FI94336B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro-substituoitujen glutaarihappoamidien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro-substituoitujen glutaarihappoamidien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94336B
FI94336B FI875413A FI875413A FI94336B FI 94336 B FI94336 B FI 94336B FI 875413 A FI875413 A FI 875413A FI 875413 A FI875413 A FI 875413A FI 94336 B FI94336 B FI 94336B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
cis
mmol
acid
ester
Prior art date
Application number
FI875413A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI94336C (fi
FI875413A (fi
FI875413A0 (fi
Inventor
Nicholas Kenneth Terrett
Martin James Wythes
Ian Thompson Barnish
Keith James
John Christopher Danilewicz
Gillian Mary Ryder Samuels
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868629663A external-priority patent/GB8629663D0/en
Priority claimed from GB878715722A external-priority patent/GB8715722D0/en
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of FI875413A0 publication Critical patent/FI875413A0/fi
Publication of FI875413A publication Critical patent/FI875413A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94336B publication Critical patent/FI94336B/fi
Publication of FI94336C publication Critical patent/FI94336C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C07D321/08—1,4-Dioxepines; Hydrogenated 1,4-dioxepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

94336
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro-substituoitujen glutaarihappoamidien valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten spiro-5 substituoitujen glutaarihappoamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta CV" „ ^"VcHChV^ ^CONH -R3 (I) K02c^ VCo2R4 15 jossa kaavassa A yhdessä C-atomin kanssa, johon se on liittynyt, muodostaa 5- tai 6-jäsenisen karboksyklisen renkaan, joka voi olla tyydyttynyt tai mono-tyydyttymätön 20 ja joka voi olla fuusioitunut bentseenirenkaaseen; B on (CH2)a/ jossa m on kokonaisluku 1 tai 2; R ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, Cj-Cg-alkyyliä, bentsyyliä tai vaihtoehtoista biolabiilia esterinmuodostusryhmää; 25 R1 on H tai Cj-C^-alkyyll; R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, hydroksia tai Cj-C^-alkyyliä, ja R5 on Cj-Cj-alkyyli, C2-C6-alkenyyli, C2-C6-alkynyy-li, Cj-Gj-sykloalkyyli, Cj-C^-sykloalkenyyli, NR8C0R9, 30 -NReS02R9 tai 5-7-jäseninen tyydyttynyt heterosyklinen ryhmä, jossa on ainoina heteroatorneina 1 tai 2 happi-atomia; tai Cj-C^-alkyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä hydroksi, C^-Cj-al-koksi, Cj-Cj-alkoksi-(C^-Ce-alkoksi), C3-C7-sykloalkyyli, 35 fenyyli, tetrahydrofuryyli, 5- tai 6-jäseninen heterosyk- 2 94336 linen ryhmä, jossa on ainoina heteroatorneina 1 tai 2 N-atomia, -NR*R7, -NReCOR9, -NReS02R9, -CONR6R7, -S(0)2R10, -COR11 ja -C02R12, jolloin R6 ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, Cx-C4-al-5 kyyliä, Cj-C^-sykloalkyyliä, fenyyliä, bentsyyliä, C2-C6-alkoksialkyyliä tai tiatsolyyliä tai R6 ja R7 muodostavat yhdessä typen kanssa, johon ne ovat liittyneet, morfoli-noryhmän;
Re on H tai Cx-C4-alkyyli; 10 R9 on C1-C4-alkyyli, CF3, fenyyli, bentsyyli, bent- syylioksi tai furanyyli-, tienyyli-, oksatsolyyli- tai tiatsolyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella Cx-C4-alkyyliryhmällä; R10 on Cx-C4-alkyyli tai fenyyli; 15 R11 on Cx-C4-alkyyli; ja R12 on H tai Cx-C4-alkyyli.
Nämä yhdisteet ovat virtsaneritystä lisääviä aineita ja käyttökelpoisia moniin terapeuttisiin tarkoituksiin, kuten hoidettaessa erilaisia sydän-verisuonihäi-20 riöitä, kuten verenpainetautia ja sydämen toiminnanvajavuutta.
Yhdisteet ovat sinkistä riippuvaisen, neutraalin endopeptidaasin, E.C.3.4.24.11, inhibiittoreita. Tämä entsyymi on mukana monien peptidihormonien hajoamistapah-' * 25 tumassa, ja hormoneihin luetaan mukaan eteis-natriumvirt-saisuutta aiheuttava tekijä (ANF), jota sydän erittää ja jolla on tehokas verisuonia laajentava, virtsaneritystä lisäävä ja natriumvirtsaisuutta aiheuttava vaikutus. Siten keksinnön yhdisteet voivat tehostaa endopeptidaasia, 30 E.C.3.4.24.11. Siten erityisesti yhdisteet ovat virtsan- ; . eritystä lisääviä aineita, jotka ovat käyttökelpoisia * 4 hoidettaessa sellaisia häiriöitä, kuten verenpainetauti, sydämen toiminnanvajaavuus, jaksottainen turvotus, Menieresin tauti, aldosteronismi (ensimmäinen ja myöhem-35 pi) ja virtsan liikakalkkisuus. Lisäksi, koska yhdis- I.
94336 3 teillä on kyky tehostaa ANF:n vaikutuksia, ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa viherkaihia. Edelleen, koska yhdisteet pystyvät inhiboimaan neutraalia endopeptidaasia, E.C.3.4.24.11, keksinnön mukaisilla yhdisteillä voi olla 5 vaikutusta muilla terapeuttisilla alueilla, kuten esimerkiksi astman, tulehduksen, kivun, epilepsian, tunnehäi-riöiden, tylsistymisen ja vanhuuteen liittyvän hajamielisyyden, liikalihavuuden ja mahasuolihäiriöiden (erityisesti ripulin ja ärtyneen suolen oireyhtymän) hoidossa, 10 vatsahappoerityksen normalisoimisessa sekä hoidettaessa veren liiallista reniinipitoisuutta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat käsittää useita asymmetrisiä keskuksia ja siten ne voivat esiintyä enantiomeereina ja diastereomeereina. Yhdisteryhmä käsit-15 tää sekä erotetut yksittäiset isomeerit että isomeerien seokset.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat sellaisia, jotka on muodostettu sellaisten emäksien kanssa, jotka muodostavat myrkyttö-20 miä suoloja. Esimerkkeinä voidaan mainita alkalimetalli-suolat, kuten natrium-, kalium- ja kalsiumsuolat, tai amiinien, kuten dietyyliamiinin kanssa muodostuneet suolat. Yhdisteet, joissa on emäksinen keskus, voivat muodostaa myös happoadditiosuoloja farmaseuttisesti hyväk-' * 25 syttävien happojen kanssa. Esimerkkeinä hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti-tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, sitraatti-, fumaraatti-, glukonaatti-, laktaatti-, maleaatti-, sukkinaatti- ja tartraattisuolat.
30 Erityisen edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä . ^ ovat ne, joiden kaava on 4 94336 < O /· C3CH2 '----' CONH —f 4_ H3 ( II ) 5 4 co2r*
Edullisia ovat myös ne yhdisteet, joilla on kaavat (I) ja (II), joissa R ja R4 ovat kummatkin vetyjä 10 (kahdenarvoisia happoja), kuin myös niiden biolabiilit mono- ja di-esterijohdannaiset, joissa toinen tai kummatkin R:stä ja R4:stä ovat biolabiileja esterinmuodostus-ryhmiä.
Termi biolabiili esterinmuodostusryhmä on asian-15 tuntijoiden hyvin tuntema termi, joka tarkoittaa ryhmää, jonka avulla saadaan esteri, joka voidaan helposti lohkaista ruumiissa vastaavan kaavan (I) mukaisen kahdenar-voisen hapon, jossa R ja R4 ovat kummatkin vetyjä, vapauttamiseksi. Joitakin tällaisia esteriryhmiä tunnetaan 20 hyvin, esimerkiksi penisilliinialueella tai ACE-inhibiit-tori-verenpainetta alentavien aineiden tapauksessa.
Kaavojen (I) ja (II) mukaisten yhdisteiden tapauksessa tällaiset biolabiilit esivaihelääke-esterit ovat erityisesti edullisia, kun niiden avulla saadaan kaavan ’ ’ 25 (I) mukaisia yhdisteitä, jotka ovat sopivia annettaviksi suun kautta. Kunkin esteriryhmän sopivuus voidaan määrittää tunnetuilla eläin- tai in vitro -entsyymihydrolyylis-kokeilla. Siten, optimaalisen tehokkuuden saavuttamiseksi, esteri tulisi vain hydrolysoida absorption jälkeen, 30 niinpä esterin tulisi olla resistentti hydrolyysille en- : , . nen ruoansulatusentsyymien absorptiota, mutta sen tulisi • ♦ olla helposti hydrolysoitavissa esimerkiksi maksaentsyymien toimesta. Tällä tavoin aktiivinen kahdenarvoinen happo vapautuu verenkiertoon sen jälkeen, kun se on an-35 nettu suun kautta.
I, 94336 5
Alempien alkyyliesterien (erityisesti etyylieste-rien) ja bentsyyliesterien lisäksi sopivia biolabiileja estereitä ovat alkanoyylioksialkyyliesterit, lukien mukaan niiden alkyyli-sykloalkyyli- ja aryyli-substituoidut 5 johdannaiset, aroyylioksialkyyliesterit, aryyliesterit, aralkyyliesterit ja halogeenialkyyliesterit, joissa mainituissa alkanoyyli- tai alkyyliryhmissä on 1-8 hiiliatomia ja ne ovat haara- tai suoraketjuisia, ja mainitut aryyliryhmät ovat fenyyli-, naftyyli- tai indanyyliryh-10 miä, jotka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla C^-C^-alkyyli- tai C^-C^-alkoksiryhmällä tai halogeeniatomeilla.
Siten esimerkkeinä R:stä ja R4:stä, kun ne ovat biolobiileja esterinmuodostusryhmiä eivätkä ole etyyli-15 eikä bentsyyliryhmiä, ovat: l-(2,2-dietyylibutyryylioksi)etyyli 2-etyylibutyryyliok-simetyyli l-(2-etyylibutyryylioksi)etyyli l-(2,4-dimetyylibentsoyylioksi)etyyli 20 a-bentsoyylioksibentsyyli 1- (bentsoyylioksi)etyyli 2- metyyli-1-propionyy1ioks i-1-propyy1i 2,4,6-trimetyylibentsoyylioksimetyyli 1-(2,4,6-trimetyylibentsoyylioksi)etyyli 25 pivaloyylioksimetyyli fenetyyli fenpropyyli 2,2,2-trifluorietyyli 1- tai 2-naftyyli 30 2,4-dimetyylifenyyli 4- t-butyylifenyyli ja j · 5- indanyyli.
Näistä erityisesti edullinen biolabiili esterin-muodostusryhmä on 5-indanyyli.
35 Kaavojen (I) ja (II) mukaiset yhdisteet, joissa toinen tai kummatkin R:stä ja R4:stä ovat C^-C^-alkyyle- 94336 6 jä, erityisesti etyylejä, tai bentsyylejä, ovat myös aktiivisia niiden hydrolyysin vuoksi in vivo, ja lisäksi ne ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa kahdenar-voisia happoja, joissa sekä R että R4 ovat vetyjä. Mono-5 bentsyyli- ja mono-etyyliesterien on erityisesti todettu hydrolysoituvan nopeasti in vivo, jolloin on saatu kah-denarvoinen happo.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden lisäryhmässä R on H, R2 on H, R3 on CH3 tai C2H5 ja R4 on H. Erityisesti 10 edullisia ovat sellaiset yhdisteet, joissa R, R2, R3 ja R4 ovat kukin H ja karboksiryhmä C02R4 on kiinnittynyt syk-loheksaanirenkaan 3- tai 4-asemaan, ja erityisesti sellaiset yhdisteet, joilla on cis-stereokemiallinen konfiguraatio.
15 Erityisen kiinnostavia ovat kaavan (11) mukaiset monoetyyliesterit, koska ne ovat tehokkaita annettaessa suun kautta, ja niissä R, R2 ja R3 ovat kukin vetyjä, R4 on etyyli, ja etoksikarbonyyliryhmä on kiinnittynyt syk-loheksaanirenkaan 3-asemaan ja on cis-asemassa amidiryh-20 mään nähden.
Ryhmä R5 on edullisesti C2-C4-alkyyli, C2-C4-älke-nyyli, C2-C5-alkynyyli, C5-C6-sykloalkyyli, C5-C6-sykloal-kenyyli, ^-^-alkyylisulfonamido tai tetrahydrofuranyy-li, tai R5 on C^-Cj-alkyyli, joka on substituoitu C^-Cj-al-25 koksilla, C^-C^-alkoksi-iCj-C^-alkoksilla), C3-C6-syklo- alkyylillä, 4-pyridyylillä, 2-imidatsolyylillä, C2-C4-al-kanoyylillä, C^-C^-alkyylisulfonyylillä, Cj-C4-alkyylisul-fonyylillä, fenyylisulfoniamidolla tai bentsoyyliaminol-la.
30 Siten yhtenä tiettynä ja edullisena näkökohtana keksinnön avulla saadaan kaavan (II) mukaisia dikarbok-syylihappoja, joissa R ja R4 ovat kummatkin vetyjä sekä R2 ja R3 ovat kummatkin vetyjä, ryhmä C02R4 on kiinnittynyt sykloheksaanirenkaan 4-asemaan ja on cis-asemassa 35 amidiryhmään nähden, ja 1 .j · 94336 7 joissa R5 on n-propyyli, metoksietyyli, 2-metoksietoksi-metyyli, 2-butanyyli, sykloheksenyyli, tetrahydrofuranyy-li, 4-pyridyylimetyyli, 2-imidatsolyylimetyyli, asetonyy-li, etyylisulfonyylimetyyli, bentseenisulfonamidometyyli, 5 n-propyylisulfonamido tai 1-metoksikarbonyyliaminoetyyli.
Erityisesti edullisia yksittäisiä yhdisteitä ovat 3-{l-[(cis-4-karboksisykloheksyyli)karbamoyyli]syklopen-tyyli}-2-(n-propyyli)propionihappo.
3-{1-[(cis-4-karboksisykloheksyyli Jkarbamoyyli]syklopen-10 "tyyli } - 2 - (2 -metoksietyyli) propionihappo.
3—{1—[(cis-4-karboksisykloheksyyli)karbamoyyli]syklopen-tyyli}-2-(2-metoksietoksimetyyli)propionihappo.
3—{1—[(cis-4-karboksisykloheksyyli)karbamoyyli]syklopen-tyyli}-2-(2-butynyyli)propionihappo.
15 3—{1— E(cis-4-karboksisykloheksyyli)karbamoyyli]syklopen- tyyli}-2-(3-tetrahydrofuranyyli)propionihappo.
3—{1— E(cis-4-karboksisykloheksyyli Jkarbamoyyli]syklopen-tyyli}-2-(n-propyylisulfonamido)propionihappo.
Toisena edullisena näkökohtana keksinnön avulla 20 saadaan kaavan (II) mukaisia dikarboksyylihappoja, joissa R ja R1 ovat kummatkin vetyjä, R2 ja R3 ovat kummatkin vetyjä, ryhmä C02R4 on kiinnittynyt sykloheksaanirenkaan 3-asemaan ja on cis-asemassa amidiryhmään nähden, ja joissa R5 on n-propyyli, 2-metoksietoksimetyyli, 2-25 butynyyli, 2-propenyyli, 2-butenyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheksenyyli, syklopropyylimetyyli, tetrahydrofuranyyli, 4-pyridyylimetyyli, n-propyyli-sulfonyyliamino, bentseenisulfonyyliaminometyyli tai bentsoyyliaminometyyli.
30 Erityisesti edullisiin yksittäisiin yhdisteisiin kuuluvat 3-{l-[(cis-3-karboksisykloheksyyli)karbamoyyli]syklopentyyli }-2-(n-propyyli)propionihappo, 3-{l-[(cis-3-karboksisykloheksyyli)karbamoyyli]syklopen-35 tyyli}-2-(2-metoksietoksimetyyli)propionihappo, 8 94336 3-{l-[(cis-3-karboksisykloheksyyli)karbamoyyli]syklopen-tyyli}-2-(2-butynyyli)proplonihappo ja 3-{l-[(cis-3-karboksisykloheksyyli)karbamoyyli]syklopen-tyyli}-2-(n-propyylisulfonamido)propionihappo.
5 Edullisena lisänäkökohtana keksinnön avulla saa daan monoetyyliestereitä, joilla on kaava (II), missä R on H ja R4 on etyyli ja missä R2 ja R3 ovat kummatkin vetyjä, etoksikarbonyyliryhmä on kiinnittynyt sykloheksaa-nirenkaan 3-asemaan ja on cis-asemassa amidiryhmään 10 nähden, ja R5 on 2-metoksietoksimetyyli, n-propyyli, 2-butynyyli, 2-propenyyli, sykloheksenyyli, sykloheksyyli, syklopentyyli, syklopropyylimetyyli, tetrahydrofuranyy-i, 4-pyridyylimetyyli, bentseenisulfonamidometyyli, bentsoyyliaminometyyli tai n-propyylisulfonamido.
15 Erityisesti edullisiin yksittäisiin yhdisteisiin kuuluvat 3-{1-[(cis-3-etoksikarbonyylisykloheksyyli)karbamoyyli]-syklopentyyli}-2-(2-metoksietoksimetyyli)propionihappo.
3-{1-[(cis-3-etoksikarbonyylisykloheksyyli)karbamoyyli]-20 syklopentyyli}-2-(n-propyyli)propionihappo, 3-{l-[(cis-3-etoksikarbonyylisykloheksyyli)karbamoyyli]-syklopentyyli}-2-(2-butynyyli)propionihappo ja 3-{1-[(cis-3-etoksikarbonyylisykloheksyyli)karbamoyyli]-syklopentyyli}-2-(n-propyylisylfonamido)propionihappo.
25 Edelleen edullisena näkökohtana keksinnön avulla saadaan biolabiileja esterijohdannaisia, joilla on kaava (II), missä toinen tai kummatkin R:stä ja R4:stä on 5-in-danyyli.
Erityisesti edullisia yksittäisiä yhdisteitä ovat: 30 3-{l-[(cis-4-karboksisykloheksyyli)karbamoyyli]syklopen- • tyyli}-2-(2-metoksietoksimetyyli)propionihappo-5-indanyy-liesteri ja 3-{l-[(cis-4-{5-indanyy1ioksikarbonyyli}sykloheksyyli)-karbamoyyli]syklopentyyli}-2-(2-metoksietoksimetyyli)pro-35 pionihappo. 1 I; * 94336 9
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että a) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoi-5 maan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, .. O"* , 10 R_ /c\ r^r CHCH2 C02H + H2N-( ~r3 R1302C^^ B C02r14 (III) (IV) 15 joissa kaavoissa A, B, Rl, RJ ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, R5 tarkoittaa samaa kuin R5, jossa mahdollinen reaktiivinen ryhmä voi olla suojattu, ja R13 ja R14 tarkoittavat samaa kuin R ja R4, lukuunottamatta vetyä, 20 tai ne ovat tavanomaisia karboksyylihapposuojaryhmiä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
(V
r5’^^ / C\ /^T"r2 ^^^'CHCH2/ ^CONH-( —-R3 r13o2c ^ N^-^b^co2r14 on (V) 30 • b) tapauksessa, jossa toinen tai molemmat symboleista R13 ja R14 tarkoittavat toisistaan riippumatta Ci-Cg-alkyyliä tai bentsyyliä, toinen tai molemmat mainituista ryhmistä poistetaan; tai siinä tapauksessa, että 35 toinen tai molemmat symboleista R13 ja R14 tarkoittavat » · • · 10 94336 tavanomaista karboksyylihapposuoj aryhmää, mainitut kar-boksyylisuojaryhmät poistetaan; ja siinä tapauksessa, että R5 sisältää suojaryhmän, mainittu suojaryhmä poistetaan; jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R 5 ja R4 tarkoittavat kumpikin vetyä tai toinen symboleista R ja R4 on vety ja toinen on Cj-C^-alkyyli, bentsyyli tai vaihtoehtoinen biolabiili esterinmuodostusryhmä, ja c) haluttaessa tuote, jossa toinen symboleista R13 ja R14 on C1-C6-alkyyli, bentsyyli tai tavanomainen kar-10 boksyylisuojaryhmä ja toinen on H, esteröidään biolabii- lin esterinmuodostusryhmän kanssa, minkä jälkeen Cx-C6-alkyyli-, bentsyyli- tai karboksyylisuojaryhmä poistetaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen symboleista R ja R4 on biolabiili esterinmuodos-15 tusryhmä ja toinen on H; tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa sekä R että R4 tarkoittavat vetyä, esteröidään bio-labiilin esterinmuodostusryhmän kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa sekä R että R4 tarkoittavat biolabiilia esterinmuodostusryhmää, ja 20 d) haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseut tisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: • · · t ·
• I
• • « li 94336 11
Kaavio I
= \ SK ^ CHC32 ^ C02H + H2N-( S- r3 / 13 ' 1 R Ό C (III) (IV)
2 I I
10 l \ SK ^
CHC32 ^ CONE ( -j R
*ϊ Δ ’ a13o^c (v) C02r l 20 (I)
Reaktio, joka tapahtuu kaavan (III) ja (IV) mukaisten yhdisteiden välillä, suoritetaan käyttäen tunnettuja amidin liittämismenetelmiä. Siten menetelmäs-*·“ 25 sä reaktio suoritetaan reagensseilla, jotka on liuo tettu orgaaniseen liuottimeen, esim. dikloorimetääniin, käyttäen di-imidi-kondensaatioainetta, esimerkiksi 1-etyyli-3-(dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidiä tai N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä, edullisesti 1-hyd-30 roksibentsotriatsolin ja orgaanisen emäksen, kuten • N-metyylimorfoliinin läsnä ollessa. Reaktio on yleensä päättynyt oltuaan huoneen lämpötilassa 12-24 tuntia, ja sitten tuote eristetään tunnetuilla menetelmillä, eli pestään vedellä tai suodatetaan urea-kaksoistuot- 35 teen poistamiseksi ja liuotin haihdutetaan pois. Tuote · 12 94336 voidaan edelleen puhdistaa kiteyttämällä tai kromatogra-fioimalla tarvittaessa. Kaavan (V) mukaisiin yhdisteisiin 4 kuuluvat yhdisteet, joilla on kaava (I), missä R ja R ovat -Cg-alkyylejä tai bentsyylejä.
5 Joissakin tapauksissa liittämällä muodostetulle tuotteelle, joka on suojatussa muodossa, voidaan suorittaa tunnettuja kemiallisia muutosreaktioita, jolloin voidaan valmistäa kaavan (V) mukaisia lisätuotteita.
Siten esimerkiksi yhdisteet, joilla on kaava (V), missä 10 R sisältää esteriryhmän, voidaan hydrolysoida tai hyd- rata, jolloin muodostuu karboksyylihappo, joka voidaan edelleen saattaa reagoimaan esimerkiksi amiinin kanssa, jolloin saadaan amidijohdannaisia.
5 ·
Vastaavasti yhdisteet, joissa R sisältää substi-15 tuoidun tai suojatun aminoryhmän (esimerkiksi bentsyyli- amino-, dibentsyyliamino-, bentsyylioksikarbonyyliamino-tai t-butyylioksikarbonyyliaminoryhmä), voidaan muuttaa vapaiksi amiineiksi hydraamalla tai hydrolysoimalla sopivuuden mukaan. Tuotetut amiinit voidaan edelleen saat-20 taa reagoimaan, ja siten esimerkiksi annettaessa reagoi da esimerkiksi sulfonyylihalogenidin kanssa, saadaan vastaavia sulfonamideja, asyloimalla happokloridien tai -anhydridien kanssa, saadaan vastaavia amideja, saatettaessa reagoimaan isosyanaatin kanssa, saadaan ureajoh-* 25 dannaisia ja kloroformaatin tai N-(aryylioksikarbonyy- li) sukkinimidin kanssa saadaan alkoksikarbonyyliamino-ja aryylioksikarbonyyliaminotuotteita, tässä järjestyksessä. Muita reaktioita ovat esimerkiksi sulfidin hapettaminen, jolloin saadaan vastaava sulfoksidi- tai sulfo-,-.30 nijohdannainen; loppupäässä olevan olefiinin Wacker-ha- petus, jolloin saadaan vastaava metyyliketoni, joka vuorostaan voidaan saattaa reagoimaan, esimerkiksi sille voidaan suorittaa pelkistävä aminointi, jolloin saadaan vastaava amiini; bentsyylioksiryhmän sisältävän yhdis-35 teen hydraus, jolloin saadaan alkoholi, atsidiryhmän • · I: 94336 13 pelkistys, jolloin saadaan amiini tai sykloalkeenin pelkistys sykloalkaaniksi. Kaikki nämä muutokset ovat täydellisesti tunnettuja ja sopivia olosuhteita, sekä näissä käytettävät reagenssit ovat hyvin tunnettuja alan 5 asiantuntijoille samoin kuin muut variaatiot ja mah dollisuudet.
Kaavan (V) mukainen diesteri voidaan edelleen saattaa reagoimaan, jolloin saadaan monoesteri- tai kahdenarvoisen hapon johdannaisia, joilla on kaava (I), 4 10 missä toinen tai kummatkin R:stä tai R :stä ovat vetyjä.
13 14 Käytettävät olosuhteet riippuvat ryhmien R ja R , jotka ovat läsnä kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä, tarkasta luonteesta, ja muutamat variaatiot ovat mahdolli- 13 14 siä. Siten esimerkiksi, kun sekä R että R ovat bent-15 syylejä, hydraamalla tuote, saadaan kahdenarvoinen hap- 4 po, jolla on kaava (I), missä R ja R ovat kummatkin 13 14 vetyjä. Vaihtoehtoisesti, jos toinen R :sta tai R :sta on bentsyyli ja toinen on alkyyli, hydraamalla saadaan monoesterituote. Tämä voidaan sitten hydrolysoida ha- 20 luttaessa, jolloin saadaan jälleen kahdenarvoinen hap- 13 14 potuote.Kun toinen R :sta tai R :sta on t-butyyli, käsittelemällä kaavan (V) mukaistatuotetta trifluori- etikkahapon kanssa, saadaan vastaava happo. Diesterituot-13 14 teet, joissa R ja R ovat bentsyylejä tai alempia '* 25 alkyylejä, voidaan myös käsitellä trimetyylisilyylijodi- dilla, jolloin muodostuu dikarboksyylihappotuote. Jos 13 14 R :en ja R :än käytetään jotakin muuta karboksyylihap-posuojaryhmää, niin silloin täytyy valita sopivat olosuhteet sen poistamiseksi, ja näin saadaan kaavan (I) „ 30 mukainen esteri- tai kahdenarvoinen happotuote. Siinä : 5 tapauksessa, kun rengas A tai substituentti R on tyydy ttymätön, suojauksen poisto täytyy suorittaa ei-pel-kistävine menetelmin, siten esimerkiksi jos jompikumpi 4 R:stä tai R :stä on bentsyyli, ne voidaan poistaa käsit-35 telemällä trimetyylisilyylijodidilla.
94336 14
Samoin kuin voidaan poistaa kukin suojaryhmä, 5 · joka voi olla läsnä R :ssä, on mahdollista suorittaa muutamia kemiallisia muutosreaktioita lopullisille mono-esteri- tai kahdenarvoisille happotuotteille, kuten ai-5 kaisemmin on selostettu. Kussakin tapauksessa tuote voi daan saada vapaana karboksyylihappona tai se voidaan neutraloida sopivalla emäksellä ja eristää suolamuodossa.
Lähtöaineina olevat spiro-substituoidut glutaari-happomonoesterit, joilla on kaava III, voidaan valmistaa 10 muuttamalla erilaisella menetelmällä, kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on esitetty:
Kaavio 2 „1 5' v J .c-ca2 -? <III! 13 /
I R °9C
1 Θ 2 if 2 (VI) / (VII) /c,
20 v /R -X
\ / tai \ / Michael-akseptori R13O.C(CHj_3r \ i
\ CT
*' · _ - \ r v / \ R13CoCCH,CH0X 'C0_3 *· 2 2 2 (VIII) 30 Kaavan (VI) mukaiset akrylaatit ovat joko tunnettu ja yhdisteitä tai niitä on kaupallisesti saatavissa, tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä kirjallisuudessa olevien menetelmien mukaisesti (esimerkiksi saattamalla sopivasti substituoitu malonihappomono-esteri rea-35 goimaan paraformaldehydin kanssa, ja suorittamalla saman-, , aikaisesti karboksyyliryhmän poisto).
. · 94336 15
Akrylaatti saatetaan reagoimaan suoraan dianio-nin kanssa, joka on johdettu sopivasta sykloalkaani- tai sykloalkeenikarboksyylinaposta käsittelemällä tätä vahvan emäksen kanssa (esim. litiumdi-isopropyyliamidin 5 kanssa), jolloin saadaan glutaarihappomonoesteri, jolla on kaava (III) . Vaihtoehtoisesti happo saatetaan reagoimaan 3-bromipropionaatin kanssa, jolloin saadaan vastaava esteri (VIII). Sitten tämä alkyloidaan saattamalla se reagoimaan vahvan emäksen kanssa (esim. litumdi-10 isopropyyliamidin kanssa) alhaisessa lämpötilassa, jol loin muodostuu dianioni, minkä jälkeen lisätään sopivan 5 · kaavan R -X mukainen yhdiste (missä X on lähtevä ryhmä, esim. trifluorimetaanisulfonyylioksi tai halogeeni, edullisesti bromi), tai Michael-lisäakseptori (esim. vinyyli-15 sulfoni), jolloin saadaan jälleen glutaarihappomonoesteri, jolla on kaava (III).
Kaavan (IV) mukaiset amiinit ovat yleisesti tunnettuja yhdisteitä, jotka ovat kaupallisesti saatavissa tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä kirjal-20 lisuudessa olevien menetelmien mukaisesti (esimerkiksi tapauksessa, jossa B on (CH^)2' pelkistämällä vastaava bentsoehappo).
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa toinen tai 4 ·;· kummatkin R:stä tai R :stä ovat labiileja esterinmuo- 25 dostusryhmiä, valmistetaan edellä kuvattujen menetelmien mukaisesti.
Siten eräässä menetelmän muunnelmassa, joka on kuvattu kaaviossa 1, yhdiste, jolla on kaava (III), missä R^ on biolabiili esterinmuodostusryhmä, liitetään ·/ 30 sopivaan kaavan (IV) mukaiseen yhdisteeseen, missä R14 ^ · « on bentsyyliryhmä, ja tuote hydrataan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R on biolabiili este- 4 rinmuodostusryhmä ja R on H.
Kaavan (III) mukaiset glutaarimonoesterit, jois-35 sa R^ on biolabiili esterinmuodostusryhmä, valmistetaan - * vastaavista yhdisteistä, joilla on kaava (III), missä R^ 16 94336 on tunnettu selektiivisesti poistettavissa oleva karbok-syylihapposuojaryhmä, esimerkiksi t-butyyli, suojaamalla ensin vapaa karboksyyliryhmä, esimerkiksi sen fenan- 13 syyliesterinä; poistamalla R tunnetuilla menetelmillä, 5 jotka sopivat tiettyyn käytettävään suojaryhmään; muodos tamalla esteri halutun biolabiilin esterinmuodostusryh- män kanssa, esimerkiksi saattamalla se reagoimaan kaavan 17 ' R X mukaisen halogenidin kanssa, tai saattamalla se 17 reagoimaan kaavan R OH mukaisen alkoholin ja di-imidi-10 kondensaatioaineen kanssa, missä on biolabiili este- rinmuodostusryhmä ja X' on kloori-, bromi tai jodi, edullisesti kloori; ja lopulta poistamalla fenansyylisuoja-ryhmä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla se reagoimaan sinkin ja jääetikkahapon kanssa.
15 Tuote saatetaan sitten reagoimaan kaavan (IV) mukai sen amiinin kanssa, käyttäen edellä kuvattuja liittämis- 14 menetelmiä, ja bentsyyliryhmä R poistetaan lopulta suorittamalla tunnettu katalyyttinen hydraus, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen tuote, missä R on biolabiili es-20 terinmuodostusryhmä ja R^ on H.
Vaihtoehtoisessa tämän menetelmän muunnelmassa amii- 14 ni, jolla on kaava (IV), missä R on biolabiili esterin- muodostusryhmä, liitetään kaavan (III) mukaisen yhdisteen 13 kanssa, missä R on tunnettu selektiivisesti poistetta-25 vissa oleva suojaryhmä, esimerkiksi bentsyyliryhmä. Liit tämällä valmistetulle tuotteelle suoritetaan suojauksen poisto; siten tapauksessa, missä R^ on bentsyyli, tuote hydrataan, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I), 4 missä R on H ja R on biolabiili esterinmuodostusryhmä.
'40 Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan (I) mukaiset 4 ‘ 1 yhdisteet, joissa joko R tai R on biolabiili esterinmuo dostusryhmä, valmistetaan sopivista kaavan (V) mukaisista 13 14 yhdisteistä, joissa R ja R ovat kummatkin selektiivisesti poistettavissa olevia suojaryhmiä, suorittamalla suo- 13 14 -5 jauksen poisto R :n tai R :n poistamiseksi ja sen jälkeen . · li 94336 17 esteröimällä, esimerkiksi siten, että saatetaan yhdis- 17 te reagoimaan halogenidin kanssa, jolla on kaava R X', 17 missä R ja X' ovat aikaisemmin määritettyjä, ja lopulta poistamalla toinen suojaryhmä, jolloin saadaan 5 monoesterituote.
Siten eräässä tämän menetelmän muunnelmassa yh- 13 diste, jolla on kaava(V), missä R on t-butyyli ja 14 R on bentsyyli, suoritetaan suojauksen poisto tri-fluorietikkahapolla, jolloin saadaan yhdiste, jolla 4 10 on kaava (I), missä R on H ja R on bentsyyli. Este- röinti suoritetaan esimerkiksi muuttamalla ensin mono-bentsyyliesteri sen cesiumsuolaksi neutraloimalla ce-siumkarbonaatin kanssa, ja sen jälkeen saattamalla se reagoimaan kaavan R^X mukaisen halogenidin kanssa se-15 koittaen inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimer kiksi dimetyyliformamidissa, yön yli. Bentsyyliryhmä 4 R poistetaan sitten suorittamalla tunnettu katalyyttinen hydraus, ja näin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R on biolabiili esterinmuodostusryhmä 20 ja R^ on H.
Vaihtoehtoisessa tämän menetelmän muunnelmassa 14 R poistetaan kaavan (V) mukaisesta yhdisteestä, ja esteröimällä ja suorittamalla suojauksen poisto, saa- 4
daan kaavan (I) mukainen yhdiste, missä R on H ja R
« 25 on biolabiili esterinmuodostusryhmä.
Lopuksi, lisämenetelmässä yhdisteet, joissa se-4 kä R että R ovat biolabiileja esterinmuodostusryhmiä, voidaan valmistaa vastaavasta kahdenarvoisesta hapos- 4 ta, jolla on kaava (I), missä sekä R että R ovat ve-- ; 30 tyjä, yksinkertaisella esteröintivaiheella, esimerkik- ** si saattamalla se reagoimaan kaavan R X mukaisen ha logenidin kanssa aikaisemmin kuvatulla tavalla, tai saattamalla se reagoimaan alkoholin kanssa karbodi-imidi-kiinnitysaineen kanssa. 1 · 18 94336
Sopivat liittämis- ja suojausmenetelmät kaikkiin edellä oleviin vaiheisiin sekä vaihtoehtoisiin muunnelmiin ja menetelmiin ovat alan asiantuntijoiden hyvin tuntemia oppikirjojen ja edempänä annettavien esimerkkien 5 perusteella.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita inhi-biittoreita neutraalille endopeptidaasille (E.C.3.4.24.11). Tämä entsyymi on mukana muutamien pepti-dihormonien hajottamisessa, ja erityisesti olemme havain-10 neet, että se on mukana eteis-natriumvirtsaisuutta aiheuttavan tekijän (ANF) hajottamisessa. Tämä hormoni koostuu sarjasta läheisesti toisiinsa liittyviä, natrium-virtsaisuutta aiheuttavia peptidejä, joita erittyy sydämestä ja joiden tärkeimmän jaksollisen muodon ihmisessä 15 tiedetään olevan 28-aminohappoinen peptidi, jota merki tään a-hANP:llä (katso esimerkiksi G.A. Sagnella ja G. A. MacGreggor, Nature, 1984, 309, 666 ja S.A. Atlas ja muut, Nature, 1984, 309, 717-725). Siten kaavan I mukaiset yhdisteet, estämällä endopeptidaasin, E.C.3.4.24.11, suo-20 rittaman ANF:n hajottamisen, voivat tehostaa ANF:n biologisia vaikutuksia, ja yhdisteet ovat siten virtsaneritystä lisääviä ja natriumvirtsaisuutta aiheuttavia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa muutamia aikaisemmin kuvattuja häiriöitä.
25 Vaikutus neutraalia endopeptidaasia, E.C.3.4.24.11, vastaan määritettiin käyttäen menetelmää, joka perustui kokeeseen, joka on kuvattu teoksessa J. T. Gafford, R. A. Skidgel, E. G. Erdos ja L. B. Hersh, Biochemistry, 1983, 32, 3265-3271. Menetelmässä määritetään 30 yhdisteen väkevyys, joka tarvitaan vähentämään 50 %:lla . » t • i I: 19 94336 radioaktiivisesti merkityn hippurihapon vapautuvaa määrää hippuryyli-L-fenyylialanyyli-L-arginiinista, ja menetelmä suoritetaan käyttäen neutraälin peptidaasin preparaattia, joka on saatu rotan munuaisesta.
5 Yhdisteiden vaikutus virtsaneritystä lisäävinä ai neina määritetään mittaamalla niiden kykyä lisätä virt-santuotantoa ja natriumionin eritystä tajuissaan olevissa hiirissä, jotka ovat saaneet suolaliuosta. Tässä kokeessa urospuolisia hiiriä (Charles River C01, 22-28 g) totu-10 tetaan ja pidetään nälässä yön yli metallikulhoissa. Hiirille annetaan suonensisäisesti häntäsuonen kautta annos koeyhdistettä, joka on liuotettu suolaliuokseen, jota on tilavuudeltaan määrä, joka on 2,5 % ruumiin painosta. Virtsanäytteet otetaan talteen tunnin välein kahden tun-15 nin ajan esipunnittuihin putkiin ja niiden elektrolyytti-väkevyys analysoidaan. Koe-eläimen virtsatilavuutta ja natriumionikonsentraatiota verrataan seurantaryhmään, joka sai ainoastaan suolaliuosta.
Annettaessa ihmiselle verenpainetaudin, verentu-20 kosta aiheutuvaa sydämen toiminnanvajaavuuden tai munuaisten toiminnanvajaavuuden parantamiseen tai ennaltaehkäisyyn, yhdisteiden annostus vaihtelee yleensä välillä 10-1500 mg päivittäin keskivertoaikuispotilaalle (70 kg). Siten esimerkiksi tyypilliselle aikuispotilaalle annet-... 25 taessa yksittäiset tabletit tai kapselit sisältävät 2- C i· 300 mg aktiivista yhdistettä, joka on sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä apuaineessa tai kantaja-aineessa, ja ne annetaan yksittäisinä monina annoksina, kerran tai useampia kertoja päivässä. Annostukset, jotka 30 annetaan suonensisäisesti, olisivat tavallisesti määräl-
• I
20 94336 tään 5-500 mg yksittäisannosta kohden. Käytännössä hoitava lääkäri määrittää todellisen annostuksen, joka on sopivin potilaalle henkilökohtaisesti, ja se vaihtelee kyseessä olevan potilaan iän, painon ja reagoimisen rau-5 kaan. Edellä olevat annostukset ovat esimerkkejä keskivertotapauksesta, mutta voi olla luonnollisesti yksittäisiä tapauksia, joissa tarvitaan korkeampia tai alhaisempia annostusrajoja.
Ihmisiin käytettäessä, kaavan (1) mukaiset yhdis-10 teet voidaan antaa yksinään, mutta tavallisesti ne annetaan seoksena farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, ja kantaja-aine on valittu antamistavan ja farmaseuttisen standardikäytännön mukaan. Esimerkiksi ne voidaan antaa suun kautta tabletteina, jotka sisältävät apuaineita, ku-15 ten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina tai munanmuotoisina kapseleina joko yksinään tai seoksena apuaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät makua antavia tai väriaineita. Ne voidaan antaa ruiskeina ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, esimer-20 kiksi suonensisäisesti, lihakseen tai ihon alle. Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, yhdisteitä on parhainta käyttää steriilien vesiliuosten muodossa, ja tällaiset liuokset voivat sisältää muita aineita, esimerkiksi riittävästi suoloja tai glukoosia, jotta liuoksesta • 25 saadaan isotoninen veren kanssa.
Yhdisteet voidaan antaa yksinään, mutta myös yhdessä sellaisten muiden aineiden kanssa, jotka lääkäri määrää verenpaineen seurantaan tai jolla hoidetaan veren-tukoksesta aiheutunutta sydämen vajaatoimintaa, munuais-30 ten vajaatoimintaa tai muita häiriöitä kussakin yksittäi- • < « < • · > • · • - .
I.
94336 21 sessä potilaassa tunnetun yleisen lääketieteellisen käytännön mukaisesti. Siten yhdisteet voidaan antaa yhdessä monien erilaisten sydän-verisuoniaineiden kanssa, esimerkiksi ACE-inhibiittorelden, kuten kaptoprilin tai enalap-5 rilin kanssa verenpaineen seurannan helpottamiseksi hoidettaessa verenpainetautia; tai digitaliksien kanssa tai muiden sydänkiihotusaineen tai ACE-inhibiittorin kanssa hoidettaessa verentukoksesta aiheutuvaa sydämen vajaatoimintaa. Muina mahdollisuuksina on antaa yhdiste yhdessä 10 kalsiumantagonistin kanssa (esim. nifedipiini tai dil-tiaseemi), beta-salpaajan (esim. atenololin) tai alfa-salpaajan (esim. pratsosiinin) kanssa, lääkärin määrätessä, mikä on sopivaa kunkin potilaan hoidolle tai kyseessä olevalle tilalle.
15 Edellisen lisäksi yhdisteet voidaan antaa myös yh dessä ulkosyntyisen ANF:n tai sen johdannaisen kanssa tai läheisesti liittyvän peptidin tai peptidifragmentin kanssa, joilla on virtsaneritystä lisäävää/natriumvirtsai-suutta aiheuttavaa vaikutusta, tai toisten ANF-geeniin 20 läheisesti liittyvien peptidien kanssa (esim. kuten on kuvattu julkaisussa D. L. Vesely et ai, Biochem. Biophys. Res. Comm., 1987, 143, 186).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja välituotteiden valmistusta valaistaan seuraavilla esimerkeillä, joista 25 esimerkit 1-14 kuvaavat tiettyjen, kaavan (Vl) mukaisten lähtöaineiden valmistusta, esimerkit 15-69 kuvaavat kaavan (III) mukaisten glutaarihappojohdannaisten valmistamista, esimerkit 70-80 kuvaavat tiettyjen, kaavan (IV) mukaisten amiini-lähtöaineiden valmistusta, esimerkit 81-30 216 kuvaavat kaavan (V) mukaisten diestereiden valmistus- • · · • · IM »
• •V
94336 22 ta, esimerkit 217-415 ja 439-440 kuvaavat kaavan (I) mukaisten mono- ja dikarboksyylihappojen, joissa toinen tai kummatkin R:stä ja R4:stä ovat vetyjä, valmistusta, ja esimerkit 416-438 kuvaavat kuinka valmistetaan erilaisia 5 esivaihelääke-estereitä, joissa toinen tai molemmat R:stä ja R4:stä ovat biolabiileja esterinmuodostusryhmiä.
Esimerkki 1 2-(2-metoksietyyli)akryylihappo-bentsyyliesteri
Dibentsyylimalonaattia (28,43 g, 0,1 mol) lisät-10 tiin tipoittain tunnin aikana sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (3,15 g, 80 % öljydispersio; 0,105 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml), typen läsnä ollessa, ja lämpötilan annettiin kohota 40°C:seen.
2-metoksietyylibromidia (13,9 g, 0,1 mol) lisättiin syn-15 tyneeseen kirkkaaseen liuokseen, jota sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, ja sitten sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli. Lisättiin vettä ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen uute pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin 20 tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätöntä nestettä (30,94 g). Kromatografioimalla silikageelillä (700 g), eluoiden seoksella, jossa oli eetteriä ja heksaania (2:8 tilavuuksiltaan), saatiin 2-metoksietyyli-malonihappo-di-bentsyyliesteriä värittömänä nesteenä (15,6 g). Tämä 25 liuotettiin dioksaaniin (150 ml) ja lisättiin 0°C:ssa ja sekoittaen liuos, jossa oli kaliumhydroksidia (2,55 g, 45,44 mmol) vedessä (40 ml). Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä reagoimatto-30 man diesterin poistamiseksi. Sitten vesifaasi tehtiin • · • » . · · 94336 23 happamaksi 2N suolahapolla (50 ml) ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen uute pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin mono-esteriä värittömänä öljynä (8,95 g, 78 %).
5 Paraformaldehydiä (1,6 g, 53,34 mmol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli käsittelemätöntä mono-esteriä (8,95 g, 35,84 mmol) ja piperidiiniä (502 mg, 5,9 mmol) pyridiinissä (70 ml). Kun seosta oli sekoitettu 60°C:ssa kaksi ja puoli tuntia, se jäähdytettiin, kaadet-10 tiin jäihin, tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen uute pestiin peräkkäin vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin nestettä (7,42 g), joka kromato-15 grafioitiin silikageelillä (300 g). Eluoiden seoksella, jossa oli eetteriä ja heksaania (2:8 tilavuuksiltaan), saatiin haluttu akryylihappo-bentsyyliesteri värittömänä nesteenä (7,13 g, 92 %). Saadut arvot: C, 70,69; H, 7,42.
20 Yhdisteelle C13H1603 vaadittavat arvot: C, 70,89; H, 7,32 %.
Esimerkit 2-4
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 yleisellä menetelmällä, käyttäen propyylijodidia, 2-vi-.25 nyylipyridiiniä tai t-butyyliakrylaattia tässä järjestyksessä lähtöaineina 2-metoksietyylibromidin sijaan.
R5 C6H5CH2°2C C =ä CH2 30 . · » · · 24 94336 ~] 5 Analyysi %
Esimerkki r (Teoreettinen arvo nro suluissa)
c V N
5 2 CH3(CH2)2- 76,37 8,01 (76,44 7,90) O <CH2)2- 75,95 6,41 5,20 (76,38 6.41 5.24) 4 (CH3)3C02C(CH2)2- 70,48 7,72 (70,32 7,64) 15
Esimerkkkl 5 2-(2-metyylitioetyyli)akryylihappo-bentsyyliesteri Natriumhydridiä (0,96 g, 50 % öljydispersio) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli t-butyylibent-20 syylimalonaattia (5 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (50 ml), pitäen lämpötila arvossa 0°C ja suorittaen lisäys typpiatmosfäärissä. Kun oli sekoitettu 15 minuuttia, lisättiin tipoittain 2-kloorietyylimetyylisulfidia (2,21 g), joka oli dimetyyliformamidissa (10 ml), ja 25 reaktiolämpötila pidettiin alle 10°C:na. Reaktion annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 15 tuntia, kun lisättiin varovasti vettä. Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml), etyyliasetaattiuut-teet pestiin vedellä (4x), kuivattiin (MgS04) ja haihdu-30 tettiin, jolloin saatiin 4-metyylitio-2-t-butyylioksikar- .: bonyyli-voihappo-bentsyyliesteriö öljynä (6,4 g). Tämä • · > tuote liuotettiin trifluorietikkahappoon (50 ml) sekoittaen samalla voimakkaasti 0°C:ssa typen läsnä ollessa.
Kun oli sekoitettu 45 minuuttia, trifluorietikkahappo f.
94336 25 haihdutettiin alennetussa paineessa lämpötilassa, joka oli alle 35°C. Loput trifluorietikkahappojäänteet poistettiin tislaamalla aseotrooppisesti hiilitetrakloridin kanssa (3 x 20 ml), jolloin saatiin öljyinen jäännös, jo-5 ka liuotettiin pyridiiniin (20 ml). Tähän liuokseen lisättiin piperidiiniä (0,44 ml) ja paraformaldehydiä (1,47 g) ja seosta kuumennettiin 60°C:ssa typen läsnä ollessa kaksi tuntia. Reaktioseos kaadettiin varovasti jää-veteen ja pH säädettiin arvoon 1 käyttäen väkevää rikki-10 happoa. Seos uutettiin eetterillä (2 x 100 ml), ja eette-riuutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin käsittelemätöntä tuotetta (5,4 g) öljynä. Tämä kromatografioitiin silikageelillä, eluoiden seoksella, jossa oli heksaania ja etyyliasetaat-15 tia, ja näin saatiin otsikon esteriä värittömänä öljynä (1,22 g). Saadut arvot: C, 64,69 ; H, 6,55. Yhdisteelle C13H1602S (0,25 H20) vaadittavat arvot: C, 64,85; H, 6,91 %.
Esimerkki 6 20 2-(2-fenetyyli)akryylihappo-bentsyyliesteri
Titaniumtetraetoksidia (7,72 g, 33,8 mmol), jota oli huuhdeltu bentsyylialkoholilla (50 ml), lisättiin typen läsnä ollessa liuokseen, jossa oli 2-(2-fenyylietyy- li)akryylihappoetyyliesteriä (20,23 g, 99 mmol) bentsyy-.:,25 lialkoholissa (400 ml). Syntynyttä liuosta sekoitettiin 100°C:ssa typen läsnä ollessa 18 tuntia, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja tehtiin happamaksi IN suolahapolla (140 ml). Seos uutettiin seoksella, jossa oli eetteriä ja heksaania (1:1 tilavuuksiltaan). Pestäessä orgaaninen 30 uute kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vesifaasiin muodostui paksu saostuma, ja vesifaasi erotettiin ja uutettiin uudelleen eetteri/heksaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin 35 haihdutettiin tyhjössä. Tislaamalla ylimäärä bentsyylial- 94336 26 koholla (63°C, 2 torr), saatiin käsittelemätön tuote ruskeana öljynä. Kromatografioimalla silikageelillä (600 g), eluoiden heksaanilla, joka sisälsi kasvavan määrän mety-leenikloridia (2:8 - 4:6 tilavuuksiltaan), saatiin halut-5 tu esteri (19,04 g, 72 %), joka käytettiin ilman lisäpuh-distusta.
Esimerkki 7 2-[2-(1-oksoisoindolinyyli)metyyli]akryylihappo-t-butyyliesteri 10 Liuos, jossa oli isoindolinonia (2,13 g, 16 mmol) dimetyyliformamidissa (20 ml), lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 80 % natriumhydridiä (0,53 g, 17,6 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (20 ml), typen läsnä ollessa ja huoneen lämpötilassa. Kahden tunnin ku-15 luttua oranssi suspensio jäähdytettiin 0°C:ksi ja lisättiin hitaasti liuos, jossa oli t-butyyli-2-bromimetyyli-akrylaattia (3,52 g, 16 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (5 ml). Oltuaan 0,5 tuntia 0°C:ssa, reaktioseos kaadettiin dietyylieetteriin ja liuos pestiin vedellä 20 (4x), laimennettiin suolahapolla (2x) ja laimealla nat- riumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2x). Kuivaamisen (Na2S04) jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista öljyä (3,0 g). Kromatografioimalla pii-oksidilla, eluoiden dikloorimetaani/heksaani- ja dikloo- . 25 rimetaani/dietyylieetteriseoksilla, saatiin puhdas otsi-•« < kon akrylaatti värittömänä öljynä (2,06 g, 47 %). Saadut arvot: C, 70,12? H, 7,10; N, 5,03. Yhdisteelle C16H19N03 vaadittavat arvot: C, 70,31; H, 7,01; N, 5,12 %.
Esimerkit 8-9 30 Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 7 me- netelmää seuraten, käyttäen sopivia amiini-lähtöaineita • ·· ja käyttäen kaliumkarbonaattia emäksenä ja asetonitrii-liä liuottimena natriumhydridin ja dimetyyliformamidin sijaan, tässä järjestyksessä.
94336 27 R5 (CH3)3C02C — L-CH2 5 j Analyysi % ^Teoreettiset arvot su-
Chutkerroskrcmatograf ia io —---£-a-»- CH, 91 0.5 j J # ' 8 CgHjCHjN-CHj sidi; Et20’ ^H2C^2* 15 /—v f3 Rf 0,65 9 / Vn-ch2 (piioksidijEtjO) CH.CH.
I 2 3 10 C.H.CH.N-CH, 74,41 9,39 5,38
20 6 5 2 Z
(74,14 9.15 5,09) _____ 11 (C6H5CH2)2.N-CH, 78.09 8.20 4,18 (78.30 8,06 4,15) 25-- ···
Esimerkki 12 2-(bentsyylioksikarbonyylimetyyli)akryylihappo-t-butyyliesteri
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-(bentsyyliok-30 sikarbonyylimetyyli)akryylihappoa (25,0 g, 114,0 mmol) dikloorimetaanissa (200 ml), lisättiin -78°C:ssa kon- .· · densoitua isobuteenia (50 ml) ja väkevää rikkihappoa (1 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa 72 tuntia. Tämän 35 jälkeen liuos pestiin 10 % natriumkarbonaattiliuoksessa 28 94336 (3 x 200 ml) , kuivattiin, magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin/ jolloin saatiin haluttu esteri haalean keltaisena öljynä (28,4 g, 90 %). Saadut arvot: C, 69,60; H, 7,35. Yhdisteelle c-|gH20O4 vaa<^it.tavat arvot: 5 C, 69,55, H, 7,30 %.
Esimerkki 13 2-(t-butoksikarbonyyliamino)akryylihappo-bent-syyliesteri 1,11-karbonyylidi-imidatsolia (8,10 g, 50 mmol) 10 lisättiin pienissä erissä sekoitettuun liuokseen, jossa oli t-butoksikarbonyyliseriinibentsyyliesteriä (14,75 g, 50 mmol) ja trietyyliamiinia (5,05 g, 50 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml) huoneen lämpötilassa.
Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 16 tuntia, reak-15 tioseos kaadettiin dietyylieetteriin, orgaaninen faasi pestiin peräkkäin laimeälla suolahapolla, vedellä ja natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä (14 g). Kromatografroimalla piioksidilla, eluoi-20 den seoksella, jossa oli heksaania ja dikloorimetaania, saatiin otsikon akrylaatti keltaisena öljynä (10,98 g, 79 %). Rf 0,5 (piioksidi; dikloorimetaani, heksaani 1:1).
Esimerkki 14 2-(bentsyylioksikarbonyyliamino)akryylihappo-t-’*25 butyyliesteri
Otsikon yhdiste saatiin N-bentsyylioksikarbonyyli- O-bentsyyli-L-seriini-t-butyyliesterin kautta, joka valmistettiin käyttäen eri reaktionkulkua kuin mitä on kuvattu kirjallisuudessa (Red. Trav. Chim. Pays-Bas, .30 1964, 83, 99) . Sekoitettuun liuokseen, jossa oli O-bent- > · syyli-L-seriiniä (25,0 g, 128 mmol) vedessä (200 ml) ja dioksaania (100 ml), ja lisättiin huoneen lämpötilassa natriumkarbonaattia (7,46 g, 70 mmol). Liuos, jossa oli 35 dibentsyylidikarbonaattia (36,1 g, 126 mmol) dioksaanis- sa (100 ml), lisättiin tipoittain ja seosta sekoitettiin * m 94336 29 18 tuntia. Dioksaani haihdutettiin tyhjössä ja vesijään-nös uutettiin dietyylieetterillä. Haihduttamalla kuivatut (Na2SC>4) uutteet tyhjössä, saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka pestiin heksaanilla, jolloin saatiin 5 käsittelemätöntä N-bentsyylioksikarbonyyli-O-bentsyyli- L-seriiniä (39,57 g, 95 %). Tätä ainetta käsiteltiin isobuteenilla (360 ml) ja väkevällä rikkihapolla (2 ml), jotka olivat dikloorimetaanissa. Reaktioseosta ravisteltiin huoneen lämpötilassa paineastiassa kolme päivää.
10 Seos pestiin laimealla natriumvetykarbonaatilla ja di- kloorimetaani haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dietyy-lieetteriin, pestiin laimealla natriumvetykarbonaatilla, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä. Puhdistamalla kolonnikromatografiällä piioksidilla ja eluoi-15 den dietyylieetteridikloorimetaani -seoksilla, saatiin N-bentsyylioksikarbonyyli-O-bentsyyli-L-seriini-t-bu-tyyliesteriä (36,66 g, 79 %) öljynä. Saadut arvot: C, 68,90; H, 7,06; N, 3,46. Yhdisteelle C22H27N05 vaa” dittavat arvot: C, 68,55; H, 7,06; N, 3,63 %.
20 Edellä oleva yhdiste (36,06 g, 94 mmol) liuotet tiin kuivaan t-butanoliin (500 ml) ja sitä käsiteltiin kalium-t-butoksidilla (12,59 g, 112 mmol) huoneen lämpötilassa, typen läsnä ollessa. Kahden tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin 2N suolahappoon (50 ml) ja ve-•i‘25 teen (350 ml) ja uutettiin dietyylieetterillä. Uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2SC>4) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatograf iällä piioksidilla, eluoiden dikloorimetaa-ni-heksaani -seoksilla, ja näin saatiin otsikon yhdiste 30 öljynä (22,50 g, 80 %). Rf 0,65 (piioksidi; 50 % dietyy- % f lieetteri-heksaani) . Huoneen lämpötilassa tapahtuneen polymerisoitumisen vuoksi alkuaineanalyysiä ei voitu suorittaa. Tuote säilytettiin lämpötilassa, joka oli alle 0°C.
Λ « « 30 94336
Esimerkki 15 3-(1-karboksisyklopentyyli)-2-(2-metoksietyyli)-propionihappo -bentsyyliesteri n-butyylilitiumia(2,5 M heksaanissa, 18,16 mmol) 5 lisättiin tipoittain typen läsnä ollessa sekoitettuun liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (4,59, 45,4 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml), pitäen lämpötila välillä -40°C ja -20°C. Sekoittamista jatkettiin -20°C:ssa puoli tuntia, ja lisättiin viiden minuu-10 tin aikana, pitäen lämpötila -20°C:ssa, syklopentaanikar- boksyylihappoa (2,59 g, 22,7 mmol), joka oli kuivassa tetrahydrofuraanissa. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan puolentoista tunnin aikana, sitä sekoitettiin vielä tunnin ajan ja sitten se jäähdytettiin 15 -73°C:seen. 2-(2-metoksietyyli)akryylihappo-bentsyyli- esteriä (5,0 g, 22,7 mmol), joka oli kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml), lisättiin tipoittain, pitäen lämpötilassa alle -70°C:ssa. Kun seos oli ollut kaksi tuntia -77°C:ssa, se lämmitettiin nopeasti 0°C:ksi, tehtiin 20 happamaksi 5N suolahapolla ja uutettiin heksaanilla. Hek- saaniuute pestiin (x 7) seoksella, jossa oli vettä ja kyllästettyä natriumbikarbonaattia (1:1 tilavuuksiltaan), reagoimattoman syklopentaanikarboksyylihapon poista-* 25 miseksi. Uute pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haih dutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haalean keltaista öljyä (6,3 g), joka kromatografioitiin silikageelillä (600 g). Gradientti-eluoiden ja aloittaen seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja heksaania (3:7 tilavuuk-30 siltaan), ja vaihtaen sitten puhtaaseen etyliasetaat- \ tiin, saatiin haluttu tuote värittömänä öljynä (4,0 g, 53 %). Saadut arvot: C, 68,39; H, 7,99. Yhdisteelle ^19^26^5 vaa(*ittavat arvot: C, 68,24; H, 7,84 %. Seisotettaessa edelleen, aine kiinteytyi, ja kiteytettäes-35 sä uudelleen heksaanista, saatiin valkoista kiinteää ainetta, sp. 41-2°C.
» 31 94336
Esimerkit 16-28
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 15 menetelmällä, käyttäen lähtöaineena sopivaa esimerkkien 2-14 akryylihappoesteriä. Esimerkkejä 16 ja 17 lukuun-5 ottamatta, tuotteet saatiin öljyinä. Esimerkit 24 ja 25 eristettiin hydrokloridisuoloina. Valmistettaessa esimerkkejä 20 ja 28, käytettiin kaksi moolista ekvivalenttia dilitiosyklopentaanikarboksyylihappo-dianionia.
/HCH2 C02H
RO^C
15 _ R r5 Analyysi % (Teoreet-
Es3\. . tiset arvot suluissa merkki
___C H N
16 C.H.CH,- CH,(CH,),- 71.93 8,09 652 322 (71,67 8,23) - 20 17 C,H,CH,- CftH_(CH,),- 75,77 7,49 652 65 22 (75176 7,42)
Rf 0,2 18 CHCH,- (/ \w(CHJ^- ‘ ‘ Scsidi; ch30H· ch2c12 *25 CH3C0,H, 10:90:1) 19 C,H-CH,- (CH,),C0,C(CH,),- Rf 0.7 _ 332 saidi, 20 C,H-CH„- (CH,).,C0,CNH- 64,40 7.67 3.55 3 (64,43 7,47 3.58) , <30 - --- • · « 94336 32 ~ZZ " 3 Analyysi %
Mr.v. (Teoreettiset arvot "er,tkl suluissa)
™°____C H N
5 21 C,H.CH,- CH_S(CH-)64.88 7r29 652 J 22 (65.12 7.48) 22 (CH-),C- C-H-CH-O-CCH,- 67,52 7,88 33 6522 2 f67»67 , 74)
Rf 0,3 10 23 (CH,),C- I N-CH-- <PU- CH-OH, CH Cl„ 33 <*eldii:39) CH. (pii- Rf 3 oksidi CH OH, CH Cl2, 24 (CH3)3C- C6H5CH2NCH2- 1:9) 15 —. (pii— ^ r~\ I ^idi «a08' CH2C12* 25 (CH3)3C- { Vn-CH2- “:9Γ^ I " — ' ” CH-CH, I 2 3 20 26 (CH3)3C- C6H5CH2NCH2- 69,76 9,06 3,55 (69,70 8,91 3,52)(1) 27 (CH3)3C- (C6H5CH,)2NCH2- 74,38 8,41 2,91 *:· (74,47 8,26 3,10) 25 _____- 28 (CH3)3C- C6H5CH:OCONH- 64,33 7.71 3,29 (64,43 7,47 3.58) .:30 Esimerkit 29-34 • · ·
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 15 menetelmällä, mutta lähtöaineina käytettiin sopivia sykloalkaani- tai sykloalkeenikarboksyylihappoa syklo- pentaanikarboksyylihapon sijaan, ja anioni saatettiin 35 reagoimaan 2-propyyliakryylihappo-bentsyyliesterin * · t, 94336 33 tai 2-(2-metoksietyyli)akryylihappo-bentsyyliesterin kanssa sopivuuden mukaan..
Q
5 \ CHCH· ^
CcHcCH_ O.C''' * 2 CO^H
6 5 2 2 ^
Analyysi %
Esj_ (Teoreettiset arvot.
10 merkki Ä Γ A Λ suluissa)
nro VJ
c a 15 29 ch3(ch2)2- 72,27 7,76 (72,12 7,65) 20 Γ==\ 30 CH30(CH2)2- / \ 68,22 7,31 (68,65 7,28) ‘ 0 “ (68.94 8,10) „ Wr Q ,, (69.34 7,57) 35 __
I
34 94336
Esi- Analyysi % merkki R /"A X (Teoreettiset, ar-
. "__Q
10 33 ch30(ch2)2- 68/95 8,38 (68,94 8,10) 15 34 ch30(ch2)2- -—λ 71r48 6J75 [\ (72.23 6,85) 20
Esimerkki 35 3-(1-karboksisyklopentyyli)propionihappo-t-butyy-... liesteri *25 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli litiumdi-isopro- pyyliamidia (0,43 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (300 ml), lisättiin -20°C:ssa typen läsnä ollessa syklo-pentaanikarboksyylihappoa (22,7 g; 0,20 mol). Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja kahden tunnin ku- .Ϊ3Ό luttua se jäähdytettiin -10°C:seen ja lisättiin kanyylil- 11« lä sekoitettuun liuokseen, jossa oli t-butyyli-3-propio-naattia (44,4 g, 0,21 mol) tetrahydrofuraanissa (100 ml). Syntyneen liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä pidettiin siinä yön yli. Lisättiin varovasti suo-35 lahappoa (3N, 250 ml), sen jälkeen dietyylieetteriä (500 ml), ja kerrosten annettiin erottua. Vesifaasi pes- 94336 35 tiin dietyylieetterillä (300 ml) ja eetterikerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä (300 mil ja kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella (3 x 100 ml), kunnes jäljellä ei ollut enää lainkaan syklopentaanikarbok-5 syylihappoa. Sitten dietyylieetteriliuos uutettiin 10 % natriumkarbonaattiliuoksella, (4 x 150 ml), vesifaasi erotettiin, tehtiin happamaksi 2N suolahapolla ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 200 ml). Dietyylieetteriker-ros erotettiin, pestiin vedellä (300 ml), kuivattiin 10 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kiteyityi helposti. Kiteyttämällä uudelleen pentaanista, saatiin väritöntä kiinteää ainetta (10,4 g, 21 %), sp. 78-81°C (pentaanista). Saadut arvot: C, 64,70; H, 9,18. Yhdisteelle C^H22^4 vaa<1ittavat 15 arvot: C, 64,44; H, 9,15 %.
Esimerkki 36 3-(1-karboksisyklopentyyli)propionihappo-etyyli-esteri valmistettiin esimerkkiä 35 seuraten, aloittaen etyyli-3-bromipropionaatilla. Saadut arvot: C, 61,91; 20 H, 8,53. Yhdisteelle vaadittavat arvot: C, 61,66; H, 8,47 %.
Esimerkki 37 3-(1-karboksisyklopentyyli)propionihappo-bent-syyliesteri valmistettiin bentsyyli-3-bromipropionaa-25 tista seuraten esimerkkiä 35, jolloin saatiin bentsyy- liesteriä öljynä. Saadut arvot: C, 69,76; H, 7,18. Yhdisteelle cigH20O4 vaadittavat arvot: C, 69,55; H, 7,29 %.
Esimerkki 38 : 30 3-(1-karboksisyklopentyyli)-2-metoksimetyyli)- propionihappo-t-butyyliesteri
Liuos, jossa oli t-butyyli-3-(1-karboksisyklopen-tyyli)propionaattia (1,0 g, 4,13 mmol) kuivassa tetra-hydrofuraanissa, lisättiin sekoitettuun liuokseen, jos-35 sa oli litumdi-isopropyyliamidia (9,29 mmol) kuivassa « 36 94336 tetrahydrofuraanissa (50 ml), -78°C:ssa ja typen läsnä ollessa. Puolen tunnin kuluttua lisättiin kloori-metyylieetteriä (0,53 g, 6,58 mmol) ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 16 tunnin ajan.
5 Liuos kaadettiin veteen, tehtiin happamaksi 2N suola hapolla siten, että pH oli 3 ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin väritöntä öljyä, joka kromatogräfioΙ-ΙΟ tiin silikageelillä, eluoiden seoksella, jossa oli dietyylieetteriä ja dikloorimetaania (1:9 - 1:4 tilavuuksiltaan) . Haihduttamalla sopivat fraktiot, saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä. Saadut arvot: C, 62,75; H, 8,94. Yhdisteelle c-j5H26°5 vaadittavat 15 arvot C, 62,91; H, 9,15 %.
Esimerkit 36-39
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 38 menetelmällä, käyttäen lähtöaineina sopivaa propio- niesteriä esimerkeistä 35, 36 tai 37, ja sopivaa kloo- 20 ri-, bromi-, jodi- tai trifluorimetaanisulfonyylioksi- 5' johdannaista, jolla on kaava R X. Esimerkin 50 tuote saatiin kiinteänä aineena (sp. 94-6°C), muut tuotteet olivat öljyjä.
• 1 I, i 94336 37
5 / 2 CO H
ro2c 2
Esi- " Is Analyysi % 10 merkki (Teoreettiset ar- nio vot suluissa)
____C H N
39 (CH,)-C- U 62,38 7,AO 3,47 3 3 V_v (61.94 7,72 3,A2u; 15 40 (CH,),C- CH,0(CH,),- Rf 0.45 3 3 3 2 3 (piioksidi, Et20, heksaani, 2:1)z 41 (CH-)-C- C.H,0(CH,)-- 64.94 9,55 3 3 (64,94 9,62) 20 42 (CH,),C- CH,0(CH,),0CH,- 61.86 9,15 3 3 3 £ (61,79 9,15) »·« Λ t r • · • « » 38 94336
Esi- 1 r5 Analyysi % merkki (Teoreettiset armo vot suluissa)
_j___C H N
5 43 (CH_).C- ^Vch - «V5 8r™ 8,14 3 3 2 5 7.84 8.38) 44 (CH,),C- CH.-CH-CH,- 67,72 9,47 33 £ £ (68,05 9,28) 10 45 (CHJ-C- C,H-CH 69,28 7,58 6,55 \__J/ (69,87 7,82 6,79) 46 (CH,),C- N7 V-CH - 67,52 8,01 4,24 . .
3 3 \-/ (67,53 8,20 4.15)K 1 15 47 (CH.,),C- CH -CsC-CH - 68,70 8.78 33 3 2 (69,36 8,90) 48 (CHJ-C- C,H,CH.0-(CH7),- ... Rf 0,85 3 3 6 5 2 2 4 (^Idi ^2°' CH2C12 20 49 (CH,),C- Br-(CH-)55,35 7,87 .
33 24 (55,07 8,27) - 3 CH-0 50 (CH,)-C- C.H.-CH- 69,90 8,41 33 65 (69,59 8;34) 25---- 51 (CH-)-C- ( V- 70.55 9,44 | \_/ (70,77 9,38) J j i 52 (CH ) C- (^0^TCH,-(O I ( ±±_ Rf 0,4 30 I I_I " cJ^sidiEt20, CH2C12 V · 94336 39
Esi- r r5 Analyysi % merkki (Teoreettiset arvot nro suluissa)
___C H N
5 53 C,He- CH.OCH.CH.OCH,- , .. Rf. Q,15 _ 2 5 3 2 2 2 (prioksiox; Et20, heksaani, 1:1)^ 54 C.H. CH-(CH-).- 65.40 9.51 1 3 iti (65.60 9.44) 10 55 (CH,),C- CH CH.CO- 64,22 8,94 J J J 1 (64,41 8,78) 56 C.H,.- CH.-CHCH,- 65,91 8,60 1 3 Z (66,11 8,72) 15 57 (CH,),C- CH CH-CHCH - 67,70 9,44 J J (67,85 9,54) ; 58 (ch.).c- D>CH2" Rf 0.91 (piioksidi; etyyliasetaatti, tolueeni, 1:1) 20 59 (CH,) .C- r^\ 69,32 9,47 3 3 l^y" (69,64 9,74 60 (CH ),C- r^O\ 65,42 8.49 l/- (65,36 9',03) - 61 (CH.) .C- P \ 66,03 9,.11 25 (65?36 V1> 62 (CH.) .C- r°"V 62,01. 8,77 J L / (62,05 8.87) ___xo—'__ Γ1 63 (CH,),C- CH-0CH.CH- 62,83 9,42 ...
·. 30 3 3 3 2 (63.28 9.38)(6) 40 94336
Esi- B R1 2 3 4 5 6 7 8 Analyysi % (Teoreettiset arvot soluissa) 1110______C. H N_ 64 (CH,)-C- C.H.CH-- V9 ^68 3 3 652 (7,26 g^41) 65 (CHJ.C- // 2 73,34 7,97 3 3 C6H5CH20-f Ί (73,57 7,83)U) ———————— 10 66 (CH,),C- C,H CH,02C-(^ Rf 0,61 xu 3 2 6 5 2 2 W Et,O, CH.Cl , _________U4)_ 67 C,H.CH,- CH.CaC-CH,- 70,75 3,03 (8) 6 5 2 3 2 (70,85 3j30)^; 68 CH-CH,- CH-C*C-CH_- 66,69 8,79 15 3 2 3 2 (67,64 8,32) 69 CH,CH_- /SSS\- 69,28 9r5 3 2 <69,36 ®;90) 1,
Liuotin ja CH-CO-H, 0,2 CH_C19 2 20 2) 0,25 H20 3
Liuotin ja 0,5 C^H^qO
4 Käyttäen 2-trifluorimetyylisulfonyylioksimetyy- " li-2,3,4,5-tetrahydrof uraania 5 0,33 H20 6 25 6) Liuotin ja 0,125 CH2C12 7 0,125 H20 8
Hemidyraatti Esimerkki 70 [ cis-5-amino-cis-2-etyyli-r-1-sykloheksaanikarboksyyli- 3 0 happo-metyyliesterihydrokloridi 9 5-amino-2-etyylibentsoehappoa (7,0 g, 42,37 nrniol) liuotettiin kuumaan etanoliin (120 ml) ja veteen, ja näitä hydrattiin 45°C:ssa 50 psi:n (3,45 bar) paineessa platinan kanssa (PtC^sta, 1,0 g) kaksi päivää. Lisäksi ka-’* 35 talyyttiä (1,0 g) lisättiin seitsemän ja 24 tunnin jälkeen.
94336 41
Suodattamalla avicel-suodattimen läpi ja haihduttamalla tyhjössä, saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka liuotettiin veteen ja otettiin talteen kationin-vaihtohartsille (Dow AG 50 W-X8). Eluoimalla 0,5 % 5 pyridiinin vesiliuoksella ja haihduttamalla tyhjössä, saatiin käsittelemätöntä aminohappoa valkoisena kiinteänä aineena (5,81 g). Jauhamalla hienoksi kuumassa asetonissa pienen lähtöainemäärän poistamiseksi, ja sen jälkeen kiteyttämällä uudelleen seoksesta, jossa 10 oli asetonia ja vettä ja sitten asetonitriilistä ja ve destä, saatiin cis-5-amino-cis-2-etyyli-r-1-syklohek-saanikarboksyylihappoa (3,4 g) korkeassa lämpötilassa sulavana valkoisena kiinteänä aineena. Saadut arvot: C, 63,02; H, 10,28, N, 8,13. Yhdisteelle CgH17N02 vaa-15 dittavat arvot: C, 63,13; H, 10,00; N, 8,18 %.
Jääkylmää suspensiota, jossa oli edellä olevaa happoa (3,35 g, 19,56 mmol) metanolissa (100 ml), sekoitettiin ja kyllästettiin vetykloridillä, ja syntyneen liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilas-20 sa yön yli. Haihduttamalla liuotin tyhjössä ja sen jälkeen jauhamalla jäännös hienoksi dietyylieetterin kanssa ja kiteyttämällä uudelleen seoksesta, jossa oli dietyylieetteriä ja metanolia, saatiin haluttu metyyliesterihydrokloridi hienoina valkoisina kiteinä, • '· 25 (3,57 g, 82 %) . sp. 200-201°C. Saadut arvot: C, 53,86; H, 9,05; N, 6,14. Yhdisteelle qH^gN02*HC1 vaadittavat arvot: C, 54,17; H, 9,09; N, 6,32 %.
Esimerkki 71 cis-3-amino-cis-5-metyyli-r-l-sykloheksaani-30 karboksyylihappometyyliesterihydrokloridi 3-amino-5-metyylibentsoehappoa (7,2 g, 47,6 nrool) hydrattiin ja sitä käsiteltiin esimerkissä 70 kuvatulla tavalla, ja näin saatiin sykloheksaanikarboksyy-lihappoa (3,30 g, 44 %) korkean sulamispisteen omaa-35 vana valkoisena kiinteänä aineena. Saadut arvot: 42 94336 C, 60,81; H, 9,67; N, 8,80 %. Yhdisteelle CgH15N02 vaadittavat arvot C, 61,12; H, 9,62; N, 6,91 %. Esteröi-mällä happoa (3,17 g, 20,16 mmol) vetykloridillä meta-nolissa aikaisemmin kuvatulla tavalla, saatiin metyyli-5 esterihydrokloridi valkoisena kiinteänä aineena (3,35 g, 80 %). sp. 172,5 - 173,5°C. Saadut arvot: C, 52,36; H, 8,63; N, 6,62. Yhdisteelle C9H17N02-HCl vaadittavat arvot C, 52,04; H, 8,73; N, 6,74 %.
Esimerkki 72 10 cis-3-amino-cis-5-metyyli-r-l-sykloheksaanikar- boksyylihappoetyyliesterihydrokloridi
Esteröimällä cis-3-amino-cis-5-metyyli-r-l-syklo-heksaanikarboksyylihappoa (2,0 g) etanolin ja vetyklo-ridin kanssa, saatiin etyyliesterihydrokloridia (1,4 g, 15 75 %). Saadut arvot: C, 51,23; H, 8,52; N, 7,13. Yhdis teelle C^qH2qN02C1 vaadittavat arvot: C, 54,17; H, 9,09; N, 6,32 %.
Esimerkki 73 cis-3-amino-cis-4-etyyli-r-l-sykloheksaanikarbok-20 syylihappometyyliesterihydrokloridi 3-amino-4-etyylibentsoehappoa (14,0 g, 84,7 mmol) hydrattiin ja käsiteltiin esimerkissä 70 kuvatulla tavalla, ja näin saatiin sykloheksaanikarboksyylihappo (6,36 g, 43 %) vaaleana säikeisenä valkoisena kiinteänä 25 aineena, sp. > 250°C. Saadut arvot: C, 61,83; H, 9,80; N, 8,13. Yhdisteelle CgH^NC^· 0,2 H20 vaadittavat arvot: C, 61,82; H, 10,03; N, 8,01 %. Esteröimällä edellä oleva happo (6,0 g, 35,04 mmol) esimerkissä 70 kuvatulla tavalla, saatiin metyyliesterihydrokloridia valkoisena 30 kiinteänä aineena (7,02 g, 90 %). Sp. 161,5 - 162°C.
Saadut arvot: C, 53,79; H, 9,13; N, 6,33. Yhdisteelle C.j qH.j<jN02.HC1 vaadittavat arvot C, 54,17; H, 9,09; N, 6,32 %.
i, 94336 43
Esimerkki 74 cis-3-amino-cis-4-etyyli-r-l-sykloheksaanikarbok-syylihappoetyyliesterihydrokloridi
Esteröimällä cis-3-amino-cis-4-etyyli-r-l-syklo-5 heksaanikarboksyylihappoa (2,5 g) etanolin ja vetyklo- ridin kanssa, saatiin etyyliesterihydrokloridia (2,0 g, 75 %). Saadut arvot: C, 54,31; H, 9,53; H, 5,92. Yhdisteelle C-| vaadittavat arvot: C, 56,04; H, 9,41; N, 5,94 %.
10 Esimerkki 75 cis-3-amino-cis-4-metyyli-r-l-sykloheksaanikarbok- syylihappometyyliesterihydrokloridi 3-amino-4-metyylibentsoehappoa (3,2 g, 21,2 mmol) hydrattiin ja käsiteltiin esimerkissä 42 kuvatulla ta-15 valla, paitsi että ei käytetty kationinvaihtokromato- grafiaa, ja näin saatiin sykloheksaanikarboksyylihappoa (1,31 g, 39 %) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 258 -261°C (hajaantuu). Saadut arvot: C, 61,03; H, 9,89; N, 8,90. Yhdisteelle CgH^NC^ vaadittavat arvot: 20 C, 61,11; H, 9,62; N, 8,91 %. Esteröimällä esimerkissä 42 kuvatulla tavalla, saatiin metyyliesterihydroklori-dia hygroskooppisena vaahtona (1,31 g, 87 %). Saadut arvot: C, 51,84; H, 8,99; N, 6,73. Yhdisteelle C^H^NC^-Hd vaadittavat arvot: C, 52,03; H, 8,73; 25 N, 6,74 %.
Esimerkki 76 cis-3-aminosykloheksaanikarboksyylihappoetyyli-esterihydrokloridi cis-3-aminosykloheksaanikarboksyylihappohydro-. . . 30 kloridia (5,25 g, 36,7 mmol) esteröitiin etanolilla ja vetykloridilla, kuten aikaisemmin on kuvattu, ja näin saatiin etyyliesterihydrokloridia valkoisena kiinteänä aineena (6,62 g, 87 %). sp. 163-4°C. Saadut arvot: C, 51,94; H, 8,73; N, 6,47. Yhdisteelle C9H17N02HC1 35 vaadittavat arvot: C, 52,03; H, 8,73; N, 6,74 %.
• , · 44 94336
Esimerkki 77 cis-3-aminosykloheksaanikarboksyylihappobentsyy- liesteri-pera-tolueenisulfonaatti cis-3-aminosykloheksaanikarboksyylihappohydroklo-5 ridia (8,78 g, 49 mmol) kuumennettiin, palautus jäähdytys- lämpötilassa 24 tuntia bentsyylialkoholin (26,4 g, 0,24 mmol) ja para-tolueenisulfonihappomonohydraatin (11,17 g, 0,59 mmol) kanssa tolueenissa (150 ml), käyttäen Dean-Stark -lukkoa. Jäähdytettäessä ja lisättäessä 10 dietyylieetteriä, kiteytyi haluttu bentsyyliesteri val koisena kiinteänä aineena (18,68 g, 94 %), sp. 148-150°C. Saadut arvot: C, 62,21; H, 6,75; N, 3,34. Yhdisteelle ^21H27N05S vaa<^ittavat arvot: C, 62,20; H, 6,71; N, 3,45 %. Esimerkki 78 15 cis-4-aminosykloheksaanikarboksyylihappobentsyy- liesteri-para-tolueenisulfonaatti Tämä esteri valmistettiin cis-4-aminosykloheksaa-nikarboksyylihappohydrokloridistä seuraten esimerkissä 77 kuvattua menetelmää, ja se saatiin 97 % saantona valkoi-20 sena kiinteänä aineena, sp. 172-4°C. Saadut arvot: C, 62,21; H, 6,61; N, 3,33. Yhdisteelle C21H2?N05S vaadittavat arvot: C, 62,20; H, 6,71; N, 3,45 %.
Esimerkki 79 ιΓ. trans-3-amino-l-propyyli-r-l-syklopentaanikarbok- 25 syylihappometyyliesteri a) 3-syklopenteenikarboksyylihappoa (7,5 g, 66,9 mmol), joka oli kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml), lisättiin tipoittain typen läsnä ollessa sekoitettuun liuokseen, jossa oli kuivassa tetrahydrofuraanis-•' 30 sa (150 ml) litiumdi-isopropyyliamidia, joka oli val mistettu di-isopropyyliamiinista (19,7 ml, 0,14 mmol) ja 2,5 M n-butyylilitiumista, joka oli heksaanissa (56,2 ml, 0,14 mmol), -60°C:ssa. Syntyneen suspension annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten sitä 35 sekoitettiin vielä tunnin ajan, jona aikana muodostui « * li 4 5 94336 kirkas liuos. Jodipropaania (7,18 ml, 73,6 mmol) lisättiin tipoittain -60°C:ssa ja liuoksen annettiin jälleen kerran lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sitten sitä sekoitettiin yön yli. Liuos jäähdytettiin 15°C:seen, 5 lisättiin vettä (10 ml), sitten 2N suolahappoa siten, että pH:ksi tuli 3. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti metyleenikloridillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyh-10 jössä, jolloin saatiin käsittelemätöntä tuotetta, joka kromatografioitiin silikageelillä (200 g), eluoiden seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja heksaania, ja näin saatiin 1-propyyli-3-syklopenteenikarboksyylihap-poa (7,69 g, 77 %) hydroskooppisena kiinteänä aineena.
15 b) Bromiinia (7,28 g, 45 mmol), joka oli tet- rakloridissä (20 ml), lisättiin tipoittain 6-10°C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa oli edellä olevaa tuotetta (6,39 g, 41 mmol) hiilitetrakloridissa (30 ml). Puolen tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin tyhjössä 20 ja jäljelle jäänyttä dibromi-johdannaista kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa tunti ja 15 minuuttia me-tyylietyyliketonissa (500 ml) olevan kaliumkarbonaatin (6,8 g, 49 mmol) kanssa. Seos suodatettiin, haihdutet- '· tiin pieneen tilavuuteen ja jäännös otettiin talteen 25 eetteriin. Pesten vedellä, kuivaten (MgSO^) ja haihdut taen saatiin öljyä, joka kromatografioitiin silikageelillä (120 g). Gradientti-eluoiden heksaanissa olevassa etyyliasetaatilla, joita oli kasvava määrä (35:75 - 60:40 tilavuuksiltaan), saatiin 6-endo-bromi-4-propyy- * « ·. · _ . 30 li-2-oksabisyklo-/2,2,1j7~heptan-3-onia haalean oranssi- • . · na öljynä (8,79 g, 91 %).
c) Bromi-laktöniä vaiheesta b) (4,0 g, 17,2 nmol), joka oli absoluuttisessa etanolissa (35 ml), hydrat-tiin 50 psi:n (3,45 bar) paineessa magnesiumoksidin 35 (6,92 g, 0,172 mol) ja 10 % palladoidun hiilen (800 mg) 94336 46 kanssa. Pelkistystä jatkettiin 40 tuntia; katalyyttiä (1,0 g) lisättiin seitsemän ja 24 tunnin kuluttua. Seos suodatettiin avicel-suodattimen läpi, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromatografioitiin silikageelil-5 lä (150 g), eluoiden heksaanissa olevalla eetterillä, joita oli kasvava määrä, ja näin saatiin 4-propyyli-2-oksabisyklo-/2,2,t7-heptan-3-onia värittömänä öljynä (1,13 g; 42 %).
d) Laktonia vaiheesta c) (1,13 g, 7,28 mmol) 10 kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa metanolis- sa (30 ml), joka sisälsi väkevää rikkihappoa (0,15 ml), tunti ja 15 minuuttia. Seos haihdutettiin pieneen tilavuuteen, ja jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesium-15 sulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jol loin saatiin cis-3-hydroksi-1-propyyli-r-l-syklopentaani-karboksyylihappo-metyyliesteriä värittömänä öljynä (0,94 g, 70 %) .
e) para-tolueenisulfonyylikloridia (1,43 g, 20 7,5 mmol) lisättiin vähitellen jääkylmään liuokseen, jos sa oli hydroksiesteriä vaiheesta d) (930 mg, 5 mmol) pyridiinissä (10 ml). Seoksen annettiin lämmetä vähitellen huoneen lämpötilaan yön yli, ja 18 tunnin kuluttua se kaadettiin jääveteen. Seos uutettiin eetterillä, or-25 gaaninen uute pestiin peräkkäin 1N suolahapolla, vedel lä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja vedellä. Kuivaamalla (MgSO^) ja haihduttamalla tyhjössä, saatiin öljyä, joka kromatografioitiin silikageelillä (80 g), eluoiden seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja hek-.. . 30 saania, ja näin saatiin haluttu 3-para-tolueenisulfonyy- * lijohdannainen (1,5 g, 89 %). Tätä yhdistettä (1,45 g, 4,3 mmol) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 18 tuntia metanolissa (20 ml) ja vedessä (10 ml) olevan natriumatsidin (1,11 g, 17 mmol) kanssa. Suurin osa me-35 tanolista haihdutettiin pois tyhjössä, ja jäännös uutet- .
tiin metyleenikloridilla. Orgaaninen uute pestiin ve- 94336 47 della, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka kromatografioitiin silika-geelillä (40 g). Gradientti-eluoiden seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja heksaania, saatiin trans-3-at-5 sido-l-propyyli-r-l-syklopentaanikarboksyylihappometyy- liesteriä värittömänä öljynä (0,79 g, 89 %).
f) Atsidia vaiheesta e), (730 mg, 3,4 mmol), joka oli metanolissa (25 ml), hydrattiin neljä tuntia 50 psi:n paineessa 10 % palladoidun hiilen (80 mg) kansio sa. Seos suodatettiin lyhyen Avicel-kolonnin läpi ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu otsikon amiini (619 mg, 97 %) haalean keltaisena hygroskooppisena öljynä. Saadut arvot: C, 54,93; H, 9,59; N, 5,79 %. Yhdisteelle qH^NC^.21^0 vaadittavat arvot: C, 54,27; 15 H, 10,47; N, 6,33 %.
Esimerkki 80 trans-3-amino-cis-4-hydroksi-l-propyyli-r-l-syklo- pentaanikarboksyylihappo-metyyliesteri a) 6-endo-bromi-4-propyyli-2-oksabisyklo-/2,2,1J- 20 heptan-3-onia esimerkistä 48 b) (2,0 g, 8,6 mmol) kuu mennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa metanolissa (30 ml), joka sisälsi väkevää rikkihappoa (0,15 ml), tunti ja 15 minuuttia. Seos haihdutettiin pieneen tilavuu-. teen ja jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken. Orgaa- ' ‘ 25 ninen uute pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haih dutettiin alennetussa paineessa, ja näin saatiin cis-3-bromi-cis-4-hydroksi-l-propyyli-r-l-syklopentaanikarbok-syylihappo-metyyliesteriä öljynä (2,18 g, 98 %).
b) Tuotetta vaiheesta a) (2,14 g, 8,1 mmol) kuu- - · 30 mennettiin palautusjäähdytyksellä natriumatsidin (2,10 g, 32,3 mmol), joka oli metanolissa (25 ml) ja vedessä (15 ml), kanssa. 24 tunnin kuluttua lisättiin vielä natriumatsidia (1,0 g) ja reaktiota jatkettiin neljä päivää. Suurin osa metanolista poistettiin haihduttamal-35 la tyhjössä ja jäännös uutettiin metyleenikloridillä.
48 94336
Uute pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka kromatografioitiin silikageelillä (100 g). Gradientti-eluoiden heksaanis-sa olevalla etyyliasetaatilla, joita oli kasvava määrä, 5 saatiin trans-3-atsido-cis-4-hydroksi-l-propyyli-r-l- syklopentaanikarboksyylihappo-metyyliesteriä värittömänä öljynä (1,24 g, 68 %).
c) Atsidi vaiheesta b) pelkistettiin esimerkissä 50 f) kuvatulla tavalla, ja näin saatiin haluttu ami-10 noesteri öljynä (1,06 g, 98 %). Saadut arvot: C, 58,14; H, 9,32; N, 6,31. Yhdisteelle ClQH19N03,0,25 H20 vaadittavat arvot: C, 58,37; H, 9,55; N, 6,81 %.
Esimerkki 81 3“f1-/cis-4-bentsyylioksikarbonyylisykloheksyyli)-15 karbamoyy li_7syk lopen tyyli ]-2- (2-metoksietyyli) propioni- happo-bentsyyliesteri 1-etyy1i-3-(3-dimetyy1iaminopropyy1i)karbodi-imi-dihydrokloridia (1,15 g, 6 mmol) lisättiin jääkylmään, sekoitettuun seokseen, jossa oli 3-(1-karboksisyklopen-20 tyyli)-2-(2-metoksietyyli)propionihappo-bentsyylieste- riä (1,0 g, 3 mmol), cis-4-aminosykloheksaanikarboksyy-lihappo-bentsyyliesteri-p-tolueenisulfonaattia (1,21 g, 3 mmol), 1-hydroksibentsotriatsolia (405 mg, 3 mmol) ja N-metyylimorfoliinia (910 mg, 9 mmol) kuivassa mety- i«» 25 leenikloridissa (30 ml). Puolen tunnin kuluttua seok sen annettiin saavuttaa huoneen lämpötila ja sitä sekoitettiin 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken. Orgaaninen uute pestiin peräkkäin vedellä, 2N suolahapolla, ve- .30 dellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksel- • « la ja vedellä. Kuivaamalla (MgSO^) ja haihduttamalla tyhjössä, saatiin öljyä (1,6 g), joka kromatografioitiin silikageelillä (110 g), eluoiden seoksella, jossa oli eetteriä ja heksaania (1:1 tilavuuksiltaan), ja näin 35 saatiin haluttu diesteri värittömänä öljynä (1,12 g, 67 %.) .
« I: 94336 49
Saadut arvot: C, 72,07; H, 8,00; N, 2,52. Yhdisteelle C33H43N06 vaadittavat arvot: C, 72,10; H, 7,89; N, 2,55 %. Esimerkit 82-161
Seuraavat yhdisteet, joilla on kaava (V), missä 13 14 5 R ja R ovat kummatkin -Cg-alkyylejä tai bentsyyle- jä, valmistettiin esimerkin 81 yleisellä menetelmällä, aloittaen sopivasta glutaarihappojohdannaisesta, jolla on kaava (III), esimerkistä 15-69, liittämällä se sopivan kaavan (IV) mukaisen amiinin kanssa. Tuotteet saa- 1« tiin kumeina tai öljyinä. Sykloalkaanisubstituenttien, 2 4 R ja CO2R , stereokemiallinen rakenne annetaan 1-kar-bamoyylisubstituenttiin viitaten.
15 R5 r2 R0,C-CH-CH2 CONH <x .
co9r4 1 t » c 50 94336 I | j I λ—1
CM
^ Λ ^ ^ <1>
O CM ο CO πα Α0Ό C1 U"» M 00 ©CO
I \ COO «O vO OQ sO ΓΊ CM ΙΛ ιΛ CM Γ-s «ΛϋΛ A ^ «. ·. 1-«x 11 ►. ·< r1^» ·1 ·1 ·- ·"
< CM CM CM CM >T CM CM ST -T C"J CM CMCM
CÖ I I nOCS Ov CM Sf <Ά ΙΛ N Η σ> -1»1-1 CO «1 TT <-H «>^ y£ h rs. cv OV rs Ό cm CM cnr> M ·. «» · A 1 1 ·-1 ** 1» dP UJ 7 oo oo r1» 00 rs. rs rs. rs. r1- r1s coco coco -h 4J ”<d to -p w ^ifl] (I) i-^so ©vo n n cm © <> rs ·1ί· r>» h co >i d) ·Η cm cm cm cm »n1^1 r1 rs. cmcm cm rs.
rt O ^ «n sy <r >r «h rH co co Ό vo ao co 2 >< 173 ps. rs. rs rs. rs. rs. rs rs. O Ό Ό Ό vo Ό S ~ l/"V ιΑ kA vA 1>"s *7θ Ό «O Ό 's-' ^ © UI © © © »C"l CM CMS CM CM CM SS ©
o = <N= © © CM CM
© © © © © © © © I CM-s CM-s Os CM—1. CM-S. C-Ts CM-1.
οω o® o® o® o® o® c» © ^ ©^ © «»M © ^ © 1« ©·Η ©^
| y f u J Cl | <J I U I o I U
sf s/ sf v—' <f s-1 sf s—» sf 's-^ sf M 's-'
CM
cl
CM
~CM X
= ** 1 U S I CM
0ϋ Z | © © © CM ©
CM CM /1s CM
O O CM O
© © S CM
<n en © s -V ^ ^ © ro r·» en m
s "To © © © "vO
© © w w © © oc
If I I I i I
<M <N CM _CN _ΓΜ _CM © © © © O © © --s A _jA A ro ^ sO ‘«O Ό Ό Ό © © © © © © © ^
• ei P fM m sf »A -.O rs CO
• · Φ H ® 50 00 CO CO M CO
' 1 E C
tn -h ω m______ 94336 51 ----Ί---~------ m .. ^ +J cm cm σ\ n m so μγ 0 CM «H CO Γ*·. ON θ'» sA s© >53 ·“* O ·"*. ^ *K ^ *-- Γ. o CN N M «ΝΪ-Ϊ CM cm
>J CM Z
4J O O
m jJ'4 . inss cc 'T Oi-ι <n-t »% «tfCd ao O CO O Γ-» \© (N O' O Os CM *s CO ·»·* ^ »s ·- ·— σΡ -H K β ·% O *j OS Q0 CO CO oco -P «— ,_J M o •H -P (0 §.«» *3 * h “h ?*! $U 0) fH T) VO n O <Ts N ov
>1 y ·Η s> IÄ-S L ±5 ^ <n <T Ό <* fN
'ijl 8 Ä 2 ijS" Ij3~ οΓ σ'* o' o' o' cT* cj £ g 0 3 ^e: ^ £ >λ ^ _<n _m _«n _“"> =Λ C5 ~O “ό “ό ”"ό
cc V un O O
<M S CN ^JN _CM JN
S o cf1 5 G G o
1 CSH-N CM-S. <^-N CS»-, <Ni-S A*-S
1 O» OB OB OB OB OB
ϋ-ϊ O ** O -H o -n uh 1 u 10 1 υ i u 1 u 10 <y W m s—· <n*—' «Ό ^ ^
CM
CO
CM
.2. '** JN
"0 S"S~ 0^N. > A| f
_O I ό l· ^ I
oc
I I I I { I
O u OOOO
en ^ en ?n en en «“». ^ ^ es <ks en n-, en en en en
G cj G G G G
N·»· S·'' W s^ S»/
I I
p 8
·.·, e y o» 3 «n m <r J
. , -H 00 o> O' O' σ' O' I
·“ m -h i
ω m __I
52 94336
'“"f·' ( f ( ' I y—. I
N
4J r-. Γ*·* sC <M 00 —S CM O H
Q vfi O ^ΙΛ vO (Λ f—i 00 sr VO OM —S
5 g vk — ^ ·* - ·*- ^ ^ ^ 0 ^ cm cm cm es r** r-* m cm Ό Ό Λ ιλ
+J
de Q) m-e· m «o m ~r in-π r-t .-, -a· oo
ui oi o< m »o οοσ> Ό f~ mo\ O
•*"1 0 S oo co co co r**r* co co e* rs. oo co •H -U (g W 4J CO >i 0) en <1 $ΤΪ cm ot CM m r-t et <n o ON u-k co
H Π 3 CM CM 00 CM ΛΝ ·“« *3" C^v© C^CM
r φ η Π o" cT* r-^co'* oo oo cm cm m ή h n j? ei FR r·* c* \© s© όό e* e* e* e·*. r-. n».
N ~ VJ ^ w w w v v in tn tn «n ^tn «*» “tn "to ""s© sO Ό Ό oc o u u cj o o
CM CM _CM ^CM __TM CM ^JN
0 C ö ΰ ΰ υ ΰ
1 CM-. CM-V CM—. CM-. n*-. CM-N
O0) Oo) Oo) O0) O e Oo) CJ -rl O*·* CJ -S o — O >s CJ Ή ig i u ) u iu l u l o ^ w ^ w < w sr ^ »y v Ό
CM
06 " — ——- “ ” ' — i ~~
CM
S
=” Λ I u u // 2,
«MO I ' \ I M
m «M Λ. «M \ *1 * 05 «M ^ _ NS = '2^ 9
as «m 2 | u i T
S S O i s~ A,
sT °<n '«N I
CM S S -© V
O O O o ^2 i i « Λ 1 1 o cj υ o o o mm in en n m «— CV /—. o—.
ei m tn <n m en G G C ^J G o ^n· W w V* Sv" w .**: Λ 9r H tn sO N 00 o
B C CS O' Os Ot Ot O
•rn C
en -h — M Ai « 94336 53 1 I | I I <-Ν
—« 4«-S
/—V /-S Λ *—» ., n in VO Ό σ>Μ O— »g £ ® 'g rt ,_ oor~ t\i rt -<r 'j ® ® mm r^vo O ' 55 V. ·« ·. v . r- . . ·- ·. ·» *-
S M «M N N tS tM N N «N«N CMCM
P in a ό r~i o o ίΜΉ -j f" ^ ® (1) (n in p~ oo nis σ'® ew-» ® eo'oo' r-TV^ s® ®® ®® ® ® P —.
pH 4J (d 5.8JS sr m rt rt VT o o -s o®
S S 33 RK R £ SS SS
Γ f5 p <w w w w W v m ui m jn jn jr\ **\A SO 'Λ Ό Αβ ϋ u o o o o
CM JM <M JS <s JS JS
S G 0 G o o o | CM-s CM-s CS-N CS-v f'K JS^*
Ood oco 0(0 O» 0(0 Oo ij *4 o -H u «H o ^ o^* υ ·Η I u ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ΙΟ ^ ^ < w w <ί ^ »ί ^ (Μ ού JN ^ ΜΊ *Ν /^" I ^<Ν * 2 > s" i f J Ο ίΓ
ι _<νι ο—o s. ^ V-' tJ
ι 5 m O
Π w 3S ίΠ
Su Ό S
O CQ O U
OC
l| III
o o O u o en m <** o /-S -^^^1 n en m rn »o SS s = s s
o rj U y O fS
w w www U
. M O rt rs rt ^ rt ® .. m p o o o o o o »· p H rt rS rt rt pp rt aa I I 1 li 94336 54 <·* Λ s© *
. ι Λ y—* sy y-s W
«M r*. <n co Or** 00 n *y ev «*r r-* es O
O On r* ao ©n σ> >or** co oo r*· ©s co *o G ^ rn" (ν' moi oi oi οΓ'οι οΓοΓ oi oi oi oi
JJ
4j OvoiAtnokioeeavoacQvOO-T
fii o r**· ©* ©\ n n *y m m ao n O ^ _ Vj ,. *' -* ·* k ^ - - - · - — rP iu on co co oo co ao ao ao co oo ao co ao ao h-p; Έ en ω en >1® 5 OO O es OO r**sO oo σ» O —* *r >1H Ή es en ^rs es en ©* σ' co ©* <n en *π ό H o 3 u «* ·* ·«. ·. ·. ^ *» *, k ·. »· k
m ffl ^-1 f-H -H · H H CO CO 00 CO ^·4«-Η C1<H
ytr. J rs r* h* rs n rs. <o «o <o «o r** rs rs fs H.y. ej? w \y v sy sy w u“> m *~*0 Ό OS CJ Ό es rs <n en en m en rs
S G G G G G G G
I es*-* <s*-s es-* rs-* rs-* cs-s es-* OS OS Oo Oo oo o cd Oo
Cj «n cj o SH CJ « CJ CJ SH CJ -n I U I CJ I O Id Id Id Id «j· w γί w row en v-y m s-y en s»y en >~y */> m S y* ry* S y* O—s ry* m
es rs» “ ® es 05 SO S O S
OS o *** CJ CJ -H CJ -« CJ T-t CJ
id id id id id I
S <r w UN s»- sO v sO w *o sy vO S
| I
«"» I f I es es I I
CC es rs es —. «—* rs rs ys ys y* rs rs y* y* rs rs rs S X rs es = = = U CJ X =
CJ CJ CJ w w CJ CJ
S»y V V C O S-y S»y o m m m en ^en en 0 o 0 o G o o • · · cc
1 I I I I I
rs rs rs rs es rs
1 G G G CJ G G
m tn in »n in jn m rs ^ »e <© o o
CJ cj CJ CJ CJ CJ CJ
• • τΐο ι-- oo σ> O —' <n n «K o o o -ι — — ~ ··* ttl H —ι _ _ι —i *< —,
m ή H M
55 94336 s·^
Λ **n *% ^ -. O
,« 00 rs) O O «N <n r> O r^fM 2^ y ^ m N Γ“» 00 -«T -H «6 N f*·** on CQ Ό Q 25 ·. ·, . ·* — w -> ., »- · - * --
p <N<N CN <N m<n <M<N CN CM CN«N
4-> coo 00 QO oo ro »no o»m © © fl> σ»οο oo o r** m»n <m ιλ « m *1·^ *s *·. ·. ** ··, -s.— ^ ·“ **"* oo oo co on a os so oo ^ o' oo® 4-» —* *H4-> fd
5,¾ W «n r·* σ> -η ο\γν. «rm ^ ^ 2S
Ölj J-i m® ^ h h n ® o oo o »n HQ D U on o» nj <si on σ» c«j π oo ^ho m 0 H n N >θ v© r-* r-. n n r-r·* h£ H w w W W W N»» en m cn m <"> _»n «f <*S *"S <"* '"V ·“ „ — m pi pi pi _p _ >°
— x x x x —' U
PM u U U U U «Ν o W W N*» N·/ s—· —» ο υ υ υ u u u _ I P*-> P*-v P+— p-*— —Γ^ϊ O si on on on on cn
O — CJ — cj ή o — u — υιό ΙΟ I U I U IU IU
^ w ^ W w »y N*· «J
«N
as •n . =~ sT1 rA / ] § U«M « * λΟ-^ W X O o
O O I I
n n <·> ^ = = x = o o o o ·· ·
“ I I I I
P* CM I ** I U
X x p«i x <-< rt W u X O = —> ui m cj _yi o _pi “<o “«c x ~·β x ¢3 U Ο u u o — λ; • · ' MO » ΙΛ n N 9 31 ?! m C — — — “ — eg — — — — — —
OJ -H
w * I t I I _ _ - » • .
56 94336 ' I ' Ä ’ ’ I ’ — — J I /-1> I - t /-n r1. t-4 ^ w w /•“S /·> I > H H p1 -9 CO 2 Γ1. 1H αο Ο ΟΟΡΠ
Tn cn o ^ o O 9» r2 9> © in to W »« 1«, ·« k «h » »1 ·» 1s. ·ν S ·» g 53 cn cn es n cn cn n cn cn cn cn cn ^ 00 OOnO CN ^ Γ-1 P- vT O 9 ©
G) OO «-4 CO ιΛ Π Ό CO CO P1 -«TO
<Jp tH J5 00 00 00 N ON 9» 00 Q0 O' 91 00 CO
*H 1P (¾ cn men >« φ CO CN r» © 1-· 9ι vO CO CN H 00 P-1 «9 ^ «n1-^ «9 en r1·. o cn on Or- 1Λ 9» rd Q_3 C·) O O wT1m »o rs cn cn r>> \o men ra \yf1n r«-r>» r1·» f1 so Ό όό ό ό γ-ρ» C Π3 w w w w w s/ m >λ
S S
O NO
pg «n cj m m vn y CM s: CN X = S ΓΊ 0 CN S «N CN CN ss
fj U ϋ Ο Ο ϋ CJ
I n1-s CSpN CN-s CN-S CN-v CN-v
Ο « 0(0 0(0 03 03 OO
© -h y ι-t y m y y m y ^
| (J |U J (J JO I (j 1 'J
„y w «9 ' «9 w -9 n—' <9 »9 N·'
CN
0£ , 1¾ 1¾ 0^,,
0 o \ J 9 ° u—u I
-Τ' -T1 N^ \_/ -f1 y y u cj in in © un x x m s
sO sO X nO
y y y y *·’ l Οέ
1 ! I I I I
y ο y y y y m cn cn cn cn cn ^ /-s y-v y-s --s rt n cn cn <n cn y y y y y y
w W N-1 W W
,Μ ο — ίΊ ^ ·ϊ· !Λ
Cl CM CM CM CM CN
- 1 M -H
2 H ^____ 57 94336 PO on v ··
I I y-S /-N /-S /-V ^ H
rt O *» -4*0 vC PN «»to CSCC >e<N
H HH ^H© *“♦ CM CO i-i ™ _JN
r k- »« % k *« k k ·_*- ·* ·— J- Λ» 7» H 55 m ir> m in co co cm ro 't «f coco 4J 5
Sco -t pm «—» tn o r- wo r«*rs. <o on ·
,_, «-M CM .-M ΙΠ **T <M*H 00 Ό co·^· O
HO ^ — — ·»» fc. ·. *. ·- k ·- K ·" ** fM
j \ »gaOOO On On O» On On ON ® 00 OnOn ~ •H -P iÖ cn φ tn ^ *H pm vn >ö r-» mx co r-« on ® ao *52 c . *"0
r? 03 tn *-M «>t CO ON on «f 'i «O^ 0>0\ | «H
S i d U νο>ο“ οΓσΓ «Tcov Ό*~o’ £~<4' « eg· SIjS
,¾ £ g e£ ‘£ ^ S ^ £ Λ£ “as
CO
y—» -T .n m tn «n ^jn _jn -. ^»n o” —<N —«M =<N ”ix “f4 X . f ϋ U U tj CJ U O U__
1 CM-s PM-S PM—» CM—» C"'*·*'' ^rs*^N
©« ©« ©« © » 035 C® O® © «Μ © © -Η © «Ή ©*H 0*0 © ^ IU I u I o I U I U I o ^ ^ ^ w «*y \,y ^ W »»t W «0 w ΓΟ Mr'
CM
at!
x x X Ä X X X
•c > B s’’ I Ö ϋ « S Hs, =f* . Hm I Hn eg CM X © <M I ^ CM n
o O_2 = 0 CM = CM
PM CM © © X © X
X X x PM © x © © © © X tn © tn m m I © = M = x x PM CO Ό PM w sfi X X © X ©
© © © © M^ © W
♦ * « os
I f f f f I
© © © © © ©_ co co <o co co to y—s y—» I n
<o <0*0*0 co UO _CO
© © © © © PM ©
»a/ ^ Sa> <W V © W
*" r£ r\ © r-XCNO — • H W ΓΜ ΓΜ PM CM *n **ι £ί * * 0 m ^ Ό «*"* — h ^ m ή I μ λ;______J___ « 9 94336 58 irt **—s
w fM
+Z N« P^f^“ O' o un O <n r-* ΙΛ m en en 05 n Q 5 S S ίο ” r- <^_o_
H *" n~ rT rn~ en (n" n n cm ex' in n nn « N
•P
m o— ao as f" ao -i a cm -a O' cn ι^Ό ffi S3 S S ® o i^<o_ ^ίρ ® αΓοο" cTcT c'·' r'"' «no»' coco O' co ao o coco •H ΰ "rd (I) 0) w Φ J2 d 12 O' . -» r» m n no» en co οο·-ι ^ S "d-. °.,d, v - >«5 <·» « <m ^ >" "»O eri ^ 8h ss ss -o'j* >»"xr" s's' Isis' ss ^^ w zi, w y\ \0 , rt s© s© \© ·© >© V© S© s© fs»r** a Fj. rsf JO w ^ w un s© oc un un un o jfl _un _un O ‘"cn "cm s ~<m S ~<m <n <n cj οουυουυυ 1 CM-N <^*-s CM—. CM—s CM—. CM—, cm—. <M—.
0 to 00 00 00 00 00 00 00 O *n CJ Ή CJ ^ Cj *n CJ ·ή o-' ζ-ί·»η CJ ^
1 u 1 u | y I U I U I U I U IU
(ή w n w w m s*» m w en w en w en s—" J—i esi X 0 ac O * — — e!iw — X — — —
N JN I
1 ‘cn 1 00 /'''n jn
m 5 -Τ' cm n cm / I s I
“ o” § ~<M \ J V
v 5 3 g H
# , JL S^ W W O X
ui 5 o o o 1 u — xp, <n n n m en U° * C C U 5 ΰ • L 1 f es
I I I I I 1 I I
o cj cm cj v ;j u γμ m m X en en <n en ****
/-n /»s CJ i^S *—. . CJ
enenunenenmmun G 5 “s© G G G G "\© wwu'^'w,wwc;
* ‘ I
·· X
Ί 5 P n r- ui vo r» C3 —v -> u] u m m m m m r* Xn ^ 1 £ j* -* m *-< m *—1 _ Z» [as_ 1111 94336 59 ΡΠ ip s > Ο)·· — Τ' x) ιλν Οι ·-< eno «ο -3- (Br— I ® ^ Q (N 1ΛΙ N r»vO <Mtn .Jij p Z rJ'Vo' on ni nT e'T' <n~on T? <ν «m
'S Βί B
u SS SS 2 2 o £ *-® SS
dPH & οο~ aa eooo σ' *T -H Q -H _ σισΓ
H +) flj oc "rj os"nj -j-J
tn m tn tn ·» tn 4->
PiStn r~ !M noo ON <T eo-n -H .¾ <Ö SS
S tt ·Η ιηιη on ro -τ Ό ·η i" O -P Ora ® °T
dQ3U o o **vr cn*Vf ocr«r 3 ti ^ f, SS
gg| °S '“e U| U $ ~ m io ^ = ού cj0 »n ϋ ^_tn tn ^jn cT* -T* =no =Γ “«n “on “no “no g T o c o o u o o rv»-. n*-. n*-^ in-. no— on-> <n-n o® o® o® o® o® o » o ® CJ -wi cj -»H u **H CJ -* cj·^ o·^ i<j iu i u ι υ ΐϋ ι <* I ο m w m •w' m - <n w r-> w o'—' ^ w --1--- i
<N
c£ I I 1 iN _CM j I ^ - i I ,- ό i ö c °on Sn Sn X^ o o G __p c Γ · · ·
* . . . I I - I
M M N U C ϋ CJ
S S S ^ <""> <Ή <*t y cj ζ5 o»-> <*-s ^-s tn m tn __<~ί _j**t <£ tO <0 U U U w (J (J {J -W W W w
P PK <N Π *ί *n sO N
U H «9 ·>Τ < 'T
CO *H
W M
« · w · 60 94336 CM αο ^ w I w /-V Λ fl) jj cm oo <f o 95
Tn y~y n n so is X r*. r>.
< ** ~ ·> o *4^ — ·- r en cn cm cm Ή Ή cm cm
H H+J
I > σ' fra
jr »Λ <— ΙΛ *·«Ρ CM CM
gj cm m n m O CU-P σ\ σ* dP*H I ?v σ»' oo oo · ·*» ooco
4-> ^ £-H
rl 4J Id **q in ω in 44 >. a) tn « o «oo to γί S- ^4 «H o cm m n v **r p»* _J Λ r-f ·» ·« ·« *Ä H ·* \J 5« Jj f \ 00 00 «H Γ-* M *.© 2 > Πw ΟΌ r» w *n f^r- C H P w -H * a w {g p, _____ ___ w__ .. — in
X
*7 MD
cö mu mm
CM X CM X X
o CM X CM CM
2 o cj cj cj I CM-n CM-s CM-s CM-n
Oas O (o Oco 0(0 o ο «** cj «h cj ^ I y I CJ i u i u <n w e*·)'—' en w en ^ «n f*>"» X ''"'r
CN X 0) CMOJ
Qg CJ ^ CJ ^ I u ia ~ X <n •w so ^1 i
I CM
«Ί «M S I I
ai E O cm «N
O I X X
Y u o a E * CJ CJ X = « I u u cn en ei o cj G ΰ • « * 1 I I 1
o CJ CM CM
en en x X
-—s /-“·» CJ CJ
en en m _y> o G "”vo 'ö
w w CJ CJ
x _
PO OO Cl O
^ g sr <r ιΛ « tn -h ω x 94336 61 * ' % -1-1-1 τΗ
TJ
il 4J
N N <*> sO fl) O 00 N v6 Ά w
S 2 ·* s. v. ·. H
Π CM CM CN es c
a S
+j g 7* m N « CD <N G ^
Φ m Ό m -»t «C H
<*P Tj ffi CO ocT co'oo' l-j ^"rg o!o|I o: s ^ 2 35 m ^ «o cn · m H -n 00 00 ΙΊΗ £g * 'rrt Φ i—1C. οο σΓ «o"^ ° |Ejg 10 S '“S φ ro 1 -5 -u
N· cn O
OS -a o s o. «· 3 ts os I--. O o v ή O CN U S INC ^
<n υ o MC C 3 M
OS. u G <0 O n CN
\ / I ui- I “ i—I —.
"os. A—/ oi CJ»VO
V :--T5i T - » ? S o s" 10 ^ m ____·η »— x - 5 (4 °
O -H CN
° J*1' JT' -M (0 Ή rv ~~ j· ä .s s"1 \ “ « - Ö5 - o <n e o i u n 3 cn x nw -H -c?· V i: j - Λ*-S---3 ~ o i +J m O ro (0 £ - 2 o ° λν 2n t S 5
in a X >i MO -H
cc o « Λ , 4J
^ « -cr O
o o m r- M
• JT ~T v 1 -¾ ΰ o o j
^ CO
σ\
I J *H -H
CN <N -P ^ i> - S* S" S i s
ΙΟ Ό J-j Φ M
O CJ «O J2 >0 --- ·* l tn T3 m . ? . "S 0 cn Φ r~
| 5 S In O O
P ^ P
94336 62 i-jpn ο ό to oo m <jn 4J sC>0 ps.iO f*") <Τ m ^ ^ ^ CN CN~" cT CN IN n cn cn ©so m m »n <r on cn vj^ ^ m r». %om σ> © © r»· dP -H r%. r*. r* co 00 r*
-<-l t> 'fO
a- £8 3 1^0 >, ^ *rH N ΙΛ CN Γ-> <r ·-< © Q 03 CO m © cn o NT ovrs.
= *ij .¾ ‘T!'-1 n<- CN CN CN CN CN CM
f ) C 3 fs n r-* r*** n r·* r·*·» f***· CN < w ft W w w w 0
V
Φ 1
ol 0 CxCXOO
CN
G
10 x X — y
U
CN
O-------
CN
X
CJ
1Λ “c0 u
I I
in I CN CN CN
««·· 06 N n n n
• · y-s CN CN CN
=N D u G
rj w w w 0 0 0 co co cn co x x = x © u © u 94336 63 /—% Λ . , 00 θ'» Ρ tn. ^ «*> r> 0 2 ·-» r- ·*«. * -
5 CN <Ν <Ν CN
-Ρ η\ <ν m »rv »Λ gj <η Ο dP ·Η £C οο οο r-* γ*' “Η 4-> (Τ3 ιο ω m >ι Φ ω >ι Μ *Η ^ ^ *η -τ Η Ο 3 r- ·>» Ο «Η m ® ηπ ν ν r~ r- c w Ή cs cm » a.£ R r* rs» ΓΝ. fN.
N* ^ W s_/ w a boa
I I
»n <n OM
06 \ /-s
CM CM
G G
w w o c> • n
ice·· SS SS
• · υ υ "S O ao cv 0) M in m I c tn ή W* 64 94336
Esimerkki 160 3- jl-Z~(cis-4-etoksikarbonyylisykloheksyyli)kar-bamoyyli7syklopentyyli!-2-etyylitiometyylipropionihappo-t-butyyliesteri 5 a) Syklopentaanikarboksyylihappo-dilitio-dianio- nia (joka oli valmistettu esimerkissä 15 kuvatulla tavalla syklopentaanikarboksyylihaposta (2,58 g)), joka oli tetrahydrofuraanissa (TOO ml), käsiteltiin sinkki-kloridilla (1,85 g) huoneen lämpötilassa 30 minuutin 10 ajan, sitten t-butyyli-2-bromimetyyliakrylaatilla (5,0 g) -78°C:ssa. Käsittelyn jälkeen tuote puhdistettiin aikaisemmin kuvatulla tavalla, ja näin saatiin 3-(1-karboksi-syklopentyyli)-2-metyleenipropionihappo-t-butyyliesteriä öljynä (5,1 g, 89 %). Saadut arvot: C, 66,16; H, 8,89.
15 Yhdiste C-]4H22®4 vaac*ittavat arvot: C, 66,11; H, 8,72 %.
b) Liittämällä edellä oleva happo (4,96 g) cis-4-aminosykloheksaanikarboksyylihappo-etyyliesterin (4,06 g) kanssa, seuraten esimerkin 81 menetelmää, saatiin 3-^1-/lcis-4-e tok s ikä rbonyylisykloheksyyli)karbamoyy1i7syklo- 20 pentyyli"^-2-metyleenipropionihappo-t-butyyliesteriä öl jynä (6,2 g, 78 %). Saadut arvot: C, 67,94; H, 9,35; N, 3,54. Yhdisteelle C23H37N05 vaadittavat arvot: C, 67,78; H, 9,15; N, 3,44 %.
c) Edellä olevaa esteriä (1,38 g, 3,4 mmol) kä- l · 25 siteltiin puhtaan etaanitiolin (0,375 ml, 5,1 mmol) ja N-bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin (7 tippaa) kanssa. Oltuaan viisi päivää typpiatmosfäärissä, seos liuotettiin dietyylieetteriin, pestiin laimealla suolahapolla, laimealla natriumbikarbonaatilla ja vedellä, 30 kuivattiin (Na2SO^) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista öljyä (1,09 g). Kromatografioimalla piioksidilla ja eluoiden seoksella, jossa oli dietyyli-eetteriä ja dikloorimetaania, saatiin otsikon tuote öljynä (0,51 g, 32 %). Saadut arvot: C, 64,23; H, 9,14; 35 N, 2,98. Yhdisteelle C25H43N05S vaa<li.ttavat arvot: C, 63,93; H, 9,23; N, 2,98 %.
li 94336 65
Esimerkki 161 3-^1 -/*( c i s- 4 -e tok s ikarbonyy1i syk lohek syy 1 i) kar-bamoyy1i7 syklopentyy1iJ-2-etyy1i su1fonyy1imetyy1ipro-pionihappo-t-butyyliesteri 5 meta-klooriperbentsoehappoa (0,36 g, 2,09 mmol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-jTl-./(cis- 4-etoksikarbonyylisykloheksyyli)karbamoyyli7syklopen-tyyliJ-2-etyylitiometyylipropionihappo-t-butyyliesteriä (0,49 g, 1,04 mmol) dikloorimetaanissa (25 ml) 0°C:ssa.
10 Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, li sättiin vielä meta-klooriperbentsoehappoa (0,36 g) ja liuosta sekoitettiin vielä 24 tuntia. Reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanilla (25 ml), pestiin laimealla natriumbikarbonaatilla, vedellä ja suolaliuoksella, 15 kuivattiin (Na2SO^) ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin piioksidilla, eluoiden seoksella, jossa oli dietyylieetteriä ja dikloorimetaania, ja näin saatiin otsikon sulfoni valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena (0,38 g, 73 %). Saadut arvot: C, 59,49; H, 8,73; 20 N, 2,64. Yhdisteelle C25H43N07S vaadittavat arvot: C, 59,85; H, 8,64; N, 2,79 %.
Esimerkki 162 3-^1-/(cis-4-bentsyylioksikarbonyylisykloheksyy-li)karbamoyyli7syklopentyyliJ-2-(2-karboksietyyli)pro-'·**? 25 pionihappo-bentsyyliesteri 3-^1-/"(ci s-4 -bentsyyl ioks ikarbonyy 1 isyklohek syy-li)karbamoyyli7syklopentyyliJ-2-/2-(t-butoksikarbonyyli)-etyyli7propionihappo-bentsyyliesteriä (3,72 g, 6 mmol) liuotettiin trifluorietikkahappoon (35 ml) ja seosta 30 pidettiin 0°C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jäiseen veteen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli dietyylieetteriä ja heksaania, ja näin 35 saatiin valkoista kiinteää ainetta (1,93 g), joka 94336 66 kiteytettiin uudelleen dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon happo valkoisena kiinteänä aineena (1,43 g, 42 %), sp. 103-104°C. Saadut arvot: C, 70,16; H, 7,47; N, 2,45. Yhdisteelle .NO- vaadittavat arvot: 33 41 7 5 C, 70,31; H, 7,33; N, 2,49 %.
Esimerkki 163 3-£l“£Kcis-4-bentsyylioksikarbonyylisykloheksyy-li)karbamoyyli7syklopentyylij-2-(2-isopropyylikarbamoyy-lietyyli)propionihappo-bentsyyliesteri 10 3-^1-/Kcis-4-bentsyylioksikarbonyylisykloheksyyli)- karbamoyyli7syklopentyylij-2-(2-karboksietyyli)propioni-happo-bentsyyliesteriä (0,41 g, 0,73 mmol) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (20 ml) ja tätä käsiteltiin huoneen lämpötilassa peräkkäin 1-(3-dimetyyliaminopropyy-15 li)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridilla (0,28 g, 1,46 mmol), N-metyylimorfoliinilla (0,22 g, 2,18 mmol) ja 1-hydroksibentsotriatsolilla (0,10 g, 0,74 mmol). Kun oli sekoitettu 10 minuuttia, lisättiin isopropyyliamiinia (0,065 g, 94 mmol) ja seosta sekoitettiin 18 tuntia huo-20 neen lämpötilassa, typen läsnä ollessa. Reaktioseos lai mennettiin dikloorimetaanilla ja orgaaninen faasi pestiin vuoroin vedellä, laimealla suolahapolla ja natriumvetykar-bonaatin vesiliuoksella, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä (0,46 g). Suoritet-taessa kolonnikromatografiointi silikageelillä ja eluoi-den dikloorimetaanilla ja dietyylieetteri-dikloorimetaa-niseoksella, saatiin otsikon propionihappojohdannainen öljynä (0,09 g, 20 %). Rf 0,65 (piioksidi; metanoli, di-kloorimetaani 1:9).
30 Esimerkit 164-169 . 4 Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 163 • · menetelmää seuraten, käyttäen sopivaa amiinia. Tuotteet eristettiin kumimaisina aineina.
94336 67 r16co /-y T2,2>< ΑΛ 5 C6H5CE202C-CHC32 CONH /"C02CH2C6H5
Esimerk- Rl6 Analyysi % ki nro (Teoreettiset arvot suluissa) 10___S_2-U_ _s OC3 /r—Ä 3 Rf 0,6 164 ch3o—ζ nVch2nh- (piicksidi; Et2o) i c 165 (CH,)-N— Rf 0,6 -1-3 (piidksidi; Et2o) 166 CH3XH- 70,65 7,66 4,83 (70,81 7,69 4.86) 20 167 / \ 72,17 8,10 4,61 (72,35 7,99 4,44) n «·· 25---:- 163 --. 70,25 7,89 4,19 30 (70,88 7,93 4,24) 30___ t
• I
169 ____ 66,67 6,86 6,31 O- (66,95 6,71 6.51) 35 ’ 1 94336 68
Esimerkki 170 3-^1-/,(cis-4-bentsyylioksikarbonyylisykloheksyy-li)karbamoyyli7syklopentyyliJ-2-(2-karbamoyylietyyli)-propionihappo-bentsyyliesteri 5 3-jf 1-_/l[cis-4-bentsyylioksikarbonyylisykloheksyy- li)karbamoyyli7syklopentyyli|-2-^2-2,4-dimetoksifenyy-li)metyylikarbamoyyli7etyyliJ-propionihappo-bentsyylies-teriä (esimerkki 164) (0,37 g, 0,52 mmol) liuotettiin trifluorietikkahappoon (10 ml). Kun reaktioseosta oli 10 sekoitettu 18 tuntia huoneen lämpötilassa, tumma vaa lean punainen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja seos tehtiin emäksiseksi natriumvetykarbonaatilla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistet-15 tiin kolonnikromatografiällä silikageelillä, eluoiden dikloorimetaani-dietyylieetteri- ja metanoli-dikloori-metaaniseoksilla, ja näin saatiin otsikon esteri (110 mg, 38 %). Rf 0,25 (piioksidi; etyyliasetaatti).
Esimerkki 171 20 3-£l-/~[cis-4-bentsyylioksikarbonyylisykloheksyy- li)karbamoyyli7syklopentyyli|-2-(butanoyyliamino)pro-pionihappo-bentsyyliesteri
Liuosta, jossa oli 3-^1-^Tcis-4-bentsyylioksikar-bonyy1i syklohek syy1i)k arbamoyy1i7syklopentyylij-2-(t-’ ·' 25 butoksikarbonyyliamino)propionihappo-bentsyyliesteriä (0,71 g, 1,2 mmol) dietyylieetterissä (50 ml) 0°C:ssa, kyllästettiin vetykloridikaasulla. Oltuaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja syntynyt jäännös liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin 30 (30 ml). Trietyyliamiinia (0,16 ml, 5,9 mmol) lisättiin 0°C:ssa, sen jälkeen butanoyylikloridia (0,18 ml, 1,8 mmol). Kun reaktioseosta oli sekoitettu 16 tuntia huoneen lämpötilassa, lisättiin vielä butanoyylikloridia (0,18 ml, 1,8 mmol) ja sekoittamista jatkettiin 25 0,75 tunnin ajan. Reaktioseos pestiin vuoroin laimealla 94336 69 natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, 1N natriumhydrok-sidiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Käsittelemätön tuote puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelillä, 5 eluoiden dietyylieetteri-dikloorimetaaniseoksilla, sen jälkeen se puhdistettiin valmistavalla kerroskromato-grafiällä (kehitys 10 % metanoli-dikloorimetaanilla), ja näin saatiin otsikon amidi (0,15 g, 22 %). Rf 0,7 (piioksidi; metanoli, dikloorimetaani 1:9).
10 Esimerkki 172 3-(1-/( cis-4-etoksikarbonyylisykloheksyyli)kar-bamoyyli7 syklopentyyli^-2-(2-metyylisulfonyylietyyli)-propionihappo-bentsyyliesteri meta-kloori-perbentsoehappoa (0,17 g, 80 %) li-15 sättiin liuokseen, jossa oli 2-(2-metyylitioetyyli)-3- jf 1-{icis-4-bentsoyylioksikarbonyylisykloheksyyli) karba-moyyli_7 syklopentyyli^-propionihappo-bentsyyliesteriä (0,2 g) dikloorimetaanissa (5 ml), huoneen lämpötilassa, ja reaktiota sekoitettiin kolme päivää. Seos haih-20 dutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös jaet tiin eetterin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen (5 %) kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin alennetussa paineessa, ja näin saatiin käsittelemätöntä tuotetta öljynä (0,2 g). Kromatografroimalla si-25 likageelillä, eluoiden seoksella, jossa oli heksaania ja etyyliasetaattia (1:3), saatiin sulfoni öljynä (0,15 g). Saadut arvot: C, 60,20; H, 7,60; N, 2,48. Yhdisteelle C29H41N06S vaadittavat arvot: C, 60,74; H, 7,83; N, 2,53 %.
30 Esimerkki 173 j 2-(karboksimetyyli)-1-^1-^(cis-4-etoksikarbonyy- lisykloheksyyli)karbamoyylij? syklopen tyyli j-propionihap-po-t-butyyliesteri 2- (ben tsy y 1 ioksik a rbonyy lime tyyli) -3-^1 -^*(cis-4-3 5 etoksikarbonyylisykloheksyyli) karbamoyyli_7syklopentyy- li^-propionihappo-t-butyyliesteriä (3,50 g, 6,45 mmol) 94336 70 liuotettiin tetrahydrofuraaniin (100 ml) ja sekoitettiin 5 % palladoidun hiilikatalyytin (200 mg) kanssa huoneen lämpötilassa, vedyn läsnä ollessa 50 psi:ssä (3,5 bar).
36 tunnin kuluttua katalyytti poistettiin suodattamalla 5 ja liuotin haihdutettiin, ja näin saatiin tuote värittö mänä öljynä (2,8 g, 96 %). Saadut arvot: C, 63,28; H, 8,70; N, 3,20. Yhdisteelle C24H39N07 vaadittavat arvot: C, 63,55; H, 8,67; N, 3,09 %.
Esimerkki 174 10 3-·£ 1-/lcis-4-etoksikarbonyylisykloheksyyli) karba- moyyli7syklopentyyli]-2-(morfolinokarbonyylimetyyli)pro-pionihappo-t-butyyliesteri 2-(karboksimetyyli)-3-£l-Z(cis-4-etoksikarbonyyli-sykloheksyy1i)k arbamoyy1\Jsyk1opentyy1 i J-prop ion ihappo-1-15 butyyliesteri (1,0 g, 2,21 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli morfoliinia (230 mg, 2,65 mmol), 1-(3-dimetyy-liaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridisuo-laa (845 mg, 4,41 mmol), 1-hydroksibentsotriatsolihydraat-tia (675 mg, 4,41 mmol) ja trietyyliamiinia (893 mg, 20 8,84 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (50 ml) huoneen lämpötilassa. Neljän päivän kuluttua liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin (50 ml) ja pestiin 1 N suolahapolla (50 ml), vedellä (50 ml) ja kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella (50 ml).
*•25 Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaa tilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin oranssia öljyä. Kromatografioimalla silikageelillä, eluoiden dietyyli-eetterillä, sitten etyyliasetaatilla, saatiin otsikon tuote keltaisena vaahtona (790 mg, 68 %). Saadut arvot: ,30 C, 64,63; H, 9,09; N, 5,23. Yhdisteelle vaa- •: dittavat arvot: C, 64,34; H, 8,87; N, 5,36 %.
94336 71
Esimerkki 175 3-£l-£(cis-4-etoksikarbonyylisykloheksyyli)kar-bamoyyli7syklopentyylif-2-£( 2-metoksietyyli)karbamoyy-1imetyy1i7propionihappo-t-butyy1iesteri 5 Seurattiin esimerkin 174 menetelmää käyttäen 2-metoksietyyliamiinia morfoliinin sijaan, ja näin saatiin otsikon tuote haalean keltaisena öljynä (740 mg, 66 %). Saadut arvot: C, 63,77; H, 9,32; N, 5,28. Yhdisteelle C27H46N2°7 vaadittavat arvot: C, 63,50; 8, 9,08; 10 N, 5,49 %.
Esimerkki 176 2-(2-asetonyyli)-3-|l-^(cis-4-bentsyylioksikar-bonyylisykloheksyyli)karbamoyyli/syklopentyyliJ-propio-nihappo-t-butyyliesteri 15 3-^1-/(cis-4-bentsyylioksikarbonyylisykloheksyy- li)karbamoyyli7syklopentyyliJ-2-(2-propneyyli)propioni-happo-t-butyyliesteriä (400 mg, 0,80 mmol) liuotettiin seokseen, jossa oli vettä (0,7 ml) ja dimetyyliformami-dia (5 ml) ja sekoitettiin palladiumkloridin (15 mg) 20 ja kuparikloridin (25 mg) kanssa 60°C:ssa 18 tunnin ajan, antaen ilman samanaikaisesti kuplia liuoksen läpi. Liuos jäähdytettiin, lisättiin dietyylieetteriä (20 ml) ja 1N suolahappoa (20 ml) ja kerrokset erotettiin. Vesi-kerros uutettiin lisämäärällä dietyylieetteriä (20 ml) *25 ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin magne siumsulfaatilla, haihdutettiin ja jäännös kromatografioi-tiin silikageelillä, eluoiden seoksella, jossa oli dietyylieetteriä ja pentaania (2:1 tilavuuksiltaan). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 30 otsikon tuote haalean keltaisena öljynä (210 mg, 51 %).
• · **;. Rf 0,2 (piioksidi; dietyylieetteri, heksaani 2:1).
72 94336
Esimerkki 177 2- (2-asetonyyli) -3- £l-/Icis-4-etoksikarbonyyli-sykloheksyyli)karbamoyyli7syklopentyylij-propionihappo-t-butyyliesteri 5 3-£l-/cis-4-etoksikarbonyylisykloheksyyli)karba- moyyli7syklopentyyliJ~2-(2-propenyyli)propionihappoa hapetettiin seuraten esimerkin 176 menetelmää, ja näin saatiin otsikon tuote. Saadut arvot: C, 66,00; H, 9,16; N, 3,15. Yhdisteelle C25H41N06 vaadittavat arvot; 10 C, 66,49; H, 9,15; N, 3,10 %.
Esimerkki 178 2- (2-N-bentsyyliaminopropyyli) -3- £l -/.(cis-4-etoks ikarbonyy1i syklohek syy1i)k arbamoyy1i7 syklopentyyli -propionihappo-t-butyyliesteri. DiatstereomeeritA ja B 15 2-(2-asetonyyli)-3-^ 1-£(cis-4-etoksikarbonyyli- sykloheksyyli)karbamoyyli7syklopentyyli -propionihappo-t-butyyliesteriä (1,00 g, 2,2 mmol) liuotettiin meta-noliin (20 ml) ja käsiteltiin peräkkäin bentsyyliamiinil-la (1,5 ml, 13,8 mmol), 5N vetykloridilla, joka sisälsi 20 metanolia (0,8 ml) ja natriumsyanoborohydridillä (0,14 g, 2,2 mmol) ja lisättiin 3A-molekyyliseuloja (10) . Mustaa liuosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin vielä syanoborohydridiä (0,23 g, 3,7 mmol) ja liuoksen pH säädettiin arvoon 7 5 N vetykloridilla, jo- 25 ka sisälsi metanolia ja bentsyyliamiinilla. 16 tunnin kuluttua liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja 1M natriumkarbonaatin vesiliuoksen kesken. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 50 ml), käyttäen natriumkloridia emulsion hajotta-30 miseen. Orgaaniset faasit kuivattiin (MgSO^) ja haihdu- ' ,· tettiin, jolloin saatiin oranssia öljyä (4 g). Puhdis tettaessa kolonnikromatografiällä piioksidilla, eluoi-den etyyliasetaatti-heksaaniseoksilla, saatiin kaksi otsikon diastereomeeriä. Diastereomeeri A (490 mg, 41 %) 35 Rf. 0,41 (piioksidi; metanoli, etyyliasetaatti, 5:95).
» li 94336 73
Saadut arvot: C, 70,52; H, 9,52; N, 5,62. Yhdisteelle C32H50N2°5 vaadittavat arvot: C, 70,81; H, 9,29; N, 5,16 %. Diastereomeeri B (650 mg, 54 %) Rf. 0,27 (piioksidi; metanoli, etyyliasetaatti, 5:95). Saadut 5 arvot: C, 70,75; H, 9,22; N, 5,49. Yhdisteelle C32H50N2^5 vaa<^ittavat arvot: C, 70,81; H, 9,92; N, 5,16 %.
Esimerkki 179 2-(1-N-bentsyyliaminopropyyli)-3-£l-/Hcis-4-10 etoksikarbonyylisykloheksyyli)karbamoyyli7syklopentyy- 1 i 'j-prop ion ihappo- t-bu ty y 1 ie s ter i
Otsikon yhdiste valmitettiin 2-propionyyli-3-£1-£[ c i s - 4 - e t ok s ik ar bony y 1 i sy k 1 ohek syy1i)karbamoyy1±7— syklopentyylij-propionihappo-t-butyyliesteristä esimer-15 kin 178 menetelmän mukaan, ja näin saatiin öljyä.
Saadut arvot: C, 70,96; H, 9,47; N, 5,22. Yhdisteelle C32H50N2°5 Mittavat arvot: C, 70,81; H, 9,29; N, 5,16 %.
Esimerkki 180 20 2-etyyliaminometyyli-3-<ji 1-/(cis-4-etoksikarbonyy- lisykloheksyyli)karbamoyyli7syklopentyylij-propionihappo-t-butyyliesteri 2-(N-bentsyyli-N-etyyliaminometyyli)-3-|l-/Icis- 4-etoksikarbonyylisykloheksyyli)karbamoyyli^ syklopen-·· 25 tyyli^-propionihappo-t-butyyliesteriä (3,38 g, 6,2 mmol) liuotettiin etanoliin (70 ml) ja hydrattiin 30 psi:ssä (2 bar) 20 %:n, palladiumhydroksidilla käsitellyn hiilen kanssa huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla "Arbacell"-tyynyn läpi ja 30 suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografioi- :* tiin piioksidilla, eluoiden metanolidikloorimetaaniseok- silla, ja näin saatiin otsikon yhdiste öljynä (2,35 g, 83 %). Saadut arvot: C, 65,51; H, 9,57; N, 6,14. Yhdisteelle 025^^20^. 0,1 CH2CI2 vaadittavat arvot: C, 65,37; 35 h, 9,66; N, 6,08 %.
74 94336
Esimerkit 181-185
Seuraavat esimerkit valmistettiin esimerkin 180 yleistä menetelmää seuraten, aloittaen sopivalla N-bent-syyliamiinilla esimerkeissä 181-183, ja sopivalla N,N-5 dibentsyyliamiinilla esimerkeissä 184 ja 185.
f ^ R02C-CH—CH^ x conh 10 '-' • · · 1 I, · 94336 75 4-1 o O 5 0 2 PO <1> g S S c |g Λ · 1
<M «N .-N O» «N
P iH <-t Γ1’-1 M rj ^ fU tt Hm ö Hm ö o' Hm ö ' ® 0-4 S -4 0-4 dp f4 O·· O +U·· | i|4, «k O »4 2 14 2 •H 4->fÖ «Τ’ d ^ Sd 3d
m mm <n 'o d . tJ
>4 qjo) -Γ· Ή _ o1^s o -H o £ &h ° w ö tn o oi o 3 s» di a a f 1 a f
rtj '—'W 1d -H -H
CU CU CU
w w wjf\ 04 "Vn "“«n >
Su u u I <N CN /-S «N ^ 0 « O ® o ® CJ ·η ϋ ^ O Ή 1 <J I U 1 v < >-»» ^ w < «3
h U
V O ^ ιλ e 1 a -f1 ai 10 «mo a «M O O «I O .
o >4 «n o u _f4 1 «nuo axo xs X o u O O «J o—u o—u «e 1 ® 1
«NO «MO «N
X -4 O N4 1 Z O Z Q z * I I · U U u «m «n «n Λ ^ γί m jr% G G u w w 'w
Tj «M £ •S CD a o • aX r-4 **
.M I
CQ
W
76 94336 λ , νο o m ο 4J r**. vö m so O 2 *- S O vO Ό \0 id jj go o cn © φ cn m vo in ® 5 σΤ* σ* οΓ* •H +J (Ö 2? 8j S Ο «Ο Ό <0 >ι ?Ι W οο ο ρ» ο λ δ "pj. *»ν ν. *.
Η Ο 3 *» m -» m (0 Φ<Η « £, « « ,ξ&δ as υΊ m cn s s
O CM CN
© o © | CN »-s CN Λ 0 e o e © ^ © Ή I υ I u «y s-» cn n- m 06
1 I
CN CM
S S
© o
CN <N
= s z z • cc c _ © © βέ n cn λ λ cn cn z s © ©
Sm» '*» c
•H
j ; 3 * ^
• M CO CD
! tn ω . · 94336 77
Esimerkki 186 2-amino-3-£l- £(c is-4-etok sikarbonyy1isyklohek-syyli) karbamoyyli7syklopentyyliJ-propionihappo-t-bu-tyyliesteri 5 2 -ben t syy 1 ioks ikar bonyy 1 i amino- 3 - j 1 -£( c i s - 4 - e tok sika rbonyy1isyk1oheksyy1i)karbamoyy1i7syk1open-tyyli^-propionihappo-t-butyyliesteriä (8,11 g, 15 mmol), joka 10 % etanolin vesiliuoksessa (320 ml), hydrattiin 30 psi:ssä (2 bar) neljä tuntia 10 % palladoidun hii-10 Ien kanssa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tislattiin aseo-trooppisesti dikloorimetaanin (3 x 50 ml) kanssa ja kuivattiin, jolloin saatiin käsittelemätöntä otsikon yhdistettä kumina (6,86 g). Rf 0,6 (piioksidi; metano-15 li, dikloorimetaani 5:95).
Esimerkki 187 2-amino-3-£l-Z7cis-3-etoksikarbonyylisyklohek-syy li) karbamoyyl iJ7syklopentyy li J-propionihappo-t-butyy-liesteri 20 Hydraamalla 2-bentsyylioksikarbonyyliamino-3- 1 - /"(c i s - 3 - e t ok s ik ar b onyylisyklohek syy 1 i) ka r bamoyy li7 -syklopentyyli^-propionihappo t-butyyliesteriä edellä kuvatulla tavalla, saatiin otsikon amiini kumimaisena aineena. Saadut arvot: C, 64,75; H, 9,35; N, 6,36.
·Σ·25 Yhdisteelle C22H38N2°5 vaa<1ittavat arvot: C, 64,36; H, 9,33; N, 6,82 %.
Esimerkki 188 2-bentseenisulfonamido-3-£l-/1cis-4-etoksikar-bonyylisykloheksyyli)karbamoyyli7syklopentyyli{-propio-30 nihappo-t-butyyliesteri ' ί 2-amino-3-[1-/(cis-4-etoksikarbonyylisykloheksyy- 1i)karbamoyy1i7 syk1opentyy1i]-prop ionihappo-t-butyy1i-esteriä (0,605 g, 1,48 mmol) liuotettiin kuivaaan dikloo-rimetaaniin (25 ml) ja käsiteltiin 0°C:ssa trietyyli-35 amiinin (0,45 g, 4,4 mmol) ja bentseenisulfonyyliklo- « • k 94336 78 ridin (0,24 ml, 1,84 mmol) kanssa. Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa ja typen läsnä ollessa 16 tuntia, dikloorimetaani poistettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen dietyylieetteriin (25 ml), pestiin laimealla 5 suolahapolla, laimealla natriumvetykarbonaatilla ja ve dellä, kuivattiin (Na2SO^) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin käsittelemätön tuote. Puhdistettaessa kolonnikromatografiällä piioksidilla, eluoiden dietyylieetteri -dikloorimetaaniseoksilla , saatiin puh-10 dasta otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona (0,60 g, 74 %). Saadut arvot: C, 61,38; H, 7,85; N, 5,06. Yhdisteelle C28H42N2°7S vaadittavat arvot: C, 61,06; H, 7,69; N, 5,09 %.
Esimerkit 189-213 15 Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 188 yleistä menetelmää seuraten, aloittaen sopivalla amiinilla ja saattamalla se reagoimaan sopivan sulfonyyliklo-ridin kanssa, jolloin saatiin sulfonamidituotteitä, tai happokloridin, isosyanaatin, kloroformaatin tai N-(aryy-20 lioksikarbonyylioksi)sukkinimidin kanssa, jolloin saa tiin amidi-, urea-, alkoksikarbonyyliamino- tai aralkyy-lioksikarbonyyliaminotuotteita, tässä järjestyksessä. Tuotteet ovat cis-3- ja cis-4-sykloheksaanikarboksyyli-happoestereitä.
«' 25 R02C-CH-CH2 conh»-/ \ » , . · 94336 79 , I /-S Λ »-N ^ tr ρκ o co m o (N σ·» νβ <n oo ^<n
P rH<n 4ΛΓΝ. en -7 Ό O N N H
9 2 *- ·- K K. V·" V, »V ** ·*· *· *“* L in in r* is m »n *i m «·τ «nm 4-> voon r·*· .3· o oo -y m ma» cm co m nn <nn vo m σ% oo mm m >y ^ co oo co co oo ao r*«. r- CO OO aoeo (Λ mm mm r·* r** m «h σ' r»· »nm >t ^ ·£ fljg -H ^ oo <n s£>_^ m^ rn^m_ S j .. go ao' m so f-^oo ^ ^ f^p·'· mm rH 03 U φ»o mm «o vo no ό ό so
Iss __~__“__ ί$ Ϊ .? * * 13' ? 3 3 äi_|frs__s____ & m mmm _m ^m cT* "Vj ~CM ~cn “*cn «n esi CJ o t? o q o w
I PM <N CM CM «N «M
0 o o o o o 8 8 S o v υ 1 I I I I l «i «i »y -y en i x I <n
IX o <m S I
s 2 I «S X υ «N
| 2 (MS X O «MX
s 0 0 2 o —z X a m 2 CJ (Λ (M p o— z 0C O X <M o o ©
o 2 (Λ O O
(M «M CM CM je*4 1 5 ΰ G 5 G fC^\ »n in —- un <Λ I '
X X Λ X X O
vO vO X Ό J
O U CJ O © L5:555/ • «
III! 1 I
CC o O o O © o <n tn en <n ^ «n Λ ^ /> '"v. ~ en m en en __p X x X X = = O © U' © © ©
«w *W W W ^ S-K
'** ^ σι O ~ι <ί C2 2! «· B 0 3 » O » 2 2 tn -r-t M M _1 - - ------- 80 94336 I I Λ ^ ^ **r r-. <n r*»oo © *-i so © m © Q «-i«H \ö m vosc 0*9 co -t ^ *Zk W. *>- *· ·«» n* *' ·»♦- L· miλ -c >r »nm <r m +J aO'·? 9\ C« Ή Γ-. r- CO Ό 00 φ m o m «n cn r-* © ό o
rn ·— *s^ ^ ^ ~~ A
¢0 ~ri ^ COCO OS CO CO 00 ® © eoos -P Ä •H 4-* (0 to (D tn r-m r^m h® <cc ¢) Oj sC -T ® ® ow^ Λ Jj Ί) U r^fC- r-Γr-’' i/Tin' cm in' m r? rH Q 3 inm Ό Ό « « <4 «4 dj φ H w V-. v-> leg______
Jo * 3 s ί 1 3 if fä H di δs IS** 5 W E :0 X <0 m :0 o M «a to :θ ^ ΙΟ in ΙΛ ^ <Λ «s z X X x x .
© CN CN CN CN CN
S ο © ο ο o
I CN CN CN CN <N
0 o © o o ö Ö o u o
Il I I I
< -T -Τ'» -» ‘r^t S^to < m
m U -*4 s X τ4 I -H I H
X X H U V >4 ,r*n JSi ο — ο ® 1 Φ n 5 Φ o G a> 1 JL Q) X <D s X <U XZQ)
ΙΛ G CN z Θ o S 0 — 0 s 0—0 S
X CN x ©O op J. Q >0
so ον ο δ sv x V
G-Z O h CNW z v- Z H
cn rsAj x v © V Ο βί
© s w Ο O *-* U W
cn O o «neo O co Ο β m in «e x β «'"'«o cn<o s x *4 On X -N X ^ © ίο© ox ox o q o ··· II I < > CS o o o o o m m cn <n cn ^ «—* ^ '•v ~ m cn cn ij'^
Go o o o
C- w W W W
• "ijo in o r- © © ·' S?H © © © © J' £ M *-4 nN *“< *“* ""
cn *H
W * 1_^_-_______ I, 94336 81 ^ Λ Λ Λ Λ Λ I » ΟΝΟ m en O CO ρ-*νΟ γ**ό O en
π ^ rs cMi**) h on »n es go σ* β> h OO
Jr ^ ^ A Γ* ^ *s — #-* ·.·*- — *- — r M ^ ^ ir> in «ο ΙΛ ΙΛ ifl »ί < »o «O in jj -»cm oov «no oo -a σ> in Or; <0 e "g jjj n m -a m O -h oo^ 'I*! ® coao co^ co~ σ» o\ oo co r» r·* r-*>o r»r^ tJ+{JÖ n h r»m »o en -a -a moo oo <n o nQ)w So» go h mm moo mjo^ °i_°l 1.1^.
C G -H CJ ο ό c^ ao m m ao CO o »* OO n h J? λ ^ w m»o ο ό »o so mm Ό Ό mm mm 8,3 - ~ ~ ~ - w ~ |£g________ *—·* ™ tl
>. iH *-s CJ
P1 Ucm °cm be en Q
tj δ S =5 S S 7 I
2s ns ί *& I I gs.i 1 HO «Η ·. ro r—G'— fu ra H *H Q-i*-* t> £j| oo > o > >ii(dw m m m m m m m
cm — — — x x 3 X
Ο CM CM CM CM CM CM CM
u υ υ υ υ u o t>
I CM CM CM <M CM CM CM
O C O O O O p
u b u o w V V
I I i · ί < ‘ ^ < “
N
S X
u <J
«N I X
X SB XI
CJ — CJ I ™ * I <N I o = m x x <s eo υ — X ZCJX^g* y o x cj λ X x s Ö Z X es M z z o O X s O «« ™ «s CJ O o CO o o
X «O CJ " 40 CO CO
• o * m m X m en • · u-» Ό X X Ό X x „ Λ X CJ CJ O CJ CJ o __CJ _____ __________
X CJCJCJCJCJO CJ
en <n m <”» eo <*"» “ ^ a—s ^ ^ '•v en en en n e*"» _j*i G S G cj cj cj o w w w w w w • · «
« I
'C
me O cm «n a m o JH H o o o O o o o
fcSG CC CM CM *CM CM CM CM
tn -h M λ; ____ 94336 82 I 1 4»"S ^ ^ Λ Λ Λ Η r^CN Ό CO mm «, «£> P** m «Λ Η GO m 0 m«9 on oo ό os O cn 04 r»* o» r*» r*» S 2 ·» ^ ^ ·—#»* ·« », »— ·—.
Jj mm »7 *τ ^ vo p-* p*·* mm »r *7 ^-3“ 0 ft co αο m m σ> (no m m h <n n c <n oo m O' on >r m p^qo m m *«t r-» cc *,» ® co""®* r--. r>T r-. r-. r^r- oo co p·* p** r>. r>v 0*s •H-P fÖ rn ή) rn o m cn m «^m i-ir^ n rs cs cn p-» co >*m S «"> m vo r*. m so ή «-· mm m oo r-. m >IÖ-H U co co O o I mm I r-» p* I in r*·» I vo vo ί o O 1 H Q 3 mm so ® mm mm vo ό mm όό ^ j www www ---- . ------- -I - S- ^ o' o $ 3 2, =- S3
0) >ii >1 m >i m >1.0 .C
-p Q -n m m -i—i cn ·ι—ι ts -n ra (fl •h o to > £ « £ to £ ' to 5 i> a g____^_1__1__ «C· es mmm m mmm O "*PN "cn ~CN **iN ""cn es "*Vm O CJOCJ o ooo
1 CN CN fN CM CN CN CN
o o c o o o c 0 o u ο υ cj o
til I III
mmm m mmm
- --- 1 I
I - -Γ- -Γ* ,ö . υ u jn 5 1 , ZM 2o. go* =T =T 8 8 =° '«* *« i "" ϊ I φΦ I 6 Φ u o = o u I ·
III I III
0C O CJ O o o o o mmm m m m m t
Λ ^ AS ^ Λ ί-S
m m fn m m m
G G G G cj G G
Www W W W w·
-H
^ ^ oo os O m >j m
.,, Q) ° Ο Ο —· mm^H
^ g *N <N CN <N <N<N«N
• ‘ · M S
M 5__________ 94336 83
Esimerkki 214 3-^1-/(cis^-bentsyylioksikarbonyylisyklohek-syyli)karbamoyyli7syklopentyylij-2-(4-hydroksibutyy-li)propionihappo-t-butyyliesteri 5 2-(4-bentsyylioksibutyyli)-3-(1-karboksisyklo- pentyyli)propionihappo-t-butyyliesteriä (1 g, 2,48 mmol) liuotettiin etanoliin (35 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 % palladoidun hiilikatalyytin (250 mg) kanssa 50 psi:ssä (3,45 bar). Kolmen tunnin 10 kuluttua katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuo tin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaa-niin (40 ml) ja lisättiin cis-4-amino-sykloheksaanikar-boksyylihappo-bentsyyliesteri-p-tolueenisulfonaatti-suolaa (1,5 g, 3,70 mmol), 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-15 3-etyylikarbodi-imidihydrokloridisuolaa (1,22 g, 6,37 mmol), 1-hydroksibentsotriatsolihydraattia (0,97 g, 6,34 mmol) ja trietyyliamiinia (1,28 g, 12,65 mmol). Seoksen oltua kolme päivää huoneen lämpötilassa, liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaat-20 tiin (50 ml). Liuos pestiin vedellä (50 ml), 1N suola hapolla (50 ml), vedellä (50 ml) ja kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella (50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kro-matografioitiin silikageelillä, eluoiden seoksella, jos-. 25 sa oli etyyliasetaattia ja pentaania (1:1 tilavuuksil taan) , ja sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, ja näin saatiin otsikon tuote haalean oranssina öljynä (912 mg, 61 %). Saadut arvot: C, 70,29; H, 8,94; N, 2,64. Yhdisteelle C^H^NO^ vaadittavat arvot: 30 C, 70,05; H, 9,08; N, 2,59 %.
Esimerkki 215 3- £l-/”(cis-4-bentsyylioksikarbonyylisyklohek-syyli)karbamoyyli7syklopentyyli]-2-(4-pentanoyylioksi-butyyli) propionihappo-t-butyyliesteri
Valeryylikloridia (0,2 ml, 1,98 mmol) lisättiin tipoittain sekoitettuun, jääkylmään liuokseen, jossa 84 94336 oli 3-£l-£^cis-4-bentsyylioksikarbonyylisykloheksyyli)kar-bamoyyli7syklopentyyli J-2-(4-hydroksibutyyli)propionihap-po-t-butyyliesteriä (0,7 g, 1,32 mmol) kuivassa pyridii-nissä (5 ml). Seoksen annettiin seistä yön yli huoneen 5 lämpötilassa ja lisättiin jäitä, pH säädettiin arvoon 3 lisäämällä 2N suolahappoa, ja seos uutettiin dietyylieet-terillä. Orgaaninen uute kuivattiin (NajSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin kumimaista ainetta, joka kroma-tografioitiin piioksidilla, eluoiden heksaanilla, joka 10 sisälsi kasvavan määrän dietyylieetteriä, ja näin saatiin otsikon tuote kumimaisena aineena. Saadut arvot: C, 70,06; H, 8,91; N, 2,58. Yhdisteelle C^gH^NO^ vaadittavat arvot: C, 70,44; H, 9,03; N, 2,28 %.
Esimerkki 216 15 2-(4-atsidobutyyli)-3-^1-/(cis-4-bentsyylioksikar- bonyyli-sykloheksyyli)karbamoyylx/syklopentyyli^-propio-nihappo-t-butyyliesteri 2-(4-bromibutyyli)-3-1-/lcis-bentsyylioksikarbo-nyylisykloheksyyli)karbamoyyH7syklopentyylipropionihap-20 po-t-butyyliesteriä (3,1 g, 5,24 mmol) lisättiin liuokseen, jossa oli tetrametyyliguanadiniumatsidia (1,4 g, 8,86 mmol) ja kaliumjodidia (60 mg) kloroformissa (60 ml). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kolme päivää, sitten se pestiin vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin 25 magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin tuote keltaisena öljynä (2,9 g, 100 %). Saadut arvot: C, 66,86; H, 8,40; N, 9,85. Yhdisteelle C^H^N^O,. vaadittavat arvot: C, 67,12; H, 8,36; N, 10,10 %.
Esimerkki 217 30 3- ^1-/”(cis-4-karboksisykloheksyyli) karbamoyyli_7syk- \ ; lopentyylij-2-(2-metoksietyyli)propionihappo 4 · · fc 3 - £ 1 - /"(c i s - 4 -b en t sy y 1 iok s ikar bony y 1 i s y k 1 ohek sy y 1 i) -karbamoyyli7syklopentyyli^-2-(2-metoksietyyli)propionihap-po-bentsyyliesteriä (1,08 g), joka oli absoluuttisessa eta-35 nolissa (30 ml) ja vedessä (20 ml), hydrattiin huoneen • li 94336 85 lämpötilassa 5 % palladoidun hiilikatalyytin (200 mg) kanssa 30 psi:n paineessa kaksi tuntia. Reaktioseos suodatettiin lyhyen Avicel-kolonnin läpi ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös otettiin talteen 5 1N natriumhydroksidiin (4 ml) ja pestiin eetterillä.
Vesifaasi tehtiin happamaksi 2N suolahapolla ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin haluttu kahdenarvoinen happo valkoi-10 sena vaahtona (620 mg, 83 %. Saadut arvot: C, 60,07; H, 7,64; N, 4,07. Yhdisteelle C„0H0.NO,,0,05 is 41 b CH2C12.0,5H2O vaadittavat arvot: C, 59,89; H, 8,46; N, 3,67 %.
Esimerkki 218-231 15 Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 217 menetelmällä, lähtien sopivasta dibentsyyliesteristä.
f Q /—\ 20 ho2c-ch-ch2 conh-/ Vco2h ·· ♦ • · 1 2 2 86 94336
<—V. y-s, ««"'S
<r \0 sO '•c O © nO O' srO O f-1 O' CO
. 00 σ\ «-< CM CD 1<T 1-« O CO ·1» O' <T CM® 4J «V s, ·1. »s. ^ ·« K «S. ·1 ·2 1k ^ 2 n n r> cn m so tn en m so m ο ό ό jJ es«7 cm m c"i m vor1» m n mo r2<n
Qj os ao Oo co 00 ^ m m Ό so m h n rX »r k 1> ·>- 1·^ 1-.v. s k 1· v ^ 1
^ ^ CO co 00 Γ-» C1 Γ1» CO 00 CD CD CO CO oo CO
4J — H 4-1 m m ω w 0 W >o>o n it <r ao n r> eo«s r»m mos H «Min «Nm « h oo ®» tn tn {ί«μ oo ιλ H OS 1 1 1·- s ·· v · 1 ·- v 1» iti 03 pH C ' -ϊ’ •J1 00 CO n CO OO COCO C0Q0 r< Cj ^ W O VO cc SO sO « «O Ό sC m «o m m
8 w w w ~ ^ W W
ΙΛ
S
rs»
O
«s
O
o <n o ^ H H ^ /-v ^ S Λ 0~Sm °^ι Sm Sm Sm Sm
So 5 o s 3 = 3 = 3 = S= 3 «| -S ·§ ~ ·§ £ ’S'v -S ^ -s^ Ö g g |c § s g s' § c § s i (N j
"ΪΜ , <N
- I --s
n <N CM I
© ^ © CM
0n υ ^ i
s S- CM CM
u o = ~
w ϋ U iM
o 5 s CM Ä o o o s o ^ o o z o en CM CM o
U v #-«. λ λ S
’w' m 25^ S “vO o o o = ;j cj w 'w w cj ii co o1> O ^fMm^·
• CM PMCMCMCM
• in H CM CM CM CM CM CM CM
JS
en -H
a m ^ · i: 2 94336 87 ^ #“*s Λ ^ Ο ^ o*-* Ρ"| ΓΊ N ff» rs.O <η N CM —ί ςο vJ· rs ON r*s^H Η rs Os©
Jj ·*,·» »*S "S ·- s *. s »S ^-v *“ *"
p rp \Q >£ s©"O s© \© s© s© ΙΠ ^ ΙΛ ΙΛ O O
I | G0C*4 «\ CM OO r*s r*s Π in es s© rs» sj o” 40 <r rt rt *3^ rt^ O^ CO CC βί'αΓ' rt'rt' Ό vo' COOO 0000 00 00 00 rt <#> -H ™ -U _ •H 4J (0 co m to SS ID «en mrt co O rt o co rt «i O rt n K H -H S rt rt rt <0X3 rt O- O' rt Ό O' O' 00 J_j O rt r : »v VV ·. ' » » ·- ·" rtV * *- 73 m 3 u «m -»-o O'O' o>o> rt rt rt rt 00 00 2 Π ιηιΛ «o «o 4 4 iTiiTt O O Ό O ι/ΊΆ C 3 ' < v '—1 —' v—’ w ^
To s
m a) -n (JJ
5 o 3 5- J s Js=N $2" 3 §n 5 2" ^2" ai -s; -5". -5 Ts 5s i- is is
Ö § !>C ί ω ί ω ° 3 £ i> S > £ i> S
CM
U
CM
X
o I o
.JM U
5 z
CM
I o I
^ s f Γ | § i i =" | \ Sf s" -I. o w o w I / λ 'χ *!* υ ιλ u w L / i u z x tn «n _ f*
CM s© h. S O O
SUU O XX
J. «Λ Λ N· 00 'J' O
*X _ cm cm cm cm cm m en
• HO CM CM CM PM CM CM <M
::. f a
(0-H
WJ* 94336 88 Λ Λ /-Ν . . ιΛ m o U"S Ο νΰ ττ m so ** ό <η m O S ·> 1> » ^ s» »' ^ CO Ο <*) π π (Ö . n n »i n c1 4J m \ο σ* ό o -a· φ ρ1 »> «n s s ·— ·-> yj 00 GO 00 00 CO f***·
dP 1H
-P^ •H id «Ί «13· o >»T ^ Ό 0)(1)1/) r1·» Ό Ό sO ON λ £gi9u ^ ^ ^
rl R^J >0 Ό Ό vO v0 sO
H Oy w w
<3 OM
5 eg
X
CN -------- _____ |
O
O
Φ£ .SS
s„ 1 -s s li i ΐ!3 I g S S 8 8 SI ä „6 a j^J---11-.
υ in s Ί· aobco
I I I
• rsi <n» · «m λ λ m cn «s ^
ac x s S
υ cj υ ^ w w
O O O
m m
X X S
ij ϋ O
n
«M S S S
• · q c γμ <n <n 32 94336 89
Esimerkit 235-238
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 217 menetelmällä, lähtien sopivasta mono- tai dibentsyyli-esteristä.
f _,C°2r4 RO,C-CH-CH2 ^ CONH»-/ -Λ 1 « • « 94336 90 »n N»*
«—S
, > «n \o so oo en soo>
TT _ σ> Oi CM CM rv. sO VT SO
Q 2 ·>. v ·«··· ·**·» ·* ·*» p nro n n en en en <n <n <r <r cm m go ^ ιλ «p co oo Ό r*v en cm en <n oi a - - ~ - - -·ν 55 oo oo co oo as a\ a\ c\ ^ xj_ H 4-) (Ö %r\ \o c^h n on ao O] 01 g] «i m 00 co cm o ooh S- 0) m n **V ···* ·* V n*s C n «j w vt <r ^ m «Λ tr» >© O 5 J «O Ό vO Ό \C ^ Ό Ό m - - - - m «e* "cm oc = s x u
es es <M CN «N
C OOOO
u cj> cj υ u
I I I I I
n ^
JM
o o
1 CM I I
CM CM CM
Λ CM ^ «""v
•O CM S CM CM
06 χ υ x x
u ^ O CJ
w O w '«e' en en en en X X X x u o υ υ ·· un m
CM **CN
<X n w u X
.... 1 o ^ n : id h <λ 'S v » U £j <n n en en B C cm cm es cm ·
•H C
(0 -H
«^ s· _ 91 94336
3 z 4i I
1 -3 3 z ® - § S 33 « ^ *>-2 ° .. ° h •hS* sg IS! is as .. Ill" II !i CM CM w ^ Q£ O ' - tf ~y -y
1 "fM “(N
-. ου S VT CV-s O-s 2 αί o a © a
p CM © ** O 1H
0 O I U I U
1 © «n w <n w LX___
O
lfi —
X — O
U
(M
O m = Π^ι X <"»» 2 ® CMC8 CM © Ή © ^ βέ I α I u »Λ w >©
• t I
CM PM
X X
m ου Ρβ JM =^>
G
en en
U O
•S p a) h o o i e H n *?
- · · ^3 *“* ΓΜ PM
W -H
ω m 92 94336
Esimerkki 241 3-£l-/(cis-4-etoksikarbonyylisykloheksyyli)kar-bamoyyli7syklopentyyliJ-2-/3-(N-metyylikarbamoyyli)fe-nyy1imetyy1r7prop ionihappo-tert-butyyliesteri 5 3-£l-/l(cis-4-etoksikarbonyylisykloheksyyli) kar- bamoyy1\} syklopentyyli}-2-/3-(bentsyy1iok sikarbonyy1 i) -fenyy1imetyy1i/propionihappo-tert-butyyliesteriä (370 mg, 0,60 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (30 ml) ja sitä sekoitettiin 5 % palladoidun hiilika-10 talyytin (50 mg) kanssa vetyatmosfäärissä, 50 psisssä (3,45 bar) viisi tuntia. Lisättin vielä katalyyttiä (50 mg) ja hydrausta jatkettiin 48 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä. Kromatografioimalla silikagee-15 Iillä, eluoiden seoksella, jossa oli metanolia ja etyy liasetaattia (1:4 - 1:1 tilavuuksiltaan), saatiin väritöntä öljyä, öljy (240 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli 1-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imi-dihydrokloridia (170 mg, 0,91 mmol), 1-hydroksibentso-20 triatsolia (140 mg, 0,91 mmol), trietyyliamiinia (182 mg, 1,80 mmol) ja metyyliamiinihydrokloridia (31 mg, 0,45 mmol) kuivassa metyleenikloridissa (20 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kuusi päi-·· vää. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja 25 jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Vesi- kerros tehtiin happamaksi 2N suolahapolla, erotettiin ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset fraktiot yhdistettiin ja pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä 30 ja suolaliuoksella. Kuivaamalla (MgSO^) ja haihdutta malla alennetussa paineessa, saatiin keltaista öljyä, joka kromatografioitiin silikageelillä, eluoiden seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja pentaania (1:1 tilavuuksiltaan). Tislaamalla aseotrooppisesti mety-35 leenikloridin kanssa, saatiin haluttu amidi värittömänä I: 94336 93 öljynä (200 mg, 80 %). Saadut arvot: C, 67,58; H, 8,80; N, 5,22. Yhdisteelle -|H46N206.1/8 CH2C12 vaadittavat arvot: C, 67,57; H, 8,42; N, 5,06 %.
Esimerkki 242 5 3-£l-/(cis-4-bentsyy1iok s ikarbonyy1i syklohek syy- li)karbamoyyli7syklopentyyliJ-2-(metoksimetyyli)propioni-happo 3-£l-/(cis-4-bentsyylioksikarbonyylisykloheksyy-li)karbamoyyliIJ7syklopentyyliJ-2- (metoksimetyyli) propio-10 nihappo-t-butyyliesteriä (483 mg, 0,96 mmol) liuotettiin kuivaan trifluorietikkahappoon (5 ml) 0°C:ssa. 18 tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin ja syntynyt öljy tislattiin aseotrooppisesti dikloorimetaanin kanssa (4 x 20 ml). öljy otettiin talteen dikloorimetaaniin 15 (50 ml) ja pestiin vedellä (7 x 50 ml), kunnes pesuvesi oli neutraalia. Orgaaninen liuos kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin väritöntä öljyä (415 mg, 97 %). Saadut arvot: C, 65,07; H, 7,66; N, 3,05. Yhdisteelle c25H35N06,0,75 H20 vaadit-20 tavat arvot: C, 65,41; H, 8,01; N, 3,05 %.
Esimerkit 243-316
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 242 menetelmällä, aloittaen sopivalla esterillä, jolla on 13 kaava (V), missä R on t-butyyli. Yhdisteet ovat "‘1s 25 cis-3- ja cis-4-sykloheksaanikarboksyylihappoestereitä.
’ Q
| /\ /~~2**C02R
H02C-CH-CH_, conh^-/ · 94 94336 * 4» -s ^ ^ x s =s
sO 00 CO Cv en O C O
as 9t cc co r1co o o ^ «n -PZ^^s·. — -> 1> s s s:
O cm cm cm pm cm pm CJ C s: O
5 4—s y“\ CM
jj · H · « U 1
2 C4·· PM·· CM CM
<U 1-40^00^ «no cm® o® u 1·η o o
4J cm «n cm «n 1h o pm·· CM·· «n CM
flj h" 1· ►· ·· ·> v 1> SO S O S S
yj ^ ao oo ®® ®® uon υσ> o o dP 1H 1«>1s «··— «·k
4-> ^ 1H «s ·Η -H 1H
-ö-ö S -- sk S3 ^gs ^gs ^§®C «Γοο- mTvo' ^ °M=rl Jx S S in I1 g 3 es 1s '“e s|° s-§u 2¾ 2¾^ eeg 3 3 3 3 S w w Oi 0« Ö4 Λ -----—--äe£__I--w - C1s es
Bo o
CM CM
= = *=« 1n u-\ H e1. cm e1" 0' 2? ~ r-[ >1 >1 >1 -d -d >1-d
0) 1m -f—1 -m E g ·η E
-p »P tP P 3 9 P 9 ω öooääoä
•H
ä_______ 1Λ «Ί vr u-\ ~ in n is) s tn m x <o x x = ό x
CM CJ >0 OCJsO
O C_i IM O O O CM O
O CM X CM CM CM X CM
I X o X X X U X
<j 1 cj υ u 1 u
es CM CM CM CM CM CM
o o o e o op u o o u u u u
I I I I I II
< «f <X <7 «ί «f <
I PM
I PM S
I CM S O
<M S O I
— e- , 8 A As, .
X en CM y \ z CM
tn Ο ^ 2 J ί X i.
s~ o" lJ Ks ϊ s S w w o o
O o O K O
<n «n «n cm «n O o O o o _____(_______ M Λ
O -n r- tn Ό r~ OO
Qi ϋ 'e -rr -r 'e cr — t
C H Cl CM CM CM Ci CM CM
“ 1 ‘ M -H
M M____L___ li 95 94336 • * S S J»"* O O m o·» »—< s? on jj r> «o O o aoON se Ό Π 2 S X ► ' - *- · · ir^ cj n n esi m cncm γ /s /"s
H · «H · H
fö CM ·· CM ··
rH O <H O
, % O^h Ohenee σ» >ö as sr TT Kr CM .· CM·· 00 IS CN sC m SJ 3- SO xo — *- ·- — ·· UJ ςj g\ CJ σ\ Γ-. fs 00 X o* rs dP Ή
4J ^ S S
«imiS ST o™ Ό O 00 σ» ricM cos W Φ Jjj u ·- CJ ro O <o «N ro <D CO © m o <o »* ·- · - ·— * ·· >· J-j t| L S X «n cm hh
Jj Λ VM O lu g N N N IS N fs ¢83 * es ~ ~ ^
CJ
0 ¢) ® 1 -5 - ^ +> · 5 1 i -s & t *
ϋ 3 P ·Η 3 rH
m -¾ * ·* X «
•H
_ä_____ u*i m t/> »o
06 S x s X S
cn e se «O Ό 'C
o O O CJ CJ . CJ
0 OI «M CM <M CN
is x s x s CJ CJ u CJ cj oi CN rs rs oi e o o e o
u CJ CJ CJ CJ
I I I I I
-T sr sr sr sr i φ ό ί ό f-έ o * o *
U0 I
— ro S
•o X .
CJ CJ o _I_
X
* ' }HP -s cn rs s? ·· SU H /s unin mm
.·· E C, oi m CN CN -N
ω Ή m a; • u 96 94336
y. y «M S
vO Ό «7 GO O
Jj CO CO σ> Γ-. cj y η Z ^ ·' - = JT* *ζ ** CSi <N «4* -« X CJ ~
Γ CJ y CM
Η · »λ υ
(ri · CM · CM
s ^ © c
Jj \© CM O CJ ·· CJ
q) ac °._° jr £* « _r
W fs* GO** f- Γ**" ϋ CJ «Λ CJ
*> *H ^ 4h ^ -H
h $ sf „<r ^ S3 23 aN 2 3 gjau ^ ejjS 0¾ 8 o^jn ^g3 ** -e ss s -5
SS S
J
Λ to 2-3 S 8 3 E “ (0 ·Η
cm -W M
>, - >-l O
3 s S *5 3 3 2ϋ ο η 'S' 2 2 W >, Λ Ή 3 >ιΌ ι—I Λ Λ Η -ri 1Η® "? >. Ο 2 a
Vi r-{ (ö+J-h 1-1 js 3 ro ro W :0 > ^ ϋ O'-'WP > «"> ιΛ as s s CM © Ό Ä O CJ ιΛ tj *n ΙΛ 0 cm a <n qs S .
IS cm S <M eM
O CJ CJ CJ CJ
N N M N N
0 000 0 cj υ υ ο u 1 III 1 r·) cn *>» ^
ι r JN
«" =r § ·:-! Ϋ *" V 8 .
/η ^ > u"i *„ S
‘ 0 “1: 0 C O
CJ CJ 0 ’ä
Qj O li o r» ο ^ , , Cl IN Cl Cl Cl ID Ή W X, t 97 94336 Μ rs Λ _Γ* -Τ' •H vc vC »-I Of» Γί Τί jJ 2 UN Η ^ Hm Η,Η Hm Hm
§ X «m'cm g " " g S
ii δ σι cm o 5 2 η» τ> JP C' ·" °1°; - = ö5 δ ιβ'νβ' ο νο vc υ ο «#> ·Η .* ·' ΙΛ 4ί •Η 4-> ίβ en Jm Ό ο Όβ "TS ° λμο Β 1) M “I-ii-s SS "-Ή S -h <m O -Hcr> -Her. ^Smu o too; 0— o tn» ^ .95 °3ö ^§3 3 g- ** ns sr sj" ggg ^ 3 -h 3 <3 ^ w U o. £. a.
<D u 5 5¾ 8 10 7 6 | s | Is b s f 1 M 1 (0 3 -a· m
ae S
CM Ό _ 0 u-i cj iti m m «o O X «MX XX —
1 CM X CM CM CM CM
O S o ου o CM CM CM CM CM CM —
O O o O O O H
0 ö o ου υ ¢) 1 II 1 I I »Ö -I -cr -cr -» -ϊ· -» -p 1h __ ao
------ M
I S -2
- C H
s , , i jS
o<ZN> § , i 8 8
Sx Λ_/ g S X S * Mr 9=\ H CM «M CM CM il
/ \ cm x O X (M
/ \ ο υ co υ υ N
\\ // O ui >n m >o
Vv // «ί x X x — C
'-1 u. M5 ό Ό ό -H
ο ο ο ο υ
_____ H
IT 1
HO W
--- S M n -m«m m «r m W
;.· Is I υ**** as - I ___ _ ___- ——^ • · 94336 98
^ ^ ΪΜ «N
I t 9» 00 ^ O O H m n *5 oo o ό m h n v v
-~. V. >4 CS
r */> ® ir> m ιλ ιλ x X
H UV
"ti m co n n n ov O O
Φ _ rH 00 rt -H o CO _p rs oψ *H 00 N NN ® fS u u
, *H ‘"Ti ·Η in*H
Ti fci ίχ Ό — -τΌ ^ JO Φ tn (VJ VO (N m O CM <r-H O *-H o >i Φ W © r-« *-c © noo 'tn0' O m o» j? g ^ -w oT<^ <T-^ ö ·.* ö rt 8h «e λe *s ^
seg SS
o cu • n » n /n «S "H ^ U Φ® *H so «s P C.n ^ -h ~t O -H i i u C rrttfv r· ^ «s Λ ε *3 is S 3 fr 3 Λ ·§ & -Γη Π "S -r? f if 3 ε' ^ οι 3 j>!3
M
u H_____
VT
at
CM
O mm m m m 0 s ss * * * 1 «M CM «M M C* o O o o o
CM CM CM <M CM
O O O O o
U « O 5J O
il i i >T <r *>» «n ...... i x i _ ϊ ? X U es en z I <s s X | es X X U U es en
o 2 O — z «s S SI
oo es O = U U es
m es O U O—»Z es X
Qä ^ CO O O SU
<s es es U U — Z
— Z X ± es
U U U ri>\ O
w ml' :o en s x O ^ s o ^ / x υ u v v ö p 0
. QJ N or- en o O
• v - Pr* OO V 'w ‘
IM (M <M CM CM CM
tn -H
Μλ; ____j_____ 99 94336 Λ Λ ^ ,1 Γ«* *-Η <Μ ΙΛ <Ν ^ ^4-η ό η σ>^π ·—ι ρ Ζ ^ *- ο ρ ^ 4Π «Π »Λ Ό Ν s 1 4-) Os αο ON sö θ'» γ"» ο m r«. O r*· O 'i 'i tm<~i
4P J] 33 ρΓccT κΓ'οο' «Tao O
Ή +> Ιβ C^ CD (U en >τοο O' o »j· ^
£g « *~!Χ O^S
>1 H -H CJ M n ΜΓ <r OO Li ·· *3 8.3 -s es ®s «2,n jS£s___|_ g f - s f, : s s X? >1 o -d ^ Ä Ä
4J -n r~ S o' 2 S
O) «H i 3 2· p P
+5 :0 X > > m
-H
ä te
«N A
O »Λ ΙΛ UI «Λ υ ss s s
| CS CN CS CS
CJ CJ o o es es es es 0 o o o CJ CJ o « «^ <*T 'S* ^ • · Il -Μ< SM a «s e rl o n CJ .
a a Ή * s -H ι Ή it* cj— o h cj-o M rsi j, _cn μ 4.β> J. α> _ f: Q3 c^u<u
1 g iS = = 1 s = S
- 8 § 8 § U~V § *— V §
oe ΟΦ CV S w SCI
N k rs Ui Z U 2 U
SO SCP 041 0 4)
% (JiJ CJ 4J CJ *J L)4J
» m en »n en O « C « S « s cg <Q « Ό *h sO^n s-η — 3? cj o cj e. cj o oc Μδ -i m " s !U H r- e- Ρ- £
^ C CM ΛΙ CM CM
m -d U di Φ 100 94336
Λ \ S
αο m m ci es r1> ο1ι >j m rs O
4-i rs. cg rs. os rs co n rs rj n oo h m Q 2 -sj i/Γ1 m in vo Ό mm in'in" es n y ^s.
S nö ^ cg i) o oo n oo rs m mm oo rs n «s O1· Λΐ si o psO m m o »1 os cg h o» no
·« »s ^ s, 1S s. »s. s1. e. ►· »S. M 0D
^ Uj ä ps rs ps ps αθ cq ao oo «o n qo n
Tn "in fn mm oo OO m ·1 \o vr «m m o »« o”
55¾¾ ΜΌ o O r-~ <r \o Ό f—< O Ό Ό O O
m . . · ^»s 1«. 1» s. s. «-#s. s- ·- 1S O rn <n >1 W -H U mm so Ό mm sj s1 Nrs όά ri s H ο π νονό %c 1o \o Ό m m m m mm 1m h· cj (3 φ λ ~ ^ w ^ w ^'12 ies ______|__ υ m«
§ SI
gO ftf I Λ y—S
Ps O O
jfrtO cg cg * s r. $ s1 s z S -s a& | -s2- | i £ § g m S § ~ I s I__^_____h_ -o cc cg O m m m m m m m υ x s x x x x x .
I cg cg cg cg cg cg cg
ϋ o u u o υ O
cg cg cg cg cg cg cg o o o o o o o o u u υ υ u u I I i i i i •Ό Ό «O 1O sy s» en m
V <N
cg | S
XX U
* U —O X
' I Z I I
v XI cg cg cg
Z cg | O X S
O = <N 0Λ CJ O
m ϋ cj = cg x cg
X O X CJ m 2 O
cg z X cg cg 05 I
X o Z X o cg cg
U v O U V5 X X
m m ;j ^ m o cj χχ m es X rs cg
so sO X X Ό X X
O v u u υ υ z I:
· M O
• mLj m .o f1 oo σ. O —1 ··' e £3 rs. rs ps rs rs aO ao • e - -H1^ cg cg cg cg cg cg cg
W -H
ω λ; 94336 101 ti «o Co 51 o oi 0o o« o « 32 O _ u-1 r» ien «o 51 O m -» «o r» -T cr^ .
§in' «o' inm m «o m in r- r» «n- mm -P vo -i «es sr -»oo oi r- 10« g £ m eno qiicm σν co Qo ή eno oc vo-o _®j ® «o’«o' in'-o r-C r-Τ' «o'i-C' «o'«0s r» r» n. n- 4-> -n non n- o N 51 ne «o en —e «ne enen g-» >i S too *«_ <*. ".Λ- ^ Ί - - -
Λ y ·4 vo~«O r-C~ f— -»«» 00 00 enen "Ϊ2 SS
H O 3 <r -» -»-» m in enin «nm mm «o«o lii I 5 ~ ~__“__~___ S Ile s g «Jo <0 en g. °oe * jP 1 - B sf 2 3 2- tj SM & I Is 1 I le -P ΛίΛί>>> > > U)
•H
«* ac O tn tn m tn *n «Λ _ O χ χ χ X x X —-, | fM CM CM CM nj CM f* o O CJ CJ O <J *> CM *N CM CM ^ CM -
o O O O o O P
O O CJ U v Ύ V
i i I I I I * «»r ro ro ro o m “ — 1 1' 1 —- -- r ""' ' —---1
CM
1 > • 1 Sne y I Ze-e ‘e-e ^ Zne i =" g g s =r =~ m Λ Ö ne = _rn /e c_ O g
Ä 2 2 '"ne Zne c3*\ I _«Z
o o u co υ \\ 1 vj c/J w m ^ o en ro X ro x' .—’ —Λ U. U. X Λ S 2 a υ u u ° : : m HO jm nt «3· tn Ό ^ ® fli H ao oo jo ao * ® 2
ff g CNCMCNCM CM CM CM
CD *H · M M I_;_____.____ 102 94336 ^ «"“s 00 Os fsi Ο v£ cn cn 00 m rs» a*» cn OO un cn
I CN m CN CN V0 UI PO CN Γ-» un Γ-· ^ 00 ΙΠ <N O
r · ·ν ·~ ♦ w <. ^ < * κ ^ κ *· r ·ν · Π 2 m wi un un en m men cn cn m m m m m m ON CN CO H r-<jN o CN H 00 P^fN ΙΛ Ό ^ Ό 4J n n o ή no on o p-* r*» Ό r». vo m m un ao ^ ® sO^s«o r«* r>* 00 C0~ cn 00 00 ao ao ao ao co e·* df> -H 4J ^ •H 1) (rt h n «σ rs. co co osc un m r*.<s on ^
CflQ)C0 σ' on es σ' «-i m h oo un cn o un ao σ' aoao Φ «νΊνΓ' co n** <o KO n h n* eo ^ o* un m σ\σ'* h *n unun un un sovo soo όό όό ό ό όό H Ω 3 v^· ^ w 'w w w w g£l_______,_ ^ o gfN O C* ^
S cn O O
H CN ^CN
5 sSSssss 3S* ϊ g |s f ί» s s 1 ss -as s s e § i i i g λ
S
un un OS se s
CN Ό , %O
O un un un un O un un O
<J S X X X «X 5= * CN
I CN <N CN <N S CN CN — οοουυαυυ
CN CN CN CN CN CN CN CN
cooooooo I I 1 I I 1 ‘ mmmme^enmm
• CN I
·· s CN
1 S s* s* n 8 ? a ^ ^ / j 5 o “ ,Α A V sT \J i y Γ /> U S. S ϋ ΰ 5 L·^ / t nn o o i ‘ ^s*/ a 53 m en m m f" u S S 3 s ____ΰ________i---
• · C
* * I
- i _ m O cn o —. cn m sr un Ό fl) M CO CN ON ON cn O' ON S' ff £ <N CN CN CN CN CN CN ^
0) -H
l· ία m_ 103 94336 -h' ij y-v q3 ^ /-s «·*> «·τ r**«. n Γ> vo σι (O n <n -3· y — sj η iN s» Tj m no o σ> ό o ? 4< k λ »v v λ\ ^ H <n m eno Φ r> en n n «λ m ^ «·
i» -^<M
-r* O «h d) ^ ff\ rt m CJ vO vC Ort f'- *n C/3 oo 00 ©rt · Oi r-. r». m O f- ^ 'Jj ___ ® eeT aT o4 oT et 9 ooaT r-Γ r» 00 'r- h -P id z? tn ω en td >- φ CO ©rt tn ao *H co vo into \Ocn C! Q «r4 o n* n n CO*'"' © ·» O γν. r- tn Ö 5 ^ «ΓβΓ " r4VT~ -¾ ΤΪ no~vo <*Tοον ιή'ιη'
I g-q «S 10S *£ "“S
^ ^ 3* I s" g s"
B <N
4J & >1 >1 >1 *d s 1 'j i? h § m > :0 «D *) Ä
•H
ä <r jn
ai S
rs Ό _ 0 *n *n m m o U X a X X <N *
1 M CM fN ΓΜ a M
o u u u o t>
<M CM <N CN EN «N
0 OO 00 o O U CJ CJ o o 1 1 » I I ' m n <"> m >»· ^
fM
- ό Ö l f ö V
tn g z © es *-> >0 s © © u w t • » · ΐ O <* CD on O -H 2* Q) C ON ON CN OO o g g <-j γμ ^1 o m n>
tn -H
M Λ*__ 104 94336 C ^CN ** *~TN Λ flj ··* o -Ho OO* «— Ό 1» ^ jJ Ή QJ frt QJ Γ*·* ·*τ ·«» «Mk ·*τ »n Ύ\ ** r* Τ» rrj Jj en ^ ^ -j ·- v 8 £ g -S = ra- ~ ~ ίί L ss m u Λίω -h 3 S u Ä - o - w +> J. O O O g -Hg ^ « -g $ · * "ti m 3 El 3 <-> n01 coin M 8j e ®
Il X Eön ^?s u<= r- . □ Ψ - v 0j U< cj ·«·< o eo oo "S σ> oo <*> iJ ~ .3 « .s .Sri -H ί>(β 33 '^LJo 'Ί-Γο m ^ «S o <r 8,88 U+jS ° ucli °«-I ο~ω ·\Ί C Ll»H Λ) flj S © ^ S © oo 00 *H Ό f**
3 53 SI *«» “S0' '“s £ 'o ° S
lig H____1 _ s Q ©
3 ^CN
f i i 1 s ^ ^
CO
Ή ä «* »Λ Irt
äS S S
N Ό Ό O «λ m in cj a «n o ss s rs «m s
| PM CS «N S S <N
QJ O CJ QJ QJ QJ
PM «N PM PM PN <N
o o o o o o CJ CJ CJ CJ CJ o
Il I I I I
^ < -*T '»li Π •‘
PM
S
/S rS - - s"
m ' 1 i I SS en I
QC O Λ X QJ — QJ ^ I _^ \^> R P =" =r =' o
v—' s - ^ A
en m S / \ s S'0
O QJ QJ
» · · ^ • « I _ : : : l
M
«j P m *»r tn t© ^ oo SH o c o °H5 c C m en m n en en ra Ά M M__ 105 94336 ^ λ ^ ^ ^ Λ QOO\ so O GO Π O' O' N Π
5 2 ON O' 00 *—· 4Π U1 OO »«TO Λ N
H rsi «sT" <s w «nm «*> π rim m m Μ
Tn moo rs. \o m θ' ό m oo e rs. so x *_ o m m sr rssy fs*oo rs rs coci ,ÄWff ^ s ^ — *-. . ^ ^ ·' *· ·- dP *H oooo Qo co oooo r*s rs. oooo ooao H S 15 2? 0) W mo m o rs ον ooo O Ό no >1 >U W m 'β »-ίο oo «o cm m «n sr ό λ S M TllJ *SW »s »V ·- ·. ·* *s ·“ s, ·' *-
H o d Ό sO OI O' SO rs OO 'CO Ό VO
«rt fl) Jj nCvC 'C'C ΌΌ rs rs e C C C
_ 3 *3 w w w w ww S<N g o O I 1__
Φ8 g 8 E
i ·§ s . -N <B i ® · o >, O O S O ή ™
Jj <NCM «O N ÄH SS
S . M: : . 121 li |=
g ra go' o' g 5 in4 o ·§ O
o -h ?v ~ P -h T; S
<-> )d A ä λ; * > a ------L-L-
(M
S
υ m s as — u
O III
<N <S| CM CM
O S SS X
as u cj i u ti m ui %r\ «Λ wi ui
X SS s SS XX
^ (S Ό N CN
o cj υ o o cj « ··· tfl *<N I I I t X ,-s <N CM CM ^ Il 1
CM X X X X
X O O O U li J
O esi O O X \ X
w x κι a o ^ e O O O » ri m m m cm o o G G o • λ * * H O O' O m csj m sr Q) (j o r- m p—i ^ <-* h H n m m m m m t <23 . · 106 S4336
Esimerkki 315 3-£l-£(cis-4-karboksisykloheksyyli) karbamoyyli7” syklopentyyliJ-2-(metoksimetyyli)propionihappo 3-^1- c i s-4-bentsyy1iok s ikärbonyy1isyklohek sy y-5 li)karbamoyyli7syklopentyyliJ-2-(metoksimetyyli)pro- pionihappoa (390 mg, 0,88 mmol) liuotettiin tetrahydro-furaaniin (25 ml) ja veteen (10 ml) ja sekoitettiin 5 % palladoidun hiilikatalyytin (100 mg) kanssa vetyatmosfäärissä, 50 psi:ssä (3,45 bar) 3,5 tuntia. Katalyytti pois-10 tettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista kumia. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin (50 ml) ja uutettiin kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella (3 x 20 ml). Vesifaasi erotettiin, tehtiin happamaksi 2N suolahapolla ja uutet-15 tiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin ja jäännös tislattiin aseotrooppisesti dikloorimetaanin kanssa, jolloin saatiin otsikon tuotteet värittömänä vaahtona (264 mg, 85 %). Saadut arvot: 20 C, 59,02; H, 7,89; N, 3,73. Yhdisteelle C18H29N06.0,15 CH2CI2 vaadittavat arvot: C, 59,21; H, 8,02; N, 3,80 %.
Esimerkit 316-322
Seuraavat esimerkit valmistettiin esimerkin 315 menetelmää seuraten, lähtien sopivasta esteristä. Tuot-2.5 teet ovat cis-3- ja cis-4-sykloheksaanikarboksyylihap- poja.
f C/ ^_-C02:·* 30 H02C-CH-CH7 conh pp—( Λ V . · 107 94336 5) λ m* m. m «^ © ««Τ ^ η η . ι y— *9 \Γ\ ΟΝ ΟΧ en αο ΙΛ>Τ Τ' Μ ^ ^ rs *ν- *- ·- Π men un un un un m en 4·) m ^ es ·<τ h vo encv (j) un<r o* f** n n mm 0P 4h ® ae'co' «Γαο οοοό
-P Ή -P
*5L äl "Tr? 9 m r·»·» «o* 22 sö Su sj=l n*-. ^ °." iH O CO esjen h O es esi θ> oo m m «H vfi n6 «C Ά <6 Ό mun g gH ^ ^ w w a •B 0^0-
0 es 4b JS
. s Ί sl ^
1 BBSS
«lii__i_
X X X X X
es es es es ™ O O O O o
o u u u V
ι · ι i · en ^ m
'es I I
S es pm J* m o 5 ik^ XI I = ' ' _cj I vC rs β C' ί o S ^ .:: S g as______ « « 108 94336 . t ^ •'—s 4-) m o γη 00 q O o m o S ** v v ·> n π n n rö
-P
$ O ^ VO O
OT tn oo m Ch σΡ *H h v» ·*»·>.
4J A 00 00 Γη Γη •H 4-> Ιΰ tn ω co >i P « >i H Ή 9N O ^ vo 4-10 3 m cn so u-i (rt ffl rH ^ H. r ^ r* Ä >3 ^ -3* sO nO Ό Ό
O
m 2 ! n ^ a χο & 4J Q =
ϋ | S K
-H 1 C«S
ti * ä§ __x<a
"fN "”<N ""«N
O CO
0 o o
1 I I
"T
CM
X
CJ
w
CM
O
u m <n QS /-h |
CM CM
X X
J u '-o m
tn S
. JS «O
; · ‘ o o • · > ' — ——— —— 1 o - Ä Ä n cn HO ^ ^ || (0 Ή w a.
< - - i, 94336 109
Esimerkki 322 3—^1-/7cis-4-etoksikarbonyylisykloheksyyli)karba-moyyli7syklopentyyliJ-2-(sykloheksyyli)propionihappo 3—1|l-Z(cis-4-etoksikarbonyylisykloheksyyli)kar-5 bamoyyli7 syklopentyyliJ-2-(sykloheks-2-enyyli)propioni- happoa (185 mg, 0,441 mmol) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (50 ml) ja hydrattiin 50 psi:ssä (3,45 bar) 5 % palladoidun hiilikatalyytin (10 mg) kanssa. Liuos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 10 otsikon yhdiste värittömänä kumina (180 mg, 97 %). Saadut arvot: C, 65,56; H, 9,05; N, 3,31. Yhdisteelle C24H39N05 1H2° vaa<^ittavat arvot: C, 65,57; H, 9,39; N, 3,18 %.
Esimerkki 323 15 3- <^1 -/7 cis-4-karboksisykloheksyyli)karbamoyy1\J- syklopentyyliJ-2-(2-etoksietyyli)propionihappo 3 “£ 1 “ΖΊ c i s - 4 -ben t sy y 1ioks ikarbonyy1isyk1ohek sy y-li) karbamoyyli7syklopentyyli[}-2- (2-etoksietyyli) propio-nihappoa (225 mg, 0,476 mmol) liuotettiin 1,4-dioksaa-20 niin (20 ml), etanoliin (4 ml) ja veteen (6 ml) ja käsiteltiin 1N natriumhydroksidiliuoksen (2,4 ml, 2,4 mmol) kanssa. Oltuaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa, liuos haihdutettiin puoleen tilavuuteensa, laimennettiin ve-··· dellä (20 ml) ja pestiin dietyylieetterilläi Vesifaasi 25 erotettiin, tehtiin happamaksi 2N suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Etyyliasetaattiker-ros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon tuote värittömänä vaahtona (161 mg, 88 %). Saadut arvot; C, 61,89; 30 h, 8,29; N, 3,62. Yhdisteelle c2oH33N06'0'2 H20 vaadittavat arvot: C, 62,06; H, 8,69; N, 3,62 %.
i · i 4. · ‘ 110 94336
Esimerkit 324-389
Seuraavat esimerkit, valmistettiin, esimerkin 323 menetelmällä, aloittaen sopivasta esteristä: t Q ~ ho2c-ch-ch2 conhco2h 1 I.
c • 4 94336 m «"s
^ Λ ^ ο «*4 Λ #-S
m ο m «-* rv vr mm m mm un no n m rv *- ·« ^ O m 5r —. *. r. ·>.·-. OO ^ ·— ^-- _p m m mm noo mm -rm mm ^ O *h vo m o* m hvo oiun on—· - mrv m m Ό «nm m m onoo +J ^ ·>**. ». r. ·» »« *— ·" ·>·,
Q) 33 00 00 QQ CD N N rs N 3030 N N
CO
dP *H 4-> -v •H 4J fl oo rv mm moi O O rv « CO φ CO n k n h un <y> o. m m rv^x έ S .H ° -4'-h' o" o~ c-T m oo -t-t o o rt 8 3 w w ~ leg
OI
^ λ Λ o 0 —> jj o c' e a o ö ** o jn — g*H σ\ un un oi m i rv rv ^ m^
S’ S' g s s' s' s" S
S s I & s s as “1^1 ϊ ϊ i a sl s g ss
Vm JN jjr*
.*.. ^ Jr =f I
-r s η m i y =T
w s ξ 5
o O N/ V II O
m m _oi jn G u w o ------------i • <
H
*5 un nc rv X es
•f» tv <M OI oi M OI
g mmm mmm I p n h ω e . ·
. ___ _ I
112 94336 Λ *"Ν. '“V Λ C0 ιΟ (*> Ν 00*0 fO ΙΟ c ΙΟ . οοοο m <ο σ\ οο -»ίο *-s <ν 4^ 2 ·— ►*« ·- ^ ^ * *~~· ^ r*. r-*. νο Ό n n <ο eo π η ι) ιΟ CM *OVO (O ^«Μ TJ χθ r- Ο 04 Ο *0*0 rs.p- νθ N Ρ^Γ-» 00 00 00 00 ο» Γ-.
*** X» Η ·Ρ Λ W φ |Λ —ι <τ r» σ\ οοο m «ο mo δ S HO ι— m m σ' o»o βοο ^ co —I o H o o o o' mm mm mm rämJj mm mm mm mm mm lei.....
0 u o o 00 oo
1 I
xO o» O c\ O Ό 4J O ^ — O ^ <s*“s , - .
§ s-r οα ά E = m o CU) ·- (Λ »- in H ° £· c SS <3 § 5 S ®~ S S 3 3 I -sr $ -5¾ 5 s
>d P pH -Η-H H -H
« > > x a:«3 m to
X
« I
/l i" ,
. ' I ό i o H
•v < oj x^ <j cj - j j Ή V O ^ o*) sr 5 sr s» *» ^ * * *ifj r-i «o m f» <o -S o
CO H
M Ξ__________t I; 113 94336 ^ λ /*.
0> 00 >τ *-< Ο ^ PM ΙΛ v© r- . o «-* O' c"> « O r^i-ί ^ m 23 Λ *»** s N V. *\ V ·' fs. \^> tn \o »Γι'© n n ro c*"» m is. cm wo O' m «-< r- c*i O' CM Η0Ι © ΙΛ »n CM U"l r»
• I Μ Γ· K *s ·» *»·» K N ·» K
t| S ps. 00 oors. 9 n n r<* 00 QO
a e#> ·Η , flo m © ooeo mm r» »r m© H4JJ5 « n m© Of~ mm © es mom *. +. - . ~ v ^ >i G) CO CJ ΌΌ rs,rs. go rs *-m *—* S- G vo ό in in »η m ιλ »λ όό rH η 3 ww w ~ ~
3 jDiH
J|£g______ *-s
CM
B^s u c* z: © O cm o o
O CM CM S <N CM
X = = ^S O Ä =
fi <N
t- »Λ V> <*Ί tr» »A
•s ·Ό *·>. ·* >, o O CM o ^ o ff w w s W w w
ti 3 Sm 3 B S
tn "§ § © "S "S 'S
a siili 8 . . 1
SS es es m 4J
m u Z S m —I Jj SI es © es S» -r m ej — z m O s i j©1
. st I es o U -* -PJ
·? sT* S > j- *
«m © Γ I ° G S
“o a" k J =T 2 ft u ο c cj . = 0)
CO
ω ro co •g
-· l SU
*· .V »n © rs. co ^ G
U n <r c -a· -» *£ Ή m K m .-n <nmw
EC W
la __ - 114 94336 S—V j—\ Λ ^ ^ r^cM σ' »-h «ho m cm σ> αο ό π σ\οο or σ» σ« o pm <n m r-* «n ss- ό co V ·- — — ^ *s ►v ·- -U 2 tn un tn ό ό ό coco ό ό un vn mtn ^ rs.^ o 00 ΟΟΌ co cn r-s vO <r t m n I j Oön in sr m cm ^ «σ <η**τ σ' r-s, >c ό TT u k. ( r- *s rs. #-s. *. r* ^ ·. ·— «· ·.
8c ^ r- Ό vO vo r*. r*. ns o- o. rs. Ό Ό ns,r«s
dP -H
,4-1-» "Tn "iti iS »o r> »on <n -s- oo O o» »o r»oo βίϊ r? Φ f®-. — — αο »o (N <0 σ» oo »o-r» CM sr -rm >-( -W »m —i »o>o m·» σ» σ» mm n- r- -τ »r —l π 1 vn so m ui »o »o to in m m n tn »o»o id in ~ ~ Φ - Φ CL) 0) Φ Φ
i *<m | | 5 -5 -S
nj — (0 <o ifl dj nj u ‘Ί. y ’S o ‘S 1o
B £m° 2*0 «O £ 5- B
o |a 52 3sj? ä S? I
2 Ή | n *H | -Hi *HlC Ή ·Η I 73 E Ξ ^ i: -* 5 =Γ ·* ^ 5 g £ g:S g", g 7 g:s g ga ί» -Sfro- -S fr -5 fr -S fr-r -5 -5“ 4J q - o o qwoo •h 3 3 3 3 3 3 a g 1 g g g g___ m f = |
I S U CM
| X S I <N s
= I Z 04 Z Z TJ
5 x o o z cj — z
C I z vJ CO >4 O
m ;j χ o z cm o '»j oc o z cj z ^cn c
r* PM _CM _<N CM ^JN JN
y Suu cj ö 5 tn tn »n ^ ^ tn tn • “tO "\fl '“to ό s Ό sd o o o 'J cj CJ cj
y O .-H CM ro -σ m tO
u n m tn m «n .n tn tn • J g n en en ^ en rn en :.·. . | e
SS
f 94336 115 αο n o rs. w σ' ό o
ON 00 «N ΓΗΠ <N >X
22 io~m m no m m *n m •h o o> n eo o «no 4J m r·) soo m se -«rr».
m ·- · ·'· *- r**r% r- rs. r- r-. r-*r>- dP -H -P ^ rn q! m oo «a· O on on go S'® ΝΦ ω 'V'L ^ ^ ®.
CJ »h—I mm n w «m H O o vO >0 ΙΛ (Λ Ό Ό Ό Ό dj φΗ w ^ ^ w s&g ^»k m
Q "(N
-P cj 0 U(M O” * s 5 s s' s Sf- g S- ϋ ϋ ~ § n § -« ϋ go go- £ oo* 5 o m
•H
ä
I I
«N _CN
m m o _m G
S 'in u—G < G—G e <N x j. JL , — cj m — ^ — ίο— 2 XI SS S g O CJ c*J O e C s
m 2 fM s CJ O CJ O
CC I x CJ O V Cv
rj^Z <N ^ (N U
r^>\ c* s « s v F— \ O CJ *a CJ ** 1 O co »a a »« e .· IV «n s ea se / a ό «»h ό «*
---ϋ U Q CJ C
_______^—^ ^_____ ! Λί γν oo σ* o . MO m m m o • . m G m m m m *::. Is
10 -H
w x 116 94336 —^^^ ^—I—' r“S Λ
^ sO UO Ό «Ο Φ ιΛί CS CO
00 «N fH CS Ο CM 9 o\ CT> NO
__ t, *s ^ K ·* *~~ ^ 2 (ΛΌ noo ifl m so ιΛ vo c
4J
m n rs o» rs ό rv 9 O *>»-* es r*. ® rv vo f-. n es es rv H M ** s v. V ·«»·» V *' ,s
Ti oo rv n h> rv iv n rs oo rv
dfi -H
I) - _l Tj frt Ό o σ* O «o VO u;eo ft ft ft oo^ 0^0 sr^ >i <D WU rv rv rv rv es es es es n n >. ϋ Ή ΙΛ «Λ »Λ ιΛ ΝΟΌ >ΟνΟ *Λ*η Η 0 3 w ·~" w w w m φ ^
U CJ
4 · • f> <o ΒιΛ rv m »TI «n s is I v.
^V /-V es e\ es ^4 O
o es rs CJ ® e<J «"» S fH «s ^ es es
E Ss Hm 8-, ^ *G
* Bs s S B = °~ &5=Γ£ fr=T£
Xj1 r- 7; ϋ S Cj es ϋ m aj f s 1- I -o isg= -s U) ra ►- (n *«. m v. s». e-* -s© •r ·-. :o & >, o *> o ►> © ^ •S®·'·*'· *{J3 es o) ^ c, ·* c. ·* v* ffl w°° v w° S 19 l§ ____.ma_mo_ m
< «S
. _. Ml
I Ή I -H x S
cm U CM M CJ-O
_ = a*· * α> Λ
*" g s- *” S g Z
« w-v e «—O §88 • fltf s φ SO) © = cj
··· z ö * C es Z S
O « O « = « SS
O «s O u cj O O
O β O ® *Λ ΝΛ CJ
r> co ro 9 S S r*>
SS ** S v* Ό NO S
CJ O CJ S CJ CJ CJ
• « m
• I
^ <** es «n «/> U Λ vO NO «O VO 9 S] K n ro e-v ro <0
0)-H
ΗΛί . · 94336 117 ^ Λ —I» Λ Λ ^ (η ^ *7 CN OOVO Ή CN Is·* sg· βΟ<Ή ^ ¢5 ι/ί ό «n m r- fs ό <>700 ro m
*9 V « *s « *^. U ·*· *- K V. V. V
\ « v0 (0 ID ιΛ Π il U> ΙΛ Π Π 10*0 n o ^ «h p*k r% r* oom m vo *4 o\ —ι*ο Ό < q f.» N CO O*0 H ON O *4 o <N H ^
Jj v ^ ». ·- V. k V. t ·- »s, gj 52 co \© \o r** is. VO m oooo n» rs eooo
•H 4J <β m sO o «-4 ^7*0 CD C» O' N Is* h OQ
ϋ) rt) 05 r* r* rs» <7 >τ Ό n^vo «o o» ’^T4 ^ P) JJU eJ'pJ' tn'ir' in in' nTV^ men -< <n o 3 j m in io«o *o*o νΟΌ ό ό όό rH j w %— w w w w ^ »o *n x = CN _ O O m ni _Γ* *,
Be O M
u ~ υ U c· ,-, <n ο «η e* s
O M M S O CN
g G = S ^ o C r-( O <N = Jl r^1 cTo «—i' O ^ 4-> w cm w w in a s s Bo- s s a »- a *»' a -s f2 i -s I - a g g g g s s s i ,
Xs | S* = _CM ΰ oM I V L_ f s* ί i~ <£] jO Ό ro x rn o y
X ^O s Cb X
CJ O u O
X
V
[. ^fs»aoo>o **
j a ^ ^ o \q is rs. N
<· · ‘ M Q r*> ro «o m o r> ro li en ή ω Ai 118 94336 οο σν ο ή n v0 S »V *- ·- en m <η ei
-P
^ O m O
O en rt r* ® coSc~ σΤαΡ ft
dP -W
jj _ n$ n T". SJ5^ >ΐΦ ftU OO 00 «N rt" ->-i m m Ό ό 38-3 Sö δ
«*"S
in s
<N
CJ
N
o Βυ
en O
s <N
o CJ s g m »n
i-H <N
& B° 2 s' ω "S § 1 S5 g
•H
a «n I * as * P) "ί W s" « I »
J,,\ I
S O 2 2 S G «n «n en -h « Ai l· 94336 119 Λ *“*· λ r-. cm nc äo h \ο
a 00 O \Ö OX CM **T
S S *—· v ·> ·>· ^ r» oo m «n Ό Ό m »n fÖ m r-. no cm o «o •n en o n r·» >r rs. o «ij JU ►» ** ·- ·* #-**·* ^ oo oo mm r» r·. ^ r*.
*** -M ^ u n (rt m en mm O Ό m 03 m en Ό«» o. n. O' f" i^<n >1 2) 03 U oo co" in' in' cm ηΓ' in m >im*H in m ό1·» m m mm rl Q 3 ^ w ^
g O H
|£ δ “cm —— 8. o o u \/\ o σν tn 1 fl 7 7 7 LJ *y r* rs. en ·* m Q 9t O >0 O S * Y 2 h h h nm ‘ * &S 8· s· °£ ΓΛ/ S li t 3 |1 LX ö 5| 5| 5| |
Nm Jc-lÖ * flj .* «J > ö --“—--- m s
“-V
UCM
g J,
, K
CM O =
X CO U
m O «m z
a X r-. Z
I Z <N ΓΜ
CM CM X O
·<·< X O O CO
J o «i m< n cm n co x X tb S Ό
2 U U U
* * ’ Λί _ m Ό n· e U Q o N o o <' < rtj y η π n rt> CO Ή
M X
120 94336 Λ ^ m* «-s — ^ ^ *4οο co m mm οοοο o οο <s r» , t r»m moo >τοο οο o ® ® «rm C Λ λ Μ *- ·- ·- *ν »- *· ·— *— Ο 2 m νο mm r- r— r^ao ' mm -τ m 4-1 o\ m com w σι o ao H JO c* *o Q) -r m oom m (M -r “LiC-- ^ M ^1® jp ^5 ^ ι-ΓΊ-Γ" oo co" vo -o Όνο' aa coco eoco 4-1 ^ H 4-· Jä sL Siro co vo ao om vo n cv h JJ J? vi N m r- >J M -H m m mj-- m Cjn '’L'^ ''JJ'] HOSU m'c-Τ' -τ'm" οΓ ov~ —‘''-Τ' Jg m m m' m γι'
Itj d) h oo ΌΌ —r -r mm ® ® vovo vo o
^ f5 g W O· ·«* ^4 W
_y> “cm
O
*-H CM • O o υ
O Q) ^ - =T
«P G * ^ o au
0 CM CM <N <N
rl m s s e w o qj · fc Λ cn cm *n«no # s Ξ" 3 s5 ss s' s'~ ti § -1 -5 -g^L -S s. -g S B3m 4J Po ·Η ro o J5 o H -S -5 = cn > i .* > w > -W Ä jg [P « S 5 > <N A'* S δ '<N "" O- m ,
SI O rn — I I
•n υ cm co löi Λ-^ _Γ<
Ä z ö il n -Γ1 H
I A f-Q <J I <J l O Νζ^\. ϋ u m cn • = g 1 5Ί o I—I «M cn -y *r» y r>» jq oq ao ao ® ® ^ Q en <n m cn menen j§ en -h w ^ _______ _ ______ _ P * * I; 94336 121 *“* . m m nt f-π m^· so m o o P u-j >y F-I tO in VO ON ON vO ·-· sy O Z ·- ·“ ·. · · · ·- ^ *N ► ^ 5 <n«n m <n <*> «n m m m mm jj ni CM O cm O ^ CD N ιή 00 «-< m rn *^cn on F-* in s£ *^<n *n <n ^ ^ I Ui f . ·> r- *- ·· · * ^ ^ ·· <*P-H K ao co so o\ co ο oo eo « « β « d ΰΐ tn a) cn
Φ ® >βιΛ «»O Cv CO trt <* Vfl Cl Cv VO
Λ H ^ ΙΛΝ N Λ SD i~ Cv ·Η i" CO ο>τ H O 3 ►· ♦.* ^ *' · ·- * V · · IBcDrHCJi/iin vOvo v in o ~r OO vovo r C di u oS 5 vo vo vo νβνο mm «nm S ~ ^ ~ e «m ** k w a £ S s" sf" sf S sf" s
«3 £ ε £ε gs £ g s I
ä
Vt V*
5 I
0 ό ä f cf 0
=~ T
• ' « 5
M
MO ό f** co ^ o r<
n) l, co ao CO S3 CN ON
C P m m m ^ <"“» ^
. CO *<H
: v hai I i « 122 94336
Esimerkki 392 S-^l-^cis-S-etoksikarbonyylisykloheksyyli)kar-bamoyy1i7 syklopentyyli|-2-(4-hydrok s ibutyy1i)propion i-happo, kalsiumsuola 5 3-1£l -/f(cis-3-etoksikarbonyylisykloheksyyli) kar- bamoyyli7syklopentyyliJ-2-(4-bentsyylioksibutyyli) pro-pionihappoa (742 mg, 1,48 mmol) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (10 ml), joka sisälsi 10 % palladoi-tua hiilikatalyyttiä (74 mg), ja seosta hydrattiin 10 50 psi:ssä (3,45 bar) 20 tuntia huoneen lämpötilassa.
Lisättiin katalyyttiä (70 mg) ja seosta hydrattiin vielä 4,5 tuntia samoissa olosuhteissa. Liuos suodatettiin, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös tislattiin aseotrooppisesti kuusi kertaa dikloorimetaanin kanssa.
15 Käsittelemätön tuote otettiin talteen etyyliasetaat tiin (50 ml) ja uutettiin kyllästetyllä natriumbikarbo-naattiliuoksella (2 x 50 ml). Vesiuute tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 2N suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet 20 kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon happo värittömänä vaahtona (556 mg, 92 %). Tämä tuote liuotettiin etanoliin (15 ml) ja lisättiin suspensio, jossa oli kalsiumhydroksidia (71 mg) . vedessä (3 ml). Seosta sekoitettiin 30°C:ssa 45 minuut- !25 tia, sitten se suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, kuivattiin MgSO^tlla, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös jauhettiin hienoksi dietyylieetterin kanssa ja kuivattiin tyhjössä, 70°C:ssa kaksi päivää, ja näin saatiin kal- • ;30 siumsuola valkoisena kiinteänä aineena, sp. 116-120°C.
# · 4
Saadut arvot: C, 61,30; H, 8,32; N, 3,61. Yhdisteelle C44H72N2°l2Ca vaa<1ittavat arvot: C, 61,37; H, 8,43; N, 3,25 %.
li 94336 123
Esimerkki 393 3-|l-/(cis-5-karboksi-cis-2-metyylisykloheksyyli)-karbamoyyli7syklopentyyli^-2-(2-metoksietyyli)propioni-happo 5 3- £l-/*(cis-5-metoksikarbonyyli-cis-2-metyylisyklo- heksyyli)karbamoyyli7syklopentyylil-2-(2-metoksietyyli)-propionihappo -bentsyyliesteriä (630 mg, 1,29 mmol) , joka oli etanolissa (20 ml) ja vedessä (15 ml), hydrat-tiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia 5 % palladoidun 10 hiilikatalyytin (200 mg) kanssa 50 psi:n (3,45 bar) pai neessa. Suspensio suodatettiin lyhyen Avicel-kolonnin läpi ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Mono-esteri (490 mg), joka saatiin kumimaisena aineena, liuotettiin 1N natriumhydroksidiin (5 ml) ja liuos pes-15 tiin eetterillä. Eetteri-pesuliuokset uutettiin vedellä ja yhdistetyt vesiliuokset haihdutettiin 5 ml:ksi 49°C:ssa, alennetussa paineessa, ja sitten niiden annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli.
Syntynyt kirkas liuos tehtiin happamaksi 2N suo-20 lahapolla ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen uute pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu kahdenarvoinen happo vaahtona (411 mg, 83 %). Saadut arvot: C, 61,95; H, 8,58; N, 3,69. Yhdisteelle C20H33N®6,0,25 H20 vaadittavat 25 arvot: C, 61,91; H, 8,70; N, 3,61 %.
Esimerkit 394-403
Seuraavat esimerkit valmistettiin esimerkin 393 menetelmällä, lähtien sopivasta esteristä, jolla on (V) , 13 14 missä R on bentsyyli ja R on metyyli tai etyyli.
30 *5 O v I 3 H0,C-CH-CH, CO-NH-4 \_3 CO,»-* 124 94336 7 ^ Analyysi-%
Esimerk· R (Teoreettiset arvot ki nro \ ~4~~ro r’’ suluissa)
___^-3 2 C H N
s 394 CH,(CH_>,- / \_ 66,06 9,18 3,62 J * 1 (66,11 . 9,25 3,67) g 395 CH,(CH,),- J \ 2 65,36 9,09 3,78 10 \ / (65r7 V5 3'81) ' Nch, rX°2* 396 CH,(CH,)~- \ 65,10 9,14 3.55 -* 1 i \ / (65,37 9,05 3.81)
15 ^go,H
397 CH,0-(CHJ,- _ / \ 62,02 3,80 3,38 ,
i ‘ / (62.04 81 73 3;45)UJ
1) 0,5 hydraatti • o · · r » » · 94336 125 ' " ' ’ — ' 1 ' ' " ------1 ' ‘ * *' " ‘
Esimerk- R5 t?3. Analyysi % ki nro —/ ^—rJ 4 (Teoreettiset arvot ' \_a€02R suluissa) 5____Q_H M_ 398 CH,0-(CH,),- /63,21 9,00 3,35 3 2 2 CCH,)^ (63^45 8,87 3,52) _^co2h 399 CH-0-(CH,),- .,,,/ \h)CH 60?03 V8 3T16 10 3 2 2 ·'·<< _|(CH2)p3 C5g-6g 8^g 3|32) ___SC)_ 400 CH,o(CHJ,- / \ „ „ 57.39 8.30 3,16 3 ‘ (57.85 8.18 3,.55)
^5 ^C02H
401 CH-0(CH,), / \ 57.23 8.09 3,35 . .
3 2 1 ""Λ. ) (57.23 8,10 3.50) 402 CH-(CH,),- / \ 64,86 9.21 3.37 20 3 2 2 —\ / (66; 11 9,25 3,67) ___f2fs___
-<^C02H
403 H0(CH,),- / \ 60.41 8.39 3.30 ,,.
2 14 wm\ / (6θΐ37 a; 76 3.52)(2) .:. 25 1) hemihydraatti 2) 0,8 H20 » · » 126 94336
Esimerkki 404 2-(4-aminobutyyli)-3-^1-/cis-4-karboksisyklohek-syyli)karbamoyylijsyklopentyyli^-propionihappo-t-butyy-liesteri 5 2-(4-atsidobutyyli) -3-^1-/'(cis-4-bentsyylioksi- karbonyylisykloheksyyli) karbamoyyli7syklopentyyli}-pro-pionihappo-t-butyyliesteriä (2,73 g, 5,11 mmol), joka oli tetrahydrofuraanissa (150 ml) ja vedessä (75 ml), sekoitettiin 5 % palladoidun hiilikatalyytin (250 mg) 10 kanssa huoneen lämpötilassa, vedyn läsnä ollessa ja
50 psirssä (3,45 bar) 2,5 tuntia. Tämän jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla, liuotin haihdutettiin ja jäännös jauhettiin hienoksi dietyylieetterin (3 x 50 ml) kanssa, ja näin saatiin otsikon tuote värit-15 tömänä kiinteänä aineena (1,45 g, 65 %), sp. 186-90°C
(hajoaa). Saadut arvot: C, 64,80; H, 9,69; N, 5,92. Yhdisteelle C24H42N2°5'®f^3 I^O vaadittavat arvot: C, 64,83; H, 9,67; N, 6,30 %.
Esimerkki 405 20 2- (4-asetyyliamidobutyyli) -3- ^1-/(cis-4-karbok- sisykloheksyyli)karbamoyyli,7syklopentyyliJ-propioni-happo-t-butyyliesteri 2- (4-aminobutyyli-3- -/"(cis-4-karboksisyklohek-syyli)karbamoyyli7syklopentyyli^-propionihappo-t-butyy-25 liesteriä (280 mg, 0,64 mmol) liuotettiin dikloorime- taaniin (30 ml) ja käsiteltiin trietyyliamiinin (152 mg, 1,51 mmol) ja etikka-anhydridin (78 mg, 0,76 mmol) kanssa. Oltuaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa, liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin 30 (50 ml), pestiin 1N suolahapolla (50 ml) ja vedellä : (2 x 50 ml) . Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin väritöntä vaahtoa. Kromatografioimalla silikageelillä, eluoiden seoksella, jossa oli metanolia ja dikloorime-35 taania (1:19 - 1:4 tilavuuksiltaan), ja haihduttamalla sopivat fraktiot, saatiin otsikon tuote värittömänä vaah- . « 94336 127 tona (273 mg, 89 %). Saadut arvot: C, 60,09; H, 8,68; N, 4,99. Yhdisteelle C26H44N2°5'0'6 CH2C12 vaadittavat arvot: C, 60,10; H, 8,57; N, 5,27 %.
Esimerkki 406 5 2- (4-aminobutyyli) -3-£l-/(cis-4-karboksisyklohek- syy1i)karbamoyy1 iJ syk1opentyy1iJ-prop ion ihappo 2-(4-aminobutyyli)-3-£1-X(cis-4-karboksisyklohek-syyli)karbamoyyli7 syklopentyyliJ-propionihappo-t-butyy-liesteriä (1,0 g, 2,28 mmol) liuotettiin trifluorietik-10 kahappoon (8 ml) 0°C:ssa. Oltuaan kolme päivää tässä lämpötilassa, liuotin haihdutettiin ja jäännös tislattiin aseotrooppisesti dikloorimetaanin kanssa (3 x 50 ml). Syntynyt ruskea öljy puhdistettiin ajamalla se ionin-vaihtohartsin (Bio-Rad AG 50W-X8, 30 ml) läpi, eluoiden 15 pyridiinillä ja vedellä (3:100 tilavuuksiltaan), ja haihduttamalla sopivat fraktiot, saatiin otsikon tuote värittömänä vaahtona (700 mg, 80 %). Saadut arvot: C, 61,97; H, 9,08; N, 7,69. Yhdisteelle c2()H34N2O5,0,1 C^H^N, 0,3 H20 vaadittavat arvot: C, 62,21; H, 8,94; 20 n, 7,43 %.
Esimerkki 407 2- (4-asetamidobutyyli) -3- ^1-/’(cis-4-karboksisyklo-heksyyli)karbamoyyli7syklopentyyli}-propionihappo 2-(4-asetamidobutyyli)-3-£l-/(cis-4-karboksisyklo-25 heksyyli)karbamoyyli7syklopentyyliJ-propionihappo-t- butyyliesteriä (270 mg, 0,58 mmol) liuotettiin trifluori-etikkahappoon (4 ml) 0°C:ssa. 20 tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin ja syntynyt öljy tislattiin aseotrooppisesti dikloorimetaanin kanssa (3 x 20 ml). öljy otet-30 tiin talteen etyyliasetaattiin (20 ml) ja pestiin vedel- .· lä (7 x 20 ml) , kunnes pesuvedet olivat neutraaleja.
Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin.Jäännös liuotettiin kyllästettyyn natriumkarbonaattiliuokseen (20 ml), pestiin 35 etyyliasetaatilla (2 x 20 ml), tehtiin happamaksi 2N
128 94336 suolahapolla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin aseotrooppisesti tetrahydrofuraanin kans-5 sa, ja näin saatiin otsikon tuote värittömänä vaah tona (110 mg, 45 %). Saadut arvot: C, 62,58; H, 8,71; N, 5,27. Yhdisteelle C22H36N2°5’C4H8° vaadittavat arvot: C, 62,88; H, 8,93; N, 5,64 %.
Esimerkki 408 10 3-£l-£(cis-4-karboksisykloheksyyli) karbamoyy- li7syklopentyyli^-2-(imidatsol-2-yylimetyyli)propioni-happo 3-^1 -Z~(cis-4-karboksisykloheksyyli) karbamoyy-li7syklopentyyli}-2-(1-bentsyyli-imidatsol-2-yylimetyy-15 li)propionihappoa (esimerkki 147) (800 mg, 1,5 mmol), joka oli etanolin vesiliuoksessa (80 ml, 1:1 tilavuuksiltaan), hydrattiin seitsemän tuntia 30 psi:n (2 bar) paineessa 5 % palladoidun hiilikatalyytin (400 mg) kanssa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuo-20 tin haihdutettiin alennetussa paineessa. Tuote liuotet tiin 1N natriumhydroksidiin (6 ml) ja otettiin talteen kationinvaihtohartsiin (Dow, AG 50W-X8). Eluoimalla pyridiinillä, kasvattaen väkevyyttä 0 %:sta 5 %:iin, ja haihduttamalla eluentti, saatiin otsikon kahdenar-25 voinen happo valkoisena vaahtona (270 mg, 34 %). Saa dut arvot: C, 58,76; H, 7,50; N, 10,18. Yhdisteelle <'20H29N3°5*H2^ vaadittavat arvot: C, 58,66; H, 7,63; N, 10,26 %.
Esimerkki 409 30 3-il-£(cis-4-karboksisykloheksyylikarbamoyyli7- ‘ ^ — : : syklopentyyli/-2-/2-(2-tiatsolyylikarbamoyyli)etyyli7- propionihappo 3-^1-/(cis-4-bentsyylioksikarbonyylisykloheksyy-li)karbamoyyli7syklopentyyli3-2-/2-(2-tiatsolyylikarba-35 moyyli)etyylijpropionihappobentsyyliesteriä 94336 129 (120 mg, 0,18 mmol) ja anisolia (121 mg, 1,1 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (2,5 ml). Liuos, jossa oli aluminiumkloridia (149 mg, 1,1 mmol) nitrometaanissa (2,5 ml), lisättiin 0°C:ssa, typen läsnä ollessa. Kun 5 seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 16 tuntia, se kaadettiin kyllätettyyn natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen, suodatettiin ja vesisuodos tehtiin happamaksi laimealla suolahapolla. Liuos kyllästettiin kiinteällä natriumkloridilla ja tuote uutettiin etyyliase-2o taattiin, kuivattiin (Na^O^) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (50 mg, 58 %). Rf 0,4 (piioksidi; CH2C12, CH3OH, CH3C02H, 90:10:1).
Esimerkki 410 2-amino-3-^1-/cis-4-karboksisykloheksyyli)kar-25 bamoyyli/syklopentyylij-propionihappo 2- bentsyylioksikarbonyyliamino-3-£l-/cis-4-kar-boksisykloheksyyli)karbamoyyli7syklopentyyli -propioni-happoa (260 mg, 0,56 mmol) liuotettiin seokseen, jossa oli etanolia (20 ml) ja vettä (2 ml), ja seosta hyd- 20 rattiin 30 psi:ssä (2 bar) ja huoneen lämpötilassa kol me tuntia. Suodattamalla Arbacell-suodattimen läpi ja haihduttamalla liuotin, saatiin käsittelemätön tuote, joka liuotettiin metanoliin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös pestiin dikloorimetaanilla ja 25 kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kermamaisena kiinteänä aineena (33 mg, 18 %). Saadut arvot: C, 55,72; H, 8,00; N, 7,65. Yhdisteelle C,,H.,N.Ot. 0,2 CH-,ΟΗ. 1,0 H_0 vaadittavat arvot: 16 26 2 5 3 2 C, 55,46; H, 8,27; N, 7,99 %.
30 Esimerkki 411 ' ; 3-/l-/(cis-4-karboksisykloheksyyli)karbamoyyli7- syklopentyylij-2-/2-(hydroksi)etoksimetyyli7propionihappo 3- £l-/lcis-4-karboksisykloheksyyli) karbamoyyljjj-syklopentyyliJ-2-/2-(metoksi)etoksimetyyldjpropionihap- 25 poa (0,80 g, 2 mmol) liuotettiin kuivaan dikloorimetaa niin (15 ml) ja käsiteltiin trimetyylisilyylijodidilla 94336 130 (1,4 ml, 10 mmol) 0°C:ssa typen läsnä ollessa. Oltuaan kuusi tuntia 0°C:ssa, reaktio kaadettiin jääkylmään laimeaan natriumvetykarbonaattiin ja pestiin dikloorimetaa-nilla. Vesifaasi tehtiin happamaksi väkevällä suolaha-5 polla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Ensim mäinen uute sisälsi lähtöainetta, toinen ja kolmas uute yhdistettiin, pestiin laimealla natriumtiosulfaatilla, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin oranssia öljyä. Jäännös tislattiin aseotrooppisesti di-10 kloorimetaanin kanssa ja pestiin dikloorimetaanilla, jol loin saatiin otsikon yhdiste lasimaisena vaahtona (0,22 g, 29 %). Saadut arvot: C, 57,24; H, 8,07; N, 3,42. Yhdisteelle cigH31NO7.0,1 CH2C12 0,25 H20 vaadittavat arvot: C, 57,58; H, 8,02; N, 3,52 %.
15 Esimerkki 412 3- £l-£"(cis-4-karboksisykloheksyyli) karbamoyyli7-syklopent-3-enyy1i]-2-propyy1ipropionihappo
Heksametyylidisilaania (1,78 g, 12,19 mmol) ja jodia (2,8; 11,05 mmol) kuumennettiin 65°C:ssa sekoittaen 20 typen läsnä ollessa tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja lisättiin syklohekseenia (30 ml, 300 mmol), sen jälkeen 3-fl-/,(cis-4-bentsyylioksikarbonyylisykloheksyyli) kar-bamoyyli7syklopent-3-enyyliJ-2-propyylipropionihappo-bentsyyliesteriä (1,78 g, 3,35 mmol), joka oli hiilitet-·'·* 25 rakloridissa (30 ml), ja seosta sekoitettiin 65-70°C:ssa, ja reaktion etenemistä seurattiin ohutkerroskromatogra-fiällä. 18 tunnin kuluttua lisättiin trimetyylisilyyli-jodidia (2,0 g, 10,05 mmol), sitten vielä 24 tuntia myöhemmin lisäannos (4,0 g, 20 mmol). Tästä seitsemän ... 30 tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja kaadettiin seok- seen, jossa oli metyleenikloridia ja vettä. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja uutettiin 0,1 N natriumhydroksidilla. Alkaalinen uute pestiin dietyylieetterillä, tehtiin happamaksi pH-arvoon 35 1-2 väkevällä suolahapolla ja uutettiin metyleeniklori- . . dilla. Orgaaninen uute pestiin kylläisellä suolaliuok- '· · 94336 131 sella, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, ja näin saatiin otsikon kahdenarvoinen happo keltaisena vaahtona (1,05 g). Kromatografioimalla silikageelillä, eluoiden metyleenikloridilla, joka 5 sisälsi kasvavia määriä metanolia (1 %:sta 5 %:iin tilavuuksiltaan), saatiin puhdasta tuotetta haalean keltaisena vaahtona (650 mg, 55 %). Saadut arvot: C, 62,69; H,'8,11; N, 3,99. Yhdisteelle C1gH29N05.0,6 H20 vaadittavat arvot: C, 62,99; H, 8,40; N, 3,87 %. 10 Esimerkit 413-415
Seuraavat yhdisteet valmistettiin sopivasti di-bentsyyliesteristä seuraten esimerkin 412 menetelmää.
f O
^ 302C-C3-CH2-,>^><::^vCONH^ ^ ^-^CO-,Η 20
Ssirerk-t r5 λα-ν IAnalyysi % . ' ( ) (Teoreettiset arvot C1 ^ >< suluissa)
____C H N
··< 2^ 413 CH30(CH2)2 / Λ 61,4° 8;03 3.78 (61,35 7,99 3.771 414 CH30(CH2)2- 63‘15 8,36 3f6° ; · 30 VV (62,97 8,19 3,67) • . t -----; j 415 E<V"\ / \ ! 66;97 7r° 2j65 \_/ 2" ! (61;09 V7 3r09) 35 _ 0,25 H20 94336 132
Esimerkki 416 3-£l-/*(cis-4-karboksisykloheksyyli) karbamoyyli7-syklopentyyli3-2-(2-metoksietoksimetyyli)propionihappo-1-(2,2-dietyylibutyryylioksi)etyyliesteri 5 a) 3-^1-£*(cis-4-bentsyylioksikarbonyylisyklohek- syy1i)karbamoyyli7 syklopentyyli^-2- C( 2-metoks ietoks ime-tyyli/propionihappoa (0,5 g, 1,02 mmol) liuotettiin seokseen, jossa oli asetonitriiliä (20 ml) ja vettä (10 ml). Liuos, jossa oli cesiumkarbonaattia (1,0 g) 10 vedessä (10 ml), lisättiin tipoittain, kunnes liuoksen pH oli noin 8. Syntynyttä cesiumsuolaliuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja se haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännöksestä poistettiin vesi tislaamalla sitä aseotrooppisesti tolueenin kanssa (3 x) 15 ja sitten asetonitriilin kanssa (4 x). Syntynyt haalean keltainen vaahto liuotettiin kuivaan dimetyyliformami-diin (40 ml) ja lisättiin liuos, jossa oli 1-(2,2-dietyylibutyryylioksi) kloorietaania (232 mg, 1,12 mmol) dimetyy-liformamidissa (1 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen 20 lämpötilassa yön yli. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja dimetyyliformamidijäänteet poistettiin tislaamalla aseotrooppisesti tolueenin kanssa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (20 ml) ja pestiin 2M suolahapolla (3x10 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesium- « 25 sulfaatilla, liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös kromatografioitiin piioksidilla. Eluoiden seoksella, jossa oli dietyylieetteriä ja dikloorimetaania (9:1), saatiin haluttu diesteri värittömänä kumimaisena aineena (335 mg, 53 %). Saadut arvot: C, 67,53; H, 8,87; .30 N, 2,23. Yhdisteelle C^H^NO^ vaadittavat arvot: C, 67,35; H, 8,71; N, 2,12 %.
b) Tuote edellä olevasta kohdasta a) (318 mg, 0,482 mmol) liuotettiin seokseen, jossa oli etanolia (27 ml) ja vettä (3 ml), ja seosta hydrattiin 50 psi:ssä 35 (3,45 bar) 10 % palladoidun hiilikatalyytin (30 mg) • « · 94336 133 kanssa neljä tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tislattiin aseotroop-pisesti dikloorimetaanin kanssa (4 x 50 ml), ja näin saatiin haluttu yhdiste valkoisena vaahtona (275 mg, 100 %).
5 Saadut arvot: C, 63,60; H, 9,22; N, 2,46. Yhdisteelle ^30^51^9 vaa<^ttavat arvot: C, 63,24; H, 9,02; N, 2,46 %. Esimerkit 417-428
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 416 menetelmällä saattamalla cesiumsuola reagoimaan sopivan 10 klooriyhdisteen kanssa. Tuotteet saatiin vaahtoina tai kumimaisina aineina:
O
15 X /—\
^CH-C32 CCNK^··/ V-*C02H
R17o2c « · · ♦ t • · 134 94336
Esimerkj- 17 Analyysi % ki nro R (Teoreettiset arvot suluissa)
C H N
5 417 (CH-CHJ-CHCO CH-- 61,12 9,04 2,53 j (6lU6 8.59 2.65) t ' i 418 (CH-CH ) CHCO CH- 61,92 9,41 2.47 10 J 1 1 Z| (62 08 8,75 2l59).
ch3 n—64,63 8,09 2.62 419 >C02CK- (64Λ 67 7 ',88 2,43) 15 CH3 . - t. — i2° 67.08 7.25 2.04 X==y (66.98 7.11 2^30)
O
2o--- 421 // VcO CH- 62.41 7·55 2,60 \_/ 2| (62.57 7.60 2.51) ch3 .. 25 c « 422 CH„CH2C0,-CH- 60,96 8.64 2.82 J I (60,46 8'60 2.65) CH(CH3), ' I; 94336 135
Esimerfc- R17 Analyysi % ki nro (Teoreettiset arvot suluissa)
__C H N
5 /3¾ «3 „ J\c0 ™ . «V» '.»» 2.31 CT3 \^/^C02CH2 C6A; 67 7.38 2,43) ___ 10 «4 // \ 63.68 7,86 2.20 ...
^_ )~co;(63^71 8,11 2.32)(1) CR3 CI^ , _ 425 (CH,),CC0,CH - 60.42 3,37 2.68 l;) i i ~ i (60,80 8.44 2,73) 426 ^VcH,),- 64,21 3.05 2.66 \ / 22 Λ64.47 8.31 2.69k ; 20 N=/ > 427 66.86 3.37 2.65 (CH2)3- (67'23 8.37 2.71) 25 428 OF,OH.— 54.80 7.25 2.57 4 (54.87 7.12 2.91) 1 0___ .· 1) 0,75 hydraatti 2) Monohydraatti 136 94336
Esimerkki 429 3-|Tl-£(cis-4-karboksisykloheksyyli) karbamoyyli7~ syk lopen tyyli] -2-(2-metoksietoksimetyyli)propionihappo-1-naftyyliesterihemihydraatti 5 a) 2- (2-metoksietoksimetyyli) -3-^( 1-fenansyyli- ok s ikarbonyy1i)syklopentyy1i7prop ion ihappo-t-butyy1i-esteri
Vedetöntä kaliumkarbonaattia (18,0 g, 0,130 mmol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli fenansyyli-10 bromidia (13,0 g, 0,0653 mmol) ja 3-(1-karboksisyklo- pentyyli)-2-(2-metoksietoksimetyyli)propionihappo-t-bu-tyyliesteriä (21,34 g, 0,0645 mmol) kuivassa dimetyyli-formamidissa (100 ml). Syntynyttä suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, sitten suurin osa 15 liuottimesta poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin (150 ml) ja veden (100 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä (50 ml), 1N suolahapolla (3 x 50 ml) ja kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (50 ml), sitten se kuivattiin 20 vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, ja näin saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä, eluoiden heksaani-etyyliasetaattigradientilla. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin «25 saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä (16,0 g, 55 %), Rf (piioksidi) 0,71 (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1); 0,91 (dietyylieetteri).
b) 2- (2-metoksietoksimetyyli) -3-/*( 1-fenansyyli-oks ikarbonyy1i)syklopentyy1 ij propion ihappo 30 Kuivaa trifluorietikkahappoa (40 ml) lisättiin / tipoittain 20 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli edellä olevaa tuotetta (8,0 g, 0,0178 mmol) kuivassa metyleenikloridissa (50 ml), 0°C:ssa. Jäähdy-tysvaippa poistettiin sitten ja sekoitusta jatkettiin 35 kolme tuntia, jona aikana reaktioseos tummeni huomat tavasti. Haihduttamalla tyhjössä saatiin tummaa öljyä, l< 94336 137 joka tislattiin aseotrooppisesti metyleenikloridin kanssa (3 x 50 ml) ja liuotettiin kylläiseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen (100 ml). Syntynyt liuos pestiin dietyylieetterillä (2 x 50 ml), tehtiin happamaksi 5 pH-arvoon 3 väkevällä suolahapolla ja uutettiin etyyli asetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kylläisellä suolaliuoksella (2 x 50 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, ja näin saatiin otsikon 10 yhdiste haalean keltaisena öljynä (6,98 g, 100 %). Rf (piioksidi) 0,89 (metyleenikloridi/metanoli/ammoniakki, 80:20: 1) .
c) 2- (2-metoksietoksimetyyli) -3-£( 1-fenansyyli-oksikarbonyyli)syklopentyyli7propionihappo-1-naftyyli-15 esteri
Sekoistettuun, jääkylmään liuokseen, jossa oli edellä olevaa tuotetta (1,0 g, 2,55 mmol) kuivassa mety-leenikloridissa (30 ml), lisättiin peräkkäin 1-hydroksi-bentsotriatsolia (0,38 g, 2,80 mmol), 1-naftolia (1,83 g, 20 12 mmol), N-metyylimorfoliinia (0,33 g, 3,31 mmol) ja 1-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihyd-rokloridia (0,64 g, 3,31 mmol). 10 minuutin kuluttua liuos väkevöitiin öljyksi, jota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja liuotettiin sitten metyleeni-25 kloridiin (200 ml). Jälkimmäinen liuos pestiin vedellä (50 ml), 2N suolahapolla (2 x 25 ml), kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (2 x 25 ml) ja kylläisellä suolaliuoksella (2 x 25 ml), sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Haih- .'30 duttamalla suodos tyhjössä, saatiin öljyä, joka puhdis- . <» · · tettiin kromatografiällä silikageelillä, eluoiden heksaa-ni-etyyliasetaattigradientilla. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, ja näin saatiin otsikon diesteri öljynä (0,90 g, 68 %). Rf (pii-35 oksidi) 0,57 (etyyliasetaatti/heksaani, 1:1).
138 94336 d) 3-/(1-karboksisyklopentyyli7-2-(2-metoksietok-simetyyli)propionihappo-1-naftyyliesteri
Aktivoitua sinkkipölyä (0,9 g, 13 mmol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli edellä olevaa este-5 riä (0,9 g, 1,74 mmol) jääetikkahapossa (10 ml), huo neen lämpötilassa. 18 tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin ja suodoskakku pestiin jääetikkahapolla (2 x 10 ml), sen jälkeen metyleenikloridillä (2 x 20 ml). Yhdistetty emäliuos ja pesuliuokset haihdutettiin tyh-10 jössä ja syntynyt öljy tislattiin aseotrooppisesti ensin tolueenin kanssa (3 x 20 ml), sitten metyleenikloridin kanssa (3 x 20 ml) ja liuotettiin dietyylieetteriin (50 ml). Eetteriliuos pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (3 x 20 ml), kuivattiin vedettö-15 mällä ragnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Haihdutta malla suodos tyhjössä, saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä, käyttäen kloroformia 5 % metanoli-kloroformi -eluointigradienttiin. Haihduttamalla sopivat fraktiot saatiin otsikon yhdiste öljynä 20 (0,63 g, 91 %). Rf (piioksidi) 0,18 - 0,36 (etyyliase- taatti/heksaani, 1:1).
e) 3-^1-/(cis-4-bentsyylioksikarbonyylisyklohek-syyli) karbamoyyl i,7syklopentyyli^-2- (2-metoksietoksimetyy-li)propionihappo-1-naftyyliesteri . " 25 Sekoitettuun, jääkylmään liuokseen, jossa oli edel lä olevaa tuotetta (0,77 g, 1,92 mmol) kuivassa metylee-nikloridissa (20 ml), lisättiin peräkkäin, 1-hydroksibent-sotriatsolia (0,29 g, 2,11 mmol), cis-4-amino-syklohek-saanikarboksyylihappo-bentsyyliesteri-p-tolueenisulfonaat-30 tia (0,78 g, 1,92 mmol), N-metyylimorfoliinia (0,45 g, :* 4,42 mmol) ja 1-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)kar- boidi-imidihydrokloridia (0,48 g, 2,50 mmol). 10 minuutin kuluttua syntynyt liuos väkevöitiin öljyksi, jota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Tuote liuo-35 tettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja pestiin vedellä li 94336 139 (2 x 25 ml), 1N suolahapolla (2 x 25 ml), kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (2 x 25 ml) ja kylläisellä suolaliuoksella (2 x 25 ml), sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin.
5 Haihduttamalla suodos tyhjössä, saatiin öljyä, joka puh distettiin kromatografiällä silikageelillä, käyttäen hek-saani-etyyliasetaattia (3:2) eluenttina. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, ja näin saatiin otsikon yhdiste öljynä (0,94 g, 79 %), Rf (pii-10 oksidi) 0,20 (etyyliasetaatti/heksaani, 2:3), 0,77 (etyy liasetaatti) .
f) 3-{l-/1cis-4-karboksisykloheksyyli)karbamoyy-li7 syklopentyyliJ-2-(2-metoksietoksimetyyli)propionihap-po-1-naftyyliesteri 15 Sekoitettua liuosta, jossa oli edellä olevaa tuo tetta (0,80 g, 1,3 mmol) 5 % etanolin vesiliuoksessa, hydrattiin 10 % palladoidun hiilikatalyytin (80 mg) kanssa 60 psirssä (4,1 bar) ja huoneen lämpötilassa 4,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos 20 haihdutettiin tyhjössä. Syntynyt ryhmä tislattiin aseo- trooppisesti metyleenikloridin kanssa (3 x 20 ml), ja näin saatiin otsikon esteri tahmeana valkoisena vaahtona (0,64 g, 92 %). Saadut arvot: C, 67,81; H, 7,62; N, 2,68. Yhdisteelle 0,5 H20 vaadittavat ar- 25 vot: C, 67,39; H, 7,54; N, 2,62 %.
Esimerkit 430-433
Seuraavat yhdisteet valmistettiin seuraten esimerkin 429 menetelmää, käyttäen sopivaa aromaattista alkoholia esteröintiin vaiheessa 429c).
30
O
ch3och2cs2och^
^ch-ch2 conh—/ V*co,H
35 R1702c 140 94336
Esinerkf 17 Analyysi % ki nro (Teoreettiset arvot suluissa)
____C_H_N
O CH^ «O 65’50 8/23 2r74 CH3 y- (66,77 8,20 2;78) 10 // \ 67.10 8.62 2.72 431 (CH3)3C-^ (67,76 8.53 2j63) 432 67.75 8,07 2,67 15 (67'55 8?02 2772) 433 | Il 66.65 7,62 2,41 (66^32 7;57 2,60) 20 -___ 1) 0,75 hydraatti
Esimerkki 434 3-£l-/1[cis-4-^5-indanyylioksikarbonyyli':-.·. 25 sykloheksyyli)karbamoyyH7syklopentyyli^-2-(2-me- toksietoksi)propionihappo a) cis-4-bentsyylioksikarbonyyliaminosyklo-heksaanikarboksyy1ihapon valmistus
Natriumkarbonaattia (4,03 g, 38 mmol) li-30 sättiin pieninä annoksina sekoitettuun liuokseen, * · j \ jossa oli cis-4-aminosykloheksaanikarboksyylihap- poa (10,0 g, 69 mmol) seoksessa, jossa oli dioksaa-nia (80 ml) ja vettä (40 ml). 15 minuutin kuluttua lisättiin tipoittain liuos, jossa oli dibentsyyli-35 dikarbonaattia (19,47 g, 68 mmol) dioksaanissa • < 94336 141 (40 ml), sen jälkeen vettä (40 ml). Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin dietyylieetterin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin laimealla suola-5 hapolla ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin cis-4-bentsyyli-ok sikarbonyy1iaminosykloheksaanikarboksyy1ihappoa ö 1 j y-nä (14,5 g, 75 %). Saadut arvot: C, 64,88; H, 6,98; N, 5,13. Yhdisteelle C^H^NO^ vaadittavat arvot: 10 C, 64,97; H, 6,91; N, 5,05 %.
b) cis-4-bentsyylioksikarbonyyliaminosyklohek-saanikarboksyylihappo-5-indanyyliesteri
Sekoitettuun, jääkylmään liuokseen, jossa oli tuotetta kappaleesta a) (1,70 g, 6,13 mmol) kuivassa 15 metyieenikloridissa (30 ml), lisättiin peräkkäin 1-hyd- roksibentsotriatsolia (0,92 g, 6,77 mmol), 5-indanolia (2,0 g, 15 mmol), N-metyylimorfoliinia (0,80 g, 7,92 mmol) ja 1-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia (1,53 g, 7,98 mmol). 10 minuutin ku-20 luttua syntynyt liuos väkevöitiin öljyksi, jota sekoi tettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, ja sitten se liuotettiin metyleenikloridiin (150 ml). Jälkimmäinen liuos pestiin vuorotellen vedellä (2 x 50 ml), kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (2 x 25 ml), : ,·25 2N suolahapolla (2 x 25 ml) ja kylläisellä suolaliuok sella (2 x 25 ml), sitten se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Haihduttamalla liuotin tyhjössä, saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromato-grafiällä silikageelillä, eluoiden heksaani-etyyliase-30 taatilla (4:1). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja liuo- : tin haihdutettiin tyhjössä, ja näin saatiin otsikon yh diste valkoisena kiinteänä aineena (2,20 g, 91 %), joka kiteytettiin seoksesta, jossa oli dietyylieetteriä ja n-pentaania, sp. 68-69°C. Saadut arvot: C, 73,30; H, 7,04; 35 N, 3,43. Yhdisteelle ^4^27^4 vaadittavat arvot: C, 73,26; H, 6,92; N, 3,56 %.
94336 142 c) cis-4-aminosykloheksaanikarboksyylihappo-5-indanyyliesterihydrokloridi-1/4-hydraatti
Sekoitettua liuosta, jossa oli edellä olevaa tuotetta (1,10 g, 2,8 mmol) etanolissa (50 ml) ja väkevää 5 suolahappoa (3 ml), hydrattiin 10 % palladoidun hiili- katalyytin (110 mg) kanssa 60 psi:ssä (4,1 bar) ja huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjössä, ja näin saatiin otsikon yhdiste kermamaisena kiinteänä aineena 10 (0,77 g, 91 %), joka kiteytettiin heksaani-tetrahydrofu- raanista, sp. 163-164°C. Saadut arvot: C, 63,86; H, 7,52; N, 4,70. Yhdisteelle cigH21N027 HC^-; 0,25 H20 vaadittavat arvot: C, 63,98; H, 7,54; N, 4,66 %.
d) 2-(2-metoksietoksimetyyli)-3-JJ 1-fenansyyli- 15 oksikarbonyyli)syklopentyyli7propionihappo-bentsyylies- teri
Vedetöntä kaliumkarbonaattia (10,55 g, 0,076 mol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-(2-metok-sietoksimetyyli) -3-/Ί, 1-fenansyylioksikarbonyyli) syklo-20 pentyyl!7propionihappoa (esimerkki 14b), 15,0 g, O, 038 mol) ja bentsyylibromidia (6,35 g, 0,038 mol) kuivassa dimetyyliformamidissa (100 ml). Syntynyttä suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, sitten suurin osa liuottimesta poistettiin tyhjössä ja jään- ,•25 nös jaettiin etyyliasetaatin (150 ml) ja veden (100 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä (50 ml), 1N suolahapolla (50 ml) ja kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (50 ml), sitten kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatta-30 maila ja sen jälkeen haihduttamalla liuotin tyhjössä, saatiin otsikon bentsyyliesteri öljynä (16,2 g, 88 %).
4
Rf (piioksidi) 0,69 (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1), 0,88 (etyyliasetaatti).
94336 143 e) 3-(1-karboksisyklopentyyli)-2-(2-metoksi-etoksimetyyli)propionihappo-bentsyyliesteri
Aktivoitua sinkkipölyä (5,0 g, 0,076 mol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli edellä ole-5 vaa tuotetta (8,0 g, 0,0615 mol) jääetikkahapossa (50 ml), huoneen lämpötilassa. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin ja suodoskakku pestiin jääetik-kahapolla. Yhdistetty emäliuos ja pesuliuokset haihdutettiin tyhjössä ja öljyistä jäännöstä tislattiin ensin 10 aseotrooppisesto tolueenin kanssa (3 x 40 ml), sitten se liuotettiin kylläiseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen (100 ml). Tämä vesiliuos pestiin n-heksaanilla (3 x 50 ml), tehtiin happamaksi pH-arvoon 3-4 2M suolahapolla ja uutettiin dietyylieetterillä (2 x 100 ml).
15 Yhdistetyt esteriuutteet kuivattiin vedettömällä magne siumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tislattiin aseotrooppisesti metyleenikloridin kanssa (2 x 40 ml), ja näin saatiin otsikon yhdiste keltaisena öljynä (5,15 g, 84 %), Rf (piioksidi) 0,25 - 0,50 (etyy-20 liasetaatti), 0,85 (metyleenikloridi/metanoli/ammoniak- ki, 80:20:1).
f) 31- [{ci s-4-^5 -indanyy1iok s ikarbonyy1 ij -syk-loheksyyli)karbamoyyli7syklopentyyliJ-2-(2-metoksietok-simetyyli)propionihappo-bentsyyliesteri £5 Sekoitettuun, jääkylmään liuokseen, jossa oli edellä olevaa tuotetta (0,91 g, 2,52 mmol) kuivassa me-tyleenikloridissa (30 ml), lisättiin peräkkäin 1-hydrok-sibentsotriatsolia (0,38 g, 2,74 mmol), liuos, jossa oli cis-4-aminosykloheksaanikarboksyylihappo-5-inda-30 nyyliesterihydrokloridi-1/4-hydraattia kappaleesta c) : (0,77 g, 2,52 mmol) kuivassa metyleenikloridissa (20 ml), • · · N-metyylimorfoliinia (0,58 g, 5,74 mmol) ja 1-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia (0,63 g, 3,25 mmol). 19 minuutin kuluttua syntynyt liuos 35 väkevöitiin öljyksi, jota sekoitettiin huoneen lämpöti lassa 72 tuntia ja laimennettiin sitten dimetyyliklori- 144 94336 dilla (250 ml). Jälkimmäinen liuos pestiin vuorotellen vedellä (2 x 50 ml), 2N suolahapolla (2 x 50 ml), kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (2 x 50 ml) ja kylläisellä suolaliuoksella (2 x 50 ml), sitten kui-5 vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatet tiin. Haihduttamalla liuotin tyhjössä, saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä, eluoiden seoksella, jossa oli heksaania ja etyyliasetaattia (2:1). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja liuo-10 tin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon diesteri öljynä (1,40 g, 91 %), Rf (piioksidi) 0,33 (etyyliasetaatti/heksaani, 1:1).
g) 3 - £ 1 -/f( c i s - 4 - [ 5 - indany y 1 iok s ik ar bony y 1 i j - sy k -loheksyyli)karbamoyyli/syklopentyylij-2-{2-metoksietoksi-15 metyyli)propionihappo
Sekoitettua liuosta, jossa oli edellä olevaa tuotetta (1,40 g, 2,3 mmol) etanolissa (50 ml), hydrat-tiin 10 % palladoidun hiilikatalyytin (140 mg) kanssa 60 psi:ssä (4,1 bar) ja huoneen lämpötilassa 18 tuntia.
20 Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdu tettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka tislattiin aseotrooppisesti metyleenikloridin (3 x 40 ml) kanssa, ja näin saatiin otsikon yhdiste öljynä (0,95 g, 81 %) . Rf (piioksidi) 0,90 (metyleenikloridi/metanoli/- •;25 ammoniakki, 80:20:1). Saadut arvot: C, 66,25; H, 7,70; • · N, 2,72. Yhdisteelle C29H41N07' 0,2 CH2C^2 vaadittavat arvot: C, 65,84; H, 7,83; N, 2,63 %.
Esimerkki 435 3_ »i-£(cis-4-etoksikarbonyylisykloheksyyli)kar-3 0 bamoyyli7syklopentyylir-2-(2-metoksietoksimetyyli)pro- .·; pionihappo-hemihydraatti a) Oksalyylikloridia (0,26 g, 2,1 mmol) lisättiin sekoitettuun, jääkylmään liuokseen, jossa oli 3-(1-karboksisyklopentyyli)-2-(2-metoksietoksimetyyli)-35 propionihappo-bentsyyliesteriä (0,50 g, 1,37 mmol) h 94336 145 kuivassa metyleenikloridissa (10 ml), sen jälkeen tippa kuivaa dimetyyliformamidia. Syntynyttä liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös tislattiin aseotrooppisesti 5 metyleenikloridin (3 x 25 ml) kanssa. Näin saatua puh dasta happokloridia käsiteltiin jääkylmällä liuoksella, jossa oli cis-4-aminosykloheksaanikarboksyylihappo-etyyliesterihydrokloridia (0,28 g, 1,37 mmol) kuivassa metyleenikloridissa (5 ml), sen jälkeen lisättiin ti-10 poittain, sekoittaen, liuos, jossa oli trietyyliamii- nia (0,42 g, 4,11 mmol) kuivassa metyleenikloridia (5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, sitten se laimennettiin metyleeniklori-dilla (200 ml) ja pestiin vuorotellen 2N suolahapolla 15 (2 x 50 ml), kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuok sella (2 x 50 ml) ja kylläisellä suolaliuoksella (2 x 50 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, ja näin saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromatografiällä silikagee-20 Iillä, eluoiden seoksella, jossa oli heksaania ja etyy liasetaattia (3:2). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 3-^1 -£(cis-4-etoksikarbonyylisykloheksyyli)karbamoyyli7~ syklopentyyliJ-2-(2-metoksietoksimetyyli)propionihappo-**25 bentsyyliesteriä öljynä (0,51 g, 72 %) , Rf (piioksidi) 0,40 (etyyliasetaatti/heksaani, 1:1).
b) Sekoitettua liuosta, jossa oli tuotetta kappaleesta a) (0,50 g, 0,965 mmol) 5 % etanolin vesiliuoksessa (40 ml), hydrattiin 10 % palladoidun hiilikatalyy-; 30 tin (50 mg) kanssa 60 psi:ssä (4,1 bar) ja huoneen läm- pötilassa 18 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimaista ainetta, joka tislattiin aseotrooppisesti metyleenikloridin kanssa (3 x 40 ml) ja kuivattiin 35 korkeatyhjössä, ja näin saatiin haluttu etyyliesteri 146 94336 kumimaisena aineena (0,41 g, 100 %). Saadut arvot: C, 60,48; H, 8,79; N, 3,30. Yhdisteelle C22H37NO?, 0,5 H20 vaadittavat arvot: C, 60,52; H, 8,77; N, 3,21 %.
Esimerkki 436 5 3-^1-£(cis-4-karboksisykloheksyyli)karbamoyyli7- syklopentyy1 i f - 2 - (2- me t ok s ietok s imetyy1i) prop ionihappo-
.J
bentsyyliesteri a) cis-4-amino-sykloheksaanikarboksyylihappo-t-butyyliesterihydrokloridi 10 cis-4-bentsyylioksikarbonyyliaminosykloheksaani- karboksyylihappoa (esimerkki 19 a) (14,5 g, 52 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (100 ml) ja jäähdytettiin -78°C:seen. Lisättiin nestemäistä isobutyleeniä (100 ml) ja väkevää rikkihappoa (1,0 ml) ja reaktio-15 seos suljettiin painepuiloon ja sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ravistellen samanaikaisesti yön yli. Ylimäärä isobutyleeniä päästettiin ulos, lisättiin laimeaa natriumbikarbonaattiliuosta ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin dietyylieette-20 rin ja laimean natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kes ken ja orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä (35 g). Puhdistamalla kolonnikromatografiällä silikageelillä, eluoiden seoksella, jossa oli dietyyli-r *.*25 eetteriä ja dikloorimetaania, sen jälkeen kiteyttämäl lä n-pentaanista 0°C:ssa, saatiin cis-4-bentsyylioksi-karbonyyliaminosykloheksaanikarboksyylihappo-t-butyy-liesteriä valkoisina neulamaisina kiteinä (3,77 g, 22 %) sp. 73-74°C. Tämä tuote liuotettiin etanoliin 30 (200 ml) ja näitä hydrattiin 30 psi:ssä (2,0 bar) 10 %
• ' V
V palladoidun hiilikatalyytin kanssa neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös otettiin talteen dikloorimetaaniin, suodatettiin ja liuotin haih-35 dutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin kuivaaan diettylieetteriin ja sitä käsiteltiin eetteriä l! 94336 147 sisältävällä vetykloridilla siten, että pH-arvoksi saatiin 3. Syntynyt saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, ja näin saatiin otsikon esterihydrokloridi valkoisena kiinteänä aineena (2,34 g, 90 %) sp. 180° (hajoaa).
5 Saadut arvot: C, 55,95,· H, 9,35; N, 5,68. Yhdisteelle C.j .ji^NC^.HCl vaadittavat arvot: C, 56,04; H, 9,41; N, 5,94 %.
b) 3-^1-^(cis-4-butoksikarbonyylisykloheksyyli)-karbamoyyli7syklopentyylir-2-(2-metoksietoksimetyyli)- 10 propionihappo-bentsyyliesteri
Amiinihydrokloridi kappaleesta a) (1,37 g, 5,76 mmol) liitettiin 3-(1-karboksisyklopentyyli)-2-(2-metoksietoksimetyyli) propionihappo-bentsyyliesteriin (1,98 g, 5,4 mmol), joka oli esimerkistä 434 e), seuraten esimer-15 kin 434 f) menetelmää, ja näin saatiin otsikon diesteri öljynä (2,23 g, 75 %). Saadut arvot: C, 68,39; H, 8,75; N, 2,37. Yhdisteelle C^jH^NO.^ vaadittavat arvot: C, 68,22; H, 8,68; N, 2,57 %.
c) 3-£l-ZTcis-4-karboksisykloheksyyli)kabamoyy- 20 lf7syklopentyylij-2-(2-metoksietoksimetyyli)propionihap po-bentsyyliesteri
Tuote edellä olevasta kappaleesta b) (2,23 g, 4,09 mmol) liuotettiin kuivaan trifluorietikkahappoon . (20 ml) ja reaktioseosta säilytettiin 0-4°C:ssa yön yli.
·«» 25 Trifluorietikkahappo poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin natriumbikarbonaatin vesiliuokseen (50 ml) ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 100 ml). Vesifaasi tehtiin happamaksi laimealla suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet kuivat- :;30 tiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin • · « tyhjössä. Jäännös tislattiin aseotrooppisesti dikloori-metaanin kanssa ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin Öljyä, joka kiteytyi seisoessaan, ja näin saatiin otsikon bentsyyliesteri valkoisena kiinteänä aineena 35 (1,40 g, 70 %). sp. 83-85°C. Saadut arvot: C, 65,97; H, 8,17; N, 2,87. Yhdisteelle ^27^39^7 vaadittavat ar-' vot: C, 66,24; H, 8,03; N, 2,86 %.
94336 148
Esimerkki 437 3-^1 -/cis-4- (2,2-dimetyylipropanoyylioksimetoksi-karbonyyli)sykloheksyyli)karbamoyyli7syklopentyyli}-2-(2-metoksietoksimetyyli)propionihappo 5 a) Liuos, jossa oli cesiumkarbonaattia (133 mg, 0,41 mmol) vedellä (5 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli 3--jj-/jcis-4-karboksisykloheksyyli) karbamoyyli7syklo-pentyylij-2-(2-metoksimetyyli)propionihappo-bentsyylieste-riä (400 mg, 0,82 mmol) asetonitriilissä (15 ml),.ja liuo-10 tin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös tislat tiin aseotrooppisesti asetonitriilin kanssa (2 x), ja näin saatiin cesiumsuola vaahtona. Tämä vaahto suspendoitiin dimetyyliformamidiin (2 ml), kloorimetyylipivalaattia (148 mg, 0,98 mmol) lisättiin ja seosta sekoitettiin huo-15 neen lämpötilassa yön yli. Lisättiin dietyylieetteriä (30 ml) ja liuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin piioksidilla, eluoiden seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja heksaania (1:5), ja näin 20 saatiin 3-^1-/cis-4-(2,2-dimetyylipropanoyylioksimetok- sikarbonyyli)sykloheksyyli)karbamoyyli7syklopentyyli| -2-(2-metoksietoksimetyyli)propionihappo-bentsyyliesteriä värittömänä kumimaisena aineena (510 mg, 100 %). Saadut arvot: C, 65,45; H, 8,17; N, 2,49. Yhdisteelle C33H49NC>9 :-25 vaadittavat arvot: C, 65,65; H, 8,18; N, 2,32 %.
b) Liuos, jossa oli edellä oleva diesteri kohdasta a) (450 mg, 0,75 mmol) metanolissa (18 ml) ja vedessä (12 ml), hydrattiin 50 psi:ssä (3,45 bar) 5 % palladoi-dun hiilikatalyytin (50 mg) kanssa huoneen lämpötilassa .30 viisi tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin haluttu pivaloyylioksimetyyliesteri värittömänä kumimaisena aineena (265 mg, 69 %). Saadut arvot: C, 60,56; H, 8,50; N, 2,8. Yhdisteelle C3gH43N09 vaadittavat arvot: 35 C,60,80; H, 8,44; N, 2,73 %.
94336 149
Esimerkki 438 3 -f 1-ZJcis-4--j' 5-indanyy 1 ioksikarbonyy 1 i · syklohek-syyli)karbarooyyli7syklopentyyli7-2-(2-metoksietoksime-tyyli)propionihappo-5-indanyyliesteri 5 Sekoitettuun, jääkylmään liuokseen, jossa oli 3-*£l-Z"(cis-4-karboksisykloheksyyli) karbamoyyli7syklo-pentyyli?-2-(2-metoksietoksimetyyli)propionihappoa (0,50 g, 1,25 mmol) kuivassa metyleenikloridissa (30 ml), lisättiin peräkkäin 1-hydroksibentsotriatsolia (0,37 g, 10 2,76 mmol), 5-indanolia (0,67 g, 5,0 mmol), N-metyyli- morfoliinia (0,33 g, 3,3 mmol) ja 1-etyyli-3-(3-dimetyy-liaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia (0,62 g, 3,2 mmol). 10 minuutin kuluttua syntynyt liuos väkevöi-tiin öljyksi, jota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 18 tuntia. Reaktioseos laimennettiin metyleeniklori- dilla (120 ml) ja liuos pestiin vuorotellen vedellä (2 x 20 ml), kylläisellä natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella (2 x 20 ml) ja kylläisellä suolaliuoksella (2 x 20 ml), kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa-20 tiliä ja suodatettiin. Haihduttamalla suodos tyhjössä, saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä, käyttäen heksaani-etyyliasetaatti -elu-ointigradienttia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon bis-5-.25 indanyyliesteriä öljynä (0,52 g, 65 %), Rf (piioksidi) 0,50 (etyyliasetaatti). Saadut arvot: C, 71,35; H, 8,01; N, 2,06. Yhdisteelle C^gH^gNO^, 0,1 Cll^Cl^ vaadittavat arvot: C, 71,50; H, 7,74; N, 2,19 %.
Esimerkki 439 3 0 3-·^1 -.Zjtcis-3-karboksisykloheksyyli) karbamoyyli7~ .: syklopentyyli/-2-(3-klooripropyyli)propionihappo 3-(1-karboksisyklopentyyli)-2-(3-klooripropyyli) propionihappo-t-butyyliesteri valmistettiin esimerkin 38 menetelmää seuraten, käyttäen esimerkin 35 pro-3b pioniesteriä ja 1-kloori-3-jodipropaania lähtöaineina.
94336 150
Tuote eristettiin öljynä (71 %), Rf, 0,38 (piioksidi; kloroformi, heksaani, 2-propanoli, propyyliamiini, 200:200:20:1).
Edellä oleva glutaarihappojohdannainen liitet-5 tiin cis-3-aminosykloheksaanikarboksyylihappo-etyylies- terin kanssa käyttäen esimerkin 81 menetelmää, ja näin saatiin 3-4^]-^cis-3-etoksikarbonyylisykloheksyyli) karba-moyyli7syklopentyylij‘-2- (3-klooripropyyli) propionihap-po-t-butyyliesteriä öljynä (77 %). Saadut arvot: C, 63,31; 10 H, 9,01; N, 2,94. Yhdisteelle C^H^CINO^ vaadittavat arvot: C, 63,60; H, 8,97; N, 2,97 %.
Edellä mainittua diesteriä käsiteltiin trifluori-etikkahapolla seuraten esimerkin 242 menetelmää, ja näin saatiin 3-£l-/cis-3-etoksikarbonyylisykloheksyyli)karba-15 moyy1i7syklopentyylij -2-(3-klooripropyyli)propionihappoa öljynä (76 %). Saadut arvot: C, 60,13; H, 8,30; N, 3,10. Yhdisteelle C^H^CINO^ vaadittavat arvot: C, 60,63; H, 8,24; N, 3,37 %.
Edellä oleva monoesteri hydrolysoitiin käyttäen 20 esimerkin 323 menetelmää, ja näin saatiin otsikon kahden- arvoinen happo kumimaisena aineena (80 %). Saadut arvot: C, 58,77; H, 7,79; N, 3,33. Yhdisteelle C15H3()C1N05 vaadittavat arvot: C, 58,83; H, 7,80; N, 3,61 %.
Esimerkki 440 . ’125 3-'£l-/^cis-3-karboksisykloheksyyli)karbamoyyli7“ syklopentyyli^-2-/j2”(fenyylisulfonyyli)etyyli7propioni-* happo 3-(1-karboksisyklopentyyli)-2-/3”(fenyylisulfonyyli) etyyli7propionihappo-t-butyyliesteri valmistettiin 30 seuraten esimerkin 38 menetelmää, käyttäen lähtöaineina • · r mi esimerkin 35 propioniesteriä ja fenyylivinyylisulfonia.
Tuote eristettiin öljynä (15 %). Saadut arvot: C, 60,25; H, 7,24. Yhdisteelle C21H3Q06S. 0,13 CH2C12 vaadittavat arvot: C, 60,24; H, 7,24 %. Edellä oleva glutaarihappojoh-35 dannainen liitettiin cis-3-amino-sykloheksaanikarboksyyli- happo-etyyliesterin kanssa, käyttäen esimerkin 81 yleistä 94336 151 menetelmää, ja näin saatiin S-^l-Zcis-S-etoksikarbonyyli-sykloheksyyli)karbamoyyli^syklopentyylij 2-/2-{fenyylisul-fonyyli)etyyl£7propionihappo-t-butyyliesteriä vaahtona (71 %). Saadut arvot: C, 63,53; H, 8,02; N, 2,38. Yhdis-5 teelle C^qH^NO^S vaadittavat arvot: C, 63,91; H, 8,05; N, 2,48 %. Edellä olevaa diesteriä käsiteltiin trifluori-etikkahapolla käyttäen esimerkin 242 menetelmää, ja näin saatiin 3-<[l-£{cis-3-etoksikarbonyylisykloheksyyli)karba-moyyli7syklopentyyli/-2-/'2- (fenyylisulfonyyli) etyyli7pro-10 pionihappoa vaahtona (96 %). Saadut arvot: C, 61,90; H, 7,54; N, 2,86. Yhdisteelle C26H37N07S vaadittavat arvot: C, 61,51; H, 7,35; N, 2,76 %. Edellä oleva ir.onoesteri hydrolysoitiin käyttäen esimerkin 323 yleistä menetelmää, ja näin saatiin otsikon kahdenarvoinen happo vaahtona (95 %). 15 Saadut arvot: C, 59,00; H, 6,83; N, 2,51. Yhdisteelle C24H33NO7S. 0,5 H20. 0,1 CH3C02C2H5 vaadittavat arvot: C, 58,92; H, 7,04; N, 2,81 %.
«

Claims (13)

152 94336
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten spiro-substituoitujen glutaarihap-5 poamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, (V 10 r5\ /->^r2 ^^.CHCH2 ^CONH_/ ^_r3 (I) R02C \__bV ^N:o2r4 15 jossa kaavassa A yhdessä C-atomin kanssa, johon se on liittynyt, muodostaa 5- tai 6-jäsenisen karboksyklisen renkaan, joka voi olla tyydyttynyt tai mono-tyydyttymätön ja joka voi olla fuusioitunut bentseenirenkaaseen; 20. on (CH2)a, jossa m on kokonaisluku 1 tai 2; R ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, Cj-Cg-alkyyliä, bentsyyliä tai vaihtoehtoista biolabiilia esterinmuodostusryhmää; R1 on H tai Ci-C^-alkyyli; . ,« 25 R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, hydroksia tai Cj-C4-alkyyliä, ja R5 on C^-Cg-alkyyli, C2-C6-alkenyyli, C2-C6-alkynyy-li, Cj-C^-sykloalkyyli, C3-C7-sykloalkenyyli, -NR®COR9, -NR8S02R9 tai 5-7-jäseninen tyydyttynyt heterosyklinen ryh-30 mä, jossa on ainoina heteroatomeina 1 tai 2 happiatomia; tai ^-Cj-alkyyli, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla ryhmästä hydroksi, C^-Cg-alkoksi, C^-Cg-alkoksi-iCj-Cg-alkoksi), C3-C7-sykloalkyyli, fenyyli, tetra-hydrofuryyli, 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, 35 jossa on ainoina heteroatomeina 1 tai 2 typpiatomia, 94336 153 -nr6r7, -nr8cor\ -nr8so2r9, -CONR6R7, -S(0)2R10, -COR11 ja -C02R12, jolloin R6 ja R7 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, C1-C4-alkyyliä, Ca-C^-sykloalkyyliä, fenyyliä, bentsyyliä, C2-C6-alkoksialkyyliä tai tiatsolyyliä tai R6 ja 5 R7 muodostavat yhdessä typen kanssa, johon ne ovat liittyneet, morfolinoryhmän; R8 on H tai C1-C4-alkyyli; R9 on C1-C4-alkyyli, CF3, fenyyli, bentsyyli, bent-syylioksi tai furanyyli-, tienyyli-, oksatsolyyli- tai ti-10 atsolyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella C1-C4-alkyyliryhmällä; R10 on Cj-C^alkyyli tai fenyyli? R11 on C1-C4-alkyyli; ja R12 on H tai C1-C4-alkyyli; 15 tunnettu siitä, että a) kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa,
20 TV'*1 ^^CHCHj C02H + H2N-( -r3 R1302C'^^ B C02r14 . - 25 (III) (IV) joissa kaavoissa A, B, R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, R5 tarkoittaa samaa kuin R5, jossa mahdolli-30 nen reaktiivinen ryhmä voi olla suojattu, ja R13 ja R14 tar-. koittavat samaa kuin R ja R4, lukuunottamatta vetyä, tai ne ovat tavanomaisia karboksyylihapposuojaryhmiä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on «, 94336 (V r5' / C r2 ^^^rCHCH2 ^CONH-r3 r13o2c-^^ b^co2r14 (V) 10 b) tapauksessa, jossa toinen tai molenunat symbo leista R13 ja R14 tarkoittavat toisistaan riippumatta Ci-C^-alkyyliä tai bentsyyliä, toinen tai molemmat mainituista ryhmistä poistetaan; tai siinä tapauksessa, että toinen tai molemmat symboleista R13 ja R14 tarkoittavat ta-15 vanomaista karboksyylihapposuojaryhmää, mainitut karbok-syylisuojaryhmät poistetaan; ja siinä tapauksessa, että R5 sisältää suojaryhmän, mainittu suojaryhmä poistetaan; jolloin saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R ja R4 tarkoittavat kumpikin vetyä tai toinen symboleista R ja R4 on 20 vety ja toinen on Ci-Cj-alkyyli, bentsyyli tai vaihtoehtoinen biolabiili esterinmuodostusryhmä, ja c) haluttaessa tuote, jossa toinen symboleista R13 ja R14 on Cj-Cg-alkyyli, bentsyyli tai tavanomainen karbok-syylisuojaryhmä ja toinen on H, esteröidään biolabiilin ..... 25 esterinmuodostusryhmän kanssa, minkä jälkeen C^-C^-alkyy- li-, bentsyyli- tai karboksyylisuojaryhmä poistetaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa toinen symboleista R ja R4 on biolabiili esterinmuodostusryhmä ja toinen on H; tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa sekä R 30 että R4 tarkoittavat vetyä, esteröidään biolabiilin esterinmuodostusryhmän kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukai-nen yhdiste, jossa sekä R että R4 tarkoittavat biolabiilia esterinmuodostusryhmää, ja d) haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseutti-35 sesti hyväksyttäväksi suolaksi. II 155 94336
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on ·- R CHCH2 Xconh/ r3 ro2c^ 4 ^co2r4 10 (II) jossa R, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa vaihtoehtoinen biolabiili esterinmuodostus-ryhmä R ja/tai R4 on l-(2,2-dietyylibutyryylioksi)etyyli 20 2-etyylibutyryylioksimetyyli l-(2-etyylibutyryylioksi Jetyyli l-(2,4-dimetyylibentsoyylioksi)etyyli a-bentsoyylioksibentsyyli l-(bentsoyylioksi Jetyyli 25 2-metyy1i-1-propionyy1ioksi-1-propyy1i 2,4,6-trimetyylibentsoyylioksimetyyli 1-(2,4,6-trimetyylibentsoyylioksi)etyyli pivaloyylioksimetyyli fenetyyli 30 fenpropyyli 2,2,2-trifluorietyyli 1- tai 2-naftyyli 2,4-dimetyylifenyyli 4-t-butyylifenyyli 35 5-indanyyli. • 94336 156
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R, R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä, jolloin karboksiryhmä C02R4 on liittynyt sykloheksaanirenkaan 3- tai 4-asemaan ja on cis- 5 asemassa amidiryhmään nähden.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R, R2 ja R3 tarkoittavat vetyä ja R4 on C2H5, jolloin etoksikarbo-nyyliryhmä on liittynyt sykloheksaanirenkaan 3-asemaan ja 10 on cis-asemassa amidiryhmään nähden.
6. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R5 on C2-C4-alkyyli, C2-C4-alkenyyli, C2-C5-alkynyyli, C5-C6-sykloalkyyli, C5-C6-sykloalkenyyli, 03-04- 15 alkyyllsulfonamidi tai tetrahydrofuranyyli, tai R5 on C1-C3-alkyyli, joka on substituoitu C^-C^-alkoksilla, ^-^-alkoksi-iCj-^-alkoksilla), C3-C6-sykloalkyylillä, 4-pyridyylillä, 2-imidatsolyylillä, C2-C4-alkanoyylillä, C^-C^-alkyylisulfonyylillä, C^-C^-alkyylisulfoniamidolla, 20 fenyylisulfoniamidolla tai bentsoyyliaminolla.
7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R ja R4 tarkoittavat vetyä, R2 ja R3 tarkoittavat vetyä, ryhmä C02R4 on liittynyt sykloheksaanirenkaan 4-asemaan ja on cis-ase- • - 25 massa amidiryhmään nähden, ja Rs on n-propyyli, metoksi- etyyli, 2-metoksietoksimetyyli, 2-butynyyli, 2-syklohekse-nyyli, tetrahydrofuranyyli, 4-pyridyylimetyyli, 2-imidat-solyylimetyyli, asetonyyli, etyylisulfonyylimetyyli, bentseenisulfonyylimetyyli tai n-propyylisulfoniamido.
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R ja R4 tarkoittavat vetyä, R2 ja R3 tarkoittavat vetyä, ryhmä C02R4 on liittynyt sykloheksaanirenkaan 3-asemaan ja on cis-asemassa amidiryhmään nähden, ja R5 on n-propyyli, 2-metoksi- 35 etoksimetyyli, 2-butynyyli, 2-propenyyli, 2-butenyyli, • (. 157 'y ‘τ ο ό 6 syklopentyyli, sykloheksyyli, 2-sykloheksenyyli, syklopro-pyylimetyyli, tetrahydrofuranyyli, 4-pyridyylimetyyli, n-propyylisulfonyyliamino, bentseenisulfonyyliaminometyyli tai bentsoyyliaminometyyli.
9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R on H ja R4 on etyyli, R2 ja R3 tarkoittavat vetyä, etoksikarbo-nyyliryhmä on liittynyt sykloheksaanirenkaan 3-asemaan ja on cis-asemassa amidiryhmään nähden, ja R5 on 2-metoksi-10 etoksimetyyli, n-propyyli, 2-butynyyli, 2-propenyyli, syk-loheksenyyli, sykloheksyyli, syklopentyyli, syklopropyyli-metyyli, tetrahydrofuranyyli, 4-pyridyylimetyyli, bentsee-nisulfoniamidometyyli, bentsoyyliaminometyyli tai n-pro-pyylisulfoniamido.
10. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R2 ja R3 tarkoittavat vetyä, ryhmä C02R4 on liittynyt sykloheksaanirenkaan 4-asemaan ja on cis-asemassa amidiryhmään nähden, R5 on 2-metoksietoksimetyyli, ja R on 5-indanyyli 20 ja R4 on H, tai R4 on 5-indanyyli ja R on H. 158 94336
FI875413A 1986-12-11 1987-12-09 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro-substituoitujen glutaarihappoamidien valmistamiseksi FI94336C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868629663A GB8629663D0 (en) 1986-12-11 1986-12-11 Therapeutic agents
GB8629663 1986-12-11
GB878715722A GB8715722D0 (en) 1987-07-03 1987-07-03 Therapeutic agents
GB8715722 1987-07-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875413A0 FI875413A0 (fi) 1987-12-09
FI875413A FI875413A (fi) 1988-06-12
FI94336B true FI94336B (fi) 1995-05-15
FI94336C FI94336C (fi) 1995-08-25

Family

ID=26291684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875413A FI94336C (fi) 1986-12-11 1987-12-09 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro-substituoitujen glutaarihappoamidien valmistamiseksi

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5030654A (fi)
EP (1) EP0274234B1 (fi)
KR (2) KR880007441A (fi)
CN (1) CN1016778B (fi)
AU (1) AU595082B2 (fi)
CA (1) CA1328264C (fi)
CY (1) CY1723A (fi)
DE (1) DE3772950D1 (fi)
DK (1) DK174922B1 (fi)
EG (1) EG18361A (fi)
ES (1) ES2031523T3 (fi)
FI (1) FI94336C (fi)
GR (1) GR3002739T3 (fi)
HK (1) HK65893A (fi)
HU (1) HU202482B (fi)
IE (1) IE60304B1 (fi)
IL (1) IL84757A (fi)
MY (1) MY100740A (fi)
NO (1) NO174385C (fi)
NZ (1) NZ222848A (fi)
PH (1) PH25058A (fi)
PL (1) PL150420B1 (fi)
PT (1) PT86316B (fi)
SG (1) SG50593G (fi)
YU (1) YU47970B (fi)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337400C (en) * 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
GB8811873D0 (en) * 1988-05-19 1988-06-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8820844D0 (en) * 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8903740D0 (en) * 1989-02-18 1989-04-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8907704D0 (en) * 1989-04-05 1989-05-17 Pfizer Ltd Preparation of glutaric acid derivatives
US5260467A (en) * 1989-11-16 1993-11-09 Pfizer Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5157138A (en) * 1989-11-16 1992-10-20 Pfizer, Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
GB8925933D0 (en) * 1989-11-16 1990-01-04 Pfizer Ltd Glutaric acid derivatives and preparation thereof
GB8926063D0 (en) * 1989-11-17 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH075530B2 (ja) * 1989-11-21 1995-01-25 シェリング・コーポレーション カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤
US5407960A (en) * 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
GB9000725D0 (en) * 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9004260D0 (en) * 1990-02-26 1990-04-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9103454D0 (en) * 1991-02-19 1991-04-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5252601A (en) * 1991-05-03 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-mercaptomethylene-tetrahydronaphthalene and indane-2-carboxamide derivatives as enkephalinase inhibitors
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5298492A (en) * 1992-08-04 1994-03-29 Schering Corporation Diamino acid derivatives as antihypertensives
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
WO1994007481A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-14 Merck & Co., Inc. N-(mercaptoacyl)peptidyl derivatives as antidegenerative agents
EP0664792B1 (en) * 1992-10-14 2000-01-05 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6090785A (en) * 1992-10-15 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative agents
JPH08503475A (ja) * 1992-11-25 1996-04-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体
CA2150550A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
JPH06199850A (ja) * 1992-12-28 1994-07-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd インドール含有ペプチド及びその製法
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5684152A (en) * 1995-09-28 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Preparation of carboxyalkyl derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US5852045A (en) * 1995-10-19 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5889023A (en) * 1996-05-10 1999-03-30 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US5939455A (en) * 1997-03-11 1999-08-17 Beacon Laboratories, Inc. Therapeutic augmentation of oxyalkylene diesters and butyric acid derivatives
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
CZ20013453A3 (cs) * 1999-03-29 2002-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitor vasopeptidázy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
IL139454A0 (en) * 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
US6660756B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
CZ20033183A3 (cs) * 2001-05-18 2004-07-14 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Použití sloučenin s kombinovanou inhibiční aktivitou NEP/ MP v přípravě léčiv
US20070197552A1 (en) * 2002-01-11 2007-08-23 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
JP2005513165A (ja) * 2002-01-11 2005-05-12 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
TWI262077B (en) * 2002-04-29 2006-09-21 Merck & Co Inc Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
EP2200975A1 (en) 2007-09-07 2010-06-30 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US8212052B2 (en) 2007-12-11 2012-07-03 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole antihypertensive agents
US7989484B2 (en) 2008-04-29 2011-08-02 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
EP2334651A2 (en) 2008-07-24 2011-06-22 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
EP2434895A4 (en) 2009-05-13 2013-08-07 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
AU2010251967B9 (en) * 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
US7956054B2 (en) 2009-07-07 2011-06-07 Theravance, Inc. Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
WO2011011232A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Theravance, Inc. Dual-acting oxazole antihypertensive agents
WO2011090929A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
CA2817368C (en) 2010-12-15 2019-12-31 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
AR084290A1 (es) 2010-12-15 2013-05-08 Theravance Inc Inhibidores de neprilisina, metodos para su preparacion e intermediarios utilizados en los mismos, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por la inhibicion de nep
ES2582640T3 (es) 2011-02-17 2016-09-14 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
US8449890B2 (en) 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
ES2699773T3 (es) 2011-05-31 2019-02-12 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina
CA2835216A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CN103748070B (zh) 2011-05-31 2015-06-24 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CN104350052B (zh) 2012-05-31 2017-05-31 施万生物制药研发Ip有限责任公司 一氧化氮供体脑啡肽酶抑制剂
PT2864292T (pt) 2012-06-08 2017-07-10 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibidores de neprisilina
US8871792B2 (en) 2012-06-08 2014-10-28 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
US9126956B2 (en) 2012-08-08 2015-09-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
WO2014127331A1 (en) 2013-02-17 2014-08-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
CA2902456A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
MX2016009760A (es) 2014-01-30 2016-11-08 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina.
RU2016135057A (ru) 2014-01-30 2018-03-12 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Производные 5-бифенил-4-гетероарилкарбониламинопентановой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина
EP3177627B1 (en) 2014-08-07 2019-07-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. Imidazo[1,2-a]-pyrazolo[4,3-e]-pyrimidin-4-one derivatives with pde1 inhibiting activity
MY187899A (en) 2015-02-11 2021-10-27 Theravance Biopharma R&D Ip Llc (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor
HUE052732T2 (hu) 2015-02-19 2021-05-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc (2R,4R)-5-(5'-klór-2'-fluorbifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-metiloxazol-2-karbonil)amino]pentánsav
CA3015505C (en) 2016-03-08 2024-03-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Crystalline (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(ethoxymethyl)-4-(3-hydroxyisoxazole-5-carboxamido)-2-methylpentanoic acid and uses thereof
JP2019510039A (ja) 2016-03-28 2019-04-11 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規組成物および方法
US11839614B2 (en) 2018-01-31 2023-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods for treating or mitigating cardiotoxicity characterized by inhibition of adenosine A2 signaling and/or adenosine A2 receptor expression

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3981915A (en) * 1971-12-17 1976-09-21 American Home Products Corporation Amides of 1-aminocyclopentane carboxylic acid
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
AU594645B2 (en) * 1984-06-08 1990-03-15 Ciba-Geigy Ag N-substituted butyramide derivatives
GB2167748A (en) * 1984-11-23 1986-06-04 Squibb & Sons Inc Acylamino hydroxyalkanoyl amino and imino acids and esters
EP0225292A3 (en) * 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
PL150420B1 (en) 1990-05-31
CY1723A (en) 1994-05-06
DK648487A (da) 1988-08-19
US5030654A (en) 1991-07-09
FI94336C (fi) 1995-08-25
CA1328264C (en) 1994-04-05
DK174922B1 (da) 2004-02-23
GR3002739T3 (en) 1993-01-25
KR880007441A (ko) 1988-08-27
EG18361A (en) 1992-12-30
CN1016778B (zh) 1992-05-27
FI875413A (fi) 1988-06-12
PL269336A1 (en) 1988-12-08
PT86316A (en) 1988-01-01
HU202482B (en) 1991-03-28
IE873355L (en) 1988-06-11
EP0274234A3 (en) 1988-10-19
CN87107371A (zh) 1988-07-06
EP0274234B1 (en) 1991-09-11
DK648487D0 (da) 1987-12-10
PT86316B (pt) 1990-11-07
ES2031523T3 (es) 1992-12-16
NO875169D0 (no) 1987-12-10
AU595082B2 (en) 1990-03-22
YU47970B (sh) 1996-08-13
IL84757A (en) 1992-02-16
KR910003335B1 (ko) 1991-05-27
NO174385C (no) 1994-04-27
HUT45487A (en) 1988-07-28
HK65893A (en) 1993-07-16
IL84757A0 (en) 1988-05-31
NO875169L (no) 1988-06-13
PH25058A (en) 1991-01-28
FI875413A0 (fi) 1987-12-09
SG50593G (en) 1993-07-09
YU223987A (en) 1989-02-28
AU8240787A (en) 1988-07-07
MY100740A (en) 1991-01-31
NO174385B (no) 1994-01-17
EP0274234A2 (en) 1988-07-13
DE3772950D1 (de) 1991-10-17
IE60304B1 (en) 1994-06-29
NZ222848A (en) 1989-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI94336B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten spiro-substituoitujen glutaarihappoamidien valmistamiseksi
AU760181B2 (en) Aminobutanoic acid derivatives
US6579890B1 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
KR930008090B1 (ko) 엔도세린 길항성 펩티드 유도체
JP2002539190A (ja) プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
JPH06503092A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
US6235717B1 (en) Pharmaceutical compounds
BG62139B1 (bg) Съединения,съдържащи кондензиран бицикличен пръстен, и метод за получаването им
SK49194A3 (en) Urethanes and ureas which are inducing production of cytokine
AU749132B2 (en) Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
JPH04503057A (ja) ヒドロキサム酸に基礎を置くコラゲナーゼ阻害剤
SK12892001A3 (sk) Zlúčeniny a prostriedky ako inhibítory proteázy
JP2009520695A (ja) 抗菌活性を有するｎ−ヒドロキシアミド誘導体
WO1997005160A1 (en) Bicyclic lactam derivatives as thrombin inhibitors
EP0308885A1 (en) Derivatives of d-glutamic acid and d-aspartic acid
HU211680A9 (en) Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
HUT52525A (en) Process for producing retroviral proteaz-inhibitors and pharmaceutical compositions containing them as active components
WO2000000470A1 (fr) Derives d&#39;acides amines et medicaments contenant lesdits derives en tant que principe actif
NO892140L (no) Glutaramid-derivater.
US6235922B1 (en) Processes and intermediates for preparing benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
DE69512208T2 (de) Aminosäurederivate und ihre verwendung als phospholipase-a2-inhibitoren
US20070142638A1 (en) Ornithine derivatives as prostaglandin e2 agonists or antagonists
HUT74570A (en) Bicyclo (2.2.2) octane derivatives as cholecystokinin and/or gastrin antagonists, process for preparing them an pharmaceutical compns. contg. them
TWI422585B (zh) 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivatives
EP0318859A2 (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: PFIZER LIMITED

MA Patent expired