JPS6233182A - 7−オキサビシクロヘプタン置換ジ酸ジアミドプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

7−オキサビシクロヘプタン置換ジ酸ジアミドプロスタグランジン類縁体

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JPS6233182A
JPS6233182A JP61182613A JP18261386A JPS6233182A JP S6233182 A JPS6233182 A JP S6233182A JP 61182613 A JP61182613 A JP 61182613A JP 18261386 A JP18261386 A JP 18261386A JP S6233182 A JPS6233182 A JP S6233182A
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JP61182613A
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中根 正己
ジョイス・エー・レイド
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ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は7−オキサビシクロへブタン置換ジ酸ンアミド
プロスタグランジン類縁体、更に詳しくは、たとえば血
栓崩壊病の治療に有用な心臓血管剤である新規なプロス
タグランジン化合物に関する。
発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式(1)で示され、そ
の全ての立体異性体をも包含する。
〔式中、mは0〜4、 Aは−CH= CH−=または−CH,−CH2−1n
は1〜5、         OH Qは−Cl(= CH−1−CH2−1−CH−1−C
H−1−C−、または単結合、 RはCO2H1C○2アルキル、CO2アルカリ金属、
COtポリヒドロキンアミン塩、(R’およびR5は同
一らしくは異なって、11、低級アルキル、ヒドロキシ
、低級アルコキシまたはアリールで、R4とR5の少な
くとも一方はヒドロキシおよび低級アルコキシでない)
、 pは1〜4、 R1はHまたは低級アルキル、 qは1〜12、および R2およびR3は同一もしくは異なって、H1低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ア
リールアルキル、低級アルコキシ、アラルキルオギノま
たはシクロアルキルである〕本明細書において、それ自
体もしくは他の基の一部として用いる各種語句の定義は
以下の通りである。
語句「低級アルキル服または「アルキルJとしては、直
鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、
イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、4.4−ジメチルペンデル、オクチル、2.2.
4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデノル
、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれら
の基のノ\ロ置換基(例えば、Fo、Br、Cりもしく
はI)もしくはCF y、ヒドロキノ置換基、アルキル
アミノ置換基、アルカノイルアミノ置換基、アリールカ
ルボニルアミノ置換基、ニトロ置換基、シアノ置換基、
チオール置換基、アルキルチオール置換基、アルコキン
置換基、アリール置換基、アルキル−アリール置換基、
ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基またはアル
キルシクロアルキル置換基を存するものが挙げられる。
語句「シクロアルキル」としては、炭素数3〜12、好
ましくは3〜8の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばノクロブロビル、ンクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクヂル、ノク
ロデンルおよびシクロドデシル(これらのいずれかは1
または2個のハロゲン、lまたは2gの低級アルキル基
、lまたは2個の低級アルコキシ基、1または2個のヒ
ドロキンル基、1または2plのアルキルアミノ基、l
または2個のアルカノイルアミノ基、lまたは2個のア
リールカルボニルアミノ基、1または2個のアミン基、
Iまたは2個のニトロ基、lまたは2個のシアノ基、■
または2個のチオール基、および/またはIまたは2個
のアルキルチオ基で置換されてよい)が挙げられる。
語句「アリール」またはrArjとは、環部に6〜10
個の炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称
し、例えばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置
換ナフチル〔置換基としてlまたは2個の低級アルキル
、ハロゲン(C(!、BrまたはF)、lまたは2個の
ヒドロキノ、■または2個の低級アルコキシ、■または
2個のアルキルアミノ、1または2個のアルカノイルア
ミノ、■または2個のアリールカルボニルアミノ、1ま
たは2個のニトロ、1または2個のシアノ、■または2
個のアミノ、■または2個のチオール、および/または
1または2個のアルキルチオ〕が挙げられる。
語句「アラルキル」、「アリールアルキル」または「ア
リール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基を
ベンジルなどのアリール置換基を有するものを指称する
語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アラ
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含される
語句「アルカノイル」とは、低級アルキルがカルボニル
基に結合したものを指称する。
語句「低級アルケニル」とは、ノルマル鎖に2〜12個
、好ましくは2〜6個の炭素および1つの一1号1−i
−Af、 t〒ナス、省旬イオ ナー?+^を古を肖ス
一を鶴μ罠l    汚11えば2−プロペニル、3−
ブテニル、2−ブテニル、4−ペンテニル、3−ペンテ
ニル、2−へキセニル、3−へキセニル、2−へブテニ
ル、3−へブテニル、4−へブテニル、3−オクテニル
、3−ノネニル、4−デセニル、3−ウンデセニル、4
−ドデセニルが挙げられる。
語句「低級アルキニル」とは、ノルマル鎖に2〜12個
、好ましくは2〜6個の炭素および1つの三重結合を有
する直鎖または分枝鎖基を指称し、例えば2−プロピニ
ル、3−ブチニル、2−ブチニル、4〜ペンチニル、3
−ペンチニル、2−へキンニル、3−へキシニル、2−
へブチニル、3−へブチニル、4−へブチニル、3−オ
クテニル、3−ノニニル、4−デシニル、3−ランデシ
ニル、4−ドデセニルが挙げられる。
記号r(c Ht)ml、r(CHりnJおよびr(C
H2)pJとしては、(CHt)mの場合ノルマル鎖に
0〜4個の炭素、(CHt)nの場合ノルマル鎖に1〜
5個の炭素、(CH2)l)の場合ノルマル鎖に1〜4
gの炭素を有する直鎖または分枝鎖基が包含され、これ
らは1個もしくはそれ以上の低級アルキルおよび/また
はハロ置換基を有していてもよい。(CIlt)m、(
CH2)nおよび(CI(2)pの具体例としては、C
Ht、−CH−1−CH−1CH、CH,、(CI2)
3、CH3C2H5 −CH7CH−1−CH2CH−1CHCHt−1CH
3CzHa   CH3 −CHCH,−1−CHCH−1 l                IIC214、C
H3CH3 CH3CH3 (CH2)い−C−CI2−1−C−5CH3CI3 F        CI2 −(CH2)−C−1−CH,−CH−1(CHz)s
、□  H3 「 −(CH2)、−CH−1CH2C−1CH3CH3 CI−13 −(CI−1、)2−C−、−CH2−CH−CH−C
11,−,CF−13CHj CI3 −  CIl 、−CH−CH2−CH−CII2  
     Cl−13 などが挙げられる。
記号r(CH2)QJとしては、ノルマル鎖の炭素数1
〜12の直鎖または分枝鎖基が包含され、1個らしくは
それ以上のハロ、ヒドロキン、アルコキシ、アミン、ア
ルキルアミン、アリールアミン、アミド、チオアミド、
チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シアノまたは
ニトロ基で置換または非置換のものであってよい。(C
F(z)Qの具体例としては、上記(CH,)m、(C
H2)nおよび(CI−1,)pの具体例、並びに(C
Hz)e、(CHJ7、(CH2)8、(CH2)s、
(CHl)I81(CH2)14、(CH2)1tが挙
げられる。
R7はそれぞれ独立して水素、低級アルキルまたはアリ
ール)の基を指称する。
語句「ポリヒドロキノアミン塩」とは、グルカミン塩ま
たはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩を指称
する。
語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素、沃素、CF3を指称し、塩素または弗素が好ましい
式CI)の本発明化合物にあって、mが1または2、A
が−CH= CH−1nが1〜4、QH □ が単結合、−C(F、)−1−CH−1(CI(2)2
または−CH=CH−5RがCO2HまたはcHt。
H,p#<lSR’がH,(CHt)qが−CHx−ま
たは−CH,−CH,−1R2がHまたはCH3、およ
びR3がブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルな
どの低級アルキルである化合物が好ましい。
本発明化合物(1)は、以下に記載の反応工程に従って
製造することができる。
1が1.mが1.0が−CI+2−または単結合、およ
びR1がHの場合:[■コ      0 [VI] [IA] [■] カップリング反応 B、 QがCH,または単結合Pが2〜5. mが1お
よびR1がHの場合:[■Δコ [XI[コ [I B] 0     0 R2 II         II   1 アルキルHOC−(CH2)Q−C−IJ−R3/TH
F  [■]DI カップリング反応 B′QがC11,または単結合、pが2〜5、mが1お
よびR1がアルキルの場合C.mが2.pが1.Aが−
CH= CH−およびQがCH,または単結合の場合:
D、 mが2.pが1. A7>(−C112−C11
,−およびQがCLまたは単結合の場合[XVIA] [IDコ −Q−Coアルキル F.mが3または4゜、pが1. Ah(CH2CLお
よびQがCI+2または単結合の場合:G.m=o、A
がCll=Cl1−Pがl、QがCH2または単結合の
場合:If、 m=o、 Aが−(CHI2)2  、
1)が1.07><C1l、または単結合の場合=[I
XC] [IH] アルキル 1、 0が−CIl = CHI−の場合:[IA] ヴイツテイツヒ反応 [X Xl (C,H5)3P=C)l−(CHI)n−CH=CH
−CO,H(AはCI = CI() (t)q−c−N−R” +1 1 OR’ [IJ] ヴイツテイツヒ反応 [XX] (ハロ)X (CeHs)+P=CH(CHt)n  CHCO2e
(AはCH=CH。
(ハロ)X に、  Qが−an−の場合: [IAコ [I B]      1) LiN(i−C3■7)
[I C] [I C]     2) MoOsPyllMPA[
I E] [IF]    −一一一一一一一一一÷[IG] [IO3 [IL] S                     ム、;
  Lu Lu−u Lu−L−ILJ−Lu Lu下 l=≧                      
                 2=≧1    
 ズ 6  −一当一一 Q、  RがaトoR”の場合: [IQ]ヒドロキサメート形成 (R5′はHまたはアルキル) [ISコ 上記反応工程Aから明らかなように、Qが−CI−I 
2−または単結合、p、6<l、RがCO,アルキル、
およびR1がI−1である、すなわち、式:の本発明化
合物は、以下の手順で製造される。ヒドロキシメチル基
を有する低級アルキルエステル、すなわち化合物CII
)またはCIIA)(U、S、特許第4143054号
の記載に準じ製造)をビリノンの存在下、塩化l・シル
と反応させてトンル化を行い、対応するトシレート〔■
〕を形成し、これをジメチルスルホキシドに溶解し、フ
タルイミド・カリウムの存在下90〜100℃に加熱し
て置換反応に付し、フタルイミド〔〕を形成する。
次いでフタルイミド(V)をアルゴンなどの不活性雰囲
気上塩化メチレンおよびエタノールに溶解し、無水ヒド
ラジンと反応させて選択的加水分解に付し、式: のアミンを形成する。
反応工程A’ (R’が低級アルキルの場合)から明ら
かなように、M、J、オードネルらのr Tetrah
edron  Lett J(25,3651〜365
4頁、1984年)の文献に賭じてアルキル化反応を行
い、式 のアミンを得る。次いでこれらのアミン[)または(V
fA)をCDIカップリング反応に付し、すなわち、該
アミンをアルゴンなどの不活性雰囲気中、テトラヒドロ
フランおよびカルボニルジイミダプールなどの不活性何
機溶媒の存在下、式:%式% の酸と〔■〕 〔■〕のモル比が約I:1〜I:1.2
の範囲内となるように反応させて、式:%式%) CI A’ )(R1は低級アルキル)の本発明のアミ
ドエステル化合物を形成する。
上記BおよびBoの反応工程を採用して、Qが−CI 
、−または単結合、pが2〜5、およびRがCO2アル
キルである、すなわち、式:%式%) の本発明化合物を製造する。化合物(II)または(I
IA)からアルデヒドCI ) (Aは−CI(= C
H−)または(IIIA)(Aは−(CH2)、−)を
形成する。すなわち、Aが−CI−I = CH−であ
るアルデヒド(III)を形成するには、化合物(II
)をたとえば三酸化クロム/ピリジンと反応させるコリ
ンズ(Collins)酸化に付す。Aが(CH2)’
2であるアルデヒド(IIIA)を形成するには、化合
物(II)をたとえばパラジウム/炭素触媒上水素で還
元して、ヒドロキシメチル化合物(IIA)(Aは(C
H7)2)を形成し、化合物(I[A)をコリンズ酸化
に付し、アルデヒド[:IIIA](Aは(cHt)t
)を形成する。アルデヒド(lII)またはI:III
A)を用い、これにたとえば(C,I(、)、P=CI
−10Meによるヴイッティッヒ反応、次いで加水分解
といった同調反応を(p−1)回繰返して、アルデヒド
(IX ) (1)は2〜5)を製造する。次いでアル
デヒドCII ) (pは2〜5)を以下の如く処理し
て、pが2〜5である、すなわち、式: %式%) の本発明化合物を得る。すなわち、アルデヒド(IX〕
をホウ水素化ナトリウムなどの還元剤と反応させて還元
し、式: のアルコールを形成し、該アルコール(IXA)を上述
の如くトシル化してトンレー1−(X)を形成し、これ
を上述のフタルイミド・カリウムによる置換反応に付し
、フタルイミド(XI)を形成する。
次いでフタルイミド(XI)を上述の選択的加水分解に
付し、式: のアミンを形成する。
反応工程B’(R’は低級アルキルの場合)から明らか
なように、先のオードネルらの文献に準じてアルキル化
反応を行い、式: のアミンを得る。次いでこれらのアミン〔■〕または〔
■A〕を上述のCDIカップリング反応で酸〔■〕と反
応させて、式: %式%) (IB’)(R’は低級アルキル) の本発明のアミドエステル化合物を形成する。
mが2、Aが−CH=CH−1pが1およびQがCHt
または単結合である本発明化合物は、反応工程Cに示す
概要に従って製造することができる。すなわち、出発化
合物(XIII)をたとえばU。
S、特許第4143054号の実施例4の記載に準じ、
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド
などのアルコキシメチルトリフェニルホスホニウムハラ
イドと反応させるヴイッテ、イッヒ反応(ヴイッティッ
ヒ反応(1)と称す)に付し、化合物(F)を形成する
。化合物〔F〕に対しヴイッティッヒ反応(1)の操作
を繰返して、アルデヒド化合物(XII/)を形成する
。次いでアルデヒド〔X■〕をカルボキシペンチルトリ
フェニルホスホニウムプロミドなどのカルボキシアルキ
ルトリフェニルホスホニウムハライドと反応させるヴイ
ッティッヒ反応(2)操作に付し、ヒドロキシメチル化
合物(XV)を形成する。化合物(XV)をたとえばジ
アゾメタンと反応させてエステル化を行い、エステル(
XVr)を形成し、次いでこれを反応工程Aにおける化
合物(n)の代わりに用いて、本発明化合物(IG)を
形成する。
反応工程りから明らかなように、mが2、Aが−CHt
CH,−1pカ月、およびQがCH2または単結合であ
る本発明化合物は、反応工程りに示ず概要に従って製造
することができる。すなわち、ヒドロキシメチル化合物
〔χ■〕を還元して化合物(XVIΔ〕を形成し、次い
でこれを反応工程Aにおけろ化合物〔口A〕の代わりに
用いて、本発明化合物CID)を形成する。
反応工程Eにおいて、mが3または4、Aが−CH= 
Cl−l−1pが1およびQがCH2または単結合であ
る本発明化合物は、以下の手順で製造することができる
。すなわち、アルデヒド〔χ■〕をmが3の場合1回、
mが4の場合2回ヴイツテイッヒ反応(1)操作に付し
て、アルデヒド〔X■〕を形成する。次いでアルデヒド
〔X■〕をヴイツティッヒ反応(2)操作に付し、酸〔
X■〕を形成し、これをエステル化してエステル(XI
X)を形成し、次いでこれを反応工程Aにおける化合物
〔■〕の代わりに用いて、本発明化合物〔IE〕を形成
する。
反応工程Fから明らかなように、mが3または4、Aが
CH2C[−I 2、pが1およびQがCH2または単
結合である本発明化合物は、以下の手順で製造すること
ができる。すなイつち、ヒドロキシメチル化合物(XI
X)を還元して化合物(XIXA)を形成し、次いでこ
れを反応工程Aにおける化合物(II)の代わりに用い
て、本発明化合物(IF’)を形成する。
mが0.2.3または4およびpが2.3または4であ
る本発明化合物は、反応工程AおよびBにおけるヒドロ
キシメチル化合物(II)または〔■A〕の代わりにヒ
ドロキシメチル化合物(XVI)、CXVIA )、(
XIX)または(XIXA 〕を用いることにより製造
することができる。
反応工程Gにおいて、mが0、Aが−CH=CH−1p
が1およびQがCH2または単結合である本発明化合物
、すなわち化合物(IG)は以下の手順で製造すること
ができる。化合物[XIIr)(U、S、特許第414
3054号の実施例3の記載に準じ製造)をたとえばU
、S、特許第4143054号の実施例6(C)に記載
の如く、ヴイッティッヒ反応に付し、すなわち化合物(
XI[I)をカルボキシペンチルトリフェニルホスホニ
ウムプロミドなどのカルボキシアルキルトリフェニルホ
スホニウムハライドと反応さけて、ヒドロキシメチル化
合物CIXB)を形成し、次いでこれを用いてエステル
〔IO3を形成し、順次加水分解して対応する酸として
もよい。
反応工程Hから明らかなように、mか0およびAが(C
H,)、である本発明化合物の製造が望まれる場合、ヒ
ドロキシメチル化合物(IXB)をパラジウム/炭素触
媒の存在下、水素で処理して還元を行い、ヒドロキシメ
チル化合物(IXC)を形成し、次いでこれを用いてエ
ステル[:IH)を形成し、これを加水分解して対応す
る酸としてもよい。
反応工程Iにおいて、Qが=CH−Ct(−である本発
明化合物(1)、すなわち式: の化合物は、以下の手順で製造することができる。
すなわち、エステル(IA)、(IB)バーA’:]、
(rB’ )、(rc)(IE)および(IG)を塩化
メチレンおよびメタノール中、−78℃にてオゾンで処
理する加オゾン分解に付し、式:のアルデヒドを形成し
、次いでこれを式:(C6H5)ffP=cH−(CH
,)n−CH=CH−Co、○(Aは−CH=CH−) のヴイッティッヒ試薬で処理して、化合物(IJ)を形
成する。
71口 反応工程Jにおいて、Qが−CH−または−C−である
本発明化合物は、以下の手順で製造される。すなわち、
アルデヒド(XX)を式:(ハロ)X □ (ColIs)3P = CH−(C1l、)n−C−
Co20[C](Aは−Cl−1−Cl−1−1XはI
または2)の試薬によるヴイッティソヒ反応に付し、式
・(ハロ)X H □ 反応工程Kから明らかなように、Qが=C〇 −である
、すなわち式。
H ■ の本発明化合物は、以下の手順で形成される。すなわち
、エステルCIA)〜C[H)をテトラヒドロフランな
どの不活性溶媒の存在下約−50°C以下の低温にて、
ジイソプロピルアミド・リチウムと反応させ、次いでオ
キソシバ−オキシモリブデン(ピリジン)(ヘキザメチ
ルリン酸トリアミド)(Mob5PyHMPA)と反応
させることによる。
反応工程りにおいて、R4およびR5がそれぞれ独立し
てH、アルキルまたはアリールである、式の本発明アミ
ド化合物は、エステルCIA)〜〔IH〕または(IL
)または〔IJ〕もしくは〔IK〕のエステルを式: %式%() のアミンで処理することにより製造される。
−CH= Cl−1−である本発明化合物は、反応工程
Mの記載に準じ製造される。すなわち、式のアルコール
(U、S、特許第4143054号の記載に弗じ製造)
をカリウム・t−ブトキシドまたは水素化ナトリウム/
ジメチルスルホキシドなどの塩基の存在下、式: のヴイッティッヒ試薬と〔X■):(G)のモル比が約
1,1〜02:1の範囲内となるように反応させて、式
: のヒドロキシメチル化合物を形成し、次いでこれを反応
工程AおよびBにおける化合物(11)または(I[A
)の代わりに用いて、式: %式%) の本発明化合物を形成する。別法として、化合物(IN
)をパラジウム/活性炭の存在下、R2で処理して還元
を行い、化合物(To)を製造してもよい。
またRがテトラゾールおよびAが−CH= CH−であ
る本発明化合物は、反応工程lにおいて、アルデヒド〔
XX〕を上述の如くカリウム・t−ブトキッドまたは水
素化ナトリウム/ジメチルスルホキシドなどの塩基の存
在下、ヴイソテイツヒ試薬[G]と反応させることによ
り、製造されてもよい。
反応工程0から明らかなように、RJ<CH20I−1
である本発明化合物は、以下の手順で製造することかで
きる。すなわち、エステルCIA)〜〔IH’]または
(rL)またはCI 、1 )らしくは〔lK )のエ
ステルをポウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化リチウ
ムで処理して還元を行い、式の本発明化合物を形成する
反応工程Pにおいて、エステルCIA)、(1A’)、
〔IB〕、[:IB’)〜(IH)または〔■L〕を以
下の手順で、式: %式%) の遊離酸に変換することができる。すなわち、上記エス
テルを水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムなどの塩基で処理して、対応するアルカリ金属
塩を形成した後、希塩酸またはンユウ酸などの酸で中和
して、本発明酸化合物(IQ)または(IR)を形成す
る。
反応工程Q(式〔I〕のRが OOR” II   / −C−N     、 R5°がI(またはアルキルの
場合)において、テトラヒドロフラン(THF)などの
不活性打機溶媒に溶解した酸溶液をカルボニルジイミダ
ゾール(CDlr)で処理し、混合物を窒素下室層にて
攪拌する。生成する酸クロリド(活性エステル)をテト
ラヒドロフランなどの不活性溶媒に溶解し、このように
形成される溶液を式:%式%() (R5′はI]またはアルキル) のアミン塩酸塩およびトリエチルアミン/テトラヒドロ
フランの冷溶液に、酸クロリド: (H)のモル比が約
0.3:l〜l−1、好ましくは約0851の範囲内と
なるように滴下して、式:のヒドロキサメートを形成す
る。
本発明の酸化合物〔I〕のトリス(ヒドロキンメチル)
アミノメタン塩は、かかる酸化合物のメタノールなどの
不活性溶媒溶液をトリス(ヒドロキシメチル)アミノメ
タンと反応させた後、溶媒を蒸発除去して所望塩とする
ことにより形成される。
出発物質の式: %式% の酸化合物は、以下の手順で製造することができる。す
なわち、式: %式%() のアミンをエーテルの存在下、式: す の無水コハク酸と反応させて、式: ] %式%[ の酸化合物を形成する。
qが1−12である出発酸化合物〔■〕は、以下の手順
で製造することができる。すなわら、アミンCJ)をエ
ヂルエーテルの存在下、式:%式%() のエステルと反応させて、式: O II            ll CH30−C−(CH2)Q−C−NR2R’  (K
’ )のエステルを形成し、これを加水分解して、対応
する式: ]) %式%) の酸化合物とする。
本発明化合物は、式(1)の星印で示される4つの不斉
中心を有する、しかしながら、上記の各式がかかる星印
を有しない場合にも、その可能な立体異性体の全てを表
わすものであることが認められよう。種々の立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲内に属する。
本発明化合物の各種立体異性形状(すなわち、シス−エ
キソ、ンスーエンドおよび全てのトランス形状並びに立
体異性対)は、後記実施例で示す手順で、また出発物質
を用い、たとえばU、S、特許第4143054号に記
載の手順に従って製造することができる。かかる立体異
性体の具体例を以下に示す。
(シス−エンド) (シス−エキソ) (トランス) RI         OR2 (トランス) 本発明化合物のそれぞれにおける核は、便宜上、う。
本発明化合物は、血小板凝集抑制剤として、例えばアラ
キドン酸誘発血小板凝集の抑制(例えば冠動脈血栓また
は脳血栓などの血栓崩壊病の治療)に、また気管支収縮
の抑制に有用な心臓血管剤である。また当該化合物は進
択性トロンボキサンA2レセプター拮抗剤およびノンセ
ターゼ抑制剤であって、例えば心筋虚血性病(狭心症な
と)の治療に対し血管拡張効果を有する。
また本発明化合物は、血小板濃厚液の調製および貯蔵延
長に、テオフィリン(theophylline)ある
いはパラベリン(paraverine)などの環式A
MPホスポジエステラーゼ(PDE)抑制剤と組合わせ
て使用することができる。
本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種(例えばヒト、ネコ、イヌ等)に、約0.
1〜I O0m9/に9、好ましくは約1〜50 m9
/kg、特に好ましくは約2〜25 m9/kgの用量
範囲の有効量で経口または非経口投与することができ、
これらは1日1回または2〜4回に分けて投与される。
式(1)の本発明化合物の1種または混合物の単位用置
場たり、約5〜500巧を含有する網形(例えば錠剤、
カプセル剤、溶液剤または@濁液剤)に、活性物質を用
いることができる。それらは通常の方法で、医薬用とし
て一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクル
もしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳
呑剤等と調剤することかできる。また、上述の如く本発
明化合物の1部は、本発明の池の化合物の中間体として
も役立つ。
また本発明化合物は、末梢血管病の治療に局所投与する
こともでき、クリームまたは軟膏で調剤されてよい。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。
他に特別の指示がなければ、全ての温度は℃で示す。
(以下余白) 実施例! (Is−(1β、2α(5Z)、3α、4β〕〕=7−
C1(((1,3−ジオキソ−3−(ペンチルアミノ)
プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキザピンクロ(2
.1〕ヘプト−2−イル〕−ヘプテメチメヂルエステル
の製造ニーA 3−(ペンチルアミノ)−3−オキソプ
ロピオン酸メチル ツメデルマロネート(3,29,24ミリモル)および
n−アミルアミン(2,1y、24ミリモル)を室温で
混合する。1時間攪拌後に、固体が沈殿しはじめる。ジ
イソプロピルエーテル(10uQ)を加え、混合物を室
温で一夜放置する。反応混合物を減圧濃縮する。残渣を
シリカゲル(1009、フラッンユクロマトグラフィー
用B aker)にてCH2CQ 2および2%M e
 OI(/ CHt CQ tで溶離するクロマトグラ
フィーに付し、標記化合物を油状物で得る(1.97g
、44%)。
8.3−ペンチルアミノ−3−オキソプロピオン酸 上記A化合物(1,439,76ミリモル)をメタノー
ル(〜l雇のに溶解し、lN−LiOH溶液(20mQ
)で処理する。不均一溶液を室温で一夜攪拌放置する。
この間に均一となる。溶液をエーテル(5M)で洗う。
次いで水層を濃塩酸で約1)Hlに酸性化する。生成物
をエーテル(50νQ×2)に抽出する。コンバインし
たエーテル抽出物を飽和NaCQ溶液で洗い、乾燥(M
gS O、) L、溶媒を減圧除去して固体を得る。こ
れをジイソプロピルエーテルより再結晶して、標記化合
物を得る(1,159.87%)。m、p、67.5〜
685℃。
C,(l5−(Iβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−
7−(3−(トシルオキシメチル)−7−オキサビシク
ロC2.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチ
ルエステル ピリジン(30靜)中の(Is−C1β、2α(5Z)
、3α、4β))−7−(3−(ヒドロキシメチル)−
7−オキサビシクロ(2.1〕ヘプト−2−イルクー5
−ヘプテン酸メチルエステル(39,11,2ミリモル
、US、特許第4143054号の記載にめし製′1X
i)の磁気攪拌溶液にO′Cて、Cl−12CL(30
mQ)に溶解した塩化トシル(42569,22,4ミ
l、rモル)を滴下する。滴下終了後、反応液を室温ま
で温ため、−夜攪拌する。反応液を水/ I−(20に
注ぎ、30分攪拌する。生成物をE to Ac(80
x(x 3 )で抽出する。コンバインしたEtOAc
層を3 N−I(CQ(40o2X 3)、飽和N a
 HCO3、塩水で洗い、Mg5O,上で乾燥する。濾
過および溶媒蒸発して、白色固体を得、これをイソプロ
ピルエーテルより晶出させて、対応する標記トンレート
を針状結晶で得る(/1..239.89%)。m、p
、68〜70°COD、(Is−(Iβ、2α(5Z)
、3α14β〕〕−7−〔(3−(アミノメチル)−7
−オキザピンクロ(2,2,I )ヘプト−2−イル〕
−ヘプテメチメヂルエステル J=flaCトンレートを以下に記載の如く、ガブリx
ル(Gabriel)合成に付し、対応するアミノ化合
物を形成する。
使用するフタルイミド・カリウムを使用前に、その59
を9mρのアセトンと共に15分間煮沸し、加温しなが
ら濾過し、5mQのアセトンで洗って精製する。残った
固体を100°Cで6時間減圧乾燥してから使用に供す
る。
ノメチルスルポキンド(7011!Q、プルディック・
アンド・ジャックノン)中の上記Bトシレート(811
9,19,2ミリモル)および精製したフタルイミド・
カリウム(6,4g、34.6ミリモル、18当量)を
90〜1008Cで2.5時間加熱する(TL C、E
 t 20 /石油エーテル−2:lで調査、残留トン
レートなし)。室温まで冷却後、水(90ffC)を加
える。物質が沈澱しはじめる。混合物を氷水(〜350
uC)に注ぎ、30分攪拌する。麦わら色画体を濾取し
、更に水で洗う。固体を温酢酸エチル(150mff)
に溶解し、水(50z(X3)で洗い、乾燥(MgSO
,)L、濾過し、溶媒を減圧除去する。
残った固体(7,889)をイソプロピルエーテル(〜
150Iilのより再結晶して、対応するフタルイミド
を得る(6.359.83%)。TLC(Et、O/ヘ
キザン−2:1、UV+バニリン)、Rf= 0 、3
8.0.09(痕跡)。
上3己フタルイミド(5,059、■3.8ミリモlし
)をアルゴン雰囲気中、蒸留CI−IzC(!、(24
mQ)および蒸留エタノール(104ffiQ、)に溶
解する。無水ヒドラジン<0.7 F3mQ、  25
.6ミリモル)を加える。混合物を室温で攪拌する。8
時間後火に0゜2、vCのヒドラノンを加え、混合物を
室温で更に15時間攪拌する。白色固体を濾去し、更に
CH2CQ、で洗う。濾液を減圧乾固する(端部のポン
プにて)。0.5Ni〔〔〔C冷液液80肩Q)を加え
る。
少量の白色固体を濾去し、更に0.5N−HCC溶液(
80xQ)て洗う。酸性溶液をエーテル(100m(×
2)で洗い、次いでK t CO3固体で塩基性化する
。アミンをCHCf23(100xQ×3 )ニ抽出し
、乾燥(MgSO,)L、、溶媒を減圧除去して黄色油
状物とする。この油状物にエーテル(100m12)を
加える。固体のいくつかは不溶。水浴で冷却後、固体を
濾去する。濾液より固体を減圧除去して、標記アミンを
淡黄色油状物で得る(2.441g、71%)。NMR
スペクトルおよびTLCにより、いくつかの不純物が認
められる。かかる物質を精製せずに使用。
E、(Is−C1β12α(5Z)、3α、4β〕〕−
7−[3−((C1,3−ジオキソ−3−(ペンチルア
ミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサビシク
ロ(2.1〕ヘプト−2−イル〕=5−ヘプテン酸メチ
ルエステル上記 B化合物(173xy、1ミリモル)をアルゴン雰囲気
中、蒸留THF(8xのに溶解する。水浴で冷却後、カ
ルボニルジイミダゾール(CDIX162H11ミリモ
ル)を加える。混合物を1時間冷攪拌し、次いで室温で
1時間攪拌する。溶液を0℃に冷却し、THF(311
f2)中の上記Dアミン(267次9.1ミリモル)の
溶液を加える。冷却浴を除去し、混合物を室温で一夜攪
拌放置する。溶媒を減圧除去し、残渣をCHC1!3(
50i(りに溶解する。
これをI N−HCC(15*Q)、lN−Na0H(
15ff□および飽和NaCff溶液(15i(7)で
洗い、乾燥(MgS O、)l、、溶媒を減圧除去して
油状物とする(413m9)。7111状物をシリカゲ
ル(209、)ラソノユクロマトグラフイー用B ak
er)にて、ElOAcおよび2%McO[(/EtO
Acて溶離するクロマトグラフィーに付し、標記化合物
を油状物て得(256究9.606%)、これを静置す
ると、晶出しはじめる。
TLC(シリカゲル、5%MeOH/EtOAc。
ハ=’):z)、11r=0.31 実施例2 〔1S−(Iβ12α(5Z)、3α、4β〕〕−’l
−(3< ((1,3−]]オキソー3−ペンデルアミ
ノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサピノクロ
C2.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸の製造
・一 実施例1メチルエステル(250uy、059ミリモル
)をアルゴン雰囲気中、蒸留TIIF(25zt2)お
よび水(5u12)に溶解する。lN−Li01(溶液
(5,6m(りを加え、混合物を室温で375時間攪拌
する。lN−1−(CQ(5,6肩Q)で中和後、KC
&固体を加え、各層を分離する。水性層をCHCr23
(25z&X3)で再抽出する。コンバインした有機層
(THF + CHCQ3)を飽和NaCC溶液(+5
fflt2)で洗い、乾燥(MgS O4) I、、溶
媒を減圧除去して油状物とする(228rly)。これ
をシリカゲル(20g、フラッソユクロマトグラフィー
用B aker)にて、4%MeOH/ CH2G(2
2で溶離するクロマトクラフィーに付し、油状物を得(
161,5z9.67%)、これを静置して晶出せしめ
る。これをエーテルでトリチュレー)・シて、標記酸を
白色固体で得る(1.36.8xy、566%)。m、
p、911〜96゜(a 〕o−3、9°(c=0.8
、〜I e O)T )。
TLC(シリカゲル、10%M e OI(/ CH2
CQ 2、バニリン)、Rf=0.49 元素分析(C22I−I3.0.N、として)計算値:
064.68、I−(8、81’i、N686実測値:
C64,88、H8、96、N669実施例3 (l5−〔1β,2α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
(3−(((1,4−ジオキソ−4−(ブチルアミノ)
ブチル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサピノクロ(2.
1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテノ酸メチルエステ
ルの製造・−Δ、 4−オキソー4−(ブチルアミノ)ブタン酸n−ブチル
アミン(9,05g、0.1225モル)をE t20
 (30mQ)に溶解する。無水コハク酸(59、微粉
末)を少量づつ加える。添加終了後、不均一混合物を室
温で1時間攪拌する。次いで反応混合物を10%Na0
I(/HzO(I OmQ)およびEt20(30ff
C)に注ぐ。各層を分離し、エーテル層を更にlO%N
aOI((I OmQ)で抽出する。コンバインした水
性層をエーテル(30ff□で洗い、aHCQで酸性化
して曲状層/水層を得る。これをEtt○(50iCx
2)で抽出する。エーテル抽出物を飽和N、aC12溶
液(30ivf2X3)で洗い、乾燥(MgSO,)す
る。溶媒を減圧除去して白色固体を得(7,59′)、
ベンゼンより再結晶して標記酸を針状結晶で得る(4.
83g、56%)。m、p、 93 、5〜945℃。
B、[:Is−[1β、2α(5Z)、3α、4β〕〕
−7−(3−(((1,4−ジオキソ−4−ブチルアミ
ノ〕ブチル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサビンクロC
2.1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸メチルエ
ステル 上記A化合物(1ミリモル)をCDI(1ミリモル)、
次いて実施例IDのキラルアミンと反応させる。粗生成
物をシリカゲル(25g、フラソノユクロマトグラフィ
ー用B aker)にて、5〜IO%M e OH/ 
E t 20で溶離するクロマトグラフィーに付し、標
記化合物を半ゼラヂン状物で得ろ(279m9.66%
)。
TLC(シリカゲル、10%M e OH/ E t 
20 。
バニリン)、Rr=0.52 実施例4 CIS−〔lβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−’1
−(3−((C1,4−]]オキソー4−ブチルアミノ
)ブチル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサビンクロ[2
.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸の製造ニー 実施例3メチルエステル(276T19.0.65ミリ
モル)をアルゴン雰囲気中、蒸留THF(20m!2)
および水(4,8ff□に溶解する。lN−Li0I−
1溶液(49究のを加え、混合物を室温で5時間攪拌す
る。混合物をlN−1−ICC溶液(4,9x&)で中
和し、KCρ固体を加える。各層を分離する。水性層を
CHC(!3(25mQ×3 )で再抽出する。コンバ
インシタ有機層(T +−r FおよびOr−+cc3
)を飽和NaCQ溶液(+5ff&)で洗い、乾燥(M
gSO4)L、溶媒を減圧除去して粘稠物とする。これ
を酢酸エチル(約5 mQ)より品出させて、標記化合
物を得る(2257巧、85%)。m、l)、134〜
136°COTL C(シリカゲル、10%MeOH/
CH2CQv、バニリン)jlf=0.31 元素分析(C22H3aO5N2として)計算値C66
,68、H8,88、H6,86実測値・C64,79
、I−18、96、N 6 、83〔α)、−−5,9
°(c=0.92、メタノール)実施例5 (Is−(Iβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
C3−(((1,3−ジオキソ−3−〔メチル(ペンチ
ル)アミン〕プロピル〕アミン〕メチル〕−7−オキザ
ヒンクロ(2.1〕ヘプト−2−イル〕−5−へブテン
酸の製造ニーペン チルアミンの代わりにメチル(ペンチル)アミンを用い
る以外は、実施例1および2と同様にして標記化合物を
得る。
実施例6 (Is−C1β、2α(5Z)、3α、4β〕〕=7−
C3−((C1,3−ジオキソ−3−〔(ブチルオキン
)アミノ〕プロピル〕アミノ〕メチル〕=7−オキザピ
ンクロC2.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸
の製造ニーペン チルアミンの代わりにブチルオキシアミンを用いる以外
は、実施例1および2と同様にして標記化合物を得る。
実施例7 CIs−〔Iβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−2,
2−ジフルオロ−7−(3−(((1,3−ジオキソ−
3−(ペンチルアミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−
7−オキサビシクロ(2.1〕ヘプト−2−イルクー5
−ヘプテン酸の製造ニーA、(Is−(Iβ22α、3
α、4β〕〕−2−(3−(C(1,3−ジオキソ−3
−(ペンチルアミノ)プロピル〕アミン〕メチル〕−7
−オキザピンクロC2.1〕ヘプト−2−イル〕アセト
アルデヒド CI−[tCo、t/ MeOt((l OmQ/ I
 Om(り中の〔11(lβ、2α(5Z)、3α、4
β))−7−(3−(((1,3−ジオキソ−3−(ペ
ンチルアミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキ
サビシクロ(2.1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテ
ン酸メチルエステル(2111Rg、0.5 ミリモル
、実施例1の記載に準じ製造)の磁気攪拌溶液に一78
°Cで、03を溶液がブルーとなるまで吹き込む。次い
でN2流により過剰の03をパージし、(CHs) t
 S (l x(1)を加える。反応液を室温まで温た
め、CH2C(!t(501112)、HtO(l O
mQ)に注ぐ。
生成物をcH2CQz層に抽出する。分離したH t 
0層をCHtCL(30ttrQ)で再抽出する。コン
バインしりCH2CQ 2層を塩水(IOff□テ洗い
、MgSO4上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して粗
生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、標記化合物を得る。
B、(4−カルボキシ−3,3−ジフルオロブチル)ト
リフェニルホスホニウムプロミドl)メチルテトラヒド
ロフロエート メチルフロエート(759,0,595モル)をMeO
H(150m(1)に溶解し、バール・ボトルに注ぐ。
空気をアルゴンと交換し、次いでlO%Pd/C(2,
5g)を加える。雰囲気をH3と交換し、メチルフロエ
ートを40psiで48時間水素添加する。反応液をセ
ライトパッドで濾過し、パッドをエーテルで洗う。濾液
および洗液をコンバインし、蒸留して標記化合物を無色
液体で得る(719.0.546モル、92%)。沸点
59℃15.1mmg0 2)メチル2−アセトキシ−5−ブロモペンタノエート AC20(200tnρ)にHBrガスを0℃で2時間
吹込む。比重が1.4となる。磁気攪拌下0℃で上記(
1)メチルテトラヒドロフロエート(70g、0.53
8モル)を滴下し、反応液を室温まで温ためる。−夜攪
拌後、反応液を氷(〜1200a□に注意深く注ぎ、時
々うず渦攪拌しながら30分放置する゛。生成物をE 
L20 (600z(!X 2および300xσ)で抽
出する。コンバインしたEt20層を希Na0H(〜0
5%)溶液で洗い、これを洗液が塩基性となるまで続け
ろ。更にEt、0層をI−1,0で洗い、Na25O,
上で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、蒸留して標記化
合物を無色液体で得る(116y、0458モル、85
%)。沸点108’C/lmmHg0 3)メチル5−ブロモ−2−ヒドロキシペンタノエート MeOH(100mQ、M g (OM e) 2上で
蒸留)を0℃にてT−I B rガスで飽和する。これ
をMeOI((200mQ、 Mg(OMe)2上で蒸
留)中の上記(2)化合物(60g、0237モル)に
加える。反応液を室温まで温ため、−夜攪拌する。反応
液を減圧濃縮する。得られる液体にトルエン(200f
fd)を加え、反応液を濃縮する。同じプロセスを2回
繰返す。
得られる液体をELOAC(2000順)に溶解し、0
.5%Na○■4、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥す
る。濾過および溶媒蒸発して、麦わら色油状物を得る(
44.89)。これを蒸留して、標記化合物を無色液体
で得る(34g、0161モル、68%)。
4)メチル5−ブロモ−2−オキソペンタノエート アセトン(150mの中の上記(3)化合物(12゜5
39.593ミリモル)の磁気攪拌溶液に室温で、ジョ
ーンズ試薬(CrO3:9.58LiI、 I−(2S
0゜8.4711Q、H2O:36.8m(りを加える
。添加をコントロールして、温度を35°C以下に維持
する。
添加終了後、反応液を室温で45分攪拌する。イソプロ
ピルアルコール(30MC)を滴下し、30分攪拌する
。次いで反応液をH2O(500m’)−)で希釈し、
生成物をCH2C(!2(112)で抽出する。CI(
vcQ2層を塩水(10011g×3)で洗い、Mg5
O。
上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して、標記化合物を
無色液体で得る(Il、4g、545ミリモル、92%
)。
5)メチル5−ブロモ−2,2−ジフルオロペンタノエ
ート (C2H5)2N S F 3(D A S TBG 
、 8 mQ、55゜7ミリモル)に室温で、上記(4
)化合物(I 1.4g、54.5ミリモル)を滴下す
る。上記(4)の容器をCH2C(2t(201g)で
リンスし、これを反応液に加える。反応液を室温で1時
間攪拌し、H2O(80xC)ニ注ぐ。生成物をCHt
CQ2(40m12x 3)テ抽出する。コンバインし
たC H2Crh層をH2O(201112X3)で洗
い、Mg5O,上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して
、麦わら免液体を得る(10゜8g)。これを蒸留して
、標記化合物を無色液体で得る(8.49.36.3ミ
リモル、67%)。沸点41℃/ 0.015mmHg
6)5−ブロモ−2,2−ジフルオロペンクン酸48%
HBr/HtO(100mQ)に時々水浴で冷却しなが
ら、HB rガスを重量が1809になるまで導入する
。次いでHBr溶液を上記(5)化合物(8,4g、3
6.3ミリモル)に室温で加え、反応液を室温で5時間
攪拌する。反応液を0℃に冷却し、水浴中のE t2o
 (900mQ)に注ぐ。生成物をEt2O層に抽出す
る。更に水層をE t、o (200yiQおよび10
0a□で抽出する。コンバインしたエーテル層を820
 (200mQ)で洗う。■120洗液をEt、○(1
00xQ、)で逆洗する。Et20層をコンバインし、
Mg5O,上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して、標
記化合物を無色液体で得るC7.89、定量)。
7)(4−カルボキシ−3,3−ジフルオロブチル)ト
リフェニルホスホニウムプロミドトリフェニルホスフィ
ンCG、79.25.7ミリモル)および上記(6)化
合物(46g、21,2ミリモル)の混合物に、アセト
ニトリル(2312)を加える。溶液を磁気攪拌下、緩
やかに30時間加熱還流する。次いてトルエン(46f
f12)を加え、反応液を短時間で還流状態とする。反
応液を5℃に冷却し、−夜保持する。生成する白色沈殿
物を集め、冷アセトニトリル/トルエン(1/2)で洗
い、加熱した真空オーブン(60℃、〜5mmHg)で
乾燥して、標記プロミドを白色固体で得るC9.89.
20.4ミリモル、96.5%)。
C,Cl5−[:lβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕
−2,2−ノフルオロー7−(:3−〔〔〔1,3〜ン
才キソ−3−(ペンチルアミノ)プロピル〕アミノ〕メ
チル〕−7−オギザヒノクロC2.1〕ヘプト−2−イ
ルツー5−ヘプテン酸(4 −カルボキノ−3,3−ノフルオロブチル)トリフェニ
ルホスポニウムブロミド(1,27yX上記Bで製造)
を、TI−IF(15*I2)に懸濁する。Ko−1−
アミレート(1、7M +−ルエン溶液、3 z(7)
を室、益で加える。反応液を・4時間攪拌する。1ひら
れる溶液を、TI−IF(10+i2)中の上記Aで得
たアルデヒド(54517!?)に0℃で滴下しながら
移す。
反応液を室温まで温ため、15時間攪拌する。飽和、N
 H、Cf2(25、yt2)を加え、生成物をELO
Ac(40*jX3)て抽出する。コンバインした有機
層を塩水(30ff□で洗い、Mg5O,上で乾燥する
。濾過および溶媒蒸発して、褐色油状物を得、これをシ
リカゲルカラムで精製し、標記化合物を得る。
実施例8 [: Is−[: lβ、2α(2E、5Z)、3α、
4β〕〕−7−(3−(: [: (1,3−ジオキソ
−3−(ペンチルアミノ)プコピル〕アミン〕メチル〕
−7−オキサヒノクロ[2.1〕ヘプト−2−イル〕=
2.5−へブタンエン酸の製造・−(4 −カルポギノー2−ブテニル)トリフェニルホスホニウ
ムブ七ミド(1,13g)をTI−IF(15ffc)
に@劇する。KO−t−アミレート(1、7M トルエ
ン溶液、3靜)を室温で加える。反応液を4時間攪拌す
る。得られる溶液を、THF(10zの中の実施例7A
で得たアルデヒド(54511g)に0°Cて滴下しな
がら移す。反応液を室温まで温ため、15時間攪拌する
。飽和NH4CC(25R&)を加え、生成物をEtO
A、c(40mQ×3)で抽出する。コンバインした有
機層を塩水(30U&)で洗い、〜1g504土で乾燥
する。濾過および溶媒蒸発して、粗生成物を得、これを
シリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得る。
実施例9 (Is−(Iβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−2−
ヒドロキノ−7−(3−((C1,3−]]オキソー3
−ペンチルアミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−
オキザヒンクロ(2.1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘ
プテン酸メチルエステルの製造− ノイソプロピルアミン(0,89zρ、644 、Q、
636ミリモル)をアルゴン雰囲気中、T I−I P
 (30πのに0℃で溶解し、2N−nBuLiヘキサ
ン溶1(2,55xQ、51ミリモル)を滴下して、リ
チウム・ノイソブロビルアミン(LDA)を製造する。
0°Cで30分en=後、LDA溶液を一78°cで冷
却する。TI−IF(10+ρ)に溶解した実施例Iの
エステル(767肩9.18ミリモル)をLDAに一7
8°Cで加える。反応液を一78℃で1時間攪拌する。
オキソシバ−オキシモリブデン(ビリノン)(ヘキサメ
チルリン酸トリアミド)(Mo○sPyHMPA)(2
76g、6.36ミリモル)を一部づつ加える。混合物
を一78°Cで30分、−30〜−40℃で1時間攪拌
する。飽和NaH3O+(20B!Q)を加えて反応を
抑え、室温まで温ためる。室温で30分攪拌後、H20
(] Q mQ)を加えて2層とし、これらを分離する
。水性層をELOAc(100mr2×3)で抽出する
。コンバインした有機層をIN−HCQ(50、v+c
X 2 )、塩水(20mQX2)で洗い、Mg5O,
上て乾燥ずろ。濾過および溶媒蒸発して粗生成物を得、
シリカゲルカラムで精製して標記化合物を得る。
実施例IO Cl5−(1β、2α(5Z)、3α、4β〕〕−2−
ヒドロキシ−7−[:3−([:(1,3−ジオキソ−
3−ペン、チルアミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−
7−オキザピノクロ(2.1〕ヘプト−2−イルツー5
−ヘプテン酸の製造ニー実施例1エステルの代わりに実
施例9エステルを用いる以外は、実施例2と同様にして
標記化合物を得る。
実施例11 (Is−1:1β、2α(5Z)、3α、4β〕〕=7
−C3−C[: (1,,3−ジオキソ−3−(ペンチ
ルアミノ)プロピル]アミノ〕メチル〕−7−オキザピ
ンクロ(2.1〕ヘプト−2−イル〕−5−へブテン−
1,2−ジオールの製造、一実施例Iて製造したヒドロ
キンエステル(438mg)の磁気攪拌溶液に0°Cて
、NaB I−[、(185ay)を加える。水素の発
生かおさまった後、反応液を室温まで温ため、−夜攪拌
する(16時間)。
飽和N1−1.CR(l OmQ)を加え、1時間攪拌
する。
MeOHのほとんどを減圧除去し、残渣をELOAc(
50z()と塩水(10nρ)間に分配する。水層をE
tOAC(40n(!X2)で再抽出する。コンバイン
した有機層を塩水(3ONQ)で洗い、Mg5O,上で
乾燥する。濾過および溶媒蒸発して粗生成物を得、これ
をシリカゲルカラムで精製する。このようにして標記化
合物を得る。
実施例12 (Is−[1β、2α(5Z)、3α、4β〕〕−N−
メヂルー7−C3−(((1,3−ジオキソ=3−(ペ
ンチルアミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オギ
ザビシクロ(2.1〕ヘプト−2−イル〕−5−へブテ
ンアミドの製造・−THE(14m(り中の実施例Iで
製造したエステル(15319)の磁気攪拌溶液に室温
て、40%MeNHJト■20(2mQ)を加える。室
温で一夜攪拌を続ける(17時間)。反応液を減圧濃縮
して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムで精製す
る。
このようにして標記化合物を得る。
実施例13 (Is−(1β、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7(
3(((1,3−′)オキソ−2−メチル=3−(ペン
デルアミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサ
ピノクロ(2,2,l)ヘプト−2−イルゴー5−ヘプ
テン酸メチルエステルの製造− A、2−メチル−3−オキソ−3−(ペンチルアミノ)
プロピオン酸 ツメチルマロネートの代わりにジメチル2−メチルマロ
ネートを用いる以外は、実施例IAおよびBと同様にし
て標記化合物を得る。
B、(Is−〔1β,2α(5Z)、3α、4β〕〕−
7−C:3−(C(1,3−ジオキソ−2−メヂルー3
−ペンチルアミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イルメチ5
−ヘプテン酸メチルエステル実施例5Bの記載に孕じC
DI(1ミリモル)を用い、上記A酸化合物(1ミリモ
ル)と実施例IDで製造したキラルアミン(1ミリモル
)をカップリング反応させろ。粗生成物をシリカゲル(
フラッシュクロマトグラフィー用B aker)にて、
2〜4%MeOH/EtzOで溶離するクロマトグラフ
ィーに付し、標記メチルエステルを得る。
実施例14 (1s−(Iβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
Cl−(((1,3−ジオキソ−2−メチル−3−(ペ
ンチルアミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキ
サビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘ
プテン酸の製造、一実施例13メ千ルエステル(218
my、0.49ミリモル)を実顆例2の記載に亭じ、T
 HF /水混合物中のLiOH溶液で加水分解に付し
、標記化合物を得る。
実施例15 (Is−(Iβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
(3−(([2,2−ツメチル−1,3−ジオキソ−3
−(ペンチルアミノ)プロピル〕アミン〕メチル〕−7
−オキサピノクロ(2,2,I )ヘプト−2−イルゴ
ー5−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー A、2.2−ジメチル−3−オキソ−3−(ペンデルア
ミノ)プロピオン酸 ジメチルマロネートの代わりにジメチル2.2−ツメチ
ルマロネートを用いる以外は、実施例1AおよびBと同
様にして標記化合物を得る。
B、(11(Iβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7
−(1([(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ−3
−(ペンチルアミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7
−オキザピンクロ(2.1〕ヘプト−2−イルメチ5−
ヘプテン酸メチルエステル実施例1Eに記載の方法を用
いて、上記A化合物(lミリモル)をCDI(1ミリモ
ル)、次いて実施例IDで製造したキラルアミン(1ミ
リモル)と反応させる。粗生成物をシリカゲル(25g
、フラッツユクロマトグラフィー用B aker)にて
、2%MeOH/EttOで溶離するクロマトグラフィ
ーに付し、標記エステルを得る。
実施例I6 c+5−ciβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
C3−(([: 2.2−ジメチル−1,3−ジオキソ
−3−(ペンデルアミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕
−7−オキサピノクロC2.1〕ヘプト−2−イルクー
5−ヘプテン酸の製造、一実施例15メチルエステル(
231u@、0.51ミリモル)を実施例2の記載に錦
じ、水/ T T−I P混合物中のLi0IIで加水
分解に付す。生成物を精製して、標記酸を得る。
実施例17 (Is−〔lβ、2α(5Z)、3α、4α〕〕−7−
(3−((f: 1,3−ジオキソ−3−(ヘキシルア
ミノ)プロピル〕アミン〕メチル〕−7−オキサピノク
ロC2,2,I)ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸
メチルエステルの製造・−A 3−へキノルアミノ−3
−オキソ−プロピオン酸 n−アミルアミンの代わりにn−ヘキシルアミンを用い
る以外は、実施例[AおよびBと同様にして標記酸を得
る。
B、(Is−(Iβ、2α(5Z)、3α、4α〕〕−
7−(3−〔〔〔1,3−ジオキソ−3−(ヘキシルア
ミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサビンク
ロ(2.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチ
ルエステル実施 例IEに記載の方法を用い、上記A化合物(1ミリモル
)をCD I(1ミリモル)、次いて実施例IDで製造
したキノルアミノ(1ミリモル)と反応させる。粗生成
物をンリカゲル(259、フラソノユクロマトクラフィ
ー用B aker)にて、EtOACおよび2%MeO
H/EtOAcて溶離するクロマトグラフィーに付し、
標記エステルを得る。
実施例18 (Is−(1β、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
(3−C〔(1,3−ジオキソ−3−(ヘキシルアミノ
)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキザピノクロC
2.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸の製造ニ
ー 実施例I7メチルエステル(265uy、0,607ミ
リモル)を実施例2の記載に堕し、水/TI(F混合物
中のL i OI−1で加水分解に付す。粗結晶生成物
を精製して、標記酸を得る。
実施例19 [:l5−(lβ、2α、3α、4β))−7−〔3−
〔〔〔1,3−ジオキソ−3−(ペンデルアミノ)プロ
ピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサビンクロC2,2
,13ヘプト−2−イル〕へブタン酸メチルエステルの
製造・− A、(Is−(1β、2α、3α、4β〕〕−7−(3
−(ヒドロキンメチル)−7−オキサビシクロ〔2,2
゜l〕ヘプト−2−イル〕へブタン酸メチルエステル 120!l12ノ酢酸ニー1− ルi、:溶解した80
0iy(3゜0ミリモル)の(Is−C1β、2α(Z
)、3α、4β))−7−(3−(ヒドロキンメチル)
−7−オキサビシクロ[: 2.2.1 )ヘプト−2
−イル〕〜5−ヘプテン酸メチルエステルに、アルゴン
雰囲気下160mgの5%Pd/炭素を加える。アルゴ
ン雰囲気をやや正圧の水素と交換し、反応液を25°で
8時間攪拌し、セライトプラグで濾過し、蒸発して73
0m9(90%)の標記A化合物を得る。
B、(Is−(Iβ、2α、3α、4β〕〕−7−(3
−(C(1,3−ジオキソ−3−(ペンチルアミノ)プ
ロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサビンクロ(2.
1〕ヘプト−2−イル〕へブタン酸メチルエステル 実施例1cで用いたアルコールエステルの代わりに上記
Aアルコールエステルを用いる以外は、実施例1と同様
にして標記化合物を得る。
実施例20 (Is−(1β、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
(3−(((1,3−ジオキソ−3−(4−ビフェニル
アミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサビシ
クロ(2.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メ
チルエステルの製造ニーA、(4−ピフェニルアミノ)
−3−才キソブロピオン酸 ペンデルアミンの代わりに4−アミノヒフェニルを用い
ろ以外は、実施例IAおよびBと同様にして標記化合物
を得る。
B、(Is−[:lβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕
−7−(3−(((1,3−ンオキソー3−(4,−ヒ
フェニルアミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オ
キサピソクロ(2.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘメ
チン酸メチルエステル上52A酸化合物(1ミリモル)
を実施例IDの記載に準じ、カルホニルジイミダゾール
(1ミリモル)、次いで(Is−C1β、2α(5Z)
、3α、4β):17−(3−(アミノメチル)−7−
オキサヒノクロ[: 2.2.1 )ヘプト−2−イル
〕−5−ヘプテン酸メチルエステル(1ミリモル)と反
応させる。室温で一夜攪拌後、DMF(3z12)を加
えてほぼ透明な反応混合物を得、混合物を更に24時間
攪拌放置する。通常のワークアップ後、粘稠油状物をン
リカゲル(30g、フラッシュクロマトグラフィー用B
 aker)にて、2%MeOH/ CH2C(22て
溶離するクロマトグラフィーに付し、標記エステルを得
る。
実施例21 (Is−(Iβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
C3−CCC1,3−ンオキソー3−(4−ヒフェニル
アミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサヒン
クロ[2.1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の
製造ニー実施 例20メチルエステル(1,4111g、027.9ミ
リモル)を実施例2の記載にQの、L!○I−1で加水
分解に付、し、標記酸を得る。
実施例22 CIS−〔lβ、2α、3α、4β〕〕−7−〔3−(
[2,2−ジメチル−1,3−)オキソ−3−(ペンチ
ルアミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕=7−オキサビ
シクロ(2.1〕ヘプト−2−イル〕へブタン酸の製造
、一 実施例IA酸化合物の代わりに実施例15A酸化合物を
用いる以外は、実施例19と同様にして標記化合物を得
る。
実施例23 (Is−C1β、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
C3−(((3−アミノ−1,3−ジオキソプロピル)
アミノ〕メチル〕−7−オキサビンクロ(2,2,1:
]]ヘプトー2−イル〕−5−ヘプテンの製造ニー ペンデルアミンの代わりにアンモニアを用いる以外は、
実施例1および2と同様にして標記化合物を得る。
実施例24 (■S−CIβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
(1((([,3−ジオキソ−3−(ブドー2−エニル
アミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサビン
クロ(2.1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の
製造ニーn− アミルアミンの代わりに2−ブテニルアミンを用いろ以
外は、実施例1および2と同様にして標記化合物を得る
実施例25 (l5−(Iβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
(1(((1,3−ジオキソ−3−(ブドー3−イニル
アミノプロピル)アミノ〕メチル〕−7−オキサビンク
ロ(2.1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸の製
造、−n− アミルアミンの代わりに3−ブチニルアミンを用いる以
外は、実施例1および2と同様にして標記化合物を得る
実施例26 (Is−(Iβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
(3−(((4−アミノ−1,4−ノオキソブチル〕ア
ミノ〕メチル〕−7−オキサヒシクロ[2.1〕ヘプト
−2−イルツー5−ヘプテン酸の製造ニー ■−ブチルアミンの代わりにアンモニアを用いる以外は
、実施例3および4と同様にして標記化合物を得る。
実施例27 cts−ctβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕=7−
(3−[:[:(1,4−ジオキソ−4−(フェニルア
ミノ)ブチル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘブ1−−2−イル〕−5−ヘプテン酸
の製造・− n−ブチルアミンの代わりにアニリンを用いる以外は、
実施例3および4と同様にして標記化合物を得る。
実施例28 CIS−(lβ12α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
[3−[:2−([(1,3−ジオキソ−3−(ペンチ
ルアミノ)プロピル〕アミノ]エチル〕−7−オキザピ
ンクロ(2.1〕ヘプト−2−イル〕−ヘプテン酸の製
造ニーA、Cl 5−[:lβ、2α(Z)、3α、4β〕〕−7−(3
−(2−オキソ)エチル−7−オキサピノクロ(2.1
〕ヘプト−2=イル〕−5−ヘプテン酸メチルエステル 攪拌枠を有する乾燥した100mQ丸底三ツ首フラスコ
に、乾燥したl 2.9g(37,7ミリモル)のメト
キノメチルトリフェニルポスポニウムクロ1)I”((
Cal−15)3P+−CH20C1−I3C(−:]
および235吋の蒸留トルエン(モレキュラーシーブ上
で乾燥)を入れる。得られる懸詞液をアルゴン下、水浴
で冷たくなるまで攪拌し、カリウム・を−アミレートの
1.55Mトルエン溶液(18、3m(!、283ミリ
モル)を滴下する。鮮紅色溶液が形成し、これを0℃で
更に35分攪拌する。その後、水浴をそのままにして、
滴下漏斗により60mρのトルエン中の4.97y(1
s、sミリモル)の〔lS−〔1β、2α(5Z)、3
α、4β))−7−(3−ホルミル−7−オキサビシク
ロ(2,2,I )ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン
酸メチルエステルの溶液を35分にわたって添加する。
次いでエーテル5ψρ中の酢酸2.39C39ミリモル
)を加えて、反応を抑える。反応混合物は直ちに淡黄色
に変わり、これを直ちに200.v(の飽和N I(、
C(!に注ぎ、エーテル(200J!x4)で抽出する
。コンバインしたエーテル相をNaCσ飽和溶液で洗い
、乾燥(MgS O4) シ、濃縮した黄色油状物/白
色結晶固体(酸化ボスフィン)を得る。白色固体をEt
OAcでトリチュレートし、母液をLPS−1シリカカ
ラムにてクロマトグラフィーて精製する。
得られる両分は、(A、)(1,S−CIβ、2α(Z
)。
3α、4β))−7−〔1(2−オキソ)エチル−7−
オキサビシクロ[:2.2.I)ヘプト−2−イルクー
5−ヘプテン酸メチルエステル、(B)(IS−(lβ
、2α(Z)、3α、4β))−7−[3−(2−メト
キン)エチニル−7−オキサビシクロ(2.1〕ヘプト
−2−イル〕−5−ヘプテン酸メヂルエステル、および
(C)[:11(lβ。
2α(Z)、3α、4β))−7−(3−(2,2−u
メトキン)エチル−7−オキサビシクロ〔2,21〕ヘ
プト−2−イルクー5−ヘプテン酸メチルエステルであ
る。
B、(Is−(Iβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−
7−(3−(2−ヒドロキシエチル)−7−オキサビン
クロ(2.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸メ
チルエステル メタノール(50x+2)中の上記Aアルデヒド(1゜
4g、5ミリモル)をアルゴン雰囲気中、0°CにてN
a131−1.(0、191r、  5ミリモル)で処
理する。00て1時間攪拌後、2N−HCQO’)添加
(pl−I 2 +、Z)で反応を抑える。メタノール
を減圧除去し、反応混合物をエーテルに溶かす。エーテ
ル溶液を飽和KHCO3、飽和NaCffで洗い、乾燥
(MgSO4)する。エーテル蒸発して、標記B化合物
を得る。
C,(Is−C1β、2α(Z)、3α、4β〕〕−7
−(3−C1−(((1,3−ジオキソ−3−(ペンチ
ルアミノ)プロピル〕アミノ〕エチル〕−7−オキサビ
ンクロ(2.1〕ヘプト−2−イル〕−ヘプテン酸 実施例1cで用いたアルコールの代わりに上記Bアルコ
ールを用いる以外は、実施例1および2と同様にして標
記化合物を得る。
実施例29 (l5−(1β、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
(3−[:4−((1,3−ジオキソ−3−(ペンチル
アミノ)プロピル〕アミノ〕ブチル〕−7−オキザビツ
クロ(2.1〕ヘプト−2−イル〕−ヘプテン酸の製造
・− A、(Is−(lβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−
7−(1(3−オキソ)プロビル−7一才ギザヒノクロ
C2.1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチル
エステル Cl5−[:lβ、2α(Z)、3α24β〕〕−7−
〔3−ポルミル−7−オキサビンクロ〔2,21〕ヘプ
ト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの代わ
りに(Is−C1β、2α(Z)、3α、4β))−7
−1:3−(2−オキソ)エヂルー7−オギザピンクロ
(2.1〕ヘプト−2−イル〕〜ヘプテン酸メチルエス
テルを用いろ以外は、実施例28Aと同様にして標記A
化合物を得る。
得る。
B、[1S−(lβ、2α(Z)、3α、4β〕〕−7
−(3−(4−オキソ)ブチルー7一才キザビノクロC
2.1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエ
ステル (Is−(Iβ、2α(Z)、3α、4β〕〕−7−〔
3−ホルミル−7−オキサビンクロ〔221〕ヘプト−
2−イルツー5−ヘプテン酸メチルエステルの代イっり
に上記Aアルデヒドを用いる以外は、実施例28Aと同
様にして標記B化合物を得る。
C,[l5−C1β、2α(Z)、3α、□1β〕〕−
7−〔3−(4−ヒドロキノブチル)−7−オキサビン
クロ(2,2,I )ヘプト−2−イル〕=ヘプテン酸
メチルエステル Cl5−(Iβ、2α(Z)、3α、4β〕〕−7−C
3−(2−オキソ)エヂル−7一才キザピンクコ(2.
1〕ヘプト−2−イルツー5−ヘプテメチメヂルエステ
ルの代イっりに」二記Bアルデヒドを用いる以外は、実
施例28Bと同様にして標記Cアルコールを得る。
D、[:l5−(Iβ、2α(Z)、3α、4β〕〕−
7−(3−[:l−〔(1,3−ジオキソ−3−ペンデ
ルアミノ)プロピル〕アミン]ブチル〕−7−オキザピ
ンクロ(2.1〕ヘプト−2−イルクー5−ヘプテン酸 実施例1で用いたアルコールの代わりに上記cアルコー
ルを用いる以外は、実施例1および2と同様にして標記
化合物を得る。
実施例30 (Is−41β、2α(5Z)、3α、4β〕〕−8−
C3−[:(1:1.3−ジオキソ−3−ペンデルアミ
ノ)プロピル〕アミノ〕ブチル〕−7−オキザヒノタロ
C2.1〕ヘプト−2−イル〕−5−オクチン酸の製造
ニー A、(Is−(Iβ、2α、3α、4β〕〕−3−〔3
−(ヒドロキノメチル)−7−オキサビンクロ(2,2
,I)ヘプト−2−イル〕プロピオンアルデヒド プルディソク・アンド・ジャックノンのンーブて乾燥し
たテトラヒドロフラン(3fり中のメトキンメチルトリ
フェニルポスホニウムクロリト(1゜09kg、318
モル)のスラリーをo’cに冷やし、カリウム・t−ア
ミレートの1.4Mトルエン溶液(1910mQ、 2
.67モル)を20分にわたって滴下し処理する。得ら
れる暗赤色溶液をo′cで1時間積拌する。次いて混合
物を、US、特許第4143054号の実施例3の記載
に準じ製造したヘミアセクール固体(前記反応工程Cの
化合物〔X丁II :]X2007.1.28モル〕で
5分(こゎ)こりゅっくり処理する。温度が23°Cま
で徐々に上昇する。
混合物を室温で90分激しく攪拌する、次いで反応混合
物を0℃に冷し、アセトアルデヒド(124m(1,2
,2モル)で10分にイつたりゆっくりと処理する。混
合物を水(2500rp(2)で希釈し、10%塩酸で
I)H7に処理する。次いで混合物をエーテル(2(x
7)で抽出する。コンバインしたエーテル抽出物を硫酸
マグネンウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する
。得られる混合物をイソプロピルエーテル(4g)で処
理し、−夜攪拌する。
混合物を90分間−10°Cに冷し、次いて濾過する。
固体をイソプロピルエーテルで完全に洗う。
濾液を減圧濃縮して油状残渣とする(460g)。
この油状残渣を水(4000m(1)で処理し、2時間
激しく攪拌する。水性層をデカントし、油状残渣を更に
水(lcX2)で2回処理する。3番目の洗浄後、固化
した残渣をfヒ過する。コンバインした水性トリチュレ
ート物を35Qに減圧濃縮する。
測った混合物をセライトベッドで濾過する。濾液を再度
2.3(!の容量に濃縮する。濁った溶液を水浴で冷し
、濃塩酸(683U&)でゆっくり処理する。
次いて混合物を室温で3時間攪拌ずろ。その後溶液に、
重炭酸ナトリウム固体(7209)をゆっくり加えて中
和11−る。混合物をセライトヘットで濾過し、ヘキサ
ン(2(!X4)、次いで酢酸エチル(2&Xl0)て
抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物をMg5O
,上で乾燥し、減圧濃縮する。固体残渣をヘキサン(l
のでトリチュレートシ、濾過し、減1−h乾燥して22
0?(100%)の所望化合物(面記反応丁程0のへミ
アセクール〔F〕)を得る。m、p、104〜105℃
、〔α〕D−+−27゜(c = I 、 MeOI−
[)。
′I’ L C(’i IJ 力’y” ル、IELO
AC)、Rf=0.3、CO(S 04 ) 2 ヘミアセタール(XI)の代わりにヘミアセクール〔F
〕を用い、これに上記ヴイソティッヒ操作を繰返して、
標記アルデヒドを得ろ。
B、Cl5−(Iβ、2α(Z)、3α、・1β〕〕−
8−(3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビンクロ
(2.1〕ヘプト−2−イル〕−オクチン酸メチルエス
テル 100z(のツメデルスルホキシド(水素化カルシウム
上で乾燥、以下同じ)中の5.32g(12ミリモル)
の4−カルボキンブチルトリフェニルホスホニウムプロ
ミドの溶液に、メチルスルフィニルメチド・ナトリウム
溶液(600119の水素化ナトリウムを60mQのツ
メチルスルホキシド中で75°Cにて、水素の発生が止
まるまで加熱して製造)を加えろことにより、ツメデル
スルホキッド中のヴイッティッヒ試薬を製造する。最初
のオレンジ色が10秒以上持続した後、当量の塩基を加
え、イリドを形成する。この深オレンノ色溶液に、20
mQのツメデルスルホキシド中の上記Aアルデヒド1.
02g(6ミリモル)の溶液を加え、得られる混合物を
室温で45分攪拌ずろ。反応液に24ミリモルの酢酸を
加えて、反応を抑え、混合物を塩水(300x&)に注
ぎ、エーテル(200x(ix3)で抽出する。これら
の抽出物を濃縮して油状物を得、これを飽和重炭酸ナト
リウム溶液と共に攪拌し、混合物中に結晶性酸化トリフ
ェニルホスフィンが形成するまで攪拌を続ける。この混
合物をベンゼンで洗い、10%塩酸で酸性化する。水性
層を塩で飽和にし、エーテルで抽出し、乾燥(硫酸ナト
リウム)および濃縮して2.439の粗生成物を得る。
混合物を10%水性水酸化ナトリウムと共に24時間攪
拌し、酸性化およびエーテル抽出で再単離する。生成物
を709のノリ力ゲルにて、溶離剤として酢酸エチル/
ヘキサン(50150)を用いて精製を行い、l 1g
の酸化合物を得る。これをジアゾメタン(CH2N2)
で処理して、標記化合物を得ろ。
c、(+5−(1β、2α(Z)、3α、4β〕〕−8
−(3−(((1,3−ノオキソー3−(ペンデルアミ
ノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサヒンクロ
C2.1〕ヘプト−2−イル〕−5−オクテン酸 実施例ICで用いたエステルの代わりに上記Bエステル
を用いろ以外は、実施例1および2と同様にして標記化
合物を得る。
実施例31 (IS−[:Iβ、2α(Z)、3α、4β〕〕−6−
(3−((C1,3−ジオキソ−3−(ペンチルアミノ
)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサビンクロC
2.1〕ヘプト−2−イル)−1−(IH−テトラゾー
ル−5−イル)−4−ヘキセンの製造ニー A、(is−(Iβ、2α(Z)、3α、4β〕〕−6
−(3−ヒドロキシメチル−7−オキサビシクロ(2.
1〕ヘプト−2−イル)−1−(1■4−テトラゾール
−5−イル)−4−ヘキセン100m(のテトラヒドロ
フラン(THF)中の5゜59(11,8ミリモル)の
トリフェニル−4−(l)(−テトラゾール−5−イル
)ブチルホスホニウムブロミドに0°で、2.7 B9
C23,6ミリモル)のカリウム・し−ブトキシドを加
える。反応液を25°で30分攪拌し、30m(lのT
 HF’中の(エキソ)オクタヒドロ−5,8−エポキ
シ−] ]H−ベンゾピランー3−オール29、+ 1
.8ミリモル、U、S、特許第4143054号の記載
に準じ製造)を加える。反応液を2時間攪拌し、希塩酸
で反応を抑える。水性層を250吋の酢酸エチルで抽出
する。コンバインした有機溶液を減圧蒸発し、500m
Qの5%N aHCO3溶液で希釈し、1001のエー
テルで洗い、希1−i CCでI)H3に酸性化し、5
00mρ部の酢酸エチルで3回抽出する。コンバインし
た有機溶液を無水Mg5O,上で乾燥し、5%メタノー
ル/塩化メヂレン溶離剤を用いるシリカクロマ)・グラ
フィーで精製を行い、27の標記Δ化合物を得る。
B、(Is−(lβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−
6−(3−((1,3−ジオキソ−3−(ペンデルアミ
ノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキザピンクロ
(2.1〕ヘプト−2−イル〕−1−(IH−テトラゾ
ール−5−イル)−4−ヘキセン 実施例ICで用いたヒドロキンメチル化合物の代わりに
上記A化合物を用いる以外は、実施例1および2と同様
にして標記化合物を得る。
実施例32 (!5−(1β、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
C1([:(1,3−ジオキソ−3−ペンデルアミノ)
プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサピノクロC2
,2,I)ヘプト−2−イルクーN−ヒドロキノ−N−
メチル−5−ヘプテンアミドの製造・− 乾燥ベンゼン(5、Oxc)中の実施例2酸化合物(0
82ミリモル)の溶液を、塩化オキザリル(lac、1
1.24ミリモル、13,7当量)および1滴のDMF
で処理し、窒素上室温で2時間攪拌4°る。
窒素流で過剰の塩化オキサリルと溶媒を飛散せしめ、こ
の間温水浴で反応フラスコを加温し、得られる油状物を
1時間減圧乾燥する(オイルポンプ)。
残留酸クロリドを乾燥テトラヒドロフラン(1,5ma
>に溶解し、これをテトラヒドロフラン(2mQ)およ
び水(2,0i12)中の98%メヂメチドロキンアミ
ン塩酸塩(+39.8my、■864ミリモル、2当量
)およびトリエチルアミン(0,34+C,2゜46ミ
リモル、3当量)の冷溶液(0°、氷水)に滴下する。
混合物を窒素下0°で30分、室温で5.5時間攪拌し
、水(IOx(7)で希釈し、シクロロメタン(50f
fQ)で2回抽出する。有機抽出物をI  N   [
I CC(l  Oml)、 5%NaHCO3(5z
fりおよび水(10t&)で洗い、乾燥(無水Mg S
 04) シ、濾過し、蒸発乾固して粗生成物を得、ノ
リ力ゲル力ラムで精製を行い、標記化合物を得る。
実施例33 (ll(Iβ、2α(6Z)、3α、4β〕〕−7−C
3−(((1,3−]]オキソー3−ペンチルアミノ)
プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサビシクロ〔2
゜21〕ヘプト−2−イル〕=6−ヘブテン酸の製造ニ
ー A、(Is−(Iβ、2α(6Z)、3α、4β〕〕−
7−(3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ
(2.1〕ヘプト−2−イル〕ヘプテン酸メチルエステ
ル T tl P中のカルボキシペンチルトリフェニルホス
ホニウムプロミドのスラリーを水浴で冷却し、KO・t
−アミレートの1 、4. M トルエン溶液で滴下処
理する。滴下終了後、反応混合物を室温までl詰l二め
、6時間攪拌する。次いでこの攪拌溶液に、ヘミアセタ
ール(X[I](前記反応工程Gの)(U。
S、特許第4.143054号の実施例3の記載に準じ
製造)のT HF溶液を30分にわたって滴下する。次
いで反応混合物を一夜攪拌ずろ(15時間)。混合物を
水浴で冷却し、HOAcで反応を抑える。溶媒を減圧除
去し、得られる残渣を飽和NaCC溶液に溶解する。こ
れをクロロホルムで抽出する。次いでクロロホルム層を
飽和NaHCO3溶液で抽出する。水性抽出物にHCi
2水溶液をpH〜3.5まで加えて酸性化し、次いて数
量部のクロロホルムで抽出する。コンバインしたクロロ
ホルム抽出物を減圧濃縮して、粗生成物を得る。かかる
粗酸を過剰のエーテル性ジアゾメタンで0℃にてエーテ
ル化し、次いでシリカゲルでのクロマトグラフィーで精
製して、標記エステルを得る。
B。(l5−(lβ、2α(6Z)、3α、4β〕〕−
7−(1(((1,3−ジオキソ−3−(ペンチルアミ
ノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサビシクロ
(2.1〕ヘプト−2−イル〕−〇−ヘプテン酸 実施例ICで用いノコヒトロキノメチル化合物の代わり
に上記Aエステルを用いる以外は、実施例1と同様にし
て標記化合物を得る。
実施例34 [:1S−(Iβ、2α(2E)、3α、4β〕〕−7
−[3−(((1,3−ンオキソー3−(ペンチルアミ
ノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−2−イルツー2−ヘプテン酸の
製造・− A、(Is−(lβ、2α、3α、4β))−5−〔3
−(ヒドロキシメチル)−7−オキサビシクロ(2,2
,I )ヘプト−2−イル〕ペンタナールへミアセター
ル(Xlll)(前記反応工程CまたはE参照)の代わ
りに(Is−(1β、2α、3α。
4β))−1(3−(ヒドロキシメチル)−7−オキサ
ビンクロ(2,2,+3ヘプト−2−1’ル)プロピオ
ンアルデヒドを用いる以外は、実施例30と同様にして
(Is−(lβ、2α、3α、4β)〕−4−(3−(
ヒドロキンメチル)−7−オキサピノクロC2,2,I
 )ヘプト−2−イル〕ブタナールを得る。次いで[:
l5−(lβ、2α、3α、4β))−1[:3−(ヒ
ドロキンメチル)−7−オキサビシクロ[: 2.2.
I )ヘプト−2−イル〕ブタナールに対して実施例3
0Aの操作を繰返し、標記Aアルデヒドを形成する。
B、[:IS−[:lβ、2α(2E)、3α、4β〕
〕−7−(3−(ヒドロキンメチル)−7−オキサビン
クロ(2.1〕ヘプト−2−イルツー2−ヘプテン酸メ
チルエステル 上記AアルデヒドのMeOI(q拌溶液に、カルポメト
キンメチレントリフェニルポスホランを加える。得られ
る溶液をアルゴン下室温で24時間攪拌する。次いて溶
媒を減圧除去し、得られろ帖稠浦状物をエーテルで)・
リチュレートする。沈殿した酸化トリフェニルホスフィ
ノを濾去し、濾液を減圧濃縮して(E)および(Z)エ
ステル混合物を得る。クロマトグラフィーで精製を行っ
て、純粋な標記エステルを得る。
C,(Is−(Iβ、2α(2E)、3α、4β〕〕−
7−C3−((C1,3−ジオキソ−3−(ペンデルア
ミノ)プロピル〕アミン〕メチル)−7−オキサビシク
ロ(2.1〕ヘプト−2−イルツー2−ヘプテン酸 実施例ICで用いたエステルの代わりに上記Bエステル
を用いる以外は、実施例1と同様にして標記化合物を得
る。
実施例34A (is−(lβ、2α(5Z)、3α、4β〕〕−7−
〔3−((メチルアミノ)メチル〕−7−オキザピンク
ロ(2.1〕ヘプト−2−イル〕−ヘプテン酸メチルエ
ステルの製造、一実施例ICのキラルアミン(1ミリモ
ル)およびN、N−ンメチルポルムアミド・ジメチルア
セクール(1,5ミリモル)をCH2C(!2(6mQ
)ニ溶解する。反応液を室温で一夜攪拌する。溶媒およ
び過剰試薬を蒸発させて粗アミジンを得、これを011
2CL(5*Q、)に溶解する。反応液に室温でメチル
トリフレート(2ミリモル)を加え、反応液を室温で1
時間攪拌する。有機溶媒および過剰試薬を減圧下で蒸発
せしめ、残渣を室温にてメタノール性塩化水素で一夜処
理する。反応液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をIN
−HCCに溶解する。水層をエチルエーテルで洗い、飽
和NaHCO3で塩基性化する。水層をエチルエーテル
で抽出し、これをMg5O,上で乾燥する。濾過および
溶媒蒸発して粗生成物とし、これをシリカゲルカラムで
精製して標記化合物を得る。
次いで実施例ICのキラルアミンの代わりに標記化合物
を用いて、R1がCH3である本発明化合物を製造する
実施例35〜62 前記の詳細な説明で概要し、かつ前記実施例に記載した
手順に従って、下記式で示される本発明化合物を製造す
ることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、mは0〜4、 Aは−CH=CH−または−CH_2−CH_2−、n
    は1〜5、 Qは−CH=CH−、−CH_2−、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、または単結合、 RはCO_2H、CO_2アルキル、CO_2アルカリ
    金属、CO_2ポリヒドロキシアミン塩、 −CH_2OH、▲数式、化学式、表等があります▼、
    または▲数式、化学式、表等があります▼ (R^4およびR^5は同一もしくは異なって、H、低
    級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアリー
    ルで、R^4とR^5の少なくとも一方はヒドロキシお
    よび低級アルコキシでない)、 pは1〜4、 R^1はHまたは低級アルキル、 qは1〜12、および R^2およびR^3は同一もしくは異なって、H、低級
    アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール
    、アリールアルキル、低級アルコキシ、アラルキルオキ
    シまたはシクロアルキルである〕で示される化合物、ま
    たはその立体異性体。 2、mが1である前記第1項記載の化合物。 3、Aが−CH=CH−である前記第1項または第2項
    記載の化合物。 4、nが1〜4である前記第1項、第2項または第3項
    記載の化合物。 5、Qが単結合または−CH_2−である前記第1項、
    第2項、第3項または第4項記載の化合物。 6、RがCO_2アルキルまたはCO_2Hである前記
    第1項乃至第5項のいずれか1つに記載の化合物。 7、pが1である前記第1項乃至第6項のいずれか1つ
    に記載の化合物。 8、R^1がHである前記第1項乃至第7項のいずれか
    1つに記載の化合物。 9、qが1である前記第1項乃至第8項のいずれか1つ
    に記載の化合物。 10、R^2がHである前記第1項乃至第9項のいずれ
    か1つに記載の化合物。 11、R^2がアルキルである前記第1項乃至第9項の
    いずれか1つに記載の化合物。 12、R^2がCH_3である前記第11項記載の化合
    物。 13、R^3が低級アルキルまたは低級アルコキシであ
    る前記第1項乃至第12項のいずれか1つに記載の化合
    物。 14、R^3がC_4H_9、C_5H_1_1、C_
    6H_1_3またはC_7H_1_5である前記第1項
    乃至第13項のいずれか1つに記載の化合物。 15、〔1S−〔1β,2α(5Z),3α,4β〕〕
    −7−〔3−〔〔〔1,3−ジオキソ−3−(ペンチル
    アミノ)プロピル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサビシ
    クロ〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン
    酸もしくはそのエステルである前記第1項記載の化合物
    またはその立体異性体。 16、〔1S−〔1β,2α(5Z),3α,4β〕〕
    −7−〔3−〔〔〔1,4−ジオキソ−4−(ブチルア
    ミノ)ブチル〕アミノ〕メチル〕−7−オキサビシクロ
    〔2.2.1〕ヘプト−2−イル〕−5−ヘプテン酸も
    しくはそのエステルである前記第1項記載の化合物また
    はその立体異性体。 17、有効量の前記第1項記載の化合物もしくはその医
    薬的に許容しうる塩、およびその医薬的に許容しうる担
    体から成ることを特徴とするアラキドン酸誘発血小板凝
    集および気管支収縮の抑制用組成物。
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