KR930008090B1 - 엔도세린 길항성 펩티드 유도체 - Google Patents

엔도세린 길항성 펩티드 유도체 Download PDF

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겐지 니이야마
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도시아끼 마세
가가리 후지다
마사끼 이하라
후미히조 이께모또
미쓰오 야노
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반유세이야꾸 가부시끼가이샤
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내용 없음.

Description

엔도세린 길항성 펩티드 유도체
제 1 도는 화합물 No. 50의 화합물 (○)및 약물비존재하 (●)의 돼지적출관상 동맥 표본에 있어서의 엔도세린 수축에 대한 작용을 나타냄.
제 2 도는 화합물 No. 93의 화합물 (○)및 약물비존재하 (●)의 돼지적출관상 동맥 표본에 있어서의 엔도세린 수축에 대한 작용을 나타냄.
제 3 도는 화합물 No. 121의 화합물 (○)및 약물비존재하 (●)의 돼지적출관상 동맥 표본에 있어서의 엔도세린 수축에 대한 작용을 나타냄.
제 4 도는 화합물 No. 50의 화합물 (○)및 약물비존재하 (●)의 모르모트 적출 기관근육표본에 있어서의 엔도세린 수축에 대한 작용을 나타냄.
제 5 도는 화합물 No. 93의 화합물 (○)및 약물비존재하 (●)의 모르모트 적출기관근육 표본에 있어서의 엔도세린 수축에 대한 작용을 나타냄.
제 6 도는 화합물 No. 121의 화합물 (○)및 약물비존재하 (●)의 모르모트 적출 기관근육 표본에 있어서의 엔도세린 수축에 대한 작용을 나타냄.
제 7 도는 화합물 No. 48의 화합물 (○)및 약물비존재하 (●)의 랫트 적출 심장에 있어서의 엔도세린의 관류압 상승작용에 대한 효과를 나타냄.
제 8 도는 화합물 No. 50의 화합물 (○)및 약물비존재하 (●)의 랫트 적출 심장에 있어서의 엔도세린의 관류압 상승작용에 대한 효과를 나타냄.
본 발명은, 내재성이 강력한 생리활성 펩티드로서 엔도세린에 대한 길항작용을 갖는 신규화합물의 제조법 및 그 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 혈관확정 작용 및 기관지 확장 작용을 가지며, 의약의 분야, 특히 고혈압, 폐고혈압, 레이노병, 급성신부전, 심근경색, 협심증, 뇌경색, 뇌혈관련축, 동맥경화증, 기관지천식, 엔도톡신쇼크, 엔도톡신에 기인하는 다장기부전이나 파종성 혈관내응고 및/또는 시클로스포린 유발의 신장해나 고혈압등의 치료제로서 이용할 수 있다.
엔도세린은 21개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드이며, 사람, 돼지의 내피세포에서 생산되며, 강력한 혈관수측작용 및 지속적으로 강한 승압작용을 가지고 있고 또, 이 혈관수축작용은 혈관 평활근상의 수용체와의 결합에 의해 생긴다는 것이 알려지고 있다 [네이튜어(Nature), 제332권, 제411페이지-제415페이지(1988년), 페브스, 레터즈(FEBS Letters), 제231권, 제440페이지-제444페이지(1988년) 및 바이오케미털, 앤드, 바이오피지컬, 리서어치, 콤뮤니케이션(Biochem. Biophys. Res. Comun.), 제154권, 제868페이지-제875페이지(1983년) 참조].
엔도세린은, 임상상, 본태성 고혈압 환자, 급성 심근경색 환자, 폐고혈압환자, 레이노병환자, 아테롬성동맥경화증 환자의 혈중 및 천식환자의 혈중 혹은 기도 세척액중에서 정상인에 비하여 명확하게 증가하고 있다는 것이 보고되고 있다[일본 고혈압 학회지(Japan. J. Hypertension), 제12권, 제79페이지(1989년), 저널, 오브, 바스큘러메디신, 바이올로지(J. Vascular Medicine. Biology), 제 2 권, 제207페이지(1990년), 저널, 오브, 아메리칸, 메디컬, 아소시에이션(J. Am. Med. Association), 제264권, 제2868페이지(1990년) 및 더·란셋(The Lancet), 제 2 권, 제747페이지-제748페이지(1989년) 및 제 2 권, 제1144페이지-제1147페이지(1990년) 참조].
또, 실험적 뇌혈관련축 모델에 있어서, 뇌혈관의 엔도세린에 대한 감수성의 증가[일본뇌순환 대사학회(Japan. Soc. Cereb. Blood Flow ＆ Metabol.), 제 1 권, 제73페이디(1989년)], 및 급성신부전 모델에 있어서의 엔도세린 항체에 의한 신기능의 개선[저널, 오브, 크리니컬, 인베스티게이션(J. Clin. Invest), 제83권, 제1762페이지-제1767페이지(1989년)]등이 보고되고 있으므로, 엔도세린은 치주막하 출혈후의 뇌혈관련축 및 급성신부전의 원인 물질의 하나로서 생각되고 있다.
또한 엔도세린은 혈관내피세포뿐만 아니라, 기관상피세포, 혹은 신실질세포로부터 유리된다는 것이 명백해지고 있다[페브스·레터즈(FEBS Letters), 제255권, 제129페이지-제132페이지(1989년) 및 페브스·레터즈(FEBS Letters), 제249권, 제42페이지-제46페이지(1989년)].
엔도세린은, 내인성 생리활성 펩티드인 레닌 및 심방성나트륨 이뇨호르몬, 나아가서는 내피세포 유래의 혈관이완인자(FDRF), 트롬복산 A2, 프로스타사이클린, 노르아드레날린, 앤지오텐신 II 및 서브스턴스 P등의 생리활성 물질의 유리를 조절하고 있는 거도 알아내었다[바이오케미컬, 앤드, 바이오피지컬, 리서어치, 콤뮤니케이션즈(Biochem, Biophys, Res, Commun), 제157권, 제1164페이지-제1168페이지(1988년), 바이오케미컬, 앤드, 바이오피지컬, 리서어치, 콤뮤니케이션즈(Biochem, Biophys, Res, Commun), 제155권, 제167페이지-제172페이지(1989년), 프로시딩, 오브, 더, 내셔널, 아카데미, 오브, 사이언스, 오브, 유에스에이(Proc. Natal. Acad. Sci. USA), 제85권, 제9797페이지-제9800페이지, 저널, 오브, 카르디오바스큐러, 파아마콜로지(J. Cardiovasc, Parmacol.), 제13권, 제S89페이지-제S92페이지(1989년), 일본고혈압학회지(Japan. J. Hypertension), 제12권, 제76페이지(1989년) 및 뉴로사이에스, 레터즈(Neuroscience Letters), 제102권, 제179페이지-제184페이지(1989년)]. 기타, 소화관 평활근 및 자궁 평활근 마저도 수축시키는 작용을 갖는다(페브스, 레터즈(FEBS Letters), 제247권, 제337페이지-제340페이지(1989년), 유로피언, 저널, 오브, 파아마콜로지(EUR. J. Phamacol.), 제154권, 제227페이지-제228페이지(1988년) 및 바이오케미컬, 앤드, 바이오피지컬, 리서어치, 콤뮤니케이션즈(Biochem. Biophys. Res. Commun), 제159권, 제317페이지-제323페이지(1989년) 참조].
또 엔도세린이, 랫트 혈과 평활근세포의 증식을 촉진하는 것이 발견되었으며, 동백비호와의 관련성이 시사되고 있다[아테로스클레로우시스(Atherosclerosis), 제78권, 제225페이지-제228페이지(1989년) 참조]. 또한 엔도세린의 수용체는 말초조직 뿐만 아니고 중추조직에도 고농도로 존재한다는 것이 알려지고 있으며, 뇌내에 투여한 엔도세린이 동물행동의 변화를 가져오므로, 엔도세린은 신경기능의 조절에 대해서도 중요한 역할을 가지고 있다고 생각되고 있다[뉴로사이언스, 레터즈(Neuroscience Letters), 제97권, 제276페이지-제279페이지(1989년) 참조].
한편, 엔도톡신은 내인성 엔도세린 유리를 촉진하는 유력한 후보물질의 하나이다. 엔도톡신을 외인적으로 동물에 투여했을 때, 혹은 배양혈관 내피세포에 첨가했을 때 , 혈중 또는 배양 상청액중의 엔도세린 농도가 현저하게 상승한다는 것을 발견할 수 있으며, 엔도세린이 엔도톡신에 기인하는 질환에 관여하는 중요한 매개체의 하나라고 생각되고 있다[바이오케미컬, 앤드, 바이오피지컬, 리서어치, 콤뮤니케이션즈(Biochem. Biophy. Res. Commun), 제161권, 제1220페이지(1989년) 및 액터, 피지오로지타, 스캔디나비아(Acta Physiol. Scand.), 제137권, 제317페이지(1989년)].
또한, 시클로스포린을 배양신세포(LLC-PK1 세포)에 첨가했을 때에, 엔도세린의 분비가 매우 향진된다는 것이 보고되고 있다[유러피언, 저널, 오브, 파아머콜로지(Eur. J. Pharmacol. ), 제180권, 제191페이지-제192페이지(1990년)]. 또 시클로스포린을 랫트에 투여하면, 사구체 여과량의 감소 및 혈압의 상승이 관찰되며, 이때, 순환중인 엔도세린 양은 현저한 상승을 나타내고 있었다. 이 시클로스포린 유발의 신장해는 엔도세린의 항체를 투여함으로서 억제된다[키드니, 인터내셔널(Kidney Int.), 제37권, 제1487년페이지-제1491페이지(1990년)]. 이와 같이, 엔도세린 이 시클로스포린 유발의 이들 질환에 중요한 역할을 하고 있다는 것이 시사되고 있다.
따라서, 엔도세린 수용체에 대한 엔도세린의 결합을 특이적으로 저해하는 물질은, 위에서 설명한 엔도세린의 여러가지 생리작용에 길항작용을 하여 광범한 분야에서 의약품으로 유용하다고 생각되지만, 아직까지 엔도세린의 강력한 길항물질은 보고 되고있지 않다.
엔도세린은 직접적 또는 간접적(여러가지의 내인성 물질의 유리를 조절)으로 혈관성 및 비혈관성의 평활근을 지속적으로 수축시키는 내재성의 생리활성 물질이며, 그 과잉생산이나 과잉분비는 고혈압증, 폐고혈압증, 레이노병, 기관천식, 동맥경화증, 급성신부전, 심근경색, 협심증, 뇌혈관련축 및 뇌경색의 변인의 하나라고 생각한다. 또, 엔도톡신쇼크 혹은 엔도톡신에 기인한 다장기부전, 파종성 혈관내 응고증의 질환 및 시클로스포린 유발의 신장해나 고혈압에 대해서 엔도세린이 중요한 매개체로 작용하고 있다는 것이 시사되고 있다. 따라서, 엔도세린 길항물질을 발명함으로써, 상기한 여러가지의 병태에 대한 종래에 없는 신규의 치료법을 제공하려는 것이다.
본 발명자들은, 전술한 과제를 해결하기 위하여, 여러가지의 펩티드 유도체를 합성하고, 그 엔도세린 길향작용을 조사한 결과, 하기 일반식[I]로 표시되는 펩티드 유도체가 강한 엔도세린 길항작용을 갖는다는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 일반식
[식중, A1은 식 : R11-CO-[식중, R11은 저급알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬저급알킬기, 식 : Ar1-(CH2)P-(식중, Ar1은 페닐기, 푸릴기 또는 티에닐기를 나타내고, p는 0, 1 또는 2를 나타냄)로서 표시된 는 기, 1, 3-디티올-2-이리덴-메틸기 또는 1, 3-디티올-2-이리덴(저급알콕시카르보닐)메틸기를 나타냄]으로 표시되는 기, 식 R12O=CO-[식중, R12는 저급알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬 저급알킬기 또는 페닐기를 나타냄]로서 표시되는 기 또는 식 : R13R14N-C(=X1)-[식중, X1은 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R13은 저급알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 시클로알킬기, 저급알키닐기, 1-아다만틸기, 피롤리디노기, 피페리디노기, 페르히드로아제핀-1-일기, -페르히드로아조신-1-일기, 페르히드로아조닌-1-일기, 또는 식 : Ar2-(CH2)q-(식중, Ar2는 벤젠 고리위의 임의의 1-2개의 수소원자가 각각 독립적으로 할로겐원자, 저급알킬기 혹은 저급알콕시기로 치환되어 있어도 좋은 페닐, 푸릴기 또는 티에닐기를 나타내고, q는 0,1 또는 2를 나타냄)로서 표시되는 기를 나타내고, R14는 수소원자, 수산기로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 식 : Ar3-(CH2)r-(식중, Ar3는 페닐기, 푸릴기 또는 티에닐기를 나타내고, r은 1 또는 2개를 나타냄)로서 표시되는 기를 나타내거나, 혹은 R13및 R14의 양자가 결합해서 인접한 질소원자가 함께, 탄소수 4-8개의 5-9 원환의 함질소 포화 복소환을 형성하고 있어도 좋고, 이때 고리를 형성하는 메틸렌기중, 상기한 질소원자에는 인접하지 않은 임의의 1개의 메틸렌기는, 옥시기, 티오기 또는 식 : (-NR15-(식중, R15는 저급알킬기를 나타냄)로서 표시되는 기로 치환되고 있어도 좋고, 게다가 그 복소환의 탄소원자상의 임의의 1-4개의 수소원자는 각각 독립적으로 수산기 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋고 또, 그 복소환에 인접한 2개의 탄소원자에 있어서 2중 결합 혹은 벤조 축합고리를 형성하여 있어도 좋다]로서 표시되는 기를 나타내거나 혹은 B와 함께 하기의 일반식[II]
[식중, R16은 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬기를 나타내고, R17, R18는 각각 독립적으로, 수소원자, 저급알킬기를 나타냄]로서 표시되는 기를 나타내고 ; B는 산소원자 또는 식 : -NR2-[식중, R2는 수소원자 또는 메틸기를 나타냄]로서 표시되는 기를 나타내거나 혹은 A1과 함께 상기한 일반식[II]로 표시되는 기를 나타내고 : R3는 탄소수 3-5개의 저급알킬기를 나타내고 : R4는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 : R5는 3-인도릴 메틸기, (2, 3-디히드로-2-옥소-3-인도릴)메틸기, 인돌고리 1 위치가 식 : R51-CO-(CH2)S-[식중, R51은 수소원자, 저급알킬기, 수산기, 저급알콕시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 모노저급알킬 아미노기를 나타내고, , s는 0-6을 나타냄, 단, s=0일때, R51은 수산기는 아니다.]로서 표시되는 기 혹은 식 : (R52O)2P(=O)-(CH2)t-[식중, R52는 수소원자, 저급알킬기 또는 벤질기를 나타내고, t는 0-6을 나타냄]로서 표시되는 기로 치환되고 있는 3-인도릴메틸기, 벤젠고리 위의 임의의 수소원자가 식 : R53O-CO-(CH2)u-[식중, R53은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, u는 0-6을 나타냄]로서 표시되는 기로 치환되어 있어도 좋은 벤질기, 벤젠고리위의 임의의 1-2개의 수소원자가 수산기로 치환되어 있거나 혹은 벤젠고리위의 임의의 2개의 수소원자가 수산기 및 술포기로 치환되고 있는 벤질기, 3-벤조티에닐메틸기, (1-옥소-3-벤조티에닐) 메틸기 또는 (1, 1-디옥소-3-벤조티에닐)메틸기를 나타내고 : X2는 산소원자 또는 황원자를 나타내고 : A2는 하기의 일반식[III], [IV], [V], [VI], [VII]및 [VIII]로 표시되는 기의 군에서 선택되는 임의의 기를 나타냄.
[식중, Y는 술포기, 포스포노기, 식 : -CO2R91(식중, R91은 수소원자, 저급알킬기 또는 벤질기를 나타냄)로서 표시되는 기 또는 식 : -CONR92R93(식중, R92는 수소원자, 저급알킬기, 저급알킬술포닐기, 벤젠고리위의 임의의 1-5개의 수소원자가 각각 독립적으로 저급알킬기 혹은 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 페닐술포닐기 또는 카르복시케틸기를 나타내고, R93은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타냄)로서 표시되는 기를 나타내고, R61은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내거나 또는 하기의 R71과 함께 메틸렌기를 나타내고, R71은 수소원자, 수산기로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 페닐기, 티에닐기, 벤젠고리위의 임의의 수소원자가 수산기 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 좋은 페닐저급알킬기, 티에닐저급알킬기, 티아졸릴 저급알킬기, 4-이미다졸릴메틸기, (저급 알킬치환-4-이미다졸릴)메틸티오메틸기, 3-인도릴메틸기, 카르바모일저급알킬기 또는 N-벤질옥시카르보닐-ω-아미노저급 직쇄 알킬기를 나타내거나 또는 R61과 함께 메틸렌기를 나타냄. 단, R61이 저급알킬기를 나타낸 경우, R71은 수소원자 이외의 기를 나타냄. R62는 수소원자, 페닐기, 벤질기, 카르복시기, 카르바모일기 또는 N-페닐카르바모일기를 나타내거나 혹은 R8과 함께 단결합을 나타내고, R72는 수소원자, 저급알킬기, 페닐기, 벤질기, 3-인도릴메틸기, 카르바모일기 또는 N-페닐카르바모일기를 나타냄. 단, R62가 수소원자 이외의 기를 나타낼 경우, R72는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타냄. R8은 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 수산기를 나타내거나, 혹은 R62와 함께 단결합을 나타내고, v는 3, 4 또는 5를 나타내고, R63은 수소원자, 저급알킬기, 카르복시저급알킬기, 식 ; Ar4-(CH2)W-(식중, Ar4는 페닐기, 푸릴기, 티에닐기를 나타내고, w는 1 또는 2를 나타냄)로서 표시되는 기를 나타냄. Z는 CH 또는 N을 나타내고, x는 1, 2 또는 3을 나타냄.]}로서 표시되는 펩티드 유도체 또는 그 제약상 허용되는 염, 그 제조법 및 고혈압, 폐고혈압, 레이노병, 급성신부전, 심근경색, 협심증, 뇌경색, 뇌혈관련축, 동맥경화증, 기관지천식, 엔도톡시쇼크, 엔도톡신에 기인하는 다장기부전이나 파종성 혈관 내응고 및/또는 시클로스포린 유발의 신장해나 고혈압 등의 치료에 있어서의 용도를 제공하려는 것이다.
다음에, 이 명세서에 기재되고 있는 각종 약호의 의미를 이하에 나타냄.
다음에, 본 명세서에 있어서, 사용되는 각종 용어의 정의를 설명하겠다.
본 명세서에 있어서, 저급알킬기란, 탄소수가 1-6개의 직쇄 또는 측쇄상의 알킬기를 의미하고, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1, 2-메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1, 1-디메틸부틸기, 1, 2-디메틸부틸기, 2, 2-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 1, 1, 2-트리메틸프로필기, 1, 2, 2-트리메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기 등을 들 수 있다.
시클로알킬기란, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기 등을 의미한다.
저급 알콕시카르보닐기란, 탄소수가 1-6개의 직쇄 또는 측쇄상의 알킬기를 갖는 알킬옥시카르보닐기를 의미하고, 구체적으로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, tert-펜틸옥시카르보닐기; 헥실옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
저급 알키닐기란, 탄소수가 3-6개의 직쇄 또는 측쇄상의 알키닐기를 의미하고, 구체적으로는, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기, 1-펜티닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 4-펜티닐기, 3-메틸-1-부티닐기, 2-메틸-3-부티닐기, 1-메틸-2-부티닐기, 1-메틸-3-부티닐기, 1, 1-디메틸-2-프로피닐기, 1-헥시닐기, 2-헥시닐기, 3-헥시닐기, 4-헥시닐기, 5-헥시닐기 등을 들 수 있다.
할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.
또, 저급알콕시기란, 탄소수가 1-6개의 직쇄 또는 측쇄상의 알킬기를 갖는 알킬옥시기를 의미하고, 구체적으로는, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 엑실옥시기, 이소헥실옥시기 등을 들 수 있다.
다음에, 일반식[I]에 사용되고 있는 부호의 의미를 구체예를 들어 설명함으로서 본 발명을 더 상세히 설명하겠다.
A1에 있어서 R11로 나타내는 기는 저급알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬기로 치환된 알킬기, 식 : Ar1-(CH2)P-(식중, Ar1및 p는 전기한 의미를 갖는다)로서 표시되는 기, 1, 3-디티올-2-일리덴메틸기 또는 1, 3-디티올-2-일리덴(저급알콕시카르보닐)메틸기를 의미한다. 저급알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1, 1-디메틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기 등을 들 수 있다. 시클로알킬기의 구체예로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기 등을 들 수 있다. 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기의 구체예로서는, 시클로프로필메틸기, 1-시클로프로필에틸기, 2-시클로프로필에틸기, 1-시클로프로필프로필기, 2-시클로프로필프로필기, 3-시클로프로필프로필기, 시플로펜틸메틸기, 1-시클로펜틸에틸기, 2-시클로펜틸에틸기, 1-시클로펜틸프로필기, 2-시클로펜틸프로필기, 3-시클로펜틸프로필기, 시클로헥실메틸기, 1-시클로헥실에틸기, 2-시클로헥실에틸기, 1-시클로헥실프로필기, 2-시클로헥실프로필기, 3-시클로헥실프로필기, 시클로헵틸메틸기, 1-시클로헵틸에틸기, 1-시클로프로필-1-메틸에틸기, 1-시클로부틸-1-메틸에틸기, 1-시클로펜틸-1-메틸에틸기, 1-시클로헥실-1-메틸에틸기 등을 들 수 있다. 식 : Ar1-(CH2)P-로 표시되는 기의 구체예로서는, 페닐기, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 페닐메틸기, 2-푸릴메틸기, 3-푸릴메틸기, 2-티에닐메틸기, 3-티에닐메틸기, 2-페닐메틸기, 2-(2-푸릴)에틸기, 2-(3-푸릴)에틸기, 2-(2-티에닐)에틸기, 2-(3-티에닐)에틸기 등을 들 수 있다. 1, 3-디티올-2-일리덴(저급알콕시카르보닐)메틸기의 구체예로서는, 1,3-디티올-2-일리덴(메톡시카르보닐) 메틸기, 1, 3-디티올-2-일리덴(메톡시카르보닐)메틸기, 1, 3-디티올-2-일리덴(프로폭시카르보닐)메틸기, 1, 3-디티올-2-일리덴(이소프로폭시카르보닐)메틸기, 1, 3-디티올-2-일리덴(부톡시카르보닐)메틸기, 1, 3-디티올-2-일리덴(tert-부톡시카르보닐)메틸기 등을 들 수 있다.
A1에 있어서 R12로 나타내는 기는 저급알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬저급알킬기 또는 페닐기를 의미한다. 저급알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1, 1-디메틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기 1, 1, 2-트리메틸프로필기 등을 들 수 있다. 시클로알킬기의 구체예로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기 등을 들 수 있다. 시클로알킬저급알킬기의 구체예로서는, 시클로프로필메틸기, 1-시클로프로필에틸기, 2-시클로프로필에틸기, 1-시클로프로필-1-메틸에틸기, 시클로부틸메틸기, 1-시클로부틸에틸기, 2-시클로부틸에틸기, 1-시클로부틸-1-메틸에틸기, 시클로펜틸메틸, 1-시클로펜틸에틸기, 2-시클로펜틸에틸기, 1-시클로펜틸-1-메틸에틸기, 1-시클로헥실메틸, 1-시클로헥실에틸기, 1-시클로헥실-1-메틸에틸기, 1-시클로헵틸에틸기, 1-시클로헵틸에틸기, 1-시클로옥틸메틸기, 1-시클로옥틸에틸기 등을 들 수 있다.
A1에 있어서, R13으로 나타내는 기는 저급알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 시클로알킬기, 저급알키닐기, 1-아다만틸기, 피롤리디노기, 페페리디노가, 페르히드로아제핀-1-일기, 페르히드로아조신-1-일기, 페르히드로아조닌-1-일기 또는 식 : Ar2-(CH2)q-(식중, Ar2 및q는 전기한 의미를 갖는다)로서 표시되는 기를 의미하거나 혹은 R14와 결합하고, 또한, 인접한 질소원자와 함께 후기의 복소환 기를 의미한다. 저급알콕시카르보닐로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기 , 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1, 1-디메틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1, 1, 2-트리메틸프로필기, 메톡시카르보닐메틸, 1-(메톡시카르보닐)에틸기, 2-(메톡시카르보닐)에틸기, 1-(메톡시카르보닐)프로필기, 2-(메톡시카르보닐)프로필기, 3-(메톡시카르보닐)프로필기, 1-메톡시카르보닐-1-메틸에틸기, 2-메톡시카르보닐-1-메틸에틸기, 1, 1-디메틸-2-(메톡시카르보닐)에틸기, 1-메톡시카르보닐메틸-1-메틸프로필기, 에톡시카르보닐메틸기, 1-(에톡시카르보닐)에틸기, 2-(에톡시카르보닐)에틸기, 1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸기, 1-에톡시카르보닐-1-메틸프로필기 등을 들 수 있다. 시클로알킬기의 구체예로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기등 들 수 있다. 저급알키닐의 구체예로서는, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1, 1-디메틸-2-프로피닐기, 1-부티닐기, 3-부티닐기, 1, 1-디메틸-2-부티닐기, 1, 1-디메틸-3-부티닐기, 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐기 등을 들 수 있다. 식 : Ar2-(CH2)q-로 표시되는 거의 구체예로서는, 페닐기, 2-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 2-메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 2-프로필페닐기, 2-이소프로필페닐기, 2-메톡시페닐기, 2-에톡시페닐기, 2-프로폭시페닐기, 2-이소프로폭시페닐기, 2-tert-부톡시페닐기, 3-클로로페닐기, 3-브로모페닐기, 3-메틸페닐기, 3-에틸페닐기, 3-프로필페닐기, 3-이소프로필페닐기, 3-메톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 3-프로폭시페닐기 3-이소프로폭시페닐기, 3-tert-부톡시페닐기, 4-클로로페닐기, 4-브로모페닐기, 4-메틸페닐기, 4-에틸페닐기, 4-프로필페닐기, 4-이소프로필페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-에톡시페닐기, 4-프로폭시페닐기, 4-이소프로폭시페닐기, 4-tert-부톡시페닐기, 2, 6-디클로로페닐기, 2, 6-디브로모페닐기, 2, 6-디메틸페닐기, 2, 6-디에틸페닐기, 2, 6-디프로필페닐기, 2, 6-디이소프로필페닐기, 2, 6-디메톡시페닐기, 2, 6-디에톡시페닐기, 2, 6-디프로폭시페닐기, 2, 6-디이소프로폭시페닐기, 2-클로도-6-이소프로필페닐기, 2-메톡시-6-메틸페닐기, 2-메톡시-6-이소프로필페닐기, 2-이소프로폭시-6-이소프로필페닐기, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 페닐메틸기, 2-푸릴메틸기, 3-푸릴메틸기, 2-티에닐메틸기, 3-티에닐메틸기, 2-페닐에틸기, 2-(2-푸릴)에틸기, 2-(3-푸릴)에틸기, 2-(2-티에닐)에틸기, 2-(3-티에닐)에틸기 등을 들 수 있다.
A1에 있어서, R14로 나타내는 기는 수소원자, 수산기로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 식 : Ar3-(CH2)r-(식중, Ar3및 r은 전기의 의미를 갖는다)로서 표시되는 기를 의미하거나, 혹은 R13과 결합하고, 또한, 인접한 질소원자와 함께 후기의 복소환기를 의미한다. 수산기로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시부틸기, 3-히드록시펜틸기, 4-히드록시펜틸기, 1, 1-디메틸-2-히드록시에틸기 등을 들 수 있다. 시클로알킬기의 구체예로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다. 식 Ar3-(CH2)r-로서 표시되는 기의 구체예로서는, 페닐메틸기, 2-푸릴메틸기, 3-푸릴메틸기, 2-티에닐메틸기, 3-티에닐메틸기, 2-페닐에틸기, 2-(2-푸릴)에틸기, 2-(3-푸릴)에틸기, 2-(2-티에닐)에틸기, 2-(3-티에닐)에틸기 등을 들 수 있다.
A1에 있어서, R13및 R14의 양자가 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 탄소수 4-8개의 5-9원환의 함질소포화복소환을 형성하고 있어도 좋고, 이때 고리를 형성한 메틸렌기중, 상기한 질소원자에는 인접하지 않은 임의의 1개의 메틸렌기는, 옥시기, 티오기 또는 식 : -NR15(식중, R15는 저급알킬기를 나타냄)로서 표시되는 기로 치환되어 있어도 좋고, 다시 그 복소환의 탄소원자상의 임의의 1-4개의 수소원자는 각각 독립해서 수산기 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋고, 또, 그 복소환의 인접하는 2개의 탄소원자에 있어서 2중 결합 혹은 벤조축합 고리를 형성하고 있어도 좋은 기는, 피롤리디노기, 피페리디노기, 페르히드로아제핀-1-일기, 페르히드로아조신-1-일기, 페르히드로아조닌-1-일기, 1, 3-티아졸리딘-1-일기, 인도린-1-일기, 이소인도린-2-일기, 3-피롤린-1-일기, 1, 5-디히드로-2H-피롤-일기, 모르포리노기, 페르히드로-1, 4-티아진-4-일기, 페르히드로-4-저급알킬-1, 4-디아진-1-일기, 1, 2, 3, 4-티트라히드로퀴놀린-1-일기, 1, 2, 3, 4-테트라히드로 이소퀴놀린-2-일기, 1, 2, 3, 4-테트라히드로피리딘-1-일기, 1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘-1-일기, 페르히드로-1, 4-옥사제핀-4-일기, 페르히드로-1, 4-티아제핀-4-일기, 페르히드로-4-저급알킬-1, 4-디아제핀-1-일기, 2, 3, 4, 5-테트라히드로-1-벤즈아제핀-1-일기, 2, 3, 4, 5-테프라히드로-2-벤즈아제핀-2-일기, 1, 2, 4, 5-테트라히드로-3-벤즈아제핀-3-일기, 2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-아제핀-1-일기, 2, 3, 6, 7-테트라히드로-1H-아제핀-1-일기, 1, 3, 4, 7-테트라히드로-2H-아제핀-1-일기, 피르히드로-1, 4-옥사조신-4-일기, 페르히드로-1, 4-디아조신-4-일기, 페르히드로-4-저급알킬-1, 4-티아조신-1-일기, 1, 2, 3, 4, 5, 6-헥사히드로-1-벤즈아조신-1-일기, 1, 2, 3, 4, 5, 6-헥사히드로-2-벤즈아조신-2-일기, 1, 2, 3, 4, 5, 6 -헥사히드로-3-벤즈아조신-3-일기, 1, 2, 3, 4, 5, 6-헥사히드로아조신-1-일기, 1, 2, 3, 4, 7, 8-헥사히드로아조신-1-일기, 1, 2, 3, 4, 5, 8-헥사히드로아조신-1-일기 등의 복소환기 또는 복소환의 탄소원자상의 임의의 1-4개의 수소원자가 각각 독립하여 수산기 혹은 수산기로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기로 치환된 복소환기를 의미한다. 그 복소환 탄소원자상의 치환기 중에서, 수산기로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 1-히드록시-1-메틸에틸기, 1-히드록시부틸기, 2-히드록시부틸기, 3-히드록시부틸기, 4-히드록시부틸기, 1-히드록시-1-메틸프로필기, 1-히드록시-2-메틸프로필기, 2-히드록시-2-메틸프로필기, 2-히드록시-1-메틸프로필기, 1, 1-디메틸-2-히드록시에틸기, 3-히드록시-1-메틸프로필기, 3-히드록시-2-메틸프로필기 등을 들 수 있다. R15로 나타내는 기는 저급알킬기를 의미하고, 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들수 있다. 일반식[II]에 있어서 R16으로 나타내는 저급알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들수 있으며, 시클로알킬기의 구체예로서는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. A1에 있어서, R17, R18로 나타내는 저급알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들수 있다.
R2로 나타내는 기는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다.
R3로 나타내는 기는 탄소수 3-5개의 저급알킬기를 의미하고, 구체예로서는, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기 등을 들수 있다.
R4로 나타내는 기는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다.
R5로 나타내는 인돌고리 1위치가 식 : R51-CO-(CH2)S-(식중, R51및 S는 전기한 의미를 갖는다)로서 표시되는 기 혹은 식 (R52O)2P(=O)-(CH2)t-(식중, R52및 t는 전기한 의미를 갖는다)로서 표시되는 기로 치환되어 있는 3-인도릴 메틸기의 구체예로서는, (1-프르밀-3-인도릴)메틸기, (1-아세틸-3-인도릴)메틸기, (1-메톡시카르보닐-3-인도릴)메틸기, (1-에톡시카르보닐-3-인도릴)메틸기, (1-프로폭시카르보닐-3-인도릴)메틸기, (1-tert-부톡시카르보닐-3-인도릴)메틸기, (1-벤질옥시카르보닐-3-인도릴)메틸기, (1-카르바모일-3-인도릴)메틸기, (1-메틸카르바모일-3-인도릴)메틸기, (1-에틸카르바모일-3-인도릴)메틸기, (1-포르밀메틸-3-인도릴)메틸기, {1-(2-옥소프로필)-3-인도릴}메틸기, (1-카르복시메틸-3-인도릴)메틸기, (1-메톡시카르보닐메틸-3-인도릴)메틸기, (1-에톡시카르보닐메틸-3-인도릴)메틸기, (1-tert-부톡시카르보닐메틸-3-인도릴)메틸기, (1-벤질옥시카르보닐메틸-3-인도릴)메틸기, (1-카르바모일메틸-3-인도릴)메틸기, (1-메틸카르바모일메틸-3-인도릴)메틸기, (1-에틸카르바모일메틸-3-인도릴)메틸기, {1-(2-포르밀에틸)-3-인도릴}메틸기, {1-(2-카르복시에틸)-3-인도릴}메틸기, (1-포스포노-3-인도릴)메틸기, (1-디메톡시포스포릴-3-인도릴)메틸기, (1-디에톡시포스포릴-3-인도릴)메틸기, (1-포스포노메틸-3-인도릴)메틸기, (1-디메톡시 포스포릴메틸-3-인도릴)메틸기, (1-디에톡시포스포릴메틸-3-인도릴)메틸기, {1-(2-포스포노에틸)-3-인도릴}메틸기등을 들수 있으며, 벤젠고리위의 임의의 수소원자가 식 : R53O-CO-(CH2)u-(식중, R53및 u는 전기한 의미를 갖는다)로서 표시되는 기를 치환되어 있어도 좋은 벤질기의 구체예로서는, 벤질기, 2-카르복시페닐메틸기, 3-카르복시페닐메틸기, 4-카르복시페닐메틸기, 2-메톡시카르보닐페닐메틸기, 3-메톡시카르보닐페닐메틸기, 4-메톡시카르보닐페닐메틸기, 2-에톡시카르보닐페-인도릴)메틸기, 3-에톡시카르보닐페닐메틸기, 4-에톡시카르보닐페닐메틸기 등을 들수 있고, 벤젠고리위의 임의의 1-2개의 수소원자가 수산기로 치환되어 있거나 혹은 벤제고리위의 임의의 2개의 수소원자가 수산기 및 술포기로 치환되고 있는 벤질의 구체예로서는, 2-히드록시페닐메틸기, 3-히드록시페닐메틸기, 4-히드록시페닐메틸기, 2-히드록시-3-술포페닐메틸기, 3-히드록시-2-술포닐메틸기, 4-히드록시-3-술포페닐메틸기, 2, 3-디히드록시페닐메틸기, 2, 4-디히드록시페닐메틸기, 2, 5-디히드록시페닐메틸기, 2, 6-디히드록시페닐메틸기, 3, 4-디히드록시페닐메틸기, 3, 5-디히드록시페닐메틸기 등을 들수 있다.
R61로 나타내는 기는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하거나, 또는 R71과 함께 메틸렌기를 의미하고, 저급알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기 등을 들수 있다.
R71로 나타내는 기는 수소원자, 수산기로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 페닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 무치환 혹은 벤젠고리위의 임의의 수소원자가 수산기 혹은 벤질옥시기로 치환되고 있는 -치환의 페닐기로 치환된 저급알킬기, 티에닐기로 치환된 저급알키리, 티아졸릴기로 치환된 저급알킬기, 4-이미다졸릴메틸기, (저급알킬치환-4-이미다졸릴)메틸티오메틸기, 3-인도릴메틸기, 카르보모일기로 치환된 저급알킬기, 또는 N-벤질옥시카르보닐-ω-아미노 저급직쇄 알킬기를 의미하거나, 또는 R61과 함께 메틸렌기를 의미한다. 수산기로 치환되어 있어도 좋은 저급알키기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드롤시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 1-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 1-히드록시부틸기, 2-히드록시부틸기, 3-히드록시부틸기, 4-히드록시부틸기, 1-히드록시-1-메틸프로필기, 2-히드록시-1-메틸프로필기 등을 들수 있다. 무치환 또는 벤젠고리위의 임의의 수소원자가 수산기 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있는 -치환 페닐기로 치환된 저급알킬기의 구체예로서는, 페닐메틸기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 1-페닐프로필기, 2-페닐프로필기, 3-페닐프로필기, 1-메틸-2-페닐에틸기, 1-페닐부틸기, 2-페닐부틸기, 3-페닐부틸기, 4-페닐부틸기, 1-페닐-2-메틸프로필기, 2-페닐-1-메틸프로필기, 2-히드록시페닐메틸기, 3-히드록시페닐메틸기, 4-히드록시페닐메틸기, 2-벤질옥시페닐메틸기, 3-벤질옥시페닐메틸기, 4-벤질옥시페닐메틸기, 1-(2-히드록시페닐)에틸기, 1-(3-히드록시페닐)에틸기, 1-(4-히드록시페닐)에틸기, 1-(2-벤질옥시페닐)에틸기, 1-(3-벤질옥시페닐)에틸기, 1-(4-벤질옥시페닐)에틸기, 2-(2-히드록시페닐)에틸기, 2-(3-히드록시페닐)에틸기, 2-(4-히드록시페닐)에틸기, 2-(2-벤질옥시페닐)에틸기, 2-(3-벤질옥시페닐)에틸기, 2-(4-벤질옥시페닐)에틸기 등을 들수 있다. 티아졸릴기로 치환된 저급알킬기의 구체예로서는, 2-티아졸릴메틸기, 4-티아졸릴메틸기, 5-티아졸릴메틸기, 2-(2-티아졸릴)에틸기, 2-(4-티아졸릴)에틸기, 2-(5-티아졸릴)에틸기 등을 들수 있으며, 티에틸기로 치환된 저급알킬기의 구체예로서는, 2-티에닐메틸기, 3-티에닐메틸기, 2-(2-티에닐)에틸기, 2-(3-티에닐)에틸기 등을 들수 있다. (저급알킬치환-4-이미다졸릴)메틸티오메틸기의 구체예로서는, (5-메틸-4-이미다졸릴)메틸티오메틸기, (5-에틸-4-이미다졸릴)메틸티오메틸기, (5-프로필-4-이미다졸릴)메틸티오메틸기, (5-이소프로필-4-이미다졸릴)메틸티오메틸기, (2-메틸-4-이미다졸릴)메틸티오메틸기, (2-에틸-4-이미다졸릴)메틸티오메틸기, (2-프로필-4-이미다졸릴)메틸티오메틸기, (2-이소프로필-4-이미다졸릴)메틸티오메틸기 등을 들 수 있다. 카르바모일저급알킬기의 구체예로서는, 카르바모일메틸기, 1-카르바모일에틸기, 2-카르바모일에틸기, 1-카르바모일프로필기, 2-카르바모일-1-메틸에틸기, 1-카르바모일부틸기, 2-카르바모일프로필기, 3-카르바모일에틸기, 1-카르바모일-1-메틸에틸기, 2-카르바모일부틸기, 3-카르바모일부틸기, 4-카르바모일부틸기, 1-카르바모일-1-메틸 프로필기, 1-메틸-2-카르바모일프로필기 등을 들수 있다. N-벤질옥시카르보닐-ω-아미노저급 직쇄 알킬기의 구체예로서는, N-벤질옥시카르보닐아미노메틸기, N-벤질옥시카르보닐-2-아미노에틸기, N-벤질옥시카르보닐-3-아미노프로필기, N-벤질옥시카르보닐-4-아미노부틸기, N-벤질옥시카르보닐-5-아미노펜틸기, N-벤질옥시카르보닐-6-아미노헥실기 등을 들수 있다.
R62로 나타내는 기는 수소원자, 페닐기, 벤질기, 카르복시기, 카르바모일기 또는 N-페닐카르바모일기를 의미하거나 혹은 R8과 함께 단결합을 형성한다.
R72로 나타내는 기는 수소원자, 저급알킬기, 페닐기, 벤질기, 3-인도릴메틸기, 카르바모일기 또는 N-페닐카르바모일기를 의미한다. 저급알킬기의 구체예로서는, 메메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기 등을 들수 있다.
R8으로 나타내는 기는 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 수산기를 의미하거나 혹은 R62와 함께 단결합을 형성한다. 저급알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기 등을 들수 있고, 저급알콕시기의 구체예로서는, 메톡시기, 에톡시기 등을 들 수 있다.
R91로 나타내는 기는 수소원자, 저급알킬기 또는 벤질기를 의미하고, 저급알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, Sec-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 헥실기 등을 들수 있다.
R92로나타내는 기는 수소원자, 저급알킬기, 저급알킬술포닐기, 벤젠고리위의 임의의 1-5개의 수소원자가 각각 독립해서 알킬기 혹은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 페닐술포닐기 또는 카르복시메틸기를 의미하고, 저급알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 등을 들수 있으며, 저급알킬술포닐기의 구체예로서는, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기 등을 들수 있으며, 벤젠고리위의 임의의 1-5개의 수소원자가 각각 독립하여 저급알킬기 혹은 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 페닐술포닐기의 구체예로서는, 페닐술포닐기, p-톨릴술포닐기, 2, 4, 6-트리메틸페닐술포닐기, 2, 4, 6-트리이소프로필페닐술포닐기, 2, 3, 4, 5, 6-펜타플루오로페닐술포닐기 등을 들수 있다.
R93로 나타내는 기는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하고, 저급알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 등을 들수 있다.
R63로 나타내는 기는 수소원자, 저급알킬기, 카르복시저급알킬기, 식 : Ar4-(CH2)W=(식중, Ar4및 w는 전기한 의미를 갖는다)로 표시되는 기를 의미한다. 저급알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기 등을 들수 있으며, 카르복시저급알킬기의 구체예로서는, 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기 등을 들수 있으며, 식 : Ar4-(CH2)W-로 표시되는 기의 구체예로서는, 벤질기, 2-푸릴메틸기, 3-푸릴메틸기, 2-티에닐메틸기, 3-티에닐메틸기 등을 들수 있다.
다음에 본 발명의 신규 펩티드 유도체의 제조법에 관해서 설명하겠다.
본 발명 화합물은, 펩티드 화학의 분야에 있어서의 통상의 액상법 또는 고상법에 의한 아미노산의 축합반응을 행함으로서 제조할 수 있다.
(a) 액상법
본 발명의 펩티드 유도체는 일반적으로는, 펩티드를 구성하는 아미노산을 1개씩 축합시키거나, 복수의 아미노산으로된 축합물 끼리를 축합시키거나, 또는 이들을 조합한 방법에 의해 제조할 수가 있으며, 나아가서는, 필요에 따라서, C 말단 및/또는 측쇄의 보호기를 제거함으로서 제조할 수 있다(제법 1). 또한 본 발명 화합물은 제법 1에 의해 얻어지는 화합물을, 원한다면, (1) N 말단 α-아미노보호기를 제거한 후, 그 아미노기를 아실화, 알콕시카르보닐화, 아릴옥시카르보닐화, 카르바모일화 또는 티오카르바모일화 하는 (제법 2-3), (2) 트립토판 잔기의 인돌고리 1위치를 포르밀화 (제법 4) 시키거나 또는 2 위치를 산화시키는 (제법 6), (3) 세린잔기를 데히드로알라닌 잔기로 교환하는 (제법 5), 혹은 (4) C 말단 카르복시기를 카르바모일기 또는 술폰아미드기로 변환하는 (제법 7)등의 반응을 임의로 조합해서 행하고, 또 경우에 따라, 그 제약상 허용되는 염을 형성시킴으로서 제조할 수도 있다.
이하 각 제법에 대해서 구체적으로 설명하겠다.
[제법 1]
제법 1은, 일반적인 펩티드 유도체의 제조법이며, 이미노산을 1개씩 축합시키거나, 복수의 아미노산으로 된 축합물 끼리를 축합시키거나 또는 이들을 조합한 방법에 의해 목적물인 펩티드 유도체를 제조하는 방법이다. 나아가서는 그후 필요에 따라서 펩티드의 C말단 및 / 또는 측쇄의 보호기를 알칼리 가수분해, 접촉 수소화 분해에 의해 제거하는 방법이다. 축합반응은, DCC법, 아지드법, 활성 에스테르법, 혼합산무수물법등의 공지의 방법[예컨대, 엠, 보단스키(M, Bodansky) 및 엠. 에이. 온뎃티(M. A. ondetti)저, 펩티드, 신세시스, 인터사이언스, 뉴욕(peptide synthesis, Inter Science, New York) 1966년 : 에프.엠. 핀(F. M Finn) 및 케이, 호프만(K. Hofmann) 저, 더, 프로테인즈(The proteins), 제 2 권, 에이취. 넨라스(H. Nenrath) 및 알. 엘. 힐(R. L. Hill) 편집, 아카데믹, 프레스, 인코오포레이티드, 뉴욕(Academic press Inc., New York)1976년 : 이즈미야 : 이즈미야 노부오 외 저서, 펩티드합성, 마루젠(주) 1975년 등에 기재되고 있다.]에 의해 행할 수 있다.
예컨대 DOC 법에 의한 축합을 행할 경우, 일반식
[식중, T는 전기에서 정의한 A1또는 α-아미노보호기를 나타내고, A1, B 및 R3는 전기한 의미를 갖는다]로서 표시되는 Nα 치환 아미노산 또는 α 치환 히드록시 카르본산에 약 -40℃-실온으로, DMSO, NMP, DMF, THF, 1, 4-디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 용매중에서, 예컨대 DCC(또는 EDCl, HCl)-HOBT, H2O 등의 축합제를 작용시키고, 이어서 일반식
[식중, P1는 α-카르복시 보호기를 나타내고, R4및 R5는 전기한 의미를 갖는다]로 표시되는 적당한 α-카르복시 보호기를 갖는 아미노산을 축합시키고, 일반식
[식중, T, B, R3, R,4, R5및 P1은 전기한 의미를 갖는다]로 표시되는 디펩티드 유도체를 제조한다. α-아미노보호기는 통상 당업자에게 잘 알려지고 있는 것이나, 예컨대 Z기, Boc 기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기 및 P-니트로벤질옥시카르보닐기 등의 우레탄형 보호기중에서 선택한다. 한편, α-카르복시보호기는 메틸, 에틸, 벤질 및 tert-부틸에스테르 등에서 선택하지만, 축합 후 각 보호기의 선택적 제거가 가능하도록 N말단 보호기에 따라 선택해야 할 것이다. 예컨대 N 말단 보호기가 Boc 기인 경우, C 말단쪽은 메틸, 에틸 또는 벤질에스테르로서 보호하는 것이 바람직하다. Boc 기는 비교적 약한 산, 예컨대 TFA의 작용에 의해 용이하게 제거되지만, 이 조건하에서 이들 카르복시 보호기는 안정하다. 한편, 메틸 및 에틸 에스테르는 알칼리 가수분해로, 또, 벤질 에스테르는 접촉 수소화 분해로 용이하게 제거되지만, 이 조건하에서 Boc기는 안정하다.
또, T가 α-아미노보호기인 경우에는, 이것을 디펩티드 유도체[XI]에서 제거하고, 이어서 N-아실화, N-알콕시카르보닐화, N-아릴옥시카르보닐화, N-카르바모일화 또는 N-티오카르바모일화 함으로서, N-말단의 보호기를 A1으로 변환할 수도 있다. 여기에, N-아실화 등은 후기의 제법 2에서 기재한 조건에 의해 시행할 수 있다.
이와 같이 제조된 데펩티드 유도체 [XI]의 C 말단 카르복시 보호기를 제거하여 얻어지는 디펩티드의 C말단에, 상기와 마찬가지로 축합제 (예컨대 EDCl, HCl-HOBT, H2O등)을 작용시키고, 이어서 C 말단 카르복시기와 보호된 아미노산 또는 펩티드 (측쇄 작용기는 필요에 따라서 보호되고 있다)와의 축합을 행하고, 목적물인 펩티드 유도체를 제조할 수 있다.
한편, B가 -NR2-인 상기한 디펩티드 유도체[XI]에, 메탄올 또는 DMF 등의 용매중에서, 실온으로 과량의 히드라지드를 작용시켜서 히드라지드로 만든 후, 아지드법에 의해 목적으로 하는 펩티드 유도체르 얻을 수도 있다. 그 히드라지드를 염산, 황산 등의 강산 존재하, 아질산 저급 알킬에스테르(예컨대 아질산 tert-부티르 아질산 이소아밀)또는 아질산 알칼리 금속염(예컨대 아질산나트륨, 아질산칼륨)등의 시약과 반응시켜, 대응하는 산아지드로 변환시키고(이 반응은, 약 -60℃-15℃의 온도로 물 및/또는 DMF, THF 혹은 1, 4-디옥산 등의 용매존재하에 행할 수 있다.), 따라서 -70℃-60℃의 온도로 TEA등의 3급 아민을 가한 후, 아미노산 또는 펩티드(필요에 따라 C 말단 및/ 또는 측쇄 작용기는 보호되고 있다)를 가하여, -20℃-실온으로 반응시킴으로서 목적하는 팹티드 유도체를 얻을 수 있다. 사용하는 아미노산 또는 펩티드는, 수산화 테프라부틸 암모늄, TEA, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염을 사용할 수도 있다.
이상과 같은 펩티드 유도체의 제조법에서는, 아미노산 끼리의 축합에서 목적으로 하는 펩티드 유도체의 C말단측의 아미노산의 축합을 최후에 행하여 목적으로 하는 펩티드 유도체를 제조하고 있지만, 한편, N 말단측의 아미노산의 축합을 최후의 행하더라도 목적으로 하는 펩티드 유도체를 제조할 수 있다.
즉, 일반식
[식중, P2는 α-아미노보호기를 나타내고, R4및 R5는 전기의 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물과 일반식
H-A2[XIII]
[식중, A2는 전기한 의미를 갖는다]로서 표시되는 화합물 또는 필요에 따라서 그 측쇄의 작용기를 보호한 화합물을 DCC 법 또는 아지드법 등에 의해 축합하고, N 말단이 보호된 펩티드 유도체를 얻는다. 적당한 α-아미노 보호기는 전술한 우레탄형 보호기에서 선택되며, 측쇄 작용기, 예컨대 수산기는 밴질 또는 tert-부틸에테르로서 보호할 수가 있으며, 또, C 말단 카르복시기는 에스테르로서 보호할 수 있다. 예컨대 C 말단 카르복시기가 메틸에스테르, 에틸에스테르로서 보호된 경우, N 말단 아미노 보호기로서는 Z 기가 바람직하다. Z 기는 접촉 수소화 분해에 의해 용이하게 제거할 수 있지만, 이 조건하에서 이들 C 말단 카르복시 보호기는 안정하다. 본 발명 화합물[I]중 X2가 황원자인 펩티드 유도체를 얻으려면, 화합물[XII]과 C 말단 카르복시기를 보호한 화합물[XIII]을 축합시킨 후, 루우엣슨(Lawesson) 시약 등과 반응시켜서 아미드 결합을 티오아미드 결합으로 변환하면 좋다. 그 펩티드 유도체인 N 말단 아미노 보호기를 제거하고, DCC 법 또는 아지드 법 등에 의해 일반식
[식중, A1, B 및 R3는 전기한 의미를 갖는다]로 표시되는 화합물과 축합을 행하고 N 말단측에 펩티드 사슬을 신장시켜서 목적으로 하는 펩티드 유도체를 제조할 수 있다.
이상과 같은 방법에 의해 제조된 펩티드 유도체는, 필요에 따라서 C 말단 및 측쇄의 보호기를 적절한 방법에 의해 제거할 수 있다. 예컨대, 카르복시기가 메틸에스테르, 에틸에스테르로서 보호되고 있는 경우, 알칼리 가수분해에 의해 용이하게 제거할 수 있다. 즉, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1, 4-디옥산, DMF 등의 용매중, 수산화나트륨, 수산화갈륨, 수산화리듐 등의 알칼리 수용액을 0℃-실온으로 작용시킴으로서 제거할 수 있다. 또 벤질에스테르의 경우, 접촉수소화 분해에 의해 보호기를 제거할 수 있다. 즉, 메탄올, 에탄올, DMF, THF, 1, 4-디옥산, 초산 등의 용매중, 팔라듐 탄소, 팔라듐 혹 등의 촉매존재하에 1-4 기압의 수소분위기하 접촉수소화 분해를 행함으로서 제거할 수 있다. 또 수산기가 벤질에테르로서 보호되고 있는 경우, 상기와 마찬가지로 하여 접촉 수소화 분해에 의해 보호기를 제거할 수 있고, tert-부틸에테르로서 보호되고 있는 경우, TFA 등의 약한 산을 작용시킴으로서 보호기를 제거할 수 있다.
[제법 2]
제법 2는, 제법 1로 제조된 펩티드 유도체의 N 말단 아미노 보호기를 제거하고, 그 펩티드의 N 말단에 있는 카르본산 R11CO2H를 DCC 법 등에 축합시키거나, 또는 아실클로리드(R11COCl), 클로로포르메이트(R12OCOCl), 카르바모일클로리드(R13R14NCOCl)등의 산염화물을 염기의 존재하에 반응시키거나, 또는 이소시아네이트(R13NCO), 이소티오시아네이트(R13NCS)를 반응시켜서, N 말단이 각각 아실화, 알콕시카르보닐화, 아릴옥시카르보닐화, 카르바모일화 또는 티오카르바모일화된 펩티드 유도체를 제조하고, 그후 필요에 따라서 C 말단 및 측쇄의 보호기를 알칼리 가수분해, 접촉 수소화 분해에 의해 제거하는 방법이다.
상기 식중, R11, R12, R13및 R14는 전기한 의미를 갖는다.
N 말단 아미노보호기의 제거는, 예컨대 Z 기의 경우 접촉 수소화 분해에 의해 용이하게 제거된다. Boc기의 경우 TFA 등의 비교적 약한 산의 작용에 의해 제거할 수 있다. 상기한 방법에 의해 N 말단 아미노보호기를 제거하여 얻은 그 펩티드 유도체와 카르본산 R11CO2H와의 축합은, 제법 1과 마찬가지의 축합법(예컨대 DCC 법 등)에 의해 행할 수 있다. 아실 클로리드(R11COCl), 클로로포르메이트(R12OCOCl), 카르바모일클로리드(R13R14NCOCl)등의 산염화물과의 반응은, 클로로포름, 디클로로메탄, THF, 1, 4-디옥산톨루엔, 피리딘 등의 용매중, TEA, DMAP, N-메틸모르포린, 피리딘 등의 염기의 존재하 0℃-용매의 비점온도로서 행할 수 있다. 또, 이소시아네이트(R13NCO), 이소티오시아네이트(R13NCS)와의 반응은, 클로로포름, 디클로로메탄, THF, 1, 4-디옥산, 톨루엔 등의 용매중, 0℃-용매의 비점온도로서 행할 수 있다.
본제법으로 얻어진 펩티드 유도체는, 필요에 따라서 C 말단 및 측쇄의 보호기를 제법 1과 마찬가지로 하여 알칼리 가수분해, 접촉 수소화 분해에 의해 제거할 수 있다.
[제법 3]
제법 3은, 제법 1 또는 2로 제조되는 N말단에 페녹시 카르보닐기를 갖는 펩티드 유도체와 1급 또는 2급 아민 R13NHR14(식중, R13및 R14는 전기한 의미를 갖는다)를 반응시켜서 N말단이 카르바모일기인 펩티드 유도체를 제조하고, 그후 필요에 따라서 C 말단 및/또는 측쇄의 보호기를 알칼리 가수분해, 접촉 수소화분해에 의해 제거하는 방법이다.
즉, N말단에 페녹시카르보닐기를 펩티드 유도체를 클로로포름, 디클로로메탄, THF, 1, 4-디옥산, 톨루엔, 피리딘 등의 용매에 용해하고, 이것에 전기한 1급 또는 2급 아민을 가하고, 다시 필요에 따라서 TEA, DMAP 등의 3급 아민을 가하여, 실온-용매의 비점 온도로 반응시킴으로서 목적하는 N말단에 카르바모일기를 갖는 펩티드 유도체를 제조할 수 있다. 이 화합물은, 그후 필요에 따라서 C 말단 및 측쇄의 보호기를 제법 1과 마찬가지로 하여 알칼리 가수분해, 접촉수소화분해에 의해 제거할 수 있다.
[제법 4]
제법 4은, 제법 1-3에 의해 제조되는 펩티드 유도체가 트립토판 잔기를 함유한 경우, 이 화합물의 인돌고리 1 위치를 포르밀화 시키는 방법이다.
즉, 예컨대 그 펩티드 유도체를 -20℃-실온에서, 염산수소로 포화된 포름산으로 처리함으로서 포르밀화를 행할 수 있다.
[제법 5]
제법 5는, 제법 1-4에 의해 제조된 펩티드 유도체가 세린 잔기를 함유한 경우, 적당한 탈수개의 작용에 의해 세린잔기를 데히드로알라닌 잔기로 변환하고, 그후 필요에 따라 C 말단 카르복시 보호기를 제거하는 방법이다.
즉, 세린잔기는 함유한 이 펩티드 유도체를 디클로로메탄 클로로포름, THF 등의 용매에 용해시키고, TEA의 존재하에서, 실온으로 N-페닐 트리플루오로메탄술폰 아미드를 작용시킴으로서 목적으로 하는 세린잔기를 데히드로 알라닌 잔기로 변환한 펩티드 유도체를 제조할 수 있다. 그 화합물은, 그후 필요에 따라서 C말단 카르복시 보호기를 제법 1과 마찬가지로 하여 알칼리 가수분해 등에 의해 제거할 수 있다.
[제법 6]
제법 6은, 전술한 제법 1-3에 의해 제조되는 펩티드 유도체가 트립토판 잔기를 함유할 경우, 이 화합물의 인돌 고리 2위치를 산화시키는 방법이다.
즉, 예컨대 이 펩티드 유도체를 0℃-실온으로, 디메틸술폭시드-진한염산-초산혼합액으로 처리함으로서 인돌고리 2 위치를 산화시킬 수 있다.
[제법 7]
제법 7은, 제법 1-6에 의해 제조되는 펩티드 유도체중 C말단 카르복시기를 보호시키지 않은 화합물을, 암모니아, 1급 혹은 2급 아민 또는 술폰아미드와 DCC 법 등의 축합법에 따라서 반응시키고, 그 C 말단 카르복시기를 카르바모일기 또는 술폰아미드기로 변환하는 방법이다.
그 축합 반응은, 제법 1과 동일하게 시행할 수 있다.
상기 제법에 있어서의 반응중간체 및 목적물은 그 자체가 공지의 정제방법(예컨대 재결정, 재침전, 분배조작, 순상 혹은 역상 크로마토그래피 또는 이온 교환 크로마토그래피 등)에 의해 정제할 수 있다.
(b)고상법
목적으로 하는 펩티드 유도체는, 예컨대, 클로로메틸수지[바이오 케미스트리(Biochemistry), 3, 1385(1984)], 옥시메틸수지[케미스트리, 앤드, 인더스트리(Chem. Ind, (London), 1966, 1597], p-알콕시벤질알콜수지[저어널, 오브, 디, 아메리칸, 케미칼, 소사이어티(J. Am. Chem. Soc), 95, 1328(1973)], 관능화된 폴리아미드 수지[바이오 오게닉, 케미스트리(sioorganic chemistry), 8, 351-370 (1979)]등의 불용성 담체상에서 순차적으로 축합 반응을 행함으로서 얻어진다. 먼저 펩티드 유도체에 있어서 C 말단 아미노산에서 선택된 아미노산의 α-아미노기를 보호하고, 만약 측쇄에 반응성 작용기가 존재할 경우에는 그 측쇄 작용기 마저도 보호한 후, 공지의 방법에 따라 카르본산 에스테르의 형태로 불용성 담체에 공유결합시킨다. 이어서, α-아미노 보호기를 제거한 후, 다음 배열순서의 아미노 보호유도체(필요하다면 측쇄작용기도 보호한다)를, 예컨대 DOC 또는 DIPC 등의 축합제 및 필요하다면 HOBT, H2O 등의 첨가제를 동시에 가하여 축합시킨다. 이 아미노 보호유도체는, 펜타플루오로페닐에스테르, 산아지드 등과 같은 카르복시 활성화 이미노산의 형태로 사용하여도 좋다. 이와 같은 탈보호 및 축합을 반복하여 목적한 펩티드 유도체를 얻는다. 아미노보호기로서는 통상 당업계에서 잘 알려지고 있지만, 예컨대 Z기, Boc 기, Fmoc 기, p-메톡시벤질옥시, 카르보닐기 및 p-니트로 벤질옥시카르보닐기 등과 같은 우레탄형 보호기 중에서 선택한다. α-아미노기의 보호에 관해서는 Fmoc 기 또는 Boc 기의 사용이 적합하다. Fmoc 기는 축합 반응의 후에 비교적 약한 염기의 작용, 예컨대 20% 페페리딘-DMF 용액에 의해 용이하게 제거할 수가 있으며, 한편, Boc 기는 비교적 약한 산의 작용, 예컨대 TFA에 의해 용이하게 제거할 수 있다.
α-아미노기의 보호에 Fmoc 기를 사용할 경우에는, 아스파라진산의 카르복시기는 tert-부틸에스테르 또는 트리에틸에스테르로서, 세린, 이소세린 및 티로신의 수산기는 tert-부틸에테르로서, 히스티딘의 이미다졸릴기는 Trt기로 보호하면 좋다. 이들의 보호기는 Fmoc 기 제거 조건하에서는 안정하기 때문에, 펩티드 사슬 신장 종료후, 수지에서 잘라낸 펩티드 유도체의 모든 보호기를 TFA 등의 약한 산화 처리하므로서 동시에 제거할 수 있다. 한편, α-아미노기의 보호에 Boc 기를 사용할 경우에는, 세린, 이소세린 및 티로신의 수산기를 벤질 에테르로서, 히스티딘의 이미다졸릴기를 Tos기로, 트립토판의 인도릴기를 포르밀기로 보호하면 좋다. 이들의 보호기는 Boc 기 제거 조건하에서는 안정하기 때문에, 펩티드 사슬 신장 종료 후, 수지에서 잘라낸 펩티드 유도체의 모든 보호기를 접촉 수소환 분해처리, 불화수소처리, 트리플루오로메탄술푼산 트리메틸실린-티오아니솔-TFA 처리[케미칼, 앤드, 퍼머슈티컬, 브렌틴(Chem. Pharm. Bull.), 35, 3447-52(1987)]등에 의해, 동시에 제거할 수 있다.
펩티드 사슬 신장 종료후 펩티드 유도체를 수지에서 잘라내는 것은, 당업자에 잘 알려진 여러가지의 방법에 의해 행할 수가 있다. 예컨대, 수지로서 p-알콕시벤질 알콜수지를 사용한 경우에는, TFA 등의 약한 산의 작용에 의해 C 말단이 카르복시기인 펩티드 유도체를 얻을 수 있다. 한편, p-니트로벤조일옥심 수지를 사용하면, 암모니아를 작용시키서 수지에서 잘라냄으로서 펩티드의 아미드 유도체를 얻을 수 있다.
반응 혼합물에서 담체수지를 제거하자면, 펩티드 성분을 용해시킬 수 있는 용매에 혼합물을 현탁시키고나서 수지를 여과하거나, 또는 수지 및 펩티드 성분을 일단 침전시켜 시약에서 분리하고, 이어서 펩티드 성분만을 초산등에 용해시켜 수지를 여과하면 좋다. 수지를 제거한 후에 본 발명 화합물을 분리, 정제하기 위해서는, 용액을 농축한 후, 잔류물을 공지의 수단(예컨대 재결정, 재침전, 분배조작, 순상 혹은 역상 크로마토그래피 또는 이온교환 크로마토그래피 등)에 의해 시행하면 된다.
제법 8 및 9를 예시하고, 고상법에 의한 본 발명 화합물의 제조법을 더 상세하게 설명하겠다.
[제법 8]
본 발명 화합물중, N 말단 아미노기가 아실화된 펩티드 유도체는 이하의 방법으로 제조할 수 있다.
C 말단 아미노산과 선택된 아미노산의 α-아미노유도체(측쇄 작용기는 필요에 따라서, 적당한 보호기에 의해 보호되고 있다)를 공지의 방법에 따라 카르본산 에스테르의 형으로 불용성 담체에 공유결합시키고, α-아미노보호기를 제거한 후, 다음 배열순의 아미노산의 α-아미노보호유도체(필요하다면 측쇄 작용기도 보호한다)등 DOC 또는 DIPC 등의 축합제 및 필요하다면 HOBT, H2O등의 첨가제와 동시에 가해서 축합시킨다. 이 아미노 보호유도체는 펜타플루오로페닐에스테르, 산아지드, 대칭산 무수물 등의 카르복시 활성화 아미노산의 형태로 사용하여도 좋다. 이와같은 탈보호 및 축합을 반복해서, 목적의 펩티드 유도체를 얻고, N 말단 아미노 보호기를 제거한 후, 본 발명 화합물의 N 말단 아시리에 대응하는 카르본산(이 카르본산도, 카르복시 활성화체의 형태로 사용하여도 좋다)을 상기 아미노보호 유도체와 마찬가지로 축합시켜서, N말단 아미노기가 아실화된 펩티드 유도체를 얻는다. 고상법 담체에 p-알콕시 벤질 알콕수지를 사용한 경우는, TFA 처리함으로서 수질 부터의 탈리 및 측쇄의 보호기의 제거가 동시에 진행되고, 목적으로 하는 C 말단이 카르복시기로, 또한, N 말단 아미노기가 아실화된 펩티드 유도체를 얻을 수 있다. 수지 및 측쇄의 보호기의 조합을 선택하고, 보다 완만한 조건에서 수지로 부터의 탈리를 행하면, 측쇄 관능기가 보호되며, 또한 C 말단이 카르복시기인 N 말단 아미노기가 아실화된 펩티드 유도체를 얻을 수도 있다. 다시, 이 C 말단 카르복시기를 갖는 카르본산 화합물은 액상법에 따라서, 에스테르 혹은 아미드로 변환한 후, 측쇄의 보호기를 제거하여 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
[제법 9]
C 말단이 카르복시기인 본 발명 화합물은, 통상적인 고상법에 따라서 수지상에서 상당한 아미노산을 C말단에서, 순차 축합시키고, 이어서 이것에 N 말단 아미노산에 선택된 아미노산의 α-아미노기를 미리 통상적인 액상법에 따라서 아실화, 알콕시 카르보닐화, 아릴옥시카르보닐화, 카브바모일화 또는 티오카르바모일화 해둔 화합물을 축합시키고, 그후에 HF 처리등에 의해 수지위에서 측쇄 작용기의 보호기를 제거시키며 그 펩티드 유도체를 탈리시킴으로서 얻을 수 있다. 또, 이 제법에 있어서도, 측쇄의 보호기를 제거하지 않고서 수지상에서 그 펩티드 유도체를 탈리시키고, 그후 액상법에 있어서 C 말단 카르복시기를 갖는 그 카르본산 화합물을 에스테르 또는 아미드로 변환하고, 이어서 보호기를 제거함으로서, C 말단에 알콕시카르보닐기, 벤질옥시 카르보닐기 또는 카르바모일기를 가지며, 또한, N 말단-α-아미노기가 아실화, 알콕시카르보닐화, 아릴옥시카르보닐화, 카르바모일화 또는 티오카르바모일화된 펩티드 유도체를 얻을 수 있다.
이상과 같이 같이하여 제조된 펩티드 유도체는, 다시 경우에 따라, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리 또는 알칼리 토금속의 염, 예컨대 디메틸아민, TEA, 벤질아민, 디시클로헥실아민 등이 비독성 유기아민과의염, 예컨대 리신, 아르기닌 등의 염기성 아미노산과의 부가염, 예컨대 페닐알라닌 아미드, 로이신아미드 등의 아미노의 아미노 유도체와의 부가염, 예컨대 염산, 황상 등의 강산과의 산부가염, 예컨대 아스파라진산, 글루타민산 등의 산성 아미노산과의 산부가염, 예컨대 말레인산, 푸말산, 주석산, 말산, 시트르산 등의 유기산과의 산부가염으로 유도할 수 있다.
상기한 제조법중에 사용되는 원료 화합물로서는, 시판중인 화합물을 사용할 수 있지만, 이하의 원료 화합물은 각각 공지의 방법으로 제조한 것을 사용하였다.
D-및 L-3-아미노-4-페닐부탄산, D-3-아미노-4-(3-인도릴)부탄산[저널, 오브, 메디시날, 케미스트리(J. Med. Chem.), 13, 177(1970) ; 테트라헤드론(Tetrahedron), 43, 3509(1987)]
D-N-메틸트리프토판 메틸 에스테르, 염산염[헬브티카, 키미카, 액터(Helv. Chim. Acta), 46, 577(1963)]
D-및 L-N-아미노프로린[공개 특허공보, 소 57-18611)]
Cis-및 trans-2-아미노시클로프로판 카르본산[저어널, 오브, 오르가닉, 케미스트리(J. Org. Chem), 40, 182(1975)]
D-Nin-디메톡시포스포릴 트리프토판[저어널, 오브, 오르가닉, 케미스트리(J. Org, Chem), 54, 1664(1989)]
DL-3-(3-에톡시카르보닐페닐)알라닌 및 DL-3-(4-메톡시카르보닐페닐)알라닌[신세이스(synthesis, 53 (1984)]
D-3-(3-벤조[b]티에닐)알라닌 및 D-3-(1, 1-디옥소-3-벤조[b]티에닐알라닌[케미칼, 앤드, 퍼머슈틸컬, 브레탄(Chem. pharm. Bull.), 24,3149 (1976)]
2, 2, 6, 6-테트라메틸 피페리디노 카르보닐클로리드[헤르베티가, 키미카, 액타(Helv. Chim. Acta), 61, 2237 (1978)]
또, D-(S)-(5-메틸-4-아미다졸릴메틸)시스틴, 2 염산염, (R)-2-아미노-3-페닐프로판 술폰산 및 (1, 3-디티올-2-일리덴)말로산 수소메틸은 후기 참고예 1-3에 기재한 방법으로 제조하였다.
그리고, 실시예에 의해 제조된 화합물의 구조와 대응하는 실시예 No. 및 화합물 No. 를 이하의 제 1-4표에 나타내겠다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
[표 1e]
[표 1f]
[표 1g]
[표 1h]
[표 1i]
[표 1j]
[표 1k]
[표 1l]
[표 1m]
[표 1n]
[표 1o]
[표 1p]
[표 1q]
[표 1r]
[표 1s]
[표 1t]
[표 2]
[표 3a]
[표 3b]
[표 3c]
* : *표시의 탄소원자의 절대입배치를 나타냄
[표 4]
그리고, 실시예 102에 있어서의 화합물 No. 109A와 109B의 화합물은 서로가 디아스테레오머이다.
다음에, 본 발명의 펩티드 유도체의 엔도세린 길항작용에 관해서 설명하겠다.
[엔도세린 결합 저해시험]
돼지 대동맥 평활근 조직을 4℃의 10mM Mops pH 7.4완충액중에서 폴리토론에 의해 호모제나이즈하였다. 호모지네이트에 지당을 20%되도록 가하고 1000Xg로서 15분간 원심하고, 다시 상징을 10000Xg로서 15분간 원심하였다. 이 상징을 다시, 90000Xg로서 40분간 원심하고, 얻어진 침전을 5mM HEPES/Trip pH 7.4완충액중에 현탁시켜 25mg/ml로 되도록 막분획을 조제하였다.
이 막분회 16㎕을 50mM Tris/HCl pH 7.4완충액 A(10μM 염화칼슘, 10μM 염화마그네슘, 0.1mM PMSF, 1μM팹스타틴 A, 2μM 로이펩틴, 1mM 1, 10-펜난스롤린, 0.1% 소혈청 알부민을 함유함) 350㎕중에 현탁시켰다. 이 현탁액에, (A) 최종 농도가 0.2μM로 되는 비표시 엔도세린-1(비특이적 결합용), (B) 완충액 A(전결합용), 또는 (C) 최종농도가 1.1μM혹은 10μM로 되는 시험화합물 각각 4㎕를 가하고, 다시 제작기에125I-엔도세린(12000-18000cpm) 40㎕을 가하였다. 이들의 혼합물을 25℃에서 4시간 인큐베이션하고, 글라스 필터 GF/C로서 여과를 행하고, 5mM HEPES/Tris pH 7.4(0.3소혈청 알부민을 함유함)로서 세척한 후 글라스 필터상의 방사능량의 측정에서 본 발명 화합물 1.1μM 혹은 10μM에 있어서의125I-엔도세린-I결합저해율 D(%)를 다음식에 의해 구하였다.
이들의 검점은 모두 3중으로 행하였다.
제 5 표에 나타낸것 처럼, 본 발명 화합물은 매우 강한 엔도세린 결합 저해활성을 갖는다는 것을 알았다. 그리고, 시험화합물은 화합물 No. 로 나타내었다.
[표 5a]
시험화합물 1. 1μM 또는 10μM에 있어서의125엔도세린-1 결합저해율
무표시는 1.1μM, *표시는 10μM에 있어서의 저해율을 나타냄.
[표 5b]
시험화합물 1. 1μM 또는 10μM에 있어서의125엔도세린-1 결합저해율
무표시는 1.1μM, *표시는 10μM에 있어서의 저해율을 나타냄.
[돼지적출 관상동맥 표본에 있어서의 엔도세린 수축에 대한 작용]
돼지의 관상동맥을 적출한 후, 폭 mm, 길이 10mm의 나선상 표본을 제작하였다. 내피세포를 박리한 표본을 95% O2, 5% CO2의 혼합가스로 포화한 크레브스, 헨제 라이트액을 충만시킨 5ml의 마그누스관에 현수하고, 장력의 변화를 등척성으로 측정기록하였다.
엔도세린-1을 누적적으로 마구누스관내에 가함으로서 얻어진 용량 반응 곡선에 대한 본 발명 화합물의 영향을 검토하겠다. 그리고, 본 발명 화합물은 엔도세린-1첨가 20분전에 마그누스 관내에 가하였다.
제 1-3도에 나타낸 것 처럼, 화합물 No. 50의 화합물(2μM)(제 1 도), 화합물 No. 93의 화합물(6μM) (제 2 도) 및 화합물 No. 121의 화합물(6μM)(제 3 도)는 엔도세린-1의 용량 반응곡선을 현저하게 오른쪽 방향으로 이동하고, 그 최대 반응에는 영향을 주지 않았다. 또, 본 발명 화합물은 단독으로는 상기한 혈관 표본에 대해서 아무런 작용을 나타내지 않았다. 이상과 같이, 본 발명 화합물은 상기한 혈관 표본에 있어서의 엔도세린 수축에 대하여 현저한 길항작용을 나타내었다.
[모르모토 적출기관근 표본에 있어서의 엔도세린 수축에 대한 작용]
모르모토의 기관을 적출후, 기관을 둥근 반지 모양으로 자르고, 절편 표본을 제작하였다. 상피세포를 박리한 표본을 95% O2, CO2의 혼합가스로 포화한 크레브스, 엔제라이트 액을 충만한 5ml의 마그누스관 내에 현수하고, 장력의 변화를 동척성으로 측정기록하였다.
엔도세린-1을 누적적으로 마그누스관내에 가함으로서 얻어진 용량반응곡선에 대한 본 발명 화합물은 엔도세린-1 첨가 20분적에 마그누스관내에 가하였다.
제 4-6도에 나타낸 것처럼, 화합물 No. 50의 화합물(6μM)(제 4 도), 화합물 No. 93의 화합물(6μM)(제 5 도) 및 화합물 No. 121의 화합물(6μM)(제 6 도)는 적출기관근 표본에 있어서의 엔도세린-1의 용량반응곡선을 현저하게 오른쪽으로 이동하고, 그 최대 반응에 대해서는 영향을 주지 않았다. 또, 본 발명 화합물은 단독으로 상기 표본에 대하여 아무런 작용을 나타내지 않았다. 이상과 같이, 본 발명 화합물은 상기 표본에 있어서의 엔도세린 수축에 대해서 현저 한 길항 작용을 나타내었다.
[랫트 적출심장에 있어서의 엔도세린의 관류압 상승작용에 대한 효과]
스프라이그, 도오리(SD)계 암컷 렛트의 심장을 적출하고, 란겐돌프법에 의해 심장의 관류압을 측정기록하였다. 관류압은 95% CO2의 혼합가스로 포화한 크레브스, 엔제라이트액을 10ml/min의 속도로 관류한 상태를 기본으로 하였다.
엔도세린-1을 누적적으로 관류액 중에 가함으로서 얻어진 용량반응곡선에 대한 본 발명 화합물의 영향을 검토하였다. 그리고, 본 발명 화합물은 엔도세린-1첨가 20분전부터 관류액중에 용해시키고, 용량반응곡선이 종료할 때 까지 지속첨가하였다.
제 7 도 및 제 8 도에 나타낸것처럼, 화합물 No. 48의 화합물(1μM)(제 7 도) 및 화합물 No. 50의 화합물(1μM)(제 8 도)는 엔도세린-1의 용량 반응곡선을 오른쪽으로 이동시키고, 그 최대 반응에는 영향을 주지 않았다. 또, 본 발명 화합물은 단독으로는 관류압에 아무런 영향을 주지 않았다. 이상과 같이, 본 발명 화합물은 상기 표본에 있어서 엔도세린의 관류압 상승작용에 대하여 현저한 길항작용을 나타내었다.
이와 같이 본 발명 화합물은 뛰어난 엔도세린 길항작용을 가지며, 의약품의 분야에서 혈관확장제 및 기관지 확장제로서 유용하며, 고혈압증, 폐고혈압증, 레이노병, 급성신부전, 심근경색, 협심증, 뇌경색, 뇌혈관련축, 동맥경화증, 기관지천식, 엔도톡신쇼크, 엔도톡신에 기인하는 다장기부전이나 파종성 혈관내 응고 및/또는 시클로스포린 유발의 신장해나 고혈압 등의 치료약으로 될 수 있다. 이와 같은 질환의 치료제로서 사용할 경우, 본 발명 화합물은 단독 혹은 다른 치료약과 조합해서 사용할 수도 있다.
본 발명 화합물은, 당 분야에서 공지의 고체 또는 액체의 부형제 담체와 혼합하고, 비경구 투여, 경구투여 또는 외부투여에 알맞는 의약 제제의 형태로 사용할 수 있다. 의약제제로서는 예컨대 주사제, 흡입제, 시럽제 혹은 유제 등의 액제, 예컨대 정제, 캡슐제 혹은 입제 등의 고형제 또는 예컨대 연고, 좌제 등의 외용제 등을 들 수 있다. 또, 이들의 제제에는 필요에 따라서 조제, 안정제, 습윤제, 유화제, 유화제, 흡수촉진제 또는 계면활성제 등의 통상 사용되는 첨가제가 함유되어 있어도 좋다. 첨가제로서는 주사용 증류수, 링겔액, 글루코오스, 자당시럽, 젤라틴, 식용유, 카카오기름, 에틸렌 글리콜, 자당, 옥수수전분, 스테아린산 마그네슘 또는 탈크 등을 들 수 있다.
엔도세린 길항 물질로서의 본 발명 화합물의 투여량은, 투여방법, 환자의 연령, 체중, 및 치료하는 환자의 용태 등에 따라서 다르지만, 성인에 대한 대표적인 투여방법은 경구투여 또는 비경구 투여이며, 성인환자에 대해서 경구투여의 경우 1일당 0.1-100mg/kg체중이며, 비경구투여의 경우 1일당 0.01-10mg/kg체중이다.
이하에 실시예를 들어서 본 발명을 더 구체적으로 설명하겠으나, 원래부터 본 발명은 이들의 실시예 만에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[화합물 1의 합성]
(1)Boc-Leu-DTrp-OMe의 합성
Bou-Leu-OH, H2O 0.997g과 DTrp-OMe, HCl 1.021g의 디클로로메탄(10ml) 현탁액에, 아르곤 기류하에서, TEA 0.6ml 및 HOBT, H2O 0.615g을 가하였다. 다음, 빙냉하에서 EDCl, HCl 0.769g을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 이어서, 반응액을 물, 10% 시트르산 수용액, 포화탄산 수소나트륨 수용액 및 포화 식염수서 차례로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이 용액을 감압농축후, 헥산을 가하여 결정화시키고, 목적물 1.665g을 얻었다.
FAB-MS(m/e, (C23H33N3O5+H)+로 하여) : 432
(2)Boc-Leu-DTrp-NHNH2의 합성
(1)에서 얻어진 화합물 430mg을 DMF 10ml에 용해시키고, 히드라진 1수화물 1.0ml을 가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액에 드라이아이스를 가한 후, 이 용액을 농축하고 얻어진 잔류물에 물을 가하여 결정화시키고, 목적물 406mg을 얻었다.
FAB-MS(m/e, (C22H33N5O4+H)+로 하여) : 432
(3)화합물 1의 합성
(2)에서 얻어진 화합물 40.0mg을 DMF 0.5ml에 용해시키고, 질소 기류하, -60℃에서 3.1M 염화수소 -1.4-디옥산 용액 103μl를 가하여 pH3으로 조정 후, 아질산 이소아밀 15μl를 가하여 반응액을 서서히 -20℃까지 승온하고, 30분간 교반하였다. 반응액을 다시 한번 -60℃로 냉각하고, TEA 70μl 및 Dβ Aba-ONBu4(10% 수산화 테트라부틸 암모늄 수용액 μl 및 Dβ Aba-OH 10.5mg로서 제조)의 DMF 용액 0.5ml을 가하여, 반응액을 천천히 -20℃까지 승온한 다음 같은 온도로 밤새 방치하였다. 용매를 유거하고, 잔류물을 초산 에틸을 용해시키고, 10%시트르산 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 유거하여 얻어진 잔류물을 역상 중압 크로마토그래피(나까라이 테스크사제 코스모시일 75C18-OPN/메탄올 ; 물=2 : 1)로서 정제하고 표제 화합물 44.1mg을 무색 분말로서 얻었다.
융점 : 110.5-112.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2968, 1656, 1524, 1461, 1395, 1371, 1251, 1167, 741
FAB-MS(m/e, (C26H38N4O6+H)+로 하여) : 503
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.69(3H, d, J=7.1Hz), 0.72(3H, d, J=6.7Hz), 1.00-1.40(3H, m), 1.08(3H, d, J=6.6Hz), 1.36(9H, s), 2.09(1H, dd, J=8.6Hz, 15.2Hz), 2.29(1H, dd, J=4.9Hz, 15.2Hz), 2,87(1H, dd, J=9.6Hz, 14.4Hz), 3.08-3.20(1H, m), 3.80-3.92(1H, m), 3.96-4.12(1H, m), 4.32-4.44(1H, m), 6.87(1H, dd, J=7.0Hz), 6.93(1H, t, J=7.3Hz), 7.02(1H, t, J=7.3Hz), 7.06(1H, d, J=1.7Hz), 7.28(1H, d, J=7.3Hz), 7.55(1H, d, J=7.3Hz), 7.85(1H, d, J=7.3Hz), 7.99(1H, d, J=8.1Hz), 10.78(1H, d, J=1.7Hz), 12.15(1H, brs)
이하의 실시예 2-23 및 27에서는, 각각 대응하는 아미노산의 테트라부틸 암모늄염을 사용하고, 실시예 24-26에서는 트리에틸 암모늄염을 사용하고, 실시예 1-(3)과 동일한 반응을 시켜서 화합물 2-23 및 27을 합성하였다.
[실시예 2]
[화합물 2]
융점 : 174-176℃
IR(KBr, cm-1) : 3424, 2962, 1665, 1515, 1464, 1440, 1395, 1371, 1344, 1248
FAB-MS(m/e, (C33H41N5O6+H)+로 하여) : 604
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.67-0.78(6H, m), 1.04-1.40(2H, m), 1.35(9H, s), 1.51-1.65(1H, m), 2.80-2.93(1H, m), 3.14-3.40(3H, m), 3.84-3.95(1H, m), 4.46-4.62(2H, m), 6.79(1H, d, J=7.5Hz), 6.91-7.13(5H, m), 7.17(1H, d, J=1.5Hz), 7.29(1H, d, J=7.9Hz), 7.33(1H, d, J=7.9Hz), 7.52(1H, d, J=7.9Hz), 7.57(1H, d, J=7.9Hz), 7.96(1H, d, J=8.0Hz), 8.15(1H, d, J=7.3Hz), 10.78(1H, brs), 10.82(1H, brs), 12.28(1H, brs)
[실시예 3]
[화합물 3]
융점 : 99-102℃
IR(KBr, cm-1) : 3422, 3058, 2962, 2872, 1662 1521, 1464, 1395, 1371, 1248
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H42N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 531.3182
측정치 : 531.3183
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.65-0.80(6H, m), 0.84(3H, d, J=6.4Hz), 0.90(3H, d,, J=6.4Hz), 1.02-1.25(3H, m), 1.33(9H, s), 1.49-1.78(3H, m), 2.85(1H, dd, J=10.1Hz, 14.5Hz), 3.15-3.40(1H, m), 3.80-3.90(1H, m), 4.18-4.30(1H, m), 4.48-4.60(1H, m), 4.48-4.60(1H, m), 6.80(1H, d, J=6.8Hz), 6.94(1H, t, J=7.6Hz), 7.02(1H, t, J=7.6Hz), 7.08(1H, d, J=1.9Hz), 7.28(1H, d, J=7.6Hz), 7.57(1H, d, J=7.6Hz), 7.99(1H, d, J=8.3Hz), 8.02(1H, d. J=8.8Hz, 10.78(1H, d,, J=1.9Hz)
[실시예 4]
[화합물 4]
융점 : 127-138℃
IR(KBr, cm-1) : 3406, 2926, 1662, 1515, 1395 1371, 1107
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H38N6O6+H)+로 하여) :
계산치 : 555.2931
측정치 : 555.2953
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.69-0.82(6H, m), 1.03-1.21(3H, m), 1.32(9H, s), 2.82-3.08(3H, m), 3.15(1H, dd, J=3.6Hz, 14.6Hz), 3.91(1H, ddd, J=5.8Hz, 7.5Hz, 7.8Hz), 4.20-4.26(1H, m), 4.48(1H, ddd, J=3.6Hz, 8.1Hz, 10.3Hz), 6.75(1H, d, J=7.5Hz), 6.75(1H, s), 6.93(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.07(1H, d, J=1.5Hz), 7.28(1H, d, J=7.5Hz), 7.50(1H, s), 7.55(1H, d, J=8.1Hz), 7.98(1H, d, J=8.1Hz), 8.03(1H, d, J=7.5Hz), 10.78(1H, d, J=1.5Hz)
[실시예 5]
[화합물 5]
융점 : 100-108℃
IR(KBr, cm-1) : 3328, 2962, 1698, 1659, 1530, 1371, 1251, 1167, 741
FAB-MS(m/e, (C26H38N4O6+H)0로 하여) : 503
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.67(3H, d, J=5.3Hz), 0.71(3H, d, J=5.3Hz), 1.08-1.29(3H, m), 1.35(9H, s), 1.56-1.71(2H, m), 2.17(2H, t, J=7.5Hz), 2.86(1H, ddd,, J=8.8Hz, 15.2Hz), 2.93-3.06(1H, m), 3.06-3.25(2H, m), 3.80-3.25(2H, m), 4.34-4.44(1H, m), 6.92-7.00(2H, m), 7.02(1H, t, J=7.9Hz), 7.05(1H, d, J=2.2Hz), 7.28(1H, d, J=7.9Hz), 7.53(1H, d, J=7.9Hz), 7.80(1H, t, J=5.5Hz), 8.09(1H, d, J=8.0Hz), 10.77(1H, d, J=2.2Hz), 12.03(1H, brs)
[실시예 6]
[화합물 6]
융점 : 90-94℃
IR(KBr, cm-1) : 3346, 2938, 1701, 1653, 1539 1371, 1251, 1167, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H42N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 531.3182
측정치 : 531.3180
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.68(3H, d, J=4.6Hz), 0.72(3H, d,, J=4.6Hz), 1.10-1.31(7H, m), 1.36(9H, s), 1.42-1.55(2H, m), 2.15(1H, t, J=7.2Hz), 2.87(1H, dd, J=11.0Hz, 15.0Hz), 2.93-3.24(3H, m), 3.80-3.90(1H, m), 4.32-4.44(1H, m), 6.94(1H, t, J=7.6Hz), 6.93-7.00(1H, m), 7.02(1H, t, J=7.6Hz), 7.05(1H, brs), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.53(1H, d, J=7.6Hz), 7.44(1H, t, J=3.6Hz), 8.11(1H, d, J=8.7Hz), 10.78(1H, brs)
[실시예 7]
[화합물 7]
융점 : 175-179℃
IR(KBr, cm-1) : 3406, 2962, 1659, 1518, 1371 1251, 1164, 1047, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C25H36N4O7+H)+로 하여) :
계산치 : 505.2662
측정치 : 505.2661
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.73(6H, d, J=6.7Hz), 1.10-1.40(3H, m), 1.35(9H, s), 2.96(1H, dd, J=8.8Hz, 14.9Hz), 3.15-3.26(1H, m), 3.30-3.66(2H, m), 3.88-4.00(2H, m), 4.50-4.60(1H, m), 6.74(1H, d, J=8.5Hz), 6.93(1H, t, J=7.8Hz), 7.02(1H, t, J=7.8Hz), 7.10(1H, brs), 7.28(1H, d, J=7.8Hz), 7.56(1H, d, J=7.8Hz), 7.58-7.70(1H, m), 7.93-7.99(1H, m), 10.79(1H, brs)
[실시예 8]
[화합물 8]
융점 : 94-95℃
IR(KBr, cm-1) : 3334, 2956, 1704, 1527, 1461 1395, 1371, 1251, 1167
FAB-MS(m/e, (C36H49N5O8+H)+로 하여) : 680
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.68(3H, d, J=6.1Hz), 0.69(3H, d, J=6.1Hz), 1.04-1.80(9H, m), 1.33(9H, s), 2.86(1H, dd, J=10.5Hz, 18.6Hz), 2.91-3.10(3H, m), 3.82-3.93(1H, m), 4.09-4.17(1H, m), 4.50-4.60(1H, m), 4.99(2H, s), 6.75(1H, d, J=7.9Hz), 6.93(1H, t, J=7.8Hz), 7.02(1H, t, J=7.8Hz), 7.07(1H, d, J=2.0Hz), 7.22(1H, t, J=5.5Hz), 7.25-7.40(7H, m), 7.57(1H, d, J=7.8Hz), 7.96-8.03(2H, m), 10.77(1H, d,, J=2.0Hz)
[실시예 9]
[화합물 9]
융점 : 107-120℃
IR(KBr, cm-1) : 3358, 2962, 1677, 1524, 1173, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H37N5O7+H)+로 하여) :
계산치 : 532.2771
측정치 : 532.2763
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.70(6H, d, J=6.4Hz), 1.05-1.40(3H, m), 1.34(9H, s), 2.43(1H, dd, J=6.4Hz, 15.6Hz), 2.62(1H, dd, J=6.3Hz, 15.6Hz), 2.87(1H, dd, J=10.1Hz, 14.6Hz), 3.15(1H, dd, J=3.6Hz, 14.6Hz), 4.48-4.62(3H, m), 6.73(1H,d, J=7.8Hz), 6.89(1H, brs), 6.93(1H, t, J=7.9Hz), 7.02(1H, t, J=7.6Hz), 7.08(1H, d, J=2.0Hz), 7.28(1H, d, J=7.9Hz), 7.35(1H, brs), 7.58(1H, d, J=7.9Hz), 7.95(1H, d, J=8.3Hz), 8.24(1H, d, J=7.8Hz), 10.77(1H, d, J=2.0Hz)
[실시예 10]
[화합물 10]
융점 : 146-155℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2962, 1668, 1524, 1167, 745
FAB-MS(m/e, (C27H39N5O7+H)+로 하여) : 546
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.69(6H, d, J=6.4Hz), 1.00-1.40(3H, m), 1.33(9H, s), 1.78-1.90(1H, m), 1.90-2.08(1H, m), 2.16(1H, t, J=7.9Hz), 2.87(1H, dd, J=10.8Hz, 14.4Hz), 3.19(1H, dd, J=3.7Hz, 14.4Hz), 3.70-3.90(1H, m), 4.15-4.25(1H, m), 4.50-4.60(1H, m), 6.76(1H, brs), 6.77(1H, d, J=7.3Hz), 6.94(1H, t, J=7.8Hz), 7.03(1H, t, J=7.8Hz), 7.08(1H, d, J=1.8Hz), 7.23(1H, brs), 7.29(1H, d, J=7.8Hz), 7.59(1H, d, J=7.8Hz), 7.97(1H, d, J=8.3Hz), 8.17(1H, d, J=7.6Hz), 10.77(1H, d, J=1.8Hz)
[실시예 11]
[화합물 11]
융점 : 113.5-115.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3352, 2962, 1662, 1518, 1461 1395, 1371, 1248, 1167, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H42N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 531.3182
측정치 : 531.3203
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.65-0.95(9H, m), 1.05-1.45(7H, m), 1.33(9H, s), 1.50-1.80(2H, m), 2.87(1H, dd, J=9.9Hz, 14.3Hz), 3.18(1H, dd, J=3.1Hz, 14.3Hz), 3.80-3.93(1H, m), 4.06-4.17(1H, m), 4.48-4.58(1H, m), 6.77(1H, d, J=7.6Hz), 6.93(1H, t, J=7.4Hz), 7.02(1H, t, J=7.4Hz), 7.07(1H, brs), 7.28(1H, d, J=7.4Hz), 7.57(1H, d, J=7.4Hz), 7.98(1H, d, J=6.8Hz), 7.99(1H, d, J=8.0Hz), 10.78(1H, brs)
선광도 : [α]D=+9.7°(20℃, c 0.40, MeOH)
[실시예 12]
[화합물 12]
융점 : 129-131℃
IR(KBr, cm-1) : 3424, 2926, 1698, 1554, 1392 1371, 1254, 1167
고분해능 FAB-MS(m/e, (C29H36N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 537.2713
측정치 : 537.2712
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.65-0.90(6H, m), 1.08-1.42(3H, m), 1.31(9H, s), 3.00(1H, dd, J=9.8Hz, 14.7Hz), 3.11-3.42(1H, m), 3.87-3.98(1H, m), 4.60-4.74(1H, m), 6.88-7.06(1H, m), 6.93(1H, t, J=7.4Hz), 7.02(1H, t, J=7.4Hz), 7.12(1H, brs), 7.29(1H, d, J=7.4Hz), 7.36(1H, t, J=8.1Hz), 7.53-7.67(1H, m), 7.60(1H, d, J=7.4Hz), 7.75+7.84(1H, d×2, J=8.1Hz), 8.13+8.20(1H, s×2), 8.26(1H, d, J=7.6Hz), 9.98+10.18(1H, s×2), 10.82(1H, brs)
[실시예 13]
[화합물 13]
융점 : 97-103℃
IR(KBr, cm-1) : 3358, 3058, 2962, 2878, 1668,1521, 1464, 1395, 1371, 1344
FAB-MS(m/e, (C26H38N4O6+H)+로 하여) : 503
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.69-0.81(6H, m), 1.01-1.52(3H, m), 1.35(3H, s), 1.38(9H, s), 1.41(3H, s), 2.88(1H, dd, J=10.4Hz, 14.6Hz), 3.25-3.40(1H, m), 3.80-3.91(1H, m), 4.42-4.55(1H, m), 6.89(1H, d, J=6.8Hz), 6.97(1H, t, J=7.4Hz), 7.06(1H, t, J=7.4Hz), 7.11(1H, d, J=1.9Hz), 7.32(1H, d, J=7.4Hz), 7.59(1H, d, J=7.4Hz), 7.87(1H, s), 8.11(1H, d, J=8.3Hz), 10.81(1H, d, J=1.9Hz), 12.11(1H, brs)
[실시예 14]
[화합물 14]
융점 : 121.5-132.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3328, 3064, 2962, 1656, 1524 1461, 1395, 1371, 1248, 1164, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C31H40N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 565.3026
측정치 : 565.3047
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.63-0.80(6H, m), 0.98-1.30(3H, m), 1.29+1.33(9H, s×2), 2.54-2.64(1H, m), 2.64-2.76(1H, m), 2.76-2.93(1H, m), 3.08-3.20(1H, m), 3.81-3.93(1H, m), 4.37-4.54(1H, m), 5.12-5.27(1H, m), 6.77+6.87-7.11(4H, d, m, J=7.6Hz), 7.15-7.40(6H, m), 7.50+7.56(1H, d×2, J=7.8Hz, J=7.6Hz), 7.96+8.13(1H, d×2, J=7.6Hz, J=7.3Hz), 8.25+8.31(1H, d×2, J=7.8Hz, J=8.1Hz), 10.77(1H, brs), 12.20(1H, brs)
선광도 : [α]D=+13.8°(20℃, c 0.36, MeOH)
[실시예 15]
[화합물 15]
융점 : 108-122℃
IR(KBr, cm-1) : 3340, 2962, 1668, 1512, 1395, 1371, 1251, 1164, 741, 700
고분해능 FAB-MS(m/e,(C29H38N4O6S+H)+로하여) :
계산치 : 571. 2590
측정치 : 571. 2599
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.71(6H, d, J=6.4Hz), 0.97-1.35(3H, m), 1.34(9H, s), 2.70-3.33(4H, m), 3.84-3.97(1H, m), 4.36-4.49(1H, m), 4.49-4.61(1H, m), 6.69+6.75(1H, d×2, J=7.8Hz, J=7.5Hz), 6.83-7.09(5H, m), 7.26-7.34(2H, m), 7.52-7.59(1H, m), 7.94+7.96(1H, d×2, J=8.1Hz, J=7.8Hz), 8.22+8.32(1H, d×2, J=8.0Hz, J=7.5Hz), 10.75+10.77(1H, d×2, J=1.2Hz, J=1.7Hz)
선광도 : [α]D=+7.2°(20℃, c 0.33, MeOH)
[실시예 16]
[화합물 16]
융점 : 111-116.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2962, 1665, 1515, 1461, 1395, 1371, 1248, 1167, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H37N5O6S+H)+로하여) :
계산치 : 572. 2543
측정치 : 572. 2574
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.71(3H, d, J=6.3Hz), 0.76(3H, d, J=6.6Hz), 0.99-1.24(3H, m), 1.34(9H, s), 2.70-2.83(1H, m), 2.84-3.07(1H, m), 3.10-3.54(2H, m), 3.82-3.98(1H, m), 4.47-4.58(1H, m), 4.60-4.71(1H, m), 6.68-6.74(1H, d×2, J=8.6Hz, J=7.6Hz), 6.89-7.10(3H, m), 7.24-7.31(1H, m), 7.48-7.59(2H, m), 7.66-7.73(1H, m), 7.93+7.96(1H, d×2, J=8.8Hz, J=8.2Hz), 8.35+8.45(1H, d×2, J=8.0Hz, J=8.6Hz), 10.74+10.76(1H, d×2, J=1.3Hz, J=1.3Hz), 12.87(1H, brs)
선광도 : [α]D=+7.8°(20℃, c 0.41, MeOH)
[실시예 17]
[화합물 17]
융점 : 118.5-122℃
IR(KBr, cm-1) : 3328, 2962, 1665, 1521, 1371, 1248, 1164
고분해능 FAB-MS(m/e, (C25H38N4O7S+H)+로하여) :
계산치 : 505. 2662
측정치 : 505. 2691
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.62-0.87(6H, m), 1.03-1.51(3H, m), 1.35(9H,s), 2.79-2.99(1H, m), 3.02-3.54(4H, m), 3.76-4.11(2H, m), 4.35-4.60(1H, m), 6.73-6.86(1H, m), 6.93(1H, t, J=7.4Hz), 7.02(1H, t, J=7.4Hz), 7.47-7.62(1H, m), 7.89-8.16(2H, m), 10.66-10.85(1H, m)
선광도 : [α]D=+8.5°(20℃, c 0.39, MeOH)
[실시예 18]
[화합물 18]
IR(KBr, cm-1) : 3280, 2962, 2878, 1662, 1578, 1464, 1389, 1371, 1254, 1167, 1104, 1050, 741
FAB-MS(m/e, (C26H38N4O6+H)+로 하여) :503
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.68-0.76(6H,m), 1.15-1.24(6H, m), 1.35(9H, s), 2.01-2.28(1H, m), 2.86(1H, dd, J=10.4Hz, 14.5Hz), 2.96-3.20(3H, m), 3.82-3.96(1H, m), 4.32-4.44(1H, m), 6.90(1H, d, J=7.5Hz), 6.93(1H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H, t, J=7.5Hz), 7.06(1H, d, J=1.5Hz), 7.27(1H, d, J=7.5Hz), 7.53(1H, d, J= J=7.5Hz), 7.99-8.13(2H, m), 10.79(1H, d, J=1.5Hz)
[실시예 19]
[화합물 19]
융점 : 53-56℃
IR(KBr, cm-1) : 3256, 2962, 2854, 1695, 1581, 1389, 1251, 1167, 1125, 1071
고분해능 FAB-MS(m/e, (C34H43N5O6+H)+로 하여) :
계산치 : 618. 3292
측정치 : 618. 3276
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.71(3H, d, J=5.7Hz), 0.73(3H, d, J=5.9Hz), 1.04-1.24(3H, m), 1.35(9H, s), 2.20-2.34(2H, m), 2.74-2.96(2H, m), 3.01-3.20(2H, m), 3.80-3.92(1H, m), 4.20-4.36(1H, m), 4.36-4.53(1H, m), 6.85(1H, d, J=7.8Hz), 6.93(1H, t, J=7.5Hz), 6.96(1H, t, J=7.5Hz), 7.01(1H, t, J=7.5Hz), 7.05(1H, t, J=7.5Hz), 7.06(1H, d, J=1.8Hz), 7.12(1H, d, J=1.8Hz), 7.28(1H, d, J=7.5Hz), 7.32(1H, d, J=7.5Hz), 7.55(1H, d, J=7.5Hz), 7.62(1H, d, J=7.5Hz), 7.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.80-8.08(1H, m), 10.77(1H, d, J=1.8Hz), 10.80(1H, d, J=1.8Hz)
[실시예 20]
[화합물 20]
융점 : 112-120℃
IR(KBr, cm-1) : 3346, 3064, 2962, 1656, 1527, 1461, 1443, 1395, 1371, 1344, 1251, 1164, 1104, 1047
FAB-MS(m/e, (C32H42N4O6+H)+로 하여) : 579
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.72(3H, d, J=6.1Hz), 0.73(3H, d, J=6.4Hz), 1.04-1.24(3H,m), 1.37(9H,s), 2.22-2.36(2H, m), 2.67-2.82(2H, m), 2.83(1H, dd, J=9.5Hz, 14.5Hz), 3.05(1H, dd, J=4.1Hz, 14.5Hz), 3.82-3.96(1H, m), 4.18-4.32(1H, m), 4.42(1H, ddd, J=4.1Hz, 8.4Hz, 9.5Hz), 6.79(1H, d, J=7.8Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.05(1H, d, J=1.2Hz), 7.12-7.22(3H, m), 7.22-7.34(3H, m), 7.55(1H, d, J=7.5Hz), 7.87(1H, d, J=7.8Hz), 7.93(1H, d, J=8.4Hz), 10.77(1H, d, J=1.2Hz), 12.18(1H, brs)
[실시예 21]
[화합물 21]
융점 : 109-114℃
IR(KBr, cm-1) : 3346, 2926, 1700, 1665, 1524, 1164, 740
고분해능 FAB-MS(m/e, (C32H42N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 579. 3182
측정치 : 579. 3206
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.68(3H, d, J=6.5Hz), 0.71(3H, d, J=5.6Hz), 1.04-1.24(3H, m), 1.36(9H, s), 2.32-2.43(2H, m), 2.61-2.81(3H, m), 2.97(1H, dd, J=4.2Hz, 14.5Hz), 3.77-3.96(1H, m), 4.12-4.33(1H, m), 4.29-4.48(1H, m), 6.81(1H, d, J=7.2Hz), 6.97(1H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H,t, J=7.5Hz), 7.09-7.25(5H, m), 7.14(1H, d, J=1.2Hz), 7.28(1H, d, J=7.5Hz), 7.51(1H, d, J=7.5Hz), 7.84(1H, d, J=8.1Hz), 7.96(1H, d, J=8.7Hz), 10.75(1H, d, J=1.2Hz), 12.20(1H, brs)
[실시예 22]
[화합물 22]
융점 : 117-123℃
IR(KBr, cm-1) : 3406, 2962, 2926, 1677, 1515, 1170, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C30H42N6O6S+H)+로 하여) :
계산치 : 615. 2964
측정치 : 615. 2960
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.70(3H, d, J=6.4Hz), 0.71(3H, d, J=6.4Hz), 1.05-1.40(3H, m), 1.33(9H, s), 2.18(3H, s), 2.75-3.25(4H, m), 3.77(2H, s), 3.87-3.95(1H, m), 4.37-4.45(1H, m), 4.55-4.63(1H, m), 6.77(1H, d, J=8.1Hz), 6.94(1H, t, J=7.6Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz), 7.10(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.59(1H, d, J=7.6Hz), 8.04(1H, d, J=8.4Hz), 8.12(1H, s), 8.45(1H, d, J=7.8Hz), 10.80(1H, d, J=2.0Hz)
[실시예 23]
[화합물 23]
융점 : 130-132℃
IR(KBr, cm-1) : 3316, 2962, 1662, 1539, 1461, 1395, 1371, 1251, 1164, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H37N5O7+H)+로 하여) :
계산치 : 532. 2772
측정치 : 532. 2781
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.69(3H, d, J=6.7Hz), 0.72(3H, d, J=6.7Hz), 1.06-1.40(3H, m), 1.33(9H, s), 2.92(1H, dd, J=9.0Hz, 14.6Hz), 3.17(1H, dd, J=3.6Hz, 14.6Hz), 3.66(1H, dd, J=5.9Hz), 3.73(2H, d, J=5.9Hz), 3.78(1H, dd, J=5.9Hz, 16.4Hz), 3.89(1H, q, J=7.5Hz), 4.47(1H, dt, J=3.6Hz, 9.0Hz), 6.86(1H, d, J=7.5Hz), 6.93(1H, d, J=7.5Hz), 7.02(1H, t, J=7.5Hz), 7.09(1H, d, J=1.9Hz), 7.28(1H, d, J=7.5Hz), 7.55(1H, d, J=7.5Hz), 8.00(1H, t, J=5.9Hz), 8.08(1H, d, J=9.0Hz), 8.25(1H, t, J=5.9Hz), 10.78(1H, d, J=1.9Hz), 12.50(1H, brs)
선광도 : [α]D=+3.6°(20℃, c 0.52, MeOH)
[실시예 24]
[화합물 24]
융점 : 166(dec.)
IR(KBr, cm-1) : 3430, 2962, 1662, 1530, 1461, 1395, 1371, 1197, 1047
FAB-MS(m/e, (C23H34N4O7S·C6H15N+H)+로 하여) : 612
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.70(3H, d, J=6.3Hz), 0.72(3H, d, J=6.3Hz), 1.06-1.42(3H, m), 1.16(9H, t, J=7.2Hz), 1.34(9H, s), 2.91(1H, dd, J=9.0Hz, 14.4Hz), 3.05-3.20(1H, m), 3.07(6H, q, J=7.2Hz), 3.80-4.00(3H, m), 4.50-4.60(1H, m), 6.75(1H, d, J=8.1Hz), 6.92(1H, t, J=7.7Hz), 7.01(1H, t, J=7.7Hz), 7.14(1H, d, J=1.6Hz), 7.27(1H, d, J=7.7Hz), 7.56(1H, d, J=7.7Hz), 7.85(1H, d, J=8.7Hz), 8.18-8.26(1H, m), 10.76(1H, d, J=1.6Hz)
[실시예 25]
[화합물 25]
융점 : 112-120℃
IR(KBr, cm-1) : 3406, 2962, 1659, 1530, 1464, 1371, 1248, 1215, 1167, 1041
고분해능 FAB-MS(m/e, (C24H36N4O7·C6H15N+Na)+로 하여) :
계산치 : 648. 3406
측정치 : 648. 3361
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.70(3H, d, J=5.8Hz), 0.73(3H, d, J=5.8Hz), 1.15(9H, t, J=7.4Hz), 1.15-1.30(3H, m), 1.34(9H, s), 2.50-2.60(2H, m), 2.88(1H, dd, J=8.7Hz, 14.2Hz), 3.06(6H, q, J=7.4Hz), 3.12-3.24(1H, m), 3.48-3.60(2H, m), 3.80-3.93(1H, m), 4.32-4.43(1H, m), 6.85(1H, d, J=6.7Hz), 6.94(1H, t, J=7.7Hz), 7.02(1H, t, J=7.7Hz), 7.04(1H, d, J=1.8Hz), 7.28(1H, d, J=7.7Hz), 7.53(1H, d, J=7.7Hz), 7.82(1H, t, J=5.1Hz), 8.02(1H, d, J=7.7Hz), 10.78(1H, d, J=1.8Hz)
[실시예 26]
[화합물 26]
융점 : 95-100℃
IR(KBr, cm-1) : 3424, 2968, 1656, 1521, 1170, 1038, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C31H42N4O7H)+로 하여) :
계산치 : 615. 2852
측정치 : 615. 2827
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.74(3H, d, J=6.1Hz), 0.75(3H, d, J=6.1Hz), 1.10-1.40(3H, m), 1.17(9H, t, J=7.3Hz), 1.37(9H, s), 2.45-2.55(2H, m), 2.78-2.90(2H, m), 3.05-3.20(8H, m), 3.90-3.98(1H, m), 4.12-4.22(1H, m), 4.34-4.40(1H, m), 6.72(1H, d, J=8.3Hz), 6.93(1H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H, t, J=7.5Hz), 7.08(1H, d, J=1.5Hz), 7.14-7.24(5H, m), 7.28(1H, d, J=7.5Hz), 7.55(1H, d, J=7.5Hz), 7.87(1H, d, J=7.3Hz), 7.89(1H, d, J=6.7Hz), 10. 76(1H, d, J=1.5Hz)
[실시예 27]
[화합물 27]
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2962, 1713, 1656, 1395, 1248, 1167, 1110
고분해능 FAB-MS(m/e, (C24H37N4O7P+H)+로 하여) :
계산치 : 525. 2479
측정치 : 525. 2502
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.68-0.80(6H, m), 0.90-1.00(12H, t, J=7.3Hz), 1.15-1.65(21H, m), 1.36(9H, s), 2.85-3.00(1H, m), 3.10-3.50(11H, m), 3.82-3.95(1H, m), 4.35-4.48(1H, m), 6.90-7.00(2H, m), 7.02(1H, t, J=7.7Hz), 7.06(1H, brs), 7.29(1H, d, J=7.7Hz), 7.54(1H, d, J=7.7Hz), 7.89-8.02(1H, m), 8.03-8.13(1H, m), 10.80(1H, brs)
[실시예 28]
[화합물 28의 합성]
원료 화합물로서 Boc-Nva-OH 및 βAla-OH를 사용하고, 실시예 1과 동일한 반응을 행하여 화합물 28을 합성하였다.
융점 : 91-93.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3406, 2968, 1656, 1530, 1461, 1395, 1371, 1251, 1167
고분해능 FAB-MS(m/e, (C24H34N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 475. 2556
측정치 : 475. 2543
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.68(3H, t, J=7.2Hz), 0.80-1.05(2H, m), 1.20-1.48(2H, m), 1.36(9H, s), 2.35(2H, dt, J=3.2Hz, 7.1Hz), 2.86(1H, dd, J=9.8Hz, 14.4Hz), 3.08-3.42(3H, m), 3.77-3.88(1H, m), 4.34-4.47(1H, m), 6.86(1H, d, J=7.1Hz), 6.94(1H, t, J=7.6Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz), 7.06(1H, d, J=2.1Hz), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.54(1H, d, J=7.6Hz), 7.92(1H, t, J=5.5Hz), 8.07(1H, d, J=8.1Hz), 10.77(1H, d, J=2.1Hz), 12.20(1H, brs)
선광도 : [α]D=+6.9°(20℃, c 0.63, MeOH)
[실시예 29]
[화합물 29의 합성]
(1) Boc-Leu-DTrp-βAla-OEt의 합성
실시예 1-(2)에서 얻어진 Boc-Leu-DTrp-NHNH239mg을 DMF 0.50ml 용액에 -60℃에서 3.1M 염화수소 -1, 4-디옥산 용액 81μl를 가하였다. 반응액을 -20℃로 승온시킨 후, 아질산 이소아밀 15μl을 가하여 -20-15℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 -60로℃ 냉각하고, βAla-OEt·HCl 17mg을 DMF용액 0.51ml 및 TEA 50μl를 가하여, 5℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축하여, 잔류물을 분취박층 크로마토그래피(머크사제 실리카겔 60F254/클로로포름 : 메탄올=30 : 1)로서 정제하고, 목적물 41mg를 얻었다.
(2) 화합물 29의 합성
(1)에서 얻어진 화합물 20mg의 에탄올 0.20ml용액에, 빙냉하에서, 1N 수산화 나트륨 수용액 45μl를 가하여 같은 온도로 30분간, 실온으로 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 디클로로메탄으로 세척하였다. 수층은 10% 시트르산 수용액으로 pH 3으로 조정하고, 다클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수세, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 감압 농축하고, 표제 화합물 18mg을 무색분말로서 얻었다.
융점 : 103-107℃
IR(KBr, cm-1) : 3406, 2962, 1656, 1527, 1461, 1395, 1371, 1251, 1167, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C25H36N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 489.2713
측정치 : 489.2701
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.68(3H, d, J=5.9Hz), 0.72(3H, d, J=5.9Hz), 1.80-1.28(3H, m), 1.35(9H, s), 2.24-2.44(2H, m), 2.86(1H, dd, J=9.7Hz, 14.4Hz), 3.10-3.25(3H, m), 3.83-3.90(1H, m), 4.34-4.45(1H, m), 6.93(1H, d, J=6.8Hz), 7.02(1H, t, J=8.0Hz), 7.05(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(1H, d, J=8.0Hz), 7.53(1H, d, J=8.0Hz), 7.90(1H, t, J=5.7Hz), 8.09(1H, d, J=8.4Hz), 10.78(1H, d, J=1.9Hz)
[실시예 30]
[화합물 30의 합성]
원료 화합물로서 Boc-MeLeu-OH를 사용하고, 실시예 -(1), (2) 및 실시예 29와 동일한 반응을 시켜서 화합물 30을 얻었다.
융점 : 87.5-89.0℃
IR(KBr, cm-1) : 3316, 2962, 1671, 1521, 1458, 1395, 1371, 1341, 1326, 1155
FAB-MS(m/e, (C26H38N4O6+H)+로 하여) : 503
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.79(6H, brs), 1.10-1.42(3H, m), 1.34+1.36(9H, brs×2), 2.33(2H, t, J=7.0Hz), 2.58+2.60(3H, brs×2), 2.86-3.03(1H, m), 3.06(1H, dd, J=5.0Hz, 14.3Hz), 3.17-3.34(2H, m), 4.26-4.60(2H, m), 6.94(1H, t, J=7.7Hz), 7.03(1H, t, J=7.7Hz), 7.07(1H, d, J=1.9Hz) 7.29(1H, d, J=7.7Hz), 7.56(1H, d, J=7.7Hz), 7.62-7.74+7.76-7.90(1H, m×2), 7.94-8.14(1H, m), 10.79(1H, brs), 12.19(1H,brs)
선광도 : [α]D=-10.5°(20℃, c 0.86, MeOH)
[실시예 31]
[화합물 31의 합성]
원료화합물로서 Gly-OET·HCl을 사용하고, 실시예 실시예 29와 동일한 반응을 시켜 화합물 31을 합성하였다.
융점 : 108-124℃
IR(KBr, cm-1) : 3346, 2962, 1665, 1530, 1395, 1371, 1251, 1167
고분해능 FAB-MS(m/e, (C24H34N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 475.2556
측정치 : 475.2561
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.68(3H, d, J=6.1Hz), 0.72(3H, d, J=6.1Hz), 1.07-1.32(3H, m), 1.34(9H, s), 2.89(1H, dd, J=10.0Hz, 14.4Hz), 3.34-3.49(1H, m), 3.70(1H, dd, J=5.7Hz, 17.6Hz), 3.80(1H, dd, J=5.7Hz, 17.6Hz), 3.80-3.93(1H, m), 4.44-4.55(1H, m), 6.87(1H, d, J=7.6Hz), 6.94(1H, t, J=7.6Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz) 7.08(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.55(1H, d, J=7.6Hz), 8.13(1H, d, J=7.9Hz), 8.24(1H, t, J=5.7Hz), 10.78(1H, d, J=2.0Hz)
[실시예 32]
[화합물 32의 합성]
원료 화합물로서 DMe Trp-OMe·HCl을 사용하고 실시예 1-(1), (2) 및 실시예 29와 동일한 반응을 시켜서 화합물 32을 합성하였다.
융점 : 110-113℃
IR(KBr, cm-1) : 3352, 2962, 2932, 1653, 1536, 1461, 1398, 1371, 1251, 1167, 1104, 741
FAB-MS(m/e, (C26H38N4O6+H)+로 하여) : 503
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.54(3H, d, J=6.6Hz), 0.57(3H, d, J=6.6Hz), 0.77-0.93(2H, m), 0.93-1.08(1H, m), 1.33(9H, s), 2.28-2.40(2H, m), 2.90(3H, s), 3.05-3.40(4H, m), 4.10-4.20(1H, m), 5.33(1H, dd, J=4.1Hz, 11.3Hz), 6.79(1H, d, J=6.5Hz), 6.92(1H, t, J=7.3Hz), 7.02(1H, t, J=7.3Hz), 7.04(1H, brs) 7.27(1H, d, J=7.3Hz), 7.54(1H, d, J=7.3Hz), 7.73-7.78(1H, m), 10.79(1H, brs)
[실시예 33]
(1) Iva-Leu-DTrp-OH의 합성
실시예 1-(1)에 따라서 합성된 Boc-Leu-DTrp-OMe 1.50g에 빙냉하에서 20% 에탄디올 -TFA 용액 10ml을 가하여, 0℃에서 15분간, 계속해서 실온에서 15분간 교반하였다. 이 용액을 감압농축 후 톨루엔을 가하여 다시 한번 감압 농축하고, 이 조작을 3회 반복하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 가하여 초산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조후 용매를 감압 유거하여 얻어진 고체를 디클로로메탄 20ml에 용해하고, 빙냉하에 이소 길초산 0.56g, N-메틸모르포린 0.60ml, HOBT·H2O 0.85g 및 EDCl·HCl 1.06g을 가하여 실온으로 밤새 교반하였다. 반응액을 물, 1N 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세척한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 유거하여 얻어진 잔류물을 메탄올 35ml에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액 3.9ml을 가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축후 물을 가하고 에틸 에테르로 세척하였다. 수층을 1N 염산으로 pH3으로 조정한 후 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조후 감압 유거하여 얻어진 잔류물을 분취하여 박층크로마토그래피(머크사제 실리카겔 60F254/클로로포름 : 메탄올 : 초산=20 : 1 : 1), 이어서 역상 플래시 크로마토그래피(나까라이테크스사제 코스모시일 75C18-OPN/메탄올)로서 정제하고, 목적물 0.55g을 얻었다.
FAB-MS(m/e, (C22H31N3O4+H)+로 하여) : 402
(2)화합물 33의 합성
(1)에서 얻어진 화합물 33mg의 디클로로메탄 3ml 용액에, 실온에서 HOBT·H2O 15.3mg, EDCl·HCl 19.1mg, βAla-OET·HCl 15mg 및 N-메틸몰포린 11μl을 가하여 밤새 교반하였다. 이 용액을 물, 1N 염산, 포화 탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세척후, 무수황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 유거한 다음 얻어진 잔류물을 메탄올 1ml에 용해시키고, 이어서 1N 수산화나트륨 수용액 76μl을 가하여 실온에서 12시간 심하게 교반하였다. 용매를 감압 유거한 후 물을 가하여 에틸에테르로 세척하고, 수층을 1N 염산으로 pH2로 조정하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 엠포아시이트(아날리티켐 인터내셔널사제/클로로포름/메탄올 : 초산=10 : 1 : 1)로 정게하고, 표제화합물 24mg을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 136-140℃
IR(KBr, cm-1) : 3304, 3070, 2962, 1722, 1656, 1545, 1464, 1443, 1392, 1212, 1101
FAB-MS(m/e, (C25H36N4O5+H)+로 하여) :
계산치 : 473.2764
측정치 : 473.2792
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.68(3H, d, J=5.6Hz), 0.74(3H, d, J=5.6Hz), 0.78-0.92(6H, m), 1.08-1.32(4H, m), 1.88-2.02(2H, m), 2.28-2.44(2H, m), 2.85(1H, dd, J=10.3Hz, 14.0Hz), 3.08-3.20(1H, m), 3.20-3.40(2H, m), 4.08-4.18(1H, m), 4.30-4.43(1H, m), 6.95(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.06(1H, d, J=1.2Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.54(1H, d, J=7.5Hz) 7.87-8.04(2H, m), 8.20(1H, d, J=7.5Hz), 10.78(1H, d, J=1.2Hz)
선광도 : [α]D=+6.4℃(20℃, c 0.30, DMSO)
[실시예 34]
[화합물 34의 합성]
원료 화합물로서 DHis-OMe·2HCl을 사용하고 실시예 33-(2) 와 마찬가지인 반응을 행하여 화합물 34을 합성하였다.
융점 : 155-165℃
IR(KBr, cm-1) : 3436, 2962, 1647, 1530, 1395
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H38N6O5+H)+로 하여) :
계산치 : 539.2982
측정치 : 539.3010
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.65-0.88(12H, m), 1.05-1.42(3H, m), 1.88-2.00(3H, m), 2.78-3.70(4H, m), 4.08-4.32(2H, m), 4.39-4.51(1H, m), 6.74(1H, s), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.09(1H, t, J=1.5Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.49(1H, s), 7.56(1H, d, J=7.5Hz), 7.85(1H, d, J=8.1Hz), 7.90-8.06(1H, m), 8.05(1H, d, J=8.4Hz), 10.79(1H, brs)
[실시예 35]
(1)화합물 35의 합성
원료 화합물로서 DAsp(OBzl)-NH2를 사용하고, 실시예29 -(1)과 마찬가지인 반응을 행하여 화합물 35을 합성하였다.
융점 : 159-167℃
IR(KBr, cm-1) : 3424, 1680, 1515, 1371, 1170, 745
고분해능 FAB-MS(m/e, (C33H43N5O7+H로 하여) :
계산치 : 622.3241
측정치 : 622.3243
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm) : 0.64(3H, d, J=5.2Hz), 0.68(3H, d, J=5.2Hz), 1.05-1.40(3H, m), 1.32(9H, s), 2.64(1H, dd, J=8.6Hz, 16.1Hz), 2.85-2.95(2H, m), 3.20-3.40(1H, m), 3.80-3.90(1H, m), 4.35-4.44(1H, m), 4.58-4.68(1H, m), 5.07(1H, d, J=12.5Hz), 5.13(1H, d, J=12.5Hz), 6.92(1H, brs), 6.93(1H, d, J=8.1Hz), 6.94(1H, t, J=7.7Hz), 7.03(1H, t, J=7.7Hz), 7.12(1H, d, J=2.0Hz), 7.21(1H, brs), 7.30(1H, d, J=7.7Hz), 7.35(5H, s), 7.55(1H, d, J=7.7Hz), 8.04(1H, d, J=8,3Hz), 8.23(1H, d, J=7.6Hz), 10.80(1H, d, J=2.0Hz)
(2) 화합물 36의 합성
(1)에서 얻어진 화합물35 51mg의 메탄올 5.0mg용액에 10%팔라듐-탄소 50mg을 가하여, 1기압의 수소기류하에서, 실온으로 4시간 심하게 교반하였다. 축매를 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 에틸 에테르를 가하고 분쇄하여 표제화합물 29mg을 무색분말로서 얻었다.
융점 : 145-156℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2962, 1677, 1518, 1167, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H37N5O7+H)로 하여) :
계산치 : 532.2771
측정치 : 532.2776
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm) : 0.64(3H, d, J=5.3Hz), 0.69(3H, d, J=5.3Hz), 1.05-1.23(3H, m), 1.34(9H, s), 2.40-2.50(1H, m), 2.60(1H, dd, J=5.8Hz, 14.8Hz), 2.89(1H, dd, J=10.3Hz, 14.8Hz), 3.22(1H, dd, J=3.4Hz, 14.8Hz), 3.80-3.90(1H, m), 4.33-4.42(1H, m), 4.45-4.55(1H, m), 6.92(1H, d, J=6.6Hz), 6.94(1H, t, J=7.4Hz), 7.03(1H, t, J=7.4Hz), 7.07(2H, brs), 7.12(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, d, J=7.4Hz), 7.55(1H, d, J=7.4Hz), 8.06(1H, d, J=8.2Hz), 8.23(1H, d, J=7.7Hz), 10.80(1H, d, J=2.0Hz)
이하의 실시예36-43에서는, 각각 대응하는 아미노산 벤질 에스테르를 사용하고, 실시예35와 동일한 반응을 시켜서 화합물37-45를 합성하였다.
[실시예 36]
(1)화합물 37
융점 : 97-99℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 1518, 1461, 1392, 1371, 1251, 1170, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C33H43N5O7+H로 하여) :
계산치 : 622.3241
측정치 : 622.3226
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm) : 0.71(3H, d, J=5.1Hz), 0.72(3H, d, J=5.1Hz), 1.12-1.30(3H, m), 1.33(9H, s), 2.43-2.49(1H, m), 2.76(1H, dd, J=6.2Hz, 16.0Hz), 2.90(2H, dd, J=9.5Hz, 14.4Hz), 3.08(1H, dd, J=4.5Hz, 14.4Hz), 3.86-3.95(1H, m), 4.37-4.46(1H, m), 4.57-4.65(1H, m), 5.05(2H, s), 6.79(1H, d, J=7.6Hz), 6.93(1H, t, J=7.7Hz), 7.02(1H, t, J=7.7Hz), 7.10(1H, d, J=1.4Hz), 7.20(2H, d, J=9.4Hz), 7.29(1H, dJ=7.7Hz), 7.32-7.38(5H, m), 7.55(1H, d, J=7.7Hz), 8.02(1H, d, J=7.2Hz), 8.30(1H, d, J=8,6Hz), 10.80(1H, d, J=1.4Hz)
(2) 화합물 38
융점 : 128-147℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2962, 1677, 1521, 1398, 1371, 1167
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H37N5O7+H)로 하여) :
계산치 : 532.2772
측정치 : 532.2794
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm) : 0.70(3H, d, J=5.5Hz), 0.72(3H, d, J=5.5Hz), 1.10-1.28(3H, m), 1.34(9H, s), 2.37(1H, dd, J=7.4Hz, 16.5Hz), 2.63(1H, dd, J=6.0Hz, 16.5Hz), 2.91(1H, dd, J=9.5Hz, 14.6Hz), 3.10(1H, dd, J=4.3Hz, 14.6Hz), 3.84-3.39(1H, m), 4.38-4.55(2H, m), 6.79(1H, d, J=7.9Hz), 6.94(1H, t, J=8.0Hz), 7.03(1H, t, J=8.0Hz), 7.10(1H, d, J=2.3Hz), 7.11(1H, brs), 7.15(1H, brs), 7.29(1H, d, J=8.0Hz), 7.56(1H, d, J=8.0Hz), 7.98(1H, d, J=7.1Hz), 8.23(1H, d, J=7.7Hz), 10.79(1H, d, J=2.3Hz)
[실시예 37]
[화합물 39]
융점 : 119-122℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2962, 1662, 1518, 1461, 1395, 1371, 1251, 1164, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C31H40N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 565.3026
측정치 : 565.3036
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm) : 0.70(6H, d, J=6.6Hz), 1.02-1.45(3H, m), 1.34(9H, s), 2.84(1H, dd, J=10.3Hz, 15.0Hz), 2.94(1H, dd, J=7.6Hz, 13.5Hz), 3.03-3.18(2H, m), 3.84-3.97(1H, m), 4.25-4.38(1H, m), 4.43-4.58(1H, m), 6.72(1H, d, J=8.3Hz), 6.93(1H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H, t, J=7.5Hz), 7.05(1H, d, J=1.8Hz), 7.13-7.26(5H, m), 7.28(1H, d, J=7.5Hz), 7.54(1H, d, J=7.5Hz), 7.93-8.03(1H, m), 7.94(1H, d, J=8.9Hz), 10.77(1H, brs),
[실시예 38]
[화합물 40]
융점 : 128-132℃
IR(KBr, cm-1) : 3424, 2926, 1671, 1518, 1461, 1371, 1251, 1167
고분해능 FAB-MS(m/e, (C30H38N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 551.2869
측정치 : 551.2894
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm) : 0.74+0.80(6H, 2×d, J=6.2Hz, J=6.2Hz), 1.03-1.26(3H, m), 1.26+1.30(9H, s×2), 2.81(1H, dd, J=9.5Hz, 14.6Hz), 3.01-3.55(1H, m), 3.89-3.55(1H, m), 3.89-4.19(1H, m), 4.40-4.73(1H, m), 5.04-5.18(1H, m), 6.73+6.79(1H, d×2, J=8.3Hz, J=8.3Hz), 6.69+6.98(1H, t×2, J=7.4Hz, J=7.8Hz), 7.05(1H, t, J=7.4Hz), 7.11(1H, d, J=1.5Hz), 7.22-7.37(5H, m), 7.39(1H, d, J=7.4Hz), 7.54+7.61(1H, d×2, J=8.1Hz, J=8.1Hz), 7.90-7.96+8.35-8.46(1H, m×2), 10.83+10.86(1H, brs×2)
[실시예 39]
[화합물 41]
융점 : 107-115℃
IR(KBr, cm-1) : 3346, 3064, 2962, 1662, 1524, 1461, 1395, 1371, 1251, 1164, 1104
고분해능 FAB-MS(m/e, (C25H38N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 489.2713
측정치 : 489.2711
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6δppm) : 0.68(3H, d, J=6.3), 0.69(3H, d, J=5.8Hz), 0.95-1.25(3H, m), 1.28(3H, d, J=7.5Hz), 1.33(9H, s), 2.86(1H, dd, J=10.2Hz, 14.4Hz), 3.18(1H, dd, J=4.4Hz, 14.4Hz), 3.85(1H, dt, J=7.3Hz, 7.3Hz), 4.22(1H, dq, J=7.3Hz, 7.5Hz), 4.53(1H, ddd, J=4.4Hz, 7.3Hz, 10.2Hz), 6.80(1H, d, J=7.3Hz), 6.93(1H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H, t, J=7.5Hz), 7.08(1H, d, J=1.4Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.58(1H, d, J=7.5Hz), 8.06(1H, d, J=7.3Hz), 8.12(1H, d, J=7.3Hz), 10.78(1H, d, J=1.4Hz), 12.42(1H, brs)
[실시예 40]
[화합물 42]
융점 : 102-113℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2926, 1665, 1515, 1464, 1389, 1371, 1242, 1167, 1104, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H36N4O6S+H)+로 하여) :
계산치 : 557.2433
측정치 : 557.2440
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm) : 0.63-0.91(6H, m), 0.98-1.26(3H, m), 1.31+1.33(9H, s×2), 2.86-3.02(1H, m), 3.85-4.02(1H, m), 4.54-4.72(1H, m), 5.34-5.67(1H, m), 6.70+6.75(1H, d×2, J=8.7Hz), 6.92-6.96(2H, m), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.08-7.28(3H, m), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.37-7.47(1H, m), 7.37-7.66(1H, m), 7.93-8.14(1H, m), 10.80(1H, d, J=1.2Hz)
[실시예 41]
[화합물 43]
융점 : 119-128℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2968, 1662, 1518, 1464, 1395, 1371, 1254, 1167
고분해능 FAB-MS(m/e, (C27H40N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 517.3026
측정치 : 517.3038
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm) : 0.69(6H, d, J=6.1Hz), 0.88(3H, d, J=6.6Hz), 0.90(3H, d, J=4.6Hz), 0.98-1.30(3H, m), 1.33(9H, s), 2.00-2.14(1H, m), 2.86(1H, dd, J=10.1Hz, 15.0Hz), 3.14(1H, dd, J=3.4Hz, 15.0Hz), 3.90(1H, ddd, J=4.6Hz, 6.6Hz), 4.14(1H, dd, J=5.9Hz, 8.4Hz), 4.60(1H, ddd, J=3.4Hz, 7.8Hz, 10.1Hz), 6.75(1H, d, J=7.7Hz), 6.93(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.45Hz), 7.07(1H, d, J=2.0Hz), 7.28(1H, d, J=7.5Hz), 7.57(1H, d, J=7.5Hz), 7.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.99(1H, d, J=7.8Hz), 10.78(1H, d, J=2.0Hz)
[실시예 42]
[화합물 44]
융점 : 119-124℃
IR(KBr, cm-1) : 3406, 1674, 1605, 1530, 1449, 1395, 1371, 1248, 1167
고분해능 FAB-MS(m/e, (C32H41N5O7+H)+로 하여) :
계산치 : 608.3084
측정치 : 608.3053
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm) : 0.63(3H, d, J=5.7Hz), 0.68(3H, d, J=5.7Hz), 1.05-1.37(3H, m), 1.26(9H, s), 2.65(1H, dd, J=8.7Hz, 16.6Hz), 2.85(1H, dd, J=5.4Hz, 16.6Hz), 2.91(1H, dd, J=10.8Hz, 14.7Hz), 3.17-3.30(1H, m), 3.38-3.93(1H, m), 4.37-4.47(1H, m), 4.70-4.81(1H, m), 6.93(1H, t, J=7.3Hz), 7.00-7.10(3H, m), 7.14(1H, d, J=2.0Hz), 7.28(2H, t, J=7.8Hz), 7.29(1H, d, J=7.3Hz), 7.55(1H, d, J=7.3Hz), 7.63(2H, d, J=7.8Hz), 8.14(1H, d, J=8.1Hz), 8.34(1H, d, J=7.1Hz), 9.44(1H, s), 10.81(1H, d, J=2.0Hz)
[실시예 43]
[화합물 45]
융점 : 121-126℃
IR(KBr, cm-1) : 3334, 1665, 1602, 1539, 1449, 1371, 1251, 1164
FAB-MS(m/e, (C32H41N5O7+H)+로 하여) : 608
+H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm) : 0.72(6H, d, J=6.4), 1.10-1.40(3H, m), 1.31(9H, s), 2.44-2.52(1H, m), 2.69(1H, dd, J=6.1Hz, 16.6Hz), 2.94(1H, dd, J=9.7Hz, 14.6Hz), 3.11(1H, dd, J=4.9Hz, 14.6Hz), 3.90-4.01(1H, m), 4.40-4.52(1H, m), 4.69-4.52(1H, m), 4.69-4.76(1H, m), 6.81(1H, d, J=8.2Hz), 6.95(1H, t, J=7.9Hz), 7.04(2H, t, J=7.9Hz), 7.14(1H, d, J=2.0Hz), 7.28(2H, t, J=7.9Hz), 7.30(1H, d, J=7.9Hz), 7.58(1H, d, J=7.9Hz), 7.67(2H, d, J=7.9Hz), 8.07(1H, d, J=6.8Hz), 8.51(1H, d, J=8.1Hz), 9.77(1H, s), 10.81(1H, d, J=2.0Hz)
[실시예 44]
[화합물 46의 합성]
원료 화합물로서 DAsp(OBzl)-OBzl·TosOH를 사용하고, 실시예33-(2) 및 35-(2)와 동일한 반응을 시켜서 화합물 46을 합성하였다.
융점 : 132-134℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 3064, 2962, 1738, 1650, 1530, 1464, 1392, 1371, 1344, 1221
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H36N4O7+H)+로 하여) : 517
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm) : 0.67(3H, d, J=6.3Hz), 0.70-0.79(3H, m), 0.79-1.00(6H, m), 1.00-1.32(4H, m), 1.85-2.04(2H, m), 2.48-2.58(1H, m), 2.72(1H, dd, J=6.4Hz, 15.0Hz), 2.85(1H, dd, J=10.4Hz, 14.8Hz), 3.10-3.25(1H, m), 4.12-4.23(1H, m), 4.44-4.62(2H, m), 6.95(1H, t, J=7.5Hz), 7.04(1H, t, J=7.5Hz), 7.09(1H, d, J=1.2Hz), 7.28(1H, d, J=7.5Hz), 7.57+7.58(1H, d×2, J=7.5Hz, J=7.5Hz), 7.85+7.86(1H, d×2, J=9.8Hz, J=9.8Hz), 8.12+8.15(1H, d×2, J=8.5Hz, J=8.5Hz), 8.24-8.31(1H, m), 10.77(1H, d, J=1.2Hz)
선광도 : [α]D=+8.3℃(20℃, c 0.64, DMSO)
[실시예 45]
[화합물 47 및 48의 합성]
(1) N-[(1-페르히드로아제피닐)카르보닐]-L-로이신 벤질 에스테르의 합성
Leu-OBzl·TosOH1.97g 및 CDI 0.85g을 THE10ml에 현탁하고, 빙냉하에서, TEA 0.73ml을 5분 걸쳐 적하하고, 같은 온도로 1시간 교반후, 페르히드로 아제핀0.67ml을 가하고 다시 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 물100ml중에 붓고 생선된 침전을 여과하여 목적물 1.75g을 얻었다.
FAB-MS(m/e, (C20H30N2OO3+H)+로 하여) : 365
(2) N-[(1-페르히드로아제피닐)카르보닐]-L-로이신의 합성
(1)에서 얻어진 화합물1.75g을 메탄올30ml에 용해시키고, 10%팔라듐-탄소0.30g을 가하여, 1기압의 수소기류하 실온에서 1.5시간 심하게 교반하였다. 촉매를 여과후, 여과액을 감압 농축하여 목적물1.20g을 무색 거품모양 물질로서 얻었다.
FAB-MS(m/e, (C13H24N2O3+H)+로 하여) : 257
(3)N-[N-[(1-페르히드로아제피닐)카르보닐]-L-로이실]-D-트립토판 메틸에스테르의 합성
(2)에서 얻어진 화합물1.08g 및 DTrp-OMe·HCl 1.02g을 DMF10ml에 용해하고, 빙내하에 TEA 0.57ml, HOBT·H2O 613mg 및 EDCI·HCI 805mg을 가하고, 같은 온도로 1.5시간, 다시 실온으로 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 초산에틸로서 추출하였다. 유기층은 1N염산 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조후, 감압 농축하였다. 잔류물을 중압액체 크로마토그래피 (머크사제 로우바 컬럼 리크로플렙 S160/디클로로메탄 : 메탄올=30 : 1)로 정제하여 목적물 1.55g을 무색분말로서 얻었다.
FAB-MS(m/e, (C25H36N4O4+H)+로 하여) : 457
(4) N-[N-[(1-페르히드로아제피닐)카르보닐]-L-로이실]-D-트립토판의 합성
(3)에서 얻어진 화합물 1.29g을 메탄올 5.0ml에 용해시키고, 빙냉하에 1N수산화나트륨 수용액 3.1ml을 가하고, 실온으로 2시간 교반하였다. 반응액에 1N염산 3.1ml을 가한후 감압 농축하였다. 잔류물을 초산에틸에 용해시키고, 1N 염산 및 포화 식염수로서 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올(5ml-초산에틸(30ml)-헥산(60ml)에서 재결정하고, 목적물 0.971g을 무색결정으로서 얻었다.
FAB-MS(m/e, (C24H34N4O4+H)+로 하여) : 443
(5) 화합물 47의 합성
(4)에서 얻어진 화합물 44mg 및 DHis-OMe·2HCI 129mg을 DMF 1.0ml에 용해시키고, 빙냉하에서 TEA 33μl, HOBT·H2O 18mg 및 EDCl·HCl 23mg을 가하고, 빙냉하 2시간, 실온으로 5시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조후, 감압 농축하였다. 잔류물을 분취하여 박층 크로마토그래피(머크사제 실리카겔 60F254/클로로포름 : 메탄올 =10 : 1)로서 정제하고, 표제 화합물 49mg을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 115-123℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2932, 1743, 1671, 1536
고분해능 FAB-MS(m/e, (C31H43N7O5+H)+로 하여) :
계산치 : 594.3404
측정치 : 594.3375
1H-NMR(300NHz, CDCl3, αppm) : 0.86(3H, d, J=5.9Hz), 0.87(3H, d, , J=5,9Hz), 1.40-1.70(11H, m), 2.97(1H, dd, J=10.3Hz, 14.9Hz), 3.10-3.35(6H, m), 3.44-3.52(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.71(3H, s), 4.50-4.57(1H, m), 4.64(1H, d, J=6.5Hz), 4.73-4.80(1H, m), 6.29(1H, d, J=8.3Hz), 6.72(1H, s), 6.79(1H, s), 7.10(1H, dt, J=1.2Hz, 7.7Hz), 7.19(1H, dt, J=1.2Hz, 7.7Hz), 7.27(1H, s), 7.40(1H, dd, J=1.2Hz, 7.7Hz), 7.46(1H, d, J=7.3Hz), 7.55(1H, dd, J=1.2Hz, 7.7Hz), 8.35(1H, brs)
(6) 화합물 48의 합성
(5)에서 얻어진 화합물 47 32mg를 메탄올 0.30ml에 용해시키고, 1N수산화나트륨 수용액 80μl을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산 80μl을 가하여 감압 농축하고, 잔류물을 물 10ml에 용해시켜 셉-팩 C18카아트릿지(워터어즈사제)에 통액시켜 목적물 유지시키고, 카아트릿지를 물로 세척한후 메탄올로서 용리하였다. 용리액을 감압 농축하고, 잔류물에 에틸 에테르를 가하여 분쇄하고, 표제 화합물 31mg을 무색분말로서 얻었다.
융점 : 157-162℃
IR(KBr, cm-1) : 3406, 2926, 2860, 1629, 1533, 1464, 1446, 1396, 743
FAB-MS(m/e, (C30H41N7O5+H)+로 하여) : 580
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm) : 0.72(3H, d, J=6.1Hz), 0.76(3H, d, J=6.1Hz), 1.15-1.65(11H, m), 2.84(1H, dd, J=10.0Hz, 14.9Hz), 2.93-3.05(2H, m), 3.20-3.50(5H, m), 4.00-4.08(1H, m), 4.35-4.52(2H, m), 6.02(1H, d, J=7.1Hz), 6.02(1H, d, J=7.1Hz), 6.82(1H, s), 6.94(1H, t, J=7.6Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz), 7.07(1H, d, J=2.3Hz), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.54(1H, s), 7.55(1H, d, J=7.6Hz), 8.02(1H, d, J=8.3Hz), 8.30(1H, d, J=7.7Hz), 10.76(1H, d, J=2.3Hz)
이하의 실시예 46-48에서는, 각각 대응하는 아미노산을 사용하고, 실시예45-(5), (6)과 동일한 반응을 시켜서 화합물 49-53을 합성하였다.
[실시예 46]
(1) 화합물 49
융점 : 114-116℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 1750, 1668, 1635, 1521, 1469, 1444, 741
FAB-MS(m/e, (C36H46N6O5+H)+로 하여) : 643
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm) : 0.71(3H, d, J=5.8Hz), 0.76(3H, d, J=5.8Hz), 1.14-1.65(11H, m), 2.82(1H, dd, J=10.2Hz, 14.5Hz), 3.08-3.30(7H, m), 3.50(3H, s), 3.96-4.06(1H, m), 4.46-4.54(2H, m), 6.07(1H, d, J=7.1Hz), 6.93(1H, t, J=7.9Hz), 7.00(2H, t, J=7.9Hz), 7.06(1H, t, J=7.9Hz), 7.06(1H, d, J=2.0Hz), 7.17(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, d, J=7.9Hz), 7.33(1H, d, J=7.9Hz), 7.46(1H, d, J=7.9Hz), 7.53(1H, d, J=7.0Hz), 8.05(1H, d, J=7.5Hz), 8.44(1H, d, J=7.5Hz), 10.77(1H, d, J=2.0Hz), 10.83(1H, d, J=2.0Hz)
(2) 화합물 50
융점 : 148-153℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2932, 1638, 1521, 1464, 1443, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C35H44N6O5+H)+로 하여) :
계산치 : 629.3452
측정치 : 629.3424
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm) : 0.73(3H, d, J=7.2Hz), 0.75(3H, d, J=7.2Hz), 1.14-1.65(11H, m), 2.75-2.90(1H, m), 3.00-3.35(7H, m), 4.05-4.16(1H, m), 4.20-4.33(1H, m), 4.39-4.50(1H, m), 6.02(1H, d, J=6.9Hz), 6.92(2H, t, J=7.6Hz), 7.01(2H, t, J=7.6Hz), 7.04(1H, brs), 7.28(2H, d, J=7.6Hz), 7.51(2H, d, J=7.6Hz), 7.85-8.03(2H, m), 10.72(1H, brs), 10.75(1H, brs)
선광도 : [α]D=+25.2℃(20℃, c 0.38, MeOH)
[실시예 47]
(1) 화합물 51
융점 : 169-173℃
IR(KBr, cm-1) : 3292, 2932, 1737, 1635, 1527, 1461, 1443, 1305, 1197, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C29H43N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 5472.3342
측정치 : 5472.3382
1H-NMR(300MHz, CDCl3, αppm) : 0.83(6H, d, J=6.1Hz), 1.09(3H, d, J=6.9Hz), 1.42-1.72(1H, m), 2.22(1H, dd, J=8.0Hz, 15.4Hz), 2.52(1H, dd, J=4.9Hz, 15.4Hz), 3.14-3.55(6H, m), 3.62(3H, s), 3.76-3.87(1H, m), 4.25-4.38(1H, m), 4.58(1H, d, J=6.7Hz), 4.73-4.80(1H, m), 6.21(1H, d, J=8.8Hz), 7.05(1H, d, J=7.9Hz), 7.08(1H, d, J=1.3Hz), 7.10(1H, dt, J=1.3Hz, 7.5Hz), 7.19(1H, dt, J=1.3Hz, J=7.5Hz), 7.35(1H, dd, J=1.3Hz, 7.5Hz), 7.61(1H, dd, J=1.3Hz, 7.5Hz), 8.08(1H, d, J=1.3Hz)
(2) 화합물 52
융점 : 117-120℃
IR(KBr, cm-1) : 3322, 2932, 1716, 1638, 1536, 1461, 1299, 1194, 741
고분해능 FAB-MS(m/e,(C28H41N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 528.3186
측정치 : 528.3203
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm) : 0.69(3H, d, J=6.2Hz), 0.76(3H, d, J=6.2Hz), 1.12(3H, d, J=6.5Hz), 1.10-1.65(11H, m), 2.12(1H, dd, J=9.2Hz, 15.5Hz), 2.36(1H, dd, J=4.9Hz, 15.5Hz), 2.84(1H, dd, J=10.5Hz, 14.7Hz), 3.17-3.41(5H, m), 3.89-3.98(1H, m), 4.00-4.17(1H, m), 4.28-4.36(1H, m), 6.08(1H, d, J=6.6Hz), 6.94(1H, dt, J=1.3Hz, 7.6Hz), 7.03(1H, dt, J=1.3Hz, 7.6Hz), 7.07(1H, d, J=1.8Hz), 7.29(1H, dd, J=1.3Hz, 7.6Hz), 7.53(1H, dd, J=1.3Hz, 7.6Hz), 7.87(1H, d, J=8.1Hz), 8.11(1H, d, J=8.5Hz), 10.76(1H, d, J=1.8Hz), 12.11(1H, brs)
[실시예 48]
[화합물 53]
융점 : 151-159℃
IR(KBr, cm-1) : 3322, 2932, 1641, 1533, 1461, 1212, 1047
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H39N5O6S+H)+로 하여) :
계산치 : 550.2699
측정치 : 550.2724
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm): 0.71+0.80(3H, d×2, J=6.0Hz, J=6.0Hz), 0.78+0.85(3H, d×2, J=6.0Hz, J=6.0Hz), 1.23-1.66(11H, m), 2.50-2.60(2H, m), 2.88(1H, dd, J=9.7Hz, 15.2Hz), 3.04(1H, dd, J=6.0Hz, 15.2Hz), 3.18-3.48(6H, m), 3.98-4.15(1H, m), 4.29-4.40(1H, m), 6.08(1H, d, J=7.3Hz), 6.93(1H, t, J=7.9Hz), 7.03(1H, t, J=7.9Hz), 7.05(1H, d, JK=2.2Hz), 7.29(1H, d, J=7.9Hz), 7.50+7.52(1H, d×2, J=7.9Hz, J=7.9Hz), 7.62+8.01(1H, d×2, J=7.8Hz, J=8.5Hz), 7.80+7.97(1H, t×2, J=5.5Hz, J=5.5Hz), 10.78(1H, d, J=2.2Hz)
[실시예 49]
[화합물 30의 합성]
(1)Z-DTrp-βAla-OEt의 합성
Z-DTrp-OH 3.21g 및 βAla-OEt·HCl 1.49g을 디클로로메탄 30ml에 현탁하여 N-메틸모르포린 1.05g 및 HOBT, H2O를 가하고, 빙냉항서 EDCl, HCl 1.99g을 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산나트륨 수용액, 1N염산 및 포화식염수로 순차 세척후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 유거하여 얻어진 잔류물을 드라이컬럼 플래시 크로마토그래피(머크사제 실리카겔 60/디클로로메탄 : 메탄올=30 : 1)정제하고, 목적물 3.02g을 얻었다.
FAB-MS(m/e, (C24H27N3O5+H)+로 하여) : 438
(2)DTrp-βAla-OEt의 합성
(1)에서 얻어진 화합물 650mg을 메탄올 10ml에 용해시키고, 10%팔라듐-탄소 118mg을 가하여, 수소기류하, 실온상압에서 심하게 밤새 교반하였다. 세라이트 여과로 촉매를 여거후 감압하에서 용매를 유거하고,
FAB-MS(m/e, (C16H21N3O3+H)+로 하여) : 304
(3)Boc-MeLeu-DTrp-βAla-OEt의 합성
(2)에서 얻어진 화합물 605mg, Boc-MeLeu-OH490mg 및 HOBT, H2O 306mg을 디클로로메탄 10ml에 용해시키고, 빙냉하에서 EDCl, HCl 383mg을 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소 나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세척후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 유거후, 얻어진 잔류물을 중압액체 크로마토그래피(머크사제 로우바 칼럼 리크로플렙 S160/디클로로메탄 : 메탄올=40 : 1)로서 정제하고, 목적물 726mg을 얻었다.
FAB-MS(m/e, (C27H52N4O6+H)+로 하여) : 531
(4)화합물 30의 합성
(3)에서 얻어진 화합물 56.1mg을 실시예 29-(2)와 마찬가지의 방법으로 알칼리 가수분해시키고, 화합물 3053.1mg을 담황색 분말로서 얻었다.
상기에서 얻어진 화합물의 융점, IR, FAB-MS,1H-NMR 및 선광도는, 실시예 30에 의해 얻어진 화합물 30의 것과 일치하였다.
[실시예 50]
[화합물 54의 합성]
원료 화합물로서 Boc-Ile-OH를 사용하고, 실시예 49-(3), (4)와 동일한 반응을 시켜서 화합물 54를 합성하였다.
융점 : 113-114.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3328, 2974, 2932, 1653, 1536, 1461, 1395, 1371, 1248, 1167, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C25H36N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 489.2713
측정치 : 489.2701
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, αppm): 0.47(3H, d, J=6.6Hz), 0.65(3H, t, J=7.1Hz), 0.77-0.97(1H, m), 1.10-1.26(1H, m), 1.36(9H, s), 1.36-1.56(1H, m), 2.28-2.39(2H, m), 2.89(1H, dd, J=9.3Hz, 14.9Hz), 3.14(1H, dd, J=3.9Hz, 14.9Hz), 3.16-3.32(2H, m), 3.73(1H, t, J=7.5Hz), 4.38-4.49(1H, m), 6.74(1H, d, J=7.5Hz), 6.94(1H, t, J=7.6Hz), 7.02(1H, t, J=7.6Hz), 7.08(1H, d, J=1.1Hz), 7.28(1H, d, J=7.6Hz), 7.54(1H,d, J=7.6Hz), 7.92(1H, t, J=5.3Hz), 8.10(1H,d, J=8.1Hz), 10.74(1H, d, J=1.1Hz), 12.19(1H, brs)
선광도 : [α]D=+10.3℃(20℃, c 0.64, DMSO)
[실시예 51]
[화합물 55의 합성]
(1)Leu-DTrp-β-OEt의 합성
실시예 29-(1)에서 얻어진 Boc-Leu-DTrp-B-Ala-OEt 760mg에, 빙냉하 20% 에탄디올-TEA 용액 25ml을 가하여 같은 온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 감압농축후 톨루엔을 가하여 다시 한번 감압농축하고, 이 조작을 3회 반복하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 에테르 약 5ml에 용해시켜 헥산 약 10ml을 가하고, 생성된 침전을 여과후 진공하 건조시키고, TFA, Leu-DTrp-β-Ala-OEt 781mg을 담황색 고체로서 얻었다. 다시 이고체 781mg에 포화탄산 수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조후 감압 농축하여 목적물 479mg을 얻었다.
(2)N-[N(N-테노일-L-로이실)-D-트립토필]-β-알라닌에틸에스테르의 합성
2-티오펜카르본산 16.6mg, HOBT, H2O 21.6mg 및 EDCl, HCl 27.0mg의 디클로로메탄 1ml용액에, (1)에서 얻어진 화합물 49.0mg의 디클로로메탄 1ml용액에 가하여 실온으로 밤새 교반하였다. 반응액을 물, 포화탄화수소 나트륨 수용액, 1N염산 및 포화식염수로 순차 세척후, 무수황산 나트륨으로 건조하여 감압농축후, 얻어진 잔류물을 분취하여 박층 크로마토그래피(머그사제 실리카겔 60F254/클로로포름 : 메탄올=10 : 1)로서 정제하여, 목적물 48.3mg을 얻었다.
(3)화합물 55의 합성
(2)에서 얻어진 화합물 42.9mg을 에탄올 1ml에 용해시키고, 1N수산화나트륨 수용액 90μl를 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압유거후, 얻어진 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 에테르를 사용하여 에테르 가용물을 제거하였다. 수층을 1N염산으로 pH3으로 조정한 후, 초산에틸로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압유지하고, 표제화합물 39.3mg을 얻었다.
융점 : 105-107℃
IR(KBr, cm-1) : 3414, 2962, 1719, 1638, 1548, 1464, 1425, 1362, 1341, 1290
고분해능 FAB-MS(m/e, (C25H30N4O6S+H)+로 하여) :
계산치 : 499.2015
측정치 : 499.2011
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.73(3H, d, J=6.0Hz), 0.78(3H, d, J=6.0Hz), 1.19-1.43(3H, m), 2.38(2H, t, J=7.2Hz), 2.88(1H, dd, J=10.0Hz, 14.4Hz), 3.11-3.35(3H, m), 4.31-4.48(2H, m), 6.92(1H, t, J=7.7Hz,), 7.02(1H, t, J=7.7Hz), 7.08(1H, d, J=2.2Hz), 7.11(1H, dd, J=3.8Hz, 5.1Hz), 7.29(1H, dd, J=7.7Hz), 7.56(1H, d, J=7.7Hz), 7.75(1H, dd, J=1.4Hz, 5.1Hz), 7.87(1H, dd, J=1.4Hz, 3.8Hz), 7.98(1H, t, J=8.0Hz), 8.30(1H,d, J=8.3Hz), 8.46(1H, d, J=7.3Hz), 10.77(1H, d, J=2.2Hz), 12.18(1H, brs)
이하의 실시예 52-61에서는, 각각 대응하는 카르본산을 사용하고, 실시예 51-(2), (3)과 동일한 반응을 시켜서 화합물 56-65를 합성하였다.
[실시예 52]
[화합물 56]
융점 : 100-112℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 3100, 2956, 1719, 1644, 1548, 1461, 1443, 1341, 1284
고분해능 FAB-MS(m/e, (C25H30N4O5S+H)+로 하여) :
계산치 : 499.2015
측정치 : 499.2031
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.73(3H, d, J=6.0Hz), 0.78(3H, d, J=6.0Hz), 1.19-1.42(3H, m), 2.38(2H, t, J=7.2Hz), 2.88(1H, dd, J=10.0Hz, 14.7Hz), 3.12-3.35(3H, m), 4.30-4.45(2H, m), 6.92(1H, t, J=8.0Hz), 7.02(1H, t, J=8.0Hz), 7.08(1H, d, J=1.8Hz), 7.29(1H, t, J=8.0Hz), 7.51-7.60(3H, m), 7.99(1H, t, J=5.6Hz), 8.20(1H, dd, J=1.4Hz, 2.8Hz), 8.26(1H, d, J=6.8Hz), 8.27(1H, d, J=8.5Hz), 10.77(1H, d, J=1.8Hz), 12.18(1H, brs)
[실시예 53]
[화합물 57]
융점 : 131-132℃
IR(KBr,cm-+) : 3418,2962,1719,1653,1596,1533,1464,1443,1341,1290
고분해능 FAB-MS(m/e,(C25H30N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 483.2244
측정치 : 483.2230
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.71-0.81(6H, m), 1.20-1.43(3H, m), 2.17-2.28(2H, m), 2.89(1H, dd, J=9.5Hz, 14.4Hz), 3.10-3.40(3H, m), 4.34-4.48(2H, m), 6.60(1H, dd, J=1.4Hz, 3.2Hz), 6.91(1H, t, J=7.1Hz), 7.01(1H, t, J=7.1Hz), 7.06(1H, d, J=1.5Hz), 7.22(1H, d, J=3.2Hz), 7.28(1H, d, J=7.1Hz), 7.55(1H, d, J=7.1Hz), 7.81(1H, d, J=1.4Hz), 8.06-8.15(1H, m), 8.49(1H, d, J=8.7Hz), 8.31(1H, d, J=8.1Hz), 10.77(1H, brs), 12.15(1H, brs)
[실시예 54]
[화합물 58]
융점 : 103-110℃
IR(KBr, cm-1) : 3322, 2962, 1722, 1647, 1539, 1461, 1443, 1392, 1344, 1236, 1197, 1164, 1071
고분해능 FAB-MS(m/e, (C25H30N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 483.2244
측정치 : 483.2216
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.72(3H, d, J=5.9Hz), 0.77(3H, d, J=5.8Hz), 1.20-1.40(3H, m), 2.37(2H, t, J=7.1Hz), 2.88(1H, dd, J=10.3Hz, 14.7Hz), 3.08-3.35(3H, m), 4.30-4.45(2H, m), 6.90(1H, dd, J=0.9Hz, 1.8Hz), 6.93(1H, dt, J=0.8Hz, 7.5Hz), 7.03(1H, dt, J=0.8Hz, 7.5Hz), 7.08(1H, d, J=1.6Hz), 7.28(1H, d, J=7.5Hz), 7.56(1H, d, J=7.5Hz), 7.70(1H, dd, J=1.5Hz, 1.8Hz), 7.99(1H, t, J=5.4Hz), 8.16(1H, d, J=7.2Hz), 8.22(1H, dd, J=0.9Hz, 1,5Hz), 8.29(1H, d, J=9.0Hz), 10.77(1H, d, J=1.6Hz), 12.08(1H, brs)
[실시예 55]
[화합물 59]
융점 : 98-105℃
IR(KBr, cm+1) : 3304, 3076, 2962, 1725, 1647, 1548, 1443, 1344, 1236, 1194
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H32N4O5+H)+로 하여) :
계산치 : 513.2172
측정치 : 513.2142
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.66(3H, d, J=5.8Hz), 0.71(3H, d, J=5.9Hz), 1.08-1.26(3H, m), 2.34(2H, t, J=6.4Hz), 2.85(1H, dd, J=10.3Hz, 14.4Hz), 3.14(1H, dd, J=3.4Hz, 14.4Hz), 3.20(2H, dt, J=5.4Hz, 5.1Hz), 3.62(1H, d, J=15.2Hz), 3.67(1H, d, J=15.2Hz), 4.12-4.22(1H, m), 4.38(1H, ddd, J=3.4Hz, 7.8Hz, 10.3Hz), 6.86(1H, dd, J=0.9Hz, 3.3Hz), 6.89(1H, dd, J=3.3Hz, 4.2Hz), 6.96(1H, dt, J=1.2Hz, 7.5Hz), 7.03(1H, dt, J=1.2Hz, 7.5Hz), 7.07(1H, d, J=1.8Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.31(1H, dd, J=0.9Hz, 4.2Hz), 7.56(1H, d, J=7.5Hz), 7.95(1H,t, J=5.4Hz), 8.23(1H, d, J=7.5Hz), 8.28(1H, d, J=8.7Hz), 10.78(1H, d, J=1.8Hz), 12.17(1H, brs)
[실시예 56]
[화합물 60]
융점 : 94-102℃
IR(KBr, cm+1) : 3418, 2962, 1719, 1647, 1542, 1461, 1443, 1344, 1233, 1194
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H32N4O5S+H)+로 하여) :
계산치 : 513.2172
측정치 : 513.2133
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.66(3H, d, J=5.8Hz), 0.72(3H, d, J=5.9Hz), 1.08-1.25(3H, m), 2.31(2H, t, J=7.1Hz), 2.85(1H, dd, J=10.3Hz, 14.4Hz), 3.14(1H, dd, J=4.3Hz, 14.4Hz), 3.22(2H, dt, J=5.1Hz, 7.1Hz), 3.40(1H, d, J=15.3Hz), 3.45(1H, d, J=15.3Hz), 3.45(1H, d, J=15.3Hz), 4.12-4.22(1H, m), 4.40(1H, ddd, J=4.3Hz, 7.2Hz, 10.3Hz), 6.93(1H, dt, J=1.8Hz, 7.5Hz), 6.96(1H, dd, J=1.5Hz, 4.8Hz), 7.03(1H, dt, J=1.8Hz, 7.5Hz), 7.06(1H, d, J=2.0Hz), 7.19(1H, dd, J=1.5Hz, 3.0Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.40(1H, dd, J=3.0Hz, 4.8Hz), 7.56(1H, d, J=7.5Hz), 7.94(1H, t, J=5.1Hz), 7.17(1H, d, J=7.2Hz), 8.25(1H, d, J=7.5Hz), 10.78(1H, d, J=2.0Hz), 12.15(1H, brs)
[실시예 57]
[화합물 61]
융점 : 85-90℃
IR(KBr, cm-1) : 3424, 2956, 2866, 1716, 1647, 1545, 1461, 1392, 1233, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C27H38N4O5+H)+로 하여) :
계산치 : 499.2921
측정치 : 499.2915
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.68(3H, d, J=5.7Hz), 0.74(3H, d, J=5.7Hz), 1.01-1.35(6H, m), 1.38-1.71(6H, m), 2.02-2.15(2H, m), 2.37(2H, t, J=7.2Hz), 2.85(1H, dd, J=10.3Hz, 14.1Hz), 3.13-3.37(3H, m), 4.05-4.18(1H, m), 4.31-4.18(1H, m), 4.31-4.42(1H, m), 6.94(1H, t, J=7.6Hz), 7.02(1H, t, J=7.6Hz), 7.07(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.54(1H, d, J=7.6Hz), 7.92(1H, d, J=6.8Hz), 7.96(1H, t, J=5.4Hz), 8.19(1H, d, J=8.2Hz), 10.77(1H, brs), 12.18(1H, brs)
[실시예 58]
[화합물 62]
융점 : 215℃(dec)
IR(KBr, cm+1) : 3442, 3286, 2962, 1647, 1647, 1584, 1566, 1425, 651
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H36N4O5+H)+로 하여) :
계산치 : 485.2764
측정치 : 485.2741
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70(3H, d, J=5.7Hz), 0.76(3H, d, J=5.7Hz), 1.20-1.29(3H, m), 1.41-1.76(8H, m), 1.95-2.08(2H, m), 2.55-2.67(1H, m), 2.89(1H, dd, J=10.7Hz, 15.0Hz), 30.9-3.42(3H, m), 4.15-4.27(1H, m), 4.30-4.41(1H, m), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H, t, J=7.5Hz), 7.07(1H, brs), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.54(1H, d, J=7.5Hz), 8.04-8.17(2H, m), 8.18-8.31(1H, m), 10.85(1H, brs)
[실시예 59]
[화합물 63]
융점 : 115-122℃
IR(KBr, cm+1) : 3298, 2926, 2854, 1719, 1650, 1548, 1194
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H40N4O5+H)+로 하여) :
계산치 : 513.3077
측정치 : 513.3101
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.67(3H, d, J=5.9Hz), 0.74(3H, t, J=5.6Hz), 0.88-0.98(3H, m), 0.99-1.36(6H, m), 1.87-2.03(2H, m), 2.37(2H, t, J=7.3Hz), 2.84(1H, dd, J=10.8Hz, 14.6Hz), 3.08-3.30(3H, m), 4.08-4.14(1H, m), 4.32-4.36(1H, m), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.06(1H, d, J=1.2Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.54(1H, d, J=7.5Hz), 7.88- 8.03(2H, m), 8.22(1H, d, J=8.6Hz), 10.78(1H, d, J=1.2Hz), 12.21(1H, brs)
[실시예 60]
[화합물 64]
융점 : 158-164℃
IR(KBr, cm-1) : 3316, 3064, 2932, 2860, 1719, 1650, 1539, 1455, 1392, 1344, 1212, 1098
고분해능 FAB-MS(m/e, (C27H38N4O5+H)+로 하여) :
계산치 : 499.2921
측정치 : 499.2908
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.67(3H, d, J=5.6Hz), 0.73(3H, d, J=5.9Hz), 0.80-0.92(3H, m), 1.02-1.41(6H, m), 1.48-1.75(5H, m), 2.13(2H, t, J=7.0Hz), 2.85(1H, dd, J=10.1Hz, 14.4Hz), 3.14(1H, dd, J=3.6Hz, 14.4H), 3.20-3.40(2H, m), 4.04-4.15(1H, m), 4.30-4.47(1H, m), 6.93(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.05(1H, d, J=1.2Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.53(1H, d, J=7.5Hz), 7.80(1H, d, J=7.2Hz), 7.92-8,05(1H, m), 8.10(1H, d, J=8.4Hz), 10.77(1H, d, J=1.2Hz), 12.18(1H, brs)
[실시예 61]
[화합물 65]
융점 : 173-178℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 3298, 1635, 1566, 1416, 1252, 1229, 740
고분해능 FAB-MS(m/e, (C24H32N4O5+H)+로 하여) :
계산치 : 457.2451
측정치 : 457.2445
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.66-0.82(6H, m), 1.11-1.42(5H, m), 1.48-1.95(3H, m), 1.95-2.20(2H, m), 2.86(1H, dd, J=10.5Hz, 14.0Hz), 3.03-3.30(3H, m), 4.14-4.27(1H, m), 4.28-4.43(1H, m), 6.93(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.06(1H, d, J=1.2Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.54(1H, d, J=7.5Hz), 7.84-8.14(1H, m), 8.39(1H, d, J=7.1Hz), 8.39(1H, d, J=7.1Hz), 10.85(1H, d, J=1.2Hz)
[실시예 62]
(1)화합물 66의 합성
실시예 51-(1)에서 얻어진 TFA, Leu-DTrp-βAla-OEt 39.8mg(1, 3-디티올-2-일리덴)말론산 수소메틸 16.4mg, N-메틸모르포린 8.3μl 및 HOBT, H20 18.4ml을 DMF 0.38ml에 현탁시키고, 빙냉하 EDCl, HCl 23.0mg을 가하여, 실온으로 5시간 교반하였다. 반응액을 감압농축후, 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 10% 시트르산 수용액 및 포화탄산수소 나트륨 수용액으로 순차 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 분취하여 박층크로마토그래피(머크사제 실리카겔 60F254/클로로로포름 : 메탄올 =10 : 1)로 정제하고, 무색 분말 35.2mg을 얻었다. 그 분말 6.2mg을 메탄올 0.45ml에 현탁시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 50μl 을 가하여 실온으로 20시간 교반하였다. 반응액을 엠포아시이트(아나리되켐 인터내쇼널사제/클로로포름 : 초산 : 물 =10 : 1 : 1)로 정제하고, 이어서 셉-팩 C18카아트릿지(워터어즈사제)에 통하게하였다. 메탄올로 용리하고, 용리액을 감압농축하여, 표제 화합물 5.2mg을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 153-161℃
IR(KBr, cm-1) : 3322, 2926, 1671, 1605, 1524, 1392
고분해능 FAB-MS(m/e, (C27H32N4O7S2+H)+로 하여) :
계산치 : 589.1791
측정치 : 589.1789
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70-0.80(6H, m), 1.15-1.35(3H, m), 2.20-2.35(2H, m), 2.89(1H, dd, J=9.8Hz, 14.4Ht), 3.15-3.50(3H, m), 3.79(3H, s), 4.30-4.50(2H, m), 6.94(1H, t, J=7.3Hz), 7.03(1H, d, J=7.3Hz), 7.09(1H, brs), 7.30(1H, d, J=7.3Hz), 7.52(2H, s), 7.57(1H, d, J=7.3Hz), 8.00-8.10(1H, m), 8.36(1H, d, J=8.4Hz), 8.51(1H, d, J=6.8Hz), 10.80(1H, brs)
(2)화합물 67의 합성
(1)에서 얻어진 화합물 66 20.0mg을 메탄올 1.50ml에 현탁시키고, 1N수산화나트륨 수용액 160μl 를 가하여 3.5시간 가열하면서 환류시켰다. 방냉후, 반응액에 1N 염산 160μl 을 가하여 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔류물을 엠포아시이트(아날리티켐 인터내쇼널사제/클로로포름/메탄올=1 : 1)로 정제하고, 이어서 셉-팩 C18 카아트릿지(워터어즈사제)에 통하게 하였다. 메탄올로 용리하고, 용리액을 감압농축하여, 표제화합물 16.5mg을 엷은 오렌지색 분말로서 얻었다.
융점 : 163-169℃
IR(KBr, cm-1) : 3406, 3320, 1656, 1620, 1551, 1518, 1209
고분해능 FAB-MS(m/e, (C25H30N4O5S2+H)+로 하여) :
계산치 : 531.1736
측정치 : 531.1763
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.68(3H, d, J=6.2Hz), 0.74(3H, d, J=6.2Hz), 1.05-1.25(3H, m), 2.30-2.50(2H, m), 2.88(1H, dd, J=10.6Hz, 14.5Hz), 3.15-3.40(3H, m), 4.15(1H, q, J=6.9Hz), 4.35-4.45(1H, m), 6.24(1H, s), 6.80-6.90(2H, m), 6.95(1H, t, J=7.2Hz), 7.03(1H, t, J=7.2Hz), 7.09(1H, d, J=2.1Hz), 7.30(1H, d, J=7.2Hz), 7.56(1H, d, J=7.2Hz), 7.83(1H, d, J=6.9Hz), 8.00-8.10(1H, m), 8.36(1H, d, J=8.4Hz), 10.77(1H, d, J=2.1Hz)
[실시예 63]
[화합물 68의 합성]
(1)N-[N-[N-(3, 3-디메틸부티릴)-L-로일실]-D-트립토필]-β-알라닌 에틸에스테르의 합성
실시예 51-(1)에서 얻어진 TFA, Leu-DTrp-βAla-OEt 33.0mg의 피리딘 0.5ml 용액에, 질소기류하에서, 0℃에서 염화 3, 3-디메틸부티릴 12.8mg을 가하여 10분간 교반하였다. 반응액을 물 1.0ml을 가하여 감압농축하여 얻어진 잔류물을 분취하여 박층크로마토그래피(머크사제 실리카겔 60F254/클로로포름 : 메탄올 =15 :1)로서 정제하고, 목적물 21.8mg을 얻었다.
(2)화합물 68의 합성
(1)에서 얻어진 화합물 14.7mg을 에탄올 0.2ml에 현탁시키고, 1N수산화나트륨 수용액 43μl 을 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 감압농축후 얻어진 잔류물을 엠포아시이트(아날리티켐 인터내쇼널사제/클로로포름 : 메탄올 : 초산=15 : 1 :1), 이어서 역상 플래시 크로마토그래피(나까라이텍스사제 코스모시일 75C18-OPN/메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 8.5mg을 무색분말로서 얻었다.
융점 : 65-70℃
IR(KBr, cm-1) : 3310, 3064, 2956, 2920, 2854, 1719, 1650, 1539, 1464, 1443
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H38N4O5S+H)+로 하여) :
계산치 : 487.2921
측정치 : 487.2910
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.68(3H, d, J=5.7Hz), 0.75(3H, d, J=5.7Hz), 0.93(9H s), 1.07-1.26(3H, m), 1.94(1H, d, J=12.0Hz), 2.04(1H, d, J=12.1Hz), 2.33-2.60(2H, m), 2.85(1H, dd, J=10.1Hz, 14.5Hz), 3.13-3.50(3H, m), 4.03-4.15(1H, m), 4.32-4.43(1H, m), 6.95(1H, t, J=7.7Hz), 7.04(1H, t, J=7.7Hz), 7.08(1H, d, J=1.9Hz), 7.30(1H, t, J=7.7Hz), 7.55(1H, d, J=7.7Hz), 7.88(1H, d, J=6.7Hz), 7.98(1H, t, J=5.2Hz), 8.23(1H, d, J=8.2Hz), 10.78(1H, brs)
이하의 실시예 64-70에서는 각각 대응하는 산염화물을 사용하고, 실시예 63과 마찬가지의 반응을 행하여 화합물 69-75를 합성하였다.
[실시예 64]
[화합물 69]
융점 : 156-159℃
IR(KBr, cm-1) : 3424, 3088, 2962, 1716, 1659, 1551, 1464, 1443, 1392
고분해능 FAB-MS(m/e, (C25H36N4O5S+H)+로 하여) :
계산치 : 473.2714
측정치 : 473.2699
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.71(3H, d, J=5.8Hz), 0.77(3H, d, J=5.8Hz), 1.07(9H, s), 1.21-1.42(3H, m), 2.34(2H, d, J=6.8Hz), 2.88(1H, dd, J=9.8Hz, 14.6Hz), 3.08-3.43(3H, m), 4.11-4.22(1H, m), 4.34-4.46(1H, m), 6.94(1H, t, J=7.6Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz), 7.06(1H, brs), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.39(1H, d, J=7.6Hz), 7.55(1H, d, J=7.6Hz), 7.99(1H, d, J=7.6Hz), 7.99(1H, d, J=7.6Hz), 10.79(1H, brs)
[실시예 65]
[화합물 70]
융점 : 95-97℃
IR(KBr, cm-1) : 3316, 2962, 1719, 1650, 1545
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H34N4O5+H)+로 하여) :
계산치 : 507.2607
측정치 : 507.2599
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.66(3H, d, J=5.6Hz), 0.72(3H, d, J=5.6Hz), 1.10-1.40(3H, m), 2.33(2H, t, J=7.4Hz), 5.69(1H, dd, J=10.2Hz, 14.6Hz), 3.10-3.39(3H, m), 3.40(1H, d, J=14.2Hz), 3.47(1H, d, J=14.2Hz), 4.10-4.21(1H, m), 4.33-4.21(1H, m), 6.95(1H, t, J=7.8Hz), 7.04(1H, t, J=7.8Hz), 7.07(1H, d, J=1.8Hz), 7.14-7.28(5H, m), 7.30(1H, d, J=7.8Hz), 7.57(1H, d, J=7.8Hz), 7.95(1H, t, J=5.5Hz), 8.22(1H, d, J=7.0Hz), 8.26(1H, d, J=8.6Hz), 10.79(1H, d, J=1.8Hz)
[실시예 66]
[화합물 71]
융점 : 180-183℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2962, 1701, 1659, 1536, 1257, 1182, 1110, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C24H34N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 475.2556
측정치 : 475.2529
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.69(3H, d, J=6.2Hz), 0.72(3H, d, J=6.2Hz), 1.13(3H, d, J=6.1Hz), 1.14(3H, d, J=6.1Hz), 1.15-1.28(3H, m), 2.35(2H, t, J=7.1Hz), 2.87(1H, dd, J=9.8HZ, 14.6Hz ), 3.12-3.25(1H, m), 3.20-3.30(2H, m), 3.86-3.95(1H, m), 4.35-4.44(1H, m), 4.68-4.79(1H, m), 6.94(1H, t, J=7.9Hz), 7.02(1H, t, J=7.9Hz), 7.05(1H, d, J=2.5Hz), 7.12(1H, d, J=7.3Hz), 7.29(1H, d, J=7.9Hz), 7.54(1H, d, J=7.9Hz), 7.91(1H, t, J=5.2Hz), 8.10(1H, d, J=8.0Hz), 10.78(1H, d, J=2.5Hz)
[실시예 67]
[화합물 72]
융점 : 159-160℃
IR(KBr, cm-1) : 3328, 2956, 2926, 1728, 1656, 1536, 1497, 1386, 1209, 1026, 741
FAB-MS(m/e, (C29H36N4O6+H)+로 하여) : 537
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.75(3H, d, J=6.1Hz), 0.77(3H, d, J=6.1Hz), 1.16(3H, t, J=7.5Hz), 1.20-1.40(3H, m), 2.33(2H, t, J=7.1Hz), 2.88(1H, dd, J=9.7Hz, 14.4Hz), 3.12(1H, dd, J=4.4Hz, 14.4Hz), 3.20-3.32(2H, m), 4.03(2H, q, J=7.5Hz), 3.98-4.08(1H, m), 4.45(1H, ddd, J=4.4Hz, 8.4Hz, 9.7Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.00-7.07(3H, m), 7.08(1H, d, J=1.2Hz), 7.18(1H, t, J=7.8Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.35(2H, t, J=7.8Hz), 7.56(1H, d, J=7.5Hz), 7.86(1H, d, J=7.8Hz), 7.92(1H, t, J=5.7Hz), 8.23(1H, d, J=8.4Hz), 10.80(1H, d, J=1.2Hz)
[실시예 68]
[화합물 73]
융점 : 105-107.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3328, 2956, 1719, 1650, 1542, 1464, 1443, 1389, 1233, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C23H33N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 460.2560
측정치 : 460.2578
-H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.69(3H, d, J=5.6Hz), 0.76(3H, d, J=5.9Hz), 1.03-1.37(3H, m), 2.28-2.57(2H, m), 2.77(6H, s), 2.86(1H, dd, J=10.2Hz, 14.7Hz), 3.09-3.58(3H, m), 3.86-3.98(1H, m), 4.26-4.37(1H, m), 6.19(1H, d, J=6.6Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.07(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, d,, J=7.5Hz), 7.53(1H, d, J=7.5Hz), 8.00-8.10(1H, m), 8.17(1H, d, J=8.3Hz), 10.78(1H, d, J=2.0Hz)
선택율 :[α]D=+26.7℃(20℃, c 0.42, MeOH)
[실시예 69]
[화합물 74]
융점 : 100-115℃
IR(KBr, cm-1) : 3382, 2968, 2926, 1716, 1644, 1560
고분해능 FAB-MS(m/e, (C30H45N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 556.3499
측정치 : 556.3488
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.66(3H, d, J=6.0Hz), 0.71(3H, d, J=6.0Hz), 0.96-1.74(7H, m), 1.14(3H, s), 1,16(3H, s), 1,52(3H, s), 1.61(3H, s), 1.78-1.99(2H, m), 2.33-2.45(2H, m), 2.83(1H, dd, J=10.3Hz, 14.6Hz), 3.11-3.40(3H, m), 3.86-3.97(1H, m), 4.27-4.43(1H, m), 5.85(1H, d, J=6.6Hz), 6.94(1H, t, J=7.7Hz), 7.02(1H, t, J=7.7Hz), 7.07(1H, d, J=2.5Hz), 7.28(1H, d, J=7.7Hz), 7.55(1H, d, J=7.7Hz), 8.02-8.15(1H, m), 8.25(1H, d, J=8.3Hz), 10.76(1H, d, J=2.5Hz), 12.14(1H, brs)
[실시예 70]
[화합물 75]
융점 : 148-151℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 3304, 2962, 1647, 1539, 1464, 1395, 1395, 741
FAB-MS(m/e, (C24H34N4O5+H)+로 하여) : 459
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.71(3H, d, J=6.4Hz), 0.74(3H, d, J=6.4Hz), 0.81(3H, d, J=5.2Hz), 0.83(3H, d, J=5.2Hz), 1.08-1.40(3H, m),1.86-1.99(3H, m), 2.93(1H, dd, J=9.2Hz, 14.3Hz), 3.13(1H, dd, J=4.5Hz, 14.3Hz), 3.40-3.60(2H, m), 4.20-4.30(1H, m), 4.36-4.47(1H, m), 6.91(1H, t, J=7.7Hz), 7.01(1H, t, J=7.7Hz), 7.08(1H, d, J=1.7Hz), 7.27(1H, d, J=7.7Hz), 7.52(1H, d, J=7.7Hz), 7.55-7.67(1H, m), 8.14-8.28(1H, m), 8.28-8.41(1H, m), 10.77(1H, d, J=1.7Hz)
[실시예 71]
[화합물 76의 합성]
(1)Ph (Me) NCO-Leu-DTrp-βAla-OBzl의 합성
실시예 29-(1) 및 51-(1)과 동일한 방법으로 얻어진 TFA, Leu-DTrp-βAla-OBzl 50mg을 클로로포름 1ml에 용해시키고, TFA 26μl 을 가하고, 다시 질소분위기하 0℃에서 N-메틸-N-페닐카르바모일클로리드 16mg을 가하여 실온에서 18시간, 이어서 50℃에서 6.5시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 1N 염산 및 물로 순차 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축후 얻어진 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피(머크사제 로우바칼럼 리크로 프렙 SI60/디클로로메탄 : 메탄올=50 : 1)에 의해 정제하고, 목적물 43mg을 얻었다.
FAB-MS(m/e,(C35H41N5O5+H)+로 하여) : 612
(2)화합물 76의 합성
(1)에서 얻어진 화합물 40mg을 실시예 35-(2)와 동일하게 접촉수소화 분해를 시켜서, 화합물 76 25mg을 얻었다.
융점 : 108-114℃
IR(KBr, cm-1) : 3322, 2956, 1719, 1647, 1596, 1518, 1461, 1362, 1194, 1104
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H35N4O5+H)+로 하여) :
계산치 : 522.2717
측정치 : 522.2704
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70(6H, d, J=6.1Hz), 1.04-1.27(3H, m), 2.23(2H, t, J=6.9Hz), 2.87(1H, dd, J=9.9Hz, 14.5Hz), 3.05-3.70(3H, m), 3.13(3H, s), 4.03-4.15(1H, m), 4.29-4.40(1H, m), 5.73(1H, d, J=7.6Hz), 6.92(1H, t, J=7.5Hz), 7.01(1H, t, J=7.5Hz), 7.05(1H, d, J=1.7Hz), 7.11-7.24(3H, m), 7.28(1H, d, J=7.5Hz), 7.31-7.42(2H, m), 7.53(1H, d, J=7.5Hz), 7.95-8.05(1H, m), 8.15(1H, d, J=8.4Hz), 10.79(1H, d, J=1.7Hz)
선광도 : [α]D=+83.8°(20℃, c 0.77, DMSO)
[실시예 72]
원료 화합물로서 N,N-디에틸카르바모일클로리드를 사용하고, 실시예 71과 동일한 반응을 시켜서 화합물 77을 합성하였다.
융점 : 82-91℃
고분해능 FAB-MS(m/e, (C25H37N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 488.2873
측정치 : 488.2868
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.62-0.74(3H, m), 0.74-0.80(3H, m), 0.77-0.89(3H, m), 0.92-1.09(6H, m), 2.15-2.33(2H, m), 2.78-2.95(1H, m), 3.06-3.45(7H, m), 3.88-4.11(1H, m), 4.25-4.44(1H, m), 6.03-6.18(1H, m), 6.93(1H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H, t, J=7.5Hz), 7.03-7.11(1H, m), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.48(1H, d, J=7.5Hz), 7.89-8.23(2H, m), 10.72-10.82(1H, m)
[실시예 73]
[화합물 78의 합성]
실시예 25에서 얻어진 화합물 25 34mg을 20%에탄디티올-TFA 용액 3.4ml에 용해시키고, 빙냉하에서 15분간, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 얻어진 잔류물에 에틸에테르를 가하여 분쇄하고 무색분말 28mg을 얻었다. 얻어진 분말을 26mg을 피리딘 0.20ml에 용해시키고, 빙냉하, 클로로포름산 에틸 6μl 을 가하여 같은 온도로 1시간 교반하였다. 클로로포름산 에틸 6μl 을 추가하여 다시 1시간 빙냉하에서 교반후, 반응액을 감압농축하였다. 잔류물에 증류수 2ml을 가하여 불용물을 여거하고, 여과액을 앰버라이트 IR-120B(H+형) 컬럼, 이어서 앰버라이트 IR0-50(Na+형) 컬럼에 통과시키고, 컬럼을 증류수로서 세척한 후 용리액을 감압농축하였다. 잔류물을 증류수 4ml에 용해시키고, 셉-팩 C18 카아트릿지(워터어즈사제)에 통과시켜 목적물을 흡착시키고, 증류수로 세척한후 메탄올로서 용리하였다. 용리액을 감압농축하고, 표제 화합물 20mg을 무색분말로서 얻었다.
융점 : 152-158℃
IR(KBr, cm-1) : 3424, 2962, 1662, 1536, 1215, 1047, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C22H31N4,NaO7S+H)+로 하여) :
계산치 : 519.1890
측정치 : 519.1882
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.72(3H, d, J=7.1Hz), 0.74(3H,d, J=7.1Hz), 1.14(3H, t, J=7.1Hz), 1.14-1.32(3H, m), 2.50-2.58(2H, m), 2.90(1H, dd, J=9.2Hz, 14.4Hz), 3.13(1H, dd, J=4.6Hz, 14.4Hz), 3.24-3.35(2H, m), 3.90-3.98(1H, m), 3.97(2H, q, J=7.1Hz), 4.32-4.42(1H, m), 6.93(1H, t, J=7.8Hz), 7.02(1H, t, J=7.8Hz), 7.05(1H, d, J=1.5Hz), 7.15(1H, d, J=8.1Hz), 7.28(1H, d, J=7.8Hz), 7.53(1H, d, J=7.8Hz), 7.82(1H, t, J=5.7Hz), 8.06(1H, d, J=7.9Hz), 10.79(1H, d, J=1.5Hz)
[실시예 75]
[화합물 79의 합성]
원료 화합물로서 염화이소발레릴 및 아미노메탄 술폰산나트륨을 사용하고, 실시예 73과 마찬가지인 반응을 행하여 화합물 79를 얻었다.
융점 : 169-193℃
IR(KBr, cm-1) : 3310, 2962, 1656, 1536, 1194, 1047, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C23H33N4NAO6S+H)+로 하여) :
계산치 : 517.2097
측정치 : 517.2097
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.68(3H, d, J=6.6Hz), 0.71(3H, d, J=6.6Hz), 0.80(3H d, J=6.0Hz), 0.82(3H, d, J=6.0Hz), 1.01-1.33(3H, m), 1.84-1.98(3H, m), 2.90(1H, dd, J=9.3Hz, 14.7Hz), 3.10(1H, dd, J=4.3Hz, 14.7Hz), 3.85(1H, dd, J=6.0Hz, 13.2Hz), 3.92(1H, dd, J=6.0Hz, 13.2Hz), 4.18-4.30(1H, m), 4.57-4.62(1H, m), 6.92(1H, t, J=7.8Hz), 7.01(1H, t, J-7.8Hz), 7.15(1H, d, J=2.2Hz), 7.27(1H, d, J=7.8Hz), 7.58(1H, d, J=7.8Hz), 7.79(1H, d, J=8.0Hz), 7.87(1H, d,, J=8.1Hz), 8.23(1H, t, J=6.0Hz), 10.77(1H, d, J=2.2Hz)
[실시예 75]
[화합물 80의 합성]
실시예 1-(3)에서 얻어진 화합물 1 15.8mg에 빙냉하 20% 에탄디티올 -TFA 용액 3ml을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 유거하여 얻어진 잔류물을 클로로포름 2ml에 용해시키고, TEA를 가하여 pH를 9로 조정한 후, tert-부틸이소시아네이트 100μl 를 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 유거하여 얻어진 잔류물을 드라이컬럼 플래시 크로마토그래피(머크사제 실리카겔 60/클로로포름 : 메탄올 : 초산=10 : 1 : 1)하고, 다시 셉-팩 C18 카아트릿지(워터어즈사제/메탄올 : 물=1 :10→메탄올)에 통과시켜 용리액을 감압농축하고, 표제화합물 6.36mg을 무색분말로서 얻었다.
융점 : 114.5-118.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3376, 2962, 2926, 1716, 1650, 1557, 1461, 1368, 1209, 741
FAB-MS(m/e, (C26H39N5O5+H)+로 하여) : 502
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.68(3H, d, J=6.2Hz), 0.71(3H, d, J=5.8Hz), 0.79-0.92(2H, m), 1.08(3H, d, J=6.3Hz), 1.09-1.38(1H, m), 1.19(9H, s), 1.96(1H, dd, J=7.6Hz, 14,4Hz), 2,11(1H, dd, J=3.2Hz, 14.4Hz), 2.87(1H, dd, J=9.6Hz, 14.5Hz), 3.17(1H, dd, J=4.4Hz, 14.5Hz), 3.85-4.10(2H, m), 4.29-4.41(1H, m), 6.02(1H, s), 6.04(1H, d, J=8.3Hz), 6.93(1H, t, J=7.1Hz), 7.02(1H, t, J=7.1Hz), 7.08(1H, d, J=1.9Hz), 7.28(1H, d, J=7.1Hz), 7.55(1H, d, J=7.1Hz), 8.08-8.20(2H, m), 10.79(1H, d, J=1.9Hz)
이하의 실시예 76-78에서는, 각각 원료화합물로서 화합물 2, 4 및 24를 사용하여 실시예 75와 동일한 반응을 시켜서 화합물 81,82를 합성하였다.
[실시예 76]
[화합물 81]
융점 : 126-128℃
IR(KBr, cm-1) : 3424, 2962, 2926, 1653, 1557, 1461, 1395, 1368, 1209, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C33H42N6O5+H)+로 하여) :
계산치 : 603.3295
측정치 : 603.3274
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.64-0.73(6H, m), 0.90-1.14(2H, m), 1.18(9H, s), 1.50-1.65(1H, m), 2.82(1H, dd, J=10.1Hz, 14.8Hz), 3.03-3.45(3H, m), 3.98-4.07(1H, m), 4.34-4.47(1H, m), 4.47-4.58(1H, m), 5.77(1H, d, J=7.8Hz), 5.82(1H, s), 6.90-7.08(4H, m), 7.08(1H, d, J=2.1Hz), 7.16(1H, d, J=2.1Hz), 7.29(1H, d, J=8.0Hz), 7.31(1H, d, J=8.0Hz), 7.53(1H, d, J=8.0Hz), 7.58(1H, d, J=8.0Hz), 8.10(1H, d, J=8.4Hz), 8.10(1H, d, J=8.4Hz), 10.76(2H, brs)
[실시예 77]
[화합물 82]
융점 : 68-78℃
IR(KBr, cm-1) : 3454, 2926, 1680, 1206, 1185, 1137
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H39N7O5+H)+로 하여) :
계산치 : 554.3091
측정치 : 554.3098
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.67(6H, d, J=6.4Hz), 0.97-1.15(3H, m), 1.17(9H, s), 2.78-2.96(2H, m), 3.06(1H, dd, J=4.4Hz, 13.9Hz), 3.18(1H, dd, J=2.7Hz, 14.4Hz), 3.97-4.14(2H, m), 4.42-4.53(1H, m), 5.77(1H, d, J=7.8Hz), 5.84(1H, s), 6.81(1H, s), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H, t, J=7.5Hz), 7.09(1H, d, J=1.2Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.55(1H, s), 7.58(1H, d, J=7.5Hz), 8.13-8.24(2H, m), 10.77(1H, d, J=1.2Hz)
[실시예 78]
[화합물 83]
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2962, 1659, 1551, 1461, 1209, 1137, 1047
고분해능 FAB-MS(m/e, (C23H34N5NaO6+H)+로 하여) :
계산치 : 532.2206
측정치 : 532.2236
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.65(3H, d, J=6.2Hz), 0.66(3H, d, J=6.2Hz), 0.95-1.18(3H, m), 1.18(9H, s), 2.89(1H, dd, J=9.8Hz, 14.4Hz), 3.06-3.15(1H, m), 3.82-3.90(1H, m), 3.90-398(1H, m), 3.99-4.10(1H, m), 4.53-4.62(1H, m), 5.72(1H, d, J=8.0Hz), 5.80(1H, s), 6.92(1H, t, J=7.5Hz), 7.01(1H, t, J=7.5Hz), 7.15(1H, d, J=1.9Hz), 7.27(1H, d, J=7.5Hz), 7.61(1H, d, J=7.5Hz), 8.05(1H, d, J=8.6Hz), 8.25-8.32(1H, m), 10.75(1H, d, J=1.9Hz)
[실시예 79]
[화합물 84의 합성]
(1)PhNHCO-Leu-DTrp-βAla-OEt의 합성
실시예 51-(1)로 얻어진 TFA, Leu-DTrp-βAla-OEt 40.6mg의 클로로포름 2ml 용액에, 질소기류하에서, 실온에서 TEA 20μl 및 페닐이소시아네이트 15μl 을 가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 감압농축후 얻어진 잔류물을 드라이컬럼플래시 크로마토그래피(머크사제 실리카겔 60/클로로포름 : 메탄올 =10 :1)로 정제하여 목적 39.6mg을 얻었다.
FAB-MS(m/e, (C29H37N5O5+H)+로 하여) : 536
(2)화합물 84의 합성
(1)에서 얻어진 화합물 18.7mg을 실시예 51-(3)와 동일하게 알칼리 가수분해시켜서, 표제 화합물 17.4mg을 무색분말로서 얻었다.
융점 : 208-241℃(dec.)
IR(KBr, cm-1) : 3406, 2945, 1653, 1599, 1557, 1446, 1410, 1317, 1239, 744, 695
고분해능 FAB-MS(m/e, (C27H33N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 508.2560
측정치 : 508.2561
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.71(3H, d, J=5.5Hz), 0.73(3H, d, J=5.5Hz), 1.15-1.30(3H, m), 2.20-2.35(2H, m), 2.87(1H, dd, J=10.5Hz, 14.3Hz), 3.18-3.40(3H, m), 4.10-4.20(1H, m), 4.37-4.47(1H, m), 6.73-6.83(1H, m), 6.85(1H, t, J=7.3Hz), 6.94(1H, t, J=7.3Hz), 7.02(1H, t, J=7.5Hz), 7.05(1H, d, J=2.0Hz), 7.18(2H, t, J=7.5Hz), 7.29(1H, d, J=7.3Hz), 7.38(2H, d, J=7.5Hz), 7.56(1H, d, J=7.3Hz), 8.02(1H, t, J=5.5Hz), 8.40(1H, d, J=8.6Hz), 9.03(1H, s), 10.78(1H, d, J=2.0z)
이하의 실시예 80-86에서는, 각각 대응하는 이소시아네이트 또 이소티오시아네이트를 사용하고, 실시예 76과 동일한 반응을 시켜서, 화합물 85-91을 합성하였다.
[실시예 80]
[화합물 85]
융점 : 133-140℃
IR(KBr, cm-1) : 3400, 2962, 1650, 1557, 1458, 1395, 1368, 1278, 1215, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C25H37N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 488.2873
측정치 : 488.2863
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.66(3H, d, J=5.4Hz), 0.71(3H, d, J=5.4Hz), 1.03-1.23(3H, m), 1.19(9H, s), 2.26-2.35(2H, m), 2.84(1H, dd, J=11.0Hz, 12.8Hz), 3.15-3.30(3H, m), 3.91-4.00(1H, m), 4.32-4.42(1H, m), 5.85-5.93(1H, m), 5.89(1H, s), 6.94(1H, t, J=7.4Hz), 7.02(1H, t, J=7.4Hz), 7.08(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, d, J=7.4Hz), 7.54(1H, d, J=7.4Hz), 8.08(1H, t, J=5.6Hz), 8.24(1H, d, J=8.3Hz), 10.76(1H, d, J=2.0Hz)
[실시예 81]
[화합물 86]
융점 : 136-155℃
IR(KBr, cm-1) : 3406, 2932, 2860, 1647, 1560, 1458, 1344, 1236, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C27H39N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 514.3029
측정치 : 514.3092
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.67(3H, d, J=5.3Hz), 0.72(3H, d, J=5.3Hz), 0.95-1.35(9H, m), 1.44-1.80(5H, m), 2.27-2.43(2H, m), 2.85(1H, dd, J=11.5Hz, 13.7Hz), 3.10-3.30(3H, m), 3.92-4.07(1H, m), 4.29-4.43(1H, m), 5.88-6.02(2H, m), 6.94(1H, t, J=7.3Hz), 7.02(1H, t, J=7.3Hz), 7.08(1H, brs), 7.28(1H, d, J=7.3Hz), 7.54(1H, d, J=7.3Hz), 8.02-8.12(1H, m), 8.28(1H, d, J=8.3Hz), 10.80(1H, brs)
[실시예 82]
[화합물 87]
융점 : 109-112℃
IR(KBr,cm-1) : 3352,2956,1650,1590,1551,1473,1443,1305,1233,744
고분해능 FAB-MS(m/e,(C27H32N5O5Cl+H)+로 하여) :
계산치 : 542.2170
측정치 : 542.2181
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70-0.78(6H, m), 1.09-1.28(3H, m), 2.34(2H, t, J=7.2Hz) 2.88(1H, dd, J=10.4Hz, 14.2Hz), 3.11-3.35(3H, m), 4.10-4.21(1H, m), 4.37-4.49(1H, m), 6.93(1H, t, J=8.0Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.10(1H, d, J=2.1Hz), 7.20(1H, t, J=8.0Hz), 7.25(1H, d, J=7.4Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.37(1H, dd, J=1.6Hz, 8.0Hz), 7.59(1H, d, J= 7.5Hz), 8.01(1H, t, J=5.3Hz), 8.12(1H, dd, J=1.6Hz, 8.0Hz), 8.16(1H,s), 8.24(1H, d, J=8.2Hz), 10.78(1H, d, J=2.1Hz), 12.20(1H, brs)
[실시예 83]
[화합물 88]
융점 : 116-127℃
IR(KBr,cm-1) : 3418, 2962, 1728, 1650, 1554, 1497, 1443, 1404, 1341, 1308, 1236, 1095, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C27H32N5O5Cl+H)+로 하여) :
계산치 : 542.2170
측정치 : 542.2191
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.71(6H, d, J=5.4Hz), 1.07-1.31(3H, m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 2.87(1H, dd, J=10.5Hz, 14.5Hz), 3.15(1H, dd, J=4.2Hz, 14.5Hz), 3.22-3.42(2H, m), 4.12-4.22(1H, m), 4.41(1H, ddd, J=4.2Hz, 8.6Hz, 10.5Hz), 6.31(1H, d, J=7.8Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.10(1H, d, J=1.5Hz), 7.22(2H, d, J=9.1Hz), 7.27(1H, d, J=7.5Hz), 7.37(2H, d, J=9.1Hz), 7.59(1H, d, J=7.5Hz), 8.03(1H, t, J=5.2Hz), 8.37(1H, d, J=8.6Hz), 8.70(1H, s), 10.78(1H, d, J=1.5Hz), 12.29(1H, brs)
[실시예 84]
[화합물 89]
융점 : 132-142℃
IR(KBr, cm-1) : 3430, 2957, 2923, 1644, 1557, 1460, 1387, 1158, 745
FAB-MS(m/e, (C23H33N5O5+H)+로 하여) : 460
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.68(3H, d, J=6.4Hz), 0.71(3H, d, J=6.4Hz), 0.98(3H, d, J=6.4Hz), 0.99(3H, d, J=6.4Hz), 1.00-1.20(3H, m), 2.88(1H, dd, J=10.5Hz, 14.7Hz), 3.20(1H, dd, J=3.6Hz, 14.7Hz), 3.56-3.66(1H, m), 3.69-3.76(2H, m), 4.04(1H, q, J=6.8Hz), 4.46(1H, ddd, J=3.6Hz, 8.7Hz, 10.5Hz), 5.81(1H, d, J=7.6Hz), 5.82(1H, d, J=7.2Hz), 6.95(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.12(1H, d, J=2.2Hz), 7.58(1H, d, J=7.5Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 8.29(1H, d, J=8.7Hz), 8.29-8.40(1H, m), 10.78(1H, d, J=2.2Hz)
[실시예 85]
[화합물 90]
융점 : 165-170℃
IR(KBr, cm-1) : 3430, 2920, 1653, 1602, 1554, 1506, 1445, 1317, 1233, 745, 697
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H31N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 494.2404
측정치 : 464.2384
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70(6H, d, J=6.4Hz), 1.08-1.26(3H, m), 2.90(1H, dd, J=10.5Hz, 14.4Hz), 3.19-3.30(1H, m), 3.73(1H, dd, J=6.1Hz, 17.0Hz), 3.81(1H, dd, J=5.9Hz, 17.0Hz), 4.19(1H, q, J=7.3Hz), 4.48-4.56(1H, m), 6.24(1H, d, J=7.3Hz), 6.87(1H, t, J=7.3Hz), 6.95(1H, t, J=7.3Hz), 7.03(1H, t, J=7.3Hz), 7.13(1H, d, J=2.3Hz), 7.16-7.37(4H, m), 7.43(1H, d, J=7.3Hz), 7.61(1H, d, J=7.3Hz), 8.37-8.45(2H, m), 8.53(1H, s), 10.79(1H, d, J=2.3Hz)
[실시예 86]
[화합물 91]
융점 : 163-165℃
IR(KBr, cm-1) : 3442, 2930, 1653, 1539, 1389, 1240, 1160, 1089, 746
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H31N5O4S+H)+로 하여) :
계산치 : 510.2175
측정치 : 510.2143
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.67-0.73(6H, m), 1.15-1.38(3H, m), 2.86-2.96(1H, m), 3.15-3.25(1H, m), 3.50-3.75(2H, m), 4.45-4.56(1H, m), 4.80-4.92(1H, m), 6.93(1H, t, J=7.7Hz), 6.98-7.08(2H, m), 7.14(1H, brs), 7.23-7.33(3H, m), 7.48(2H, d, J=7.6Hz), 7.60(1H, d, J=7.7Hz), 7.88-8.10(2H, m), 8.43(1H, d, J=8.5Hz), 9.92(1H, brs), 10.78(1H, brs)
[실시예 87]
(1) 화합물 92의 합성
실시예 67에서 얻어진 화합물 72 34. 9mg을 클로로포름 1.2ml에 현탁하고, 페르히드로아제핀 147μl 및 TEA 100μl 를 가하여, 질소기류하에서, 55℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔류물을 초산에틸에 용해시키고, 1N 염산, 포화탄산수소 나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압유거하여 얻어진 잔류물을 드라이컬럼 플래시 크로마토그래피(머크사제 실리카겔 60/초산에틸)로 정제하고, 표제화합물 33.0mg을 무색분말로서 얻었다.
융점 : 115-125℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2932, 1728, 1656, 1632, 1539, 1191
고분해능 FAB-MS(m/e, (C29H43N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 542.3342
측정치 : 542.3369
1H-NMR(300MHz, DCl3, δppm): 0.83(3H, d, J=6.2Hz), 0.84(3H, d, J=6.2Hz), 1.21(3H, t, J=7.2Hz), 1.40-1.75(11H, m), 2.35-2.55(2H, m), 3.15-3.55(9H, m), 3.81(1H, q, J=6.8Hz), 4.07(2H, q, J=7.2Hz), 4.58(1H, d, J=6.8Hz), 4.75-4.85(1H, m), 6.22(1H, d, J=8.8Hz), 7.07(1H, d, J=2.6Hz), 7.10(1H, t, J=7.4Hz), 7.19(1H, dt, J=1.1Hz, 7.4Hz), 7.36(1H, d, J=7.4Hz), 7.30-7.40(1H, m), 7.61(1H, dd, J=1.1Hz, 7.4Hz), 8.11(1H, brs)
(2)화합물 93의 합성
(1)에서 얻어진 화합물 92 27.1mg을 실시예 51-(3)과 동일하게 알칼리 가수분해를 행하고, 표제화합물 22.6mg을 무색분말로서 얻었다.
융점 : 110-115℃
IR(KBr, cm-1) : 3406, 2932, 1719, 1647, 1629, 1536, 1419
고분해능 FAB-MS(m/e,(C27H39N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 514.3030
측정치 : 514.2983
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.71(3H, d, J=5.6Hz), 0.78(3H, d, J=5.6Hz), 1.15-1.35(3H, m), 1.35-1.50(4H, m), 1.50-1.65(4H, m), 2.30-2.40(2H, m), 2.86(1H, dd, J=10.1Hz, 14.1Hz), 3.15-3.40(7H, m), 3.90-4.05(1H, m), 4.25-4.40(1H, m), 6.11(1H, d, J=6.3Hz), 6.95(1H, t, J=7.4Hz), 7.04(1H, t, J=7.4Hz), 7.07(1H, brs), 7.30(1H, d, J=7.4Hz), 7.54(1H, d, J=7.4Hz), 8.05-8.15(1H, m), 8.14(1H, d, J=8.7Hz), 10.78(1H, brs)
이하의 실시예 88-122에서는, 각각 대응하는 1급 또는 2급 아민을 사용하고, 실시예 87과 동일한 반응을 시켜서 화합물 94-130을 합성하였다.
[실시예 88]
(1)화합물 94
융점 : 83-87℃
IR(KBr, cm-1) : 3310, 1731, 1656, 1533, 1269, 1185
고분해능 FAB-MS(m/e, (C29H43N5O6+H)+로 하여) :
계산치 : 558.3292
측정치 : 558.3316
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.69(3H, d, J=6.0Hz), 0.74(3H, d, J=6.0Hz), 1.12-1.59(8H, m), 1.68-1.78(1H, m), 1.17(3H, t, J=7.2Hz), 2.43(2H, t, J=7.2Hz), 2.60-2.75(1H, m), 2.86(1H, dd, J=10.0Hz, 14.6Hz), 3.13-3.53(5H, m), 3.77-3.87(1H, m), 3.90-4.00(1H, m), 4.00-4.10(1H, m), 4.04(2H, q, J=7.2Hz), 4.26-4.37(1H, m), 4.66(1H, t, J=5.1Hz), 6.23(1H, d, J=6.2Hz), 6.94(1H, t, J=7.6Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz), 7.07(1H, d, J=7.2Hz), 7.29(1H, d, J=7.2Hz), 7.53(1H, d, J=7.6Hz), 8.06(1H, t, J=5.2Hz), 8.14(1H, d, J=8.9Hz), 10.77(1H, brs)
(2)화합물 95
융점 : 110-113℃
IR(KBr, cm-1) : 3406, 2944, 1725, 1650, 1539, 1389, 1270, 1050
고분해능 FAB-MS(m/e,(C27H39N5O6+H)+로 하여) :
계산치 : 530.2979
측정치 : 530.3004
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.69(3H, d, J=5.7Hz), 0.76(3H, d, J=5.7Hz), 1.11-1.59(8H, m), 1.68-1.79(1H, m), 2.36(2H, t, J=7.2Hz), 2.61-2.77(1H, m), 2.86(1H, dd, J=10.3Hz, 14.7Hz), 3.15-3.52(6H, m), 3.75-3.89(1H, m), 3.90-4.00(1H, m), 4.00-4.10(1H, m), 4.27-4.38(1H, m), 6.23(1H, d, J=6.9Hz), 6.94(1H, t, J=7.3Hz), 7.03(1H, t, J=7.3Hz), 7.07(1H, d, J=2.2Hz), 7.29(1H, d, J=7.3Hz), 7.53(1H, d, J=7.3Hz), 8.05(1H, t, J=5.4Hz), 8.13(1H, d, J=8.6Hz), 10.76(1H, d, J=2.2Hz)
[실시예 89]
[화합물 96]
융점 : 113-121℃
IR(KBr, cm-1) : 3406, 2956, 1719, 1644, 1542, 1443, 1371, 1341, 1269, 1236, 1194, 1059, 744
고분해능 FAB-MS(m/e,(C26H37N5O6+H)+로 하여) :
계산치 : 516.2822
측정치 : 516.2815
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.69(3H, d, J=5.9Hz), 0.76(3H, d, J=5.5Hz), 1.09-1.35(5H, m), 1.58-1.72(2H, m), 2.37(2H, t, J=7.0Hz), 2.76-2.94(2H, m), 2.82(1H, dd, J=10.0Hz, 14.0Hz), 3.14-3.40(3H, m), 3.53-3.66(1H, m), 3.66-3.76(2H, m), 3.92(1H, ddd, J=6.8Hz, 6.8Hz, 7.8Hz), 4.32(1H, ddd, J=3.9Hz, 8.6Hz, 10.5Hz), 4.65(1H, brs), 6.42(1H, d, J=6.8Hz), 6.94(1H, t, J=7.7Hz), 7.03(1H, t, J=7.7Hz), 7.07(1H, d, J=1.8Hz), 7.29(1H, d, J=7.7Hz), 7.52(1H, d, J=7.7Hz), 8.03(1H, t, J=5.3Hz), 8.18(1H, d, J=8.5Hz), 10.77(1H, d, J=1.8Hz), 12.16(1H, brs)
[실시예 90]
[화합물 97]
융점 : 103-118℃
IR(KBr, cm-1) : 3322, 2938, 1790, 1635, 1536, 1272, 1188
FAB-MS(m/e,(C27H39N5O5+H)+로 하여) : 514
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.69(3H, d, J=4.9Hz), 0.76(3H, d, J=4.9Hz), 1.07+1.09(3H,d×2, J=7.1Hz, J=7.1Hz), 1.12-1.62(9H, m), 2.35-2.50(2H, m), 2.72(1H, t, J=13.0Hz), 2.84(1H, dd, J=10.7Hz, 14.5Hz), 3.15-3.35(3H, m), 3.68-3.86(1H, m), 3.89-3.99(1H, m), 4.20-4.37(2H, m), 6.30+6.32(1H, d×2, J=5.4Hz, J=5.4Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.07(1H, brs), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.53(1H, d, J=7.5Hz), 8.04-8.11(1H, m), 8.17+8.20(1H, d×2, J=7.5Hz, J=7.5Hz), 10.77(1H, brs)
[실시예 91]
[화합물 98]
융점 : 113-120℃
IR(KBr, cm-1) : 3322, 2956, 2872, 1719, 1644, 1539, 1461, 1446, 1266, 1239
고분해능 FAB-MS(m/e, (C27H39N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 514.3029
측정치 : 514.2982
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.68(3H, d, J=4.6Hz), 0.76(3H, d, J=4.6Hz), 0.80(3H, d, J=6.6Hz), 0.95-1.47(6H, m), 1.47-1.60(1H, m), 1.66-1.76(1H, m), 2.22-2.48(4H, m), 2.85(1H, dd, J=10.5Hz, 14.4Hz), 3.18-3.40(3H, m), 3.72-3.95(3H, m), 4.27-4.36(1H, m), 6.38+6.40(1H, d×2, J=6.2Hz, J=6.2Hz), 6.94(1H, dt, J=1.2Hz, 7.7Hz), 7.03(1H, dt, J=1.2Hz, 7.7Hz), 7.07(1H, d, J=2.1Hz), 7.29(1H, dd, J=1.2Hz, 7.7Hz), 7.53(1H, dd, J=1.2Hz, 7.7Hz), 8.05(1H, t, J=5.7Hz), 8.17+8.19(1H, d×2, J=8.2Hz, J=8.2Hz), 10.77(1H, d, J=2.1Hz), 12.15(1H, brs)
[실시예 92]
[화합물 99]
융점 : 217-218℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2926, 1716, 1647, 1542, 1458, 1248, 1210, 1082, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C27H39N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 514.3029
측정치 : 514.3008
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.69(3H, d, J=5.9Hz), 0.77(3H, d, J=5.9Hz), 0.87(3H, d, J=6.0Hz), 0.91-1.04(2H, m), 1.11-1.35(3H, m), 1.40-1.60(3H, m), 2.31-2.42(2H, m), 2.55-269(2H, m), 2.85(1H, dd, J=10.4Hz, 14.5Hz), 3.15-3.32(3H, m), 3.86-4.01(3H, m), 4.25-4.36(1H, m), 6.40(1H, d, J=6.6Hz), 6.95(1H, t, J=7.7Hz), 7.03(1H, t, J=7.7Hz), 7.08(1H, d, J=1.8Hz), 7.30(1H, d, J=7.7Hz), 7.53(1H, d, J=7.7Hz), 8.05(1H, t, J=5.5Hz), 8.18(1H, d, J=8.6Hz), 10.78(1H, d, J=1.8Hz), 12.20(1H, brs)
[실시예 93]
[화합물 100]
융점 : 120-126℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2944, 1719, 1656, 1533, 1461, 1443, 1392, 1344, 1236, 1194, 741
고분해능 FAB-MS(m/e,(C27H41N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 528.3186
측정치 : 528.3173
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70(3H, d, J=6.1Hz), 0.77(3H, d, J=5.9Hz), 1.04(3H, d, J=6.7Hz), 1.08(3H, d, J=6.8Hz), 1.13-1.78(9H, m), 2.31-2.46(2H, m), 2.84(1H, dd, J=10.4Hz, 14.6Hz), 3.10-3.35(3H, m), 3.91-4.01(1H, m), 4.07-4.23(2H, m), 4.24-4.38(1H, m), 6.15(1H, d, J=6.6Hz), 6.94(1H, t, J=7.6Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz), 7.07(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.53(1H, d, J=7.6Hz), 8.08(1H, t, J=5.5Hz), 8.19(1H, d, J=8.2Hz), 10.77(1H, d, J=1.9Hz), 12.13(1H, brs)
[실시예 94]
[화합물 101]
융점 : 203-204(dec.)
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2938, 1719, 1638, 1539, 1446, 1260, 1236, 1180, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H37N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 500.2873
측정치 : 500.2870
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.69(3H, d, J=5.9Hz), 0.76(3H, d, J=5.9Hz), 1.13-1.43(7H, m), 1.44-1.57(2H, m), 2.37(2H, t, J=7.5Hz), 2.86(1H, dd, J=10.2Hz, 14.4Hz), 3.17-3.40(7H, m), 3.83-3.98(1H, m), 4.26-4.37(1H, m), 6.38(1H, d, J=6.8Hz), 6.94(1H, t, J=7.3Hz), 7.03(1H, t, J=7.3Hz), 7.07(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(1H, d, J=7.3Hz), 7.53(1H, d, J=7.3Hz), 8.04(1H, t, J=5.4Hz), 8.17(1H, d, J=8.6Hz), 10.77(1H, d, J=1.9Hz), 12.20(1H, brs)
[실시예 95]
[화합물 102]
융점 : 119-122℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2962, 1716, 1638, 1536, 1263
고분해능 FAB-MS(m/e,(C25H35N5O6+H)+로 하여) :
계산치 : 502.2665
측정치 : 502.2674
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70(3H, d, J=5.7Hz), 0.77(3H, d, J=5.4Hz), 1.15-1.35(3H, m), 2.25-2.45(2H, m), 2.87(1H, dd, J=10.3Hz, 14.0Hz), 3.20-3.45(7H, m), 3.45-3.60(4H, m), 3.95-4.05(1H, m), 4.30-4.40(1H, m), 6.53(1H, d, J=6.1Hz), 6.95(1H, t, J=7.3Hz), 7.04(1H, t, J=7.3Hz), 7.08(1H, brs), 7.30(1H, d, J=7.3Hz), 7.54(1H, d, J=7.3Hz), 7.95-8.10(1H, m), 8.19(1H, d, J=8.6Hz), 10.79(1H, brs)
[실시예 96]
[화합물 103]
융점 : 135-140℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 3330, 2956, 1650, 1545, 1464, 1404, 1269
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H38N6O5+H)+로 하여) :
계산치 : 515.2982
측정치 : 515.2950
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70(3H, d, J=5.9Hz), 0.77(3H, d, J=5.9Hz), 1.15-1.35(3H, m), 2.15(3H, s), 2.15-2.30(4H, m), 2.33(2H,t, J=7.4Hz), 2.87(1H, dd, J=10.3Hz, 14.7Hz), 3.20-3.40(7H, m), 3.90-4.00(1H, m), 4.30-4.40(1H, m), 6.50(1H, d, J=6.8Hz), 6.95(1H, t, J=7.5Hz), 7.04(1H, t, J=7.5Hz), 7.08(1H, d, J=2.2Hz), 7.30(1H, d, J=7.5Hz), 7.54(1H, d, J=7.5Hz), 8.04(1H, t, J=5.5Hz), 8.19(1H, d, J=8.3Hz), 10.79(1H, d, J=2.2Hz)
[실시예 97]
[화합물 104]
융점 : 121.0-122.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2956, 1719, 1641, 1539, 1461, 1344, 1290, 1236, 744
고분해능 FAB-MS(m/e,(C30H37N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 548.2873
측정치 : 548.2898
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70(3H, d, J=5.9Hz), 0.77(3H, d, J=5.5Hz), 1.15-1.37(3H, m), 2.36-2.47(2H, m), 2.70-2.80(2H, m), 2.86(1H, dd, J=10.6Hz, 14.5Hz), 3.16-3.31(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.7Hz), 3.95-4.05(1H, m), 4.28-4.39(1H, m), 4.47(1H, d, J=18.8Hz), 4.55(1H, d, J=18.8Hz), 6.53(1H, d, J=6.8Hz), 6.93(1H, t, J=8.0Hz), 7.03(1H, t, J=8.0Hz), 7.07(1H, d, J=2.0Hz), 7.09-7.21(4H, m), 7.29(1H, d, J=8.0Hz), 7.54(1H, d, J=8.0Hz), 8.04(1H, t, J=5.5Hz), 8.24(1H, d, J=8.3Hz), 10.77(1H, d, J=2.0Hz), 12.21(1H, brs)
[실시예 98]
[화합물 105]
융점 : 146-160℃
IR(KBr, cm-1) : 3436, 2956, 1644, 1578, 1533, 1461, 1407, 1251, 744
고분해능 FAB-MS(m/e,(C30H37N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 548.2873
측정치 : 514.2911
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70+1.76(3H, d×2, J=5.5Hz,J=5.5Hz), 0.74+0.78(3H, d×2,J=5.3Hz, J=5.5Hz), 1.18-1.39(4H, m), 1.71-1.88(1H, m), 2.12-2.30(2H, m), 2.60-2.79(2H, m), 2.80-2.97(1H, m), 3.12-3.36(1H,m), 3.51-3.66(3H, m), 3.97-4.19(1H, m) 4.28-4.43(1H,m ), 4.44-4.60(1H,m), 6.57-6.69(1H,m), 6.92(1H, t, J=7.5Hz), 7.01(1H, t, J=7.5Hz), 7.02-7.20(4H, m), 7.28(1H, d, J=8.1Hz), 7.29+7.35(1H, d×2, J=7.5Hz, J=7.5Hz), 7.52+7.55(1H, d×2, J=7.5Hz, J=7.5Hz), 8.01-8.15(1H, m), 8.16-8.20(1H, m), 10.77+10.79(1H, brs×2)
[실시예 99]
[화합물 106]
융점 : 121-128℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2956, 1719, 1641, 1539, 1464, 1443, 1254, 1233, 952, 744
고분해능 FAB-MS(m/e,(C25H35N5O5S+H)+로 하여) :
계산치 : 518.2437
측정치 : 518.2410
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70(3H, d, J=5.9Hz), 0.77(3H, d, J=5.9Hz), 1.16-1.45(3H, m), 2.36(2H, t, J=7.0Hz), 2.40-2.55(4H, m), 2.86(1H, dd, J=10.2Hz, 14.4Hz), 3.17-3.32(3H, m), 3.55-3.67(4H, m), 3.92-4.02(1H, m), 4.30-4.39(1H, m), 6.51(1H, d, J=6.9Hz), 6.94(1H, t, J=7.8Hz), 7.03(1H, t, J=7.8Hz), 7.07(1H, d, J=1.8Hz), 7.29(1H, d, J=7.8Hz), 7.53(1H, d, J=7.8Hz), 7.99(1H, t, J=5.5Hz), 8.16(1H, d, J=8.5Hz), 10.77(1H, d, J=1.8Hz), 12.19(1H, brs)
[실시예 100]
[화합물 107]
융점 : 117-124℃
IR(KBr, cm-1) : 3406, 2926, 1719, 1635, 1536, 1446, 1359, 1233, 1101, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H41N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 528.3186
측정치 : 528.3161
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.70(3H, d, J=5.8Hz), 0.77(3H, d, J=5.8Hz), 1.12-1.34(3H, m), 1.35-1.65(10H, m), 2.31-2.45(2H, m), 2.84(1H, dd, J=10.1Hz, 14.5Hz), 3.09-3.29(6H, m), 3.92-4.03(1H, m), 4.27-4.39(1H, m), 6.00(1H, d, J=6.8Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.06(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.53(1H, d, J=7.5Hz), 8.09(1H, t, J=5.6Hz), 8.13(1H, d, J=8.6Hz), 10.77(1H, d, J=2.0Hz), 12.15(1H, brs)
[실시예 101]
[화합물 108]
융점 : 114.5-123.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2956, 1719, 1632, 1536, 1464, 1197, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C30H45N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 556.3499
측정치 : 556.3505
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.69(3H, d, J=5.6Hz), 0.76(3H, d, J=5.6Hz), 0.81-0.91(9H, m), 1.03-1.87(8H, m), 2.31-2.45(2H, m), 2.65-2.90(2H, m), 3.88-3.47(6H, m), 3.20-3.47(6H, m), 3.88-3.98(1H, m), 4.28-4.36(1H, m), 6.10+6.11(1H, d×2, J=6.5Hz, J=6.5Hz), 6.94(1H, t, J=7.4Hz), 7.03(1H, t, J=7.4Hz), 7.06(1H, d, J=1.8Hz), 7.29(1H, d, J=7.4Hz), 7.53(1H, d, J=7.4Hz), 8.07-8.20(2H, m), 10.77(1H, d, J=1.8Hz), 12.13(1H, brs)
[실시예 102]
실시예 87과 동일한 방법으로 합성후, 다이아스테레오머인 생성물을 각각 분취하여 화합물 109A(Rf=0.43) 및 화합물 109B(Rf=0.52)를 얻었다(머크사제 실리카겔 60F254/클로로포름 : 메탄올 :초산=10 : 1 : 1).
[화합물 109A]
융점 : 1040-113.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3352, 2932, 1716, 1650, 1539, 1272, 1071, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H41N5O6+H)+로 하여) :
계산치 : 544.3135
측정치 : 544.3184
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.69(3H, d, J=5.7Hz), 0.76(3H, d, J=5.7Hz), 1.13-1.82(11H, m), 2.37(2H,t, J=7.4Hz), 2.60-2.74(1H, m), 2.85(1H, dd, J=10.1Hz, 14.5Hz), 3.15-3.40(5H, m), 3.80-3.97(2H, m), 4.12-4.19(1H, m), 4.29-4.36(1H, m), 4.45-4.60(1H, m), 6.26(1H, d, J=6.1Hz), 6.94(1H, t, J=7.6Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz), 7.07(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.54(1H, d, J=7.6Hz), 8.03(1H, t, J=5.2Hz), 8.15(1H, d, J=8.6Hz), 10.77(1H, d, J=1.9Hz)
[화합물 109B]
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H41N5O6+H)+로 하여) :
계산치 : 544.3135
측정치 : 544.3163
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.67(3H, d, J=5.6Hz), 0.75(3H, d, J=5.6Hz), 1.10-1.85(11H, m), 2.35-2.45(2H, m), 2.55-2.65(1H, m), 2.84(1H, dd, J=11.0Hz, 14.7Hz), 3.17-3.40(5H, m), 3.85-3.95(2H, m), 4.05-4.17(1H, m), 4.28-4.38(1H, m), 4.65-4.80(1H, m), 6.34(1H, d, J=6.8Hz), 6.94(1H, t, J=7.6Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz), 7.07(1H, d, J=2.2Hz), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.52(1H, d, J=7.6Hz), 8.04(1H, t, J=5.6Hz), 8.26(1H, d, J=8.9Hz), 10.77(1H, d, J=2.2Hz), 12.13(1H, brs)
[실시예 103]
[화합물 110]
융점 : 200.5-202℃
IR(KBr, cm-1) : 3316, 2956, 2872, 1719, 1644, 1536, 1443, 1416, 1233, 1197, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C25H35N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 486.2717
측정치 : 486.2727
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.69(3H, d, J=5.4Hz), 0.76(3H, d, J=5.7Hz), 1.10-1.36(3H, m), 1.50-1.82(4H, m), 2.39(2H, t, J=7.6Hz), 2.86(1H, dd, J=10.5Hz, 14.3Hz), 3.07-3.36(7H, m), 3.88-4.01(1H, m), 4.26-4.38(1H, m), 5.99(1H, d, J=6.6Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, d, J=7.5Hz), 7.07(1H, d, JJ=1.5Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.53(1H, d, J=7.5Hz), 8.09(1H, t, J=5.3Hz), 8.18(1H, d, J=8.1Hz), 10.77(1H, d, J=1.5Hz), 12.09(1H, brs)
선택율 : [α]4D=+38.5°(20℃, c0.30, MeOH)
[실시예 104]
[화합물 111]
융점 : 120-122℃
IR(DBr, cm-1) : 3316, 2962, 1719, 1635, 1536, 1446, 1386, 1344, 1200
고분해능 FAB-MS(m/e, (C27H39N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 514.3209
측정치 : 514.3004
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70(3H, d, J=5.7Hz), 0.76(3H, d, J=5.7Hz), 1.10(3H, d, J=6.2Hz), 1.14(3H, d, J=6.2Hz), 1.16-1.32(3H, m), 1.46-1.59(2H, m), 1.83-1.96(2H, m), 2.36-2.46(2H, m), 2.85(1H, dd, J=10.2Hz, 14.6Hz), 3.15-3.34(3H, m), 3.74-3.90(2H, m), 3.98(1H, q, J=6.9Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz9, 7.06(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.53(1H, d, J=7.5Hz), 8.12(1H, t, J=5.6Hz), 8.19(1H, d, J=8.6Hz), 10.77(1H, d, J=2.0Hz), 12.18(1H, brs)
[실시예 105]
[화합물 112]
융점 : 106-114℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2956, 1722, 1641, 1542, 1464, 1392, 1344, 1230, 1194, 744고분해능 FAB-MS(m/e,(C24H33N5O5S+H)+로 하여) :
계산치 : 504.2281
측정치 : 504.2295
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.70(3H, d, J=6.1Hz), 0.76(3H, t, J=5.9Hz), 1.16-1.35(3H, M), 2.37(2H, t, J=7.3Hz), 2.86(1H, dd, J=10.1Hz, 14.5Hz), 2.94(2H, t, J=6.2Hz), 3.18-3.35(3H, m), 3.49(1H, td, J=6.2Hz, 11.3Hz), 3.61(1H, td, J=6.2Hz, 11.3Hz), 3.92-4.03(1H, m), 4.30-4.41 -, m), 4.34(1H, t, J=9.0Hz 4.44 (1H, t, J=9.0Hz), 6.58(1H, t, J=7.1Hz), 6.94(1H, t, J=7.7Hz), 7.03(1H, t, J=7.7Hz 7.07 (1H, t, J=1.9Hz), 7.29(1H,t, J=5.6Hz), 8.18(1H, t, J=8.1Hz), 10.77(1H, t, J=1.9Hz), 12.14(1H, brs)
[실시예 106]
[화합물 113]
융점 : 139-144℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2908, 1716, 1650, 1577, 1462, 1365, 1298, 1242, 1080, 744 고분해능 FAB-MS(m/e,(C31H43N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 566.3342
측정치 : 566:3356
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.65(3H, d, J=5.5Hz), 0.71(3H, d, J=5.5Hz), 1.01-1.18(3H, m), 1.57(6H, s), 1.82(6H, s), 1.96(3H, s), 2.38-2.60(2H, m), 2.82(1H, dd, J=10.8Hz, 145Hz), 3.18-3.40(3H, m), 3.83-3.891H, m), 4.30-4.38(1H, m), 5.69(1H, s), 5.85(1H, d, J=6.1Hz), 6.94(1H, t, J=7.1Hz), 7.02(1H, t, J=7.1Hz), 7.07(1H, t, J=1.9Hz), 7.29(1H, t, J=7.1Hz), 7.54(1H, t, J=7.1Hz), 7.54(1H, t, J=7.1Hz), 8.12(1H, t, J=5.6Hz), 8.28(1H, d, J=8.6Hz), 10.76(1H, d, J=1.9Hz), 12.20(1H, brs)
[실시예 107]
[화합물 114]
융점 : 122-127℃
IR(KBr, cm-1) : 3310, 2956, 1719, 1653, 1551, 1461, 1443, 1365, 1260, 741 고분해능 FAB-MS(m/e,(C26H35N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 498.2717
측정치 : 498.2739
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.66(3H, d, J=5.7Hz), 0.70(3H, d, J=5.1Hz), 0.95-1.16(3H, m), 1.44(6H, s), 2.34-2.45(2H, m), 2.84(1H, dd, J=10.7)Hz, 13.7Hz), 3.00(1H, s), 3.14-3.28(3H, m), 3.91-4.02(1H, m), 4.31-4.43(1H, m), 5.93(1H, d, J=6.5Hz), 6.22(1H, s), 6.94(1H, t, J=7.4Hz), 7.02(1H, t, J=7.4Hz), 7.08(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, d, J=7.4Hz), 7.56(1H, d, J=7.4Hz), 8.09(1H, tmJ=5.7Hz), 8.31(1H, d, J=8.6Hz), 10.77(1H, d, J=2.0Hz), 12.19(1H,brs)
[실시예 108]
[화합물 115]
융점 : 108-111℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2956, 1722, 1644, 1566, 1461, 1344, 1242, 1095, 741, 699 고분해능 FAB-MS(m/e,(C28H35N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 522.2717
측정치 : 522.2687
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.67(3H, d, J=5.9Hz), 0.72(3H, d, J=5.8Hz), 1.03-1.21(3H, m), 2.35(2H, t, J=7.3Hz), 2.84(1H, dd, J=10.3Hz, 14.6Hz), 3.09-3.35(3H, m), 3.97-4.08(1H, m), 4.19(2H, t, J=5.9Hz, 4.31-4.43(1H, m), 6.14(1H, t, J=7.1Hz), 6.43(1H,t, J=5.9Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.08(1H, d, J=1.7Hz), 7.16-7.35(6H, m), 7.55(1H, d, J=7.5Hz), 8.05(1H, t, J=5.2Hz), 8.29(1H, dJ=8.5Hz), 10.77(1H, t, J=1.7Hz), 12.08(1H, brs)
[실시예 109]
[화합물 116]
융점 : 118-121℃
IR(KBr, cm-1) : 3394, 2956, 1716, 1647, 1560, 1464, 1443, 1368, 1248, 1212, 741 고분해능 FAB-MS(m/e,(C26H39N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 502.3029
측정치 : 502.3031
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.67(3H, d, J=6.2Hz), 0.72(3H, d, J=5.9Hz), 0.79(9H,s), 1.02-1.21(3H, m), 2.33-2.46(2H, m), 2.70-2.90(3H, m), 3.11-3.29(3H, m), 3.91-4.02(1H, m), 4.29-4.40(1H, m), 5.98(1H, t, J=6.1Hz), 5.99(1H, d, k=7.1Hz), 6.94(1H, t, J=7.8Hz), 7.02(1H, t, J=7.8Hz), 7.08(1H, d, J=2.1Hz), 7.29(1H, d, J=7.8Hz), 7.55(1H, d, J=7.8Hz), 8.06(1H, t, J=5.5Hz), 8.28(1H, d, J=8.6Hz), 10.77(1H, d, J=2.1Hz), 12.19(1H, brs)
[실시예 110]
[화합물 117]
융점 : 109-113℃
IR(KBr, cm-1) : 3322, 2990, 1723, 1647, 1554, 1440, 1340 고분해능 FAB-MS(m/e,(C27H33N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 472.2560
측정치 : 472.2576
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.24-0.35(2H, m), 0.50-0.59(2H, m), 0.68(3H, d, J=5.9Hz), 0.72(3H, d, J=5.9Hz), 1.05-1.35(3H, m), 2.35-2.45(1H, m), 2.41(2H, t, J=7.2Hz), 2.86(1H, dd, J=10.2Hz, 14.5Hz), 3.11-3.35(3H, m), 3.95-4.051H, m), 4.31-4.41(1H, m), 5.88(1H, d, J=7.4Hz), 6.20(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H, t, J=7.5Hz), 7.08(1H, d, J=1.7Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.55(1H, d, J=7.5Hz), 8.07(1H, t, J=5.5Hz), 8.25(1H, d, J=8.3Hz), 10.77(1H,brs), 12.15(1H, brs)
[실시예 111]
[화합물 118]
융점 : 120-130℃
IR(KBr, cm-1) : 3322, 2956, 1719, 1644, 1557 고분해능 FAB-MS(m/e,(C25H36N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 500.2873
측정치 : 500.2867
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.67(3H, d, J=5.9Hz), 0.71(3H, d, J=5.9Hz), 0.96-1.34(5H, m), 1.39-1.66(4H, m), 1.67-1.85(2H, m), 2.36-2.42(2H, m), 2.84(1H, dd, J=10.7Hz, 14.6Hz), 3.12-3.40(3H, m), 3.81(1H, sext, J=6.6Hz), 3.91-4.04(1H, m), 4.30-4.39(1H, m), 5.82(1H, d, J=7.3Hz), 5.97(1H, d, J=7.4Hz), 6.93(1H, t, J=7.8Hz), 7.02(1H, t, J=7.8Hz), 7.08(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(1H, dJ=7.8Hz), 7.55(1H, d, J=7.8Hz), 8.07(1H, t, J=5.3Hz), 8.27(1H, d, J=8.3Hz), 10.76(1H,d, J=1.9Hz)
[실시예 112]
[화합물 119]
융점 : 89.5-94℃
IR(KBr, cm-1) : 3328, 2962, 1719, 1635, 1527, 1461, 1344 고분해능 FAB-MS(m/e,(C27H41N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 516.3186
측정치 : 516.3153
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.68(3H, d, J=5.9Hz), 0.74(3H, d, J=5.9Hz), 0.98-1.38(3H, m), 1.13(6H, d, J=6.5Hz), 1.14(6H, d, J=6.5Hz), 2.22-2.54(2H, m), 2.84(1H, dd, J=10.2Hz, 14.7Hz), 3.11-3.45(3H, m), 3.71(2H, sept, J=6.5Hz), 3.87-3.98(1H, m), 4.28-4.38(1H, m), 5.82(1H, d, J=6.7Hz), 6.94(1H, t, J=7.7Hz), 7.03(1H, d, J=7.7Hz), 7.07(1H, d, J=1.8Hz), 7.29(1H, d, J=7.7Hz), 7.53(1H, d, J=7.7Hz), 8.07(1H, d, J=5.8Hz), 8.15(1H, d, J=8.7Hz), 10.77(1H, d, J=1.8Hz), 12.17(1H, brs)
선광도 : [α]D=+21.7°(20℃, c0.44, MeOH
[실시예 113]
[화합물 120]
융점 : 116.5-120.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3400, 2932, 2860, 1716, 1626, 1518, 1458, 1242 고분해능 FAB-MS(m/e,(C33H49N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 596.3812
측정치 : 596.3789
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.66(3H, d, J=6.3Hz), 0.74(3H, d, J=6.4Hz), 0.93-1.91(23H, m), 2.21-2.61(2H, m), 2.84(1H, dd, J=10.7Hz, 14.7Hz), 3.13-3.45(5H, m), 3.81-3.91(1H, m), 4.27-4.38(1H, m), 5.93(1H, d, J=6.2Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz, 7.06(1H, t, J=2.0Hz), 7.29(1H, t, J=7.5Hz), 7.53(1H, t, J=7.5Hz), 8.12(1H, d, J=5.6Hz), 8.18(1H, d, J=8.8Hz), 10.77(1H, d, J=2.0Hz), 12.20(1H, brs)
[실시예 114]
[화합물 121]
융점 : 100-109.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3316, 2962, 1719, 1644, 1551, 1395, 1365, 1245, 1197 고분해능 FAB-MS(m/e,(C27H41N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 532.3135
측정치 : 532.3161
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.67(3H, d, J=5.8Hz), 0.74(3H, d, J=5.9Hz), 1.09-1.41(3H, m), 1.28(9H, s), 2.21-2.60(2H, m), 2.85(1H, dd, J=10.5Hz, 14.7Hz), 3.10-3.42(5H, m), 3.44-3.53(2H, m), 3.82-3.92(1H, m), 4.33(1H, ddd, J=3.6Hz, 8.6Hz, 10.5Hz), 6.84(1H, d, J=5.9Hz), 6.94(1H, d, J=7.6Hz), 7.03(1H, ddd, J=3.6Hz, 8.6Hz, 10.5Hz), 6.84(1H, d, J=5.9Hz), 6.94(1HHz=7.6Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz), 7.06(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.53(1H,d, J=7.6Hz), 8.05(1H, t, J=5.3Hz), 8.16(1H, d, J=8.6Hz), 10.76(1H, d, J=1.9Hz)
[실시예 115]
[화합물 122]
융점 : 122-129℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2962, 1716, 1644, 1515, 1458, 1350, 1239, 1200, 741, 699 고분해능 FAB-MS(m/e,(C32H43N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 578.3342
측정치 : 578.3369
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.61(3H, d, J=5.6Hz), 0.65(3H, d, J=5.6Hz), 0.99-1.13(3H, m), 1.28(9H, s), 2.28-2.45(2H, m), 2.84(1H, d, J=10.4Hz, 14.5Hz), 3.10-3.45(3H, m), 3.91-4.01(1H, m), 4.30-4.49(1H, m), 4.48(1H, d, J=17.5Hz), 4.53(1H, d, J=17.5Hz), 5.79(1H, d, J=6.7Hz), 6.93(1H, d, J=7.8Hz), 7.02(1H, d, J=7.8Hz), 7.06(1H, d, J=1.8Hz), 7.16-7.39(6H, m), 7.53(1H, d, J=7.8Hz), 8.01(1H, t, J=5.6Hz), 8.13(1H, d, J=5.8Hz), 10.77(1H,d, J=1.8Hz)
[실시예 116]
[화합물 123]
융점 : 160-165℃
IR(KBr, cm-1) : 3364, 2962, 1653, 1557, 1461, 1443, 1296, 1236 고분해능 FAB-MS(m/e,(C28H35N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 522.2117
측정치 : 522.2703
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70(3H, d, J=5.2Hz), 0.72(3H, d, J=5.2Hz), 1.07-1.24(3H, m), 2.22(3H, s), 2.36(2H, t, J=7.3Hz), 2.87(1H, dd, J=10.3Hz, 14.3Hz), 3.16(1H, dd, J=4.0Hz, 14.3Hz), 3.20-3.30(2H, m), 4.10-4.18(1H, m), 4.38-4.48(1H, m), 6.26(1H, d, J=7.3Hz), 6.69(1H, d, J=6.4Hz), 6.94(1H, t, J=7.8Hz), 7.03(1H, t, J=7.8Hz), 7.04-7.14(3H, m), 7.19(1H, s), 7.29(1H, d, J=7.8Hz), 7.58(1H, d, J=7.8Hz), 8.05(1H, t, J=5.4Hz), 8.88(1H, d, J=8.6Hz), 8.45(1H, s), 10.78(1H, d, J=1.8), 12.17(1H, brs)
[실시예 117]
[화합물 124]
융점 : 99-114℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 1653, 1557, 1500, 1461, 1437, 1287, 1236 고분해능 FAB-MS(m/e,(C27H35N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 538.2665
측정치 : 538.2711
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.71(3H, d, J=6.1Hz), 0.72(3H, d, J=6.1Hz), 1.09-1.29(3H, m), 2.35(2H,t, J=7.1Hz), 2.88(1H, dd, J=10.2Hz, 14.5Hz), 3.15(1H, dd, J=4.4Hz, 14.5Hz), 3.18-3.33(2H, m), 3.69(3H, s), 4.12-4.21(1H, m), 4.39-4.48(1H, m), 6.26(1H, d, J=7.6)Hz, 6.47(1H, dd, J=1.6Hz, 7.9Hz), 6.83(1H, dd, J=1.6Hz, 7.9Hz), 6.95(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.06-7.14(3H, m), 7.30(1H, d, J=7.5Hz), 7.59(1H, d, J=7.5Hz), 8.05(1H, t, J=5.7Hz), 8.38(1H, d, J=8.3Hz), 8.55(1H, s), 10.78(1H, d, J=1.5Hz), 12.19(1H, brs)
[실시예 118]
[화합물 125]
융점 : 120-122℃
고분해능 FAB-MS(m/e,(C27H32C1N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 542.2170
측정치 : 542.2161
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.71(6H, d, J=6.1Hz), 1.10-1.35(3H, m), 2.34(2H, t, J=7.2Hz), 2.87(1H, dd, J=10.6Hz, 13.6Hz), 3.12-3.20(1H, m), 3.20-3.30(2H, m), 4.13-4.22(1H, m), 4.39-4.48(1H, m), 6.34(1H, d, J=7.8Hz), 6.91(1H, d, J=9.1Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.10(1H, d, J=2.1Hz), 7.12(1H, d, J=9.1Hz), 7.21(1H, d, J=9.1Hz), 7.39(1H, d, J=7.5Hz), 7.59(1H, d, J=7.5Hz), 7.60(1H, s), 8.05(1H, t, J=5.3Hz), 8.38(1H, d, J=8.3Hz), 8.76(1H, s), 10.78(1H, d, J=2.1Hz), 12.19(1H, brs)
[실시예 119]
[화합물 126]
융점 : 90-100℃
IR(KBr, cm-1) : 3328, 2962, 2926, 1719, 1650, 1554, 1461, 1236, 741
고분해능 FAB-MS(m/e,(C28H35N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 522.2717
측정치 : 522.2720
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.71(3H, d, J=6.1Hz), 0.72(3H, d, J=6.4Hz), 1.06-1.41(3H, m), 2.19(3H, s), 2.31-2.39(2H, m), 2.87(1H, dd, J=10.5Hz, 14.4Hz), 3.12-3.35(2H, m), 3.16(1H, dd, J=3.8Hz, 14.4Hz), 4.06-4.19(1H, m), 4.34-4.45(1H, m), 6.21(1H, d, J=7.3Hz), 6.94(1H, t, J=7.4Hz), 7.00(2H, d, J=8.3Hz), 7.03(1H, d, J=7.4), 7.10(1H, t, J=2.1Hz), 7.22(2H, d, J=8.3Hz), 7.29(1H, d, J=7.4Hz), 7.58(1H, d, J=7.4Hz), 8.04(1H, d, J=5.5Hz), 8.37(1H, t, J=8.3Hz), 8.41(1H, s), 10.77(1H, d, J=2.1Hz), 12.11(1H,brs)
[실시예 120]
[화합물 127]
융점 : 80-86℃
IR(KBr, cm-1) : 3346, 2962, 2932, 1728, 1647, 1554, 1464, 1290, 1254
고분해능 FAB-MS(m/e, (C27H35N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 538.2665
측정치 : 538.2667
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.70(3H, d, J=6.3Hz), 0.74(3H, d, J=6.3Hz), 1.06-1.40(3H, m), 2.31-2.40(2H, m), 2.86(1H, dd, J=10.5Hz, 14.5Hz), 3.13-3.38(3H, m), 3.80(3H,s), 4.03-4.15(1H, m), 4.33-4.43(1H, m), 6.79(1H, dt, J=1.7Hz, 7.7Hz), 6.85(1H, dt, J=1.9Hz, 7.7Hz), 6.93(1H, t, J=7.7Hz), 6.93(1H, dd, J=1.7Hz, 7.7Hz), 7.02(1H, t, J=7.7Hz), 7.05-7.11(1H, m), 7.09(1H, d, J=2.,5Hz), 7.28(1H, d, J=7.7Hz), 7.56(1H, d, J=7.7Hz), 7.98-8.06(1H, m), 8.03(1H, dd, J=1.9Hz, 7.7Hz), 8.07(1H, s), 8.35(1H, d, J=8.5Hz), 10.76(1H, d, J=2.5Hz)
[실시예 121]
[화합물 128]
융점 : 93-101℃
IR(KBr, cm-1) : 3316, 2920, 2854, 1719, 1638, 1551, 1461, 1341, 1251, 1071
고분해능 FAB-MS(m/e,(C27H35N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 522.2717
측정치 : 522.2722
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.68-0.90(6H, m), 1.08-1.38(3H, m), 2.14(3H, s), 2.35(2H, t, J=7.6Hz), 2.87(1H, dd, J=10.4Hz, 14.5Hz), 3.10-3.45(3H, m), 4.10-4.20(1H, m), 4.38-4.47(1H, m), 6.76(1H, d, J=8.0Hz), 6.84(1H, t, J=7.7Hz), 6.94(1H, t, J=7.7Hz), 6.99-7.12(2H, m), 7.09(1H, d, J=7.7Hz), 7.10(1H, d, J=2.7Hz), 7.29(1H, d, J=7.7Hz), 7.59(1H, d, J=7.7Hz), 7.75(1H, s), 7.81(1H, d, J=7.7Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.37(1H, d, J=8.2Hz), 10.77(1H, d, J=2.7Hz)
[실시예 122]
(1) 화합물 129
IR(KBr, c-1) : 3412, 2962, 1739, 1653, 1557, 1460, 1443, 1263, 744
FAB-MS(m/e,(C27H41N5O5+H)+로 하여) : 516
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.66(3H, d, J=5.7Hz), 0.72(3H, d, J=5.7Hz), 0.73(3H, t, J=7.6Hz, 1.03-1.15(3H, m), 1.13(6H, s), 1.50-1.63(2H, m), 2.38-2.45(2H, m), 2.83(1H, dd, J=10.2Hz, 14.4Hz), 3.18-3.40(3H, m), 3.59(3H, s), 3.87-3.98(1H, m), 4.31-4.40(1H, m), 5.68(1H, s), 5.86(1H, d, J=6.7Hz), 6.94(1H, t, J=7.3Hz), 7.03(1H, t, J=7.3Hz), 7.07(1H, d, J=1.8Hz), 7.29(1H, d, J=7.3Hz), 7.54(1H, d, J=7.3Hz), 8.11(1H, t, J=5.5Hz), 8.26(1H, d, J=7.9Hz), 10.77(1H, d, J=1.8Hz)
(2) 화합물 130
융점 : 129-143℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2962, 1650, 1560, 1459, 1258, 1180, 744
고분해능 FAB-MS(m/e,(C26H39N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 502.3029
측정치 : 502.3048
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.66(1H, d, J=5.5Hz), 0.72(3H, d, J=5.5Hz), 0.73(3H, t, J=6.3Hz), 1.03-1.13(3H, m), 1.13(6H, s), 1.49-1.62(2H, m), 2.25-2.38(2H, m), 2.83(1H, dd, J=10.5Hz, 14.5Hz), 3.20(1H, dd, J=4.0Hz, 14.5Hz), 3.20-3.40(2H, m), 3.92(1H, q, t=6.6Hz), 7.34(1H, fff, J=4.0Hz, 9.0Hz, 10.5Hz), 5.75(1H, s), 5.93(1H, t, J=6.6Hz), 6.94(1H, t, J=7.6Hz), 7.02(1H, t, J=7.6Hz), 7.07(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.54(1H, d, J=7.6Hz), 8.06(1H, t, J=5.5Hz), 8.24(1H, d, J=9.0Hz), 10.77(1H, d, J=2.0Hz)
[실시예 123]
[화합물 131의 합성]
실시예 100에서 얻어진 화합물 1077.9mg을 포름산 0.60ml에 용해시키고, 빙냉후 염화수소가스를 20분간 불어넣고, 이어서 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 얻어진 잔류물을 엠포아시이트(아날리티켐 인터내셔널사제/클로로포름 : 메탄올 =2 : 1)로 정제하고, 이어서 셉-팩 C18 카아트릿지(워터어즈사제)를 통과하게 하였다. 메탄올로 용리하고, 용리액을 감압농축하여, 표제 화합물 6.4mg을 무색분말로서 얻었다.
융점 : 97-104℃
IR(KBr, cm-1) : 3316, 2932, 1713, 1647, 1635, 1536, 1464, 1389
고분해능 FAB-MS(m/e,(C29H41N5O6+H)+로 하여) :
계산치 : 556.3135
측정치 : 556.3165
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.66(3H, d, J=5.9Hz), 0.72(3H, d, J=5.9Hz), 1.10-1.35(3H, m), 1.35-1.50(6H, m), 1.50-1.65(4H, m), 2.35-2.45(2H, m), 2.89(1H, dd, J=11.8Hz, 13.7Hz), 3.05-3.50(7H, m), 3.90-4.00(1H, m), 4.45-4.55(1H, m), 6.00(1H, d, J=5.6Hz), 7.25-7.40(2H, m), 7.45-7.65(1H, m), 7.67(1H, d, J=8.4Hz), 7.95-8.45(3H, m), 9.24+9.63(1H, brs×2)
[실시예 124]
[화합물 132의 합성]
원료 화합물로서 실시예 47-(2)로 얻어진 화합물 52를 사용하고, 실시예 123과 마찬가지인 반응을 행하여 화합물 132를 합성하였다.
융점 : 185-215℃
IR(KBr, cm-1) : 3316, 2926, 1713, 1456, 1539, 1664, 1386
고분해능 FAB-MS(m/e,(C29H41N5O(+H)+로 하여) :
계산치 : 556.3135
측정치 : 556.3165
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.64(3H, d, J=6.0Hz), 0.70(3H, d, J=6.0Hz), 1.15(3H, d, J=6.6Hz), 1.10-1.65(11H, m), 2.01(1H, dd, J=9.2Hz, 15.2Hz), 2.23(1H, dd, J=2.2Hz, 15.2Hz), 2.88(1H, dd, J=10.8Hz, 14.8Hz), 3.16-3.40(5H, m), 3.88-4.00(1H, m), 4.05-4.22(1H, m), 4.41-4.52(1H, m), 6.09(1H, d, J=6.4Hz), 7.27-7.38(2H, m), 7.50-7.61(1H, m), 7.64-7.70(1H, m), 7.99(1H, d, J=8.0Hz), 8.17-8.44(2H, m), 9.24+9.63(1H, brs×2)
[실시예 125]
[화합물 133의 합성]
(1)Boc-Leu-DTrp-DHa-OMe의 합성
실시예 29와 동일한 방법에 의하여 합성한 Boc-Leu-DTrp-Dlser-OMe 49mg을 디클로로메탄 : TEA=1 : 1의 혼합용매 0.5ml에 용해시키고, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 50mg을 가하여 실온에서 9시간 교반하였다. N-페닐트리플루오로메탄 술폰이미드 17mg을 추가하여 실온에서 다시 15시간 교반한 후, 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 시트르산 수용액, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피(머크사제 포우버 컬럼 리크로플렙 S160/헥산 : 초산에틸=1 : 1)로서 정제하여 목적물 28mg을 얻었다.
(2)화합물 133의 합성
(1)에서 얻어진 화합물 28mg을 메탄올 0.50ml에 용해시키고, 빙냉하에 2N 수산화나트륨 수용액 40μl 을 가하여 같은 온도로 5시간 교반하였다. 감압하에서 메탄올을 유거하고, 잔류물을 물로 희석하여 에틸에테르로 세척하였다. 수층을 10% 시트르산 수용액으로 pH3으로 조정하여 에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압농축하고, 표제화합물 24mg을 무색분말로서 얻었다.
융점 : 104-110℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2962, 1695, 1524, 1167, 741
FAB-MS(m/e, (C25H34N4O6+H)+로 하여) : 487
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.72(6H, d, J=6.4Hz), 1.05-1.40(3H, m), 1.33(9H, s), 2.98(1H, dd, J=9.7Hz, 14.6Hz), 3.16(1H, dd, J=3.8Hz, 14.6Hz), 3.85-3.95(1H, m), 4.54-4.70(1H, m), 5.70(1H, s), 6.24(1H, s), 6.78(1H, d, J=7.8Hz), 6.94(1H, t, J=7.8Hz), 7.03(1H, t, J=7.8Hz), 7.10(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(1H, d, J=7.8Hz), 7.56(1H, d, J=7.8Hz), 8.19(1H, d, J=7.8Hz), 9.12(1H, s), 10.81(1H, d, J=1.9Hz)
[실시예 126]
[화합물 134의 합성]
실시예 87-(2)에서 얻어진 화합물 936.2mg, 메틸아민 염산염 0.8mg', N-메틸모르포린 1.3μl 및 HOBT·H2O 2.8mg을 DMF 0.12ml에 용해시키고, 빙냉하 EDC1·HC1 3.5mg을 가하여 실온으로 3시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 얻어진 잔류물을 엠포아시이트(아날리티켐 인터내쇼널사제/클로로포름 : 메탄올 = 5 : 1)로 정제하고, 표제 화합물 4.5mg을 무색분말로서 얻었다.
융점 : 89-97℃
IR(KBr, cm-1) : 3310, 2932, 1656, 1539, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H42N6O4+H)+로 하여) :
계산치 : 527.3345
측정치 : 527.3328
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.71(3H, d, J=5.8Hz), 0.78(3H, d, J=5.9Hz), 1.15-1.40(3H, m), 1.40-1.50(4H, m), 1.50-1.65(4H, m), 2.15-2.35(1H, m), 2.56(3H, d, J=4.7Hz), 2.87(1H, dd, J=10.0Hz, 14.4Hz), 3.15-3.40(7H, m), 3.99(1H, q, J=7.1Hz), 4.30-4.40(1H, m), 6.09(1H, d, J=7.1Hz), 6.95(1H, t, J=7.5Hz), 7.04(1H, t, J=7.5Hz), 7.07(1H, d, J=2.1Hz), 7.30(1H, d, J=7.5Hz), 7.54(1H, d, J=7.5Hz), 7.72(1H, q, J=4.7Hz), 8.06(1H, t, J=5.5Hz), 8.10(1H, d, J=9.0Hz), 10.78(1H, d, J=2.1Hz)
[실시예 127]
[화합물 135의 합성]
원료 화합물로서 염화 암모늄을 사용하고, 실시예 126과 동일한 반응을 시켜서 화합물 135를 합성하였다.
융점 : 101-106℃
IR(KBr, cm-1) : 3310, 2932, 1665, 1626, 1539
FAB-MS(m/e, (C27H40N6O4+H)+로 하여) : 513
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.71(3H, d, J=5.7Hz), 0.78(3H, d, J=5.9Hz), 1.15-1.40(3H, m), 1.40-1.50(4H, m), 1.50-1.65(4H, m), 2.15-2.35(2H, m), 2.86(1H, dd, J=10.3Hz, 14.9Hz), 3.15-3.40(7H, m), 3.99(1H, q, J=6.8Hz), 4.30-4.40(1H, m), 6.09(1H, d, J=6.8Hz), 6.79(1H, brs), 6.95(1H, t, J=7.3Hz), 7.04(1H, t, J=7.3Hz), 7.07(1H, d, J=2.2Hz), 7.29(1H, brs), 7.30(1H, dt, J=7.3Hz), 7.54(1H, d, J=7.3Hz), 8.06(1H, t, J=5.5Hz), 8.12=8.2Hz), 10.78(1H, d, J=2.2Hz)
[실시예 128]
[화합물 136의 합성]
원료 화합물로서 디메틸아민 염산염을 사용하고, 실시예 126과 동일한 반응을 시켜서 화합물 136을 합성하였다.
융점 : 86-93℃
IR(KBr, cm-1) : 3298, 2932, 1635, 1536, 741
FAB-MS(m/e, (C29H44N6O4+H)+로 하여) : 541
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.72(3H, d, J=5.8Hz), 0.78(3H, d, J=5.9Hz), 1.15-1.40(3H, m), 1.40-1.50(4H, m), 1.50-1.65(4H, m), 2.30-2.50(2H, m), 2.80(3H, s), 2.80-2.90(1H, m), 2.90(3H, s), 3.15-3.40(7H, m), 3.99(1H, q, J=6.8Hz), 4.30-4.40(1H, m), 6.11(1H, d, J=6.8Hz), 6.95(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.07(1H, d, J=2.3Hz), 7.30(1H, d, J=7.5Hz), 7.53(1H, d, J=7.5Hz), 8.00(1H, t, J=5.6Hz), 8.10(1H, d, J=8.8Hz), 10.78(1H, d, J=2.3Hz)
[실시예 129]
(1)화합물 137의 합성
원료 화합물로서 DTyr(Bzl)-OH를 사용하고, 실시예 1-(3)과 동일한 반응을 행하여 화합물 137을 합성하였다.
융점 : 99-105℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2962, 2932, 1660, 1619, 1513, 1458, 1442, 1395, 1368
고분해능 FAB-MS(m/e, (C38H46N4O7+H)+로 하여) :
계산치 : 671.3444
측정치 : 671.3404
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70(6H, d, J=6.3Hz), 1.03-1.40(3H, m), 1.33(3H, s), 2.80-3.40(4H, m), 3.85-3.97(1H, m), 4.20-4.32(1H, m), 4.44-4.56(1H, m), 5.03(2H, s), 6.74(1H, d, J=7.8Hz), 6.88(2H, d, J=8.4Hzm), 6.93(1H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H, t, J=7.5Hz), 7.06(1H, d, J=1.9Hz), 7.10(2H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.46(6H, m), 7.55(1H, d, J=7.5Hz), 7.94(1H, d, J=8.1Hz), 7.94(1H, d, J=8.1Hz), 10.77(1H, d, J=1.9Hz)
(2) 화합물 138의 합성
실시예 35-(2)와 동일하게 반응시키고 벤질보호기를 제거하여 화합물 138을 합성하였다.
융점 : 110-115℃
IR(KBr, cm-1) : 3352, 2962, 1662, 1518, 1461, 1395, 1371, 1341, 1248, 1164
FAB-MS(m/e, (C31H40N4O7+H)+로 하여) : 581
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.71(6H, d, J=6.7Hz), 0.99-1.42(3H, m), 1.34(9H, s), 2.97-3.44(4H, m), 3.83-3.94(1H, m), 4.18-4.30(1H, m), 4.40-4.56(1H, m), 6.63(2H, d, J=8.9Hz), 6.74(1H, d, J=8.0Hz), 6.93(1H, t, J=7.3Hz), 6.98(2H, d, J=8.9Hz), 7.02(1H, t, J=7.3Hz), 7.06(1H, d, J=1.7Hz), 7.28(1H, d, J=7.3Hz), 7.55(1H, d, J=7.3Hz), 7.92(1H, d, J=7.7Hz), 7.92(1H, d, J=7.7Hz), 9.13(1H, s), 10.77(1H, d, J=1.7Hz)
[실시예 130]
[화합물 139의 합성]
실시예 47-(2)에서 얻어진 화합물 52 68mg을 DMSO-진한 염산-초산(1 :10 : 20) 혼합액 0.12ml에 용해시키고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 얻어진 잔류물에 에틸에테르를 가하고 분쇄하고 표제 화합물 7.0mg을 엷은 회색 분말로서 얻었다.
융점 : 115-130℃
IR(KBr, cm-1) : 3286, 2932, 1713, 1626, 1536, 1476, 1299, 1209
고분해능 FAB-MS(m/e,(C28H41N5O6+H)+로 하여) :
계산치 : 544.3135
측정치 : 544.3136
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.80+0.82(3H, d×2, J=6.1Hz, J=6.1Hz=6.1Hz), 086+0.88(3H, d×2, J=6.1Hz, J=6.1Hz), 1.11+1.12(3H, d×2J=6.6Hz, J=6.6Hz), 1.30-1.70(11H, m), 1.83-2.05(1H, m), 2.05-2.50(3H, m), 3.18-3.30(4H, m), 3.96-4.16(2H, m), 4.50-4.61(1H, m), 6.20+6.21(1H, d×2, J=6.9Hz, J=6.9Hz), 6.80+6.82)1H, d×2J=7.6Hz, J=7.6Hz), 6.88+6.94(1H, t×2, J=7.6Hz, J=7.6Hz), 6.88-7.10(1H, m), 7.15+7.17(1H, t×2, J=7.6Hz, J=7.6Hz), 7.26(1H, d, J=7.6Hz), 7.89+7.92(1H, d×2, J=9.0Hz, J=8.4Hz), 8.42+8.43(1H, d×2, J=8.7Hz, J=8.3Hz), 10.33+10.40(1H, s×2), 12.15(1H,brs)
이하의 실시예 131 및 132에서는, 각각 대응하는 1급 또는 2급 아민을 사용하고, 실시예 87과 동일한 반응을 시켜서 화합물 140 및 141을 합성하였다.
[실시예 131]
[화합물 140의 합성]
융점 : 112-116℃
IR(KBr, cm-1) : 3376, 2956, 1728, 1653, 1557, 1290, 1233, 1155
고분해능 FAB-MS(m/e,(C26H37N5O7+H)+로 하여) :
계산치 : 532.2772
측정치 : 532.2764
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.66(3H, d, J=6.2Hz), 0.70(3H, d, J=6.1Hz), 0.78-1.15(3H, m), 1.29(3H, s), 1.31(3H, s), 2.32-2.41(2H, m), 2.83(1H, dd, J=10.3Hz, 14.8Hz), 3.08-3.48(2H, m), 3.16(1H, dd, J=4.7Hz, 14.8Hz), 3.52(3H, s), 3.92-4.02(1H, m), 4.37(1H, ddd, J=4.7Hz, 8.5Hz, 10.3Hz), 5.99(1H, d, J=7.1Hz), 6.38(1H, s), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H, t, J=7.5Hz), 7.07(1H, d, J=2.7Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.56(1H, d, J=7.5Hz), 8.04(1H, t, J=
[실시예 132]
[화합물 141]
융점 : 80-95℃
IR(KBr, cm-1) : 3328, 6065, 2962, 1716, 1641, 1530, 1464, 1365, 1248, 1179, 741
고분해능 FAB-MS(m/e,(C26H39N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 502.3029
측정치 : 502.3029
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.67(3H, d, J=5.9Hz), 0.74(3H, d, J=5.9Hz), 1.11-1.27(3H, m), 1.27(9H, s), 2.25-2.60(2H, m), 2.73(3H s), 2.84(1H, dd, J=10.4Hz, 14.8Hz), 3.11-3.45(3H, m), 3.81-3.90(1H, m), 4.27-4.38(1H, m), 6.10(1H, d, J=6.4Hz), 6.94(1H, t, J=7.4Hz), 7.03(1H, t, J=7.4Hz), 7.06(1H, d, J=1.8Hz), 7.29(1H, d, J=7.4Hz), 7.53(1H, d, J=7.4Hz), 8.02(1H, t, J=5.4Hz), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 10.77(1H, d, J=1.8Hz)
[실시예 133]
[화합물 142의 합성]
알콕시벤질알콜수지(고꾸산가가꾸제 : 이하 AA 수지라 약함)을 사용한 통상적인 고상법에 따라서 합성하였다.
(1)AA수지에 Fmoc-βAla-OH를 도입
Fmoc-βAla-OH 467mg을 DMF 3ml에 용해시키고, DCC 154mg 및 DMAP 10mg을 가하여 실온에서 30분간 교반 후, 이 혼합액을 AA 수지 05g의 DMF 3ml 현탁액에 가하여 실온에서 3시간 50분간 심하게 교반하였다. 수지를 여과체취후 DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공하에서 밤새 건조시켜서, Fmoc-βAla-AA 수지 528mg을 얻었다. Fmoc-βAla-AA수지 0.53g을 디클로로메탄 6ml에 현탁하고, 염화벤조일 0.15ml 및 피리딘 0.15ml을 가하영 1시간 동안 심하게 교반하였다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄, DMF 및 메탄올로 세척후 진공하에서 밤새 건조시키고, 캡화된 Fmoc-βAla-AA 수지 462mg을 얻었다.
(2)화합물 142의 합성
(1)에서 얻어진 수지 0.46g에 20% 피페리딘-DMF 용액 3ml을 가하여 실온에서 30분간 진탕하였다. 액체를 버린 후 수지를 세척하고, 다시 수지를 DMF 3ml에 현탁하여, Fmoc-DTrp-OH 136mg, HOBT, H2O 49mg 및 DIPC 41mg을 가하고, 실온에서 밤새 진탕하였다. 액체를 버린후 DMF로 세척하고, DMF 3ml에 현탁하였다. 여기에, 이소 길초산 33mg, HOBT, H2O 49mg 및 DIPC 40mg의 DMF 1ml 용액을 가하여 실온에서 15시간 진탕하였다. 5%페놀-TFA 용액 10ml를 이용해 수지에서 펩티드를 잘라내고, 용액을 약 0.5ml 까지 감압 농축후, 에틸에테르 3ml 및 헥산 10ml을 가하여, 생성된 침전을 여과하여 진공하 건조하여 표제 화합물 38.7mg을 무색분말로서 얻었다.
융점 : 180-185℃
IR(KBr, cm-1) : 3298, 2962, 1722, 1647, 1542, 1464, 1443, 1203
고분해능 FAB-MS(m/e, (C25H36N4O5+H)+로 하여) :
계산치 : 473.2964
측정치 : 473.2785
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.71(3H, t, J=7.1Hz), 0.83(6H, d, J=6.0Hz), 0.80-0.90(2H, m), 0.90-1.18(3H, m), 1.26-1.37(2H, m), 1.90-1.96(2H, m), 2.37(1H, t, J=7.9Hz), 2.85(1H, dd, J=9.9Hz, 14.7Hz), 3.18(1H, dd, J=5.2Hz, 14.7Hz), 3.23(2H, dt, J=5.4Hz, 7.9Hz), 4.08(1H, dt, J=6.9Hz, 7.2Hz), 4.38(1H, ddd, J=5.2Hz, 8.4Hz, 9.9Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.04(1H, t, J=7.5Hz), 7.08(1H, d, J=2.4Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.55(1H, d, J=7.5Hz), 7.91(1H, d, J=6.9Hz), 7.98(1H, t, J=5.4Hz), 8.18(1H, d, J=8.4Hz), 10.78(1H, d, J=2.4Hz), 11.95(1H,brs)
[실시예 134]
[화합물 143의 합성]
D-N-tert-부톡시카르보닐-2-아미노-4, 4-디메틸 펜탄산을 사용하고, 실시예 49와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
융점 : 106-109.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3328, 2962, 1699, 1659, 1524, 1371, 1248, 1167, 740
FAB-MS(m/e, (C26H38N4O6+H)+로 하여) : 503
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.75(9H, s), 1.25(1H, dd, J=4.5Hz, 9.3Hz), 1.31(1H, dd, J=4.5Hz, 9.3Hz), 1.36(9H, s), 2.33(2H, t, J=7.4Hz), 2.90(1H, dd, J=8.5Hz, 14.5Hz), 3.10(1H, dd, J=4.6Hz, 14.5Hz), 3.16-3.30(2H, m), 3.92(1H, dt, J=7.5Hz, 4.5Hz), 4.36(1H, dt, J=4.6Hz, 8.5Hz), 6.90(1H, d, J=7.5Hz), 6.94(1H, t, J=7.3Hz), 7.02(1H, t, J=7.3Hz), 7.06(1H, d, J=2.2Hz), 7.29(1H, d, J=7.3Hz), 7.53(1H, d, J=7.3Hz), 7.90(1H, d, J=8.5Hz), 7.93(1H, t, J=5.4Hz), 10.78(1H, d, J=2.2Hz), 12.18(1H,brs)
선광도 :[α]D=+27.9°(20℃, c0.35, MeOH)
[실시예 135]
화합물 144, 145, 146의 합성
(1) 화합물 144, 145의 합성
실시예 17에서 얻은 화합물 17을 실리카겔 공존하, 메탄올-에테르 혼합용매중, 0℃에서 과량의 디아조메탄-에테르 용액과 반응시킴으로서, 화합물 144 및 145를 얻었다.
[화합물 144]
융점 : 71.5-78.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3334, 2962, 1746, 1659, 1533, 1443, 1371, 1251, 1167, 1125, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H38N4O7+H)+로 하여) :
계산치 : 519.2819
측정치 : 519.2797
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.73-0.95(6H, m), 1.16-1.66(3H, m), 1.39+1.40(9H, s×2), 3.12-3.26(1H, m), 3.32-3.50(2H, m), 3.56-3.82(3H, m), 3.72+3.73(3H, s×2), 4.11-4.26(1H, m), 4.71-4.91(2H, m), 6.26-6.40(1H, m), 6.82-6.98(1H, m), 7.08-7.17(1H, m), 7.13(1H, t, J=7.4Hz), 7.21(1H, t, J=7.4Hz), 7.37(1H, d, J=7.4Hz), 7.63(1H, d, J=7.4Hz), 8.11-8.20(1H, m)
[화합물 145]
고분해능 FAB-MS(m/e, (C27H40N4O7+H)+로 하여) :
계산치 : 533.2975
측정치 : 533.2989
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δppm) : 0.78-0.90(6H, m), 1.12-1.65(3H, m), 1.41(9H, s), 3.07-3.43(3H, m), 3.26+3.28(3H, s×2), 3.43-3.51(1H, m), 3.53-3.78(1H, m), 3.69+3.71(3H, s×2), 3.83-4.00(1H, m), 4.67-4.78(1H, m), 4.78-4.90(1H, m), 6.34-6.60(2H, m), 7.08-7.16(2H, m), 7.19(1H, t, J=7.7Hz), 7.32-7.38(1H, m), 7.66+7.70(1H, d×2, J=7.7Hz), 8.05-8.12(1H,brs)
(2) 화합물 146의 합성
(1)에서 얻은 화합물 146을 메탄올 중에서, 1N NaOH에 의해 가수분해시키고, 화합물 146을 얻었다.
[화합물 146]
융점 : 70-72℃
IR(KBr, cm-1) : 3340, 2926, 1662, 1533, 1461, 1371, 1257, 1167, 1122, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C26H38N4O7+H)+로 하여) :
계산치 : 519.2819
측정치 : 519.2805
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.67-0.94(6H, m), 1.05-1.42(3H, m), 1.35+1.36(9H, s×2), 2.88(1H, dd, J=10.1Hz, 14.0Hz), 3.07-3.53(3H, m), 3.27(3H, s), 3.67-3.79(1H, m), 3.83-3.95(1H, m), 4.39-4.51(1H, m), 6.84(1H, t, J=8.2Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H, t, J=7.5Hz), 7.08(1H, brs), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.55+7.56(1H, d×2, J=7.5Hz), 7.94-8.10(2H, m), 10.78(1H, brs)
[실시예 136]
[화합물 147의 합성]
실시예 1-(2)에서 얻은 Boc-Leu-DTrp-N2N3를 탄산칼륨 존재하에, DMF 중에서 브로모초산에틸과 반응시키고, 얻어진 에스테르를 메탄올 중에서, 1N NaOH에 의해 가수분해시켜 화합물 147을 얻었다.
융점 : 180℃(dec.)
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2926, 1665, 1560, 1533, 1395, 1371, 1164, 1050
고분해능 FAB-MS(m/e,(C26H37N5O8+H)+로 하여) :
계산치 : 548.2720
측정치 : 548.2733
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.62-0.85(6H, m), 1.02-1.30(3H, m), 1.35(9H, s), 2.85(1H, dd, J=9.5Hz, 14.0Hz), 2.98(1H, dd, J=4.5Hz, 14,0Hz), 3.58-3.70(4H, m), 3.80-4.05(1H, m), 4.38-4.52(1H, m), 6.72(1H, d, J=8.1Hz), 6.93(1H, dt, J=8.1Hz, 7.5Hz), 7.03(1H, dt, J=0.8Hz, 7.5Hz), 7.06(1H, d, J=2.2Hz), 7.28(1H, d, J=7.5Hz), 7.58(1H, d, J=7.5Hz), 7.94(1H, d, J=8.6Hz), 9.52(1H, s),10.79(1H, d, J=2.2Hz)
[실시예 137]
[화합물 148의 합성]
Boc-Leu-DTrp-OH에 대하여 실시예 33-(2)와 동일한 방법으로 에틸, 히드라지노 초산염산염을 반응시켜서, 화합물 148을 얻었다.
융점 : 108-111℃
IR(KBr, cm-1) : 3298, 2962, 1698, 1665, 1521, 1461, 1395, 1371, 1344, 1248, 1164
고분해능 FAB-MS(m/e,(C24H35N5O6+H)+로 하여) :
계산치 : 490.2666
측정치 : 190.2628
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.67-0.88(6H, m), 1.04-1.30(3H, m), 1.36(9H, s), 2.90(1H, dd, J=9.8Hz, 14.3Hz), 3.08(1H, dd, J=4.9Hz, 14.3Hz), 3.30-3.45(3H, m), 3.80-4.02(1H, m), 4.38-4.57(1H, m), 6.84(1H, d, J=7.2Hz), 6.94(1H, dt, J=0.8Hz, 7.5Hz), 7.03(1H, dt, J=0.8Hz, 7.5Hz), 7.06(1H, d, J=2.4Hz), 7.28(1H, d, J=7.5Hz), 7.55(1H, d, J=7.5Hz), 8.02(1H, d, J=6.3Hz), 9.34-9.51(1H, m), 10.80(1H, d, J=2.4Hz)
[실시예 138]
[화합물 149의 합성]
화합물 148의 합성 도중에 얻어지는 화합물 148의 에틸에스테르에 대하여, 탄산칼륨의 존재하에, DMF중에서 벤질 브로미드를 반응시키고, 계속해서 메탄올중, 1N NaOH로 에스테르 부분을 가수분해함으로서 화합물 149을 얻었다.
융점 : 88-96℃
IR(KBr, cm-1) : 3328, 2962, 1665, 1665, 1512, 1461, 1395, 1371, 1248, 1164, 741
FAB-MS(m/e, (C31H41N5O6+H)+로 하여) : 580
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.67-0.88(6H, m), 1.04-1.30(3H, m), 1.36(9H, s), 2.90(1H, dd, J=9.8Hz, 14.3Hz), 3.08(1H, dd, J=4.9Hz, 14.3Hz), 3.40-3.65(2H, m), 3.76-4.01(1H, m), 4.03(2H, s), 4.28-4.43(1H, m), 6.70(1H, d, J=8.3Hz), 6.92(1H, t, J=7.5Hz), 7.02(1H, d, J=2.0Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.55-7.70(6H, m), 7.49(1H, d, J=7.5Hz), 7.89(1H, d, J=8.0Hz), 9.27(1H, s), 10.86(1H, d, J=2.0Hz), 12.47(1H, brs)
이하의 실시예 139, 140에 있어서는, TFA, Leu-DTrp-βAla-OBzl 에 대해 상당하는 이소시아네이트를 실시예 79와 동일한 방법으로 반응시킨 후, 메탄올 중에서 접촉수소화 분해를 행하여, 각각 화합물 150, 151을 얻었다.
[실시예 139]
[화합물 150]
융점 : 175-183℃
IR(KBr, cm-1) : 3328, 2926, 1719, 1644, 1551, 1464, 1341, 1236
고분해능 FAB-MS(m/e,(C29H37N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 536.2873
측정치 : 536.2913
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.71(3H, d, J=6.4Hz), 0.73(3H, d, J=6.4Hz), 1.08-0.20(3H, m), 2.10(6H, s), 2.22(2H, t, J=7.3Hz), 2.85(1H, dd, J=10.5Hz, 14.5Hz), 3.05-3.30(3H, m), 4.10-4.20(1H, m), 4.36-4.44(1H, m), 6.22(1H, brs), 7.09(1H, d, J=2.0Hz), 6.92-7.08(5H, m), 7.29(1H, d, J= 7.9Hz), 7.55(1H, s), 7.57(1H, d, J=7.9Hz), 8.01(1H, t, J=5.1Hz), 8.27(1H, d, J=8.4Hz), 10.77(1H, d, J=2.0Hz),12.08(1H, brs)
[실시예 140]
[화합물 151]
융점 : 150℃(dec)
IR(KBr, cm-1) : 3316, 2962, 2872, 1650, 1542, 1467, 1365, 1341, 1254, 1101, 1056, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C33H45N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 592.3499
측정치 : 592.3530
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.73(3H, d, J=5.8Hz), 0.75(3H, d, J=5.8Hz), 0.89-1.38(14H, m), 1.48-1.61(1H, m), 2.09(2H, t, J=6.9Hz), 2.85(1H, dd, J=9.6Hz, 14.6Hz), 3.05-3.43(5H, m), 4.13-4.25(1H, m), 4.35-4.57(1H, m), 6.65-6.85(1H, m), 6.96(1H, t, J=7.7Hz), 6.98-7.21(4H, m), 7.02(1H, t, J= 7.7Hz), 7.28(1H, d, J=7.7Hz), 7.56(1H, d, J=7.7Hz), 7.85-8.01(1H, m), 8.03-8.14(1H, m), 8.19-8.31(1H, m), 10.77(1H, s)
[실시예 141]
[화합물 152의 합성]
이소시아네이트에 대신하여, N-아미노피롤리딘 및 CDl를 사용하고, 실시예 139와 동일한 방법으로 화합물 152를 합성하였다.
융점 : 81-91℃
IR(KBr, cm-1) : 3304, 2962, 1653, 1539, 1446, 1341, 1194, 1122, 741
고분해능 FAB-MS(m/e,(C25H36N6O5+H)+로 하여) :
계산치 : 501.2825
측정치 : 501.2815
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.71(3H, d, J=5.7Hz), 0.73(3H, d, J=5.7Hz), 1.02-1.48(3H, m), 1.60-1.80(4H, m), 2.34(2H, t, J=7.4Hz), 2.40-2.80(4H, m), 2.87(1H, dd, J=9.7Hz, J=14.4Hz), 3.06-3.41(3H, m), 4.04-4.16(1H, m), 4.36-4.48(1H, m), 6.33(1H, d, J=8.1Hz), 6.94(1H, t, J= 7.6Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz), 7.08(1H, d, J=2.0Hz), 7.13(1H, s), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.56(1H, d, J=7.6Hz), 8.04(1H, t, J=5.9Hz), 8.19(1H, d, J=8.6Hz), 10.77(1H, d, J=2.0Hz),12.16(1H, brs)
[실시예 142]
[화합물 153의 합성]
실시예 131에서 얻은 화합물 140을 메탄올중, 1N NaOH와 실온에서 반응시킴으로서 화합물 153을 얻었다.
융점 : 97-103℃
IR(KBr, cm-1) : 3376, 2926, 2854, 1713, 1551, 1470, 1434, 1341
고분해능 FAB-MS(m/e,(C25H33N5O6+H)+로 하여) :
계산치 : 500.2509
측정치 : 500.2482
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.80(3H, d, J=6.6Hz), 0.81(3H, d, J=6.3Hz), 1.12-1.49(1H, m), 1.23(6H, s), 1.51-1.63(1H, m), 1.98-2.12(1H, m), 2.31(2H, t, J=7.2Hz), 2.94(1H, dd, J=8.7Hz, J=14.8Hz), 3.09(1H, dd J=5.0Hz, 14.8Hz), 3.13-3.39(2H, m), 4.36-4.49(2H, m), 6.94(1H, t, J=7.4Hz), 7.03(1H, t, J=7.4Hz), 7.06(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(1H,d, J=7.4Hz), 7.54(1H, d, J=7.4Hz), 7.88(1H, d, J=7.8Hz), 7.95(1H, t, J=5.6Hz), 8.29(1H, s), 10.81(1H, d, J=1.9Hz)
[실시예 143]
[화합물 154의 합성]
실시예 131과 동일한 방법으로 얻은 PhOCO-Leu-DTrP-βAla-OBzl을 클로로포름중에서 , TEA로 처리하고, 잇달아 접촉 수소화 분해 함으로써 화합물 154를 얻었다.
융점 : 107-108℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2956, 2370, 1770, 1716, 1665, 1539, 1445
고분해능 FAB-MS(m/e, (C23H29N5O6+H)+로 하여) :
계산치 : 472.2196
측정치 : 472.2219
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.80(6H, d, J=6.6Hz), 1.22-1.35(1H, m), 1.60(1H, ddd, J=4.2Hz, 9.9Hz, 13.8Hz), 1.97(1H, ddd, J=4.2Hz, 11.1Hz, 13.8Hz), 2.34(2H, t, J=7.2Hz), 2.91(1H, dd, J=9.3Hz, 14.4Hz), 3.12-3.40(3H, m), 3.91(2H, s), 4.38-4.54(2H, m), 6.95(1H, t, J=7.7Hz), 7.01-7.06(2H, m), 7.30(1H, d, J=7.7Hz), 7.53(1H, d, J= 7.7Hz), 7.77(1H, t, J=5.4Hz), 8.04(1H, d, J=7.8Hz), 8.14(1H, s), 10.80(1H, brs)
[실시예 144]
[화합물 155의 합성]
N-시클로펜틸글리신, tert-부틸에스테르, CDl, Leu-OBzl-TosOH 및 DTrp-OMe-HCl를 사용하고, 실시예 45와 동일한 방법으로 합성한 N-[N-N{N-시클로펜틸-N-(tert-부톡시카르보닐메틸)카르바모일}-L-로이실]-D-트립토판, 메틸에스테르를 실시예 131과 동일하게 반응시켜 고리화시키고, 다시 DTrp-OBzl과 축합후 접촉 수소화 함으로서 화합물 155를 얻었다.
융점 : 136.5-145.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2962, 1767, 1710, 1521, 1458, 1431, 1395, 1362, 1233, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C36H42N6O6+H)+로 하여) :
계산치 : 655.3244
측정치 : 655.3286
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.76(3H, d, J=6.2Hz), 0.77(3H, d, J=6.7Hz), 1.20-1.38(1H, m), 1.40-1.82(9H, m), 1.97(1H, ddd, J-3.2Hz, 9.4Hz, 11.7Hz), 2.91(1H, dd, J=8.6Hz, 14.7Hz), 3.05(1H, dd, J=7.4Hz, 14.4Hz), 3.12-3.25(2H, m), 3.89(1H, ABq, J=17.6Hz), 3.93(1H, ABq, J=17.6Hz), 4.22(1H, quint, J-7.4Hz), 4.34-4.45(1H, m), 4.43(1H, dd, J=4.5Hz, 11.7Hz), 4.52(1H, dd, J=3.9Hz, 8.6Hz), 6.93(1H, t, J=7.0Hz), 6.95(1H, t, J=7.0Hz), 7.03(1H, t, J=7.0Hz), 7.04(1H, t, J=7.0Hz), 7.06(1H, d, J=1.6Hz), 7.12(1H, d, J=1.6Hz), 7.29(1H, d, J=7.0Hz), 7.31(1H, d, J=7.0Hz), 7.52(1H, d, J=7.0Hz), 7.54(1H, d, J=7.0Hz), 7.96-8.60(1H, m), 7.98(1H, d, J=8.6Hz), 10. 791(1H, d, J=1.6Hz), 10.795(1H, d, J=1.6Hz)
[실시예 145]
[화합물 156의 합성]
실시예 45에서 얻은 화합물 48을, 실시예 123과 동일한 방법에 의해 반응시키고, 화합물 156을 얻었다.
융점 : 178-182℃
IR(KBr, cm-1) : 3382, 2932, 2866, 1632, 1530, 1464, 1389
고분해능 FAB-MS(m/e, (C31H41N7O6+H)+로 하여) :
계산치 : 608.3196
측정치 : 608.3192
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.68(3H, d, J=5.7Hz), 0.71(3H, d, J=5.7Hz), 1.10-1.70(11H, m), 2.30-2.60(2H, m), 2.80-3.60(6H, m), 3.94-4.10(1H, m), 4.35-4.55(1H, m), 4.55-4.70(1H, m), 5.95-6.10(1H, m), 6.90-7.12(2H, m), 7.25-7.40(2H, m), 7.45-8.55(5H, m), 9.20+9.64(1H, brs×2)
[실시예 146]
[화합물 157의 합성]
실시예 87-(2)에서 얻은 화합물 93을, DAMP존재하, DMF중 EDCl, HCl를 사용하여 벤젠 술폰아미드와 축합시켜 화합물 157을 얻었다.
융점 : 104-112.5℃
IR(KBr, cm-1) : 3400, 2926, 1650, 1536, 1461, 1344, 1089, 747
고분해능 FAB-MS(m/e, (C33H44N6O6S+H)+로 하여) :
계산치 : 653.3121
측정치 : 653.3129
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δppm): 0.75(3H, d, J=6.5Hz), 0.77(3H, d, J=6.1Hz), 1.17-1.78(11H, m), 2.28-2.58(2H, m), 3.14-3.89(8H, m), 4.60-4.93(1H, m), 4.81-4.93(1H, m), 6.24-6.42(1H, m), 6.99-7.71(10H, m), 8.02-8.16(2H, m), 8.23-8.34(1H, m), 10.90(1H, brs)
[실시예 147]
[화합물 158의 합성]
벤젠 술폰아미드 대신 메탄 술폰아미드를 사용하고, 실시예 146과 동일한 방법에 의해 158을합성하였다.
FAB-MS(m/e, (C28H42N6O6S+H)+로 하여) : 591
[실시예 148]
[화합물 159의 합성]
실시예 89와 마찬가지의 방법에 의해 화합물 159를 합성하였다.
IR(KBr, cm-1) : 3316, 2956, 2872, 1716, 1626, 1524, 1458, 1359, 1194, 741
고분해능 FAB-MS(m/e,(C31H45N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 568.3499
측정치 : 568.3521
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.66(3H, d, J=6.4Hz), 0.74(3H, d, J=6.4Hz), 1.00-1.32(3H, m), 1.33-1.54(4H, m), 1.56-1.76(12H, m), 2.20-2.38(2H, m), 2.84(1H, dd, J=10.1Hz, 14.2Hz), 3.10-3.35(3H, m), 3.70-3.86(2H, m), 3.85-3.96(1H, m), 4.28-4.37(1H, m), 5.95(1H, d, J=5.9Hz), 6.94(1H, t, J=7.6Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz), 7.07(1H, d, J=1.8Hz), 7.30(1H, d, J=7.6Hz), 7.53(1H, d, J=7.6Hz), 7.97-8.04(1H, m), 8.20(1H, d, J=8.1Hz), 10.77(1H, d, J=1.8Hz)
[실시예 149]
[화합물 160의 합성]
실시예 45-(4)에서 얻은 N-{N-(페르히드로아제핀-1-일카르보닐)-L-로이실}-D-트리토판을 DCC공존하, DMF중에서 N-히드록시숙신이미드와 반응시켜서 제조한 활성 에스테르에, DAps-ONa를 반응시켜서 화합물 160을 합성하였다.
융점 : 167-172℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2932, 1638, 1530, 1464, 1206, 1044, 741
FAB-MS(m/e, (C27H41N5O6+H)+로 하여) : 586
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70(3H, d, J=5.8Hz), 0.77(3H, d, J=5.6Hz), 1.21(3H, d, J=6.6Hz), 1.15-1.70(11H, m), 2.25-2.70(2H, m), 2.86(1H, dd, J=10.0Hz, 14.1Hz), 2.95-3.55(5H, m), 3.92-4.15(2H, m), 4.25-4.40(1H, m), 6.08(1H, d, J=7.1Hz), 6.92(1H, t, J=8.1Hz), 7.00(1H, t, J=8.1Hz), 7.06(1H, d, J=2.1Hz), 7.28(1H, d, J=8.1Hz), 7.54(1H, d, J=8.1Hz), 7.85(1H, d, J=7.5Hz), 7.98(1H, d, J=8.6Hz), 10.77(1H, brs)
[실시예 150]
[화합물 161의 합성]
실시예 45-(4)에서 얻은 N-{N-(페르히드로아제핀-1-일 카르보닐)-L-로이실}-D-트립토판의 인돌고리 1위치의 NH기를 실시예 123의 방법에 의해 포프밀화한 후, 실시예 149의 마찬가지인 방법에 의해 화합물 161를 합성하였다.
융점 : 158-164℃
IR(KBr, cm-1) : 3376, 2932, 2866, 1632, 1536, 1464, 1416, 1386, 1341, 1212, 1050, 747
FAB-MS(m/e, (C27H39N5O7S+H)+로 하여) : 600
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.66(3H, d, J=6.0Hz), 0.71(3H, d, J=6.0Hz), 1.10-1.80(11H, m), 2.35-2.70(2H, m), 2.90(1H, dd, J=10.0Hz, 14.3Hz), 3.10-3.70(7H, m), 3.90-4.05(1H, m), 4.40-4.55(1H, m), 6.10 (1H, d, J=6.7Hz), 7.26-7.44(2H, m), 7.47-7.63(1H, m), 7.65(1H, d, J=6.8Hz), 7.90-8.50(3H, m), 9.23+9.64(1H, brs×2)
[실시예 151]
[화합물 162의 합성]
실시예 150과 동일한 방법으로 화합물 162를 합성하였다.
융점 : 172-178℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2932, 2866, 1659, 1533, 1464, 1389, 1338, 1194, 1101, 1044, 792, 747, 618
FAB-MS(m/e, (C28H41N5O7S+Na)+로 하여) : 614
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.66(3H, d, J=5.5Hz), 0.71(3H, d, J=5.9Hz), 1.22(3H, d, J=6.4Hz), 1.08-1.68(11H, m), 2.30-2.70(2H, m), 2.81-2.96(1H, m), 3.05-3.50(5H, m), 3.87-4.18(2H, m), 4.36-4.56(1H, m), 6.00-6.18(1H, m), 7.25-7.45(2H, m), 7.55(1H, s), 7.63-7.74(1H, m), 7.80-8.35(3H, m), 9.21+9.62(1H, brs×2)
이하의 실시예 152-157의 화합물 163-171은 각각 상당하는 C단 아미노산의 메틸 혹은 에틸에스테르를 사용하고, 실시예 45와 동일한 방법에 의하여 합성하였다.
[실시예 152]
[화합물 163]
융점 : 211-220℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2932, 1629, 1524, 1461, 1410, 741
FAB-MS(m/e, (C29H42N6O5+H)+로 하여) : 555
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.69(3H, d, J=6.2Hz), 0.77(3H, d, J=5.9Hz), 1.15-1.52(14H, m), 1.85-2.05(1H, m), 2.88(1H, dd, J=10.1Hz, 14.5Hz), 3.10-3.40(8H, m), 3.90-4.00(1H, m), 4.30-4.40(1H, m), 6.28(1H, d, J=6.6Hz), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.03(1H, t, J=7.5Hz), 7.10(1H, d, J=1.9Hz), 7.31(1H, d, J=7.5Hz), 7.51(1H, d, J=7.5Hz), 8.31(1H, d, J=8.3Hz), 9.57(1H, brs), 10.83(1H, d, J=1.9Hz)
[실시예 153]
[화합물 164]
융점 : 222-229℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2932, 1629, 1563, 1524, 1464, 1407, 741
FAB-MS(m/e, (C29H42N6O5+H)+로 하여) : 555
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.60-0.80(6H, m), 1.00-2.20(15H, m), 2.85-3.50(9H, m), 3.75-3.95(1H, m), 4.40-4.60(1H, m), 6.15-6.35(1H, m), 6.94(1H, t, J=7.5Hz), 7.04(1H, t, J=7.5Hz), 7.10(1H, d, J=1.4Hz), 7.30(1H, d, J=7.5Hz), 7.54(1H, d, J=7.5Hz), 8.40-8.60(1H, m), 9.45-9.65(1H, m), 10.75-10.95(1H, m)
[실시예 154]
[화합물 165]
융점 : 94-99℃
IR(KBr, cm-1) : 3316, 2932, 1716, 1665, 1635, 1533, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H39N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 526.3030
측정치 : 526.3035
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.70(3H, d, J=5.9Hz), 0.77(3H, d, J=5.9Hz), 1.15-1.65(10H, m), 1.65-1.85(1H, m), 1.85-2.00(1H, m), 2.20-2.30(2H, m), 2.90(1H, dd, J=10.2Hz, 15.1Hz), 3.10-3.50(5H, m), 3.90-4.00(1H, m), 4.35-4.45(1H, m), 4.90-5.00(1H, m), 6.16(1H, d, J=6.8Hz), 6.96(1H, t, J=7.3Hz), 7.04(1H, t, J=7.3Hz), 7.12(1H, d, J=1.6Hz), 7.31(1H, d, J=7.3Hz), 7.56(1H, d, J=7.3Hz), 8.19(1H, d, J=8.3Hz), 8.28(1H, d, J=9.0Hz), 10.80(1H, d, J=1.6Hz)
[화합물 166]
융점 : 96-103℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2932, 1716, 1665, 1635, 1530, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C28H39N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 526.3030
측정치 : 526.3049
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.70(3H, d, J=5.3Hz), 0.76(3H, d, J=5.6Hz), 1.10-1.80(11H, m), 1.80-1.95(1H, m), 2.10-2.20(2H, m), 2.92(1H, dd, J=10.9Hz, 14.1Hz), 3.15-3.60(5H, m), 3.90-4.00(1H, m), 4.35-4.45(1H, m), 4.95-5.05(1H, m), 6.10(1H, d, J=6.5Hz), 6.95(1H, t, J=7.2Hz), 7.04(1H, t, J=7.2Hz), 7.11(1H, d, J=1.5Hz), 7.31(1H, d, J=7.2Hz), 7.56(1H, d, J=7.2Hz), 8.11(1H, d, J=9.0Hz), 8. 19(1H, d, J=8.8Hz), 10.80(1H, d, J=1.5Hz)
[실시예 155]
[화합물 167]
FAB-MS(m/e,(C30H43N5O5+H)+로 하여) : 554
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δppm): 0.90(3H, d, J=6.1Hz), 0.92(3H, d, J=6.4Hz), 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.30-1.9(11H, m), 2.29(3H, s), 3.15-3.46(6H, m), 4.07(2H, q, J=7.1Hz), 4.43-4.57(1H, m), 4.55(1H, d, J=8.3Hz), 4.78(1H, dt, J=7.4Hz, 6.3Hz), 4.84(1H, s), 7.07(1H, t, J=7.5Hz), 7.12-7.20(1H, m), 7.15(1H, t, J=7.5Hz), 7.18(1H, d, J=2.2Hz), 7.31(1H, d, J=7.5Hz), 7.58(1H, d, J=7.5Hz), 8.13(1H, brs), 11.47(1H, s)
[화합물 168]
FAB-MS(m/e,(C30H43N5O5+H)+로 하여) : 554
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δppm): 0.806(3H, d, J=6.1Hz), 0.811(3H, d, J=6.2Hz), 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-1.85(11H, m), 2.35(3H, s), 3.15-3.45(5H, m), 3.51(1H, dd, J=5.7Hz, 14.8Hz), 3.65-3.81(1H, m), 4.12(2H, q, J=7.1Hz), 4.56(1H, d, J=6.6Hz), 4.88(1H, dt, J=8.5Hz, 5.7Hz), 6.26(1H, d, J=8.5Hz), 6.71(1H, s), 7.07(1H, d, J=2.3Hz), 7.11(1H, t, J=7.6Hz), 7.20(1H, t, J=7.6Hz), 7.37(1H, d, J=5.6Hz), 7.57(1H, d, J=7.6Hz), 8.17(1H, brs), 8.33(1H, s)
[실시예 156]
[화합물 169]
융점 : 98-102℃
고분해능 FAB-MS(m/e, (C36H48N6O6+H)+로 하여) :
계산치 : 661.3713
측정치 : 661.3682
1H-NMR(300MHz, CDCl3, δppm): 0.83(3H, d, J=6.5Hz), 0.84(3H, d, J=6.5Hz), 1.35(9H, s), 1.35-1.65(3H, m), 3.05(1H, dd, J=6.3Hz, 14.6Hz), 3.15(1H, dd, J=7.6Hz,14.9Hz), 3.22-3.33(2H, m), 3.33-3.40(12H, m), 3.62(3H, s), 3.68-3.76(2H, m), 3.94-4.03(1H, m), 4.71-4.80(2H, m), 6.52(1H, d, J=7.6Hz), 6.64(1H, d, J=8.3Hz), 6.73(1H, d, J=2.2Hz), 6.79(1H, d, J=2.2Hz), 6.88(1H, d, J=8.3Hz), 7.05(1H, t, J=7.2Hz), 7.17(1H, t, J=7.2Hz), 7.19(1H, t, J=7.2Hz), 7.19(1H, t, J=7.2Hz), 7.30(1H, d, J=7.2Hz), 7.35(1H, d, J=7.2Hz), 7.50(1H, d, J=7.2Hz), 7.58(1H, d, J=7.2Hz), 7.75(1H, d, J=2.2Hz), 8.21(1H, d, J=2.2Hz)
[화합물 170]
융점 : 145-148℃
IR(KBr, cm-1) : 3316, 2962, 1644, 1530, 1464, 1362, 1197, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C35H46N6O6+H)+로 하여) :
계산치 : 647.3557
측정치 : 647.3605
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.69(3H, d, J=6.7Hz), 0.71(3H, d, J=6.7Hz), 1.06-1.17(2H, m), 1.27(9H, s), 1.50-1.62(1H, m), 2.84(1H, dd, J=11.1Hz, 16.6Hz), 2.93-3.28(5H, m), 3.42-3.52(2H, m), 3.90-4.00(1H, m), 4.43-4.56(2H, m), 5.41(1H, t, J=4.6Hz), 6.73(1H, d, J=6.6Hz), 6.93(1H, t, J=7.8Hz), 6.97(1H, t, J=7.8Hz), 7.00-7.10(2H, m), 7.07(1H, d, J=2.2Hz), 7.18(1H, d, J=2.2Hz), 7.29(1H, d, J=7.8Hz), 7.32(1H, d, J=7.8Hz), 7.50(1H, d, J=7.8Hz), 7.55(1H, d, J=7.8Hz), 7.94(1H, d, J=8.5Hz), 8.12(1H, d, J=7.6Hz), 10.76(1H, d, J=2.2Hz), 10.81(1H, d, J=2.2Hz)
[실시예 157]
[화합물 171]
융점 : 130-150℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2962, 2926, 1647, 1518, 1464, 1398, 1365, 1344, 1230, 1173, 1101, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C34H44N6O5+H)+로 하여) :
계산치 : 617.3452
측정치 : 617.3460
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.70(3H, d, J=6.4Hz), 0.73(3H, d, J=6.4Hz), 1.08-1.39(3H, m), 1.25(9H, s), 2.70(3H, s), 2.82(1H, dd, J=10.1Hz, 14.5Hz), 3.02-3.50(3H, m), 3.92-4.04(1H, m), 4.40-4.58(2H, m), 5.96(1H, d, J=7.5Hz), 6.95(2H, t, J=7.6Hz), 6.99(1H, d, J=1.6Hz), 7.04(2H, t, J=7.6Hz), 7.16(1H, d, J=1.6Hz), 7.28(1H, d, J=7.6Hz), 7.31(1H, d, J=7.6Hz), 7.51(1H, d, J=7.6Hz), 7.55(1H, d, J=7.6Hz), 7.84-7.92(1H, m), 8.02-8.16(1H, m), 10.76(1H, d, J=1.6Hz), 10.79(1H, d, J=1.6Hz)
[실시예 158]
[화합물 172의 합성]
이소시아네이트 대신, 그에 대응하는 2급 아민과 CDI를 사용하고, 실시예 139와 동일한 조작에 의해 화합물 172을 합성하였다.
융점 : 133℃(dec)
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2962, 2872, 1638, 1518, 1464, 1443, 1392, 1344, 1233, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C38H50N6O5+H)+로 하여) :
계산치 : 671.3921
측정치 : 671.3917
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.71(3H, d, J=6.6Hz), 0.73(3H, d, J=6.6Hz), 0.77(6H, d, J=6.5Hz), 1.10-1.90(12H, m), 2.79(1H, dd, J=9.9Hz, 13.7Hz), 2.90(2H, d, J=7.1Hz), 3.00-3.50(3H, m), 3.92-4.16(2H, m), 4.18-4.36(1H, m), 4.38-4.54(1H, m), 5.94(1H, d, J=7.3Hz), 6.93(2H, t, J=7.5Hz), 7.02(2H, t, J=7.5Hz), 7.04(1H, brs), 7.12(1H, brs), 7.28(1H, d, J=7.5Hz), 7.29(1H, d, J=7.5Hz), 7.51(1H, d, J=7.5Hz), 7.52(1H, d, J=7.5Hz), 7.88-8.08(1H, br), 7.93(1H, d, J=8.1Hz), 10.74(1H, brs), 10.75(1H, brs)
[실시예 159]
[화합물 173의 합성]
이소시아네이트 대신 2, 2-디메틸피롤리딘 및 포스겐을 사용하고, 실시예 139와 동일한 방법에 의한 합성하였다.
융점 : 150-156℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2932, 1638, 1521, 1464, 1443, 741
FAB-MS(m/e,(C35H44N6O5+H)+로 하여) : 629
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.65-0.80(6H, m), 1.24(6H, s), 1.10-1.40(3H, m), 1.60-1.80(4H, m), 3.00-3.50(6H, m), 4.00-4.60(3H, m), 5.00-5.15(1H, m), 6.90-7.40(8H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.90-8.10(2H, m), 10.70-10.80(2H, m)
[실시예 160]
[화합물 174의 합성]
Boc-DTrp(CHO)와 DTrp-OBzl에 의해 제조한 Boc-DTrp(CHO)-DTrp-OBzl을 포름산중, 실온에서 1시간 교반후 농축 건조하였다. 잔류물에 3.5N HCl-디옥산을 가하여, 생기는 무색고체를 여과채취하여 HCl, DTrp(CHO)-DTrp-OBzl을 얻었다. 이것을 N-메틸모르포린 공존하, 실시예 45와 동일한 방법에 의해 제조한 N-(N-tert-부틸-N-메틸카르바모일)-L-로이신과 EDCl·HCl 및 HOBT·H2O를 사용하여 축합시키고, 잇달아 접촉 수소화 분해 반응을 행함으로서, 화합물 174를 합성하였다.
융점 : 125-140℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2962, 2926, 1644, 1521, 1464, 1389, 1368, 1341, 1230, 1179, 744
FAB-MS(m/e, (C35H44N6O6+H)+로 하여) : 645
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.67(3H, d, J=6.4Hz), 0.69(3H, d, J=6.4Hz), 1.04-1.30(3H, m), 1.24(9H, s), 2.70(3H, s), 2.85(1H, dd, J=10.2hz, 14.5Hz), 3.02-3.35(3H, m), 3.90-4.02(1H, m), 4.42-4.51(1H, m), 4.61-4.71(1H, m), 5.97(1H, d, J=7.8Hz), 6.97(1H, t, J=7.0Hz), 7.05(1H, t, J=7.0Hz), 7.18(1H, d, J=1.1Hz), 7.22-7.40(3H, m), 7.52(2H, d, J=7.0Hz), 7.69(1H, d, J=7.0Hz), 7.91-8.32(3H, m), 9.10-9.20+9.56-9.64(1H, brs×2), 10.82(1H, d, J=1.1Hz)
[실시예 161]
[화합물 175의 합성]
실시예 160과 마찬가지의 방법에 의해 화합물 175를 합성하였다.
융점 : 117-124℃
IR(KBr, cm-1) : 3376, 2962, 1635, 1527, 1464, 1389, 1341, 1230, 1200, 744
FAB-MS(m/e, (C36H44N6O6+H)+로 하여) : 657
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.65(3H, d, J=5.4Hz), 0.69(3H, d, J=5.4Hz), 0.73-0.92(1H, m), 1.10-1.72(10H, m), 2.49(3H, s), 2.84(2H, dd, J=10.7Hz, 14.1Hz), 3.02-3.30(2H, m), 3.91-4.03(1H, m), 4.37-4.52(2H, m), 4.55-4.66(1H, m), 6.07(1H, d, J=7.1Hz), 6.96(1H, t, J=7.5Hz), 7.05(1H, t, J=7.5Hz), 7.18(1H, d, J=1.7Hz), 7.21-7.36(3H, m), 7.51(2H, d, J=7.5Hz), 7.66(1H, d, J=7.5Hz), 7.50-7.60+7.90-8.02(1H, brs×2), 8.05-8.28(1H, m), 8.20-8.37(1H, m), 9.08-9.23+9.55-9.66(1H, m×2), 10.79(1H, d, J=1.7Hz)
[실시예 162]
[화합물 176의 합성]
Boc·DTrp 및 DTrp-OBzl을 사용하여 제조한 HCl·DTrp-DTrp-OBzl을 사용하고, 실시예 160과 동일한 방법으로 화합물 176을 합성하였다.
융점 : 129-133℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2956, 2370, 1730, 1632, 1581, 1534, 1464
고분해능 FAB-MS(m/e, (C36H46N6O6+H)+로 하여) :
계산치 : 659.3557
측정치 : 659.3539
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.68(3H, d, J=6.3Hz), 0.72(3H, d, J=6.3Hz), 1.12-1.70(11H, m), 2.81(1H, dd, J=10.7Hz, 14.6Hz), 3.08-3.61(5H, m), 3.41-3.49(2H, m), 3.97(1H, dt, J=6.6Hz, 7.8Hz), 4.22-4.36(1H, m), 4,42-4.53(2H, m), 5.15(1H, brs), 6.50(1H, d, J=6.6Hz), 6.93(1H, t, J=7.9Hz), 6.97(1H, t, J=7.9Hz), 6.99(1H, t, J=7.9Hz), 7.05(1H, t, J=7.9Hz), 7.05(1H, d, J=1.8Hz), 7.18(1H, d, J=1.8Hz), 7.29(1H, d, J=7.9Hz), 7.32(1H, d, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=7.9Hz), 7.54(1H, d, J=7.9Hz), 8.05(1H, d, J=8.7Hz), 8.27(1H, d, J=7.5Hz), 10.27(1H, brs), 1.80(1H, brs)
[실시예 163]
[화합물 1177의 합성]
실시예 160과 동일한 방법에 의해 화합물 177를 합성하였다.
융점 : 125-130℃
IR(KBr, cm-1) : 3352, 2962, 1713, 1521, 1464, 1389, 1341, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C38H48N6O6+H)+로 하여) :
계산치 : 685.3713
측정치 : 685.3742
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.59(6H, d, J=5.8Hz), 0.99(3H, d, J=6.5Hz), 1.00(3H, d, J=6.5Hz), 1.03-1.25(3H, m), 1.25-1.40(2H, m), 1.40-1.77(6H, m), 2.77(1H, dd, J=10.2Hz, 14.8Hz), 3.02-3.13(3H, m), 3.52-3.67(1H, m), 3.67-3.80(1H, m), 3.89-4.09(1H, m), 4.33-4.46(1H, m), 4,54-4,69(1H, m), 5.50-5.69(1H, m), 6.89(1H, t, J=6.6Hz), 6.97(1H, t, J=6.6Hz), 7.15(1H, d, J=1.5Hz), 7.16-7.35(3H, m), 7.35-7.60(1H, m), 7.42(1H, d, J=6.6Hz), 7.61(1H, d, J=6.6Hz), 7.84-8.32(3H, m), 9.11+9.55(1H, brs), 10.74(1H, d, J=1.5Hz)
(2)화합물 178의 합성
화합물 177을 얻기 위한 전구 물질인 C말단 벤질에스테르를 1N NaOH로 가수분해시키고, 화합물 178을 얻었다.
융점 : 118-123℃
IR(KBr, cm-1) : 3328, 2962, 2872, 1731, 1635, 1518, 1464, 1443, 1344, 1230, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C37H48N6O5+H)+로 하여) :
계산치 : 657.3765
측정치 : 657.3751
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70(3H, d, J=5.5Hz), 0.72(3H, d, J=5.5Hz), 1.07(3H, d, J=6.4Hz), 1.09(3H, d, J=6.4Hz), 1.14-1.33(3H, m), 1.33-1.51(2H, m), 1.54-1.83(6H, m), 2.82(1H, dd, J=10.0Hz, 14.7Hz), 3.06-3.25(3H, m), 3.63-3.77(1H, m), 3.77-3.87(1H, m), 4.00-4.15(1H, m), 4.20-4.30(2H, m), 5.67(1H, d, J=7.3Hz), 6.91-7.14(5H, m), 7.17(1H, d =2.0Hz), 7.28(1H, d, J=7.9Hz), 7.32(1H, d, J=7.9Hz), 7.51(1H, d, J=7.9Hz), 7.56(1H, d, J=7.9Hz), 7.97(1H, d, J=8.6Hz), 8.18(1H, d, J=7.9Hz), 10.76(1H, d, J=2.0Hz), 10.82(1H, d, J=2.0Hz)
이하의 실시예 164-166에 나타낸 화합물 179-184는, 실시예 163과 동일한 방법에 의해 합성하였다.
[실시예 164]
[화합물 179]
융점 : 125-135℃
IR(KBr, cm-1) : 3328, 2968, 1701, 1581, 1521, 1464, 1389, 1341, 1230, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C36H46N6O6+H)+로 하여) :
계산치 : 659.3557
측정치 : 647.3529
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.68(6H, d, J=6.1Hz), 1.09(6H, d, J=6.5Hz), 1.11(6H, d, J=6.6Hz), 1.02-1.31(3H, m), 2.84(1H, dd, J=10.1Hz, 14.4Hz), 2.99-3.20(3H, m), 3.70(2H, sept, J=6.6Hz), 3.99-4.10(1H, m), 4.33-4.46(1H, m), 4.60-4.69(1H, m), 5.57-5.65(1H, m), 6.96(1H, t, J=7.5Hz), 7.05(1H, t, J=7.5Hz), 7.52(1H, d, J=2.2Hz), 7.20-7.32(3H, m), 7.47-7.60+7.89-8.00(1H, m×2), 7.52(2H, d, J=7.5Hz), 7.70(1H, d, J=7.5Hz), 8.01-8.12(1H, m), 8.14-8.30(1H, m), 9.12-9.20+9.56-9.66(1H, m×2), 10.80(1H, d, J=2.2Hz)
[화합물 180]
융점 : 140-150℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2968, 1728, 1632, 1515, 1464, 1446, 1344, 1212, 1152, 1104, 741
FAB-MS(m/e, (C35H46N6O5+H)+로 하여) : 631
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.70(3H, d, J=6.3Hz), 0.72(3H, d, J=6.3Hz), 1.12(2H, d, J=6.6Hz), 1.03-1.37(3H, m), 2.81(1H, dd, J=9.7Hz, 14.6Hz), 3.04-3.30(3H, m), 3.72(2H, sept, J=6.6Hz), 4.04-4.15(1H, m), 4.33-4.45(1H, m), 4.45-4.56(1H, m), 5.64(1H, d, J=7.4Hz), 6.91-7.04(4H, m), 7.06(1H, d, J=1.5Hz), 7.15(1H, d, K=1.5Hz), 7.28(1H, d, J=7.3Hz), 7.30(1H, d, J=7.3Hz), 7.51(1H, d, J=7.7Hz), 7.54(1H, d, J=7.7Hz), 7.95(1H, d, J=8.0Hz), 8.01-8.14(1H, m), 10.75(1H, d, J=1.5Hz), 10.77(1H, d, J=1.5Hz)
[실시예 165]
[화합물 181]
융점 : 119-124℃
IR(KBr, cm-1) : 3328, 3064, 2962, 2872, 1698, 1524, 1464, 1389, 1341, 1230, 1197, 1101, 792, 744
고분해능 FAB-MS(m/e,(C38H48N6O6+H)+로 하여) :
계산치 : 685.3713
측정치 : 685.3737
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.66(3H, d, J=5.7Hz), 0.69(3H, d, J=5.7Hz), 0.75(3H, t, J=7.2Hz), 1.08-1.27(3H, m), 1.28-1.50(6H, m), 1.50-1.72(4H, m), 2.80(1H, dd, J=10.8Hz, 14.4Hz), 2.91-3.00(2H, m), 3.07-3.39(3H, m), 3.96-4.10(1H, m), 4.10-4.25(1H, m), 4.38-4.50(1H, m), 4.59-4.60(1H, m), 5.92-6.00(1H, m), 6.97(1H, t, J=7.5Hz), 7.05(1H, t, J=7.5Hz), 7.17(1H, d, J=1.4Hz), 7.22-7.37(3H, m), 7.43-7.60+7.92-8.20(1H, brs×2), 7.51(2H, d, J=7.5Hz), 7.67(1H, d, J=7.5Hz), 8.13-8.26(1H, m), 8.28-8.40(1H, m), 9.16-9.23+9.58-9.68(1H, m×2), 10.79(1H, d, J=1.4Hz)
[화합물 182]
융점 : 108-115℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2962, 2878, 1731, 1638, 1584, 1521, 1464, 1341, 1233, 1104, 741
FAB-MS(m/e,(C37H48N6O5+H)+로 하여) : 657
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.70(3H, d, J=5.8Hz), 0.77(3H, d, J=5.8Hz), 0.77(3H, t, J=7.4Hz), 1.13-1.34(5H, m), 1.29-1.52(4H, m), 1.50-1.75(4H, m), 2.80(1H, dd, J=10.2Hz, 15.0Hz), 2.88-3.02(2H, m), 3.04-3.20(1H, m), 3.98-4.10(1H, m), 4.12-4.28(1H, m), 4.39-4.55(2H, m), 5.96(1H, d, J=7.1Hz), 6.93(1H, t, J=8.0Hz), 6.97(1H, t, J=8.0Hz), 7.00-7.10(3H, m), 7.17(1H, d, J=1.7Hz), 7.29(1H, d, J=8.0Hz), 7.32(1H, d, J=8.0Hz), 7.50(1H, d, J=8.0Hz), 7.53(1H, d, J=8.0Hz), 7.99(1H, d, j=8.4Hz), 8.21-8.30(1H, m), 10.75(1H, d, J=1.7Hz), 0.75(1H, d, J=1.7Hz)
[실시예 166]
[화합물 183]
융점 : 141-148℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2962, 1632, 1521, 1464, 1392, 1341, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C39H50N6O6+H)+로 하여) :
계산치 : 699.3870
측정치 : 699.3799
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.60-0.75(6H, m), 0.80(3H, t, J=7.2Hz), 1.09-1.73(15H, m), 2.82(1H, dd, J=9.9Hz, 14.8Hz), 2.91-3.42(5H, m), 3.98-4.48(3H, m), 4.54-4.64(1H, m), 5.82-5.99(1H, m), 6.94(1H, t, J=7.3Hz), 7.03(1H, t, J=7.3Hz), 7.13(1H, d, J=1.5Hz), 7.23-7.36(3H, m), 7.44-7.60(1H, m), 7.52(1H, d, J=7.3Hz), 7.65(1H, d, J=7.3Hz), 7.92-8.27(31H, m), 9.10-9.22+9.56-9.67(1H, brs×2), 10.72(1H, d, J=1.5Hz)
[화합물 184]
융점 : 93-103℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2962, 2932, 2872, 1728, 1635, 1584, 1530, 1464, 741
FAB-MS(m/e, (C38H50N6O5+H)+로 하여) : 671
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.70(3H, d, J=5.9Hz), 0.74(3H, d, J=5.9Hz), 0.82(3H, t, J=7.3Hz), 1.05-1.75(15H, m), 2.80(1H, dd, J=10.3Hz, 14.6Hz), 2.91-3.51(5H, m), 3.95-4.07(1H, m), 4.12-4.27(1H, m), 4.40-4.56(2H, m), 5.95(1H, d, J=7.0Hz), 6.90-7.09(4H, m), 7.05(1H, d, J=1.9Hz), 7.18(1H, d, J=1.9Hz), 7.28(1H, d, J=8.0Hz), 7.32(1H, d, J=8.0Hz), 7.51(1H, d, J=8.0Hz), 7.54(1H, d, J=8.0Hz), 8.02(1H, d, J=8.9Hz), 8.22-8.31(1H, m), 10.76(1H, d, J=1.9Hz), 10.81(1H, d, J=1.9Hz)
[실시예 167]
[화합물 185, 185의 합성]
실시예 160과 동일한 방법에 의해, 화합물 185, 186을 합성하였다.
[화합물 185]
융점 : 149-157℃
IR(KBr, cm-1) : 3310, 2932, 1746, 1662, 1632, 1527, 1464, 1389, 1341, 1197, 744
고분해능 FAB-MS(m/e,(C43H50N6O6+H)+로 하여) :
계산치 : 747.3870
측정치 : 747.3834
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.64(3H, d, J=5.9Hz), 0.68(3H, d, J=5.9Hz), 1.14-1.24(3H, m), 1.36-1.45(4H, m), 1.47-1.52(4H, m), 2.83(1H, dd, J=10.7Hz, 14.6Hz), 3.00-3.36(7H, m), 3.92-4.00(1H, m), 4.57(1H, dd, J=7.6Hz, 14.6Hz), 4.61-4.72(1H, m), 4.94(1H, d, J=12.7Hz), 5.01(1H, d, J=12.7Hz), 6.04(1H, d, J=6.8Hz), 6.98(1H, t, J=7.1Hz), 7.04-7.40(11H, m), 7.47(1H, d, J=7.4Hz), 7.65(1H, d, J=7.4Hz), 8.18-8.21(1H, m), 7.98+8.26(1H, brs×2), 8.65(1H, d, J=7.4Hz), 9.20+9.65(1H, brs×2), 10.85(1H, d, J=1.5Hz)
[화합물 186]
융점 : 144-152℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2932, 1662, 1533, 1464, 1389, 744
FAB-MS(m/e, (C36H44N6O6+H)+로 하여) : 657
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.68(3H, d, J=6.2Hz), 0.71(3H, d, J=5.5Hz), 1.15-1.26(3H, m), 1.30-1.37(4H, m), 1.48-1.60(4H, m), 2.65-3.21(8H, m), 3.97-4.09(1H, m), 4.32-4.46(1H, m), 4.57-4.68(1H, m), 5.99-6.07(1H, m), 6.96(1H, t, J=7.4Hz), 7.04(1H, t, J=7.4Hz), 7.16(1H, d, J=1.3Hz), 7.23-7.38(3H, m), 7.43-7.60(1H, m), 7.51(1H, d, J=7.4Hz), 7.66(1H, d, J=7.4Hz), 7.98-8.39(3H, m), 9.18+9.63(1H, brs), 10.78(1H, d, J=1.3Hz)
[실시예 168]
[화합물 187의 합성]
Boc-DTrp(CHO) 대신에, Boc-DTrp(COCH3)를 사용하고, 실시예 160과 동일한 방법으로 화합물 187을 합성하였다.
융점 : 158-169℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2932, 1629, 1533, 1458, 1395, 1359, 1338, 1251, 1224, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C37H46N6O6+H)+로 하여) :
계산치 : 671.3557
측정치 : 671.3542
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.71(3H, d, J=6.3Hz), 0.72(3H, d, J=6.4Hz), 1.16-1.27(3H, m), 1.28-1.31(4H, m), 1.45-1.57(4H, m), 2.58(3H, s), 2.82(1H, dd, J=9.2Hz, 15.0Hz), 3.00-3.30(7H, m), 4.08-4.18(1H, m), 4.19-4.29(1H, m), 4.55-4.65(1H, m), 6.06(1H, d, J=7.5Hz), 6.90(1H, t, J=6.9Hz), 6.92(1H, t, J=6.9Hz), 7.10(1H, d, J=1.7Hz), 7.18-7.33(3H, m), 7.52(1H, d, J=6.9Hz), 7.53(1H,, s), 7.58(1H, d, J=6.9Hz), 7.92(1H, d, J=8.2Hz), 7.98-8.08(1H, m), 8.25(1H, d, J=7.4Hz), 10.72(1H, d, J=1.7Hz)
[실시예 169]
[화합물 188의 합성]
Boc-DTrp(CHO)대신, Boc-DTrp(COOMe)를 사용하고, 실시예 160과 동일한 방법에 의해 화합물 188을 합성하였다.
융점 : 104-134℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2932, 2866, 1737, 1635, 1533, 1461, 1386, 1344, 1308, 1260, 1224, 1095, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C37H46N6O7+H)+로 하여) :
계산치 : 687.3506
측정치 : 687.3503
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.67(3H, d, J=6.9Hz), 0.70(3H, d, J=6.9Hz), 1.08-1.64(11H, m), 2.87(1H, dd, J=11.2Hz, 14.8Hz), 3.00-3.50(7H, m), 3.95(3H, s), 3.95-4.10(1H, m), 4.30-4.48(1H, m), 4.52-4.67(1H, m), 5.99(1H, d, J=7.3Hz), 6.96(1H, t, J=7.4Hz), 7.04(1H, t, J=7.4Hz), 7.17(1H, d, J=1.7Hz), 7.20-7.41(3H, m), 7.45(1H, s), 7.52(2H, d, J=7.4Hz), 7.64(1H, d, J=7.4Hz), 8.04(1H, d, J=7.4Hz), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 8.15-8.30(1H, m), 10.78(1H, d, J=1.7Hz)
[실시예 170]
[화합물 189의 합성]
Boc-DTrp(CHO) 대신에, Boc-DTrp(CH2COOMe)를 사용하여, 실시예 160과 동일한 방법에 의해 화합물 189을 합성하였다.
융점 : 98-108℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2932, 1746, 1635, 1584, 1536, 1473, 1446, 1371, 1341, 1272, 1224, 1104, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C38H48N6O7+H)+로 하여) :
계산치 : 701.3663
측정치 : 701.3624
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.74(3H, d, J=6.2Hz), 0.76(3H, d, J=6.2Hz), 1.12-1.65(11H, m), 2.81(1H, dd, J=9.7Hz, 14.8Hz), 3.04-3.40(7H, m), 3.65(3H, s), 4.07-4.29(1H, m), 4.41-4.57(2H, m), 4.95(1H, d, J=14.8Hz), 5.03(1H, d, J=14.8Hz), 6.06(1H, d, J=7.1Hz), 6.95-7.13(5H, m), 7.18(1H, d, J=2.2Hz), 7.29(1H, d, J=7.4Hz), 7.32(1H, d, J=7.4Hz), 7.51(1H, d, J=7.4Hz), 7.56(1H, d, J=7.4Hz), 8.04(1H, d, J=8.4Hz), 8.31(1H, d, J=8.1Hz), 10.82(1H, d, J=2.2Hz)
(2)화합물 190의 합성
(1)에서 얻은 화합물 189를 메탄올 중, 1N NaOH로 가수분해시키고, 화합물 190을 얻었다.
융점 : 145-155℃
IR(KBr, cm-1) : 3400, 3058, 2932, 2866, 1728, 1635, 1533, 1473, 1446, 1413, 1341, 1218, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C37H46N6O7+H)+로 하여) :
계산치 : 687.3506
측정치 : 687.3517
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.65-1.05(6H, m), 1.10-1.80(11H, m), 2.78-2.92(1H, m), 3.00-3.90(7H, m), 4.00-4.20(1H, m), 4.38-4.58(2H, m), 4.65-4.90(2H, m), 6.02-6.15(1H, m), 6.90-7.65(10H, m), 7.90-8.05(1H, m), 8.10-8.30(1H, m), 10.79(1H, d, J=1.3Hz)
[실시예 171]
(1)화합물 191의 합성
DTrp {P(=O)(OMe)2}-OBzl·HCl·DTrp-OBzl을 사용하고, 실시예 45와 동일하게 N말단쪽에서 축합-수소화 분해를 반복해 시행하고, 화합물 191를 얻었다.
융점 : 118-150℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2932, 1635, 1581, 1536, 1458, 1269, 1212, 1032, 747
FAB-MS(m/e, (C37H49N6O8+H)+로 하여) : 737
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.70-0.83(6H, m), 1.05-1.70(11H, m), 2.77-3.08(2H, m), 3.07-3.55(6H, m), 3.66(3H, d, J=5.3Hz), 3.70(3H, d, J=5.3Hz), 3.98-4.10(1H, m), 4.35-4.68(2H, m), 6.05(1H, d, J=7.3Hz), 6.97(1H, t, J=7.5Hz), 7.06(1H, t, J=7.5Hz), 7.16-7.40(3H, m), 7.20(1H, s), 7.24(1H, d, J=1.2Hz), 7.52(1H, d, J=7.5Hz), 7.62(1H, d, J=7.5Hz), 7.65(1H, d, J=7.5Hz), 8.19(1H, d, J=8.0Hz), 8.37(1H, d, J=7.8Hz), 10.82(1H, d, J=1.2Hz)
(2)화합물 192의 합성
(1)에서 얻은 화합물 191를 트리플루오로메탄 술폰산 : 트리플루오르 초산 : 디메틸술피드 : m-크레졸=1 : 5 : 3 : 1의 혼합용매중 실온에서 1.5시간 반응시킴으로서, 화합물 192를 얻는다.
융점 : 115-135℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 3034, 2938, 1635, 1533, 1443, 1263, 1227, 1161, 1029, 639
FAB-MS(m/e, (C35H45N6O8P+H)+로 하여) : 709
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.70-0.85(6H, m), 1.14-1.60(11H, m), 2.70-4.10(9H, m), 4.30-4.75(2H, m), 6.07(1H, d, J=6.8Hz), 6.85-7.30(6H, m), 7.32(1H, d, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=7.9Hz), 7.57(1H, d, J=7.5Hz), 7.77(1H, d, J=7.5Hz), 8.05-8.15(1H, m), 8.28-8.35(1H, m), 10.84-10.88(1H, m)
[실시예 172]
[화합물 193의 합성]
DTrp-OMe·HCl 대신, D-3-(3-벤조[b]티에닐)알라닌, 메틸에스테르 염산염을 사용하여, 실시예 45와 동일한 방법에 의해 화합물 193을 합성하였다.
융점 : 96-101℃
IR(KBr, cm-1) : 3316, 3064, 2932, 2860, 1725, 1638, 1533, 1464, 1446, 1362, 1344, 1263, 1212, 1101
고분해능 FAB-MS(m/e, (C35H43N5O5S+H)+로 하여) :
계산치 : 646.3063
측정치 : 646.3045
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.71(3H, d, J=5.8Hz), 0.74(3H, d, J=6.1Hz), 1.08-1.32(3H, m), 1.35-1.70(8H, m), 2.96(1H, dd, J=11.4Hz, 13.2Hz), 3.08-3.60(7H, m), 3.96-4.03(1H, m), 4.40-4.60(1H, m), 4.58-4.70(1H, m), 6.06(1H, d, J=7.1Hz), 6.98(1H, t, J=7.5Hz), 7.06(1H, t, J=7.5Hz),7.19(1H, s), 7.25-7.50(4H, m), 7.51(1H, d, J=7.5Hz), 7.84(1H, d, J=7.0Hz), 7.93(1H, d, J=7.0Hz), 8.18(1H, d, J=7.5Hz), 8.42(1H, d, J=5.6Hz), 10.82(1H, d, J=2.0Hz), 12.28(1H, brs).
[실시예 173]
[화합물 194의 합성]
DTrp-OMe·HCl 대신 D-3-(1, 1-디옥시-3-벤조[b]티에닐)알라닌, 메틸에스테르 염산염을 사용하고, 실시예 45와 동일한 방법에 의해 화합물 194를 합성하였다.
융점 : 161-168℃
IR(KBr, cm-1) : 3382, 3058, 2926, 2860, 1731, 1632, 1530, 1470, 1416, 1389, 1341, 1305, 1206, 1188, 1152, 1125
고분해능 FAB-MS(m/e, (C35H43N5O7+H)+로 하여) :
계산치 : 678.2961
측정치 : 678.2983
[실시예 174]
[화합물 195, 196의 합성]
Boc-DTrp(CHO)대신 (DL-N-tert-부톡시 카르보닐페닐)알라닌을 사용하고, 실시예 163과 동일한 방법에 의해 화합물 195,196을 합성하였다.
[화합물 195]
융점 : 123-126℃
IR(KBr, cm-1) : 3370, 2932, 2866, 1722, 1638, 1527, 1449, 1416, 1371, 1284, 1200, 1107, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C36H47N5O7+H)+로 하여) :
계산치 : 662.3554
측정치 : 662.3530
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.60-0.90(6H, m), 1.05-1.64(11H, m), 1.28+1.30(3H, t×2, J=7.0Hz), 2.86-3.60(8H, m), 3.92-4.05(1H, m), 4.26+4.28(2H, q×2, J=7.0Hz), 4.39-4.61(2H, m), 5.92-6.03(1H, m), 6.94-7.80(8H, m), 7.85(1H, d, J=1.5Hz), 7.62+8.17(1H, d×2, J=8.8Hz), 8.30-8.47(1H, m), 10.81(1H, d, J=1.5Hz)
[화합물 196]
융점 : 145-165℃
IR(KBr, cm-1) : 3352, 3064, 2932, 2866, 1641, 1530, 1458, 1407, 1248, 1206, 1107, 744
FAB-MS(m/e, (C34H43N5O7+H)+로 하여) : 634
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.65-0.88(6H, m), 1.05-1.64(11H, m), 2.85-3.60(8H, m), 3.93-4.12(1H, m), 4.38-4.68(2H, m), 5.96+6.00(1H, d×2, J=7.4Hz), 6.97(1H, t, J=7.5Hz), 7.04(1H, t, J=7.5Hz), 7.10-7.26(2H, m), 7.27-7.92(4H, m), 7.30(1H, d, J=2.2Hz), 7.40-7.48+8.10-8.23(1H, m×2), 8.36+8.41(1H,d×2, J=7.7Hz), 10.82(1H, d, J=2.2Hz)
[실시예 175]
[화합물 197, 198의 합성]
Boc-DTrp(CHO) 대신, DL-N-tert-부톡시카르보닐-3-(4-메톡시카르보닐페닐)알라닌을 사용하고, 실시예 163과 동일한 방법에 의해 화합물 197,198을 얻었다.
[화합물 197]
융점 : 120-125℃
IR(KBr, cm-1) : 3364, 2932, 2860, 1725, 1635, 1527, 1443, 1419, 1344, 1284, 1209, 1185, 1110, 744
고분해능 FAB-MS(m/e, (C35H45N5O7+H)+로 하여) :
계산치 : 648.3397
측정치 : 648.3378
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.64-0.90(6H, m), 1.10-1.67(11H, m), 2.82-3.50(8H, m), 3.79+3.81(3H, s×2), 3.92-4.14(1H, m), 4.35-4.50(1H, m), 4.52-4.63(1H, m), 6.00-6.06(1H, m), 6.92-8.08(10H, m), 8.30-8.42(1H, m), 10.79-10.87(1H, m)
[화합물 198]
융점 : 145-154℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2932, 2872, 1644, 1530, 1461, 1443, 1422, 1344, 1248, 1182, 1110, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C34H43N5O7+H)+로 하여) :
계산치 : 634.3241
측정치 : 634.3265
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.64-0.91(6H, m), 1.04-1.63(11H, m), 2.58-3.50(8H, m), 3.91-4.15(1H, m), 4.37-4.62(2H, m), 5.98-6.09(1H, m), 6.88-8.09(10H, m), 8.38(1H, d, J=6.8Hz), 10.78-10.90(1H, m), 12.40-12.60(2H, m)
[실시예 176]
[화합물 199의 합성]
Boc-DTrp-DTrp-OMe를 THF중, 로우엣슨(Lawesson) 시약과 반응시켜 티오아미드화 하고, 탈 Boc화한 후, 실시예 49와 동일한 방법에 의해 화합물 199를 합성하였다.
융점 : 148-156℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2926, 1635, 1524, 1461, 1443, 1407, 1344, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C35H44N6O4S+H)+로 하여) :
계산치 : 645.3223
측정치 : 645.3199
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.70(3H, d, J=5.7Hz), 0.75(3H, d, J=5.7Hz), 0.75-0.92(1H, m), 1.10-1.70(10H, m), 2.80(1H, dd, J=9.7Hz, 15.0Hz), 3.10-3.60(7H, m), 3.98-4.16(1H, m), 4.70-5.03(2H, m), 6.05(1H, d, J=6.8Hz), 6.95(2H, t, J=7.7Hz), 7.00-7.10(1H, m), 7.03(2H, t, J=7.7Hz), 7.06(1H, brs), 7.12(1H, brs), 7.29(1H, d, J=7.7Hz), 7.30(1H, d, J=7.7Hz), 7.55(1H, d, J=7.7Hz), 7.58(1H, d, J=7.7Hz), 8.04(1H, d, J=6.9Hz), 10.76(1H, brs), 10.78(1H, brs).
[실시예 177]
[화합물 200의 합성]
대응하는 카르본산을 실시예 51과 동일한 방법으로 반응시키고, 그후 메탄올 중에서 접촉수소화 분해함으로서 화합물 200을 합성하였다.
융점 : 218.5-223℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2926, 1653, 1518, 1464, 1446, 1101, 741
고분해능 FAB-MS(m/e, (C36H45N5O5+H)+로 하여) :
계산치 : 628.3499
측정치 : 628.3479
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.64-0.75(6H, m), 1.04-1.71(15H, m), 2.21-2.34(1H, m), 2.83(1H, dd, J=9.5Hz, 13.7Hz), 2.99-3.52(3H, m), 4.13-4.25(1H, m), 4.37-4.58(2H, m), 6.85-7.09(5H, m), 7.13-7.20(1H, m), 7.23-7.31(2H, m), 7.48-7.58(2H, m), 7.68(1H, d, J=7.5Hz), 7.82-7.94(2H, m), 10.63-10.78(2H, m )
[실시예 178]
[화합물 201의 합성]
시클로헵탄 카르본산과 L-로이신산 벤질에스테르를 당량의 DMAP, HOBT·H2O EDCl·HCl 존재하 클로로포름 중에서 3시간 환류시켜서 얻어지는 에스테르체를 사용하고, 162와 동일한 방법에 의해 화합물 201을 얻었다.
융점 : 108-111℃
IR(KBr, cm-1) : 3418, 2932, 2866, 1728, 1665, 1524, 1464, 1344, 1233, 1188, 741
고분해능 FAB-MS(m/e,(C36H44N4O6+H)+로 하여) :
계산치 : 629.3339
측정치 : 629.3353
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm): 0.72(3H, d, J=4.3Hz), 0.74(3H, d, J=4.3Hz), 1.10-1.80(15H, m), 2.34-2.70(1H, m), 2.93(1H, dd, J=9.5Hz, 14.5Hz), 3.00-3.50(3H, m), 4.44-4.62(2H, m), 4.81-4.89(1H, m), 6.90-7.08(5H, m), 7.11(1H, d, J=1.2Hz), 7.28(1H, d, J=7.4Hz), 7.32(1H, d, J=7.4Hz), 7.52(1H, d, J=7.4Hz), 7.54(1H, d, J=7.4Hz), 7.97(1H, d, J=8.4Hz), 8.16(1H, d, J=6.9Hz), 10.78(1H, d, J=1.2Hz), 10.83(1H, d, J=1.2Hz)
[실시예 179]
[화합물 202의 합성]
페르히드아제핀, CDl 및 L-로이신산 벤질에스테르로서 제조한 o-페르히드로아제핀-1-일 카르보닐- L-로이신산 벤질에스테르를 사용하고, 실시예 171와 동일한 방법에 의해 화합물 202를 합성하였다.
융점 : 100-110℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2932, 1683, 1524, 1464, 1437, 1272, 1209, 1086, 741
FAB-MS(m/e, (C35H43N5O6+H)+로 하여) : 630
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.74(3H, d, J=5.8Hz), 1.10-1.71(11H, m), 2.89(1H, dd, J=9.9Hz, 14.7Hz), 3.04-3.32(7H, m), 4.40-4.59(2H, m), 4.72-4.81(1H, m), 6.89-7.08(5H, m), 7.16(1H, d, J=1.6Hz), 7.28(1H, d, J=7.9Hz), 7.32(1H, d, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=7.9Hz), 7.53(1H, d, J=7.9Hz), 7.93(1H, d, J=8.6Hz), 8.13(1H, d, J=6.8Hz), 10.78(1H, d, J=1.6Hz), 10.81(1H, d, J=1.6Hz)
[실시예 180]
[화합물 203의 합성]
대응하는 C 말단 아미노산의 메틸에스테르를 사용하고, 실시예 45와 마찬가지의 방법에 의해 합성하였다.
융점 : 130-137℃
IR(KBr, cm-1) : 3412, 2932, 1665, 1632, 1533, 1446, 741
FAB-MS(m/e, (C28H39N5O5+H)+로 하여) : 526
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δppm) : 0.68(3H, d, J=5.9Hz), 0.76(3J, d, J=5.9Hz), 1.10-1.70(14H, m), 2.85(1H, dd, J=10.6Hz, 14.4Hz), 3.00-3.50(6H, m), 3.80-3.90(1H, m), 4.30-4.40(1H, m), 6.10-6.20(1H, m), 6.95(1H, t, J=7.2Hz), 7.04(1H, t, J=7.2Hz), 7.06(1H, s), 7.30(1H, d, J=7.2Hz), 7.53(1H, d, J=7.2Hz), 8.10-8.30(2H, m), 10.80(1H, s)
[실시예 181]
[점적용수액의 제조]
실시예 46에서 얻은 화합물 50 1g을 5% 포도당 수액 500ml에 용해시키고, 밀리포아필터(세공 직경 0.22㎛)로 여과멸균한 후, 무균상태로 수액병에 넣어서 점적수용액을 제조하였다.
[실시예 182]
[정맥주사제의 제조]
실시예 46에서 얻은 화합물 50 1g을 생리식염수 100ml을 용해시키고 밀리포아 필터(세공직경 0.22㎛)로 무균 상태에서 여과하고, 주사제를 제조하였다.
[실시예 183]
[정제의 제조]
화합물 50 7부
히드록시프로필셀룰로우스 109부
콘스타아치 1부
스테아린산 마그네슘 0.1부
히드록시프로필 셀룰로우스 1부를 함유한 60% 에탄올 수용액 5부를 제조하고, 실시예 46에서 얻은 화합물 50 7부, 락토오스 10.9부 및 콘스타아치 1부를 혼합한 후, 감압하에서 건조하고, 얻어진 건조물에 스테아린산 마그네슘 0.1부를 가하여 혼합하고, 통상적인 방법으로 정제를 만들었다.
[참고예 1]
D-(S)-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸)시스틴·2염산염의 합성
D-시스틴·염산염·1수화물 527mg 및 4-히드록시메틸-5-메틸이미다졸, 염산염 490mg을 진한 염산 10ml에 용해시키고, 11시간 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하여 얻어진 담황색 유상 잔류물에 이소프로판올을 가하여 분쇄하고, 표제 화합물 699mg을 엷은 다색(茶色)결정으로서 얻었다.
융점 : 204℃
1H-NMR(90MHz, D2O, δppm) : 2.33(3H, s), 2,90-3.20(2H, m),, 3.92(3H, s), 4.18(1H, dd, J=5.1Hz, 6.6Hz), 8.56(1H, s)
[참고예 2]
(R)-2-아미노-3-페닐프로판술폰산의 합성
(1) (R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로필=메탄술포네이트의 합성
D-페닐알리니놀 754mg 및 TEA 0.5ml의 디클로로메탄 6.0ml 용액에, 빙냉교반하, 메탄술포닐=클로리드 0.28ml를 가하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 10% 시트르산 및 포화탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세척하였다. 다시 이 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 초산에틸-헥산(1 : 2)에서 재결정하고, 목적물 931mg을 얻었다.
융점 : 119-119.5℃
(2) (R)-1-브로모메틸-N-tert-부톡시카르보닐-2-페닐에틸아민의 합성
(1)에서 얻어진 화합물 659mg 및 브롬화 리튬·1수화물 1.05g을 아세톤 5.0ml에 용해시키고, 실온에서 16시간, 45℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 얻어진 잔류물을 초산 에틸-물로서 분배한 후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 유거하여 얻어진 잔류물을 드라이컬럼 플래시 크로마토그래피(머크사제 실리카겔 60/헥산 : 초산에틸=2 : 1)로서 정제하여 목적물 304mg을 얻었다.
융점 : 94-100℃
FAB-MS(m/e, (C14H20BrNO2+H)+로 하여) : 314 및 316
(3)(R)-1-브로모메틸-2-페닐에틸아민·염산염의 합성
(2)에서 얻어진 화합물 265mg을 2.9M 염화수소-1, 4-디옥산 20ml에 용해시키고, 빙냉하에서 3시간, 실온으로 15시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 에틸에테르를 가하여 분쇄하고, 목적물 209mg을 얻었다.
융점 : 133-138℃
FAB-MS(m/e, (C9H12BrN+H)+로 하여) : 214 및 216
(4) (R)-2-아미노-3-페닐프로판 술폰산의 합성
(3)에서 얻어진 화합물 206mg 및 아황산나트륨 207mg을 물 1.6ml에 용해시키고, 실온에서 69시간 교반하였다. 반응액에 물을 가해 희석하여 앰버라이트 IR-120B(H+형) 컬럼에 통과시키고, 그후 컬럼을 물로 세척하여 목적물을 용리하였다. 용리액을 합쳐서 감압농축하고, 얻어진 잔류물에 에탄올을 가하여 분쇄하고, 표제 화합물 142mg을 무색결정으로 얻었다.
융점 : 〉290℃
FAB-MS(m/e, (C9H13NO3S+H)+로 하여) : 216
1H-NMR(90MHz, D2O, δppm) : 3.12(2H, d, J=7.0Hz), 3.22(2H, d, J=4.4Hz), 3.80-4.15(1H, m), 7.20-7.60(5H, m)
[참고예 3]
(1, 3-디티올-2-일리덴)말론산 수소메틸의 합성
특개소 51-48666호의 방법에 따라 합성한 (1, 3-디티올-2-일리덴)말론산 디메틸 232mg을 메탄올 1.0ml에 현탁하고, 1N 수산화칼륨-메탄올용액 3.0ml을 가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 물 10ml에 용해후, 1N 염산을 가하여 pH 2로 조정하였다. 생성한 침전을 여과채취하여, 물로 세척후 건조시켜서, 표제 화합물 196mg을 담황색 분말로서 얻었다.
융점 : 48-51℃
1H-NMR(90MHz, DMSO-d6, δppm) : 3.80(3H, s), 7.63(2H, s)
본 발명의 팹티드 유도체는, 내재성의 생리활성 펩티드인 엔도세린에 대해서 강한 길항작용을 가짐으로서, 엔도세린이 관여하는 혈관 및 기관근수축 작용에 길항하는 약제로, 나아가서는 사람의 고혈압증, 폐고혈압증, 레이노병, 기관지천식, 동맥경화증, 급성신부전, 심근경색, 협심증, 뇌경색 및 뇌혈관련축의 치료약으로서 유용하다. 또, 엔도톡신쇼크, 엔도톡신에 기인하는 다장기부전 혹은 파종성 혈관내응고 게다가 시클로스포린 유발의 신장해 및 고혈압 등의 치료약으로서도 유용하다.

Claims (2)

  1. 일반식
    {식중, A1은 식 : R11-CO-[식중, R11은 저급알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬저급알킬기, 식 : Ar1-(CH2)P-(식중, Ar1은 페닐기, 푸릴기 또는 티에닐기를 나타내고, p는 0, 1 또는 2를 나타냄)로서 표시되는 기, 1, 3-디티올-2-이리덴-메틸기 또는 1, 3-디티올-2-이리덴(저급알콕시카르보닐)메틸기를 나타냄]으로 표시되는 기, 식 R12O=CO-[식중, R12는 저급알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬 저급알킬기 또는 페닐기를 나타냄]로서 표시되는 기 또는 식 : R13R14N-C(=X1)-[식중, X1은 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R13은 저급알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 시클로알킬기, 1-아다만틸기, 피롤리디노기, 피페리디노기, 페르히드로아제핀-1-일기, 페르히드로아조신-1-일기, 페르히드로아조닌-1-일기, 또는 식 : Ar2-(CH2)q-(식중, Ar2는 벤젠 고리위의 임의의 1-2개의 수소원자가 각각 독립적으로 활로겐원자, 저급알킬기 혹은 저급알콕시기로 치환되어도 좋은 페닐기, 푸릴기 또는 티에닐기를 나타내고, q는 0,1 또는 2를 나타냄)로서 표시되는 기를 나타내고, R14는 수소원자, 수산기로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 식 : Ar3-(CH2)r-(식중, Ar3는 페닐기, 푸릴기 또는 티에닐기를 나타내고, r은 1 또는 2개를 나타냄)로서 표시되는 기를 나타내거나, 혹은 R13및 R14의 양자가 결합해서 인접한 질소원자가 함께, 탄소수 4-8개의 5-9 원환의 함질소 포화 복소환을 형성하여도 좋고, 이때 고리를 형성하는 메틸렌기중, 상기한 질소원자에는 인접하지 않은 임의의 1개의 메틸렌기는, 옥시기, 티오기 또는 식 : -NR15-(식중, R15는 저급알킬기를 나타냄)로서 표시되는 기로 치환되고 있어도 좋고, 게다가 그 복소환의 탄소원자상의 임의의 1-4개의 수소원자는 각각 독립적으로 수산기 또는 수산기로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋고, 또, 그 복소환에 인접하는 2개의 탄소원자에 있어서 2중 결합 혹은 벤조 축합고리를 형성하고 있어도 좋다]로서 표시되는 기를 나타내거나 혹은 B와 함께 하기의 일반식[II]
    [식중, R16은 수소원자, 저급알킬기, 시클로알킬기를 나타내고, R17, R18는 각각 독립적으로, 수소원자, 저급알킬기를 나타냄]로서 표시되는 기를 나타내고 ; B는 산소원자 또는 식 : -NR2-[식중, R2는 수소원자 또는 메틸기를 나타냄]로서 표시되는 기를 나타내거나 혹은 A1과 함께 상기한 일반식[II]로 표시되는 기를 나타내고 : R3는 탄소수 3-5개의 저급알킬기를 나타내고 : R4는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 : R5는 3-인도릴 메틸기, (2, 3-디히드로-2-옥소-3-인도릴)메틸기, 인돌고리 1 위치가 식 : R51-CO-(CH2)S-[식중, R51은 수소원자, 저급알킬기, 수산기, 저급알콕시기, 벤질옥시기, 아미노기 또는 모노저급알킬 아미노기를 나타내고, s는 0-6을 나타냄. s=0일때, R51은 수산기는 아니다.]로서 표시되는 기 혹은 식 : (R52O)2P(=O)-(CH2)t-[식중, R52는 수소원자, 저급알킬기 또는 벤질기를 나타내고, t는 0-6을 나타냄]로서 표시되는 기로 치환되고 있는 3-인도릴메틸기, 벤젠고리위의 임의의 수소원자가 식 : R53O-CO-(CH2)u-[식중, R53은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, u는 0-6을 나타냄]로서 표시되는 기로 치환되어 있어도 좋은 벤질기, 벤젠고리위의 임의의 1-2개의 수소원자가 수산기로 치환되어 있거나 혹은 벤젠고리위의 임의의 2개의 수소원자가 수산기 및 술포기로 치환되고 있는 벤질기, 3-벤조티에닐메틸기, (1-옥소-3-벤조티에닐) 메틸기 또는 (1, 1-디옥소-3-벤조티에닐)메틸기를 나타내고 : X2는 산소원자 또는 황원자를 나타내고 A2는 하기의 일반식[III], [IV], [V], [VI], [VII] 및 [VIII]로 표시되는 기의 군에서 선택되는 임의의 기를 나타냄.
    [식중, Y는 술포기, 포스포노기, 식 : -CO2R91(식중, R91은 수소원자, 저급알킬기 또는 벤질기를 나타냄)로서 표시되는 기 또는 식 : -CONR92R93(식중, R92는 수소원자, 저급알킬기, 저급알킬술포닐기, 벤젠고리위의 임의의 1-5개의 수소원자가 각각 독립적으로 저급알킬기 혹은 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 페닐술포닐기 또는 카르복시메틸기를 나타내고, R93은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타냄)로서 표시되는 기를 나타내고, R61은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내거나 또는 하기의 R71과 함께 메틸렌기를 나타내고, R71은 수소원자, 수산기로 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 페닐기, 티에닐기, 벤젠고리위의 임의의 수소원자가 수산기 혹은 벤질옥시기로 치환되어 있어도 좋은 페닐저급알킬기, 티에닐저급알킬기, 티아졸릴 저급알킬기, 4-이미다졸릴메틸기, (저급 알킬치환-4-이미다졸릴)메틸티오메틸기, 3-인도릴메틸기, 카르바모일저급알킬기 또는 N-벤질옥시카르보닐-ω-아미노 저급 직쇄 알킬기를 나타내거나 또는 R61과 함께 메틸렌기를 나타냄.
    단, R61이 저급알킬기를 나타낸 경우, R71은 수소원자 이외의 기를 나타냄. R62는 수소원자, 페닐기, 벤질기, 카르복시기, 카르바모일기 또는 N-페닐카르바모일기를 나타내거나 혹은 R8과 함께 단결합을 나타내고, R72는 수소원자, 저급알킬기, 페닐기, 벤질기, 3-인도릴메틸기, 카르바모일기 또는 N-페닐카르바모일기를 나타냄. 단, R62가 수소원자 이외의 기를 나타낼 경우, R72는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타냄. R8은 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 수산기를 나타내거나, 혹은 R62와 함께 단결합을 나타내고, v는 3, 4 또는 5를 나타내고, R63은 수소원자, 저급알킬기, 카르복시저급알킬기, 식 : Ar4-(CH2)W-(식중, Ar4는 페닐기, 푸릴기, 티에닐기를 나타내고, w는 1 또는 2를 나타냄)로서 표시되는 기를 나타냄. Z는 CH 또는 N을 나타내고, x는 1, 2 또는 3을 나타냄.]}로서 표시되는 펩티드 유도체 또는 그 제약상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식[I]으로 표시되는 펩티드 유도체 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 것을 특징으로 하는, 고혈압, 폐고혈압, 레이노병, 급성신부전, 심근경색, 협심증, 뇌경색, 뇌혈관련축, 동맥경화증, 기관지천식, 엔도톡신, 엔도톡신에 기인하는 다장기부전이나 파종성 혈관내 응고 및/또는 시클로스포린 유발의 신장해나 고혈압 등의 치료약.
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