CN1031059C

CN1031059C - 取代的杂环酰胺前列腺素类似物的制备方法

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Publication number: CN1031059C
Application number: CN89105849A
Authority: CN
Inventors: 菲利普·M·舍; 菲利普·D·斯坦; 戴维·弗洛伊德; 史蒂文·E·霍尔
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1988-12-23
Filing date: 1989-12-23
Publication date: 1996-02-21
Anticipated expiration: 2004-12-23
Also published as: FI97230B; DK663189A; PL165147B1; PT92768B; CN1043716A; FI97230C; JPH02221278A; IL92837A; HU8906777D0; HUT54161A; PL164552B1; ZA899868B; NO175258B; NO895170L; MX18879A; CA2006355A1; IL92837A0; FI896249A0; NZ231962A; DK663189D0

Abstract

7-氧杂双环庚烷取代的前列腺素类似物及其制备方法，所说类似物可用于治疗血栓和血管痉挛的凝血烷A₂(T×A₂)受体拮抗剂或复合的凝血烷A₂受体拮抗剂/凝血烷合酶抑制剂，它们具有如下结构式：

其中m、n、Z、R、R¹、R²和X的定义见说明书。

Description

取代的杂环酰胺前列腺素类似物的制备方法

本发明涉及7-氧杂双环庚基取代的杂环酰胺前列腺素类似物及其制备方法。这些前列腺素类似物是可用于治疗血栓和/或血管痉挛的凝血噁烷A₂(TXA₂)受体拮抗剂或复合的凝血噁烷A₂受体拮抗剂/凝血噁烷合酶抑制剂，具有持久的延续作用时间。这些化合物具有如下结构式，其中包括其所有的立体异构体。

其中m是1、2或3；n是0、1、2、3或4；

Z是-(CH₂)₂-或-CH＝CH-，当Z是-CH＝CH-时，n只能是1、2、3或4；

R是CO₂H、CO₂-低级烷基、CO₂-碱金属、CH₂OH、CONHSO₂R³、CONHR^3a或

(-CH₂-5-四唑基)；

X是O、S或NH；

R¹是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳烷基、芳基、环烷基或环烷基烷基，R¹可以是未取代的，也可以任意取代有烷基、芳基、环烷基或环烷基烷基；

R²是氢、低级烷基、芳基或芳烷基；

R¹和R²与氮相连可共同形成5元或8元环；

R³是低级烷基、芳基或芳烷基；

R^3a是氢、低级烷基、芳基或芳烷基。

因此，本发明的化合物包括下列类型的化合物：

本文所采用的术语“低级烷基”或“烷基”包括可多达16个碳原子最好1-8个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种支链异构体，以及含有1、2或3个囟素取代基、一个芳族取代基、一个烷芳基取代基、一个囟代芳基取代基、一个环烷基取代基或一个烷基环烷基取代基的上述烷基。

本文所用的术语“环烷基”包括含3-12最好3-8个碳原子的饱和环烃基，其中包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基，上述任一基团都可以带有取代基，如囟素、低级烷基、低级烷氧基和/或羟基取代基。

本文所用的术语“芳基”是指环中含有6-10个碳原子的单环或双环芳族基团，如苯基和萘基。芳基如苯基或萘基可以是取代的，可带有1或2个取代基，如低级烷基、三氟甲基、囟素(Cl、Br、I或F)、低级烷氧基、芳氧基、羟基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳硫基、芳基亚磺酰基和/或芳基磺酰基。

本文所用的术语“芳烷基”或“芳基低级烷基”是指带有芳族取代基(如苄基)的上述低级烷基。

术语“低级烷氧基”、“烷氧基”或“芳烷氧基”包括任何连有氧原子的上述低级烷基、烷基或芳烷基。

术语“囟素”是指氯、溴、氟或碘，优选的是氯。

有关R′取代基定义中所用的术语“低级链烯基”或“链烯基”包括含有一个双键的可多达16个碳原子最好为3-10个碳原子的碳链，其上可带有囟素取代基，如I、Cl或F。双键与N原子之间至少相隔一个饱和烃基，如-(CH₂)_q-、式中q可以是1-14的整数。所述链烯基的例子有2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基等。

有关R¹取代基定义中所用的术语“低级炔基”或“炔基”包括含有一个叁键可达16个碳原子最好3-10碳原子的碳链，叁键与N原子之间至少相隔一个饱和烃基，如-(CH₂)_q′-，其中q′可以是1-14的整数。所述炔基的实例有2-丙炔、2-丁炔基、3-丁炔基等。

优选的式I化合物是Z为顺式-CH＝CH-，m为l、n为2或3，R是CO₂H，R′是取代的苯烷基或环己基烷基，R²是H或甲基。

Z为-CH＝CH-或-(CH₂)₂-的本发明式I化合物可以按如下方法制备。

Z为-CH＝CH-(最好是顺式的)，X是O的本发明化合物可从羟甲基化合物II开始制备(此化合物是按US4143054所介绍的方法制备的)令化合物II进行琼斯氧化，其中于约-10至20℃在惰性气体如氩气下在丙酮存在下将化合物II与琼斯试剂(溶于或悬浮于含水硫酸中的CrO₃，按FieserandFieser，“Reagentsfor Organic Synthesis”，Vol..I，p.142(1967)所述的方法制备)反应，形成相应的羧酸III

然后，令羧酸III与酰胺A进行碳作二亚胺偶合反应，

反应是在二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氯化氢(WSC)和1-羟基苯并三唑的存在下在惰气如氩气保护下于惰性有机溶剂如四氢呋喃中进行的，其中化合物A与羧酸III的摩尔比在约1.2∶1至1∶1之间，形成羟基双酰胺IV。

然后令羟基双酰胺IV进行环化脱水，具体做法是用三苯膦和四氯化碳，在胺碱如三乙胺的存在下，在惰气如氩气下，处理羟基双酰胺IV在惰性有机溶剂如四氢呋喃、乙腈或氯仿中的溶液，形成噁唑啉V。

此外，也可用磺酰氯如甲磺酰氯和胺碱如三乙胺处理羟基双酰胺IV，然后在丙酮中用碳酸钾处理，形成噁唑啉V。

用二氧化锰或过氧化镍(最好用过氧化镍)处理噁唑啉V将其氧.化，形成噁唑IA′。

也可以通过上述碳化二亚胺偶合由羧酸III制备噁唑IA′，不同之处是用A′代替A得到VI。

其中Pro是普通的保护基。

然后，如制备化合物IV和V时所述，令羟基酰胺VI进行环化脱水和氧化，形成VII。

可以除去VII的保护基，形成相应的酸VIII，

在惰气如氩气及搅拌下在惰性有机溶剂如甲苯、二氯甲烷或氯仿及任选的催化量的二甲基甲酰胺的存在下，用过量草酰氯处理酸VIII，形成粗酰氯IX产物。

在惰气如氩气下在有机碱如三乙胺存在下，用胺氯化氢复合物A′处理IX，形成IA′。其中IX与A′的摩尔比约为0.5∶1至1∶1，最好0.8∶1至1∶1。

Z为反式-CH＝CH-的式I化合物可由含有顺式双键的羟甲基化合物II开始进行制备。在咪唑或三乙胺及惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃的存在下，用保护化合物如叔丁基二甲基甲硅烷基氯或上述其它甲硅烷基保护基处理化合物II，形成被保护的化合物X。于约-78至-60℃用过量的臭氧处理被护醇化合物X在惰性有机溶剂如二氯甲烷或丙酮中的溶液，接着用过量的二甲硫(X与(CH₃)₂S的摩尔比约为1∶100至1∶5)或三苯膦处理，形成醛XI。

关于Z为反式-CH＝CH-且n＝2的本发明化合物，是在惰性有机溶剂如二氯甲烷或氯仿中，用溴化锂或氯化锂和三甲基膦酰乙酸酯(trimethyl-phosphonoacetate)及三乙胺的混合物处理醛XI，形成酯XII。

将酯XII在惰性有机溶剂如四氢呋喃、乙醚或二甲氧基乙烷中的溶液冷却至约-78-0℃，并与置于芳族溶剂如甲苯中的二异丁基氢化铝反应大约0.5-4小时，形成醇XIII。

在吡啶和甲苯的存在下于约-10至10℃，用溴代三苯基溴化鏻(于-10至10℃在惰气如氩气下向置于甲苯或其它芳族溶剂中的三苯膦添加溴而制得)处理醇XIII，形成溴化物XIV。

于约-78至-60℃，用LDA(二异丙基酰胺锂)在惰性有机溶剂如四氢呋喃中的溶液处理乙酸烷基酯，如乙酸叔丁酯或乙酸乙酯，历时约0.5-2小时。然后添加溴化物XIV在惰性有机溶剂如四氢呋喃中的溶液，形成酯XV(其中n＝2)。

关于其中Z是反式-CH＝CH-，n是1、3或4的本发明化合物，可令醛XI在强碱如在甲苯中的叔戊酸钾(potassiumt-amylate)或NaH/二甲亚砜的存在下与式P的磷盐反应，得到式XIII′化合物。

用本技术领域公知的方法将化合物XII′氧化及酯化，形成酯XV(其中n＝1、3或4)。

然后，在惰性气体如氩气下，用置于甲醇中的盐酸(通过向甲醇中添加乙酰氯而制得)处理置于甲醇中的酯XV，从而将酯XV解除保护，形成醇XVI。XVI可用来代替II作为原料，按照前述的方法制备酸IIIA。接着可形成式IA′的反式化合物。

其中Z是-CH＝CH-，X是S的本发明式IB化合物可以从酸III或IIIA开始制备：

在二氯甲烷中及任选的催化量的二甲基甲酰胺的存在下，令草酰氯与酸III或IIIA反应，形成相应的酰氯，通过与氨反应将此酰氯酰胺化，形成酰胺XVII。

另外，也可以在胺如三乙胺的存在下，令酸III或IIIA与氯甲酸烷基酯反应，形成混合酸酐，将此酸酐与甲醇-氨溶液或浓氨水溶液反应，形成酰胺XVII。

然后，用五硫化二磷(P₂S₅)或Lawesson试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-diphosphetane-2，4-二硫醚)处理酰胺XVII，形

在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在弱碱如K₂CO₃存在下，用溴丙酮酸(Br-CH-CO-COOH)处理硫代酰胺XVIII，形成噻唑啉XIX，其中XVIII与溴丙酮酸的摩尔比约为1∶1至1∶1.5。

在碱如三乙胺的存在下，用磺酰氯如甲磺酰氯处理噻唑啉XIX将其脱水，形成噻唑酸XX，

然后，在惰气如氩气下，在DCC或WSC的存在下，令噻唑酸XX与胺A″(HNR¹R²)进行碳化二亚胺偶合反应，形成酰胺IBa，其中A″与XX的摩尔比约为1∶1至2∶1。

其中X为NH的本发明式IC化合物是从酸III或IIIA开始制备的。在偶联剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氯化氢(WSC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)以及二氯甲烷的存在下，令酸III或IIIA与胺B反应约12至90小时进行偶联，其中III或IIIA与B的摩尔比约为1.2∶1至1∶1。

式中Boc是叔丁氧基羰基，Pro是保护基团，例如，最好是-CH₂CH₂Si(CH₃)₃。

在苯的存在下，于约50-75℃，用Lawesson试剂处理上述所得酰胺约1-4小时，以便将其硫化，形成酯XXI，

在胺碱如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下，用三苯膦(XXI与三苯膦的摩尔比约为0.8∶1至1∶1)和四氯化碳处理XXI在惰性溶剂如乙腈、氯仿或四氢呋喃中的溶液将其环化，形成咪唑啉XXII，

然后，用普通的方法，如在二氯甲烷的存在下用三氟乙酸处理，除去Pro保护基团将咪唑啉XXII解除保护，形成酸XXIII。

接下来，在惰气如氩气下，在胺碱如吡啶或三乙胺的存在下以及在偶联剂如WSC和HOBT及氯仿的存在下，令酸XXIII与胺A″进行偶合反应，形成酰胺XXIV，其中A″与XXIII的摩尔比约为0.8∶1至1.2∶1。

在惰性溶剂如氯仿的存在下，用氧化剂如二氧化锰处理酰胺XXIV将其氧化，形成酯ICa。酯IA′、IA′、IBa和ICa可以转交为相应的酸，即I′

具体做法是用碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾处理上述酯，形成相应的碱金属盐，然后用酸如稀盐酸或草酸中和，形成本发明的羧酸化合物。

其中Z是-(CH₂)₂-的式I化合物可由酸I1制备，具体做法是在惰性有机溶剂如乙酸乙酯(EtOAc)或乙酸(AcOH)的存在下，用氢化催化剂如载于活性炭上钯将酸I¹氢化，形成本发明的酸I²。其中R是CONHSO₂R³的本发明化合物，即I³，制备方法如下，在偶联剂如羰基二咪唑或WSC以及胺和4-二甲氨基吡啶的存在下，在惰气如氩气下，用一种具C式的氨磺酰处理酸I¹或I²，形成氨磺酰I³。其中C与I¹或I²的摩尔比约为0.8∶1至1.2∶1。

在酸催化下用适当的醇处理酸I¹和I²，可将酸I¹或I²转变成相应的烷基酯。

其中R是-CH₂-5-四唑基，Z是-(CH₂)₂-的本发明化合物，即I⁴，

是由下述方法制备的，用氢化物试剂如硼氢化锂或硼氢化钠还原酯IA′、IA′、IBa和ICa或I¹的酯，得到醇XXV。

在惰性溶剂如甲苯中用三苯基二溴鏻处理XXV将其转变为溴化物。然后在极性溶剂如甲醇/水中用碱金属氰化物处理该溴化物将其转化为腈XXVI。

在氯化铵、二甲基甲酰胺和氯化锂的存在下，于大约100-130℃，用叠氮化钠处理XXVI，使其进行环化加成反应，形成I⁴。其中R是-CH₂-5-四唑基，Z是-CH＝CH-的本发明化合物，即I⁵，

是由下述方法制备的。在碱如叔丁醇钾或氢化钠-二甲亚砜的存在下，用具结构式E的维悌希试剂处理半缩醛D(按U.S.4,654,356所述方法制备)，形成羟甲基化合物XXVII，其中D与E的摩尔比约为1∶1至0.2∶1。用保护性化合物F(Pro-囟化物)如溴甲基甲醚，在碱的存在下，处理XXVII，形成被保护的四唑XXVIII。

被护四唑XXVIII可用来代替羟甲基化合物II制备各种其中X为O、S或NH的式XXIX化合物。

用酸溶液如盐酸水溶液处理XXIX将其解除保护，形成本发明化合物I⁵。

其中R是CONHR^3a(R^3a不得是氢)的式I化合物可由相应的酸I⁶制备。

具体做法是在二甲基甲酰胺、1-羟基苯并三唑和一种有机碱如三乙胺及胺G(HNHR^3a)存在下，用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氯化氢处理酸I⁶，形成本发明的酰胺I⁷ 式中R^3a是低级烷基、芳基或芳烷基。

其中R是CONH₂的式I化合物可采用上述制备酰胺I⁷的方法从相应的酸I⁶制备，不同之处是用氯化铵代替胺G，形成本发明的酰胺I⁸。其中R是CH₂OH的式I化合物可由相应的酯I⁹制备。

用还原剂如置于惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃中的硼氢化锂(LiBH₄)处理I⁹，形成醇I¹⁰。

本发明的化合物有四个不对称中心，如式I中的星号所示。然而，上面给出的不包括星号的结构式显然也代表所有可能的立体异构体。其所有异构体形式都属于本发明范围。

本发明化合物的各种立体异构体，即顺-外(cis-exo)、顺-内(cis-endo)和所有反式异构体及立体异构体对均可按US4,143,054所述的方法和原料制备。下面是这些立体异构体的一些例子。

为方便起见本发明各种化合物的核可表示为：

也可将本发明化合物的核表示为：

本发明的化合物是凝血噁烷受体拮抗剂，它们本身即可用作凝血烷间介作用的抑制剂。术语“凝血噁烷受体拮抗剂”包括所谓凝血噁烷A₂受体拮抗剂、凝血噁烷拮抗剂、凝血噁烷A/前列腺素内过氧化物拮抗剂、TP受体拮抗剂和凝血噁烷拮抗剂。

本发明的化合物也是凝血噁烷合成酶抑制剂，因此可用于抑制凝血噁烷的产生。

本发明的化合物可用作血小板功能抑制剂，即用于预防和治疗血栓血管闭合失调，完全或部分动脉血栓形成，包括冠状的、大脑的、眼的、肝的、肠系膜的、肾的、末梢动脉的或血管或器官移植物、不稳定绞痛、瞬时局部缺血发作或间歇性跛行。它们可用来预防在诊断和治疗如血管造影术或动脉内膜切除术中造成血管损伤时的血栓形成。这些化合物可用来治疗或预防以血小板消耗和/或激活为特征的病症，包括使用放射照相对比试剂在身外循环期间血小板激活、机能障碍和/或损耗，血栓形成性血小板减少性紫癜，散布的血管内血凝固，暴发性紫癜，溶血转输反应，溶血尿毒综合症，全身狼疮，cyclosporine引起的肾中毒，肺动脉高血压，由透析或腹主动脉瘤修补手术引起的副作用。本发明的化合物可用于治疗静脉血栓形成或栓塞，包括肺栓塞，深静脉血栓形成，肝静脉血栓形成和肾静脉血栓形成。

本发明的化合物可用作动脉或静脉血管收缩的抑制剂。因此，它们可用来预防与不稳定绞痛，慢性稳定绞痛，变异绞痛，Raynaud综合症，偏头痛，冠状、脑、眼、肝、肠系膜、肾、末梢动脉或血管移植物的血管痉挛，血管损伤等相关的血管收缩。可用本发明的化合物治疗的血管收缩病症的其它例子还有妊娠期血压高，肝-肾综合症和肺动脉血压高。

本发明的化合物可用作支气管缩小抑制剂，如气道过敏，过敏性支气管痉挛，哮喘和对环境、传染性、有毒物质或机械刺激的支气管缩小响应。

本发明的化合物可用作对包括心肌、皮肤、脑、肠或肾在内的各种组织有损害的局部缺血和再充血的抑制剂，可单独使用，也可与用来恢复血流的其它试剂共同使用。例如，这些化合物可用来改善局部缺血后的心肌功能和减少心肌梗塞规模。在诊断或治疗期间由于血流减少而引起的局部缺血可用这些化合物治疗。例如，它们可以减少在分流手术后观察到的心肌震荡。此外，它们还可以用来减少由于击打而引起的组织损伤。

本发明的化合物还可用于预防或处理其它情况，包括烧伤，糖尿病患者的视网膜病，肿瘤转移和迟发性运动障碍。这些化合物可以增强利尿药引起的多尿效果。

此外，本发明的凝血噁烷受体拮抗剂可以在6小时的心肌梗塞形成期内与溶解血栓的试剂共同使用，如t-PA，溶栓酶，尿激酶，prourokinase，或茴香酰化的纤维蛋白溶酶原-溶栓酶活性剂络合物(APSAC)。在这种情况下，溶解血栓的试剂可采用通常的用量，如Physicians′Desk Reference所述。

本发明的化合物可以口服或肠胃外向患有上述疾病的各类哺乳动物给药，如人类，猫，狗等等，剂量约为0.1-100mg/kg，较好是约0.2-50mg/kg，最好是约0.5-25mg/kg(或约1-2500mg，最好约5-2000mg)，目服一次或分服2-4次。

本发明的噁唑衍生物，即式I中X是O的那些化合物，具有特别长的作用时间，如果需要的话，可以将上述剂量每天一次给药，每两天一次给药，或每周两次。

上述活性物质可用于配方中，如片剂、胶囊、溶液或悬浮液中，每剂量单位含约5-500mg式I化合物或其混合物，或用于表面创伤治疗(0.01-5％(重量)式I化合物，每日处理1-5次)。这些化合物可以用常规方法与药用可接受的载体、赋形剂、粘合剂、保存剂、稳定剂、调味剂等相混合，或者与表面载体如Plastibase(用聚乙烯凝胶的矿物油)。正如上述讨论所指出的，某些化合物还可以作为其它化合物的中间体。

本发明的化合物也可以表面给药，治疗外围血管病，还可制成乳油或软膏。

下列实例为本发明的优选实施例。除非另有说明，所有温度均以摄氏度表示。

例1

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

A.〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-N-(4-环己基丁基)-L-丝氨酰胺

于0℃在氩气及搅拌下，向溶于10ml干燥四氢呋喃(THF)的575mg4-环己基丁胺氯化氢(3.0mmol)、615mg叔丁氧基羰基-L-丝氨酸(3.0mmol，1.0当量)、405mg 1-羟基苯并三唑水合物(3.0mmol，1.0当量)和387mg二异丙基乙基胺(3.0mmol，1.0当量)组成的溶液中一次添加61gmg 1，3-二环己基碳化二亚胺(3.0mmol，1.0当量)。有沉淀缓慢形成。1小时后，将该混合物温热至室温并搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释之后，将混合物过滤，用1pH盐酸溶液(由水、盐水和1M HCl溶液混合而成)洗涤滤液。再用1M NaHCO₃进一步洗涤(两次)，然后用Na₂SO₄干燥，蒸发后得到1.1g粗标题产物酰胺。

TLC〔10％在CH₂Cl₂中的10％浓缩的含水NH₃的甲醇溶液)-茴香醛〕：

环己基丁胺氯化氢 0.27

标题酰胺 0.47

B.N-(4-环己基丁基)-L-丝氨酰胺

于室温向1.1g A部分粗酰胺在4ml CH₂Cl₂中的溶液添加4ml三氟乙酸。将混合物搅拌4小时。蒸去溶剂后，通过与CHCl₃一同旋转蒸发以共沸的方式除去残余的三氟乙酸。与甲苯一同共沸蒸发并暴露于高真空后，通过闪式色谱〔150g硅胶，10％于CH₂Cl₂中的(10％浓缩的含水NH₃的甲醇溶液〕得到495mg纯标题胺白色固体。由4-环己基丁胺氯化氢转化为标题胺的产率是68％。

TLC〔10％在CH₂Cl₂中的(10％浓缩的含水NH₃的甲醇溶液)-茴香醛〕：

A部分的酰胺 0.47

标题胺 0.17

¹³C NMR(67.8 MHz in CDCl₃)：

173.4，64.6，56.3，39.1，37.3，36.9，33.1，29.6，

26.5，26.2，24.0

C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4 α〕〕-6-〔3-(羟甲基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

于3℃在氩气及机械搅拌下，在1小时内向36.27g〔4aR-(4aα，5β，8β，82β)〕-八氢-5，8-环氧-1H-2-苯并吡喃-3-醇(按U.S.4，143，054所述方法制备)(0.23mol)和3-羧丙基三苯基溴化鏻(127.34g，0.37mol)在600ml干燥四氢呋喃中组成的部分溶液滴加370.6ml叔戊酸钾溶液(0.68mol的1.8M甲苯溶液)。反应温度最初达到8℃的最大值，然后在剩余部分的碱加成中降至4℃。接着于室温反应90分钟。引入0℃冰浴，在30分钟内添加152ml冰醋酸将反应淬灭。真空下除去溶剂(与甲苯一同共沸蒸发)。添加640ml水和50ml浓HCl(pH2.6)。用640ml乙酸乙酯稀释，添加149g Nacl和少量3-羧丙基三苯基溴化鏻晶种，然后剧烈搅拌15分钟。滤集沉淀物，用乙酸乙酯洗涤两次(每次320ml)。分离乙酸乙酯层，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水层，用MgSO₄干燥合并的乙酸乙酯层并浓缩。添加5％K₂CO₃水溶液(507ml)，剧烈搅拌1小时。没有出现沉淀。将反应混合物浓缩到糊状，并悬浮在508ml的水中。剧烈搅拌几小时后未出现沉淀。将水滗析掉，剩余物悬浮在200ml 5％K₂CO₃水溶液中。经剧烈搅拌后，滤集浅褐色固体，用水漂洗若干次。用1∶1甲苯/乙醚萃取合并的水层5次(每次230ml)。于0℃冰浴冷却合并的水层后，添加浓HCl将pH调至2.5，接着用460ml乙酸乙酯萃取1次，再各用230ml乙酸乙酯萃取2次。用MgSO₄干燥合并的乙酸乙酯层，真空蒸发，得49.74g琥珀色油。与330ml乙醚共同研制(室温，过夜)析出磷类副产物。将乙醚溶液倾析到分液漏斗中，与暗红色油分离，将倾析过程中遗留下来的油状物排出(1.56g)。真空蒸发上述醚溶液；得43.08g〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕-6-〔3-羟甲基-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸黄色粘稠油状物。¹H NMR所示的产物：氧化三苯膦：乙醚的摩尔比为23∶1∶18(质量比93∶4.7∶2.2)。扣除氧化三苯膦和乙醚后的产量为40.06g(72.5％)。

于室温及氩气下，向80ml甲醇中滴加乙酰氯(5.20ml，0.07mlL)。然后将此乙酰氯/甲醇溶液一次添加到42.98g(0.18mol)在700ml甲醇中构成的溶液中。连续搅拌3小时。添加三乙胺(0.09mol，12.21ml)，真空除去甲醇，将剩余物在300ml乙酸乙酯和150ml水之间进行分配。分层后，用150ml乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，用Na₂SO₄干燥，真空蒸发，得43.06g褐色粘稠油状物。在1350g E.MerckKieselgel 60硅胶的色谱柱上(240-400目，75/25乙醚/己烷，所需产物开始洗出柱以后，用乙醚)进行快速层析，得35.74g标题酯浅黄色粘稠油状物，NMR分析表明不含氧化三苯膦。

¹H NMR(CDCl₃，ref.TMS)：δ5.41-5.38，m(2H)；

4.49，d，J＝4.69Hz(1H)；4.22，d，J＝4.69Hz(1H)；

3.73-3.69，m(1H)；3.67，s，(3H)；3.60，m(1H)；

2.37，br s(4H)；2.12-1.99，m(3H)；1.97-1.85，m

(1H)；1.72，m(2H)；1.46，m(2H).

¹³C NMR(CDCl₃，ref.77.00)：δ173.50，130.42，

128.63，80.23，79.22，61.74，51.49，48.95，46.45，

33.86，29.69，29.31，25.94，22.92

D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-羧基-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气下于0℃，向2.43g C部分不纯的醇(纯度80％，相当于1.94g，7.6mmol，混有氧化三苯膦)与40ml丙酮组成的溶液慢慢添加8ml琼斯试剂(2.6M Cr^VI溶液)。反应试剂的红色持续到添加结束时。将所得的沉淀混合物搅拌20分钟，然后添加2-丙醇将过量的试剂骤冷。在搅拌下于0℃添加3M NaHSO₃水溶液，直至所有盐都溶解为止。添加盐水，接着用乙酸乙酯萃取三次。用Na₂SO₄干燥萃取液及蒸掉溶剂后，与甲苯一同共沸蒸发除去乙酸，经闪式色谱〔150g硅胶，梯度：在己烷中的25-40％(5％乙酸在乙酸乙酯中的溶液)〕，得1.91g油状物。此油是不纯的标题酸(纯度80％，相当于1.53g，混有氧化三苯膦)，产率为75％。

TLC〔50％(乙酸的5％乙酸乙酯溶液)在己烷中一茴香醛〕：

C部分的醇 0.33

标题酸 0.35

¹³C NMR(67.8 MHz in CDCl₃)：

175.3，173.1，129.1，128.8，78.0，78.0，51.6，

51.1，47.4，33.5，28.8，28.5，26.9，22.5

E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R*)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔2-〔(4-环己基丁基)氨基〕-1-(羟甲基)-2-氧乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气下向733mg D部分不纯的酸(纯度80％，相当于586mg，2.2mmol，1.1当量，混有氧化三苯膦)和4ml干燥四氢呋喃(THF)组成的溶液添加356mg 1，1′-羰基二咪唑(2.2mmol，1.1当量)，静置1小时。由于生成了大体积的沉淀，所以添加5ml干燥THF，并温热该混合物，得到一溶液。(TLC表明其为稳定的酰基咪唑。)搅拌30分钟后，添加495mg B部分的胺(2.0mmol)在10ml干燥THF中的溶液，另用5mlTHF定量地转移上述胺。于室温搅拌1小时后，该均匀混合物的TLC表明反应很缓慢。因此，向该混合物通氩气过夜，以便蒸出THF，直至其体积减至2ml，并析出沉淀。添加5ml THF重新溶解所有沉淀。再搅拌5小时后，蒸发该混合物，经闪式色谱(150g硅胶，50％-100％乙酸乙酯在己烷中的梯度，然后0％-10％CH₃OH在乙酸乙酯中的梯度)得230mg纯的标题羟基双酰胺油状物，产率为23％。

还分离出异构的氨基酯酰胺(27％)和2∶1加合物(16％)。通过于室温在CH₃OH中用KCN进行酯转移可将上述副产物以较好的产率转化为标题羟基双酰胺，上述氨基酯酰胺也可自行异构化。

TLC〔50％(5％乙酸在乙酸乙酯中的溶液)在己烷中-茴香醛〕：

B部分的胺 0.00

D部分的酸 0.38

酰基咪唑 0.18

标题羟基双酰胺 0.22

氨基酯酰胺 0.04

2∶1加合物 0.33

¹³C NMR(67.8 MHz in CDCl₃)：

173.3，172.8，170.4，129.2，129.0，78.9，78.8，

62.7，54.0，53.8，51.3，47.9，39.4，37.3，36.9，

33.6，33.1，29.5，29.4，28.6，27.2，26.4，26.1，

24.0，22.6

F.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R*)，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-4，5-二氢-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

此化学过程M.J.Miller，P.G.Mattingly，M.A.Morrison和J.F.Kerwin等人在J.Am.Chem.Soc.，1980，102，7026中已作介绍。

在氩气下于室温向240mg E部分的纯羟基双酰胺(0.48mmol)和3ml干燥THF组成的溶液添加189mg三苯膦(0.72mmol，1.5当量)、73mg三乙胺(0.72mmol，1.5当量)和89mg四氯化碳(0.5g mmol，1.2当量)，将混合物加热回流。1小时后添加另一等份四氯化碳和三乙胺，过2.5小时再添加一等份。2小时后添加另一等份四氯化碳和三乙胺以及半等份三苯膦(95mg)。再经过2小时，TLC最终显示E部分的羟基双酰胺己经被全部消耗掉，最初无色均匀的混合物形成了白色沉淀并且逐渐变暗。蒸出溶剂，经闪式色谱(硅胶，15％丙酮在甲苯中的溶液)得190mg纯的标题噁唑啉油状物，产率为83％。

TLC〔20％丙酮在甲苯中的溶液-茴香醛)：

E部分的羟基双酰胺 0.07

标题噁唑啉 0.29

¹³C NMR(67.8 MHz in CDCl₃)：

173.1，171.2，169.1，129.3，128.9，79.0，78.9，69.6，

68.3，51.3，48.2，46.3，39.0，37.4，36.9，33.7，

33.1，29.6，29.5，28.7，27.1，26.5，26.2，24.0，

22.7

G.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

此化学过程D.L.Evans，D.K.Minster，U.Jordis，S.M.Hecht，A.L.Mazzu，Jr.，和A.I.Meyers等人已在J.Org.Chem.，1979，44，497中介绍过。

向190mg F部分的纯噁唑啉(0.40mmol)和10ml CHCl₃组成的溶液添加200gm未滴定的NiO₂，并将此均相混合物于室温进行搅拌。TLC表明在第一个小时反应有所进展，但随后反应就停止了。在1天之内添加另外5等份反应物，直至反应完全为止。用乙酸乙酯稀释该混合物，并将其与3M NaHSO₃水溶液共同搅拌。直至NiO₂的黑色消失以及大部分固体被溶解。用乙酸乙酯萃取3次，Na₂SO₄干燥，蒸发。经闪式色(硅胶，25％-35％乙酸乙酯在己烷中的梯度)得90mg纯标题噁唑固体，产率为48％。

TLC〔100％乙酸乙酯-茴香醛〕：

F部分噁唑啉 0.52

标题噁唑 0.81

¹³C NMR(67.8 MHz in CDCl₃)：

173.2，163.8，160.5，140.4，136.0，129.4，128.5，

79.5，79.3，51.4，49.6，46.6，39.0，37.4，37.0，

33.7，33.3，29.8，29.7，28.9，27.8，26.6，26.3，

24.1，22.7

H.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

于室温向90mg G部分的纯唑(0.19mmol)和4ml甲醇组成的溶液添加2ml 1.0M NaOH水溶液。搅拌1.3小时后，添加1M盐酸水溶液将pH降至1。用乙酸乙酯萃取3次。用Na₂SO₄干燥萃取液，蒸出溶剂，得到粗标题酸。与甲苯一同共沸除去乙酸后，经闪式色谱〔25％-50％(5％乙酸在乙酸乙酯中的溶液)在己烷中的梯度〕得71mg纯标题酸固体，产率为81％。

TLC〔50％(5％乙酸在乙酸乙酯中的溶液)在己烷中-茴香醛〕：

G部分的噁唑 0.43

标题酸 0.25

¹³C NMR(67.8 MHz in CDCl₃)：

176.9，163.9，160.7，140.9，135.7，129.5，128.4，

79.5，79.3，49.6，46.5，39.1，37.4，36.9，33.7，33.2，

29.7，29.7，28.8，27.8，26.6，26.2，24.1，22.5

例2

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)-甲氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

A.N-〔(1，1-(二甲基乙氧基)羰基〕-0-(苯甲基)-L-丝氨酸，2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

此化学过程已由P.Sieber在Hely.Chim.Acta.(1977)，60，2711，中予以介绍。

在氩气及搅拌下于0℃，向20.7g N-叔丁氧基羰基-0-苄基-(L)-丝氨酸(70mmol)、11.0g吡啶(139mmol，2.0当量)、9.9g 2-三甲基甲硅烷基乙醇(84mmol，l.2当量)和50ml干燥CH₃CN组成的溶液中，一次性添加15.8g 1，3-二环己基碳化二亚胺(76mmol，1.1当量)。有沉淀析出。3小时后将该混合物温热至室温并搅拌12小时。添加1.4g油酸二水合物(11mmol，0.15当量)在3ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液，搅拌1小时，过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼，直至滤液中不再含有标题酯。用1M盐酸水溶液加盐水洗涤滤液两次，用1M NaHCO₃水溶液洗涤两次。用Na₂SO₄干燥，蒸发，得34.8g粗标题酯油状物(纯度79％，相当于27.6g，混有溶剂和2-三甲基甲硅烷基乙醇)，产率为100％。

TLC〔50％(5％乙酸在乙酸乙酯中的溶液)在己烷中的溶液-茴香醛〕：

N-BOC-O-苄基-(L)-丝氨酸 0.40

A部分的酯 0.84

¹³C NMR(67.8 MHz in CDCl₃)：170.5，155.3，137.5，

128.2，127.6，127.4，79.5，73.0，69.9，63.6，54.0，

28.1，17.2，-1.7

B.N-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-L-丝氨酸，2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

在氩气下于室温向34.8g A部分的粗酯(纯度79％，相当于27.6g，混有溶剂和2-三甲基甲硅烷基乙醇，70mmol)与200ml乙酸乙酯和300ml乙酸组成的溶液添加10g载于碳上的Pd催化剂。在氢气下搅拌该混合物4天。TLC显示转化几乎已近完全。通过聚碳酸酯膜过滤该混合物，蒸掉溶剂后，通过甲苯和CHCl共沸除去剩余的乙酸。经闪式色谱(750g硅胶，10％-30％乙酸乙酯在己烷中的梯度)得3.58纯原料，A部分的酯(产率13％)和16.49g纯的去苄基化的标题酯油状物，产率为78％。

TLC(25％在己烷中的乙酸乙酯-茴香醛)：

A部分的酯 0.61

B部分的酯 0.28

¹³C NMR(67.8MHz in CDCl₃)：170.9，155.6，79.9，

63.8，63.0，55.8，28.1，17.2，-1.7

C.L-丝氨酸2-三甲基甲硅烷基)乙酯，单氯化氢

此化学过程已由P.Sieber，R.H.Andreatta，K.Eisler，B.Kamber，B.Riniker和H.Rink在Peptides：Proceedingsofthe Fifth AmericanPeptide Symposim，M.Goodmanand J.Meienhofer，Eds.，HalstedPress，New York(1977)，第543-545页中予以介绍。

向10.4g B部分的酯(34.1mmol)在200ml乙醚中的溶液添加40ml约6.5M的HCl/甲醇/乙酸乙酯溶液(260mmol)。此溶液是于0℃搅拌下向35g甲醇(1.1mmol)滴加42g乙酰氯(0.54mmol)，然后于室温搅拌2小时而制得。将上述混合物搅拌4小时，在此期间有气体缓慢放出。在室温浴中搅拌的同时，小心地将32.8g NaHCO₃(390mmol)分成若干小份加入，以便控制中和反应期间放出的气体。然后通过玻璃料过滤该混合物，用50％甲醇在乙醚中的溶液洗涤滤饼。蒸出溶剂，得8.06g较纯的半固体粗标题胺氯化氢。此物质可能只是部分盐，若假定是纯的1∶1盐，则产率为98％。

TLC〔10％(10％浓缩的含水NH₃在CH₃OH中的溶液)在CH₂Cl₂中的溶液-茴香醛〕：

B部分的酯 0.63

C部分的胺 0.22

¹³C NMR(67.8MHz in CDCl₃)：171.3，63.9，61.9，55.5，17.1，-1.8

D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R*)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔1-(羟甲基)-2-氧代-2-〔(三甲基甲硅烷)乙氧基〕乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气及搅拌下于室温，向9.40g例1D部分的酸(纯度85％，相当于7.99g，29.8mmol)、8.04g部分C几乎纯的粗胺氯化氢(纯度95％，相当于7.60g，31.6mmol，1.06当量)、4.43g 1-羟基苯并三唑水合物(32.8mmol，1.1当量)和50ml干燥THF组成的溶液，一次添加约6.8g1，3-二环己基碳化二亚胺(33mmol，1.1当量)。有沉淀缓慢析出。16小时后蒸出溶剂，经闪式色谱(硅胶，30％-100％乙酸乙酯在己烷中的梯度)得到含有固体的油状物。将此物质溶解在乙醚(其中固体不溶于乙醚)中，过滤，蒸发，得9.45g乎纯的标题酰胺澄清油(纯度90％，相当于8.51g)，产率为63％。

TLC〔10％(10％浓缩含水NH₃在CH₃OH中的溶液)在CH₂Cl₂中的溶液-茴香醛〕：

B部分的酸 0.42

C部分的酰胺 0.36

¹³C NMR(67.8 MHz in CDCl₃)：173.5，172.4，170.3，

129.4，129.1，79.2，79.1，63.9，63.2，54.6，54.5，

51.4，47.8 33.7，29.7，28.5，27.3，22.7，17.2，-1.7

E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R*)，4α〕〕-6-〔3-〔4，5-二氢-4-〔〔2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气下于室温向8.3g D部分几乎纯的酰胺(纯度90％，相当于7.5g，16.6mmol)在150ml干燥CH₃CN中的溶液添加加13.1g三苯膦(50mmol，3.0书的量)、6.4g二异丙基乙基胺(50mmol，3.0当量)和7.7g四氯化碳(50mmol，3.0当量，最后加)。搅拌2小时后添加1M，NaHCO₃水溶液，用CH₂Cl₂萃取三次。用Na₂SO₄干燥，蒸发，经闪式色谱(硅胶，20％-50％乙酸乙酯在己烷中的梯度)得5.9g几乎纯的标题唑啉油状物(纯度90％，相当于5.3g)，产率73％。

TLC〔50％乙酸乙酯在己烷中的溶液-茴香醛〕：

D部分的酰胺 0.20

E部分的唑啉 0.44

¹³C NMR(67.8 MHz in CDCl₃)：172.7，170.7，169.0，

129.0 128.8，78.3，78.3，69.0，67.5，63.2，50.9，

48.1，46.0，33.4，29.3，28.4，26.7，22.4，16.8，-2.0

F.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

此化学过程已由D.L.Evans，D.K.Minster，U.Jordis，S.M.Hecht，A.L.Mazzu，Jr.和A.I.Meyers在J.Org.Chem.，(1979)，44，第497页予以介绍。

向5.1g E部分几乎纯的噁唑啉(纯度90％，相当4.6g，10.5mmol)在50ml CH₂Cl₂中的溶液添加10.1g未滴定的NiO₂并于室温搅拌此非均相混合物(放热反应导致此混合物稍稍升温)。TLC表明1小时后反应几乎完全。然后补加2.0g NiO₂。30分钟后反应完成，添加150ml乙酸乙酯。为减少和溶解Ni盐，添加100ml 3M NaHSO₃水溶液和200ml 1M柠檬酸三钠水溶液。搅拌至所有固体溶解并温热该混合物。分离，再用乙酸乙酯萃取两次(TLC表明标题噁唑已被完全萃取)，然后用Na₂SO₄干燥，蒸发。用闪式色谱(150g硅胶，梯度：20％-75％在己烷中的乙酸乙酯)提纯3.8g粗产物，得2.60g纯标题噁唑油状物，产率为57％：

E部分的噁唑啉 0.34

F部分的噁唑啉 0.58

¹³C-NMR(67.8 MHz in CDCl₃)：172.9，164.5，161.0，

143.3，133.0，129.1，128.4，79.0，78.9，63.0，51.1，

49.5，46.8，33.5，29.5，28.7，27.6，22.5，17.2，-1.8

G.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(4-羧基-2-噁唑基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

此化学过程已由P.Sieber，R.H.Andreatta，K.Eisler，B.Kamber，B.Riniker和H.Rink在Peptides：Proceedings of the Fifth AmericanPeptide Symposium.M.Goodman and J.Meienhofer.Eds.，HalstedPress，New York，(1977)，543-545页中予以介绍。

在氩气下向3.1g F部分的纯唑(7.1mmol)在20ml干燥DMF中的溶液添加12.0g载于硅胶上的氟化四丁基铵(Fluka，13.9mmol，1.96当量)，将此非均相混合物于室温搅拌6小时。用20ml 1％F₃CCO₂H、1％CH₃OH和9g％乙酸乙酯稀释，过滤，用40ml同样的溶剂洗涤滤饼。蒸发滤液，并与甲苯一同共沸蒸馏三次以除去DMF。在离子交换树脂上纯化粗产物：用水然后用在水中的50％CH₃OH溶液洗涤250g的AG 50W-X8柱(氢式)，直至洗出液变为无色，然后装上溶于40ml 50％甲醇水溶液的粗产物，用同样的溶剂进行淋洗，得2.65g几乎纯的标题噁唑酸油状物(纯度90％，相当于2.388)，产率为100％。

TLC(1％F₃CCO₂H/1％CH₃OH/98％乙酸乙酯-茴香醛)：

F部分的噁唑 0.46

G部分的噁唑酸 0.15

¹³C NMR(67.8 MHz in CD₃OD)：175.0，166.7，163.8，

145.6，134.2，130.4，129.7，80.7，80.7，52.0，50.7，

47.7，34.6，30.5，29.7，28.9，23.8

H.N-甲基-4-环己基丁胺，单氯化氢

在氩气和搅拌下于0℃向750mg 4-环己基丁胺氯化氢(3.9mmol)和1.08g三乙胺(10.8mmol，2.8当量)在10ml干燥THF中的溶液添加584mg ClCO₂C₂H₅(5.4mmol，1.4当量)。温热至室温后将此非均相混合物搅拌3小时。用乙醚稀释后用1M盐酸水溶液洗涤两次。用Na₂SO₄干燥有机层，蒸发，得950mg粗甲氨酸乙酯中间体油将物，其中含有一些亚胺。

在氩气和搅拌下于0℃向950mg粗甲氨酸乙酯中间体在10ml干燥THF中的溶液添加950mg氢化铝锂(25mmol，6.4当量)。有气体放出。然后将该混合物加热回流2小时。重新冷却至0℃并添加20ml乙醚后，小心地加入1.0ml水淬灭过量的氢化物。重新将该混合物温热至室温，在剧烈搅拌的同时，添加1.0ml 15％NaOH水溶液，然后加3.0ml水。过滤该混合物，用在乙醚中的10％(10％浓缩的含水NH₃在CH₃OH中的溶液)洗涤滤饼，蒸发滤液。将此物质与CH₃OH共同蒸发若干次以除去NH₃，最后用浓HCl水溶液酸化。与甲苯和CH₃OH共沸除水并暴露于高真空后，得830mg不纯的二级胺氯化氢固体(纯度80％，相当于660mg，混有三级胺氯化氢)，产率83％，不经纯化。

TLC〔在CH₂Cl₂中的10％(10％浓缩含水NH₃在CH₃OH中的溶液)-茴香醛〕：

4-环己基丁胺 0.07

甲氨酸酯中间体 0.89

H部分的胺 0.11

I.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)甲氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

通过与干燥DMF和甲苯共沸(高真空)两次，对G部分不纯噁唑酸样品(混有四丁基铵，但作为游离酸，0.20mmol)进行干燥。将该物质置于2ml甲苯中，添加127mg草酰氯(1.0mmol，5当量)，同时在氩气下于室温搅拌此非均相混合物。有气体放出。1小时后补加127mg草酰氯。又有气体放出。将混合物搅拌过夜。TLC表明已转化为酰氯，称为〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-(氯羰基)-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯。蒸出溶剂，添加甲苯，再次蒸发以赶出任何残留的草酰氯。

向G部分的酸粗酰氯添加4ml CHCl₃。此物质并未全溶。添加100mg H部分不纯的二级胺氯化氢(纯度80％，相当于80mg，混有三级胺氯化氢，0.39mmol，2当量)和145mg三乙胺(1.4mmol，7当量)，同时在氩气下于室温搅拌。于室温搅拌1小时后用乙酸乙酯稀释混合物，添加水，用乙酸乙酯萃取两次，Na₂SO₄干燥，蒸发，得120mg不纯的树胶状标题酰胺，不经纯化直接使用。

TLC(1％F₃CCO₂H/1％CH₃OH/98％乙酸乙酯-茴香醛)：

G部分的噁唑酸 0.28

酰氯中间体 0.78

I部分的酰胺 0.64

J.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)甲氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

于室温向120mg I部分不纯的酰胺在6ml CH₃OH中的溶液添加2ml1.0M NaOH水溶液。搅拌3小时后添加1M盐酸水溶液将pH降至1，接着用乙酸乙酯萃取三次。用Na₂SO₄干燥萃取液，蒸出溶剂得标题酸粗产物。与甲苯共沸除去乙酸乙酯后，经闪式色谱〔梯度：在己烷中50％-100％(乙酸在乙酸乙酯中的5％溶液)〕得70mg纯标题化合物油状物，G部分不纯噁唑酸转化为本标题产物的产率为72％。

TLC〔在己烷中的50％(乙酸在乙酸乙酯中的5％溶液)-茴香醛〕：

I部分的酰胺 0.36

J部分的标题产物 0.20

¹³C NMR(67.8 MHz在CDCl₃中，观察到两种构象，括号中所列的是明显地仅出自一个构象的谱线)。

177.0，163.1，(162.3)，(162.0)，142.5，136.4，

129.6，128.5，79.5，79.4，(50.4)，49.7，(48.7)，

46.7，37.5，37.0，(36.4)，34.1，33.3，29.7，29.0，

27.9，(27.2)，26.6，26.3，(24.2)，(23.7)，22.9

例3

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(1-吡咯烷基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

A.1-〔N-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-L-丝氨酰基〕吡咯烷

在氩气和搅拌下向吡咯烷(1.11g，15.7mmol)，(BOC)-(L)-丝氨酸叔-丁氧基羰基酯(3.22g，15.7mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(2.12g，15.7mmol)和二异丙基乙胺(2.73ml，15.7mmol)在30ml THF中的溶液添加1，3-二环己基碳化二亚胺(3.23g，15.7mmol)。将此混合物于室温搅拌17小时并于真空中浓缩。用200ml乙酸乙酯稀释该混合物，滤出沉淀物。用乙酸乙酯(3×40ml)漂洗该沉淀物。用1N盐酸溶液(3×70ml)和饱和NaHCO₃溶液(2×80ml)洗涤合并的滤液。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩，经色谱纯化(140g Merck硅胶60柱，用在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH作为淋洗液)得1.64g(41％)标题酰胺。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH溶液，Rf＝0.24，Ce(SO₄)₂

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：169.4，155.6，79.7，

62.8，53.5，46.5，45.9，28.0，28.0 28.0，25.7，

23.8

B.〔1 S-〔1α，2α(Z)，3α(R*)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔1-(羟甲基)-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气下0℃向A部分的酰胺(0.96g，3.72mmol)在20ml干燥CH₂Cl₂中的溶液添加5ml三氟乙酸(TFA)。于0℃搅拌2小时，用50ml甲苯稀释。真空浓缩该混合物。在搅拌下向上述胺-TFA盐、1-羟基苯并三唑水合物(0.50g，3.73mmol)和5ml三乙胺在20ml DMF中的溶液添加例1D部分的酸(1.00g，3.73mmol)在10ml DMF中的溶液，然后向该混合物添加乙基-3(3-二甲氨基)丙基碳化二亚胺氯化氢盐。将反应混合物于室温搅拌19小时并于真空下浓缩。用400ml乙酸乙酯稀释，用1N盐酸溶液(3×30ml)，0.2N氢氧化钠溶液(2×30ml)和盐水(1×60ml)洗涤。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩。经闪式色谱纯化(50gMerck硅胶60柱，以0.4升在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH溶液和4％CH₃OH溶液为淋洗液)得320mg(22％)标题醇。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH溶液，Rf＝0.22，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：173.4，172，2，168.8，

129.3，129.2，78.9，78.9，63.5，54.3，52.2，51.4，

48.0，46.6，45.9，33.7，29.5，28.8，27.2，25.8，

24.0，22.7

C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R*)，4α〕〕-6-〔3-〔4，5-二氢-4-〔(1-吡咯烷基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，甲酯

在氩气和搅拌下于0℃向B部分的醇(305mg，0.75mmol)和二异丙基乙基胺(0.39ml，2.24mmol)在10ml CH₂Cl₂中的溶液添加甲磺酰氯(0.07ml，0.90mmol)，于室温搅拌4小时，真空浓缩。将粗甲磺酰酯溶于30ml丙酮并与0.60g K₂CO₃合并。将混合物加热回流4小时，冷却至室温，用100ml丙酮稀释。滤掉沉淀物；用丙酮(3×40ml)漂洗。真空浓缩滤液，经色谱提纯(50g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH容液为淋洗液)得210mg(72％)标题噁唑啉。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂的4％CH₃OH溶液，Rf＝0.20，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5MHz，CDCl₃)δ：173.4，168.2，167.7，

129.5，129.1，78.9，78.9，68.7，67.5，51.4，48.4，

46.5，46.4，46.1，33.9，29.7，28.8，27.1，25.9，

24.1，22.8

D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(1-吡咯烷基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

向C部分噁唑啉(200mg，0.51mmol)在5ml CH₂Cl₂中的搅拌溶液添加200mg NiO₂。于室温将此反应混合物搅拌3小时，在此期间另外添加200mg NiO₂。将混合物于室温搅拌1小时，再加200gm NiO₂。继续搅拌1小时，再加200mg NiO₂。然后于室温搅拌17小时，并用80ml乙酸乙酯稀释。向所得的混合物添加5ml 3M NaHSO₃溶液和40ml 1M柠檬酸钠溶液。分离有机层，用乙酸乙酯(3×70ml)萃取水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。经色谱提纯(18g Merck硅胶60柱，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH溶液为淋洗液)得69.2mg(35％)标题酯。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH溶液，Rf＝0.24，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：173.2，163.1，160.3，

142.2，137.1，129.3，128.7，79.4，79.1，51.4，

49.6，48.2，46.7，46.6，33.7，29.7，28.9，27.8，

26.4，23.7，22.7

E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(1-吡咯烷基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

在搅拌下向D部分的酯(69.0mg，0.18mmol)和2ml水在12ml THF中的溶液添加2ml 1N LiOH溶液。用氩气喷射该混合物10分钟并于室温搅拌7小时。添加1N盐酸溶液将该混合物酸化至pH为2并用NaCl饱和。分离THF层，用乙酸乙酯(4×60ml)萃取水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。经闪式色谱纯化(10g Merck硅胶60柱，以在CH₂Cl₂中的10％CH₃OH溶液为淋洗液)得26mg(39％)标题酸。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的6％CH₃OH溶液Rf＝0.22，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，DMSO-d₆)δ：175.1，163，2，

159.6，142.2，136.3，130.5，127.6，78.8，78.4，

48.8，47.7，46.3，45.8，29.3，28.4，27.5，25.9，

23.3，23.2，22.8

例4〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(环己基氨基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

A.〔(1，1-二甲基乙氧基〕-N-环己基-L-丝氨酰胺

在氩气和搅拌下于0℃向环己胺(1.11g，15.7mmol)、Boc-(L)-丝氨酸(3.22g，15.7mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(2.12g，15.7mmol)和二异丙基乙基胺(2.73ml，15.7mmol)在30ml THF中的溶液添加1，3-二环己基碳化二亚胺(3.23g，15.7mmol)，将此混合物于室温搅拌18小时。用200ml乙酸乙酯稀释，滤出沉淀，用乙酸乙酯(3×40ml)漂洗沉淀物。分别用1N盐酸溶液(3×70ml)和饱和NaHCO₃溶液(2×80ml)洗涤合并的滤液。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩。经色谱纯化(140gMerck硅胶60柱，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH溶液为淋洗液)得1.64g(41％)标题酰胺。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：170.1，156.1，80.2

62.7，48.1，32.6，32.6，28.1，28.1，28.1，25.3，

24.5，24.5，24.5

B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R*)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔2-(环己基氨基)-1-(羟甲基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气和搅拌下于0℃向A部分的酰胺(1.06g，3.73mmol)在20ml干燥CH₂Cl₂中的溶液添加5ml TFA。将混合物于0℃搅拌2小时并用50ml甲苯稀释，真空浓缩。在搅拌下向此胺-TFA盐、1-羟基苯并三唑水合物(0.50g，3.73mmol)和6ml三乙胺在20ml DMF中的溶液添加例1D部分酸(1.00g，3.73mmol)在10ml DMF中的溶液。然后向此混合物添加乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳化二亚胺氯化氢盐(0.55g，3.73mmol)。于室温搅拌19.5小时，真空浓缩，用400ml乙酸乙酯稀释，用1N盐酸溶液(3×40ml)、0.2N氢氧化钠溶液(2×30ml)、饱和NaHCO₃溶液(1×30ml)和盐水(1×100ml)洗涤。用MgSO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩。经闪式色谱纯化(60g Merck硅胶60柱，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH溶液为淋洗涤)得690mg(42％)标题醇。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH溶液，Rf＝0.30，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：173.3，173.0，169.6，

129.4，129.0，79.1，78.9，62.7，54.4，53.7，51.4，

48.2，48.0，33.7，32.6，32.6，32.6，29.5，28.6，

27.5，25.3，24.6，24.6，22.7

C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R*)，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(环己基氨基)羰基〕-4，5-二氢-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气和搅拌下于0℃向B部分的醇(680mg，1.56mmol)和二异丙基乙基胺(0.82ml，4.86mmol)在20ml CH₂Cl₂中的溶液添加甲磺酰氯(0.13ml，1.63mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，真空浓缩。将上述粗甲磺酰酯(mesylate)溶于20ml丙酮，并与647mg K₂CO₃合并。将混合物于54℃加热3.5小时，冷却至室温，用100ml丙酮稀释。滤出沉淀物，用丙酮(3×50ml)洗涤。真空浓缩滤液，经色谱纯化(50g Merck硅胶60柱，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH溶液为淋洗液)，得540mg(83％)标题噁唑啉。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％ CH₃OH溶液，Rf＝0.42，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：173.2，170.4，169.2，

129.5，128.9，79.1，79.0，69.7，68.4，51.4，48.4，

47.8，46.4，33.8，33.0，32.8，29.6，28.9，27.3，

25.4，24.7，24.7，22.8

D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(环己基氨基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

搅拌下向C部分的噁唑啉(530mg，1.26mmol)在5ml CH₂Cl₂中的溶液添加1.06g NiO₂。于室温将混合物搅拌3小时，在此期间补加530mgNiO₂。于室温继续搅拌1小时，再加530mg NiO₂。然后继续搅拌80分钟，用120ml乙酸乙酯稀释。向所得的混合物添加10ml 3M NaHSO₃溶液和70ml 1M柠檬酸钠溶液。分离有机层，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水层。用盐水(1×100ml)洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO₄)，过滤，真空浓缩。经色谱纯化(40g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH溶液为淋洗液)得370mg(70％)标题酯

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH，Rf＝0.64，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：173.2，163.7，159.6，

140.6，136.1，129.4，128.5，79.5，79.3，51.4，

49.6，47.8，46.6，33.7，33.O，33.0，29.7，28.8，

27.8，25.4，24.9，24.9，22.7

E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(环己基氨基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

搅拌下向D部分的酯(360mg，86mmol)和10ml水在60ml THF中的溶液添加10ml 1N LiOH溶液。用氩气喷射该混合物10分钟，于室温搅拌7小时。添加1N盐酸溶液将此混合物酸化至pH为2，并用NaCl饱和。分离THF层，用乙酸乙酯(4×80ml)萃取水层。用MgSO₄干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。经闪式色谱纯化(40g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH溶液为淋洗液)得300mg(86％)标题酸。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的6％CH₃OH溶液，Rf＝0.32，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：176.9，163.9，160.0，

141.0，129.5，128.5，79.5，79.5，48.1，46.6，33.7，

32.9，32.9，29.7，28.9，27.9，25.5，24.9，24.9

例5

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(2-环己基乙基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

在氩气和搅拌下于0℃向2-环己基乙胺(2.00g，15.7mmol)、Boc-(L)-丝氨酸(3.22g，15.7mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(2.12g，15.7mmol)和三异丙基乙基胺(2.73ml，15.7mmol)在40ml THF中的溶液添加1，3-二环己基碳化二亚胺(3.23g，15.7mmol)。将此混合物于室温进行搅拌，并添加10ml DMF。然后于室温搅拌18小时。用300ml乙酸乙酯稀释该混合物，滤出沉淀物。用乙酸乙酯(3×40ml)漂洗沉淀物。用1N盐酸溶液(3×70ml)和饱和NaHCO₃溶液(2×80ml)洗涤合并的滤液。用MgSO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩。经色谱纯化(160g Merck硅胶60，以1∶4己烷/乙醚为淋洗液)得1.91g(39％)标题酰胺。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH，Rf＝0.34，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：171.1，80.3，62.9，

37.3，36.8，35.2，33.1，33.1，28.3，28.3，28.3，

26.4，26.1，26.1

B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R*)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔2-〔(2-环己基乙基)氨基〕-1-(羟甲基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，甲酯

在氩气和搅拌下于0℃向A部分的酰胺(1.28g，3.73mmol)在20ml干燥CH₂Cl₂中的溶液添加5ml TFA，于0℃搅拌2小时，用50ml甲苯稀释，然后于真空下浓缩。搅拌下向此胺-TFA盐、1-羟基苯并三唑水合物(0.50g，3.73mmol)和5ml三乙胺在20ml DMF中的溶液添加例1D部分的酸(1.00g，3.73mmol)在10ml DMF中的溶液。然后添加乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳化二亚胺氯化氢盐(0.55g，3.73mmol)。于室温将此反应混合物搅拌17小时，真空浓缩。用400ml乙酸乙酯稀释，用1N盐酸溶液(3×40ml)、0.2N氢氧化钠溶液(2×30ml)、饱和NaHCO₃溶液(1×30ml)和盐水(1×100ml)洗涤。用MgSO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩。经闪式色谱纯化(60g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH溶液为淋洗液)得1.00g(54％)标题醇。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH，Rf＝0.30，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：173.4，172.9，170.4，

129.3，129.0，79.0，78.9，62.7，54.2，53.7，51.4，

48.0，37.3，36.6，35.3，33.7，32.9，32.9，29.5，

28.6，27.3，26.3，26.0，26.0，22.7

C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R*)，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(2-环己基乙基)氨基〕羰基〕-4，5-二氢-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气和搅拌下于0℃向B部分的醇(890mg，1.80mmol)和二异丙基乙基胺(0.94ml，5.40mmol)在30ml CH₂Cl₂中的溶液添加甲磺酰氯(0.14ml，1.80mmol)。于室温搅拌该混合物1小时，真空浓缩。将上述粗甲磺酰酯溶于30ml丙酮，并与0.77g K₂CO₃合并。加热回流4小时，冷却至室温，用100ml丙酮稀释。滤出沉淀，并用丙酮(3×50ml)洗涤沉淀物。真空浓缩滤液，经色谱纯化(60g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH溶液为淋洗液)得480mg(54％)标题噁唑啉。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH溶液，Rf＝0.42，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：173.1，171.2，169.2，

129.4，128.9，79.1，79.0，69.6，68.3，51.4，48.3，

46.3，36.9，36.8，35.2，33.7，33.0，32.9，29.6，

28.8，27.2，26.3，26.1，26.1，22.8

D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(2-环己基乙基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，甲酯

搅拌下向C部分的噁唑啉(480mg，1.01mmol)在20ml CH₂Cl₂中的溶液添加480mg NiO₂。于室温搅拌1小时，在此期间另加480mg NiO₂。于室温继续搅拌3小时，再加480mg NiO₂。再继续搅拌15.5小时，再加480mg NiO₂。将反应混合物搅拌1.5小时，用100ml乙酸乙酯稀释。向所得的混合物添加20ml 3M NaHSO₃溶液和30ml 1M柠檬酸钠溶液。分离有机层，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水层。用盐水(1×50ml)洗涤合并的有机萃取液，MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩。经色谱纯化(45g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH溶液为淋洗液)得200mg(42％)标题酯。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH，Rf＝0.60，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：173.1，163.7，

160.4，140.3，136.0，129.3，128.4，79.4，79.3，

51.3，49.6，46.6，36.9，36.7，35.2，33.6，33.0，

33.0，29.7，28.8，27.7，26.4，26.0，26.0，22.7

E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(2-环己基乙基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

搅拌下向D部分的酯(190mg，0.40mmol)和4ml水在30ml THF中的溶液添加4ml 1N LiOH溶液。用氩气喷射该混合物10分钟，于室温搅拌5小时。添加1N盐酸溶液将该混合物酸化至pH为2，并用NaCl饱和。分离THF层，用乙酸乙酯(4×25ml)萃取水层。用MgSO₄干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。经闪式色谱纯化(20g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH为淋洗液)得106.7mg(59％)标题酸。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的6％CH₃OH，Rf＝0.32，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：176.9，163.9，160.7，

140.8，135.7，129.4，128.4，79.5，79.4，49.6，

46.5，36.9，36.8，35.2，33.7，33.0，33.0，29.6，

28.8，27.8，26.4，26.1，26.1，22.6

例6

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔2-(4-氯苯基)乙基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

A.〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-N-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-L-丝氨酰胺

在氩气和搅拌下于0℃向2-(4-氯苯基)乙胺(2.44g，15.7mmol)，Boc-(L)-丝氨酸(3.22g，15.7mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(2.12g，15.7mmol)和二异丙基乙基胺(2.73ml，15.7mmol)在30ml THF中的溶液添加1，3-二环己基碳化二亚胺(3.23g，15.7mmol)。于室温搅拌此混合物，并添加10ml DMF。然后于室温搅拌18小时。用200ml乙酸乙酯稀释，滤出沉淀。用乙酸乙酯(3×40ml)漂洗沉淀物。用1N盐酸溶液(3×70ml)和饱和NaHCO溶液(2×80ml)洗涤合并的滤液。用MgSO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩。经色谱纯化(160g，Merck硅胶60，以1∶4己烷/乙醚为淋洗液)得2.56g(48％)标题酰胺。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH，Rf＝0.34，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：173.1，157.6，139.2，

133.1，131.4，131.4，129.4，129.4，80.8，63.3，

58.0，41.7，35.7，34.7，28.7，28.7，28.7

B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R*)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔2-〔〔2-(4-氯苯基)乙基〕氨基〕-1-(羟甲基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气和搅拌下于0℃向A部分的酰胺(1.28g，3.73mmol)在20ml干燥CH₂Cl₂中的溶液添加5ml TFA。将混合物于0℃搅拌2小时，用50ml甲苯稀释，真空浓缩。搅拌下向此胺-TFA盐、1-羟基苯并三唑水合物(0.50g，3.73mmol)和5ml三乙胺在20ml DMF中的溶液添加例1D部分的酸(1.00g，3.73mmol)在10ml DMF中的溶液。然后添加乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳化二亚胺氯化氢盐(0.55g，3.73mmol)。于室温搅拌此反应混合物17小时，真空浓缩。用400乙酸乙酯稀释，用1N盐酸溶液(3×40ml)、0.2N NaOH溶液(2×30ml)、饱和NaHCO₃溶液(1×30ml)和盐水(1×100ml)洗涤。用MgSO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩。经闪式色谱纯化(60g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH溶液为淋洗液)得1.00g(54％)标题醇。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH，Rf＝0.30，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：173.5，172.9，170.6，

137.2，132.1，130.0，130.0，129.3，129.1，128.5，

128.5，79.0，78.9，62.7，54.1，53.9，51.4，48.0，

40.8，34.8，33.7，29.5，28.7，27.3，22.7

C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R*)，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔2-(4-氯苯基)乙基〕氨基〕羰基〕-4，5-二氢-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气和搅拌下于0℃向B部分的醇(890mg，1.80mmol)和二异丙基乙基胺(0.94ml，5.40mmol)在30ml CH₂Cl₂中的溶液添加甲磺酰氯(0.14ml，1.80mmol)。于室温搅拌该混合物1小时，真空浓缩。将此粗甲磺酰酯溶于30ml丙酮，并与0.77g K₂CO₃合并。加热回流4小时，冷却至室温，用100ml丙酮稀释。滤出沉淀，并用丙酮(3×50ml)漂洗。真空浓缩滤液，经色谱纯化(60g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH溶液为淋洗液)得480mg(54％)标题噁唑啉。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH，Rf＝0.42，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：171.6，169.4，169.3，

137.0，132.3，130.0，130.0，129.5，129.0，128.6，

128.6，79.1，79.0，69.6，68.3，51.5，48.2，46.3，

40.0，34.8，33.8，29.6，28.9，27.2，22.8

D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔2-(4-氯苯基)乙基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

搅拌下向C部分的噁唑啉(480mg，1.01mmol)在20ml CH₂Cl₂中的溶液添加480mg NiO₂。于室温搅拌该混合物1小时，在此期间添加480mgNiO。于室温搅拌1.5小时，用100ml乙酸乙酯稀释。向所得的混合物添加20ml 3M NaHSO₃溶液和30ml 1M柠檬酸钠溶液。分离有机层，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水层。用盐水(1×50ml)洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO₄)、过滤，真空浓缩。经色谱纯化(45g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH溶液为淋洗液)得200mg(42％)标题酯。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH，Rf＝0.60，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：173.2，163.9，160.6，

140.5，137.2，135.8，132.2，130.0，130.0，129.4，

128.6，128.6，128.5，79.5，79.3，51.4，49.6，46.6

40.135.2，33.7，29.7，28.9，27.8，22.7

E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔2-(4-氯苯基)乙基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

搅拌下向D部分的酯(190mg，0.40mmol)和4ml水在30ml THF中的溶液添加4ml 1N LiOH溶液。用氩气向此混合物喷射十分钟并于室温搅拌5小时。添加1N盐酸溶液将混合物酸化至pH为2，用NaCl饱和。分离THF层，用乙酸乙酯(4×25ml)萃取水层。用MgSO₄干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。经闪式色谱纯化(20g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH为淋洗液)得106.7mg(59％)标题酸。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：176.9，175.4，164.0，

160.9，140.9，137.2，130.1，130.1，129.4，128.6，

128.6，79.6，79.5，49.6，46.6，40.2，35.1，33.7，

29.7，28.9，27.9，22.6

例7

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-氯苯基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

A.〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-N-(4-氯苯基)-L-丝氨酰胺

在氩气和搅拌下向4-氯苯胺(2.00g，15.7mmol)、Boc-(L)-丝氨酸(3.22g，15.7mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(2.12g，15.7mmol)和二异丙基乙基胺(5.4ml，31.2mmol)在40ml DMF中的溶液添加乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳化二亚胺氯化氢盐(2.31g，15.7mmol)。于室温将混合物搅拌17小时，真空浓缩。用400ml乙酸乙酯稀释，用1N盐酸溶液(3×70ml)和饱和NaHCO溶液(2×70ml)洗涤。用MgSO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩。经色谱纯化(80g Merck硅胶60，用1∶3和1∶4己烷/己醚各一升为淋洗涤)得1.02g(21％)标题酰胺。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH溶液，Rf＝0.34，Ce(SO₄)₂。

B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R*)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔2-〔(4-氯苯基)氨基〕-1-(羟甲基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气和搅拌下于0℃向A部分的酰胺(1.02g，3.24mmol)在12ml干燥CH₂Cl₂中的溶液添加3ml TFA。将混合物于0℃搅拌3小时，用50ml甲苯稀释，真空浓缩。搅拌下向此腕-TFA盐、1-羟基苯并三唑水合物(0.50g，3.73mmol)和5ml三乙胺在20ml DMF中的溶液添加例D部分的酸(1.00g，3.73mmol)在10ml DMF中的溶液，然后添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氯化氢盐。于室温将此反应混合物搅拌17小时，真空浓缩。用400ml乙酸乙酯稀释，用1N盐酸溶液(3×30ml)、0.2N NaOH溶液(2×30ml)和盐水(1×100ml)洗涤。，干燥(MgSO₄)有机层，真空浓缩。经闪式色谱纯化(80g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH溶液为淋洗液)得380mg(22％)标题醇。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH溶液，Rf＝0.31，Ce(SO₄)₂。

C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R*)，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-氯苯基)氨基〕羰基〕-4，5-二氢-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气和搅拌下于0℃向B部分的醇(370mg，0.80mmol)和二异丙基乙基胺(0.42ml，2.39mmol)在5ml CHCl₃中的溶液添加甲磺酰氯(0.068ml，0.88mmol)。于室温搅拌30分钟，真空浓缩。将上述粗甲磺酰酯溶于10ml丙酮，与0.70g K₂CO₃合并。将混合物加热至接近回流温度历时3小时，冷至室温，用100ml丙酮稀释。滤出沉淀，并用丙酮(3×30ml)漂洗，真空浓缩滤液，经色谱纯化(35g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH溶液为淋洗液)得210mg(59％)标题唑啉。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH溶液，Rf＝0.68，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：173.2，170.0，169.6，

135.8，129.5，129.4，128.9，128.9，128.5，120.9，

120.9，79.2，79.2，69.4，68.7，51.4，48.3，46.4，

33.7，29.6，28.8，27.2，22.8

D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-氯苯基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

搅拌下向C部分的唑啉(200mg，0.45mmol)在3ml CHCl中的溶液添加200gm NiO₂。于室温搅拌1.5小时，添加另外200gm NiO₂。于室温再搅拌1.5小时，再添加200mg NiO₂。继续搅拌1.5小时，再添加200mg NiO₂。然后继续搅拌2小时，用100ml乙酸乙酯稀释。向所得的混合物添加5ml 3M NaHSO₃溶液和30ml 1M柠檬酸钠。分离有机层，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水层。干燥合并的有机萃取液(MgSO₄)，过滤，真空浓缩。经色谱纯化(15g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH溶液为淋洗液)得140mg(70％)标题酯

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH溶液，Rf＝0.76，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：173.2，164.2，158.4，

141.4，136.0，135.9，129.5，129.3，128.9，128.9，

128.4，121.1，121.1，79.6，79.4，51.4，49.6，46.6，

33.7，29.7，28.9，27.9，22.8

E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-氯苯基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

搅拌下向D部分的酯(135mg，0.03mmol)和3ml水在15ml THF中的溶液添加3ml 1N LiOH溶液。用氩气喷射该混合物10分钟，于室温搅拌5小时。添加1N盐酸溶液将混合物酸化至pH为2，用NaCl饱和。分离THF层，用乙酸乙酯(4×15ml)萃取水层。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。经闪式色谱纯化(15g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的4％CH₃OH为淋洗液)得79.2mg(61％)标题酸。

TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的6％CH₃OH，Rf＝0.36，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.5 MHz，CDCl₃)δ：179.0，177.6，164.2，

141.7，136.0，135.9，129.4，128.9，128.5，121.2，

121.2，79.7，79.5，49.6，46.6，33.6，32.3，29.7，

28.9，27.9，22.6

例8

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔4-(4-氯苯基)丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸

A.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔4-(4-氯苯基)丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸甲酯

在约4ml甲苯中搅拌0.21g例2G部分不纯的化合物(纯度50％，相当于0.11g，0.33mmol)，并添加0.1ml(1.14mmol)草酰氯。添加一滴二甲基甲酰胺，于室温搅拌2小时，其后TLC显示反应已进行完全。真空浓缩反应混合物，剩余物在2ml甲苯中重新浓缩两次，得到橙色油状物，即〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-(4-(氯羰基)-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯。向此油状物添加约3ml CHCl₃，接着添加0.11ml三乙胺(0.08g，0.78mmol)和0.13g 4-(4-氯苯基)丁胺(0.71mmol)，于室温搅拌过夜。用乙酸乙酯和水稀释该反应混合物，分离有机层，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，真空浓缩，得0.43g橙色油。该油状物经闪式色谱(硅胶，梯度：在己烷中的0％-100％乙酸乙酯)得0.26g不纯的标题甲酯(纯度50％，相当于0.13g)油状物，产率为78％。

¹³C NMR(67.8 MHz，CDCl₃)δ：172.8，163.6，160.3，

140.2，140.2，135.7，131.0，129.4，129.1，128.2，

128.0，79.2，79.1，51.1，49.4，46.3，38.4，34.4，

33.5，29.4，28.6，28.1，27.6，22.5

B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔4-(4-氯苯基)丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

于室温将0.26g A部分不纯的酯(纯度50％，相当于0.13g，0.26mmol)在约30ml 1N NaOH和2ml THF中搅拌8小时。除去THF，浓缩，用浓HCl酸化至pH为2ml。添加乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用饱和NaCl洗涤，MgSO₄干燥，真空浓缩，得0.2g澄清油。经闪式色谱(硅胶，0.50％CH₃OH/0.25％CH₃CO₂H/99.25％乙酸乙酯)得0.10g纯产物，产率79％。

¹³C NMR(67.8 MHz，CDCl₃)δ：178.4，164.4，161.4，

141.0，140.4，135.6，131.3，129.6，129.3，128.5，

128.3，79.5，79.4，49.6，46.5，38.8，34.6，33.6，

29.6，28.9，28.4，27.8，22.5

例9

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基-2-噻唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸

A.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(氨基羰基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸甲酯

在10分钟内向例1D部分的酸(2.45g，9.13mmol)在干燥苯(100ml)中的溶液滴加草酰氯(0.96ml，11mmol)。搅拌5小时后真空浓缩反应物，将其溶于干燥THF(10ml)，然后在5分钟内将其滴加到3ml浓氢氧化铵在100ml THF中的0℃溶液中。真空浓缩反应物，在150ml乙酸乙酯和25ml 0.25M K₂CO₃溶液之间分配剩余的固体。用25ml乙酸乙酯萃取水层。干燥合并的有机层(Na₂SO₄)，真空浓缩。剩余物(2.2g)悬浮在沸腾的醚(100ml)中。添加乙酸乙酯(约10ml)形成溶液。在蒸气浴上将该混合物浓缩至大约50ml，冷却至室温，加晶种冰冻过夜。过滤后得1.19g(49％)纯标题酰胺。将母液浓缩至15ml并令其结晶得到另外145mg标题酰胺。

B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(氨基硫代羰基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸甲酯

于60℃向A部分的酰胺(267mg，0.999mmol)在干燥甲苯(10ml)中的溶液添加Lawesson试剂(222mg，0.55mmol)。于60℃搅拌30分钟，用50ml乙醚稀释，用半饱和的NaHCO₃溶液(2×5ml)洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机层，真空浓缩。将剩余物通过一个短二氧化硅塞(用50％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固(249mg，88％)。

C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(4-羧基-2-噻唑基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸甲酯

分若干批向B部分的硫代酰胺(400mg，1.41mmol)和粉末状无水K₂CO₃(390mg，2.82mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液添加溴丙酮酸(含有0.4mol水/mol溴代酸，295mg，1.69mmol)。于室温搅拌30分钟。然后添加29.5mg溴丙酮酸。1小时后于低于30℃的温度真空除溶剂。将剩余物悬浮/溶解在二氯甲烷(10ml)中。添加三乙胺(0.59ml，4.2mmol)，接着滴加甲磺酰氯(0.33ml，4.2mmol)。搅拌5分钟后，用40ml乙酸乙酯稀释反应物。用0.5M K₂CO₃(9×10ml)萃取有机层。添加6N盐酸将合并的水层的pH调至1.5，用乙醚(6×25ml)萃取。干燥合并的有机层(Na₂SO₄)，真空浓缩，得212mg产物酸(43％)。

D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噻唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸甲酯

向C部分的酸(42.0mg，0.120mmol)在干燥DMF(1ml)中的溶液添加1，1′-羰基二咪唑(20.3mg，0.125mmol)，搅拌1小时。然后添加(环己基丁基)胺氯化氢(23.4mg，0.131mmol)和三乙胺(0.020ml，0.14mmol)在干燥DMF(0.5ml)中的溶液，搅拌1小时，浓缩除去DMF。将剩余物溶于乙醚(20ml)和0.5N盐酸(5ml)。干燥(Na₂SO₄)有机层，真空浓缩。所得酰胺(46.8mg，81％)经色谱(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)得37.1mg(64％)标题酯无色油。

E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噻唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸

向D部分的酰胺在甲醇(1ml)中的溶液添加2N氢氧化钾(0.3ml)，搅拌2小时，再加0.3ml氢氧化钾。1小时后浓缩反应物除去甲醇。将剩余物溶于水(1ml)，添加1N盐酸将pH调至2。用二氯甲烷(3×5ml)萃取上述混合物。干燥(Na₂SO4)合并的有机层，真空浓缩，得一油状物(34.7mg，96％)。

例10

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸，甲酯

A.2-(((1，1-二甲基乙氧基)羰基)氨基)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)丙酸

向双(三氟乙酰氧基)亚碘酰苯(50.0g，116.3mmol)在1∶1 DMF/水(620ml)中的溶液添加N-α-Boc-天冬酰胺。15分钟后添加吡啶(12.5ml，155.1mmol)，将此暗黄色溶液搅拌过夜(16小时)。于低于40℃的温度真空浓缩已变成淡黄色的溶液。用600ml水稀释剩余物，用乙醚(6×400ml)洗涤，真空浓缩。将粗产物溶于100ml水。向此溶液添加0.5M Na₂CO₃溶液，将pH调至约为8。然后添加100ml THF。剧烈搅拌下向该混合物泣加溶于50ml THF的氯甲酸苄酯(由NMR测定纯度为80％，19.8g，93.0mmol)。为保持碱性pH(由5-10范围的pH试条测定)需补加Na₂CO₃。1小时后补加完毕，浓缩反应物除去THF。用乙醚(3×200ml)萃取剩余物。用浓硫酸将水层pH调至2。用乙醚(4×200ml)萃取该混合物。干燥(Na₂SO₄)后来这些萃取液，真空浓缩。经色谱(80％乙酸乙酯/己烷(含有1％乙酸))纯化得4.23g(16％)稍含杂质的标题产物。

Rf(硅胶.乙酸乙酯+0.5％乙酸)0.27

B.2-(((1，1-二甲基乙氧基)羰基)氨基)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

于0℃向A部分的酸(3.96g，11.7mmol)在50ml干燥THF中的溶液添加1，1′-羰基二咪唑(2.68g，12.9mmol)，1小时后添加2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(3.4ml)。然后于70℃加热1小时，冷却后将反应物浓缩。经闪式色谱(硅胶，直径50mm，25％乙酸乙酯/己烷)得3.08g(60％)标题酯透明油。Rf(硅胶25％乙酸乙酯/己烷)0.32。

C.3-氨基-2-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯

向B部分的Z-胺(2.89g，6.60mmol)在2-丙醇/水(65ml/6ml)中的溶液添加甲酸铵(2.08g，33.0mmol)，然后添加Pd/C(10％，0.5g)在2-丙醇(4ml)中的淤浆。混合物于室温搅拌1小时。用Celite过滤反应物，真空浓缩。将剩余物溶于70ml乙酸乙酯和30ml含8ml 5N NaOH的饱和NaCl溶液。用乙酸乙酯(2×70ml)进一步萃取水层。干燥(Na₂SO₄)合并的有机层，真空浓缩，得1.85g(92％)油状标题化合物，Rf(硅胶，10％甲醇/氯仿)0.75。

D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔2-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕-3-氧代-3-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基〕丙基〕氨基〕硫代甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

向〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-羧基-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯(1.65g，6.15mmol)、C部分的化合物(1.85g，6.08mmol)和HOBT(931mg，6.15mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液添加WSC(1.18g，6.15Mmol)，搅拌16小时，用300ml二氯甲烷稀释，萃取(1×50ml 1N盐酸，1×50ml饱和NaHCO₃，1×50ml水)，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩。经闪式色谱(硅胶，直径50mm，40％乙酸乙酯/己烷，2升，60％乙酸乙酯，1升)得2.11g(63％)油状物，Rf(硅胶，10％甲醇/氯仿)0.67。

将上述酰胺(1.94g，3.50mmol)在苯(40ml)中与Lawesson试剂(850mg，2.10mmol)一起于65℃搅拌1.5小时。冷却反应物，用250ml乙酸乙酯稀释，用0.5N Na₂CO₃(2×50ml)洗涤，Na₂SO₄干燥，真空浓缩。经闪式色谱(硅胶，直径50mm，25％乙酸乙酯/己烷)得1.61g(80％)油状标题化合物，Rf(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)0.14。

E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔1-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-4，5-二氢-5-〔〔2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基〕羰基-1H-咪唑-2-基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

向D部分的化合物(1.61g，2.82mmol)、三苯膦(2.22g，8.46mmol)和三乙胺(1.18ml，8.46mmol)在干燥乙腈(28ml)中的溶液添加四氯化碳，搅拌4小时。用乙醚(125ml)饱和NaCl(125ml)和水(5ml)稀释反应物。用醚(125ml)进一步萃取水相。干燥(Na₂SO₄)合并的有机层，真空浓缩。用醚(20ml，10ml)和7ml)依次研制剩余物，每次收集和浓缩用于下一循环的滤液。经闪式色谱(二氧化硅，直径50mm，50％乙酸乙酯/己烷)得1.09g油状标题化合物，Rf(二氧化硅，50％乙酸乙酯/己烷)0.29。

F.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(5-羧基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯，单氯化氢

向E部分的化合物(1.09g，2.03mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液添加三氟乙酸(4ml)，于室温搅拌1小时，用甲苯(40，ml)稀释，然后真空浓缩。将剩余物溶于60ml乙酸乙酯，用饱和NaHCO₃(2×5ml)洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机层，真空浓缩，得261mg(27％)〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(5-羧基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯。将水相pH调至2，真空浓缩。用氯仿(2×15ml)萃取该固体物，真空浓缩，得553g(73％)标题化合物。

G.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(5-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

将F部分的酸(516mg，1.38mmol)、(4-环己基丁基)胺氯化氢(345mg，1.80mmol)、WSC(345mg，1.80mmol)、HOBT(243mg 1.80mmol)和三乙胺(0.50ml，3.6mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物搅拌24小时。用二氯甲烷(50ml)稀释，用饱和NaHCO₃(2×10ml)洗涤，Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到黄色油状物，即〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(5-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯。将此油状物溶于氯仿(20ml)，添加活性MnO₂(Aldrich，1.0g)，然后搅拌24小时。补加0.5g MnO₂，继续搅拌3天，再添加MnO₂(0.5g)。5小时后通过Celite将反应物过滤。用若干份氯仿漂洗滤垫。真空浓缩合并的滤液。经闪式色谱(二氧化硅，直径25mm，2％甲醇/氯仿)得235mg(36％)油状标题化合物。

例11

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

向例10的酯在8ml甲醇中的溶液添加4ml 2N KOH，于室温搅拌4小时。真空除甲醇。将剩余物溶于二氯甲烷(25ml)，用1N盐酸将pH调至2。摇振后用二氯甲烷(25ml)进一步萃取水层。干燥(Na₂SO₄)合并的有机层，真空浓缩。将剩余物溶于二氯甲烷(10ml)并与HCl醚溶液(4ml)一起摇振30秒。真空浓缩该混合物。与10ml乙酸乙酯一同研制(沸腾至室温)，得到一种白色固体。滤集该固体，用乙酸乙酯(5ml)洗涤，干燥，得到126.4g(52％)白色固体标题酸，熔点168-173℃。

¹H NMR(四氚化甲醇/氚氯仿，270MHz)：

δ8.05(s，1H)，5.23-5.36(m，2H)，4.73(s，1H)，4.41(s，1H)，3.74(d，J＝8Hz，1H)，3.34-3.37(m，2H)，0.84-2.44(m，28H)；¹³CNMR(完全去偶合，67.8MHz，四氚化甲醇/氚氯仿)：175.4，157.0，147.8，130.1，127.3，120.7，80.0，79.9，44.9，39.8，37.4，36.9，33.5，33.1，29.1，28.7，28.1，26.5，26.2，24.1，22.6.IR(KBr)：3427(m)，3232(m)，3009(m)，2923(s)，2851(m)，1730(m)，1718(m)，1651(m)，1566(m)，1448(w)，1334(w)，1189(w)cm^-1LRMS(Cl，NH₃ DEP 50，pos.ion spectrum)m/z(rel.int.)458(2)，184(7)，173(14)，172(6)，169(9)，168(13)，167(5)，157(10)，156(100)，155(25)，154(35)，152(6).Anal.Calc′d for C₂₆H₄₀ClN₃O₄·0.25 H₂O：

C，63.63；H，8.19；Cl，7.11；N，8.43Found： C，62.76；H，8.30；Cl，6.82；N，8.37.

例12

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-N-(4-环己基丁基)-2-〔2-〔5-(1H-四唑-5-基)-2-戊烯基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-3〕-4-噁唑)甲酰胺

A.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-2-〔5-(1H-四唑-5-基)-2-戊烯基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-3-甲醇

于0℃向1.0mmol〔4aR-(4a α，5β，8β，8aα)〕-八氢-5，8-环氧-1H-2-乙苯并吡喃-3-醇(按US4143054所述方法制备)和1.4mmol3-(四唑-5-基)丙基三苯基鏻溴化物在四氢呋喃中的淤浆滴加戊酸KOt在甲苯中的1.8M溶液(2.8mmol)。混合物温热至室温过夜。添加乙酸将反应混合物骤冷，真空浓缩，用硅胶色谱纯化(以CH₃OH/CH₂Cl₂为淋洗液)。

B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-2-〔5-(1-甲氧甲基-1H-四唑-5-基)-2-戊烯基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-3-甲醇

将1.0mmol A部分的四唑在THF中的溶液冷却至0℃，用1.0mmol三乙胺和1.0mmol溴甲基甲基醚处理。于室温搅拌4小时，然后在饱和NaHCO3和乙酸乙酯间进行分配。干燥乙酸乙酯层，过滤，真空浓缩，得到B部分的标题四唑。

C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-N-(4-环己基丁基)-2-〔2-〔5-(1-甲氧甲基-1H-四唑-5-基)-2-戊烯基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-3-〕-4-噁唑羧酰胺

重复例1的方法，不同之处是用例12B部分的四唑代替例1C部分的酯，得到标题化合物。

D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-N-(4-环己基丁基)-2-〔2-〔5-(1H-四唑-5-基)-2-戊烯基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-3-〕-4-噁唑羧酰胺

向1.0mmol C部分的四唑在CH₃OH(25ml)中的溶液加一滴浓盐酸，加热回流2小时。待冷却后，真空浓缩该混合物。通过反向HPLC色谱(以CH₃CN/0.02％H₃PO₄水溶液为流动相)纯化，得到标题四唑。

本发明的其它化合物(它们可按本说明书介绍的方法制备)还包括下述化合物，但不限于这些：

例30

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(6-环己基己基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

A.苯戊醇甲磺酸酯

在氩气和搅拌下于-70℃向5-苯基-1-戊醇(5.0g，30.4mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液添加三乙胺(4.0g，39.5mmol)，然后滴加甲磺酰氯(2.83ml，4.18g，36.5mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温。于室温搅拌2小时后，添加水，用二氯甲烷(50ml)萃取该混合物。再用二氯甲烷(25ml)萃取水层两次。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩，得7.30g(100％)黄色油状标题化合物。Rf＝0.9(50％己烷/乙酸乙酯，UV，Ce(SO₄)₂)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ141.9，128.2，125.6，69.9，

37.1，35.5，30.6，28.8，24.8.

B.苯己腈

搅拌下于室温向部分A的化合物(7.30g，30.1mmol)在70ml乙醇的溶液添加KCN(9.81g，150.6mmol)在29ml水中的溶液，将反应混合物搅拌20小时，然后用CHCl₃(3×50ml)萃取。合并有机层，用水洗涤然后用盐水洗涤，MgSO₄干燥，真空浓缩，得到含标题化合物和剩余的部分A化合物的黄色油。经闪式色谱纯化(95∶5己烷-乙酸乙酯)得2.16g(41％)所需的油状标题产物。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ141.8，128.0，125.5，119.5，

35.4，30.5，27.9，24.9，16.7.

C.环己烷己胺

搅拌下向部分B的化合物(2.16g，12.4mmol)在100ml乙酸中的溶液添加PtO₂(0.60g)。于室温在1个大气压的H₂存在下搅拌该混合物。20小时后通过硅藻土滤垫过滤，用乙醇洗涤滤垫两次。真空浓缩滤液得到一种半固体。将其在己烷中搅拌，过滤后得2.00g(95％)白色松散固体标题产物。

D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(6-环己基己基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

将1.61g例1G部分的噁唑酸(4.8mmol)与干燥DMF和甲苯一同共沸(高真空)两次进行干燥。将此物质(其中含有残留的DMF)溶于30ml甲苯，然后添加2.9g草酰氯(23mmol)，同时在氩气下于室温进行搅拌。有气体放出。在反应混合物的底部形成暗色的油(此油是DMF与草酰氯的反应产物)。5分钟后补加2.9g草酰氯。混合物搅拌过夜。TLC表明已转化为酰氯。用移液管将上层清液转移到一个充氩气的烧瓶中。将此油与另加的甲苯搅拌两次，转移上层清液。合并的上层清液与CHCl₃一同蒸发，得1.54g(91％)所述酰氯，即〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-(氯羰基)-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.l〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯。

于0℃向部分C的胺(0.55g，3.0mmol)在5ml氯仿中的溶液添加三乙胺(0.3g，3.0mmol)和上述酰氯(0.53g，1.5mmol)。将该混合物于室温搅拌14小时，然后用氯仿和水稀释。分离有机层，用氯仿(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩。经闪式色谱(梯度：0％-75％在己烷中的乙酸乙酯)得0.49g(65％)澄清油状产物。Rf＝0.5(1∶1己烷/乙酸乙酯，UV，Ce(SO₄)₂)。

¹³C NMR(67.8 MHz，CDCl₃)：δ172.8，163.5，160.1，

140.1，13 5.8，129.11，128.2，79.2，79.0，51.0，

49.4，46.3，38.7，37.2，37.0，33.4，33.0，29.4，

29.2.28.6，27.5，2 6.6，26.3，26.1，22.5.

例31

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(6-环己基己基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

将例30的酯(0.49g，0.97mmol)在8ml 1N NaOH和8ml THF中的溶液搅拌18小时，然后真空浓缩除去THF，用1N盐酸将其酸化至pH为1.5。添加乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，真空浓缩，得到白色固体。将其在己烷和氯仿中结晶，得0.40g(84％)白色固体纯产物。

Rf＝0.36(在4％甲醇-乙酸乙酯中的0.1％乙酸溶液)。UV显示：Ce(SO₄)₂〔α〕_D ⁰＝+30.2，C0.58g/100ml甲醇，mp82-83℃。

例32

〔1S-〔1α，2α(Z)，3β，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(6-环己基己基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

搅拌下但0.49g(1.40mmol)例2I部分制备的酰氯和未知量的Vilsmeier盐在10ml氯仿中的溶液添加0.28g(2.80mmol)三乙胺和0.38g(2.1mmol)在例30C部分制备的6-环己基己胺。于室温搅拌10小时，用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩。经闪式色谱(梯度：0％-100％乙酸乙酯-己烷)得0.17g(25％)澄清油状标题产物。Rf＝0.46(在1.1乙酸乙酯/己烷中)。

例33

〔1S-〔1α，2α(Z)，3β，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(6-环己基己基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

将0.17g(0.33mmol)例32的酯在5ml 1N NaOH和2ml四氢呋喃中的溶液于室温搅拌10小时，然后真空浓缩除去THF，用浓盐酸将其酸化至pH为1.5。添加乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，真空浓缩，得到一种澄清油。经色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷，0.25％乙酸)得0.13g(78％)油状标题产物(含有2.5％例31A化合物的顺式异构体)。Rf＝0.36(4％CH₃OH，0.1％CH₃COOH，95.5％乙酸乙酯)，UV，Ce(SO₄)₂。〔α〕_D ⁰＝+55°于CH₃OH中，C＝0.50g/100ml。

例34

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-(1-吡咯烷基羰基)-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气和搅拌下于0℃向0.18g(0.50mmol)例2I部分制备的酰氯在3ml氯仿中的溶液添加0.10g(1.0mmol)三乙胺和0.07g(1.0mmol)吡咯烷。将混合物温热至室温并搅拌10小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩。经闪式色谱(50％-100％乙酸乙酯在己烷中的溶液梯度，然后2％甲醇在乙酸乙酯中的溶液)得0.13g(68％)澄清油状的标题产物。Rf＝0.6(9∶1乙酸乙酯/甲醇)，UV，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(67.8 MHZ，CDCl₃)：δ172.9，162.9，160.0，

141.9，136.9，129.0，128.5，79.2，78.9，51.1，

49.4，47.9，46.5，46.4，33.5，29.5，28.7，27.6，

26.1，23.4，22.5.

例35

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-(1-吡咯烷基羰基)-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

将0.13g(0.33mmol)例34的化合物在10ml 1N NaOH和2ml四氢呋喃中的溶液于室温搅拌10小时，然后真空浓缩除去THF，并用1N盐酸将其酸化至pH为1.5。添加乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，真空浓缩，得到一种澄清油。经色谱纯化(乙酸乙酯，然后1％ CH₃OH，0.25％CH₃COOH，98.75％乙酸乙酯)得0.12g(92％)油状纯标题产物。Rf＝0.2(1％CH₃OH，0.5％CH₃COOH，98.5％乙酸乙酯)。〔α〕_D ⁰＝+35.7°于CH₃OH中，C＝2.40g/100ml。

例36

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(丙氨基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气下0℃向0.22g(3.7mmol)丙胺在5ml氯仿中的溶液添加0.162g(0.46mmol)例21部分制备的酰氯。将混合物温热至室温并搅拌14小时，然后用氯仿和水稀释。合并有机层，用氯仿(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩。经闪式色谱(梯度：在己烷中的0％-75％乙酸乙酯)得0.15g(85％)澄清油状标题产物。Rf＝0.29(在乙酸乙酯中的4％甲醇)，UV，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ172.0，163.7，160.4，140.2，

136.0，129.2，128.4，79.3，79.2，51.2，49.5，46.5，

40.5，33.6，29.6，28.7，27.7，22.7，22.6，11.2.

例37

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(丙氨基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

将0.15g(0.39mmol)例3 6的酯在8ml 1N NaOH和8ml THF中的溶液搅拌18小时，然后真空浓缩除去THF，用1N盐酸将其酸化至pH为1.5。添加乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，真空浓缩，得到一种澄清油。将其在己烷和氯仿中结晶，得0.14g(100％)白色固体纯产物。RF＝0.41(0.1％CH₃COOH，4％CH₃OH，95.9％乙酸乙酯)。UV，Ce(SO₄)₂。mp117-118℃，〔α〕_D ⁰＝+42.12，C＝4.7g/100ml甲醇。

例38

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-丁基苯基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气下0℃向0.189g(1.27mmol)4-丁基苯胺在5ml氯仿中的溶液添加0.17g(0.48mmol)例2I部分制备的酰氯和0.145g(1.44mmol)三乙胺。将混合物温热至室温并搅拌14小时，然后用氯仿和水稀释。分离有机层，用氯仿(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩。经闪式色谱(梯度：在己烷中的0％-75％乙酸乙酯)得0.16g(69％)澄清油状标题产物。Rf＝0.87(在乙酸乙酯中的4％甲醇)。UV，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ173.1，163.9，158.2，141.1，

139.0，136.2，129.4，128.7，128.4，119.7，79.4，

79.3，51.3，49.6，46.6，34.9，33.6，33.5，29.7，

2 8.8，27.8，22.7，22.1，13.8.

例39

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-丁基苯基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

将0.16g(0.34Mmol)例38的酯在8ml 1N NaOH和8ml THF中的溶液搅拌18小时，然后真空浓缩除去THF，并用1N盐酸将其酸化至pH为1.5。添加乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，真空浓缩，得到一种澄清油。将其在氯仿和己烷中结晶得0.13g(87％)黄色固体纯产物。Rf＝0.47(0.1％CH₃COOH，4％甲醇，95.9％乙酸乙酯)。UV，Ce(SO₄)₂。熔点：113-114℃。〔α〕_D ⁰＝+6.44，0.59g/100ml甲醇。

例4

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

向0.18g(1.50mmol)二氢吲哚在5ml氯仿中的溶液添加0.18g(1.8mmol)三乙胺和0.46g(1.30mmol)例2I部分制备的酰氯。混合物于室温搅拌14小时，然后用氯仿和水稀释。分离有机层，用氯仿(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩。经闪式色谱(梯度：在己烷中的0％-75％乙酸乙酯)得0.37g(65％)黄色油状标题产物。Rf＝0.8(98.9％乙酸乙酯，1％甲醇，0.1％TFA)。UV，Ce(SO₄)₂。

例41

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

将0.37g(0.80mmol)例40的酯在15ml 1N NaOH和15ml甲醇中的溶液搅拌18小时，用浓盐酸将其酸化至pH为1.5。添加乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，真空浓缩，得到一种红色油。将其经色谱纯化(梯度：在己烷中的0％-100％乙酸乙酯)得0.25g(75％)黄色油状纯标题化合物。Rf＝0.29(在50％乙酸乙酯-己烷中的0.1％CH₃COOH溶液)。UV，Ce(SO₄)₂。〔α〕_D ⁰＝+31.2，于甲醇中，浓度(C)＝0.48g/100ml。

例42

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-N-(苯磺酰基)-4-己烯酰胺

搅拌下向1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氯化氢盐(102mg，0.50mmol)和4-二甲氨基吡啶(66.7mg，0.50mmol)在50ml DMF中的溶液添加苯磺酰胺(80mg，0.51mmol)和三乙胺(0.14ml，1.00mmol)，接着添加例1的酸(229mg，0.58mmol)。混合物于室温搅拌18小时。剩余物在25ml 1N盐酸和乙酸乙酯(4×40ml)间进行分配。用30ml盐洗涤合并的萃取液，MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩。经色谱纯化(30g Merck硅胶60，用CH₃OH在CH₂Cl₂中的溶液作为淋洗液)得标题磺酰胺。将此产物在60ml乙酸乙酯和H₂O(1×20ml)之间进行分配。用MgSO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩，得210mg固体标题化合物。熔点：154-156℃，TLC：硅胶，4％CH₃OH/CH₂Cl₂，Rf＝0.46，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR标题化合物(CDCl₃，67.5 MHz)：δ171.1，

170.5，163.9，161.1，140.7，139.0，135.9，133.5，

128.7，128.2，79.7，79.7，49.5，46.4，39.2，37.4，

37.0，35.9，33.3，33.3，29.7，28.8，27.9，26.6，

26.3，26.3，24.1，22.3.

例43

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-N-(甲磺酰基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酰胺

搅拌下向1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氯化氢盐(102mg，0.50mmol)和4-二甲氨基吡啶(66.7mg，0.50mmol)在50ml DMF中的溶液添加甲磺酰胺(476.mg，0.50mmol)和三乙胺(0.14ml，1.00mmol)，接着添加例1的酸(229mg，0.50mmol)。混合物于室温搅拌18小时，然后真空浓缩。剩余物在25ml 1N盐酸和乙酸乙酯(4×40ml)之间进行分配。用30ml盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取液。MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩。经色谱(30g Merck硅胶，以在CH₂Cl₂中的CH₃OH为淋洗涤)得200mg标题磺酰胺。将此产物在60ml乙酸乙酯和水(1×20ml)间进行分配。用MgSO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩，得150mg(56％)固体标题化合物。熔点：140-142℃，TLC：硅胶，4％CH₃OH/CH₂Cl₂，Rf＝0.40，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR标题化合物(CDCl₃，67.5 MHz)：δ171.8，

163.9，161.0，140.8，13 5.9，128.8，128.7，79.7，

79.7，49.5，46.4，41.3，39.2，37.4，37.0，36.0，

33.3，33.3，29.7，28.8，28.0，26.6，26.3，26.3，

24.1，22.3.

例44

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯

A.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-(3-羧基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸

在搅拌下于0℃向〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-(3-羟甲基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯(1.60g，5.97mmol)在100ml丙酮中的溶液添加经MnSO₄处理的琼斯试剂(约100mg MnSO₄溶于100ml琼斯试剂中)，直至稳定地呈现橙红色为止。混合物于0℃搅拌30分钟，于室温搅拌1.5小时。用异丙醇(IPA)骤冷该混合物，真空浓缩。剩余物在70ml 3M NaHSO₃溶液和乙酸乙酯(4×100ml)之间进行分配。用水(1×70ml)和盐水(1×70ml)洗涤合并的乙酸乙酯萃取液。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得1.57g(93％)标题酸，不经纯化直接用于下一步转化。TLC：硅胶，4％CH₃OH/CH₂Cl₂，_Rf＝0.24，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR标题酸(CDCl₃，67.5 MHz)：δ176.7，

174.0，130.5，128.3，78.4，78.2，51.8，51.3，47.8，

33.3，29.0，28.7，27.2，26.6，24.6.

B.〔2-〔(4-环己基丁基)氨基〕-1-(羟甲基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

在氩气和搅拌下于0℃向4-环己基丁胺氯化氢盐(19.5g，102mmol)、1-羟基苯并三唑-水合物(165g，122mmol)和Boc-L-丝氨酸(250g122mmol)在400ml DMF中的混合物依次添加三乙胺(42.5ml，305mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氯化氢盐(23.4g，122mmol)。混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌18小时。真空浓缩该混合物，用800ml乙酸乙酯稀释。用1N盐酸(3×120ml)、0.2N氢氧化钠溶液(2×100ml)、饱和NaHSO₃溶液(1×100ml)和盐水(1×150ml)洗涤。用MgSO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩，得39.9g标题酰胺(定量产率)。TLC：硅胶，4％ CH₃OH/CH₂Cl₂，Rf＝0.38，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR标题酰胺(CDCL₃，67.5 MEz)：δ171.2，

156.2，80.3，62.8，39.6，37.4，37.0，33.3，29.6，

28.2，26.6，26.3，24.0.

C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔2-〔(4-环己基丁基)氨基〕-1-(羟甲基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯

搅拌下于0℃向B部分的酰胺(1.90g，5.56mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液添加8ml三氟乙酸(TFA)，于0℃搅拌3小时，用50ml甲苯稀释，真空浓缩，得到一种胺TFA盐。在氩气和搅拌下于0℃向此胺TFA盐，A部分的盐(1.57g，5.57mmol)和1-羟基苯并三唑-水合物(0.75g，5.57mmol)在60ml DMF中的浓液依次添加三乙胺(3.88ml，27.8mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氯化氢盐(1.07g，5.57mmol)。然后将此混合物于室温搅拌16小时，真空浓缩。用400ml乙酸乙酯稀释粗产物，用1N盐酸(1×50ml)洗涤。用MgSO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩。经色谱纯化(70g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH为淋洗液)得1.74g(42％)标题醇。TLC：硅胶，2％CH₃OH/CH₂Cl₂，Rf＝0.18，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR标题醇(CDCl₃，67.5 MHz)：δ174.0，

173.2，170.6，130.6，128.5，79.2，79.0，62.7，24.1.

54.4，53.5，51.4，48.0，39.5，37.4，37.0，33.3，

33.3，33.3，29.6，28.6，27.5，26.6，26.3，26.3，24.7，

D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-〔3-〔5-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-4，5-二氢-2-噁唑基-2-基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯

搅拌下于0℃向C部分的醇(1.10g，2.17mmol)和三乙胺(0.61ml，4.35mmol)在10ml干燥CH₂Cl₂中的溶液添加甲磺酰氯(0.20ml，2.61mmol)。此混合物在氩气下于0℃搅拌1.5小时，用200ml CH₂Cl₂稀释，用饱和NaHCO₃溶液(1×20ml)和盐水(1×20ml)洗涤。用MgSO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩。将粗产物溶于20ml丙酮，与1.40g K₂CO₃合并。将此混合物回流5小时，然后冷却至室温。通过2英寸硅藻土垫过滤沉淀，用丙酮(4×50ml)漂洗。真空浓缩滤液。经闪式色谱(36g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH为淋洗液)得740mg(70％)标题唑啉。TLC：硅胶，4％CH₃OH/CH₂Cl₂，Rf＝0.48，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR标题化合物(CDCl₃，67.5 MHz)：δ173.7，

171.2，169.2，130.5，128.4，79.0，79.0，69.6，

68.3，51.3，48.3，46.3，39.0，37.4，36.9，33.3，

33.2，33.2，29.7，29.6，28.8，27.2，26.6，26.5，

26.2，26.2，24.6，24.0.

E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯

搅拌下向D部分的唑啉(730mg，1.50mmol)在15ml干燥CH₂Cl₂中的溶液添加1.10g NiO₂。混合物于室温搅拌1小时，然后添加0.74gNiO₂，于室温再搅拌1小时，再添加0.74g NiO₂，继续搅拌1小时，然后用80ml乙酸乙酯，50ml 3M NaHSO₃溶液和50ml 1M柠檬酸钠溶液稀释。分离水层，用乙酸乙酯(3×120ml)萃取。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，过夜，真空浓缩。经色谱纯化(30g Merck硅胶60，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH为淋洗液)得410mg(56％)标题唑。TLC：硅胶，2％CH₃OH/CH₂Cl₂，Rf＝0.31，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR标题化合物(CDCl₃，67.5 MHz)：δ173.7，

163.8，160.5，140.4，136.1，130.5，128.0，79.5，

79.3，51.3，49.7，46.6，39.0，37.4，37.0，33.3，

33.3，29.8，29.7，28.9，27.8，26.6，26.3，24.6，

24.1.

例45

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕碳基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸

搅拌下向例44的噁唑(410mg，0.84mmol)在20ml甲醇中的溶液添加5ml 1N NaOH溶液。混合物于室温搅拌2.5小时，真空浓缩。将此混合物在10ml用NaCl饱和的1N盐酸和乙酸乙酯(4×20ml)间进行分配。乙酸乙酯萃取液用MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩。经闪式色谱纯化(20gMerck硅萃60，以在CH₂Cl₂中的2％CH₃OH(其中含1％乙酸)为淋洗液)得370mg(93％)纯标题酸。熔点：123-125℃。TLC：硅胶，在CH₂Cl₂中的6％CH₃OH，Rf＝0.22，Ce(SO₄)₂。

¹³C NMR标题化合物(CDCl₃，67.5MHz)：δ177.8，

164.0，160.9，140.9，135.8，130.5，128.1，79.4，

79.4，49.8，46.7，39.2，37.5，37.0，33.3，33.3，

29.8，28.9，27.8，26.6，26.5，26.3，26.3，24.4，

24.2.

例46

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(7，7-二甲基辛基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

A.3，3-二甲基丁醛

在氩气下于一个1000ml烧瓶中配制草酰氯(9.4ml，13.6g，107mmol)在CH₂Cl₂(500ml)中的溶液，并将其冷却至-60℃。在10分钟内滴加DMSO(15.4ml，18.5g，235mmol)在25ml CH₂Cl₂中的溶液。混合物搅拌10分钟，并慢慢加入3，3-二甲基-1-丁醇(10g，98mmol)。继续搅拌20分钟，然后添加三乙胺(68.1ml，49.5g，489mmol)，接着将反应混合物温热至室温。添加50ml水。分离该混合物，水层用CH₂Cl₂(1×30ml)萃取。合并有机层，依次用1％盐酸水溶液，饱和NaHCO₃，水和饱和NaCl洗涤，MgSO₄干燥。通过旋转蒸发将经过滤的溶液浓缩，得3.3g(33％)黄色油状标题化合物。产率低可能是因为产物挥发。

¹³C NMR(67.8 MHz，CDCl₃)：δ203.3，56.4，31.0，

29.7

B.(Z)-7，7-二甲基-4-辛烯酸

在氩气和搅拌下于0℃于10分钟内向溴化(3-羧基丙基三苯基鏻)(13.72g，31.9mmol)在60ml干燥THF中的溶液滴加1.72N戊酸K1/甲苯(32ml，57.9mmol)。将橙色混合物搅拌0.5小时。慢慢添加A部分的醛(2.00g，19.9mmol)在5ml THF中的溶液。反应混合物于-15℃搅拌1小时，于室温搅拌20小时。滴加12ml乙酸将反应混合物骤冷，然后真空浓缩。剩余物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间进行分配。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水层。依次用1％盐酸水溶液，水，饱和NaHCO₃，水和饱和NaCl洗涤合并的有机层，MgSO₄干燥，真空浓缩。剩余物用色谱纯化(用0.3％CH₃COOH淋洗，梯度为在己烷中的1％-100％乙酸乙酯)得1.75g(51％)所需标题产物。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ179.8，128.6，128.4，41.0，

34.1，31.1，29.2，22.6.

C.7，7-二甲基辛酸

搅拌下向B部分的酸(1.2g，7.04mmol)在8ml乙酸中的溶液添加0.2g氧化铂。在1个大气压的H₂(气球)存在下搅拌14小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，真空浓缩滤液。用50ml甲苯稀释剩余物，再次浓缩。将上述操作重复一次，得1.2g(100％)油状标题产物。

D.7，7-二甲基辛酰胺

搅拌下向C部分的酸(1.21g，7.02mmol)在50ml甲苯中的溶液添加3ml草酰胺。在氩气下于室温将该混合物搅拌1小时，真空浓缩。剩余物用20ml甲苯稀释，再次浓缩。重复此过程以除去痕量的草酰氯。在氩气下于室温将剩余物在5ml甲醇和1.17ml三乙胺(8.43mmol)中进行搅拌，并添加过量的9M甲醇化的氨(methanolic ammonia)(2ml)。搅拌16小时后，将反应物在3ml水和20ml乙酸乙酯之间进行分配。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。用NaCl洗涤合并的有机层，MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到一种半固体。通过与己烷研制将该半固体结晶，得0.5g(42％)固体标题化合物。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ176.3，43.9，35.9，30.2，30.1，

29.3，25.5，24.2.

E.7，7-二甲基辛胺

在氩气和搅拌下于0℃向D部分的酰胺(0.45g，2.62mmol)在50ml干燥醚中的溶液添加氢化铝锂(0.11g，2.88mmol)。有气体放出。于室温将反应混合物搅拌4天。小心地添加0.02ml水，0.02ml 15％NaOH水容液和0.072ml水将反应骤冷，同时进行剧烈搅拌。形成白色沉淀。搅拌0.5小时后，将白色沉淀滤出，真空浓缩滤液，得0.4g(89％)黄色油状标题化合物。通过与己烷和三氯甲烷一起研制将该油结晶。

F.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(7，7-二甲基辛基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气下于室温向例2I部分制备的酰氯(0.46g，1.3mmol)和未知量的Vilsmeier盐在5ml CHCl₃中的溶液添加三乙胺(0.25ml，0.18g，.8mmol)和E部分的胺(0.24g，1.5mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，MgSO₄干燥，浓缩。经闪式色谱(梯度：在己烷中的0％-100％乙酸乙酯)得0.20g(32％)油状标题产物。Rf是0.8(1％TFA，1％CH₃OH，98％乙酸乙酯)。

¹³C NMR(CDCl₃)：δ172.8，163.6，160.2，140.1，

135.9，129.1，128.3，79.3，79.1，51.1，49.4，46.4，

43.9，38.8，33.5，29.9，29.5，29.4，29.1，28.7，

27.6，26.7，24.1，22.5.

例47

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(7，7-二甲基辛基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

配制例46的酯(0.20g，0.38mmol)在10ml 1N NaOH和10ml THF中的溶液，搅拌13小时，然后真空浓缩除去THF，用1N盐酸将其酸化至pH为2。添加乙酸乙酯，分离有机层。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，真空浓缩得到一种澄清油。此油经色谱(梯度：0.1％CH₃COOH在0％-50％乙酸乙酯的己烷溶液中)得0.12g(66％)白色固体标题酸。熔点：68-69℃。Rf＝0.18(在含0.05％CH₃COOH的1∶1己烷/乙酸乙酯中)。

〔α〕_D ⁰＝+31.1，在CH₃OH中，C＝0.46g/100ml

¹³C NMR(CDCl₃)：δ176.8，163.9，160.7，140.8，

135.7，129.4，128.4，79.5，79.3，49.6，46.5，44.0，

39.1，33.6，30.1，29.6，29.4，29.3，28.8，27.8，

26.8，24.3，22.5.

例48

〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

A.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-〔3-〔〔二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基〕氧〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯

在氩气和搅拌下于0℃向20.57g〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-〔3-(羟甲基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯(按US 4143054所述方法制备)(76.8mmol)和5.74g咪唑(84.4mmol，1.1当量)在100ml中的溶液添加12.05g叔丁基二甲基甲硅烷基氯(79.8mmol，1.04当量)。有沉淀形成。将混合物温热至室温，10分钟之后用乙醚稀释，用水洗涤三次，盐水洗一次，Na₂SO₄干燥，通过旋转蒸发然后经高真空进行浓缩，剩下30.31g几乎纯的标题甲硅烷基醚，无需进一步纯化，即可使用。标题酯的产率大约是定量的。

TLC(于己烷中的50％乙酸乙酯-茴香醛)：

原料 0.21

标题酯 0.79

B.〔1S-〔1α，2α，3α，4α〕〕-3-〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2-乙醛

于-78℃用臭氧处理30.31g A部分的甲硅烷基醚(76.gmmol)在200ml CH₂Cl₂中的溶液，至蓝色持续25分钟为止。用O₂吹扫过量的O₃后，添加48.0g(CH₃)₂S(770mmol，10当量)，将混合物温热至室温。于室温搅拌1小时后，通过旋转蒸发除去溶剂和过量的(CH₃)₂S。此粗产物的¹H NMR谱表明臭氧化物已完全被还原。因而，于室温重新溶解于CH₂Cl₂后，添加20.2g三苯膦(77mmol，1.0当量)。由于放热反应，此混合物被温热。搅拌过夜后，蒸去大部分溶剂，添加己烷以便沉淀出氧化三苯膦和三苯膦。滤出沉淀，浓缩滤液，经闪式色谱(梯度：在己烷中的5％-15％乙酸乙酯)分离出16.31g油状纯标题醛。

TLC：(在己烷中的50％乙酸乙酯-茴醛)：

A部分的甲硅烷基醚 0.89

标题醛 0.76

5-氧代戊酸甲酯 0.51

C.〔1S-〔1α.2α(E)，3α，4α〕〕-4-〔3-〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-2-丁烯酸甲酯

将一个含3.3g(37.9mmol)LiBr的烧瓶置于真空之下，用加热枪加热，以便赶出任何水份。冷却后用Ar冲洗此烧瓶，添加20ml CH₂Cl₂。搅拌下向此混合物添加5.44g(29.9mmol)三甲基膦酰乙酸酯在30mlCH₂Cl₂中的溶液。此过程伴有轻微放热，有粘稠的沉淀形成。于室温剧烈搅拌此混合物过夜。在200ml己烷和100ml 0.3M盐酸之间分配上述混合物。用乙醚(1×100ml)萃取水层。用MgSO₄干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。TLC分析表明此反应未进行完全(40-50％)。然后将剩余物溶于50ml CH₂Cl₂，添加6.3g(18.8mmol)甲酯基亚甲基三苯基正膦。此溶液于室温搅拌22小时，然后真空浓缩。用乙醚研制剩余物，用等体积的己烷稀释。将混合物冷冻2小时，然后滤出固体，真空浓缩滤液。粗产物经色谱纯化(167g硅胶，以4∶1己烷/乙醚为淋洗液)得5.9g(91％)标题酯。

TLC：硅胶，2∶1己烷/乙醚，Rf＝0.6，香草醛。

¹³C NMR(67.8 MHz in CDCl₃)：δ148.8，121.8，79.9，

78.8，61.9，51.4，44.8，30.7，29.5，29.4，25.9，

18.2，-5.4.

D.〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-4-〔3-〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-2-丁烯-1-醇

将5.2g(15.3mmol)C部分的酯在80ml THF中的溶液冷却至-78℃。在搅拌下于20分钟内向此溶液滴加50.0ml 1.5M DIBAL-H在甲苯中的溶液。于-78℃搅拌5小时，然后添加10ml丙酮在10ml甲苯中的溶液将反应骤冷。接着缓慢添加60g 10∶9(重量比)硅胶/水。添加几克湿硅胶后，撤去冷却浴。用200ml乙醚稀释反应混合物。监测反应器的温度，当达到10℃时，将烧瓶浸入冰浴。搅拌1小时，然后滤去硅胶。用醚(2×100ml)漂洗滤饼。用MgSO₄干燥合并的滤液，过滤，真空浓缩，得5.05g(＞100％)粗标题醇。

TLC：硅胶，2∶1己烷/乙醚Rf＝0.1，香草醛。

¹³C NMR(67.8 MHz in CDCl₃)：δ131.6，130.3，79.8，

78.8，63.3，61.8，49.3，45.4，30.5，29.5，29.3，

25.9.18.2，-5.4.

E.〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4 α〕〕-4-〔3-〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-2-丁烯-1-溴

在氩气下0℃向盛有0.83g溶于10ml甲苯的三苯膦(3.17mmol，1.0当量)的烧瓶一次添加0.51g Br₂(3.17mmol，1.0当量)。形成一种黄色沉淀和橙色树胶。用刮勺刮该树胶，使其变为更容易自由流动的沉淀物。将该混合物温热至室温，然后冷却至0℃。向其中滴加1.04g D部分的醇(纯度为95％，相当于0.99g，3.17mmol)和0.28g比啶(3.49mmol，1.1当量)在5ml甲苯加5ml洗漱液中的溶液。混合物于0℃搅拌30分钟，温热至室温。TLC分析表明反应进行的不完全。4小时后(没有进一步用TLC分析)，将该混合物过滤，蒸发滤液。经闪式色谱(梯度：在己烷中的3％-50％乙酸乙酯)分离出880mg油状标题溴化物和190mg未反应的D部分的醇。标题溴化物的产率为74％。

TLC(在己烷中的25％乙酸乙酯-茴香醛)：

D部分的醛 0.21

标题溴化物 0.75

¹³C NMR(67.8 MHz in CDCl₃)：δ135.6，127.5，79.8，

78.8，61.8，49.4，45.3，33.1，30.5，29.5，29.4，

25.9，18.2，-5.3.

F.〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕甲基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，1，1-二甲基乙酯

在氩气和搅拌下于-78℃，在15分钟内，向LDA在THF中的溶液(2.70mmol.1.15当量，制法如下，在氩气和搅拌下于0℃向303mg二异丙胺(3.0mmol，1.28当量)在4ml干燥THF中的溶液慢慢添加1.08ml2.5M丁基锂在己烷中的溶液(2.70mmol，1.15当量)，然后搅拌15分钟)滴加34gmg乙酸叔丁酯(t-BuOAc)(3.0mmol，1.28当量)在3ml干燥THF中的溶液。搅拌1小时后，滴加880mg E部分的溴化物(2.35mmol)在3ml干燥THF中的溶液及洗漱液(2×2ml)。于-78℃搅拌8小时后，TLC分析表明只进行了部分反应，以非常缓慢的速度(约8℃/小时)将混合物温热至室温。TLC分析表明反应有进展，但溴化物仍未完全被消耗。添加1ml饱和NH₄Cl溶液，Na₂SO₄干燥，蒸发。剩余物经闪式色谱(己烷中的5％乙酸乙酯)得550mg近乎纯的标题酯(纯度为97％，相当于534mg)。该标题酯的产率为55％。

TLC(在己烷中的5％乙酸乙酯-茴香醛)：

E部分的溴化物 0.10

标题酯 0.13

¹³C NMR(67.8 MHz in CDCl₃)：δ172.4，130.6，

129.6，80.0，79.8，78.8，61.9，49.4，45.8，35.4，

30.8，29.6，29.4，28.1，25.9，18.2，-5.3.

G.〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-6-〔3-(羟甲基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气和搅拌下于室温向550mg F部分的酯(纯度97％，相当于534mg，1.30mmol)在20ml甲醇中的溶液添加2ml干燥盐酸在甲醇中的溶液(向2ml甲醇中添加2滴乙酰氯并于室温静置1分钟而制成)。TLC分析表明1小时后完全转化为中间体。然后将此中间体非常缓慢的转化为产物。添加10ml盐酸甲醇溶液促进反应。14天后添加2ml三乙胺，蒸发该混合物，得630mg粗标题醇。

TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯-茴香醛)：

F部分的酯 0.94

中间体 0.33

标题醇 0.23

H.〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-6-〔3-羧基-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气下0℃向630mg G部分的醇在20ml丙酮中的溶液缓慢添加4ml琼斯试剂(2.6M在Cr^VI中)。该试剂的红色持续到添加完毕。所得的沉淀混合物温热至室温历时20分钟，然后重新冷却，添加2-丙醇淬灭过量的试剂。搅拌下于0℃添加3M NaHSO₃溶液，直至所有盐均被溶解。加盐水，用乙酸乙酯(3X)萃取。用Na₂SO₄干燥萃取液，蒸发溶剂，经闪式色谱(硅胶，梯度：在己烷中的25％-50％(5％乙酸-乙酸乙酯)及与甲苯共沸除去乙酸后，得260mg标题酸(75％)。

TLC(在己烷中的50％(5％CH₃COOH-乙酸乙酯)：

G部分的醇 0.32

标题酸 0.36

¹³C NMR(67.8 MHz in CDCl₃)：δ177.1，173.4，

130.4，129.2，78.2，78.1，51.9，51.3，47.4，33.8，

32.4，28.9，28.8，27.7.

I.〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸

按例1的方法，从E部分开始制备标题化合物，不同之处是用H部分的酸代替例1D部分的酸。熔点：122-125℃；TLC(在己烷中的50％(5％乙酸-乙酸乙酯)；标题酸Rf＝0.33。

¹³C NMR(CDCl₃，67.8 MHz)：δ176.9，163.9，160.7，

140.8，135.6，130.0，128.8，79.4，79.1，49.1，

46.5，39.1，37.4，36.9，33.7，33.2，33.0，29.7，

29.5.28.8，27.5，26.5，26.2，24.0.

例49

〔1S-(1α，2α，3α，4α〕〕-3-〔4-〔〔(4-(环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-2-己酸

通过氩气的真空填充循环将130mg例1的酸在10ml乙酸乙酯和1.0ml乙酸中的溶液脱气。向此溶液添加34mg 10％Pa/C并通过两个真空填充循环将液上气体换为氢气。通过氢气球保持少许正压。混合物于室温搅拌22.5小时，用CH₂Cl₂稀释，通过聚碳酸酯滤垫过滤，以除去催化剂。真空浓缩滤液，用甲苯稀释剩余物，重新浓缩。向此剩余物中添加乙酸乙酯后，有少量凝胶状的物质不溶解。滗析该溶液，真空浓缩。将粗产物溶解在最低限度的热乙酸乙酯中，用大约三体积的己烷稀释。冷却后未形成固体，但于5℃静置过夜后，有似类凝胶的白色固体形成。滤出固体，真空干燥。所得的白色粉末在己烷中研制，过滤，真空干燥，得61mg纯标题酸；熔点；97(软化)，122-123℃。

C₂₆H₄₀N₂O₅元素分析：

计算值：C，67，79；H，8.75；N，6.08

测量值：C，67.58；H，8.79；N，5.97

TLC：硅胶，4％CH₃OH/CH₂Cl₂，Rf＝0.35，Ce(SO₄)₂。

[α]_D＝+23(c＝0.68，CHCl₃).

¹³C NMR(CDCl₃，67.5 MHz)：δ164.2，160.8，140.7，

135.9，79.5，79.4，49.8，47.2，39.2，37.5，37.1，

33.7，33.4，29.9，29.7，29.2，29.0，28.1，26.7，

26.4，24.5，24.2.

例50

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔4-环己基丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-2〕-4-己烯酸甲酯

A.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R*)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔2-〔(4-环己基丁基〕氨基〕-1-(羟甲基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气和搅拌下于0℃向例1D部分的酸(6.70g，25.2mmol)、1-羟基苯并三唑-水合物(3.40g，25.2mmol)和例1B部分的胺的TFA盐(8.97g，25.2mmol)在100ml DMA中的混合物依次添加三乙胺(17.6ml，126mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氯化氢盐(4.82g，25.2mmol)。混合物于0℃搅拌2小时，于室温搅拌16小时。真空浓缩该混合物，在800ml乙酸乙酯、1N盐酸(2×100ml)、0.2N NaOH溶液(2×100ml)、饱和NaHCO₃溶液(1×100ml)之间进行分配。用MgSO₄干燥有机层，过滤，真空浓缩。经色谱(180g Merck硅胶60，以2％CH₃OH/CH₂Cl₂为淋洗液)得4.75g(39％)标题酰胺。

TLC：硅胶，在己烷中的50％(5％乙酸-乙酸乙酯)，Rf＝0.22，茴香醛。

B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-4，5-二氢-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气和搅拌下于0℃向A部分的酰胺(4.69g，9.53mmol)在60ml干燥CH₂Cl₂中的混合物依次添加三乙胺(2.66ml，19.1mmol)和甲磺酰氯(0.82ml，10.5mmol)。混合物于0℃搅拌1小时，用100ml CH₂Cl₂稀释，用饱和NaHCO₃溶液(1×30ml)和盐水(1×30ml)洗涤。用MgSO₄干燥有机层，回流，真空浓缩。将所得粗甲磺酸酯溶于60ml丙酮，与K₂CO₃(5.0g，36.2mmol)合并。混合物加热回流4.5小时，冷却至室温。滤出固体，用丙酮(4×40ml)漂洗。真空浓缩滤液，经色谱(120g Merck硅胶60，以2％CH₃OH/CH₂Cl₂为淋洗液)得3.93g(86％)标题噁唑啉。

TLC：硅胶，在甲苯中的20％丙酮，Rf＝0.29，茴香醛。

C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚烷-2〕-4-己烯酸甲酯

在氩气和搅拌下向B部分噁唑啉(3.90g，8.23mmol)在80ml干燥CH₂Cl₂中的混合物添加6g NiO₂。混合物于室温搅拌40分钟，同时加入4g NiO₂。续续搅拌70分钟，再加2g NiO₂。于室温再搅拌2小时，用120ml乙酸乙酯，60ml 3M NaHSO₃溶液和60ml 1M柠檬酸钠溶液稀释。分离水层，用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。用MgSO₄干燥合并的乙酸乙酯萃取液，过滤，真空浓缩。经闪式色谱纯化(120g Merck硅胶60，以2％CH₃OH/CH₂Cl₂为淋洗液)得1.85g(48％)标题噁唑。

TLC：硅胶，乙酸乙酯，Rf＝0.81，茴香醛。

Claims

1.式I所示的化合物的制备方法，式I为

其中m是1，2或3；

n是1，2或3；

Z是-CH＝CH-；

R是CO₂H，CO₂-碱金属，-CO₂-C₁-C₄烷基，CONHSO₂R³，CONHR^3a或-CH₂-5-四唑基；

X是O，S或NH；

R¹是C₁-C₈烷基、苯基或其中苯基由卤素任意取代的苯基C₁-C₈烷基；

R²是氢，C₁-C₈烷基或者R¹和R²与N相连形成一个5元-8元环；

R³是C₁-C₈烷基，苯基或苄基；

R^3a是氢，C₁-C₈烷基，苯基或苄基；

其特征在于：

(a)以二氧化锰或过氧化镍将式(V)化合物氧化成式1中R是-CO₂-C₁-C₄烷基和X是氧的式I产物，式(V)为：

其中

R¹、R²、m和n的定义同上，alkyl是C₁-C₄烷基；

(b)按习用方法，将含有R是-CO₂-C₁-C₄烷基，而-CONR¹R²基团是由-CO₂H取代的式I结构的中间体与式为HNR¹R²的胺反应，生成式I中的X是氧、硫或-NH-的式I产物；其中R¹和R²的定义同上；

(c)将其中R是C₁-C₄烷基酯基的(a)和(b)的产物水解，生成其中R是-CO₂H的式I产物，并使所说羧基-CO₂H形成碱金属盐，或将所说基团和磺酰胺反应或进行酰胺化反应，生成其中R是-CONHSO₂R³或-CONHR^3a的产物，其中R³和R^3a的定义同上；和

(d)在碱如叔丁醇钾或氢化钠—二甲亚砜的存在下，用具结构式E的维悌希试剂处理半缩醛D，形成羟甲基化合物XXVII，其中D与E的摩尔比约为1∶1至0.2∶1，式D、E和XXVII分别为：

其中m和n的定义同上，用保护性化合物F(Pro-卤化物)如溴甲基甲醚，在碱的存在下，处理XXVII，形成被保护的四唑XXVIII，式XXVIII为：

其中m和n的定义同上，

被保护的四唑XXVIII可用来代替羟甲基化合物II制备各种其中X为O、S或NH的式XXIX化合物，化合物II之式和式XXIX分别为：

其中m和n的定义同上，

其中R¹、R²、m和n的定义同上，用酸溶液如盐酸水溶液处理XXIX将其解除保护，生成其中R是-CH₂-5-四唑基，Z是-CH＝CH-的式I产物。

2.按权利要求1的方法，其中生成的产物是具有如下结构式的化合物，

其中R、R¹、R²、m和n如权利要求1中所定义。

3.按权利要求1的方法，其中使用的原料化合物和生成的化合物中的m＝1，n＝2。

4.按权利要求1的方法，其中生成的产物是具有如下结构式的化合物，其中R、R¹、R²、Z、m和n如权利要求1中所定义。

5.按权利要求1的方法，其中生成的产物是具有如下结构式的化合物，

其中R、R¹、R²、Z、m和n如权利要求1中所定义。

6.按权利要求1的方法，其中生成的产物是其中R是CO₂H、CONHSO₂R³或-CH₂-5-四唑基的化合物。

7.按权利要求1的方法，其中生成的产物是具有下式的化合物，

其中R¹、R²、m和n如权利要求1中所定义。

8.按权利要求1的方法，其中生成的产物包括下列的化合物：

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸或其甲酯；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噻唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)甲氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(1-吡咯烷基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(环己基氨基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(2-环己基乙基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔(2-(4-氯苯基)乙基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-氯苯基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔4-(4-氯苯基)丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(6-环己基己基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3β，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(6-环己基己基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸或其甲酯；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(丙氨基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-丁基苯基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸或其甲酯；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸或其甲酯；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-N-(苯磺酰基)-4-己烯酰胺；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3 ，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-N-(甲磺酰基)-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酰胺；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸或其甲酯；

〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸；

〔1S-〔1，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔7，7-二甲基辛基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸或其甲酯；

〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸；

〔1S-〔1α，2α，3α，4α〕〕-3-〔4-〔〔(4-(环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2-己酸。

9.按权利要求8的方法，其中生成的产物是〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-环己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧杂双环〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸或其甲酯。