PL164552B1 - Sposób wytwarzania nowych 7-oksabicykloheptylopodstawionych amidów PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych 7-oksabicykloheptylopodstawionych amidów PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL164552B1 PL164552B1 PL89282945A PL28294589A PL164552B1 PL 164552 B1 PL164552 B1 PL 164552B1 PL 89282945 A PL89282945 A PL 89282945A PL 28294589 A PL28294589 A PL 28294589A PL 164552 B1 PL164552 B1 PL 164552B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mmol
- formula
- mixture
- solution
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- -1 7-oxabicycloheptyl-substituted amides Chemical class 0.000 claims description 57
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- DYWAPFDKPAHSED-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyloxepane Chemical group C1CCCCCC1C1OCCCCC1 DYWAPFDKPAHSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 269
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 124
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 93
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 86
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 86
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 58
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 47
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 44
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 33
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 32
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 30
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 229910021543 Nickel dioxide Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 7
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- HJSBKANKLRDTKH-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCCC1CCCCC1 HJSBKANKLRDTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 240000009023 Myrrhis odorata Species 0.000 description 3
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 3
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- XXGPJVZDKNCYDC-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 XXGPJVZDKNCYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 3
- NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 3-carboxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 2
- NIONDZDPPYHYKY-SNAWJCMRSA-N (2E)-hexenoic acid Chemical compound CCC\C=C\C(O)=O NIONDZDPPYHYKY-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VAELWSLNTRVXQS-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=COC=N1 VAELWSLNTRVXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CBr PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBGMJLKAHONRM-UHFFFAOYSA-N 3-methyloctanal Chemical compound CCCCCC(C)CC=O ZOBGMJLKAHONRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001235661 Acteon Species 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007257 Budd-Chiari syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010014405 Electrocution Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070538 Gestational hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010067122 Haemolytic transfusion reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019713 Hepatic vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038548 Renal vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 229940122202 Thromboxane receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N azane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical class [NH4+].[O-]C(=O)C(F)(F)F YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 208000015669 capillary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- LURSUHVHQZXABT-UHFFFAOYSA-N methanesulfinyl chloride Chemical compound CS(Cl)=O LURSUHVHQZXABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEZYCNMPBPQTLK-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-hex-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC\C=C\C MEZYCNMPBPQTLK-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108010076197 prostaglandin endoperoxide receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- NIDHFQDUBOVBKZ-NSCUHMNNSA-N trans-hex-4-enoic acid Chemical compound C\C=C\CCC(O)=O NIDHFQDUBOVBKZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011240 wet gel Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania nowych 7-oksabicyklo- heptylopodstawionych amidów o ogólnym wzorze 1, w którym m oznacza 1, 2 lub 3, n oznacza 1, 2, 3 lub 4, R oznacza grupe -CO2H, -CO2-C1 -6alkil, -CO2-metal alkaliczny lub grupe -CH2-5-tetrazo- lilowa o wzorze 2, X oznacza atom tlenu, siarki lub grupe NH, R1 oznacza C1 -8alkil, C3-1 2cykloalkil, C3-1 2cykloalkilo-C1 -8alkil, fenyl lub fenylo-C1 -8- alkil ewentualnie podstawiony chlorowcem, R2 oznacza atom wodoru lub C1 -8alkil, wzglednie R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego sa przyla- czone, tworza pierscien pirolidynowy, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym m, n, R1, R2 i X maja wyzej podane znaczenie utlenia sie dwutlenkiem manganu lub tlenkiem niklowym z wytworzeniem zwiazku o wzorze ogólnym 1, w któ- rym m, n, R, X, R1 i R2 maja wyzej podane znacze- nie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe estru alkilowego, poddaje sie hydrolizie do zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe -COOH i ewentualnie tworzy sie sól litowcowa tej grupy karboksylowej. Wzór 1 (21) Numer zgloszenia: 282945 (51) IntCl5: C07D 493/08 C07D 405/06 (2 2) Data zgloszenia: 22.12.1989 C07D 413/06 Urzad Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 7-oksabicykloheptylopodstawionych amidów heterocyklicznych, będących analogami prostaglandyn, użytecznych jako środki działające na układ sercowo-naczyniowy.
Wytworzone sposobem według wynalazku związki są antagonistami receptorów tromboksanu A 2 (TXA 2) lub połączonymi antagonistami i inhibitorami syntetazy tromboksanu, przydatnymi w leczeniu zakrzepicy i skurczów naczyniowych oraz wykazują one przedłużone działanie.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o ogólnym wzorze 1, który obejmuje wszystkie stereoizomery, i w którym m oznacza 12 lub 3, n oznacza 1,2,3, lub 4, R oznacza grupę -CO2H, -CO2-C1-ealkil, -CO2-metal alkaliczny lub grupę -CH2-5-tetrazolilową o wzorze 2, X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NH, R1 oznacza C1-e-alkil, C 3-12cykloalkil, C 3-12cykloalkiloC1-e-alkil, fenyl lub fenylo-C1-ealkil ewentualnie podstawiony chlorowcem, R2 oznacza atom wodoru lub C1-ealkil, względnie R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień pirolidynowy.
Tak więc, sposobem według wynalazku wytwarza się typy związków o wzorach 1 A, 1B i 1C.
Określenie „C1-ealkil“ w niniejszym opisie oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe o 1 do β atomach węgla, takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, izobutyl, pentyl, heksyl, izoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylopentyl, oktyl, 2,2,4trimetylopentyl i ich różnie rozgałęzione izomery i im podobne, a także takie grupy zawierające 1,2 lub 3 podstawniki halogenowe, podstawnik alkiloarylowy, halogenoarylowy, cykloalkilowy lub alkilocykloalkilowy.
Określenie „C3-12cykloalkil“ oznacza nasycone cykliczne rodniki węglowodorowe zawierające 3 do 12 atomów węgla, najlepiej od 3 do Β, obejmujące cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl i cyklododecyl, a każda z tych grup może być podstawiona takimi podstawnikami jak atom chlorowca, niższy alkil, niższy alkoksyl i/lub hydroksyl.
Określenie „atom chlorowca'* oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, przy czym preferowany jest chlor.
Preferowane są związki o wzorze 1, w których grupa-CH = CH-jest w konfiguracji cis, m jest równe 1, n jest równe 2 lub 3, R oznacza grupę CO 2H, R1 oznacza podstawiony fenyloalkil lub cykloheksyloalkil, a r2 oznacza atom wodoru lub metyl.
Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że związek o ogólnym wzorze 3, w którym m, n, R1, R 2 i X mają wyżej podane znaczenie, utlenia się dwutlenkiem manganu lub tlenkiem niklowym z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 1,
164 552 w którym m, n, Ri, R 2 i X mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany związek poddaje się hydrolizie do związku o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę -COOH i tworzy się sól litowcową tej grupy karboksylowej.
Nowe związki o wzorze 1, najlepiej w postaci cis, w którym X oznacza atom tlenu, otrzymuje się wychodząc z hydroksymetylowego związku o wzorze 4, (otrzymywanego według patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 143054) poddanego utlenianiu Jonesa, w którym związek o wzorze 4 reaguje z odczynnikiem Jonesa (CrO3 rozpuszczony lub w zawiesinie w wodnym roztworze kwasu siarkowego, otrzymywany według opisu w Fieser i Fieser, „Reagents for Organic Synthesis“, tom 1, str. 142 /1967/), w obecności acetonu, w obojętnej atmosferze, np. argonowej, w temperaturze w zakresie od około -10 do około 20°C, z powstaniem odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze 5. Kwas o wzorze 5 w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, poddaje się karbodiimidowej reakcji sprzęgania z amidem o wzorze 6, w obecności chlorowodorku dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) lub 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (WSC) i 1-hydroksybenzotriazolu w obojętnej atmosferze, np. argonu, przy stosunku molowym związek o wzorze 6: związek o wzorze 5 w zakresie od około 1,2:1 do około 1:1, otrzymując hydroksybisamid o wzorze 7.
Hydroksybisamid o wzorze 7 poddaje się następnie cykloodwodornieniu, podczas którego roztwór związku o wzorze 7 w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, acetonitryl lub chloroform, w obojętnej atmosferze, np. argonu, traktuje się trifenylofosfiną i czterochlorkiem węgla w obecności zasady aminowej, takiej jak trietyloamina, otrzymując oksazolinę o wzorze 8.
Alternatywnie, hydroksybisamid o wzorze 7 traktuje się chlorkiem sulfonylu, takim jak chlorek metylosulfonylu, i zasadą aminową, taką jak trietyloamina, a następnie węglanem potasu w acetonie, otrzymując oksazolinę o wzorze 8.
Oksazolinę o wzorze 8 utlenia się, działając na nią tlenkiem manganu (IV) lub tlenkiem niklowym, najlepiej tlenkiem niklowym, otrzymując oksazol o wzorze 1A'.
Alternatywnie, oksazol o wzorze 1A' można wytwarzać z kwasu o wzorze 5, w reakcji sprzęgania karbodiimidowego, opisanego powyżej, zastępując związek o wzorze 6 związkiem o wzorze 9 i otrzymując związek o wzorze 10, w którym Pro oznacza konwencjonalną grupę zabezpieczającą. Hydroksyamid o wzorze 10 poddaje się następnie cyklodwodornieniu i utlenianiu, zgodnie z opisem podanym dla związków o wzorze 7 i wzorze 8, otrzymując związek o wzorze 11.
Grupę zabezpieczającą związku o wzorze 11 można usunąć, tworząc odpowiedni kwas o wzorze 12, traktowany następnie nadmiarem chlorku oksalilu w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak toluen, chlorek metylenu lub chloroform i ewentualnie katalitycznej ilości dimetyloformamidu, w warunkach mieszania w obojętnej atmosferze, np. argonu, z powstaniem surowego chlorku kwasowego o wzorze 13, który traktuje się chlorowodorkiem aminy o wzorze 14 w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, w obojętnej atmosferze, np. argonu, przy stosunku molowym: związek o wzorze 13: związek o wzorze 14 w zakresie od około 0,5:1 do około 1:1, a najlepiej od około 0,8:1 do około 1:1, otrzymując związek o wzorze 1A'.
Związki o wzorze 1, w którym grupa CH = CH znajduje się w konfiguracji trans, można otrzymać ze związku hydroksymetylowego o wzorze 4 z podwójnym wiązaniem w konfiguracji cis. Związek o wzorze 4 traktuje się związkiem zabezpieczającym, takim jak chlorek t-butylodimetylosililu lub inna sililowa grupa zabezpieczająca opisana poprzednio, w obecności imidazolu lub trietyloaminy, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu lub tetrahydrofuran, otrzymując zabezpieczony związek o wzorze 15.
Roztwór zabezpieczonego alkoholu o wzorze 15 w obojętnym rozpuszczalniku oragnicznym, takim jak chlorek metylenu lub aceton traktuje się nadmiarem ozonu w obniżonej temperaturze od około -78°C do około -60°C, a następnie nadmiarem siarczku dimetylu (stosunek molowy związku o wzorze 15 do siarczku w zakresie od około 1:100 do około 1:5) lub trimetylofosfiną, otrzymując aldehyd o wzorze 16.
164 552
Dla nowych związków o wzorze 1, w których grupa -CH = CH- jest w konfiguracji trans i n = 2, aldehyd o wzorze 16 traktuje się mieszaniną bromku litu lub chlorku litu, trimetylofosfonooctanu i trietyloaminy w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu lub chloroform, otrzymując ester o wzorze 17.
Roztwór estru o wzorze 17 w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, eter lub dimetoksyetan ochładza się do temperatury od około -78°C do 0°C i poddaje reakcji z wodorkiem diizobutyloglinu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen przez okres od około 0,5 do 4 godzin, otrzymując alkohol o wzorze 18.
Alkohol o wzorze 18 traktuje się bromkiem bromotrifenylofosfoniowym (powstającym przez dodanie bromu do trifenylofosfiny w toluenie lub innym aromatycznym rozpuszczalniku w obojętnej atmosferze, np. argonu, w obniżonej temperaturze od około -10 do około 10°C) w obecności pirydyny i toluenu, w obniżonej temperaturze od około -10 do około 10°C, otrzymując bromek o wzorze 19.
Ester alkilowy kwasu octowego, taki jak octan t-butylu lub etylu traktuje się roztworem LDA (diizopropyloamid litu) w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran w obniżonej temperaturze od około -78 do około -60°C przez okres od około 0,5 do około 2 godzin, a następnie dodaje się roztwór bromku o wzorze 19 o obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, otrzymując ester o wzorze 20 (w którym n = 2).
Dla nowych związków o wzorze 1, w którym grupa -Ch = CH- jest w konfiguracji trans i n równa się 1, 3 lub 4, aldehyd o wzorze 16 poddaje się reakcji z solą fosfoniową o wzorze 21 w obecności mocnej zasady, takiej jak t-amylan potasu w toluenie lub NaH/dimetylosulfotlenek, otrzymując związek o wzorze 18', który utleniany i estryfikowany zgodnie ze znanymi dla specjalistów procedurami prowadzi do wytworzenia alkoholu o wzorze 22.
Związek o wzorze 22 można następnie stosować w miejsce związku o wzorze 2 jako substratu według opisanej powyżej procedury, otrzymując kwas o wzorze 5A, a następnie związek o wzorze 1A według wynalazku w konfiguracji trans.
Nowe związki o wzorze 1B, w którym X oznacza S można wytwarzać wychodząc z kwasu o wzorze 5 lub 5A w następujący sposób:
Kwas o wzorze 5 lub 5A poddaje się reakcji z chloromrówczanem alkilu w obecności aminy, takiej jak trietyloamina, otrzymując mieszany bezwodnik, amidowany następnie w reakcji z roztworem metanolu w amoniaku lub stężonym wodnym roztworem amoniaku z powstaniem amidu o wzorze 23.
Amid o wzorze 23 traktuje się następnie pięciosiarczkiem dwufosforu (P2S5) lub odczynnikiem Lawessona (1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disiarczek 2,4-bis-/4-metoksyfenylu/) otrzymując odpowiedni tioamid o wzorze 24, który traktuje się kwasem bromopirogronowym o wzorze 25 w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid w obecności słabej zasady, takiej jak K2CO3, przy stosunku molowym związku o wzorze 24 do kwasu w zakresie od około 1:1 do około 1:1,5, otrzymując tiazolinę o wzorze 26.
Tiazolinę o wzorze 26 odwodornia się następnie, działając na nią chlorkiem sulfonylu, takim jak chlorek metylosulfonylu w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, z powstaniem kwasu tiazolowego o wzorze 27, który poddaje się karbodiimidowej reakcji sprzęgania z aminą o wzorze 28 w obecności DCC lub XCC w obojętnej atmosferze, np. argonu, przy stosunku molowym związku o wzorze 28 do związku o wzorze 27 w zakresie od około 1:1 do około 2:1 z powstaniem amidu o wzorze 1Ba.
Nowe związki o wzorze 1C, w którym X oznacza grupę NH wytwarza się wychodząc z kwasu o wzorze 5 lub 5A, który poddaje się reakcji sprzęgania z aminą o wzorze 29, w którym Boc jest t-butyloksykarbonylem, a Pro jest grupą zabezpieczającą, najlepiej grupą -CH2CH2Si(CH3)3, w obecności czynnika sprzęgającego, takiego jak chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3etylokarbodiimidu (WSC) i 1-hydroksybenzotriazolu (HOBT) i chlorku metulenu, przy stosunku molowym związku o wzorze 5A do związku o wzorze 29 w zakresie od około 1,2:1 do około 1:1 przez okres od około 12 do około 90 godzin. Powstały amid poddaje się reakcji tionowania, działając na niego odczynnikiem Lawessona w obecności benzenu w temperaturze od około 50 do około 75°C przez okres od około 1 do około 4 godzin i otrzymując ester o wzorze 30.
164 552
Ester o wzorze 30 poddaje się cyklizacji, działając na roztwór związku o wzorze 30 w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, chloroform lub tetrahydrofuran, trifenylofosfiną (przy stosunku molowym o wzorze 30 do trifenylofosfiny od około 0,8:1 do około 1:1) i czterochlorkiem węgla w obecności zasady aminowej, takie jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina, z powstaniem imidazoliny o wzorze 31.
Z imidazoliny o wzorze 31 usuwa się następnie grupę zabezpieczającą Pro w sposób konwencjonalny, np. działając na nią kwasem trifluorooctowym w obecności chlorku metylenu, otrzymując kwas o wzorze 32.
Następnie kwas o wzorze 32 poddaje się reakcji sprzęgania z aminą o wzorze 28 w obecności zasady aminowej, takiej jak pirydyna lub trietyloamina w obojętnej atmosferze, np. argonu, w obecności czynnika sprzęgającego, takiego jak WSC i HOBT i chloroformu, przy stosunku molowym związku o wzorze 28 do związku o wzorze 32 w zakresie od około 0,8:1 do około 1,2:1, z powstaniem amidu o wzorze 33.
Amid o wzorze 33 utlenia się, działając na niego czynnikiem utleniającym, takim jak dwutlenek manganu w obecności obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak chloroform, otrzymując ester o wzorze 1Ca.
Estry o wzorze 1A', 1A, 1Ba i 1 Ca można prze kształcić w odpowiednie kwasy, to jest kwasy o wzorze 11, działając na estry zasadą, taką jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu i otrzymując odpowiednią sól metalu alkalicznego, zobojętnioną następnie kwasem, takim jak rozcieńczony kwas solny lub kwas szczawiowy z powstaniem związków kwasowych.
Nowe związki o wzorze 1, w którym R oznacza grupę -CH2-5-tetrazolilową, to znaczy związki o wzorze 12 otrzymuje się działając na półacetal o wzorze 34 (otrzymany według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 654 356) reagentem Wittiga o wzorze 35, w obecności zasady, takiej jak t-butanolan potasu lub kompleks wodorku sodu i dimetylosulfotlenkiem, przy stosunku molowym związku o wzorze 34 do związku o wzorze 35 w zakresie od około 1:1 do około 0,2:1, z powstaniem związku hydroksymetylowego o wzorze 36, traktowanego następnie związkiem zabezpieczającym o wzorze 37, na przykład eterem bromometylowometylowym w obecności zasady, z utworzeniem zabezpieczonego tetrazolu o wzorze 38.
Zabezpieczony tetrazol o wzorze 38 można następnie zastosować w miejsce związku hydroksymetylowego o wzorze 4, otrzymując różne związki o wzorze 39, w którym X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NH, z których usuwa się zabezpieczenie, działając wodnym roztworem kwasu, takim jak kwas solny, otrzymując związki o wzorze 12.
Nowe związki o wzorze 1 mają cztery centra asymetrii, wskazywane przez gwiazdki we wzorze 1. Jednak każdy z podanych wyżej wzorów, mimo braku takich oznaczeń, reprezentuje wszystkie swoje stereoizomery.
Różne formy stereoizomeryczne nowych związków, a więc postaci cis-egzo, cis-endo i wszystkie formy trans i pary stereoizomeryczne można otrzymać u substratów według procedur opisanych w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 143 054. Przykładowe postacie tych izomerów przedstawiają wzory 1a, 1b, 1c i 1d.
Jądro każdego ze związków można przedstawić za pomocą wzoru 40, należy też zauważyć, że to samo jądro można również przedstawić wzorem 41.
Nowe związki są antagonistami receptorów tromboksanowych i jako takie są przydatne jako inhibitory działań związanych z receptorami tromboksanowymi. Termin „antagonista receptorów tromboksanowych obejmuje związki, które są tak zwanymi antagonistami receptorów tromboksanu A 2, tromboksanu A 2, tromboksanu A2/endonadtlenków prostaglandyn, receptorów TP lub tromboksanu. Nowe związki są także inhibitorami syntetazy tromboksanu i powstrzymywać mogą syntezę tromboksanu.
Nowe związki są również pożytecznymi inhibitorami działania płytek krwi, to jest zapobiegają i leczą schorzenia okluzji trombotycznej naczyń, częściowe i całkowte, np. zakrzepicę tętniczą, łącznie z naczyniami wieńcowymi, mózgowymi, ocznymi, wątrobowymi, krezkowymi, nerkowymi, obwodowymi oraz przeszczepami naczyń i organów, niestabilną anginę, przejściowe niedokrwienia. Mogą być pożyteczne w zapobieganiu zakrzepicy wynikającej z uszkodzeń naczyń przy diagnostycznych lub terapeutycznych operacjach, takich jak endarterektomia lub angiografia.
164 552
Związki te mogą być pożyteczne w leczeniu i zapobieganiu niedomagań związanych z niszczeniem płytek krwi i/lub ich aktywowaniem, np. aktywacji płytek, ich dysfunkcji i/lub strat w czasie krążenia pozaustrojowego, stosowania radiograficznych środków kontrastujących, choroby Moschowitza, rozsianej koagulacji wewnątrznaczyniowej, plamicy piorunującej, hemolitycznej reakcji na transfuzje lub objawu hemolityczno-uremicznego, tocznia ogólno-ustrojowego, toksyczności nerkowej wywołanej cyklosporynami, nadciśnienia płucnego, ubocznych efektów dializy lub anewryzmu odbytniczego. Związki można stosować w leczeniu zakrzepicy naczyniowej lub embolizmu, np. embolizmu płucnego, głębokiej zakrzepicy naczyniowej, zakrzepicy żyły wątrobowej i nerkowej.
Nowe związki są inhibitorami tętniczych i żylnych zwężeń naczyń. Mogą więc zapobiegać zwężeniom naczyń, związanym z niestabilną anginą, chroniczną stabilną anginą, zmienną anginą lub anginą Prinzmetala, syndromem Raynauda, migreną, skurczami naczyń wieńcowych, mózgowych, ocznych, wątrobowych, krezkowych, obwodowych lub przeszczepów naczyniowych, uszkodzeniami, naczyń związanymi np, z operacjam i lub urazami. Nadciśnienie ciążowe , syndrom wątrobowo-nerkowy i nadciśnienie płucne są innymi przykładami problemów zwężania naczyń, nadającymi się do leczenia nowymi związkami.
Nowe związki są pożytecznymi inhibitorami schorzeń bronchitowych, to jest uczuleń dróg oddechowych, alergicznych skurczów bronchitowych, astmy i reakcji bronchitowych, na czynniki środowiskowe, zakaźne, szkodliwe i mechaniczne.
Nowe związki są pożytecznymi inhibitorami uszkodzeń niedokrwistościowych i wylewowych i różnych tkanek, między, innymi serca, skóry, mózgu, jeiita lub nerk,, stosowane same lub w połączeniu z innymi środkami przywracającymi przepływ krwi. Na przykład, związki te mogą polepszać poniedokrwistościową pracę serca i zmniejszać rozmiary zawału. Niedokrwistość związana ze zmniejszonym przepływem krwi w związku z procedurą diagnostyczną lub leczniczą może być leczona tymi związkami, np. obniżają one zatrzymanie w sercu po interwencjach chirurgicznych. Dodatkowo mogą one zmniejszać uszkodzenia tkanek spowodowanych atakiem.
Nowe związki mogą zapobiegać lub leczyć inne stany, np. oparzenia, retinopatię diabetyczną, metastazę guzów i dyskinezję. Związki mogą też wzmacniać działanie środków moczopędnych.
Dodatkowo, antagonistyczne wobec receptorów tromboksanowych nowe związki mogą być stosowane wraz z czynnkiem trombolitycznym, takim jak t-PA, streptokinaza, urokinaza, prourokinaza i anizoilowany kompleks aktywatora plazminogenostreptokinazy (APSAC) w ciągu 6 godzin od zawału. W takim przypadku środek trombolityczny można stosować w zwykłych dawkach, tak jak to podaje np. Poradnik Lekarski, w celu zmniejszenia niedokrwistościowych uszkodzeń serca.
Nowe związki można podawać doustnie lub pozajelitowo różnym gatunkom ssaków podlegających takim schorzeniom, np. ludziom, kotom, psom i tym podobnym, w skutecznych ilościach w zakresach dawek od około 0,1 do około 100 mg/kg, najlepiej około 0,2 do około 50 mg/kg, a jeszcze lepiej około 0,5 do około 25 mg/kg (lub od około 5 do około 2000 mg) w reżimie jednej dawki lub dawki podzielonej na 2 do 4 dawki dziennie.
Pochodne oksazolowe wytworzone sposobem według wynalazku, to jest związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, mają szczególnie przedłużony czas działania i mogą być podawane w powyższych ilościach raz dziennie, co drugi dzień lub w razie potrzeby dwa razy tygodniowo.
Substancję czynną można stosować w mieszance w postaci tabletek, kapsułek, roztworu lub zawiesiny, zawierających około 5 do około 500 mg na jednostkę dawki związku lub mieszaniny związków o wzorze 1lub w formie maści do leczenia ran (0,01 % do 5% wagowych związku o wzorze 1, 1 do 5 zabiegów dziennie). Mogą być one łączone z dopuszczalnymi fizjologicznie nośnikami, rozcieńczalnikami, środkami wiążącymi, utrwalającymi, zapachowymi i tym podobnymi, lub z nośnikiem maści, takim jak Plastibase (olej mineralny żelowany polietylenem), jak tego wymaga praktyka farmaceutyczna. Jak powiedziano powyżej, niektóre produkty są półproduktami dla innych produktów.
Nowe związki mogą być też podawane miejscowo w celu leczenia chorób naczyń włosowatych i jako takie mogą być sporządane w postaci oleju lub kremu.
164 552
Poniższe przykłady ilustrują sposoby realizacji niniejszego wynalazku. Jeśli nie podano inaczej, wszystkie tempratury są wyrażone w stopniach Celsjusza.
Przykład I. Kwas [1S-[1a, 2a(Z), 3α, 4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylobutylo)-amino]karbonylo]-2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hrpt-2-ylo]-4-heksenowy.
A. [(1,1-dimetylortoksy)karbonylo]-N-(4-cykloheksylobutylo)[L[Serynamid.
Do roztworu 575 mg chlorowodorku 4-cykloheksylobutyloaminy (3,0 mmol), 615 mg t-butyloksykarbonylo-L-seryny (3,0 mmol, 1,0 równoważnika), 405 mg hydratu 1-hydroksybenztriazolu (3,0 mmol, 1,0 równoważnika) i 387 mg diizopropyloetyloaminy (3,0 mmol, 1,0 równoważnika) w 10 cm3 suchego tetrahydrofuranu (THF) mieszanego w atmosferze argonu w temperaturze 0°C dodano 618 mg 1,3-dicyklohrksylokarbodiimidu (3,0 mmol, 1,0 równoważnika) w jednej porcji. Powoli utworzył się osad. Po godzinie mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Po rozcieńczeniu octanem etylu mieszaninę przesączono, a przesącz przemyto roztworem soli o pH 1 (ze zmieszanej wody, solanki i 1M kwasu solnego). Dalsze dwukrotne przemywanie 1M NaHCO 3, suszenie nad Na2SO 4 i odparowanie dało 1,1 g surowego tytułowego amidu.
Chromatografia cienkowarstowa (TLC) (10% [10% stężonego NH 3 w CH 3OH] w CH 2G2 i anizaldehyd):
chlorowodorek cykloheksylobutyloaminy 0,22 tytułowy amid 0,,7
B. N-(4^<^^yl^Il^^^lsyl^butylo)-L—serynamid.
Do roztworu 1,1 g surowego amidu z części A w 4 cm 3 CH2CI2 w temperaturze pokojowej dodano 4 cm 3 kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostały kwas trifluorooctowy odpędzono azeotropowo z CHCI3 w wyparce. Chromatografia rzutowa (150 g żelu krzemionkowego, 10% [10% stężonego wodnego roztworu NH3 w CH3OH] w CH2CI2] dała, po azeotropowym oddestylowaniu z toluenem i odparowaniu pod silnie obniżonym ciśnieniem, 495 mg czystej tytułowej aminy jako białego ciała stałego. Wydajność tytułowej aminy wynosiła 68 % względem chlorowodorku 4-cyklohrksylobutyloaminy.
TLC (10% [10% stężonego NH3 w CH3OH] w CH2CI2 i anizaldehyd):
Amid z części A 0,47 Tytułowa amina 0,17
13C NMR (67,8 MHz w CDCh): 173,4; 64,6; 56,3; 39,1; 37,3; 36,9; 36,9; 33,1; 29,6; 26,5; 26,2; 24,0
C. Ester metylowy kwasu [ 1 S-[ 1 a ,2a(Z, > O, 4aj-6-[3-(hydroksymetylo)-7-oksabicyklo[2.2.1 -hept^-ylo^-heksenowego.
Do częściowego roztworu 36,27g [4aR-(4aa,5b,8b,8ab)]-oktahydro-5,8-rpoksy-1H[2[ benzopiran-3-ol (wytworzonego zgodnie z opisem w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 143054) (0,23 mol) i bromek 3-karboksypropylotrifenylofosfoniowy (127,34 g, 0,37 mol) w 600cm3 suchego THF w atmosferze argonu w temperaturze 3°C, dodano kroplami w ciągu 1 godziny roztwór 370,6 cm3 t-amylanu potasu (0,68 mol 1,8 M roztworu toluenowego), mieszając całość. Początkowo temperatura reakcji osiągnęła maksimum 8°C, a następnie ustabilizowała się na 4°C, w czasie dalszego dodawania zasady. Reakcja biegła następnie w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Zastosowano następnie łaźnię lodową 0°C i wstrzymano reakcję dodatkiem 152 cm 3 lodowatego kwasu octowego w ciągu 30 minut. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (azeotropowo z toluenem). Dodano 640 cm 3 wody i 50 cm 3 stężonego HCl (pH 2,6). Po rozcieńczeniu 640 cm 3 octanu etylu dodano 149 g NaCl i kilka zarodowych kryształów bromku 3-karboksypropylotrifenylofosfoniowrgo i mieszano energicznie przez 15 minut. Osad odsączono i przemyto dwoma porcjami po 320 cm3 octanu etylu. Warstwę octanową oddzielono, warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 razy po 200 cm3), połączone warstwy octanu etylu osuszono nad MgSO4 i zatężono. Dodano 5% wodny roztwór K2CO3 (507 cm3) i mieszano energicznie przez 1 godzinę. Strącenie nie nastąpiło. Mieszaninę reakcyjną zatężono do pasty i umieszczono w zawiesinie w 508 cm3 wody. Po kilku godzinach mieszania strącenie nie nastąpiło.
164 552
Wodę zdekantowano i pozostałość umieszczono w zawiesinie w 200 cm3 wodnego 5% roztworu K2CO3. Po intensywnym mieszaniu odsączono jasnobrązowe ciało stałe i przemyto je kilkakrotnie wodą. Połączone warstwy wodne ekstrahowano pięciokrotnie mieszaniną 1:1 toluenu z eterem (po 230 cm3 każdego). Po ochłodzeniu połączonych warstw wodnych na łaźni lodowej 0°C dodano stężonego HCl do pH 2,5 i ekstrahowano jednokrotnie 460 cm3, a następnie dwukrotnie 230 cm3 octanu etylu. Połączone warstwy octanu etylu osuszono nad MgSO 4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 49,74 g bursztynowego oleju. Rozcieranie z 330 cm3 eteru (temperatura pokojowa, przez noc) usunęło fosforowe produkty pośrednie. Roztwór eterowy zdekantowano znad ciemnoczerwonego oleju w rozdzielaczu, a olej porwany w czasie dekantacji usunięto (1,56g). Odparowanie roztworu eterowego pod zmniejszonym ciśnieniem dało 43,08g kwasu [ 1 S-[ 1 α, 2α(Ζ), 3α, 4 a]]-6-[3-(hydroksymetylo)-7-oksabicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylo]-4-heksenowego w postaci żółtego oleju o dużej lepkości.
1H NMR wskazał stosunek molowy produkt: tlenek trifenylofosfiny: eter 23:1:1 (% wagowe 93:4,7:2,2). Wydajność poza trifenylofosfiną i eterem 40,06 g (72,5%).
Chlorek acetylu (5,20 cm3,0,073 mol) dodano kroplami do 80 cm3 metanolu w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Dodano następnie ten roztwór do roztworu 42,98 g (0,18 mol) w 700 cm3 metanolu w jednej porcji. Całość mieszano przez trzy godziny. Następnie dodano metyloaminę (0,09 mol, 12,21 cm3), usunięto metanol pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałoć podzielono pomiędzy 300 cm3 octanu etylu i 150 cm3 wody. Po oddzieleniu warstw ekstrahowano warstwę wodną 150 cm3 octanu etylu, połączone warstwy eterowe przemyto solanką, osuszono nad NazSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 43,06g ciemnego leju o dużej gęstości. Chromatografia rzutowa na 1350 g żelu krzemionkowego (Kieselgel 60 firmy E. Merck, 240-400 mesh, 75/25 mieszaniny eteru z heksanami, następnie sam eter po pojawieniu się produktu na wyjściu kolumny) dała 35,47 g tytułowego estru w postaci jasnożółtego oleju o dużej gęstości, nie wykazującego w widmie NMR tlenku trifenylofosfiny.
1H NMR (CDCI3 w odniesieniu do TMS): d 5,41-5,38 m (2H); 4,49 d J = 4,69 Hz (1H); 4,22 d J = 4,69 Hz (1H); 3,73-3,69 m (1H); 3,67 s (3H); 3,60 m (1H); 2,37 br s (4H); 2,12-1,99 m (3H); 1,97-1,85 m (1H); 1,72 m (2H); 1,46 m (2H).
13C NMR (CDCl3, odniesienie 77,00): d 173,50; 130,42; 128,63; 80,23; 79,22; 61,74; 51,49; 48,95; 46,45; 33,86; 29,69; 29,31; 25,94; 22,92.
D. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2α(Ζ), 3α, 4a]]-6-[3-(karboksy)-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4-heksenowego.
Do roztworu 2,43g zanieczyszczonego alkoholu z części C (80% czystość = 1,94 g, 7,6 mmol, zanieczyszczony tlenkiem trifenylofosfiny) w 40 cm3 acetonu w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C, dodano powoli 8 cm3 odczynnika Jonesa (2,6 M w CRVI). Pod koniec dodawania utrzymywał się czerwony kolor reagentu. Mieszaninę z osadem mieszano przez 20 minut przed dodaniem 2-propanolu, w celu zatrzymania reakcji. Wciąż w temperaturze 0°C dodano 3M roztwór wodny NaHSO3, wciąż mieszając, aż do rozpuszczenia się soli. Dodano następnie solanki i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Po osuszeniu ekstraktów nad Na2SO 4 i odparowaniu rozpuszczlanika chromatografia rzutowa (150 g żelu krzemionkowego, 25% do 40% [5% kwas octowy w octanie etylu] w heksanie) dała, po azeotropowym usunięciu kwasu octowego z toluenem, 1,91 g oleju. Olej był tytułowym zanieszczyszczonym kwasem (80% czystości = 1,53 g, zanieczyszczony tlenkiem trifenylofosfiny) otrzymanym z wydajnością 75%.
TLC (50% [5% kwasu octowego w octanie etylu] w heksanie i anizaldehyd):
Alkohol z części C 0,33
Tytułowy kwas 0,53
13C NMR (67,8 MHz w CDCb): 175,3; 173,1; 129,1; 128,8; 78,0; 78,0; 51,6; 51,1; 47,4; 33,5; 28,8; 28,5; 26,9; 22,5
E. Ester metylowy kwasu [ 1 S-[1 α, 2α(Ζ), 3α, (Rx) 4a]]-6-[3-[[[2-(cykloheksylobutylo)amino]1-(hydroksymetylo)-2-oksoetylo]amino]karbonylo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4heksenowego.
Do roztworu 733 mg zanieczyszczonego kwasu z części D (80% czystości = 586 mg, 2,2 mmol, 1,1 równoważnika, zanieczyszczony tlenkiem trifenylofosfiny) w 4 cm3 suchego tetrahydrofuranu
164 552 (THF) w atmosferze argonu dodano 356mg 1,1'-karbonylodiimidazolu (2,2 mmol, 1,1 równoważnika) i pozostawiono mieszaninę na 1 godzinę. Ponieważ powstało wiele osadu, dodano 5 cm3 suchego THF i mieszaninę ogrzano ostrożnie w celu otrzymania roztworu. (TLC wykazywała obecność trwałego acyloimidazolu). Po mieszaniu przez 30 minut dodano roztwór 495 mg aminy z części B (2,0 mmol) w 10 cm3 suchego THF, używając dodatkowej ilości 5 cm3 THF do ilościowego przeniesienia aminy. TLC homogenicznej mieszaniny po godzinie mieszania wskazała na powoli przebiegającą reakcję. Wobec tego odparowano THF, przepuszczając nad roztworem w ciągu nocy argon, aż do zmniejszenia objętości do 2 cm3 i powstania osadu. Dodatek 5 cm3 THF rozpuścił osad. Po kolejnych 5 godzinach mieszania całość odparowano i chromatografia rzutowa (150 g żelu krzemionkowego, gradient 50% do 100% octanu etylu w heksanie, następnie gradient 0% do 10% CH3OH w octanie etylu) dała 230 mg czystego tytułowego hydroksybisamidu w postaci oleju. Wydajność wynosiła 23%.
Wydzielono także izomeryczny aminoestroamid (27%) i addukt 2:1 (16%). Te produkty uboczne można było przekształcić z dobrymi wydajnościami w tytułowy hydroksybisamid przez transestryfikację z KCN w CH3OH w temperaturze pokojowej, chociaż aminoestroamid może izomerować spontanicznie.
TLC (50% [5% kwasu octowego w octanie etylu] w heksanie i anizaldehyd):
Amina z części B 0,00
Kwas z części D 0,38
Acylimidazol 0,18
Tytułowy hydroksybisamid 0,22 Aminoestroamid 0,04
Addukt 2:1 0,33 13C NMR (67,8 MHz w CDCI3): 173,3; 17725; 170,4; 129,2 ; 129,0; 78,9; 78,8; 62,7; 54,0; 53,8; 51,3; 47,9; 39,4; 37,3; 36,9; 33,6; 33,1; 29,5; 29,4; 28,6; 27,2; 26,4; 26,1; 24,0; 22,6
E. Ester metylowy kwasu [ 1 S-[ 1 a, 2a(Z), 3a(Rx), 4c]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylobutylo)amino]karbonylo]-4,5-dihydro-2-oksazoiilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4-heksenowego.
Chemię tej reakcji opisuje M. J. Miller, P. G. Mattingly. M. A. Morrison i J. F. Kerwin, Jr., J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 7026.
Do roztworu 240 mg czystego hydroksybisamidu z części E (0,48 mmol) w 3 cm3 suchego THF w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej, dodano 189 mg trifenylofosfiny (0,72 mmol, 1,5 równoważnika), 73 mg trietyloaminy (0,72 mmol, 1,5 równoważnika) i 89 mg CCI4 (0,58 mmol, 1,2 równoważnika) i ogrzewano mieszaninę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po godzinie dodano następną porcję CCI4 i trietyloaminy, a po 2,5 godziny kolejną. Dwie godziny później dodano po porcji CCI4 i trietyloaminy i pół porcji (95 mg) trifenylofosfiny. Po dalszych dwu godzinach TLC wykazała całkowite zużycie hydroksybisamidu z częścią E, i początkowo bezbarwna i jednorodna mieszanina wytworzyła biały osad i pociemniała. Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 15% acetonu w toluenie) otrzymano 190 mg czystej tytułowej oksazoliny w postaci oleju. Oksazolinę otrzymano z wydajnością 83%.
TLC (20% acetonu w toluenie i anizaldehyd):
Hydroksybisamid części E 0,07
Tytułowa oksazolina 0,29 13C NMR (67,8 MHzwCDCl3): 173,1; 171,2; 169,1; 129,3; 128,9; 79,0; 78,9; 69,6; 68,3; 51,3; 48,2; 46,3; 39,0; 37,4; 36,9; 33,7; 33,1; 29,6; 29,5; 28,7; 27,1; 26,5; 26,2; 24,0; 22,7
G. Ester metylowy kwa su [1S-[lcr, 2α(Ζ), Zz, 4a(]-4-[3-[4[[[-[Lcykl-heksylobutylo)aminojkarbonylo]-2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4-heksenowego.
Chemię tej reakcji opisał D. L. Evans, D. K. Minster, U. Jordis, S. M. Hecht, A. L. Mazzu, Jr. i
A. I. Meyers, J. Org. Chem., 1979. 44, 497.
Do roztworu 190 mg czystej kUsazklina z części F (0,40 mmol) w 10 cm3 CHCI3 dodano 200 mg nlemiateczkowanego NiO2 i heterogeniczną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. TLC wykazała pewien postęp w ciągu pierwszej godziny, lecz następnie reakcja stanęła. Po 1 dniu
164 552 dodano pięć dodatkowych porcji reagentu aż do ukończenia reakcji. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i całość mieszano z 3 M roztworem wodnym NaHS03, aż do zaniku czarnego koloru NiO2 i rozpuszczenia większości substancji stałej. Następnie ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, osuszono nad Na2SO4 i odparowano. Chromatografia rzutowa (żel krzemionkowy, gradient 25% do 35% octanu etylu w heksanie) dała 90 mg czystego tytułowego oksazolu, ciała stałego. Oksazol otrzymano z wydajnością 48%.
TLC (100% octanu etylu i anizaldehyd):
Oksazolina z części F 0,52
Tytułowy oksazol 0,81 13C NMR (67,8 MHz w CDCI3): 173,3; 163,8; 160,5; 140,4; 136,0; 129,4; 128,5,79,5; 79,3; 51,4; 49,6; 46,6; 39,0; 37,4; 37,0; 33,7; 33,3; 29,8; 29,7; 28,9; 27,8; 26,6; 26,3; 24,1; 22,7
H. Kwas [lS-[1ff, 2a(Z), Z>a, 4α]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksylobutylo)aminoikarbonylo]2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4-heksenowy.
Do 90 mg czystego oksazolu z części G (0,19 mmol w 4 cm3 CH3OH w temperaturze pokojowej dodano 2 cm3 1,0 M wodnego roztworu NaOH. Po mieszaniu całości przez 1,3 godziny dodano 1 M kwasu solnego w celu obniżenia pH do 1. Następnie ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Ekstrakty osuszono nad Na 2SO 4 i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano tytułowy surowy kwas. Chromatografia rzutowa (gradient 25% do 50% [5% kwasu octowego w octanie etylu] w heksanie) dała, po azeotropowym usunięciu kwasu octowego z toluenem, 71 mg czystego tytułowego kwasu jako ciała stałego. Wydajność tytułowego kwasu wynosiła 81%.
TLC (50% [5% kwasu octowego w octanie etylu] w heksanie i anizaldehyd):
Oksazol z części G 0,43
Tytułowy kwas 0,25
13CNMR(67,8 MHzwCDCl3): 176,9; 163,9; 160,7; 140,9; 135,7; 129,5; 128,4,79,5; 79,3; 49,6; 46,5; 39,1; 37,4; 36,9; 33,7; 33,2; 29,7; 28,8; 27,8; 26,6; 26,2; 24,1; 22,5
Przykład II. Kwas [1S-[1a, 2a(Z), 3α, 4a]]-6-[3-[4-[(1-pirolidynylo)karbonylo]-2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylo]-4-heksenowy.
A. 1-[N-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-L-serylo]-pirolidyna.
Do mieszanego roztworu pirolidyny (1,11 g, 15,7 mmol), t-butyloksykarbonylo-(L)-seryny (3,22 g, 15,7 mmol), hydratu 1-hydroksybenzitriazolu (2,12g, 15,7 mmol) i diizopropyloetyloaminy (2,73 cm3, 15,7 mmol) w 30 cm3 THF w atmosferze argonu dodano 1,3-docykloheksylokarbodiimid (3,23 g, 15,7 mmol). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono 200 cm 3 octanu etylu i odsączono osad. Osad przemyto octanem etylu (3-razy 40 cm3). Połączone przesącze przemyto 1N kwasem solnym (3 razy 70 cm3) i nasyconym roztworem NaHCO3 (2 razy 80 cm3). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt poddano chromatografii na 140 g żelu krzemionkowego Merck 60 eluując 2% roztworem CH3OH w CH2CI2, otrzymując 1,64g (41%) tytułowego amidu. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH3OH w CH2CI2, R, 0,24, Ce(SO4)2
1’C NMR (67,5 MHz w CDCU): δ: 169,4; 155,6; 79,7; 62,8; 53,5; 46,5; 45,9; 28,0; 28,0; 25,7;
23,8
B. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2a(Z), 3a(Rx), 4α]]-6-[3-[]] 1-hydroksymetylo)-2-okso2-( 1-pirolidynylo)etylo]amino]karbonylo]-7-oksabicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylo]-4-heksenowego.
Do mieszanego roztworu amidu z części A (0,96 g, 3,72 mmol) w 20 cm3 suchego CH 2Cl2 w atmosferze argonu w temperaturze 0°C dodano 5 cm3 kwasu trifluorooctowego (TFA). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny i rozcieńczono 50 cm3 toluenu. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do mieszanego roztworu tej soli aminy i kwasu, hydratu 1hydroksybenztriazolu (0,50 g, 3,73 mmol) i 5 cm3 trietyloaminy w 20 cm3 DMF dodatno roztwór kwasu z przykładu I część D (1,00g, 3,73 mmol) w Dcm3 DMF. Do mieszaniny tej dodano chlorowodorek etylo-3-(3-dimetyloamino)propylokarbodiimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano
164 552 w temperaturze pokojowej przez 19 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Rozcieńczono ją następnie 400cm3 octanu etylu i przemyto IN kwasem solnym (3 razy 30 cm3), 0,2 N roztworem NaOH (2 razy 30 cm3) i solanką (60 cm3). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczono chromatografią rzutową na 50 g żelu krzemionkowego Merc 60, stosując jako eluant po 0,4 dm3 2% i 4% roztworu Ch3OH w CH 2O2, otrzymując 320 mg (22%) tytułowego alkoholu.
TLC: żel krzemionkowy, 4% CH3OH w CH2CI2, Rf 0,22, Ce(SO4)2 13C NMR (67,5 MHz w CDCh): 173,4; 172,2; 168,8; 129,3; 129,2; 78,9; 78,9, 63,5; 54,3; 52,2; 51,4; 48,0; 46,6; 45,9; 33,7; 29,5; 28,8; 27,2; 25,8; 24,0; 22,7
C. Ester metylowy kwasu [ 1S-[ 2a(Z), 3a(Rx), 4a]]-6-[3-[4,5-dihydro-4-[(1-pirolidynylo]karbonylo]-2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4-heksenowego.
Do mieszanego roztworu alkoholu z części B (305 mg, 0,75 mmol) i diizopropyloetyloaminy (0,39 cm3, 2,24 mmol) w 10 cm3 w CH 2O2 w atmosferze argonu w temperaturze 0°C dodano chlorek metylosulfinylu (0,07 cm3,0,90 mmol). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy metylan rozpuszczono w 30 cm3 acetonu i połączono z 0,60 g K2CO3. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 100 cm3 acetonu. Osad odsączono i przemyto acetonem (3 razy 40 cm3). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na 50 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% roztwór CH 3OH w CH 2O2, otrzymując 210 mg tytułowej oksazoliny. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH 3OH w CH 2Cl2, Rf 0,20, Ce(SO4)2
13C NMR (67,5 MHz w CDCh): δ: 173,4; 168,2; 167,7; 129,5; 129,1; 78,9,78,9; 68,7; 67,5; 51,4; 48,4; 46,5; 46,4; 46,1; 33,9; 29,7; 28,8; 27,1; 25,9; 24,1; 22,8
D. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2a(Z), 3α, 4o]]-6-[3-[4-[l-pirolidynylo]karbonylo]2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4-heksenowego.
Do mieszanego roztworu oksazoliny z części C (200 mg, 0,51 mmol) w 5 cm3 CH 2O2 dodano 200 mg NiO 2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i dodano kolejną porcję 200 mg NiO2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin i rozcieńczono 80 cm3 octanu etylu. Do powstałej mieszaniny dodano 5 cm 3 3M roztworu NaHSO3 i 40 cm3 1M roztworu cytrynianu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 razy 70 cm3). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO 4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Całość poddano chromatografii na 18 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% roztwór CH 3OH w CH 2O2, otrzymując 69,2 mg (35%) tytułowego estru. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH 3OH w CH 2O2, Rf 0,24, Ce(SO4)2
13C NMR (67,5 MHz w CDCh) δ: 173,2; 163,1; 160,3; 142,2; 137,1; 129,3, 128,7; 79,4; 79,1; 51,4; 49,6; 48,2; 46,7; 46,6; 33,7; 29,7; 28,9; 27,8; 26,4; 23,7; 22,7
E. Kwas [1S-[1a, 2a(Z), 3α, 4a]]-6-[3-[4-[(1-pirolidynylo)karbonylo]-2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4-heksenowego.
Do mieszanego roztworu estru z części D (69,0 mg, 0,18 mmol) i 2 cm3 wody w 12 cm3 THF dodano 2 cm3 1 N roztworu LiOH. Mieszaninę tę przedmuchiwano argonem przez 10 minut i mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin. Mieszaninę zakwaszono do pH 2 dodatkiem IN kwasu solnego i nasyconego NaC. Warstwę THF oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (4 razy 60 cm3). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO 4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie chromatograficzne na 10 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 10% roztwór CH3OH w CH2CI2, dało 26 mg (39%) tytułowego kwasu. TLC: żel krzemionkowy, 6% CH3OH w CH2CI2, Rf 0,22, Ce(SO 4)2
13C NMR (67,5 MHz w DMSO4-de) δ: 175,1; 163,2; 159,6; 142,2; 136,3; 130,5,127,6; 78,8; 78,4; 48,8; 47,7; 46,3; 45,8; 29,3; 28,4; 27,5; 25,9; 23,3; 23,2; 22,8
Przykład II. Kwas [1S-[la, 2a(Z, , 3a, 4c]]-6-[3-[4[(cykloheksyloamino)karbonylo]22oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2. 1 ]hept-2-ylo]-4-heksenowy.
A. [(1, l-dimetyloetoksy^arbonylohN-cykloheksylo-L-serynamid.
Do mieszanego roztworu cykloheksyloaminy (1,11 g, 15,7 mmol), t-butyloksykarbonylo-(L)seryny (3,22 g, 15,7 mmol), hydratu 1-hydroksybenztriazolu (2,12 g, 15,7 mmol) i diizopropyloety12
164 552 loaminy (2,73 cm3, 15,7 mmol) w 30 cm 3 THF w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C, dodano 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (3,23 g, 15,7 mmol). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1δ godzin. Mieszaninę rozcieńczono 200 cm 3 octanu etylu i odsączono osad. Przemyto go octanem etylu (3 razy 70 cm3). Połączone przesącze porzemyto 1 N kwasem solnym (3 razy 70 cm3) i nasyconym roztworem NaHCO3 (2 razy S0 cm3). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), odsączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Całość poddano chromatografii na 140 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% roztwór CH 3OH w CH 2O2, otrzymując 1,65 g (41%) tytułowego amidu. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH 3OH w CH 2O2, Rf 0,24, Ce(SO4)2
13C NMR (67,5 MHz w CDCh) δ: 170,1; 156,1; S0,2, 62,7; 4β,1; 32,6; 32,6; 2β,1; 2β,1; 25,3; 24,5; 24,5; 24,5
B. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2α(Ζ), 3a(Rx), 4a]]-6-[3-[[[2-(cykloheksyloamino)1(hydroksymetylo)-2-oksoetylo]amino]karbonyIo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4heksenowego.
Do mieszanego roztworu amidu z części A (1,06 mg, 3,73 mmol) w 20 cm 3 suchego CH 2Ch w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C dodano 5 cm3 TFA. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny i rozcieńczono 50 cm3 toluenu. Całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do mieszanego roztworu tej soli aminy i TFA, hydratu 1-hydroksybenztriazolu (0,50 g, 3,73 mmol) i 6 cm3 trietyloaminy w 20 cm3 DMF dodano roztwór kwasu z przykładu I, część D (1,00 g, 3,73 mmol) w 10 cm3 DMF. Do tej mieszaniny dodano następnie chlorowodorek etylo-3-(3-dimetyloamino)propylokarbodiimidu (0,55 g, 3,73 mmol), Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 19,5 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Całość rozcieńczono 400 cm3 octanu etylu i przemyto 1N kwasu solnym (3 razy 40 cm3), 0,2 N roztworem NaOH (2 razy 30 cm3), nasyconym roztworem NaHCO3 (30 cm3) i solankąą (100cm3) . Wasstwę organizzną osuszono (MgSO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii rzutowej na 60 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% roztwór CH 3OH w CH 2O2, otrzymując 690 mg (42%) tytułowego alkoholu. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH 3OH w CH 2O2, Rf 0,30, Ce(SO4)2
13C NMR (67,5 MHz CDCh): <5: 17,3,31 173,01 199,91 299,41 199,0; 99,1,78,9; 78,9; 22,7; 44,4; 53,7; 51,4; 4S,2; 4S,0; 33,7; 32,6; 32,6; 29,5; 2S,6; 27,5; 25,3; 24,6; 24,6; 22,7
C. Ester metylowy kwasu [1S-[ 1 a, 2a(Z) , 3cr(Rx) , 4cr]]-6-[3-[4-[(cykloheksyloamino)karbonylo]4,5-dihydao-2-oksazolilo]-7-oksablcyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4-heksenowego.
Do mieszanego roztworu alkoholu z części B (6S0 mg, 1,56 mmol) i diizopropyloetyloamiay (0,S2 cm3, 4,4S mmol) w 20 cm3 CH2CI2 w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C, dodano chlorek metylosulfonylu (0,13 cm3,1,63 mmol). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy mezylan rozpuszczono w 20 cm 3 acetonu i połączono z 647 mg K2CO3. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 54°C przez 3,5 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 100 cm 3 acetonu. Osad odsączono i przemyto acetonem (3 razy 50 cm3). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na 50 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% roztwór CH3OH w CH2CI2, otrzymując 540 mg (S3%) tytułowej oksazoliny. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH3OH w CH2CI2, Rf 0,42, Ce(SO 4)2
13C NMR (67,5 MHz CDCh) δ: 173,2; 170,4; 169,2; 129,5; 1 2S,9; 79,1; 79,0, 69,7; 6S,4; 51,4; 4S,4; 4S,4; 47,S; 46,4; 33,S; 33,0; 32,S; 29,6; 2S,9; 27,3; 25,4; 24,7; 24,7; 22,S
D. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2α(Ζ), 3α, 4α]]-6-[3-[4[(cykloheksyloamino)karboaylo]2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4-hekseaowego.
Do mieszanego roztworu oksazoliny z części C (530 mg, 1,26 mmol) w 5 cm 3 CH 2G2 dodano 1,06g NiO2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym dodano dalsze 530 mg NiO 2. Następnie mieszano ją przez 1 godzinę i dodano kolejną porcję 530 mg NiO2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez S0 minut i rozcieńczono 120 cm 3 octanu etylu. Do powstałej mieszaniny dodano 10 cm 3 3 M roztworu NaHSO3 i 70 cm 3 1 M roztworu cytrynianu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 razy 100 cm3). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (100 cm3), osuszono (MgSO 4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Całość poddano chro164 552 matografii na 40 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% roztwór CH 3OH w CH2G2, otrzymując 370 mg (70%) tytułowego estru. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH3OH w CH 2Cl2, Rf 0,64, Ce(SO4)2 13C NMR (67,5 MHz w CDCla) δ: 173,2; 163,7; 159,6; 140,6; 136,1; 129,4, 128,5; 79,5; 79,3; 51,4; 49,6; 47,8; 46,6; 33,7; 33,0; 29,7; 28,9; 27,8; 25,4; 24,9; 24,9;
E. Kwas [TS-tla, 2α(Ζ), Za, 4α]]-6-[3-[-2[(cy-loheksylokmmo)kasbkaylk]-2-o-2-kkli1zk7-kksabicaklk[2.2.1]hept-2-ylo]-4-heksenkwy.
Do mieszanego roztworu estru z części D (360 mg, 0,86 mmol) i 10 cm 3 wody w 60 cm 3 THF dodano 10 cm3 1 N roztworu LiOH. Mieszaninę tę przedmuchiwano argonem przez 10 minut i mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Mieszaninę zakwaszono do pH 2 dodatkiem 1 N kwasu solnego i nasycono NaCl. Warstwę THF oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (4 razy 80 cm3). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie chromatografią rzutową na 40 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 4% roztwór CH3OH w CH2CI2, dało 300 mg (86%) tytułowego kwasu. TLC: żel krzemionkowy, 6% CH3OH w CH2CI2, Rf 0,32, Ce(SO4)2
13C NMR (67,5 MHzwCDCb) 6: 176,9; 163,9; 160,0; 141,0; 129,5; 128,5,79,5; 79,5; 48,1; 46,6; 33,7; 32,9; 32,9; 29,7; 28,9; 27,9; 25,5; 24,9; 24,9
Przykład IV. K was [1S-[ (a, 2a(Z), 3a, 4c]]]-6-[3-[4[[(2-cykloheksyloetalo)amlno]karbonyio-2-kksazolllo]-7-kksabicaklo[2.2.1]hept-2-alo]-4-heksonowy.
A. [(1,1-dimetaloetoksa)karbonylo]-N-(2-cakloheksaloetylo)-L-seranamld.
Do mieszanego roztworu 2-cakloheksyloetalkamlny (2,0 g, 15,7 mmol), t-0utyloksakar0onylk(L)-setyny (3,22g, 15,7 mmol), hydratu Ll^^^i^iOksybenztriazolu (2,12g, 15,7 mmol) i diizopropylketyloamlna (2,73 cm3, 15,7 mmol) w 40 cm 3 THF w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C, dodano 1,3-dicykloheksalokarbkdiimid (3,23 g, 15,7 mmol). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 300 cm 3 octanu etylu i odsączono osad. Przemyto go octanem etylu (3 razy 40 cm3). Połączone przesącze przemyto 1 N kwasem solnym (3 razy 70 cm3) i nasyconym roztworem NaHCO3 (2 razy 80 cm3). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), odsączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Całość poddano chromatografii na 160 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant mieszaninę 1:4 heksanu z eterem dietylowym, otrzymując 1,91 g (39%) tytułowego amidu. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH3OH w CH2CI2, Rf 0,34, Ce(SO4)2
13C NMR (67,5 MHz w CDCh) δ: 171,1; 80,3; 62,9,37,3; 36,8; 35,2; 33,1; 28,3; 28,3; 28,3; 26,4; 26,1; 26,1
B. Ester metylowy kwasu [ 1S-[1 a, 2a(Z), 3a(RX),4a]]-6-[3-[[[2-[(2-cykloheksyloetylo)amino]1-(hydtoksymetalk)-2-oksoetalo]amino]karbonylo]-7-oksabicaklo[2.2.1]hept-2-ylk]-4heksenowego.
Do mieszanego roztworu amidu z części A (1,28 g, 3,73 mmol) w 20 cm3 CH 2G2 w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C, dodano 5 cm 3 TFA. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny i rozcieńczono 50 cm 3 toluenu. Całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do mieszanego roztworu tej soli aminy i TFA, hydratu 1-hydroksybenztriazklu (0,50 g, 3,73 mmol) i 5 cm3 metyloaminy w 20 cm3 DMF dodano roztwór kwasu z przykładu I, część D (1,00 g, 3,73 mmol) w 10 cm3 DMF. Do tej mieszaniny dodano następnie chlorowodorek etylo-3-(3-dimetaloaminknpropylokar0odllmldu (0,55 g, 3,73 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Całość rozcieńczono 400 cm 3 octanu etylu i przemyto 1N kwasem solnym (3 razy 40 cm3), 0,2 N roztworem NaOH (2 razy 30 cm3), nasyconym roztworem NaHCO 3 (30 cm3) i solanką (100 cm3). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii rzutowej na 60 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% roztwór CH 3OH w CH 2G2, otrzymując 1,00 mg (54%) tytułowego alkoholu. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH 3OH w CH 2G2, Rf 0,30, Ce(SO4)2 13C NMR (67,5 MHz, CDCU) δ: 173,4; 172,9; 170,4; 129,3; 129,0; 79,0, 78,9; 62,7; 54,2; 53,7; 51,4; 48,0; 37,3; 36,6; 35,3; 33,7; 32,9; 29,5; 28,6; 27,3; 26,3; 26,0; 26,0; 22,7
164 552
C. Ester metylowy kwasu [ 1 S-[1 a, 2a(Z), 3a(Rx), 4α]]-6-(3-(4-(((2-cykloheksyloetylo)amino]karbonylo][4,5-dihydro-2[Oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept[2[ylo]-4-heksenowego.
Do mieszanego roztworu alkoholu z części B (890 mg, 1,80 mmol) i diizopropyloetyloaminy (0,94 cm3,5,40 mmol) w 20 cm 3 CH 2G2 w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C dodano chlorek metylosulfonylu (0,14 cm3,1,80 mmol). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy mezylan rozpuszczono w 30 cm3 acetonu i połączono z 0,77 g K 2CO 3. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 100 cm 3 acetonu. Osad odsączono i przemyto acetonem (3 razy 50 ciĄ Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na 60 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% roztwór CH 3OH w CH 2Cl2, otrzymując 480 mg (54%) tytułowej oksazoliny. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH 3OH w CH 2Cl2, Rf 0,42, Ce(SO4)2
13C NMR (67,5 MHz w CDCI3) δ: 173,1; 171,2; 169,2; 129,4; 128,9; 79,179,0; 69,6; 68,3; 51,4; 48,3; 46,3; 36,9; 36,8; 35,2; 33,7; 33,0; 32,9; 29,6; 28,8; 27,2; 26,3; 26,1; 26,1; 22,8
D. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4α]][6-(3-[4-[[(2-cykloheksyloetylo)amino]karbonylo][2[Oksazolilo][7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4-hrksenowego.
Do mieszanego roztworu oksazoliny z części C (480 mg, 1,01 mmol) w 20 cm 3 CH 2G2 dodano 480 mg NiO 2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodano dalsze 480 mg NiO2. Następnie mieszano ją przez 3 godziny i dodano kolejną porcję 480 mg NiO2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejne 15,5 godziny i dodano jeszcze jedną porcję 480 mg NiO2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny i rozcieńczono 100 cm3 octanu etylu. Do powstałej mieszaniny dodano 20 cm3 3M roztworu NaHSO3 i 30cm3 1M roztworu cytrynianu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 razy 100 cm3). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (50 cm3), osuszono (MgSO^, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Całość poddano chromatografii na 45 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluent 2% roztwór CH 3OH w CH 2G2, otrzymując 200 mg (42%) tytułowego estru. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH 3OH w CH 2Cl2, Rf 0,60, Ce(SO 4)2
13C NMR (67,5 MHz w CDCI3) δ: 173,1; 163,7; 160,4; 140,3; 136,0; 129,3, 128,4; 79,4; 79,3; 51,3; 49,6; 46,6; 36,9; 36,7; 35,2; 33,6; 33,0; 33,0; 29,7; 28,8; 27,7; 26,4; 26,0; 26,0; 22,7
E. Kwas [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4α]]-6-[3-[4-[[[2-cykloheksyloerylo)amino]karbonylo]-2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hrpt-2-ylo][4[heksenowy.
Do mieszanego roztworu estru z części D (190 mg, 0,40 mmol) i 4 cm 3 wody w 30 cm 3 THF dodano 4 cm3 1 N roztworu LiOH. Mieszaninę tę przedmuchiwano argonem przez 10 minut i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę zakwaszono do pH 2 dodatkiem 1N kwasu solnego i nasycono NaCl. Warstwę THF oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (4 razy 25 ciĄ Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO^, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie chromatografią rzutową na 20 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 4% roztwór CH3OH w CH2G2, dało 106,7 mg 59% tytułowego kwasu. TLC: żel krzemionkowy, 6 % CH3OH w CH2G2, Rf 0,32, Ce(SO 4)2
13C NMR (67,5 MHz CDCU) δ: 176,9; 163,9; 160,7; 140,8; 135,7; 129,4,128,4; 79,5; 79,4; 49,6; 46,5; 36,9; 36,8; 35,2; 33,7; 33,0; 33,0; 29,6; 28,8; 27,8; 26,4; 26,1; 26,1; 22,6
Przykład V. Kwas [łS-^a, 2a(Z), 3a, 4a]]-6-[3-[4-[[[2-[4-chlorofenylo)etylo]amino][ karbonylo]-2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.ł]hept-2-ylo]-4-hrksenowy.
A. [(1,:-dimetylortoksy)karbonylo]-N-(2-(4[Chlorofenylo)etylo]-L-serynamid.
Do mieszanego roztworu 2-(4-chlorofenvlo)etyloaminy (2,44 g, 15,7 mmol), t-butyloksykarbonylo-(L)-seryny (3,22g, 15,7 mmol), hydratu ^^l^^^fdroksybmztriazolu (2,12g, 15,7 mmol) i diizopropyloetyloaminy (2,73 cm3, 15,7 mmol) w 30 cm 3 THF w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C, dodano IS-dicykloheksylokarbodiimid (3,23 g, 15,7 mmol). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej i dodano 10 cm 3 DMF. Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 200 cm 3 octanu etylu i odsączono osad. Przemyto go octanem etylu (3 razy 40 cm^. Połączone przesącze przemyto i N kwasem solnym (3 razy 70 cm3) i nasyconym roztworem NaHCO3 (2 razy 80 cm3). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), odsą164 552
II czono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Całość poddano chromatografii na 160 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant mieszaninę 1:4 heksanu z eteredm dietylowym, otrzymując 2,I6 g (48%) tytułowego amidu. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH 3 OH w CH 2O2, Rf 0,34, Ce(SO4)2 i3C NMR (67,I MHz w CDCh) δ: i73,I; 157,6; 139,2; 133,1; I3I,4; 131,4, 129,4; 80,8; 63,3; I8,0; 41,7; 3I,7; 34,7; 28,7; 28,7; 28,7
B. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2a(Z), 3ff(Rx), 4a]]-6-[3-[[[2-[[2-(4-chlorofenylo)etylo]amino]-1-(hydroksymetylo)-2-oksoetylo]amino]karbonylo]-7-oksabicyklo[2.2.i]hept-2-ylo]-4heksenowego.
Do mieszanego roztworu amidu z części A (1,28 g, 3,73 mmol) w 20 cm 3 suchego CH 2O2 w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C dodano I cm 3 TFA. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny i rozcieńczono I0 cm 3 toluenu. Całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem Do mieszanego roztworu tej soli aminy i TFA, hydratu 1-hydroksybenztriazolu (0,I0 g, 3,73 mmol) 1 I cm 3 trietyliaminy w 20cm 3 DMF dodano roztwór kwasu z przykładu I, część D (i,00g, 3,73 mmol) w I0 cm 3 DMF. Do tej mieszaniny dodano następnie chlorowodorek etylo-3-(3-dimetyloamino)propylokarbodiimidu (0,II g, 3,73 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Całość rozcieńczono 400 cm 3 octanu etylu i przemyto IN kwasem solnym (3 razy 40 cm3), 0,2 N roztworem NaOH (2 razy 30 cm3), nasyconym roztworem NaHCO3 (30 cm3) i solanką (100 cm3). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii rzutowej na 60 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% roztwór CH 3OH w CH 2O2, otrzymując i ,00 g (I4%) tytułowego alkoholu. TlC: żel krzemionkowy, 4% CH 3OH w CH 2O2, Rf 0,30, Ce(SO 4)2 i3C NMR (67,I MHz w CDCh) δ: 173,I; 172,9; 170,6; 137,2; 132,1; i30,0, i30,0; 129,3; 129,1; 128,I; 128,I; 79,0; 78,9; 62,7; I4,1; I3,9; I1,4; 48,0; 40,8; 34,8; 33,7; 29,I; 28,7; 27,3; 22,7
C. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2a(Z), 3a(RX), 4a]]-6-[3-[4-[[[2-(4-chlorofenylo)etylo]amino]karbonylo]-4,I-dihydro-2-oksazoillo]-7-oksabicyklo[2.2.i]hept-2-ylo]-4-heksenowego.
Do mieszanego roztworu alkoholu z części B (890 mg, 1,80 mmol) i diizopropyloetyloaminy (0,94 cm3, I,40 mmol) w 30 cm 3 CH2CI2 w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C, dodano chlorek metylosulfonylu (0,14 cm3, 1,80 mmol). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez i godzinę i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy mezylan rozpuszczono w 30 cm 3 acetonu i połączono z 0,77 g K2CO3. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono i00 cm 3 acetonu. Osad odsączono i przemyto acetonem (3 razy I0 cm3). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na 60 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% roztwór CH3OH w CH2CI2, otrzymując 480 mg (I4%) tytułowej oksazoliny. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH3OH w CH2CI2, Rf 0,42, Ce(SO 4)2 i3C NMR (67,I MHz w CDCh)δ: 171,6; 169,4; 169,3; 137,0; 132,3; 130,0, 130,0; 129,I; 129,0; 128,6; 79,1; 79,0; 69,6; 68,3; I1,I; 48,2; 46,3; 40,0; 34,8; 33,8; 29,6; 28,9; 27,2; 22,8
D. Ester metylowy kwasu [1S-[ia, 2α(Ζ), 3α, 4 a]]-6-[3-[4-[[[(2--(4chlorofenylo)etylo]amino]karbonylo]-2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4-heksenowego.
Do mieszanego roztworu oksazoliny z części C (480 mg, 1,01 mmol) w 20 cm 3 CH2CI2 dodano 480 mg N1O2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez i godzinę, po czym dodano dalsze 480 mg N1O2. Następnie mieszano ją przez 3 godziny i dodano kolejną porcję 480 mg N1O2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejne 1I,I godziny i dodano jeszcze jedną porcję 480 mg NiO2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez i,I godziny i rozcieńczono 100cm3 octanu etylu. Do powstałej mieszaniny dodano 20cm3 3M roztworu NaHSO3 i 30 cm3 1M roztworu cytrynianu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 razy 100 cm3). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (I0 cm3), osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Całość poddano chromatografii na 4I g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% roztwór CH3OH w CH2CI2, otrzymując 200 mg (42%) tytułowego estru. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH3OH w CH2CI2, Rf 0,60, Ce(SO 4)2
164 552
13CNMR (67,5 MHz w CDCla) δ: 173,2; 163,9; 160,6; 140,5; 137,2; 135,8; 132,2; 130,0; 130,0; 129,4; 128,6; 128,5; 79,5; 79,3; 51,4; 49,6; 46,6; 40,1; 35,2; 33,7; 29,7; 28,9; 27,8; 22,7
E. Kwas KIS-[ 1 α,2α(Ζ), 3z, 4a((- 4-(3-[4-[[[2-(422hlorofekyicf)etylk]omino]0ar0onylo]-y-oksazklllk]-7-kksa01cyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4-heksenowa.
Do mieszanego roztworu estru z części D (190 mg, 0,40 mmol) i 4 cm 3 wody w 30cma THF dodano 4cm3 1N roztworu LiOH. Mieszaninę tę przedmuchiwano argonem przez 10 minut i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę zakwaszono do pH 2 dodatkiem 1 N kwasu solnego i nasycono NaCl. Warstwę THF oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (4 razy 25 cm3). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO 4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie chromatografią rzutową na 20 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 4% roztwór CH 3OH w CH 2O2, dało 106,7 mg (59%) tytułowego kwasu. TLC: żel krzemionkowy, 6% CH 3OH w CH 2G2, Rf 0,32, Ce(SO4)2
13C NMR (67,5 MHz w CDCb) δ: 176,9; 175,4; 164,0; 160,9; 140,9; 137,2,130,1; 130,1; 129,4; 128,6; 79,6; 79,5; 49,6; 46,6; 40,2; 35,1; 33,7; 29,7; 28,9; 27,9; 22,6
Przykład VI. Kwas21S-[1α, 2a(Z), 3a, 4-r]]-6-[3-[4-[[4-[[(4-chlorofenylo)amink]kar0onylo]2-kksazklllo]-7-oksa01caklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4-heksanowy.
A. [(1,1-dimetaloetkksa)kat0onalo]-N-(4-chlorofenalk)etalo]-L-setanamld.
Do mieszanego roztworu 4-chlkroanlllny (2,00g, 15,7 mmol), t-0utylkksakar0knylo-(L)serany (3,22g, 15,7 mmol), hydratu 1-hydroksybenztriazolu (2,12g, 15,7 mmol)ldllzkpropylketa(5,40 cm3, 31,2 mmol) w 40 cm 3 THF w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C, dodano chlorowodorek etylo-3(3-dimetyloaroino)propylokarOodllmdu (2,31 g, 15,7 mmol). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono 400cm3 octanu etylu i przemyto 1N kwasem solnym (3 razy 70cm3) i nasyconym roztworem NaHCO 3 (2 razy 70 cm3). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), odsączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Całość poddano chromatografii na 80g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant po 1 dm3 mieszanin 1:3 i 1:4 heksanu z eterem d^tyk^m, otrzymując 1,02 g (21%) tytułowego amidu. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH 3OH w
CH 2Cl2, Rf 0,34, Ce(SO 4)2
B. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2a(Z), 3a(RX), 4α]]-6-[3-[[[2-[2-[(Φchlorofenylo)amino]1-(hydroksymetylo)-2-oksoetalo]amino]kar0knylo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4-heksenowego.
Do mieszanego roztworu amidu z części A (1,02 g, 3,24 mmol) w 12 cm 3 suchego CH 2G2 w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C, dodano 3 cm 3 TFA. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny i rozcieńczono 50 cm 3 toluenu. Całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do mieszanego roztworu tej soli aminy i TFA, hydratu 1-hydroksy0enztrlazolu (0,50 g, 3,73 mmol) i 5 cm 3 trietyloaminy w 20 cm 3 DMF dodano roztwór kwasu z przykładu I, część D (1,00 g, 3,73 mmol) w Dcm 3 DMF. Do tej mieszaniny dodano następnie chlorowodorek 1-(3-dimetyloamlnkptopylk)-3-etylokar0odllmldu (0,55 g, 3,73 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Całość rozcieńczono 400 cm 3 octanu etylu i przemyto 1 N kwasem solnym (3 razy 30 cm3), 0,2 N roztworem NaOH (2 razy 30 cm3) i solanką (100 cm3). Warstwę organiczną osuszono (MgSO 4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii rzutowej na 80 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% roztwór CH3OH w CH2O2, otrzymując 380 mg (22%) tytułowego alkoholu. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH3OH w CH2O2, Rf 0,31, Ce(SO4)2
C. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2a(Z), 3a(RX), 4a]]-6-[3-[4-[[(4-chlorofenylo)aminojkat0onalk]-4,5-dihadto-2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylk]-4-heksenkwego.
Do mieszanego roztworu alkoholu z części B (370 mg, 0,80 mmol) i diizoptkpaloetyloaminy (0,42 cm 3,2,39 mmol) w 5 cm3 CH 2Cl2 w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C, dodano chlorek metylksulfknylu (0,068 cm 3, 0,88 mmol). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy mezylan rozpuszczono w 10 cm3 acetonu i połączono z 0,70 g K 2CO 3. Mieszaninę ogrzewano prawie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 100 cm 3 acetonu. Osad odsączono i przemyto acetonem (3 razy 30 cm3). Przesącz zatężono pod zmniejszo164 552 nym ciśnieniem i poddano chromatografii na 35 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% roztwór CH 3 OH w CH 2O2, otrzymując 210 mg (59%) tytułowej oksazoliny. tLC: żel krzemionkowy, 4% CH 3OH w CH 2O2, Rf 0,68, Ce(SO4)2
13C NMR (67,5 MHz w CDCb) δ: 173,2; 170,0; 169,6; 135,8; 129,5; 129,4, 128,9; 128,9; 128,5; 120,9; 120,9; 79,2; 79,2; 69,4; 68,7; 51,4; 48,3; 46,4; 33,7; 29,6; 28,8; 27,2; 22,8
D. Ester metylowy kwasu [1S-^[1ct, , 3>a, 4c]][-6-33-[4-[[(4-chlororenylo)amino[karbonylo]-2[Oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2. :]hrpt-2[ylo][4[heksenowego.
Do mieszanego roztworu oksazoliny z części C (200 mg, 0,45 mmol) w 3 cm3 CH 2Cl2 dodano 200 mg NiO 2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, po czym dodano dalsze 200 mgNiO2. Następnie mieszano ją przez 1,5 godziny i dodano 200 mg NiO 2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejne 1,5 godziny i dodano jeszcze jedną porcję 200 mg NiO 2. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny i rozcieńczono 100 cm 3 octanu etylu. Do powstałej mieszaniny dodano 5 cm 3 3 M roztworu NaHSO 3 i 30 cm 3 1M roztworu cytrynianu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 razy 100 ciĄ Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Całość poddano chromatografii na 15 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% roztwór CH 3OH w CH 2O2, otrzymując 140 mg (70%) tytułowego estru. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH 3OH w CH 2G2, Rf 0,76, Ce(SO 4)2
13C NMR (67,5 MHz w CDCU) δ: 173,2; 164,2; 158,4; 141,4; 136,0; 135,9,129,5; 129,3; 128,9; 128,4; 121,1; 121,1; 79,6; 79,4; 51,4; 49,6; 46,6; 33,7; 29,7; 28,9; 27,9; 22,8
E. Kwas [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a]]-6-[3-[4-[[(4-chlorrfenylo)amlno]karbonylo]-2-oksazolilo][ 7-oksabicyklo[2.2.1]hrpt[2-ylo]-4-heksenowy.
Do mieszanego roztworu estru z części D (135 mg, 0,03 mmol) i 3 cm 3 wody w 15 cm 3 THF dodano 3 cm3 1 N roztworu LiOH. Mieszaninę tę przedmuchiwano argonem przez 10 minut i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę zakwaszono do pH 2 dodatkiem 1 N kwasu solnego i nasycono NaCl. Warstwę THF oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (4 razy 15 cm3). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie chromatografią rzutową na 15 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 4% roztwór CH 3OH w CH 2G2, dało 79,2 mg (61%) tytułowego kwasu. TLC: żel krzemionkowy, 6% CH 3OH w CH 2G2, Rf 0,36, Ce(SO 4)2
13C NMR (67,5 MHz w CDCh) δ: 179,0; 177,6; 164,2; 141,7; 136,0; 135,9, 129,4; 128,9; 128,5; 121,2; 121,2; 79,7; 79,5; 49,6; 46,6; 33,6; 32,3; 29,7; 28,9; 27,9; 22,6
Przykład VII. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a]]-6-[3-[5-[[(4-cyklohrksylobutylo)amino]karbonylo]-1 H-imidazol-2[ilo]-7-oksabicy klo[2.2.1 ]hept[2-ylo][4[hrksrnowrgo.
A. Kwas 2-((( 1 J-dimetyloetoksy^arbonylo^mino^-^fenylometoksyjkarbonylo^mino)propanowy.
N-a-t-butyloksykarbonyloasparaginę (18,0 g, 77,5 mmol) dodano do roztworu bisOrifluoroacrtoksy)jodozylobenzrnu (50,0 g, 116,3 mmol) w mieszaninie 1:1 DMF z wodą (620 ciĄ Po 15 minutach dodano pirydynę (12,5 cm3,155,1 mmol). Ciemnożółty roztwór mieszano przez noc (16 godzin). Bladożółty obecnie roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze poniżej 40°C. Pozostałość rozcieńczono wodą (600 ciĄ przemyto eterem dietylowym (6 razy 400 cm3) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ten surowy produkt rozpuszczono w wodzie (100 cm3). Do roztworu dodano 0,5 M roztwór Na 2CO 3, alkalizując do pH około 8. Następnie dodano THF (100cm3). Do tej energicznie mieszanej mieszaniny dodano kroplami chloromrówczan benzylu (CBZ-Cl) (80% czystości z analizy NMR; 19,8 g, 93,0 mmol) rozpuszczony w THF (50 cm3). Dodano jeszcze roztworu Na 2CO 3, w celu utrzymania zasadowego odczynu pH (ocenianego przy pomocy papierków dla pH 5-10). W godzinę po dodaniu, mieszaninę reakcyjną zatężono, w celu usunięcia THF. Pozostałość ekstrahowano eterem dietylowym (3 razy 200cm3). Ekstrakty te osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (80% octanu etylu w heksanie z dodatkiem 1% kwasu octowego) dała 4,23 g (16%) nieco zanieczyszczonego produktu tytułowego. Rf (żel krzemionkowy, octan etylu +0,5% kwasu octowego) 0,27
B. Ester 2-(trimetylosililo)etylowy kwasu 2-((( 1,1-dimrtylortoksy)karbonylo)-3-(((fenylomrtoksy)karbonylo)amino)propanowrgo.
164 552
Do roztworu kwasu z części A (3,96g, 11,7 mmol) w suchym THF (50 cm3) dodano 1,1'karbonylodiimidazol (2,08 g, 12,9 mmol). Po godznie dodano 2-(trimetylosililo)etanol (3,4 cm3). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 70°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaninę zatężono i poddano chromatografii (rzutowej, żel krzemionkowy, średnica 50 mm, 25% octanu etylu w heksanach), otrzymując 3,08 g (60%) tytułowego estru w postaci przezroczystego oleju: Rf (żel krzemionkowy, 25% octanu etylu w heksanach) 0,32
C. Ester 2-(trimetylosililo)etylowy kwasu 3-amino-2-(((1,1-dimetyloetoksy)karbonylo)ammo)propanowego.
Do roztworu Z-aminy z części B (2,89 g, 6,60 mmol) w mieszaninie 2-propanolu z wodą (65 cm3/6 cm3) dodano mróweczanu amonu (2,08 g, 33,0 mmol), a następnie zawiesinę Pd/C (10%, 0,5 g) w 2-propanolu (4 cm3). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozstałość umieszczono w 70 cm 5 octanu etylu i 30 cm3 nasyconego roztworu NaCl, zawierającego 8 cm3 5 N NaOH. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 razy 70 cm3). Połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy produkt w postaci oleju (1,85 g, 92%): Rf (żel krzemionkowy, 10% metanolu w chloroformie) 0,75.
D. Ester metylowy kwasu [1S-[) a, 2)r( Z) , 3α , 4α]]-6-[3-[[[2[[[( 111 -dimetyloetoksy)karbonylo]amino]-3-okso-3-[2-(trimetylosililo)etoksy]-propylo]amiro]tioksometylo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-4-heksenowego.
WSC (1,18 g, 6,15 mmol) dodano do roztworu estru metylowego kwasu [1S-[1a, 2α(Ζ), 3α, 4α]]-6-[3-(karborylo)]7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2]ylo]-4]heksenowego (1,65 g, 6,15 mmol), związku z części C (1,85 g, 6,08 mmol) i HOBT (831 mg, 6,15 mmol) w chlorku metylenu (60 ciĄ Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, rozcieńczono chlorkiem metylenu (300 cm^, ekstrahowano (50 d 1 N HCl, 50 nasyconego NaHCO3, 50 ci^ wody), osuszono (Na^O^ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (rzutowa, żel krzemionkowy, średnica 50 mm, 40% octanu etylu w heksanach, 2dm3, 60% octanu etylu, 1dm^ dała olej: 2,11 g (63%). Rf (żel krzemionkowy, 10% metanolu w chloroformie) 0,67.
Powyższy amid (1,94g, 3,80 mmol) mieszano w temperaturze 65°C w benzenie (40cm3) z odczynnikiem Lewessona (850 mg, 2,10 mmol) przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozcieńczono eterem dietylowym (250 cm3). Mieszaninę przemyto (2 razy 50 ci^ 0,5 N Na2CO 3), osuszono (Na2SO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii (rzutowej, żel krzemionkowy, średnica 50 mm, 25% octanu etylu w heksanach), otrzymując 1,61 g (80%) tytułowego związku w postaci oleju: Rf (żel krzemionkowy, 25% octanu etylu w heksanach) 0,14.
E. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2α(Ζ), 3α, 4α]]]6-[3-[1-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]4.5- dihydro-5-[[2-((rimetytoslllio)etoksy]-karbonylo-1H-imidazo|]2-ilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept^-yloj^-heksenowego.
Czterochlorek węgla (3,00 cm^ 31,2 mmol) dodano do roztworu związku z części D (1,61 g, 2,82 mmol), trimetylofosfiny (2,22 g, 8,46 mmol), trietyloaminy (1,18 cm^ 8,46 mmol) w suchym acetonitrylu (28 cm^. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym (125 cm ), nasyconym roztworem NaCl (125 cm ) i wodą. Fazę wodną ekstrahowano eterem (125 cm3). Połączone warstwy organiczne osuszono (Na^O4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałoćć ucierano kolejno z eterem (20cm3, 10cm 3 i cem3) za każdym razem zatężając przesącz do następnego cyklu. Chromatografia (rzutowa, żel krzemionkowy, średnica 50 mm, 50% octanu etylu w heksanach) dała 1,09 g (72%) tytułowego związku w postaci oleju: Rf (żel krzemionkowy, 50% octanu etylu w heksanach) 0,29.
F. Chlorowodorek estru metylowego kwasu [1S-[1a, 2α(Ζ), 3α, 4α]]-6-[3-[5-karboksy]
4.5- dihydro-1H-imldazol-2-llo]-7]Oksabicyklo[2.2.1]-hept]2]ylo]-4-heksenowego.
Do roztworu związku z części E(l,09 g , 2,03 mmol- w chlorku meyylenu (2 cm3- dodano kwas trifluorooctowy (4 cm^. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, rozcieńczono toluenem (40 d) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (60 cm3 i przemyto (2 razy 5 cm^ nasyconym roztworem NaHCO^ Warstwę organiczną osuszono (Na[SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując
164 552 ester metylowy kwasu [^-[1α, 2α(Ζ), 3α, 4 α]]-6-[3-[5-[[[<^cykloheksylobutylo)amino]kaΓbonylo]1H-imidazol-2-ilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-ylo]-4-heksenowego (261 mg, 27%). Fazę wodną zakwaszono do pH 2 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ekstrakcja części stałej chloroformem (2 razy 15 cm3) i zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało związek tytułowy (553 mg, 73%).
G. Ester metylowy kwysk [1Ξ-[1α, 2α(Ζ), 3z, 4cr]]-4-[3-[5-[[-4-cykloheksylokutylo)amino]karbonylo]-1H-imidazol-2-ilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-ylo]-4-heksenowego.
Mieszaninę kwasu z części F (516 mg, 1,38 mmol), chlorowodorku (4-cykloheksylo0utylo)c aminy (345 mg, 1,80 mmol) WSC (345 mg, 1,80 mmol), HOBT (243 mg, 1,80 mmol) i trietyloaminy (0,50 cm3,3,6 mmol) w chlorku metylenu (15 cm3) mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu (50 cm3) i przemyto (2 razy 10 cm3 nasyconego roztworu NaHCOe), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółtawy olej, ester metylowy kwasu [ 1S-[ 1α, 2α(Ζ), 3α, 4α]]-6-[3-[5-[[(4-cykloheksytobutylo)αmino]kαrbonylo]-4,5dihydro-1H-lmldazol-2-llk]c7ckksabicyklo[2.2.1]-hept-2-ylo]-4cheksenowego. Olej ten rozpuszczono w chloroformie (20 cm3). Dodano aktywny MnO2 (Aldrich, 1,0 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Dodano dodatkową porcję 0,5 g MnO2 i mieszano nadal przez 3 dni. Dodano kolejną porcję MnO2 (0,5 g). Po 5 godzinach mieszaninę przesączono przez Celit. Osad przemyto porcjami chloroformu. Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia (rzutowa, żel krzemionkowy, średnica 25 mm, 2% metanolu w chloroformie) dała 235 mg (36%) tytułowego estru w postaci oleju.
Przykład VIII. Kwas [1S-[1(, 2α(Ζ), 3α, 4α]]-6-[3-[l4[[(4-cykloheksytobutylo)αmino]kar0knylo]-1H-imidazol-2-llk]c7-kksa0icyklk[2.2.1]cheptc2cylo]-4cheksenowe.
Do roztworu estru z przykładu VII w metanolu (8 cm3) dodano 2 N KOH (4 2cm3), Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (25 cm3) i zakwaszono do pH 2 1 N HCl. Po wytrząśnięciu, wodną warstwę ekstrahowano chlorkiem metylenu (25 cm3). Połączone warstwy organiczne osuszono (Na^O4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 cm3) i wirowano z eterowym roztworem HCl (4 cm3) przez 30 sekund. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ucieranie z 10 cm3 octanu etylu (od tempertury wrzenia do pokojowej) dało białe ciało stałe, które odsączono, przemyto octanem etylu (5 cm3) i osuszono, otrzymując tytułowy kwas jako białe ciało stałe: 124,5 mg (52%) o temperaturze topnienia 168-173°C.
NMR (tetradeuterometankl/deuterkchlkrkfkrm, 270 MHz): 8,05 (s, 1H), 5,23-5,36 (m, 2H), 4,73 (3, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,34-3, 37 (m, 2H), 0,84-2,44 (m, 8H);
13C NMR (całkowite rozprzęganie, 67,8 MHz, tetradeuterkmetanol/deuterochlorofkrm): δ 175,4; 157,0; 147,8; 130,1; 127,3; 120,7; 80,0; 79,9; 44,9; 39,8; 37,4; 36,9; 33,5; 33,1; 29,1; 28,7; 28,1; 26,5; 26,2; 24,1; 22,6
IR (KBr): 3427 (m), 3232 (m), 3009 (m), 2923 (s), 2851 (m), 1730 (m), 1718 (m), 1651 (m), 1448 (w), 1334 (w), 1189 (w) cm^
LRMS (Cl, NH 3 DEP 50, widmo jonów dodatnich) m/z (względna intensywność) 458 (2), 184 (7), 173 (14), 172 (6), 169 (9), 168 (13), 167 (5), 157 (10), 156 (100), 155 (25), 154 (35), 152 (6).
Analiza dla: C26H40CIN3O4 ·0,25 H2O:
Obliczono: C 63,63 H 8,19 Cl 7,11 N 8,43
Znaleziono: C 62,76 H 8,30 Cl 6,82 N 8,37
Przykład IX. 2α(Ζ), 3α, 4 α]]-Nc(cyklohekselo0utySk)c2c12-[5-1H-tetrazol-5ciSk)-2pentylo]c7coksabicekSk12.2.1]-hept-3-elo]-'i4-oksazolokarOkkseamid.
A. [1S-[1«- 2α,[Ζ), 3cr, 4α[]42-[5-)C---H-t2trazol-Z-ilo-c2-pcncylo]-7-oCsabicαblhtkιk.)]heptano-3-metanol.
Do zawiesiny 1,0 mmol [4aR-(4aa, 5b, 8b, 8a0)]-oktαnohydrkc5,8-epkksy-1H-2-benzkpirαnc 3-olu otrzymanego jak w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4143054 i 1,4 mmol bromku 3-(tetrazo|c5-llo)prkpelktrifenelkfksfonikwego w tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C dodano kroplami 1,8 M roztwór t-amylanu potasu w toluenie (2,8 mmol). Mieszanina ogrzała się w
164 552 ciągu nocy do temperatury pokojowej. Reakcję zatrzymano dodatkiem kwasu octowego. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluant mieszaninę CH3OH z CH2CI2.
B. [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a]]-2-[5-(1-metoksymetylo-1H-tetrazol-5-ilo)-2-pentylo]-7-oksabicyklo[2.2.1]-heptano-3-metanol.
Roztwór 1,0 mmol tetrazolu z części A w THF ochłodzono do temperatury 0°C i potraktowano 1,0 mmol trietyloaminy i 1,0 mmol eteru bromometylowometylowego. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i podzielono pomiędzy nasycony roztwór NaHCO3 i octan etylu. Warstwę octanową osuszono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy tetrazol.
C. [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a]]]N-(5-cykloheksylorutylo)-2-[2-[5-(1-metoksymetylo-1H-tetrazol] 5-ilo)-2-pentenylo]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-3-ylo]-4-oksazolokarboksyamid.
Zgodnie z przykładem I, podstawiając tetrazol z przykładu IX, część B w miejsce estru z przykładu I, część C, otrzymano tytułowy związek.
D. [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a]]-N-(4-cykloheksylorutylo)-2-[2-[5-(1H-tetrazol-5-ilo)-2-pentenylo]7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-3-ylo]-‘4oksazolokarboksyamid.
Do roztworu 1,0 mmol tytułowego tetrazolu z części C w CH3OH (25 cm3) dodano kroplę stężonego kwasu solnego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. W czasie chłodzenia zatężono mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą wysoko wydajnej chromatografii cieczowej z odwróceniem faz, stosując CH3CN i 0,02% wodny roztwór H3PO4 jako fazę ruchomą, otrzymując tytułowy tetrazol.
Przykład X. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a]]-7-[3-[4-[[(4-cykloheksylO] butylo)-amino]kaΓbonylo]-2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]hept-2-ylo]-5-heptenowego.
A. Kwas [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 7a]]-7-(3-karboksy)-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-ylo]-5-hepte] nowy.
Do mieszanego roztworu estru metylowego kwasu [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a]]-7-(3-karboksy)-7oksabicyklo[2.2.1]-hept-2]ylo-1]-5-heptenowego (1,60g, 5,97 mmol) w 100cm3 acetonu w temperaturze 0°C dodawano MnSO 4 z odczynnikiem Jonesa (około 100 mg MnSO 4 rozpuszczone w 100 cm3 odczynnika Jonesa), dopóki utrzymywał się pomarańczowo-czerwony kolor. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę potraktowano alkoholem izopropylowym (IPA) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy 70 cm3 3 M roztworu NaHSO3 i octan etylu (4 razy 100 cm3). Połączone ekstrakty przemyto wodą (70 cm3) i solanką (70 cm3). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,57 g (93%) tytułowego kwasu stosowanego dalej bez oczyszczania. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH3OH/CH2CI2, Rf 0,24 Ce(SO4)2.
13C NMR tytułowego kwasu (CDCh, 67,5 MHz) δ: 776,7; 77-4,01130,5; 128,3; 78,4; 7,2,2;51,8; 51,3; 47,8; 33,3; 29,0; 28,7; 27,2; 26,6; 24,6
B. Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [2-[(4-cykloheksylobutylo)amino]-1(hydroksymetylo)2-oksoetylo]karbaminc^wego.
Do mieszanej mieszaniny chlorowodorku 4-cykloheksylobutyloaminy (19,5 g, 102 mmol), hydratu 1-hydroksybenztriazolu (16,5 g, 122 mmol) i t-butyloksy-L-seryny (25,0 g, 122 mmol) w 400 cm3 DMF w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C dodano kolejno (C 2HshN (42,5 cm3,305 mmol) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarrodiimidu (23i7gi 122 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczono 800 cm3 octanu etylu. Powstały roztwór przemyto 1 N kwasem solnym (3 razy 120 cm3), 0,2 N roztworem NaOH (2 razy 100cm ), nasyconym roztworem NaHCO3 (100cm ) i solanką (150cm ). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 39,9 g tytułowego amidu z ilościową wydajnością. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH3OH/CH2CI2, Rf 0,38 Ce(SC>4)2.
13C NMR tytułowego amidu (CDCh, 67,5 MHz) δ: 171,2; 156,2; 80,3; 62,8; 39,6; 37,4; 37,0; 33,3; 29,6; 28,2; 26,6; 26,3; 24,0
164 552
C. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a]]-7-[3-[[[2-[24--ykloheksylobutylk)amino]1-(hydrkksametylk)-2-oksketalo]aminoJkarbonyio]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-alo]-5-heptenowego.
Do mieszanego roztworu amidu z części B (1,90 g, 5,56 mmol) w 20 cm3 CH 2G2 w temperaturze 0°C dodano 8 cm 3 kwasu ttifluotkoctkwego (TFA). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 50 cm3 toluenu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując sól aminy i kwasu trifluorkkctowego. Do jej mieszanego roztworu z hydratem 1-hydroksybenzatΓlazklu (0,75 g, 5,57 mmol) w 60cm3 DMF w temperaturze 0°C w atmosferze argonu dodano kolejno (C2Hs)3N (3,88 cm3, 27,8 mmol) i chlorowodorek 1-(3dlmetyloaminoptopalo)-3-etalkkat0odllmidu (1,07 g, 27,8 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozcieńczono 400 cm3 octanu etylu i przemyto 1 N kwasem solnym (3 razy 70 cm3), 0,2N roztworem NaOH (2 razy 50 cm3) i nasyconym roztworem NaHCO 3 (50 cm3). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt poddano chromatografii na 70 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jak eluant 2% CH 3OH w CH 2Cl, otrzymując 1,74g tytułowego alkoholu. TLC: żel krzemionkowy, 2% CH 3OH/CH 2Cl2, Rf 0,18 Ce(SO 4)2.
13C NMR tytułowego alkoholu (CDCU, 67,5 MHz) δ: 174,0; 173,2; 170,6; 130,6; 128,5; 79,2; 79,0; 62,7; 54,4; 53,5; 51,4; 48,0; 39,5; 37,4; 37,0; 33,3; 33,3; 29,6; 28,6; 27,5; 26,6; 26,3; 26,3; 26,3; 24,7; 24,1
D. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a]]-7-3-[5-[[(Φ-cykloheksylobutalo)amlno]karbonylo]-4,5-dihydto-2-oksazol-2-ilo]-7-oksabicyklk[2.2.1]-hept-2-alo]-5-heptenowego.
Do mieszanego roztworu alkoholu z części C (1,10 g, 2,17 mmol) w 10 cm3 suchego CH 2G2 w temperaturze 0°C dodano chlorek metanosulfonylu (0,20 cm3,2,61 mmol). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny w atmosferze argonu i rozcieńczono 200 cm3 toluenu. Mieszaninę tę przemyto nasyconym roztworem NaHCO 3 (20 cm3). Warstwę organiczną osuszono (MgSO 4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w 20 cm3 acetonu i połączono z 1,40 g K2CO3. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin i ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad przesączono przez filtr 5 cm z Celitu i przepłukano acteonem (4 razy 50 cm3). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na 36 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% CH 3OH w CH2G2, otrzymując 740 mg (70%) tytułowej oksazoliny. TLC: żel krzemionkowy, 4% CH3OH/CH2O2, Rf 0,48, Ce(SO4)2.
13C NMR tytułowego związku (CDCla, 67,5 MHz) δ: 173,7; 171,2; 169,2; 130,5; 128,4; 79,0; 79,0; 69,6; 68,3; 51,3; 48,3; 46,3; 39,0; 37,4; 36,9; 33,3; 33,2; 33,2; 29,7; 29,6; 28,8; 27,2; 26,6; 26,5; 26,2; 24,6; 24,0
E. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a]]-7-[3-[4--[24--ykloheksylobutalo)amlno]karbonylo]-2-kksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-alo]-5-heptenkwegk.
Do mieszanego roztworu kksazklina z części D (730 mg, 1,50 mmol) w 15 cm3 suchego CH 2G2 dodano 1,10 g NiO 2. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodano 0,74 g NiO2. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejną godzinę, po czym dodano drugą porcję 0,74 g NiO 2. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejną godzinę i rozcieńczono 80 cm3 octanu etylu, 50 cm3 3 M roztworu NaHSO 3 i 50 cm3 1 M roztworu cytrynianu sodu. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano octanem etylu (3 razy 120 cm3). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO 4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą chromatografii na 30 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% CH3OH w CH)Cl) otrzymując 410 mg (56%) tytułowego oksazolu. TLC: żel krzemionkowy, 2% CH3OH/CH2G2, Rf=0,31 Ce(SO4)2.
13C NMR tytułowego związku (CDCb, 67,5 MHz) δ: 173,7; 663,8; 600,5; 140,4; 136,1; 130,5; 128,0; 79,5; 79,3; 51,3; 49,7; 46,6; 39,0; 37,4; 37,0; H^; H^; 29,8; 29,7; 28,9; 27,8; 26,6; 26,3; 24,6; 24,1
Przykład XI. Kwas [1S-[ 1σ, 2α(Ε), 3a, 4a]]-6-[3-[4-[[(4-cykloheksalo0utalo)amino]kat0onylk]-2-kksazoilio]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-alk]-4-heksenowa.
A. Ester metylowy owyik (^Ιΐα, 21-Z), 3z, 47]]l7α3-[1dimetylo-(l,S-d1m-tylo)ailiio[oksyS7-kksabicaklo[2.2.1]-hept-2-alk]-5-heptenowogk.
164 522
Do mieszanego roztworu 20,57 g estru metylowego kwasu (1S-[:α, 2a(Z), 3a, 4a]]-7-(3hydroksymrtylo)[7[oksabicyklo[2.2.1][hrpt[2-ylo]-5[hrptenowego (otrzymanego według opisu w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 143 054) (76,8 mmol) 15,74 g imidazolu (84,8 mmol, 1,1 równoważnika) w 100 cm3 CH2CI2 w atmosferze argonu w temperaturze 0°C dodano 12,05g chlorku t-butylodimetylosililu (79,8 mmol, 1,04 równoważnika). Powstały osad. Mieszaninę podgrzano do temperatury pokojowej i po 10 minutach rozcieńczono eterem dietylowym, przemyto trzykrotnie wodą i raz solanką, osuszono nad Na 2So 4 i zatężono w wyparce rotacyjnej, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość, 30,31 g prawie czystego tytułowego eteru sililowego, stosowano bez dalszego oczyszczania. Wydajność tytułowego estru była w zasadzie ilościowa.
TLC (50% octanu etylu w heksanach i aldehyd anyżowy):
substrat 0,21 ester tytułowy 0,79
B. [1S-[1a, 2a, 3a, 4a]]-3-[[(1,1[dimrtyloetylo)dimetylosililo]oksy]-7-oksabicyklo[2.2.1][ heptano-2-acetaldehyd.
Roztwór 30,31 g prawie czystego estru sililowego z części A (76,8 mmol) w 200 cm 3 CH 2G2 w temperaturze -78°C potraktowano ozonem aż do momentu, kiedy niebieski kolor utrzymywał się przez 25 minut. Po wydmuchaniu nadmiaru O 3 tlenem dodano 48,0 g (CH 3)2S (770 mmol, 10 równoważników) i mieszaninę grzano do temperatury pokojowej. Po jednej godzienie mieszania w temperaturze pokojowej usunięto rozpuszczalnik i nadmiar (CH 3)2S w wyparce rotacyjnej. Analiza 1H NMR surowego produktu wykazała niecałkowitą redukcję ozonku. Wobec tego po rozpuszczeniu w CH 2G2 w temperaturze pokojowej dodano 20,2 g trifenylofosfiny (77 mmol, 1,0 równoważnika). Mieszanina ogrzała się egrotermiczną reakcją. Po mieszaniu przez noc większość rozpuszczalnika odparowano i dodano heksanu w celu strącenia trifenylofosfmy i jej tlenku. Osad odsączono i przesącz zatężono przed operacją chromatografii rzutowej (gradient 5% do 15% octanu etylu w heksanach), która pozwoliła na wydzielenie 16,31 g czystego tytułowego aldehydu w postaci oleju. TLC (50% octanu etylu w heksanach i aldehyd anyżowy):
Eter sililowy z części A 0,89 tytułowy aldehyd 0,76
5-oksopmtanian metylu 0,51
C. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2a(E), 3a, 4 a]]-4[[3-[[[(1,1-dlmrtylortylo)dimrtylosllilo][ oksy]metylo]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-ylo]-butanowego.
Naczynie zawierające 3,3 g (37,9 mmol) LiBr umieszczono pod zmniejszonym ciśnieniem i ogrzewano palnikiem w celu usunięcia wilgoci. Po ochłodzeniu naczynie przepłukano argonem i dodano 20 cm3 CH 2G2. Do mieszanej mieszaniny dodano roztwór 5,44 g (29,9 mmol) fosfonooctanu trimetylu w 30 cm3 CH 2G2 i 4.0 cm 3 (C2Hs)3N (28,7 mmol). Całość mieszano przez 15 minut, po czym dodano roztwór 5,4g (najwyżej 19,0 mmol) surowego aldehydu z części B w 35 cm3 CH2G2 w ciągu 1 minuty. Mieszanina lekko się ogrzała i wytworzył się przywierający osad. Mieszaninę tę mieszano intensywnie przez noc w temperaturze pokojowej. Całość podzielono pomiędzy 200cm3 heksanu i 100cm3 0,3 M kwas solny. Warstwę wodną ekstrahowano raz 100 ci! eteru dietylowego. Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad MgSO 4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. TLC wykazywała, że reakcja nie zakończyła się (40-50%). Pozostałość rozpuszczono więc w 50 cm 3 CH 2G2 i dodano 6,3 g (18,8 mmol) fosforanu karboksymetometylenotrifenylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość utarto z eterem dietylowym i rozcieńczono równą objętością heksanu. Mieszaninę chłodzono przez 2 godziny i odsączono ciało stałe. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na 167 g żelu krzemionkowego, stosując jako eluent mieszaninę 4:1 heksanu z eterem dietylowym, otrzymując 5,9 g (91 %) tytułowego estru. TLC: żel krzemionkowy, mieszanina 2:1 heksanu i eteru, Rf = 0,6, wanilina
13C NMR (67,8 MHz w CDCb) δ: 148,8; 121,8; 78,8; 61,9; 51,4; 44,8; 30,7; 29,5; 29,4; 25,9; 18,2; 5,4.
D. [1S-[1a, 2a(E), 3a, 4a]]-4-[3-[[[(1,1-dlmrtyloetylo)dlmetylosilllo]oksy]mrtylo]-7-oksabicyklo[2.2.1 ]-hept-2-ylo]-2-buten -1 -ol.
164 552
Roztwór 5,2 g (15,3 mmol) estru z części C w S0 cm3 tetrahydrofuranu ochłodzono do temperatury -77°C. Do mieszanego roztworu dodano kroplami 50,0 cm3 1,5 M roztworu DIBAL-H w toluenie w czasie 20 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze -77°C przez 5 godzin, a następnie zatrzymano reakcję dodając roztwór 10 cm3 acetonu w 10 cm3 toluenu. Następnie powoli dodawano 60 g mieszaniny 10:9 (wagowo) żelu krzemionkowego z wodą. Po dodaniu kilku gramów wilgotnego żelu usunięto łaźnię chłodzącą. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 cm3 eteru. Obserwowano temperaturę środowiska; gdy osiągnęła 10°C, naczynie zanurzono w łaźni lodowej. Mieszano całość przez 1 godzinę i odsączono żel krzemionkowy. Osad przemyto dwukrotnie porcjami po 100 eteru. Połączone przesącze osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,05 g (>100%) surowego tytułowego alkoholu. TLC: żel krzemionkowy, mieszanka 2:1 heksanu i eteru, Rf 0,1, wanilina.
13C NMR (67,e MHz w CDCh) δ·. 111,61 130,37 9^^87 33,36 61,8; 49,3; 45,4; 30,5; 29,5;
29,3; 25,9; 1S,2; -5,4.
E. [1S-[1a, 2α(Ε), 3α, 4α]]-4-[7-[[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]metylo]-7-oksablcyklo[2.2.1]-hept-2-ylo]-1-baomo-2-butea.
Do naczynia zawierającego 0,13 g trifenylofosfmy (3,17 mmol, 1,0 równoważnika) rozpuszczone w dcm3 toluenu w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C dodano 0,51 g Br2 (3,17 mmola, 1,0 równoważnika) w jednej porcji. Powstał żółtawy osad i pomarańczowa żywica. Zdrapywanie szpatułką przeprowadziło żywicę w swobodniej pływającą zawiesinę. Mieszaninę szybko ogrzano do temperatury pokojowej, a następnie ochłodzono do 0°C. Do mieszaniny dodano kroplami roztwór 1,04 g alkoholu z części D (95% czystości = 0,94 g, 3,17 mmol) i 0,2S g pirydyny (3,49 mmol, 1,1 równoważnika) w 5 cm3 toluenu i dodatkowych 5 cm3 do przemycia. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, następnie ogrzano do temperatury pokojowej. Zgodnie z TLC reakcja się nie zakończyła. Po 4 godzinach (bez postępów reakcji, stwierdzonych przy pomocy TLC) mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Chromatografia rzutowa (gradient 3% do 50% octanu etylu w heksanach) pozwoliła na wydzielenie en mg tytułowego bromku, oleju i 190 g nieprzereagowanego alkoholu z części D. Wydajność tytułowego bromku wynosiła 74%.
TLC (25% octanu etylu w heksanach i aldehyd anyżowy):
Alkohol z części D 0,21 tytułowy bromek 0,75
13C NMR (67,e MHz w CDCh) δ: 135,6; 127,5; 79,1; 77,S; 61,1; 49,4; 45,3; HU; 30,5; 29,5; 25,9; 25,9; 18,2;-5,3
F. Ester 1, 1-dimetyloetylowy kwasu [1S-[1a, 2a(E), 3α, 4α]]-6-[7-[[[(1,1-dimetyloetylo3dlmetylosllilo]oksy]metylo]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-ylo]-4-hekseaowego.
Do roztworu diizopropyloaminolitu w tetrahydrofuranie (2,70 mmol, 1,15 równoważnika), otrzymanego przez powolne dodawanie 1,01 2,5M C4H9Li w roztworze heksanowym (2,70 mmol, 1,15 równoważnika) do roztworu 303 mg diizopropyloaminy (3,0 mmol, 1,2S równoważnika) w 4 cm3 suchego tetrahydrofuranu z mieszaniem całości w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, a następnie mieszanie przez 15 minut w atmosferze argonu i temperaturze -77oC dodano kroplami roztwór 341 mg octanu t-butylu (3,0 mmol, 1,2S równoważnika) w 3 cm3 suchego tetrahydrofuranu w ciągu 15 minut. Po mieszaniu całości przez godzinę dodano kroplami roztwór eH mg bromku z części E (2,35 mmol) w 3 cm3 suchego tetrahydrofuranu, dwukrotnie przepłukując jeszcze porcjami po 2 cm3. Po i godzinach mieszania w temperaturze -77°C TLC wykazywała tylko częściowe zajście reakcji, a więc mieszaninę ogrzano powoli (około 7o na godzinę) do temperatury pokojowej. TLC wskazywała na dalsze zachodzenie reakcji, lecz wciąż nie był zużyty cały bromek. Dodano 1 cm3 nasyconego wodnego roztworu NH4CI, osuszono całość nad Na2SO4 i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej (5% octanu etylu w heskanie) otrzymując 550 mg prawie czystego tytułowego estru (97% czystości = 534 mg). Wydajność tytułowego estru wynosiła 55%.
TLC (5% octanu etylu w heksanach i aldehydzie anyżowym):
Bromek z części E 0,20 tytułowy bromek 0,13
164 552
11 * 3C NMR (67,8 MHz w CDCU) δ: 172,4; 130,6; 129,6; 80,0; 79,8; 78,8; 61,9; 49,4; 45,8; 35,4; 30,8; 29,6; 29,6; 29,4; 28,1; 25,9; 18,2; -5,3
G. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2a(E), 3a, 4a]]-6-[3-(hydroksymetylo)-7-oksabicyklo[2.2.1][hept[2-ylo][4-heksenowego.
Do roztworu 550 mg prawie czystego estru z części F (97% czystości = 534 mg, 1,30 mmol) w 20 cm3 CH3OH mieszanego w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, dodano 2 cm3 roztworu suchego HCl w CH 3OH (otrzymanego przez dodanie 2 kropli chlorku acetylu do 2 cm 3 CH2OH w temperaturze pokojowej i odstanie przez 1 minutę). TLC wykazywała całkowitą konwersję do związku przejściowego w ciągu 1 godziny. Ten produkt pośredni bardzo powoli przekształcał się w produkt. Dodatek 10 cm 3 HCl w CH 3OH przyspieszył reakcję. Po 14 dniach dodano 2 cm 3 (C iHs^N i mieszaninę odparowano. Dało to 630 mg surowego tytułowego alkoholu.
TLC (50% octanu etylu w heksanach i aldehydzie anyżowym):
Ester z części F 0,94 produkt pośredni 0,33 tytułowy produkt 0,23
H. Ester metylowy kwasu [1S-[1 a, 2a(E), 3a, 4a]]-6-[3-karboksy-7-oksablcyklo(2.2.1][hept[2ylo][4-hrksenowrgo.
Do roztworu 630 mg surowego alkoholu z części G w 20 cm 3 acetonu w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C, dodano powoli 4 cm 3 odczynnika Jonesa (2,6 M w Crvl). Reagent utrzymywał czerwony kolor pod koniec dodawania. Powstałą mieszaninę z osadem ogrzano do temperatury pokojowej przez 20 minut, ochłodzono ponownie i dodano 2-propanol dla zatrzymania reakcji. Wciąż w teperaturze 0°C dodano 3 M roztwór NaHSO 3, mieszając aż do rozpuszczenia wszystkich soli. Dodano następnie solanki i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Po osuszeniu ekstraktów nad Na2SO4 i odparowaniu rozpuszczalnika, chromatografia rzutowa (żel krzemionkowy, gradient 25% do 50% /5% kwasu octowego w octanie etylu/ w heksanie) dała, po azeotropowym usunięciu kwasu octowego z toluenem, 260 mg tytułowego kwasu, otrzymanego z całkowitą wydajnością 75% z estru z części F.
TLC 50% (5% kwasu octowego w octanie etylu) w heksanie i aldehydzie anyżowym):
Alkohol z części E 0,32 tytułowy kwas 0,36
13CNMR (67,8 MHz w CDCh)ó 1 177,-117^^41130,41129,2; 88,2; 78,1 33,8;
32,4; 28,9; 28,8; 27,7
I. Kwas (1S-[1α, 2a(E), 3a, 4a]]-6[[7-[4-[[(4-cykloheksylobutylo)amino]karbonylo]2-oksazolilo]-7[Oksabicyklo[2.2.1]-hrpt-2[ylo]-4-hrksrnowy.
Postępując zgodnie z procedurą z przykładu I od części E i zamieniając kwas z przykładu I, części D, na kwas z części H otrzymano tytułowy związek. Temperatura topnienia 122-125°C. TLC (50% /5% kwasu octowego w octanie etylu/ w heksanie) Rf tytułowego kwasu 0,33.
13C NMR (CDCl3, 67,8 MHz) δ: 176,9; 163,9; 160,7; 140,8; 135,6; 130,0; 128,8; 79,4; 79,1; 49,1; 46,5; 39,1; 37,4; 36,9; 33,7; 33,2; 33,0; 29,7; 29,5; 28,8; 27,5; 26,5; 26,2; 24,0
Przykład XII. Ester metylowy kwasu [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4 a]]-6-[3[[4-[((4-cykloheksylobutylo)amino]kaΓbonylo]2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-ylo]-4-heksrnowy.
A. Ester me-ylowy kwasu [iu-[la, 5α2Z1l Zcr(RxX 4a]]-6-[3--[[7-[(4lCykloheksylobytylo)amino]-1[(hydroksymetylo)-2-oksoetylo]amlno]kaΓbonylo]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2-ylo]-4heksenowego.
Do mieszanej mieszaniny kwasu z przykładu I, część D (6,70 g, 25,2 mmol), hydratu 1hydroksybenztriazolu (3,40 g, 25,2 mmol) i soli kwasu trifluorooctowego z aminą z przykładu I, część B (8,97 g, 25,2 mmol) w 100 cm 3 dimetyloformamidu w atmosferze argonu w temperaturze 0°C dodano kolejno (C 2H5)3N (17,6 cm3,126 mmol) i chlorowodorek 1 -(3-dimetyloaminopropylo)3-etylokarbodiimidu (4,82 g, 25,2 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny i w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielono pomiędzy 800 cm3 octanu etylu i 1 N kwas solny (2 razy 100 cm3), 0,2 N
164 552 roztwór NaOH (2 razy 100 d), nasycony roztwór NaHCO3 (100 d). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Całość poddano chromatografii na 180 g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując 2% C^OH/CH^fe jako eluant, otrzymując 4,75 g tytułowego amidu.TLC: żel krzemionkowy, 50% (5% kwasu octowego w octanie etylu) w heksanie, Rf 0,22, aldehyd anyżowy.
B. Ester metylowy kwasu [ 1 S-[ 1 σ, 2α(Ζ)- 3α[RX)l4α]]-6-3-[4][[(4-cykloheksylobutylo)ammo]karrorylo]-4,5-dlhydro-2-oksazolilo]-7-oksablcyklo[2.2.1]-hept-2]ylo]-4]heksenowego.
Do mieszanego roztworu amidu z części A (4,69 g, 9,53 mmol) w 60 cm 3 suchego CH 2O2 w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C dodano kolejno (C 2 H s^N (2,66 d, 19,1 mmol) i chlorek metanosulfonylu (0,82 d, 10,5 mmol). Mieszaninę tę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i rozcieńczono 200 cm 3 toluenu. Mieszaninę tą przemyto nasyconym roztworem NaHCO 3 (30 d) i solanka (30 d). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w 60 cm 3 acetonu i połączono z K 2CO3 (5,0 g, 36,2 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono i przepłukano acetonem (4 razy 40 d). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą chromatografii na 120g żelu krzemionkowego Merck 60, stosując jako eluant 2% CH 3OH w CH 2O2, otrzymując 3,93 g (86 %) tytułowej oksazoliny. TLC: żel krzemionkowy, 20% acetonu w toluenie, Rf 0,29, aldehyd anyżowy.
C. Ester metylowy kwasu [1S-[1), 2α(Ζ), 3α, 4α]]-6-[3-[4-[[(4-cyk)oheksylobutylo)amlno]karbonylo]-2-oksazolilo]-7-oksabicyklo[2.2.1]-hept-2]ylo]]4-heksenowego.
Do mieszaniny roztworu oksazoliny z części D (3,90 g, 8,23 mmol) w 80 cm 3 suchego CH 2O2 w atmosferze argonu dodano 6 g NiO 2. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut, po czym dodano 4 g NiO 2. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 70 minut, po czym dodano drugą porcję 2g NiO2. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i rozcieńczono 120 cm 3 octanu etylu, 60 cm 3 3M roztworu NaHSO 3 i 60 cm 3 1M roztworu cytrynianu sodu. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano octanem etylu (4 razy 150 d). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na 120 g żelu krzemionkowego Merck 60 stosując jako eluant 2% CH 3OH w Ch 2O2, otrzymując 1,85 g (48%) tytułowego oksazolu. TLC: żel krzemionkowy, octan etylu, Rf 0,81, aldehyd anyżowy.
fiCH2)„-CH=CH-(CH2)„-R
Wzór 1 (CH2)m-CH=CH-(CH?)-R
0
Wzór 1A (CH2)m-CH=CH-(CH2)n - C02 alkil
Wzór 1A‘
164 552
?'η
C02 alkil (CH2)m-CH=CH-(CH?)n-CO2H
R’
R2
Wzór 1A'
Wzór 11
Ν-Ν
Ν—Ν
-ch2Y ι Ν-Ν Η
Wzór 2
CH7)m-CH=CH-(CH2)n-COOalkil
Wzór 3
164 552 (CH2)m-CH=CH-(CH2)n-CO2 alkil ch2oh
Wzór 4 (CH2)m-CH=CH-(CH2)n -C02 alkil cis
COOH
Wzór 5
Ϊ COOH (CH2)m-CH=CH-(CH2)n - CO2al ki l (trans)
Wzór 5A
O h2n-ch-c-<
2 I x /CH2
R’
R2
HO
Wzór 6 ^(CH2)m-CH=CH-(CH2)n -C02 alkil
VC-N-CH-?-N-R’ n 11 1 1 1 2 0 O H CH2OH R
Wzór 7 (CH2)m-CH=CH-(CH2)n-CO2alkil Nx ~-n-r’
O XR2
Wzór 8
C02Pro
H2N-CH^ ch2oh
Wzór 9
164 552
H (CH2) —CH=CH-(CH2)n - CO2alkil cis £/N\ę/C02Pro Ó ĆH2OH
Wzór 10
(CH2)m-CH=CH-(CH2)n -Cąalkil CIS \ TN>-CO2Pro 0 o-?
Wzór 11
>co,h (CH2)m -CH=CH-(CH,)„ -CO,alkil
CIS
2'n
Wzór 12
CH,-OPro
ICHjL-CHO (CH2)m-CH=CH-(CH2)n -CO2 alkil x'CH2OPro Wzór 15
Wzór 16 (CH2)m-CH=CH-CO2alkil trans
\ CH2-OPro 0
Wzór 17 trans
CH,—OPro
Wzór 18
lCH2)m-CH=CH-(CH2)n — CH2OH \ CH2-OPro
O Q
Wzór 18'
(CH2)-CH=CH-CH2- Br * m 4 trans CH2-OPro
Wzór 19 /(CH2)m-CH=CH-(CH2)n-CO2alkil u trans iTH2-OPro
O
Wzór 20 θβΓ® (C6H5)3 P-(CH;)„„ -ch,oh
Wzór 21 /(CH2)m -CH=CH-(CH2)-CO2alki! YJ trans
V^ch2-oh o
Wzór 22
JCH2)m-CH=CH-(CH2)n- CO2 alkil fTCNH, n u 2 0 O
Wzór 23 (CH^-CH^H-ICH^-CO, alkil
Wzór 24
Ο
Br-CH2-C-CO2H
Wzdr 25 (CH,L-CH=CH-(CH2)„-C0, alkil
s-' c0-H
Wzdr 26 (CH2)m-CH=CH-(CH2)n — CO2 alkil xrtNjrco2H O S-7
Wzdr 27
HN-R’
R2 H
Wzdr 28 H2NCH2-C-COOPro
I
HNBoc
Wzdr 29
CH2im-CH=CH-(CH2)n- COOalkil
I 'C-N-CH, ' i 0 s CH
HNBoc COOPro
Wzdr 30
CH,)„-CH=CmCHj)„—COOalkil
Λ °β£Ν TOOPro
Wzdr 31 (CH2)m-CH=CH-(CH2)n—COOalkil N.
COOH
Wzdr 32
OH
Br® (C6H5)3 P® (CH2)n.,—
N-N
Wzór 35
N-N i
H
Nm 9
N-N chj-ci^cwch^-ch/ I
Γ \ ch2oh
Wzór 36
Pro-Chlorowiec
Wzór 37
N-N (CHJ-CH^CH^CM-CH^ I
Ijl-N Pro
\ XH2OH O
Wzór 38 (CH2)m-CH<HHCH2)n-CH2-< R1
N-N \ V /TC-N o X-7 l\|-N
Pro XR2
Wzór 39
Wzór 40 Wzór 41
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (2)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych 7-oksabicykloheptylopodstawionych amidów o ogólnym wzorze 1, w którym m oznacza 1, 2 lub 3, n oznacza 1, 2, 3 lub 4, R oznacza grupę -CO2H, -CO
- 2-C1- aalkil, -CO2-metal alkaliczny lub grupę -CH2-5-tetrazolilową o wzorze 2, X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę NH, R1 oznacza C1-ealkil, C 3-12cykloalkil, C 3-12cykloalkilo-C1-ealkil, fenyl lub fenylo-Ci-ealkil ewentualnie podstawiony chlorowcem, r2 oznacza atom wodoru lub Ci-ealkil, względnie Ri i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień pirolidynowy, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 3, w którym m, n, Ri, R2 i X mają wyżej podane znaczenie utlenia się dwutlenkiem manganu lub tlenkiem niklowym z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym 1, w którym m, n, R, X, R1 i R 2 mają wyżej podane znaczenie, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę estru alkilowego, poddaje się hydrolizie do związku o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę -COOH i ewentualnie tworzy się sól litowcową tej grupy karboksylowej.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28882688A | 1988-12-23 | 1988-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL164552B1 true PL164552B1 (pl) | 1994-08-31 |
Family
ID=23108806
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL89300381A PL165147B1 (pl) | 1988-12-23 | 1989-12-22 | Sposób wytwarzania nowych 7-oksabicykloheptylo-podstawionych amidów heterocyklicznych PL PL PL PL PL |
| PL89282945A PL164552B1 (pl) | 1988-12-23 | 1989-12-22 | Sposób wytwarzania nowych 7-oksabicykloheptylopodstawionych amidów PL PL PL PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL89300381A PL165147B1 (pl) | 1988-12-23 | 1989-12-22 | Sposób wytwarzania nowych 7-oksabicykloheptylo-podstawionych amidów heterocyklicznych PL PL PL PL PL |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0374952A3 (pl) |
| JP (1) | JPH02221278A (pl) |
| KR (1) | KR900009639A (pl) |
| CN (1) | CN1031059C (pl) |
| AU (1) | AU617569B2 (pl) |
| CA (1) | CA2006355A1 (pl) |
| DD (1) | DD286359A5 (pl) |
| DK (1) | DK172411B1 (pl) |
| FI (1) | FI97230C (pl) |
| HU (1) | HUT54161A (pl) |
| IL (1) | IL92837A (pl) |
| MX (1) | MX18879A (pl) |
| NO (1) | NO175258C (pl) |
| NZ (1) | NZ231962A (pl) |
| PH (1) | PH27413A (pl) |
| PL (2) | PL165147B1 (pl) |
| PT (1) | PT92768B (pl) |
| ZA (1) | ZA899868B (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ232897A (en) * | 1989-04-03 | 1992-12-23 | Squibb & Sons Inc | Interphenylene 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogues, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| DE4035851A1 (de) * | 1990-11-10 | 1992-05-14 | Bayer Ag | Substituierte aminosaeureamid-derivate deren herstellung und verwendung |
| US4977174A (en) * | 1989-06-12 | 1990-12-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| NZ233600A (en) * | 1989-06-12 | 1992-10-28 | Squibb & Sons Inc | 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane imidazole prostaglandin analogs and pharmaceutical compositions |
| US5290799A (en) * | 1990-09-19 | 1994-03-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic thioamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| US5550248A (en) * | 1990-11-29 | 1996-08-27 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted stryl heterocyclic amido prostaglandin analogs |
| DE4102042A1 (de) * | 1991-01-24 | 1992-07-30 | Bayer Ag | Substituierte aminosaeureamid-derivate deren herstellung und verwendung als fungizide |
| US5135939A (en) * | 1991-01-28 | 1992-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Heterocyclic ketone prostaglandin analogs |
| IE920039A1 (en) * | 1991-02-01 | 1992-08-12 | Squibb & Sons Inc | Heterocyclic amido prostaglandin analogs |
| US5238951A (en) * | 1991-02-01 | 1993-08-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Heterocyclic amido prostaglandin analogs |
| US5158967A (en) * | 1991-06-12 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| US5162352A (en) * | 1991-08-22 | 1992-11-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs |
| US5280034A (en) * | 1991-08-23 | 1994-01-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis-heterocyclic prostaglandin analogs |
| CA2081679A1 (en) * | 1991-11-27 | 1993-05-28 | Raj N. Misra | Gem-dialkyl-7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| US5399725A (en) * | 1993-05-27 | 1995-03-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same |
| US5849922A (en) * | 1996-05-31 | 1998-12-15 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted alkenoic acids |
| US5849766A (en) * | 1996-05-31 | 1998-12-15 | Eli Lilly And Company | Carbamoyl substituted heterocycles |
| US5856584A (en) * | 1997-08-06 | 1999-01-05 | The Nutrasweet Company | Preparation of 3,3-dimethylbutyraldehyde by oxidation of 3, 3-dimethylbutanol |
| US5905175A (en) * | 1998-05-20 | 1999-05-18 | The Nutrasweet Company | Synthesis and purification of 3,3-dimethylbutyraldehyde via oxidation of 1-chloro-3,3-dimethylbutane with dimethyl sulfoxide |
| CN113912619B (zh) * | 2021-11-26 | 2022-12-06 | 沈阳药科大学 | 五味子中提取分离的倍半萜化合物及其方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456617A (en) * | 1983-01-12 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction |
| US4663337A (en) * | 1986-04-18 | 1987-05-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane substituted amides useful in the treatment of thrombotic disease |
-
1989
- 1989-12-21 ZA ZA899868A patent/ZA899868B/xx unknown
- 1989-12-21 NO NO895170A patent/NO175258C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 PH PH39757A patent/PH27413A/en unknown
- 1989-12-21 IL IL9283789A patent/IL92837A/en unknown
- 1989-12-21 NZ NZ231962A patent/NZ231962A/en unknown
- 1989-12-21 CA CA002006355A patent/CA2006355A1/en not_active Abandoned
- 1989-12-22 MX MX1887989A patent/MX18879A/es unknown
- 1989-12-22 PL PL89300381A patent/PL165147B1/pl unknown
- 1989-12-22 HU HU896777A patent/HUT54161A/hu unknown
- 1989-12-22 DK DK663189A patent/DK172411B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 KR KR1019890019281A patent/KR900009639A/ko not_active Ceased
- 1989-12-22 PL PL89282945A patent/PL164552B1/pl unknown
- 1989-12-22 EP EP19890123799 patent/EP0374952A3/en not_active Ceased
- 1989-12-22 AU AU47290/89A patent/AU617569B2/en not_active Ceased
- 1989-12-22 FI FI896249A patent/FI97230C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-23 CN CN89105849A patent/CN1031059C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-25 JP JP1338033A patent/JPH02221278A/ja active Pending
- 1989-12-27 DD DD89336462A patent/DD286359A5/de unknown
- 1989-12-29 PT PT92768A patent/PT92768B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ231962A (en) | 1992-10-28 |
| PT92768B (pt) | 1995-12-29 |
| DK172411B1 (da) | 1998-05-25 |
| AU617569B2 (en) | 1991-11-28 |
| JPH02221278A (ja) | 1990-09-04 |
| PT92768A (pt) | 1990-06-29 |
| FI97230B (fi) | 1996-07-31 |
| PL165147B1 (pl) | 1994-11-30 |
| CN1043716A (zh) | 1990-07-11 |
| FI896249A0 (fi) | 1989-12-22 |
| DK663189D0 (da) | 1989-12-22 |
| DD286359A5 (de) | 1991-01-24 |
| ZA899868B (en) | 1990-09-26 |
| NO895170D0 (no) | 1989-12-21 |
| EP0374952A3 (en) | 1991-03-27 |
| KR900009639A (ko) | 1990-07-05 |
| IL92837A0 (en) | 1990-09-17 |
| AU4729089A (en) | 1990-06-28 |
| CA2006355A1 (en) | 1990-06-23 |
| HU8906777D0 (pl) | 1990-03-28 |
| MX18879A (es) | 1994-01-31 |
| NO175258B (no) | 1994-06-13 |
| NO895170L (no) | 1990-06-25 |
| IL92837A (en) | 1994-06-24 |
| HUT54161A (en) | 1991-01-28 |
| NO175258C (no) | 1994-09-21 |
| FI97230C (fi) | 1996-11-11 |
| EP0374952A2 (en) | 1990-06-27 |
| CN1031059C (zh) | 1996-02-21 |
| PH27413A (en) | 1993-06-21 |
| DK663189A (da) | 1990-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL164552B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 7-oksabicykloheptylopodstawionych amidów PL PL PL PL PL | |
| CA1284643C (en) | 7-oxabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs | |
| US4537981A (en) | 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds | |
| SK158290A3 (en) | Interphenylene-7-oxabicycloheptyl substituted heterocycloamide analogues of prostaglandin, preparation thereof, pharmaceutical composition and use | |
| EP0536713A1 (en) | Oxazole and imidazole derivatives as prostaglandin analogs | |
| CA1285569C (en) | 7-oxabicycloheptane substituted amide-thioamide prostalglandin analogs | |
| US4638012A (en) | 7-oxabicycloheptane α-substituted ketone prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease | |
| CA1284644C (en) | 7-oxabicycloheptane substituted keto-amide prostaglandin analogs | |
| US4734425A (en) | 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs | |
| US4608386A (en) | 7-oxabicycloheptane ethers useful in the treatment of thrombotic diseases | |
| JPH04247086A (ja) | ７−オキサビシクロヘプチル置換複素環式チオアミドプロスタグランジン類縁体 | |
| US4556675A (en) | 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds | |
| JPS6233182A (ja) | ７−オキサビシクロヘプタン置換ジ酸ジアミドプロスタグランジン類縁体 | |
| US4734426A (en) | 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted diamide prostaglandin analogs | |
| US5280034A (en) | Bis-heterocyclic prostaglandin analogs | |
| JPS61200992A (ja) | ７‐オキサビシクロヘプタン置換プロスタグランジン類縁体 | |
| US5238951A (en) | Heterocyclic amido prostaglandin analogs | |
| US5135939A (en) | Heterocyclic ketone prostaglandin analogs | |
| CA2081679A1 (en) | Gem-dialkyl-7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease | |
| AU640550B2 (en) | Heterocyclic amido prostaglandin analogs | |
| DE68910893T2 (de) | Alkenyltetrazole Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung. | |
| US5550248A (en) | Substituted stryl heterocyclic amido prostaglandin analogs | |
| CA1197515A (en) | Dioxatricyclic prostacyclin analogs | |
| DD299186A5 (de) | Phenylen-7-oxabicycloheptyl-substituierte heterocycloamid-prostaglandinanaloga |