °'13 CH2C12 krever C,60,24; H,7,24%. Ovenfornevnte glutarsyrederivat ble koplet med cis-3-aminocyklohexankarboksylsyre-etylester under anvendelse av den generelle prosedyre i Eksempel 81 for å gi 3-{1-(cis-3-etoksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-(2-(fenylsulfonyl)etyl)propansyre-t-butylester som et skum (71%). Funnet: C,63,53; H,8,02; N,2,38. C30H45NO7S krever C,63,91; H,8,05; N,2,48%. Ovenfornevnte diester ble behandlet med trifluoreddiksyre under anvendelse av fremgangsmåten i Eksempel 242 for å gi 3-{1 -((cis-3-etoksykarbonyl-cyklohexyl)karbamoyl)cyklopentyl}-2-(2-fenylsulfonyl)etyl)propansyre som et skum (96%). Funnet: C,61,90; H,7,54, N,2,86. C26<H>37<N>07S krever 0,61,51; H,7,35; N,2,76%. Ovenfornevnte monoester ble hydrolysert under anvendelse av den generelle fremgangsmåte i Eksempel 323 for å gi tittelforbindelsen som et skum (95%). Funnet: C,59,00; H,6,83; N,2,51. C24<H>33NO7S. 0,5 H20. 0,1 CH3C02C2H5 krever C,58,92; H,7,04; N,2,81%

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse som har formel (I): hvori A utgjør en 5- eller 6-leddet karbocyklisk ring som kan være mettet eller mono-umettet og som eventuelt kan være kondensert til en benzenring; B er (CH2)m hvor m er et tall 1 eller 2; hver av R og R<4> er uavhengig H, C-j-Cgalkyl, benzyl eller en biolabil esterdannende gruppe; R<1> er H eller C-|-C4alkyl; R<2> og R<3> er hver uavhengig H, OH eller C-j-C^-alkyl; og R<5> er C-|-Cg-alkyl, <C>2-C5-alkenyl, C2-Cg-alkynyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkenyl, -NR<8>COR<9>, -NR<8>S02R<9> eller en mettet C^-C^-heterocyklisk gruppe med 1 eller 2 oksygen-atomer; eller C-j-Cg-alkyl substituert med en eller to substituenter valgt fra hydroksy, C-j-C6-alkoksy, C-j -Cg-alkoksy (C-| -Cg-alkoksy), en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende oksygen eller en eller to N-atomer, -NR^R<7>, -NR<8>COR9, -NR<8>S02R<9>, -CONR6R<7>, -S(0)2R<10>, -COR<11> eller -co2R<12>; hvori R<6> og R<7> hver uavhengig er H, C-j -C^-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl, benzyl, C2-C5-alkoksyalkyl eller tiazolyl; eller de to grupper R^ og R<7> danner sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet, en morfolinogruppe; R<8> er H eller C-j -C4-alkyl ; R<9> er C-) -C4-alkyl, CF3, fenyl, benzyl, benzyloksy, eller en furanyl-, tienyl-, oksazolyl- eller tiazolylgruppe som eventuelt kan være substituert med en eller to C-|-C4~alkylgrupper; R<10> er C-|-C4-alkyl eller fenyl; R<11> er C-j-C^-alkyl; og R1<2> er H eller C-j-C4-alkyl; eller et farmasøytisk akseptable salt derav, karakterisert ved å omsette forbindelser med formlene (III) og (IV): hvori A, B, R<1> og R<3> er som tidligere definert, R^ er som definert for R^ med enhver reaktiv gruppe deri eventuelt beskyttet, og R<13> og R14 er som definert for R og R<4 >bortsett fra H, eller de er konvensjonelle karboksylsyre-beskyttelsesgrupper; for å fremstille en forbindelse med formel (V): og eventuelt, i det tilfellet der en eller begge av R^<3> og R^ 4 uavhengig er C-i-Cg-alkyl eller benzyl, å fjerne en eller begge av nevnte grupper eller i det tilfellet hvor en eller begge av R<1>3 og R^ 4 er konvensjonelle karboksylsyrebeskyttelses-grupper, å fjerne nevnte karboksylsyrebeskyttelsesgruppe og i det tilfellet der er R^' inneholder en beskyttelsesgruppe, å fjerne nevnte beskyttelsesgruppe for å danne forbindelsen med formel (I) hvori R og R<4> begge er H eller hvori en av R og R<4> er H og den andre er C-j -Cg-alkyl, benzyl eller en biolabil esterdannende gruppe, og eventuelt å forestre produktet hvori en av R^3 og R^4 er Cq-Cgalkyl, benzyl eller en konvensjonell karboksylsyre-beskyttelsesgruppe og den andre er H, med en biolabil esterdannende gruppe etterfulgt av fjerning av C-j-Cgalkyl, benzylgruppen eller karloksylsyrebeskyttelsesgruppen for å danne forbindelsen med formel (I) hvori en av R og R<4> er en biolabil esterdannende gruppe og den andre er H; eller å forestre produktet med formel (I) hvori både R og R<4> er H, med en biolabil esterdannende gruppe for å danne produktet med formel (I) hvori både R og R<4> er biolabile esterdannende grupper, og hvis nødvendig, å danne et farmasøytisk akseptabelt salt av produktet.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 hvori A er (CH2), R^ er H og B er (CH2) og forbindelsen med formel (I) har formel (II) : hvor R, R<2>, R<3>, R<4> og R^ er som definert i krav 1, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 karakterisert ved at det anvendes en biolabil esterdannende gruppe som er 1 -(2,2-dietylbutyryloksy)etyl 2-etylpropionyloksymetyl 1- (2-etylpropionyloksy)etyl 1 -(2,4-dimetylbenzoyloksy)etyl a-benzoyloksybenzyl 1 -(benzoyloksy)etyl 2- metyl-1-propionyloksy-1-propyl 2,4,6-trimetylbenzoyloksymetyl 1 -(2,4,6-trimetylbenzoyloksy)etyl pivaloyloksymetyl fenetyl fenpropyl 2,2,2-trifluoretyl 1- eller 2-naftyl 2,4-dimetylfenyl 4- t-butylfenyl 5- indanyl.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 2 karakterisert ved at R, R<2>, R<3> og R<4> hver er H og at karboksygruppen CO2R<4> sitter i 3- eller 4-stilling på cyklohexanringen og har cis-stereokjemi i forhold til amidgruppen.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 2 karakterisert ved at R, R<2> og R<3> hver er H, R<4> er C2H5 og at etoksykarbonylgruppen sitter i 3-stilling på cyklohexanringen og har cis-stereokjemi i forhold til amidgruppen.
6. Fremgangsmåte i henhold. 1 et av foregående krav karakterisert ved at R 5 er C^-C^alkyl, C2-C^-alkenyl, C^-C^alkynyl, Cs-Cgcykloalkyl, Cs-Cg<cy>klo-alkenyl, C-)-C4alkylsulf onamid eller tetrahydrof uranyl eller at r<5> er C-|-C3alkyl substituert med C-\ -C3alkoksy, C-|-Cg-alkoksy(C2-C4 alkoks<y>), C^-Cg-cykloalkyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, C2-C4alkanoyl, C2-C4alkoksykarbonylamino, C-j-C4alkylsulfonyl, C-\ -C4alkylsulf onamido, f enylsulf onamido eller benzoylamino.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 2 karakterisert ved at R og R<4> begge er H, R<2 >og R<3> er begge H, gruppen CO2R<4> sitter i 4-stilling på cyklohexanringen og har cis-stereokjemi i forhold til amidgruppen og at R^ er n-propyl, metoksyetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2-butynyl, 2-cyklohexenyl, tetrahydrofuranyl, 4-pyridylmetyl, 2-imidazolylmetyl, acetonyl, etylsulfonylmetyl, benzensulfonamidometyl, n-propylsulfonamido eller 1-metoksykarbonylaminoetyl.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 2 karakterisert ved at R og R<4> begge er H, R<2 >og R<3> er begge H, gruppen CO2R<4> sitter i 3-stilling på cyklohexanringen og har cis-stereokjemi i forhold til amidgruppen hvori R^ er n-propyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2-butynyl, 2-propenyl, 2-butenyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 2-cyklohexenyl, cyklopropylmetyl, tetrahydrofuranyl, 4-pyridylmetyl, n-propylsulfonylamino, benzensulfonylamino-metyl eller benzoylaminometyl.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at R er H og R<4> er etyl og at R<2> og R<3> begge er H, etoksykarbonylgruppen sitter i 3-stilling på cyklohexanringen og har cis-stereok jemi og R*<>> er 2-metoksyetoksymetyl, n-propyl, 2-butynyl, 2-propenyl, cyklohexenyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklopropylmetyl, tetrahydrofuranyl, 4-pyridylmetyl, benzensulfonamidometyl, benzoylaminometyl eller n-propylsulfonamido.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 2 karakterisert ved at R<2> og R<3> er begge H, gruppen -CO2R<4> sitter i 4-stilling på cyklohexanringen og har cis-stereokjemi, R^ er 2-metoksyetoksymetyl, og R er enten 5-indanyl og R<4> H, eller R<4> er 5-indanyl og R er H.
NO875169A 1986-12-11 1987-12-10 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive spiro-substituerte glutamid-derivater NO174385C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868629663A GB8629663D0 (en) 1986-12-11 1986-12-11 Therapeutic agents
GB878715722A GB8715722D0 (en) 1987-07-03 1987-07-03 Therapeutic agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO875169D0 NO875169D0 (no) 1987-12-10
NO875169L NO875169L (no) 1988-06-13
NO174385B true NO174385B (no) 1994-01-17
NO174385C NO174385C (no) 1994-04-27

Family

ID=26291684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO875169A NO174385C (no) 1986-12-11 1987-12-10 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive spiro-substituerte glutamid-derivater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5030654A (no)
EP (1) EP0274234B1 (no)
KR (2) KR880007441A (no)
CN (1) CN1016778B (no)
AU (1) AU595082B2 (no)
CA (1) CA1328264C (no)
CY (1) CY1723A (no)
DE (1) DE3772950D1 (no)
DK (1) DK174922B1 (no)
EG (1) EG18361A (no)
ES (1) ES2031523T3 (no)
FI (1) FI94336C (no)
GR (1) GR3002739T3 (no)
HK (1) HK65893A (no)
HU (1) HU202482B (no)
IE (1) IE60304B1 (no)
IL (1) IL84757A (no)
MY (1) MY100740A (no)
NO (1) NO174385C (no)
NZ (1) NZ222848A (no)
PH (1) PH25058A (no)
PL (1) PL150420B1 (no)
PT (1) PT86316B (no)
SG (1) SG50593G (no)
YU (1) YU47970B (no)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337400C (en) * 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
GB8811873D0 (en) * 1988-05-19 1988-06-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8820844D0 (en) * 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8903740D0 (en) * 1989-02-18 1989-04-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8907704D0 (en) * 1989-04-05 1989-05-17 Pfizer Ltd Preparation of glutaric acid derivatives
US5260467A (en) * 1989-11-16 1993-11-09 Pfizer Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5157138A (en) * 1989-11-16 1992-10-20 Pfizer, Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
GB8925933D0 (en) * 1989-11-16 1990-01-04 Pfizer Ltd Glutaric acid derivatives and preparation thereof
GB8926063D0 (en) * 1989-11-17 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH075530B2 (ja) * 1989-11-21 1995-01-25 シェリング・コーポレーション カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤
US5407960A (en) * 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
GB9000725D0 (en) * 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9004260D0 (en) * 1990-02-26 1990-04-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9103454D0 (en) * 1991-02-19 1991-04-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5252601A (en) * 1991-05-03 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-mercaptomethylene-tetrahydronaphthalene and indane-2-carboxamide derivatives as enkephalinase inhibitors
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5298492A (en) * 1992-08-04 1994-03-29 Schering Corporation Diamino acid derivatives as antihypertensives
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
WO1994007481A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-14 Merck & Co., Inc. N-(mercaptoacyl)peptidyl derivatives as antidegenerative agents
EP0664792B1 (en) * 1992-10-14 2000-01-05 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6090785A (en) * 1992-10-15 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative agents
JPH08503475A (ja) * 1992-11-25 1996-04-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体
CA2150550A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
JPH06199850A (ja) * 1992-12-28 1994-07-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd インドール含有ペプチド及びその製法
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5684152A (en) * 1995-09-28 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Preparation of carboxyalkyl derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US5852045A (en) * 1995-10-19 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5889023A (en) * 1996-05-10 1999-03-30 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US5939455A (en) * 1997-03-11 1999-08-17 Beacon Laboratories, Inc. Therapeutic augmentation of oxyalkylene diesters and butyric acid derivatives
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
CZ20013453A3 (cs) * 1999-03-29 2002-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitor vasopeptidázy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
IL139454A0 (en) * 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
US6660756B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
CZ20033183A3 (cs) * 2001-05-18 2004-07-14 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Použití sloučenin s kombinovanou inhibiční aktivitou NEP/ MP v přípravě léčiv
US20070197552A1 (en) * 2002-01-11 2007-08-23 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
JP2005513165A (ja) * 2002-01-11 2005-05-12 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
TWI262077B (en) * 2002-04-29 2006-09-21 Merck & Co Inc Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
EP2200975A1 (en) 2007-09-07 2010-06-30 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US8212052B2 (en) 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
US7989484B2 (en) 2008-04-29 2011-08-02 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
EP2334651A2 (en) 2008-07-24 2011-06-22 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
EP2434895A4 (en) 2009-05-13 2013-08-07 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
AU2010251967B9 (en) * 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
US7956054B2 (en) 2009-07-07 2011-06-07 Theravance, Inc. Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
WO2011011232A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Theravance, Inc. Dual-acting oxazole antihypertensive agents
WO2011090929A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
CA2817368C (en) 2010-12-15 2019-12-31 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
AR084290A1 (es) 2010-12-15 2013-05-08 Theravance Inc Inhibidores de neprilisina, metodos para su preparacion e intermediarios utilizados en los mismos, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por la inhibicion de nep
ES2582640T3 (es) 2011-02-17 2016-09-14 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
US8449890B2 (en) 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
ES2699773T3 (es) 2011-05-31 2019-02-12 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina
CA2835216A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CN103748070B (zh) 2011-05-31 2015-06-24 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CN104350052B (zh) 2012-05-31 2017-05-31 施万生物制药研发Ip有限责任公司 一氧化氮供体脑啡肽酶抑制剂
PT2864292T (pt) 2012-06-08 2017-07-10 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibidores de neprisilina
US8871792B2 (en) 2012-06-08 2014-10-28 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
US9126956B2 (en) 2012-08-08 2015-09-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
WO2014127331A1 (en) 2013-02-17 2014-08-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
CA2902456A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
MX2016009760A (es) 2014-01-30 2016-11-08 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina.
RU2016135057A (ru) 2014-01-30 2018-03-12 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Производные 5-бифенил-4-гетероарилкарбониламинопентановой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
EP3177627B1 (en) 2014-08-07 2019-07-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. Imidazo[1,2-a]-pyrazolo[4,3-e]-pyrimidin-4-one derivatives with pde1 inhibiting activity
MY187899A (en) 2015-02-11 2021-10-27 Theravance Biopharma R&D Ip Llc (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor
HUE052732T2 (hu) 2015-02-19 2021-05-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc (2R,4R)-5-(5'-klór-2'-fluorbifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-metiloxazol-2-karbonil)amino]pentánsav
CA3015505C (en) 2016-03-08 2024-03-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Crystalline (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(ethoxymethyl)-4-(3-hydroxyisoxazole-5-carboxamido)-2-methylpentanoic acid and uses thereof
JP2019510039A (ja) 2016-03-28 2019-04-11 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規組成物および方法
US11839614B2 (en) 2018-01-31 2023-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods for treating or mitigating cardiotoxicity characterized by inhibition of adenosine A2 signaling and/or adenosine A2 receptor expression

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3981915A (en) * 1971-12-17 1976-09-21 American Home Products Corporation Amides of 1-aminocyclopentane carboxylic acid
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
AU594645B2 (en) * 1984-06-08 1990-03-15 Ciba-Geigy Ag N-substituted butyramide derivatives
GB2167748A (en) * 1984-11-23 1986-06-04 Squibb & Sons Inc Acylamino hydroxyalkanoyl amino and imino acids and esters
EP0225292A3 (en) * 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
PL150420B1 (en) 1990-05-31
CY1723A (en) 1994-05-06
DK648487A (da) 1988-08-19
US5030654A (en) 1991-07-09
FI94336C (fi) 1995-08-25
CA1328264C (en) 1994-04-05
DK174922B1 (da) 2004-02-23
GR3002739T3 (en) 1993-01-25
KR880007441A (ko) 1988-08-27
EG18361A (en) 1992-12-30
CN1016778B (zh) 1992-05-27
FI875413A (fi) 1988-06-12
PL269336A1 (en) 1988-12-08
PT86316A (en) 1988-01-01
HU202482B (en) 1991-03-28
IE873355L (en) 1988-06-11
EP0274234A3 (en) 1988-10-19
CN87107371A (zh) 1988-07-06
EP0274234B1 (en) 1991-09-11
DK648487D0 (da) 1987-12-10
PT86316B (pt) 1990-11-07
ES2031523T3 (es) 1992-12-16
NO875169D0 (no) 1987-12-10
AU595082B2 (en) 1990-03-22
YU47970B (sh) 1996-08-13
IL84757A (en) 1992-02-16
FI94336B (fi) 1995-05-15
KR910003335B1 (ko) 1991-05-27
NO174385C (no) 1994-04-27
HUT45487A (en) 1988-07-28
HK65893A (en) 1993-07-16
IL84757A0 (en) 1988-05-31
NO875169L (no) 1988-06-13
PH25058A (en) 1991-01-28
FI875413A0 (fi) 1987-12-09
SG50593G (en) 1993-07-09
YU223987A (en) 1989-02-28
AU8240787A (en) 1988-07-07
MY100740A (en) 1991-01-31
EP0274234A2 (en) 1988-07-13
DE3772950D1 (de) 1991-10-17
IE60304B1 (en) 1994-06-29
NZ222848A (en) 1989-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174385B (no) Analogifremgangsmaate ved fromstilling av terapeutisk aktive spiro- substituerte glutamid-derivater
EP0358398B1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
JP3801653B2 (ja) ヒドラジン誘導体
JP2002539191A (ja) プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物及び組成物
KR20000015785A (ko) 페닐설폰아미드 유도체
JP2004531505A (ja) Ｆｓａｄのためのｎｅｐ阻害剤としてのｎ−フェンプロピルシクロペンチル−置換グルタルアミド誘導体
EP0565396B1 (fr) Dérivés de 1-[2-(arylsulfonylamino)-1-oxoéthyl]pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPH0645584B2 (ja) 薬剤用のｎ―（１―（２―カルボキシエチル）シクロアルキルカルボニル）―ベーターアラニン誘導体
JPH0547538B2 (no)
NO175258B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-oksabicykloheptyl-substituerte heterocyklisk amidprostaglandinanaloger
EP0343911A2 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide diuretic agents
JP5815542B2 (ja) Ｄｐｐ−１阻害剤として有用なアルキニル誘導体
CA2782294A1 (en) Cysteine protease inhibitors
PL209113B1 (pl) Cykloheksylosulfony, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związków
NZ206980A (en) Resolving racemic mixtures of bicyclic imino-alpha-carboxylic esters
WO1991010644A1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide diuretic agents
GB2218983A (en) Spiro-substituted glutaramides as diuretics
EP0594588A1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
KR0184876B1 (ko) 트리플루오로메틸 머캅탄 및 머캅토아실 유도체 및 그의 사용 방법
US5192800A (en) Glutaramide diuretic agents
FR2765222A1 (fr) Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JPH0541627B2 (no)
JPH10204054A (ja) フェニルスルホンアミド誘導体
JPH07108889B2 (ja) Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−ｄ−アラニンの製造方法
DD273831A5 (de) Verfahren zur herstellung von spiro-substiuierten glutoramid-derivaten