DD286359A5

DD286359A5 - Verfahren zur herstellung von 7-oxabicycloheptyl-substituierten heterocycloamid-prostaglandinanalogen

Info

Publication number: DD286359A5
Application number: DD89336462A
Authority: DD
Inventors: Philip M Sher; Philip D Stein; David Floyd; Steven E Hall
Original assignee: �K@�K@��@�K@��Kk��Kk��
Priority date: 1988-12-23
Filing date: 1989-12-27
Publication date: 1991-01-24
Also published as: KR900009639A; NO895170D0; EP0374952A2; ZA899868B; PT92768A; CN1031059C; DK172411B1; AU617569B2; NO175258B; NO895170L; IL92837A; PH27413A; MX18879A; NO175258C; CA2006355A1; HUT54161A; IL92837A0; PT92768B; PL165147B1; HU8906777D0

Abstract

Es werden Verfahren zur Herstellung von 7-Oxabicycloheptyl-substituierten Heterocycloamid-prostaglandinanalogen der allgemeinen Formel beschrieben, worin m den Wert 1, 2 oder 3 hat; n den Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 hat; Z die Bedeutung (CH2)2 oder CHCH hat, mit der Maszgabe, dasz, wenn Z CHCH ist, n den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat; R die Bedeutung CO2H, CO2-nieder-Alkyl, CH2OH, CO2-Alkalimetall, CONHSOR3, CONHR3a oder CH25 Tetrazolyl hat X die Bedeutung O, S oder NH hat. Diese Verbindungen stellen Thromboxan A2 (TxA2)-Rezeptorantagonisten oder kombinierte Thromboxan A2-Rezeptorantagonisten/Thromboxan-Synthase-Inhibitoren dar, die sich z. B. zur Behandlung von thrombotischen und vasospastischen Erkrankungen eignen. Formel{Prostaglandinanaloge; 7-Oxabicycloheptan-Verbindungen; Thromboxan A2-Rezeptorantagonisten; Thromboxan-Synthase-Inhibitoren; thrombotische Erkrankungen; vasospastische Erkrankungen}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Behandlung von thrombotischen und vasospastischen Erkrankungen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde Mögen, sind zur Zeit nicht bekannt. Ziel der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Behandlung von thrombotischen und vasospastischen Erkrankungen bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von T-Oxabicycloheptyl-substituierten Heterocycloamid-prostaglandinanalogen, die Thromboxan-A₂-(TXA₂)-Rezeptor-Antagonisten oder kombinierte Thromboxan· A₂-Rezeptor-Antagonisten/Thrombaxan-Synthase-lnhibitoren sind und z.B. bei der Behandlung von thrombotischen und vasospastischen Erkrankungen geeignet sind und eine gute Wirkungsdauer zeigen, zur Verfugung zu stellen. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

und sämtlicher Stereoisomere davon, worin

m den Wert 1,2 oder 3 hat;

η den Wert 0,1,2,3 oder 4 hat;

Z die Bedeutung -(CH₂Ij- oder-CH=CH- hat, mit der Maßgabe, daß, wenn Z die Bedeutung -CH=CH- hat, η den Wert !2,3 oder

4 hat;

R die Bedeutung CO₂H, CCvnieder-Alkyl, COj-Alkalimetall, CH₂OH, CONHSO₂R³, CONHR" oder

Ν—Ν

(-CHa-o-Tetrazolyl) hat;

X die Bedeutung 0, S oder NH hat; R¹ die Bedeutung nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl, nieder-Alkinyl, Aralkyl, Aryl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl hat, wobei die

einzelnen Reste R' unsubstituiert oder ggf. durch einen Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest substituiert sind;

R* die Bedeutung Wasserstoff, nieder-Alkyl, Aryl oder Aralkyl hat;

oder R¹ und R² zusammen mit dem N, mit dem sie verbunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen Ring bilden;

R³ die Bedeutung nieder-Alkyl, Aryl oder Aralkyl hat; und R³' die Bedeutung Wasserstoff, nieder-Alkyl, Aryl oder Aralkyl hat,

nämlich von Verbindungen der folgenden Formeln:

IA

IB

IC

Die einzelnen Verfahrensstufen zur Herstellung dieser Verbindungen sind weiter unten dargelegt. Der hier verwendete Ausdruck „nieder-Alkyl" oder .Alkyl" bedeutet geradkettige und verzweigte Reste mit bis zu

16 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl,

Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyi, Dodecyl, die

verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon und dgl., sowie derartige Reste mit 1,2 oder 3 Halogensubstituenten, einem

Arylsubstituenten, einem Alkylarylsuhstituenten, einem Halogenarylsubstituenten, einem Cycioalkylsubstituenten oder einem Alkykycloalkylsubstituenten. Der Ausdruck .Cycloalkyl" umfaßt gesättigte oder cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere

mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl und

Cyclododecyl, bei denen beliebige Reste durch Halogen, nieder-Alkyl, rieder-Alkoxy und/oder Hydroxyl substituiert sein

können.

Der hier verwendete Ausdruck .Aryl" oder .Ar" bezieht sich auf monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis

10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie Phenyl und Naphthyl. Die Ausdrücke Aryl (oder Ar), Phenyl oder Naphthyl umfassen substituiertes Aryl, substituiertes Phenyl oder substituiertes Naphthyl, wobei 1 oder 2 Substituenten am Phenyl oder Naphthyl vorhanden sein können, z. B. nieder-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen (Cl, Br, J oder F), nieder-Alkoxy, Aralkoxy, Hydroxy, Alkylthio,

Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Arylthio, Arylsulfinyl und/oder Arylsulfonyl. Die hier verwendeten Ausdrücke .Aralkyl", .Aryl-alkyl" oder .Aryl-niedet-alkyl" beziehen sich auf niedere Alkylreste der

vorstehend erörterten Art mit einem Arylsubstituenten, z. B. Benzyl.

Die Ausdrücke .nieder-Alkoxy", .Alkoxy" oder .Aralkoxy" beziehen sich auf beliebige odor vorstehenden nieder-Alkyl-, Alkyl-

und Aralkylreste, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind.

Der hier verwendete Ausdruck ,Halogen" bezieht sich auf Chlor, Brom. Fluor oder Jod, wobei Chlor bevorzugt wird. Die hier verwendeten Ausdrücke „nieder-Alkenyl" oder .Alkenyl" in bezug auf den Substituenten R¹ umfassen eine Kohlenetoffkette mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung enthält, die von .N" durch mindestens einen gesättigten Kohlenstoffrest, z. B.-(CH₂)_q-, wobei q einen Wert von 1 bis 14 haben kann, getrennt ist, z.B. 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 4-Pentenyl und dgl. Diese Reste können Halogensubstituenten, wie J, Cl oder F enthalten.

Die Mer verwendeten Ausdrücke „nieder-Alkinyl" oder »Alkinyl" in bezug auf den Substituenten R¹ umfassen Kohler.stoffketten mit ois zu 16 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die eine Dreifachbindung, die vom „N" durch mindestens einen gesättigten Kohlenstoffrest, wie-(CHj)_q— worin q' einen Wert von 1 bis 14 haben kann, getrennt ist, z. B. 2-Propfnyl, 2-Botinyl, 3-Butinyl und dgl.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der Z die Bedeutung -CH=CH- in der cis-Konfiguration hat, m den Wert 1 hat, η den Wert 2 oder 3 hat, R die Bedeutung CO₂H hat, R¹ die Bedeutung substituiertes Phenyiaikyl oder Cyclohexyblkyl hat und R² die Bedeutung H oder Methyl hat.

Die Verbindungen der Formel I, in der Z die Bedeutung -CH=CH- oder -(CH₂Ir- hat, lassen sich horsteilen, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Z die Bedeutung-CH-CH- hat und vorzugsweise in der cis-Form vorliegt, und X die Bedeutung 0 hat, als Ausgangsmaterial die Hydroxymethylverbindung der Formel Il

(CH₂) -CH=CH-(CH₂)_n-CO₂Alkyl

(II) CH₂OH

die goma'ß US-PS 4143 054 hergestellt wird, einer Jones-Oxidation unterwirft, wobei die Verbindung der Formel Il mit Jones-Reagens (CrOj, gelöst oder suspendiert in wäßriger Schwefelsäure, hergestellt gemäß Fieser & Fieser, „Reagents for Organic Synthesis", Bd. I [1967], S. 142) umgesetzt wird, in Gegenwart von Aceton unter inerter Atmosphäre, wie Argon, bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 bis etwa 20⁰C unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure der Formel III

)_m-CH=CH-<CH₂)_n-CO₂Alkyl eis

(Hl) COOH

umsetzt,

die Säure III in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran einer Carbodiimid-Kupplungsreaktion mit einem Amid der Formel A

0 /R¹ Il / Η,Ν-CH-C-N

² I \ 2 ^<A)

CH₂ ^NR^

HO

in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (WSC) und 1-Hydroxybenzotriazol unter inerter Atmosphäre, wie Argon, unter Einsatz eines

Molverhältnisses von A:lll im Bereich von etwa 1,2:1 bis etwa 1:1 unter Bildung eines Hydroxybisamids der Formel IV

)_m-CH=CH-(CH₂ J_n-CO₂ Alkyl

—N—CH—C—N—R

CH₂OH R

umsetzt,

das Hydroxybisamid der Formel IV anschließend einer Cyclodehydratation unterwirft, wobei eine Lösung von IV in einem inerten orga nischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Chloroform, unter inerter Atmosphäre, wie Argon, mit Triphenyiphosphin und Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin, unter Bildung des Oxazolins der Formel V

(CH₂ )_m-CH=CH-(CH₂")_n-CO₂Alkyl

(V)

behandelt wird, oder

das Hydroxybisamid der Formel IV mit einem Sulfonylchlorid, wie Methansulfonylchlorid, und einer Aminbase, wie

Triethylamin unter anschließender Behandlung mit Kaliumcarbonat in Aceton unter Bildung eines Oxazolins der Formel V

behandelt,

das Oxazolin der Formel V durch Behandlung mit Mangandioxid oder Nickelperoxid, vorzugsweise Nickelperoxid, υ η tor

Bildung des Oxazols IA'

)_m-CH=CH-(CH₂ J_n-CO₂ Alkyl eis

(IA')

oxidiert, b) alternotiv zur Herstellung eines Oxazols der Formel IA' eine Säure der Formel III

)_m-CH=CH-(CH₂ J_n-CO₂Alkyl eis

(Hl)

COOH

einer Carbodiimid-Kupplungsreaktion gemäß den vorstehenden Ausführungen unterwirft, mit der Abänderung, daß man anstelle von A die Verbindung A'

CO₂PrO

H₂N-CH

CH₂OH in der Pro eine herkömmliche Schutzgruppe ist, verwendet, wodurch man eine Verbindung der Formel Vl srhält

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-C0₂Alkyl eis

(Vl)

CH₂OH

-19- 286

das Hydroxyamid der Formel Vl anschließend einer Cyclodehydratation und Oxydation, wie sie vorstehend für die Verbindungen (IV) und (V) beschrieben worden ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel VII

ClS

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂ J_n-CO₂Alkyl

(VII)

unterwirft,

die Schutzgruppe der Verbindung der Formel VIl gegebenenfalls unter Bildung der entsprechenden Säure der Formel VIII

)_m-CH=CH-(CH₂)_n-CO₂Alkyl eis

(VIII)

entfernt,

die Säure der Formel VIII mit überschüssigem Oxalylchlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmitteis, z. B. Toluol, Methylenchlorid oder Chloroform, und gegebenenfalls einer katalytischen Menge an Dimethylformamid unter Rühren unter inerter Atmosphäre, wio Argon, zur Bildung des rohen Säurechlorids der Formel IX

(CH₂)_m-CH=CH eis

)_n-CO₂Alkyl

(IX)

behandelt,

das Säurechlorid der Formel IX mit einem Amin-Hydrochlorid der Formel A"

HCIHfJl-R¹

R²

in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin unter inerter Atmosphäre, wie Argon, unter Anwendung eines Molverhältnisses von IX:A" im Bereich von etwa 0.5:1 bis etwa 1Π und vorzugsweise von etwa 0,8:1 bis etwa 1:1 unter Bildung einer Verbindung der Formel IA'

(CH₂ )_m-CH=CH-(CH₂ )_n-CO₂Mkyl eis

8 /^R

C-N

(IA')

behandelt,

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Z die Bedeutung -CH=CH- hat, wobei die Verbindung als transisomeres in bezug auf die Doppelbindung vorliegt, eine Hydroxymethylverbindung der Formel Il mit einer cis-Doppelbindung mit einer Verbindung zur Einführung von Schutzgruppen, wie tert.-8i>'yldimethylsilylchlorid oder einer anderen Siiylschutzgruppe gemäß den vorstehenden Ausführungen in Gegenwart von Imidazoi oder Triethylamin und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, unter Bildung der geschützten Verbindung der Formel X

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-CO₂Alkyl

(X)

CH₂OPrO

behandelt,

eine Lösung des geschützten Alkohols der Formel X in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Aceton mit überschüssigem Ozon bei niedrigen Temperaturen von etwa -78 bis etwa -6O⁰C und anschließend mit überschßssigb-m Dimethylsulfid (Molverhältnis von X=(CH₃I₂S im Bereich von etwa 1:100 bis etwa 1:5) oder mit Triphenylphosphin unter Bildung eines Aldehyds der Formel Xl

(Xl)

CH₂-OPrO

umsetzt,

zur Herstellung von Verbindungen, in denen 7. die Bedeutung -CH=CH- in der trans-Form hat und η den Wert 2 hat, den Aldehyd der Formel Xl anschließend mit einem Gemisch aus Lithiumbromid oder Lithiumchlorid und Trimethylphosphonoacetat und Triethylamin in eine.n inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform unter Bildung des Esters der Formel XII

(CH₂)_m-CH=CH-CO₂Alkyl trans

(XIl)

CH₂-OPrO

behandelt,

eine Lösung des Esters der Formel XII in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ether oder Dimethoxyethan auf eine Temperatur von etwa-78 bis O⁰C kühlt und mit Diisobütylaluminiumhydrid in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Toluol, etwa 0,5 bis etwa 4 Stunden unter Bildung oines Alkohols der Formel XIII

)_m-CH=CH-CH₂OH trans

(XlIl)

CH₂-OPrO

umsetzt,

den Alkohol der Formel XIII mit Bromtriphenylphosphoniuinbromid (gebildet durch Zugabe von 3rom zur Triphenylphosphin in Toluol oder einem anderen aromatischen L&sungsmittel unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon, bei einer niedrigen Temperatur von etwa -10 bis etwa 10⁰C) in Gegenwart von Pyridin und Toluol, bei einer niedrigen Temperatur von etwa -10 bis etwa 10°C unter Bildung eines Bromids der Formel XIV

(CH₂)_m-CH=CH-CH₂-Br trans

(XlV)

CH₂-OPrO

behandelt,

einen Esstgsäurealkylester, wie tert.-Butylacetat oder Ethylacetat, mit einer Lösung von LDA (Lithiumdiisopropylamid) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wieTetrahydrofuran, bei einer niedrigen Temperatur von etwa -78 bis etwa -60°C etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden behandelt und anschließend eine Lösung des Bromids XIV in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran unter Bildung eines Esters der Formel XV (in dem η den Wert 2 hat)

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-CO₂Alkyl trans

(XV)

CH₂-0Pro

zugibt,

zur Herstellung von Verbindungen, in denen Z die Bedeutung -CH=CH- in der trans-Form hat, und η den Wert 1,3 oder 4 hat, einen Aldehyd der Formel Xl mit einem Phosphoniumsalz der Formel P

-CH₂OH

(P)

in Gegenwart einer starken Base, wie Kalium-tert.-amylat in Toluol oder NaH/Dimethylsulfoxid unter Bildung einer Verbindung der Formel ΧΙΙΓ

J_n-CH=CH-(CH₂J_n-CH₂OH

(XlIl')

CH₂-OPrO

umsetzt, die Verbindung der Formel XIII' unter Anwendung von an sich bekannten Verfahren unter Bildung r.ines Esters der Formel XV (worin η den Wert 1,3 oder<1 hat) oxidiert und verestert.

den Ester der Formel XV einer Schutzgruppenentfernung durch Behandlung in Methanol unter inerter Atmosphäre, wie Argon, mit Salzsäure In Methanol (hergestellt durch Zugabe von Acetylchlorid zu Methanol) unter Bildung eines Alkohols der Formel XVI

)_m-CH=CH-(CH₂ J_n-(trans)

(XVl)

unterzieht, die Verbindung der Formel XVI sodann anstelle der Verbindung der Formel Il als Ausgangsmaterial im vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Säure der allgemeinen Formel III A

(CH₂ )_m-CH=CH- (CH₂ )_n-CO₂Alkyl (trans)

(MlA)

COOH

verwendet und anschließend die trans-Verbindung der Formel IA"

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂ J_n-CO₂Alkyl trans

(IA")

herstellt,

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IB, in der Z die Bedeutung -CH=CH- hat und X die Bedeutung S hat, eine Säure der Formeln III oder III A mit Oxalylchlorid, gegebenenfalls in Gt genwart von katalytischen Mengen an Dimethylformamid, in Methylenchlorid unter Bildung des entsprechenden Säurechlorids umsetzt, das Säurechlorid durch Umsetzung mit Ammoniak unter Bildung des Amids der Formel XVII

(CH₂)_m-CH=cn-(CH₂)_n-co₂Aikyl

(XVII)

CNH,

amidiert, oder die Säure der Formeln III oder III A mit einem Chlorameisensäurealkylestor in Gegenwart eines Amins, wie Triethylamin unter Bildung des gemischten Anhydrids umsetzt, das dann durch Umsetzung mit Methanol-Ammoniak-Lösung oder konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung unter Bildung des Amids der Formel XVII amidiert wird, das Amid der Formel XVII sodann mit Phosphorpentasulfid (P₂S₅) oder Lawesson-Reagens (2,4-8is-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) unter Bildung des entsprechenden Tliioamids der Formel XVIII

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-CO₂Alkyl

CNH,

(XVIII)

behandelt,

das Thioamid der Formel XVIII mit Brombrenztraubensäure der Formel

(Br-CH₂-C-CO₂H)

in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid in Gegenwart einer schwachon Base, wie K₇CO₃ unter Anwendung eines Molverhältnisses von XVIIkBrombrenztraubensäure im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 1:1,5 unter Bildung eines Thiazolins der Formel XIX

)_m-CH=CH- (CH₂ )_n-CO₂A.lkyl

(XIX)

behandelt,

das Thiazolin der Formel XIX anschließend durch Behandlung mit einem Sulfonylchlorid, wie Mathansulfonylchlorid in

Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, unter Bildung einer Thiazolsäure der Formel XX

(CH,)_m-CH=CH-(CH₂)_nCO₂Alkyl

'XX)

umsetzt,

die Thiazolsäure der Formel XX einer Carbodiimid-Kupplungsrpaktion mit einem Am in der Formel A"'

HN-R¹ (A"')

in Gegenwart von DCC oder WSC unter inerter Atmosphäre, wie Argon, unter Anwendung eines Molverhältnisses von A*":XX im Bereich voi itwa 1.1 bis etwa 2:1 unter Bildung einesAmids der Formol IB,

(CH₂ )_m-CH=CH-(CH₂J_n-CO₂Alkyl

(IB₁)

unterwirft,

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IC, in der X die Bedeutung NH hat, eine Säure der Formeln III oder III A einer Kupplungsreaktion mit einem Amin der Formel B

H₂NCHHi-COOPrO HNBoc

(B)

in der Boctert.-Butyloxycarbonyl und Pro eine Schutzgruppe, vorzugsweise -CH₂CH₂Si(CH₃J₃, bedeutet, in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie 1 •O-DimethylaminopropyD-S-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (WSC) und von 1 -Hydroxybenzotriazoi (HpBT) und Methylenchlorid unter Anwendung eines Molverhältnisses von III oder IIIA:B im Bereich von etwa 1,2:1 bis etwa 1:1 für eine Dauer von etwa 12 bis etwa 90 Stunden unterwirft,

daserhalteneAmideinerThionierungsreaktiondurch Behandlung des Amids mit Lawesson-Reagens in Gegenwart von Benzol bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 bis etwa 75°C für eine Dauer von etwa 1 bis etwa 4 Stunden unter Bildung eines Esters dir Formel XXI

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-COOAlkyl

(XXI)

HNBoc "COOPro

unterwi.-ft,

den Ester der Formel XXI cyclisiert, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel XXI in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Chloroform oder Tetrahydrofuran, mit Triphenylphosphin (unter Anwondung eines Molverhältnisses von XXI:Triphenylphosphin von etwa 0,8:1 bis etwa 1:1) und mit Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart einer Aminbase, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin unter Bildung eines Imidazolins der Formel XXII

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-COOAlkyl

(XXII)

Boc " COOI ro

umsetzt,

das Imidazolin der Forme·! XXII sodann einer Schutzgruppenentfernung zur Entfernung der Pro-Schutzgruppe unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Methylenchlorid, unter Bildung einer Säure der Formel XXIII

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-COOAlkyl

(XXIII)

'COOH unterwirft,

anschließend die Säure der Formel XXIII einer Kupplungsreaktion mit einem Amin der Forme! A" in Gegenwart einer Aminbase, wie Pyridin oder Triethylamin, unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon, in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie WSC oder HOBT und Chloroform, unter Anwendung eines Molverhältnisses von A":XXIII im Bereich von etwa 0,8:1 bis t etwa 1,2:1 unter Bildung eines Amids der Formel XXIV

(CH₀) -CH=CH-(CH,) -COOAlkyl

(XXIV)

C-N

Il V 2

unterwirft,

das Amid der Formel XXIV durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, wie Magandioxid, in Gegenwart eines inerten

Lösungsmittels, wie Chloroform, unter Bildung eines Esters der Formel I Ca

)_n-CO₂ Alkyl

oxidiert, f) die Ester der Formeln I A', I A", I Ba und I Ca gegebenenfalls in die entsprechenden Säuren, d. h. Verbindungen der Formel I¹

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂ J_n-COOH

(Γ)

O	R
M /
C-N
\	R²

durch Behandlung der Ester mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, unter Bildung des entsprechenden Alkalirnetallsalzes und durch anschließende Neutralisation mit einer Säure, z. B. verdünnter Salzsäure oder Oxalsäure, unter Bildung der erfindungsgemäßen Säuren umwandelt,

g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Z die Bedeutung -(CH₂Ir- hat, eine Säure der Formel I¹ beispielsweise unter Verwendung einos Hydrierungskatalysators, wie Palladium-auf-Aktivkohle, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Ethyiacetat (EtOAc) oder Essigsäure (AcOH) unter Bildung einer erfindungsgemäßen Säure der Formel

2 "^(CH2 ⁾ n"^C00H

hydriert,

h) zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung, in denen R die Bedeutung CONHSO₂R³ hat, d. h. von Verbindungen der Formell³

^(CH2⁾m"^Z"^(CH2⁾n"^C0NHS02^R'

C-N

eine Säure der Formeln I' oder I² mit einem Sulfonamid der Formel C

¹¹ 3 H-NS-R 2 Ii

in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Carbonyldiimidazol oder WSC, in Gegenwart eines Amins, wie 4-Dimothylaminopyridin, unter inerter Atmosphäre, wie Argon, unter Anwendung eines Molverhältnisses von C:l' oder I² im Bereich von etwa 0,8:1 bis etwa 1,2:1 unter Bildung eines Sulfonamids der Formel I³ behandelt,

i) gegebenenfalls die Säuren der Formeln I¹ oder I² durch Behandlung mit dem entsprechenden Alkohol unter Säurekatalyse zu don entsprechenden Alkylestern umsetzt,

j) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R die Bedeutung -CH₂-5-Tetrazolyl hat und Z die Bedeutung -(CH₂I₂- hat, d. h. von Verbindungen der Formel I⁴

Ν—Ν

N—N I

einen Ester der Formeln I A', I A", I Ba und I Ca oder die Ester von I¹ der Reduktion mit einem Hydridreagens, wie Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid, unter Bildung eines Alkohols der Formel XXV

(CH₂)_m-(CH₂J₂-(CH₂J_n-

(XXV)

O R¹ H /

C-N

unterwirft,

Jen Alkohol der Formel XXV durch Behandlung mit Triphenylphosphoniumdibromid in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, in das Bromid überführt,

das Bromid anschließend durch Behandlung mit einem Alkalimetallcyanid in einem polaren Lösungsmittel, wie

Methanol/Wasser in ein Nitril der Formel XXVI

(XXVI)

überführt,

und anschließend das Nitril der Formel XXVI einer Cycloadditionsreaktion durch Behandlung mit Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid, Dimethylformamid und Lithiumchlorid bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 13O⁰C unter Bildung einer Verbindung der Formel I⁴ unterwirft,

k) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R die Bedeutung-CHj-5-Tetrazolyi hat und Z die Bedeutung -CH=CH-hat, d. h. von Verbindungen der FormtI I^s

,Ν—N

C-N

ο χ "

ein Halbacetat D (hergestellt gemäß US-PS 4654356)

Il \ 2

mit einem Wittig-Reagens der Formel E

Br

.Θ

,Ν—Ν

'N—N I H

in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert.-butoxid oder Natriumhydrid-Dimethylsulfoxid unter Verwendung eines Molverhältnisses von D:E im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 0,2:1 unter Bildung einer Hydroxymethylverbindung der Formel XXVII

Ν—Ν

(CH₂ )_m-CH=CH- ( CH₂ J_n-

'N--N I

(XXVII)

behandelt,

die Verbindung der Formel XXVII mit einer Verbindung zur Einführung einer Schutzgruppe der Formel F

Pro-Halogenid

ζ. B. Brommethyl-methy l-ether in Gegenwart einer Base unter Bildung eines geschützten Tetrazols der Formel XXVIII

Ν—Ν (CH₂)_m-CH=CH-(CH₂J_n-CH₂- '

^N-N ι

Pro

(XXVlIl)

CH₂OH

behandelt,

das geschützte Tetrazol der Formel XXVIII sodann anstelle der Hydroxymethylverbindung der Formel Il zur Bildung von verschiedenen Verbindungen der Formel XXIX, in der X die Bedeutung O, S oder NH hat,

Ν—Ν

(XXlX)

verwendet,

die Verbindung der Formel XXIX einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppe mit einer wäßrigen Säure, wie wäßriger Salzsäure, unter Bildung einer Verbindung der Erfindung der Formel I^s unterzieht,

I) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R die Bedeutung CONHR³' hat, in der R³' eine andere Bedeutung als H hat, eine entsprechende Säure der Formel I^s

J_n-COOH

mit i-O-DimethylaminopropyD-S-ethylcarbodiimid-hydrochlorid in Gegenwart von Dimethylformamid, 1 -Hydroxybenzotriazol und einer organischen Base, wie Triethylamin, und mit einem Amin der Formel G

¹"

HNHR

unter Bildung eines erfindungsgemäßen Amids der Formel I⁷

O H

Ό X

in der R^:" nieder-Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, behandelt,

m) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R die Bedeutung CONH₂ hat, die entsprechende Säure der Formel I" unter Anwendung des vorstehend für die Herstellung des Amids der Formel I⁷ beschriebenen Verfahrens einsetzt, mit der Abänderung, daß man Ammoniumchlorid anstelle des Amins der Formel G verwendet, wodurch man das erfindungsgemäße Amid der Formel I*

II·

erhält.

n) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R die Bedeutung CH₂OH hat, den entsprechenden Ester der Formel I⁹

(I⁹)

mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumboi hydrid (LiBH₄) in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, unter Bildung eines Alkohols der Formel l'°

(I¹⁰)

behandelt.

Die Verbindungen der Erfindung vier Asymmetriezentren, wie durch die Sterne in der Formel I angegeben ist. Es ist jedoch offensichtlich, daß die vorstehen J angegebenen einzelnen Formeln, in denen keine Sterne enthalten sind, sämtliche möglichen Stereoisomeren repräsentieren. Alle verschiedenen stereoisomeren Formen fallen unter den Umfang der Erfindung. Die verschiedenen stereoisomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich die cis-exo-, cis-endo- und alltrans-Formen und die stereoisomeren Paare lassen sich unter Verwendung von Ausgangsmaterialien und gemäß den Verfahren der US-PS 4143053 herstellen. Beispiele für derartige Stereoisomeren sind nachstehend zusammengestellt:

(cis-endo)

[,,,,(CB₂ J_n-Z-(CH₂J_n-R

Q R C-N

(cis-exo)

<^CH2J_n-Z-

OHX

O R^x Μ / C-N

(trans)

CH₂ )_B-2- (CH₂ > -r

(trans)

Der Kern in den einzelnen Verbindungen der Erfindung wird aus Zweckmäßigkeitsgründen als

wiedergegeben. Es ist darauf hinzuweisen, daß der Kern der Verbindungen der Erfindung auch als

wiedergegeben werden kann.

Die Verbindungen der Erfindung stellen Thromboxan-Rezeptor-Antagonlsten dar und sind als solche wertvolle Inhibitoren von

durch Thromboxan-Rezeptoren vermittelten Wirkungen. Der Ausdruck „Thromboxan-Rezeptor-Antagonist" umfaßt

Verbindungen, bei denen es sich um die sogenannten Thromboxan A₂-Rezeptor-Antagonisten, Thromboxan-Aj-Antagonisten, Thromboxan A₂/Prostaglandin-endoperoxid-Antagonisten, TP-Rezeptor-Antagonisten oder Thromboxan-Antagonisten

handelt.

Die Verbindungen der Erfindung sind auch Thromboxan-Synthetase-Inhibitoren und stellen somit wertvolle Inhibitoren der Thromboxan-Bildung dar. Die Verbindungen der Erfindung sind auch als Inhibitoren der Blutblättchen-Funktion geeignet, d. h. zur Verhinderung und Behandlung von Störungen durch thrombotische Gefäßverschlüsse, die entweder vollständig oder partiall sind, z. B. arterielle Thrombosen unter Einschluß von koronaren, zerebralen, ophthalmischen, nepalischen, mesenterischen, renalen und

peripheren Arterien oder Gefäß· oder Orgjntransplantaten, von instabiler Angina, transitorischen ischämischen Anfällt η oder intermittierendem Hinken. Sie sind wertvoll zur Verhinderung von Thrombosen infolge von Gefäßverletzungen bei diagnostischen oder therapeutischen Verfahren, wie Endartorektomie oder Angi jgraphie. Die Verbindungen eignen sich zur

Therapie oder Prophylaxe von Störungen, die durch Blutblättchenverbrauch und/oder -Aktivierung charakterisiert sind, unter Einschluß von Blutblättchen-Aktivierung, -Dysfunktion und/oder Verlust bei extrakorporalem Kreislauf, der Verwendung von

radiographischen Kontrastmitteln, thrombotischer Thrombocytopenia purpura, disseminierter intravaskulärer Koagulation,

Purpura fulminans, hämolytischen Transfusionsreaktionen oder hämolytischen urämischon Syndromen, systematischem Lupus, durch Cyclosporin induzierton Nierenvergiftungen, pulmonalem Hochdruck, Nebenwirkungen der Dialyse oder Reparaturen von abdominalem Aortaaneurismus. Die Verbindungen können zur Behandlung von venösen Thrombosen oder Embolien verwendet werden, einschließlich von Lungenembolien, tiefen venösen Thrombosen, nepalischen Venenthrombosen

und renalen Venenthrombosen.

Die Verbindungen der Erfindung eignen sich als Inhibitoren der arteriellen oder venösen Vasokonstriktion. Demzufolge eignen

sie sich zur Verhinderung der Vasokonstriktion, die mit instabiler Angina, chronischer stabiler Angina und Varianten oder mit

Prinzmetall-Angina, Raynaud-Syndrom, Migräne-Kopfschmerzen, Vasospasmen der koronaren, zerebralen, ophthalmischen,

hepatischen, mensenterischen, renalen und peripheren Arterien oder Gefäßtransplantaten oder Gefäßverletzungen bei chirurgischen oder traumatischen Einwirkungen verbunden sind. Hochdruck bei Schwangerschaft, das hepatorenale Syndrom und pulmonaler Hochdruck sind weitere Beispiele für vasokonstriktive Störungen, die mit den Verbindungen der Erfindung behandelt werden können.

Die Verbindungen der Erfindung eignen sich eis Inhibitoren der Bronchokonstriktion, d. h. von Überumpfindlichkeit der Luftwege,

allergischen Bromchospasmen, Asthma und bronchokonstriktiyen Reaktionen auf Umgebungsreize, infektiöse, schädliche oder mechanische Reize.

Die Verbindungen der Erfindung eignen sich als Inhibitoren von ischämischen und Reperfusions-Verletzungen an verschiedenen Geweben, einschließlich Myokard, Haut, Gehirn, Darm oder Nieren, allein oder in Kombination mit anderen Mitteln, die zur Wiederherstellung des Blutotroms vorgesehen sind. Beispielsweise können diese Verbindungen zur Verbesserung der

postischämischen Myokardfunktion und zur Verringerung der Größe von Myokardinfarkten verwendet werden. Eine Ischämie, die durch einen verringerten Blutfluß während diagnostischer oder therapeutischer Verfahren, hervorgerufen wird, kann mit

Erfolg mit diesen Verbindungen behandelt werden, beispielsweise verringern sie die nach Bypass-Operationer; beobachtete Myokardbetäubung. Ferner können sie sich zur Verminderung der durch einen Schlaganfall verursachten Gewebeschädigung

eignen.

Die Verbindungen der Erfindung können sich auch zur Prophylaxe oder Therapie von anderen Zuständen eignen, einschließlich Verbrennungen, diabetischer Retinopathio, Tumormetastasen und tardiver Dyskinese. Die Verbindungen können sich auch zur Verstärkung von durch Diure» ka induzierter Diurese eignen. Ferner können die erfindungsgemäßen Thromboxan-Rezeptor-Anta£onisten mit einem thrombolytischen Mittel, wie t-PA, Streptokinase, Urokinase, Prourokinase oder anisoyliertem Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplex (APSAC) innerhalb

von 6 Stunden nach einem Myokardinfarkt verwendet werden. In einem derartigen Fall kann das thrombolytische Mittel in herkömmlicher Weise eingesetzten Mengen angewandt werden, wie es beispielsweise in dem Physicians' Desk Reference zur

Verringerung von postischämischen Myokardverletzungen beschrieben Ist. Die Verbindung Erfindung können oral oder parenteral an verschiedene Säugetierspezies, dio an derartigen Krankheiten

leiden, wie M' atzen, Hunde und dgl., in einer wirksamen Menge im Dosiei ungsbereich von etwa 0,1 bis etwa

100mg/kg, vi ie etwa 0,2 bis etwa 50mg/kg und insbesondere etwa 0,5 bis etwa 25mg/kg (oder etwa 1 bis etwa

2 500mg und v, ^ _d^,veise etwa 5 bis etwa 2000mg) in einer Einzeldosis oder in 2· bis 4fach unterteilten täglichen Dosen verabreicht werden.

Die Oxazolderivate der Erfindung, d.h. Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung O hat, besitzen eine besonders lange Wirkungsdauer und können gegebenenfalls in den vorstehenden Dosierungen einmal täglich, einmal jeden zweiten Tag oder

gegebenenfalls zweimal wöchentlich an zwei verschiedenen Tagen verabreicht werden.

Der Wirkstoff kann in einer Zusammensetzung, z. B. in Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, mit einem Gehalt an

etwa 5 bis otwa 500mg pro Einheitsdosierung einer Verbindung oder eines Gemisches aus Verbindungen der Formel I oder in topischer Form zur Wundheilung (0,01 bis 5 Gew.-% der Verbindung der Formel 1,1 bis 5 Behandlungen täglich) verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf herkömmliche Welse mit einem physiologisch verträglichen Träger,

Verdünnungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Aromastoff und dgl., oder mit einem topischen Träger, wie Piastibase (mit Polyethylen geliertes Mineralöl), wie es der eingeführten pharmazeutischen Praxis entspricht, verarbeitet

werden. Wie vorstehend bereits erörtert, dienen verschiedene Verbindungen ferner als Zwischenprodukte für andere erfindungsgemäße Verbindungen.

Die Verbindungen der Erfindung können auch topisch verabreicht werden, um periphere vaskuläre Erkrankungen zu behandeln. In derartigen Fällen können sie zu einer Creme oder einer Salbe kqnfektioniert werden. Die folgenden Beispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar. Sofern nichts anderes angegeben ist,

beziehen sich sämtliche Temperaturangaben auf °C.

Ausfuhrungsbeispiele

Beispiel 1 [1S-[1a^a(Z)^a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-earbonylJ-2-oxazolYlJ-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexensäure

A. [{1,1-Dimethylethoxv)-carbonyll-N-(4-cyclohexylbutyl)-L-terlnamld

Eine Lösung von 576mg 4-Cyclohexylbutylamin-hydrocnlorid (3,OmMoI), 615mg tert.-Butyloxycarbonyl-L-serin (3,OmMoI, 1,0 Äquiv.), 405 mg 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (3,OmMoI, 1,0 Äquiv.) und 387 mg Diisopropylethylamin (3,OmMoI, 1,0 Äquiv.) in 10ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde bei 0°C unter Rühren und unter Argon mit 618mg I.S-Dicyclohexylcarbodiimld (3,OmMoI, 1,0 Äquiv.) in einer einzigen Portion versetzt. Es bildete sich langsam ein Niederschlag. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden gerührt. Nach Verdünnung mit Ethylacetat wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde mit einer Salzlösung vom pH-Wert 1 (gebildet durch Vermischen von Wasser, Kochsalzlösung und einer 1 m wäßrigen HCI-Lösung) gewaschen. Anschließend wurde (zweimal) mit 1 m NaHCO₃ gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1,1 g des rohen Titelamids. Dünnschichtchromatographie (TLC) (10% (10% konzentriertes wäßriges NH₃ in CH₃OH) in CH₂CI₂ -Anisaldehyd):

Cyclohexylbutylamin-HCI 0,27

Titelamid 0,47

B. N-(4-Cyclohexylbutyl)-L-serInamld Eine Lösung von 1,1 g des rohen Amids von Abschnitt A in 4ml CH₂CI₂ wurde bei Raumtemperatur mit 4ml Trifluoressigsäure

versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Nach Eindampfen wurde die restliche Trifluoressigsäure durch azeotrope

Destillation durch Rotationsverdampfung mit CHCI₃ entfernt. Durch Flash-Chromatographie (150g Siliciumdioxid, 10% [10%

konzentriertes wäßriges NH₃ in CH₃OH] in CH₂CI₂) erhielt man nach azeotroper Destillation mit Toluol und Behandlung im

Hochvakuum 495mg reines Titelamin als weißer Feststoff. Die Ausbeute des Titelamins betrug insgesamt 68%, bezogen auf

4-Cyclohexylbutylamin-hydrochlorid.

TLC (10% (10% konzentriertes wäßriges NH₃ in CH₃OH] in CH₂CI₂ -Anisaldehyd): Amid von Abschnitt A 0,47

Titelamin 0,17

¹³C NMR (67,8 MHz in CDCI₃): 173,4,64,6, 56,3,39,1,37,3,36,9,33,1, 29,6, 26,5, 26,2, 24,0.

C. [1S-(1a,2a(Z),3a,4a]]-e-(3-(hydroxymethyl)-7-ox8blcyclo[2 2.1]hept-2-yl]-hexens8ure-methyle$tor

Eine partielle Lösung von 36,27g |4aR-(4aa,5ß,8ß,8aß)|-Octahydro-5,8epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol (hergestellt gemäß US-PS 4143054) (0,23 Mol) und 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbrornid (127,34g,0,37 Mol) in 600ml trockenem THF wurde bei 3⁰C unter Argon tropfenweise innerhalb von 1 Stunde mit einer Lösung ν on 370,6 ml Kalium-tert.-amylat (0,68 Mol einer 1,8m Toluollösung) unter mechanischem Rühren versetzt. Zunächst erreichte c'ie Reaktionstemperatur ein Maximum von 8⁰C und glich sich für die restliche Zugabe anschließend auf 4"C aus. Die Umsetzung v. urde sodann 90 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt. Ein O-°C-Eisbad wurde eingeführt und die Reaktion durch Zugabe von 152ml Eisessig innerhalb von 30 Minuten gestoppt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck (azeotrope Destillation mit Toluol) entfernt. Wasser (640ml) und 50ml konzentrierte HCI wurden zugesetzt (pH-Wert 2,6). Nach Verdünnen mit 640ml Ethylacetat und nach Zugabe von 149g NaCI und einigen Impfkristalle'· an 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid wurde 15 Minuten heftig gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und mit zwei Portionen von jeweils 320ml Ethylacetat gewaschen. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt, die wäßr.'go Phase wurde mit Ethylacetat !2x jeweils 200ml) extrahiert und die vereinigten Ethylacetatphasen wurden über MgSO₄ ijetrocknet und eingedampft. Wäßriges 5%iges K₂CO₃ wurde zugesetzt (507 ml), und anschließend wurde 1 Stunde heftig gerührt. Es trat keine Fällung auf. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer Paste eingeengt und in 508ml Wasser suspendiert. Nach einigen Stunden heftigen Rührens bildete sich kein Niederschlag. Das Wasser wurde dekantiert und der Rückstand in 200ml einer wäßrigen 5%igen K₂CO₃-Lösung suspendiert. Nach heftigem Rühren wurde durch Filtration ein hellgelbbrauner Feststoff gewonnen, der mehrmals mit Wasser gespült wurde. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden 5x mit 1:1 Toluol/Diethylether (jeweils 230 ml) extrahiert. Nach Abkühlen der vereinigten wäßrigen Phasen mit einem Eisbad von O⁰C wurde konzentriere hCI bis zu einem pH-Wert von 2,5 zugesetzt. Anschließend wurde 1 x mit 460ml und sodann 2x mit jeweils 230ml Ethylacetat e.ttrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen wurden über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 49,74g eines bernsteinfarbenen Öls. Durch Verreiben mit 330ml Diethylether (Raumtemperatur, über Nacht) schieden sich Phosphornebenprodukte in Ölform aus. Die Etherlösung wurde vom dunkelroten Öl in einem Scheidetrichter dekantiert. Das beim Dekantieren übertragene Öl wurde abgelassen (1,56g). Durch Eindampfen der Etherlösung unter vermindertem Druck erhielt man 43.08g |1S-|1a,2a(Z)-3a,4a)]-6-|3-Hydroxymethyl)-7-oxabicyclo[2.2.1 |hept-2-yl)-4-hexensäure in Form eines viskosen gelben Öls.

¹H-NMR ergab ein Molverhältnis Produkt:Triphenylphosphinoxid:Ether von 23:1:1,8 (Ma.-% 93:4,7:2,2). Die Ausbeute ohne Triphenylphosphinoxid/Ether betrug 40,06g (72,5%).

Acetylchlorid (5,20ml, 0,073 Mol) wurde ooi Raumtemperatur unter Argon tropfenweise zu 80ml Methanol gegeben. Die Acetylchlorid/Methanol-Lösung wurde 3odann in einer Portion zu einer Lösung von 42,98g (0,18 Mol) vorstehender Säure in 700ml Methanol gegeben. Der Rührvorgang wurde 3 Stunden fortgesetzt. Triethylamin (0,09 Mol, 12,21 ml) wurde zugesetzt, das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 300ml Ethylacetat und 150ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Phase mit 150ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 43,06g eines viskosen, gelbbraunen Öls. Durch Flash-Chromatographie an 1350g Kieselgel (E. Merck Kieselgel 60) (240-400mesh, 75/25 Ether/Hexane, sodann Ether nach Beginn der Elution des gewünschten Produkts von der Säule) erhielt man 35,74g des Titelesters in Form eines viskosen, hellgelben Öls, das gemäß NMR frei von Triphenylphosphinoxid war.

¹HNMR (CDCI,,Ref. TMS): δ 5,41-5,38, m (2 H); 4,49, d, J = 4,69 Hz(IH); 4,22, d, J= 4,69 Hz(1 H); 3,73-3,69, m (1 H); 3,67,s, (3H); 3,60, m (1 H); 2,37, br s (4H); 2,12-1,99, m (3H); 1,97-1,85, m (1 H); 1,72, m (2H); 1,46, m (2H). "C NMR (CDCI₃, Ref. 77,00): δ 173,50,130,42,128,63,80,23,79,22,61,74,51,49,48,95,46,45,33,86,29,69,29,31,25,94,22,92.

Eine Lösung von 2,43g unreiner Alkohol von t> bschnitt C (Reinheit 80% = 1,94 g, 7,6mMol, verunreinigt mit Triphenylphosphinoxid) in 40ml Aceton wurde unter Argon bei O⁰C langsam mit 8 ml Jones-Reagens (2,6 m an Cr^vi) veri utzt. Die rote Färbung des Reagens blieb bis zu Ende der Zugabe bestehen. Das gebildete Niederschlagsgemisch wurde 20 Minuten gerührt, bevor 2-Propanol zur Beseitigung von überschüssigem Reagens zugesetzt wurde. Noch bei O⁰C wurde eine 3 m wäßrige NaHSOj-Lösung unter Rühren zugesetzt, bis sämtliche Salze gelöst waren. Kochsalzlösung wurde zugesetzt, worauf eine Extraktion (3mal) mit Ethylacotat folgte. Nach Trocknen der Extrakte über Na₂SO₄ und Abdampfen des Lösungsmittels ergab eine Flash-Chromatographie (150g Siliciumdioxid, 25 bis 40% (5% Essigsäure in Ethylacetat) in einem Hexan-Gradienten! nach azeotroper Entfernung von Essigsäure mit Toluol 1,91 g eines Öls. Bei diesem Öl handelte es sich um die unreine Titelsäure (80% rein = 1,53g, verunreinigt mit Triphenylphosphinoxid), das in einer Ausbeute von 75% erhalten wurde. TLC (50% [5% Essigsäure in Ethylacetat] in Hexan -Anisaldehyd):

Alkohol von Abschnitt C 0,33 Titelsäure 0,35

"C NMR (67,8 MHz in CDCI₃): 175,3,173,1,129,1,128,8,78,0,78,0,61,6,51,1,47,4,33,5,28,8,28,b, 26,9,22,5

E. t1S-(1a,2a(Z),3a(R»),4a]J-e-[3-[[l-2-((4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-1-(hydroxymethyl)-2-oxoethyl]-amino]-carbonyl]-7-oxablcyclotf^.Uhept^-ylJ^-hexentSure-methyleiter

Sine Lösung von 733 mg unreiner Säure von Abschnitt D (80% reines = 586mg, 2,2 mMol), 1,1 Äquiv., verunreinigt mit Triphenylphosphinoxid) In 4ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde unter Argon mit 356mg 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,2 mMol, 1,1 Äquiv.) versetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde stehengelassen. Da ein großes Niederschlagsvolumen entstanden war, wurden 5ml trockenes THF zugesetzt, und das Gemisch wurde zur Bildung einer Lösung mäßig erwärmt. (TLC ergab ein stabiles Acylimidazol.) Nach 30minütigem Rühren wurde eine Lösung von 495mg Amin von Abschnitt B (2,OmMoI) in 10ml trockenem THF unter Verwendung von weiteren 5ml THF zur quantitativen Übertragung des Amins zugeuetzt. TLC des homogenen Gemisches nach mündigem Rühren bei Raumtemperatur wies auf eine sehr langsame Reaktion hin. Daher wurde THF abgedampft, indem man über Nacht Argon über das Gemisch leitete, bis sein Volumen auf 2ml verringert worden war und sich ein Niederschlag gebildet hatte. Durch Zugabe von 5ml THFging der gesamte Niederschlag erneut in Lösung. Nach weiteren 5stündigen Rühren wurde das Gemisch abgedampft. Durch Flash-Chromatographie (150g Siliciumdioxid, Gradient von 50% bis 100% Ethylacetat in Hexan, anschließend Gradient von 0% bis 10% CH₃OH in Ethylacetat) erhielt man 230mg des reines Titel-Hydroxybisamids als öl. Die Ausbeute des Titel-Hydroxybisamids betrug 23%.

Ferner wurden das Isomere Aminoesteramid (27%) und das2:1-Addukt (16%) isoliert. Diese Nebenprodukte konnten in guten Ausbeuten durch Umesterung mit KCN in CH₃OH bei Raumtemperatur in das Titel-Hydroxybisamid umgewandelt werden, obgleich das Aminoesteramid auch spontan isomerisieren kann

TLC (50% [5% Essigsäure in Ethylacetat] in Hexan -Anisaldehyd):

Amin von Abschnitt B 0,00 Säure von Abschnitt D 0,38 Acylimidazol 0,18 Titel-Hydroxybisamid 0,22 Aminoesteramid 0,04

2:1-Addukt 0,33

"C NMR (67,8 MHz in CDCI₃): 173,3,172,8,170,4,129,2,129,0,78,9,78,8,62,7,54,0,53,8,51,3,47,9,39,4,37,3,36,9,33,6,33,1,29,5, 29,4,28,6,27,2,26,4,26,1,24,0,22,6.

F. (1S-[1a,2a(Z),3a(R»),4a]]-6-(3-(4-[t(4-Cyclohexylbutyl)-emlno]-earbonyl]-4,5-dlhydro-2-oxazolyl]-7-oxableycio-(2.2.1]hept-2· yl]-4-hexen»8ure-methyleiter

Diese Chemie w'rd von MJ. Miller, P.G.Mattingly, M.A.Morrison und J.F.Kerwin, Jr., J. Am. Chem. Soc, Bd. 102 (1980), Seite 7026 beschriebt n.

Eine Lösung von 240mg reinem Hydroxybisamid von /,bschnitt E (0,48mMol) in 3ml trockenem THF wurde unter Argon bei Raumtemperatur mit 189mg Triphenylphosphin (0,72mMol, 1,5 Äquiv.), 73mg Triethylamin (0,72mMol, 1,5 Äquiv.) und 89mg CCI₄ (0,58mMol, 1,2 Äquiv.) ve.sstzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß arwärmt. Nach 1 Stunde wurden weitere Aliquotanteile von CCI₄ und Triethylamin zugesetzt, und nach 2,5 Stunden wurden erneut Aliquotanteile der einzelnen Bestandteile zugegeben. 2 Stunden später wurden weitere Aliquotanteile von CCU und Triethylamin und iin halbes Aliquotanteil (95mg) Triphenylphosphin zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden ergab TLC schließlich einen vollständ gen Verbrauch des Hydroxybisamids von Abschnitt E, und das ursprünglich farblose, homogene Gemisch hatte einen weißen Niederschlag gebildet

und hatte sich dunkel verfärbt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man durch Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, 15% Aceton in Toluol) !90mg reines Titel-Oxazolin als Öl. Das Oxazolin wurde in einer Ausbeute von 83% erhalten. TLC (20% Aceton In Toluol - Anisaldehyd):

Hydroxybisamid von Abschnitt E 0,07 Titel-Oxazolin 0,29

"C NMR (67,8 MHi in CDCI,): 173,1,171,2,169,1,129,3,128,9,79,0,78,9,69,6,68,3,51,3,48,2,46,3,39,0,37,4,36,9,33,7,33,1,29,6, 29,5,28,7, 27,1,26,5,26,2,24,0,22,7

G. [1S-[1a,2a(Z)4a/4o]]-6-[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amio]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4·

hexentSure-methylester

Diese Chemie wird von D. L. Ev&r s, D. K. Minster, U. Jordis, S. M. Hecht, A. L. Mazzu, Jr. und A. I. Meyers, J. Org. Chem., Bd.44

(1979), Seite 497 beschrieben.

Eine Lösung von 190 mg reinem Oxazolin von Abschnitt F (0,4OmMoI) in 10 ml CHCI₃ wurde mit 200 mg untitriertem NiO) versetzt,

und das heterogene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. TLC ergab in der ersten Stunde einen gewissen

Reaktionsfortschritt, jedoch kam die Reaktion dann zum Stillstand. Nach 1 Tag wurden weitere fünf Aliquotanteile des Reagens

zugesetzt, bis die Umsetzung vollständig war. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann mit 3 m wäßriger NaHSO₃-

Lösung geri hrt, bis die schwarze Färbung des NiO₂ verschwunden war, und der Großteil der Feststoffe gelöst war. Nach Extraktion (3mal) mit Ethylacetat wurde über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Durch Flash-Chromatographie

(Siliciumdioxid, Gradient von 25% bis 35% Ethylacetat in Hexan! erhielt man 90mg des reinen Titel-Oxazols als Feststoff. Das

Oxazol fiel In einer Ausbeute von 48% an. TLC (100% Ethylacetat-Anisaldehyd): Oxazolin von Abschnitt F 0,52 Titel-Oxazol 0,81

¹³C NMR (67,8MHz in CDCI₃): 173,2,163,8,160,5,140,4,136,0,129,4,128,5,79,5,79,3,51,4,49,6,46,6,39,0,37,4,37,0,33,7,33,3, 29,8,29,7,28,9,27,8,26,6,26,3,24,1,22,7

H. [1S-[1a,2a(Z),3a,4a]]-e-[3-(4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]''7>oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexensture 90mg reines Oxazol von Abschnitt G (0,19mMol) in 4ml CH₃OH wurden bei Raumtemperatur mit 2ml einer 1,0m wäßrigen NaOH-Lösung versetzt. Nach 1,3stündigem Rühren des Gemisches wurde 1 m wäßrige HCI-Lösung zur Verringerung des pH-Werts auf 1 zugesetzt. Sodann wurde mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man die rohe Titelsäure. Durch Flash-Chromatographie (Gradient von 25% bis 50% |5% Essigsäure in Ethylacetat] in Hexan) erhielt man nach azeotroper Entfernung der Essigsäure mit Toluol 71 mg reine Titelsäure als Feststoff. Die Titelsäure tiel in einer Ausbeute von 81 % an

TLC (50% [5% Essigsäure in Ethylacetat) in Hexan - Anisaldehyd):

Oxazol von Abschnitt G 0,43 Titelsäure 0,25

"C NMR (67,8MHz in CDCI₃): 176,9,163,9,160,7,140,9,135,7,129,5,128,4,79,5,79,3,49,6,46,5,39,1,37,4,36,9,33,7,33,2,29,7, 29,7,28,8,27,8,26,6,26,2,24,1,22,5

Beispiel 2 I1S-[1a^a(Z),3a,4a)]-e-{3-[4-([(4-Cyclohexylbutyl)methylamlnol-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyelo[2.2.1]hept-2-ylJ-4·

hexenslure

A. N-[(1,1-(Dlmethylethoxy)-cs.'bonyl]-O*(phenylmethyl)-L-serin-2-(trlmethylsllyl)-ethylester Diese Chemie wird von P. Sieber, MeIv. Chim. Ada, Bd. 60 (1977), Seite 2711 beschrieben.

Eine Lösung von 20,7g N-tert.-Butyloxycarbonyl-0-benzyl-(L)-serin (7OmMoI),' Og Pyridin (139mMol, 2,0Äquiv.) und 9,9g 2-Trimethylsilylethanol (84 mMol, 1,2 Äquiv.) in 50ml trockenem CH₃CN wurde bei O'C unter Rühren und unter Argon mit 15,8g I^-Dicyclohexylcarbodiimid (76 mMol, 1,1 Äquiv.) in einer einzigen Portion versetzt. Es bildete sich ein Niederschlag. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 12 Stunden gerührt. Eine Lösung von 1,4g Oxalsäure-dihydrat (11 mMol, 0,15 Äquiv.) in 3ml Dimethylformamid (DMF) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde vor dem Filtrieren 1 Stunde gerührt. Der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen, bis das Filtrat frei vom Titelester war. Das Filtrat wurde zweimal mit 1 m wäßriger HCI-Lösung und Kochsalzlösung und zweimal mit 1 m wäßriger NaHCOj-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Eindampfen erhielt man 34,8g rohen Titelester (79% rein = 27,6g, verunreinigt mit Lösungsmittel und 2-Trimethylsilylethanol) als öl in einer Ausbeute von 100%

TLC (50% (5% Essigsäure in Ethylacetat] in Hexan - Anisaldehyd):

N-Boc-O-Benzyl-(L)-serin 0,40 Ester von Abschnitt A 0,84

"C NMR (67,8MHz in CDCI₃): 170,5,155,3,137,5,128,2,127,6,127,4,79,5,73,0, 69,9, 63,6, 54,0, 28,1,17,2, -1,7

B. N-ifLI-DlmithyleHhoxyl-carbonylJ-L-ierin-Z-ltrimethylsllylJothylester

Eine Lösung von 34,8 g rohem Ester von Abschnitt A (79% rein = 27,6g, verunreinigt mit Lösungsmittel und 2-Trimethylsilylethanol, 7OmMoI) in 200ml Ethylacetat + 300ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur unter Argon mit 10g 10% Pd-auf-Koh!enstoff-KvMeiysator verseUt. Das Gemisch wurde sodann 4 Tage unter einer H₂-Atmosphäre gerührt. TLC ergab eine nahezu vollständige, einwandfreie Umsetzung. Das Gemisch wurde durch eine Polycarbonatmembrane filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde die überschüssige Essigsäure durch azeotropo Destillation mit Toluol und CH₂CI₂ entfernt.

furch Flash-Chromatographie (750g Siliciumdioxid, Gradient von 10% bis 30% Ethylacetat In Hexan) erhielt man 3,58g reines Auegangsmaterial, den Ester von Abschnitt A, (13% Ausbeute) und 16,49g reinen debenzylierten Titelester als Öl. Die Ausbeute des Titelesters betrug 78%

TLC (25% Ethylacetat in Hexan-Anisaldehyd):

Ester von Abschnitt A 0,21 Ester von Abschnitt B 0,28 ^UC NMR (67,8MHi in CDCI₃): 170,9,155,6,79,9,63,8,63,0,55.8,2ä,1.17,2, -1.7 C. L-Serln^-tTrlmethylsllyO-ethylester-monohytirochlorld Diese Chemie wird von P. Sieber, R. H. Andreatta, K. Eisler, B. Kamber, B. Riniker und H. Rink, Peptides: Proceedings of the Fifth American Peptide Symposium, Herausgeber M.Goodman und J. Meienhofer, Halsted Press, New York (1977), Seite 543-545

beschrieben.

Eine Lösung von 10,4 g des Esters von Abschnitt B (34,1 mMol) in 200 ml Diethylether wurde mit 40 ml einer etwa 6,5 m HCI/ Methanol/Methylacetat-L*sung (26OmMoI) versetzt.

(Diese Lösung wurde hergestellt, indem man unter Rühren bei 0°C 42g Acetylchlorid '0,54 mMol] tropfenweise zu 35g Methanol (1,1 mMol) gab und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur rührte). Das Gemisch wurde sodann 4 Stunden geruht t, wobei sich langsam Gas entwickelt«). Unter Rühren in einem Bad von Raumtemperatur wurden 32,8g NaHCOj (390 mMol) vorsichtig in kleinen Portionen zugegeben, um die Gasentwicklung während der Neutralisation zu kontrollieren. Das Gomisch wurde anschließend durch eine Glasfritte unter Verwendung von 50% Methanol in Diethylether zum Wascher, des Filterkuchens filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 8,06g halbfestes, rohes, nahezu reines Titel-Amin-hydrochlorid.

Möglicherweise handelte es sich nur um ein partielles Salz, jedoch betrug die Ausbeute bei Annahme eines reinen 1:1-Salzes TLC (10% (10% konzentriertes wäßriges NH₃ in CH₃OH) in CH₂CI₂ -Anisaldehyd): Ester von Abschnitt B 0,63 Amin von Abschnitt C 0,22

¹³C NMR (67,8MKz in CDCI₁): 171,3,63,9,61,9,55,5,17,1, -1,8

D. [1S-[1α,2α(2),3α(R·!,4α]]-β·[3-[([1-(Hydroxymethyl)·^-oxo·2·[(trlmβthyl$llyl)·ethoxy)·ethyll·amlno]·carbony!l·7-oxablcyclc^.ilhept-Z-yll^-he.xenslure-melhylester

Eine Lösung von 9,40g Säure von Beispiel 1, Abschnitt D (85% rein = 7,99g 29,8mMol), 8,04g rohes, nahezu reines Aminhydrochlorid von Abschnitt C (95% rein = 7,60g, (31,6mMol, 1,06 Äquiv.), 4,43g 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat(32,8mMol, 1,1 Äquiv.) und 4,24g Diisopropyleihylamin (32,8mMol, 1,1 Äquiv.) in 50ml trockenem THF wurde bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Argen mit etwa 6,8g I^-Dicyclohexylcarbodiimid (33mMol, 1,1 Äquiv.) in einer einzigen Portion versetzt. Es bildete sich langsam ein Niederschlag. Nach 16 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft. Durch Flach-Chromatographie (Siliciumdioxid, Gradient von 30% bis 100% Ethylaceta'. in Hexan) erhielt man ein Öl mit einem Gehalt an einem Feststoff. Dieses Material wurde in Diethylether aufgenommen, worin si 'ti der Feststoff nicht löste und filtriert. Durch Eindampfen erhielt man 9,45g des nahezu reinen Titelamids (90% rein = 8,51 g) als klares öl. Das Titelamid fiel in einer Ausbeute von 63% an. TLC (10% (10% konzentriertes wäßriges NH₃ in CH₃OH) in CH₂CI₂-Anisaldehyd):

Amin von Abschnitt C 0,37 Amid von Abschnitt D 0,65 TLC (50% [5% Essigsäure in Ethylacetat) in Hexan -Anisaldehyd): SSore von Beispiel I.Abschnitt D 0,42 Amid von Abschnitt D 0,36

¹³C NMR (67.8 MHz in CDCI₃): 173,5,172,4,170,3,129,4,129,1,79,2,79,1,63,9,63,2,54.6,54,5,51,4,47,8,33,7,29,7,28,5,27.3,22,7, 17,2,-1,7

E. I1S-[1a,2a(Z),3a(R*).4a]]-6[3-(4,5-Dlliydro-4-[(2-(trlmethyl*lly(J-ethoxyJ-cerbonyl)-2-oxazolylJ-7.oxablcyclo(2.2.1]hept-2-yl)-4-hexen»aure-methyle»ter

Eine Lösung von 8,3g nahezu reinem Amid von Abschnitt D (90% rein = 7,5g (16,OmMoI) in 150ml trockenem CH₃CN wurde unter Argon bei Raumtemperatur (Bad von Raumtemperatur) mit 13,1 g Triphenylphosphin (5OmMoI, 3,0 Äquivalent), 6,4g Diisopropyleihylamin (5OmMoI, 3,0Äquiv.) und schließlich mit 7,7g CCI₄ (5OmMoI, 3,0Äquiv.) versetzt. Nach .''stundigem Rühren wurde eine 1 m wäßrige NaHCO_rLösung zugesetzt, und das Gemisch w,"rde dreimal mit CH₂CI₂ extrahiert. Nach Trocknen Ober Na₂SO₄ wurde eingedampft und eine Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, Gradient von 20% bis 50% Ethylacetat in Hexan) durchgeführt. Man erhielt 5,9g des nahezu reinen Titel-Oxazolins (90% rein = 5,3g) als Öl. Das Oxazolin fiel in einer Ausbeute von 73% an

TLC (50% Ethylacetat in Hexan -Anisaldehyd):

Amid von Abschnitt D 0,20 Oxazolin von Abschnitt E 0,44

¹¹C NMR (67,8 MHz in CDCIj): 172,7,170,7,169,0,129,0,128,8,78,3,78,3,69,0,67,5,63,2,50,9,48,1,46,0,33,4,29,3, k8,4,267,22,4, 16,8, -2,0

F. [1S-[1a,2a(Z),3a,4a))-6-[3-[4-[(2-(Trlmethyl»ilyl)-ethoxy]-carbonyl]-2-oxazolyl)-7-oxablcyclo[2.2.1lhept-2-yl]-4-hexen*fiuremethylester

Diese Chemie wird von D. L. Evans, D. K. Minster, U. Jordis, S. M. Hecht, A. L. Mazzu, Jr., und A. I. Meyers, J. Org. Chem., Bd.44 (1979), Seite 497 beschrieben.

Eine Lösung von 5,1., des nahezu reinen Oxazoline von Abschnitt E (90% rein = 4,6g, 10,5mMol) in 50ml CH₂CI₂ wurde mit 10,1 g untitrierten NiO₂ versetzt, und dar. heterogene Gemisch v/urde bei Raumtemperatur gerührt. (Im Gemisch ergab sich nine exotherme Reaktion, so daß eine gewisse Erwärmung eintrat). TLC ergab eine nahezu vollständige Umsetzung nach 1 Stunde.

Ein weiterer Aliquotanteil von 2,0g NiO₂ wurde sodann zugegeben. Nach 30 Minuten war die Umsetzung vollständig. 150ml Ethylacetat wurden zugesetzt. Um die Ni-Salzezu reduzieren und zu lösen, wurden 100ml 3m wäßrige NaHSO₃-Lösung und 200ml 1 m wäßrige Trinatriumcitratlösung zugegeben. Durch Rühren gingen sämtliche Feststoffe in Lösung. Das Gemisch wurde erwärmt. Nach Abtrennen und weiterem zweimaligem Extrahieren mit Ethylaceut (TLC ergab eine vollständige Extraktion des Titel-Oxazols) wurde Ober Na₂SO₄ getrocknet un J eingedampft. Durch Reinigung mittels Flash-Chromatogivphie von 3,8g des rohen Produkts (1SOg Siliciumdioxid, Gradient von 20% bis 75% Ethylacetat in Hexan) erhielt man 2,60g des reinen Titel-Oxazols als öl. Das Oxazol fiel in einer Ausbeute von 57 % an

TLC (50% Ethylacetat in Hexan - Anisaldehyd):

Oxazolin von Abschnitt E 0,34 Oxazol von Abschnitt F 0,58

¹³C-NMR (67,8MHz In CDCI₃): 172,9,164,5,161,0,143,3,133,0,129,1,128,4,79,0,78,9,63,0,51,1,49,5,46,8,33,5,29,5,28,7,27,6, 22,5,17,2,-1.8

G. [1S-[1a,2Q(Z),3a,4a]]-6-[3-(4Carboxy-2-oxazolyl)-7-oxeblcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexensfiure-methylester Diese Chemie wird von P.Sieber, R. H. Andreatta, K. Eisler, B.Kamber, B.Riniker und H. Rink, Peptides: Proceedings of the Fifth American Peptide Symposium, Herausgeber M. Goodman und J.Meienhofer, Halsted Press, New York (1977), Seiten 543-545

beschrieben.

Eine Lösung von 3,1 g des reinen Oxazols von Abschnitt F (7,1 mMol) in 20ml trockenem DMF wurde unter Argon mit 12,0g Tetrabutylammoniumfluorid auf Siliciumdioxid (Fiuka, 13,9mMol, 1,96Äquiv.) versetzt, und das heterogene Gemisch wurde

6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 20ml 1 % F₃CCO₂H, 1 % JH₃OH und 98% Ethylacetat verdünnt und unter Verwendung von 40ml des gleichen Lösungsmittels zum Waschen des Filter*uchens filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und dreimal mit Toluol der azeotropen Destillation unterworfen, um das DMFzu entfernen. Das rohe Produkt wurde an einem lone.naustauscherharz gereinigt. Nach Waschen einer 250-g-Säule von AG 50 W-X8 (Wasserstoff-Form) mit

Wasser und anschließend mit 50% CH₃OH in Wasser, bis das Eluat farblos war, wurde das in 40ml 50% CH₃OH in V/asser gelöste Produkt auf die Säule aufgesetzt. Die Elutiort wurde mit dem gleichen Lösungsmittel durchgeführt. Man erhielt 2,65g nahezu

reine Titel-Oxazolsäure (90% rein = 2,38g) als Öl. Dioxazolsäure fiel in einer Ausbeute von 100% an.

TLC (1 % F₃CCO₂H, 1 % CH₃OH, 98% Ethylacetat-Anisaldehyd): Oxazol von Abschnitt F 0,46 Oxazolsäure von Abschnitt G 0,15

'³C NMR (67.8MHz in CD₃OD): 175,0,166,7,163,8,145,6,134,2,130,4,129,7,80,7,80,7,52,0,50,7,47,7,34,6,30,5,29,7,28,9,23,8

H. N-Methyl^-cyclohexylbutylamln-monohydrochlorld

Eine Lösung vo'i 750mg 4-Cyclohexylbutylamin-hydrochlorid (3,9mMol) und 1,08g Trie'hylamin (10,8mMol, 2,8Äquiv.) in 10ml trockenem THP wurde bei 0°C unter Rühren und unter Argon mit 584 mg CICO₂C₂Hs (5,4mMol, 1,4 Äquiv.) versetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das heterogene Gemisch 3 Stunden gerührt. Nach Verdünnen mit Diethylether wurde zweimal mit 1 m wäßriger HCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhielt 950 mg rohes Ethylcarbamat-Zwiscnenprodukt als Cl. das mit einer gewissen Menge des Imids verunreinigt war. Eine Lösung von 950mg des rohen Ethylcirbamat-Zwischenprodukts in 10ml trockenem THF wurde bei O⁰C unter Rühren und unter Argon mit 950 mg Lithiumaluminiumhydrid (25mMol, 6,4 Äquiv.) versetzt. Es entwickelte sich ein Gas. Das Gemisch wurde sodann 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Rückkühlen auf 0°C und Zugabe von 20ml Diethylether wurde zur Entfernung von überschüssigem Hydrid vorsichtig 1,0ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde wieder auf Raumtemperaturerwärmt und unter heftigem Rühren mit 1,0ml 15% wäßriger NaOH-Lösung und anschließend mit 3,0ml Wasser versetzt. Sodann wurde das Gemisch filtriert, der Filterkuchen wurde mit 10% (10% konzentriertes wäßriges NH₃ in CH₃OH) in Diethylether gewaschen, und d.is Filtrat wurde eirjedampft. Dieses Material wurde mehrmals mit CH₃OH zur Entfernung von NH₃ eingedp.nvpft und schließlich mit konzentrierter wäßriger HCI-Lösung angesäuert. Durch azeotrope Entfernung von Wasser mit Toluol und CH₃OH erhielt man nach Behänd! jng im hochvakuum 830mg unreines, sekundäres Amin-hydrochlorid (80% rein = 660mg, verunreinigt mit tert.-Aminhydrochlorid) als Feststoff. Das Produkt fiel in einer Ausbeute von 83% an und wurd*> ohne Reinigung verwendet. TLC (10% (10% konzentriertes wäßriges NH₃ in CH₃OH) in CH₂CI₂ -Anisaldehyd):

4-Cycloh9xylbutylamin 0,07

Carbamat-Zwischenprodukt 0,89 AminvonAbschnittA 0,11

I. (1S-[1a,2a(.?;,3a,4a.lJ-6-(3-(4-(((4-Cyclohexylbuiyl)-methylamlno]-carbonyl]-2-oxazolylJ-7-oxablcy(lo-[2.2.1]hept-2-ylH hexensBure-rridthylcsver

Eine Probe vcn unreiner Oxazolsäure von Abschnitt G (verunreinigt mit Tetrabutylammonium, jedoch als freie Säure, 0,2OmMoI) wurde durch zweimalige azeotrope Behandlung mit trockenem DMF und Toluol (Hochvakuum) getrocknet. Dieses Material wurde in 2ml Toluol gegeben. Das heterogene Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Argon mit 127mg Oxalylchlorid (1,OmMoI, 5 Äquiv.) versetzt. Es entwickelte sich ein Gas. Nach 1 Stunde wurdon weitere 127mg Oxalylr.hlorid zugesetzt. Es entwickele sich wiederum ein Gas. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. TLC ergab sine einwandfreie Umsetzung in das Säurechlorid der Bezeichnung |1S-|1a,2u(Z),3ci,4a)|-6-[3-[4-(Chlorcarbonyl)-2-oxazolyl|-7-oxabicyclo|2.2.1jhept-2-yl|-4-hexensäure-methylester. Di>s Lösungsmittel wurde abgedampft und Toluol wurde zugesetzt. Sodann wurde wiederum abgedampft, um etwaiges restliches Oxalylchlorid zu entfernen. Das rohe Säurechlorid von Abschnitt G wurde mit 4ml CHCi₃ versetzt. Das Material löste sich nicht vollständig. Bei Raumtemperatur wurden unter Rühren und unter Argon 109mg unreines sekundäres Amin-hydrochlorid von Abschnitt H (80% rein = 80mg, verunreinigt mit tert.-Amin-hydrochlorid, 0,39mMol, 2 Äquiv.) und 145mg Triethylamin (1,4mMol, 7 Äquiv.) zugesetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser versetzt.

Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat wurde über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhielt 120mg unreines Titel-Amid als kautschukartigbS Produkt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. TLC (1 % F₁CCO₂H, 1 % CH₁OH, 98% Ethylacetat-Anisaldehyd):

Oxazolsfiure von Abschnitt G 0,28 Säurechlorid-Zwischenprodukt 0,78 Amid von Abschnitt I 0,64

J. [1S-[1a^v.!Z),3a,4a]]-e-[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-methylamlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-4· hexensiure

120mg unreines Amid von Abschnitt I in 6ml CH₁OH wurden bei Raumtemperatur mit 2ml 1,0m wäßriger NaOH-Lösung versetzt. Nach 3stündigem Rühren des Gemisches wurde 1 m wäßrige HCI-Lösung zur Verringerung des pH-Werts auf 1 zugesetzt. Es schloß sich eine Extraktion mit Ethylacetat (3mal) an. Die Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man das Titelprodukt als rohe Säure. Durch Flash-Chromatographie (Gradient von 50% bis 100% [5% Essigsäure in Ethylacetat] in Hexan) erhielt man nach azeotroper Entfernung der Essigsäure mit Toluol 70mg des reinen Titelprodukts als Öl. Die Gesamtausbeute des Titelprodukts aus der unreinen Oxazolsäure von Abschnitt G betrug 72%. TLC (50% (5% Essigsäure in Ethylacetat] in Hexan -Anisaldehyd):

Amid von Abschnitt I 0,36 Titelprodukt von Abschnitt J 0,20

¹³C NMR (67,8 MHz in CDCI₁. Es waren zwei Konformationen ersichtlich. Linien, die klar nur auf eine Konformation zurückzuführen sind, sind in Klammern angegeben.):

177,0,163,1, (162,3), (162,0), 142,5,136,4, i29.6,128,5,79,5,79,4, (50,4), 49,7, (48,7), 46,7,37,5,37.0, (3S,4), 34,1,33,3,29,7,29,0, 27,9, (27,2), 26,6,26,3, (24,2), (23,7), 22,9

Beispiel 3 A. 1-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-L-seryl]-pyrrolidin Eine gerührte Lösung von Pyrrolidin (1,11 g, 15,7 mMol), tert.-Butyloxycarbonyl (BOO-(L)-serin (3,22g, 15,7mMol) 1- Hydroxybenzotriazol-hydrat, 2,12g (15,7mMol) und Diisopropylethylamin (2,73ml, 15,7 mMol) in 30ml THF wurde unter Argon

mit 1,3 g Dicyclohexylcarbodiimid (3,23 g, 15,7 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wurde das Gemisch mit 200ml Ethylacetat verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Dor Niederschlag wurde mit Ethylacetat gespült (3 χ 40ml). Die vereinigten Filtrate wurden mit 1 η wäßriger

HCI-Lösung (3 x 70ml) und gesättigter NaHCOj-Lösung (2 χ 80ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet

(MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 140g Merck-Kieselgel 60 unter

Verwendung von 2% CH₁OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel Chromatographien. Man erhielt 1,64g (41 %) des Titelamids. TLC: Kieselgel, 4% CH₁OH in CH₂CI₂, R,0,24, Ce(SO₄I₂

¹¹C NMR (67,5MHz, CDCI₁) 6:169,4,155,6,79,7,62,8,53,5,46,5,45,9,28,0,28,0,28,0,25,7,23,8

B. [IS-d

oxablcyclo(2.2.1]hept-2>yl]-4-hexenslure-methylester

Eine gerührte Lösung des Amids von Abschnitt A (0,96g, 3,72 mMol) in 20 ml trockenem CH₂CI₂ wurde bei O⁰C unter Argon mit 5ml Trifluoressigsäure (TFA) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei O⁰C gerührt und mit 50ml Toluol verdünnt. Sodann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Eine gerührte Lösung des Amin-TFA-Salzes, von 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (0,50g, 3,73mMol) und von 5ml Triethylamin in 20ml DMF wurde zu einer Lösung der Säure von Beispiel 1, Abschnitt D (1,00g, 3,73mMol) in 10ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde sodann zu Ethyl-3-(3-dimethylamino)· propylcarbodiimid-hydrochloridsalz gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Das Gemisch wurde mit 400ml Ethylacetat verdünnt und mi: 1 η HCI-Lösung (3 x 30ml), 0,2n NaOH-Lösung (2 χ 30ml) und Kochsalzlösung (1 χ 60ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an 50g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von jeweils 0,4 Liter 2 % und 4 % CH₁OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel erhielt man 320 mg (22 %) des Titelalkohols.

TLC: Kieselgel,4% CH₁OH in CH₂CI₂, R₁0,22, Ce(SO₄)₂

'³C NMR (67,5 MHz, CDCI₁) δ: 173,4,172,2,168,8,129,3,129,2,78,9,78,9,63,5,54,3,52,2,51,4,48,0,46,6,45,9,33,7,29,5,28,8,27,2, 25,8,24,0, 22,7

C. [IS-d

hexensfiure-methylester

Eine gerührte Lösung des Alkohols von Abschnitt B (305mg, 0,75mMol) und Diisopropylethylamin (0,39ml, 2,24mMol) in 10ml CH]CI₂ wurde unter Argon bei 0°C mit Mothansullonylchlorld (0,07 ml, 0,9OmMoI) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Mesylat wurde in 30ml Aceton gelöst und mit 0,60g K₂CO₁ vereinigt. Das Gem isch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 100ml Aceton verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton (3 χ 40 ml) gespült. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und an 50g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2% CH₁OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel Chromatographien. Man erhielt 210mg (72%) des Titel-Oxazolins

TLC: Kieselgel, 4% CH₁OH in CH₂CI₂, R, 0,20, Ce(SO₄I₂

¹¹C NMR (67,5 MHz, CDCI₁) δ: 173,4,168,2,167,7,129,5,129,1,78,9,78,9,68,7,67,5,51,4,48,4,46,5,46,4,46,1,33,9,29,7,28,8,27,1, 25,9,24,1,22,8

D. [1S-[1a^a(Z),3a,4al]-e-[3-[4'[(1-Pyrrolldinvl)-carbonyl]-2-oxazo:yl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexensiure-methylester Eine gerührte Lösung des Oxazoline von Abschnitt C (200 mg, 0,51 mMol) in 5ml CH₂CI₂ wurde mit 200 mg NiO₂ versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach weitere 200mg NiO₂ zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit 200mg NiO₂ versetzt. Sodann wurde das Gemisch eine weitere Stunde gerührt und mit weiteren 200mg NiO₂ versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 80ml Ethylacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 5ml 3m NaHSO₃-Lösung und mit 40ml 1 m Natriumcitratlftsung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 χ 70ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 18g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2% CH₃OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel Chromatographien. Man erhielt 69,2 mg (35%) des Titelesters

TLC: Kieselgel, 4% CH₃OH in CH₂CI₂, R₁0,24, Ce(SO₄I₂.

"C NMR (67,5MHz, CDCI₃) δ: 173,2,163,1,160,3,142,2,137,1,129,3,128,7,79,4,79,1,51,4,49,6,48,2,46,7,46,6,33,7,29,7,28,9, 27,8,26,4,23,7,22,7

Eine gerührte Lösung des Esters von Abschnitt D (69,0 mg, 0,18mMol) und von 2 ml Wasser in 12ml THF wurde mit 2 ml 1 η LiOH-Lösung vernetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten mit Argon besprengt und 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch durch Zugabe von 1 η HCI-Lösung auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit NaCI gesättigt. Die THF-Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (4 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte

wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an 10g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 10% CH₃OH in CH₂CI als Elutionsmittel erhielt man 26mg (39%) der

Titelsäure. TLC: Kieselgel, 6% CH₃OH in CH₂CI₂, R₁0,22, Ce(SO₄),

¹¹C NMR (67,5MHz, DMSOd,) δ: 175,1,163,2,159,6,142,2,136,3,130,5,127,6,78,8,78,4,48,8,47,7,46,3,45,8,29,3,28,4,27,5, 25,9,23,3,23,2,22,8

Beispiel 4 [1S-[1a,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[(Cyclohexylamlno)-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2,2.1]hept-2-ylH-hexensSure

A. [(1,1-Dlmethylethoxy)-carbonyl]-N-cyclohexyl-L-ierlnamid Eine gerührte Lösung von Cyclohexylamin (1,11g, 15,7 mMol), Boc-(L)-Serin (3,22g, 15,7mMol), 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat

(2,12g, 15,7 mMol) und Diisopropylethylamin (2,73 ml, 15,7 mMol) in 30ml THF wurde bei 0°C unter Argon mit

I^Dicyclohexylcarbodiimid (3,23g, 15,7mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann

wurde das Gemisch mit 200 ml Ethylacetat verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Sodann wurde der Niederschlag mit

Ethylacetat (3 x 40ml) gespült. Die vereinigten Filtratewurden mit 1 η wäßriger HCI-Lösung (3 x 70 ml) und gesättigter NaHCO₃- Lösung (2 x 80ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck

eingedampft. Der Rückstand wurde an 140g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2% CH₃OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel

Chromatographien. Man erhielt 1,64g (41 %) des Titelamids. TLC: Kieselgel, 4% CH₃OH in CH₂CI₂, R, 0,24, Ce(SO₄J₂

¹¹C NMR (67,5MHz, CDCI₃) δ: 170,1,156,1,80,2,62,7,48,1,32,6,32,6,28,1,28,1,28,1,25,3,24,5,24,5,24,5

B. [I oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexen?iaure-methylestar

Eine gerührte Lösung des Amids von Abschnitt A (1,06g, 3,73 mMol) in 20ml trockenem CH₂CI₂ wurde bei 0°C unter Argon mit 5ml TFA versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei O⁰C gerührt und mit 50ml Toluol verdünnt. Sodann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Eine gerührte Lösung dieses AminTFA-Salzes von 1-Hydroxy benzotiiazol-hydnt (0,50g, 3,73mMol) und 6ml Triethylamin in 20ml DMF wurde zu einer Lösung der Säure von Beispiel 1, Abschnitt D (1,00g, 3,73mMol) in 10ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde sodann mit Ethyl-3-(3-dimethylamino)-propylcarbodiimidhydrochloridsalz (0,55g, 3,73mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 19,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Das Gemisch wurde mit 400ml Ethylacetat verdünnt und mit 1 η HCI-Lösung (3 x 40ml), 0,2η NaOH-Lösung (2 x 30ml), gesättigter NaHCOj-Lösung (i χ 30ml) und Kochsalzlösung (1 χ 100ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an 60g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2% CH₃OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel erhielt man 690mg (42%) des Titelalkohols

TLC: Kieselgel, 4% CH₃OH in CH₂CI₂, R, 0,30, Ce(SO₄J₂

¹¹C NMR (67,6 MHz, CDCI₃) δ: 173,3,173,0,169,6,129,4,129,0,79,1,78,9,62,7,54,4,53,7,51,4,48,2,48,0,33,7,32,6,32,6,32,6,29,5, 28,6,27,5,25,3, 24,6,24,6.22,7,

C. [1S-[1a,2a(Z),3a(R*),4a])-6-[3-[4-[(Cyclohexylamlno)-carbonyl]-4,5-dihydro-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.l]-hept-2-yl]-4· hexenslure-methylester

Eine gerührte Lösung des Alkohols von Abschnitt B (680mg, 1,56mMol) und Diisopropylethylamin (0,82ml, 4,68mMol) in 20ml CH)CI₂ wurde bei 0"C unter Argon mit Methansulfonylchlorid (0,13ml, 1,63mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Mesylat wurde in 20ml Aceton gelöst und mit 647 mg K₂CO₃ vereinigt. Dieses Gemisch wurde 3,5 Stunden auf 54⁰C erwärmt, sodann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 100ml Aceton verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton (3 χ 50ml) gespült. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und an 50 g Morcfc-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2 % CH₃OH in C I₂CI₂ als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhielt 540mg (83%) des Titel-Oxazolins

TLC: Kieselgel, 4% CH₃OH in CH₁CI₂, Ri 0,42, Ce(SO₄),

"CNMR (67,5MHz, CDCI₃) δ: 173,2,170,4,169,2,129,5,128,9.79,1,79,0,69,7,68,4,51,4,48,4,47,8,46,4,.· },8,33,0,32,8,29,6,28,9, 27,3,25,4,24,7, 24,7,22,8

methylester

Eine gerührte Lösung des Oxazolins von Abschnitt C (530mg, 1,26mMol) in 5ml CH₂CI₂ wurde mit 1,06g NiO₂ versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur geführt, wonach weitere 530mg NiO₂ zugesetzt wurden. Sodann wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit weiteren 530mg NiO₂ versetzt. Das Gemisch wurde weitere 80 Minuten gerührt und mit 120 ml Ethylacetat verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 10 ml 3 m NaHSO₃-Lösung und 70ml 1 m Natriumcitratlösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (2 x 100ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 χ 100ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 40g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2% CH₃OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhielt 370 mg (70%) des Titelesters. TLC: fcieselgel, 4% CH₃OH in CH₂CI₂, R, 0,64, Ce(SO₄J₂.

¹³C NMR (67,5MHz, CDCI₃) δ: 173,2,163,7,159,6,140,6,136,1,129,4,128,5,79,5,79,3,51,4,49,6,47,8,46,6,33,7,33,0,33,0,29,7, 28,8,27,8,25,4,24,9,24,9,22,7

E. [1S-(1a,2a(Z),3a,4a]]-6-(3-[4-[(Cyclohexylamlno)-carbonyl]-2-oxazolylJ-7-oxablcyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-4-hexonsfijre Eine gerührte Lösung des Esters von Abschnitt D (360mg, 0,86mMol) und 10ml Wasser in 60ml THF wurde mit 10ml einer 1 η LiOH-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten mit Argon besprengt und 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch durch Zugabe von 1 η HCI-Lösung auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit NaCI gesättigt. Die THF-Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (4 x 80ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte

wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an 40g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 4% CH₃OH in CH₂CI₂ als Elutionsmitte! erhielt man 300mg (86%) der

Titelsäure. TLC: Kieselgel, 6% CH₃OH in CH₂CI₂, R, 0,32, Ce(SO₄),.

¹³C NMR (67,5MHz, CDCI₃) δ: 176,9,163,9,160,0,141,0,129,5,128,5,79,5,79,5,48,1,46,6,33,7,32,9,32,9,29,7,28,9,27,9, 25,5,

Beispiel 5 [1S-[1a,2a(Z),3a,4a]l-6-[3-[4-[((2-Cyclohexylethyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexensiure

A. [(1,1-Dlmethylethoxy)-carbonyl]-N-(2-cyckihexylethyl)-L-serlnamld Eine gerührte Lösung von 2-Cyclohexylethylamino (2,00g, 15,7 mMol), Boc-(L)-Serin (3,22g, 15,7mMol), 1-Hydroxybenzotriazol-

hydrat (2,12g, 15,7mMol) und Diisopropylethylamin (2,73ml, 15,7 mMol) in 40ml THF wurde bei O'C unter Argon mit 1,3-

Dicyclohexylcarbodiimid (3,23g, 15,7mMol) versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und mit 10ml DMF

versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde das Gemisch mit 300 ml

Ethylacetat verdünnt, und der Niederschlag wurde filtriert. Dann wurde der Niederschlag mit Ethylacetat (3 χ 40ml) gespült. Das

vereinigte Filtrat wurde mit 1 η wäßriger HCI-Lösung (3 x 70ml) und gesättigter NaHCO₃-Lösung (2 χ 80ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 160g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 1:4-Hexan-Diethylether als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhielt 1,91 g (39%) des Titelamids.

TLC: Kieselgel, 4% CH₃OH in CH₂CI₂, R₁0,34, Ce(SO₄I₂.

¹³C NMR (67,5MHz, CDCI₃) δ: 171,1,80,3, 62,9,37,3,36,8,35,2,33,1,33,1, 28,3, 28,3, 28,3, 26,4, 26,1,26,1

B. [1S-[1a,2a(Z),3n(R*),4a]]-6-[3-[[[2-[(2-Cyclohexyluthyl)-amlnoM-(hydroxymethyl)-2-oxoethyl]-amlno]-carbonyl]-7-oxabicycloU^.IJhept^-ylM-hexensäure-methylester

Eine gerührte Lösung des Amids von Abschnitt A (1,28g, 3,73 mMol) in 20ml trockenem CH₂CI₂ wurde bei O⁰C unter Argon mit 5ml TFA versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei O'C gerührt und sodann mit 50ml Toluol verdünnt. Dann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Eine gerührte Lösung dieses Amin-TFA-Salzes, von 1 -Hydroxybenzotriazolhydrat (0,50g, 3,73mMol) und 5ml Triethylamin in 20ml DMF wurde zu einer Lösung der Säure von Beispiel 1, Abschnitt D (1,00g, 3,73mMol) in 10ml DMF gegeben. Sodann wurde das Gemisch mit Ethyl^-O-dimethylaminol-propylcarbodiimidhydrochloridsalz (0,55g, 3,73mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Gemisch wurde mit 400ml Ethylacetat verdünnt und mit 1 η HCI-Lösung (3 x 40ml),0,2nNaOH-Lösung(2 x 30ml), gesättigter NaHCO₃-Lösung(1 χ 30ml) und Kochsalzlösung (1 χ 100ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an 60g Merck-Kieselgel 60 erhielt man 1,00g (54%) des Titelalkohols. TLC: Kieselgel, 4% CH₃OH in CH₂CI₂, R, 0,30, Ce(SO₄I₂.

'³C NMR (67,5 MHz, CDCI₃) δ: 173,4,172,9,170,4,129,3,129,0,79,0,78,9,62,7,54,2, b3,7,51,4,48,0,37,3,36,6,35,3,33,7,32,9,32,9, 29,5,28,6,27,3, 26,3,26,0,26,0,22,7

C. [1S-[1a,2a(Z),3a(R*).4a]]-6-[3-(4-;[(2-Cyclohexylethyl)-amino]-carbonyl]-4,5-dihydro-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo-[2.2.1]hept-2· yl]-4-hexenslure-methylester

Eine gerührte Lösung des Alkohols von Abschnitt B (330mg, 1,8OmMoI) und Diisopropylethylamin (0,94ml, 5,40mMoi) in 30ml CH₂CI₂ wurde bei O⁰C unter Argon mit Methansulfonylchlorid (0,14 ml, 1,8OmMoI) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Mesylat wurde in 30ml Aceton gelöst und mit 0,77g K₂CO₃ vereinigt. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100ml Aceton verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton (3 χ 50ml) gespült. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und an 60g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2 % CH₃OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhielt 480mg (54%)desTitel-Oxazolins

HC: Kieselgel, 4% CH₃OH in CH₂CI₂, R, 0,42, Ce(SO₄I₂.

"CNMR (67,5 MHz, CDCI₃) δ: 173,1,171,2,169,2,129,4,128,9,79,1,79,0,69,6,68,3,51,4,48,3,46,3,36,9,36,8,35,2,33,7,33,0,32,9, 29,6,28,8,27,2,26,3, 26,1,26,1,22,8

hexenslure-methylester

Eine gerührte Lösung des Oxazoline von Abschnitt C (480mg, 1,01 mMol) in 20ml CH₂CI₂ wurde mit 480mg NiO₂ versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach weitere 84mg NiO₂ zugegeben wurden. Sodann wurde das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wieder mit 480mg NiO₂ versetzt. Das Gemisch wurde weitere 15,5 Stunden gerührt und mit einem weiteren Anteil von 480mg NiO₂ versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden gerührt und mit 100ml Ethylacetat verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 20 ml 3m NaHSO₃-Lösung und 30ml 1 m Natriumcitratldsung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (2 χ 100ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 x 50ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 45g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2 % CH₃OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel Chromatographien. Man erhielt 200 mg (42%) des Titelesters. TLC: Kiesegol, 4% CH₃OH in CH₂CI₂, R, 0,60, Ce(SO₄J₂.

¹³C NMR (67,5MHz, CDCI₃) δ: 173,1,163,7,160,4,140,3,136,0,129,3,128,4,79,4,79,3,51,3,49,6,46,6,36,9,36,7,35,2,33,6,33,0, 33,0,29,7,28,8,27,7,26,4,26,0,26,0,22,7

E. [1S-(1a,2a(Z),3a_/4a]]-6-[3-[4-[[(2-Cyelohexylethyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabioyclo[2.i.1]hept-2-yl]-4-hexons8ure Eine gerührte Lösung des Esters von Abschnitt D (190mg, 0,4OmMoI) und 4ml Wasser in 30ml THF wurde mit 4ml 1 η LiOH-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten mit Argon besprengt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch durch Zugabe von 1 η HCI-Lösung auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit NaCI gesättigt. Die THF-Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (4 χ 25ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an 20g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 4% CH₃OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel erhielt man 106,7 mg (59%) der Titelsäure. TLC: Kieselgel, 6% CH₃OH in CH₂CI₂, R, 0,32, Ce(SO₄I₂.

"C NMR (67,5MHz, CDCI₃) 6:176,9,163,9,160,7.140,8,135,7,129,4,128,4,79,5,79,4,49,6,46,5,36,9,36,8,35,2,33,7,33,0,33,0, 29,6,28,8,27,8,26,4,26,1,26,1,22,6

Beispiel 6

[1S-[1a,2a(Z),3a,4a]J-6-[3-[4-[[[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyll-7-oxablcyclo[2,2.1]hept-2-yl]-4-hexensture

A. [(1,1-Dlmethylethoxy)-carbonyll-N-[2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-L-serlnamld

Eine gerührte Lösung von 2-(4-Chlorpher.yl)-ethylamin (2,44g, 15,7mMol) Boc-(L)-Serin (3,22g, 15,7mMol), 1· Hydroxybenzotriazol-hydrat (2,12g, 15,7mMoi) und Diisopropylethylamin (2,73ml, 15,7mMol) in 30ml THF wurde bei O⁰C unter Argon mit I^-Dicyclohexylcarbodiimid (3,23g, 15,7 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und mit 10ml DMF versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde das Gemisch mit 200ml Ethylacetat verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Dann wurde der Niederschlag mit Ethylacetat (3 χ 40ml) gespült. Die vereinigten Filtrate wurden mit 1 η wäßriger HCI-Lösung (3 χ 70ml) u.id gesättigter NaHCOj-Lösung (2 χ 80 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 160g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 1:4 Hexan-Diethylether als Elutionsmittel Chromatographien. Man erhielt 2,56g (48%) des Titelamids

TLC: Kieselgel, 4% CH₃OH in CH₂CI₂, R, 0,34, Ce(SO₄I₂

"C NMR (67,5MHz, CDCI₃) 8:173,1,157,6,139,2,133,1,131,4,131,4,129,4,129,4,80,8,63,3,58,0,41,7,35,7,34,7,28,7,28,7,28,7

B. [1S-[1a,2a(Z),3a(R*),4a])-6-[3-[[[2-[[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-amlno]-1-(hydroxymethyl]-2-oxoethyl]-amlno]-carbonyl]-7· oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexensiure-methyletter

Eine gerührte Lösung dos Amids von Abschnitt A (1,28g, 3,73mMol) in 20ml trockenem CH₂CI₂ wurde bei O⁰C unter Argon mit 5ml TFA versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei O⁰C gerührt und mit 50ml Toluol verdünnt. Sodann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Eine gerührte Lösung dieses Amin-TFA-Salzes, von 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (0,50g. 3,73mMol) und 5ml Triethylamin in 20ml DMF wurde zu einer Lösung der Säure von Beispiel 1, Abschnitt D (1,00g, 3,73 mMol) in 10 DMF gegeben. Das Gemisch wurde sodann mit Ethyl-3-(?-dimethylamino)-propylcarbodiimid-hydrochloridsalz (0,55g, 3,73 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Gemisch wurde mit 400ml Ethylacetat verdünnt und mit 1 η HCI-Lösung (3 χ 40 ml), 0,2 η NaOH-Lösung (2 χ 30ml), gesättigter NaHCO₃-Lösung(1 χ 30ml) und Kochsalzlösung (1 χ 100ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an 60g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2% CH₃OH in CH)CI₂ als Elutionsmü'el erhielt man 1,00g (54%) des Titelalkohols. TLC: Kieselgel, 4% CH₃OH in CH₂CI₂, R, 0,30, Ce(SO₄)₂.

"C NMR (67,5MHz, CDCI₃) ö: 173,5,172,9,170,6,137,2,132,1,130,0-, 130,0,129,3,129,1,128,5,128,5, 79,0,78.9,62,7, 54,1, 55,9, 51,4,48,0,40,8,34,8,33,7,29,5,28,7,27,3, 22,7

C. [1S-[1a,2a(Z),3a(R*),4a]]-6-[3-[4-[([2-(4Chlorphenyl)-ethyl]-amlno]-carbonyl]-4,5-dihydro-2-oxazolyl]-7· oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexensSure-methyle*ter

Eine gerührte Lösung des Alkohols von Abschnitt B (890mg, 1,8OmMoI) und Diisopropylethylamin (0,94ml, 5,4OmMoI) in 30ml CH₂CI₂ wurde bei 0°C unter Argon mit Methansulfonylchlorid (0,14ml, 1,8OmMoI) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bsi Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Mesylat wurde in 30ml Aceton gelöst und mit 0,77 g K₂CO₃ vereinigt Dieses Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml

Aceton verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Acton (3 χ 50ml) gespült. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und an 60g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2% CH₁OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel Chromatographien. Man erhielt 480mg (54%) des Titel-Oxazolins. TLC: Kieselgel, 4% CH₃OH in CH₂CI₂, R, 0,42, Ce(SO₄I₂.

¹³C NMR (67,5MHz, CDCI₃) δ: 171,6,169,4,169,3,137,0,132,3,130,0,130,0,129,5,129,0,128,6,128,6,79,1,79,0,69,6,68,3, 51,5, 48,2,46,3,40,0,34,8,33,8,29,6,28,9,27,2,22,8

D. [I hexensSure-methylester

Eine qerülirte Lösung des Oxazoline von Abschnitt C (480mg, 1,01 mMol) in 20ml CH₂CI₂ wurde mit 480mg Ν1Ό2 versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach weitere 480mg NiO₂ zugesetzt wurden. Sodann wurde das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 480mg NiO₂ versetzt. Dann wurde das Gemisch weitere 15,5 Stunden gerührt und mit einer weiteren Portion von 480mg NiO₂ versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden gerührt und mit 100 ml Ethylacetat verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 20ml 3m NaHSU₃-Lösung und 30ml 1 m Natriumcitratlösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (2 χ 100ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (1 χ 50ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 45g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2% CH₃OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel Chromatographien. Man erhielt 200mg (42%) des Titelesters. TLC: Kieselgel, 4% CH₃OH in CH₂Ci₂, R₁0,60, Ce(SO₄I₂.

"C NMR (67,5 MHz, CDCI₃) 8:173,2,163,9,160,6,140,5,137,2,135,8,132,2,130,0,130,0,129,4,128,6,128,6,128,5,79,5,79,3,51,4, 49,6,46,6,40,1,35,2,33,7,29,7,28,9,27,8,22,7

E. [1S-[1c^a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[U2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]-hept-2-ylM· hexensiure

Eine gerührte Lösung des Esters von Abschnitt D (190mg, 0,4OmMoI) und 4ml Wasser in 30ml THF wurde mit 4ml 1 η LiOH-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten mit Argon besprengt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 1 η HCI-Lösung auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit NaCI gesättigt. Die THF-Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (4 χ 25ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an 20g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 4% CH₃OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel erhält man 106,7 mg (59%) der Titelsäure. TLC: Kieselgel, 6% CH₃OH in CH₂CI₂, R, 0,32, Ce(SO₄I₂.

"C NMR (67,5MHz, CDCI₃) ö: 176,9,175,4,164,0,160,9,140,9,137,2,130,1,130,1,129,4,128,6,128,6,79,6,79,5,49,6,46,6,40,2, 35,1,33,7,29,7,28,9,27,9,22,6

Beispiel 7 (1S-[*a,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-Chlorphenyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyc|o[2.2.1]-hept-2-yl]-4-hexensaure

A. [1,1-Dlmothylethoxy)-carbonyl]-N-(4-chlorphenyl)-L-serlnamld

Eine gerührte Lösung von 4-Chloranilin (2,00g, 15,7mMol), Boc-(L)-serin (3,22g, 15JmMoI), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (2,12g, 15,7 mMol) und Diisopropylethylamin (5,40 ml, 31.2 mMol) in 40 ml DMF wurde unter Argon mit Elhyl-3-(3-dimethylaminol-propylcarbodiimid-hydrochloridsalz (2,31 g, 15,7 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wurde das Gemisch mit 400ml Ethylacetat verdünnt und mit 1 η wäßriger HCI-Lösung (3 x 70 ml) und gesättigter NaHCOj-Lösung (2 χ 70ml) gewesenen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 80g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von jeweils 1 Liter 1:3 und 1:4-hexan-Diethylether als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhielt 1,02g (21 %) des Titelamids

TLC: Kieselgel, 4% CH₃OH in CH₂CI₂, R, 0,34, Ce(SO₄J₂.

B. [1S-(1a,2a(Z),3a(R*),4a]l-6-[3-(([2-((4-Chlorphenyl)-amlno]-1-(hydroxyme'.hyl)-2-oxoethylJ-em!no]-carbonyl]-7· oxablcyclo[2.2.1]hept-2-ylJ-4-hexens8ure-methylestor

Eine gerührte Lösung des Amids von Abschnitt A (1,02g, 3,24 mMol) in 12 ml trockenem CH₂CI₂ wurde bai O⁰C unter Argon mit 3ml TFA versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei O⁰C gerührt und mit 50ml Toluol verdünnt. Sodann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Eine gerührte Lösung dieses Amin-TFA-Salzes von 1 -Hydroxybenzotriazol-hydrat (0,50g, 3,73mMol) und 5ml Triethylamin in 20ml DMF wurde mit einer Lösung der Säure von Beispiel 1, Abschnitt D (1,00g, 3,73mMol) in 10ml DMF versetzt. Das Gemisch wurde mit i-P-DimethylaminopropylJ-S-ethylcarbodiimid-hydrochloridsalz versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wurde dasGemischmit400mlEthylacetat verdünnt undmkinHCI-Lösung (3 x 30ml),0,2nNaOH-Lösung(2 x 33ml) und Kochsalzlösung (1 χ 100ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an 80g Merck-Kioselgel 60 unter Verwendung von 2% CH₃OH in CH₁CI₂ als Elutionsmittel erhält man 380mg (22%) des Titelalkohols

TLC: Kieselgel, 4% CHjOH in CH₂CI₂, R₁0,31, Ce(SO₄J₂.

C. [iS-[1a,2c(Z),3a(R*),4a]]-6-[3-[4-[[(4-Chlorphenyl)-amino]-carbonyl]-4,5-dihydro-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2· yl]hept-2-yl]-4-hexeniägre-methyletter

Eine gerührte Lösung des Alkohols von Abschnitt B (370mg, 0,8OmMoI) und Diisopropylethylamin (0,42ml, 2,39mMol) in 5ml CHCI₃ wurde bei O'C unter Argon mit Methansulfonylchlorid (0,068ml, 0,38mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Mesylat wurde in 10ml Aceton gelöst und mit 0,70g K₂CO₃ vereinigt. Das Gemisch wurde 3 Stunden fast auf die Rückflußtemperatur erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt

und mit 10OmI Aceton verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton (3 χ 30ml) gespult. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und an 35g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2 % CH₂OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel Chromatographien. Man erhielt 210mg (59%) des Titel-Oxazolins.

TLC: Kieselgel, 4% CH₃OH in CH₂CI₂, R₁0,68, Ce(SO₄I₂.

¹¹C NMR (67,5MHz, CDCI₃) δ: 173,2,170,0,169,6,135,8,129,5,129,4,128,9,128,9,128,5,120,9,120,9,79,2,79,2,69,4,68,7,51,4, 48,3,46,4,33,7,29,6,28,8,27,2,22,8

D. [iS-[1a,2a(Z),3a,4a]]-6-[3*[4-[((4-Chlorphenyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1.]hept-2*yl]-4-hexensaure Eine gerührte Lösung des Oxazoline von Abschnitt C (200mg, 0,45mMol) in 3ml CH₂CI₂ wurde mit 200mg NiO₂ versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach weitere 200mg NiO₂ zugegeben wurden. Dann wurde'das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit weiteren 200 mg NiO₂ versetzt. Anschließend wurde das Gemisch weitere 1,5 Stunden gerührt und mit einer weiteren Portion von 200mg NiO₂ versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt und mit 100ml Ethylacetat verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 5ml 3m NaHSO₃-Lösung und 30ml 1 m Natriumcitratlösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (2 χ 100ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 15g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2% CH₃OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhielt 140mg (70%) des Titelesters

TLC: Kieselgel, 4% CH₃OH in CH₂CI₂, R₁0,76, Ce(SO₄I₂.

¹¹CNMR(O^SMHz₁CDCI₃)O: 173,2,164,2,158,4,141,4,136,0,135,9,129,5,129,3,128,9,128,9,128,4,121,1,121,1,79,6,79,4,51,4, 49,6,46,6,33.7,29,7,28,9,27,9,22.8

E. [1S-(1a,2a(Z),3a,4aJ]-6-[3-[4-Ii;(4-Chlorphenyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolvl]-7-oxablcyclo[2.2.1.]hept-2-Yl]-4-hexens4ure Eine gerührte Lösung des Esters von Abschnitt D (135mg, 0,03 mMol) und 3ml Wasser In 15ml THF wurde mit 3ml einer 1 η LiOH-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten mit Argon besprengt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch durch Zugabe von 1 η HCI-Lösung auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit NaCI gesättigt. Die THF-Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (4 χ 15ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie an 15g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 4% CH₃OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel durchgeführt. Man erhielt 79,2mg (61 %) der Titelsäure:

TLC: Kieselgel, 6% CH₃OH in CH₂CI₂, R₁0,36, Ce(SO₄I₂.

¹¹C NMR (67,5MHz, CDCI₃) 6:179,0,177.6,164,2,141,7,136,0,135,9,129,4,128,9,128,5,128,5,121,2,121,2,79,7,79,5,49,6,46,6, 33,6,32,3,29,7,28,9,27,9,22,6

Beispiel 8

[1S-(1a,2a(Z),3a.4a]]-6-[3-[4-a[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-ylH· hexenslure

A. [1S-(1a,2a(Z),3a,4a]]-e-(3-[4-(([4-(4-Chlorphonyl)-butyl]-amlno]-carbonylJ-2-oxazolyl]-7-oxablcycloI2.2.1J-hept-2-ylJ-4-hexensäure-methylester

0,21 g unreine Verbindung von Beispiel 2, Abschnitt G (00% rein - 0,11 g, 0,33mMol) wurden in etwa 4ml Toluol gerührt und mit 0,1 ml (1,14 mMol) Oxalylchlorid versetzt. Ein Tropfen Dimethylformamid wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktion dünnschichtchromatographisch vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus 2ml Toluol eingeengt. Man erhielt ein orangefarbenes öl, nämlich (1 S-(1a,2a(Z),3a,4a|l-6-(4-(Chlorcarbonyl)-2-oxazolyl)-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl|-4-hexensäuremethylester. Dieses öl wurde mit 3ml CHCI₃ und anschließend mit 0,11 ml (0,08g, 0,78mMol) Triethylamin und 0,13g (0,71 mMol) 4-(4-Chlorphenyl)-butylamin versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phaso zweimal mit 20ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 0,43g eines orangefarbenen Öls. Dieses Öl wurde der Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, Gradient von 0% bis 100% Ethylacetat in Hexan) unterworfen. Man erhielt 0,26g unreinen Titei-Methylester (50% rein = 0,13g) als Öl. Das P odukt fiel in einer Ausbeute von 78% an.

"C NMR (67,8MHz, CDCI₃) δ: 172,8,163,6,160,3,140,2,14ί/,2,135,7,131,0,129,4,129,1,12P..2,128,0,79,2,79,1,51,1,49,4,46,3, 38,4,34,4,33,5, 29,4,28,6,28,1,27,6,22,5

B. [1S-[1a,2a(Z),3a,4a]]-6-(3-[4-[([[4-(4-Chlorphenyl)-butyt]-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]-hept-2-ylH· hexensiure

0,26g unreiner Ester von Abschnitt A (50% rein = 0,13g, 0,26mMol) wurdon in etwa 30ml 1 η NaOH und 2ml THF 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung von THF eingedampft und mit konzentrierter HCI auf den pH-Wert 2 angesäuert. Ethylacetat wurde zugegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit etwa 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter NaCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 0,2 g eines klaren Öls. Dieses Öl wurde der Flash-Chromatographie (Siliciumdioxid, 0,50% CH₃OH, 0,25% CH₃CO₂H, 99,25% Ethylacetat) unterworfen. Man erhielt 0,10g reines Produkt. Das Produkt fiel in einer Ausbeute 79% an.

¹¹C NMR (67,8MHz, COCI₃) δ: 178,4,164,4,161,4,141,0,140,4,135,6,131,3,129,6,129,3,128,5,128,3,79,5,79,4 49,6,46,5,38,8,34,6,33,6,29,6,28,9,28,4,27,8, 22,5

Beispiel 9 [1S-[1a^a(ZUa_>4a]]-e-[3-[4-[((4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-carbonyl]-2-thlazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]-hept-2-yt]-4-hexenflure

A. [Iyypyy Eine Lösung der Säure von Beispiel 1, Abschnitt D (2,45g, 9,13mMol) in trockenem Benzol (100ml) wurde innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit Oxalylchlorid (0,96ml, 11 mMol) versetzt. Nach 5stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, in trockenem THF (10ml gelöst und innerhalb von 5 Minuten bei O⁰C tropfenweise zu einer Lösung von konzentriertem Ammoniumhydroxid (3 ml) in THF (100 ml) gegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der festes Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (150ml) und 0,25m K]CO₃ (25ml) ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (25ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na]SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (2,2g) wurde in siedendem Ether (100ml) suspendiert. Ethylacetat (ca. 10ml) wurden zur Erzielung einer Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad auf 50ml eingeengt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Impfkristallen versehen und über Nacht gekühlt. Das reine Titelamid (1,19g, 49%) wurde durch Filtration erhalten. Weiteres Titelamid (145mg) wurde durch Einengen der Mutterlaugen auf 15ml und Kristallisation erhalten.

Eine Lösung des Amids von Abschnitt A (267 mg, 0,999 mMol) in trockenem Toluol (10 ml) wurde bei 6O⁰C mit Lawesson-Reagens (222mg, 0,55mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 6O⁰C gerührt, mit Diethylether (50ml) verdünnt und mit halbgesättigter NaHCOj-Lösung (2 χ 5ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und untor vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine kurze Kieselgel-Säule unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexane gegeben. Man erhielt einen gelben Feststoff (249mg, 88%).

Eine Lösung von Thioamid von Abschnitt B (400mg, 1,41 mMol) und von pulverisiertem, wasserfreiem K]CO₃ (390mg, 2,82mMol) in trockenem DMF (10ml) wurde in mehreren Portionen mit Brombrenztraubensäure (mit einem Gehalt an 0,4MoI Wasser/Mol Bromsäure, 295mg, 1,69mMol) versetzt. Man ließ die Reaktion 30 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen. Anschließend wurden weitere 29,5 mg Brombrenztreubensäure zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde das Lösungsmittel unterhalb von 30⁰C unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (10ml) suspendiert/gelöst. Triethylamin (0,59ml, 4,2mMol) wurde zugesetzt, wonach sich die tropfenweise Zugabe von Methansulfonylchlorid (0,33ml, 4,2mMol) anschloß. Nach Sminütlgem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether (40ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit 0,5m K₂CO₃ (9 χ 10ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 6η HCI auf den pH-Wert 1,5 gebracht und mit Diethylether (β χ 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Die als Produkt gebildete Säure fiel in einer Ausbeute von 212mg (43%) an.

D. [1S-[1a,2a(Z)₍3a^a]]-e-[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-carbonyl]-2-thlazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4· hexeniiure-methylester

Eine Lösung der Säure von Abschnitt C (42,0mg, 0,12OmMoI) in trockenem DMF (1 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (20,3mg, 0,125mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt. Eine Lösung von (Cyclohexylbutyl)-aminhydrochlcrid (23,4mg, 0,131 mMol) und Triethylamin (0,020ml, 0,14mMol) in trockenem DMF (0,6ml) wurde sodann zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und zur Entfernung von dMF oingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether (20ml) und 0,5 η HCI (5ml) aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet (NH₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Amid (46,8mg, 81 %) wurde Chromatographien (Siliciumdioxid, 50% Ethylacetat/Hexane). Man erhielt 37,1 mg (64%) des Titelesters als farbloses öl.

E. [iS-[1a,2a(Z),3a,4a)]-e[3-[4[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]carbonylJ-2-thl8iolylJ-7-oxablcyclo[2.2.1)hept-2-ylM-hexensiure Eine Lösung des Amids von Abschnitt D in Methanol (1 ml) wurde mit 2n KOH (0,3ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt. Ein weiterer Anteil von 0,3 ml KOH wurde zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung von Methanol eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (1 ml) gelöst und mit 1 η HCI versetzt, um den pH-Wert auf 2 einzustellen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 χ 5ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Öl, 34,7 mg, 96%).

Beispiel 10

[1S-tia,2a(Z),3a,4a]]-8-[3-(5-a(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-cirbonylMH-lmldazol-2-yl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexensäure-methylester

A. 2-(((1,1-Dlmethylethoxy)-carbonyl)-amlno)'3-(((phonylmi thoxy)-carbonyl)-amlno)-propantiure

N-a-Boc-Asparagin (18,Og₁7?,5mMol) wurde zu einer Lösung von Bis-(trifluoracetoxy)-jodosylbenzol (50,0g, 116,3 mMol) in 1/1 DMF/H₂O (620ml) gegeben Nach 15 Minuten wurde Pyridin (12,6ml, 155,1 mMol) zugesetzt. Die dunkelgelbe Lösung wurde über Nacht (16 Stunden) gerührt. Die nunmehr blaßgelbe Lösung wurde unterhalb von 4O⁰C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (600ml) verdünnt, mit Diethylether (β χ 400ml) gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Wasser (100ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 0,5m Na₂CO₃ versetzt, um den pH-Wert auf etwa 8 einzustellen. Anschließend wurde THF (100ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter heftigem Rührer; tropfenweise mit Benzylchlorformiat (C8Z-CI) (80% rein, bdslimmt durch NMR-Integration; 19,8g (93,OmMoI) gelöst in THF (50ml), versetzt. Weitere Na₂COj-Lösung wurde nach Bedarf zugesetzt, um einen basischen pH-Wert (mit pH-Meßstreifen mit dem pH-Bereich 5 bis 10 beurteilt) aufrechtzuerhalten. 1 Stunde nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung von THF eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether (3 x 200ml) extrahiert. Die wäßrige

Phase wurde mit konzentrierter HjSO₄ auf den pH-Wert 2 gebracht. Das Gemisch wurde mit Diethylether (4 χ 200ml) extrahiert. Die letztgenannten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Chromatographie

(80% Ethylacetat/Hexane mit einem Gehalt an 1 % Essigsäure) erhielt man 4,23g (16%) eines leicht verunreinigten

Titelprodukts. R, (Siliciumdioxid, Ethylacetat + 0,5% Essigsäure) 0,27.

B. Z-ITrlmethyltllyO-ethyl^-Kfi.i-dlmethylethoxyl-carbonylJ-am'lno-S-tdphenylmethoxyl-carbonylJ-amlnoJ-propanoat Eine O'C-Lösung der Säure von Abschnitt A (3,96g, 11,7mMol) in trockenem THF (50ml) wurde mit U'-Carbonyldiimidazol (2,08g, 12,9mMol) versetzt. Nach 1 Stunde wurde 2-(Trimethylsilyl)-ethanol (3,4ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 1 Stunde auf 70⁰C erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und chromatographiert (Flash-Chromatographie, Siliciumdioxid, 50mm Durchmesser, 25% Ethylacetat/Hexane). Man erhielt 3,08g (60%) des Titelestersin Form eines durchsichtigen Öls: R₍ (Siliciumdioxid, 25% Ethylacetat/Hexane) 0,32.

C. 3-Amlno-2-[[(1,1-dl'nethylethoxy)-carbonyl]-amlno]-propansäure-2-(trlmethylsllyl)-ethylaster

Eine Lösung des Z-Ar/iins von Abschnitt B (2,89g, 6,6OmMoI) in 2-Propanol/Wasser (65ml/6ml) wurde mit Ammoniumformiat (2,08g, 33,OmMoI) und anschließend mit einer Aufschlämmung von Pd/C (10%, 0,5g) in 2-Propanol (4 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch durch Celite" filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 70ml Ethylacetat und 30ml gesättigtem NaCI mit einem Gehalt an 8 ml 5 η NaOH aufgenommen. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Ethylacetat (2 χ 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Öls (1,85g, 92%): R, (Siliciumdioxid, 10% Methanol/Chloroform) 0,75.

D. [1S-[1a^a(Z),3a,4a]]-e-[4-[[[2-[[(1_>1-Dimethylethoxy)-carbonyl]-amlno]-3-oxo-3-[2-(trlmethylsllyl)-ethoxy]-propyl]-amlno]-thloxomethyll^-oxablcycloU^.IJhept^-ylM-hexensäure-methylester

WSC (1,18g, 6,16mMol) wurde zu einer Lösung von |1S-[1a,2a(Z),3a,4al|-6-|3-(Carboxy)-7-oxabicyclo[2.2.1|hept-2-yll-4-hexensäure-methylester (1,65g, 6,15mMol), Verbindung von Abschnitt C (1,85g, 6,08mMol) und HOBT (831 mg, 6,1BmMoI) in Methylenchlorid (60ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt, mit Methylenchlorid (300ml) verdünnt, extrahiert (1 χ 5OmMnHCI; 1 χ 50ml gesättigtes NaHCO₁; 1 χ 50ml Wasser), getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Chromatographie (Flash-Chromatographie, Siliciumdioxid, 60mm Durchmesser, 40% Ethylacetat/ Hexene, 2 Liter; 60% Ethylacetat, 1 Liter) erhielt man ein Öl: 2,11 g (63%): R, (Siliciumdioxid, 10% Methanol/Chloroform) 0,67. Das vorstehende Amid (1,94g, 3,5OmMoI) wurde bei 65⁰C in Benzol (40ml) 1,5 Stunden mit Lawesson-Reagens (850mg, 2,1OmMoI) gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Diethylether (25OmI) verdünnt. Das Gemisch wurde gewaschen (2 χ 50 ml 0,5 η Na₂COj), getrocknet (Na₂SO₄) unter vermindertem Druck eingedampft und Chromatographiert (Flash-Chromatographie, Siliciumdioxid, 50mm Durchmesser, 25% Ethylacetat/Hexane). Man erhielt 1,61 g (80%) der Titelverbindung in Form eines Öls: R₍ (Siliciumdioxid, 25% Ethylacetat/Hexane) 0,14.

E. [IS-Ha^alZKSa^aJl-e-O-d-KI.I-Dlmethylethoxyl-carbonylKS-dihydro-S-tU-drimethylillyD-ethoxyl-carbonyl-IH-Imldazol^-yll^-oxablcycloU^.ilhept^-yll^-hexenslure-methylester

Tetrachlorkohlenstoff (3,00ml, 31,2mMol) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Abschnitt D (1,61 g, 2,82mMol), Triphenylphosphin (2,22g, 8,46mMol) und Triethylamin (1,18ml, 8,46mMol) in trockenem Acetonitril (28ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether (125ml), gesättigtem NaCI (125 ml) und Wasser (5 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (125ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde nacheinander mit Diethylether (20ml, 10ml und 7ml) verrieben und jeweils aufgenommen, und das Filtrat wurde für den nächsten Zyklus eingedampft. Durch Chromatographie (Flash-Chromatographie, Siliciumdioxid, 50mm Durchmesser, 50% Ethylacetat/Hexane) erhielt man 1,09g (72%) der Titelverbindung in Form eines Öls: R₍ (Siliciumdioxid, 50% Ethylacetat/Hexane) 0,29.

F. [1S-[1a,2a(Z),3a,4a]]-e-[3-(5-Carboxy-4,5-dihydro-1Himidazol-2-yl)-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexenslure· methylester-monohydrochloriii

Eine Lösung der Verbindung von Abschnitt E (1,09g, 2,03mMol) in Methylenchlorid (2ml) wurde mit Trifluoressigsäure (4ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Toluol (40ml) verdünnt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (60ml) aufgenommen und mit gesättigtem NaHCO₃ (2 χ 5ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt [1S-|1a,2a(Z),3a,4a|)-6-[3-(5-Carboxy-4,5-dihydro-iH-imidazol-2-yl)-7-oxabicyclo(2.2.1|hept-2-yll-4-hexensäuremethylester (261 mg, 27 %). Die wäßrige Phase wurde auf den pH-Wert 2 gebracht und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Extraktion des Feststoffs mit Chloroform (2 x 15ml) und anschließendes Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man die Titelverbindung (553mg, 73%).

Q. (1S-[1a,2Q(Z),3a,4a)]e-[3[5[((4-Cyclohexylbutyl)amlnoJearbonyl]-1H-inildazol-2-ylJ-7-oxablcyclo[2.2.1]-hept-2-yl)-4-

hexensluro-methylester

Ein Gemisch aus der Säure von Abschnitt F (516mg, 1,38mMol), (4-Cyclohexylbutyl)-amin-hv'drochlorid (345 mg, 1,8OmMoI), WSC (345mg, 1,8OmMoI), HOBT (243mg, 1,8OmMoI) und Triethylamin (0,50ml, 3,OmMoI) in Methylenchlorid (15ml) wurde 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (50ml) verdünnt und gewaschen (2 χ 10ml gesättigtes NaHCO]), gotrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein gelbstichiges Öl, nämlich (1S- |1a,2a(Z),3o,4aj)-6-[3-|5-|((4-Cyclohexylbutyl)-aminol-carbonyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-7-oxabicyclo-(2.2.1|hept-2-yl)-4-hexensäure-methylester. Dieses Öl wurde in Chloroform (20ml) gelöst. Aktives MnO₂ (Aldrich, 1,0g) wurde zugesetzt. (Jas Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden gerührt. Eine weitere 0,5-g-Portion von MnO₂ wurde zugesetzt, und der Rührvorgang wurde 3 Tage fortgesetzt. Weiteres MnO₂ (0,5g) wurde zugep,eben. Nach 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch CeIUe"

filtriert. Die Filterschicht wurde portionsweise mit Chloroform gespült. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Chromatographie (Flash-Chromatographie, Siliciumdioxid, 25mm Durchmesser, 2% Methanol/ Chloroform) erhielt man 235 mg (36%) der Titel-Esterverbindung in Form eines Öls.

Beispiel 11

[1S-[1a^a(Z)4a,4a]]-e-[3-[4-[[(4-CyclöhexvlbutYl)-amlno]-<:arbonyl]-1H-lmldezol-2-yl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-vlH-hexensäure

Eine Lösung des Esters von Beispiel 10 in Methanol (8ml) wurde mit 2n KOH (4ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde

4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (25 ml) aufgenommen und mit 1 η HCI auf den pH-Wert 2 gebracht. Nach Schütteln wurde die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (25ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (1OmI) aufgenommen und 30 Sekunden mit etherischer HCI (4ml) verwirbelt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Verreiben mit 10ml

Ethylacetat (Siedepunkt bis Raumtemperatur) erhielt man einen weißen Feststoff, der durch Filtration gewonnen, mit Ethylacetnv

(5ml) gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt die TitelsSure als weißen Fest, iff: 126,4 mg (52%); F. 168⁰C bis 173°C.

¹H NMR (Tetradeuteromethanol/Deuterochloroform, 270MHz): δ

8,05 (s, 1 H), 5,23-5,36 (m, 2 H), 4,73 (s, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 3,74 (d. J = 8 Hz, 1 H), 3,34-3,37 (m, 2 H), 0,84-2,44 (m, 28 H); ¹³C NMR (vollständige Entkopplung, 67,8MHz, Tetradeuteromethanol/Deuterochloroform): δ 175,4,157,09,147,8,130,1,127,3, 120,7,80,0,79,9,44,9,39,8,37,4,36,9,33,5,33,1.29,1,28,7,28,1,26,5,26,2,24,1,22,6.

IR (KBr): 3427 (m), 3232 (m), 3009 (m), 2923 (s), 2851 (m), 1730 (m), 1718 (m), 1651 (m), 1566 (m), 1448 (w), 1334 (w), 1189 (w) LMRS (Cl, NH, DEP 50, pos. lonenspektrum) m/z (/al. int.) 458 (2), 184 (7), 173 (14), 172 (6), 169 (9), 168 (13), 167 (5), 157 (10), 156

(100), 155 (25), 154 (35), 152 (6).

Analyse für CJeH₄₀CIN₃O₄ · 0,25H₂O:

C H Cl N

bee: 63,63 8,19 7,11 8,43

gef.: 62,76 8,30 6,82 8,37

Beispiel 12

[1S·{1α,2α(Z),3α,4α)]·N·(4-Cyclohβxylbutyl)-2·[2·(5·(1H·tetrazol·5·yl)·2-pentβπyl]·7·oxablcyclo(2.2.1)·hβpt-3 yll·4· oxazolcarboxamld

A. (1S-[1a,2a(Z),3a,4a))-2-[5-(1H-Tetrazol-5-yl)-2-pentenyl]-7-oxablcyclo(2.2.1]-heptan-3-methanol

Eine O°C-Aufschlämmung von 1,OmMoI [4aR-(4aa,5ß,8ß,8aa)|-Octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-c!, hergestellt gemäß US-PS 4143 054, und 1,4 mMol 3-{Tetrazol-5-yl)-propyltriphenylphosphoniumbromid in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer 1,8m Lösung von KO-tert.-Amylat in Toluol (2,SmMoI) gegeben. Man ließ das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Sodann wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Essigsäure gestoppt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines ^CHjOH/CHjCli-Gemisches als Elutionsmittel gereinigt.

B. [1S·(1α,2α(Z),3α,4α))-2·(5·(1·Methoxymethyl·1H·tθtrazol·5·yl)-2·pβntenylJ·7·oxablcyclo[2.2.1]hβptan·3·methanol Eine Lösung von 1,OmMoI des Titel-Tetrazols A in THF wurde auf O'C gekühlt und mit 1,OmMoI Triethylamin und 1,OmMoI Bromme :hyl-rnethyl-ether behandelt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann zwischen gesattigtt m wäßrigem NaHCOj und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die Ethylacetatphase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt das Titol-Tetrezol B.

C. [1S-[1a^Q(Z),3o,4a]]-N-(4-Cyclohexylbutyl)-2-[2-[5-(1-methoxymethyMH-tetrazol-5-yl)-2-pentenyl]-7· oxablcyelo[2.2.1]hept-3-yl)-4-oxazolcarboxamld

Man verfuhr wie in Beispiel 1 mit der Abänderung, daß das Tetrazol von Beispiel 12, Abschnitt B anstelle des Esters von Beispiel 1, Abschnitt C, verwendet wurde. Man erhielt die Titelvorbindung.

j D. (1S·[1α,2Q(Z),3α,4QJ]·N·(4·Cyclohexylbuty!) 2·[2·[5·(1H·tetrazol·5·yl)·2·pentftnylJ·7·oxablcyclo[2.2.1]hept·3·ylJ·4-

oxazolcarboxamid

Eine Lösung von 1,OmMoI des Titel-Tetrazols C in CH)OH (26ml) wurde mit 1 Tropfen konzentrierter HCI-Lösung versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Beim Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Phasenumkehr-HPLC unter Verwendung von CHjCN/0,02% wäßrigem H₃PO₄-Gomisch als mobiler Phase gereinigt. Man erhielt das Titel-Tetrazoh

Beispiele für weitere erfindungsgomäße Verbindungen, die gemäß den in der Beschreibung und den Ausführungsbeispielen erläuterten Verfahren hergestellt werden können, »ind nachstehend (ohne Beschränkung hierauf) aufgeführt:

(CH₂)_m-CH=CH-

Beispiel Nr.

<^CH2>B JL

2 . O

^C6^H13

CO₂H

14

C₂H₅

CO₂H

15	3	1	NH	Λ!1	X-C₃H₇	CONHSO₂CH₃
16	1	2	S -I	I	Cl H CH₂-	5-Tetrazoly
17	2	3	O	^2>2-(0)-	^C6^H5	CO₂H
18	1	2	NH	^C6^H5	CH₂C₆H₅	ΟΟΝΗΟ,Η,- D O
19	1	2	O	-CH₂C₆H₅	H	CONHSO-C^H₁.
X-C₃H₇

20

CONHSO₂CH₂C₆H₅

ω οι co

Beispiel Nr.	(CH₂)_m	1	(CH₂)_n	2	X	R¹	R²	CH₃	R	*
	m	R				'· j	CONHCH₂C₆H₅
21	1	2	NH	-(CH₂J₃O	H	CO₂CH₃
22	2	2	O	"D	CH₂C₆H₅	CO₂Li
23	1	2	S	C₂H₅	H	CO₂C₂H₅
24	1	3	NH		^C2^H5	CO₂H
25	1	2	O	-(CH₂J₂C₆H₅	CH₃	CH₂-5-7"etrazol:
26	1	3	O	H-C₃H₇	CH₂C₆H₅	CO₂H
27	1	2	NH	H-C₅H₁₁	H	CONHCH₃-
• 28	2	3	O	-(D	CONH₂
29	O	_K "(CH₂

CO UI CO

Beispiel 30

[1S-{1a,2a(Z),3a_/4al]-e-[3-[4-[[(6-Cvclohexylhexyl)-amlno]-carbonvl)-2-oxBzolvlJ-7-oxablcvclo[2.2.1]-hept-2-yll-4-hexens8uremethylester

A. Benzolpentanol-methansulfonatester

Eine gerührte Lösung von 5-Phenyl-1-pentanol (5,0g, 30,4mMol) in 20ml Methylenchlorid wurde bei - 70"C unter Argon zuerst mit (CjH₆IjN (4,0g, 39,5mMol) und sodann tropfenweise mit Mothansulfonylchlorid (2,83ml, 4,18g, 36,SmMoI) versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (50ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde weitere zweimal mit CH₂CI₂ (25ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSOi getrocknet und eingedampft. Man erhielt 7,30g (100%) der Titelverbindung in Form eines gelben Öls. R₁0,9 in 50% Hexan-Ethylacetat (UV, Ce(SO₄I₂)

¹³C NMR (CDCIj): δ 141,9,128,2,125,6,69,9,37,1,35,5,30,6,28,8,24,8.

B. Benzolhexannltrll

Eine gerührte Lösung der Verbindung von Abschnitt A (7,30g, 30,1 mMoi) in 70ml C₂H₆OH wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von KCN (9,81 g, 150,OmMoI) in 29ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden gerührt und sodann dreimal mit 50ml CHCI₃ extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser und sodann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein gelbes Öl mit einem Gehalt an der Titelverbindung und an restlicher Verbindung von Abschnitt A. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromatographie (95:5 Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 2,16g (41 %) des gewünschten Titelprodukts als Öl. "C NMR (CDCIj): δ 141,8,128,0,125,5,119,5,35,4,30,5,27,9,24,9,16,7.

C. Cvclohexanhexanamln

Eine gerührte Lösung der Verbindung von Abschnitt 8 (2,16g) (12,4 mMol) in 100ml CH₃COOH wurde mit PtO₂ (0,60g) versetzt. Das Gemisch wurde bei 1 Atmosphäre bei Raumtemperatur unter einem Hj-Ballon gerührt. Nach 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch eine Ceiite-Schicht filtriert, und die Schicht wurde zweimal mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Bildung eines halbfesten Produkts eingedampft. Dieses Produkt wurde in Hexan gerührt. Nach Filtration erhielt man da3 Titelprodukt in Form eines weißen, flockigen Feststoffs (2,00g, 95%).

D. [1S-[1a,2a(Z),3a,4a]]e-[3-[4-[[(6-Cyclohexylhexyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-]-4· hexensiure-methylester

Eine Probe von 1,61 g der Oxezoliäure von Beispiel 2, Abschnitt G (4,8mMol) wurde durch zweimalige azeotrope Behandlung mit trockenem DMF und Toluol (Hochvakuum) getrocknet. Dieses Material, (das restliches DMF enthielt) wurde in 30ml Toluol gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur unter Argon mit 2,9g Oxalylchlorid (23 mMol) versetzt. Es entwickelte sich ein Gas. Am Boden des Reaktionsgemisches entstand ein dunkles öl. (Bei dem Öi handelte es sich um das Reaktionsprodukt von DMF mit Oxalylchlorid). Nach 5 Minuten wurden weitere 2,9g Oxalylchlorid zugesetzt. Dieses Gemisch wurde über Nacht gerührt. TLC ergab eine einwandfreie Umsetzung zum Säurechlorid. Der Überstand wurde abpipettiert und in einen mit Argon gefüllten Kolben übertragen. Das öl wurde zweimal mit weiterem Toluol gerührt, und der Überstand wurde übertragen. Die vereinigten Überstände wurden mit CHCI₃ eingedampft. Man erhielt 1,54 g (Ausbeute 91 %) des Säurechlorids, nämlich (1 S-[Ia, 2a(Z), 3a, 4a)|-6-[3-(4-(Chlorcarbonyl)-2-oxazolyl)-7-oxabicyclü(2.2.11hept-2-yl|-4-hexensäure-methylester.

Eine Lösung des Amins von Abschnitt C (0,55g) (3,OmMoI) in 5ml Chloroform wurde bei O⁰C mit Triethylamin (0,3g, 3,OmMoI) und dem vorstehenden Säurechlorid (0,53g, 1,5mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Chloroform und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Durch Flash-Chromatographie (Gradient von 0% bis 75% EtOAc in Hexan) erhielt man 0,49g Produkt als klares Öl in einer Ausbeute von 65%. R₁0,5 in 1:1 Hexan-Ethylacetat (UV, Ce(SO₄I₂).

"C NMR (67,8MHz, CDCI₃): δ 172,8,163,5,160,1,140,1,135,8,129,1,128,2,79,2, 79,0, 51,0,49,4,46,3,38,7,37,2, 37,0, 33,4, 33,0, 29,4,29,2,28,6,27,5,26,6,26,3,26,1,22,5.

Beispiel 31

[1S-(Ia, 2a(Z), 3a, 4a]]-6-[3-[4-[[6-Cyclohexylhexyl)-amlno)-carbonyl]-2-oxazolyl)-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexensäure

Eine Lösung des Esters von Beispiel 30 (0,49g, 0,97 mMol) in 8ml 1 η NaOH und 8 ml THF wurden 18 Stunden gerührt, sodann zur Entfernung von THF unter vermindertem Druck eingedampft und mit 1 η HCI auf den pH-Wert 1,5 angesäuert. Ethylace'.at wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit 20ml EthylacetGt extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO« getrocknet und

unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen weißen Feststoff. Dieser Feststoff wurde aus Hexan und Chloroform kristallisiert. Man erhielt 0,40g (84%) reines Produkt aus weißen Feststoff.

R,0,36 in 0,1 % CH₃COOH in (4% Methanol in Ethylacotat). Sichtbarmachung durch UV: Ce(SO₄I₂ · IaI₀ ⁰O = 30,2, c 0,58g/100ml

CH₃OH, F. 82 bis 83⁰C.

Beispiel 32

(1S-[1a,2a(Z),3ß, 4a]]-e-[3-[4-[[(6-Cyclohexylhexyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexensäure· methylester

Eine gerührte Lösung von 0,49g (1,4OmMoI) des in Beispel 2, Abschnitt I hergestellten Säurechlorids und einer unbekannten Menge an Vilsmeier-Salz in 10ml Chloroform wurde mit 0,28g (2,8OmMoI) Triethylamin und 0,38g (2,1 mMol) des gemäß Beispiel 30, Abschnitt C hergestellten 6-Cyclohexylhoxylamins versetzt. Das Gemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur

gerührt und sodann mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 20ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über

MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Durch Flash-Chromatographie (Gradient von 0% bis 100% Ethylacetat-Hexan) erhielt man

0,17g des Titelprodukts als klares Öl in 25% Ausbeute. R₍ = 0,46 in 1:1 Ethylacetat:Hexan.

Eine Lösung von 0,17 g (0,33mMol) des Esters von Beispiel 32 In 5ml 1 η NaOH und 2 ml Tetrahydrofuran wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann unter vermindertem Druck zur Entfernung von THF eingedampft und mit konzentrierter HCI auf den pH-Wert 1,5 angesäuert. Ethylacetat wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurdezweimal mit 20ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein Me as Öl. Dieses Öl wurde in 1:1 EtOAc-hexan mit 0,25% CH₃COOH chromatographiert. Man erhielt 0,13g (78%) des Titelprodukts als Öl (mit einem Gehalt an 2,5% des cis-lsomeren der Verbindung von Beispiel 31 A). R₁ = 0,36 in 4% CH₃OH, 0,1 % CH₃COOH. 95,5% EtOAc (UV, Ce(SO₄I₂). (alD° =,+55° in CH₃OH bei c = 0,50g/100ml.

Beispiel 34

Eine gerührte Lösung von 0,18g (0,50 mMol) des Beispiel 2, Abschnitt I hergestellten Säurechlorids in 3 ml Chloroform wurde t ei 0°C unter Argon mit 0,10g (1,OmMoI) Triethylamin und 0,07g (1,OmMoI) Pyrrolidin versetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 10 Stunden gerührt und sodann mit Ethylacetat und Was*er verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 20ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Durch Flesh-Chromatographie (Gradient von 50% bis 100% Ethylacetat in Hexan, anschließend 2% Methanol in Ethylacetat) erhielt man 0,13g des Titelprodukts als klares Öl in einer Ausbeute von 68%. R, = 0,6 in 9:1 Ethylacetat-Methanol (UV, Ce(SO₄)₂).

¹¹C NMR (67,8MHz, CDCI,): δ 172,9,162,9 160,0,141,9,136,9,129,0.128,5,79,2,78,9,51,1,49,4,47,9,46,5,46,4,33,5,29,5,28,7, 27.6,26,1,23,4,22,5.

Beispiel 35

[1α,2α(Z),3α,4α]·6-[3-[4·(1·Pyrrolldlnylcβrbonyl)·2·üxazolyll·7oxablcyclo[2.2.1]hept·2-yl^4·hexens8urβ

Eine Lösung von 0,13g (0,33 mMol) der Verbindung von Beispiel 34 in 10ml 1 η NaOH und 2ml Tetrahydrofuran wurde

10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann zur Entfernung von THF unter vermindertem Druck eingedampft und mit 1 η

HCI auf den pH-Wert 1,5 angesäuert. Ethylacetat wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit 20ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung

gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein klares Öl. Dieses Öl wurde

Chromatographien (EtOAc, anschließend 1 % CH₁OH, 0,25% CH₃COOH, 98,75% EtOAc. Man erhielt 0,12g (92%) reines Produkt

als öl. Ri = 0,2 in 1 % CH₃OH, 0,5% CH₃COOH, 98,5% EtOAc. |a)₀° = +35,7" in CH₃OH bei c = 2.4Og/10Oml.

Beispiel 36

(1α·[1α,2α(2),3β, 4a]]-6-(3-[4-[(Propylamlno)-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2<yl]-4-hexensaure-methylester

Eine Lösung von Propylamin (0,22g, 3,7 mMol) in 5ml Chloroform wurde bei O⁰C unter Argon mit 0,162g (0,46mMol) desgemäß Beispiel 2, Abschnitt I hergestellten Säurechlorids versetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 14 Stunden

gerührt und sodann mit Chloroform und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 20ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über

MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Durch Flash-Chromatographie (Gradient von 0% bis 75% EtOAc in Hexan) erhielt man

0,15g des Titelprodukts als klares Öl in einer Ausbeute von 85%. R, 0,29 in 4% Methanol und Ethylacetat (UV, Ce(SO₄Ij).

¹¹C NMR (CDCI₃): δ 173,0,163,7,160,4,140,2,136,0,129,2,128,4, 79,3,79,2,51,2,49,5,46.5,40,5, 33,6, 29,6, 28,7, 27,7,22,7, 22,6,

Beispiel 37

[1S-[Ia, 2a(Z), 3a, 4a]]-6-[3-[4-[(Propylamlno)*carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo(2.2.1]-hept-2-yl]'4-hexens&ure

Eine Lösung von 0,15g (0,39mMol) des Esters von Beispiel 36 in 8ml 1 η NaOH und 8ml THF wurde 18 Stunden gerührt, sodann

zur Entfernung von Ti !Γ unter vermindertem Druck eingedampft und mit 1 η HCI auf den pH-Wert 1,5 angesäuert.

Ethylacetat wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit 20ml Ethylacetat extrahiert. Dir organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und

unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein klares Öl. Dieses Öl wurde auf Hexan und Chloroform kristallisiert. Man erhielt 0,14g C.00%) rones Piodukt als weißen Feststoff. R₍ 0,41 in 0,1 % CH₃COOH, 4% Methanol, 95,9% Ethylacetat (UV,

Ce(SO₄),). F. 117-118⁰C, JoI₀' = +42,12° bei c - 4,7g/100ml CH₃OH. Beispiel 38

[1S-(1a,2a(Z), 3a, 4a]]-6-[3-[4-[[(4-Butylphenyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexensaure· methylester

Eine Lösung von 0,189g (1,27mMol) 4-Butylanilan in 5ml Chloroform wurde bei O⁰C unter Argon mit 0,17g (0,48mMol) des

gemäß Beispiel 2, Abschnitt I hergestellten Säurechlorids und mit 0,145g (1,44 mMol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 14 Stunden gerührt und sodann mit Chloroform und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 20ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Durch Flash-Chromatographie (Gradient von 0% bis 75% EtOAc in Hexan) erhielt man 0,16g des Titelprodukts als klares öl in einer Ausbeute von 69%. R₍ 0,87 in 4% Methanol in

Ethylacetat (UV, Ce(SO₄I₂).

"C NMR (CDCI₃): δ 173.1,163,9,158,2,141,1,139,0,136,2,129,4,128,7,128,4,119,7,79,4,79,3,51,3,49,6,46,6,34,9.. 33,6,33,5, 29,7,28,8,27.8,22,7,22,1,13,8.

Beispiel 39

[1S-(Ia, 2α(Ζ), 3α, 4a]]-e-[3-[4-[[(4-Butvlphenyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]-hept-2-vl]-4-hexensiure Eine Lösung von 0,16g (0,34mMol) des Esters von Beispiel 38 in 8ml 1 η NaOH und 8ml THF wurde 18 Stunden gerührt und sodann unter vermindertem Druck zur Entfernung von THF eingedampft und mit 1 η HCI auf den pH-Wert 1,5 angesäuert. Ethylacetat wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit 20ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein klares Öl. Dieses Öl wurde aus Hexan und Chloroform kristallisiert. Man erhielt 0,13g (87%) des reinen Produkte als gelben Feststoff. R, 0,47 in 0,1 % CH₃COOH, 4% Methanol, 95,9% Ethylacetat (UV, Ce(SO₄J₂). F. 113--114"C[OIo⁰ = +6,44,0,5SgZIOOmICH₃OH.

Beispiel 40

[IS-[Ia, 2a(Z), 3a, 4a]]-6-[3-[4-[(2,3-Dihydro-1H-lndol-1-yl]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll-4-hexensaure· methylester

Eine Lösung von 0,18g (1,5OmMoI) Indolin in 5ml Chloroform wurde mit 0,18g (1,8mMol) Triethylamin und 0,46g (1,3OmMoI)

des in Beispiel 2, Abschnitt I hergestellten Säurechlorids versetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Chloroform und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Pr ase zweimal mit 20ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Durch Flash-Chromatographie (Gradient von 0% bis 75% EtOAc in Hexan) erhielt man 0,3?g des Titelprodukts

als gelbes öl in einer Ausbeute von 65%. R< 0,8 in 98,9% Ethylacetat, 1 % Methanol, 0,1 % TFA (UV, Ce(SO₄),).

Beispiel 41

Eine Lösung von 0,37g (0,80 mMol) des Esters von Beispiel 40 in 15ml 1n NaOH und 15ml Methanol wurde 18 Stunden gerührt und mit konzentrierter HCI auf den pH-Wert 2 angesäuert. Ethylacetat wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit 20ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein rotes öl. Dieses Öl wurde chromatographiert (0,1 %) CH₃COOH in (Gradient von 0% bis 100% EtOAc in Hexan). Man erhielt 0,25g (75%) reines Titelprodukt als gelbes Öl. R₍ 0,29 in 0,1 % CH₃COOH in 50% Ethylacetat in Hexan (UV, Ce(SO₄),). Ia)₀ ⁰ = 4-31,2 in CH₃OH beic = 0,48g/100ml.

Beispiel 42

(1S-[Ia, 2a(Z), 3a, 4a]]-e-[3-[4-([(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-N· (phenylsulfonylM-hexenamld

Eine gerührte Lösung von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-hydrochloridsalz (102mg, 0,5OmMoI) und

4-Dimethylaminopyridin (66,7mg, 0,5OmMoI) in 50ml DMF wurde mit Benzolsulfonamid (80mg, 0,51 mMol) und (C₃He)₃N (0,14ml 1,0OmMoI) und anschließend mit der Säure von Beispiel 1 (229mg, 0,5OmMoI) versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 25 ml 1 η

HCI-Lösung und EtOAc (4 x 40 ml) ausgeschüttelt. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit 30 ml Kochsalzlösung gewaschen,

getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 30g Merck-Kieselgel 60 unter

Verwendung von 2% CH₃OH in CH₂CIj als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhielt 250mg des Titel-Suifonamids. Dieses Produkt wurde zwischen 60ml EtOAc und H₂O (1 x 20ml) ausgeschüttelt. Die organische Phas* wurde getrocknet (MgSO₄),

filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 210mg (70%) der Titelverbindung als Feststoff. F. 154-156⁰C,

TLC: Kieselgel, 4 % CHjOH/CH₂CI₂, R, 0,46, Ce(SO₄I₂.

"C NMR Titelverbindung (CDCI₃,67,5MHz): δ 171,1,170,5,163,9,161,1,140,7,139,0,135,9,133,6,128,7,128,2,79,7,79,7,49,5, 46,4,39,2,37,4,37,0,35,9,33,3,33,3,29,7,28,8,27,9,26,6, .?6,3,26,3,24,1,22,3.

Beispiel 43

[1S-[1a.2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlrio]-carbonyl]-2-oxazolyl]-N-(methylsulfonyl)-7-oxablcyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-4-hexenamld

Eine gerührte Lösung von i-ß-DimethylaminopropyO-S-ethyl-carbodiiniid-hydrochloridsalz (102mg, 0,5OmMoI) und

4-Dimelhylaminopyridin (66,7mg, 0,5OmMoI) in 50ml DMF wurde mit Methansulfonamid (47,6mg, 0,5OmMoI) und C₂H₆I₃N (0,14ml 1,0OmMoI) und anschließend mit der Säure von Beispiel 1 (229mg, 0,5OmMoI) versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 25ml 1 η

HCI-Lösung und EtOAc (4 χ 40ml) ausgeschüttelt. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit 30ml Kochsalzlösung gewaschen,

Verwendung von 2% CH₃OH in CH₂CI₅ als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhielt 200mg des Titel-Sulfonamids. Dieses Produkt wurde zwischen 60ml EtOAc und H₂O (1 χ 20ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄),

filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 150mg (56%) der Titelverbindung als Feststoff. F. 140-142⁰C,

TLC: Kieselgel, 4 % CH₃OH/CH,CI₂, R, 0,40, Ce(SO₄),.

"C NMR Titelverbindung (CDCI₃,67,5MHz): δ 171,8,163,9,161,0,140,8,135,9,128,8,128,7,79,7,79,7,49,5,46,4,41,3,39,2,37,4, 37,0,36,0,33,3,33,3, 29,7,28,8,28,0,26,6, 26,3, 26,3, 24,1, 22,3.

Beispiel 44

[1S-(1a,2a(Z),3a,4a]]-7-(3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1];iept-2-yl]-5-heptensäuremethylester

A. [IS-[Ia, 2a(Z), 3a, 4a]]-7-(3-Carboxy)-7-oxablcyclo[2.2.1]-hept-2-yi]-5-heptensiure

Einegerührte Lösung von MS-[Ia, 2a(Z), 3a, 4a]|-7-(3-Hydroxymothyl]-7-oxabicyclo[2.2.1|hept-2-yl|-5hoptensäure-methylester (1,60g, 597 mMol) in 100ml Aceton wurde bei O⁰C mit MnSO₄-behandelten Jones-Reagens (100mg MnSO₄, gelöst in 100ml Jones-Reagens) behandelt, bis eine beständige orangefarben-rote Färbung entstand. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei CC

und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Isopropylalkohol (IPA) gestoppt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurdezwischen70ml 3m NaHSO₃-Lösung EtOAc (4 χ 100ml) ausgeschüttelt. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit H₂O (1 x 70ml) und Kochsalzlösung (1 x 70ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 1,57g (93%) der Titelsäure, die für die nächste Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet wurde. TLC: Kieselgel, 4% CH₃OHZCH₂CI₂, R₁0,24, Ce(SO₄)]. "C NMR Titelsaure (CDCI,, 67,5MHz): δ 176,7,174,0,130,5,128,3,78,4,78,2,51,8,51,3,47,8,33,3,29,0,28,7,27,2,26,6,24,6.

B. [2-[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno)-1-(hvdroxymethyl)-2-oxoethyl]-cerbamln»4ure-1,1-dlmethylethyle$ter

Ein gerührtes Gemisch von 4-Cyclohexylbutylamin HCI-SaIz (19,4g, 102mMol), 1-Hydroxy benzoxazol · H₂O (16,5g, 122mMol) und Boc-L-Serin (25,0g, 122mMol)in400 ml DMF wurde bei 0°C unter Argon nacheinander mit (C₂H₆J₃N (42,5ml, 305mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid · HCI-SaIz (23,4g, 122mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und mit 800ml EtOAc verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde mit 1 η HCI-Lösung (3mal mit 120ml), 0,2η NaOH-Lösung (2mal mit 100ml), gesättigter NaHCOj-Lösung (Imal mit 100ml) und Kochsalzlösung (Imal mit 150ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 39,9g des Titelamids in quantitativer Ausbeute. TLC: Kieselgel, 4% CH₃OHZCH₂CI₂, R, 0.38, Ce(SO₄I₂

"C NMR Titelamid (CDCi₁,67,5MHz): δ 171,2,156,2,80,3,62,8,39,6,37,4,37,0,33,3,29,6,28,2,26,6,26,3,24,0.

C. [1S-I1a^a(Z),3a,4al)-7-|3-||I2-[(4-Cyclohexylbutyl)-amino)-1-(hydroxyme(hyl)-2-oxoethyl|-amino|-carbonyl|-7-oxabicyclo[2.2.1)hept-2-ylj-5-heptensäure-methylester

Eine gerührte Lösung des Amids von Abschnitt B (1,90g, 5,56mMol) in 2CmI CH₂CI₂ wurde bei O⁰C mit 8ml Trifluoressigsäure (TFA) versetzt. Dieses Gemisch wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 50ml Toluol verdünnt und unter vermindertem Druck unter Bildung eines Amin · TFA-Salzes eingedampft. Eine gerührte Lösung dieses Amin · TFA-Salzes, der Säure von Abschnitt A (1,57 g, 5,57 mMol) und von 1-Hydroxybenzotriazol H₂O (0,75g, 5,57mMol) in 60ml DMF wurde bei O⁰C unter Argon nacheinander mit (C₂Hs)SN (3,88 ml, 27,8 mMol) und 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid HCI-SaIz (1,07g, 5,57 mMol) versetzt. Dieses Gemisch wurde sodann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde mit 400ml EtOAc verdünnt und mit 1 η HCI-Lösung (3mal mit 70ml), 0,2η NaOH-Lösung (2mal mit 50ml) und gesättigter NaHCO₃-Lösung (1 mal mit 50ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 70g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2% CH₃OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhielt 1,74g (42%) des Titelalkohols TLC: Kieselgel, 2 % CH₃OH/CH₂CI₂, R, 0,18, Ce(SO₄I₂.

¹³C NMR Titelalkohol (CDCIj, 67,5MHz): δ 174,0,173,2,170,6,130,6.128,5,79,2,79,0,62,7,54,4,53,5,51.4,48,0,39,5,37,4,37,0, 33,3,33,3,33,3,29,6,28,6,27,5,26,6,26,3,26,3,24,7,24,1.

D. [I yl]-5-heptentJure-methyle*ter

Eine gerührte Lösung des Alkohols von Abschnitt C (1,10g, 2,17mMol) und von (C₂Ii)]N (0,61 ml, 4,35mMol, in 10ml trockenem CH₁CI₂ wurde bei O'C mit Methansulfonylchlorid (0,20ml, 2,61 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei O⁰C unter Argon gerührt und mit 200ml CH₂CI₂ verdünnt. Sodann wurde das Gemisch mt gesättigter NaHCO₃-Lösung (1 mal mit 20ml) und Kochsalzlösung (Imal mit 20ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 20ml Aceton gelöst und mit 1,40 K₂CO₃ vereinigt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch eine 5,1 cm dicke Celite"-Schicht filtriert und mit Aceton (4mal mit 50 ml) gespült. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Reinigung erfolgte durch Flash-Chromatographie an 36g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2% CH₃OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel. Man erhielt 740mg (70% des Titel-Oxazolins. TLC: Kieselgel, 4% CH₃OH/CH₂CI₂, R, 0,48, Ce(SO₄I₂. "C NMR Titelverbindung (CDCI₃.67,5MHz): δ 173,7,171,2,169,2,130,5,128,4,79,0,79,0,69,6,68,3,51,3,48,3,46,3,39,0,37,4, 36,9,33,3,33,2,33,2,29,7,29,6,28,8,27,2,26,6,26,5, 26,2,26,2,24,6,24,0.

E. (1S-[1a,2a(2),3a,4a)]-7-i3-(4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-carbonyl]-2-ox8zolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenslure-methylester

Eine gerührte Lösung des Oxezolins von Abschnitt D (730mg, 1,5OmMoI) in 150ml trockenem CH₂CI₂ wurde mit 1,10g NiO₂ versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 0,74g NiO₂ versetzt. Sodann wurde das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit einer zweiten Portion von 0,74g NiO₂ versetzt. Das Gemisch wurde dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit 80ml EtOAc, 50ml 3m NaHSOj-Lösung und 50ml 1 m Nalriumcitrat-Losung verdünnt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit EtOAc (3x120ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 30g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2% CH₃OH in CH₂CIj als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhielt 410mg (56%) des Titel-Oxazols. TLC: Kieselgel, 2% CH₃OH/CH₂CI₂, R, 0,31, Ce(SO₄I₂.

"C NMR Titelverbindung (CDCI₃,67,5MHz): δ 173,7,163,8.160,5,140,4,136,1,130.5,128,0,79,5,79,3, 61,3, 49,7,46,6,39,0,37,4, 37,0,33,3, 33,3, 29,8, 29,7,28,9,27,8,26,6, 26,3, 24,6, 24,1.

Beispiel 45

(1S-t1a,2a(Z),3a,4a))-7[3-[4-[((4-Cyclohexylbutyl)-amino)-carbonyl]-2-oxezolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylJ-5-heptensaure Eine gerührte Lösung des Oxazols von Beispiel 44 (410 mg, 0,84 mMol) in 20ml CH₃OH wurde mit 5 ml 1 η NaOH-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wurde das Gemisch 10 ml 1 η HCI-Lösung, die mit NaCI gesättigt war, und EtOAc (4mal mit 20 ml) ausgeschüttelt. Die EtOAc-Extrakte wurden

getrocknet (MgSO₄), filtrier* und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an 20g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 150ml 2% CH₃OH in CH₂CI₂ als Elutionsmittel und anschließender Elution mit 4% CH₁OH ^!n CH₂CI₂ mit 1 % Essigsaure erhielt man 370mg (93%) reine Titelsäure. F. 123⁰C bis 125⁰C. TLC. Kieselgel, 6% CH₃OH in CH₂CI: Rt 0,22, Ce(SO₄I₂.

"C NMR Titelverbindung (CDCI₃, 67,5MHz): δ 177,8,164,0,160,9,140,9,135,8,130,5,128,1,79,4,79,4,49,8,46,7,39,2,37,5,37,0, 33,3,33,3, 29,8, 28,9, 27,8, ίβ,β, 26,5,26,3,26,3, 24,4, 24,2.

Beispiel 46

[1S-[1a,2a(Z),3a,4a])-6-[3-;4-t[(7,7-Dimethvloctyl)-arnlno]-carbonyl]-2-oxazolvl]-7-oxablcyelo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexens4uremethylester

A. 3,3-Dlmethylbutanal

Eine Lösung von Oxalylchlorid (9,4 ml, 13,6 g, 107mMol) wunle unter Argon in CH₂CI₂ (500 ml) in einem 1000ml fassenden Kolben hergestellt und auf -60⁰C gekühlt. Eine Lösung von DMSO (15,4ml, 18,5g, 235mMol) in 25ml CH₂CI₂ wurde innerhalb von 10 Minuten zugetroplt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt und langsam mit 3,3-Dimethyl-1-butanol (10g, 98 mMol) versetzt. Der Rührvorgang wurde weitere 20 Minut« η fortgesetzt, wonach (CjH₆I₃N (68,1 ml, 49,5 g, 489 mMol) zugesetzt wurde. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Wasser (50ml) wurde hierauf zugegeben. Das Gemisch wurde abgetrennt und die wäßrige Phase einmal mit CH₂CI₂ (30ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit 1 % wäßriger HCI, Wasser, gesättigtem NaHCO₃, H₂O und gesättigten NaCI gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die filtrierte Lösung wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers eingedampft. Man erhielt 3,3g (33%) der Titelvorbindung in Form ein <s gelben Öls. Die geringe Ausbeute war vermutlich auf die Flüchtigkeit des Produkts zurückzuführen

"C NMR (67,8MHz, CDCI₃): δ 203,3,56,4,31,0,29,7

B. (Z)-7,7-Dlmethyl-4-octensäure

Eine gerührte Lösung von 3-Carboxylpropyltriphenylphosphoniumbromid (13,72g, 31,9mMol) in 60ml trockenem THF wurden mit - 16⁰C unter Argon tropfenweise mit 1,72 η K-tert.-amylat/Toluol (32 ml, 57,9 mMol) innerhalb von 10 Minuten versetzt. Das orangefarbene Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt. Sodann wurde Aldehyd von Abschnitt A (2,00g, 19,9mMol) langsam als eine Lösung in 5 ml THF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -15⁰C und sodann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerühit. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 12 ml CH₂COOH, das tropfenweise zugesetzt wurde, gestoppt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (100ml) und Wasser (100ml) ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit EtOAc (100ml extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 1 % wlßriger HCI, H₂O, gesättigtem NaHCO₃-, H₂O und gesättigtem NaCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter Elution mit 0,3% CH₃COOH in einem Gradienten von 1 % bis 100% EtOAc in Hexan chromatographiert. Man erhielt 1,75g (51 %) des gewünschten Titelprodukts. "C NMR (CDCI₃): 6179,U, 128,6,128,4,41,0,34,1,31,1,29,2,22,6.

C. 7,7-Dlmethyloctonsl.ure

Eine gerührte Lösung dor Säure von Abschnitt B (1,2g, 7,04mMol) in 8ml CH₃COOH wurde mit 0,2g Platinoxid versetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden bei 1 Atmosphäre H₂ (Ballon) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Celite"-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50ml Toluol verdünnt und wieder eingedampft. Dieses Verfahren wurde noch oinmal wiederholt. Man erhielt 1,2g (100%) des gowünschten Titelprodukts als Öl.

D. 7,7-Dlmethyloctanamld

Eine gerührte Lösung der Säure von Abschnitt C (1,21 g, 7,02mMol) in 50ml Toluol wurde mit 3ml Oxalylchlorid versetz. Das Reaktionsgemisch wi:r Je 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20ml Toluol verdünnt und wieder eingedampft. Dieser Vorgang wurde zur Entfernung von Spuren an Oxalylchlorid wiederholt. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur unter Argon in 5ml CH₃OH und (C₂Hs)₃N (1,17ml, 8,43mMol) gerührt und mit einem Überschuß an 9m methanolischem Ammoniak (2ml! versetzt. Nach 16stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch zwischen 3ml Wasser und 20 ml EtOAc ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde weitere zweimal mit EtOac (20m¹) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit NaCI gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Bildung eines halbfesten Produkts eingedampft. Das hai afeste Produkt wurde durch Verreiben mit Hexan kristallisiert. Man erhielt 0,5g (42%) des gewünschten Titelprodukts a!s Feststoff. "C NMR (CDCI₃): δ 176,3.43,9,35,9,30,2,30,1,29.3,25,5,24,2.

E. 7,7-Dimethyloctanamln

Eine Lösung des Amids von Abschnitt D (0,45g, 2,62mMol) in 50ml trockenem Ether wurde bei O'C unter Argon gerührt und mit Lithiumaluminiumhydrid (0,11 g, 2,88mMol) versetzt. Es entwickelte sich ein Gas. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Unter heftigem Rühren wurde sodann die Reaktion vorsichtig durch Zugabe von 0,02 ml H₂0,0,02ml 15% wäßrige NaOH und 0,072 ml H₂O gestoppt. Es bildete sich ein weißdr Niederschlag. Nach 0,5stündigem Rühren wurde der weiße Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 0.4 g (89%) der Titelverbindung in Form eines gelben Öls. Dieses öl wurde durch Verreiben mit Hexan und CHCI₃ kristallisiert.

F. [1S-[1a,2Q(Z),3a,4a))-6-[3-[4-t[(7,7-Dlmethyloctyl)-amlno]-cafbonyl]-2-oca2olyl)-7-oxablcyclol2.2.1]hept-2-yl]-4-hexen»iuremothylestar

Eine Lösung des in Beispiel 2, Abschnitt I hergestellten Säurechlorids (0,46g, 1,3mMol) und einer unbekannten Menge an Vilsmeier-Salz in 5ml CHCi₃ wurde bei Raumtemperatur unter Argon mit (C₂Hj)₃N (0,25ml, 0,18g, 1,8mMol) und Amin von Abschnitt E (0,24g, 1,5mMol) versetzt. Das fteaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit EtOAc und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 20ml EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Durch

Flash-Chromatographie (Gradient von 0% bis 100% EtOAc in Hexan) erhielt man 0,20g (32%) des gewünschten Titelprodukts als

öl. R, = 0,8 in 1 % TFA, 1 % CH₁OH, 98% EtOAc.

¹¹C NMR (CDCI₁): Ö 172,8,163,6,160.2,140,1,135,9,129,1,128,3,79,3,79,1,51,1,49,4,46,4,43,9,38,8,33,5,29,9,29,5,29,4,29,1.

28,7,27,6,26,7,24,1,22,5.

Beispiel 47

[1S·ί1α^α(Z),3α,4αJ]·β·I3·[4-[l(7,7·Dlmethyloctyl)·amlnol·carbonyll·2·oxazolvlJ-7·oxablcyclo[2.2.1]hept-2-ylJ·4·hύxθn$aure Eine Lösung des Esters von Beispiel 46 (0,20g, 0,38mMol) in 10ml 1 η NaOH und 10ml THF wurde hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 13 Stunden gerührt, sodann unter vermindertem Druck zur Entfernung von THF eingedampft und mit 1 η HCI auf den pH-Wert 2 angesäuert. EtOAc wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde*zweimal mit 20 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt ein klares öl. Dieses öl wurde Chromatographien (0,1 % CH₃COOH in einem Gradienten von0% bis 50% EtOAc in Hexan). Man erhielt 0,12g (66%) der Titelsäure in Form eines weißen Feststoffs. F. 68°C bis 69⁰C. R,» 0,18 in 1:1 Hexan-EtOAc mit 0,05% CH₁COOH

Ia)₀" = +31,1 in CH₁OH bei c = 0,46g/100ml.

¹³C NMR (CDCI₁): δ 176,8,163,9,140,8,135,7,129,4,128,4,79,6,79,3,49,6,46,5,44,0,39,1, 33,6,30,1. 29.6, 29,4, 29,3, 28.8, 27,8, 26,8,24,3,22,5.

Beispiel 48 I1S·{1α^α(E)^α4α]J·6-^3·[4-[[(4-Cyclohβxylbutyl)·amlno]·carbonylJ-2-oxazolylJ-7·oxablcyclot2.2.1Jhept-2·yl)·4·hθxon·$ίure

A. [1S·[1α^α(Z),3α,4α]^7·[3-[[DlmethyH1_>1·dimi>thyl·ethyl)·sllyl]·oxy]·7·oxablcyclo-[2.2.1]hept 2·yl]-5-heptensaure· methylester

Eine Lösung von 20,57g |iS-|1a,2a(2),3a,4a||-7(3-Hydroxy-methyl-7-oxabicyclo[2.2.1|hept-2-yl|-5-heptensäure-methylester (hergestellt gemäß US-PS 4143054) (76,8mMot) und 5,74g Imidazol (84,4mMol, 1,1 Aquiv.) in 100ml CH₂CI, wurde bei O⁰C unter Argon mit 12,05g tert.-Butyldimethylsilylchlorid (79,8mMol, 1,04 Äquiv.) versetzt. Es bildete sich ein Niederschlag. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur und 10 Minuten später mit Diethylether (Et₁O) verdünnt, dreimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und am Rotationsverdampfer und sodann unter Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand, 30,31 g nahezu reiner Titel-Silylether, wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt. Die Ausbeute des Titelesters war fast quantitativ

TLC (50% EtOAc in Hexanen - Anisaldehyd):

Ausgangsmaterial 0,21 Titelester 0,79 B. [IS-da^a.Sa^D-S-tKd.i-DlmethylethyD-dlmethylillyll-oxyl-methylJ^-oxablcycloU^.Uheptan^-acetaldehyd

Eine Lösung von 30,31 g nahezu reinem Silylether von Abschnitt A (76,8mMol) in 200ml CH₂CI₂ wurde bei -78⁰C 25 Minuten mit Ozon behandelt, bis eine blaue Färbung bestehen blieb. Nach Ausspülen von überschüssigem O₃ mit O₂ wurden 48,0g (CH₃I₂S (77OmMoI, 10 Äquivalent) zugesetzt, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden Lösungsmittel und überschüssiges (CH₁I₂S durch Rotationsverdampfung entfernt. ¹H NMR des rohen Materials ergab eine unvollständige Reduktion des Ozonids. Daher wurden nach erneutem Lösen in CH₂CI₂ bei Raumtemperatur 20,2g Triphenylphosphin (77mMol, 1,0 Äquiv.) zugesetzt. Dieses Gemisch erwärmte sich aufgrund einer exothermen Reaktion. Nach Rühren über Nacht wurde der Großteil des Lösungsmittels abgedampft, und Hexan wurde zur Ausfällung von Triphenylphosphinoxid und Triphenylphosphin zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, bevor eine Flash-Chromatographie (Gradient von 5% bis 15% EtOAc in Hexanen) die Isolierung von 16,31 g reinem Titel-Aldehyd als Öl ermöglichte

TLC: 50% EtOAc in Hexanen -Anisaldehyd:

Silylether von Abschnitt A 0,89 Titel-Aldehyd 0,76 Methyl-5-oxopentanoat 0,51

C. I1S-[1a,2a(E),3a,4a))-4-[3([((1,1-Dlmethylethyl)-d!methylsllvl]-c>xy)-methyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butensiuremethylester

Ein Kolben mit einem Gehalt an 3,3g (37,9mMol) LiBr wurde evakuiert und mit einer Hoizpistole zur Entfernung von Feuchtigkeit erwärmt. Beim Abkühlen wurde der Kolben mit Ar gespült, und 20ml CH₂CI₂ wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren mit einer Lösung von 5,44g (29,9mMol) Trimethylphosphonoacetat in 30ml CH₂CI₂ und anschließend mit 4,0ml (C₂Ht)₁N (28,7mMol) versetzt. Sodann wurde das Gemisch 15 Minuten gerührt, wonach innerhalb von 1 Minute eine Lösung von 5,4g (19,OmMoI max.) an rohem Aldehyd von Abschnitt B in 35ml CH₁CI₂ zugesetzt wurde. Dieser Vorgang war von einer leichten exothermen Reaktion unter Bildung eines k'ebrlgen Niederschlags begleitet. Das Gemisch wurde über Nacht heftig bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 200ml Hexan und 100ml 0,3m HCI ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wurde einmal mit 100ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die TLC-Analyse ergab, daß die Reaktion nicht vollständig abgelaufen war (40 bis 50%). Der Rückstand wurde sodann in 50ml CH₂CI₂ gelöst und mit 6,3g (18,SmMoI) Carbomethoxymethylentriphenylphosphoran versetzt. Die Lösung wurde 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und mit einem gleichen Volumen an Hexan verdünnt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gekühlt und sodann zur Entfernung des Feststoffs filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde chromatographisch an 167g Kieselgel unter Verwendung von 4:1 Hexan-Diethylether als Elutionsmittel Chromatographien. Man erhielt 5,9g (91 %) des Titelesters TLC: Kieselgel, 2:1 Hexan-Diethylether, R₁0,6, Vai illin

"C NMR (67,8MHz in CDCI₁): δ 148,8,121,8, 79,9, '8,8,61,9,51,4,44,8,30,7,29,5,29,4,25,9,18,2, -5,4

Eine Lösung von 5,2g (15,3ITiMoI) des Esters von Abschnitt C in 80ml THF wurde auf --78⁰C gekühlt. Die Lösung wurde unter Rühren tropfenweise mit 50,0 ml einer 1,5 m DIBAL-H-Lösung in Toluol innerhalb von 20 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei -78⁰C gerührt. Sodann wurde die Reaktion durch Zugabe einer Lösung von 10ml Aceton in 10ml Toluol gestoppt. Anschließend erfolgte eine langsame Zugabe von 60g 10:9 (Gew./Gew.) Kiesetael:Wasser. Nachdem mehrere Gramm des feuchten Kieselgels zugesetzt waren, wurde das Kühlbad entfernt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 200ml Diethylether verdünnt. Die Topftemperatur wurde überwacht. Nachdem sie 1O⁰C erreicht hatte, wurde der Kolben in ein Eisbad getaucht. Sodann wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt und anschließend das Kieselgel durch Filtration entfernt. Der Filterkuchen wurde mit 100-ml-Portionen von Diethylether gespült. Die vereinigten Filtrate wurden über MgSO₄ getrocknet, filtrier} und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 5,05g (>100%) an rohem Titelalkohol. TLC: Kieselgel, 2:1 Hexan-Diethylether, R₍ 0,1, Vanillin

¹³C NMR (67,8MHz in CDCI₃): δ 131,6,130,3,79,8,78,8,63,3,61,8,49,3,45,4,30,5,29,5,29,3,25,9,18,2, -5,4.

E. I1S^1α,2α(E),3α,4α))-4·[3·[[[(1,1·Dlmethylethyl)·dlmethylsilylJ·oxy]·mβthyl]·7·oxablcyclo[2.2.1]hβpt·2·γlJ·2·buten-1·bromld Ein Kolben mit einem Gehalt an 0,83g Triphenylphosphin (3,17mMol, 1,0 Äquiv.), gelöst in 10ml Toluol, wurde bei 0°C unter Argon mit 0,51 g Br₂ (3,17mMol, I.OÄquiv.) in einer einzigen Portion versetzt. Es bildete sich ein gelbstichiger Niederschlag und ein orangefarbenes kautschukartiges Produkt. Durch Kratzen mit einem Spatel wurde das kautschukartige Produkt in einen Niederschlag mit besserer freifließender Beschaffenheit verwandelt. Das Gemisch wurde kurz auf Raumtemperatur erwärmt und sodann auf O⁰C gekühlt. Anschließend wurde das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 1,04g Alkohol von Abschnitt D (95% rein = 0,99g, 3,17mMol) und 0,28g Pyridin (3,49mMol, 1,1 Äquiv.) in 5ml Toluol plus 5ml Waschflüssigkeit versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei O'C gerührt und sodann auf Raumtemperatur erwärmt. Gemäß TLC war die Umsetzung unvollständig. Nach 4 Stunden (kein weiterer Reaktionsfortschritt durch TLC feststellbar) wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Durch Flash-Chromatographie (Gradient von 3% bis 50% EtOAc in Hexanen) konnten 880mg des Titel-Bromids als Ol und 190mg nicht-umgesetzter Alkohol von Abschnitt D isoliert werden. Die Ausbeute des Titelbromids betrug 74%

TLC (25% EtOAc in Hexanen-Anisaldehyd):

Alkohol von Abschnitt D 0,21 Titelbromid 0,75

"C NMR (67,8MHz in CDCI,): δ 135,6,127,5,79,8,78,8,61,8,49,4,45,3,33,1,30,5,29,5,29,4, 25,9,18,2, -5,3

F. [I dlmethylethylester

Eine Lösung von LDA in THF (2,7OmMoI, 1,15Äquiv., hergestellt durch langsame Zugabe unter Rühren von 1,08ml 2,5m C₄H₉Li in Lösung in Hexanen (2,7OmMoI), 1,15 Äquivalent) zu einer Lösung von 303mg Diisopropylamin (3,OmMoI, 1,28 Äquiv.) in 4ml trockenem THF bei 0*C unter Argon und durch anschließendes 15minütiges Rühren) wurde boi -78⁰C unter Argon tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 348mg tert.-Butylacetat (t-BuOAc) (3,OmMoI, 1,28 Äquiv.) in 3ml trockenem THF innerhalb von 15 Minuten versetzt. Nach Istündipem Rühren wurde eine Lösung von 880mg Bromid von Abschnitt E (2,35mMol) in 3ml trockenem THF tropfenweise mit 2ml Waschflüssigkeit zugesetzt. Nach 8stündigem Rühren bei -78°C ergab TLC nur eine partielle Umsetzung. Man ließ das Gemisch sehr langsam (etwa 8°C/Stunde) auf Raumtemperatur erwärmen. TLC zeigte einen weiteren Reaktionsfortschritt, jedoch war der Bromidverbrauch immer noch unvollständig. Nach Zugabe von 1 ml gesättigter wäßriger NH₄CI-Lösung wurde über Na₁SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (5% EtOAcin Hexan) unterworfen. Man erhielt 550mg des nahezu reinem Titel-Esterprodukts (97% rein = 534mg). Der Titeloster fiel in einer Reinheit von 55% en

TLC (5% EtOAc in Hexanen-Anisaldehyd):

Bromid von Abschnitt E 0,20 Titelester 0,13

"C NMR (67,8MHz in CDCI,): δ 172,4,130,6,129,6,80,0, 79,8,78,8, 61,9,49,4,45,8,35,4, 30,8, 29,6, 29,4, 28,1, 25,9,18,2, -5,3.

G. [1S-(Vj,? i(E),3a,4a)]-6-(3-(Hydroxymethyl)-7-oxablcyclo-(2.2.1)hept-2-ylJ-4-hexensäure-methYle«ter

Eine Lösunc on 550 mg des nahezu reinen Esters von Abschnitt F (97% rein = 534 mg, 1,3OmMoI) in 20 ml CH]OH wurde unter Argon bei Raumtemperatur unter Rühren mit 2 ml einer Lösung von trockenem HCI in CHjOH (hergestellt durch Zugabe von 2 Tropfen Acetylchlorid zu 2ml CH₁OH bei Raumtemperatur und anschließendes Iminütiges Stehenlassen) versetzt. TLC ergab nach 1 Stunde eine vollständige Umsetzung zu einem Zwischenprodukt. Dieses Zwischenprodukt wurde sehr langsam zum Produkt umgesetzt. Durch Zugabe von weiteren 10ml HCI in CHjOH-Lösung wurde die Umsetzung beschleunigt. Nach 14 Tagen wurden 2ml (CjH₆I₃N zugesetzt, und das Gemisch wurde eingedampft. Man erhielt 630mg rohen Titelalkohol. TLC (50% EtOAc in Hexanen-Anisaldehyd):

Ester von Abschnitt F 0,94 Zwischenprodukt 0,33 Titelalkohol 0,23 H. (1S-(1a^a(E),3a,4a)]-6-[3-Carboxy-7-oxahicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexensiure-methylester

Eine Lösung von 630mg rohem Alkohol von Abschnitt G in 20ml Aceton wurde bei O'C unter Argon langsam mit 4 ml Jones-Reagens (2,6m an Cr^vi) versetzt. Die rote Färbung dts Reagens blieb bis zum Ende der Zugabe bestehen. Man ließ das erhaltene ausgefällte Gemisch innerhalb von 20 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen, bevor man erneut abkühlte und zur Beseitigung von überschüssigem Reagens 2-Proparol zusetzte. Noch bei O'C wurde eine 3m wäßrige NaHSG,-Lösung unter Rühren zugesetzt, bis sämtliche Salze gelöst waren. Sodanr. wurde Kochsalzlösung zugesetzt und eine Extraktion (3mal) mit EtOAc durchgeführt. Nach Trocknen dor Extrakte über Na₁SO₄ und Abdampfen des Lösungsmittels ergab eine Flash-Chromatographie

(Siliciumdioxid, Gradient von 25% bis 50% [5% EssigsSure in EtOAc) in Hexan) nach azeotroper Entfernung von Essigsäure mit Toluol 260mg Titelsiure, die in einer Gesamtausbeute von 75%, bezogen auf den Ester F erhalten wurde. TLC (50% [5% CH₃COOH in EtOAc) In Hexan-Anisaldehyd):

Alkohol von Abschnitt G 0,32 Titelsäure 0,36

"C NMR (67.8MHz in CDCI₃): 6177,1,173,4,130,4,129,2,78,2,78,1,51,9,51,3,47,4,33,8,32,4,28,9,28,8,27,7.

I. I1S-{1a^a(E),3a,4a)]-6-[3-{4-[[(4-Cvelohexylbr'yl)-amlno]-earbonyl)-2-oxazolylJ-7-oxablcyclo[2.2.1l-hept-2-vl]-4-hexen5iure Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurde beginnend von Abschnitt E an unter Verwendung der Säure von Abschnitt A anstelle der Säure von Beispiel 1, Abschnitt D die Titelverbindung erhalten. F. 122⁰C-I25⁰C; TLC (50% [5% AcOH in EtOAc) in Hexan; Titelsäure R₄ 0,33;

"f- NMR (CDCI₁,67,8MHz): δ 176,9,163,9,160,7,140,8,135,6,130,0,128,8,79,4, 79,1,49,1,46,5,39,1,37,4,36,9,33,7, 33,2,33,0, 29.7,29,5.28.8,27,5,26,5,26,2,24,0.

bespiel 49

[iS-(1a^a,3a,4o)]-3-{4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-carbonyl]-2-oxBzolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]heptan-2-hexansfiure Eine Lösung von 130mg der Säure von Beispiel 1 in 10 ml Ethylacetat und 1,0 ml Essigsäure wurde durch einen Evakuierungs-Füllungs-Zyklus mit Argon entgast. Diese Lösung wurde mit 34 mg 10% Pd/C versetzt, und die Atmosphäre wurde durch zwei Evakuierungs-Füllungs-Zyklen gegen Wasserstoff ausgetauscht. Ein leichter positiver Druck wurde unter Verwendung eines Wasserstoff-Ballons aufrechterhalten. Das Gemisch wurde 22,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit CH]CIj verdünnt und durch ein Polycarbonatfilter zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol verdünnt und erneut eingedampft. Nach Zugabe von Ethylacetat zum Rückstand ging eine geringe Menge an gelartigem Material nicht in Lösung. Die Lösung wurde dekantiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde in einer möglichst geringen Menge an heißem Ethylacetat gelöst und mit etwa drei Volumenanteilen Hexan verdünnt. Beim Abkühlen trat kein Feststoff auf, jedoch bildete sich nach Stehenlassen über Nacht bei 5*C ein weißer, gelartiger Feststoff. Dieser Feststoff wurde durch Filtration entfernt und unter vermindertem Druck getrocknet. Das erhaltene weiße Fulver wurde in Hexan verrieben, filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 61 mg reine Titelsäure vom F. 97⁰C (Erweichung). 122'C-123°C

Analyse für: C₂₄H₄₀N]Ot:

CHN ber.: 67,79 8,75 6,08

gef.: 67,58 8,79 5,97

TLC: Kieselgel, 4% CH]OHZCH]CI], R, ° 0,35, Co(SO₄)]

[a)o - +23(c - 0,68,CHCI]).

"CNMR (CDCIj, 67,5 MHz) : δ 164,2,160,8,140,7,135,9,79,5,79,4,49,8,47,2,39,2,37,5,37,1,33,7,33,4,29,9,29,7,29,2.29,0,28,1, 26,7,26,4,24,5,24,2.

Beispiel 60

[IS-lia.ZalZl.aa^all-e-IS-^-^-Cyclohexylbutyll-amlnol-carbonyD^-oxazolyll^-oxablcycloia^.ilhept-a-yll^-hexensaure· methyleiter

A. [1S-(1a,2a(Z),3Q(R*),4al]-6-[3-([(2-((4-Cyclohexylbutyl)-amlno)-1-(hydroxymethyl)-2-oxo9thyl]-amlno]carbonyl]-7· oxablcyclo[2.2.1]hept-2-yl)-4-hexen<iure-methylester

Ein gerührtes Gemisch der Säure von Beispiel 1, Abschnitt D (6,70g, 25,2mMol), von 1-Hydroxybenzotriazol-monohydrat (3,40g, 25,2mMol) und vonTFA-Salz des Amins von Beispiel I.Abschnitt B (8,97 g, 25,2mMol) in 100ml DMF wurde beiO'C unter Argon nacheinander mit (C]Hs)₁N (17,6ml, 126mMol) und 1 -ß-DimelhylaminopropyO-S-ethylcarbodiimidhydrochloridsalz (4,82g, 25,2mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei O⁰C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und zwischen 800ml EtOAc und 1 η HCI-Lösung (2x 100ml), 0,2 η NaOH-Lösung (2* 100ml) und gesättigter NaHCOj-Lösung (1 χ 100ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 180g Merck-Kieselgel 60unter Verwendung von 2% CH,OH/CHjCI₂ als Elutionsmittel Chromatographien. Man erhielt 4,75g (39%) dos Titelamids. TLC: Kieselgel, 50% (5% AcOH in EtOAc) in Hexan, R₁0,22, Anisaldehyd.

B. l1S-[1a,2a(Z)_/3a(R*),4a)]-e-[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amlno]-carbonyl)-4,5-dlhydro-2-oxr.zolyl]-7-oxablcyclo[2.2.1]hept-2-ylM-hexens8ure-methyloster

din gerührtes Gemisch des Amids von Abschnitt A (4,69g, 9.53mMol) in 60ml trockenem CH]CI) wurde bei O⁰C unter Argon nacheinander mit (C]Ht)₁N (2,66m', 19,1 mMol) und Mesylchlorid (0,82 ml, 10,5 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0*C gerührt, mit 100ml CH)CI] verdünnt und mit gesättigter NaHCOj-Lösung (1 χ 30ml) und Kochsalzlösung (Ix 30ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Mesylat wurde in 60 ml Aceton gelöst und mit K₁COj (5,0 g, 36,2 mMol) vereinigt. Das Gemisch wurde 4,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und auf Raumtemperatur gekühlt. Dir Feststoff wurde abfiltriert und mit Aceton gespült (4x 40ml). Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und an 120g Merck-Kieselgel 60 unter Verwendung von 2 % CH₃OHZCH₂CI₂ als Elutionsmittel Chromatographien. Man erhielt 3,93g (86%) des Titel-Oxazolins. TLC: Kieselgel, 20% Aceton in Toluol, R₁0,29, Anisaldehyd.

C. [1S·[1α_>2α(Z)^α_>4α]l·β·[3·[4·[[(4·Cydohexylbutyl)-amlnol·carbonyl^2·oxazolvll·7·oxablcyclo[2.2.1]hβp^2·yl^4·

hexensiure-methyletter

Ein gerührtes Gemisch aus Oxazolins von Abschnitt B (3,90g, 8,23 mMo.) in 80 ml trockenem CH₂CI₂ wurde unter Argon mit 6g NiO₂ versetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach 4g NiO₂ zugesetzt wurden. Anschließend wurde das Gemisch weitere 70 Minuten gerührt und erneut mit 2 g NiO₂ versetzt. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 120ml EtOAc, 60ml 3m NaHSOp-Lösung und 60 ml 1 m Natriumcitratlösung verdünnt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit EtOAc (4χ 150 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an 120g Merck-Kieselgel unter Verwendung von 2% CH₃OH/CH₂CI₂ als ElutionsmiMel erhielt man 1,85g (48%) des Titel-Oxazols. TLC: Kieselgel, EtOAc, R, 0,81, Anisaldehyd.

Claims

(I)

unter Einschluß sä ntlicher Stereoisomeren davon, worin m den Wert 1,2 oder 3 hat; η den Wert 0,1,2,3 oder 4 hat;

Z die Bedeutung -(CH₂)Z- oder-CH=CH hat, mit der Maßgabe, daß, wenn Z die Bedeutung -CH=CH- hat, η den Wert 1,2,3 oder 4 hat;

R die Bedeutung CO₂H, CO₂-Alkalimetall, CO₂-nuider-Alkyl, CH₂OH, CONHSO₂R³, CONHR^3a oder

-CHr-5-Tetrazolyl hat;

X die Bedeutung O, S oder NH hat;

R¹ die Bedeutung nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl, nieder-Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder

Cycloalkyialkyl hat;

R² die Bedeutung Wasserstoff, nieder-Alkyl, Aryl oder Aralky! hat; oder R¹ und R² zusammen mit dem N, mit dem sie verbunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen Ring

bilden;

R³ die Bedeutung nieder-Alkyl, Aryl oder Aralkyl hat; und

R^3a die Bedeutung Wasserstoff, nieder-Alkyl, Aryl oder Aralkyl hat, dadurch gekennzeichnet, daß

man

a) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Z die Bedeutung -CH=CH- hat und vorzugsweise in der cis-Form vorliegt und X die Bedeutung O hat, eine Hydroxymethylverbindung der Formel Il

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂ J_n-CO₂Alkyl

(II)

CH₂OH
¹O'
zur entsprechenden Carbonsäure der Formel III

ί CH₂ )_m-CH=CH-(CH₂ J_n-CO₂A lkyl eis

(III) COOH

umsetzt,

die Säure der Formel III einer Carbodiimid-Kupplungsreaktion mit einem Amid der Formel A

« Λ

H-N-CH-C-N

HO unterwirft,

(A)

das gebildete Hydroxybisamid der Formel IV

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-CO₂

C—Ν—CH-C—Ν—R Il I I "ο

O H CE₂OH R

einer Cyclodehydratation unterwirft und das gebildete Oxazolin der Formel V

(CH,J-CH=CH-(CH,) -CO,Alkyl

ο ο

unter Bildung eines Oxazols der Formel IA' oxidiert

)_m-CH=CH-(CH₂ J_n-CO₂Alkyl eis

(IV)

(V) (IA')

C-N-R II I ο O Ο·—J O R^

b) alternativ zur Herstellung eines Oxazols dsr Formel IA' eine Säure der Formel I

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂J_n-CO₂Alkyl eis

COOH

einer Carbodiimid-Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der Formel A'

(Hl)

CO₂PrO

H₂N-CH

CH₂OH
in der Pro eine herkömmliche Schutzgruppe bedeutet, unterwirft,

das erhaltene Hydroxyamid der Formel Vl

(CH, ) -CH=CH-(CH., ) -CO₉ Alkyl

eis

(Vl)

CH₂OH

einer Cyclodehydratation und Oxidation wie vorstehend für die Verbindungen der Formeln IV

und V beschrieben, unterwirft,

die erhaltene Verbindung der Formel VII

(CH, J_1n-CH=CH-(CH₂ )_n-CO₂Alkyl

2'm

eis

(VII)

CO₂PrO

einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppe unterwirft, die erhaltene Verbindung der Formel VIII

(CH,) -CH=CH-(CH,) -CO,Alkyl eis

(VIII)

mit einem Überschuß an Oxaiylchlorid umsetzt und das erhaltene rohe Säurechlorid der Formel IX

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-CO₂Alkyl eis

(IX)

O O

mit einem Amin-hydrochlorid der Formel A"

HCIHN-R¹ R²

in Gegenwart einer organischen Base unter Bildung einer Verbindung der Formel IA' umsetzt, (CH₂)_m-CH=CH-(CH₂J_n-CO₂ Alkyl

CIS

(IA')

c) z'jr Herstellung von Verbindungen der Formel I, in derZ die Bedeutung-CH=CH- hat und bei der die Doppelbindung in dertrans-Stellung vorliegt, eine Hydroxymethyiverbindung der Formel Il miteinercis-Doppelbindung mit einer Schutzgruppe versieht, die geschützte Verbindung der Formel X

(CH, ) -CH=CH-(CH, ) -CO-.Alkyl

Λ* ΠΙ Aa Xl ^

(X)

CH₂OPrO

mit überschüssigem Ozon behandelt, den erhaltenen Aldehyd der Formel Xl

(CH₂)_m-CH0

(Xl)

CH₂-OPrO

zur Herstellung von Verbindungen, in denen Z die Bedeutung -CH=CH- in der trans-Form hat und η den Wert 2 hat, zu einem Ester der Formel XII umsetzt, den gebildeten Ester der Formel XII

(CH₂)_m-CH=CH-CO₂ Alkyl trans

(XII)

CH₂-OPrO

zu einem Alkohol umsetzt,

den erhaltenen Alkohol der Formel XIII

)_m-CH=CH-CH₂OH trans

(XIII)

CH₂-OPrO

bromiert,

das erhaltene Bromid der Formel XIV

)_m-CH=CH-CH₂-Br trans

(XIV)

CH₂-OPrO O
zu einom Ester der Formel XV, in dem η den Wert 2 hat,

(CH₂ )_m-CH=CH- (CH₂ )_n-C0₂ Alkyl trans

CH₂-OPrO

(XV)

umsetzt,

zur Herstellung von Verbindungen, indene eBedeutung-CH=CH-indertrans-Formhat

und η den Wert 1,3 oder 4 hat, einen Aldefy ur Formel Xl nr... einem Phosphoniumsalz der Formel P

Br^e
(C₆H₆)₃P-(CH₂)_{n +} ,-CH₂OH (P)

umsetzt,

die erhaltene Verbindung der Formel XIII'

)_m~CH=CH-(CH₂)_n-CH₂OH

(XIII')

CH₂-OPrO

¹O

unter Anwendung an sich bekannter Verfahren zur Bildung eines Esters der Formel XV {indem η den Wert 1,3 oder 4 hat) oxidiert und verestert, den Ester der Formel XV einer Schutzgruppenentfernung unterwirft, den gebildeten Alkohol der Formel XVI

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂ J_n-CO₂Alkyl (trans)

(XVI)

CH₂-OH

anstelle der Verbindung der For.nel Il beim vorstehend beschriebenen Verfahren einsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel INA

s- 236

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂ J_n-(trans)

Alkyl

(IMA)

COOH

in die trans-Verbindung der Formel IA" überführt,

)_m-CH=CH-(CH₂ )_n-CO₂A.lkyl

(IA")

O O-d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IB

(IB)

in derZ die Bedeutung -CH=CH-hat und X die Bedeutung S hat, eine Säure der Formeln III oder III A chloriert, das erhaltene Säurechlorid mit Ammoniak amidiert oder die Säure der Formeln III oder III A mit einem Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart eines Amins zu einem gemischten Anhydrid umsetzt und das Anhydrid mit Ammoniak zum Amid der Formel XVII

)_m-CH=CH-(CH₂ J_n-CO₂A Lkyi

(XVII)

umsetzt, das Amid der Formel XVII mit Phosphorpentasulfid oder Lawesson-Reagens (2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disuifid) umsetzt, das erhaltene Thioamid der Formel XVIII

)_m-CH=CH-(CH₂ J_n-CO₂ Alkyl

(XVIII)

mit Brombrenztraubensäure der Formel

fi

(Br-CH₂-C-CO₂H)

umsetzt, das erhaltene Thiazolin der Formel XIX

)_m-CH=CH-(CH₂)_n-CO₂ Alkyl

N_v OH

CO₂H

dehydratisiert und die erhalteneThiazolsäure der Forme! XX (CH₂ )_m-CH=CH- (CH₂ )_nCO₂A „k

CO₂H

einer Carbodiimid-Kupplungsreaktion mit einem Amin der Formel A"'

HN-R¹
R²

unter Bildung eines Amids der Formel IB₃

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-CO₂Alkyl

O R'

umsetzt,
e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IC

(CH₂)_m-Z-

(XIX)

(XX)

(IBa

(IC)

in der X die Bedeutung NH hat, eine Säure der Formeln III oder III a einer Kupplungsreaktion mit einem Amin der Formel B

HzNCHHp-COOPro
HNBoc

(B)

in der Boc tert.-Butyloxycarbonyl und Pro eine Schutzgruppe bedeutet, unterwirft und das erhaltene Amid einer Thionierungsreaktion durch Behandlung mit Lawesson-Reagens unterwirft, den erhaltenen Ester der Formel XXI

( CH₂ )_m-CH=CH- (CU₂ J_n-COO. «lkyl

(XXI)

HNBOC COOPro

einer Cyciisierungsreaktion unterwirft, das erhaltene Imidazoiin der Formel XXII
(CH₂)_m-CH=CH-{CH₂ J_n-COOAlkyl

(XXII)

COOPro

einer Schutzgruppenentfernung unterzieht, die gebildete Säure der Formel XXIII
(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-C00 Alkyl

(XXIII)

einer Kupplungsreaktion mit einem Amin der Formel A"' unterwirft und das erhaltene Amid der Formel XXIV

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-COOAlkyl

(XXIV)

unter Bildung eines Esters der Formel IC a

(CH₂ )_m-CH=CH-(CH₂ )_n-CO₂Alkyl

(ICa)

oxidiert,

f) die Ester der Formeln IA', IA", IB a und IC a gegebenenfalls in die entsprechenden Säuren der Formel I¹

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂ J_n-COCH

(I¹)

überführt,

g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Z die Bedeutung -(CH₂)₂- hat, eine Säure der Formel I¹ unter Bildung einer Säure der Formel I²

(CH₂)_m-(CH₂)₂-(CH₂)_n-C00H

hydriert;

h) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R die Bedeutung CONHSO₂R³ hat, d. h. von Verbindungen der Formel I³

^(CH2 ⁾m"^Z"^{Ca2)_n-

f) /^R

C-N

eine Säure der Formeln I¹ oder I² mit einem SuKonamid der Formel C

il 3 H,NS-R^J ² Il

(C)

behandelt,

i) die Säuren der Formeln I¹ oder I² gegebenenfalls in die entsprechenden Alkylester überführt, j) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R die Bedeutung -CHr-5-Tetrazolyl hat und Z die Bedeutung -(CH₂J₂- hat, d. h. von Verbindungen der

Formel I⁴

N-N

N-N
H

-C-N
¹O X JJ 0 ^NR'

einen Ester der Formeln IA', IA", IB a oder IC a oder einen Ester der Formel I¹ mit einem Hydrid-Reagens reduziert, den gebildeten Alkohol der Formel XXV

-(CH₂J_n-(CH₂J₂-(CH₂J_n-CH₂-OH

(XXV)

O X

bromiert und das erhaltene Bromid in ein Nitril überführt, das erhaltene Nitril der Formel XXVI

J_n-(CH₂J₂-(CH₂J_n-CH₂-CaN

(XXVI)

einer Cycloadditionsreaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel I⁴ unterwirft,
k) zurHerstellung von Verbindungen, in denen R die Bedeutung-CH₂-5-Tetrazolyl hat und Z die Bedeutung-CH=CH-hat,d.h. von Verbindungen der Formel I⁵

Ν—Ν

(CH₂J_1n-CH=CH-(CH₂J_n-CH₂-^ ||

—-N

O X-

ein Halbacetal der Formel D

(D)

mit einem Wittig-Reagens der Formel E

Br®

.Ν—Ν

(C₆H₅J₃P

Ν—Ν I

H
umsetzt, die erhaltene Hydroxymethylverbindung der Formel XXVII

Ν—Ν

(CH₂ J_n-CB-CH-(CH₂ J_n-

^HN—N
H

(XXVII)

CH₂OH

mit einem Schutzgruppenreagens der Formel F

Pro-Halogenid
behandelt, das geschützte Tetrazol der Formel XXVIII

<CH₂ J-CH=CH-(CH₂)_n"CH₂

Ν—Ν

N-N
Pro

(XXVIII)

CH₂OH

anstelle der Hydroxymethylverbindung der Formel Il zur Bildung der verschiedenen Verbindungen der Formel XXIX, in der X die Bedeutung O, S oder NH hat

(CH₂ )_m-CH=CH-(CH₂ )_n-C

Ν—Ν

N-N

(XXIX)

O X

umsetzt und die Verbindung der Formel XX¹X unter Bildung einer Verbindung der Formel I⁵ umsetzt,

I) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R di© Bedeutung CONHR³" hat, in der R^3aeine andere Bedeutun -j als Wasserstoff hat, eine entsprechende Säure der Formel I⁶

(CH, )-z- (r:&, )-cooH

O R^ Il / C-N

mit einem Amin der Formel G

HNHR³⁸
unter Bildung eines Amids der Formel I⁷

(G)

(CH

O H
)_n-C-H-R^3a

C-N

in der R³" die Bedeutung nieder-Alkyl, Aryl oder Aralkyl hat,

m) zur Herstellung von Verbindungen der ⁿormel I, in der R die Bedeutung CONH₂ hat, die entsprechende Säure der Formel I⁶ unter Anwendung des vorstehend zur Herstellung des Amids I⁷ beschriebenen Verfahrens behandelt, mit dar Abänderung, daß man Ammoniumchlorid anstelle des Amins G zur Herstellung des Amids der Formel I⁸

verwendet oder

n) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R die Bedeutung CH₂OH hat, den entsprechenden Ester der Formel I⁹

)_m-Z-(CH₂)_n-COOAlkyl

O X·

unter Bildung eines Alkohols der Formel I¹⁰

^(CH2⁾m-^z"^(CH2⁾n"^CH2^0H

fi /^R

C-N

(i¹⁰)
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

(CH₂)_m-CH=CH-

O R Il / C-N

Kerstellt. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_n-R

herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß m den Wert 1 und η den Wert 2 hat.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

(CH₂J_n-(CH₂J₂-(CH₂)_n-R

herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß m den Wert 1 und η den Wert 2 hat.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

>2-<^CH2>n-^R

O O —-/ R

herstellt. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Forme!

(CH₂)_m-Z-(CH₂)_n-R

herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

(CH₂)_m-Z-(CH₂)_n-R

herstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die Bedeutung CO₂H, COMHSO₂R³ oder-CHz-S-Tetrazolyl hat.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂J_n-CO₂H

herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine der folgenden Verbindungen herstellt:

[1S-(1a,2a(Z),3a,4a]-6-[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino)-carbonylJ-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-4-hexensäure oder Ester oder Salze davon; [1S-[1a,2a(Z),3a,4a)]-6-[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino)-carbonyl]-2-thiazolyl)-7-oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-4-hexensäure oder Ester oder Salze davon; (1S-[1a,2a{Z),3a,4a])-6-(3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-methylamino]-carbonyll-2-oxazolyl)-7-oxabicyclo(2.2.1 ]-hept-2-yl]-4-hexensäure oder Ester oder Salze davon; [1S-(1a,2a(Z),3a,4a)l-6-(3-[4-i(1-Pyrrolidinyl)-carbonyll-2-oxazolylJ-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-4-hexensäure oder Ester oder Salze davon;

(1S-[1a,2a(Z),3a,4a]]-6-(3-[4-[(Cyclohexylamino)-carbonyl]-2-oxazolyl)-7-oxabicyclo[2.2.1)hept-2-yl]-4-hexensäure oder Ester oder Salze davon;

l1S-l1a₍2a(Z),3a,4a)]-6-(3-[4-([(2-Cyclohexylethyl)-aminoJ-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-4-hexensäure oder Ester oder Salze davon, [1S-(1a,2a(Z),3a,4a])-6-l3-[4-[([2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-amino]-carbonylJ-2-oxazcl/l]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl)-4-hexensäure oder Ester oder Salze davon; [iS-[1a,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-Chlorphenyl)-aminol-carbonyl]-2-oxazolylJ-7-oxabicyclo[2.2.1 .]hept-2-yl]-4-hexensäure oder Estor oder Salze davon; [1S-(1a,2a(Z),3a,4a]j-6-(3-|4-[((4-(4-Chlorphenyl)-biJtyl]-amino)-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1 ]-hept-2-yl)-4-hexensäure oder Ester oder Salze davon; [iS-[1a,2a(Z),3a,4a)J-6-[3-(4a-[((6-Cyclohexylhexyl)-{imino]-carbonyl)-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo(2.2.1 ]hept-2-yl]-4-hexensäure oder Ester oder Salze davon;

oxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-4-hexensäure oder E&ter oder Salze davon; [1S-[1a,2a(Z),3a_/4a)l-6-[3-[4-[(Propylamino)-carbonyl]-2-oxazolyl)-7-oxabicyclo(2..?.1)hept-2-yl)-4-hexensäure oder Ester oder Salze davon;

[1S-(1a₍2a(Z)_<3a,4all-6-[3-[4-[[(4-Butylphenyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyll-7-oxabicyclo|2.2.1 ]hept-2-yl]-4-hexensäure oder Ester oder Salze davon; [1S-[1a,2a(Z),3a,4a])-6-[3-[4-[(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexensäure, oder Ester oder Salze davon; [1S-[1a,2a(Z),3a,4a]]-6-(3-[4-[((4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyll-2oxazolyll-7-oxabicyclo^^.UheptO-yll-N-fphenylsulfonyD^-hexenamid;

[1S-[1a_l2a(Z),3a,4a)]-6-[3-(4-[((4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-N-(methylsulfonyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-4-hexenamid; (1S-(1a_/2a'_lZ)₍3a,4a]]-7-(3-[4-[[{4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclü[2.2.1 ]hept-2-yl]-5-heptensäure oder Ester oder Salze davon; [1S-[1a_/2a(Z)_/3a,4a]]-6-[3-[4-(((4-Cyclohexylbutyr)-amino]-carbonyl]-1H-imidazol-2-yl]-7-oxabicyclo[2.2.1i-hept-2-yl]-4-hexensäure oder Ester oder Salze davon; [1S-(1a,2a_/3a_/4a]]-6-[3-l4-[((7_l7-Dimethyloctyl)-aminol-carbonyl]-2-o.*:azolyl]-7-öxabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl]-4-hexensäure oder Ester oder Salze davon; [1S-[1a_/2a(E),3a,4a]l-6-[3-(4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino)-carbonyl]-2-oxazolyll-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexensäure; und

HS-(1a_/2a,3a,4a]]-3-[4-([(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl]-2-oxazolyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-hexansäure oder Ester oder Salze davon.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (1S-[1a,2a(Z),3a,4a]]-6-[3-[4-[[(4-Cyclohexylbutyl)-amino]-carbonyl)-2-oxazolyll-7-oxabicyclo[2.2.i)hept-2-yl]-4-hexensäureoder Ester oder Salze davon herstellt.