DD273831A5 - Verfahren zur herstellung von spiro-substiuierten glutoramid-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von spiro-substiuierten glutoramid-derivatenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Spiro-substituierten Glutaramid-Derivaten. Hergestellt werden Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben und Biovorlaeufer dafuer, die diuretische Mittel sind und sich bei der Behandlung von Hypertension, Herzversagen bzw. -stoerungen, Niereninsuffizienz und anderen Stoerungen eignen. Das erfindungsgemaesse Verfahren wird angewandt in der pharmazeutischen Industrie auf dem Gebiet der Arzneimittelsynthese. Formel (I)
Description
Diese Erfindung bezieht sich auf eine Reihe spiro-substltuierter Glutaramid-Derivate, die diuretische Mittel sind und Eignung finden auf verschiedenen therapeutischen Gebieten einschließlich der Behandlung verschiedener kardiovaskulärer Störungen» wie Hypertension und Herzversagen bzw. -störungen.
Die WO 86/00066 offenbart N-substituierte Butyramid-Derivate, die nicht nur strukturell unterschiedlich sind, sondern aufgrund ihrer unterschiedlichen Aktivität auch für einen anderen Zweck bestimmt sind.
Die Verbindungen sind Inhibitoren der zinkabhängigen neutralen Endopeptidese E.C.3.4.24.11. Dieses Enzym ist beteiligt beim Abbau einiger Peptidhormone einschließlich des atrialen natriuretischen Faktors (ANF), der vom Herzen -*.· · kretiert wird und eine potente vasodilatorische, diurbtisehe und natriuretische Aktivität aufweist. So können die»
erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen durch Inhibieren der neutralen Endopeptidase E.C.3.4.24.11 die biologiechen Wirkungen von ANF potenzieren. So sind die Verbindungen insbesondere diuretische Mittel mit Eignung bei der Behandlung zahlreicher Störungen einschließlich Hypertension, Herzversagen bzw. -störungen, Angina pectoris, Niareninsuffizienz, prämenstruelles Syndrom, cyclusbedingter Ödeme, Morbus Meniöres, Hyperaldosteronismus (primär und sekundär) und Hypercalciurie. Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Wirkungen von ANF zu potenzieren, finden die Verbindungen Verwendung bei der Behandlung des Glaukome. Als weiteres Ergebnis ihrer Fähigkeit, die neutrale Endopeptidase E.C.3.4.24.11 zu inhibieren, können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen auch auf anderen therapeutischen Gebieten Aktivität haben, einschließlich z. B, der Behandlung von Asthma, Entzündungen, Schmerzen, Epilopsie, effektiver Störungen, Dementia und Altersverwirrtheit, Obosität und gastrointestinalen Störungen (insbesondere Diarrhöe und irritables Kolonsyndrom), Steuerung der Magensäurasekretion und Behandlung von Hyperreninämie.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Spiro-substituierten Glutaramid-Derivaten zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäß hergestellt werden Verbindungen der Formel
C | γ | - 8 - | |
ς R" | \ | ||
\ / | |||
CHCH-, | CONH - | ||
/ 2 | |||
A einen 4- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring vervollständigt, der gesättigt oder mono-ungesättigt und gegebenenfalls an eine^n v/eiteren gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gl iedrigen carbocyclischen Ring ankondensiert sein kann;
B ist (CH-) , worin m eine ganze Zahl von 1 biis 3 ist; ζ m .
jedes R und R ist unabhängig H, C,-C--Alkyl, Benzyl oder eine alternative biolabile esterbildende Gruppe,
R1 ist H oder C1-C.-Alkyl;
2 3
R und R sind jeweils unabhängig H, OH, C,-C -Alkyl oder C,-C.Al koxy; und
R5 ist C,-C,-Alkyl, C.,-C,-Alkenyl, C,-Cc-Alkinyl, Aryl(C„-Cc-Ib Zb Zb zb
alkinyl), C,-C7-Cycloalkyl, C,-C_-Cycloalkenyl, C,-C--Alkoxy,. -NR6R7, -NRÜCOR9, -NR8SO9R9 oder eine gesättigte heterocyclische Gruppe;
od< r C1-C,-Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Substitu-I b
enten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C-C--Alkoxy, C1-C--
i b Zb
Hycroxyalkoxy, C .-C--Alkoxy (C,-C^-alkoxy), C-C^-Cycloalkyl, C,-C7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryloxy, Aryloxy(C,-C.-alkoxy), Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, -NR6R7, -NR8COR9, -NR8SO2R9, -CONR6R7, -SH, -S(O) R10, -COR11 oder -CO2R12, worin R und R jeweils unabhängig H, C,-C.-Alkyl, C,-C;-Cycloalkyl (gegebenenfalls durch Hydroxy oder C,-C.-Alkoxy substituiert), Aryl, Aryl (C1-C.-alkyl), C,-C--Alkoxyalkyl oder Heterocyclyl sind;
6 7
oder die beiden Gruppen R und R werden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, genommen, um eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder N-(C,-C.-Alkyl)piperazinylgruppe zu bilden; R ist H oder C,-C.-Alkyl;
R9 ist C1-C.-Alkyl, CF,, Aryl, Aryl (C1-C.-alkyl), Aryl (C1-C.-
67
alkoxy), Heterocyclyl, C,-C.-Alkoxy oder NR R , worin R und R wie oben definiert sind;
R10 ist C1-C.-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder NR6R7, worin
6 7 R und R wie oben defiiiiert sind;
11 R' ist C^-C^-Alkyl, C3~C7-Cycloalkyl, Aryl oder Hetero-
cyclyl;
R12 ist H oder C1-C4-AUyI ;
und ρ ist O, 1 oder 2;
und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben und Blovor-
läufor dafür.
In der obigen Definition können, falls nicht anders angegeben, AlUylgruppen mit 3 oder mehreren Kohlenstoffatomen gerad« oder verzweigtkettig sein. Die hier verwendete Bezeichnung Aryl bedeutet eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, wie Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls, z. B. mit einer oder mehreren OH-, CN-, CF,-, C--C.-Alkyl-, C1-C4-AIkOXy-, Halogen-, Carbamoyl-, Aminosulfonyl-, Amino-, Mono- oder Di(C--C^-alkylJamino- oder (C- -C4-AIlOnOyI )arainogruppen, substituiert sein kann. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Ood.
Die Bezeichnung Heterocyclyl bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige, stickstoff-, sauerstoff- oder schwefelhaltige heterocyclische Gruppe, die, falls nicht anders angegeben, gesättigt oder ungesättigt sein kann und gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom odar 1 bis 3 Stickstoffatome im Ring umfassen kann und die gegebenenfalls an den Benzolring ankondensiert oder, z. B. mit einer oder mehreren Halogen-, C1-C4-AIkYl-, Hydroxy-, Carbamoyl-, Benzyl-, Oxo-, Amino- oder Mono- oder Di-f^-C^alkylJamino- oder (C1--C4-Alkenoyl)-amino-gruppenk substituiert sein kann. Bnsondere Beispiele
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der Heterocyclylgruppen umfassen Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Isoindolinyl, Chinolyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl und Benzimidazolyl, die jeweils gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können mehrere asymmetrische Zentren enthalten und somit als Enantiomere und Diastereomere vorliegen. Erfindungsgemäß umfaßt werden sowohl die getrennten einzelnen Isomeren als auch Mischungen von Isomeren.
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Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I), die ein saures Zentrum enthalten, werden mit Basen, die nicht-toxische Salze bilden, gebildet. Beispiele sind die Alkalimetal lsalze, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze, oder Salz.e mit Aminen, wip Diethylamin. Verbindungen mit einem basischen Zentrum können mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren auch Säure-Additionssalze bilden. Beispiele sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Hydrogenphosphat, Acetat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Lactat, Maleat, Succinat und Tartrat.
Die Bezeichnung Biovorläufer in der obigen Definition bedeutet ein pharmazeutisch annehmbares, biologisch abbaubares Derivat der Verbindung der Formel (I), das nach Verabreichung an Mensch oder Tier im Körper umgewandelt wird und eine Verbindung der Formel (I) bildet.
Eine Gruppe bevorzugt hergestellter Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in welchen A (CH-) ist und η eine ganze Zahl
/.ft .
von 3 bis 6 ist und in welchen R und R jeweils unabhängig H, C,-C-.-Alkyl oder Benzyl sind.
Eine besonders bevorzugt hergestellte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin A (CH9) ist, R H ist und
2 3 B (CH ) ist, d.h. Verbindungen der Formel (II), worin R, R , R ,
4 5 R und R wie für Formel (I) definiert sind:
Ebenfalls bevorzugt hergestellt werden Verbindungen der Formeln (I) und (II), worin R und R beide H sind (Disäuren), sowie labile Mono- und Diesterderivate derselben, worin einer oder beide sind.
(I) und (II), worin R und R beide H sind (Disäuren), sowie bio-
:ii beide Substituenten R und R eine biolabile esterbildende Gruppe
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Die Bezeichnung biolabile esterbildende Gruppe ist auf dem Fachgebiet geläufig und bedeutet eine einen Ester liefernde Gruppe, der im Körper leicht unter Freisetzung der entsprechenden Disäure der Formel (I), worin R und R beide H sind, abgespalten werden kann. Zahlreiche derartige Estergruppen sind bekannt, z.B. auf dem Penicillin-Gebiet oder im Fall der antihypertensiven ACE-Inhibitoren.
Im Fall der Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind diese biolabilen Arzneimittelvorläufer-Ester besonders vorteilhaft, indem sie Verbindungen der Formel (I) ergeben, die zur oralen Verabreichung geeignet sind. Die Eignung irgendeiner besonderen esterbildenden Gruppe kann durch übliche Tierversuche oder Enzymhydrolyse-Studien in vitro bestimmt werden. Für einen optimalen Effekt sollte der Ester daher erst nach Absorption hydrolysiert werden; entsprechend sollte der Ester vor Absorption durch Verdauungsenzyme hydrolysebeständig sein, jedoch, z.B. durch Leberenzyme, leicht hydrolysiert werden. Auf diese Weise wird die aktive Disäure nach oraler Absorption in die Blutbahn freigesetzt.
Neben den niederen Alkylestern (insbesondere Ethyl) und Benzyljstern umfassen geeignete biolabile Ester Alkanoyloxyalkylester, einschließlich alkyl-, cycloalkyl- und aroylsubstituierter Derivate derselben, Aroyloxyalky'lester, Arylester, Aralkylester und Halogenalkylester, worin die Alkanoyl- oder Alkylgruppen von 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen und verzweigt- oder geradkettig sind und die Arylgruppen Phenyl, Naphthyl oder Indanyl sind, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere C,-C.-Alkyl- oder C.-C.-Alkoxygruppen oder Halogenatome.
4 So umfassen andere biolabile esterbildende Gruppen R und R als Ethyl und Benzyl z.B.: l-(2,2-Diethylbutyryloxy)ethyl, 2-Ethylpropionyloxymethyl, 1-(2-Ethylpropionyloxy)ethyl, 1-(2,4-Dimethylbenzoyloxy)ethyl, x-Benzoyloxybenzyl, l-(Benzoyloxy)ethyl, 2-Methyl-l-propionyloxy-l-propyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyloxymethyl, l-(2,4,6-Trimethylbenzoyloxy)ethyl, Pivaloyloxymethyl, Phenethyl, Phenpropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2,4-Dimethyiphenyl, 4-t-Butylphenyl und 5-Indanyl.
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Eine besonders bevorzugte biolabile esterbildende Gruppe von diesen ist 5-Indanvl,
Verbindungen der Formeln (I) und (II), worin einer oder beide Sub-
4 stituenten R und R C,-Cfi-Alkyl, insbesondere Ethyl, oder Benzyl sind, sind auch aufgrund ihrer Hydrolyse in vivo aktiv, und sie sind weiterhin wertvolle Zwischenstufen zur Herstellung der Di-
4 sauren, worin R und R beide H sind. Insbesondere die Monobenzyl- und Monoethylester werden, wie festgestellt wurde, in vivo schnell unter Bildung der Disäure hydrolysiert.
In einer weiteren Gruppe der bevorzugten Verbindungen der Formel
(II) ist R H, R2 ist H, R3 ist CH oder CH, und R4 ist H. Beson-
2 3 4 ders bevorzugt werden Verbindungen, in welchen R, R , R und R jeweils H sind und die Carboxygruppe CC· R an die 3- oder 4-Stellung des Cyclohexanringes gebunden ist, ganz besonders solche Verbindungen, die cis-Stereochemie in Bezug zur Amidgruppe aufweisen.
Von besonderem Interesse aufgrund ihrer guten oralen Aktivität
2 3
sind die Monoethylester der Formel (II), worin R, R und R je-
4 weils H sind, R Ethyl ist und worin die Ethoxycarbonylgruppe an die 3-Stellung des Cyclohexanringes gebunden ist und cis-Stereochemie in Bezug zur Amidgruppe aufweist.
Die Gruppe R ist vorzugsweise C--C.-Alkyl, C2-C.-Alkenyl, C_-
C5~Alkinyl, C^Cg-Cycloalkyl, C^Cg-Cycloalkenyl, C^C
sulfonamido oder Tetrahydrofuranyl, oder R ist C,-C,-Alkyl, substituiert durch C-C3-AIkOXy, C1-Cg-AIkOXy(C2-C -alkoxy), C -C,-Cycloalkyl, 4-Pyridyl, 2-Imidazolyl, C3-C.-Alkanoyl, C_-C -Alkoxycarbonyl amino, C,-C.-Alkyl sulfonyl, C.-C.-AlkyIsulfonamido, Arylsulfonamido, Heteroarylsulfonamido oder Benzoylamino.
So liefert das erfindungsgemäße Verfahren in einem besonderen und bevorzugten Aspekt Dicarbonsäuren der Formel (II), worin R und R
2 3 4
beide H sind und worin R und R beide H sind, die Gruppe CO„R an die 4-Stellung des Cyclohexanringes gebunden ist und cis-Stereochemie in Bezug zur Amidgruppe aufweist und worin R n-Propyl, Methoxyethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2-Butinyl, Cyclohexenyl,
Tetrahydrofuranyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Imidazolylmethyl, Acetonyl, EthylsuIfonylmethyl, Benzolsulfonamidomethyl, n-Propylsulfonamido oder 1-Methoxycarbonylaminoethyl ist.
Besonders bevorzugte Einzelverbindungen umfassen
3-{l-/( eis-4-Carboxycyclohexyl)carbamoyl/cyclopentylj-2-(n-propyl)-
propansäure,
3-{l-/(cis-4-Carboxycyclohexyl)carbamoyl/cyclopentyl}-2-(2-
methoxyethyl)propansäure,
3- [l-/( cis-4-Carboxycyclohexyl)carbamoyl/cyclopentylj-2-(2-
methoxyethoxymethyl)propansäure,
3-(l-/(eis-4-Carboxycyclohexyl/carbamoyl/cyclopentylS-2-(2-
butinyl)propansäure,
3- |l-/"( cis-4-Carboxycyclohexyl )carbamoyl/cyclopentylj -2- ( 3-
tetrahydrofuranyl)propansäure,
3- [l-/(eis-4-Carboxycyclohexyl)carbamoyl/cyclopentyl]-2-(n-
propylsulfonamido)propansäure.
In einem anderen besonderen und bevorzugten Aspekt liefert das erfindwngsgemäße Verfahren Dicarbonsäuren der Formel (II), worin R
4 2 3
und R beide H sind, R und R beide H sind, die Gruppe CO9R an die 3-Stel lung des Cyclohexanringes gebunden ist und cis-Stereochemie in Bezug zur Amidgruppe aufweist und worin R n-Propyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2-Butinyl, 2-?ropenyl, 2-Butenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl ,· Cyclopropylm^thyl, Tetrahydrofuranyl, 4-Pyridylmethyl, n-Propylsulfonylamino, Benzolsulfonylaminomethyl oder Benzoylaminotiethyl ist.
Besonders bevorzugte Einzelverbindungen umfassen
3-^l-/( eis-3-Carboxycyclohexyl)carbamoyl/cyclopentyl]-2-(n-
propyl)propansäure,
3- {i-/*(cis--3-Carboxycyclohexyl )carbamoyl/cyclopentyl} -2-( 2-
methoxyethoxymethyl)propansäure,
3-£l-/(cis-3-Carboxycyclohexyl)carbamoyl7cyclopentyl]-2-(2-
butinyl)propansäure und
3- \l-/"{ eis-3-Carboxycyclohexyl) carbamoyiycyclopentyl J -2- ( n-
propylsulfonamido)prrn. ,.
In einem weiteren besonderen und bevorzugten Aspekt liefert das er findungsqemäße Verfahren Monoethylester der Formel (II), worin R H ist und R Ethyl ist und worin R und R beide H sind, die Ethoxycarbor.ylgruppe an die 3-Stellung des Cyclohexanringes gebunden ist
- 14 ,5
und cis-Stereochemie aufweist und R5 2-Methoxyethoxymethyl, n-Propyl, 2-Butinyl, 2-Propenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl, Tetrahydrofuranyl, 4-Pyridylmethyl, Benzolsulfonamidomethyl, Benzoylaminomethyl oder n-Propylsulfonamido ist.
Besonders bevorzugte Einzelveroindungen umfassen
3- £l-/(cis-3-Etho):ycarbonylcyclohexyl) carbamoyl/cyclopentyl]-2-
(2-methoxyethoxymethyl)propansäure,
3-[l-/(cis-3-EthoxycarbonylcyclohexylJcarbamoyl/cyclopentyl}- '
2-(n-propyl)propansäure,
3- {l-/"( cis-3-Ethoxycarbonylcyclohexyl Jcarbamoyl/cyclopentyl] -
2-(2-butinyl)propansäure und
3- {1 -/"( cis-3-Ethoxycarbonylcyclohexyl ) carbamoyl/cyclopentyl] -
2-(n-propylsulfonamido)propansäure.
In einem weiteren besonderen und bevorzugten Aspekt liefert das erfindungsgemäße Verfahren biolabile Esterderivate der Formel (II), worin einer oder beide Substituenten R und R 5-Indanyl sind.
Besonders bevorzugte Einzelverhindungen umfassen den 3- U-/(cis-4-Carboxycyclohexyl) esrbamoyl/cyclopentyl j --2-( 2-methoxyethoxymethyl)fropansäure-5-indanylester und die 3-\l-/*(cis-4-i5-IndanyloxycarbonylJ cyclohexyl )carbamoyl/-cyclopentyl]-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansäure.
Die Verbindungen der Formel (I) werden nach verschiedenen unterschiedlichen Verfahren hergestellt. Das grundlegende Verfahren beinhaltet die Synthese eines teilweise geschützten spiro-substituierten Glutarsäurederivates, das an ein Amin gekuppelt wird und das gewünschte Glutaramid liefert. Die Carbonsäuregruppe im Amin, falls frei, oder irgendwelche reaktionsfähigen Gruppen in R können während der Kupplungsstufe Schutz benötigen, und derartige Schutzgruppen werden in der abschlieflenden Stufe des Verfahrens entfernt.
Der Herstellungsweg wird in Schema 1 dargestellt, worin A, B, R ,
2 3 5'
R und R wie oben definiert sind, R dieselbe Definition hat wie
R mit irgendeiner reaktionsfähigen Gruppe darin, die notwendigenfalls geschützt ist, und R und R dieselbe Definition wie R bzw. R ausschließlich H haben, oder sie können übliche Carbonsäure-Schutzgruppen sein:
- 15 -
Schema 1
(I)
Die Reaktion der Verbindungen der Formel (III) und (IV) erfolgt unter Anwendung üblicher Amid-Kupplungstechniken. So erfolgt bei eimern Verfahren die Reaktion mit den in einem organischen Lösungs mittel, wie Dichlormethan, gelösten Reaktiqnsteilnehmern unter Verwendung eines Diimid-Kondensationsmittels, wie l-Ethyl-3-(dimethy idminopropyl)carbodiimid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorteilhafterweise in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol und einer organischen Base, wie N-Methylmorpholin. Die Reaktion ist im allgemeinen nach einer Dauer von 12 bis 24 h bei Raumtemperatur beendet, und das Produkt wird dann nach üblichen Verfahren, d.n. durch Waschen mit Wasser oder Filtration zur Entfernung des Harnstoff-Nebenproduktes und Abdampfen des Lösungsmittels, isoliert. Das Produkt kann, falls notwendig, durch Kristallisation oder Chromatographie weiter gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel (V) umfassen Verbindungen der Formel (I),
worin R und R C1-C,--Alkyl oder Benzyl sind.
1 ο
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In manchen Fällen kann das gekuppelte Produkt in geschützter Form üblichen chemischen Umbildungsreaktionen unterworfen werden, um die Herstellung weiterer Verbindungen der Formel (V) zuzulassen.
5 ι So können z.B. Verbindungen der Formel (V), worin R eine Estergruppe enthält, unter Bildung der Carbonsäure hydrolysiert oder hydriert werden, die z.B. mit einem Amin unter Bildung des Amidderivates weiter umgesetzt werden kann.
Ahnlich können Verbindungen, worin RJ eine substituierte oder geschützte Aminogruppe enthält (z.B. eine Benzylamino-, Dibenzylamino-, Benzyloxycarbonylamino- oder t-Butyloxycarbonylaminogruppe) , durch entsprechende Hydrierung oder Hydrolyse "in die freien Amine umgewandelt, werden. Die hergestellten Amine können weiter umgesetzt werden; so liefert z.B. die Reaktion mit einem SuIfonylhalogenid die entsprechenden Sulfonamide, Acylierung mit einem Säurechlorid oder -anhydrid liefert die entsprechenden Amide, Reaktion mit einem Isocyanat liefert Harnstoffderivate, und Reaktion mit einem Chlorformiat oder N-(Aryloxycarbonyl)succinimid liefert die Alkoxycarbonylamino- bzw. Aryloxycarbonylaminoprodukte. Andere Reaktionen umfassen z.B. die Oxidation eines Sulfids unter Bildung des entsprechenden Sulfoxid- oder SuIfonderivates; die Wacker-Oxidation eines endständigen Olefins unter Bildung des entsprechenden Methylketons, das seinerseits, z.B. durch reduktive Aminierung unter Bildung des entsprechenden Amins, v/eiter umgesetzt werden kann; die Hydrierung einer benzyloxyhaltigen Verbindung unter Bildung des Alkohols, Reduktion einer Azidgruppe unter Bildung eines Amins oder Reduktion eines Cycloalkens zu einem Cycloalkan. Alle diese Umbildungen sind vollständig geläufig, und geeignete Bedingungen und Reagenzien für deren Durchführung sind dem Fachmann ebenso wie andere Änderungen und Möglichkeiten bekannt.
Die Diester der Formel (V) können weiter umgesetzt werden, um die Monoester- oder Disäurederivate der Formel (I) zu ergeben,
worin einer oder beide Substituenten R und R H sind. Die angewendeten Bedingungen hängen von der genauen Natur der in der
13 14 Verbindung der Formel (V) anwesenden Gruppen R und R ab,
13 14 und zahlreiche Variationen sind möglich. Wenn z.B. R und R beide Benzyl sind, so liefert eine Hydrierung des Produktes die
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Disäure der Formel (I), worin R und R beide H sind. Wenn da-
13 14 gegen einer der Substituenten R und R Benzyl und der andere Alkyl ist, dann liefert die Hydrierung ein Monoesterprodukt.
Dieses kann dann gegebenenfalls hydrolysiert werden, um wiederum
13 die Disäure zu ergeben. Wenn einer der Substituenten R und R t-Butyl ist, ergibt die Behandlung der Verbindung der Formel (V) mit Trifluoressigsäure die entsprechende Säure. Das Diester-
13 14 produkt, worin R und R Benzyl oder Niederalkyl sind, kann auch mit Trimethylsilyljodid unter Bildung der Dicarbonsäure als Produkt behandelt werden. Wenn eine andere Carbonsaure-
13 14
Schutzgruppe für R oder R verwendet wird, dann müssen unbedingt entsprechende Bedingungen zu deren Entfernung in der abschließenden Stufe verwendet werden, um das Ester- oder Disäureprodukt der Formel (I) zu ergeben. Wo der Ring A oder der Subscituent R ungesättigt ist, muß die Schutzgruppenentfernung durch nicht-reduktive Methoden erfolgen; wenn somit z.B. einer der Substituenten R und R Benzyl ist, können sie durch Behandlung mit Trimethylsilyljodid entfernt werden.
5 ι Ebenso wie die Entfernung irgendeiner Schutzgruppe, die in R anwesend sein kann, sind, wie oben beschrieben, zahlreiche chemische Umbildungsreaktionen an den abschließenden Monoester- oder Disäureprodukten möglich. In jedem Fall kann das Produkt als freie Carbonsäure erhalten oder mit einer entsprechenden Base neutralisiert und in Salzform isoliert werden.
Die spiro-substituierten Glutarsäuremonoester-ausgangsverbindungen der Formel (III) können nach zahlreichen unterschiedlichen Verfahren hergestellt werden, wie durch das folgende Reaktionsschema dargestellt:
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Schema 2
Michael acceotor
(VIII)
Die Acrylate der Formel (VI) sind entweder bekannte, im Handel verfügbare Verbindungen, oder sie können nach üblichen Methoden entsprechend solchen der Literatur hergestellt werden (z.B. durch Reaktion eines entsprechend substituierten Malonsäuremonoesters mit Paraformaldehyd mit gleichzeitiger Decarboxy-1ierung).
Das Acrylat wird direkt mit dem von der entsprechenden Cycloalkan- oder Cycloalkencarbonsäure abgeleiteten Dianion durch Behandlung mit einer starken Base (z.B. Lithiumdiisopropylamid) umgesetzt und ergibt den Glutarsäuremonoester der Formel (III). Alternativ wird die Säure mit einem 3-Brompropionat unter Bildung des entsprechenden Esters (VIII) umgesetzt. Dieser wird dann durch Reaktion mit einer starken Base (z.B. Lithiumdiisopropylamid) bei niedriger Temperatur alkyliert, um das Dianion zu bilden; darauf folgt die Zugabe der entsprechenden Verbindung
5 ι der Formel R -X (worin X eine sich abtrennende Gruppe, z.B.
Trifluormethansulfonyloxy oder Halogen, vorzugsweise Brom, ist) oder eines Michael-Additionsakzeptors (z.B. ein Vinylsulfon), um wiederum den Glutarsäuremonoester der Formel (III) zu ergeben.
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Die Amine der formel (IV) sind allgemein bekannte, im Handel verfügbare Verbindungen, oder sie können nach üblichen Methoden entsprechend solchen der Literatur hergestellt werden (wenn B (CH ) ist, z.B. durch Reduktion der entsprechenden Benzoesäure).
Die Verbindungen der Formel (I), worin einer oder beide Substi-
4 tuenten R und R eine biolabile esterbildende Gruppe ist bzw. sind, werden nach ahnlichen Verfahren, v/ie sie oben beschrieben sind, hergestellt.
So wird bei einer Variante des im Schema 1 dargestellten Verfahrens eine Verbindung der Formel (III), worin R eine biolabile esterbildende Gruppe ist, an die entsprechende Verbindung der
14 Formel (IV), worin R eine Benzylgruppe ist, gekuppelt, und das Produkt wird zur Verbindung der Formel (I) hydriert, worin
4 R eine biolabile esterbildende Gruppe ist und R H ist.
Die Glutarmonoester der Formel (III), worin R eine biolabile esterbildende Gruppe ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (III), worin R eine übliche, selektiv entfernbare Carbonsäure-Schutzgruppe, z.B. t-Butyl. ist, hergestellt, indem man zuerst die freie Carboxylgruppe, z.B. als ihren Phenacylester, schützt; R durch übliche Methoden entsprechend der besonderen verwendeten Schutzgruppe entfernt; einen Ester mit der gewünschten biolabilen esterbildenden Gruppe, z.B. durch Reaktion mit einem Halogenid der Formel R X1 oder durch Reaktion mit einem Alkohol der Formel R OH und einem Diimid-Kondensationsiiittel, bildet, worin R eine biolabile esterbildende Gruppe ist und X1 Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor, ist; und schließlich die Phenacyl-Schutzgruppe durch übliche Verfahren, z.B. durch Reaktion mit Zink und Eisessig, entfernt.
Das Produkt wird dann mit dem Amin der Formel (IV) unter Anwendung der oben beschriebenen Kupplungs-Techniken umgesetzt, und
14 die Benzylgruppe R wird schließlich durch eine übliche katalytische Hydrierung entfernt und liefert das Produkt der Formel
4 (I), worin R eine biolabile esterbildende Gruppe ist und R
H ist.
27383
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Bei einer weiteren Variante dieses Verfahrens wird ein Amin der
14 Formel (IV), worin R eine biolabile esterbildende Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III), worin R eine übliche, selektiv entfernbare Schutzgruppe, z.B. eine Benzylgruppe, ist, gekuppelt. Dann werden die Schutzgruppen des gekuppelten Produktes entfernt; wo R Benzyl ist, wird das Produkt zur Verbindung der Formel (I) hydriert, worin R H ist und R eine biolabile esterbildende Gruppe ist.
Bei einem alternativen Verfahren werden Verbindungen der Formel (I), worin einer der Substituenten R und R eine biolabile esterbildende Gruppe ist, aus der entsprechenden Verbindung der
13 14
Formel (V), worin R und R beide selektiv entfernbare Schutzgruppen sind, hergestellt, indem man eine der Gruppen R oder
14 R entfernt; darauf folgt die Veresterung, z.B. durch Reaktion mit einem Halogenid der Formel R X1, worin R und X' wie oben definiert sind, und schließlich die Entfernung der anderen Schutzgruppe unter Bildung des Monoesterproduktes.
So erfolgt bei einer Variante dieses Verfahrens an der Verbin-
13 14
dune; der Formel (V), worin R t-Butyl ist und R Benzyl ist, die Schutzgruppenentfernung mit Trifluoressigsäure unter Bildung
der Verbindung der Formel (I), worin R H ist und R Benzyl ist% Die Veresterung erfolgt, indem man z.B. zuerst den Monobenzylester durch Neutralisation mit Cäsiumcarbonat in sein Cäsiumsalz umwandelt, gefolgt von der Reaktion mit dem Halogenid der
Formel R X unter Rühren in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, über Nacht. Die Benzylgruppe R wird dann durch übliche katalytische Hydrierung unter Bildung der Verbindung der Formel (I), worin R eine biolabile ester-
4 bildende Gruppe ist und R H ist, entfernt.
14 Bei einer weiteren Variante dieses Verfahrens wird R aus der Verbindung der Formel (V) entfernt, und die Veresterung und Schutzgruppenentfernung ergibt die Verbindung der Formel (I), worin R H ist und T eine biolabile esterbildende Gruppe ist.
S3 1
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Schließlich können bei einem weiteren Verfahren Verbindungen, worin beide Substituenten R und R biolabile esterbildende Gruppen sind, aus der entsprechenden Disäure der Formel (I),worin
beide Substituenten R und R H sind, durch eine einzige Veresterungsstufe, z.B. durch Umsetzung mit einem Halogenid der Formel R X wie oben beschrieben oder durch Reaktion mit einem Alkohol in Gegenwart eines Carbodiimid-Kupplungsmittels, hergestellt werden. ,
Geeignete Kupplungs- und Schutzmethoden für alle obigen Stufen und alternativen Variationen und Verfahren sind dem Fachmann unter Bezug auf Standardwerke und die im folgenden gegebenen Beispiele geläufig.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen potente Inhibitoren der neutralen Endopeptidase (E.C.3.4.24.11). Dieses Enzym ist beteiligt beim Abbau zahlreicher Peptidhormone, und es wurde insbesondere gefunden, daß es beim Abbau des atrialen natriuretischen Faktors (ANF) beteiligt ist. Dieses Hormon besteht aus einer Familie verwandter natriuretischer Peptide, es wird vom Herzen sekretiert, und die hauptsächliche zirkulierende Form beim Menschen ist bekanntlich das als t*-hANP bezeichnete 28-Aminosäurepeptid (vgl. z.B. G.A. Sagnella und G.A. MacGreggor, Nature, 1984, 309, 666 und S.A. Atlas et al, Nature, 1984, 309, 717-725). So können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen durch Verhütung des Abbaus von ANF durch Endopeptidase E.C.3.4.24.11 dessen biologische Wirkungen potenzieren, und somit sind die Verbindungen diuretische und natriuretische Mittel mit Eignung bei zahlreichen oben beschriebenen Störungen.
Die Aktivität gegen ."icutrale Endopeptidase E. C. 3 . 4 . 24 . 11 wird unter Anwendung eines Verfahrens bestimmt, das auf einem von J.T. Gafford, R.A.Skidgel, E.G. Erdos und L.B. Hersh, Biochemistry, 1983, 3j2' 3265-3271, beschriebenen Versuch basiert. Das Verfahren beinhaltet die Bestimmung der Konzentration an Verbindung, die notwendig ist, um die Freisetzungsrate von
^73831
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radioaktiv markierter Hippursäure aus Hippuryl-L-phenylalanyl-L-arginin durch ein Präparat neutraler Endopeptidase aus der Niere der Ratte um 50 % zu verringern.
Die Aktivität der Verbindungen als diuretische Mittel wird bestimmt, indem man ihre Fähigkeit mißt, die Urinausscheidung und Natriumionenexkretion bei der mit Kochsalzlösung belasteten, nicht-anästhesierten Maus zu erhöhen. Bei diesem Test werden männliche Mäuse (Charles River CDI, 22-28 g) über Nacht akklimatisiert und ausgenüchtert. Die Mäuse erhalten die Testverbindung, die in einem 2,5 % des Körpergewichtes äquivalenten Volumen an Kochsalzlösung gelöst ist, intravenös über die Schwanzvene. Urinproben werden jede Stunde 2 h lang in vorher gewogenen Röhrchen gesammelt und auf Elektrolytkonzentration analysiert. Urinvolumen und Natriumionenkonzentration von den Testtieren werden mit einer Kontrollgruppe verglichen, die nur Kochsalzlösung erhielt.
Zur Verabreichung an den Menschen bei der kurativen oier prophylaktischen Behandlung von Hypertension, kongestivem Herzversagen oder Niereninsuffizienz liegen die oralen Dosen der Verbindungen im allgemeinen im Bereich von 10 bis 1500 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). So enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten Einzeltabletten oder -kapseln von 2 bis 300 mg an aktiver Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger zur Verabreichung in einer einzigen oder mehrfachen Dosen einmal oder mehrmals am Tag. Dosen zur intravenösen Verabreichung liegen typischerweise, nach Bedarf, im Bereich von 5 bis 500 mg pro Einzeldosis. In der Praxis bestimmt der Arzt die tatsächliche Dosis,, die für einen individuellen Patienten am zweckmäßigsten ist, und diese variiert mit dem Alter, Gewicht und Ansprechen des besonderen Patienten. Die obigen Dosen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall, es kann jedoch selbstverständlich Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosisbereiche von Vorteil sind, und auch diese liegen innerhalb des Umfanges dieser Erfindung.
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Zur Verwendung am Menschen können die Verbindungen der Formel (I) allein verabreicht werden; im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf die beabsichtigte Verabreichungsweise und pharmazeutische Standard-Praxis gewählt wurde. Sie können z.B. oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln cder Drages, allein oder in Mischung mit Streckmitteln, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Färbemittel enthalten. Sie können parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen, z.B. ausreichend Salze oder Glucose, enthalten kann, um die Lösung blutisotonisch zu machen.
Die Verbindungen können allein verabreicht werden, sie können jedoch auch zusammen mit anderen Mitteln gegeben werden, die der Arzt zur Optimierung der Regelung des Blutdruckes oder zur Behandlung von kongestivem Herzversagen, Niereninsuffizienz oder anderen störungen bei einem besonderen Patienten entsprechend anerkannter medizinischer Praxis anordnet. So können die Verbindungen zusammen mit einer Vielzahl kardiovaskulärer Mittel, z.B. mit einem ACE-Inhibitor, wie Captopril oder Enalapril, verabreicht werden, um die Regelung des Blutdruckes bei Behandlunq der Hypertension zu erleichtern; oder mit Digitalis oder einem anderen Herzstimulans oder mit einem ACE-Inhibitor zur Behandlung des kongestiven Herzversagens. Andere Möglichkeiten umfassen die gemeinsame Verabreichung mit einem Calciumantagoniston (z.B. Nifedipin oder Diltiazem), einem Beta-Blocker (z.B.Atenolol) oder einem Alpha-Blocker (z.B. Prazosin), wie dies vom Arzt zur Behandlung des besonderen Patienten oder der beteiligten Erkrankung als angemessen bestimmt wird.
Neben den obigen Möglichkeiten können die Verbindungen auch im Zusammenhang mit exogenem ANF oder einem Derivat desselben oder einem verwandten Peptid oder Pcjptidfragment mit diuretischer/natriuretisch^r Aktivität oder mit anderen ANF-genverwandten Peptiden verabreicht werden (wie z.B. von D.L.Veseley et al, Biochem.Biophys. Res.Comm., 1987, l_42., 186, beschrieben).
273331
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So liefert die Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben oder einen Biovorläufer dafür, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, umfaßt.
Die Erfindung umfaßt auch eine Verbindung der Formel (I) oder (I.M oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben oder ein^n Biovorläufer dafür zur Verwendung in der Medizin, insbesondere bei der Behandlung von Hypertension, kongestivem Herzversagen oder Niereninsuffizienz beim Menschen.
Schließlich, basierend auf der Feststellung, daß die neutrale Endopeptidase E.C. 3 . 4 . 24 . 11 beim Abbau des atrialen natriuretischen Faktors (ANF) beteiligt ist und daß Verbindungen, die Inhibitoren der neutralen Endopeptidase E.C.3.4.24.11 sind, zur Verhütung des Abbaus von ANF durch Endopeptidase E.C.3.4.-24.11 verwendet werden können und somit dessen diuretische und natriuretische Aktivität potenzieren, umfaßt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, die die Fähigkeit zum Inhibieren der neutralen Endopeptidase E.C.3.4.24.11 aufweist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung des Abbaus von ANF und somit zum Potenzieren von dessen diuretischer und natriuretischer Wirkung bei der Behandlung von Hypertension, Herzversagen, Angina pectoris, Niereninsuffizienz, des prämenstruellen Syndroms, cyclusbedingter Ödeme, Morbus Menieres, Hyperaldosteronismus (primär und sekundär), Hypercalciurie oder Glaukom.
Die Herstellung der Verbindungen der Erfindung und der Zwischenstufen zur Verwendung bei deren Herstellung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, in welchen Beispiel 1 bis die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien der Formel (VI) beschreiben, Beispiel 15 bis 69 die Herstellung von Glutarsäurederivaten der Formel (III) beschreiben, Beispiel 70 bis 80 die Herstellung bestimmter Aminausgangsmaterialien der Formel (IV) beschreiben, Beispiel 81 bis 216 die Herstellung von Diestern der Formel (V) beschreiben, Beispiel 217 bis 415 und 439 bis die Herstellung von Mono- und Dicarbonsäuren der Formel (I),
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worin eine oder beide Substituenten R und R H sind, beschrei ben und Beispiel 416 bis 438 die Herstellung verschiedener Arzneimittelvorläufer-Ester, worin einer oder beide Substitu-
enten R und R eine biolabile esterbildende Gruppe sind, beschreiben.
BEISPIELE Beispiel 1
Dibenzylmalonat (28,43 g, 0,1 Mol) wurde innerhalb von 1 h unter Rühren zu einer Suspension aus Natriumhydrid (3,15 g, 80-%ige Dispersion in Öl; 0,105 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) unter Stickstoff zugetropft, wobei die Temperatur auf 400C ansteigen gelassen wurde. 2-Methoxyethylbromid (13,9 g, 0,1 Mol) wurde -*.ur erhaltenen klaren Lösung zugefügt, die bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann über Nacht unter Rückfluß erhitzt wurde. Wasser wurde zugefügt und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt ergab nach Waschen mit Wasser, Trocknen (MgSO.) und Einengen unter Vakuum eine rohe Flüssigkeit (30,94 g). Chromatographie an Kieselgel (700 g) unter Eluieren mit einer Mischung aus Ether und Hexan (2:8 Vol.) ergab den 2-Methoxyethyl-malonsäure-dibenzylester als farblose Flüssigkeit (15,6 g). Diese wurde in Dioxan (150 ml) gelöst, und eine Lösung aus Kaliumhydroxid (2,55 g, 45,44 mMol) in Wasser (40 ml) wurde unter Rühren bei O0C zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Wasser wurde zugefügt und die Mischung zwecks Entfernung von nicht-umgesetztem Diester mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit 2n Salzsäure (50 ml) angesäuert und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt ergab nach Waschen mit Wasser, Trocknen (MgSO.) und Einengen unter Vakuum den Monoester als farbloses Öl (8,95 g, 78 %).
Paraformaldehyd (1,6 g, 53,34 mMol) wurde unter Rühren zur Lösung des rohen Monoesters (8,95 g, 35,48 mMol) und Piperidin (502 mg, 5,9 mMol) in Pyridin (70 ml) zugefügt. Nach 2 1/2-stündigem Rühren bei 600C wurde die Mischung abgekühlt, auf Eis gegossen, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, gesättigtem
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wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und unter Vakuum zu einer Flüssigkeit (7,42 g) eingeengt, d.e an Kieselgel (300 g) chromatographiert wurde. Elution mit einer Mischung aus Ether und Hexan (2:8 Vol.) ergab den geforderten Propensäure-benzylester als farblose Flüssigkeit (7,13 g, 92 %).
Analyse für CnH. 0, ber.: C 70,89 H 7,32 %
gef.: C 70,69 H 7,42 % Beispiele 2 bis 4
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von Propyljodid, 2-Viny]-pyridin oder t-Butylacrylat als Ausgängsmaterial anstelle von 2-Methoxyethylbromid hergestellt.
R5 C,HcCHo0„C -C= CH0
Beispiel No.. | 4 | R5 | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN | 8.01 | 5.20 |
2 | pu /pu ^ | 76.37 | 7.90) | 5.24) | |
(76.44 | 6.41 | ||||
3 | (~\<c.2>2- | 75.95 | 6.41 | ||
(76.38 | 7.72 | ||||
(CHJ1CO-C(CH,),- JJZ Lt. | 70.48 | 7.64) | |||
(70.32 | |||||
Natriumhydrid (0,96 g, 50-%ige Suspension in Mineralöl) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus t-Butylbenzylmalonat (5 q) in trockenem Dimethylformamid (50 ml), unter einer Stickstoffatmosphäre bei 00C gehalten, zugefügt. Nach 15 min langem Rühren
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wurde 2-Chlorethyl-methylsulfid (2,21 g) in Dimethylformamid (10 ml) zugetropft, während die Temperatur der Reaktion unter 100C gehalten wurde. Das Reaktionsmaterial wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 15 h gerührt, worauf Wasser vorsichtig zugefügt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert, die Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (4 x) gewaschen, getrocknet (Na~SO.) und eingeengt und ergaben 4-Methylthio-2-t-butyloxycarbonyl-butansäurebenzylester als Öl (6,4 g). Dieses Produkt wurde in Trifluoressigsäure (50 ml) unter heftigem Rühren bei O0C unter Stickstoff gelöst. Nach 45 min langem Rühren wurde die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck unterhalb von 350C abgedampft. Endgültige Spuren von Trifluoressigsäure wurden durch Azeotropbildung mit Tetrachlorkohlenstoff (3 χ 20 ml) entfernt und hinterließen einen öligen Rückstand, der in Pyridin (20 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurden Piperidin (0,44 ml) und Paraformaldehyd (1,47 g) zugefügt,und die Mischung wurde 2 h unter Stickstoff auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig auf geeistes Wasser gegossen, und der pH wurde durch Verwendung von konz. Schwefelsäure auf 1 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert (2 χ 100 ml), und die Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO.) und unter vermindertem Druck eingeengt und ergaben das rohe Produkt (5,4 g) als Öl. Dieses wurde über Kieselgel unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat chrornatographiert und ergab den Titelester als farbloses Öl (1,22 g).
Analyse für c 13 H 1602 S (0'25 H->0) ber.: C 64,85 H 6,91 %
gef.: C 64,69 H 6,55 »
Titantetraethoxid (7,72 g, 33,8 mMol), eingespült mit Benzylalkohol (50 ml), wurde unter Stickstoff zu einer Lösung aus 2-(2-Phenylethyl)propensäure-ethylester (20,23 g, 99 mMcl) in Benzylalkohol (400 ml) zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde bei 1000C unter Stickstoff 18 h gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit In Salzsäure (140 ml) angesäuert. Die Mischung wurde dann mit einer Mischung aus Ether und Hexan (1:1 Vol.) extrahier+·.
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Waschen des organischen Extraktes mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat ergab die Bildung eines dicken Niederschlages in der wässrigen Phase, die nach Trennung erneut mit Ether/ Hexan extrahiert wurde. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriurnchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.), und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Destillation des überschüssigen Benzylalkohols (63°C,
) ergab das rohe Produkt als braunes Öl. Chromatographie an Kxeselgel (600 g) und Eluieren mit Hexan, das ansteigende Anteile an Methylenchlorid (2:8 bis 4:6 Vol.) enthielt, ergaben den geforderten Ester (19,04 g, 72 %), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
23/2^lliOxoisoindolinYljmethYiygrogensäure-t-butylester Eine Lösung aus Isoindolinon (2,13 g, 16 mMol) in Dimethylformamid (20 ml j wurde unter Rühran zu einer Suspension aus 80 % Natriumhydr.id (0,53 g, 17,6 mMol) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugefügt. Nach 2 h wurde die orangefarbene Suspension auf 00C ab^kühlt und eine Lösung aus t-Butyl-2-brommethylpropenat (3,52 g, 16 mMol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) langsam zugefügt. Nach 0,5 h bei 00C v/urde die Reaktionsmischung in Diethylether gegossen und die Lösung mit Wasser (4 x), verdünnter Salzsäure (2 x) und verdünntem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 x) gewaschen. Nach Trocknen (Na„SO.), Abdampfen des Lösungsmitteis unter Vakuum erhielt man ein gelbes Öl (3,0 g). Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Dichlormethan/Hexan- und Dichlormethan/Diethylether-mischungen ergab das reine Titelpropenat als farbloses Öl (2,06 g, 47 %).
Analyse für C15H19NO3 ber.: C 70,31 H 7,01 N 5,12 %
gef. : C 70,12 H 7,10 H 5,03 % Beispiele 8 bis 11
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung entsprechender Aminausgangsmaterialien und unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Base und Acetonitril als Lösungsmittel anstelle von Natriumhydrid bzw. Dimethylformamid hergestellt.
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R5 (CH3J3CO2C - CH
= CH,
Beispiel | R5 | Analyse; % (Theorie in Klanmern) oder Dünnschichtchromatographie CHN |
8 | Γ3 C, H-CH,N-CH, | Rf 0.5 (Kieselgel; Et,O, CH2Cl2, 1:9) |
9 | CH3 | Rf 0.65 (Kieselgel;Et2O) |
10 | CH2CH3 C .H-CH-N-CH- o 5 2 L | 74.41 9.39 5.38 (74.14 9.15 5.09) |
11 | (C6H5CH2J2N-CH, | 78.09 8.20 4.18 (78.30 8.06 4.15) |
Zu einer Lösung aus 2-(Benzyloxycarbonylmethyl)propensäure (25,0 g, 114,0 mMol) in Dichlormethan (200 ml) wurden bei -78°C unter Rühren kondensiertes Isobutylen (50 ml) und konz. Schwefelsäure (1 ml) zugefügt. Die Mischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 72 h so gehalten. Nach dieser Zeit wurde die Lösung mit 10-%iger Natriumcarbonatlösung (3 χ 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und ergab den geforderten Ester als blaßgelbes Öl (28,4 g, 90 %) .
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Analyse für C16 H 2oO 4 ber.: C 69,55 H 7,30 %
gef.: C 69,60 H 7,35 %
2-^t3§utoxycarbonylaminglprogensäure-benzylester
1,i'-Carbonyldiimidazol (8,10 g, 50 mMol) wurde in kleinen Anteilen unter Rühren zu einer Lösung aus t-Butoxycarbonylserinbenzylester (14,75 g, 50 mMol) und Triethylamin (5,05 g, 50 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) bei Raumtemperatur zugefügt. Naca 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Diethylether gegossen, die organische Phase wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und wässrigem Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt und ergab ein Öl (14 g). Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit einer MiscSung aus Hexan und Dichlormethan ergab das Titelpropenoat als gelbes Öl (10,98 g, 79 %). Rf 0,5 (Kieselgel; Dichlormethan, Hexan 1:1).
Die Titelverbindung wurde über den N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-serin-t-butylester erhalten, der auf einem anderen Weg als in der Literatur beschrieben (Reel.Trav.Chim. Pays-Bas, 1964, 83, 99) hergestellt wurde. Zu einer Lösung aus O-Benzyl-L-serin (25,0 g, 128 mMol) in Wasser (200 ml) und Dioxan (100 ml) wurde unter Rühren Natriumcarbonat (7,46 g, 70 mMol) bei Raumtemperatur zugefügt. Eine Lösung aus Dibenzyldicarbonat (36,1 g, 126 mMol) in Dioxan (100 ml) wurde zugetropft und die Mischung 18 h gerührt. Dioxan wurde unter Vakuum abgedampft und der wässrige Rückstand mit Diethylether extrahiert. Einengen der getrockneten (Na„SO.) Extrakte unter Vakuum ergab einen weißen Feststoff, der mit Hexan gewaschen wurde und rohes N-Benzyloxycarbonyl-0-benzyl-L-serin (39,57 g, 95 %) ergab. Dieses Material wurde mit Isobutylen (360 ml) und konz. Schwefelsäure (2 ml) in Dichlormethan behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur in einem Druckgefäß 3 d geschüttelt. Die Mischung wurde mit verdünntem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und das Dichlcrmethan abgedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, mit verdünntem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (Na3SO4)
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und unter Vakuum eingeengt. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Diethylether/Dichlormethanmischungen e^gab den N-Benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-serin-tbutylester (36,66 g, 79 %) als Öl
Analyse für C22H37NO5 ber.: C 68,55 H 7,06 N 3,63 %
gef.: C 68,90 H 7,0t N 3,46 %
Die 0M9.·? Verbindung (36,06 g, 94 mMol ) wurde in trockenem t-Butaiiol (500 ml) gelöst und mit Kalium-t-butoxid (12,59 g,' H2 mMol) bei Raumtemperatur unter Stickstoff lehandelt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung in 2 η Salzsäure (50 ml) und Wasser (350 ml) gegossen und irit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na_SO. ) und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter E)uieren mit Dichlormethan/Hexan-mischungen gereinigt und ergab die Titelverbindung als Öl (22,50 g, 80 %). Rf 0,65 (Kieselgel; 50 % Diethylether-Hexan). Die-Elementaranalyse war durch Polymerisation bt>'. Raumtemperatur ausgeschlossen. Das Produkt wurde unter O0C gelagert.
ester
n-Butyllithium (2,5 in in Hexan, 18,16 ml, 45,4 mMol) wurde unter Stickstoff mit Rühren zu einer Lösung aus Diisopropylamin (4,59 45,4 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) zugetropft, wobei die Temperatur zwischen -40 und -200C gehalten wurde. Es wurde eine halbe Stunde bei -200C weitergerührt, und c/clopentancarbonsäure (2,59 g, 22,7 mMol) in trockenem Tetrahyarofuran (10 ml) wurde innerhalb von !5 min zugefügt, wobei die Temperatur bei -200C gehalten wurde. Die Mischung wurde innerhalb von 1 1/2 h auf Raumtemperatur kommen gelassen, eine weitere Stunde gerührt und dann auf -73°C abgekühlt. 2-(2-Methoxyethyl)propensäurebenzylester (5,0 g, 22,7 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zugetropft, wobei die Temperatur unter -700C gehalten wurde. Nach 2 h bei -77°C wurde die Mischung schnell auf O0C erwärmt, mit 5n Salzsäure angesäuert und mit Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt wurde (7 x) mit eirer Mischung aus Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (1:1 Vol.) gewaschen, um
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nicht-umgesetzte Cyclopentancarbonsäure zu entfernen. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), unter unter Vakuum eingeengt und ergab ein blaßgelbes Öl (6,3 g), das an Kieselgel (600 g) chromatographiert wurde. Gradientenelution, beginnend mit einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan (3:7 Vol.) bis zu reinem Ethylacetat, ergab das geforderte Produkt als farbloses Öl (4,0 g, 53 %) Analyse für C19H36O5 ber.: C 68,24 H 7,84 %
gef.: C 68,39 H 7,99 %
Nach längerem Stehen verfestigte sich das Material und ergab nach Umkristallisation aus Hexan einen weißen Feststoff; F. 41-2°C.
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 15 unter Verwendung des entsprechenden Propensäureester von Beispiel 2 bis 14 als Ausgangsmaterial hergestellt. Außer in Beispiel 16 und 17 wurden die Produkte als Öl erhalten. Beispiel 24 und 25 wurden als Hydrochloridsalze isoliert. Bei der Herstellung von Beispiel 20 und 28 wurden 2 molare Äquivalente Dilithiocyclopentan-carbonsäure-dianion verwendet.
CHCH0
CO0H
RO^C
I Beispiel No. | R | R5 | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
16 | C6H5CH2- | CH-(CKJ0- J lt. | 71.93 8.09 (71.67 8.23) |
.17 | C6H5CH2- | W0V2- | 75.77 7.49 (75.76 7.42) |
18 | C6H5CH2- | (/ V(CH2) 2- | Rf 0.2 (Kieselgel ,-CH3OH, CH3Cl2 CH3CO2H, 10:90:1) |
- 33 -Fortsetzung
7383 1
19 | C6H5CH2- | (CH3)3CO2C(CH2)2- | Rf 0.7 (Kieselgel;Et2O) |
20 | C6H5CH2- | (CH3J3CO2CNH- | 64.40 7.67 3.55 (64.43 7.47 3.58) |
21 | C6K5CH2- | CH3S(CH2)2- | 64.88 7.29 (65.12 7.48) - ' |
22 | (CH3)3C- | C6H5CH2O2CCH2- | 67.52 7.88 (67.67 7.74) |
23 | (CH3)3C- | C | Rf 0.3 (Kieselqel; CH.OH, CH0Cl0, 1:9) 3 2 2 |
24 | (CH3)3C- | Rf 0.5 (Ki£selgsl; CH-OH, CH0Cl0, 1:9) 3 L L | |
25 | (CH3)3C- | CH3 C6H5CH2NCH2- | Rf 0.5 (Kißselgel? CH OH, CH0Cl0, 1:9) J l L |
26 | (CH3)3C- | CH <^JhN-CH2- | 69.76 9.06 3.55 (69.70 8.91 3.52)(1) |
27 | (CH3)3C- | CH-CH. I 2 3 C^H1-CH0NCH0- OjZ L | 74.38 8.41 2.91 (74.47 8.26 3.10) |
28 | (CH3)3C- | (C,H^CH0)0NCH0- 0 5 / I L | 64.33 7.71 3.29 I Ϊ (64.43 7.47 3.58) t |
C6H5CH2OCONH- |
(1) Sol vat mit 0,1
273 83
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Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 15 unter Verwendung der entsprechenden Cycloalkan- oder Cycloalken-carbonsäure als Ausgangsrnaterial anstelle von C/clopentancarbonsäure und Umsetzung des Anions mit 2-Propylpropensäurebenzylester oder 2-(2-Methoxyethyl)propensäure-benzylester, je nach Bedarf, hergestellt.
Beispie No.
32
C6H5CH2O2C-
CHCH
CH3O(CH2)2-
CH3O(CH2),-
(Theorie in Klammern) C H
72.27 7.76 (72.12 7.65)
68.22 7.31 (68.65 7.28)
69.10 8.44 (68.94 8.10)
69.03 7.85 (69.34 7.57)
- 35 Fortsetzung
73 83
33 | i I | CH3O(CH2)2- | ς | 68.95 | 8.38 | i |
(68.94 | 8.10) | |||||
34 | CH3O(CH2),- | f | 71.48 | 6.75 | ||
(72.23 | 6.85) | |||||
> | ||||||
Λ | ||||||
1 | ||||||
< |
Zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylaniid (0,43 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (300 ml) wurde unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre bei -200C Cyclopentancarbonsäure (22,7 g, 0,20 Mol) zugefügt. Die Lösung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 2 h auf -100C abgekühlt und mittels Kanüle unter Rühren zu einer Lösung aus t-Butyl-3-brompropionat (44,4 g, 0,21 Mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht so gehalten. Salzsäure (3n, 250 ml) wurde vorsichtig zugefügt, gefolgt von Diethylether (500 ml), und die Schichten wurden sich trennen gelassen. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (300 ml) gewaschen, und die Etherschichten wurden kombiniert, mit Wasser (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in Diethylether (300 ml) aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (3 χ 100 ml) gewaschen, bis keine weitere Cyclopentancarbonsäure zurückblieb. Dann wurde die Diethyletherlösung mit 10-%iger Natriumcarbor.atlösung (4 χ 150 ml) extrahiert, die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Diethylether (3 χ 200 ml) extrahiert. Die Diethyletherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser (300 ml) gev/aschen,
7-1831
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über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das leicht kristallisierte. Umkristal1 isation aus Pentan ergab einen farblosen Feststoff (10,4 g, 21 %); F. 78-810C (aus Pentan). Analyse für C 13 H 22°4 ber.: C 64,44 H 9,15 %
gef.: C 64,70 H 9,18 %
Der 3-(1-Carboxycyclopentyl)propansäure-ethyiester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 35, ausgehend von Ethyl-3-brom-
propionat, hergestellt.
Analyse für C.,H. O4 ber.: C 61,66 K 8,47 %
gef.: C 61,91 H 8,53 %
Der 3-(1-Carboxycyclopentyl)propansäure-benzylester wurde aus Benzyl-3-brompropionat nach dem Verfahren von Beispiel 35 hergestellt; man erhielt den Benzylester als Öl. Analyse für C15H20O4 ber.: C 69,55 H 7,29 %
gef.: C 69,76 H 7,18 %
butylester
Eine Lösung aus t-Butyl-3-(1-carboxycyclopentyl)propanoat (1,0 g, 4,13 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamid (9,29 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) bei -78°C unter Stickstoff zugefügt. Nach 0,5 h wurde Chlormethylmethylether (0,53 g, 6,58 mMol) zugefügt und die Mischung sich innerhalb von 16 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, mit 2n Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem farblosen Öl eingeengt, das an Kieselgel unter Eluieren mit einer Mischung aus Diethylether und Dichlormethan (1:9 bis 1:4 Vol.) chromatographiert wurde. Einengen der geeigneten Fraktionen ergab die Titel verbindung als farbloses Öl (0,78 g, 66 %).
Analyse für C-H26O- ber.: C 62,91 H 9,15 %
gef.: C 62,75 H 8,94 %
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Beispiele 39 bis 69
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 38 unter Verwendung des entsprechenden Propanesters von Beispiel 35, 36 oder 37 und des entsprechenden Chlor-, Brom-,
5 · Jod- oder Trifluormethansulfonyloxy-derivates der Formel R X als Ausgangsmaterialien hergestellt. In Beispiel 50 wurde ein Feststoff (F. 94-6°C) erhalten, die anderen Produkte waren Öle.
CHCH
Beispiel No. | R | R5 | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN | 7.40 7.72 | 3.47 3.42U; |
39 | (CH3)3C- | Ο*0"2* | 62,38 (61.94 | 0.45 Et2O, | Hexan |
40 | (CH3)3C- | CH3O(CH2)3- | Rf (Kieaelgel, 2:1) | 9.55 9.62) | - |
41 | (CH3)3C- | C,H5O(CH2)2- | 64.94 (64.94 | 9.15 9.15) | - |
42 | (CH3)3C- | CH3O(CH2)2OCH2- | 61.86 (61.79 |
- 38 -
27383 f
Beispiel No. | R | R5 | Analyse; % (Theorie in Klaimern) CHN |
43 | (CH3)3C- | / \ , PTT — | 64.35 8.06 8.14 (64.65 7.84 8.38) |
44 | (CH3)3C- | CH2-CH-CH2- | 67.72 9.47 (68.05 9.28) |
45 | (CH3)3C- | C6H5CH2-N V^H2- | 69.28 7.58 6.55 (69.87 7.82 6.79) |
46 | (CH3)3C- | 67.52 8.01 4.24 (67.53 8.20 4.15)U; | |
47 | (CHJ1C- | CH3-CaC-CH0- | 68.70 8.78 (69.36 8.90) |
48 | (CH3)3C- | C6H5CHOO-(CH2)4- | Rf 0.85 (Kieselgel, Et0O, CH0Cl0 1:4) - l - |
49 | (CH3J3C- | Br-(CH2J4- | 55.35 7.87 -,-. (55.07 8.27) -U; |
50 j | (CH3)3C- | CHjO | 69.90 8.41 (69.59 8.34) |
51 | (CH3)3C- | σ | 70.55 9.44 (70.77 9.38) - ! |
52 (CH3J3C- | Rf 0.4 ! (Kkselgel, Et0O, CH0Cl. 1:2) | ||
fOvi | |||
- 39 -
Beispiel No. | R | R5 | Analyse; % (Theorie in Klaimern) CKN |
53 | C2H5- | CH3OCH2CH2OCH2- | Rf 0.15 (Kieselyal, Et0O, Hexan, 1:1) 2 |
54 | C2H5 | CH3(CH2J2- | 65.40 9.51 (65.60 9.44) |
55 | (CV3C- | CH3CH2CO- | 64.22 8.94 (64.41 8.78) |
5ϋ | C2H5- | CH2-CHCH2- | 65.91 8.60 (66.11 8.72) |
57 | (CH3,3C- | CH0CH=CHCH0- | 67.70 9.44 . (67.85 9.54) U) |
58 | CCH3J3C- | Xv | Rf 0.91 (Kieselgol, Ethylacetat, Toluol, |
59 | <«,),«- | 69.32 9.47 (69.64 9.74 | |
60 | (CH3)3C- | 65.42 8.49 (65.36 9.03) | |
61 | (CH3J3C- | o- | 66.03 9.11 (65.36 9.03) |
62 | I (CH3J3C- | 62.01 8.77 . . (O2.05 ο·ο/) |
CH
CH3OCH2CH-
62.83 9.42 (63.28 9.38)
27383
- 40 -
Beispiel No. | R | R5 | ι —— Analyse; % {Theorie in Klammern) CHN |
64 | (CH3)3C- | C-H-CH1,- Oj L | 7.19 8.68 (7.26 8.41) |
65 | 73.34 7.97 ( . (73.57 7.83)W; | ||
66 | (CH3)3C- | Rf 0.61 (Kieselqel,Et.O, CH..Cl , 1:4) | |
67 | C6H5CH2- | CH3CiSC-CH2- | 70.75 3.03 (R. (70.85 3.30)10· |
68 | CH3CH2- | CH3CaC-CH2- | 66.69 8.79 (67.64 8.32) |
69 | CH3CH2- | /155X 69.28 9.05 \ /~~ ! (69·36 8·90) |
(1) Solvat mit CH7CO0H, 0,2 CH9Cl9
(2) 0,25 H2O
(3) Solvat mit 0,5 CHO
(4) unter Verwendung von 2-Trifluormethylsulfonyloxyrnethyl-2,3,4,5-tetrahydrofuran
(5) 0,33 H^O
(6) Solvat mit 0,125 CH3Cl2
(7) 0,125 H2O
(8) Hemihydrat
- 41 Beispiel 70
27383 i
or id
5-Amino-2-ethylbenzoesäure (7,0 g, 42,37 mMol) wurde in heißem Ethanol (120 ml) und Wasser (200 ml) gelöst und bei 45°C und 3,45 bar Druck 2 d über Platin (aus PtO„, 1,0 g) hydriert. Weitere Katalysatormengen (1,0 g) wurden nach 7 und 24 h zugegeben. Filtration durch Avicel und Einengen unter Vakuum ergaben einen weißen Feststoff, der in Wasser gelöst und auf Kationenaustauscherharz (Dow AG 50 W-X8) aufgenommen wurde. Flution mit 0,5 % wässrigem Pyridin und Einengen unter Vakuum ergaben die rohe Aminosäure als weißen Feststoff (5,81 g). Zerreiben mit heißem Aceton zur Entfernung einer geringen Menge an Ausgangsmaterial, gefolgt von Umkristallisation aus einer Mischung aus Aceton und Wasser und dann aus Acetonitril und Wasser, ergab die cis-5-Amino-cis-2-ethyl-r-1-cyclohexancarbonsäure (3,-4 g) als hochschmelzenden weißen Feststoff.
Analyse für'C9H17NO3 ber.: C 63,13 H 10,00 N 8,:.8 %
gef.: C 63,02 H 10,28 N 8,13 %
Eine eiskalte Suspension der obigen Säure (3,35 g, 19,56 mMol) in Methanol (100 ml) wurde gerührt und mit Chlorwasserstoff gesättigt, und die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum, gefolgt vom Zerreiben des Rückstandes mit Diethylether und Umkristallisation aus einer Mischung aus Diethylether und Methanol, ergab das geforderte Methylester-hydrochlorid als feine weiße Kristalle. (3,57 g, 82 %); F. 200--2010C. Analyse für C10H19NO2-HCl ber.: C 54,17 H 9,09 N 6,32 %
gef. : C 53,86 H 9,05 N 6,14 %
ei s-3-Amino-ci s-5-methy].-r-l-cyclohexancarbonsäuren
3-Amino-5-methylbenzoesäure (7,2 g, 47,6 mMol) wurde wie in Beispiel 70 hydriert und aufgearbeitet und ergab die Cyclohexancarbonsäure (3,30 g, 44 %) als hochschmelzenden weißen Feststoff. Analyse für CgH15NO2 ber.: C 61,12 H 9,62 N 6,91 %
gef. : C 60,81 H 9,67 N 8,80 %
27383t
- 42 -
Die Veresterung der Säure (3,17 g, 20,16 mMol) mit Chlorwasserstoff in Methanol wie oben beschrieben ergab das Methylesterhydrcchlorid als weißen Feststoff (3,35 g, 80 %). F. 172,5-173,50C, Analyse für C9H17NO21HCl ber.: C 52,04 H 8,73 N 6,74 %
gef.: C 52,36 H 8,63 N 6,62 %
eis-3^Amino^cis-5-methyl-r^l
Die Veresterung der cis^-Amino-cis-S-methyl-r-l-cyclohexaucarbonsäure (2,0 g) mit Ethanol und Chlorwasserstoff ergab das Ethylester-hydrochlorid (1,4 g, 75 %).
Analyse für C10H20NO2Cl ber.: C 54,17 H 9,09 N 6,32 %
gef.: C 51,23 H 8,52 N 7,13 %
eis;3-Amino-cis-4-ethylzr-l^cyclohexanearbonsäure-
3-Amino-4-ethylbenzoesäure (14,0 g, 84,7 mMol) wurde wie in Bei spiel 70 hydriert und aufgearbeitet und ergab die Cyclohexancarbonsäure (6,36 g, 43 %) als leichten faserigen weißen Feststoff. F. >250°C.
Analyse für C9H17NO3.0,2 H3O ber.: C 61,82 H 10,03 N 8,01 %
gef.: C 61,83 H 9,80 N 8,13 %
Die Veresterung der obigen Säure (6,0 g, 35,04 mMol), wie in Beispiel 70 beschrieben, ergab das Methylester-hydrochlorid als weißen Feststoff (7,02 g, 90 %). F. 161,5-1620C. Analyse für C10H19NO2.HCl ber.: C 54,17 H 9,09 N 6,32 %
gef.: C 53,79 H 9,13 N 6,33 %
Die Veresterung der cis^-Amino-cis^-ethyl-r-l-cyclohexancarbonsäure (2,5 g) mit Ethanol und Chlorwasserstoff ergab das Ethylester-hydrochlorid (2,0 g, 75 %).
Analyse für C11H„„NO„C1 ber.: C 56,04 H 9,41 N 5,94 %
J 11 22 ί
gef. : C 54,31 H 9,53 N 5,92 %
2 7
3-Amino~4-methylbenzoesäure (3,2 g, 21,2 mMol) wurde wie in Beispiel 42 beschrieben hydriert und aufgearbeitet, jedoch ohne Kationenaustauscher-Chromatographie, und ergab die Cyclohexancarbonsäure (1,31 g, 39 %^ als weißen Feststoff; F. 258-261°C (u.Zers.) Analyse für C8H15NO3 ber.: C 61,11 H 9,62 N 8,91 %
gef.: C 61,03 H 9,89 N 8,90 %
Die Veresterung wie in Beispiel 42 beschrieben ergab das Methylester-hydrochlorid als hygroskopischen Schaum (1,31 g, 87 %). Analyse für C9H17NO2-HCl ber.: C 52,03 H 8,73 N 6,74 %
gef.: C 51,84 H 8,99 N 6,73 %
Beispiel 76 cis^^Aminocyclohexancarbonsäure^ethylester-hydrochlorid
cis-3-Amino"Cyclohexancarbonsäure-hydrochlorid (5,25 g. 36,7 mMol) wurde wie oben beschrieben mit Ethanol und Chlorwasserstoff verestert und ergab das Ethylester-hydrochlorid als weißen Feststoff (6,62 g, 87 %). F. 163-40C. Analyse für C9H17NO2HCl ber.: C 52,03 H 8,73 N 6,74 %
gef. : C 51,94 H 8,73 N 6,47 %
cis^^Aminoc^clohexancarbonsäure-benz^lester-g-toluoisulf onat cis-3-Aminocyclohexancarbonsäure-hydrochlorid (8,78 g, 49 mMol) wurde 24 h mit Benzylalkohol (26,4 g, 0,24 Mol) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (11,17 g, 0,59 Mol) in Toluol (150 ml) unter Verwendung einer Dean-Stark-FalIe unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Zugabe von Diethylether kristallisierte der geforderte Benzylester als weißer Feststoff (Ib,68 g, 94 %). F. 148~150°C.
Analyse für C31H27NO5S ber.: C 62,20 H 6,71 N 3,45 %
gef. : C 62,21 H 6,75 N 3,34 %
9ϊ§ΐ1ΐ^Ί1ϊθ2αϊ2ΐ9!3§5§Ο2§Ε99Ο§§ΰε§Ι^§ί}5ϊΙ§§£§£ΐΒΐ£9ΐΰ9ΐ§Ηΐ Dieser Ester wurde aus cis-4-Aminocyclohexancarbonsäure-
2 7 ^ β 3 1
- 44 -
hydrochlorid nach dem in Beispiel 77 beschriebenen Verfahren her gestellt und in 97-%iger Ausbeute als weißer Feststoff erhalten. F. 172-4°C
Analyse für C21H27NO5S ber.: C 62,20 H 6,71 N 3,45 %
gef.: C 62,21 H 6,61 N 3,33 %
(a) 3-Cyclopentencarbonsäure (7,5 g, 66,9 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde unter Stickstoff und mit Rühren zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamid, hergestellt aus Diisopropylamin (19,7 ml, 0,14 Mol) und 2,5m n-Butyllithium in Hexan (56,2 ml, 0,14 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml), bei -6O0C zugetropft. Die erhaltene Suspension wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und eine weitere Stunde gerührt; zu diesem Zeitpunkt wurde eine klare Lösung erhalten. Jodpropan (7,18 ml, 73,6 mMol) wurde bei -6O0C zugetropft, und die Mischung wurde erneut sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann über Nacht gerührt. Die Lösung wurde auf 15°C gekühlt, Wasser (10 ml), gefolgt VOr1 2n Salzsäure auf pH 3, wurde zugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und unter Vakuum zu einem rohen Produkt eingeengt, das an Kieselgel (200 g) unter Eluieren mit einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert wurde und l-Propyl-3-cyclopentencarbonsäure (7,96 g, 77 %) als hygroskopischen Feststoff ergab.
(b) Brom (7,28 q, 45 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (20 ml) wurde bei 6 bis 100C unter Rühren zu einer Lösung des obigen Produktes (6,39 g, 41 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (30 ml) zugetropft. Nach 1/2 h wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und das verbleibende Dibromderivat 1 1/4 h mit Kaliumcarbonat (6,8 g, 49 mMol) in Methylethylketon (500 ml) unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand in Ether aufgenommen. Waschen mit Wasser, Trocknen (MgSO.) und Einengen ergaben ein Öl, das an Kieselgel (120 g) chromatographiert wurde. Gradientenelution mit
- 45 -
ansteigenden Anteilen an Ethylacetat in Hexan (35:75 bis 60:40 Vol. ) ergab 6-endo-Brom-4-propyl-2-oxabicyclo/^2 , 2 , l/heptan-3-on als blaßorangefarbenes Öl (8,79 g, 91 %).
(c) Das Brom-lacton aus Stufe (b) (4,0 g, 17,2 mMol) in abs. Ethanol (35 ml) wurde bei 3,45 bar über Magnesiumoxid (6,92 g, 0,172 Mol) und 10 % Palladium-auf-Tierkohle (800 mg) hydriert. Die Reduktion wurde 40 h fortgesetzt, wobei weiterer Katalysator (1,0 g) nach 7 bzw. 24 h zugefügt wurde. Die Mischung wurde durch Avicel filtriert, das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand auf Kieselgel (150 g) unter Eluieren mit ansteigenden Anteilen an Ether in Hexan zu 4-Propyl-2-oxabicyclo-/2,2,l/heptan-3-on als farbloses Öl (1,13 g, 42 %) chromatographiert.
(d) Das Lacton aus Stufe (c) (1,13 g, 7,28 mMol) wurde in Methanol (30 ml), das konz. Schwefelsäure (0,15 ml) enthielt, 1 1/4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und der Rückstand zwischen Ether und VJasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ei ,eengt und ergab cis-3-Hydroxy-l-propyl-r-l-cyclopentancar1 asäuremethylester als farbloses Öl (0,94 g, 70 %).
(e) p-Toluolsulfonylchlorid (1,43 g, 7,5 mMol) wurde portionsweise zu einer eiskalten Lösung des Hydroxyesters. aus Stufe (d) (930 mg, 5 mMol) in Pyridin (10 .nl) zugefügt. Die Mischung wurde sich allmählich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 18 h auf geeistes Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert, wobei der organische Extrakt nacheinander mit In Salzsäure, Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen wurde. Trocknen (MgSO.) und Einengen unter Vakuum ergaben ein Öl, das an Kieselgel (80 g) unter Eluieren mit einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert wurde und das geforderte 3-p-Toluolsulfonyl-derivat (1,5 g, 89 %) ergab. Diese Verbindung (1,45 g, 4,3 mMol) wurde 18 h mit Natriumazid (1,11 g, 17 mMol) in Methanol (20 ml) und Wasser (10 ml) unter Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Methanols wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid
- 46 -
extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, das an Kieselgel (40 g) chromatographiert wurde, Gradientenelution mit einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan ergibt den trans-3-Azido-l-propyl-r-1-eye 1opentanearbonsäure-methylester als farbloses Öl (0,79 g, 89 %).
;i D-;s Azid aus Stufe (e) (730 mg, 3,4 mMol) in Methanol (25 ml) wurde 4 h bei 3,45 bar über 10 % Palladium-auf-Tierkohle (80 mg) hydriert. Die Mischung wurde durch eine kurze Avicel-Säule filtriert und unter Vakuum zum geforderten Titelamin (619 mg, 97 %) als blaßgelbes hygroskopisches Öl eingeengt. Analyse für c 10 H19N°2*2H2° ber-: c 54,27 H 10,47 N 6,33 %
gef. : C j4,93 H 9,59 N 5,79 %
methylester
(a) 6-endo-Brom-4-propyl-2-oxabicyclo/2,2,l/heptan-3-on aus Beispiel 48(b) (2,0 g, 8,6 mMoDwurde in Methanol (30 ml), das konz. Schwefelsäure (0,15 ml) enthielt, 1 1/4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und unter vermindertem Druck eingeengt: und ergab den cis-3-Brom-cis-4-hydroxy-1-propyl-r-1-cyclopentanv irbonsäure-methylester als Öl (2,18 g, 98 %) .
(b) Das Produkt aus Stufe (a) (2,14 g, 8,1 mMol) wurde mit Natriumazid (2,10 g, 32,3 mMol) in Methanol (25 ml) und Wasser (15 ml) unter Rückfluß erhitzt. Nach 48 h wurde eine weitere Menge Natriumazid (1,0 g) zugefügt und die Reaktion 4 d fortgesetzt. Der größte Teil des Methanols wurde durch Abdampfen unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, das an Kieselgel (100 g) chromatographiert wurde. Gradientenelution mit ansteigenden Anteilen an Ethylacetat in Hexan ergab den trans-3-Azido-cis-4-hydroxy-lpropyl-r-l-cyclopertancarbonsäure-methylester als farbloses Öl
- 47 (1,24 g, 68 %). 273 8 3
(c) Das Azid aus Stufe (b) wurde wie in Beispiel 50(f) beschrieben zum gewünschten Aminoester als Öl (1,06 g, 98 %) reduziert. Analyse für C10H19NO3.0,25 H3O ber.: C 58,37 H 9,55 N 6,81 %
gef. : C 58,14 H 9,32 N 6,31 %
^propansäure-benzylester 1-Ethy1-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (1,15 g, 6 mMol) wurde unter Rühren zu einer eiskalten Mischung aus 3-(1-Carboxycyclopentyl)-2-(2-methoxyethyl)propansäure-benzylester (1,0 g, 3 mMol), cis-4-Amino-cyclohexancarbonsäure-benzylester-p-toluolsulfonat (1,21 g, 3 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (405 mg, 3 mMol) und N-Methylmorpholin (910 mg, 9 mMol) in trokkenem Methylenchlorid (30 ml) zugefügt. Nach 1/2 h wurde die Mischung auf Rarmtemperatur kommen gelassen und 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, 2n Salzsäure, Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Trocknen (MgSO.) und Einengen unter Vakuum ergaben ein Öl (1,6 g), das an Kieselgel (110 g) unter Eluieren mit einer Mischung aus Ether und Hexan (1:1 VoI.) chromatographiert wurde und den geforderten Diester als farbloses Öl (1,12 g, 67 %) ergab.
Analyse für C33H43NO5 ber.: C 72,10 H 7,89 N 2,55 %
gef,: C 72,07 H 8,00 N 2,52 %
13 14
Die folgenden Verbindungen der Formel (V), worin R und R jeweils C,-C-.-Alkyl oder Benzyl sind, wurden nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 81, ausgehend von dem entsprechenden GIutarsäure-derivat der Formel (III) aus Beispiel 15 bis 69, unter Kuppeln mit dem entsprechenden Amin der Formel (IV) hergestellt.
Die Produkte wurden als Gummis und Öle erhalten. Die dtereo-
2 4 chemie der Cycloalkansubstituenten R und CO-R ist in Bezug
zum 1-Carbamoyl-substituenten angegeben.
273 8
- 48 -
RO2C-CH-CH2
CONH
Beispiel No. | R | C6H5CH2- | R5 | R2 | H | -CO2R4 | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
82 | C6H5CH2- | CH3(CH2)3- | H | 4-CO CH C.H.. (cisj | 74.21 8.16 2.80 (74.26 8.12 2.62) | ||
83 | C6H5CH2- | WCH2>2- | H | 73.20 7.69 2.60 (74.26 8.12 2.63) | |||
C6H5CH2- | / V- (CH2J2- | H | 74.53 7.74 4.83 (74.47 7.43 4.69) | ||||
t'5 | C6H5CH2- | (CH3)3CO2C(CH2)- | H | 4-CO5CH2C6H5 | 71.72 7.95 2.38 (7J.70 7.97 2.26) | ||
86 | C6H5CH2- | (CH3)3CO2CNH- | H | 4-CO1CH2C6H5 | 68.23 7.71 4.59 (J. (68.27 7.69 4.5S)^J | ||
87 | (CH )OC- | CH3S(CH2)2- | H | 4-CO C,H,.V ; (eist Z 5 | 66.24 8.24 3.22 (66.77 8.21 2.78) | ||
88 | C6H5CH2O2CCH2- | 68.51 8.38 2.50 (68.48 8.34 2.58) |
Beispiel No. | R | (CH3)3C- | R5 | O | N-CH2- | C,H,.CH_NCH„- O 3 / 2. | R2 | H | -CO2R4 | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
89 | (CH3)3C- | CH <rv-N-cH2- | H | 4-COCH2C6H5 (ciej | Rf 0.4 (Kieselgel; Et9O) | |||||
90 | (CH3)3C- | CH3OCH2- | Ii | 3-CO9C9H1.'' ' (cisj l b | Rf 0.8 (Kieselgel,-Et7O, CH9Cl9 1:9) | |||||
91 | (CH3)3C- | H | 3-CO9CH9C^H1. (cisj | Rf O.85 (Kieselgel; CH OH, CH Cl 1:9) S Z l | ||||||
92 | (CH3)3C- | CH3O(CH2)3- | H | 4-C0,CH9C,H, (cisj | 69.56 8.78 2.82 (69.43 8.64 2.79) | |||||
93 | (CH3)3C- | H | 4-CO9CH9CJl, (cief 2 6 5 | /0.60 8.20 4.92 ,-. (70.49 7.91 4.95Γ | ||||||
94 | 4-COCH2C6H (eis) | 70.32 9.02 2.56 (70.29 8.94 2.64 ' |
Co OO CO
Beispiel No. | R | (CH3)3C- | R5 | R2 | H | -CO2RA | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
95 | (CH3)„C- | C2H5O(CH2)2- | H | .-COjCU2C15H5 | 70.22 8.93 2.69 {70.29 8.94 2.64) | ||
96 | (CH3)3C- | CH3O(CH2)2OCH2- | U | «-CO?CH2C6„5 | 67.82 8.53 2.47 (68.23 8.68 2.57) | ||
97 | (CH3)3C- | N f | H | A-CO CH0C,Hς (cisj | 68.51 7.85 7.66 (68.79 7.94 7.52 | ||
98 | (CH3)3C- | CH2-CH-CH2- | H | 4-CO CH0C,H,- ζ . 4 ζ 0 j (cisj | 72.13 8.65 3.18 (72.40 8.71 2.81) | ||
99 | (CH3)3C- | C6H5CH2"O" CH2- | U | 4-CO-CH„C,H_ (cisj | 71.70 7.51 6.42 ._. (71.67 7.91 6.60Γ | ||
100 | 4-C0,CH„CAH. . . 4 ZOD (cisj | 71.75 8.14 5.22 ί72.23 8.08 5.11) |
27383t
- 52 -
Oa | <Ν | CO UO | PO | • | I | CN PO | o\ cn | PO | UO | O P | vO S | I <N | co vo | < | CTt OO | CN | |
CN | Βύ | OO Cn | .T | U | CN CN | <r <r | X I | UO «Λ | X | rs, vo | vo sr | X | |||||
C 2 | O | CN CN | CJ | co | vO CN | CN CN | CJ X | CN CN | CN CN | M | CN P-I | vO vO | 8 | ||||
df ι—ι | α | UO O | PO | r·» oo | O O | O — υ | CJ | CN r-l | sr rs, | T | Γ-. OO | vO vo | CN | ||||
ι | UO UO | ^; | t · | CO CS | I | cn oo | /^ | vO CN | |||||||||
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Beispiel No. | R | C2H5- | R5 | R2 | H | -CO2R4 | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
107 | C6H5CH2- | CH3(CH2)2- | 4-C H (air | 4-CO-CH0C-H1. (de) | 71.20 9.00 3.14 (71.30 8.76 2.97) | ||
108 | C6Ii5CH2- | CH3(CH2)2- | 5-CH (del | 3-CO-CH. (eis? 3 | 71.60 8.95 2.73 (71.72 8.93 2-88) | ||
109 | C6H5CH2- | CH3(CHj)2- | 6-C H (cil)3 | 3-CO-CH- (cisjf 3 | 71.29 8.39 2.90 (71.30 8.76 2.97) | ||
110 | C6H5CH2- | CH3O(CH2)2- | 6-CH (cisy | 3-CO-CH- (dej 3 | 68.97 8.48 2.68,,. (68.96 8.59 2.771 ' | ||
111 | C6II5CH2- | CH3O(CH2)2- | 6-CH (del | 3-CO.CH (cisf J | 68.80 8.50 2.84 (68.96 8.48 2.87) | ||
112 | C6H5CH2- | CH3(CH2>2- | 6-CH H | 3-CO,CH, (eis2 3 | 71.39 8.88 2.74 (71.30 8.76 2.97 | ||
113 | CH3(CH2)2- | 3-C0„CH,C,H, (ciaj | 73.51 8.06 2.82m (73.64 8.14 2.60*· ' |
Beispiel No. | R | C6H5CH2- | R5 | R2 | H | -CO2R14 | Analyse, % (Theorie in Klammern) CHN |
114 | C6H5CH2- | CH3O(CH2)2- | H | 69.52 8.98 2.58 (69.87 8.80 2.72) | |||
115 | CH3CH7- | CH3CH2CH2- | H | ,-cof(c„3)3 | 72.49 8.88 2.70 (72.11 9.08 2.80) | ||
116 | C6H5CH2- | CH3-CsC-CH2- | H | 69.19 8.78 3.42 (69.77 9.23 3.13) | |||
117 | CH3CH2- | CH3-CsC-CH2- | H | 72.84 8.55 2.63 (73.05 8.50 2.70) | |||
118 | (CH3)3C- | H | 4-CU.,C(CH ) (cis7 | 70.02 9.29 2.77 f (70.04 9.55 2.92)U; | |||
119 | 0 7— | ,-CO5CH2C6H5 | 71.06 8.40 2.88 (70.56 8.60 2.65) |
Beispiel No. | K | <C„3>3C- | R5 | R2 | H | -CO2R4 | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
120 | <cV3c- | C, H ,.CH0O-C-/~Λ OD ti \—/ | H | ta6* | 70.22 8.08 2.11 (70.17 8.04 2.21Γ ; | ||
121 | CJKCH0O-(f~S OD / \ —/ | 4-CO CH-CJl (clsj l b 5 | 75.40 8.18 2.07 (75.31 7.86 2.14) | ||||
(CH3)3C- | H | ||||||
122 | Cr | u™f2"5 | 66.79 9.52 3.08 (67.06 9.31 3.^1) | ||||
(CH3)3C- | H | ||||||
123 | (cV3c- | O | H | 4 (;S5C2^ | 62.98 8.67 2.97 (63.32 8.87 2.71)U/ | ||
124 | (CH-)-C- 3 3 | OU OCH D | H t 1 | £°f2"5 | 67.01 9.84 2.98 (66.78 9.70 3.00) | ||
125 | C6H5CH2- | 4-CO2CH2C6H5 ; (cisj ; | 73.57 8.49 2.58 .. (73.94 8.30 2.53)* • |
Beispiel No. | R | (CH3)3C- | R5 | R2 | H | -CO2R4 | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
126 | (CHj)3C- | C6H5CH2O0CNH- | H | (cisj | 66.52 8.18 5.10 (66.15 8.14 5.14) | ||
127 | (CH3)3C- | CH2CH3 C6H5CH2NCH2- | H | 4-CO2C H (eis) 2 5 | 69.46 9.22 5.14 - . (69.37 9.11 5.03Γ ; | ||
128 | (CH3)3C- | CH2^CHCH2- | H | (cisj | 68.94 9.55 3.16 (68.93 9.49 3.22) | ||
129 | (CH3)3C- | CH3CH2Cu- | H | 66.47 9.27 2.84 (66.49 9.15 3.10) | |||
130 | C2Ii5- | (C6H5CH2)2NCH2- | H | 73.38 8.87 4.42 (73.48 8.67 4.68) | |||
131 | (CH3)3C- | CH2-CHCH2- | H | 68.92 9.33 3.16 (68.93 9.49 3.22) | |||
132 | (C6H5CH2)2NCH2- i | Rf. 0.5 '(Kieselgel, Et2O, CH2Cl2 1:9) |
Beispiel No. | R | (CH3)3C- | R5 | R: | H | -CO2RA | Analyse; % (Theorie ir. Klammern) CHN |
133 | (CH3)3C- | C: H1.CH. O. CNH- | H | 66.O6 8.2Ο 4.92 (66.15 8.14 5.14) | |||
134 | C6H5CH2- | CH3CH-CHCH9- | 2-OH (eis) | 69.71 9.54 2.67 (60.45 9.64 3.12) | |||
135 | (CH3)3c- | CH3O(CH2)2- | H | 4-CO CH (cisf | 64.59 7.88 3.19 (64.91 7.88 2.79)( | ||
136 | (CH3)3C- | CH3O(CH2)2OCH2~ | H | 64.34 9.37 3.35 (64.57 9.38 2.90) | |||
137 | (CU3)3C- | CH3O(CH2)2OCH2- | H | 3-COfC„2C6„5 | 67.55 8.71 2.73 (68.23 8.68 2.57) | ||
138 | (CH3)3C- | O | H | 3-COCJ (cisj l * | 65.73 9.12 2.75 (67.79 8.34 2.95U) | ||
139 | C6H5CH2- | CH3-C-C-CH2- | H | (eis) λ ' | 67.43 8.99 3.33 (67.08 9.23 3.33) | ||
14O | CH3CH2CH2- | 3-COCJ (cisf Z 3 | 7i.ü8 ,..67 2.88 (71.Jl 8.76 2.97) |
Beispiel No. | R | C6H5CH2- | R5 | R2 | H | -CO2R * | Analyse; % Theorie in Klammern) CHN |
141 | C6H5CH2- | CH3O(CH2)^CH2- | H | 3-CO0CH0C-H,. (cisj | 70.57 7.81 2.25 (70.52 7.83 2.42) | ||
142 | C6H5CH2- | CH3O(CH2)2OCH2- | H | 3-CO0C9H,. (del l b | 66.73 8.35 2.59 (67.28 8.37 2.71) | ||
143 | (CH3)3C- | CH3CH2CH2- | H | 3-CO-CH0C,H_ Uis? 2 6 5 | 73.42 8.13 2.73 . (73.64 8.14 2.60)( } | ||
144 | (CH3)3C- | O | H | 3-CO C H (cisj * | 68.18 9.06 3.28 (68.71 8.89 3.34) | ||
145 | (CH3)3C- | H | 3-CO C H (eist l Λ | Rf. 0.73 (Kieselgel; Ethylacetat Toluol 1:1) | |||
146 | (CH3)3C- | 0- | H | 3-CO C H (cisj Z 3 | Rf. 0.89 (Kieselgel; Ethylacetat) | ||
147 | C6H5CH2O(CH2)4- | 69.89 9.22 2.88 m (69.93 9.24 2.47Γ |
Beispiel No. | R | (CH3)3C- | R5 | R2 | H | -CO2R4 | Analyse; % (Theorie in Klannern) CHN |
148 | (CH3)3C- | CH2-CH-CU2- | H | 3-CO-C-H1. CclBJ 2 5 | 68.06 9.25 3.22 ( . (68.23 9.51 3.18Γ | ||
149 | C6H5CH2- | CH3-CsC-CH2- | 5-CH- (cisj | £0?c„2c6„5 | 71.56 8.34 2,64 f . (7.78 8.55 2.70iU> | ||
150 | C6H5CH2- | CH3CH2CH2- | 6-C H (air | Rf. 0.92 (Kieselgel; Ethylacetat) | |||
151 | CH3CH2CU2- | 7.14 8.92 2.77 . (70.73 6.92 2.74)C ; |
K"
RO C-CH-CH
CONH
R~
CO2R
Beispiel No. | R | R5 | R2 | R3 | -CO2R^ | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
152 | C,HCCH„- Oj i. | CH3O(CH2)2- | 3-(CH2)2CH3 | H | 3-CO2CH3 (trans) | 68.85 8.32 2.82 (68.81 8.66 2.77) |
153 | C6H5CH2- | CH3O(CH2)2- | 3-(CH ) CH (eis)2 2 J | 5-OH (cranf;) | 3-CO CH- (trans) | 66.36 8.38 2.63 (66.13 8.42 2.66) |
(1) 0,25 Hydrat
(2) 0,5 Hydrat
(3) Solvat mit 0,2 CH2Cl2
(4) Amin: T.P. Johnston et al, J. Med. Chem., 1971,
(5) .Solvat mit 0,1 CH a
(6) Solvat mit 0,5 CH2Cl2
(7) 0,75 Hydrat
(8) Solvat mit 0,143 CH2Cl2
600
·*-J CO co co
CONIl
Beispiel No. | R5 | Q | Analyse; % (Theorie in Klanmern) CHN | 7.50 7.76 | 2.61 2.63) |
154 | CH3(OIl2) 2- | Q | 73.82 (74.55 | 7.63 7.55 | 2.70 2.56) |
155 | CH3O(CH2)2 | Q | 72.02 (72.37 | 7.95 8.04 | 2.35 2.48) |
156 | CH3O(CH2)2- | Q | 72.01 (72.44 | 8.09 7.72 | 2.55 >.49) |
157 | . 0 | 72.91 (72.70 |
Beispiel No. | R5 | Q | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
15Ü | CH3O(CH2)2- | 72.71 8.32 2.74 (72.44 8.05 2.48) | |
159 | CH3O(CH2)2- | 74.01 7.45 2.30 (74.34 7.25 2.34) |
Co CO CO
27383
- 63 -
3- {l -/( ei s-4-Ff.hoxycarbonyl-cyclohexyl ?I§thylthiomethy 1 grogansäure-1-butylester
(a) Cyclopentancarbonsäure-cKlithio-dianion (hergestellt aus Cyclopentancarbonsäure '2,58 g) gemäß Beschreibung in Beispiel 15) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 30 min mit Zinkchlorid (1,85 g), gefolgt von t-Butyl-2-:3rommethylpropenoat\'5,0 g), bei -78°C, behandelt. Die Reaktionsmischung wurde aufgearbeitet und das Produkt v/ie oben beschrieben gereinigt und ergab 3-( 1-Carboxycyclopentyl) -2-meri-,ylenpropansäure-t·- butylester als Öl (5,1 g, 89 %).
Analyse für c i4 H 22°4 ber.: C 66,11 H 8,72 %
gef.: C 66,1b H 8,89 %
(b) Kuppeln der obigen Säure (4,96 g) mit cis-4-Aminocyclohexancarbonsäure-ethylester (4,06 g) nach dem Verfahren von Beispiel 81 ergab den 3-[l-/(cis-4-Ethoxycarbonyl-cyclohexylJcarbamoyl/-cyclopentyl}-,'.'-methylenpropa.nsäure-t-butylester als Öl (6,2 g, 78 %) .
Analyse für C93H37NO5 ber.: C 67,78 H 9,15 N 3,44 %
gef. : C 67,94 H 9,35 N 3,54 %
(c) Der obige Diester (1,38 g, 3,4 mMol) wurde mit sauberem Ethanthiol (0,375 ml, 5,1 mMol) und N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid (7 Tropfen) behandelt. Nach 5 d unter Stickstoff wurde die Mischung in Diethylether gelöst, mit verdünnter Salzsäure, verdünntem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (Na9SO4), und das Lösungsmittel wurde abgedampft, um ein gelbes öl (1,09 g) zu ergeben. Chromatographie an Kieselgel unter EIuieren mit einer Mischung aus Diethylether und Dichlormethan ergab das Titelprodukt als Öl (0,51 g, 32 %).
Analyse für C35H43NO5S ber.: C 63,93 H 9,23 N 2,98 %
gef. : C 64,23 H 9,14 N 2,98 %
?I§thylsulfonylmethylgrogansäure^t-butylester
m-Chlorperbenzoesäure (0,36 g, 2,09 mMol) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 3-[l-/"( cis-4-Ethoxycarbonylcyclohexyl )carbamoyl/cyclopentyljr -2-ethy 1 thiomethylpropansäure-t-butylester
- 64 -
(0,49 g, 1,04 mMol) in Dichlormethan (25 ml) bei O0C zugefügt. Dio Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt, weitere Ti-Chlorperbenzoesäure (0,36 g) wurde zugefügt und die Lösung weitere 24 h gerührt. Die Reaktionsir.ischung wurde mit Dichlormethan (25 ml) verdünnt, mit verdünntem Natriumbicarborat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na„SO.) und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Eluieren mit einer Mischung aus Diethylether und Dichlormethan chromatographiert und ergab das Titelsulfon als weißen kristallinen Feststoff (0,38 g, 73 %)
Analyse für C35H43NO7S ber.: C 59,85 H 8,64 N 2,79 %
gef. : C 59,49 H 8,73 N 2,64 %
3-{l-/( cis-4-Benzyloxycarbonyl-cyclohexylJcarbamoyl/cyclopentyl}-2-/2-(t-butoxycarbonyl)ethyl/propansäure-benzylester (3,72 g, 6 mMol) wurde in Trifluoressigsäure (35 ml) gelöst und 24 h bei 00C gelagert. Die Reaktionsmischung wurde in geeistes Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phare wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na9SO4) und unter vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Diethylether und Hexan kristallisiert und ergab einen weißen Feststoff (1,93 g), der aus Diethylether umkristallisiert wurde und die Titelsäure als weißen Feststoff ergab (1,43 g, 42 %); F. 103-1040C.
Analyse für C33H41NO7 ber.: C 70,31 H 7,33 N 2,49 %
gef.: C 70,16 H 7,47 N 2,45 %
3-(l-/( cis-4-Benzyloxycarbonyl-cyclohexyl)carbamoyl7cyclopentyl}-2-(2-carboxyethyl)propansäure-benzylester (0,41 g, 0,73 mMol) wurde in trockenem Dichlormethan (20 ml) gelöst und nacheinander bei Raumtemperatur mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,23 g, 1,46 mMol), N-Methylmorpholin (0,22 g, 2,18 mMol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,10 g,
273 33
- 65 -
0,74 mMol) behandelt. Nach 10 min langem Rühren wurde Isopropylamin (0,065 g, 94 mMol) zugefügt, und die Mischung wurde \tf h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionswischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure uni wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (Na-SO.) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt (0,46 g). Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Dichlormethan und Diethylether/Dichlormethan-mischungen ergab das Titelpropansäurederivat als Öl (0,09 g, 20 %). Rf 0,65 (Kieselgel; Methanol, Γichlormethan 1:9).
Beispiele 164 bis 169
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 163 unter Verwendung des entsprechenden Amins hergestellt. Die Produkte wurden als Gummi isoliert.
R16CO
(CH2J2
CONH m*\ /-»CO.CHCH. \ / 2 2 6 D
27
- 66 -
Beispiel No. 164 | R16 | I Analyse; % (Theorie in Klanmern) CHN |
165 | CH3O-/ ^-CH2NH- | Rf 0.6 (Kieselgel; Et3O) |
166 | (CH3),N- | Rf 0.6 (Kieselgel; Et3O) |
167 | CH3NH- | 70.65 7.66 4.83 (70.81 7.69 4.86) |
168 | O- | 72.17 8.10 4.61 (72.35 7.99 4.44) |
169 I | HO l^/ V»*NH- | 70.25 7.89 4.19 (70.88 7.93 4.24) |
O- | 66.67 6.86 6.31 ! ι (66.95 6.71 6.51) ; |
-67- 2 73*3
?li2-carbamoylethyljgrogansäure^benzylester
3- {l-/(cis-4-Benzyloxycarbonyl-cyclohexyl)carbamoyl7cyclopentyl3-2- {2-f( 2 , 4-dimethoxyphenyl )methylcarbamoyl_/ethyl] -propansäurebenzylester (Beispiel 164) (0,37 g, 0,52 mMol) wurde in Trifluoressigsäure (iO ml) gelöst. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die tief rosafarbene Reaktionsmischung in geeistes Wasser gegossen, das mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na-CO.) und unter Vakuum o.ngeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Xienelgel unter Eluieren mit Dichlormethan-Diethylether- und Methanol Dichlormethan-mischungun gereinigt und ergab den Titelester (110 mg, 38 %). Rf 0,25 (Kieselgel; Ethylacetat).
3-Jl-/(ei s-'4-Benzyl oxycar bony 1-cyclohexyl 2;carbamoy 1.7cycl^o-25Ot YlI 12 libutanoyl. ami nglgropansäure-benzyl ester Eine Lösung aus 3- {!-/( cis-4-Benzyloxycarbonyl-cyclohexyl)-carbamoy\Jeyelopentyl} -2-(t-butoxycarbonyIamino)propansäurebenzylester (0,71 g, 1,2 mMol) in Diethylether (50 ml) wurde bei O0C mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der erhaltene Rückstand in trockenem Dichlormethan (30 ml) gelöst. Triethylamin (0,16 ml, 5,9 mMol) wurde bei 00C, gefolgt von Butanoylchlorid (0,18 ml, 1,8 mMol), zugefügt. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde weiteres Butanoylchlorid (0,18 ml, 1,8 mMol) zugefügt, und es wurde 0,75 h weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat, In Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Na-SO.), und das Lösungsmittel wurde vnter Vakuum abgedampft. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Diethylether-Dichlormethan-mischungen, gefolgt von präparativer Schicht-chromatographie (Entwicklung mit 10 % Methanol-Dichlormethan), gereinigt und ergab das Titelamid (0,15 g, 22 %). Rf 0,7 (Kieselgel; Methanol, Dichlormethan 1:9).
3-jl-^lcis^^-EthoxycarbonylcyclohexyllcarbaiTioYl^cyclogentylj -
ill2iü:§thylsul fony^ethyllgrogansäure-benzylester
m-Chlorperbenzoesäure (0,17 g, 80 %) wurde zu einer Lösung aus 2-( 2-Methylthioethyl )-3- il-/~( eis-4-benzyloxycarbonylcyclohexyl) carbamoyl/cyclopentyl}-propansäure-benzylester (0,2 g) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und die Reaktionsmischung 3 d gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Ether und wässrigem Natriumhydrogencarbonat (5 %) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na„SO.) und unter vermindertem Druck eingeengt und ergab das rohe Produkt als Öl (0,2 g). Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (1:3) ergab das Sulfon als Öl (0,15 g). Analyse für C39H41NO6S ber.: C 60,74 H 7,83 N 2,53 %
gef. : C 60,20 H 7,60 N 2,48 %
zi: "butyl ester
2-( Benzyl oxy carbonyl methyl) -3- [l- /"( eis- 4 -e.thoxy carbonyl -cyclohexyl )carbamoyl/cyclopentyl}-propansäure-t-butylester (3,50 g, 6,45 mMol ) wurde in Tetrahydrofuran (100 ir.l ) gelöst und mit 5 % Palladium-auf-Kohie-Katalysator (200 mg) bei Raumtemperatur un'ter Wasserstoff bei 3,5 bar gerührt. Nach 36 h wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft; man erhielt das Produkt als farbloses Öl (2,8 g, 96 %).
Analyse für C34H39NO7 ber.: C 63,55 H 8,67 N 3,09 %
gef.: C 63,28 H 8,70 N 3,20 %
3-{!-/"^cis-4-Ethoxycarbonyl-cyclohexyl2carbamoyiycycloDenty 1^_-
2-(Carboxymethyl)-3-£l-/(cis-4-ethoxycarbonyl-cyclohexyl)-carbamoyl/cyclopentyl]-propansäure-t-butylester (1,0 g, 2,21 mMol) wurde zu einer Lösung aus Morpholin (230 mg, 2,65 mMol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochloridsalz (845 mg, 4,41 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (675 mg, 4,41 mMol) und Triethylamin (893 mg, 8,84 mMol) in trockenem Di-
- 69
chlormethan (50 ml) bei Raumtemperatur zugefügt. Nach 4· d wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) aufgenommen und mit In Salzsäure (50 ml), Wasser (50 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem orangefarbenen Öl eingeengt. Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Diethylether, gefolgt von Ethylacetat, ergab das Titelprodukt als gelben Schaum (790 mg,68 %)
Analyse für C38H46N2O7 ber.: C 64,34 H 8,87 N 5,36 %
gef.: C 64,63 H 9,09 N 5,23 %
Das Verfahren von Beispiel 174 wurde unter Verwendung von 2-Methoxyethylamin anstelle von Morpholin wiederholt und ergab das Titelprodukt als blaßgelbes Öl (740 mg, 66 %). Analyse für C27H46N3C7 ber.: C 63,50 H 9,08 N 5,49 %
gef.: C 63,77 H 9,32 N 5,28 %
-t-butYfester
3- il-/"( ei s -4 -Benzyl oxy carbonyl -cyclohexyl Jcarbamoyl/cyclopentylj 2-(2-propenyl)propansäure-t-butylester (400 mg, 0,80 mMol) wurde in einer Mischung aus Wasser (0,7 ml) und Dimethylformamid (5 ml) gelöst und mit Palladiumdichlorid (15 mg) und Kupfei-II-chlorid (25 mg) bei 6O0C 18 h gerührt, wobei Luft durch die Lösung geleitet wurde. Die Lösung wurde abgekühlt, Diethylether (20 ml) und In Salzsäure (20 ml) wurden zugefügt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Diethylether (20 ml) extrahiert, und die organischen Schichten wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel unter Eluieren mit einer Mischung aus Diethylether und Pentan (2:1 Vol.) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und eingeengt und ergaben das Titelprodukt als blaßgelbes Öl (210 mg, 51 %). Rf 0,2 (Kieselgel; Diethylether, Hexan 2:1).
273 83t
3- {l-/( eis-4-Ethoxycarbonyl-cyclohexyl )carbamoyl_/cyclopentyl j 2-(2-propenyl)propansäure wurde nach dem in Beispiel 176 beschriebenen Verfahren zum Titelprodukt oxidiert.
Analyse für C25H41NO6 ber.: C 66,49 H 9,15 N 3,10 %
gef.: C 66,00 H 9,16 N 3,15 %
Diastereomere A und B
2-( 2-Acetonyl) -3-{l-/"( cis-4-ethoxycarbonylcyclohexyl )carbamoyl_/-cyclopentyl]-propansäure-t-butylester (1,00 g, 2,2 mMol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und nacheinander mit Benzylamin (1,5 ml, 13,8 mMol), 5n methanolischem Chlorwasserstoff (0,8 ml) und Natriumcyanoborhydrid (0,14 g, 2,2 niMol) behandelt, und es wurden 3A Molekularsiebe (10) zugefügt. Die schwarze Lösung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Natriumcyanoborhydrid (0,23 g, 3,7 mMol) wurde zugefügt, und der pH der Lösung wurde mit 5n methanolischem Chlorwasserstoff und Benzylamin auf 7 eingestellt. Nach 16 h wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entferm. und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Im wässrigem Natriumcarbonat verteilt. Die wässrige Phase wurde mit EtTyI-acetat (4 χ 50 ml) unter Verwendung von Natriumchlorid zum Dispergieren von Emulsionen extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO.) und eingeengt und ergaben ein orangefarbenes Öl (4 g). Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluie^sn init Ethylacetat-Hexan-mischungen lieferte die beiden Titeldiastereomeren. Diastereomer A (490 mg, 41 %). Rf. 0,41 (Kieselgel; Methanol, Ethylacetat, 5:95). Analyse für C33H N3O5
Diastereomer B (650 mg, Ethylacetat, 5:95). Analyse für C3 H N3O
ber. : | C | 70,81 | H | 9 | ,29 | H | 9 | ,92 | H | 5, | 16 % | 5, | 16 % |
gef. : | C | 70,52 | H | 9 | ,52 | H | 9 | ,22 | M ti | 62 % | 5, | 49 % | |
54 %). Rf. | O | ,27 (Kieselgel; | Methanol, | ||||||||||
ber. : | C | 70,81 | N | ||||||||||
gef. : | C | 70,75 | N |
27383t
- 71 Beispiel 179
hexy1}carbamoyl/cyc1ogentγl^-grogansäure^t-butylester
Die Titelverbindung wurde aus 2-Propionyl-3- [ l-/"( cis-4-ethoxycarbonyl-cyclohexyl)carbamoyl./cyclopentyl$-propansäure-t-butyl ester nach dem Verfahren von Beispiel 178 als Öl hergestellt. Analyse für c 32 H5oN2O5 ber.: C 70,81 H 9,29 N 5,16 %
gef.: C 70,96 H 9,47 N 5,22 %
^-^- !!i/icis-4-ethoxYcarbonyl-cyclohexyl |-
2-(N-Benzyl-N-ethylaminomethyl)-3-[\-/( cis-4-ethoxycarbonylcyclohexyl)carbamoyl/cyclopentyl}-propansäure-t-butyl ester (3,38 g, 6,2 mMol) wurde in Ethanol (70 ml) gelöst und bei 2 bar über 20 % Palladiumhydroxid-auf-Kohle bei Raumtemperatur 16 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration durch einen Arbacel1-Pfropf entfernt und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Eluieren mit Methanol-Dichlormethan-mischungen chromatographiert und ergab die Titelverbindung als Öl (2,35 g, 83 %).
Analyse für C25H44N3O51O,! CH2Cl3 ber.: C 65,37 H 9,66 N 6,08 %
gef.: C 65,51 H 9,57 N 6,14 %
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 180, ausgehend vom entsprechenden N-Benzylamin für Beispiel 181 bis 183 und dem entsprechenden N,N-Dibenzylamin für Beispiel 184 und 185, hergestellt.
RO2C-CH-CH2' - CONH ^p/ ^)
Beispiel No. | R | I t | R5 | -CO2R4 | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
131 | (CH ) C- | f, NH2CHCH2- | 4-CO2C2H5 | Rf. 0.23 | |
Diastereomer A | (eis) | (Kieselgel; CH2Cl2. CH3CH. | |||
NH.OH, 90:10:1) | |||||
182 | (CH ) C- | -3 NU2-CHCH2- | 4-CO2C2H5 | Rf. 0.20 | |
Diastereomer B | (eis) | (Kieselgel; CH2Cl2, CH3OH, | |||
NH4OH, 90:10:1) | |||||
CH^CH3 | |||||
183 | NH2-CH- | 4-CO2C2H5 | Rf. 0.41 + 0.39 | ||
(eis) | (Kieselgel; CU2Cl2, CH3OH. | ||||
NH4OH, 90:10:1) |
Beispiel No. | R | E5 | NII2CIl2- | -CO2R4 | Analyse; % (Theorie in Klaitmern) CHN |
184 | (CH3),C- | NH2Cl2- | (eis) | 64.80 9.28 6.76 (65.08 9.50 6.60) | |
185 | 3-CO2C2H5 (eis) | 64.76 9.63 6.55 (65.06 9.50 6.60) |
CO OO CO
2738
- 74 Beispiel 186 2-Amino-3-U~/( 21s-4-euhoxycarbonyl-cyclohexylJcarbamoyl/-
2-Benzyloxycarbonylamino-3- {l -/(eis- 4 -ethoxy carbonyl -cyclohexyl) carbamoyl/cyclopentyl] -propansäure-t-butylester (8,11 g, 15 mMol) in 10-%igem wässrigem Ethanol (320 ml) wurde bei 2 bar 4 h über 10 % Palladium-auf-Kohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan einer Azeotropbildung unterworfen (3 χ 50 ml) und getrocknet und ergab die Titel verbindung als Gummi (6,86 g). Rf. 0,6 (Kieselgel; Methanol, Dichiormethan 5:95).
2;Ami no-3- {ii/lc^s-3-ethoxycarbonyl-cyclohexyU car.bamoyl_/-
2Υ?ΐ2Β§0ίϊΐ1.ΐ2ϊ!οΡ§0§§ΰϊ§Ζ^ Z^u ty I ester
Die Hydrierung des 2-Banzyioxycarbonylamino-3-fl-/( cis-3-ethoxycarbony 1--cyclohexyl )carbamoyl_/cyclopentyl} -propansäure-t-butylesters wie oben beschrieben ergab das Titelamin als Gummi. Analyse für C00H10NnO1. ber. : C 64,36 H 9,33 N iS, 8 2 %
ic Jo c. D
gef.: C 64,75 H 9,35 N 6,36 %
? z§§D2ol§y I f20§mid2z3 zilz^5i§ziz§thoxYc^rb^nyl-cyclohexyl ΙΕ? Ekän^Yl/cYiloEfnty/ilzP^i^Dsäur^tzkyi: Y. I^ter 2-Amino-3-{l-/(cis-4-ethoxycarbony1-cyclohexyl)carbamoyl/-cyclopentyl]-propansäure-t-butylester (0,605 g, 1,48 mMol) wurde in trockenem Dichlormethan (25 ml) gelöst und bei 00C mit Triethylamin (0,45 g, 4,4 mMol) und Benzolsulfonylchlorid (0,24 ml, 1,84 mMol) behandelt. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde das D.ichlormethar. unter Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Diethylether (25 ml) aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure, verdünntem Natriumhydroger.carbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (Na_SO.) und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft; so erhielt man das rohe Produkt. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Diethylether-Dichlormethan-mischungen ergab die reine Titelverbindung als weißen Schaum (0,60 g, 74 %!.
Analyse für C_QH.oNo0^S ber.: C 61,06 H 7,69 N 5,09 %
gef.: C 61,38 H 7,85 N 5,06 %
73831
- 75 -
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 188/ ausgehend von dem entsprechenden Am.in und unter Umsetzung mit dem entsprechenden SuIfonylchlorid zur Bildung der SuI fonarnidprodukte oder mit einerr, Söurechlorid, Iso·- cyanat, Chlorformiat oder N-(Aryloxycarbonyloxy)-succinimid unter Bildung der Amid-, Harnstoff-, Alkoxycarbonylamino- bzw. Aralkyloxycarbonylaminoprodukte, hergestellt. Die Produkte sind cis-3- und cis-4-Cyclohexancarbonsäureester.
R5
RCC-CH-CH- CONH
i. 2
Beispiel No. | R | R5 | -CO2R4 | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
189 | (CHj)3C- | C.H..CH-CONH- OD Z | 4-CO2C2H5 | Feststoff F. 122-126°C | 68.15 8.36 5.17 (68.15 8.39 5.30) |
19O | C,HCCH-NHCONH- OD Z | 4-CO2C2H5 | Öl | 65.87 8.37 7.58 (66.27 8.34 7.73) | |
191 | (CDj)3C | CH3(CH2)2SO2NH- | 4-CO2C2H5 | Öl | 57.65 8.60 5.30 (58.11 8.58 5.42) |
192 | C.HcCH-SO,NH- OjZ Z | 4-CO2C2H4. | vjeißer Fest stoff; F. 133-135°C | 61.59 7.94 4.69 (61.6? 7.85 4.96) | |
193 | ί γ*\ι \ /"*_ | CH-CH- ι2 3 C6H5CH2OCONCH2- | -O2C2H5 | öi | 67.51 8.55 5.02 (67.55 8.59 4.78) |
194 | (cV3c- | . . CH2CH3 tf ^-CONCH2- | ,-CO2C2H5 | Öl | 65.74 8.52 5.21 (65.91 8.46 5.13) |
Beispiel No. | R | CH_CH, I | -CO2R4 | isolierte Form | (Theorie in Klammern) CHN |
CH3SO2NCH2- | |||||
195 | (CH3)3C- | Diastereomer A | 4-CO2C2H5 | Öl (0.5 H2O) | 57.67 8.48 5.17 (57f.45 8.54 5.12) |
.196 | (CHaJ aL*" | CH3 | 4-CO2C2H5 | Feststoff; F. 89-90°C | 67.87 9.09 4.67 (67.55 8.59 4.58) |
Diasceräümer Ji | |||||
197 | »3 CH OCCNH-CHCH?- Dlastereomer A | 4-CO2C2H5 | Öl (0.25 CH2Cl2) | 65.71 8.51 4.60 (65.68 8.37 4.61) | |
198 | l"3 | 4-CO2C2H5 | Feststoff; F. 122-124°C | 62.96 8.77 5.0ό (63.50 9.08 5.49) | |
I CH3OCONH-CHCh- Dlaetereomer B | |||||
199 | (CH3)3c- | 4-CO2C2H5 | Öl | 63.04 8.66 4.83 (63.50 9.08 5.49) | |
Beispiel No- | K | R5 | -CO2R4 | isolierte Form | Analyse: % (Theorie in Klammern) CHN |
200 | (CH^)3C- | CH CH I C,H,CH„OCONH-CH- O J Z | 4-CO3C2H5 | (0.08 CH2Cl2) | 66.90 8.34 4.61 (66.91 8.52 4.72) |
?0I | (CH3)3C- | C,H-CONHCH,.- | 4-CO2C2H5 | Schaum | 67.87 8.40 5.29 (08.15 8.39 5.30) |
202 | (CH3)3C- | CH CONHCH2- | 4-CO2C2H5 | Öl (3.3 H2O) | 63.56 9.03 6.15 (63.53 9.10 5.93) |
203 | (CH3)3C- | CH3 (CH2) 2SO9NHCi:2- | 4-CO2C2H5 | Schaum | 58.54 8.48 5.50 (58.84 8.74 5.28) |
204 | (CH3)3C- | C6H5SO2NiICH2- | 4-CO2C2H5 | Schaum | 60.55 7.89 4.87 (61.68 7.85 4.96) |
205 | (CH3)3C- | CP3SO NH- | 4-CO2C2H5 | Feststoff; F. lll-113eC. | 50.88 7.20 4.97 (50.91 6.87 5.16) |
206 | (CH3)3C- | CF3SO2NHCH2- | 3-CO2C2H5 | Schaum | 52.33 7.28 5.00 (51.79 7.06 5.03) |
27383 i
- 79 -
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Beispiel 214 3-Ji^/
2-(4-Benzyloxybutyl)-3-(1-carboxycyclopentyl)propansäure-t-butylester (1 g, 2,48 mMol) wurde in Ethanol (35 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit 5 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator (250 mg) unter Wasserstoff bei 3,45 bar gerührt. Nach 3 h wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (40 ml) gelöst,und cis-4-Amino-cyclohexancarbonsäure-benzylester-p-toluolsulfonat-salz (1,5 g, 3,70 mMol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-S-ethylcarbodiimid-hydrochlorid-salz (1,22 g, 6,37 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (0,97 g, 6,34 mMol) und Triethylamin '1,28 g, 12,65 mMol) wurden zugefügt. Nach 3 d bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (50 ml), In Salzsäure (50 ml), Wasser (50 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Eluieren mit einer Mischung aus Ethylacetat und Pentan (1:1 Vol.) chromatographiert, und die geeigneten Fraktionen wurden kombiniert und eingeengt und ergaben das Titelprodukt als blaßorangefarbenes Öl (912 mg, 61 %). Analyse für C31H47NO6 ber.: C 70,05 H 9,08 N 2,59 %
gef.: C 70,29 H 8,94 N 2,64 %
3 ;|l-^£cis-4-Benzyl^oxvcarbonYl-cyclohexyl Icarbamo^l/cYcloDentY l£- 2iiiz2§QtanoyloxybutylIprogaηsäure-t-butyl ester Valerylchlorid (0,2 ml, 1,98 mMol) wurde unter Rühren zu einer eiskalten Lösung aus 3-U-/(cis-4-3enzyloxycarbonyl-cyclohexyl)-carbamoyl/cyclopentyl^-2-(4-hydroxybutyl)propansäure-t-butylester (0.7 g, 1,32 mMol) in trockenem Pyridin (5 ml) eingetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, Eis wurde zugefügt, der pH wurde durch Zugabe von 2n Salzsäure auf 3 eingestellt und die Mischung mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na-SO.) und zu einem Gummi eingeengt, der an Kieselgel unter Eluieren mit Hexan, das ansteigende Anteile an Diethylether enthielt, chromatographiert wurde und das Titelprodukt als Gummi ergab.
- 81 | — | C | 70 | ,44 | H | 9, | 03 | N | 2, | 28 |
ber. : | C | 70 | ,06 | H | 8, | 91 | N | 2, | 58 | |
gef. : |
Analyse für C,,H NO
ililiAzidobutyl|-3-Jl-Λcis-4-benzoxycarbonYl-cyclohexyl|- carbamoyl/gYclogenty^]-progansäure-t-butylester 2-(4-Brombutyl)-3-1-/(cis-4-benzyloxycarbonyl-cyclohexyl)carbamoyl/cyclopentyl-propansäure-t-butylester (3,1 g, 5,24 mMol) wurde zu einer Lösung aus Tetramethylguanidiniumazid (1,4 g, 8,86 mMol) und Kaliumjodid (60 mg) in Chloroform (60 ml) zugefügt. Die Lösung wurde 3 d unter Rückfluß erhitzt und dann mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft; dies ergab das Produkt als gelbes Öl (2,9 g, 100 %). Analyse für c 31 H 46 N 405 ber.: C 67,12 H 8,36 N 10,10 %
gef.: C 66,86 H 8,40 W 9,85 %
3-{l-/(eis-4-Benzyloxycarbonyl-cyclohexylJcarbamoyl/cyclopentylj-2-(2-methoxyethylJpropansäure-benzylester (1,08 g) in abs. Ethanol (30 ml) und Wasser (20 ml) wurde bei Raumtemperatur über 5 % Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator (200 mg) bei 2 bar Druck 2 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch eine kurze Avicel-Säule filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in In Natriumhydroxid (4 ml) aufgenommen und mit Ether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurd.n mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO ) und unter vermindertem Druck eingeengt und ergaben die geforderte Disäure als weißen Schaum (620 mg, 83 %).
Analyse für
.0,05 CH3Cl2.0,
ber. : C 59,89 H 8,46 N 3,67 % gef.: C 60,07 H 7,64 N 4,07 %
- 82 -
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 217, ausgehend vom entsprechenden Dibenzylester, hergestellt.
HO^C-CH-CH, ' " CONH-/ N-
Beispiel No. | R5 | isolierte Form | Analyse % (Theorie in Klammern) C H | 8.92 8.84 | N |
218 | CH3(CH2)2- | Schaurr | 64.26 (64.56 | 8.02 7.95 | 3.84 3.96 |
219 | CeH5(CH2)2 | Schaum (0.1 CH CO CH , 0.7 CH2Cl2) J ί 3 | 68.23 (68.33 | 7.83 7.85 | 3.16 3.26 |
220 | Schaum (1.16 H2O) | 63.64 (63.18 | 8.66 8.57 | 5.80 6.40) | |
221 | (CH3)3CO2C(CH2)2- | Schaum (0.75 H2O) | 60.82 (60.97 | 8.55 8.63 | 3.16 3.09) |
222 | (CH3)2CHNHC0(CH2) 2~ | Schaum (0.75 H2O) | 60.38 (60.32 | 8.65 8.50 | 5.84 6.40) |
223 | (CH3)2NCO(CH2)2- | Schaum (1.25 H2O) | 58.27 (58.25 | 8.17 8.23 | 5.90 6.47) |
224 | i I CH3NHCO(CH2)2- | Schaum (0.75 H2O) | 58.85 (58.59 | 6.29 6.83) |
Co co co
Beispiel No. | R5 | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN | 8.08 8.12 | 6.19 6.84) |
225 | H2NCO(CH2)2- | Schaum (1.5 H2O) | 56.26 (55.73 | 7.49 7.02 | 6.00 6.51) |
226 | C,H-CONH- O D | Feststoff F. 208-9°C | 64.25 (64.17 | 6.41 6.13 | 6.13 6.43) |
227 | CF3CONH- | Feststoff F- 136°C (u.Zers.) (0.75 H2O9 | 49.68 (49.60 | 8.17 8.17 | 6.77 6.99) |
228 | Ch3CCH2)2CONH- | Feststoff (0.25 H2O) | 59.77 (59.90 | 8.63 8.55 | 5.77 6.10) |
229 | C. 3-NHCOCH2CH2- | Schaum (0.5 H2O) | 62.98 (62.72 | 8.24 8.42 | 5.33 5.77) |
230 | HO 1»—/ \||.m NHCOCH2CH2- t | Schaum (0.25 H2O) | 61.65 (61.90 | 8.06 7.67 | 3.32 3.61) |
231 | HO2C(CH2)2- | Schaum (0.25 H2O) | 58.91 (58.83 |
R'
HO9C-CH-C
CONH
iseispie] No. | R5 | Q | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
232 | CH3O(CH2)2- | Q | Gummi | 61.75 8.53 3.55 (62.64 e.67 3.65) |
233 | CH3O(CH2)2- | 0" | Schaum | 62.60 8.94 3.10 (62.64 8.67 3.65) |
234 | CH3O(CH2)2- | Schaum (fällt bei 700C zusammen) | 65.94 8.04 3.30 (66.16 7.49 3.36) |
- 86 -
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 217, ausgehend vom entsprechenden Mono- oder Dibenzylester, hergestellt.
R5 ^y CO2H
CONlW A
Beispiel No. | K | R3 | -CO2R4 | Analyse; % (Theorie in Klammern) C H / N | 8.83 8.84 | 3.93 3.96) |
235 | Ii | CH3(CH2)2- | 3-CO2H | 64.45 (64.56 | 8.64 8.72 | 3.28 3.28) |
236 | C2H5 | CH3O(CH2)2OCH2~ | 4-CO H | 61.80 (61.81 | 9.35 9.28 | 3.73 3.61)U; |
237 | C2H5 | CH3(CH2)2- | 4-CO2H | 65.22 (65.09 | 9.36 9.25 | 3.46 3.69) |
238 | H | CH3(CH2)2- | 3-CO2C2H5 | 65.88 (66.11 |
CO OO 0*
CONH
Beispiel No. | R5 | R2 | CO2R4 | Analyse; % (Theorie in Klammern) C ti N |
239 | CH3CH2CH2- | 5-CH- (cisj | 3-CO C H (cisj Z 5 | Rf O.8 (Kieselgel, Ethylacetat) |
2-10 | CH3CH2CH2- | 6-C ΗΓ icdy | 3-CO C H (ciej 2 5 | Rf Ο.67 {Kieselgel, Ethylacetat) 1 |
3-jl^/^cis-^-Ethoxycarbonylcyclohexy^lcarbamoyl^/cvclog i-^-lN-methylcarbamoyl) phenyl met hy l^grogansäure-t-butyl.3s ter 3- (l-/~( eis-4-EthoxycarbonylcyclohexylJcarbamoyl/cyclopentyl}-2-/"3-( benzyloxycarbonyl ) pheny lmethyl/propansäure-t-butylester (370 mg, 0,60 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und mit 5 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator (50 mg) unter einer Was serstoff atmosphäre bei 3,45 bar 5 h gerührt. Weiterer Katalysator (50 mg) wurde zugefügt und die Hydrierung 48 h fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, was ein gelbes Öl ergab. Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit einer Mischung aus Methanol und Ethylace tat (1:4 bis 1:1 Vol.) ergab ein farbloses Öl. Das Öl (240 mg) wurde zu einer Lösung aus l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid (170 mg, 0,91 mMol), 1-Hydroxybenzotriazol (140 mg, 0,91 mMol), Triethylamin (182 mg, 1,80 mMol) und Methylamin-hydrochlorid (31 mg, 0,45 mMol) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur 6 d gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 2n Salzsäure an gesäuert, abgetrennt und 3 Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden kombiniert und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen (MgSO.) und Einengen unter vermindertem Druck ergaben ein gelbes Öl, das an Kieselgel unter Eluieren mit einer Mischung aus Ethylacetat und Pentan (1:1 Vol.) chromatographiert wurde. Azeotropbildung mit Methylenchlorid ergab das gewünschte Amid als farbloses Öl (200 mg, 80 %) .
Analyse für C11 H.,.N_0, . 1/8 CH„C1_ iL ho Z ο Z Z
ber. : C 67,57 H 8,42 N 5,06 % gef. : C 67,58 H 8,80 N 5,22 %
2ζίϊζ^ί2ί^ζίζ^^Υΐ2^Υ2^ΐ\. 2-(methoxymethyl)propansäure
273S3 f
• 90 --
3- {l"/*(cis-4-Benzyloxycarbonyl-cyclohexyl )carbamoyl/cyclopentylj · 2-(methoxymethyi)propansäure-t-butylester (483 mg, 0,96 mMol) wurde in trockener Trifluoressigsäure (5 ml) bei O0C gelöst
Nach 18 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und das erhaltene Öl mit. Dichlormethan (4 χ 20 ml) einer Azeotropbildung unterworden. Das Öl wurde in Dichlormethan (50 ml) aufgenommen und mit Wasser (7 χ 50 ml) gewaschen, bis die Waschmaterialien neutral waren. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, was ein farbloses Öl ergab (4 i 5 mg, 97 %).
Analyse für C35H35NO .0,75 HO ber.: C 65,41 H 8,01 N 3,05 %
gef. : C 65,07 H 7,66 N 3,05 %
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 242, ausgehend vom entsprechenden Ester der Formel (V), worin R t-Butyl ist, hergestellt. Die Verbindungen sind cis--3- und cis-4-Cyclohexancarbonsäureester.
Beispiel No. | R5 | -CO2F4 | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammem) CHN |
243 | CH3CH2O(CH2)2- | 4-CO0CH-C,H1 | Öl | 68.72 8.23 2.86 (68.47 8.30 2.96) |
244 | CH3O(CH2)3- | 4-C0„-CH9C,H_ 2 2 O _> | Öl (0.,5 H2O) | 66.61 8.22 2.88 (66.57 8.38 2.88) |
245 | CH3O(CH2)2OCH2- | 4-CO0CH0C-H,. 2 Z O J | Öl (0.25 H2O) | 65.69 8.10 2.79 (65.63 8.06 2.83) |
246 | 4-CO2CH2C6H5 | Gurnmi | Rf 0.7 (Kieselgel; CH9Cl9, CH OH, CH3CO2H 90:10:1) | |
247 | 4-CO2CH2C6H5 | Gummi | Rf 0.7 (Kieselqel; CH Cl , CH OH. CH3CO2H 90:10:1) | |
248 | CH2-CH-CH2- | 4-CO2-CH2C6H5 | Öl | Rf 0.7 (Kieselgel; CH3CO2C2H5) |
249 | CH3COCH2- | 4-CO2CH2C6H5 | Gumni | Rf 0.2 (Kieselgel; CH9Cl9, CH-OH 95:5) l l J |
CO OO CO
Beispiel No. | R5 | -CO2R4 | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
2SO | C6H5CH2-N^-CH2- | 4-CO CH0C-H1. Z ZbD | Gummi | Rf 0.4 (Kieselgel;; CH2Cl2, CH3OH, CH3CO2H 90:10:1) |
25L | 4-C0„CH„C,H,. Z Z 0 j | Gummi | Rf 0.6 (Kieselgel; CH2Cl2, CH3OH, CH3CO2H 90:10:1) | |
252 | CH3-CsC-CH2- | 4-CO2CH2C6H5 | Feststoff F. 126-128eC | 71.38 7.83 3.05 (71.49 7.78 3.09) |
25.3 | 0- | 4-C0„CHoC,H, Z ZOj | Gummi | 72.03 8.29 2.81 (72.32 8.16 2.91) |
254 | OCH „ I 3 C4-H11-CH- 0 j | 4-CO2CH2C6H5 | Öl | 71.29 7.69 2.64 (71.38 7.54 2.69) |
Beispiel No. | R5 | -CO2R4 | isolierte Form | Analyse,' % (Theorie in Klammern) CHN |
255 | ο- | 4-CO2CH2C6H5 | Öl (0.2 H2O) | 68.78 7.96 2.86 (68.74 8.12 2.86) |
256 | ?· O 3 Z Z | 3-CO2C2H5 | Schaum (Trif1r oracetat- sclz) | 60.04 7.31 4.94 (59.37 7.04 4.78) |
257 | CH3 | 3-C00CH,C,H, Z Z b j | öl (Hydrochlorid- salz) | Rf 0.25 (Kieselgel; CH.OH» CH7Cl9 1:9) J |
258 | CH3O(CH2)ONHCOCH2- | 4-CO2C2H5 | Schaum | Rf 0.15 (Kieselgel; CH2Cl2, CH3OH, |
CH3CO2H 95:5:0.5) | ||||
259 | 0 NCOCH2- | A-CO2C2H5 | Schaum | Rf 0.10 (Kieselgel; CH3CO2C2H5) |
Beispiel No. | R5 | -CO2R^ | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
26O | A-CO2C2H5 | Schaum | Rf 0.5 (Kieselgel,; CH.OH, CH0Cl0 1:9) J l * | |
261 | O J^N-CH2- | A-CO2CH2C6H5 | Schaum | 60.96 6.79 2.36 (61.15 6.72 2.A6) |
262 | CF3CO2(CH2)^- (1) | A-CO2C2H5 | Schaum | Rf 0.25 (Kieselgel; CH OH, CH Cl,, 10:90) Λ Δ ί |
263 | C,HcCH0OCONH- 6 5 2 | A-CO2C2H5 | Feststoff F. 175-177°C | 58.16 6.98 5.60 (58.28 6.93 5.67) |
264 | C6H5SO2NH- | A-CO2C2H5 | Schaum | Rf. 0.A5 (Kieselgel; CH,0H, CH0Cl0, 10:90) 5 λ Ζ |
265 | C,H-CH0CONH- O -> 2 | A-CO2C2H5 | Schaum | Rf 0.3 (Kieselgel; CH OH, CH Cl0 10:90) |
C, H,CH0NHCONH- |
(D unter Verwendung des Esters von Beispiel 214
Beispiel No. | R5 | -CO2R4 | isolierte Form | .Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
26ο | CH3(CH2) .,SO2NH- | ''-Ct2C2Il5 | Feststoff F. 159-162°C | 55.02 8.13 5.89 (54.76 7.88 6.08) |
267 | 6 5 2 2 | A-CO2C2K5 | weißer Feststoff F- 161-164°C | 59.12 7.13 5.69 (59.03 7.13 5.51) |
266 | CH2CH„ C,H,CH0OCONCH0- o _) 2 Z | 4-CO2C2H5 | Öl (0.1 CH2Cl2) | 64.30 8.02 5.10 (64.82 7.89 5.20) |
269 | CH2CH3 U \c0NCHo- ^O | 4-CO2C2H5 | Schaum | Rf 0.4 (Kieselgel; CHOH, CH Cl 10:90) |
270 | CH0CH, I 2 3 CH3SO2NCH2- | 4-co„r2::5 | Öl | Rf. 0.45 (Kieselgel; CH OH. CH Cl 10:90) |
Beispiel No. | R5 | -CO2R4 | isolierte Form | Analyse: % (Theorie in Klammern) CHN |
271 | CH3 C,HcCH.0C0NH-CHCHo- 0 J Z Z Diästereoasr A | 4-CO2C2H5 | Öl (1.0 H2O) | 63.44 7.79 4.47 (63.48 8.08 5.11) |
272 | C "CH0OCONh-CHCH0- b j Z Z Dlastereomer B | 4-CO2C2H. | Gummi (0.75 H2O) | 64.29 7.79 4.62 (64.00 8.06 5.15) |
273 | f, CH OCONH-CHCH2- Diastereomer A | 4-CO2C2H5 | Schaum | 60.94 8.49 5.97 (60.77 8.43 6.17) |
274 | i CII3OCONh-CHCH2- Diastereomer B | 4-CO2C2H5 | Schaum | Rf 0.3 (Kieselael; CH OH:CH Cl 5:95) * ί Δ |
Beispie] No. | R5 | -CO2R4 | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
275 | CH CH, ! 2 3 C-H1-CH-OCONH-CH- DJ Z | 4-CO2C2H5 | Schaum | 65.25 7.40 4.77 (65.63 7.98 5.28) |
276 | C-H1-CONuCH-- O -> Z | 4-CO2C2H5 | Feststpff F. 167-168°C | 66.08 7.77 5.73 (66.08 7.68 5.93) |
277 | CH-CONHCH.>- | 4-CO2C2H5 | Schaum | 61.71 8.57 6.73 (61.44 8.35 6.83) |
2 78 | CH3(CH2)2SO2NHCH2- | 4-CO2C2H5 | Schaum (0.5 H2O) | 54.66 8.03 5.73 (54.64 8.13 5.79) |
279 | C-H1-SO-NHCH0- OjZ Z | 4-CO2C2H5 | Schaum (1.0 H2O) | 57.16 6.98 5.34 (57.02 7.27 5.31) |
280 | CH3CU2SO2CH2- | 4-CO2C2H5 | Gummi | 56.61 8.13 2.87 (56.60 7.92 3.14) |
281 | NH2CH2- | 3-CO2C2H5 | Öl | Rf 0.4 (Kieselqel; CH Cl CH OH, CH3CO2H, 80:20:1) |
Beispiel No. | R5 | -CO2R4 | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
282 | CF3SO2NH- | 4-CO2C2H5 | Feststoff F. 117°C | 46.77 6.36 5.56 (46.90 6.01 5.76) |
283 | CF SO NHCH - | 3-CO2C2H5 | Feststoff F. 176-177eC | 47.62 5.96 5.59 (47.99 6.24 5.60) |
284 | CH3(CH^)9SO2NH- | 3-CO0CH,. / ^. j | Schaum | 54.22 7.94 5.93 (54.76 7.88 6.08) |
285 | C6H5SO2NHCH2- | 3-CO2C2H5 | Schaum (0.25 H2O) | 58.73 6.89 5.50 (58.51 7.17 5.46) |
286 | 3-CO2C2H5 | Schaum | 53.08 6.96 7.60 (53.02 6.86 7.73) | |
287 | N^ ^-SO2IMHCH2- 0 CH, | 3-CO2C2H5 | Schaum | 54.43 7.06 8.44 (54.63 7.07 7.96) |
288 | C, H ,.CONHCH0- | 3-CO2C2H5 | Schaum (0.375 H2O) | 65.02 7.67 5.43 (65.14 7.67 5.84) |
Beispiel No. | X3^SO2Nh-CH7- | -CO2R4 | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
289 | CH jO -<f~V SO2NHCH2- | 3-CO2C2H5 | Schaum (0.375 H2O) | 52.91 6.39 5.28 (52.97 6.72 5.39) |
290 | CH CH=CHCH - | 3-CO2C2H5 | Schaum | 58.24 7.08 5.22 (57.97 7.11 5.20) |
291 : | CH3O(CIi2) 2OCH2- | 3-CO2C2H5 | Schaum (O.25 H2O) | 66.18 8.67 3.66 (66.38 8.99 3.52) |
292 | CH3O(CJI2) .,OC^- | 3-CO2C2H5 | Schaum | 62.19 9.00 3.32 (61.80 8.72 3.28) |
293 | 0- | 3-CO2CH2C6H5 | Schaum | 67.55 8.71 2.73 (68.23 8.68 2.57) |
294 | CH3-C=C-CH2- | 3-CO2C2H5 | Schaum | 64.07 8.77 3.79 (64.52 8.62 3.42) |
295 | CH -C=C-CH - J | 3-CO2C2K5 | Schaum (0.5 H2O) | 65.80 8.35 3.80 (65.97 8.56 3.50) |
296 | 3-CO2CH2C6H5 | Glas (0.6 H2O) | 69.86 7.55 3.25 (69.83 7.86 3.02) | |
Beispiel No. | R5 | -CO2R4 | isolierte Form | Analyse, %. (Theorie in Klammern) CHN |
297 | O | 3-CO2C2H5 | Schaum | 68.00 8.89 3.43 (68.71 8.89 3.34) |
298 | ο- | 3-CO2C2H5 | Öl | 67.25 9.01 3.27 (67.78 9.15 3.43) |
299 | C6H5CH2O(CK2)4- | 3-CO2C2H5 | • Öl | Rf. 0.18 (Kieselqel; CH9Ci9, Ether 1:1) ^ * |
300 | CH2-CH-CH2- | 3-CO2C2H5 | Öl | 66.08 8.76 3.56 (66.46 8.76 3.69) |
301 | ο- | 4-CO2CH2C6H5 | Gummi | 68.05 7.56 3.08 (68.76 7.91 2.97) |
302 | CH- CH3NHCO-V^ y | 4-CO2C2H5 | 0.125 CH2Cl2 | 65.76 8.07 5.62 (65.52 7.75 5.64) |
Beispiel No. | R5 | -CO2K4 | isol erte Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
303 | Cr | 4-CO2C2H5 | Gurrmi | direkt für Beispiel 370 verwendet |
304 | α | 4-CO2C2H5 | Gummi | Rf 0.6 < Kieselqel ; (CH Cl , CH OH, 'CH„CO H. 80:20:1) J " z |
305 | CH3OCH2CH- CU3 | 4-CO2C2H5 | Gummi | Rf 0.65 (Kieselqel; (CH Cl,, CH OH, CH CO H, 90:10:1) J J * |
306 | CH3(CH2)3CO2(CH2)A- | 4-CO2CH2C6H5 | (0.25 H2O) | 68.35 8.81 2.70 (68.35 8.51 2.49) |
307 | C6H5CH2- | 4-C0„CHoC.H,. ί 2 6 5 | Gummi | Kf 0.5 (Kieselqel; Diethylether) |
308 | t>CH2- | 3-CO2C2H5 | Gummi | 66.70 9.08 3.41 (67.14 8.96 3.56) |
RO C-CH-CH
CONH
Beispiel No. | R5 | R | isolierte Form | Analyse; % (Theorie 'n Klammern) CHN |
309 ι | CH3O(CH2)2- | C6H5CH2- | Gummi (0.5 H2O) | 66.53 8.03 2.98 (66.60 8.38 2.99) |
310 | CH3CH2CH9- | C6H5CH2- | (0.5 H2O) | 69.13 8.37 2.86 (69.00 8.46 3.10) |
311 | CH3CaCCH2- | C2H5- | Guirmi | 66.87 8.75 3.56 (67.49 8.49 3.58) |
312 | CH3C-CCH2- | C6H5CH2- | Feststoff F. 107-100C (0.5 H2O) | 70.28 7.74 3.03 (70.10 7.85 3.03) |
313 | CH2-CHCH2- | C2H5- | Feststoff F. lll-il3°C | 66.20 8.78 3.49 (66.46 8.76 3.69) |
314 | O | C2H5- - | Schaum (0.75 H2O) | 66.62 8.87 3.32) (66.56 8.96 3.23) |
27383f
- 103 Beispiel 315
grogansäure
3- {l-/"(cis-4-Benzyloxycarbonyl-cyclohexyl Jcarbamoyl/cyclopentylj 2-(methoxymethyl)propansäure (390 mg, 0,88 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (25 ml) und Wasser (10 ml) gelöst und mit 5 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator (100 mg) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 3,45 bar 3,5 h gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, was einen gelben Gummi ergab. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) aufgenommen und in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (3 χ 20 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Dichlormethan einer Azeotropbildung unterworfen, was das Titelprodukt als farblosen Schaum ergab (264 mg, 85 %). Analyse für.C18H29NO6.0,15 CH3Cl2
ber. : C 59,21 H 8,02 N 3,80 % gef.: C 59,02 H 7,89 N 3,73 %
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 315, ausgehend vom entsprechenden Ester, hergestellt. Die Produkte waren cis-3- und cis-4-Cyclohexancarbonsäuren.
-CO..H HO0C-CH-CH., ' " CONH
-O"
Beispiel | j | 32O | I | 321 | R5 | -CO0H | isolierte Form | Analyse; % |
No. | (Theorie in Klammern) | |||||||
CHN | ||||||||
316 | X0X.... \ 7 "-"->" | 4-CO-H | Schaum. (0.25 HO) | 62.99 8.53 3.44 | ||||
W " | (63.05 8.44 3.50) | |||||||
CH, /—\ ι | ||||||||
317 | ( Vn-CH- | 3-CO0H | Schaum (Hydrochlorid) | 61.37 8.92 5.94 | ||||
V_/ 2 | (60.94 8.74 5.91) | |||||||
318 | 4-CO0H | Schaum (1.25 Ho0) | 62.68 7.21 5.34 | |||||
T N-CH„- | 2 | (62.68 7.26 5.84) | ||||||
319 | 3-C0oH | Schaum (0.5 H_0) | 59.05 8.33 3.51 | |||||
CH0O(CU0)OOCHO- | 2 | (58.80 8.39 3.43) | ||||||
J 2 2 2 | 4-CO0H | Schaum- | 64.59 8.50 3.05 | |||||
CH-(CH0)-CO-(CH-).- | 2 | (64.20 8.84 3.00) | ||||||
3 2 3 2 2 4 | 4-C0oH | Feststoff; F. 164-1650C | 66.61 7.56 3.57 | |||||
C.H,CH,- | 2 | (0.75 H2O) | (66.56 7.90 3.38) | |||||
b 5 2 |
3- {!-/"( eis-4-Ethoxycarbonyl -cyclohexyl Jcarbamoyl/cyclopentyl) 2-(cyclohex-2-enyl)propansäure (185 mg, 0,441 mMol) wurde in abs. Ethanol (50 ml) gelöst und bei 3,45 bar über 5 % Palladiumauf-Tierkohle (10 mg) als Katalysator hydriert. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Dies ergab die Titelverbindung als farblosen Gummi (180 mg, 97 %). Analyse für C24H39NO5-H3O ber. : C 65,57 H 9,39 N 3,18 %
gef.: C 65,56 H 9,05 N 3,31 %
3-ili/icis-^-CarboxYcyclohexyllcarbamoyl^cyclogentylj-2-(^2-ethoxYethYl) P.rogansäure
3-{l-/(cis-4-Benzyloxycarbonyl-cyclohexylJcarbamoyl/cyclopentyl} 2-(2-ethoxyethyl)propansäure (225 mg, 0,476 mMol) wurde in 1,4-Dioxan (20 mi), Ethanol (4 ml) und Wasser (6 ml) gelöst und mit In Natriumhydroxidlösung (2,4 ml, 2,4 mMol) behandelt. Nach 20 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung auf das halbe Volumen eingeengt, mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetot (3 χ 20 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, was das Titelprodukt als farblosen Schaum ergab (161 mg, 88 %).
Analyse für C,. Η,,ΝΟ^ . 0, 2 H_0 ber.: C 62,06 H 8,69 N 3,62 %
gef. : C 61,89 H 8,29 N 3,62 %
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 323, ausgehend vom entsprechenden Ester, hergestellt.
R5
HO2C-CH-CH2 CONH
Beispiel No. | R5 | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammer: C H | 8.50 8.71 | ι) N |
324 | CH3O(CH2)3- | Schaum (0.3 H3O) | 61.78 (61.77 | 8.46 8.33 | 3.51 3.60) |
325 | CH3O(CH2)2OCH2- | weißer Feststoff F. 117-9°C | 60.23 (60.13 | 7.32 7.63 | 3.31 3.51) |
326 | Schaum (0.75 H3O) | 63.43 (63.52 | 7.51 7.36 | 6.47 6.74) | |
327 | N—V | Schaum (0.7 H2O) | 60.90 (60.70 | 8.52 8.35 | 10.30 10.Ii) |
328 | CH2-CIi-CH2- | Schaum (0.25 HJD) | 64.14 (64.11 | 7.99 7.81 | 4.13 3.94) |
329 | CH3COCH2- | Schaum (0.12 CH-Cl2) | 60.77 (^0.81 | 3.31 3.71) |
Beispie] No. | κ5 | \_J ZJ | r ch2- | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN | 6.65 7.72 | 7.88 7.85) |
340 | O- »2 | - | Schaum (3 η 0) | 60.71 (60.54 | 7.05 7.26 | 6.33 6.37) | |
341 | CH3CeC-CH2- | Schaum (0.5 H-O) (0.3 CH^Cl2J | 60.67 (60.99 | 8.13 8.04 | 3.98 3.85) | ||
342 | 0- | Feststoff; F. 196-8°C | 65.98 (66.09 | 8.51 8.52 | 3.43 3.55) | ||
343 | OCH- I 3 | Feststoff (0.2 H2O) | 66.85 (66.88 | ||||
I ^6H5-CH- | 7.77 7.71 | 3,10 3.25) | |||||
344 i | Feststoff; F. 167-8eC | 66.75 (66.80 |
Reispiel No. | κ5 | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) C II N | 7.97 8.22 | 7.J9 6.18) |
345 | C,HCCH.-N-CH-- OdZ ί | Schaum (0.5 H2O) | 66.65 (66.20 | 8.15 7.99 | 5.94 6.31) |
346 | CH3O(CH2)2NHCOCH2- | Schaum (0.5 H-O, 0.1 CH2Cl2) | 57.38 (57.08 | 8.04 7.51 | 5.60 6.04) |
347 | 0 NCOCH2- | Schaum (0.3 CH2Cl2) | 58.05 (57.73 | 7.55 7.21 | 2.72 3.15) |
348 | CH3SO2(CH2) 2- | Schaum (1.5 H2O) | 51.37 (51.34 | 8.57 8.73 | 3.46 3.57) |
349 | HO(CH2)^-(1) | Schaum (0.5 H2O) | 61.05 (61.20 |
(1) unter Verwendung des Esters von Beispiel 133
co
Beispiel No. | R5 | isolierte Form | (Theorie C | Analyse; % in Klammern) Ii | N |
350 | C, H,CH-OCONH- 6 5 Z | weißer Feststoff F. 158-162°C (0.1 CH CJ, 0.25 H_0) | 61.16 (61.13 | 7.07 6.96 | 5.87 5.92) |
351 | C,HCSO„NH- Oj JL | weißer Feststoff F. 211-213°C | 56.86 (56.63 | 6.50 6.48 | 5.99 6.01) |
352 | C,H1-CH0CONH- Oj λ | v;eißer Feststoff F. 177-1800C | 65.22 (64.84 | 7.38 7.26 | 6.21 6.30) |
353 | C1-K1-CH-NHCONH- OJ ί | weißer Feststoff F. 176-180eC (1.25 Ho0) | 59.98 (59.80 | 7.18 7.42 | 8.55 8.72) |
354 | CH3(CH2)2SO2NH- | weißer Feststoff | 52.49 (52.76 | 7.57 7.46 | 6.29 6.48) |
355 | C,H,CH-SO0NH- OJZ ί | weißei Feststoff F. 187-191°C | 57.27 (57.48 | 6.94 6.71 | 5.66 5.83) |
CH-CH- I | |||||
356 | C, H ,.CH-OCONCH0- OJZ Z | Schaum | 64.48 (64.52 | 7.65 7.62 | 5.49 5.58) |
Beispiel No. | /Γ\ ι"2™3 (/ ^)-CONCH2- | isolierte Form | (Theorie C | Analyse; % in Klaimiern) H N | 5.98 5.92) |
357 | CH2CH3 CH3SO2NCH2- | Schaum (0.125 CH2Cl2) | 61.48 (61.24 | 7.31 7.?0 | 5.86 6.27) |
358 | CH. I 3 C,HcCHo0C0NH-CHCHo- OiaeCereonier A | Schaum (0.2 CH3CO2C2H5) | 53.40 (53.79 | 7.69 7.67 | 5.11 5.39) |
359 | C^H4-Ch0OCONH-CHCH0- Dlaetareomer B | Schaum (0.1 CU Cl 0.5 H2O) | 62.69 (62.58 | 7.58 7.60 | 5.26 5.46) |
360 ι | Schaum ! (0.6 H2O) | 62.88 (63.16 | 7.45 7.70 | ||
CO CX.
Beispiel No. | R5 | ι"3 | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN | 8.23 7.77 | 5.81 6.26) |
CH3OCONH-CHCh2- Diaatereotuei Λ | 7.89 7.77 | 6.15 6.26) | ||||
361 | CH OCONH-CHCH2- DiaeCereoraer B | Schaum (0.25 CH2Cl.,) | 57.06 (57.00 | |||
362 | CH0CH. I | Schaum (0.25 CH2Cl2) | 57.09 (57.00 | 7.56 7.77 | 5.06 5.29) | |
C, H ,.CH0OCONH-CH- | 7.38 7.20 | 6.85 5.92) | ||||
363 | C,H,C0NHCHo- OD Z. | Schaum (0.1 CH CO C_H , i.o H2d) Δ ι 5 | 62.48 (62.16 | 8.24 7.71 | 6.98 6.63) | |
364 | CH3CONHCH2- | Feststoff; F. 89-93°C (0.16 CH-Cl- 0.08 CH-CO C-H_ 0.4 H2Oi λ l 5 | 62.05 (62.18 | |||
365 ί ι | Feststoff; F. 51-53°C (0.1 CH-Cl- 0.5 CH CO2HJ | 57.17 (57.34 | ||||
Beispiel No. | κ5 | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN | 8.01 7.77 | 6.13 6.03) |
366 | CH3(CH2)2SO2NHCH2- | Schaum (0.1 CH.CO C H 0.5 H2O) Λ * | 52.73 (52.76 | 6.77 6.87 | 5.51 5.62) |
367 | C, H ,.SC0NHCH0- | Schaum (1.0 H3O) | 55.70 (55.41 | 7.68 7.55 | 3.14 3.22) |
368 | CH3CH2SO2CH2- | Schaum (0.2 CH3CO2C2H5) | 54.44 (54.65 | 6.15 5.96 | 5.58 5.76) |
369 | CF3SO2NH- | Schaum iO.375 CU3CO2C2H5) | 45.78 (45.69 | 8.01 8.19 | 3.71 3.62) |
370 | ο- | Schaum | 62.59 (62.97 | 7.31 7.25 | 5.47 5.84) |
371 | CH NHCQ | Schaum | 63.17 (63.21 | 8.16 8.14 | 3.38 3.53) |
372 | Schaum (0.25 CH3CO2H) | 61.90 (62.10 | |||
Cr-- |
Beispiel No. | K5 | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN | 8.00 3.35 | 3.07 3.18) |
373 | α | Schaum (H2O. 0.15 CH3CO2C2H5) | 58.38 (58.88 | ||
9.11 8.70 | 3.39 3.61) | ||||
374 | CH OCH2CH- | Schaum (0.25 H2O) | 62.01 (61.91 |
HO C-CH-CH
"CONh
Beispiel Ko. | R' | NH2C2- | isolierte | Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN | 8.53 8.37 | 7.87 8.02) |
375 | CF3SO2NHCH2- | Feststoff; F. (0.5 H2O) | 197-2000C | 58.65 (58.43 | 5.62 5.76 | 5.69 5.93) | |
376 | CH3(CH2,2SO2»„- | Feststoff; F | . 1O7-1O9°C | 45.73 (45.75 | 7.72 7.46 | 6.26 6.48) | |
377 | C6H5SO2NHCH2- | Feststoff; F | . 163-165°C | 52.90 (52.76 | 6.71 7.06 | 5.61 5.16) | |
378 | Schaum (1.0 0.5 CH3CO | H2O; | 55.74 (55.33 |
Beispiel No. | R5 | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN | 7.49 7.33 | 5.71 6.18) |
379 | C,K,CONHCU-- O 3 ί | Schaum (0.5 H2O) | 63.58 (63.56 | 8.88 8.55 | 3.58 3.83) |
380 | D^CH2- | Peststoff | 64.38 (65.72 | 6.39 6.29 | 7.45 7.83) |
381 | N ^V-SO2NHCH.,- H3C^-5 | Schaum (0.25 CH2Cl2) | 49.56 (49.77 | 6.40 6.48 | 7.88 8.08) |
382 | Λ- N >-SO2NHCH2- O ^~CU | Schaum (0.25 CH2C]2) | 51.09 (51.31 | 8.52 8.55 | 3.84 3.83) |
383 | CH CH=CHCH - | Gummi | 65.86 (65.73 | 8.22 8.26 | 3.40 3.58) |
384 | O- | Schaum (0.5 H2O) | 61.24 (61.52 | 8.37 8.02 | 4.02 3.67) |
385 | CH3CsCCH2- | Schaum (0.5 H-O, 0.1 CH2Cl2, 0.1^CH3CO2C2H5) | 63.13 (63.17 |
Beispiel No. | κ5 | isolierte Form | Analyse; % (Theorie in Klanmem) C Ii N | 8.42 8.30 | 3.52 3.45) |
386 | O | Schaum | 65.56 (65.75 | 8.92 9.10 | 3.14 3.51) |
387 | O | Schaum (0.5 H2O) | 66.24 (66.30 | 8.51 8.68 | 3.53 3.64) |
388 | O | Schaum (O.06 CH2Cl2) | 64.89 (65.78 | 8.17 8.35 | 3.99 3.94) |
389 | CH2-CHCH2- | Schaum | 63.95 (64.11 | 6.28 6.31 | 5.46 i.65) |
390 | O-¥-,- | Schaum (0.5 H2O) | 50.76 (50.89 | 6.95 6.71 | 5.10 5.49) |
391 | H O-^~\-SO MHCH - | Schaum | 56.69 (56.46 |
- 117 Beispiel 392
3- {l-/(cis-3-'Jthoxycarbonylcyclohexyl)carbamoyl/cyclopentyl} - 2- ( ^.-benzyloxybutyl) propansäure (742 mg, 1,48 mMol) wurde in abs. Ethanol (10 ml), enthaltend 10 % Palladium-auf-Kohle (74 mg) als Katalysator, gelöst und die Mischung bei 3,45 bar 20 h bei Raumtemperatur hydriert. Weiterer Katalysator (70 mg) wurde zugefügt und die Mischung weitere 4,5 h unter denselben Bedingungen hydriert. Die Lösung wurde filtriert, das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand 6 Mal mit Dichlormethan einer Azeotropbildung unterworfen. Das rohe Produkt wurde in Ethylacetat (50 ml) aufgenommen und in gesättigte Natriumbicarbonatlösung (2 χ 50 ml) extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit 2n Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und das Lösungsmittel abgedampft,- was die Titelsäure als farblosen Schaum (556 mg, 92 %) ergab. Dieses Produkt wurde in Ethanol (15 ml) gelöst, und es wurde eine Suspension aus Calciumhydroxid (71 mg) in Wasser ( 3 ml ) zugefügt. Die Mischung v/urde bei 300C 45 min gerührt, dann filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, über MgSO. getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether zerrieben und unter Vakuum bei 700C 2 d getrocknet, was das Calciumsalz als weißen Feststoff ergab; F. 116-1200C. Analyse für C44H72N3O12Ca ber.: C 61,37 H 8,43 N 3,25 %
gef.: C 61,30 H 8,32 N 3,61 %
3-(l-/(cis-5-Methoxycarbonyl-cis-2-methyl-cyclohexyl)carbamoyl/-cyclopentyl}-2-(2-methoxyethyl)propansäure-benzylester (630 mg, 1,29 mMol) in Ethanol (20 ml) und Wasser (15 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 h über 5 % Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator (200 mg) bei 3,45 bar Druck hydriert. Die Suspension wurde durch eine kurze Avicel-Säule filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der als Gummi erhaltene Monoester (490 mg) wurde in In Natriumhydroxid (5 ml) gelöst und die Lösung
27.183
- 118 -
mit Ether gewaschen. Die Etherwaschmaterialien wurden mit Wasser extrahiert und die kombinierten wässrigen Lösungen bei 4O0C unter vermindertem Druck auf 5 ml eingeengt, worauf sie bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen wurden.
Die erhaltene klare Lösung wurde mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingeengt und ergab die geforderte Disäure als Schaum (411 mg, 83 %)
Analyse für C20H33NO6.0,25 H3O ber. C 61,91 H 8,70 N 3,61 %
gef. C 61,95 H 8,58 N 3,&ϋ %
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 393, ausgehend vom entsprechenden Ester der Formel (V), worin R13 Benzyl ist und R14 Methyl oder Ethyl ist, hergestellt.
HO2C-CH-CH2
CO-NH
CO3R
Beispiel No. | R5 | 2 | Analyse; % (Theorie in Klammern) CHN |
394 | W, | 66.06 9.18 3.62 (66.11 . 9.25 3.67) | |
395 | CH3(CH,)2- | 65.36 9.09 3.78 (65.37 9.05 3.81) | |
396 | CH3(CH2)2- | sr | 65.10 9.14 3.55 (65.37 9.05 3.81) |
I I "ΪΟ7 /"1UH /PU \ » J7/ ^fI-U- ^L-Πλ/ λ" | 62.02 8.80 3.38 m (62.04 8.73 3.45Γ ; |
(1) 0,5 Hydrat
- 119 -
Beispiel | R5 | \ m3,R | III/ | fco | HO | 4 | I | Analyse; | C | 9 | % | N |
No. | \~B€02I | >- | I I | (Theorie ir | .21 | 8 | ι Klanmern) | 3.35 | ||||
Γ | ^ 2 | .45 | 8 | H | 3.52) | |||||||
398 | CH-O-(CH,),- | 2^ | 63 | .03 | 8 | .00 | 3.16 | |||||
J Il | (63 | .68 | .87 | 3.32) | ||||||||
399 | CH3O-(CH2)2- | 3 | 60 | 8 | 78 | |||||||
(59 | 89 | 8 | 59 | 3.16 | ||||||||
C2H5 | 85 | 8. | 3.55) | |||||||||
" 400 | CH-O(CHJ,- | 57 | 23 | 8. | 30 | 3.35 m | ||||||
J Li | (57 | 23 | 9. | 18 | '..5O) u; | |||||||
401 | CH-C(CHJ, | 57 | 86 | 9. | 09 | 3.37 | ||||||
j Il | (57. | 11 | 10 | 3.67) | ||||||||
402 | CH-(CHJ,- | 64. | 8. | 21 | ||||||||
j lc | (66. | 41 | 8. | 25 | 3.30 3.52) U; | |||||||
37 | ||||||||||||
403 | HO(CHJ,- | 60. | 39 | |||||||||
(60. | 76 | |||||||||||
(1) Hemihydrat
(2) 0,8 H2O
- 120 Beispiel 404
2^3-jl-^cis-^-carboxy-cYclohexYl ) carbamoyl./-
2-(4-Azidobutyl) -3- {1-/Ίeis-4-benzyloxycarbony I-cyclohexyl)-carbamoyl/cyclopentyl) propansäure-t-butylester (2,73 g, 5,11 mMol) in Tetrahydrofuran (150 ml) und Wasser (75 ml) wurde mit 5 % Pailadium-auf-Kohle-Katalysator (250 mg) bei Raumtemperatur unter Wasserstoff bei 3,45 bar 2,5 h gerührt. Nach dieser Zeit wurde der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Diethylether (3 χ 50 ml) zerrieben, was das Titelprodukt als farblosen Feststoff (1,45 g, 65 %) ergab. F. 186-900C (u.Zers.)
Analyse für C24H43N3O5.0,33 H3O ber.: C 64,83 H 9,67 N 6,30 %
gef.: C 64,TO H 9,69 N 5,92 %
2-(4-Aminobutyl)-3- (l-/( cir-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl/-cyclopentyl] propansäure-t-butylester (280 mg, 0,64 mMol) wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst und mit Triethylamin (152 mg, 1,51 mMol) und Essigsäureanhydrid (78 mg, 0,76 mMol) behandelt. Nach 20 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst, mit In Salzsäure (50 ml) und Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem farblosen Schaum eingeengt. Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit einer Mischung aus Methanol und Dichlormethan (1:19 bis 1:4 Vol.) und Einengen der entsprechenden Fraktionen ergaben das Titelprodukt als farblosen Schaum (273 mg, 8 9 %)
Analyse für C36H44N3O5-O^ CH3Cl3
ber.
gef.
Beispiel 406 CYclgDentyl]_propansäure
C | 60 | /10 | H | 8 | /57 | N | 5, | 27 |
C | 60 | ,09 | H | 8 | ,68 | N | 4, | 99 |
- 12 1-
2-(4-Aminobutyl)-3-{l-/(cis-4-carboxy-cyclohexyl)carbamoyl/-eyelopenty]}propansäure-t-butylester (1,0 g, 2,28 mMol) wurde in Trifluoressigsäure (8 ml) bei O0C gelöst. Nach 3 d bei dieser Temperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Dichlormethan (3 χ 50 ml) einer Azeotropbildung unterworfen. Das erhaltene braune Öl wurde mittels Durchgang durch ein Ionenaustauscherharz (Bio-Rad AG 50W-X8, 30 ml) unter Eluieren mit Pyridin und Wasser (3:100 Vol.) gereinigt, und die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt und ergaben das Titelprodukt als farblosen Schaum (700 mg, 80 %). Analyse für C20H34N3O51O,! C5H5N-O^ H3O
ber.: C 62,21 H 8,94 N 7,43 %
gef.: C 61,97 H 9,08 N 7,69 % Beispiel 407
eye1 openty I]-propansäure
2- ( 4-Acetamidobutyl ) -3- {l-/"( eis-4-carboxy-cyclohexyl )carbamoyl/-cyclopentyl}propansäure-t-butylester (270 mg, 0,58 mMol) wurde in Trifluofessigsäure (4 ml) bei 00C gelöst. Nach 20 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und das erhaltene Öl mit Dichlormethan (3 χ 20 ml) einer Azeotropbildung unterworfen. Das Öl wurde in Ethylacetat (20 ml) aufgenommen und mit Wasser (7 χ 20 ml) gewaschen, bis die Waschmaterialien neutral waren. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in gesättigter Natriumcarbonatlösung (20 ml) gelöst, mit Ethylacetat (2 χ 20 ml) gewaschen, mit 2n Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat (3 χ 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran einer Azeotropbildung unterworfen und ergab das Titelprodukt als farblosen Schaum (110 mg, 45 %) .
Analyse für C00H^N0O,. .C .Ho0 ber.: C 62,88 H 8,93 N 5,64 % 2.2. Jb 2. b 4Ü
gef. : C 62,58 H 8,71 N 5,27 % Beispiel 408
3- {!-/"(cis-4-Carboxycyclohexyl jcarbamoyl/cyclopentyl) -2-{ 1-benzylimidazol-2-ylmethyl)propansäure (Beispiel 147) (800 mg, 1,5 miMol ) in wässrigem Ethanol (80 ml, 1:1 Vol.) wurde 7 h
- 122 -
bei 2 bar Druck über 5 % Pal ladium-auf-Tierkohle (400 mg) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Produkt wurde in In Natriumhydroxid (6 ml) gelöst und auf ein Kationenaustauscherharz (Dow, AG 50W-X8) aufgenommen. Elution mit wässrigem Pyridin in von 0 auf 5 % ansteigender Konzentration und Einengen des Eluens ergaben die Titeldisäure als weißen Schaum (270 mg, 34 %)
Analyse für C30H39N3O^H3O ber.: C 58,66 H 7,63 N 10,26 %
gef. : C 58,76 H 7,50 N 10,18 %
3- {l-/"(eis-4-Benzyloxycarbonyl-cyclohexyl) carbamoyl/cyclopentylj-2-/2-(2-thiazolylcarbamoyl)ethyl/propansäure-benzylester (120 mg, 0,18 mMol) und Anisol (121 mg, 1,1 mMol) wurden in Dichlormethan (2,5 ml) gelöst. Eine Lösung aus Alumini'imchlorid (149 mg, 1,1 mMol) in Nitromethan (2,5 ml) wurde bei O0C unter Stickstoff zugefügt. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen, filtriert und das wässrige FiI-trat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Lösung wurde mit festem Natriumchlorid gesättigt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na_SO.) und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, was die Titelverbindung lieferte (50 mg, 58 %). Rf. 0,4 (Kieselgel; CH2Cl3, CH3OH, CH3CO3H, 90:10:1).
Beispiel 410 2-Amino-3;;f l;^
2-Ben zyloxycarbonyl amino-3- (l-/"(cis-4-carboxy-cyclohexyl )carbamoyl/cyclopentyl} propansäure (260 mg, 0,56 mMol) wurdr in einer Mischung aus Ethanol (20 ml) und Wasser (2 ml) gelöst und bei 2 bar und Raumtemperatur 3 h hydriert. Filtration durch Arbacell und Abdampfen dos Lösungsmittels ergaben ein rohes Produkt, das in Methanol gelöst, filtriert wurde; das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan gewaschen und unter Vakuum getrocknet und ergab die Titelverbindung als Creme-Feststoff (33 mg, 18 %).
Analyse für Cn,HoiN„Or.O,2 CH OH.1,0 H-O
16 26 ί. 5 J I
ber.: C 55,46 H 8,27 N 7,99 % gef.: C 55,72 H 8,00 N 7,65 %
3-(1-/"(^CiS-4-Carboxy-cvclohexyllcarbarnoyl^cyclogenty_ 1^-2-^*2-
3-{l-/(cis-4-Carboxy-cyclohexyl)carbamoyl/cyclopentylJ-2-/2-(methoxy) ethoxymethyl./propansäure (0,80 g, 2 mMol) wurde in trockenem Dichlormethan (15 ml) gelöst und mit Trimethylsilyljodid (1,4ml, 10 mMol) bei 00C unter Stickstoff behandelt. Nach 6 h bei 00C wurde das Reaktionsmaterial in eiskaltes verdünntes Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert. Der erste Extrakt enthielt Ausgangsmaterial, der zweite und dritte Extrakt wurden kombiniert, mit verdünntem Natriumthiosulfet gewaschen, getrocknet (Na SO.) und zu einem orangefarbenen Öl eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan einer Azeotropbildung unterworfen und mit Dichlormethsn gewaschen und ergab die Titelverbindung als glasigen Schaum (0,22 g, 29 %)
Analyse für C19H31NO7-Cl CH2Cl2^O,25 H3O
ber.: C 57,58 H 8,02 N 3,52% gef.: C 57,24 H 8,07 N 3,42 %
Iz £l-/"lcis-4 iCavboxycyclohexyllcarbamoy^1 ./eye löge nt zlz=.ÜY.li.zZ Z
Hexamethyldisilan (1,78 g, 12,19 mMol) und Jod (2,8 , 11,05 mMol)wurden bei 650C unter Rühren und unter Stickstoff 1 h erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und Cyclohexen (30 ml, mMol), gefolgt von 3-{l-/( cis-4-Benzyloxycarbonyl-cyclohexyl)-carbamoyl/cyclopent-3-enyl} -2-propylpropansäure-benzylester (1,78 g, 3,35 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (30 ml), wurde zugefügt; die Mischung wurde bei 65 bis 700C gerührt, wobei der Reaktionsverlauf durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wurde. Nach 18 h wurde Tri^.ethylsilyl jodid (2,0 g, 10,05 mMol)zugefügt; eine weitere Zugabe (4,0 g, 20 mMol) erfolgte 24 h später. Nach weiteren 7 h wurde die Mischung abgekühlt und auf eine Mischung aus Methylenchlorid und Wasser gegossen. Die organische Phase
27353 j
- 124 -
wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit 0,ln Natriumhydroxid extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit Diethylether gewaschen, mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit nesättiger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, was die Titeldisäure als gelben Schaum ergab (1,05 g). Chromatographie an Kieselqel unter Eluieren mit Methylenchlorid, das ansteigende Anteile an Methanol (1 bis 5 Vol.-%) enthielt, ergab das reine Produkt als blaßgelben Schaum (650 mg, 55 %). Analyse für CigH?gNO .0,6 H3O ber.: C 62,99 H 8,40 N 3,87 %
gef. : C 62,69 H 8,11 N 3,99 %
Die folgenden Verbindungen wurden aus dem entsprechenden Dibenzylester nach dem Verfahren von Beispiel 412 hergestellt.
.A 5
HO2C-CH-CH2
ONH
Beispiel No
413
414
415
CH3U(CH2),
CH3U(CH2)2-
Analyse; %
(Theorie in Klammern) CHN
61.40 3.03 3.78 (61.35 7.99 3.77(1)
63.15 8.36 3.60 (62.97 8.19 3.67)
66.87 7.20 2.65
: (61.09 7.47 3.09)
(1) 0,25
ethylester
(a) 3- (l-/"(cis-4-Benzyloxycarbonyl-cyclohexyl )carbamoyl/cyclopentyl]-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansäure (0,5 g, 1,02 mMol) wurde in einer Mischung aus Acetonitril (20 ml) und Wasser (10 ml) gelöst. Eine Lösung aus Cäsiumcarbonat (1,0 g) in Wasser (10 ml) wurde züge ropft, bis der pH der Lösung etv/a 8 betrug. Die erhaltene Cäsiumsalzlösung wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Azeotropbildung mit Toluol (3 χ) und dann mit Acetonitril (4 x) von Wasser befreit. Der erhaltene blaßgelbe Schaum wurde in trockenem Dimethylformamid (40 ml) gelöst, und es wurde eine Lösung aus l-(2,2-Diethylbutyryloxy)chlorethan (232 mg, 1,12 mMol) in Dimethylformamid (1 ml) zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und Spuren von Dimethylformamid wurden durch Azeotropbildung mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit 2m Salzsäure (3 χ 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Elution mit einer Mischung aus Diethylether und Dichlormethan (9:1) lieferte den geforderten ' Diester als farblosen Gummi (355 mg, 53 %).
Analyse für C37H57NO9 ber.: C 67,35 H 8,71 N 2,12 %
gef.: C 67,53 H 8,87 N 2,23 %
(b) Das Produkt aus (a) oben (318 mg, 0,482 mMol) wurde in einer Mischung aus Ethanol (27 ml) und Wasser (3 ml) gelöst und bei 3,45 bar über 10 % Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator (30 mg) 4 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan einer Azeotropbildung (4 χ 50 ml) unterworfen und ergab die geforderte Verbindung als weißen Schaum (275 mg, 100 %) .
Analyse für C30H51NO9 ber.: C 63,24 H 9,02 N 2,46 %
gef. : C 63,60 H 9,22 N 2,46 % Beispiele 417 bis 428
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel
- 126 -
416 durch Reaktion des Cäsiumsalzes mit der entsprechenden ehlorverbinduny liergestel It. Die Produkte wurden als Schaum oder Gummi erhalten.
CH3OCH2CH OCH
CH-CH.
CONHP-/ V*
Beispiel | I | 422 | (CH | R17 | -Λ | 4 ' I | (Theorie | Analyse; | % | 2 | .53 |
No. | /-CO9CH- -/ ί\ | CH(CH3)2 | C | in Klammern) | 2 | .65) | |||||
(CH | =-/ I CH3 | 61.12 | H | 2 | .47 | ||||||
417 | ..CHJ9CHCO9CH9- | >—CO9CH- | (61.46 | 9.04 | 2 | .59) | |||||
3 2 2 2 2 | 61.92 | 8.59 | |||||||||
418 | _CH J0CHCO9CH- | Γ | (62.08 | 9.41 | |||||||
CH3-/ | 3 2 2 2i | J | 8.75 | 2 | .62 | ||||||
CH3 | -CO9CH- | 2 | .43) | ||||||||
2| | 64.63 | ||||||||||
\ / | CH3 | (64.67 | 8.09 | ||||||||
419 | CH-CH9CO9-CH- | 7.88 | 2. | 04 | |||||||
(Λ | J | 2 | 30) | ||||||||
420 | 67.08 | 2. | 60 | ||||||||
(66.98 | 7.25 | 2. | 51) | ||||||||
62.41 | 7.11 | ||||||||||
421 | (62.57 | 7.55 | 2. | 82 | |||||||
7.6C | 2. | 65) | |||||||||
60.96 | |||||||||||
(60.46 | 8.64 | ||||||||||
8.60 | |||||||||||
- 127 -
Beispie No.
.17 Analyse; %
(Theorie in Klaimiern) CHN
423
64.54 7.90 2.31
(64.67 7.88 2.43)
424
63.68
7.86 2.20
(63.71 8.11 2.32)
425
60. | 42 | 8. | 37 | 2 | .68 |
(60. | 80 | 8. | 44 | 2 | .73) |
426
CHJ,-64.21 (64.47
8.05 8.31
2.66 2.69
427
66 | .86 | 8. | 37 | 2. | 65 |
(67 | .28 | 8. | 37 | 2. | 71) |
428
CF3CH2-
54. | 80 | -y ι β | 25 | 2 | .57 |
(54. | 87 | 7. | 12 | 2 | .91) |
(1) 0,75 Hydrat (2) Monohydrat
733.11
- 128 Beispiel 429
(a) 2;|2-Methoxyethoxymethyl2-3-/l[l-9henacyloxycarbonyl2-cyc logen ty l^/progansaure-t-butyl ester
Wasserfreies Kaliumcarbonat (18,0 g, 0,130 Mol) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Phenacylbromid (13,0 g, 0,0653 Mol) und 3-(1-Carboxycyclopentyl)-2-{2-methoxyethoxymethyl)propansäuret-butylester (21,34 g, 0,0645 Mol) in trockenem Dimethylformamid (100 ml) zugefügt. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt, dann wurde der größte Teil des Lösungsmittels unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser (50 ml), In Salzsäure (3 x 50 ml) und gesättigter wässriger NaLriumbicarbonatlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter Vakuum entfernt und ergab ein Öl, das durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit einem Hexan-Ethylacetat-Gradienten gereinigt wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft; dies ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (16,0 g, 55 %). Rf (Kieselgel) 0,71 (Ethylacetat/Toluol 1:1); 0,91 (Diethylether).
(b) 2-{2-Methoxyethoxymethyl)-3-/( lighenacyloxycarbonyl)cyclo-
Trockene Trifluoressigsäure (40 ml) wurde innerhalb von 20 min unter Rühren zu einer Lösung des vorhergehenden Produktes (8,0 g, 0,0178 Mol) in trockenem Methylenchlorid (50 ml) bei 00C zugetropft. Dann wurde das Kühlbad entfernt, und es wurde 3 h weitergerührt; während dieser zeit wurde die Reaktionsmischung beträchtlich dunkel. Einengen unter Vakuum ergab ein dunkles Öl, das mit Methylenchlorid (3 χ 50 ml) einer Azeotropbildung unterworfen und in einer gesättigten wässrigen Natriumi>icarbonatlösung (100 ml) gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit Diethylether (2 χ 50 mi) gewaschen, mit konz. Salzsäure auf pH angesäuert und mit Ethylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (2 χ 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum ein-
- 129 -
geengt und ergab die Titelverbindung als blaßgelbes Öl (6,98 g, 100 %). Rf (Kieselgel) 0,89 (Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 80:20:1) .
Zu einer eiskalten Lösung des obigen Produktes (1,0 g, 2,55 mMol) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) wurden unter Rühren nacheinander 1-Hydroxybenzotriazol (0,38 g, 2,80 mMol), 1-Naphthol (1,83 g, 12 mMol), N-Methylmorpholin (0,33 g, 3,31 mMol) und 1-Ethyl-3- ( 3-diniethylaminopropyl )carbodiimid-hydrochlorid (0,64 g, 3,31 mMol) zugefügt. Nach 10 min wurde die Lösung zu einem Öl konzentriert, das bei Raumtemperatur 18 h gerührt und dann in Methylenchlorid (200 ml) gelöst wurde. Die letztgenannte Lösung wurde mit Wasser (50 ml), 2n Salzsäure (2 χ 25 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 χ 25 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (2 χ 25 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Einengen des Filtrates unter Vakuum ergab ein Öl, das durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit einem Hexan-Ethylacetat-Gradienten gereinigt wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, was den Titeldiester als Öl ergab (0,90 g, 68 %). Rf (Kieselgel) 0,57 (Ethylacetat/Hexan 1:1)
(d) 3-^"( l
Aktivierter Zinkstaub (0,9 g, 13 mMol) wurde unter Rühren zu einer Lösung des obigen Diesters (0,9 g, 1,74 mMol) in Eisessig (10 ml) bei Raumtemperatur zugefügt. Nach 18 h wurde die Reaktionsmischung filtriert und der Filterpfropf mit Eisessig (2 χ 10 ml), gefolgt von Methylenchlorid (2 χ 20 ml), gewaschen. Die kombinierte Mutterlauge und Waschmaterialien wurden unter Vakuum eingeengt und das erhaltene Öl einer Azeotropbildung, zuerst mit Toluol (3 χ 20 ml) und dann mit Methylenchlorid (3 χ 20 ml), unterworfen und in Diethylether (50 ml) gelöst. Die Etherlösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 χ 20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Einengen des Filtrates unter Vakuum ergab ein Öl, das durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Chloroform zu 5 % Methanol in Chloroform
27383 f
- 130 -
Elutionsgradienten gereinigt wurde. Einengen der entsprechenden Fraktionen ergab die Titelverbindung als Öl (0,63 g, 91 %); Rf (Kieselgel) 0,18-0,36 (Ethylacetat/Hexan 1:1). (e ) 3-jl-/( eis-4-Be^ z^loxycarbor.yl-cyclohexyl) carbamoyl/-
)prorjansäure-
Zu einer eiskalten Lösung des obigen Produktes (0,77 g, 1,92 mMol) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) wurden unter Rühren nacheinander 1-Hydroxybenzotriazol (0,29 g, 2,11 mMol), cis-4-Amino-cyc1ohexaη-carbonsäure-benzylester-p-toiuo1su1fonat (0,78 g, 1,92 mMol), N-Methylmorpholin (0,45 g, 4,42 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropylJcarbodiimid-hydrochlorid (0,48 g, 2,50 mMol) zugefügt. Nach 10 min wurde die erhaltene Lösung zu einem Öl konzentriert, das 18 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Produkt wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst und mit Wasser (2 χ 25 ml), In Salzsäure (2 χ ?5 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 χ 25 ini) und gesättigter Kochsalzlösung (2 χ 25 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Einengen des Filtrates unter Vakuum ergab ein Öl, das durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (3:2) als Eluens gereinigt wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und ergab die Titelverbindung als Öl (0,94 g, 79 %). Rf (Kieselgol) 0,20 (Ethylacetat/Hexan 2:3), 0,77 (Ethylacetat).
£zi 2z!T§ thoxyethoxymethy J12 progansäure^ I^ na ghthy lest er-
hemihydrat
Eine Lösung des obigen Produktes (0,80 g, 1,3 mMol) in 5-%igem wässrigem Ethanol wurde unter Rühren über 10 % Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator (80 mg) bei 4,1 bar und Raumtemperatur 4,5 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das FiI-trat unter Vakuum eingeengt. Die erhaltene Gruppe wurde mit Methylenchlorid einer Azeotropbildung (3 χ 20 ml) unterworien und ergab den Titelester als klebrigen weißen Schaum (0,64 g, 92 %)
Analyse für C30H39NO7-O^ H3O
ber.: C 67,39 H 7,54 N 2,62 % gef.: C 67,81 H 7,62 N 2,68 %
- 131 -
ieispiele 430 bis 433 Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 429 unter Verwendung des entsprechenden aromatischen Alkohols für die Veresterung in Stufe 429{c) hergestellt.
CH GCH„CH OCH
CH-CH.
CONH
Beispiel No. | R17 | Analyse; % (Theorie in Klammern) C H N |
430 | 65.50 8.23 2.74 (66.77 8.20 2.78) | |
431 | (CH3 )3C-// Λ— | 67.10 8.62 2.72 (67.76 8.53 2.63) |
432 | Ö | 67.75 8.07 2.67 (67.55 8.02 2.72) |
433 | 66.65 7.62 2.41 m (66.82 7.57 2.60)Ui> | |
(1) 0,75 Hydrat
- 132 Beispiel 434 3- £l i^
( a ) Herstel lung_von_cis34-BenzYloxYcarbon/\aiTiinocYclohexan-
carbonsäure
Natriumcarbonat (4,03 ς, 38 mMol) wurde in kleinen Anteilen unter Rühren zu einer Lösung aus cis-4-Aininocyclohexan-carbonsäure (10,0 g, 69 mMol) in einer Mischung aus Dioxan (80 ml) und Wasser (40 ml) zugefügt. Nach 15 min wurde eine Lösung aus Dibenzyldicarbonat (19,47 g, 68 mMol) in Dioxan (40 ml), gefolgt von Wasser (40 ml), zugetropft. Die Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt und ergab cis-4-Benzyloxycarbonylaminocyclohexan-carbonsäure als Öl (14,5 g, 75 %).
Analyse für·C15H19NO4 ber.: C 64,97 H 6,91 N 5,C5 %
gef. : C 64,88 H 6,98 N 5,13 % (b)
Zu einer eiskalten Lösung des Produktes aus Teil (a) (1,70 g, 6,13 mMol) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) wurden unter Rühre., nacheinander 1-Hydroxybenzotriazol (0,92 g, 6,77 mMol), 5-Indanol (2,0 g, 15 mMol), N-Methylmorpholin (0,80 g, 7,92 mMol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropy 1)carbodiimid-hydrochlorid (1,53 g, 7,98 mMol) zugefügt. Nach 10 min wurde die erhaltene Lösung zu einem Öl konzentriert, das bei Raumtemperatur 18 h gerührt und dann in Methylenchlorid (150 ml) gelöst wurde. Die letztgenannte Lösung wurde nacheinander mit Wasser (2 χ 50 ml)- gesättigter wässriger Natriurnbicarbonatlösung (2 χ 25 ml), 2n Salzsäure (2 χ 25 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (2 χ 25 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab ein Öl, das durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Hexan-Ethylacetat (4:1) gereinigt wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, was die Titelverbindung als weißen Feststoff (2,2C g, 91 %)
27383t
. - 133 -
ergab, der aus einer Mischung aus Diethylether und n-Pentan kri stallisiert wurde; F. 68-690C.
Analyse für C34H27NO4 ber.: C 73,26 H 6,92 N 3,56 %
gef. : C 73,30 H 7,04 N 3,43 % ( c ) eis -^Aminocyclohexancarbor.säure-S-indanYlester-
hydrochlorid"1/4 - hydrat
Eine Lösung des vorherigen Produktes (1,10 g, 2,8 mMcl) in Etha nol (50 ml) und konz. Salzsäure (3 ml) wurde unter Rühren über 10 % Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator (110 mg) bei 4t] bar und Raumtemperatur 2 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt, was die Titel verbindung als cremigen Feststoff (0,77 g, 91,5 ) ergab, der aus Hexan-Tetrahydrofuran kristallisiert wurde. F. 163-1640C. Analyse für C1-H01NO0; HCl; 0,25 H„0
1 D Z 1 Z Z
ber. : C 63,98 H 7,54 N 4,66 % gef.: C 63,86 H 7,52 N 4,70 % ) -^-/
Wasserfreies Kaliumcarbonat (10,55 g, 0,076 Mol) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 2-(2-Methoxyethoxymethyl)-3-f( cisphenacyloxycarbonylJcyclopentyl/propansäure (Beispiel 14(b), 15,0 g, 0,038 Mol) und Benzylbromid (6,53 g, 0,038 in trockenem Dimethylformamid (100 ml) zugefügt. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt, dann wurde der größte Teil des Lösungsmittels unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser (50 ml), In Salzsäure (50 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gewaschen,- dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration, gefolgt vom Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum, lieferte den Titelbenzylester als Öl (16,2 g. 88 %). Rf (Kieselgel) 0,69 (Ethylacetat/Toluol 1:1), 0,88 (Ethylacetat). (e) 3-|l-CarboxvcYglogentyl}-2-^2-methoxYethoxYmethy1^-propan-
Aktivierter Zinkstaub (5,0 g, 0,076 Mol) wurde unter Rühren zu einer Lösung des vorheriger Produktes (8,0 g, 0,0165 Mol) in Eisessiq (50 ml) bei Raumtemperatur zugefügt. Nach 3 h wurde
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die Reaktionsmischung filtriert und der Filterpfropf mit Eisessig gewaschen. Die kombinierte Mutterlauge und Waschmaterialien wurden unter Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand zuerst mit Toluol (3 χ 40 ml) einer Azeotropbildung unterworfen, dann in gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gelöst. Diese wässrige Lösung wurde mit n-Hexan (3 x 50 ml) gewaschen, mit 2in Salzsäure auf pH 3-4 angesäuert und mit Diethyl ether (2 χ 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Etherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid (2 χ 40 ml) einer Azeotropbildung unterworfen und ergab die Titelver bindung als gelbes Öl (5,15 g, 84 %). Rf (Kieselgel) 0,25-0,50 (Ethylacetat), 0,85 (Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 80:20:1)
benzylester
Zu einer eiskalten Lösung des vorherigen Produktes (0,91 g, 2,52 mMol) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) wurden unter Rühren nacheinander 1-Hydroxybenzotriazol (0,38 g, 2,74 mMol), eine Lösung aus cis-4-Aminocyclohexancarbonsäure-5-indanylesterhydrochln-id-l/4-hydrat aus Teil (c) (0,77 g, 2,52 mMol) in trockenem Methylenchlorid (20 ml), N-Methylmorpholin (0,58 g, 5,74 mMol) und l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrcchlorid (0,63 g, 3,25 mMol) zugefügt. Nach 10 min wurde di'e erhaltene Lösung zu einem Öl konzentriert, das bei Raumtemperatur 72 h gerührt und dann mit Methylenchlorid (250 ml) verdünnt wurde. Die letztgenannte Lösung wurde nacheinander mit Wasser (2 χ 50 ml/, 2n Salzsäure (2 χ 50 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 χ 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (2 χ 50 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab ein Öl, das durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieron rn.it einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (2:1) gereinigt wnrde. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, was den Titeldiester al? Öl ergab (1,40 g, 91 %). Rf (Kieselgel) 0,33 (Ethylacetat/Hexan 1:1.
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Eine Lösung des vorheriger. Produktes (1,40 g, 2,3 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde unter Rühren über 10 % Palladium-auf-Tierkohle Katalysator (140 mg) bei 4,1 bar und Raumtemperatur 18 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, das mit Methylenchlorid (3 χ 40 ml) einer Azeotropbildung unterworfen wurde und die Titelverbindung als Öl ergab (0,95 g, 81 %). Rf (Kieselgel) 0,90 (Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 80:20:1). Analyse für C39H41NO7.0,2 CH2Cl2 ber.: C 65,84 H 7,83 N 2,63 %
gef.: C 66,25 H 7,70 N 2,72 %
l^propansäure-hemi hydra t (a) Oxalylchlorid (0,26 g, 2,1 mMol) wurde unter Rühren zu einer eiskalten Lösung aus 3-(1-Carboxycyclopentyl)~2-(2-methoxyethoxymethyl)propansäure-benzylester (0,50 g, 1,37 mMol) in trockenem Methylenchlorid (10 ml), gefolgt von 1 Tropfen trockenem Dimethylformamid, zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 3,5 h gerührt, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid (3 χ 25 ml) einer Azeotropbildung unterworfen. Das so erhaltene saubere Säure chlorid wurde mit einer eiskalten Lösung aus cis-4-Aminocycloheyancarbonsäure-ethylester-hydrochlorid (0,28 g, 1,37 mMol) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) behandelt, woran sich die tropfenweise Zugabe einer Lösung aus Triethylamin (0,42 g, 4,11 mMol) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) unter Rühren anschloß. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt, dann mit Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und nacheinander mit 2n Salzsäure (2 χ 50 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 χ 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (2 χ 50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat gecrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und ergab ein Öl, das durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat (3:2) gereinigt wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert,und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und ergab 3-{l-/(cis-4-Ethoxy-
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carbonyl cyclohexylJcarbamoy'^cyclopentyl]-2-(2-methoxyethoxymethyl)propan:äure-benzylester als Öl (0,51 g, 72 %). Rf (Kiesel gel) 0,40 (Ethylacetat/Hexan 1:1).
(b) Eine Lösung des Produktes aus Teil (a) (0,50 g, 0,965 itiMol) in 5-%igem wässrigem Ethanol (40 ml) wurde unter Rühren über 10 % Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator (50 mg) bei 4,1 bar und Raumtemperatur 18 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt, was einen Gummi ergab, der mit Methylenchlorid (3 χ 40 ml) einer Azeotropbildung unter worfen und unter Hochvakuum zuu; gewünschten Ethylester als Gummi getrocknet wurde (0,41 g, 100 %).
Analyse für C32H37NO7-O^ H3O ber. : C 60,52 H 8,77 N 3,21 %
gef. : C 60,48 H 8,79 N 3,30 %
( a ) cis-^Amino-cyclohexancarbonsäure-t^butylester-h^drochlorid eis-4-Benzyloxycarbonylamino-cyelohexancarbonsäure (Beispiel 19(a), 14,5 g, 52 mMol) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und auf -78°C abgekühlt. Flüssiges Isobutylen (100 ml) und konz. Schwefelsäure (1,0 ml) wurden zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde in ein Druckgefäß eingeschlossen und sich mit Schütteln über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Überschüssiges Isobutylen wurde entlüftet, verdünnte Natriumbicarbonatlösung wurde zugefügt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether und verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat verteilt und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl (35 g) eingeengt. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit einer Mischung aus Diethylether und Dichlormethan, gefolgt von Kristallisation aus n-Pentan bei 00C,ergab den eis-4-Benzyloxycarbonylamino-cyclohexancarbonsäure-t-butylester als weiße Nadeln (3,77 g, 22 %); F. 73-74°C. Dieses Produkt wurde in Ethanol (200 ml) gelöst und bei 2,0 bar über 10 % Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator 4 h bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungs-
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mittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, was ein Öl ergab, das in trockenem Diethylether gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff auf pH 3 behandelt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet und ergab das Titelescerhydrochlorid als weißen Feststoff (2,34 g, 90 %); F. 18O0C (u.Zers. ) .
Analyse für C11H21NO2-HCl ber,: C 56,04 H 9,41 N 5,94 %
gef.: C 55,95 H 9,35 N 5,68 %
(b) 3-Jl.i/lcis^^-t-ButoxvcarbonYlcYclohexYllcarbamoy^cYclopentyl ]^-2-l^methoxYethoxYmethYJLlpropansäure-benzYl ester
Das Arninhydrochlorid aus Teil (a) (1,37 g, 5,76 mMol ) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 434(f) an den 3-(1-Carboxycyclopentyl)-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansäure-benzylester (1,98 g, 5,4 mMol) aus Beispiel 434(e) gekuppelt und ergab den Titeldiester als Öl (2,23 g, 75 %).
Analyse für C31H47NO7 ber.: C 68,22 H 8,68 N 2,57 %
gef. : C 68,39 H 8,75 N 2,37 % (c ) 3- jl -/"( cis;4-CarboxYCYcl.ohexYl2carbarnoYl^cYclogentYl}_-2-
Das Produkt aus Teil (b) oben (2,23 g, 4,09 mMol) wurde in trokkener Trifluoressigsäure (20 ml) gelöst und die Reaktionsniischung über Nacht bei 0 bis 4°C gelagert. Die Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in wässrigem Natriumbicarbonat (50 ml) gelöst und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan einer Azeotropbildung unterworfen und unter Vakuum getrocknet und ergab ein Öl, das nach Stehen kristallisierte und den Titelbenzylester als weißen Feststoff ergab (1,40 g, 70 %); F. 83-85°C.
Analyse für C37H39NO7 ber.: C 66,24 H 8,03 N 2,86 %
gef. : C 65,97 H 8,17 N 2,87 %
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3- Jl i/icis^-4 2 Ii i 21 Dimethyl propanoyl oxymethoxycarbony Hey el o-
(a) Eine Lösung aus Cäsiumcarbonat (133 mg, 0,41 mMol) in Wasser (5 ml) wurde zu einer Lösung aus 3-{l-/( cis-4-Carboxycyclohexyl) carbamoyl/cyclopentyl]-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansäurehenzylester (400 mg, 0,82 mMol) in Acetonitril (15 ml) zugefügt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Acetonitril (2 χ) einer Azeotropbildung unterworfen und ergab das Cäsiumsalz als Schaum. Dieser wurde in Dimethylformamid (2 ml) suspendiert, Chlormethylpivalat (148 mg, 0,98 mMol) wurde zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Diethylether (30 ml) wurde zugefügt und die Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Eluieren mit einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan (1:5) chromatographiert und ergab den 3- [l~/[ cis-4-(2,2-Dimethylpropanoyloxymethoxycarbonyl)cyclohexyl )carbamoyl/cyclopentylj-2-(2-methoxyethoxymethyl)-propansäure-benzylester als farblosen Gummi (510 mg, 100 %). Analyse für C33H49NO9 ber.: C 65,65 H 8,18 N 2,32 %
gef.: C 65,45 H 8,17 N 2,49 %
(b) Eine Lösung des Diesters aus (a) oben (450 mg, 0,75 mMol) in Methanol (18 ml) und Wasser (12 ml) wurde bei 3,45 bar über 5 % Palladium-auf Kohle-Katalysator (50 mg) bei Raumtemperatur 5 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und ergab den gewünschten Pivaloyloxymethylester als farblosen Gummi (265 mg, 69 %). Analyse für C36H43NO9 ber.: C 60.80 H 8,44 N 2,73 %
gef. : C 60,-56 II 8,50 N 2,8 %
Zu einer eiskalten Lösung aus 3- $1 -/"( cis-4-Carboxycyclohexyl) carbamoy1/cyciopentyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansäure (0,50 g, 1,25 mMol) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) wurden unter Rühren nacheinander 1-Hydroxybenzotriazol (0,37 g, 2,76
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mMol), 5-Indanol (0,67 g, 5,0 mMol), N-Methylmorpholin (0,33 g, 3,3 mMcl) und l-Ethyl-3-( 3-dimethylaminopropv1.) -carbodiimidhydrochlorid (0,62 g, 3,2 niMol ) zugefügt. Nach 10 min wurde die erhaltene Lösung zu einem Öl konzentriert, das bei Raumtemperatur 18 h gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid (120 ral) verdünnt und die Lösung nacheinander mit Wasser (2 χ 20 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 χ 20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (2 χ 20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Einengen des Filtrates unter Vakuum ergab ein Öl, das durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Hexan-Ethylacetat-Elutionsgradienten gereinigt wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und unter Vakuum eingeengt und ergaben den Titel-bis-S-indany^ester als Öl (0,52 g, 65 %). Rf (Kieselgel) 0,50 (Ethylacetau).
Analyse für C39H49NO7-O,! CH3C^2 ber.: C 71,50 H 7,74 N 2,19 %
gef. : C 71, 35 H 8,01 N 2,06 %
3-(1-Carboxycyclopentyl)-2-(3-chlorpropyl)propansäure-tbutylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 38 unter Verwendung des Propanesters von Beispiel 35 und l-Chlor-3-jodpropan als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Produkt wurde als Öl iso liert (71 %); Rf 0,38 (Kieselgel; Chloroform, Hexan, 2-Propanol, 2-Propylamin 200:100:20:1).
Das obige Glutarsäurederivat wurde mit dem cis-3-Aminocyclohexancarbonsäure-ethylester unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 81 gekuppelt und ergab den 3-£l-/*( cis-3-Ethoxycarbonyl cyclohexyl)carbamoyl/cyclopentyl]-2-(3-chlorpropyl)propansäuret-butylester als Öl (77 %).
Analyse für C25H42ClNO5 ber.: C 63,60 H 8,97 N 2,97 %
gef.: C 63,31 H 9,01 N 2,94%
Der obige Diester wurde mit Trifluoressigsäure nach dem Verfahren von Beispiel 242 behandelt und ergab die 3- {l-/"( cis-3-Ethoxycarbonylcyclohexyl)carbamoyl/cyclopentylj-2-(3-chlorpropyl) propansäure als Öl (76 %).
273 83
~ 140 -
Analyse für C21H34ClNO5 ber.: C 60,63 H 8,24 N 3,37 %
gef.: C 60,13 H 8,30 N 3,10 %
Der obige Monoester wurde unter Anwendung des Verfahrens von Bei spiel 323 hydrolysiert und ergab die Titeldisäure als Gummi (80 %) .
Analyse für C15H30ClNO5 ber.: C 58,83 H 7,80 N 3,61 %
gef.: C 58,77 H 7,79 N 3,33 %
3- (1-Carboxycycn.opentyl) -2-/2-( phenyl sulfonyl )ethyl/propansäuret-butylester wurde nach dem Verfahren von Beispiel 38 unter Verwendung des Propanesters von Beispiel 35 und Phenylvinylsulfon als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Produkt wurde als Öl isoliert (15 %).
Analyse für C31H30O6S.0,13 CH3Cl2 ber.: C 60,24 H 7,24 %
gef.: C 60,25 H 7,24 %
Das obige Glutarsäurederivat wurde mit dem cis-3-Amino-cyclchexancarbonsäure-ethylester unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 81 gekuppelt und ergab den 3-il-/( c\s-3-Ethoxycarbonyl-cyclohexyl)carbamoyl/cyclopentyl3-2-/2-{phenylsulfonyl)ethyl/propansäure-t-butylester als Schaum (71 %). Analyse für C30H45NO7S ber.: C 63,91 H 8,05 N 2,48 %
gef. : C 63,53 H 8,02 N 2,38 %
Der obige Diester wurde mit Trifluoressigsäure unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 242 behandelt und ergab die 3- [l-/"( cis-3-Ethoxycarbonyl-cyclohexy 1 )carbamoyl/cyclopentylj 2-/2-(phenylsulfonyl)ethyl/propansäure als Schaum (96 %). Analyse für C_CH,_NO_S ber.: C 61,51 H 7,35 N 2,76 %
gef. : C 61,90 H 7,54 N 2,86 %
Der obige Monoester wurde nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 323 hydrolysiert und ergab die Titeldisäure als Schaum (95 %)
Analyse für C34H33NO7S-O^ H30.0,1 CH3CO2C3H5
ber.: C 58,92 H 7,04 N 2,81 %
gef. : C 59,00 II 6,83 N 2,51 %
Claims (14)
- /!273 83Patentansprüche1.- Ein Verfahren zur Herstellung von Spiro-substituierten Glutaramid-Derivaten der FormelR"RO2CJ^ CHCH^ \CONH(I)A einen 4- bis 7-gliedrigen carboncyclischen Ring vervollständigt, der gesättigt oder mono-ungesattlgt und gegebenenfalls 3n einen weiteren gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring ankondensiert sein kann;
B ist (CHO)_# worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;A.jedes R und R ist unabhängig H, C^-Cg-Alkyl, Benzyl oder eine alternative biolabilt esterbildende Gruppe; R1 ist H oder C1-C.-Alkyl;O 3 X *fR und R sind jeweils unabhängig H, OH, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-AIkOXy; undr5 ist C1-C6-AUyI, Cg-Cg-Alkenyl, Cg-Cg-Alkinyl, Aryl-(Cp-Cg-alkinyl), Cj-Cy-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkenyl, C1-C6-AIkOXy, -NR6R7, -NR8COR9, -NR8SOgR9 oder eine gesättigte heterocyclische Gruppe;27383 joder C1-C.-Alkyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituen-1 Dten, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1 -0,,-Alkoxy, C.-C,.-Hydroxyalkoxy, C1-C6-AIk.-. :y (C^Cg-alkoxy ) , C-j-C-^-Cycloalkyl, C^-C7-Cycloalkeny-1, Aryl, Aryloxy, Aryloxy (C.-C .-alkoxy) , Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, -NR6R7, -NR8COR9, -NR8SO2R9, -CONR6R7,-SH,- -S(O) R10, -COR11 oder -CO-R12; worinβ 7 P lR und R jeweils unabhängig H, C.-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl(gegebenenfalls durch Hydroxy oder C.-C.-Alkoxy substituiert), Aryl, Aryl (C1-C.-alkyl), C_-C,-Alkoxyalkyl oder Heterocyclyl '6 7 sind; oder die beiden Gruppen R und R werden zusammen mit demStickstoffatom, an welches sie gebunden sind, genommen, um eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder N-(C.-C.-Alkyl)-piperazinylgruppe zu bilden; R8 ist II oder C1-C -Alkyl;R9 ist C -C -Alkyl, CF , Aryl, Aryl (C.-C -alkyl ) , Aryl (C1-C--67 fialkoxy), Heterocyclyl, C.-C.-Alkoxy oder NR R , worin R und Rwie oben definiert sind;R10 ist C1-C -Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder NR6R7, worin R67
und R wie oben definiert sind;R ist C1-C -Alkyl, C3-C -Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl;R12 ist H oder C^C.-Alkyl;und ρ ist 0, 1 oder 2; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, gekennzeichnet durch die Stufena) der Umsetzung von Verbindungen der Formeln(III) (IV)worin A, B, R , R und R wie oben definiert sind, R" die für R angegebene Definition hat mit irgendeiner reaktionsfähigen,13 14 darin gegebenenfalls geschützten Gruppe und R und R definiert sind wie R und P ausschließlich H, oder sie sind übliche Carbonsäure-Schutzgruppen, zur Bildung einer Verbindung der Formelb) gegebenenfalls der Unterwerfung des Produktes einer üblichenchemischen Umbildungsreaktion;13 14c) im Fall, wo einer oder beide Substituenten R und R' unabhängig C -Cg-Alkyl oder Benzyl sind, der Entfernung einer oder beider dieser Gruppen; oder im Fall, wo einer oder beide Sub&tituenten R und R übliche Carbonsäure-Schutzgruppen sind, der Entfernung dieser Carbonsäure-Schutzgruppen; und im Fall, wo R eine Schutzgruppe enthält, der Entfernung dieser Schutzgruppe, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin R und R beide H sind oder worin einer der Substituenten R und R H ist und der andere C,-C,-Alkyl, Benzyl oder eine alternative biolabile esterbildende Gruppe ist; undd) gegebenenfalls der Veresterung des Produktes, worin einer der13 14
Substituenten R und R C^-Cg-Alkyl, Benzyl oder eine übliche, Carbonsäure-Schutzgruppe ist und der andere H ist, mit einer biolabilen esterbildenden Gruppe, gefolgt von der Entfernung der C1-C-.-Alkyl-, Benzyl- oder Carbonsäure-Schutz-gruppe, um eine Ver-I Dbindung der Formel (I) zu liefern, worin einer der Substituenten4
R und R eine biolabile esterbildende Gruppe ist und der andere H ist; oder der Veresterung des Produktes der Formel (I), worinbeide Substituenten R und R H sind, mit einer biolabilen esterbildenden Gruppe, um das Produkt der Formel (I) zu liefern, worin4
beide Substituenten R und R biolabile esterbildende Gruppen sind,e) gegebenenfalls der Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Produktes. - 2.- Ein Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindungen der Formeln (III) und (IV) in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Diimid-Kodensationsmittels umgesetzt werden und das Mittel l-Ethyl-3-(dirnethylaminopropyl) carbodiimid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid ist.
- 3.- Ein Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß13 14
beide Substituenten R und R Benzyl sind oder einer Benzyl ist und der andere C,-C, -Alkyl oder eine alternative biolabile1 besterbildende Gruppe ist und das Produkt der Formel (V) einer katalytischen Hydrierung unterworfen wird, um die Verbindung der4
Formel (I) zu liefern, worin R und R beide H sind oder worin ein Substituent H und der andere C.-C^-Alkyl bzw. eine alterna-1 Dtiv3 biolabile esterbildende Gruppe ist, und das Produkt, inwelchem einer der Substituenten R und R C,-C,-Alkyl ist, gegebenenfalls unter Bildung der Verbindung der Formel (I), worin R4
und R beide H sind, hydrolysiert wird, - 4.- Ein Verfahren nach Anspruch "I, gekennzeichnet dadurch, daß einer der Substituents RxJ und R t-Butyl ist und der andere Met-hyl, Ethyl oder Benzyl ist und das Produkt der Formel (V) mit Trifluoressigsäure unter Bildung der Verbindung der Formel (I),4 worin einer der fubstituenten R und R H und der andere Methyl, Ethyl oder Benzyl ist, behandelt wird und das Produkt gegebenenfalls nydrolysiert oder hydriert wird, um die Verbindung der4 Formel (I) zu liefern, worin einer der Substituenten R und R H ist und der andere Methyl, Ethyl oder Benzyl ist, und das Produkt gegebenenfalls hydrolysiert oder hydriert wird, um die Verbindung4 der Formel (I) zu liefern, worin R und R beide H sind.
- 5.- Ein Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daßA (CH ) ist und η eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist und jeder der 2. η .Substituenten R und R unabhängig H, C^-Cg-Aikyl oder Benzyl ist.
- 6.- Ein Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß A (CH ) ist, R1 H ist und B (CH ) ist und die Verbindung der Formel (I) die folgende Formel hatCONH ( —*-«*(ID2 3 4 5
worin R, R , R , R und R wie in Anspruch 1 definiert sind. - 7.- Ein Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die alternative biolabile esterbildende Gruppe l-(2,2-Diethylbutyry1 oxy)ethyl, 2-Ethylpropionyloxymethyl, 1-(2-Ethylpropionylox>)ethyl, 1-(2,4-Dimethylbenzoyloxy)ethyl, Λ-Benzoyloxybenzyl, l-(Benzoyloxy)ethyl, 2-Methyl-l-propionyloxy-l-propyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyloxymethyl, l-(2,4,6-Trimethylbenzoyloxy)ethyl, Pivaloyloxymethyl, Phenethyl, Phenpropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1- oder 2-Naphthyl, 2,4-Dimethylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 5-Indanyl ist.
- 8.- Ein ,/erfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß2 3 4 4R, R , R und R jeweils H sind und die Carboxygruppe CO9R an die 3- oder 4-Stel lung des Cyclohexanringes gebunden ist und in Bezug zur Amidgruppe cis-Stereochemie aufweist.
- 9.- Ein Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß ·2 3 4R, R and R jeweils H sind, R C9H ist und die Ethoxycarbonylgruppe an die 3-Stel lung des Cyclohexanringes gebunden ist und in Bezug zur Amidgruppe cis-Stsreochemie aufweist.
- 10.- Ein Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, gekennzeichnet dadurch, daß R C_-C.-Alkyl, C?-C.-Alkenyl, C2-C -Alkinyl, C^Cg-Cycloalkyl, C^Cg-Cycloalkenyl, C1-C4-Alkylsulfonamid oder Tetrahydrofuranyl ist oder R C,-C-.-Alkyl, substituiert durch C,-C.-Alkoxy, C,-C,-Alkoxy(C^-C^-alkoxy), C3-C -Cycloalkyl, 4-Pyridyl, 2-Imidazolyl, C3-C4-AIkBnOyI, C3-C4-Alkoxycarbonylamino, C,-C4-Alkylsulfonyl, C^-^-Alkyliiulf onamido, Arylsulfonamido, Heteroarylsulfonamido oder Benzoylamino ist.27383!
- 11.- Ein Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß P und R beide H sind, R und R beide H sind, die Gruppe CO-R an die 4-Stel lung les Cyclohexannnges gebunden ist und in Bezug zur Amidgruppe cis-Stereochemie aufweist und R n-Propyl, Methoxyethyl, 2-Met-hcxyethoxymethyl, 2-Butinyl, 2-Cyciohexenyl, Tetrahydrofuranyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Imidazolylmethyl, Acetonyl, Ethylsulfonylmethyl, Benzolsulfonyamidomethyl, n-Propylsulfonamido oder 1-Methoxycarbonylaminoethyl ist.
- 12.- Ein Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß4 2 3 4R und R beide H sind, R und R beide H sind, die Gruppe CO R an die 3-Stellung des Cyclohexanringes gebunden ist und in Be^ug zur Amidgruppe cis-Stereochemie aufweist und R n-Propyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2-Butinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Cyclohexenyl, Cyclopropylmethyl, Tetrahydrofuranyl, 4-Pyridylmethyl, n-Propylsulfonylamino, Benzolsulfonylaminomethyl oder Benzoylaminomethyl ist.
- 13.- Gin Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß R H ist und R Ethyl ist, R und R beide H sind, die Ethoxycarbonylari'ppe an die 3-Stel lung des Cyclohexanringes gebunden ist und cis-Stereochemie aufweist und R 2-Methoxyethoxymethyl, n-Propyl, 2-Bu'cinyl, 2-Propenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl, Tetrahydrofuranyl, 4-Pyridylmethyl, Benzolsulfonamidomethyl, Benzoylaminomethyl oder n-Propylsulfonamido ist.
- 14.- Ein Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß R und R beide H sind, die Gruppe -CO3R an die 4-Stellung des Cyclohexanringes gebunden ist und cis-Stereochemie aufweist, R 2-Methoxyethoxymethyl ist und entweder R 5-Indanyl ist und4 4R H ist,oder R ist 5-Indanyl und R ist H.
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