NO175258B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-oksabicykloheptyl-substituerte heterocyklisk amidprostaglandinanaloger - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-oksabicykloheptyl-substituerte heterocyklisk amidprostaglandinanaloger

Info

Publication number
NO175258B
NO175258B NO895170A NO895170A NO175258B NO 175258 B NO175258 B NO 175258B NO 895170 A NO895170 A NO 895170A NO 895170 A NO895170 A NO 895170A NO 175258 B NO175258 B NO 175258B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
solution
added
mixture
stirred
Prior art date
Application number
NO895170A
Other languages
English (en)
Other versions
NO175258C (no
NO895170D0 (no
NO895170L (no
Inventor
Philip M Sher
Philip D Stein
David Floyd
Steven E Hall
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO895170D0 publication Critical patent/NO895170D0/no
Publication of NO895170L publication Critical patent/NO895170L/no
Publication of NO175258B publication Critical patent/NO175258B/no
Publication of NO175258C publication Critical patent/NO175258C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av 7-oksabicykloheptyl-substituerte hetero-
cykliske amid-prostaglandinanaloge som er tromboksan-A2-(TXA2) - reseptorantagonister eller kombinerte tromboksan-A2-reseptorantagonister/tromboksan-syntaseinhibitorer, som er nyttige for eksempel ved behandling av trombose- og/eller vasospatiske lidelser og har god virkningsvarighet. Disse forbindelser har strukturformel v
og omfatter alle stereoisomere derav, hvori
Z er -(CH2)2- eller -CH=CH-
og når Z er -CH=CH-, er n 2 eller 3 og m er 1, og når Z er -(CH2)2- er m + n 3 ;
R er C02H, COziC^ J alkyl, CONHS02R<3>eller
(-CH2-5-tetrazolyl) ,
X er 0, S eller NH;
R<1>er C^- iq alkyl, eventuelt inneholdende en C3.6cyklo-alkylgruppe eller en fenylgruppe som kan ha en halogén-substituent; C3.6cykloalkyl; eller fenyl eventuelt substituert med halogen; og
R<2>er hydrogen; eller
R<1>ogR<2>sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, danner en pyrrolidinyl- eller indolylgruppe; og
R<3>er Ci-4alkyl eller fenyl.
Således omfatter forbindelsene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse de følgende typer forbindelser:
Uttrykket "alkyl" brukt som her, omfatter radikaler med både rette og forgrenede kjeder, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl,4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetyl-pentyl, nonyl, decyl og de forskjellige isomerer derav med forgrenet kjede.
Uttrykket "cykloalkyl" omfatter mettede cykliske hydro-karbongrupper som inneholder ,3 til 6 karboner, som omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Uttrykket "halogen" eller "halo" brukt som her, refererer til klor, brom, fluor eller jod, med klor som det foretrukne.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen slik som angitt i krav 1. Fremstillingen er mer detaljert beskrevet nedenfor.
Forbindelser med formel I der Z er -CH=CH- og fortrinnsvis i cis-form, og X er 0, fremstilles ved å starte med hydroksymetylforbindelsen II
(som fremstilles som beskrevet i US-patent 4.143.054) som gjennomgår en Jones oksydasjon der II omsettes med Jones' Reagent (Cr03oppløst eller suspendert i vandig svovelsyre, tilberedt som beskrevet i Fieser & Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Vol. I, s. 142 (1967)), i nærvær av aceton under inert atmosfære så som argon, ved en temperatur innen området fra rundt -10 til rundt 2 0°C, så det dannes den tilsvarende karboksylsyre III Syre III i et inert organisk oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, får deretter gjennomgå en karbodiimid-koblingsreaksjon med amid A i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (WSC) og 1-hydroksybenzotriazol under inert atmosfære så som argon, ved bruk av et molart forhold mellom A:III innen området fra rundt 1,2:1 til rundt 1:1, så det dannes hydroksybisamid IV
Hydroksybisamid IV gjennomgår deretter cyklodehydratisering hvori en oppløsning av IV i et inert organisk oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, acetonitril eller kloroform, under inert atmosfære så som argon, behandles med trifenylfosfin og karbontetraklorid i nærvær av en aminbase så som trietylamin, og danner oksazolin V.
Alternativt, behandles hydroksybisamid IV med et sulfonylklorid, så som metansulfonylklorid og en aminbase, så som trietylamin, fulgt av behandling med kaliumkarbonat i aceton så det dannes oksazolin V.
Oksazolin V oksyderes ved behandling med mangandioksyd eller nikkelperoksyd, fortrinnsvis nikkelperoksyd, så det dannes oksazol IA'
Alternativt kan oksazol IA' fremstilles fra syre III
ved en karbodiimid-kobling som beskrevet tidligere, bortsett fra at A erstattes med A' for å få VI. der Pro er en vanlig beskyttende gruppe. Hydroksyamid VI gjennomgår deretter en cyklodehydratisering og oksydering som beskrevet for IV og V og danner VII Den beskyttende gruppe i VII kan fjernes så det dannes den tilsvarende syre VIII som behandles med overskudd av oksalylklorid i nærvær av et inert organisk oppløsnings-middel så som toluen, metylenklorid eller kloroform, og eventuelt en katalytisk mengde dimetylformamid med røring under inert atmosfære så som argon, så det dannes det ikke rensede syreklorid IX som behandles med aminhydroklorid A " i nærvær av en organisk base så som trietylamin under inert atmosfære så som argon, ved bruk av et molart forhold mellom IX:A" innen området fra rundt 0,5:1 til rundt 1:1 og fortrinnsvis fra rundt 0,8:1 til rundt 1:1, så det dannes IA'. Forbindelser med formel I hvori Z betegner -CH=CH- som er den trans-dobbeltbindings-isomere, kan fremstilles ved å gå ut fra hydroksymetylforbindelse II som omfatter en cis-dobbelt-binding. Forbindelse II behandles med en beskyttende forbindelse så som t-butyldimetylsilylklorid eller en annen beskyttende silylgruppe som beskrevet her tidligere, i nærvær av imidazol eller trietylamin og et inert organisk oppløsnings-middel så som metylenklorid eller tetrahydrofuran, slik at det dannes den beskyttede forbindelse X
En oppløsning av de beskyttede alkohol X i et inert organisk oppløsningsmiddel så som metylenklorid eller aceton, behandles med overskudd av ozon ved redusert temperatur, fra rundt -7 8°C til rundt -60°C, fulgt av behandling med overskudd av dimetyl-sulfid (molart forhold mellom X:(CH3)2S innen området fra rundt1:100 til rundt 1:5) eller trifenylfosfin, så det dannes aldehydet XI
For forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen, der Z= -CH=CH- i trans-form og N=2, behandles aldehyd XI deretter med en blanding av litiumbromid eller litiumklorid og trimetyl-fosfonoacetat og trimetylamin i et inert organisk oppløsnings-middel så som metylenklorid eller kloroform, så det dannes esteren XII
En oppløsning av estere XII i et inert organisk oppløs-ningsmiddel så som tetrahydrofuran, eter eller dimetoksyetan, avkjøles til en temperatur fra rundt -78°C til 0°C og omsettes med diisobutylaluminiumhydrid i et aromatisk oppløsningsmiddel så som toluen i et tidsrom fra rundt 0,5 til rundt 4 6 timer så det dannes alkohol XIII Alkohol XIII behandles med bromtrifenylfosfoniumbromid (dannet ved å tilsette brom til trifenylfosfin i toluen eller et annet aromatisk oppløsningsmiddel under inert atmosfære, så som argon, ved redusert temperatur fra rundt -10 til rundt10°C) i nærvær av pyridin og toluen, ved redusert temperatur fra rundt -10 til rundt 10°C, så det dannes bromid XIV
En eddiksyrealkylester så som t-butylacetat eller etylacetat, behandles med en oppløsning av LDA (litiumdiisopropyl-amid) i et inert organisk oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, ved redusert temperatur fra rundt -78 til rundt -60°C, i et tidsrom fra rundt 0,5 til rundt 2 timer, fulgt av tilsetning av en oppløsning av bromid XIV i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, så det dannes ester XV (der n=2)
For forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen der Z= -CH=CH- i trans-form og n er 1, 3 eller 4, får aldehyd XI reagere med et fosfoniumsalt med formel P
i nærvær av en sterk base så som kalium-t-amylat i toluen eller NaH/dimetylsulfoksyd så det dannes XIII'
som oksyderes og forestres ved bruk av fremgangsmåter kjent for dem som har fagkunnskap, så det dannes ester XV (der n = 1, 3 eller 4).
Ester XV får deretter fjernet beskyttelsen ved behandling av XV i metanol under inert atmosfære så som argon, med saltsyre i metanol (fremstillet ved å tilsette acetylklorid til metanol) så det dannes alkoholen XVI
XVI kan deretter benyttes i stedet for II som utgangsmateriale med bruk av fremgangsmåten beskrevet her tidligere for å danne syren HIA og deretter danne trans-forbindelsen fremstillet ifølge oppfinnelsen IA"
Forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen, IB, hvori Z er -CH=CH- og X er S, kan fremstilles ved å starte med syre III eller HIA på følgende måte:
Syre III eller HIA omsettes med oksalylklorid, eventuelt i nærvær av katalytiske mengder av dimetylformamid, i metylenklorid, så det dannes det tilsvarende syreklorid som gjøres til amid ved omsetning med ammoniakk så det dannes amidet XVII
Alternativt, omsettes syre III eller HIA med et alkyl-klorformiat i nærvær av et amin så som trietylamin, så det dannes det blandede anhydrid som gjøres til amid ved omsetning med metanol-ammoniakkoppløsning eller konsentrert vandig ammoniakkoppløsning så det dannes amidet XVII.
Amid XVII behandles deretter med fosforpentasulfid (P2S5) eller Lawesson's reagens (2,4-bis(4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid) <så det dannes det tilsvarende tioamid XVIII
som behandles med brompyrodruesyre i et polart oppløsningsmiddel så som dimetylformamid i nærvær av en svak base, så som K2C03med bruk av et molart forhold mellom XVIII:brompyrodruesyre i området fra rundt 1:1 til rundt 1:1,5, så det dannes tiazolin XIX Tiazolin XIX dehydratiseres ved behandling med et sulfonylklorid, så som metansulfonylklorid i nærvær av en base, så som trietylamin og danner tiazolsyre XX som deretter får gjennomgå en karbodiimid-koblingsreaksjon med amin i nærvær av DCC eller WSC under inert atmosfære så som argon, med bruk av et molart forhold mellom A'":XX innen området fra rundt 1:1 til rundt 2:1, så det dannes amid IBa
Forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen, IC, der X er NH, fremstilles ved å starte med syre III eller HIA som får gjennomgå en koblingsreaksjon med amin B der Boe er t-butyloksykarbonyl og Pro er en beskyttende gruppe så som, fortrinnsvis -CH2CH2Si (CH3) 3, i nærvær av et koblingsreagens så som 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (WSC) og l-hydroksybenzotriazol (HOBT) og metylenklorid, ved bruk av et molart forhold mellom III eller IIIA:B innen området fra rundt 1,2:1 til rundt 1:1, i et tidsrom fra rundt 12 til rundt 90 timer. Det resulterende amid får gjennomgår en tioneringsreaksjon ved å behandle amidet med Lawesson's reagens i nærvær av benzen ved en temperatur fra rundt 50 til rundt 75°C i et tidsrom fra rundt 1 til rundt 4 timer, så det dannes esteren XXI
Esteren XXI gjennomgår ringdannelse ved behandling av en oppløsning av XXI i et inert oppløsningsmiddel så som acetonitril, kloroform eller tetrahydrofuran med trifenylfosfin (ved å bruke et molart forhold mellom XXI:trifenylfosfin fra rundt 0,8:1 til rundt 1:1) og karbontetraklorid i nærvær av en aminbase, så som trietylamin eller diisopropyletylamin, så det dannes imidazolin XXII
Imidazolin XXII får deretter fjernet den beskyttende Pro-gruppe ved hjelp av vanlige fremgangsmåter, for eksempel ved behandling med trifluoreddiksyre i nærvær av metylenklorid, så det dannes syren XXIII Deretter får syren XXIII gjennomgå en koblingsreaksjon med amin A'" i nærvær av en aminbase, så som pyridin eller trietylamin under inert atmosfære så som argon, i nærvær av et koblingsreagens så som WSC eller HOBT og kloroform, ved bruk av et molart forhold mellom A'":XXIII innen området fra rundt 0,8:1 til rundt 1,2:1,- så det dannes amidet XXIV
Amid XXIV oksyderes ved behandling med et oksydasjonsmiddel, så som mangandioksyd i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, så som kloroform så det dannes esteren ICa
Esterene IA', IA", IBa og ICa kan overføres til de tilsvarende syrer, det vil si I<1> ved å behandle esterene med en base så som 1itiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd så det dannes det tilsvarende alkalimetallsalt, fulgt av nøytralisering med en syre så som fortynnet saltsyre eller oksalsyre, så det dannes syreforbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen. Forbindelser med formel I hvori Z er -( CHZ) Z-, kan fremstilles fra syre I<1>ved å la I<1>gjennomgå hydrogenering ved bruk av for eksempel en hydrogeneringskatalysator, så som palladium på karbon, i nærvær av et inert organisk oppløs-ningsmiddel, så som etylacetat (EtOAc) eller eddiksyre (AcOH), så det dannes syrene fremstillet ifølge oppfinnelsen I<2>
Forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen der R er CONHS02R3, det vil si I<3> fremstilles ved å behandle syre I<1>eller I<2>med et sulfonamid med formel C
i nærvær av et koblingsreagens så som karbonyldiimidazol eller WSC i nærvær av et amin så som 4-dimetylaminopyridin under inert atmosfære så som argon, ved bruk av et molart forhold mellom C:! 1 eller I<2>innen området fra rundt 0,8:1 til rundt 1,2:1, så det dannes sulfonamid I<3>.
Syrene I<1>eller I<2>kan overføres til de tilsvarende alkyl-estere ved å behandle syrene I<1>og I<2>med den passende alkohol under syrekatalyse så det dannes estere. Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen, hvori R er -CH2-5-tetrazolyl, og Z er -(CH2)2-, det vil si I<4>
fremstilles ved å la esterene IA', IA", IBa og ICa eller esterene av I<1>, gjennomgå reduksjon med et hydridreagens så som litiumborhydrid eller natriumborhydrid, så det gir alkohol XXV som overføres til bromidet ved behandling med trifenyl-fosf oniumdibromid i et inert oppløsningsmiddel så som toluen. Bromidet overføres deretter til nitril XXVI ved behandling med et alkalimetallcyanid i et polart oppløsningsmiddel, så som metanol/vann.
Nitrilet XXVI gjennomgår deretter en cyklo-addisjonsreaksjon ved behandling av XXVI med natriumazid i nærvær av ammoniumklorid, dimetylformamid og litiumklorid ved en temperatur fra rundt 100°C til rundt 13 0°C, så det dannes
I<*.>
Forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen hvori R er
-CH2-5-tetrazolyl og Z er -CH=CH-, det vil si I<5>
fremstilles ved å behandle hemiacetal D (fremstillet som beskrevet i US-patent 4.654.356) med et Wittig-reagens med formel E i nærvær av en base, så som kalium-t-butoksyd eller natrium-hydrid-dimetylsulfoksyd, ved å benytte et molart forhold mellom D:E innen området fra rundt 1:1 til rundt 0,2:1, så det dannes hydroksymetylforbindelsen XXVII som behandles med beskyttende forbindelse F for eksempel brommetyl-metyleter i nærvær av base, så det dannes den beskyttede tetrazol XXVIII
Det beskyttede tetrazol XXVIII kan deretter benyttes i stedet for hydroksymetylforbindelse II for å danne de forskjellige forbindelser med formel XXIX, hvori X er 0, S eller
NH
som får fjernet beskyttelsen ved behandling med vandig syre så som vandig saltsyre, og danner forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen, I<5>.
De forskjellige stereoisomere former av forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen, nemlig, cis-exo, cis-endo og alle trans-former og stereoisomere par, kan fremstilles ved å anvende utgangsmaterialer og følge fremgangsmåtene skissert i US-patent 4.143.054. Eksempler på slike stereoisomere er gitt nedenfor.
Kjernen i hver av forbindelsene.fremstillet ifølge oppfinnelsen, avbildes som av bekvemmelighetshensyn; det må også være klart at kjernen i forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen kan avbildes som
Forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelsen er tromboksan-reseptorantagonister og er som sådan nyttige som inhibitorer av tromboksan-reseptor medierte virkninger. Uttrykket "tromboksan-reseptorantagonist" omfatter forbindelser som er såkalte tromboksan-A2-reseptorantagonister, tromboksan-A2-antagonister, tromboksan-A2/prostaglandin-endoperoksyd-antagonister, TP-reseptora*itagonister eller tromboksan-antagonister.
Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen er også tromboksan-syntetaseinhibitorer og er som sådan nyttige som inhibitorer av tromboksanproduksjon.
Forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelsen er nyttige som inhibitorer av blodplatevirkninger, det vil si til forebygging og behandling av trombotiske kartilstoppende forstyrrelser, enten de er fullstendige eller delvise, for eksempel arteriell trombose, inkludert karonar, cerebral, oftalmisk, hepatisk, mesenterisk, nyre, perifere arterier eller kar- eller organtransplantater, ustabil angina, forbigående ischemiske anfall eller claudicatio intermittens. De kan være nyttige for å forhindre trombose som følge av karskader fremkalt i løpet av diagnostiske eller terapeutiske handlinger så som endarterektomi eller angiografi.Forbindelsene kan være nyttige ved behandling eller forebygging av lidelserkarakterisert vedblodplatekonsumpsjon og/eller aktivering, inkludert blodplateaktivering, dysfunksjon, og/eller tap under sirkulasjon utenfor legemet, bruken av radiografiske kontrast-midler, trombose trombocytopenia purpura, disseminert intra-vaskulær koagulering, purpura fulminans, hemolytisk trans-fusjonsreaksjon eller hemolytisk uremisk syndrom, systemisk lupus, cyklosporin-bevirket renal toksisitet, pulmonær hypertensjon, bivirkninger ved dialyse eller reparasjoner av aneurismer på den abdominale aorta. Forbindelsene kan benyttes ved behandling av venøs trombose eller embolier, inkludert lungeemboli, dyp venøs trombose, hepatisk venetrombose og renal venetrombose.
Forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelsen er nyttige som inhibitorer av arterie- eller vene-vasokonstriksjon. Således kan de være nyttige for å forhindre vasokonstriksjon forbundet med ustabil angina, kronisk stabil angina og variant-eller Prinzmetal's angina, Raynaud's.syndrom, migrenehodepine, vasospasmer i koronar-, cerebral-, oftalmiske, hepatiske, mesenteriske, nyre-, perifere arterier eller kartransplantasjoner, karskader så som de som er forbundet med kirurgi eller skader. Hypertensjon ved svangerskap, det hepato-renale syndrom og pulmonæii. hypertensjon, er ytterligere eksempler på karforsnevrende lidelser som kan behandles ved hjelp av forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelsen.
Forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelsen er nyttige som inhibitorer av bronkokonstriksjon, det vil si luftveisoverfølsomhet, allergisk bronkospasme, astma og bronkokonstriksjonsreaksjon på stimuli i omgivelsene, eller av infeksiøs, skadelig eller mekanisk art.
Forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelsen er nyttige som inhibitorer ved ischemiske og reperfusjonsskader på forskjellige vev, inkludert myokardium, hud, hjerne, innvoller eller nyrer, alene eller sammen med andre midler med henblikk på å gjenopprette blodstrømmen. For eksempel kan disse forbindelser være nyttige for å forbedre postischemisk myokardfunksjon og minske størrelsen av myokardieinfarkt. Ischemi forårsaket av redusert blodstrøm under diagnostiske eller terapeutiske inngrep, kan nytte godt av behandling med disse forbindelser, for eksempel reduserer de myokard-lammeIse observert etter "bypass" kirurgi. I tillegg kan de være nyttige for å redusere vevsskade forårsaket av slag.
Forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelsen kan være nyttige til forebygging eller behandling av andre tilstander inkludert brannskader, diabetisk retinopati, tumormetastaser og tardiv dyskinesi. Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen kan være nyttige ved å forsterke diuretikabevirket diurese.
I tillegg, kan tromboksan-reseptorantagonistene fremstillet ifølge oppfinnelsen, brukes sammen med et trombolytisk middel så som t-PA, steptokinase, urokinase, prourokinase eller anisoylert plasminogen-streptokinase aktivatorkompleks (APSAC) innen 6 timer etter et myokardieinfarkt. I slike tilfeller kan det trombolytiske middel benyttes i mengder som vanligvis brukes, for eksempel som omtalt i "the Physicians Desk Reference' for å redusere post-ischemi.sk myokardskade.
Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt til forskjellige pattedyr som kan lide av slike sykdommer, for.eksempel mennesker, katter, hunder og lignende, i en effektiv mengde innen et doserings-området på rundt 0,1 til 1£)0 mg/kg, fortrinnsvis rundt 0,2 til rundt 50 mg/kg og mer foretrukket rundt 0,5 til rundt 25 mg/kg (eller fra rundt 1 til rundt 2500 mg, fortrinnsvis fra rundt 5 til rundt 2000 mg) i et regime i enkle eller 2 til 4 delte daglige doser.
Oksazolderivatene fremstillet ifølge oppfinnelsen, det vil si forbindelser med formel I der X er 0, har særlig lang virkningsvarighet og disse kan om ønsket administreres i dosene nevnt ovenfor, én gang om dagen, én gang hver annen dag eller om ønsket, én gang daglig to ganger i uken.
Den aktive substans kan benyttes i en blanding så som en
tablett, kapsel, oppløsning eller suspensjon som inneholder rundt 5 til rundt 500 mg per doseringsenhet av en forbindelse eller blanding av forbindelser med formel I eller i topisk form til leging av sår (0,01 til 5 vektprosent forbindelse med formel I, én til fem behandlinger per dag). De kan blandes på vanlig måte med et fysiologisk godtagbart hjelpemiddel eller bærestoff, excipiens, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff osv., eller med et topisk bærestoff så som "Plastibase" (mineralolje i gelform med polyetylen) etter behov ved vanlig farmasøytisk praksis. Som også indikert i diskusjonen ovenfor, tjener noen medlemmer ytterligere som utgangsstoffer for andre medlemmer av gruppen.
Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk for å behandle perifere karsykdommer og kan som sådan tilberedes som en krem eller salve.
De følgende eksempler representerer foretrukne utforminger av den foreliggende oppfinnelse. Hvis ikke annet er angitt, er alle temperaturer uttrykt i grader Celsius
Eksempel 1
[IS-[la,2a,(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)-amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4-heksensyre
A. [(1,l-dimetyletoksy)karbonyl]-N-( 4- cykloheksylbutyl)- L- serinamid
Til en oppløsning av <575 mg 4-cykloheksylbutylamin-hydroklorid (3,0 mmol), 615 mg t-butyloksykarbonyl-L-serin (3,0 mmol), 1,0 ekv.), 405 mg 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (3,0 mmol, 1,0 ekv.) og 387 mg diisopropyletylamin (3,0 mmol, 1,0 ekv.) i 10 ml tørr tetrahydrofuran (THF) med røring under argon ved 0°, ble det- tilsatt 618 mg 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (3,0 mmol, 1,0 ekv.) i én enkelt porsjon. Det ble sakte dannet et bunnfall. Etter 1 time ble blandingen varmet til romtemperatur og rørt i 4 timer. Etter fortynning med etylacetat, ble blandingen filtrert og filtratet ble vasket med en pH 1 saltoppløsning (dannet ved å blande vann, saltoppløsning og IM vandig HCl-oppløsning). Videre vasking (to ganger) med IM
NaHC03ble fulgt av tørring over Na2S04og inndamping og dette
ga 1,1 g urent amid som i tittelen.
TLC (10% [10% kons. vandig NH3i CH30H] i
CH2C12- anisaldehyd):
Cykloheksylbutylamin HCl 0,27
Amidet i tittelen 0,47
B. N-( 4- cykloheksylbutyl)- L- serinamid
Til en oppløsning av 1,1 g urent amid fra del A i 4 ml CH2Cl2 ved romtemperatur, ble det tilsatt 4 ml trifluoreddiksyre. Blandingen ble rørt i-4 timer. Etter bortdamping av oppløsnings-middel, ble gjenværende trifluoreddiksyre azeotropisk fjernet ved rotasjonsinndampning med CHC13. Hurtigkromatografering
(150 g silisiumoksyd, 10% [10% kons. vandig NH3i CH3OH] i CH2Cl2) ga etter azeotrop-behandling med toluen og behandling med høyt vakuum, 495 "mg rent amin som i tittelen, som et hvitt fast stoff. Utbyttet av aminet i tittelen var 68% totalt fra 4-cykloheksylbutylamin-hydroklorid.
TLC (10% [10% kons. vandig NH3i CH30H] i CH2Cl2- anisaldehyd) :
Del A amid 0,47
Aminet i tittelen 0,17
13C NMR (67,8 MHz i CDC13) :
173,4, 64,6, 56,3, 39,1, 37,3, 36,9, '33,1, 29,6, 26,5, 26,2, 24,0.
C. [lS-la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2 .2.l]hept-2-yl]-4-heksen-
syre, metylester
Til en delvis oppløsning av 36,27 g [4aR-(4aa,5B,8B,8aB)]-oktahydro-5,8-epoksy-lH-2-benzopyran-3-on (fremstillet som beskrevet i US-patent 4.143.054) (0,23 mol) og 3-karboksypropyltrifenylfosfoniumbromid (127,34 g, 0,37 mol) i 600 ml tørr THF under argon ved 3°C, ble det tilsatt dråpevis i løpet av 1 time en oppløsning av 370,6 ml kalium-t-amylat (0,68 mol av en 1,8M toluenoppløsning) under mekanisk røring. Til å begynne med nådde reaksjonstemperåturen et maksimum på 8°C og sank deretter til 4°C i det gjenværende av basetilsetningen. Omsetningen foregikk deretter ved romtemperatur i 90 minutter. Et isbad på 0°C ble ført inn, og reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 152 ml iseddik i løpet av 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum (azeotrop-behandlet med toluen). Vann (640 ml) og 50 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt (pH 2,6). Fortynning med 640 ml etylacetat, tilsetning av 149 g NaCl og noen få kimkrystaller 3-karboksypropyltrifenylfosfoniumbromid, ble fulgt av kraftig røring i 15 minutter.Bunnfallet ble samlet ved filtrering og vasket med to porsjoner etylacetat hver på 320 ml. Etylacetatlaget ble skilt fra, vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml hver), de samlede etylacetatlag ble tørret over MgS04og konsentrert. Vandig 5% K2C03ble tilsatt (507 ml) fulgt av kraftig røring i 1 time. Ingen bunnfelling skjedde. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til en pasta og suspendert i 508 ml vann. Flere timers kraftig røring ga intet bunnfall. Vannet ble dekantert av og resten ble suspendert i 200 ml vandig 5% K2C03-oppløsning. Etter kraftig røring ble et lyst gulbrunt fast stoff samlet ved filtrering og renset flere ganger med vann. De samlede vandige lag ble ekstrahert 5 X med 1:1 toluen/eter (230 ml hver). Etter avkjøling av de samlede vandige lag med et 0°C isbad, ble konsentrert HCl tilsatt til pH 2,5, fulgt av ekstraksjon 1 X med 460 ml, deretter 2 X med 230 ml hver av etylacetat. De samlede etylacetatlag ble tørret over MgS04og dampet inn i vakuum og ga 49,74 av en gul olje. Gnidning med 330 ml eter (romtemperatur over natten) oljet ut f osf orbiprodukter.EteroppJ-øsningen ble dekantert av fra den mørkerøde olje i en skilletrakt og oljen som ble ført med over ved dekanteringen, ble tømt av (1,56 g). Inndamping av eter-oppløsningen i vakuum ga 43,08 g [IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4-heksensyre i form av en viskøs gul olje.
<X>H NMR indikerte et molart forhold mellom produkt:trifenylfosfinoksyd:eter på 23:1:1,8 (masseprosent 93:4,7:2,2). Utbytte bortsett fra trifenylfosfinoksyd/eter, 40,06 g (72,5%).
Acetylklorid (5,20 ml, 0,073 mol) ble tilsatt dråpevis til 80 ml metanol ved romtemperatur under argon. Acetylklorid/- metanol-oppløsningen ble deretter tilsatt til en oppløsning av 42,98 g (0,18 mol) i 700 ml metanol i én porsjon. Røringen fortsatte i 3 timer. Trietylamin ble tilsatt (0,09 mol,
12,21 ml), metanolen ble fjernet i vakuum og resten ble skilt mellom 300 ml etylacetat og 150 ml vann. Etter adskillelse av lagene, ble det vandige lag ekstrahert med 150 ml etylacetat, de samlede etylacetatlag ble vasket med saltoppløsning, tørret over Na2S04og dampet inn i vakuum og ga 43,06 g av en viskøs lysebrun olje. Hurtigkromatografering på 1350 g E. Merck Kieselgel 60 silikagel (240-400 mesh, 75/25 eter/heksan, deretter eter etter at det ønskede produkt begynte å vaskes ut fra kolonnen) ga 35,74 g av esteren i tittelen i form av en viskøs lys gul olje, fri fra trifenylfosfinoksyd ved NMR.
<X>H NMR (CDC13, ref. TMS): 5 5,41-5,38, m (2H); 4,49, d, J=4,69Hz (1H); 4,22, d, J=4,69Hz (1H); 3,73-3,69, m (1H); 3,67, s, (3H); 3,60, m (1H); 2,37, br s, (4H); 2,12-1,99, m (3H); 1,97-1,85, m (1H); 1,72, m (2H); 1,46, m (2H).
<13>C NMR (CDCI3, ref. 77.00): 6 173,50, 130,42, 128,63. 80,23, 79,22, 61,74, 51,49, 48,95, 46,45, 33,86, 29,69, 29,31, 25,94, 22,92.
D. [lS-[la,2a(Z) ,3a,4a]]-6-[3-(karboksy)-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4-heksen-
syre, metylester
Til en oppløsning av 2,43 g uren alkohol fra del C (80% rent = 1,94 g, 7,6 mmol, forurenset med trifenylfosfinoksyd) i 40 ml aceton under argon ved 0°, ble det sakte tilsatt 8 ml Jones' Reagent (2,6M i Crvt) . Den røde farven på reagenset holdt seg mot slutten av tilsetningen. Denne resulterende utfelte blanding ble rørt i 20 minutter før 2-propanol ble tilsatt for å uskadeliggjøre overskudd av reagens. Fremdeles ved 0°, ble 3M vandig NaHS03-oppløsning tilsatt under røring inntil alle salter løste seg opp.Saltoppløsning ble tilsatt og ekstraksjon (3 ganger) med etylacetat fulgte. Etter tørring av ekstraktene over Na2S04og bortdamping av oppløsningsmiddel, ga hurtigkromatografering (150 g silisiumoksyd, 25% til 40% [5% eddiksyre i etylacetat] i heksangradient) etter azeotropisk fjerning av eddiksyre med toluen, 1,91 g av en olje. Denne oljen var den urene syren i tittelen (80% rent = 1,53 g, forurenset med trifenylfosfinoksyd), fremkommet i 75% utbytte. TLC (50% [5% eddiksyre i etylacetat] i
heksan - anisaldehyd):
Alkoholen fra del C 0,33
Syren i tittelen 0,35
<13>C NMR (67,8 MHZ i CDC13):
175,3, 173,1, 129,1, 128,8, 78,0, 78,0, 51,6, 51,1, 47,4, 33,5, 28,8, 28,5, 26,9, 22,5
E. [lS-[la,2a(Z),3a(R<*>),4a]]-6-[3-[[[2-[(4-cykloheksylbutyl)amino]-1-(hydroksymetyl)-2-oksoetyl]amino]karbonyl]-7-oksabicyklo-[ 2. 2. l] hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
Til en oppløsning av 733 mg uren syre fra del D (80%
rent = 586 mg, 2,2 mmol, 1,1 ekv. forurenset med trifenylfosfinoksyd) i 4 ml tørr tetrahydrofuran (THF) under argon, ble det tilsatt 356 mg 1,1'-karbonyldiimidazol (2,2 mmol, 1,1 ekv.) og blandingen fikk stå i 1 time. Etter som en stor mengde bunnfall var blitt dannet, ble 5 ml tørr THF tilsatt og blandingen ble forsiktig varmet for å få en oppløsning (TLC
viste et stabilt acylimidazol). Etter røring i 30 minutter, ble en oppløsning av 495 mg amin fra del B (2,0 mmol) i 10 ml tørr THF tilsatt ved bruk av ytterligere 5 ml THF for å overføre aminet kvantitativt.TLCav den homogene blanding etter 1 times røring ved romtemperatur, indikerte en meget langsom reaksjon. Derfor ble THF dampet bort ved å føre argon over blandingen over natten inntil volumet», var redusert til 2 ml og et bunnfall var blitt dannet. Tilsetning av 51 THF løste opp igjen hele bunnfallet. Etter 5 timers ytterligere røring, ble blandingen dampet inn og hurtigkromatografert (150 g silisiumoksyd, 50% til 100% etylacetat i heksangradient, deretter 0% til 10% CH30H i etylacetatgradient) og ga 230 mg av det rene hydroksybisamid i tittelen som en olje. Utbyttet av hydroksybisamidet i tittelen var 23%.
Det isomere aminoesteramid (27%) og 2:1 adduktet (16%) ble også isolert. Disse biprodukter kunne overføres med godt utbytte til hydroksybisamidet i tittelen ved trans-forestring med KCN i CH30H ved romtemperatur, selv om aminoesteramidet kan isomeriseres spontant.
TLC (50% [5% eddiksyre i etylacetat] i
heksan - anisaldehyd):
13C NMR (67,8 HMz i CDC13):
173,3, 172,8, 170,4, 129,2, 129,0, 78,9, 78,8, 62,7, 54,0, 53,8, 51,3, 47,9, 39,4, 37,3, 36,9, 33,6, 33,1, 29,5, 29,4, 28,6, 27,2, 26,4, 26,1, 24,0, 22,6
F. [lS-[la,2a(Z),3a(R<*>),4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)amino]karbonyl]-4,5-dihydro-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
Denne kjemien er beskrevet av M. J. Miller, P. G. Mattingly, M. A. Morrison og J. F.Kervin, Jr., J. Am. Chem. Soc, 1980, 102, 7026.
Til en oppløsning av 240 mg ren hydroksybisamid (0,48 mmol) fra del E i 3 ml tørr THFunder argon ved romtemperatur, ble det tilsatt 189 mg trifenylfosfin (0,72 mmol, 1,5 ekv.), 73 mg trietylamin (0,72 mmol, 1,5 ekv.) og 89 mg CC14(0,58 mmol,
1,2 ekv.) og blandingen ble varmet til tilbakeløp. Etter 1 time ble nok en alikvot hver avCC14og trietylamin tilsatt, og etter 2,5 timer ble ytterligere en alikvot av hver tilsatt igjen. 2 timer senere ble en alikvot hver av CC14og trietylamin og 1/2 alikvot (95 mg) trifenylfosfin tilsatt. Etter ytterligere 2 timer, viste TLC tilslutt fullstendig forbruk av hydroksybisamidet fra del E og den opprinnelig farveløse homogene blanding hadde dannet et hvitt bunnfall og hadde mørknet. Bortdamping av oppløsningsmidlet ble fulgt av hurtigkromatografering (silisiumoksyd, 15% aceton i toluen) og dette ga 190 mg rent oksazolin som i tittelen, en olje. Oksazolinet fremkom i 83% utbytte.
rLC (20% aceton i toluen - anisaldehyd):
<13>C NMR (67,8 MHZ i CDC13):
173,1, 171,2, 169,1, 129,3, 128,9, 79,0, 78,9, 69,6, 68,3, 51,3, 48,2, 46,3, 39,0, 37,4, 36,9, 33,7, 33,1, 29,6, 29,5, 28,7, 27,1, 26,5, 26,2, 24,0, 22,7
G. [IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
Denne kjemien er beskrevet av D. L. Evans, D. K. Minster, J. Jordis, S. M. Hecht, A. L.Mazzu, Jr., og A. I. Meyers, J. Drg. Chem., 1979, 44, 497.
Til en oppløsning av 190 mg rent oksazolin fra del F
(0,40 mmol) i 10 ml CHC13, ble det tilsatt 200 mg ikke titret Ni02og den heterogene blandingen ble rørt ved romtemperatur.
TLC indikerte noen fremgang i den første hele time men reaksjonen stoppet. I løpet av 1 dag ble 5 ytterligere alikvoter av reagenset tilsatt inntil reaksjonen var fullstendig. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og dette ble rørt med 3M vandig NaHS03-oppløsning inntil den svarte farven på Ni02forsvant og mesteparten av de faste stoffene løstes opp. Ekstraksjon (3 ganger) med etylacetat ble fulgt av tørring over Na2S04og inndamping. Hurtigkromatografering (silisiumoksyd, 25% til 35% etylacetat i heksangradient) ga 90 mg ren oksazol som i tittelen, et fast stoff. Oksazolet fremkom med 48% utbytte.
TLC (100% etylacetat - anisaldehyd):
Oksazolin fra del F 0,52
Oksazol som i tittelen 0,81
<13>C NMR (67,8 MHZ i CDC13):
173,2, 163,8, 160,5, 140,4, 136,0, 129,4, 128,5, 79,5, 79,3, 51,4, 49,6, 46,6, 39,0, 37,4, 37,0, 33,7, 33,3, 29,8, 29,7, 28,9 27,8, 26,6, 26,3, 24,1, 22,7
H. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- yl]- 4- heksensyre
Til 90 mg rent oksazol fra del G (0,19 mmol) i 4 ml CH30H ved romtemperatur ble det tilsatt 2 ml 1,0M vandig NaOH-oppløsning. Etter røring av blandingen i 1,3 timer, ble IM vandig HCl-oppløsning tilsatt for å senke pH til 1. Ekstraksjon med etylacetat (3 ganger) fulgte. Ekstraktene ble tørret over Na2S04og bortdamping av oppløsningsmiddel ga uren syre som i tittelen. Hurtigkromatografering (25% til 50% [5% eddiksyre i etylacetat] i heksangradient) ga etter azeotrop fjerning av eddiksyre med toluen, 71 mg ren syre som i tittelen som et fast stoff. Utbytte av syren i tittelen var 81%.
TLC (50% [5% eddiksyre i etylacetat] i
heksan - anisaldehyd):
«C NMR (67,8 MHz i CDC13):
176,9, 163,9, 160,7, 140,9, 135,7, 129,5, 128,4, 79,5, 79,3, 49,6, 46,5, 39,1, 37,4, 3^9, 33,7, 33,2, 29,7, 29,7, 28,8, 27,8, 26,6, 26,2, 24,1, 22,5
Eksempel 2
[IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)metylamino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]-hept-2-yl]-4- heksensyre
A. N-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-0-fenyl-metyl)- L- serin, 2-( trimetylsilyl) etylester
Denne kjemien er beskrevet av P. Sieber, Heiv. Chim. Acta.,
(1977), 60, 2711.
Til en oppløsning av 20,7 g N-t-butyloksykarbonyl-O-benzyl-(L)-serin (70 mmol), 11,0 g pyridin (139 mmol, 2,0 ekv.) og 9,9 g 2-trimetylsilyletanol (84 mmol, 1,2 ekv.) i 50 ml tørr CH3CN med røring under argon ved 0°C, ble det tilsatt 15,8 g 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (76 mmol, 1,1 ekv.) i én enkelt porsjon.' Et bunnfall ble dannet. Etter 3 timer ble blandingen varmet til romtemperatur og rørt i 12 timer. En oppløsning av 1,4 g oksalsyre-dihydrat (11 mmol, 0,15 ekv.) i 3 ml dimetylformamid (DMF), ble tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time før filtrering. Filterkaken ble vasket med etylacetat inntil filtratet var fritt for esteren i tittelen. Filtratet ble vasket to ganger med IM vandig HCl-oppløsning pluss salt-oppløsning og to ganger med IM vandig NaHC03-oppløsning. Tørring over Na2S04og inndamping ga 34,8 g av den urene esteren i tittelen (79% ren = 27,6 g, forurenset med oppløsningsmiddel og 2-trimetylsilyletanol) som en olje med 100% utbytte.
TLC (50% [5% eddiksyre i etylacetat] i
heksan - anisaldehyd):
<13>C NMR (67,8 MHZ i CDC13):
170,5, 155,3, 137,5, 128,2, 127,6, 127,4, 79,5, 73,0, 69,9, 63,6, 54,0, 28,1, 17,2, -1,7
B. N-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-L-
serin, 2-( trimetylsilyl) etylester
Til en oppløsning avv34,8 g av den urene esteren i del A (79% rent = 27,6 g, forurenset med oppløsningsmiddel og 2-trimetylsilyletanol, 70 mmol) i 200 ml etylacetat pluss 300 ml eddiksyre, ved romtemperatur under argon, ble det tilsatt 10 g 10% Pd-på-karbon-katalysator. Blandingen ble deretter rørt under en atmosfære av H2i 4 dager. TLC viste nesten helt fullstendig overføring. Blandingen ble filtrert gjennom en polykarbonat-membran og etter bortdamping av oppløsningsmidlet, ble gjenværende eddiksyre fjernet ved azeotrop-behandling med toluen og CH2C12. Hurtigkromatografering (750 g silisiumoksyd, 10% til 30% etylacetat i heksangradient) ga 3,58 g rent utgangsmateriale, esteren i del A, (13% utbytte) og 16,49 g ren debenzylert ester som i tittelen, som en olje. Utbyttet av esteren i tittelen var 78%.
TLC (25% etylacetat i heksan - anisaldehyd):
<13>C NMR (67,8 MHZ i CDC13): 170,9, 155,6, 79,9, 63,8, 63,0, 55,8, 28,1, 17,2, -1,7
C. L-serin, 2-(trimetylsilyl)etyl-
ester, monohydroklorid
Denne kjemien er beskrevet av P.Sieber, R. H. Andreatta,
K. Eisler, B. Kamber, B. Riniker og H. Rink, Peptides: Proceedings of the Fifth AmericanPeptide Symposium, M. Goodman and J. Meienhofer, Eds., Halsted Press, New York. (1977), s. 543-545.
Til en oppløsning av 10,4 g av esteren i del B (34,1 mmol)
i 200 ml dietyleter ble det tilsatt 40 ml av en tilnærmet 6,5M HCl/metanol/metylacetat-oppløsning (260 mmol). Denne oppløsningen ble tilberedt ved å tilsette 42 g acetylklorid (0,54 mmol) dråpevis til 35 g metanol (1,1 mmol) under røring ved 0°, fulgt
av røring ved romtemperatur i 2 timer). Blandingen ble deretter rørt i 4 timer og i løpet av denne tiden ble det sakte utviklet gass. Under røring i et bad ved romtemperatur, ble det tilsatt 32,8 g NaHC03(390 mmol), forsiktig i små porsjoner for å kontrollere gassutviklingen under nøytraliseringen. Blandingen ble deretter filtrert gjennom sintrert glass ved bruk av 50% metanol i dietyleter for åvvaske filterkaken. Bortdamping av oppløsningsmidlet ga 8,06 g av det halvfaste, ikke rensede, nesten rene amin-hydrokloridet i tittelen. Dette materialet kan ha vært bare delvis salt, men ved å anta et rent 1:1 salt, var utbyttet 98%.
TLC (10% [10% konsentrert vandig NH3i CH3OH] i
CH2C12- anisaldehyd):
<13>C NMR (67,8 MHZ i CDC13): 171,3, 63,9, 61,9, 55,5, 17,1, -1,8
D. [lS-[la,2a(Z),3a(R<*>),4a]]-6-[3-[[[1-(hydroksymetyl)-2-okso-2-[(trimetylsilyl)-etoksy]etyl]amino]karbonyl]-7-oksabicyklo-[ 2. 2. l] hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
Til en oppløsning av 9,40 g, syre fra del D Eksempel 1, (85% rent = 7,99 g, 29,8 mmol), 8,04 g urenset, nesten rent aminhydroklorid fra del C (95% rent = 7,60 g, 31,6 mmol,
1,06 ekv.), 4,43 g 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (32,8 mmol, 1,1 ekv.) og 4,24 g diisopropyletylamin (32,8 mmol, 1,1 ekv.) i 50 ml tørr THF med røring under argon ved romtemperatur, ble det tilsatt ca. 6,8 g 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (33 mmol, 1,1 ekv.) i én enkelt porsjon. Det ble langsomt dannet et bunnfall. Etter 16 timer ble oppløsningsmidlet dampet bort og hurtigkromatografering (silisiumoksyd, 30% til 100% etylacetat i heksangradient) ga en olje som inneholdt et fast stoff. Dette materialet ble tatt opp i dietyleter hvori det faste stoffet ikke løste seg opp, og filtrert. Inndamping ga 9,45 g nesten rent amid som i tittelen (90% rent = 8,51 g), en klar olje. Utbytte av amidet i tittelen var 63%.'
TLC (10% [10% konsentrert vandig NH3i CH30H] i
CH2C12- anisaldehyd):
Aminet fra del C 0,37
Amidet fra del D 0,65
TLC (50% [5% eddiksyre i etylacetat] i
heksan - anisaldehyd):
Eksempel 1, syren fra, del D 0,42
Amidet fra del D 0,36
<13>C NMR (67,8 MHz iCDC13):173,5, 172,4, 170,3, 129,4, 129,1, 79.2, 79,1, 63,9, 63,2, 54,6, 54,5, 51,4, 47,8, 33,7, 29,7, 28,5, 27,3, 22,7, 17,2, -1,7
E. [lS-[la,2a(Z),3a(R<*>),4a]]-6-[3-[4,5-dihydro-4-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]-hept-2-yl]-4- heksensyre, metylester
Til en oppløsning av 8,3 g nesten rent amid fra del D (90% rent = 7,5 g, 16,6 mmol) i 150 ml tørr CH3CN under argon ved romtemperatur (romtemperatur-bad), ble det tilsatt 13,1 g trifenylfosfin (50 mmol, 3,0 ekv.), 6,4 g diisopropyletylamin (50 mmol, 3,0 ekv.) og tilslutt 7,7 gCC14(50 mmol, 3,0 ekv.). Etter røring i 2 timer ble IM vandig NaHC03-oppløsning tilsatt og blandingen ble ekstrahert tre ganger med CH2C12. Tørring over Na2S04ble fulgt av inndamping og hurtigkromatografering (silisiumoksyd, 20% til 50% etylacetat i heksangradient) som ga 5,9 g nesten rent oksazolin som i tittelen (90% rent = 5,3 g), en olje. Oksazolinet fremkom med 73% utbytte.
TLC (50% etylacetat i heksan - anisaldehyd):
Amidet fra del D 0,20
Oksazolin fra del E 0,44
<13>C NMR (67,8 MHz i CDC13) : 172,7, 170,7, 169,0, 129,0, 128,8, 78.3, 78,3, 69,0, 67,5, 63,2, 50,9, 48,1, 46,0, 33,4, 29,3, 28,4, 26,7, 22,4, 16,8, -2,0
F. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]karbonyl]
2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
Denne kjemien beskrives av D. L. Evans, D. K. Minster, U. Jordis, S. M. Hecht, A. L. Mazzu, Jr., og A. I. Meyers, J. Org.
Chem., (1979) 44, 497.
Til en oppløsning av 5,1 g nesten rent oksazolin fra del E (90% rent = 4,6 g, 10,5 mmol) i 50 ml CH2C12, ble det tilsatt 10,1 g ikke titrert Ni02og den heterogene blanding ble rørt ved romtemperatur. (Eksotermisk reaksjon resulterte i noe oppvarming av blandingen). TLC indikerte nesten fullstendig omsetning etter 1 time. En alikvot til, 2,0 g Ni02, ble deretter tilsatt. Etter 30 minutter var omsetningen fullstendig og 150 ml etylacetat ble tilsatt. For å redusere og løse opp Ni-saltene, ble 100 ml 3M vandig NaHS03-oppløsning og 200 ml IM vandig trinatriumcitratoppløsning tilsatt. Røringen gjorde at alt fast stoff løstes opp og blandingen ble varmet opp. Adskillelse og ekstraksjon to ganger til med etylacetat (TLC indikerte fullstendig ekstraksjon av-oksazolet i tittelen) ble fulgt av tørring over NA2S04og inndamping. Hurtigkromatografi-rensing av de 3,8 g urenset produkt (150 g silisiumoksyd, 20% til 75% etylacetat i heksangradient) ga 2,60 g rent oksazol som i tittelen, en olje. Oksazolet fremkom med 57% utbytte.
TLC (50% etylacetat i heksan - anisaldehyd):
Oksazolinet i del E 0,34
Oksazolet i del F 0,58
<13>C NMR (67,8 MHz i CDC13): 172,9, 164,5, 161,0, 143,3, 133,0, 129,1, 128,4, 79,0, 78,9, 63,0, 51,1, 49,5, 46,8, 33,5, 29,5, 28,7, 27,6, 22,5, 17,2, -1,8
G. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-(4-karboksy-2-oksazolyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
Denne kjemien beskrives av P. Sieber, R. H. Andreatta, K. Eisler, B. Kamber, B. Riniker og H. Rink. Peptides: Proceedings of the Fifth American Peptide Symposium, M. Goodman and J. Meienhofer, Eds. Halsted Press, New York, (1977), s. 543-545.
Til en oppløsning av 3,1 g rent.oksazol fra del F (7,1 mmol) i 20 ml tørr DMF under argon, ble det tilsatt 12,0 g tetrabutyl-ammoniumfluorid på silisiumoksyd (Fluka, 13,9 mmol, 1,96 ekv.) og den heterogene blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble fortynnet med 20 ml 1% F3CC02H, 1% CH30H, 98% etylacetat og filtrert med bruk av 40 ml av det samme oppløsningsmiddel for å va,ske filterkaken. Filtratet ble dampet inn og azeotrop-behandlet tre ganger med toluen for å fjerne DMF. Det urene produkt ble renset på et ionebytter-resin: etter vasking av en 250 g kolonne med AG 50W-X8 (hydrogen-form) med vann og deretter 50% CH30H i vann inntil vaskevæsken var farveløs, ble det urene produkt løst opp i 40 ml 50% CH30H i vann og fylt i, og utvaskingen ble gjennomført med samme oppløsningsmiddel. Dette ga 2,65 g nesten ren oksazolsyre som i tittelen (90% rent = 2,38 g), en olje. Oksazolsyren fremkom med 100% utbytte.
TLC (1% F3CC02H, 1% CH30H, 98% etylacetat - anisaldehyd):
Oksazolet fra del F 0,46
Oksazolsyren fra del G 0,15
<13>C NMR (67,8 MHz i CD30D): 175,0, 166,7, 163,8, 145,6, 134,2, 130,4, 129,7, 80,7, 80,7, 52,0, 50,7, 47,7, 34,6, 30,5, 29,7, 28,9, 23,8
H. N-metyl-4-cykloheksylbutylamin,
monohydroklorid
Til en oppløsning av 750 mg 4-cykloheksylbutylamin-hydroklorid (3,9 mmol) og 1,08 g trietylamin (10,8 mmol,
2,8 ekv.) i 10 ml tørr THF med røring under argon ved 0°, ble det tilsatt 584 mg C1C02C2H5(5,4 mmol, 1,4 ekv.). Etter varming til romtemperatur ble den heterogene blanding rørt i 3 timer. Fortynning med dietyleter ble fulgt av vasking (to ganger) med IM vandig HCl-oppløsning. Det organiske lag ble tørret over Na2S04og dampet inn og ga 950 mg urent etylkarbamat intermediat, en olje, forurenset med noe av imidet.
Til en oppløsning av 950 mg urenset etylkarbamat-intermediat i 10 ml tørr THF med røring under argon ved 0°, ble det tilsatt 950 mg litiumaluminiumhydrid (25 mmol, 6,4 ekv.). Gass ble utviklet. Blandingen ble deretter varmet til tilbakeløp i 2 timer. Etter ny avkjøling til 0°og tilsetning av 20 ml dietyleter, ble 1,0 ml vann forsiktig satt til for å uskadelig-gjøre overskudd av hydrid. Blandingen ble på ny varmet til romtemperatur og under kraftig røring ble 1,0 ml 15% vandig NaOH-oppløsning og deretter 3,0 ml vann, tilsatt. Blandingen ble filtrert, filterkaken ble vasket med 10% (10% konsentrert vandig NH3i CH30H) i dietyleter og filtratet ble dampet inn. Dette materialet ble dampet inn flere ganger med CH30H for å fjerne NH3, og tilslutt surgjort med konsentrert vandig HCl-oppløsning. Azeotropisk fjerning av vann med toluen og CH30H, ga etter behandling med høyt vakuum, 830 mg urent sekundært amin-hydroklorid (80% rent = 660 mg, forurenset med tertiært amin-hydroklorid) som et fast stoff. Produktet fremkom med 83% utbytte og ble brukt videre uten rensing.
TLC (10% [10% konsentrert vandig NH3i CH30H] i
CH2C12- anisaldehyd):
I. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)metylamino]karbonyl]-2 oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
En prøve uren oksazolsyre fra del G (forurenset med tetrabutylammonium, men som den frie.syre, 0,20 mmol) ble tørret ved azeotrop-behandling med tørr DMF og toluen to ganger (høyt vakuum). Dette materialet ble fylt i 2 ml toluen og under røring av den heterogene blanding ved romtemperatur under argon, ble 127 mg oksalylklorid (1,0 mmol, 5 ekv.) tilsatt. Gass ble utviklet. Etter 1 time ble ytterligere 127 mg oksalylklorid tilsatt. Igjen ble det utviklet gass. Denne blandingen ble rørt over natten. TLC indikerte fullstendig overføring til syrekloridet med navnet [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-(klor-karbonyl)-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]-hept-2-yl]-4-heksensyre, metylester. Oppløsningsmidlet ble dampet bort og toluen ble tilsatt og dampet bort igjen for å rense vekk eventuell gjenværende oksalylklorid.
Til det urene syreklorid fra syren i del G, ble det tilsatt 4 ml CHCl3. Materialet løstes ikke helt opp. Med røring under argon ved romtemperatur ble 100 mg urent sekundært amin-hydroklorid fra del H (80% rent = 80 mg, forurenset med tertiært amin-hydroklorid, 0,39 mmol, 2 ekv.) og 145 mg trietylamin (1,4 mmol, 7 ekv.) tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 1 time, b^e blandingen fortynnet med etylacetat, vann ble tilsatt og ekstraksjon (to ganger) med etylacetat ble fulgt av tørring over Na2S04og inndamping. Dette ga 120 mg urent amid som i tittelen som en gummi. Det urene produkt ble brukt videre uten rensing.
TLC (1% F3CC02H, 1% CH30H, 98% etylacetat - anisaldehyd):
J. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbuty1)metylamino]karbonyl]
2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- yl] ^- 4- heksensyre
Til 120 mg urent amid fra del I i 6 ml CH3OH ved romtemperatur, ble det tilsatt 2 ml 1,0M vandig NaOH-oppløsning. Etter røring av blandingen i 3 timer, ble IM vandig HCl-oppløsning tilsatt for å senke pH til 1. Ekstraksjon med etylacetat (tre ganger) fulgte. Ekstraktene ble tørret over Na2S04og bortdamping av oppløsningsmidlet ga uren syre som tittelproduktet. Hurtigkromatografering (50% til 100% [5% eddiksyre i etylacetat] i heksangradient) ga etter azeotrop fjerning av eddiksyre med toluen, 70 mg av det rene tittelprodukt som en olje. Utbyttet av tittelproduktet var 72% totalt fra den urene oksazolsyre i del G.
TLC (50% [5% eddiksyre i etylacetat] i heksan - anisaldehyd):
Amidet fra del I 0,36
Tittelproduktet fra del J 0,20
<13>C NMR (67,8 MHz i CDCl3). To konformasjoner ble observert. Linjer som tydelig skyldes bare en konformasjon er oppgitt i parentes): 177,0, 163,1, (162,3), (162,0), 142,5, 136,4, 129,6, 128,5, 79,5, 79,4, (50,4), 49,7, (48,7), 46,7, 37,5, 37,0, (36,4), 34,1, 33,3, 29,7, 29,0, 27,9, (27,2), 26,6, 26,3, (24,2), (23,7), 22,9.
Eksempel 3
[IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[(1-pyrrolidinyl)-karbonyl]-2- oksazolyl]- 7- oksabicyklo[ 2. 2. l]- hept- 2- yl]- 4- heksensyre
A. l-[N-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-L- seryl] pyrrolidin
Til en rørt oppløsning av pyrroiidin (1,11 g, 15,7 mmol), t-butyloksykarbonyl (BOC)-(L)-serin (3,22 g, 15,7 mmol), 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (2,12 g, 15,7 mmol) og diisopropyletylamin (2,73 ml, 15,7 mmol) i 30 ml THF under argon, ble det tilsatt 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (3,23 g, 15,7 mmol). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer og konsentrert i vakuum. Blandingen ble fortynnet med 200 ml etylacetat og bunnfallet ble filtrert fra.Bunnfallet ble renset med etylaceta (tre ganger 40 ml). De samlede filtrater ble vasket med IN vandig HCl-oppløsning (3 x 70 ml) og mettet NaHC03-oppløsning (2 x 80 ml). Det organiske lag ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Dette ble kromatografert på 140 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H i CH2C12til utvasking og ga 1,64 g (41%) av amidet i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,24, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz, CDC13) 6: 169,4, 155,6, 79,7, 62,8, 53,5, 46,5, 45,9, 28,0, 28,0, 28,0, 25,7, 23,8.
B. [lS-[la,2a(Z),3a(R<*>),4a]]-6-[3-[[[1-(hydroksymetyl)-2-okso-2-(1-pyrrolidinyl)-etyl]amino]karbonyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av amidet i del A (0,96 g, 3,72 mmol i 20 ml tørr CH2Cl2under argon ved 0°C, ble det tilsatt 5 ml trifluoreddiksyre (TFA).Blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer og fortynnet med 50 ml toluen. Denne blandingen ble konsentrert i vakuum. Til en rørt oppløsning av dette amin-TFA-saltet, 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (0,50 g, 3,73 mmol), og 5 ml trietylamin i 20 ml DMF, ble det tilsatt en oppløsning fra Eksempel 1, syren i del D (1,00 g, 3,72 mmol) i 10 ml DMF. Til denen blandingen ble det deretter tilsatt etyl-3-(3-dimetyl-amino)propyl-karbodiimid-hydrokloridsalt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i19 timer og konsentrert i vakuum. Blandingen ble fortynnet med 400 ml etylacetat og vasket med IN HCl-oppløsning (3 x 30 ml), 0,2N NaOH-oppløsning (2 x 30 ml) og saltoppløsning (1 x 60 ml). Det organiske lag ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ble gjennom-ført ved hurtigkromatografering på 50 g Merck silikagel 60 med bruk av 0,4 L hver av 2% og 4% CH3OH i CH2C12til utvasking og ga 320 mg (22%) av alkoholen i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,22, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz, CDC13) 5: 173,4, 172,2, 168,8, 129,3, 129,2, 78,9, 78,9, 63,5, 54,3, 52,2, 51,4, 48,0, 46,6, 45,9, 33,7,
29,5, 28,8, 27,2, 25,8, 24,0, 22,7.
C. [lS-[la,2a(Z),3a(R<*>),4a]]-6-[3-[4,5-dihydro-4-[(1-pyrrolidinyl)karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av alkoholen fra del B (305 mg,
0,75 mmol) og diisopropyletylamin (0,39ml, 2,24 mmol) i 10 ml CH2C12under argon ved 0°C, ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,07 ml, 0,90 mmol). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og konsentrert i vakuum. Det urene mesylat ble løst opp i 30 ml aceton og blandet med 0,60 g K2C03. Denne blandingen ble varmet til tilbakeløp i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 100 ml aceton. Bunnfallet ble filtrert fra og renset med aceton (3 x 40 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum og krornatografert på 50 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H i CH2C12til utvasking og ga 210 mg (72%) av oksazolinet i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,20, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz,CDC13) 6: 173,4, 168,2, 167,7, 129,5, 129,1, 78,9, 78,9, 68,7, 67,5, 51,4, 48,4, 46,5, 46,4, 46,1, 33,9, 29,7, 28,8, 27,1, 25,9, 24,1, 22,8.
D. [lS-[laf2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[(1-pyrrolidinyl)-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av oksazolinet fra del C (200 mg, 0,51 mmol) i 5 ml CH2C12ble det tilsatt 200 mg Ni02. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, hvoretter ytterligere 200 mg Ni02ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og 200 mg Ni02ble tilsatt. Denne blandingen ble rørt i ytterligere 1 time og enda en porsjon på 200 mg Ni02ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer og fortynnet med 80 ml etylacetat. Til den resulterende blanding ble det tilsatt 5 ml 3M NaHS03-oppløsning og 40 ml IM natriumcitratoppløsning. Det organiske lag ble skilt fra, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (3 x 70 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Dette ble kromatografert på 18 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH3OH
i CH2C12til utvasking og ga 69,2 mg (35%) av esteren i tittelen. TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2Cl2, Rf 0,24, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz, CDC13) 6: 173,2, 163,1, 160,3, 142,2, 137,1, 129,3, 128,7, 79,4, 79,1, 51,4, 49,6, 48,2, 46,7, 46,6, 33,7, 29,7, 28,9, 27,8, 26,4, 23,7, 22,7
E. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[(1-pyrrolidinyl)-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- yl]- 4- heksensyre
Til en rørt oppløsning av esteren fra del D (69,0 mg,
0,18 mmol) og 2 ml vann i 12 ml THF, ble det tilsatt 2 ml IN LiOH-oppløsning. Denne blandingen ble sprøytet med argon i 10 minutter og rørt ved romtemperatur i 7 timer. Blandingen ble surgjort til pH 2 ved tilsetning av IN HCl-oppløsning og mettet med NaCl. THF-laget ble skilt fra og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (4 x 60 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ble gjennomført ved hurtigkromatografering på 10 g Merck silikagel 60 med bruk av 10% CH3OH i CH2C12til utvasking og ga 26 mg (39%) av syren i tittelen.
TLC: silikagel, 6% CH30H i CH2C12, Rf 0,22, Ce(S04)2.
"C NMR (67,5 MHz, DMSO-d6) 6: 175,1, 163,2, 159,6, 142,2,
136,3, 130,5, 127,6, 78,8, 78,4, 48,8, 47,7, 46,3, 45,8, 29,3, 28,4, 27,5, 25,9, 23,3, 23,2, 22,8.
Eksempel 4
[lS-[la,2a(Z)' f3a,4a]]-6-[3-[4-[(cykloheksylamino)karbonyl]-2- oksazolyl]- 7- oksabicyklQ.[ 2 . 2. l] hept- 2- yl]- 4- heksensyre
A. [(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-N-cykloheksyl- L- serinamid
Til en rørt oppløsning av cykloheksylamin (1,11 g,
15,7 mmol), Boe-(L)-serin (3,22 g, 15,7 mmol), 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (2,12 g, 15,7 mmol) og diisopropyletylamin (2,73 ml, 15,7 mmol) i 30 mlTHFunder argon ved 0°C, ble det tilsatt 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (3,23 g, 15,7 mmol). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med 200 ml etylacetat og bunnfallet ble filtrert fra. Bunnfallet ble renset med etylacetat (3 x 40 ml). De samlede filtrater ble vasket med IN vandig HCl-oppløsning (3 x 70 ml)
og mettet NaHC03-oppløsning (2 x 80 ml). Det organiske lag ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Dette ble kromatografert på 140 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H
i CH2C12til utvasking og ga 1,64 g (41%) av amidet i tittelen. TLC: silikagel, 4% CH3OH i CH2C12, Rf 0,24, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz, CDC13) 6: 170,1, 156,1, 80,2, 62,7, 48,1, 32,6, 32,6, 28,1, 28,1, 28,1, 25,3, 24,5, 24,5, 24,5.
B. [IS-[la,2a(Z),3a(R<*>),4a]]-6-[3-[[[2-(cyklo-heksylamino )-1-(hydroksymetyl)-2-oksoetyl]-amino]karbonyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4- heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av amidet fra del A (1,06 g,
3,73 mmol) i 20 ml tørr CH2C12under argon ved 0°C, ble det tilsatt 5 ml TFA. Blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer og fortynnet med 50 ml toluen. Denne blandingen ble konsentrert i vakuum. Til en rørt oppløsning av dette amin-TFA-salt, 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (0,50 g, 3,73 mmol) og 6 ml trietylamin i 20 ml DMF ble det tilsatt en oppløsning av syren fra Eksempel 1, del D (1,00 g, 3,73 mmol) i 10 ml DMF. Til
denne blandingen ble det deretter tilsatt etyl-3-(3-dimetyl-amino)propylkarbodiimid-hydrokloridsalt (0,55 g, 3,73 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 19,5 timer og konsentrert i vakuum. Blandingen ble fortynnet med 400 ml etylacetat og vasket med IN HCl-oppløsning (3 x 40 ml), 0,2N NaOH-oppløsning (2 x 30 ml), mettet NaHC03-oppløsning (1 x 30 ml) og saltoppløsning y. x 100 ml). Det organiske lag ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ble gjennomført ved hurtigkromatografering på 60 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H i CH2C12til utvasking og ga 690 mg (42%) av alkoholen i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,30, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz, CDC13) 6: 173,3, 173,0, 169,6, 129,4, 129,0, 79,1, 78,9, 62,7, 54,4, 53,7, 51,4, 48,2, 48,0, 33,7, 32,6, 32,6, 32,6, 29,5, 28,6, 27,5, 25,3, 24,6, 24,6, 22,7.
C. [lS-[la,2a(Z),3a(R<*>),4a]]-6-[3-[4-[(cyklo-heksylamino )karbonyl]-4,5-dihydro-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4-heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av alkoholen fra del B (680 mg,
1,56 mmol) og diisopropyletylamin (0,82 ml, 4,68 mmol) i 20 ml CH2C12under argon ved 0°C, ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,13 ml, 1,63 mmol). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatu: i 1 time og konsentrert i vakuum. Det urene mesylat ble løst opp i 20 ml aceton og blandet med 647 mg K2C03. Denne blandingen ble varmet ved 54°C i 3,5 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 100 ml aceton. Bunnfallet ble filtrert fra og renset med aceton (3 x 50 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum og kromatografert på 50 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H i CH2C12til utvasking, og ga 540 mg (83%) av oksazolinet i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,42, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz, CDCl3) 6: 173,2, 170,4, 169,2, 129,5, 128,9, 79,1, 79,0, 69,7, 68,4, 51,4, 48,4, 47,8, 46,4, 33,8, 33,0, 32,8, 29,6, 28,9, 27,3, 25,4, 24,7, 24,7, 22,8
D. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[(cyklo-heksylamino)karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[ 2. 2. l] hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av oksazolinet fra del C (530 mg, 1,26 mmol) i 5 ml CH2C12ble det tilsatt 1,06 g Ni02. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, hvoretter ytterligere 530 mg Ni02bl£tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og 530 mg Ni02ble tilsatt. Denne blandingen ble rørt i ytterligere 80 minutter og fortynnet med 120 ml etylacetat. Til den resulterende blanding ble det tilsatt 10 ml 3M NaHS03-oppløsning og 70 ml IM natriumcitrat-oppløsning. Det organiske lag ble skilt fra og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (1 x 100 ml), tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakkum. Dette ble kromatografert på 40 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H
i CH2C12til utvasking, og ga 370 mg (70%) av esteren i tittelen. TLC:Silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,64, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz, CDC13) 6: 173,2, 163,7, 159,6, 140,6, 136,1, 129,4, 128,5, 79,5, 79,3, 51,4, 49,6, 47,8, 46,6, 33,7, 33,0, 33,0, 29,7, 28,8, 27,8, 25,4, 24,9, 24,9, 22,7.
E. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[(cyklo-heksylamino)karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[ 2. 2. l] hept- 2- yl]- 4- heksensyre
Til en rørt oppløsning av esteren fra del D (360 mg,
0,86 mmol) og 10 ml vann i 60 mlTHF, ble det tilsatt 10 ml IN LiOH-oppløsning. Denne blandingen ble sprøytet med argon i 10 minutter og rørt ved romtemperatur i 7 timer. Blandingen ble surgjort til pH 2 ved tilsetning av IN HCl-oppløsning og mettet med NaCl. THF-laget ble ble skilt fra og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (4 x 80 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ble gjennomført ved hurtigkromatografering på 40 g Merck silikagel 60 med bruk av 4% CH3OH i CH2C12til utvasking, og ga 300 mg (86%) av syren i tittelen.
TLC: silikagel, 6% CH30H i CH2C12, Rf 0,32, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHZ, CDC13) 5: 176,9, 163,9, 160,0, 141,0, 129,5, 128,5, 79,5, 79,5, 48,1, 46,6, 33,7, 32,9, 32,9, 29,7, 28,9, 27,9, 25,5, 24,9, 24,9
Eksempel 5
[lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[2-(cykloheksyletyl)-amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-qksabicykloE2.2.l]hept-2-yl]-4- heksensyre
A. [(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-N-( 2- cykloheksyletyl)- L- serinamid
Til en rørt oppløsning av 2-cykloheksyletylamin (2,00 g, 15,7 mmol), Boc-(L)-serin (3,22 g, 15,7 mmol), 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (2,12 g, 15,7 mmol) og diisopropyletylamin (2,73 ml, 15,7 mmol) i 40 ml THF under argon ved 0°C, ble det tilsatt 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (3,23 g, 15,7 mmol). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur og 10 ml DMF ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med 300 ml etylacetat og bunnfallet ble filtrert fra. Bunnfallet ble renset med etylaceta (3 x 40 ml). Det samlede filtrat ble vasket med IN vandig HCl-oppløsning (3 x 70 ml) og mettet NaHC03-oppløsning (2 x 80 ml). Det organiske lag ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Dette ble kromatografert på 160 g Merck silikagel 60 med bruk av 1:4 heksan-dietyleter til utvasking, og ga 1,91 g (39%) av amidet i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,34, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz, CDC13) 6: 171,1, 80,3, 62,9, 37,3, 36,8, 35,2, 33,1, 33,1, 28,3, 28,3, 28,3, 26,4, 26,1, 26,1
B. [lS-[la,2a(Z),3a(R<*>),4a]]-6-[3-[[[2-[(2-(cykloheksyletyl)amino]-1-(hydroksymetyl)-2-oksoetyl]amino]karbonyl]-7-oksabicyklo-[ 2. 2. l] hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av amidet fra del A (1,28 g,
3,73 mmol) i 20 ml tørr CH2C12under argon ved 0°C, ble det tilsatt 5 ml TFA. Blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer og fortynnet med 50 ml toluen. Denne blandingen ble konsentrert i vakuum. Til en rørt oppløsning av dette amin-TFA-salt, 1-
hydroksybenzotriazol-hydrat (0,50 g, 3,73 mmol) og 5 ml trietylamin i 20 mlDMF, ble det tilsatt en oppløsning av syren fra del D Eksempel 1 (1,00, 3,73 mmol) i 10 ml DMF. Til denne blandingen ble det deretter tilsatt etyl-3-(3-dimetylamino)-propylkarbodiimid-hydrokloridsalt (0,55 g, 3,73 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer og konsentrert i vakuum. Blandingen ble fortynnet med 400 ml etylacetat og vasket med IM HCl-oppløsning (3 x 40 ml), 0,2N NaOH-oppløsning (2 x 30 ml), mettet NaHC03-oppløsning (1 x 30 ml) og salt-oppløsning (1 x 100 ml). Det organiske lag ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ble gjennomført ved hurtigkromatografering på 60 g Merck silikagel 60 ved bruk av 2% CH30H i CH2C12til utvasking, og ga 1,00 g (54%) av alkoholen i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,30, Ce(S04)2.
"C NMR (67,5 MHz, CDCl3) 6: 173,4, 172,9, 170,4, 129,3, 129,0, 79,0, 78,9, 62,7, 54,2, 53,7, 51,4, 48,0, 37,3, 36,6, 35,3,
33,7, 32,9, 32,9, 29,5, 28,6, 27,3, 26,3, 26,0, 26,0, 22,7
C. [lS-[la,2a(Z),3a(R<*>),4a]]-6-[3-[4-[[(2-(cyklo-heksyletyl)amino]karbonyl]-4,5-dihydro-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4- heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av alkoholen fra del B (890 mg,
1,80 mmol) og diisopropyletylamin (0,94 ml, 5,40 mmol) i 30 ml CH2C12under argon ved 0°C, ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,14 ml, 1,80 mmol). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og konsentrert i vakuum. Det urene mesylat ble løst opp i 30 ml aceton og blandet med 0,77 g K2C03. Denne blandingen ble varmet til tilbakeløp i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 100 ml aceton. Bunnfallet ble filtrert fra og renset med aceton (3 x 50 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum og kromatografert på 60 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H i CH2C12til utvasking, og ga 480 mg (54%) av oksazolinet i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,42, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz,CDCl3) 6: 173,1, 171,2, 169,2, 129,4, 128,9,
79,1, 79,0, 69,6, 68,3, 51,4, 48,3, 46,3, 36,9, 36,8, 35,2, 33,7 33,0, 32,9, 29,6, 28,8, 27,2, 26,3, 26,1, 26,1, 22,8
D. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(2-(cyklo-heksyletyl)amino]karbonyl-2-oksazolyl-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-
4- heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av oksazolinet fra del C (480 mg, 1,01 mmol) i 20 ml CH2C12ble det tilsatt 480 mg Ni02. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter ytterligere 480 mg Ni02ble tilsatt.Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og 480 mg Ni02ble tilsatt. Denne blandingen ble rørt i ytterligere 15,5 timer og en porsjon til av 480 mg Ni02ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1,5 timer og fortynnet med 100 ml etylacetat. Til den resulterende blanding ble det tilsatt 20 ml 3MNaHS03-oppløsning og 30 ml IM natriumcitratoppløsning. Det organiske lag ble skilt fra og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (1 x 50 ml), tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Dette ble kromatografert på 45 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H i CH2C12til utvasking, og ga 200 mg (42%) av esteren i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,60, Ce(S04)2.
«C NMR (67,5 MHz, CDC13) 6: 173,1, 163,7, 160,4, 140,3, 136,0, 129,3, 128,4, 79,4, 79,3, 51,3, 49,6, 46,6, 36,9, 36,7, 35,2, 33,6, 33,0, 33,0, 29,7, 28,8, 27,7, 26,4, 26,0, 26,0, 22,7
E. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(2-(cyklo-heksyletyl)amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7- oksabicyklo[ 2. 2. l] hept- 2- yl]- 4- heksensyre
Til en rørt oppløsning av esteren fra del D (190 mg,
0,40 mmol) og 4 ml vann i 30 ml THF, ble det tilsatt 4 ml IN LiOH-oppløsning. Denne blandingen ble sprøytet med argon i 10 minutter og rørt ved romtemperatur i-5 timer. Blandingen ble surgjort til pH 2 ved tilsetning av IN HCl-oppløsning og mettet med NaCl. THF-laget ble ble skilt fra og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (4 x 25 ml). De samlede organiske
ekstrakter ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ble gjennomført ved hurtigkromatografering på 20 g Merck silikagel 60 med bruk av 4% CH30H i CH2C12til utvasking, og ga 106,7 mg (59%) av syren i tittelen.
TLC: silikagel, 6% CH30H i CH2C12, Rf 0,32, Ce(S04)2.
13C NMR (56,5 MHz, CDC13) 6: 176,9, 163,9, 160,7, 140,8, 135,7, 129,4, 128,4, 79,5, 79,4, v49,6, 46,5, 36,9, 36,8, 35,2, 33,7, 33,0, 33,0, 29,6, 28,8, 27,8, 26,4, 26,1, 26,1, 22,6
Eksempel 6
[lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[[2-(4-klorfenyl)etyl]amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4- heksensyre
A. [(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-N-[2-( 4- klorfenyl) etyl]- L- serinamid
Til en rørt oppløsning av 2-(4-klorfenyletylamin (2,44 g, 15,7 mmol), Boc-(L)-serin (3,22 g, 15,7 mmol), 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (2,12 g, 15,7 mmol) og diisopropyletylamin (2,73 ml, 15,7 mmol) i 30 ml THF under argon ved 0°C, ble det tilsatt 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (3,23 g, 15,7 mmol). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur og 10 ml DMF ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med 200 ml etylacetat og bunnfallet filtrert fra.Bunnfallet ble renset med etylacetat
(3 x 40 ml). De samlede filtrater ble vasket med IN vandig HCl-oppløsning (3 x 70 ml) og mettet NaHC03-oppløsning (2 x 80 ml). Det organiske lag ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Dette ble kromatografert på 160 g Merck silikagel 60 med bruk av 1:4 heksan-dietyleter til utvasking, og ga 2,56 g (48%) av amidet i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,34, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHZ, CDCl3) 6: 173,1, 157,6, 139,2, 133,1, 131,4, 131,4, 129,4, 129,4, 80,8, 63,3, 58,0, 41,7, 35,7, 34,7, 28,7, 28,7, 28,7.
B. [lS-[la,2a(Z),3a(R<*>),4a]]-6-[3-[[[2-[[2-(4-klorfenyl)etyl]amino]-1-(hydroksymetyl)-2-oksoetyl]-amino]karbonyl]-7-oksabicyklo-[ 2. 2. l] hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av amidet fra del A (1,28 g,
3,73 mmol) i 20 ml tørr CH2C12under argon ved 0°, ble det tilsatt 5 ml TFA. Blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer og fortynnet med 50 ml toluen. Denne blandingen ble konsentrert i vakuum. Til en rørt oppløsning av dette amin-TFA-salt, 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (0,50 g, 3,73 mmol), og 5 ml trietylamin i 20 ml DMF ble det tilsatt en oppløsning av syren i del D fra Eksempel 1 (1,00 g, 3,73 mmol) i 10 ml DMF. Til denne blandingen ble det deretter tilsatt etyl-3-(3-dimetyl-amino)propyl-karbodiimid-hydrokloridsalt (0,55 g, 3,37 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer og konsentrert i vakuum. Blandingen ble fortynnet med 400 ml etylacetat og vasket med IN HCl-oppløsning (3 x 40 ml), 0,2N NaOH-oppløsning (2 x 30 ml), mettet NaHC03-oppløsning (1 x 30 ml) og saltoppløsning (1 x 100 ml). Det organiske lag ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ble gjennomført ved hurtigkromatografering på 60 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H i CH2C12til utvasking, og ga 1,00 g (54%) av alkoholen i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,30, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz,CDC13) 6: 173,5, 172,9, 170,6, 137,2, 132,1, 130,0, 130,0, 129,3, 129,1, 128,5, 128,5, 79,0, 78,9, 62,7, 54,1, 53,9, 51,4, 48,0, 40,8, 34,8, 33,7, 29,5, 28,7, 27,3, 22,7
C. [lS-[la,2a(Z),3a(R<*>),4a]]-6-[3-[4-[[[2-(4-klorfenyl)etyl]amino]-karbonyl]-4,5-dihydro-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo-[ 2. 2. l] hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av alkoholen fra del B (890 mg, 1,80 mmol) og diisopropyletylamin (0,94 ml, 5,40 mmol) i 30 ml CH2C12under argon ved 0°, ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,14 ml, 1,80 mmol). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatu i 1 time og konsentrert i vakuum. Det urene mesylat ble løst opp i 30 ml aceton og blandet med 0,77 g K2C03. Denne blandingen ble varmet til tilbakeløp i 4 timer,'avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 100 ml aceton.Bunnfallet ble filtrert fra og renset med aceton (3 x 50 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum og kromatografert på 60 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H i CH2C12til utvasking, og ga 480 mg (54%) av oksazolinet i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH3OH ivCH2Cl2, Rf 0,42, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz, CDC13) 6:171,6, 169,4, 169,3, 137,0, 132,3, 130,0, 130,0, 129,5, 129,0, 128,6, 128,6, 79,1, 79,0, 69,6, 68,3, 51,5, 48,2, 46,3, 40,0, 34,8, 33,8, 29,6, 28,9, 27,2, 22,8
D. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[[2-(4-klorfenyl)etyl]amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4-heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av oksazolinet fra del C (480 mg, 1,01 mmol) i 20 ml CH2C12ble det tilsatt 480 mg Ni02. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter ytterligere 480 mg Ni02ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og 480 mg Ni02ble tilsatt. Denne blandingen ble rørt i ytterligere 15,5 timer og nok en porsjon på 480 mg Ni02ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1,5 timer og fortynnet med 100 ml etylacetat. Til den resulterende blanding ble det tilsatt 20 ml 3M NaHS03-oppløsning og 30 ml IM natriumcitratoppløsning. Det organiske lag ble skilt fra, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (1 x 50 ml), tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Dette ble kromatografert på 45 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H i CH2C12til utvasking, og ga 200 mg (42%) av esteren i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,60, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz, CDC13) 6:173,2, 163,9, 160,6, 140,5, 137,2, 135,8, 132,2, 130,0, 130,0, 129,4, 128,6, 128,6, 128,5, 79,5, 79,3, 51,4, 49,6, 46,6, 40,1, 35,2, 33,7, 29,7, 28,9, 27,8, 22,7
E. [IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[[2-(4-klorfenyl)etyl]amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4- heksensyre
Til en rørt oppløsning av esteren fra del D (190 mg,
0,40 mmol) og 4 ml vann i 30 mlTHF, ble det tilsatt 4 ml IN LiOH-oppløsning. Denne blandingen ble sprøytet med argon i 10 minutter og rørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble surgjort til pH 2 ved tilsetning av IN HCl-oppløsning og mettet med NaCl. THF-laget ble skilt fra og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (4 x 25 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ble gjennomført ved hurtigkromatografering på 20 g Merck silikagel 60 med bruk av 4% CH30H i CH2C12til utvasking, og ga 106,7 mg (59%) av syren i tittelen.
TLC: silikagel, 6% CH30H i CH2C12, Rf 0,32, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz, CDC13) 6: 176,9, 175,4, 164,0, 160,9, 140,9, 137,2, 130,1, 130,1, 129,4, 128,6, 128,6, 79,6, 79,5, 49,6, 46,6, 40,2, 35,1, 33,7, 29,7, 28,9, 27,9, 22,6
Eksempel 7
[lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-klorfenyl)amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4- heksensyre
A. [(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-N-( 4- klorfenyl)- L- serinamid
Til en rørt oppløsning av 4-kloranilin (2,00 g, 15,7 mmol), Boc-(L)-serin (3,22 g, 15,7 mmol), 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (2,12 g. 15,7 mmol) og diisopropyletylamin (5,40 ml,' 31,2 mmol) i 40 ml DMF under argon, ble det tilsatt etyl-3-(3-dimetylamino)-propylkarbodiimid, hydrokloridsalt (2,31 g, 15,7 mmol). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer og konsentrert i vakuum. Blandingen ble fortynnet med 400 ml etylacetat og vasket med IN vandig HCl-oppløsning (3 x 70 ml), og mettet NaHC03-oppløsning (2 x 70 ml). Det organiske lag ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Dette ble kromatografert på 80 g Merck silikagel 60 med bruk av 1 L av hver av 1:3 og 1:4 heksan-dietyleter til utvasking, og ga 1,02 g (21%) av amidet i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,34, Ce(S04)2.
B. [lS-[la,2a(Z),3a(R<*>),4a]]-6-[3-[[[2-[(4-klorfenyl)amino]-1-(hydroksymetyl)-2-oksoetyl]amino]karbonyl]-7-oksabicyklo-[ 2. 2. l] hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av amidet fra del A (1,02 g,
3,24 mmol) i 12 ml tørr CH2C12under argon ved 0°C, ble det tilsatt 3 ml TFA. Blandingen ble rørt ved 0°C i 3 timer og fortynnet med 50 ml toluen. Denne blandingen ble konsentrert i vakuum. Til en rørt oppløsning av dette amin-TFA-salt, 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (0,50 g, 3,73 mmol) og 5 ml trietylamin i 20 ml DMF, ble det tilsatt en oppløsning av syren fra del D i Eksempel 1 (1,00 g, 3,73 mmol) i 10 ml DMF. Til denne blandingen ble det deretter tilsatt 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid, hydrokloridsalt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer og konsentrert i vakuum. Blandingen ble fortynnet med 400 ml etylacetat og vasket med IN HCl-oppløsning (3 x 30 ml), 0,2N NaOH-oppløsning (2 x 30 ml) og saltoppløsning (1 x 100 ml). Det organiske lag ble tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum. Rensing ble gjennomført ved hurtigkromatografering på 80 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH3OH i CH2C12til utvasking, og ga 380 mg (22%) av alkoholen i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,31, Ce(S04)2.
C. [lS-[la,2a(Z),3a(R<*>),4a]]-6-[3-[4-[[(4-klorfenyl)amino]-karbonyl]-4,5-dihydro-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4- heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av alkoholen i del B (370 mg,
0,80 mmol) og diisopropyletylamin (0,42 ml, 2,39 mmol) i 5 ml CHC13under argon ved 0°C, ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,068 ml, 0,88 mmol). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og konsentrert i vakuum. Det urene mesylat ble løst opp i 10 ml aceton og blandet med 0,70 g
K2C03. Denne blandingen ble varmet nesten til tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 100 ml aceton. Bunnfallet ble filtrert fra og renset med aceton (3 x 30 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum og kromatografert på 35 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH3OH i CH2Cl2til utvasking, og ga 210 mg (59%) oksazolin i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2Cl2, Rf 0,68, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz, CDC13) 6: 173,2, 170,0, 169,6, 135,8, 129,5, 129,4, 128,9, 128,9, 128,5, 120,9, 120,9, 79,2, 79,2, 69,4, 68,7, 51,4, 48,3, 46,4, 33,7, 29,6, 28,8, 27,2, 22,8
D. [lS-[la,2a(Z), 3a, 4a]]-6-[3-[4-[[(4-klor-fenyl)amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-
4- heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av oksazolinet i del C (200 mg, 0,45 mmol) i 3 ml CH2C12ble det tilsatt 200 mg Ni02. Reaks jonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer, hvoretter ytterligere 200 mg Ni02ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer ogNi02ble tilsatt. Denne blandingen ble rørt i ytterligere 1,5 timer og nok en porsjon 200 mg Ni02ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer og fortynnet med 100 ml etylacetat. Til den resulterende blanding ble det tilsatt 5 ml 3M NaHS03-oppløsning og 30 ml IM natriumcitrat-oppløsning. Det organiske lag ble skilt fra og det vandige lag ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Dette ble kromatografert på 15 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H i CH2C12til utvasking, og ga 140 mg (70%) av esteren i tittelen.
TLC: silikagel, 4% CH30H i CH2C12, Rf 0,76, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz, CDC13) 6: 173,2, 164,2, 158,4, 141,4, 136,0, 135,9, 129,5, 129,3, 128,9, 128,9, 128,4, 121,1, 121,1, 79,6, 79,4, 51,4, 49,6, 46,6, 33,7, 29,7, 28,9, 27,9, 22,8
E. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-klor-fenyl)amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[ 2. 2. l] hept- 2- yl]- 4- heksensyre
Til en rørt oppløsning av esteren i del D (135 mg,
0,03 mmol) og 3 ml vann i 15 ml THF, ble det tilsatt 3 ml IN LiOH-oppløsning. Denne blandingen ble sprøytet med argon i 10 minutter og rørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble surgjort til pH 2 ved tilsetning av IN HCl-oppløsning og mettet med NaCl. THF-laget ble skilt fra og vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (4 x 15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ble gjennomført ved hurtigkromatografering på 15 g Merck silikagel 60 med bruk av 4% CH30H i CH2C12til utvasking, og ga 79,2 mg (61%) av syren i tittelen.
TLC: silikagel, 6% CH30H i CH2C12, Rf 0,36, Ce(S04)2.
<13>C NMR (67,5 MHz, CDC13) 6: 179,0, 177,6, 164,2, 141,7, 136,0, 135,9, 129,4, 128,9, 128,5, 121,2, 121,2, 79,7, 79,5, 49,6,
46,6, 33,6, 32,3, 29,7, 28,9, 27,9, 22,6
Eksempel 8
[lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[[4-(4-klorfenyl)butyl]amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl ]-4- heksensyre
A. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[[4-(4-klorfenyl)butyl]amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4- heksensyre, metylester
0,21 g uren forbindelse fra del G Eksempel 2 (50%
rent = 0,11 g, 0,33 mmol) ble rørt i ca. 4 ml toluen og 0,1 ml (1,14 mmol) oksalylklorid ble tilsatt. En dråpe dimetylformamid ble tilsatt og blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur, hvoretter omsetningen var fullstendig ifølge TLC. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum; resten ble på ny konsentrert to ganger fra 2 ml toluen og ga en orange olje, nemlig [1S-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-(4-klorkarbonyl)-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo-[2.2.l]hept-2-yl]-4-heksensyre, metylester. Til denne oljen ble det tilsatt rundt 3 ml CHC13, fulgt av 0,11 ml (0,08 g,
0,78 mmol) trietylamin og 0,13 g (0,71 mmol) 4-(4-klorfenyl)-
butylamin og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vann, det organiske lag ble skilt fra og det vandige lag ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble forenet, vasket med saltoppløsning, tørret over MgS04og konsentrert i vakuum og ga 0,43 g av en orange olje. Denne oljen ble hurtig-kromatograf ert (silisiumoksyd; 0% til 100% etylacetat i heksangradient) og ga 0,26 g uren metylester som i tittelen (50% rent = 0,13 g) som en olje. Produktet fremkom med 78% utbytte.
«C NMR (67,5 MHZ, CDC13) 6: 172,8, 163,6, 160,3, 140,2, 140,2, 135,7, 131,0, 129,4, 129,1, 128,2, 128,0, 79,2, 79,1, 51,1, 49.4, 46,3, 38,4, 34,4, 33,5, 29,4, 28,6, 28,1, 27,6, 22,5
B. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3T[4-[[[4-(4-klorfenyl)butyl]amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- yl]- 4- heksensyre
0,26 g uren ester fra del A (50% ren = 0,13 g, 0,26 mmol) ble rørt i rundt 30 ml IN NaOH og 2 ml THF i 8 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert for å fjerne THF og surgjort til pH rundt 2 med konsentrert HCl. Etylacetat ble tilsatt og det organiske lag ble skilt fra. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med rundt 20 ml etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket med mettet NaCl, tørret over MgS04og konsentrert i vakuum, og ga 0,2 g av en klar olje. Denne ble hurtigkromatografert (silisiumoksyd, 0,50% CH30H; 0,25% CH3C02H; 99,25% etylacetat) og ga 0,10 g rent produkt. Produktet fremkom med 79% utbytte.
<13>C NMR (67,8 MHz, CDC13) 6: 178,4, 164,4, 161,4, 141,0, 140,4, 135,6, 131,3, 129,6, 129,3, 128,5, 128,3, 79,5, 79,4, 49,6, 46.5, 38,8, 34,6, 33,6, 29,6, 28,9, 28,4, 27,8, 22,5
Eksempel 9
[IS-[la,2a (Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)amino]-karbonyl]-2-tiazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4- heksensyre
A. [IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-(aminokarbonyl)-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4-heksen-
syre, metylester^
Til en oppløsning av syren fra del D Eksempel 1, (2,45 g, 9,13 mmol) i tørr benzen (100 ml) ble det tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter, oksalylklorid (0,96 ml, 11 mmol). Etter røring i 5 timer, ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, løst opp i tørr THF (10 ml) og.tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter til en 0°C oppløsning av konsentrert ammoniumhydroksyd (3 ml) i THF (100 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum. Det gjenværende faste stoff ble skilt mellom etylacetat (150 ml) og 0,25M K2C03(25 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (25 ml). De samlede organiske lag ble tørret (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Resten (2,2 g) ble suspendert i kokende eter (100 ml). Etylacetat (ca. 10 ml) ble tilsatt for å gi oppløsning. Blandingen ble konsentrert til ca. 50 ml på et dampbad, avkjølt til romtemperatur, tilsatt kim og avkjølt over natten. Rent amid som i tittelen (1,19 g, 49%) fremkom ved filtrering. Mere av amidet i tittelen (145 mg) fremkom ved konsentrering av moderluten til 15 ml slik at krystallisering kunne foregå.
B. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-(aminotio-karbonyl)-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4- heksensyre, metylester
Til en 60°C oppløsning av amidet fra del A (267 mg,
0,999 mmol) i tørr toluen (10 ml) ble det tilsatt Lawesson's Reagent (222 mg, 0,55 mmol).Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°c i 30 minutter, fortynnet med dietyleter (50 ml) og vasket med halvveis mettet NaHC03(2 x 5 ml). Det organiske lag ble tørret (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Resten ble sendt gjennom en kort plugg av silisiumoksyd med bruk av 50% etylacetat/heksan og dette ga et gult fast stoff (249 mg, 88%).
C. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-(4-karboksy-2-tiazolyl)-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4- heksensyre, metylester
Til en oppløsning av tioamidet fra del B (400 mg, 1,41 mmol] og pulverisert vannfritt K2C03(390 mg, 2,82 mmol) i tørr DMF
(10 ml), ble det tilsatt i flere porsjoner, brompyrodruesyre (son inneholder 0,4 mol vann/mol bromsyre, 295 mg, 1,69 mmol). Reaksjonsblandingen fikk røres ved romtemperatur i 30 minutter. Etter denne tid, ble ytterligere en porsjon på 29,5 mg brompyrodruesyre tilsatt. Etter ytterligere 1 time, ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum under 30°C. Resten ble suspendert/løst opp i metylenklorid (10 ml).Trietylamin (0,59 ml, 4,2 mmol) ble tilsatt fulgt av dråpevis tilsetning av metansulfonylklorid (0,33 ml, 4,2 mmol). Etter røring i 5 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med dietyleter (40 ml). Det organiske lag ble ekstrahert med 0,5MK2C03(9 x 10 ml). De samlede vandige lag ble bragt til pH 1,5 med 6N HCl og ekstrahert med dietyleter (6 x 25 ml). Disse samlede organiske lag ble tørret (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Utbyttet av syren som var produktet, var 212 mg (43%) .
D. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[4-cyklo-heksylbutyl )amino]karbonyl)-2-tiazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-
4- heksensyre, metylester
Til en oppløsning av syren fra del C (42,0 mg, 0,120 mmol)
i tørr DMF (1 ml) ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (20,3 mg, 0,125 mmol). Reaksjonsblandingen fikk røres i 1 time. En oppløsning av (cykloheksylbutyl)amin-hydroklorid (23,4 mg, 0,131 mmol) og trietylamin (0,020 ml, 0,14 mmol) i tørr DMF
(0,5 ml) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time og konsentrert for å fjerne DMF. Resten ble tatt opp i dietyleter (20 ml) og 0,5NHCl (5 ml). Det organiske lag ble tørret (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Det resulterende amid (46,8 mg, 81%) ble kromatografert (silisiumoksyd, 50% etylacetat/heksaner) og ga 37,1 mg (64%) av esteren i tittelen som en farveløs olje.
E. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)amino]karbonyl]-2-tiazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4- heksensyre
Til en oppløsning av amidet fra del D i metanol (1 ml) ble det tilsatt 2N KOH (0,3 ml).Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer. Ytterligere en porsjon på 0,3 ml KOH ble tilsatt. Etter ytterligere 1 time, ble reaksjonsblandingen konsentrert for å fjerne metanol. Resten ble løst opp i vann (1 ml) og IN HCl ble tilsatt for å bringe pH til 2.Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 5 ml). De samlede organiske lag ble tørret (Na2S04) og konsentrert i vakuum og ga en olje (34,7 mg, 96%).
Eksempel 10
[IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[5-[[(4-cykloheksylbutyl)-amino]-karbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4- heksensyre, metylester
A. 2-(((1,1-dimetyletoksy)karbonyl)amino)-3-(((fenyImetoksy)karbonyl)amino)propan-
syre
N-a-Boc-asparagin (18,0 g, 77,5 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av bis(trifluoracetoksy)jodosylbenzen (50,0 g, 116,3 mmol) i 1/1 DMF/H20 (620 ml). Etter 15 minutter ble pyridin (12,5 ml, 155,1 mmol) tilsatt. Den mørk gule opp-løsningen ble rørt over natten (16 timer). Den nå blekt gule oppløsning ble konsentrert i vakuum under 40°C. Resten ble fortynnet med vann (600 ml), vasket med dietyleter (6 x 400 ml) og deretter konsentrert i vakuum. Dette urene produkt ble løst
•opp i vann (100 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt 0,5M Na2C03for å bringe pH til ca. 8. Deretter ble THF (100 ml) tilsatt. Til denne kraftig rørte blandingen ble det tilsatt dråpevis, benzylklorformiat (CBZ-Cl) (80% rent bestemt ved NMR-integrasjon; 19,8 g, 93,0 mmol) løst opp i THF (50 ml). Mere Na2C03-oppløsning ble tilsatt etter behov for å holde en basisk pH (bedømt med pH-strips i området pH 5 til 10). 1 time etter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen konsentrert for å fjerne THF. Resten ble ekstrahert med dietyleter (3 x 200 ml). Det vandige lag ble bragt til pH 2 med
konsentrert H2S04. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter (4
x 200 ml). Disse siste ekstrakter ble tørret (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Kromatografering (80% etylacetat/heksaner som inneholdt 1% eddiksyre) ga 4,23 g (16%) av det litt urene produktet i tittelen.
Rf (silisiumoksyd, etylacetat + 0,5% eddiksyre) 0,27.
B. 2-(trimetylsilyl)etyl 2-(((1,1-dimetyl-etoksy)karbonyl)amino)-3-(((fenylmetoksy)-karbony1) amino) propanoat
Til en 0°C oppløsning av syren fra del A (3,96 g,
11,7 mmol) i tørr THF (50 ml) ble det tilsatt 1,1<1->karbonyldiimidazol (2,08 g, 12,9 mmol). Etter 1 time ble 2-(trimetylsilyl)etanol (3,4 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter bragt til 70°C i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert og kromatografert (hurtig, silisiumoksyd, 50 mm dia, 25% etylacetat/heksaner) og ga 3,08 g (60%) av esteren i tittelen i form av en gjennomsiktig olje: Rf (silisiumoksyd,
25% etylacetat/heksaner) 0,32.
C. 3-amino-2-[[(1,1-dimetyletoksy)-karbonyl]amino]propansyre, 2-
( trimetylsilyl) etylester
Til en oppløsning av Z-aminet fra del B (2,89 g, 6,60 mmol) i 2-propanol/vann (65 ml/6 ml) ble det tilsatt ammoniumformiat (2,08 g, 33,0 mmol) og deretter en oppslemming av Pd/C (10%,
0,5 g) i 2-propanol (4 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatui i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite<®>og konsentrert i vakuum. Resten ble tatt opp i 70 ml etylacetat og 30 ml mettet NaCl som inneholdt 8 ml 5N NaOH. Det vandige lag ble videre ekstrahert med etylacetat (2 x 70 ml). De samlede organiske lag ble tørret (Na2S04) og konsentrert i vakuum og ga tittelforbindelsen i form av en olje (1,85 g, 92%): Rf (silisiumoksyd, 10% metanol/kloroform) 0,75.
D. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[[[2-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-3-okso-3-[2-(trimetylsilyl)etoksy]propyl]amino]tiokso-metyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-
4- heksensyre, metylester
WSC (1,18 g, 6,15 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av [IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-(karboksy)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-heksensyre, metylester (1,65"g, 6,15 mmol), forbindelsen fra del C (1,85 g, 6,08 mmol) ogHOBT(831 mg, 6,15 mmol) i metylenklorid (60 ml).Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer, fortynnet med metylenklorid (300 ml), ekstrahert (1 x 50 ml IN HCl; lx 50 ml mettet NaHC03; 1 x 50 ml vann) tørret (Na2S04)
og konsentrert i vakuum. Kromatografering (hurtig, silisiumoksyd, 50 mm dia, 40% etylacetat/heksaner, 2 L; 60% etylacetat, 1 L)
ga en olje: 2,11 g (63%): Rf (silisiumoksyd, 10% metanol/kloroform) 0,67.
Det foregående amid (1,94 g, 3,50 mmol) ble rørt ved 65°C
i benzen (40 ml) med Lawesson's Reagent (850 mg, 2,10 mmol) i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med dietyleter (250 ml).Blandingen ble vasket (2 x 50 ml) 0,5N Na2C03), tørret (Na2S04), konsentrert i vakuum og kromatografert (hurtig, silisiumoksyd, 50 mm dia, 25%etylacetat/heksaner) og ga 1,61 g (80%) av forbindelsen i tittelen i form av en olje: Rf (silisiumoksyd, 25% etylacetat/heksaner) 0,14.
E. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[l-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-4,5-dihydro-5- [[2-(trimetylsilyl)etoksy]karbonyl]-1H-imidazol-2-yl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4- heksensyre, metylester .
Karbontetraklorid (3,00 ml, 31,2 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen fra del D (1,61 g, 2,82 mmol), trifenylfosfin (2,22 g, 8,46 mmol), trietylamin (1,18 ml,
8,46 mmol) i tørr acetonitril (28 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter (125 ml), mettet NaCl (125 ml) og vann (5 ml). Den vandige fase ble videre ekstrahert med eter (125 ml). De samlede organiske lag ble tørret (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Resten ble
gnidd etter tur med eter (20 ml, 10 ml og 7 ml), hver gang ble filtratet tatt og konsentrert for neste omgang. Kromatografering (hurtig, silisiumoksyd, 50 mm dia, 50% etylacetat/heksaner) ga 1,09 g (72%) av tittelforbindelsen i form av en olje: Rf (silisiumoksyd, 50% etylacetat/heksaner) 0,29.
F. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-(5-karboksy-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-7-oksabicyklo-[2.2.l]hept-2-yl]-4-heksensyre, metylester monohydroklorid
Til en oppløsning av forbindelsen fra del E (1,09 g,
2,03 mmol) i metylenklorid (2 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (4 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, fortynnet med toluen (40 ml) og ble deretter konsentrert i vakuum. Resten ble tatt opp i etylacetat (60 ml) og ble vasket (2 x 5 ml) med mettet NaHC03. Det organiske lag ble tørret (Na2S04) og konsentrert i vakuum og ga [1S-(la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-(5-karboksy-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4-heksensyre, metylester (261 mg, 27%). Vannfasen ble bragt til pH 2 og konsentrert i vakuum. Ekstraksjon av det faste stoff med kloroform (2 x 15 ml) fulgt av konsentrering i vakuum, ga tittelforbindelsen (553 mg, 73%).
G. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[5-[[(4-cykloheksylbutyl)amino]karbonyl] -1H-imidazol-2-yl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 2- yl]- 4- heksensyre, metylester
En blanding av syren fra del F (516 mg, 1,38 mmol), (4-cykloheksylbutyl)amin-hydroklorid (345 mg, 1,80 mmol), WSC
(345 mg, 1,80 mmol), HOBT (245 mg, 1,80 mmol) og trietylamin (0,50 ml, 3,6 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble rørt i 24
timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid (50 ml) og ble vasket (2 x 10 ml mettet NaHC03), tørret (Na2S04) og konsentrert i vakuum, og ga en gulaktig olje, nemlig [IS-[la, 2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[5-[[(4cykloheksylbutyl)amino]-karbonyl]-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-heksensyre, metylester. Denne oljen ble løst opp i
kloroform (20 ml). AktivtMnOz(Aldrich, 1,0 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 24 timer. Ytterligere en 0,5 g porsjon Mn02ble tilsatt og røringen fortsatte i 3 dager. Mere Mn02(0,5 g) ble tilsatt. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite®.Puten ble renset ved porsjoner med kloroform. De samlede filtrater ble konsentrert i vakuum. Kromatografering (hurtig, silisiumoksyd, 25 mm dia, 2% metanol/kloroform) ga 235 mg (36%) av esterforbindelsen i tittelen i form av en olje.
Eksempel 11
[IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)-amino]-karbonyl]-lH-imidazol-2-yl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4- heksensyre
Til en oppløsning av esteren fra Eksempel 10 i metanol
(8 ml) ble det tilsatt 2N KOH (4 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Metanolen ble fjernet i vakuum. Resten ble tatt opp i metylenklorid (25 ml) og bragt til pH 2 med IN HCl. Etter risting, ble vannlaget videre ekstrahert med metylenklorid (25 ml). De samlede organiske lag ble tørret (Na2S04) og konsentrert i vakuum. Resten ble tatt opp i metylenklorid (10 ml) og spunnet med eterisk HCl (4 ml) i 30 sekunder. Blandingen ble konsentrert i vakuum. Gnidning med 10 ml etylacetat (kokende til romtemperatur) ga et hvitt fast stoff som ble samlet ved filtrering, vasket med etylacetat (5 ml) og tørret, og ga syren i tittelen som et hvitt fast stoff: 126,4 mg (52); smp. 168-173°C.
<1>H NMR (tetradeuteriumetanol/deuteriumkloroform, 270 MHz): 6 8,05 (s, 1H), 5,23-5,36 (m, 2H), 4,73 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,74 (d, J=8Hz, 1H), 3,34-3,37 (m, 2H), 0,84-2,44 (m, 28H);
<13>C NMR (fullstendig ikke-kobling. 67,8 MHz, tetradeuterium-metanol/deuteriumkloroform): 6 175,4, 157,0, 147,8, 130,1, 127,3, 120,7, 80,0, 79,9, 44,9, 39,8, 37,4, 36,9, 33,5, 33,1, 29,1, 28,7, 28,1, 26,5, 26,2, 24,1, 22,6.
IR (KBr): 3427 (m), 3232 (m), 3009 (m), 2923 (s), 2851 (m), 1730 (m), 1718 (m), 1651 (m), 1566 (m), 1448 (w), 1334 (w),
1189 (w) cm-i.
LRMS (Cl, NH3DEP 50, pos. ion spektrum) m/z (rel. int.) 458 (2), 184 (7), .173 (14), 172 (6), 169 (9), 168 (13), 167 (5),
157 (10), 156 (100), 155 (25), 154 (35), 152 (6).
Anal. Ber. for C26H40ClN3O4; 0, 25 H20:
C, 63,63; H, 8,19; Cl, 7,11; N, 8,43
Funnet: C, 62,76; H, 8,30; Cl, 6,82; N, 8,37.
Eksempel 12
[IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-N-(4-cykloheksylbutyl)-2-[2-[5-(1H-tetrazol-5-yl)-2-pentenyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-3-yl]-4- oksazolkarboksamid
A. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-2-[5-(lH-tetrazol-5-yl]-2-pentenyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-heptan- 3- metanol
Til en 0°C oppslemming av 1,0 mmol [4aR-(4aa,56,8B,8aa)]-oktahydro-5,8-epoksy-lH-2-benzopyran-3-ol, fremstillet som beskrevet i US-patent 4.143.054, og 1,4 mmol 3-(tetrazol-5-yl)propyltrifenylfosfoniumbromid i tetrahydrofuran ble det tilsatt dråpevis en 1,8M oppløsning av KOt-amylat i toluen (2,8 mmol). Blandingen fikk varmes til romtemperatur over natten. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av eddiksre. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum og renses ved kromatografering på silikagel med bruk av CH3OH/CH2Cl2-blanding til utvasking.
B. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-2-[5-(l-metoksymetyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-pentenyl]-7-oksabicyklo-[ 2. 2. 1] heptan- 3- metanol
En oppløsning av 1,0 mmol av tetrazolet i tittelen i del
A, i THF avkjøles til 0°C og behandles med 1,0 mmol trietylamin og 1,0 mmol brommetylmetyleter. Blandingen røres i 4 timer ved romtemperatur og skilles deretter mellom mettet vandig NaHC03
og etylacetat. Etylacetatlaget tørres, filtreres og konsentreres i vakuum og gir tetrazolet fra tittelen i del B.
C. [IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-N-(4-cykloheksyl-butyl) -2-[2-[5-(1-metoksymetyl-lH-tetrazol-5-yl)-2-pentenyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept- 3- yl1- 4- oksazolkarboksamid
Ved å følge Eksempel 1, bortsett fra å bruke tetrazolet i 1 B, Eksempel 12, i stedet for esteren i del C, Eksempel 1, nnes forbindelsen i tittelen.
v
D. [IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-N-(4-cykloheksyl-butyl )-2-[2-[5-(lH-tetrazol-5-yl)-2-pentenyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-3-yl]-4- oksazolkarboksamid
Til en oppløsning av 1,0 mmol av tetrazolet i tittelen i 1 C, i CH3OH (25 ml), tilsettes 1 dråpe konsentrert HC1-pløsning. Oppløsningen varmes til tilbakeløp i 2 timer. Ved kjøling, konsentreres reaksjonsblandingen i vakuum. Det ene produkt renses ved revers-fase HPLC med bruk av3CN/0,02% vandig H3P04-blandinger som den mobile fase og gir trazolet i tittelen.
Eksempel 13
S-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(6-cykloheksylheksyl)amino]-rbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-heksensyre, metylester
A.Benzenpentanol, metansulfonat- ester
Til en rørt oppløsning av 5-fenyl-l-pentanol (5,0 g,
,4 mmol) i 20 ml metylenklorid ved -7 0°C under argon, ble det lsatt først (C2H5)3N (4,0 g, 39,5 mmol), deretter metansul-nylklorid (2,83 ml, 4,18 g, 36,5 mmol) dråpevis. Reaksjons-andingen ble sakte varmet til romtemperatur. Etter røring i timer ved romtemperatur, ble vann tilsatt og reaksjons-andingen ble ekstrahert med metylenklorid (50 ml). De
ndige lag ble ekstrahert to ganger til med CH2C12(25 ml). De ganiske lag ble forenet og vasket med saltoppløsning, tørret er MgSOAog konsentrert og ga 7,30 g (100%) av forbindelsen i ttelen i form av en gul olje. Rf 0,9 i 50% heksan-etylacetat rv, Ce(S0J2).
<13>C NMR (CDCI3) : S 141,9, 128,2, 125,6, 69,9, 37,1, 35,5, 30,6, 28.8, 24,8.
B. Benzenheksan- nitril
i Til en rørt oppløsning av forbindelsen fra del A
(7,30 g, 30,1 mmol) i 70 ml C2H5OH ved romtemperatur, ble det tilsatt en oppløsning av KCN (9,81 g, 150,6 mmol) i 29 ml vann. Denne reaksjonsblandingen ble rørt i 20 timer, deretter
ekstrahert med CHC13tre ganger (50 ml) . De organiske lag ble
) forenet og vasket med vann, deretter med saltoppløsning og tørret over MgS04og konsentrert i vakuum, og ga en gul olje som inneholdt forbindelsen i tittelen og det gjenværende av forbindelsen fra del A. Denne olje ble renset ved hurtigkromatografering (95:5 heksan-etylacetat) og ga 2,16 g (41%)
i av det ønskede produkt fra tittelen som en olje.
<13>C NMR (CDCI3) : S 141,8, 128,0, 125,5, 119,5, 35,4, 30,5, 27.9, 24,9, 16,7.
C. Cykloheksanheksanamin
) Til en rørt oppløsning av forbindelsen fra del B (2,16 g,
12,4 mmol) i 100 ml CH3C00H ble det tilsatt Pt02(0,60 g) . Blandingen ble rørt ved romtemperatur under H2-klokke ved l atmosfære. Etter 20 timer, ble reaksjonsblandingen filtrert
gjennom en celite-pute og puten ble vasket to ganger med
; etanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum og ga et halvfast stoff. Dette ble rørt i heksan og produktet i tittelen i form av en hvitt luftig fast stoff (2,00 g, 95%) fremkom ved filtrering.
D. [1S-[1o,2o(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(6-cykloheksylheksy1)amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2- vl1- 4- heksensvre. metylester
En porsjon på 1,61 g av oksazolsyren fra del G,
5Eksempel 2 (4,8 mmol) ble tørret ved azeotrop behandling med tørr DMF og toluen to ganger (høyt vakuum). Dette materiale (som inneholdt noe gjenværende DMF) ble løst opp i 30 ml toluen og under røring ved romtemperatur under argon, ble 2,9 g oksalylklorid (23 mmol) tilsatt. Det ble utviklet gass. En mørk olje ble dannet på bunnen av reaksjonsblandingen.
(Oljen var produktet fra omsetningen mellom DMF og oksalylklorid) . Etter 5 minutter ble ytterligere 2,9 g oksalylklorid tilsatt. Denne blandingen ble rørt over natten. TLC indikerte fullstendig overføring til syrekloridet. Supernatanten ble pipettert av og overført til»en kolbe fylt méd argon. To ganger ble oljen rørt med mere toluen og supernatanten over-ført. De samlede supernatanter ble dampet inn med CHC13og ga 1,54 g (91% utbytte) av syrekloridet, nemlig [1S-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-(klorkarbonyl)-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4-heksensyre, metylester.
Til en oppløsning av (0,55 g, 3,0 mmol) av aminet fra del C i5ml kloroform ved 0°C, ble det tilsatt (0,3 g, 3,0 mmol) trietylamin og (0,53 g, 1,5 mmol) av syrekloridet ovenfor. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer, deretter fortynnet med kloroform og vann. Det organiske lag ble skilt fra og det vandige lag ble ekstrahert med 2 0 ml kloroform to ganger. De organiske lag ble samlet, vasket med salt-oppløsning, tørret over MgSOAog konsentrert. Hurtigkromatografering (0% til 75% EtOAc i heksangradient) ga 0,49 g av produktet som en klar olje med 65% utbytte. Rf 0,5 i 1:1 heksan-etylacetat (UV, Ce(SOA)2) •
<13>C NMR (67,8MHz, CDC13) : 6* 172,8, 163,5, 160,1, 140,1, 135,8, 129,1, 128,2, 79,2, 79,0, 51,0, 49,4, 46,3, 38,7, 37,2, 37,0, 33,4, 33,0, 29,4, 29,2, 28,6, 27,5, 26,6, 26,3, 26,1, 22,5.
Eksempel 14
[lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(6-cykloheksylheksyl)amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4- heksensyre
En oppløsning av (0,49 g, 0,97 mmol) av esteren fra Eksempel 13 i 8 ml IN NaOH og 8 ml THF ble rørt i 18 timer, deretter konsentrert i vakuum for å fjerne THF og surgjort til pH1,5med IN HCl. Etylacetat ble tilsatt og det organiske lag ble skilt fra. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket med saltoppløsning, tørret over MgS04og konsentrert i vakuum. Det fremkom et hvitt fast stoff. Dette ble krystallisert ut fra heksan og kloroform og ga 0,40 g (84%) rent produkt som et hvitt fast stoff.
Rf 0,36 i 0,1% CH3COOH i (4% metanol i etylacetat). Synliggjort ved UV: Ce(SOJ2. [a]„° = +30,2, c 0,58 g/100 ml av CH3OH, smp. 82-83°C. v
Eksempel 15
[lS-[la,2a(Z) ,3/3,4a] ]-6-[3-[4-[ [ (6-cykloheksylheksyl)amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4- heksensyre, met<y>lester
Til en rørt oppløsning av 0,49 g (1,40 mmol) syreklorid fremstillet som beskrevet i Eksempel 2, del I, pluss en ukjent mengde av Vilsmeier-salt i 10 ml kloroform, ble det tilsatt 0,28g (2,80 mmol) trietylamin og 0,38 g (2,1 mmol) 6-cyklo-heksylheksylamin fremstillet i Eksempel 13, del C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 timer, deretter fortynnet med etylacetat og vann. Det organiske lag ble skilt fra og det vandige lag ble ekstrahert med 20 ml etylacetat to ganger. De organiske lag ble samlet, vasket med saltoppløsning, tørret over MgS04og konsentrert. Hurtigkromatografering (0% til 100% etylacetat-heksangradient) ga 0,17 g av produktet i tittelen som en klar olje med 25% utbytte. Rf = 0,46 i 1:1 etylactat:-heksan.
Eksempel 16
[lS-[la,2a(Z) ,3/3,4a] ]-6-[3-[4-[ [ (6-cykloheksylheksyl) amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4- heksensyre
En oppløsning av 0,17 g (0,33 mmol) av esteren fra Eksempel 15, i 5 ml IN NaOH og 2 ml tetrahydrofuran ble rørt ved romtemperatur i 10 timer, deretter konsentrert i vakuum for å fjerne THF og surgjort til pH 1,5 med konsentrert HCl. Etylacetat ble tilsatt og det organiske lag ble skilt fra. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket med saltoppløsning, tørret over MgSO<, og konsentrert i vakuum. Det ble dannet en klar olje. Denne ble kromatografert i 1:1 EtOAc-heksan med 0,25% CH3COOH og ga 0,13 g (78%) av produktet i tittelen som en olje (som inneholdt 2,5% av den cis-isomere av forbindelsen fra Eksempel 31A) . Rf=0,36 i 4% CH30H, 0,1% CH3C00H, 95,5% EtOAc (UV, Ce(S04)2) .
[a]D° =+55° i CH3OH ved c=0,50 »g/100 ml.
Eksempel 17
[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-heksensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av 0,18 g (0,50 mmol) av syrekloridet fremstillet i Eksempel 2, del I, i 3 ml kloroform ved 0°C under argon, ble det tilsatt 0,10 g (1,0 mmol) trietylamin og 0,07 g (1,0 mmol) pyrrolidin. Blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 10 timer, deretter fortynnet med etylacetat og vann. Det organiske lag ble skilt fra og det vandige lag ekstrahert med 20 ml etylacetat to ganger. De organiske lag ble samlet, vasket med saltoppløsning, tørret over MgS0Aog konsentrert. Hurtigkromatografering (50% til 100% etylacetat i heksangradient, deretter 2% metanol i etylacetat) ga 0,13 g av produktet i tittelen som en klar olje med 68% utbytte. Rf = 0,6 i 9:1 etylacetat-metanol (UV, Ce(S0A)2) .
<13>C NMR (67,8 MHz, CDC13) : S 172,9, 162,9, 160,0, 141,9, 136,9, 129,0, 128,5, 79,2, 78,9, 51,1, 49,4, 47,9, 46,5, 46,4, 33,5, 29,5, 28,7, 27,6, 26,1, 23,4, 22,5,
Eksempel 18
[ la, 2a (Z) , 3a,4a]]-6-[3-[4-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-2- oksazolyl1- 7- oksabicyklo f 2. 2. l] hept- 2- yl]- 4- heksensyre
En oppløsning av 0,13 g (0,33 mmol) av forbindelsen fra Eksempel 17 i 10 ml IN NaOH og 2 ml tetrahydrofuran ble rørt i 10 timer ved romtemperatur, deretter konsentrert i vakuum for å fjerne THF og surgjort til pH 1,5 med IN HCl. Etylacetat ble tilsatt og det organiske lag ble skilt fra. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med 2 0 ml etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket med saltoppløsning, tørret over MgS04og konsentrert i vakuum. Det fremkom en klar olje. Denne ble krornatografert (EtOAc deretter 1% CH30H, 0,25% CH3COOH, 98,75% EtOAc) og ga 0,12 g (92%) rent produkt som en olje. Rf = 0,2 i 1% CH30H, 0,5% CH3COOH, 98,5% EtOAc.
[a]D° = +35,7° i CH3OH ved c=2,40 g/100 ml.
v
Eksempel 19
[lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[(propylamino)-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-heksensyre, metylester
Til en oppløsning av (0,22 g, 3,7 mmol) propylamin i 5 ml kloroform ved 0° under argon, ble det tilsatt 0,162 g (0,46 mmol) syreklorid tilberedt som beskrevet i Eksempel 2, del I. Blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 14 timer, deretter fortynnet med kloroform og vann. Det organiske lag ble skilt fra og det vandige lag ble ekstrahert med 20 ml kloroform to ganger. De organiske lag ble samlet, vasket med saltoppløsning, tørret over MgSOAog konsentrert. Hurtig-kromatograf ering (0% til 75% EtOAc i heksangradient) ga 0,15 g av tittelproduktet som en klar olje med 85% utbytte. Rf 0,29 i 4% metanol i etylacetat (UV, Ce(S04)2) .
<13>C NMR (CDCI3) : S 173,0, 163,7, 160,4, 140,2, 136,0, 129,2, 128,4, 79,3, 79,2, 51,2, 49,5, 46,5, 40,5, 33,6, 29,6, 28,7, 27,7, 22,7, 22,6, 11,2
Eksempel 20
[lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[(propylamino)-karbonyl]-2-oksazolvll- 7- oksabicyklo[ 2. 2. llhept- 2- yll- 4- heksensyre
En oppløsning av 0,15 g (0,39 mmol) av esteren fra Eksempel 19 i 8 ml IN NaOH og 8 ml THF, ble rørt i 18 timer, deretter konsentrert i vakuum for å fjerne THF og surgjort til pH 1,5 med IN HCl. Etylacetat ble tilsatt og det organiske lag ble skilt fra. De vandige lag ble ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket med saltoppløsning, tørret over MgS04og konsentrert i vakuum. Det fremkom en klar olje. Denne ble krystallisert ut fra heksan og kloroform og ga 0,14 g (100%) av rent produkt som et hvitt fast stoff. Rf 0,41 i 0,1% CH3COOH, 4% metanol, 95,9% etylacetat (UV, Ce(S04)2). Smp. 117-118°C,
[a]D° = +42,12 ved c=4,7 g/100 ml CH3OH.
Eksempel 21
[lS-[la,2a(Z) , 3a,4a] ]-6-[3-[4«-[ [ (4-butylfenyl)amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4- heksensyre, met<y>lester
Til en oppløsning av 0,189 g (1,27 mmol) 4-butylanilin i
5 ml kloroform under argon ved 0°C, ble det tilsatt 0,17 g (0,48 mmol) syreklorid tilberedt som beskrevet i Eksempel 2, del I, og 0,145 g (1,44 mmol) trietylamin. Blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 14 timer, deretter fortynnet med kloroform og vann. Det organiske lag ble skilt fra og det vandige lag ble ekstrahert med 20 ml kloroform to ganger. De organiske lag ble samlet, vasket med salt-oppløsning, tørret over MgS0Aog konsentrert. Hurtigkromatografering (0% til 75% EtOAc i heksangradient) ga 0,16 g av tittelproduktet som en klar olje med 69% utbytte. Rf 0,87 i 4% metanol i etylacetat (UV, Ce(S04)2).
<13>C NMR (CDCI3): 6 173,1, 163,9, 158,2, 141,1, 139,0, 136,2, 129,4, 128,7, 128,4, 119,7, 79,4, 79,3, 51,3, 49,6, 46,6, 34,9, 33,6, 33,5, 29,7, 28,8, 27,8, 22,7, 22,1, 13,8.
Eksempel 22
[lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-butylfenyl)-amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-4- heksensyre
En oppløsning av 0,16 g (0,34 mmol) av esteren fra Eksempel 21 i 8 ml IN NaOH og 8 ml THF, ble rørt i 18 timer, deretter konsentrert i vakuum for å fjerne THF og surgjort til pH 1,5 med IN HCl. Etylacetat ble tilsatt og det organiske lag skilt fra. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med 2 0 ml etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket med saltopp-løsning, tørret over MgS0Aog konsentrert i vakuum. Det fremkom en klar olje. Denne ble krystallisert ut fra heksan og kloroform, og ga 0,13 g (87%) rent produkt som et gult fast stoff. Rf 0,47 i 0,1% CH3COOH, 4% metanol, 95,9% etylacetat (UV, Ce(SOA)2). Smp. 113-114°C. [a]„° = +6,44, 0,59 g/100 ml CH3OH.
Eksempel 23
[lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) - karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-4- heksensyre. metylester
Til en oppløsning av 0,18 g (1,50 mmol) indolin i 5 ml kloroform, ble det tilsatt 0,18 g (1,8 mmol) trietylamin og 0,46 g (1,30 mmol) syreklorid fremstillet som beskrevet i Eksempel 2, del I. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer, deretter fortynnet med kloroform og vann. Det organiske lag ble skilt fra, og det vandige lag ble ekstrahert med 20 ml kloroform to ganger. De organiske lag ble samlet, vasket med saltoppløsning, tørret over MgS04og konsentrert. Hurtigkromatografering (0% til 75% EtOAc i heksangradient) ga 0,37 g av tittelproduktet som en gul olje med 65% utbytte. Rf 0,8 i 98,9% etylacetat, 1% metanol, 0,1% TFA (UV, Ce(S04)2).
Eksempel 24
[lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-4- heksensyre
En oppløsning av 0,37 g (0,80 mmol) av esteren i Eksempel23i15 ml IN NaOH og 15 ml metanol, ble rørt i 18 timer og surgjort til pH 2 med konsentrert HCl. Etylacetat ble tilsatt og det organiske lag ble skilt fra. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med 2 0 ml etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket med saltoppløsning, tørret over MgS0Aog konsentrert i vakuum. Det fremkom en rød olje. Denne ble kromatografert (0,1% CH3C00H i (0% til 100% EtOAc i heksangradient)) og ga 0,25 g (75%) av det rene produkt i tittelen som en gul olje. Rf 0,29 i 0,1% CH3C00H i 50% etylacetat i heksan (UV, Ce(S0J2).
[a]D° = +31,2 i CH3OH ved c=0,48 g/100 ml.
Eksempel 25
[IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[ (4-cykloheksylbutyl)-amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2 -yl] -N-( fenylsulfonyl)- 4- heksenamid
Til en rørt oppløsning av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrokloridsalt (102 mg, 0,50 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (66,7 mg, 0,50 mmol) i 50 ml DMF, ble det tilsatt benzensulfonamid (80»mg, 0,51 mmol) og (C2H5)3N
(0,14 ml, 1,00 mmol) fulgt av syren fra Eksempel 1 (229 mg, 0,50 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og konsentrert i vakuum. Resten ble skilt mellom 25 ml IN HCl-oppløsning og EtOAc (4 x 40 ml). De samlede EtOAc-ekstrakter ble vasket med 30 ml saltoppløsning, tørret (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum. Dette ble kromatografert på 30 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH3OH i CH2C12til utvasking, og ga 250 mg av sulfonamidet i tittelen. Dette produktet ble skilt mellom 60 ml EtOAc og HzO (1 x 2 0 ml). Det organiske lag ble tørret (MgSOJ , filtrert og konsentrert i vakuum og ga 210 mg (70%) av forbindelsen i tittelen som et fast stoff. Smp. 154-156°C. TLC: silikagel, 4% CH30H/CH2C12, Rf 0,46, Ce(SOJ2.
<13>C NMR tittelforbindelse (CDC13, 67,5 MHz): S 171,1, 170,5, 163,9, 161,1, 140,7, 139,0, 135,9, 133,5, 128,7, 128,2, 79,7, 79.7, 49,5, 46,4, 39,2, 37,4, 37,0, 35,9, 33,3, 33,3, 29,7, 28.8, 27,9, 26,6, 26,3, 26,3, 24,1, 22,3.
Eksempel 2 6
[lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)-amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-N- (metylsulfonyl)-7-oksabicyklo-[ 2. 2. 1]- hept- 2- yll- 4- heksenamid
Til en rørt oppløsning av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrokloridsalt (102 mg, 0,50 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (66,7 mg, 0,50 mmol) i 50 ml DMF, ble det tilsatt metansulfonamid (47,6 mg, 0,50 mmol) og (C2H5)3N
(0,14 ml, 0,50 mmol) fulgt av syren fra Eksempel 1 (229 mg, 0,50 mmol).. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og konsentrert i vakuum. Resten ble skilt mellom 25 ml IN HCl-
oppløsning av EtOAc (4 ganger med 40 ml). De samlede EtOAc-ekstrakter ble vasket med 30 ml saltoppløsning, tørret (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum. Dette ble kromatografert på 30 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH3OH i CH2C12til utvasking, og ga 200 mg av sulfonamidet i tittelen. Dette produkt ble skilt mellom 60 ml EtOAc og H20 (1 x 20 ml) . Det organiske lag ble tørret (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum og ga 150 mg (56%) av *tittelforbindelsen som et fast stoff. Smp. 140-142°C. TLC: silikagel, 4% CH3OH/CH2Cl2, Rf 0,40, Ce(S04)2.
<13>C NMR tittelforbindelse (CDC13, 67,5 MHz): 6* 171,8, 163,9, 161,0, 140,8, 135,9, 128,8, 128,7, 79,7, 79,7, 49,5, 46,4, 41,3, 39,2, 37,4, 37,0, 36,0, 33,3, 33,3, 29,7, 28,8, 28,0, 26,6, 26,3, 26,3, 24,1, 22,3.
Eksempel 27
[lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-7-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)-amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-5- heptensyre, met<y>lester
A. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-7-(3-karboksy)-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-5-
heptensvre
Til en rørt oppløsning av [IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-7-(3-hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-
5-heptensyre, metylester (1,60 g, 5,97 mmol) i 100 ml aceton ved0°C, ble det tilsatt MnS04-behandlet Jones reagens (rundt
100 mg MnS04løst opp i 100 ml Jones reagens) inntil en orange-rød farve holdt seg. Blandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble raskt tilsatt isopropylalkohol (IPA) og konsentrert i vakuum. Resten ble skilt mellom 70 ml 3M NaHS03-oppløsning og EtOAc (4 x 100 ml). De samlede EtOAc-ekstrakter ble vasket med H20 (1 x 70 ml) og saltoppløsning (1 x 7 0 ml). Det organiske lag ble tørret (MgS04) , filtrert og konsentrert i vakuum og ga 1,57 g (93%) av syren i tittelen, og denne ble brukt til neste overføring uten ytterligere rensing. TLC: silikagel, 4% CH30H/CH2C12, Rf 0,24, Ce(S04)2.
<13>C NMR syren i tittelen (CDC13/67,5 MHz): S 176,7, 174,0, 130,5, 128,3, 78,4, 78,2, 51,8, 51,3, 47,8, 33,3, 29,0, 28,7, 27.2, 26,6, 24,6.
B. [2-[(4-cykloheksylbutyl)amino)-1-(hydroksymetyl)-2-oksoety1]karbamid-
syre, 1, 1- dimetyletvlester
Til en rørt blanding av »4-cykloheksylbutylamin . HCl-salt (19,5 g, 102 mmol), 1-hydroksybenzotriazol . H20 (16,5 g,
122 mmol) og Boc-L-serin (25,0 g, 122 mmol) i 400 ml DMF under argon ved 0°C, ble det etter tur tilsatt (C2H5)3N (42,5 ml,
305 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid . HCl-salt (23,4 g, 122 mmol). Blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og fortynnet med 800 ml EtOAc. Den resulterende oppløsning ble vasket med IN HCl-oppløsning (3 ganger med 120 ml), 0,2N NaOH-oppløsning (2 ganger med 100 ml), mettet NaHC03-oppløsning (1 gang med 100 ml) og saltoppløsning (1 gang med 150 ml) . Det organiske lag ble tørret (MgSOJ , filtrert og konsentrert i vakuum og ga 39,9 g av amidet i tittelen med kvantitativt utbytte. TLC: silikagel, 4% CH30H/CH2C12, Rf 0,38, Ce(S0J2.
<13>C NMR amidet i tittelen (CDC13, 67,5 MHz): S 171,2, 156,2, 80.3, 62,8, 39,6, 37,4, 37,0, 33,3, 29,6, 28,2, 26,6, 26,3, 24,0. C. [IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-7-[3-[[[2-[(4-cyklo-heksylbutyl) amino]-1-(hydroksymetyl)-2-okspety1]amino]karbonyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensyre,
metylester
Til en rørt oppløsning av amidet i del B (1,90 g, 5,56-mmol) i 20 ml CH2C12ved 0°C, ble det tilsatt 8 ml trif luor-eddiksyre (TFA) . Denne blandingen ble rørt ved 0°C i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med 50 ml toluen og konsentrert i vakuum og ga amin . TFA-salt. Til en rørt oppløsning av dette amin . TFA-salt, syren fra del A (1,57 g, 5,57 mmol) og 1- hydroksybenzotriazol • H20 (0,75 g, 5,57 mmol) i 60 ml DMF ved 0°C under argon, ble etter tur (C2H5)3N (3,88 ml, 27,8 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid . HCl-salt (1,07 g, 5,57 mmol) tilsatt. Denne blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 16 timer og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble fortynnet med 4 00 ml EtOAc og vasket med IN HCl-oppløsning (3 ganger med 70 ml), 0,2N NaOH-oppløsning (2 ganger med 50 ml) og mettet NaHC03-oppløsning (1 gang med 50 ml) . Det organiske lag ble tørret (MgSOJ , filtrert og konsentrert i vakuum. Dette ble kromatografert på 70 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H i CH2C12til utvasking, og ga 1,74 g (42%) av alkoholen i tittelen. TLC: silikagel, 2% CH30H/CH2C12, Rf 0,18, Ce(S0J2.
<13>C NMR alkoholen i tittelen (CDC13, 67,5 MHz): S 174,0, 173,2, 170,6, 130,6, 128,5, 79,2, 79,0, 62,7, 54,4, 53,5, 51,4, 48,0, 39,5, 37,4, 37,0, 33,3, 33,3, 33,3, 29,6, 28,6, 27,5, 26,6, 26,3, 26,3, 24,7, 24,1.
D. [IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-7-[3-[5-[[(4-cyklo-heksylbutyl )amino]karbonyl]-4,5-dihydro-2-oksazol-2-yl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2- yll- 5- heptensvre. metylester
Til en rørt oppløsning av alkoholen i del C (1,10 g,
2,17 mmol) og (C2H5)3N (0,61 ml, 4,35 mmol) i 10 ml tørr CH2C12ved 0°C, ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,20 ml,
2,61mmol). Denne blandingen ble rørt ved 0°C under argon-atmosfære i 1,5 timer og fortynnet med 200 ml CH2C12. Denne blandingen ble vasket med mettet NaHC03-oppløsning (1 gang med 20 ml) og saltoppløsning (1 gang med 20 ml). Det organiske lag ble tørret (MgS0A) , filtrert og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble løst opp i 20 ml aceton og blandet med 1,40 g K2C03. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer og avkjølt til romtemperatur. Bunnfallet ble filtrert gjennom en 5 cm (2 tommer) pute med Celite<R>og renset med aceton (4 ganger med50ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum. Rensing ble gjennomført ved hurtigkromatografering på 36 g Merck silikagel
60 med bruk av 2% CH30H i CH2C12til utvasking, og ga 74 0 mg (70%) av oksazolinet i tittelen. TLC: silikagel, 4% CH30H/CH2C12,
Rf 0,48, Ce(SOA)2.
<13>C NMR forbindelsen i tittelen (CDC13, 67,5 MHz):6" 173,7, 171,2, 169,2, 130,5, 128,4, 79,0, 79,0, 69,6, 68,3, 51,3, 48,3, 46,3, 39,0, 37,4, 36,9, 33,3, 33,2, 33,2, 29,7, 29,6, 28,8, 27,2, 26,6, 26,5, 26,2, 26,2, 24,6, 24,0.
»
E. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-7-[3-[4-[[(4-cyklo-heksylbutyl )amino]karbonyl]-2-oksaz olyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester
Til en rørt oppløsning av oksazolinet fra del D (730 mg, 1,50 mmol) i 15 ml tørr CH2C12ble det tilsatt 1,10 g Ni02. Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, deretter ble 0,74 g Ni02tilsatt. Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time og nok en porsjon på 0,74 g Ni02 ble tilsatt. Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time til og deretter fortynnet med 80 ml EtOAc, 50 ml 3M NaHS03-oppløsning og 50 ml IM natriumcitrat-oppløsning. Det vandige lag ble skilt fra og ekstrahert med EtOAc (3 x 120 ml)... De samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgSOJ , filtrert og konsentrert i vakuum. Dette ble kromatografert på 30 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H i CH2C12til utvasking, og ga 410 mg (56%) av oksazolet i tittelen. TLC: silikagel, 2% CH30H/CH2C12, Rf 0,31, CetSOJ^
<13>C NMR forbindelsen i tittelen (CDC13, 67,5 MHz); S 173,7, 163,8, 160,5, 140,4, 136,1, 130,5, 128,0, 79,5, 79,3, 51,3, 49.7, 46,6, 39,0, 37,4, 37,0, 33,3, 33,3, 29,8, 29,7, 28,9, 27.8, 26,6, 26,3, 24,6, 24,1.
Eksempel 28
[lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-7-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)-amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-5- heptensyre
Til en rørt oppløsning av oksazolet fra Eksempel 27
(410 mg, 0,84 mmol) i 20 ml CH30H, ble det tilsatt 5 ml IN
NaOH-oppløsning. Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer og konsentrert i vakuum. Denne blandingen ble skilt mellom 10 ml IN HCl-oppløsning mettet med NaCl og EtOAc (4 ganger med 20 ml). EtOAc-ekstraktene ble tørret (MgSOJ , filtrert og konsentrert i vakuum. Rensing ble gjennomført ved hurtigkromatografering på 20 g Merck silikagel 60 med bruk av 150 ml 2% CH30H i CH2C12til utvasking, fulgt av utvasking med 4% CH3OH i CH2C12med 1% eddiksyre, og ga 370 mg (93%) av den rene syren i tittelen. Smp. 123-125°C. TLC: silikagel, 6% CH30H i CH2C12, Rf 0,22, Ce(SOA)2.
<13>C NMR forbindelsen i tittelen (CDC13, 67,5 MHz): S 177,8, 164,0, 160,9, 140,9, 135,8, 130,5, 128,1, 79,4, 79,4, 49,8, 46,7, 39,2, 37,5, 37,0, 33,3, 33,3, 29,8, 28,9, 27,8, 26,6, 26,5, 26,3, 26,3, 24,4, 24,2.
Eksempel 29
[lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(7,7-dimetyloktyl)-amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-4- heksensyre, metylester
A. 3, 3- dimetylbutanal
En oppløsning av oksalylklorid (9,4 ml, 13,6 g, 107 mmol) under argon i CH2C12(500 ml) ble tilberedt i en 1000 ml kolbe og avkjølt til -60°C. En oppløsning av DMSO (15,4 ml, 18,5 g, 235 mmol) i 25 ml CH2C12ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt i 10 minutter og 3,3-dimetyl-l-butanol (10 g, 98 mmol) ble tilsatt sakte. Røringen ble fortsatt i ytterligere 20 minutter før (C2H5)3N (68,1 ml,49,5g, 489 mmol) ble tilsatt, og deretter fikk reaksjonsblandingen varmes til romtemperatur. Vann (50 ml) ble deretter tilsatt. Blandingen ble skilt og det vandige lag ble ekstrahert 1 gang med CH2C12(30 ml) . De organiske lag ble samlet, vasket etter tur med 1% vandig HCl, vann, mettet NaHC03, H20 og mettet NaCl, og tørret over MgSOA. Den filtrerte oppløsning ble konsentret ved bruk av en rotasjonsevaporator og ga 3,3 g (33%) av forbindelsen i tittelen i form av en gul olje. Det lave utbyttet skyldtes antageligvis produktets flyktighet.
<13>C NMR (67,8 MHZ, CDC13) : S 203,3, 56,4, 31,0, 29,7.
B. ( Z)- 7 , 7- dimetvl- 4- oktensvre
Til en rørt oppløsning av 3-karboksypropyltrifenyl-fos-foniumbromid (13,72 g, 31,9 mmol) i 60 ml tørr THF under argon ved -15°C, ble det tilsatt dråpevis 1,72 N K t-amylat/toluen (32 ml, 57,9 mmol) i løpet av 10 minutter. Den orangefarvede blanding ble rørt i 0,5 timer. Til dette ble aldehydet fra del A (2,00 g, 19,9 mmol) som en oppløsning i 5 ml THF, tilsatt sakte. Reaks jonsblandingen bie rørt ved -15°C i 1 time og ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonen ble stoppet med 12 ml CH3COOH tilsatt dråpevis, og deretter ble blandingen konsentrert i vakuum. Resten ble skilt mellom EtOAc (100 ml) og vann (100 ml). Det vandige lag ble ekstrahert 2 ganger til med EtOAc (100 ml). De samlede organiske lag ble vasket etter tur med 1% vandig HCl, H20, mettet NaHC03, H20 og mettet NaCl, tørret over MgSO,, og konsentrert i vakuum. Resten ble kromato-graf ert og utvasket med 0,3% CH3COOH i (1% til 100% EtOAc i heksangradient) og ga 1,75 g (51%) av det ønskede produktet i tittelen.
<13>C NMR (CDCI3) : S 179,8, 128,6, 128,4, 41,0, 34,1, 31,1, 29,2, 22 , 6.
C. 7. 7- dimetvloktansvre
Til en rørt oppløsning av syren fra del B (1,2 g,
7,04 mmol) i 8 ml CH3COOH, ble det tilsatt 0,2 g platinaoksyd. Denne blandingen ble rørt i 14 timer under 1 atmosfære H2(klokke). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom enCelite<R->pute.Filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med 50 ml toluen og konsentrert igjen. Denne reaksjon ble gjentatt 1 gang til, og ga 1,2 g (100%) av det ønskede produkt 1 tittelen, som en olje.
D. 7, 7- dimetyloktanamid
Til en rørt oppløsning av syren fra del C (1,21 g,
7,02 mmol) i 50 ml toluen, ble det tilsatt 3 ml oksalylklorid. Denne reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur under argon og konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med 2 0 ml toluen og konsentrert igjen. Dette ble gjentatt for å
fjerne spor av oksalylklorid. Resten ble rørt ved romtemperatur under argon i 5 ml CH3OH og (C2H5)3N (1,17 ml,
8,43 mmol) og et overskudd på 9M metanolisk ammoniakk (2 ml) ble tilsatt. Etter røring i 16 timer, ble reaksjonsblandingen skilt mellom 3 ml vann og 20 ml EtOAc. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger til med EtOAc (20 ml) . De samlede organiske lag ble vasket med NaCl, tørret over MgS0A, filtrert og konsentrert i vakuum og ga» et halvveis fast stoff. Det halvfaste stoff ble krystallisert ved gnidning med heksan og ga 0,5 g (42%) av det ønskede produkt i tittelen, som et fast stoff.
<13>C NMR (CDC13) : S 176,3, 43,9, 35,9, 30,2, 30,1, 29,3, 25,5, 24,2.
E. 7, 7- dimetyloktanamin
Til en rørt oppløsning av amidet fra del D (0,45 g,
2,62 mmol) i 50 ml tørr eter rørt under argon ved 0°C, ble det tilsatt litiumaluminiumhydrid (0,11 g, 2,88 mmol). Det ble utviklet gass. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 dager. Under kraftig røring ble reaksjonen forsiktig stoppet ved tilsetning av 0,02 ml H20, 0,02 ml 15% vandig NaOH og 0,072 ml H20. Det ble dannet et hvitt bunnfall. Etter røring i 0,5 timer, ble det hvite bunnfall filtrert fra og filtratet ble konsentrert i vakuum og ga 0,4 g (89%) av forbindelsen i tittelen i form av en gul olje. Denne oljen ble krystallisert ved gnidning med heksan og CHC13.
F. [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(7,7-dimetyl-oktyl)amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo [2.2.1]-hept-2-yl]-4-heksensyre,
metylester
Til en oppløsning av syrekloridet fremstillet i Eksempel2, del I (0,46 g, 1,3 mmol) pluss en ukjent mengde av Vilsmeier-salt i 5 ml CHC13under argon ved romtemperatur, ble det tilsatt (C2H5)3N (0,25 ml, 0,18 g, 1,8 mmol) og aminet fra del E (0,24 g, 1,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, deretter fortynnet med EtOAc og vann. Det organiske lag ble skilt fra og det vandige lag ble ekstrahert med 20 ml EtOAc to ganger. De organiske lag ble samlet, vasket med saltoppløsning, tørret over MgS04og konsentrert. Hurtigkromatografering (0% til 100% EtOAc i heksangradient) ga 0,20 g (32%) av det ønskede produkt i tittelen som en olje. Rf er 0,8 i 1% TFA, 1% CH30H, 98% EtOAc.
<13>C NMR (CDC13) : S 172,8, 163,6, 160,2, 140,1, 135,9, 129,1, 128.3, 79,3, 79, 1, 51,1, 49,4>, 46,4, 43,9, 38,8, 33,5, 29,9, 29,5, 29,4, 29,1, 28,7, 27,6, 26,7, 24,1, 22,5.
Eksempel 30
[lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(7,7-dimetyloktyl)-amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-4 - heksensvre
En oppløsning av esteren fra Eksempel 29 (0,20 g,
0,38 mmol) i 10 ml IN NaOH og 10 ml THF ble tilberedt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 13 timer, deretter konsentrert i vakuum for å fjerne THF og surgjort til pH 2 med IN HCl. EtOAc ble tilsatt og det organiske lag skilt fra. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med 2 0 ml EtOAc. De organiske lag ble samlet, vasket med saltoppløsning og konsentrert i vakuum for å få en klar olje. Oljen ble kromatografert (0,1% CH3COOH i (0% til 50% EtOAc i heksangradient)) og ga 0,12 g (66%) av syren i tittelen i form av et hvitt fast stoff. Smp. 68-69°C. Rf er 0,18 i 1:1 heksan-EtOAc med 0,05% CH3C00H.
[a]D° = +31,1 i CH3OH ved c=0,46 g/100 ml.
<13>C NMR (CDCI3) : S 176,8, 163,9, 160,7, 140,8, 135,7, 129,4, 128.4, 79,5, 79,3, 49,6, 46,5, 44,0, 39,1, 33,6, 30,1, 29,6, 29,4, 29,3, 28,8, 27,8, 26,8, 24,3, 22,5.
Eksempel 31
[IS-[la,2a(E),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)-amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-4- heksensvre
A. [IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-7-[3-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]-7-oksabicyklo-r2. 2. 11- hept- 2- yll- 5- heptensyre, metylester
Til en oppløsning av 20,57 g [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-7-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensyre, metylester (tilberedt som beskrevet i US-patent 4.143.054)
(76,8 mmol) og 5,74 g imidazol (84,4 mmol, 1,1 ekv.) som ble rørt i 100 ml CH2C12under argon ved 0°, ble det tilsatt 12,05 g t-butyldimetylsilylklorid (79,8 mmol, 1,04 ekv.). Det ble dannet et bunnfall. Blandingen ble varmet til romtemperatur og 10 minutter seiaere ble den fortynnet med dietyleter (Et20) , vasket med vann tre ganger og saltoppløsning én gang, tørret over Na2S04og konsentrert rotoevaporasjon og deretter høyt vakuum. Resten, 30,31 g nesten rent silyleter som i tittelen, ble brukt uten ytterligere rensing. Utbyttet av esteren i tittelen var tilnærmet kvantitativt.
TLC (50% EtOAc i heksaner - anisaldehyd):
Utgangsmateriale 0,21
Esteren i tittelen 0,79
B. [lS-(la,2a,3a,4a)]-3-[[[(1,1-dimetyl-etyl) dimetylsilyl] oksy] metyl ] ^-oksa-bicvklo f2. 2. 1]- heptan- 2- acetaldehvd
En oppløsning av 30,31 g nesten ren silyleter fra del A (76,8 mmol) i 200 ml CH2C12ved -78°, ble behandlet med ozon inntil en blå farve holdt seg i 25 minutter. Etter utrensing av overskudd av 03med 02, ble 48,0 g (CH3)2S (770 mmol,
10 ekv.) tilsatt og blandingen ble varmet til romtemperatur. Etter 1 times røring ved romtemperatur, ble oppløsningsmidlet og overskudd av (CH3)2S fjernet ved rotoevaporas jon.<X>H NMR av det urene materiale viste ufullstendig reduksjon av ozonidet. Derfor, ble etter ny oppløsning i CH2C12ved romtemperatur, 20,2 g trifenylfosfin (77 mmol, 1,0 ekv.) tilsatt. Denne blandingen ble oppvarmet på grunn av eksotermisk reaksjon. Etter røring over natten, hadde mesteparten av oppløsnings-midlet fordampet og heksan ble tilsatt for å felle ut tri-fenylfosf inoksyd og trifenylfosfin. Bunnfallet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert før hurtigkromatografering (5% til 15% EtOAc i heksangradient) tillot isolering av
16,31 g rent aldehyd som i tittelen, som en olje.
TLC: 50% EtOAc i heksaner - anisaldehyd):
Silyleteren fra del A 0,89
Aldehydet i tittelen 0,76
Metyl 5-oksopentanoat 0,51
C. [lS-(la,2a(E),3a,4a)]-4-[3-[[[(l,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]metyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-
2- butensyre, metylester
En kolbe som inneholdt 3,3 g (37,9 mmol) LiBr ble plassert under vakuum og varmet med en varmepistol for å drive bort eventuell fuktighet. Ved avkjøling, ble kolben spylt med Ar og 20 ml CH2C12ble tilsatt. Til denne rørte blandingen ble det tilsatt en oppløsning av 5,44 g (29,9 mmol) trimetyl-fosfonoacetat i 30 ml CH2C12, fulgt av 4,0 ml (C2H5)3N
(28,7 mmol). Denne blandingen ble rørt i 15 minutter, hvoretter en oppløsning av 5,4 g (19,0 mmol max.) av det urene aldehydet fra del B i 35 ml CH2C12, ble tilsatt i løpet av 1 minutt. Dette fulgtes av en svakt eksoterm reaksjon og dannelse av et klebrig bunnfall. Denne blandingen ble rørt kraftig ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble skilt mellom 200 ml heksan og 100 ml 0,3M HCl. Det vandige lag ble ekstrahert én gang med 100 ml dietyleter. De samlede organiske ekstrakter ble tørret over MgSOA, filtrert og konsentrert i vakuum. TLC-analyse viste at reaksjonen ikke var fullstendig (40 til 50%) . Resten ble deretter løst opp i 50 ml CH2C12og til dette ble tilsatt 6,3 g (18,8 mmol) karbometoksy-metylentrifenylfosforan. Denne oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 22 timer og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble gnidd med dietyleter og fortynnet med samme volum heksan. Blandingen ble satt i kjøleskap i 2 timer og deretter ble det faste stoff fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble renset ved kromatografering på 167 g silikagel med bruk av 4:1 heksan-dietyleter til utvasking, og ga 5,9 g (91%) av esteren i tittelen.
TLC: silikagel, 2:1 heksan-eter, Rf 0,6, vanillin.
<13>C NMR (67,8 MHz i CDC13) : S 148,8, 121,8, 79,9, 78,8, 61,9, 51,4, 44,8, 30,7, 29,5, 29,4, 25,9, 18,2, -5,4.
D. [IS-[la,2a(E),3a,4a]]-4-[3-[[[(1,1-dimetyl-etyl) dimetylsilyl ] oksy ] metyl ] -7-oksabicyklo-r 2. 2. 11- hept- 2- vi1- 2- buten- l- ol
En oppløsning av 5,2 g (15,3mmol) av esteren fra del C i 80 ml THF ble avkjølt til -78»°C. Til denne rørte oppløsningen ble det tilsatt dråpevis 50,0 ml av en 1,5M DIBAL-H oppløsning i toluen i løpet av 20 minutter. Reaks jonsblandingen ble rørt ved -78°C i 5 timer og deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av en oppløsning av 10 ml aceton i 10 ml toluen. Dette ble fulgt av langsom tilsetning av 60 g 10:9 (vekt/vekt) silikagel:vann. Etter at flere gram av den fuktige silikagel var tilsatt, ble det kalde bad fjernet. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 2 00 ml eter. Temperaturen i karet ble fulgt og når den nådde 10°C, ble kolben satt i et isbad. Dette ble rørt i 1 time og deretter ble silikagel fjernet ved filtrering. Filterkaken ble renset med to 100 ml porsjoner eter. De samlede filtrater ble tørret over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, og ga 5,05 g (>100%) av den urene alkohol i tittelen.
TLC: silikagel, 2:1 heksan-eter, Rf 0,1, vanillin.
<13>C NMR (67,8 MHz i CDCl3) : S 131,6, 130,3, 79,8, 78,8, 63,3, 61,8, 49,3, 45,4, 30,5, 29,5, 29,3, 25,9, 18,2, -5,4.
E. [lS-(la,2a(E),3a,4a)]-4-[3-[[[(1,1-dimetyl-etyl) dimetylsilyl]oksy]metyl]-7-oksabicyklo-[ 2. 2. 11- hept- 2- yl]- 2- buten- l- bromid
Til en kolbe som inneholdt 0,83 g trifenylfosfin
(3,17 mmol, 1,0 ekv.) løst opp i 10 ml toluen under argon ved 0°, ble det tilsatt 0,51 g Br2(3,17 mmol, 1,0 ekv.) i en enkelt porsjon. Et gulaktig bunnfall og en orange gummi ble dannet. Skraping med en spatel overførte gummien til mer frittflytende bunnfall. Blandingen ble kortvarig varmet til romtemperatur, deretter avkjølt til 0°. Til dette ble tilsatt dråpevis en oppløsning av 1,04 g av alkoholen fra del D (95%
rent = 0,99 g, 3,17 mmol) og 0,28 g pyridin (3,49 mmol,
1,1 ekv.) i 5 ml toluen pluss 5 ml til spyling. Blandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter, deretter varmet til romtemperatur. Reaksjonen var ikke fullstendig ifølge TLC. Etter 4 timer (ingen utvikling ifølge TLC), ble blandingen filtrert og filtratet ble dampet inn. Hurtigkromatografering (3% til 50% EtOAc i heksangradient) tillot isolering av 880 mg av bromidet 1 tittelen, en olje, og 190 mg ikke omsatt alkohol fra del D. Utbytte av bromidet i tittelen var 74%.
TLC (25% EtOAc i heksaner - anisaldehyd):
Alkoholen fra del D 0,21
Bromidet i tittelen 0,75
<13>C NMR (67,8 MHz i CDCl3) : S 135,6, 127,5, 79,8, 78,8, 61,8, 49,4, 45,3, 33,1, 30,5, 29,5, 29,4, 25,9, 18,2, -5,3.
F. [IS-(la,2a(E),3a,4a)]-6-[3-[[[(1,1-dimetyl-etyl)dimetylsilyl]oksy]metyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1]-hept-2-yl]-4-heksensyre,
1. 1- dimetyletylester
Til en oppløsning av LDA i THF (2,70 mmol, 1,15 ekv. tilberedt ved langsom tilsetning av 1,08 ml 2,5M C<,H9Li i heksan-oppløsning (2,70 mmol, 1,15 ekv.) til en oppløsning av 303 mg diisopropylamin (3,0 mmol, 1,28 ekv.) i 4 ml tørr THF under røring ved 0° under argon og deretter røring i 15 minutter) som ble rørt under argon ved -78°C, ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av 348 mg t-butylacetat (t-BuOAc)
(3,0 mmol, 1,28 ekv.) i 3 ml tørr THF, i løpet av 15 minutter. Etter røring i 1 time, ble en oppløsning av 88 0 mg bromid fra del E (2,35 mmol) i 3 ml tørr THF, tilsatt dråpevis med to 2 ml spylinger. Etter 8 timers røring ved -78°C, viste TLC bare delvis omsetning, blandingen fikk varmes meget sakte (rundt 8° per time) til romtemperatur. TLC viste noe fremgang, men fremdeles ufullstendig forbruk av bromidet. Tilsetning av 1 ml mettet vandig NH^Cl-oppløsning ble fulgt av tørring over Na2S0i, og inndamping. Resten ble hurtigkromatografert (5% EtOAc i heksan) og ga 550 mg nesten rent esterprodukt som i tittelen (97% rent = 534 mg). Utbytte av esteren i tittelen var 55%.
TLC: 5% EtOAc i heksaner - anisaldehyd):
Bromidet fra del E 0,20
Esteren i tittelen o,13
<13>C NMR (67,8 MHz i CDCl3) : S 172,4, 130,6, 129,6, 80,0, 79,8, 78,8, 61,9, 49,4, 45,8, 35,4, 30,8, 29,6, 29,4, 28,1, 25,9, 18,2, -5,3.
G. [IS-(la,2a(E),3a,4a^]-6-[3-(hydroksymetyl)-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-4-
heksensyre, metylester
Til en oppløsning av 550 mg nesten ren ester fra del F (97% rent = 534 mg, 1,30 mmol) i 20 ml CH3OH med røring ved romtemperatur under argon, ble det tilsatt 2 ml av en oppløsning av tørr HCl i CH3OH (tilberedt ved tilsetning av 2 dråper acetylklorid til 2 ml CH3OH ved romtemperatur og deretter la dette stå i 1 minutt). TLC antydet fullstendig overføring til et intermediat etter 1 time. Dette intermediat ble deretter meget sakte overført til produkt. Tilsetning av ytterligere 10 ml HCl i CH3OH-oppløsning, påskyndet reaksjonen. Etter 14 dager, ble 2 ml (C2H5)3N tilsatt og blandingen ble dampet inn. Dette ga 630 mg av den urene alkoholen i tittelen. TLC (50% EtOAc i heksaner - anisaldehyd):
Esteren i del F 0,94
Intermediat 0,33
Alkoholen i tittelen 0,2 3
H. [lS-(la,2a(E),3a,4a)]-6-[3-karboksy-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-4-
heksensvre, met<y>lester
Til en oppløsning av 63 0 mg uren alkohol fra del G i
20 ml aceton under argon ved 0°, ble det tilsatt sakte 4 ml Jones' Reagent (2,6M i CrVI) . Den røde farven på reagenset holdt seg mot slutten av tilsetningen. Den resulterende bunn-felte blanding fikk varmes til romtemperatur i 20 minutter før ny avkjøling og tilsetning av 2-propanol for å uskadeliggjøre overskudd av reagens. Fremdeles ved 0°, ble 3M vandig NaHS03-oppløsning tilsatt under røring, inntil alle salter løste seg opp. Saltoppløsning ble tilsatt og ekstraksjon (3 ganger) med EtOAc fulgte. Etter tørring av ekstraktene over Na2SOAog bortdamping av oppløsningsmidlet, ga hurtigkromatografering (silisiumoksyd, 25% til 50% (5% eddiksyre i EtOAc) i heksangradient) , etter azeotropisk fjerning av eddiksyre med toluen, 260 mg av syren i tittelen, fremkommet med 75% totalutbytte fra esteren i del F.
TLC (50% (5% CH3COOH i EtOAc)» i heksan - anisaldehyd) :
Alkoholen fra del G 0,32
Syren i tittelen 0,36
<13>C NMR (67,8 MHZ i CDC13) : <S 177,1, 173,4, 130,4, 129,2, 78,2, 78.1, 51,9, 51,3, 47,4, 33,8, 32,4, 28,9, 28,8, 27,7.
I.. [lS-[la,2a(E),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cyklo-heksylbutyl )amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-4-
heksensyre
Ved å følge fremgangsmåten fra Eksempel 1, og starte med del E bortsett fra å bruke syren fra del H i stedet for syren fra del D, Eksempel 1, fremkommer forbindelsen i tittelen. Smp. 122-125°C; TLC (50% [5% AcOH i EtOAc] i heksan; syren i tittelen Rf 0,33;
<13>C NMR (CDCI3, 67,8 MHz): 6 116, 9, 163,9, 160,7, 140,8, 135,6, 130,0, 128,8, 79,4, 79,1, 49,1, 46,5, 39,1, 37,4, 36,9, 33,7, 33.2, 33,0, 29,7, 29,5, 28,8, 27,5, 26,5, 26,2, 24,0.
Eksempel 3 2
[IS-[la,2a,3a,4a]]-3-[4-[[(4-(cykloheksylbutyl)-amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-heptan-2-heksansyre
En oppløsning av 13 0 mg av syren fra Eksempel 1 i 10 ml etylacetat og 1,0 ml eddiksyre ble utgasset ved hjelp av en vakuumprosess med argon. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 34 mg 10% Pd/C og atmosfæren ble byttet ut med hydrogen ved to vakuumprosesser. Det ble opprettholdt et svakt positivt trykk ved hjelp av en hydrogenklokke. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 22,5 timer, fortynnet med CH2C12og filtrert gjennom et polykarbonatfilter for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med toluen og konsentrert på nytt. Ved tilsetning av etylacetat til resten, var det en liten mengde gel-lignende materiale som ikke løstes opp. Oppløsningen ble dekantert av og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble løst opp i en minimal mengde varm etylacetat og fortynnet med ca. 3 volum heksan. Ved avkjøling ble det ikke dannet*noe fast stoff, imidlertid ble det etter henstand ved 5°C over natten, dannet et hvitt gel-lignende fast stoff. Dette ble fjernet ved filtrering og tørret i vakuum. Det resulterende hvite pulver ble gnidd i heksan, filtrert og tørret i vakuum, og ga 61 mg av den rene syren i tittelen; smp.97 (mykner), 122-3°C.
Analyse ber. for C26H40N2O5:
C, 67,79; H, 8,75; N, 6,08
Funnet: C, 67,58; H, 8,79; N, 5,97
TLC: silikagel, 4% CH3OH/CH2Cl2, Rf=0,35, Ce(S0A)2.
[a]D° = +23 (c=0,68, CHC13) .
<13>C NMR (CDC13, 67,5 MHz): S 164,2, 160,8, 140,7, 135,9, 79,5, 79,4, 49,8, 47,2, 39,2, 37,5, 37,1, 33,7, 33,4, 29,9, 29,7, 29,2, 29,0, 28,1, 26,7, 26,4, 24,5, 24,2.
Eksempel 33
[IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)-amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksåbicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-4- heksensyre
A. [IS-[la,2a(Z),3a(R<*>),4a]]-6-[3-[[[(2-[(4-cyklo-heksylbutyl) -amino]-1-(hydroksymetyl)-2-oksoetyl]amino]karbonyl]-7-oksabicyklo-[2.2.1]-hept-2-yl]-4-heksensyre,
metylester
Til en rørt blanding av syren fra del D, Eksempel 1, (6,70 g, 25,2 mmol), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (3,40 g, 25,2 mmol) og THF-salt av aminet fra del B Eksempel1, (8,97 g, 25,2 mmol) i 100 ml DMF under argon ved 0°C, ble det etter tur tilsatt (C2H5)3N (17,6 ml, 126 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrokloridsalt (4,82g, 25,2 mmol). Blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer og ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og skilt mellom 8 00 ml EtOAc og IN HCl-oppløsning (2 x 100 ml), 0,2N NaOH-oppløsning (2 x 100 ml), mettet NaHC03-oppløsning (1 x 100 ml). Det organiske lag ble tørret (MgSOJ , filtrert og konsentrert i vakuum. Dette ble krornatografert på 180 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H/CH2C12til utvasking, og ga 4,75 g (39%> av amidet i tittelen.
TLC: silikagel, 50% (5% AcOH i EtOAc) i heksan, Rf 0,22, anisaldehyd.
B. [lS-[la,2a(Z),3a(R*),4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)amino]karbonyl]-4,5-dihydro-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2 .1]-hept- 2- yl1- 4- heksensyre. metylester
Til en rørt blanding av amidet fra del A (4,69 g,
9,53 mmol) i 60 ml tørr CH2C12under argon ved 0°C, ble det tilsatt etter tur (C2H5)3N (2,66 ml, 19,1 mmol) og mesylklorid (0,82 ml, 10,5 mmol). Blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og fortynnet med 100 ml CH2C12og vasket med mettet NaHC03-opp-løsning (1 x 30 ml) og saltoppløsning (1 x 30 ml). Det organiske lag ble tørret (MgSOJ , filtrert og konsentrert i vakuum. Det urene mesylat ble løst opp i 60 ml aceton og blandet med K2C03(5,0 g, 3 6,2 mmol). Blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 4,5 timer og avkjølt til romtemperatur. Det faste stoff ble filtrert fra og renset med aceton (4 x 40 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum og kromatografert på 120 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH30H/CH2C12til utvasking, og ga 3,93 g (86%) av oksazolinet i tittelen.
TLC: silikagel, 2 0% aceton i toluen, Rf 0,29, anisaldehyd.
C. [IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cyklo-heksylbutyl) amino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-yl]-4-heksensyre, metylester
Til en rørt blanding av oksazolinet fra del B (3,90 g, 8,23 mmol) i 80 ml tørr CH2C12under argon, ble det tilsatt 6 g
Ni02. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 40 minutter, hvoretter 4 g Ni02ble tilsatt. Blandingen ble rørt i ytterligere 70 minutter til og igjen ble 2 g Ni02tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og fortynnet med 120 ml EtOAc, 60 ml 3M NaHS03-oppløsning og 60 ml IM natriumcitratoppløsning. Det vandige lag ble skilt fra og ekstrahert med EtOAc (4 x 150 ml). De samlede EtOAc-ekstrakter ble tørret (MgS0A) , filtrert cg konsentrert i vakuum. Rensing ble gjennomført ved hurtigkromatografering på 120 g Merck silikagel 60 med bruk av 2% CH3OH/CH2Cl2til utvasking, og ga 1,85 g (48%) av oksazolet i tittelen.
TLC: silikagel, EtOAc, Rf 0,81, anisaldehyd.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel
inkludert alle stereoisomere derav, hvori Z er -(CH2)2- eller -CH=CH- med det forbehold at når Z er -CH=CH-, er n 2 eller 3, og m er 1, og når Z er -(CH2)2- er m + n 3, R er C02H, CO^Ci-O alkyl, CONHS02R<3>eller -CH2-5-tetra-zolyl; X er 0, S eller NH; R<1>er Ci-ioalkyl, eventuelt inneholdende en C3.6cykloalkyl-gruppe eller en fenylgruppe som kan ha en halogen-substituent; C3.6cykloalkyl; eller fenyl eventuelt substituert med halogen; R<2>er hydrogen eller R<1>og R<2>sammen med det N hvortil de er bundet, danner en pyrrolidinyl- eller indolylgruppe; og R<3>er C^alkyl eller fenyl, karakterisert vedat a) en forbindelse med formel V
underkastes oksydasjon med mangandioksyd eller nikkelperoksyd, b) et mellomprodukt med samme struktur som formel I hvor R er C02(C^J alkyl og gruppen -CONR1<R>2er erstattet med COOH, kobles med en forbindelse med formel HNR1R2c) et produkt fra (a) eller (b) hvor R er C02(C^J alkyl, hydrolyseres for å danne et produkt hvor R er C02H, og eventuelt omsettes karboksylgruppen med et sulfonamid med formel H2N-S02-R<3>for å danne en forbindelse hvor R er CONHS02R<3>, d) et mellomprodukt med den samme struktur som formel I hvor R er -CH2-CN og Z er -(CH2)2- behandles med natriumazid for å danne en tilsvarende forbindelse hvor R er -CH2-5-tetrazolyl, e) en forbindelse med formel I hvor Z er -CH=CH- og R er -CH2-5-tetrazolyl hvor hydrogenatomet er erstattet med en beskyttelsesgruppe, underkastes behandling for å fjerne beskyttelsesgruppen, eller f) en forbindelse hvor Z er -CH=CH- underkastes reduksjon for å danne en tilsvarende forbindelse hvor Z er -(CH2)2-.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen [IS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)amino]-karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-heksensyre, eller estere eller salter derav,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen v [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylbutyl)-metylamino]karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.l]hept-2-yl]-4-heksensyre, eller estere eller salter derav,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen [lS-[la,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[(1-pyrrolidinyl)karbonyl]-2-oksazolyl]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4-heksensyre, eller estere eller salter derav; karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO895170A 1988-12-23 1989-12-21 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-oksabicykloheptyl-substituerte heterocyklisk amidprostaglandinanaloger NO175258C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28882688A 1988-12-23 1988-12-23

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO895170D0 NO895170D0 (no) 1989-12-21
NO895170L NO895170L (no) 1990-06-25
NO175258B true NO175258B (no) 1994-06-13
NO175258C NO175258C (no) 1994-09-21

Family

ID=23108806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO895170A NO175258C (no) 1988-12-23 1989-12-21 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-oksabicykloheptyl-substituerte heterocyklisk amidprostaglandinanaloger

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0374952A3 (no)
JP (1) JPH02221278A (no)
KR (1) KR900009639A (no)
CN (1) CN1031059C (no)
AU (1) AU617569B2 (no)
CA (1) CA2006355A1 (no)
DD (1) DD286359A5 (no)
DK (1) DK172411B1 (no)
FI (1) FI97230C (no)
HU (1) HUT54161A (no)
IL (1) IL92837A (no)
MX (1) MX18879A (no)
NO (1) NO175258C (no)
NZ (1) NZ231962A (no)
PH (1) PH27413A (no)
PL (2) PL165147B1 (no)
PT (1) PT92768B (no)
ZA (1) ZA899868B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ232897A (en) * 1989-04-03 1992-12-23 Squibb & Sons Inc Interphenylene 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogues, preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE4035851A1 (de) * 1990-11-10 1992-05-14 Bayer Ag Substituierte aminosaeureamid-derivate deren herstellung und verwendung
NZ233600A (en) * 1989-06-12 1992-10-28 Squibb & Sons Inc 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane imidazole prostaglandin analogs and pharmaceutical compositions
US4977174A (en) * 1989-06-12 1990-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5290799A (en) * 1990-09-19 1994-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic thioamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5550248A (en) * 1990-11-29 1996-08-27 E.R. Squibb & Sons, Inc. Substituted stryl heterocyclic amido prostaglandin analogs
DE4102042A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Bayer Ag Substituierte aminosaeureamid-derivate deren herstellung und verwendung als fungizide
US5135939A (en) * 1991-01-28 1992-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heterocyclic ketone prostaglandin analogs
US5238951A (en) * 1991-02-01 1993-08-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heterocyclic amido prostaglandin analogs
IE920039A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-12 Squibb & Sons Inc Heterocyclic amido prostaglandin analogs
US5158967A (en) * 1991-06-12 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5162352A (en) * 1991-08-22 1992-11-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs
US5280034A (en) * 1991-08-23 1994-01-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bis-heterocyclic prostaglandin analogs
CA2081679A1 (en) * 1991-11-27 1993-05-28 Raj N. Misra Gem-dialkyl-7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5399725A (en) * 1993-05-27 1995-03-21 Bristol-Myers Squibb Co. 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same
US5849766A (en) * 1996-05-31 1998-12-15 Eli Lilly And Company Carbamoyl substituted heterocycles
US5849922A (en) * 1996-05-31 1998-12-15 Eli Lilly And Company Preparation of substituted alkenoic acids
US5856584A (en) * 1997-08-06 1999-01-05 The Nutrasweet Company Preparation of 3,3-dimethylbutyraldehyde by oxidation of 3, 3-dimethylbutanol
US5905175A (en) * 1998-05-20 1999-05-18 The Nutrasweet Company Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via oxidation of 1-chloro-3,3-dimethylbutane with dimethyl sulfoxide
CN113912619B (zh) * 2021-11-26 2022-12-06 沈阳药科大学 五味子中提取分离的倍半萜化合物及其方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456617A (en) * 1983-01-12 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4663337A (en) * 1986-04-18 1987-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amides useful in the treatment of thrombotic disease

Also Published As

Publication number Publication date
HUT54161A (en) 1991-01-28
EP0374952A2 (en) 1990-06-27
HU8906777D0 (no) 1990-03-28
MX18879A (es) 1994-01-31
DD286359A5 (de) 1991-01-24
DK172411B1 (da) 1998-05-25
AU617569B2 (en) 1991-11-28
PL165147B1 (pl) 1994-11-30
KR900009639A (ko) 1990-07-05
PH27413A (en) 1993-06-21
FI896249A0 (fi) 1989-12-22
FI97230C (fi) 1996-11-11
CA2006355A1 (en) 1990-06-23
EP0374952A3 (en) 1991-03-27
IL92837A0 (en) 1990-09-17
DK663189D0 (da) 1989-12-22
CN1043716A (zh) 1990-07-11
NO175258C (no) 1994-09-21
FI97230B (fi) 1996-07-31
ZA899868B (en) 1990-09-26
NO895170D0 (no) 1989-12-21
IL92837A (en) 1994-06-24
PT92768B (pt) 1995-12-29
CN1031059C (zh) 1996-02-21
PT92768A (pt) 1990-06-29
AU4729089A (en) 1990-06-28
NZ231962A (en) 1992-10-28
JPH02221278A (ja) 1990-09-04
NO895170L (no) 1990-06-25
PL164552B1 (pl) 1994-08-31
DK663189A (da) 1990-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175258B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-oksabicykloheptyl-substituerte heterocyklisk amidprostaglandinanaloger
TWI549933B (zh) 支鏈３－苯基丙酸衍生物及其用途
NO174385B (no) Analogifremgangsmaate ved fromstilling av terapeutisk aktive spiro- substituerte glutamid-derivater
JP2989213B2 (ja) インターフェニレン７―オキサビシクロヘプチル置換複素環式アミドプロスタグランジン類縁体
KR0138498B1 (ko) 신규 이속사졸 유도체 및 그의 염
AU2011340721A1 (en) Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxlic acids and use thereof
JPS6064954A (ja) 新規な有機化合物及びそれらの医薬的使用
NO332194B1 (no) Prosess og oxazolidinintermediat for syntese av taxaner
EP3717480A1 (de) Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
EP0377381A1 (fr) Procédé de préparation du phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z
HU201941B (en) Process for producing 7-oxabicycloheptane aminoalcohol
RU2015980C1 (ru) 7-оксабициклогептилзамещенные гетероциклические амиды или их стереоизомеры в качестве антагонистов рецепторов тромбоксана
JPH04247086A (ja) ７−オキサビシクロヘプチル置換複素環式チオアミドプロスタグランジン類縁体
DE69614508T2 (de) Thiol derivate mit metallopeptidase inhibierender aktivitat
KR0184876B1 (ko) 트리플루오로메틸 머캅탄 및 머캅토아실 유도체 및 그의 사용 방법
JPH04253934A (ja) レチノイン酸およびその異性体の製造方法
JPH0128009B2 (no)
CH637125A5 (fr) Procede de preparation du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole.
WO2024213035A1 (zh) 毛果芸香碱的中间体化合物及其制备方法
JP4209022B2 (ja) イソシアノ酢酸アルキルエステル類の製造法
US5502253A (en) Cyclohex-2-enyl acetamides
JPH06298684A (ja) 新規な４−（２−置換）フェニルベンジルブロミド類の製造法
JPH0692918A (ja) ２−アミノメチルシクロプロパン−１−カルボン酸類
JP3167811B2 (ja) １Ｒ，ｃｉｓ−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパン−１−カルボン酸のラクトンの新製造法及び中間体
FR2545085A1 (fr) Nouveau procede de preparation de derives de l&#39;acide a-hydroxy 2-thiophene acetique

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JUNE 2002