PL165147B1 - Sposób wytwarzania nowych 7-oksabicykloheptylo-podstawionych amidów heterocyklicznych PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania nowych 7-oksabicyklo- heptylo-podstawionych amidów heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym m oznacza 1,2 lub 3, n oznacza 1, 2, 3 lub 4, R oznacza grupe -CO2H, -CO2- C 1 -8 alkil lub -C02-metal alkaliczny, X oznacza atom tlenu, siarki lub grupe NH, R 1 oznacza C 1 -8 alkil, C3- 1 2cykloalkil, C3-1 2cykloalkilo-C1 -8 alkil, fenyl lub fe- nylo-C1 -8 alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem. R oznacza atom wodoru lub C 1 -8 alkil, wzglednie R1 i R2 razem z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza pierscien pirolidynowy, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe estru alkilowego, a m, n i X maja wyzej podane znaczenie sprzega sie w znany sposób ze zwiazkiem o wzorze HNR R2, w którym R 1 i R2 maja wyzej podane znaczenie z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe estru alkilowego poddaje sie hydro- lizie do zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe -COOH i ewentualnie tworzy sie sól litowcowa tej grupy karboksylowej. Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych 7-okeabicykloheptylo-podstawionych amidów heterocyklicznych, będących analogami prostaglandyn, użytecznych Jako środki działająca na układ sercowo-naczyniowy.

Wytworzone sposobem według wynalazku związki są antagonistami receptorów tromboksanu A₂/TXA₂/ lub połączonymi antagonistami i inhibitorami syntetezy tromboksanu, przydatnymi w leczeniu zakrzepicy i skurczów naczyniowych oraz wykazuję one przedłużone działanie.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o ogólnym wzorze 1, który obejmuje wszystkie stereoizomery w którym m oznacza 1, 2 lub 3, n oznacza 1, 2, 3 lub 4, R oznacza grupę C:O2H-CO2-C1__galkil lub CO2~metel alkaliczny, X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NH, r1 oznacza C1__galkil, Ci-^Cykloalkil, C3-J2cykloalkilo-Ci^galkil, fenyl lub fenylo-C1_g-alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem, R² oznacza atom wodoru lub C^^alkil, względnie r1 i r2 razem z atomem azotu do którego są przyłęczone tworzę pierścień pirolidynowy.

Tak więc, sposobem według wynalazku wytwarza się następujęce typy związków, o wzorach 1A, 1B i 1C.

Określenie Cj-galkil· w niniejszym opisie ozneczB prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe o 1 do 8 atomach węgla, takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, izobutyl, pentyl, heksyl, lzoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylopentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylopentyl i ich różnie rozgałęzione izomery i im podobne.

Określenie C-_i2^Cyko°^akkll “ oznacza nasycone cykliczne rodniki jące 3 do 12 atomów węgla, najlepiej od 3 do 8, obejmujące cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl i cyklododecyl.

Określenie atom chlorowca oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu, przy czym preferowany jest chlor.

Preferowane są związki o wzorze 1, w których grupa -CH-CH- jest w konfiguracji cis, m jest równe 1, n jest równe 2 lub 3, R oznacza grupę CO2H, R^ oznacza podstawiony fenyloalkil lub cykloheksyloalkil, a R² oznacza atom wodoru lub metyl.

Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupę estru alkilowego, a o, n i X maję wyżej podane znaczenie sprzęga się w znany sposób ze związkiem o wzorze HNR^R², w którym

165 147

2

R 1 R mają wyżej podane znaczenie z wytworzeniem związku o wzorze 1, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę estru alkilowego poddaje się hydrolizie do związku o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę cCOOH i ewentualnie się sól litowcowę tej grupy karboksylowej·

Nowe związki o wzorze 1, najlepiej w postaci cis, w którym X oznacza atom tlenu, otrzymuje się wychodząc z hydroksymetylowego związku o wzorze 3 /otrzymywanego według patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4143054/ poddanego utlenianiu Jonees, w którym związek o wzorze 3 reaguje z odczynnikiem 3one8a /CrO3 rozpuszczony lub w zawiesinie w wodnym roztworze kwasu siarkowego otrzymywany według opisu w Fleser i Fieser, Reagenta for Organie Synthesis· tom 1, str· 142 /1967//, w obecnoócl acetonu* w obojętnej atmosferze np. argonowej w temperaturze w zakresie od około -10 do około 20°C, z powstaniem odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze 4·

Kwas o wzorze 4 w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim Jak tetrahydrofuran, poddaje się karbodiimidowej reakcji sprzęgania z amidem o wzorze 5, w obecności chlorowodorku dicykloheksylokarbodlimidu /DCC/ lub 1-/3-dlmotyloaminopropylo/-3-otylokarbodllmidu /WSC/ i 1-hydroksybenzotriazolu w obojętnej atmosferze np. argonu przy stosunku molowym związek o wzorze 5 t związek o wzorze 4 w zakresie od około 1,2 t 1 do około 1 t 1, otrzymując hydroksybisamid o wzorze 6·

Hydroksybisamid o wzorze 6 poddaje się następnie cykloodwodornioniu, podczas którego roztwór związku o wzorze 6 w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim Jak tetrahydrofuran, aceton^^l lub chloroform, w obojętnej atmosferze, np· argonu traktuje się trifenylofosfinę i czterochlorkiem węgla w obecności zasady aminowej, takiej Jak trietyloamina, otrzymując oksazolinę c wzorze 7.

Alternatywnie, hydroksybisamid o wzorze 6 traktuje się chlorkiem sulfonylu, takim jak chlorek metylosulfonylu, i zasadę eminową jak trietyloamina, a następnie węglenem potasu w acetonie, otrzymując oksazolinę o wzorze 7.

Oksazolinę o wzorze 7 utlenia się działając na nią tlenkiem manganu /IV/ lub nadtlenkiem niklowym, najlepiej tlenkiem niklowym, otrzymując oksazol o wzorze LA*.

Alternatywnie, oksezol c wzorze lA* można otrzymać z kwasu o wzorze 4 w reakcji sprzęgania karbodiimidowego opisanego powyżej, zastępując związek o wzorze 5 związkiem o wzorze S i otrzymując związek o wzorze 9, w którym Pro oznacza konwencjonalną grupę zabezpieczającą. Hydroksyamid o wzorze 9 poddaje się następnie cykloodwodornieniu i utlenianiu zgodnie z opisem podanym dla związków o wzorze 6 i związek o wzorze 6 otrzymując związek o wzorze 10.

Grupę zabezpieczającą związku o wzorze 10 można usunąć tworząc odpowiedni kwas o wzorze H traktowany następnie nadmiarem chlorku oksalilu w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego takiego jak toluon, chlorek metylenu lub chloroform, i ewentualnie katalitycznej ilości dimetyloformamidu, w warunkach mieszania w obojętnej atmosferze np. argonu z powstaniem surowego chlorku kwasowego o wzorze 12, który traktuje się chlorowodorkiem aminy o wzorze 13, w obecności zasady organicznej, takiej Jak trietyloamina, w obojętnej atmosferze np. argonu, przy stosunku molowym związek o wzorze 12 i związek o wzorze 13 w zakresie od około 0,5 : 1 do około 1 i 1, a najlepiej od około 0,8 t 1 do około 1 t 1, otrzymując związek o wzorze 1A*.

Związki o wzorze 1, w którym grupa -CH-CH- znajduje się w konfiguracji trans, można otrzymać ze związku hydroksymotylowogo o wzorze 3 z podwójnym wiązaniem w konfiguracji cis. Związek o wzorze 3 traktuje się związkiem zabezpieczającym, takim Jak chlorek t-butylodimetylosilllu lub inna aililowa grupa zabezpieczająca opisana poprzednio, w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego takiego jak chlorek metylenu lub tetrahydrofuran, otrzymując zabezpieczony związek o wzorze 14.

Roztwór zabezpieczonego alkoholu o wzorze 14 w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim Jak chlorek metylenu lub aceton traktuje się nadmiarem ozonu w obniżonej temperaturze od około -78°C do około -60°C, a następnie nadmiarem siarczku dimetylu /stosunek molowy związku o wzorze 14 do siarczku w zakresie od około 1 i 100 do około 1 t 5/ lub trimetylofosfinę, otrzymując aldehyd o wzorze 15.

165 147

Dla nowych związków o wzorze 1, w którym grupa -CHnCH- znajduje się w konfiguracji trans n a 2, aldehyd o wzorze 15 traktuje się mieszaninę bromku litu lub chlorku litu, trlmetylofosfonooctanu i trietyloaminy w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim Jak chlorek metylenu lub chloroform otrzymując ester o wzorze 16.

Roztwór estru o wzorze 16 w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, eter lub dimetokeyetan, ochładza się do temperatury od około -78°C do 0°C 1 poddaje reakcji z wodorkiem diizobutyloglinu w rozpuszczalniku organicznym takim Jak toluen przez okres od około 0,5 do 4 godzin, otrzymując alkohol o wzorze 17.

Alkohol o wzorze 17 traktuje się bromkiem Bromotrlfenylofosfoniowym /powstającym przez dodanie bromu do trifenylofosfiny w toluenie lub innym aromatycznym rozpuszczalniku w obojętnej atmosferze np. argonu, w obniżonej temperaturze od około -10 do około 10°C/ w obecności pirydyny i toluenu, w obniżonej temperaturze od około -10 do około 10°C, otrzymując bromek o wzorze 18.

Ester alkilowy kwasu octowego taki jak octan t-butylu lub etylu traktuje się roztworem LDA /dilzopropyloamid litu/ w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran w obniżonej temperaturze od około -78 do około -60°C przez okres od około 0,5 do około godzin, a następnie dodaje się roztwór bromku o wzorze 18 w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim Jak tetrahydrofuran, otrzymując ester o wzorze 19, /w którym n b 2/.

Dla nowych związków o wzorze 1, w którym grupa -CH-CH- znajduje się w konfiguracji trans i n równa się 1, 3 lub 4, aldehyd o wzorze 15 poddaje się reakcji z solę fosfoniowę o wzorze 20, w obecności mocnej zasady takiej jak t-amylan potasu w toluenie lub NaH/dimetylosulfotlenek otrzymując związek o wzorze 17', utleniany i estryfikowany zgodnie z procedurami znanymi specjalistom z powstaniem alkoholu o wzorze 21.

Związek o wzorze 21 można następnie użyć w miejscu związku o wzorze 3 Jako suBstrat według opisanej powyżej procedury, otrzymując kwas o wzorze 4A, a następnie związek o wzorze 1A w konfiguracji trans.

Nowe związki o wzorze 1B, w którym X oznacza atom siarki, można wytwarzać wychodząc z kwasu o wzorze 4 lub 4A w następujęcy sposób;

Kwas o wzorze 4 lub 4A poddaje się reakcji z chlorkiem oksalilu, ewentualnie w obecności katalitycznych ilości dimetyloformamidu, otrzymując odpowiedni chlorek kwasowy amidowany w reakcji z amoniakiem z powstaniem amidu o wzorze 21 ·

Alternatywnie, kwas o wzorze 4 lub 4A poddaje się reakcji z chloromrówczanem alkilu w obecności aminy takiej jak trietyloamina, otrzymując mieszany Bezwodnik, amidowany następnie w reakcji z roztworem metanolu w amoniaku luB stężonym wodnym roztworem amoniaku z powstaniem amidu o wzorze 22.

Amid o wzorze 22 traktuje się następnie plęciosiarczkiem dwufosforu /?£$/ lub odczynnikiem Lawessona /1 ,3-ditia-2,4-difo8fetano-2,4-disiarczek 2,4-Bis/4-metokeyfenylu/ otrzymując odpowiedni tioamid o wzorze 23, który traktuje się kwasem bromopirogronowym o wzorze 24, w polarnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid w obecności słabej zasady takiej Jak K2CO3 przy stosunku molowym związku o wzorze 23 do kwasu w zakresie od około 1 : 1 do około 1 : 1,5 otrzymując tlazol^ę o wzorze 25.

Tiazolinę o wzorze 25 odwodornia się następnie działając na nią chlorkiem sulfonylu, takim jak chlorek matylosulfonylu w obecności zasady takiej jak trietyloamina z powstaniem kwasu tiazolowego o wzorze 26, który poddaje się karBodiimidowej reakcji sprzęgania z aminę o wzorze 27, w obecności DCC luB XCC w obojętnej atmosferze np. argonu przy stosunku molowym związku o wzorze 27 do związku o wzorze 26 w zakresie od około 1 : 1 do około 2 : 1 z powstaniem amidu o wzorze 18a.

Nowe związki o wzorze 1c w którym X oznacza grupę NH otrzymuje się wychodząc z kwasu o wzorze 4 lub 4A, który poddaje się reakcji sprzęgania z aminę o wzorze 28, w którym Boc oznacza t-Butoksykarbonyl, a Pro oznacza grupę zabezpieczająca, najlepiej grupę -CH2CH2Si/ /CH3/3, w obecności czynnika sprzęgajęcego, takiego Jak chlorowodorek l-/3-dimetyloaminopropylo/^-etylokarbodiiinidu /NSC/ 1 1-hydroksyBenzotriazoiu /HOBT/ i chlorku metylenu

165 147 przy stosunku molowym związku o wzorze 3A do związku o wzorze 27 w zakresie od około 1,2 t 1 do około 1 t 1 przez okres od około 12 do około 90 godzin. Powstały amid poddaje się reakcji tionowania działając na niego odczynnikiem Laweseona w obecności benzenu w temperaturze od około 50 do około 75°C przez okres od około 1 do około 4 godzin i otrzymując ester o wzorze 29.

Ester o wzorze 29 poddaje się cyklizacji działając na roztwór związku o wzorze 29 w obojętnym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, chloroform lub tetrahydrofuran, trifenylofosfinę /przy stosunku molowym związku o wzorze 29 do trifenylofosfiny od około 0,8 t 1 do około 1 t 1/ i czterochlorkiem węgla w obecności zasady aminowej takiej Jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina, z powstaniem imidazoliny o wzorze 30.

Z imidazoliny o wzorze 30 usuwa się następnie grupę zabezpieczającą Pro w sposób konwencjonalny, np. dziełajęc na nię kwasem trifluorooctowym w obecności chlorku metylenu otrzymując kwas o wzorze 31.

Następnie kwas o wzorze 31 poddaje się reakcji sprzęgania z aminę o wzorze 27 w obecności zasady aminowej takiej Jak pirydyna lub trietyloamina w obojętnej atmosferze np. argonu w obecności czynnika sprzęgającego takiego Jak WSC i HOBT i chloroformu, przy stosunku molowym związku o wzorze 27 do związku o wzorze 31 w zakresie od około 0,8 t 1 do około 1,2 t 1 z powstaniem amidu o wzorze 32.

Amid o wzorze 32 utlenia się działając na niego czynnikiem utleniającym, takim Jak dwutle nek manganu w obecności obojętnego rozpuszczalnika takiego Jak chloroform otrzymując ester o wzorze 1Ca«

Estry o wzorze 1A', 1A, 1Ba i 1Ca można przekształcić w odpowiednie kwasy, to Jest kwas o wzorze 11, działając na estry zasadę, teką jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu i otrzymując odpowiednią sól metalu alkalicznego zobojętnianą następnie kwasem, takim jak rozcieńczony kwas solny lub kwas szczawiowy z powstaniem związków kwasowych

Kwasy o wzorze 1¹ można przekształcić w odpowiednie estry alkilowe traktując kwasy o wzorze l¹ odpowiednim alkoholem w obecności katalizatora kwasowego.

Nowe związki o wzorze 1 mają cztery centra asymetrii wskazywane przez gwiazdki we wzorze 1. Jednak każdy z podanych wyżej wzorów, mimo braku takich oznaczeń, reprezentuje wszystkie swoje stsreoizomery.

Różne formy stereoizomeryczne nowych związków, a więc postaci cis-egzo, cis-endo i wszyst kie formy trans i pary stereoizomeryczne można otrzymać z substratów według procedur opisanych w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4143054. Przykładowe postacie tych izomerów przedstawiaję wzory 1a, 1b, 1c i 1d.

Jądro każdego ze związków można przedstawić za pomocą wzoru 33 ale należy też zauważyć, że to samo Jądro można również przedstawić wzorem 34.

Nowe związki są antagonistami receptorów tromboksanowych i jako takie są przydatne jako inhibitory działań związanych z receptorami tromboksanowymi. Termin antagonistę receptorów tromboksanowych obejmuje zwiazki, które są tak zwanymi antagonistami receptorów tromboksanu Ag, trombokeanu Ajj/endonadtlenków prosżaglendyn, receptorów TP lub trombokaanu.

Nowe związki sę także inhibitorami syntetazy tromboksanu i mogę powstrzymywać syntezę tromboksanu.

Nowe związki są również pożytecznymi inhibitorami działania płytek krwi, to Jest zapoblegaję i leczę schorzenia okluzjl trombotycznej naczyń, częściowe i całkowite, np o zakrzepicę tętniczą, łacznle z naczyniami wieńcowymi, mózgowymi, ocznymi, wątrobowymi, krezkowymi, nerkowymi, obwodowymi, oraz przeszczepami naczyń i organów, niestabilną anginę, przejściowe niedokrewlenia. Mogę być pożyteczne w zapobieganiu zakrzepicy wynikającej z uszkodzeń naczyń przy diagnostycznych lub terapeutycznych operacjach, takich jak emdαrtsrektomie lub angiografia. Związki te mogę być;pożytsczms w leczeniu i zapobieganiu nledomagań związanych z niszczeniem płytek krwi l/lub ich aktywowaniem, np. aktywacji płytek, ich dysfunkcji i/lub strat w czasie krężenia pozαustrojowsgo, stosowania radiograficznych środków kontra6

165 147 stujących, choroby Moschowitza, rozsianej koagulacji wewnątrznaczyniowej, plamicy piorunującej, harnolitycznaj reakcji na transfuzje, lub objawu hemolityczno-uremicznego, tocznia ogólnoustrojowego, toksyczności nerkowej wywołanej cyklosporynami, nadciśnienia płucnego, ubocznych efektów dializy lub anewryzmu naczyń odbytniczych. Związkl można stosować w leczeniu zakrzepicy naczyniowej lub embolizmu, np. embolizmu płucnego, głębokiej zakrzepicy naczyniowej, zakrzepicy żyły wątrobowej i nerkowej.

Nowe związkl są inhibitorami tętniczych i żylnych zwężeń naczyń. Mogą więc zapobiegać zwężeniom naczyń związanym z niestabilny anginą, chroniczną stabilną anginą, zmienną anginę lub anginę Prinzmetala, syndromem Rayneuda, migrenę, skurczami naczyń wieńcowych, mózgowych, ocznych, wątrobowych, krezkowych, obwodowych lub przeszczepów naczyniowych, uszkodzeniami naczyń związanymi np. z operacjami lub urazami. Nadciśnienie ciążowe, syndrom wątrobowonerkowy i nadciśnienie płucne są innymi przykładami problemów zwężania naczyń nadającymi się do leczenia tymi nowymi związkami.

Nowe związki są pożytecznymi inhibitorami schorzeń bronchitowych, to Jest uczuleń dróg oddechowych, alergicznych skurczów bronchitowych, astmy i reakcji bronchitowych na czynniki środowiskowe, zakaźne, szkodliwe i mechaniczne.

Nowe związkl są pożytecznymi inhibitorami uszkodzeń niedokrwistościowych i wylewowych różnych tkanek, między innymi serca, skóry, mózgu, jelita lub nerki, stosowane same lub w połączeniu z innymi środkami przywracającymi przepływ krwi. Na przykład związkl te mogę polepszać poniedokrwistościową pracę serca i zmniejszać rozmiary zawału. Niedokrwistość związana ze zmniejszonym przepływem krwi w związku z procedurę diagnostyczną lub leczniczą może być leczona tymi związkami, np. obniżaja one zatrzymanie w sercu po interwencjach chirurgicznych. Dodatkowo mogę one zmniejszać uszkodzenia tkanek spowodowanych atakiem.

Nowe związki mogę zapobiegać lub leczyć inne stany, np. oparzenia, retinopatię diabetyczną, metastazę guzów i dyskinazją. Związkl mogę też wzmacniać działanie środków moczopędnych.

Dodatkowo, antagonistyczne wobec receptorów tromboksanowych nowe zwiazkl mogę być stosowane wraz z czynnikiem trombolitycznym takim jak t-PA, straptokinaza, urokinaza, prourokinaza i anizoilowany kompleks aktywatora piazminoganostreptokinazy /APSAC/ w ciągu 6 godzin od zawału. W takim przypadku środek trombolityczny można stosować w zwykłych dawkach, tak jak to podane np. Poradnik Lekarski, w celu zmniejszenia niadokrwistuśyiowyyh uszkodzeń serca.

Nowe związki można podawać doustnie lub pozajelitowo różnym gatunkom ssaków podlegających takim schorzeniom, np. ludziom, kotom, psom i tym podobnym w skutecznych ilościach w zakresach dawek od około 0,1 do około 100 mg/kg , najlepiej około 0,2 do około 50 mg/kg, a Jeszcze lepiej około 0,5 do około 25 mg/kg/lub od około 5 do około 2000 mg/ w reżimie jednej dawki lub dawki podzielonej na 2 do 4 dawki dziennie.

Pochodne oksazolowe wytworzone sposobem według wynalazku, to Jest związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu mają szczególnie przedłużony czas działania i mogę być podawane w powyższych ilościach raz dziennie, co drugi dzień lub w razie potrzeby dwa razy tygodniowo.

Substancję aktywną można stosować w mieszance w postaci tabletek, kapsułek, roztworu lub zawiesiny zawierających około 5 do około 5000 mg na jednostkę dawki związku lub mieszaniny związków o wzorze 1 lub w formie maści do leczenia ran /0,01 do 5% wagowych związku o wzorze 1, 1 do 5 zabiegów dziennie/. Mogę być one łączone z dopuszczalnymi fizjologicznie nośnikami, rozcieńczalnikami, środkami wiążącymi utrwalającymi, zapachowymi i tym podobnymi, lub z nośnikiem maści takim jak Plastlbase /olej mineralny żelowany polietylenem/, jak tego wymaga praktyka farmaceutyczna. Jak powiedziano powyżej, niektóre produkty są półproduktami dla innych produktów.

Nowe związki mogę być też podawane miejscowo do leczenia chorób naczyń włosowatych i jako takie mogę być w postaci oleju lub kremu.

Poniższe przykłady ilustruję sposoby realizacji niniejszego wynalazku. jeśli nie podano inaczej, wszystkie temperatury są wyrażone w stopniach Celsjusze.

Przykład 1. Kwas [ls-/“W . 2tX, /Z/,3o{. , 40t_7 ^-6-[3-/3/^-/^-/4-cykiohakaylo165 147

Butyio/ιnatyloamino/karbonylo/-2-ok8BZoll.lo_7“7-oksabicykloO”2.2.1 _7hept-2-yli7-4”haksanoyy

A. Ester 2-/trimetyloeililo/etyiowy N-^/1,1-dimatyloetok8y/karbonylo^-0-/fenylometylo/ -L-seryny

Chemię procesu opisuje P. SieBer, Helv. Chim. Acta, /1977/, 60, 2711.

Oo roztworu 20,7 g N-t-Butylok8ykarBonylo-0-bθnrylo-/L/-saryny/C0 mmol/, 11,0 g pirydyny /139 mmol, 2,0 równoważnika/ 1 9,9 g 2-trimatylosliiioetanolu /84 mmol, 1,2 równoważnika/ λ

w 50 git suchego CH-jCN mieszanego w atmosferze argonu w temperaturze OC, dodano 15,8 g 1,3-dicyklohakeylokarBodiimidu /76 mmol, 1,1 równoważnika/ w jednej porcji. Utworzył się osad, Po trzech godzinach mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 12 godzin. Oodano roztwór 1,4 g dihydratu kwasu szczawiowego /11 mmol , 0,15 równoważnika/ o w 3 c|3 dimetyloformamidu /OMF/, i mieszaninę mieszano przez godzinę przed odsączeniem.

Osad przemyto octanem etylu aż do momentu, gdy przesącz był wolny od tytułowego estru. Przesęcz przemyto dwukrotnie lM kwasem solnym z solankę i dwukrotnie 1M roztworem wodnym NaHCO3. Suszenie nad Na₂SO₄ i odparowanie dało 34,8 g surowego estru tytułowego /79% czystości 27,6 g, zanieczyszczony rozpuszczalnikiem i 2-trimetyioeililoatanolem/ w postaci oleju ze 100% wydajnością.

TLC /50% 5 % kwasu octowego w octanie etylu7 w heksanie i aldehydzie anyżowymi

N-B0C'-O-benzyio-/L/-eeryna 0,40

Ester z części A 0,^-4

I3c NMR /67,8 MHz w COCL₃/i 170,5, 155,3, 137,5, 128,2, 127,6, 79,5, 73,0, 69,9, 63,6,

54,0, 28,1, 17,22 1.7.

B. Ester 2-/trimatyloeiliio/etylowy N-[/1,l-dlmetyloa3tokey/karBonyio7-L-earyny

Oo roztworu o4,1 g βinwugo estie z uią1ci A /19% C9yitzśsi ś 2 1,1 g, ig,1θazyacczezy rozpuszczalnikiem i 2-urimeiylteil2ltaiantlam, 70 mmol/ w 200 cm^J octanu etylu i 300 tm1 kwasu octowego w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano 10 g 1C% Pd na katalizatorze węglowym. Mieszaninę mieszano następnie w atmosferze wodoru przez 4 dni. TLC wykazywała prawie całkowitą konwersją. Mieszaninę przesączono przez membranę ptliwąglαnoyą i po odparowaniu rozpuszczalnika pozostały kwas octowy usunięto destylację areoiroptwę z toluenem 1 CHgC^· Chromatografia /750 g żelu krzemionkowego, gradient 1C%S do 30% octanu etylu w heksanie/ dała 3,58 g czystego euBsi4atu, estru z części A /13% wydajności/ i 16,49 g czystego tytułowego daBenzyitwanegt estru w postaci oleju. Wydajność tytułowego estru wynosiła 78%.

TLC /25% octanu etylu w heksanie i aldehydzie anyżowym/:

Ester z części A 0,61

Ester z części B 0,28 l3c NMR MHz w CCCC|/i 170,9, 155,6, 79,9, 63,8, 63,0, 55.81 28,1, 17,2, -1,7.

C. Montthltrtwtdorak estru 2-/trimetylte2l2lo/etyloyegt L-seryny

Chemię tego procesu opisał P-S2eBa4, R.H. 9nd4eatua, K. Eisler, B. Kamper, B.Riniker i H.Rink, Paptidesj Proceadings of the Fifth American Peptide Symposium, wyd. M.Goodman i □.Meienhofer, Helsuad Presa, New York /1977/, etr. 543-545,

Oo roztworu 10,4 g estru z części B /34,1 mmol/ w 200 cm eteru dietylowego dodano o cm3 około 6,5M roztworu HCl, metanolu i octanu metylu /260 mmol/. /Roztwór ten przyrządzono dodając 42 g chlorku acetylu /0,54 mmol/ kroplami do 35 g metanolu /1,1 mmol/ mieszając w temperaturze 0°C, a następnie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej/. Całość mieszano następnie przez 4 godziny, czemu towarzyszyło powolne wydrlelanlα się gazu. W czasie mieszania na łaźni o temperaturze pokojowej dodano ostrożnie małymi porcjami 32,8 g NaHCO3 /390 mmol/ w celu kontroli wyzwalania gazu w crαwla zobojętniania. Mieszaninę przesączont następnie przez spiek szklany, a osad przemyto 50% metanolem w eterze diauylowym. Odparowanie rozpuszczalnika dało 8,06 g półstałego surowego, niemal czystego tytułowego chlorowodorku aminy. Substancja ta może być solę tylko częściowo, ale zakładając stosunek 1 : 1 %yddjnotA 1ynossia 1£98.

165 147

TLC /10 % /”10 % stężonego NH_g w CH^OH_/ w CH^Clj 1 aldehydzie anyżowymi Ester z części 8 0.63

Aminę z części C 0,22 ¹³C NMR /67,8 MHz w CDClg/i 171,3, 63,9, 61,9, 55,5, 17,1, -1,8.

O. Ester metylowy kwasu /“/lS-/“lot , 2<X /Z/,3cC /R */.loŁ77-6-/~3-///~l-/hydroksymetylo/-2-cfcso-2- [j* rimetylosililo/etokey_7^etyl27^emino_7karbonylo_7-7-okaablcyklo /”2.2.1_7hept-2-ylo _7-4-hekeanowago

Do roztworu 9,40 kwasu £lS-/“lcŁ , 2CŚ. /Z/,3<X ,4cC_7^ -6-/“3-/karboksy/-7-oksabicyklo/”2.2.1_/hept-2-ylo7-4-haksenowego /85% czystości 7,99 g, 29,8 mmol/, 8,04 g surowego niemal czystego chlorowodorku aminy z części C 95% czystości α 7,60 g, 31,6 mmol, 1,06 równoważnika/, 4,43 g hydratu 1-hydroksybenzotrlezolu /32,5 mmol, 1,1 równoważnika/ i 4,24 g diizopropyloetyloamlny /32,8 mmol, 1,1 równoważnika/ w 50 cm suchego THF mieszanego w atmo sferze argonu w temperaturze pokojowej, dodano około 6,8 g 1,3-dlcykloheksylokarbodiimldu /33 mmol, 1,1 równoważnika/ w pojedynczej porcji. Powoli utworzył się osad. Po 16 godzinach rozpuszczalnik odparowano, e chromatografia rzutowe /żel krzemionkowy, gradient 30% do 100% octanu etylu w heksanie/ dał olej zawierający cięło stałe. Substancję tę umieszczono w eterze dletylowym, w którym nie rozpuściło elę cięło etałe, i przesączono. Odparowanie dęło 9,45 g prawie czystego amidu tytułowego /90% czystości » 8,51 g/, przejrzystego oleju. Wydajność tytułowego amidu wyniosła 63%.

TLC /10% /”10% stężonego NHg w ΟΗ·3ΟΗ_7 w CH^Cl^ 1 aldehydzie anyżowym/1

Amina z części C 0,37

Amid z części 0 0,65

TLC /50% /5% kwasu octowego w octanie atylu_7^w heksanie i aldehydzie anyżowym/;

kwas |ΐ5-/”ΐ^ ,2Ot /Z/.30L ,4cL^-6-/“3-/karboksy/-7-ok9abicyklo/”2.2.1 _7hspt-2-yloJ -4-hskssnowy 0,42

Amid z części 0 0,36 ¹³C NMR /67,8 MHz w CDCl₃/i 173,5, 172,4, 170,3, 129,4, 129,1, 79,2, 79,1, 63,9, 63,2,

54,6, 54,5, 51,1, 47,8, 33,7, 29,7, 17,2, -1,7.

E. Ester metylowy kwasu |lS-/“lC< ,2(/. /Z/.-30Ć/R ’ / ,4<sC] J -6-/~3-/4,5-dihydro-4-/“ Z”2-/trimstylosililo/etoksy _7karbonylo_7-2-oksazolilo _7-7-oksablcyklo/”2.2.1 _7hept-2-ylo7 -4-heksanowego

Oo roztworu 8,3 g niemal czystego amidu z części 0 /90% czystości = 7,5 g, 16,6 mmol/ o w 150 cm suchego CH^CN w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej /łaźnia o temperaturze pokojowej/ dodano 13,1 g trifenylofosfiny /50 mmol, 3,0 równoważnika/, 6,4 g dilzopropyloetyloamlny /50 mmol, 3,0 równoważnika/ i w końcu 7,7 g CCl₄ /50 mmol, 3,0 równoważnika/. Po mieszaniu przez 2 godziny dodano lM wodny roztwór NaHCO_g 1 ekstrahowano mieszaniną trzykrotnie CHgClj. Po osuszeniu nad Na2S0₄, odparowaniu 1 chromatografii rzutowej /żel krzemionkowy, gradient 20% do 50% octanu etylu w heksanie/ otrzymano 5,9 g prawie czystej tytułowej oksezollny /90% czystości a 5,3 g/ oleju. Oksazoliną otrzymano z wydajnością 73%.

TLC /50% octanu etylu w heksanie 1 aldehydzie anyżowym/;

Amid z części O 0,20

Oksazollna z części E 0,44 ^l3C NMR /67,8 MHz w CDClg/t 172,7, 170,7, 169,0, 129.0, 128,8, 78,3, 69,0, 67,5,

63,2, 50,9, 48,1, 46,0. 33,4, 29,3, 28,4, 26,7, 22,4, 16,8, -2,0.

F. Ester metylowy kwasu |ls-/“l«i ,2 CL /Z/,30i ,4Ot_7J -6-/3-/^-4-/“/”2-/trimstylo8ililo/etoksy7*^terbonylo7-2-oksazolilo7-7-oksabicyklo/”2.2.1 _7hapt-2-ylo7-4-hakgenowego

Chemię taj reakcji opisał D.L.Evans, D.K.Mlnster, U.Oordls, S.M.Hecht, A.L.Mazzu, Or. i A.I.Meyere, 3.Org.Chem., 1979, 44, 497.

Oo roztworu 5,1 g prawie czystej oksezollny z części E /90% czystości 4,6 g, 10,5 3 mmol/ w 50 cm CHgC^ dodano 10,1 g nlemiareczkowanego Ni0₂ 1 heterogeniczną mieszaniną

165 147 mieszano w temperaturze pokojowej. /Egzotermiczność reakcji objawiła się pewnym ogrzaniem całości/. TLC wskazywała na prawie całkowite ukończenie reakcji po 1 godzinie. Dodano wówczas dodatkową porcję 2,0 g NiO-. Po 30 minutach reakcja skończyła się i dodano 150 cm· octanu etylu. W celu zredukowania i rozpuszczenia soli Ni dodano 100 cm· 3M wodnego roztwoO ru NaHSO3 i 200 cm 1M wodnego roztworu cytrynianu trlsodowego. W czasie mieszania ciała stałe rozpuściły się, a mieszanina ogrzała. Po rozdzieleniu i dwukrotnej dodatkowej ekstrakcji octanem etylu /TLC wskazywała na całkowite wyekstrahowanie tytułowego oksazolu/ osuszono produkt nad Na2SO4 1 odparowano. Oczyszczanie chromatografię rzutową 3,6 g surowego produktu /150 g żelu krzemionkowego, gradient 20% do 75% octanu etylu w heksanie/ dało 2,60 g czystego tytułowego oksazolu, oleju. Oksazol otrzymano z 57% wydajnością.

TLC /50% octanu etylu w heksanie i aldehydzie anyżowym/j Oksazolina z części E 0,34 Oksazol z części F 0,58

53c NMR /67,8 MHz w CDClg/s 172,9, 164.5, 161,0, 143,3, 133,0, 129,1, 128,4, 79,0, 78,9, 63,0, 51,1, 49,5, 46,8, 33,5, 29,5, 28,7, 27,6, 22,5, 17,2, -1,8,

G. Ester metylowy kwasu |1S-,20. /Z/,3d ,4^..7^ -6-^”3-/4-krroosyy-2-oksazoiiio/-7-oksabicyklo/“2.2.1_7hept-2-yio7-4-hoksenowego

Chemię tego procesu opisał P.Sieber, R.H.Andreatta, K.Eisler, B.Kamper, B.Riniker i H.Rink, Poptidosι Proceadings of the Fifth American Peptide Symppsium, wyd.M.Goodman 1 0. Meienhofer, Hslstsd Press, New York /1977/, str. 543 - 545.

Oo roztworu :3,1 g c zy stsgo oks azolu z czę ści F / 7.1 mmo 1/ w 20 cm su chago DMF w a litosferze argonu dodano 12,0 g fluorku totrarutyioamoniowego na żelu krzemionkowym /Fluka,

13,9 mmol, 1,96 równoważnika/ 1 heterogeniczne mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej ' 3 przez 6 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 20 cm 1% FgCCO2H, 1% CH^OH, 98% octanu etylu 1 odsączono -przemywając osad dalszymi 40 cm^ tego samego roztworu. Przesącz odparowano, trzykrotnie oddestylowano azeotropowo z toluenem w celu usunięcia DMiF. Surowy produkt oczyszczono na żywicy jonowymiennej. Po przemyciu 250 g kolumny AG 50W-X8 /postać protonowa/ wodę i 50% roztworem wodnym CH3OH aż do uzyskania bezbarwnego wycieku surowy produkt rozpuszczony w 40 cm* 50% CH3OH w wodzie załadowano do kolumny i eluowano tym samym rozpuszczalnikiem. Dało to 2,65 g prawie czystego tytułowego kwasu oksazolowego /90% czystości o 2,38 g/ w postaci oleju. Kwas otrzymano z wydajnością 100%.

TLC /1% F3CCO2H, 1% CHgOH, 98% octanu etylu i aldehyd anyżowy/t

Oksazol z części F 0,46

Kwas oksozoiowy z części G 0,15

13c NMR /67,8 MHz w CD^/t 175,0, 166,7, 163,8, 145,6, 134,2, 130,4, 129,7 , 80,7 , 80,7, 52,0, 50,7, 47-,7, 34,6, 30,5, 29,7, 28,9, 23,8.

H. Monochlorowodorek N-motylo-4-cykiohoksyiorutyioaminy

Do roztworu 750 mg chlorowodorku 4-cyklohoksyiobutyloaminy /3,9 mmol/ i 1,08 g triety3 loaminy /10,8 mmol, 2,8 równoważnika/ w 10 cm suchego THF w atmosferze argonu w temperaturze 0°C dodano mieszając 584 mg ClCO2C2Hg /5,4 mmol, 1,4 równoważnika/. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej heterogeniczną mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Po rozcieńczeniu eterem dietylowym przemyto całość dwukrotnie lM kwasem solnym. Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO₄ i odparowano otrzymujac 950 mg surowego pośredniego karbaminianu etylu w postaci oleju zanieczyszczonego pewne iloścla imidu.

Do roztworu 950 mg surowego karbaminianu etylu w 10 cm THF w atmosferze argonu w temperaturze 0°C dodano mieszajac 950 mg wodorku litowo-glinowego /25 mmol, 6,4 równoważnika/. Wydzielał się gaz. Mieszaninę ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia pod chłodnice zwrotnę przez 2 godziny. Po ponownym ochłodzeniu do 0°C i dodaniu 20 cm^ eteru dietylowego ostrożnie dodano 1,0 cm· wody dla zużycia nadmiaru wodorku. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszając intensywnie dodano 1,0 cm· wodnego roztworu NaOH, a następnie 3,0 cm3 wody. Mieszaninę przesączono, przemyto osad 10% roztworem eterowym 10% wodnego etę10

165 147 żonego roztworu NH3 w CH3OH i odparowano przesącz. Otrzymaną substancję odparowywano* kilkakrotnie z CH3OH w celu usunięcia NH3 i na koniec zakwaszono stężonym kwasem solnym. Azeotropowe usuwanie wody z toluenem i CH3OH dało, po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, 830 mg zanieczyszczonego chlorowodorku aminy drugorzędowej /80% czystości - 660 mg, zanieczyszczony chlorowodorkiem aminy czwartorzędowej/ w postaci ciała stałego. Produkt otrzymano z wydajnością 83% 1 użyto bez oczyszczania.

TLC /10% £ 10% stężonego NH3 w CH3OH_7 w CHgClj i aldehydzie anyżowym/i 4-cyklohsksylobutyloamina 0,07

Pośredni karbaminian 0,89

Amina z części H 0,11

I. Ester metylowy kwasu | 1S-/“lOl ,2Ck /Z/,3—, ,-4OCjJ-/hecyklohaksylobutylo/metyloamino_7-karbonylo]-2-oksazolilo7-7-oksdaicyklo^~2.2.1^hept-2-klo7-4lheCsenowego Porcję zanieczyszczonego kwasu oksazolowego z części G /zanieczyszczonego solę tetrabutyloamoniową, ale o postaci wolnego kwasu, 0,20 mmol/ osuszono dwukrotnie azeotropowo z suchym DMF i toluenem /silnie obniżone ciśnienie/. Umieszczono ją w 2 cm toluenu i mieszając heterogeniczną mieszaninę w tenperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodano 127 mg chlorku oksalilu /1,0 mmol, 5 równoważników/. Wydzielał się gaz. Po 1 godzinie dodano Jeszcze 127 mg chlorku oksalilu. Znów wydzielał się gaz. Całość mieszano przez noc. TLC wykazywała całkowitą konwersję do chlorku kwasowego będącego estrem metylowym kwasu jlS-1*To(. ,20/7/,3Λ ,4Λ _7] -6-</”3-l“4-/ihloroaarOonylo/-2-oCyezoiiio7-7-oksabicyCio^^-2.2.1_7hąpt-2-ylo7 -4-heCsąnowego. Rozpuszczalnik odparowano, dodano toluenu i odparowano ponownie usuwając pozostałość chlorku oksalilu.

Oo surowego chlorku kwasu z części G dodano 4 CHC^. Substancja nie rozpuściła się w całości. Mieszając w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej dodano 100 mg zanieczyszczonego chlorowodorku drugorzędowej aminy z części H /80% czystości - 80 mg, zanieczyszczony chlorowodorkiem czwartorzędowej aminy, 0,3- mmol - 2 rnonawnżkik-/ i 145 m- trietyloaminy /1,4 mmol, 7 równoważników/. Po mieszaniu w mpeparutue-e pokojowej przez 1 godzinę mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, dodano wody ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, osuszono nad Na2SO4 i odparowano. Dało to 120 mg zanieczyszczonego tytułowego amidu w postaci żywicy. Surowego produktu użyto bez oczyszczania.

TLC /1% F3CCO2H, 1% CH3OH, 38% octanu etylu i aldehyd anyżowy/t Kwas oksezolowy z części G 0,28

Pośredni chlorek kwasowy 0,78

Amid z części I 0,64

0. Kwas [lS-/l, .2(Χ /Ζ/,3α -6-<Γ34^44l“₍y/0mcykkyhekmylobk0mlonąrtyloamino_7karbonylo_7-2—ok3azolilo7“7-oksabicyklo[2.2.1._7hept-2-ylo7-4-heksenowy

3*

Oo 120 mg zanieczyszczonego amidu z części Iw 6 cm ΟΗ,ΟΗ w temperaturze pokojowej dodano 2 cm 1,0M wodnego roztworu NaOH. Po mieszaniu przez 3 godziny dodano 1M kwasu ymOnego w celu obniżenia pH do 1. Następnie ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Ekstrakty osuszono nad Na2SO₄ i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano surowy kwas tytułowy. Chromatografia rzutowa /gradient 50% do 100% /”5% kwas mcrory w octanie etylu J w heksanie/ dała, po azemrrmporym usunięciu kwasu mctmwemm z toluenem, 70 mg czystego produktu tytułowego jako oleju. Całkowita wydajność produktu tytułowego względem zanieczyszczonego kwasu oksazmlmwągm z części G wyniosła 72%.

TLC /50% 75% kwasu mctoregm w octanie etylu] w heksanie i aldehydzie anyżowym/t Amid z części I 0,36

Tytułowy produkt z części I 0,20

C NMR /67,8 mhz w CDC^. Widoczne były dwie konformacje. Linie związane na pewno tylko z jednę podano w nawiasach/j 177,0, 163,1, /162,3/, /162,0/, 142,5, 136,4, 123,6, 128,5, 73,5, 77,4, /50,4/, 44,7, /46,,/1 44^, 377 5, 337 0, /36,4/, 33,1, 33,0, 29,7, 29,0, 277 9, /27,2/, 26,6, 96,7l 594l95l ^^A 22,3.

165 147

Przykład II. Kwas {lS-/l0(,2Ot /Z/.3OC ,40*. _/J -6-/^-3-^4-////4-chlorofsnylo/butylo7amino27karbonyla7-2-oksazolilo _/-7-oksabicyklo/“2.2.1_/hept-2-ylo7“4-haksanowy

A. Ester metylowy kwasu |lS-£l*²^ ,20*. /Z/,3cK ,-4oL_7^ -6-/^_3-/“4-/“£^~4-/4-chlorofenylo/butyło _7amlno _/-karbonylo_/-2-okeazolilo _7-7-oksabicyklo/’2.2.1_7hept-2-ylo J-4-heksenowego

0,21 g zanieczyszczonego związku z przykładu I, część G /50% czystości o 0,11 g, 0,33 mmol/ mieszano w około 4 cm^ toluenu i dodano 0,1 cm^ /1,14 mmol/ chlorku okaalilu. Następnie dodano 1 kroplę dimetyloformamidu 1 mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a na podstawie analizy TLC stwierdzono zakończenia się reakcji. Mieszaninę reekcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zatężano dwukrotnie z 2 cm toluenu otrzymując pomarańczowy olej, ester metylowy kwasu JlS-/“lOl ,2OL /Z/.3CL ,4OĆ_/J -6-/ /4-chlorokarbonylo/-2-oksazolilo7-7- oksabicyklo^~2.2.1_7hept-2-ylo_7-4-heksenowego. Oo oleju tego dodano około 3 cm^ CHClg 1 0,11 cm^ /0,08 g, 0,78 mmol/ trietyloaminy, a także 0,13 g /0,71 mmol/ 4-/4-chlorofsnylo/butyloaminy, i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu 1 wodą, warstwę organlcz ną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie 20 cm octanu etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, osuszono nad MgS0₄ 1 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,43 g pomarańczowego oleju. Olej ten poddano chromatografii rzutowej /żel krzemionkowy, gradient 0% do 100% octanu etylu w heksanie/ otrzymując zanieczyszczony ester tytułowy /50% czystości 0,13 g/ w postaci oleju. Produkt otrzymano z wydajnością 78%.

^l3C NMR /67,8 MHz w COClg/ » 172,8. 163,6, 160,3, 140,2, 135.7, 131,0, 129,4, 129,1,

128.2, 128,0, 79,2, 79,2, 79,1, 51,1, 49,4, 46,3, 38,4, 34,4, 33,5, 29,4, 28,6, 28,1, 27,6, 22,5.

3. Kwas | lS-/~lPł. ,2oC /2/,301 ,40C _7_J -6-^“3-^^-4-/“^“/~4-/4-chlorofenylo/butylo/ amlno7karbonylo7-2-oksazolilo7-7-oksabicyklo^2.2.1 _/hept-2-ylo7-4-heksenowy

0,26 g zanieczyszczonego estru z części A /50% czystości a 0,13 g, 0,26 mmol/ mieszano 3 3 w około 30 cm· lN NaOH i 2 cm· THF przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reak cyjną zatężono w celu usunięcia THF 1 zakwaszono do pH około 2 stężonym HCl. Dodano octan etylu i warstwę organiczną zatężono. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie około 20 cm· octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO₄ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,2 g przejrzystego oleju. Olej ten poddano chromatografii rzutowej /żal krzemionkowy, 0,50% CHgOH, 0,25% CHgCOgOH, 99,5% octanu etylu/ otrzymując 0,13 g czystego produktu. Produkt otrzymano z wydajnością 79%.

¹³C NFS /67,8 MHz w COClg/ tT i 178,4, 164,4, 161,4. 141,0, 140,4, 135,6, 131,3, 129,6,

129.3, 128,5, 79,5, 79,4, 49,6, 46,5, 38,8, 34,6, 33,6, 29,6, 28,9, 28,4, 27,8, 22,5.

Przykład II. Kwas lS-/l ,2 /Z/,3 .4 _7 -6-^“3-/^_4-///4-cykloheksylobutylo/amino/karbonylo7-2-tiazolilo7-7-okeablcyklo/~2.2.1_7hept-2-ylo/-4-heksenowy

A. Ester metylowy kwasu |lS-^“lCL ,20*. /Z/,3 OL ,4CL ₌yJ-6-/~3-/aminokarbonylo/-7-oksablcyklo/~2.2.1_7hept-2-ylo7-4-heksenowego

Oo roztworu kwasu |/“l5-^”loZ ,2ot /Z/,30t ,40tjJ-6-/^-3-/karbokey/-7-okaabicyklo/“2.2.1_7hapt-2-ylo27“⁴“6eksenowego /2,45 g, 9,13 mmol/ w suchym benzenie /100 cm³/ dodaO no kroplami przez 10 minut chlorek oksalllu /0,96 cm , 11 mmol/. Po mieszaniu przez 5 godżin mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w suchym THF /10 cm / i dodano kroplami w ciągu 5 minut w temperaturze 0°C do roztworu stężonego wodorotlenku

3 /3 cm / w THF /100 cm /. Mieszaninę zatężono pod zmoiajazonym ciśnieniem. Pozostała cla3 ło stała podzielono pomiędzy octan etylu /150 cm / 1 0,25M KgCOg /25 cm^w/. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu /25 cm®/. Połączone warstwy organiczne osuszono /NegSO^/ 1 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość /2,2 g/ umieszczono w zawiesinie we wrzęcym eterze /100 cm /. Dodano octanu etylu /około 10 cm / dla polepszenia rozpuszczania.

O

Mieszaninę zatężono do około 50 cm na łaźni parowej, ochłodzono do temperatury pokojowej.

165 147 zaszczepiono i chłodzono przez not. Czysty tytułowy amid /1,19 g, 49%/ otrzymano przez odsączenie. Dodatkową ilość tytułowego amidu /145 mg/, otrzymano przez zatężanie cieczy macie4rysiej do 15 cm3 i pozostawienie do krywtal2racji.

B. Ester metylowy kwasu | ^-/“lO, d /Ζ/,3Λ. ,4d.-6-g3--/amlnttltkαrbonyio/-C-tkwabicyklo['2.2.l7-hapt-2-ylo7-g-hekwentwago

Do roztworu amidu z części A /267 mg, 0,999 mmol/ w suchym toluenie /10 tm3/ w temperaturze 60°C dodano odczynnik Layasetna /222 mg, 0,55 mmol/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, 4tztierttrtno eterem dietylowym /50 cm3/ i przemyto w poo łowle nasyconym roztworem NaHCO3 /2 razy 5 tm /. Warstwę organiczną osuszono /Na2SO4/ i zatężono pod rmniejwrtnym ciśnieniem. Pozostałość przepuszczono przez krótką kolumnę z żelem krzemionkowym eluująt 50% octanem etylu w heksanie i otrzymując żółte ciało stałe /249 mg, %/.

C. Ester metylowy kwasu [^-^ΙΟ, ,2l- /Z/,3^. ,4#»_7j -ć-β-/4-kaΓ4Btsy-22tU2arlilo/-C-tksaBityklt-['2.2.1_7hept-2-yit/-g“^heksantyagt

Do roztworu tioamidu z części 8 /400 mg, 1,41 mmol/ i sproszkowanego Bezwodnego K2CO3 /390 mg, 2,82 mmol/ w suchym DMF /10 tm3/ dodano w kilku portjath kwas Brtmtpi4ogrtnoyy /zawierający 0,4 mola wody na mol kwasu, 295 mg, 1,69 mmol/. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano dodatkową porcję 29,5 mg kwasu B4tmopirogronowθgo, Po następnej godzinie rozpuszczalnik usunięto pod zmniajwronym ciśnieniem w temperaturze poniżej 30°C. Pozostałość umiasztztnt w zawiae2n2a /rozpuszczono w chlorku metylenu /10 cm3/. Dodano i4latyloαminę /O,59 cm, 4,2 mmol/, a następnie kroplami chlorek meiyitsulftnylu /O,33 tm, 4,2 mmol/. Po mieszaniu przez 5 minut mieszaninę 4ozcleńtrtno eterem dlauyitwym

3 /40 tur/. Warstwę organiczną ekstrahowano 0,5M /9 razy 10 tm /. Połączone warstwy wodne zakwaszono do pH 1,5 6N kwasem solnym i ekstrahowano eterem dietylowym /6 razy 25 cm3/. Połączone warstwy organiczne osuszono /Na2SO4/ i zatężono pod zmniejszonym tiśnieniem. Wydajność powstałego kwasu wynosiła 212 mg /43%/.

o. Ester metylowy kwasu [1S^”10(. ,2& /Z/,3tt ^’f/4-tyklthekwyltButylo/ /amlno7ka4Btnylt7-2-t iaztlilo/-7-tkeabicyklo/~2d.1 7^hepu-2-yloC-4-hekwentwy “ ™ ™ 3

Oo roztworu kwasu z części C /42,0 mg, 0,120 mmol/ w suchym DMF /1 tm / dodano 1,l'-karbtnyltdllmidaztl /20,3 mg, 0,125 mmol/. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Dodano następnie roztwór chlorowodorku /cyklohakwyitButylt/aminy /23,4 mg, 0,131 mmol/ i i4iθtyltamlny

3 /0,0120 tm' , 0,14 mmol/ w suchym DMF /0,5 tm /. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i zatężo3 no dla usunięcia OMF. Pozostałość umieeztztnt w eterze dietylowym /20 cm / z 0,5N kwasem 3 solnym /5 cm /. Warstwę organiczną osuszono /Na2SO4/ i zaUężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały amid /46,8 mg, 81%/ poddano chromatografii /żel krzemionkowy, 50% octanu etylu w heksanie/ otrzymując 37,1 mg /64%/ tytułowego estru w postaci Bezbarwnego oleju.

E. Kwas [lS-/”lO1. „ 2OU 1Z1,3c< / -6-g”l-/“4-/”/“/4“CyklohakwyltButylo/αminoC ka4btnylt7-2-ilazolllt7-⁷-okwaBitykit['’2.2.1_7^hapt-2-yloJ -g-haksanowy^

Do roztworu amidu z części D w metanolu /1 tm3/ dodano 2N KOH /0,3 tm3/. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Dodano następnie dodatkową porcję 0,3 tm1 KOH. Po kolejnej godzinie mieszaninę zatążtno w celu usunięcia metanolu. Pozostałość rozpuszczono w wodzie /1 cm3/ i zakwaszono 1N kwasem solnym do pH 2. Mlesraniną ekstrahowano chlorkiem metylenu /3 razy cuiy. Połączone warstwy organiczne osuszono /Na2SO4/ i zatężono pod zmniejszonym tlAnieniem otrzymując olej /34,7 mg, 96%/. Rf 0,43 w mieszaninie 1:1 heksanu z octanem etylu /UV,

Ce, ^64/2/:/^-^ i7q 35,6, c - 0,50 g/tm³ CH3OH.

Przykład IV. Ester metylowy kwasu 1 lS ,/11. 2 2 OL ZZ/,3d ,4l./j 1 6-/3-/ 4-/ gt/6-4ykSoleksylo/amlno/karbonylo ^-1H-imidazol-2-ilo7-7-okaabicyklo/^_2.2.1 ^hept-2- ylo7-4-hakeantwagt.

A. Ester metαntwulfontwy Benzentpantanolu

Do mieszanego roztworu 5-fenylt-1-paniantlu /5,0 g, 30,4 mmol/ w 20 cm3 chlorku metylenu w temperaturze -70°C w atmosferze argonu dodano najpierw /C₂H₅/gN 1/,3 g, 39,5 mmol/, następnie kroplami chlorek matantwuiatnylu /2,83 tm3, 4,18 g, 36,5 mmol/. Mieszaninę reaktyjnę ogrzano powoli do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze

165 147 pokojowej dodano wody i ekstrahowano mieszaninę chlorkiem metylenu /50 cm³/. Wodną warstwę ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu /25 cm^J/, Połączone warstwy organiczne przemyto solankę, osuszono nad MgSO₄ i zatężono otrzymując 7,30 g /100%/ tytułowego związku w postaci żółtego oleju. w 50¹% heksanu w octanie etylu /UV, Ce/SO^/g/ wynosiło 0,9,

13c NMR /COCl3/ δ J 141,9, 128,2, 125,6, 69,9, 37,1, 35,5, 30,6, 28,8, 24,8.

B. Benzenoheksanonitryl

Oo mieszanego roztworu związku z części A /7,30 g, 30,1 mmol/ w 70 cm C-H-OH w tempe3 O raturze pokojowej dodano roztwór KCN /9,81 g, 150,6 mmol/ w 29 cm*⁹ wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin, następnie ekstrahowano CHCI3 trzykrotnie /50 cm3/. Warstwy organiczne połączono i przemyto wodę, solankę, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty olej zawierający tytułowy związek i resztę związku z części

A. Olej ten oczyszczono metodę chromatografii rzutowej /95 1 5 heksanu z octanem etylu/ otrzymując 2,16 g /41%/ produktu tytułowego w postaci oleju.

13c NMR /COCl3/ S J 141,8, 128,0, 125,5, 119,5, 35,4, 30,5, 27,9, 24,9, 16,7.

C. Cykloheksanoheksenoamina o

Oo miesmeeega eootworu zwlązku z części ś /2,16 g, 12, 4 2m41/ w 100 cm ΟΗ^ΟΟΟΗ dHdano PtO₂ /O,60 g/· Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 100 kPa. Po 20 godzinach mieszaninę przesączono przez płytkę Celitu i przemyto ją dwukrotnie etanolem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując półstałą substancję. Mieszano ją w heksanie, a tytułowy produkt w postaci kłaczkowatego ciała stałego /2,00

9. 95%/ otrzymano po odsączeniu.

0. Ester metylowy kwasu | 1St/ 1C^ ///,3Λ ,4tt_7^ -6-'/'3-'/4-/”/“66-cyklzheksylz/ a/ino7kαrbznylz/-2-oksazolilo ^-7-zkeebicyklz['*2·2.1 ^hept-2-ylz7-4-hekeenowegz.

Próbkę 1,61 kwasu zksarzloweoo z przykładu 1, część G /4,8 mmol/ osuszono dwukrotnie metodę destylacji azeotrzpzwej z suchym DMF i toluenem /pod rmniejegznym ceBneenie/6. Sub3 stację tę 6rαkierającą nieco DMF/ rozpuszczono w 30 cm toluenu i mieszając w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu 1 dodano 2,9 g chlorku oksalilu /23 mmol/. Wydzielał się gaz. Na dnie naczynia powstał ciemny olej. /Olej był produktem reakcki DMF z chlorkiem oksalilu/. Po 5 minutach dodano Jeszcze 2,9 g chlorku okse^lu. Mieszaninę tę mieszano przez noc.

TLG wykazał całkowitą konwersję do chlorku kwasowego. Supernatant odplpetowano i przeniesiono do naczynia wypełnionego argonem. Dwukrotnie /eeeganz olej z toluenem i przenoszono supernatanu· Połączone supernatanty odparowano z CHCI3 oUrzy/uJęc 1,54 g /91% wydajności/ chlorku kwasowego, ester metylowy kwasu |lS-Si & /Z/,3 < 4<Aj} -⁶< ^-//^/chlorokarbonyiz6-2-zkeeroiilz/“7-zkeablcyklz[“2.2.l7hept-2-yiz7-4-l^ek/anowego.

“ o

Do roztworu 0,55 g /3,0 mmol/ aminy z części C w 5 c/3 chloroformu w temperaturze O^ dodano 0,3 g /3,0 mmol/ tlietyloα/eny i 0,53 g /1,5 mmol/ powyższego chlorku kwasowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin, następnie rzrceeńczzno chloroformem i wodę. Warstwę organlczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie 20 cmt chloroformu. Warstwy organiczne połączono, przemyto solankę, osuszono nad MgSO4 i gauążono. Chromatografia rzutowa /gradient 0% do 75% octanu stylu w heksanie/ dała 0,49 g produktu w postaci przejrzystego oleju z wydajnością 65%. Rf 0,5 w meeszaninee 1 1 1 heksanu z octanem etylu /UV, Ce6SO₄/2/.

13c NMR /67,8 MHz w CDClg/ δ « 172,8, 163,5, 160,1, 140,1, 135,8, 129,1, 128,2, 79,2,

79,0, 51,0, 49,4, 46,3, 38,7, 37,2, 37,0, 33,4, 29,4, 29,2, 28,6, 27,5, 26,6, 26,3,

26,1, 22,5.

Przykład V. Kwas | 1Ss/T Ot , 2<X /Z/, 3C3 , 40ć_/} -6-/^-3-/44_[-[“/6-cyklzhekeylo6amino7karbonylz_7-2-oksagzlilz/-7-zksabicyklo-[“2.2.1_7hepU-2-ylz7·4-hekeαnzwy

Roztwór 0,49 g /0,97 mmol/ estru z przykładu IV w 8 cm3 1N NeOH i 8 cm³ THF mieszano przez 18 godzin, następnie gaUężznz pod zmniejszonym ceśnienie/ w celu usunięcia THF i zakwaszono do pH 1,5 1N HCl. Dodano octan etylu i oddzielono warstwę organiczna. Warstwę o

wodną ekstrahowano dwukrotnie 20 cm octanu etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto

165 147 solankę, osuszono nad MgS0₄ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano białe ciało stałe. Poddano Je krystalizacji z heksanu i chloroformu otrzymując 0,40 g /84%/ czystego produktu w postaci białego ciała stałego. Rf 0,36 w 0,1% CH3COOH w 4% roztworze metanolu w octanie etylu. W UVt Ce/S0₄/₂^“o(_/D =+30,2, c 0,58 g/100 cm³ CH3OH, temperatura topnienia 82 - B3°C.

Przykład VI. Ester metylowy kwasu |lS-^”l^· ^3·. /Z/,3oL ,4^ J J -63~3^^₄4-[^-^”/ 6-cykioheksyloheksylo/emimo/karbomąlo7“2-oksazolilo7“7-oksabicyklo^”2.2. 1_7 hept-2-ylo7-4-heksanowego

Oo mieszanego roz tworu 0,49 g / 1,43 mm o V chi orku kwa sowago otrzymanego Jak w p rz dzie I, część I, z nieznana ilością soli yilsmeiera w 10 cm*, chloroformu, dodano 0,28 g /2,80 mmol/ tristąioemimy i 0,38 g /2,1 mmol/ 6-cykloheksyloheksąioαmimy otrzymanej w przykładzie IV, część C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin, następnie rozcieńczono octanem etylu i wodą. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną sk3 strahowano dwukrotnie 20 cm octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solankę, osuszono nad MgSO4 i zatężono. Chromatografia rzutowa /gradient 0% do 75% octanu etylu w heksanie/ dała 0,17 g tytułowego produktu w postaci przejrzystego oleju z wydajnością 25%. Rf 0,46 w mieszaninie 1 j 1 heksanu z octanem etylu.

Przykład VII. Kwas /lS-/lc[ ,Z c2z / z/,3^ ,4OĆ_7j klohsk9ylohsksylo/amino7karbonylo/-2-oksazolil<y-7-olt9abicyklo^“2.2.l_/hept-2-ylo7 -^l-hskląlow^s

3

Roztwór 0,17 g /0,33 mmol/ estru z przykładu VI w 5 cm lN NaOH i 2 cm tstrehydrofuranu w temp sr^,1urzs p9k3jmwθi mi.sszuno przyk ^,ο godzin, nastania Hat ężonm w calu usrni^ζ,. Zwo e mlcd^oso ^oo po ^C,^{g z}C zaK Dr^zo ozloo ζ^ ^gu ^s ędii^z^Oasę onorⁱaⁿ iuⁿusimtą^L.

u

Warstwą wodną ekstrahowano dwukrotnie 20 cm octanu etylu. Warstwy organiczna połączono, pa^^ę^o ^301^, raMowano ow^u Μ^0₄ ^g 00^żmc ^an^u ety^J rzar^ ą⁰⁰rieu^tnO^{u o}znzynonn ^rl^w a.o^ nl^ulonn ^ou ^o n^tal ^z4 zo,, z nⁿ opoo ηί^ ^s s ^o om Octś zt.⁴, z hs^roąaa^{0 g} D,oe^p ZS^OZo sPj z^o^o ^a,^{n n p} s^ta iz cp^zο%ζ soCz^z n ^g1 nncs^e o ⁰,,ο , nonisole^usa ^gz 0,2% rzz3θaa mj-t zo^plcc 0 ^ηγ⁰^⁸, ^/ , os^{ldC o}f ^o,^uz,a ^o% ^en3^aw, ^p, jl./ MjCODH, ^Cg, s9łozi C^u /⁴V , ^/^οο4^0οΖ 0 ^oła0u o, ^oc, st οζ^{/ζ 0r} ,/¹ 1Ό0 ^CH Ο^⁰^ o s ^{l n u} , C Ester me ryło, ^g Iswżeu , ^{0,5 g 2/1} jZ/ ^g 3 C°- ,^J0t/J-6-/ 3-/ 4/l-pir^p10dynylokaob on^II. ⁰-e^sssp o^asSąioⁱąo^oie^S4 nyk ^-/2 ^.17^/^ ^g-^- lo7”4rhskinnoi 04Dej mieszanego rozOwo/- ⁰ i4,n7 7on^k/ clll-oH^u ^6201]^ s^ks-^yinrθ^l- So^s o isg^on kładzo⁰ i, ^0,^^υ 0 w S oz⁴ 0^,1ο ου m ^/^norku o O^aC w 2nans^coąae cs^h, jtootazo

O,,O ^{i g}I, 0 oęś^ćZ ow 03 Ου%3 Μΐ^ o o,,, ^g 0^S,O szal/ ^oC orl^cain^e, ^eszos ^ο,^ζ o., oonoα o tam^0,10ou^{0/1 0}^,^/ο, pszsl ^am .s^gz⁰r⁹ nos0^,⁰z mol/^oz^zrni4d osznnzc ο,.^ζο ^g ζ^^0, Wowο^,,% a

organiczną oddzielono 1 warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie 20 cm octanu etylu. Połą«ι^⁰ w^ou^, m⁰ zz^Con, o ^ss^ow oni.0,^, alniαono wo^{o Ws}0Z₄ ² nc^a^:wns^, 4⁰,,οιϊζ ^zm^{łą non}U^cai ^swS Oozu 04% .a ^⁰% oso oso ,ο⁰!., o ^ul^Onun ^go, η,ι^⁴ ο⁴ η £, żnUozz^Cl o ,^υζ^ ί!,^ 0⁴S^z 0,^e0 ^g 0% 0oⁿ010⁰% nns^an^u os o piowoic^{0 ,}οζ,, οο^^^ c⁰^, c e^o0ijni⁰n^{ns 04}C^g C^s l,/ ⁰ m, Ο0,1η ^gg ^gs ^s t ^w so ^zo uo^s4 z o miecz ^z /^hp, ¹³C NMR /67,6 MHz w COClg/ l 172,9, 162,9, 160,0, 141,9, 136,9, 129,0, 126,5, 79,2, 76,9, 13,0, RZ,6, 8Z,H, wZ.O, 3/^g4, 01,2, ,0,6. 2,^g1. ,ΛZ¹ 1,3, 36^,2^, 12.,^{0 ,} r zy kła d IX . Kwa s ^5-/-1^,2 Ot /Z/. 3C6. ,4 OL j -6-/3/“ 4-/l-pirolidynylokarbon^ylo/-2-okaazoliIo7w7sokaabicySlo^”2.2.1_7hapt-2-ylo7-4-h2kssnowy

Roztwór 0,13 g /0,33 mmol/ aatru z przykładu VIII w 10 cm lN NaOH i 2 cm tetrahydrofuranR ο,^^ζn0, 3 u n/jOa— ο,,^ ^(sspuaoO (rosoł IO ^gw ^g 0zc%ę⁰^z αat^nZnsz m zoi.u noo^-ia fOP O ^m4C^l0^,onzw do pH ^{,ι4 ,C} PW^kc owcIpnp oc, z/ 02^0 ⁰ a^oαl^są^z04e zaiężo⁰ ai^ocsⁱuau^l, c

Warstwą wodną ekstrahowano dwukrotnie 20 cm octanu etylu. Warstwy organiczna połączono, przM^ⁿ z^Co, p,lniαno ow⁴ P^oS0₄ ^g 0zt^aaonc ^an^u cso¹,. zzaP^ld s⁰ⁿz^gαn⁴no^{o a}.nm^enooo ^zc^oc^asd^wzl^o α⁰o,⁹ 0l^4lono ^go 0 ^znssalag οο^,1] Wnn ozn no^a04^, lznu^smnⁿ4 ⁰4 ⁰4^^{ζg dpOą}% O^COOH, pc^HC s^st^ąno ch. d^o^oOch ^g e^e4Za oc^uz^ss iO9^ao^eld p ^zszIon^C 3Z^{0 25} l⁰^ c

9% „gZo, a.,, dy₃44aw^{, z}O,OH c 00,12 s 0^². ^ζ“(0<_ΐ, ^o^z^⁴, ^u OⁱZznld pizz CZ⁰ 2Ζ^Η.

165 147

Przykład X. Ester metylowy | ls-/”l4 ,2ot /Z/,3o-. , 4o7_7} -6-/”3-/“4/ propyioąmino/kαrbonyio7-2-ok8αzoliio7-7-oksαbicyklo/’2.2.1_7hept-2-yio7-4-heksαnowego

Oo roztworu 0,22 g /3. 7 mmo 1/ propyloaminy w 5 cm³ chloroformu w 1 emperaturze w itmo sferze argonu, dodano 0,162 g /O,46 mmol/ chlorku kwasowego otrzymanego jak w przykładzie I, część I. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej 1 mieszano przez 14 godzin, następnie rozcieńczono chloroformem 1 wodę. Warstwę organiczna oddzielono 1 warstwę wodna ekstrahowa3 no dwukrotnie 20 cmi chloroformu. Połaczone warstwy organiczne przemyto solankę, osuszono nad MgS0₄ i zatężono. Chromatografia rzutowa /gradient 0% do 75% octanu etylu w heksanie/ dała 0,15 g tytułowego produktu w postaci przejrzystego oleju z wydajnoścla 85%. Rf 0,29 w roztworze 4% metanolu w octanie etylu /UV, CS/S04/2/·

13c NMR /CDCl3/ δ : 173,0, 163,7, 160,4, 140,2, 136,0, 129,2, 128,4, 79,3, 79,2, 51,2, 49,5, 46,5, 40,5, 33,6, 29,6, 28,7, 27,7, 22,6, 11,2.

Przykład Xl. Kwas {1S-/“ 1<* ,2C4/z/,3^. , 4 Ot J } -6-/^-3-/^-4-/“/propyloamlno/ karbonylo 7 - 2-rksazriiio7-7-rksabicykir/*’2 .2 .lj hept- 2-ylo]- 4-heksenowy '

Roztwór 0,15 g /O,39 mmol/ estru z przykładu X w 8 cm³ In NaOH 1 8 cm³ tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, następnie zatężono w celu usunięcia THF i zakwaszono do pH 1,5 lN HCl. Dodano octan etylu i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie 20 cm octanu etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto solankę, osuszono nad MgSO₄ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano przejrzysty olej. Poddano go krystalizacji z mieszaniny chloroformu z heksanem otrzymujac 0,14 g /100%/ czystego produktu w postaci białego ciała stałego. Rf 0,41 w 4% CH-OH, 0,1% CH3COOH, 95,9% octanu etylu /UV, Ce/SO^g/, /θ4_7] «+42,12, stężenie 4,7 g/100 c/3 CH3OH.

Przykład Xll. Ester metylowy kwasu ^.S-i1^ , 2 CZ. 3Z/,3 ,A _7 36-/^3[^-4-/^-//4-butyiofθnylo/'amlNo7karbonylo7-2-o ksazoliio7-7-oksablcyklo/' ”2 .2 .l7hept-2-ylo^ -4-hekseNowego

Do roztworu 0,189 g /1,27 mmol/ 4-butyloaniiiNy w 5 cm3 chloroformu w temperaturze 0°C w atmosferze argonu, dodano 0,17 g /0,48 mmol/ chlorku kwasowego otrzymanego jak w przykładzie l, część l 1 0,145 g /1,44 mmol/ trletyioαmiNy. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 14 godzin, następnie rozcieńczono chloroformem i wodę. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodna ekstrahowano dwukrotnie 20 cm chloroformu. Połaczone warstwy organiczne przemyto solankę, osuszono nad MgSO4 i zatążONo. Chromatografia rzutowa /gradient 0% do 75% octanu etylu w heksanie/ dała 0,16 g tytułowego produktu w postaci przejrzystego oleju z wydajnością 69%. Rf 0,87 w roztworze 4% metanolu w octanie etylu /UV, 2ι^0₄/₂/.

13c NMR /COCl3/ δ « 173,1, 163,9, 158,2, 141,1, 139,0, 136,2, 129,4, 128,7, 128,4, 119,7, 79,4, 7^,3, 5:1,:3, 49,6, 415,16, 3-4,19, 33,6, 33,5, 253,:7, 28,8, 27,8, 22,7, 22.1, 13,8.

Przykład XIII. Kwas |lS-/”lot ,2d /Z/.3oC ,401 _7j -6-/3-/4-//”/4-butylofenylo/emino7karbonylo7-2-oksezolilo7“7-oksebicyklo^2.2.1_7hept-2-ylo7.-4-heksenowy

Roztwór 0,16 g /O,34 mmol/ estru z przykładu Xll w 8 cm³ 1N NaOH i 8 cm3 tatrahydrofuranu mieszano przez 18 godzin, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia THF i zakwaszono do pH 1,5 1N HCl. Dodano octan etylu i oddzielono warstwę organlcz3 nę. Warstwę wodna ekstrahowano dwukrotnie 20 cm octanu etylu. Warstwy organiczna połączono, przemyto solankę, osuszono nad MgSO4 1 zatężono pod zmniejszonym ciśNieniam. Otrzymano przej rzysty olej. Poddano go krystalizacji z mieszaniny chloroformu z heksanem otrzymując 0,13 g /87 %/ czystego produktu w postaci żółtego ciała stałego. Rf 0,47 w 4% CH3OH, 1% CH3COOH, 95,^ ictanu etylu /UV, , temperatura topnienia 113 - 114°C, /” _7p+ i·⁴⁴» stężenie 0,59 g/100 cm³ 2HpOH.

Przykład XlV. Ester metylowy kwasu |1S-^4tt ^01 /Z/,30. ,4OC _7j -6-/33£ 4 -/// 2,3 -dihydro-2H-indol-2-iio/kąrbonyio ^-2-oksαzoliio7-7-oksabicyklo/”2.2.2._7hept-2-ylo/-4-haksenowago

Oo roztworu 0,1 8 g /1,50 5101 1/ lndoliny w 5 c m³ chiohlforrno dolano 0,46 g / 1,30 mmo 1/ chlorku kwasowego otrzymanego Jak w przykładzie l, część l 1 0,18 g /1,8 trietylo16

165 147 aminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin, następnie rozcieńczono chloroformem 1 wodę. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodna ekezrahowano dwukrotnie cm^ chloroformu. Połączone warstwy organiczne przemyto solankę, osuszono nad MgS0^ 1 zatężono. Chromatografia rzutowa /gradient 0% do 75% octenu etylu w heksanie/ dała 0,37 g tytułowego produktu w postaci żółtego oleju z wydajnością -5%. Rf 0,8 w 98,9 % octanu etylu, 1% metanolu i 0,1% TFA /UV, Ce/SO4/₂/.

Przykład XV. Kwas I lS-/”l θ( ,20% /Z/,3ol,4tf. J*} ---/--/^-//S, 3-dlhydro6lH6indol6l6l|o/karbunylo7626oksazolilo767-oksabicykio[”2.2.1_7hapt-26ylo/64-heksanowy

Roztwór 0,37 g /0,80 mmol/ estru z przykładu X1V w 15 cm^ In NsOH i 15 cm³ metanolu mieszano przez 18 godzin, następnie zakwaszono do p/ 2 1n HCl. Oodano octan etylu i obdzia3 loro warstwę organiczna. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie 20 cm octanu etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto solankę, osuszono nad MgS0^ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano czerwony olej. Poddano go chromatografii /0,1% CH3COOH przy gradiencie Oo do 100¹% octanu etylu/, otrzymując 0,25 g /75%/ czystego produktu w postaci żółtego oleju Rf 0,29 w 0,1% CH3COOH w 50% octanu etylu w heksanie /UV, Ce/S0₄/₂/. /oC_7q ·+3ΐ,1^ο, sSążaria 0,48 g/100 cm³ Ch,OH.

Przykład XV1. Ester metylowy kwas- -1 S-^ΤΛ ,2θί /Ζ/,^Λ ,zO/_7j -6--“6/4-/^-/”/7,7-dimatylooktylo/amino/karbonylę^-Z-oksazolilo7-7-oksabicyklo/^-2.2.l7bapt-2-ylo7 -Z-hal^zn owego

A. M^-^oetylobutanal

Roztwór chlorku oksalilu /9,4 co , 13,6 g, 107 mmoli/ w atmosferze argonu w CH_Cl_o — i 2 2 o /500 oz^-/ ^r scy^|orowsoo o mcο^/9^,4 c 00.63,-⁰^ ¹⁰⁷% co^{1 /} -ο^ο^ομη ^a% reo^swti20 C.

d

Oodano kroplami w ciągu 10 minut roztwór dlmatylosulfotlenku /15,4 cm , 18,5 g, 235 mmol/ o w 25 cm CHgC^. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut 1 powoli dodano 3,3-dimetylo- ^s2b scm sol /C¹ g , 9Θ r^r^ol,/. Po najtępnych 20 m inutac h o lsszan ia dodano /C₂H^/ /68,1 cm³,

-¹,5 0^|p 1Bol, i owocnoso miasząnic^yy 2gscrⁿ si^c dm tsz^ra swo^d fio^snl//bn· 0/^-8η1 cm, m

Stępnia 50 cm wody. Mieszaninę rozdzielono 1 warstwę wodnę ekstrahowano Jeden raz CH₂Cl₂ /^r/ ci^⁵ scmstw. cn^^szon fię^ozbz^ .rosm%,o ^sc^-ęS—o 1% ^ssra o-^^, wad^ zpl^//li^/m /30.^3// NaHCO^-, or^, czc^p.⁰, zon.oppHo ^myC^o . iaοdoosz o—⁰ M^O^ ^,ο-^/,.ι¹ scco^c rozę-ore s ayCarco obą, .noąy oCcc^pouj^ę- ^{HmC 55} /^|p%% s^z.,.s^ sMiązku w ^zeocyz^{o ydr}.z^ęzl^u. 0%,%— w^cMso^5H c⁰—mo°och^zc %g ^3³% ^oco^Cu^ł0—^{t 13}C NMR /67,8 MHz, CDCly Γ « 203,3, 56,4, 31,0, 29,7.

B. Kwas /Z/-7,7-dimetylo-4-oktsnowy

Oo mieszanego roztworu bromku 3-karboksypropylotrlfenylofosfonlowego /13,72 g, 31,9 rt mmol/ s iM za¹ go stro^ THu b otku s^kza aogcnr w Ι.-^ομ,,ιοο s!..^ ^-a^go o/ ^o²%ι,% ^1,9% N

O t-smylan potasu w toluenie /32 cm , 57,9 mmol/ w ciągu 10 minut. Pomarańczową mieszaniną ^-os %^,s .i^¹^. 32^ρ^p eto ,⁹ο, .1/%^-% i^u^⁰ m n^/sO w /a,00 ^-, ο,^/ i s w e zo^c spr. ^z .0,5si^ob^z rco It/.Ja¹ sl.osnito ^po—oi % ^|d^ah^yb^o s zęś^isa./2,0 p¹,^ ^, dm .itein — w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zalano 12 cm CH^COOH dodawanego kroplami

- ca^trac rz^a POk.o.-eoo.in μ^,^,Ι%Η^μ Pcco^ d^za^la 0%¹2.c^m ^mięt^⁰ o-ina o Ο.^ητ

1 /100 cm / 1 wodą /100 cm /₀ Warstwę wodnę ekstrahowano jeszcze dwukrotnie octanem etylu /100 cmV. Warstwy organiczna połączono, przemyto kolejno 1% kwasem solnym, wodą, nasycoocztwo sao Ο-^-,.).^ o^^ a on^ąc^ oodPHoacy 0 sM. ^a co o1zoo- om^c O^d^ , -^ob^ążdno ^yc⁰ ccc Sr.zc—o^ sito/COn o—. ^ąooni^Oy^yo^dy próCc-o m^c0NalⁱP^rso^ącą odosr^,bs ^⁰ο i .zo-t ^0% 0m₃rM00 o ^o^en^c ^m0 %o ^zoąC oota sn w^¹. c ^ηο⁰ο-ο¹η ο^ρ^τ^ο ^c.00 0 PMlU d^csz^orzθgo Cę^O^ o^{- Pr}c NMR /CDCl₃/ £> t 179,8, 128,6, 128,4, 41,0, 34,1, 31,1, 29,2, 22^6.

C. Kwas 7,7-dimetylooktanowy

Do mieszanego roztworu kwasu z części B /1,2 g, 7,04 mmol/ w 8 cm^w CH^COOH dodano 0,2 D .Ι^μ^ n^eg..r^ H.ruoo—i^ z % z^cipnp ¹,2%ι ^p7 ^(JoCc / -smoy^ton/ C₂ /tsd.wod.

0,2 sioc^|e^r con^la^cyn^c srresoanrr/ ęę sti Ο^,.% rztz %u % ObZ^d—d ^-m. farze,.//p/^ o^oSe165 147 niem. Pozostałość rozcieńczono 50 cm toluenu i ponownie zatężono. Proces ten powtórzono jeszcze raz otrzymując 1.2 g /100%/ pożądanego produktu tytułowego w postaci oleju.

D. 7,7-dimatylooktanamid

Oo mieszanego roztworu kwasu z części C,/1,21 g, 7,02 mmol/ w 50 cm· toluenu dodano cm· chlorku okaalilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono cm toluenu i ponownie zatężono. Powtarzano operację w celu usunięcia śladów chlorku okea3 lilu. Pozostałość mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu w 5 cm· CH3OH 1 ** 3 /C2^He/3N /1,17 cm, 8,43 mmol/ i dodano nadmiar 9M roztworu amoniaku w metanolu /2 cm/.

Po mieszaniu przez 16 godzin mieszaninę podzielono pomiędzy 3 cm3 wody i 20 co® octanu etylu. Warstwę wodną ekstrahowano Jeszcze dwukrotnie octanem etylu /20 cm/, Warstwy organiczne połączono, przemyto roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując substencję półstałą. Poddano ją krystalizacji przez ucieranie z heksanem otrzymując 0,5 /42%/ tytułowego produktu jako ciała stałego.

13c NMR /COCl^ S J 176,3, 43,9, 35,9, 30,2, 29,3, 25,5, 24,2.

E. 9,9-dimotylooktanoamina

Oo roztworu amidu z części D /O,45 g, 2,62 mmol/ w 50 cm suchego eteru mieszanego w atmosferze argonu w temperaturze 0°C dodano wodorek litowo-glinowy /O,11 g, 2,88 mmol/.

Wydzielał się gaz. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Mle3 3 szając intensywnie dodano do mieszaniny 0,02 cm wody, 0,02 cm 15% wodnego roztworu NaOH 3 i 0,072 cm wody. Powstał biały osad. Pio mieszaniu przez 0,5 godziny odsączono biały osad 1 przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,4 g /89%/ tytułowego związku w postaci żółtego oleju. Olej ten przekrystalizowano ucierając go z heksanem i CHClg.

F. Ester metylowy kwasu |lS-^”lC* ,20* /Z/,3CL ,44. _/J -6-/’3-/4-/”/’/7,7-dimetyiooktyio/8mino]karbonylo]-2-oksazolilo7-7-oksabicyklo/~2.2.1_7hept-2-yio7-4-hoksor.owego

Oo roztworu chlorku kwasowego otrzymanego w przykładzie l, część 1 /0,46 g, 1,3 mmol/ z nieznaną ilością soli yUsmeiera w 5 cm CHC^ w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej dodano /C2Hg^N /0,25 cm3, 0,18 g, 1,8 mmol/ i aminę w części F /0,24 g, 1,5 mmol/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i rozcieńczono octanam etylu i wodą. Warstwę wodną ekstrahowano Jeszcze dwukrotnie 20 cm octanu etylu.

Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa /gradient 0% do 100% octanu etylu w heksanie/ dała 0,20 g /32%/ tytułowego produktu w postaci oleju. Rf wynosiło 0,8 w 1% kwasu trifluorooctowego, 1% CHgOH i 98% octanu etylu,

1®C NMR tytułowego związku /CDClg/ δ”: 172,8, 163,6, 160,2, 140,1, 135,9, 129,1, 128,3,

79,3, 79,1, 51,5, 44.4. 44,4, ·4.9, ·8,8, 33,5, ·2,9, 22,5, 22,4, 29,1, 22,7, ·7,6, 26,7, 24,1, 29,9.

Przykład XVll Kwas {lS-/“·** ,2OL /Z/, 3/. ,44,·} /97-d-mi-β~2.2.1hept-23

Przygotowano roztwór estru z przykładu XVl /0,20 g, 0,38 mmol/ w 10 cm lN NaOH i 10 cm3 totrahydrofuranu, Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 13 godzin, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia tetrahydrofuranu i zakwaszono 1N kwasem solnym do pH 2. Dodano octanu etylu 1 oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie 20 cm3 octanu etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując przezroczysty olej. Poddano go chromatografii /0,1 % CH3COOH w gradiencie 0% do 50% octanu etylu w heksanie/ otrzymując 0,19 g /66%/ tytułowego kwasu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia 68 - 69°C. Rf wynosiło 0,16 w mieszaninie 1 i 1 heksanu z octanem etylu i 0,05% CH3COOH.

[Ό·+31,1 w CH8OH9 stężenie 0,46 g/100 οι^.

ⁿC NMR /CDC^/ 163,9, 14O,89 129,4, l2894, 79,59 99,8,

46,5, 44,0, 39,1, 83,6, 30,1, 99,6, 29,4, 99,8, 98,8, 29,8, 96,8, 94,3, 92,5· tylooktyio/amino/korronylo/-2-okaazolil^-7-oksaricyUl06 ylo 9-4-hoksenowy

165 147

₂L-CH=CH-|CH₂,_n-R

O X

Wzór 1 ^*ŁHjL-CH<H-Oa,-R

R²

Wzór 1A

(CHjL-CH-OH-CHjlh-COi alkil cis

J-N-R’ ó^²

Wzór 1A‘ _/(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-CO₂alkil /~\\ lESOS.

Wzór 1A _^(CH2)_m-CH-CH-(CH₂)_n-CO₂H

-N-^Rl '^R²

Wzór 1A‘ (CH₂)_m-CH=CH4CH₂)_n-R s ιυπ₂,_(η-υπ=υπ-ν.

V

Wzór 1B lCH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-CO₂ alkil

-N-r¹ o R²

Wzór 1 Ba (CH₂)_rn-CH=CH-(CH₂)_n-R ,R¹

Wzór 1C

165 147

—^(CHjU-CH-CHCHal.-COjalkil

Wzór 1Ca

-ICHjU-CH-CH-ICHjU-COOH ,/R¹ '0 X-/' ^^,J''R²

Wzór 11 χΛΚ „ ,^R' 1¾

Wzór 12

m)_m-CH=CH-{CH2V-R

(cis-endo) ^{Wzór 1a}

..(CH^-CH-CH-CCH^-R

R¹

Wzór 1b

Wzór 1d

165 147

Wzór 33

Wzór 34

(CH₂)m-CH=CH-(CH₂)_n-CO ₂ alkil ch₂oh

Wzór 3 ^^(CHzJm-CH^-lCHjln-COjalkil

Ol

X\X00H O Wzór 4

Wzór 5

165 147 .yOtL-CH^H-CHiln-COjalkil

OSj-y-CH-L-Ri 0 0 H CH2OHR²

Wzór 6 (CHjU-CH-CH-tCHjln-COjalkil

C-N-R' δ V

Wzór 7 CO2PIO

H2N-CH\ ch₂oh

Wzór Θ

Η xłilx^C0₂Pro ĆF^OH

Wzór 9

ICH₂)_m-CH°CI-HCH₂)_n-CO₂ alkil cis

CO₂Pro

Wzór 10 ___<lCH₂)_m-CH=CH-lCH₂)n-CO2 alkil (CH2^-CH“CH-lCH₂)_n-C0₂ alkil cis

Wzór 11

HCIHN-R¹

Wzór 13

165 147 (CH₂)_m-CH-CH4CH₂)_n-CO₂alki(

ΑΟχ^ΟΡτο

Wzór U (CH₂)_m-CHO

CHj-OPro

Wzór 15 (CH2)_m-CH=CH-CO₂alkH trans \ CH₂-OPro 0

Wzór 16 __/(CH₂5_m-CH-CH-a-i₂OH trgr&

\OcH2~0Pro

Wzór 17

CH₂-OPro

Wzór 1T ___ (CH₂)_m-CH=CH-CH₂-Br r~<\ ifsos \rCH2-i

OPro Wzór 18 ^(CH₂)_m-€H-CH-(CH₂)_n-CO₂alki[ trans ₂-0Pro Ό

Wzór 19 _eBr lC₆H₅)₃P-lCH₂)_n4l-CH₂CH

Wzór 20

165 147 /(CH^-CH^CH^-COjCilkil I icans \^ch₂-oh ⁰ Wzór 21

Br-CH₂-C-CO₂H

Wzór 24 (CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-CO₂alkil

£_/ CO₂H Wzór 25 lCH2)_m-CH=CH-{CH₂)_n-ęO₂alkil

CO₂H

Wzór 26

HN-R¹

R²

Wzór 27

H₂NCH₂-C-COOPto

HNBoc Wzór 2Θ

165 147

'(CH₂)m-CH=CH-(CH₂)_n-COO alkil H

HNBoc^COOPro Wzór 29 ^^iCHj^-O+CH-lCH^-COOalkil ύ \ _7 £/^Ν TOOPro “* Wtór 30 ' (CHjU-CH-CmCHjL-COO alkil

Ó /N—Z H COOH

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nowych 7-oksablcykloheptylo-podstawionych amidów heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym m oznacza 1, 2 lub 3, n oznacza 1, 2, 3 lub 4, R oznacza grupę

   -CO2H, -^-C^elkU lub -CO2-metel alkaliczny, X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NH,

   R1 oznacza C^galkil, C3_22cykioeikii, C3_^₂cykioaikiio-Cl__geikii, fenyl llb fenylo-C^g-alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem, R² oznacza atom wodoru lub C, „alkil, względnie 1 2

   R 1 R1 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzę pierścień pirolidynowy, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupę estru alkilowego, a m, n i X maję wyżej podane znaczenie sprzęga się w znany sposób ze związkiem 12 12 o wzorze HNR'^,R , w którym R i R mają wyżej podane znaczenie z wytworzeniem związku o wzorze 1, po czym otrzymany zwięzek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę estru alkilowego poddaje się hydrolizie do związku o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę -COOH i ewentualnie tworzy się sól lltowcową tej grupy karboksylowej.