JPS6233182A - ７−オキサビシクロヘプタン置換ジ酸ジアミドプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は７−オキサビシクロへブタン置換ジ酸ンアミド
プロスタグランジン類縁体、更に詳しくは、たとえば血
栓崩壊病の治療に有用な心臓血管剤である新規なプロス
タグランジン化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式（１）で示され、そ
の全ての立体異性体をも包含する。

〔式中、ｍは０〜４、 Ａは−ＣＨ＝　ＣＨ−＝または−ＣＨ，−ＣＨ２−１ｎ
は１〜５、　　　　　　　　　ＯＨ Ｑは−Ｃｌ（＝　ＣＨ−１−ＣＨ２−１−ＣＨ−１−Ｃ
Ｈ−１−Ｃ−、または単結合、 ＲはＣＯ２Ｈ１Ｃ○２アルキル、ＣＯ２アルカリ金属、
ＣＯｔポリヒドロキンアミン塩、（Ｒ’およびＲ５は同
一らしくは異なって、１１、低級アルキル、ヒドロキシ
、低級アルコキシまたはアリールで、Ｒ４とＲ５の少な
くとも一方はヒドロキシおよび低級アルコキシでない）
、 ｐは１〜４、 Ｒ１はＨまたは低級アルキル、 ｑは１〜１２、および Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なって、Ｈ１低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ア
リールアルキル、低級アルコキシ、アラルキルオギノま
たはシクロアルキルである〕本明細書において、それ自
体もしくは他の基の一部として用いる各種語句の定義は
以下の通りである。

語句「低級アルキル服または「アルキルＪとしては、直
鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、
イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、４．４−ジメチルペンデル、オクチル、２．２．
４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデノル
、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれら
の基のノ＼ロ置換基（例えば、Ｆｏ、Ｂｒ、Ｃりもしく
はＩ）もしくはＣＦ　ｙ、ヒドロキノ置換基、アルキル
アミノ置換基、アルカノイルアミノ置換基、アリールカ
ルボニルアミノ置換基、ニトロ置換基、シアノ置換基、
チオール置換基、アルキルチオール置換基、アルコキン
置換基、アリール置換基、アルキル−アリール置換基、
ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基またはアル
キルシクロアルキル置換基を存するものが挙げられる。

語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばノクロブロビル、ンクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクヂル、ノク
ロデンルおよびシクロドデシル（これらのいずれかは１
または２個のハロゲン、ｌまたは２ｇの低級アルキル基
、ｌまたは２個の低級アルコキシ基、１または２個のヒ
ドロキンル基、１または２ｐｌのアルキルアミノ基、ｌ
または２個のアルカノイルアミノ基、ｌまたは２個のア
リールカルボニルアミノ基、１または２個のアミン基、
Ｉまたは２個のニトロ基、ｌまたは２個のシアノ基、■
または２個のチオール基、および／またはＩまたは２個
のアルキルチオ基で置換されてよい）が挙げられる。

語句「アリール」またはｒＡｒｊとは、環部に６〜１０
個の炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称
し、例えばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置
換ナフチル〔置換基としてｌまたは２個の低級アルキル
、ハロゲン（Ｃ（！、ＢｒまたはＦ）、ｌまたは２個の
ヒドロキノ、■または２個の低級アルコキシ、■または
２個のアルキルアミノ、１または２個のアルカノイルア
ミノ、■または２個のアリールカルボニルアミノ、１ま
たは２個のニトロ、１または２個のシアノ、■または２
個のアミノ、■または２個のチオール、および／または
１または２個のアルキルチオ〕が挙げられる。

語句「アラルキル」、「アリールアルキル」または「ア
リール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基を
ベンジルなどのアリール置換基を有するものを指称する
。

語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アラ
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含される
。

語句「アルカノイル」とは、低級アルキルがカルボニル
基に結合したものを指称する。

語句「低級アルケニル」とは、ノルマル鎖に２〜１２個
、好ましくは２〜６個の炭素および１つの一１号１−ｉ
−Ａｆ、　ｔ〒ナス、省旬イオ　ナー？＋＾を古を肖ス
一を鶴μ罠ｌ　　　　汚１１えば２−プロペニル、３−
ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテ
ニル、２−へキセニル、３−へキセニル、２−へブテニ
ル、３−へブテニル、４−へブテニル、３−オクテニル
、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４
−ドデセニルが挙げられる。

語句「低級アルキニル」とは、ノルマル鎖に２〜１２個
、好ましくは２〜６個の炭素および１つの三重結合を有
する直鎖または分枝鎖基を指称し、例えば２−プロピニ
ル、３−ブチニル、２−ブチニル、４〜ペンチニル、３
−ペンチニル、２−へキンニル、３−へキシニル、２−
へブチニル、３−へブチニル、４−へブチニル、３−オ
クテニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ランデシ
ニル、４−ドデセニルが挙げられる。

記号ｒ（ｃ　Ｈｔ）ｍｌ、ｒ（ＣＨりｎＪおよびｒ（Ｃ
Ｈ２）ｐＪとしては、（ＣＨｔ）ｍの場合ノルマル鎖に
０〜４個の炭素、（ＣＨｔ）ｎの場合ノルマル鎖に１〜
５個の炭素、（ＣＨ２）ｌ）の場合ノルマル鎖に１〜４
ｇの炭素を有する直鎖または分枝鎖基が包含され、これ
らは１個もしくはそれ以上の低級アルキルおよび／また
はハロ置換基を有していてもよい。（ＣＩｌｔ）ｍ、（
ＣＨ２）ｎおよび（ＣＩ（２）ｐの具体例としては、Ｃ
Ｈｔ、−ＣＨ−１−ＣＨ−１ＣＨ、ＣＨ，、（ＣＩ２）
３、ＣＨ３Ｃ２Ｈ５ −ＣＨ７ＣＨ−１−ＣＨ２ＣＨ−１ＣＨＣＨｔ−１ＣＨ
３ＣｚＨａ　　　ＣＨ３ −ＣＨＣＨ，−１−ＣＨＣＨ−１ ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＩＣ２１４、Ｃ
Ｈ３ＣＨ３ ＣＨ３ＣＨ３ （ＣＨ２）い−Ｃ−ＣＩ２−１−Ｃ−５ＣＨ３ＣＩ３ Ｆ　　　　　　　　ＣＩ２ −（ＣＨ２）−Ｃ−１−ＣＨ，−ＣＨ−１（ＣＨｚ）ｓ
、□ 　Ｈ３ 「 −（ＣＨ２）、−ＣＨ−１ＣＨ２Ｃ−１ＣＨ３ＣＨ３ ＣＩ−１３ −（ＣＩ−１、）２−Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ
１１，−，ＣＦ−１３ＣＨｊ　ＣＩ３ −　　ＣＩｌ　、−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＩＩ２　　
　　　　　Ｃｌ−１３ などが挙げられる。

記号ｒ（ＣＨ２）ＱＪとしては、ノルマル鎖の炭素数１
〜１２の直鎖または分枝鎖基が包含され、１個らしくは
それ以上のハロ、ヒドロキン、アルコキシ、アミン、ア
ルキルアミン、アリールアミン、アミド、チオアミド、
チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シアノまたは
ニトロ基で置換または非置換のものであってよい。（Ｃ
Ｆ（ｚ）Ｑの具体例としては、上記（ＣＨ，）ｍ、（Ｃ
Ｈ２）ｎおよび（ＣＩ−１，）ｐの具体例、並びに（Ｃ
Ｈｚ）ｅ、（ＣＨＪ７、（ＣＨ２）８、（ＣＨ２）ｓ、
（ＣＨｌ）Ｉ８１（ＣＨ２）１４、（ＣＨ２）１ｔが挙
げられる。

Ｒ７はそれぞれ独立して水素、低級アルキルまたはアリ
ール）の基を指称する。

語句「ポリヒドロキノアミン塩」とは、グルカミン塩ま
たはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩を指称
する。

語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素、沃素、ＣＦ３を指称し、塩素または弗素が好ましい
。

式ＣＩ）の本発明化合物にあって、ｍが１または２、Ａ
が−ＣＨ＝　ＣＨ−１ｎが１〜４、ＱＨ □ が単結合、−Ｃ（Ｆ、）−１−ＣＨ−１（ＣＩ（２）２
または−ＣＨ＝ＣＨ−５ＲがＣＯ２ＨまたはｃＨｔ。

Ｈ，ｐ＃＜ｌＳＲ’がＨ，（ＣＨｔ）ｑが−ＣＨｘ−ま
たは−ＣＨ，−ＣＨ，−１Ｒ２がＨまたはＣＨ３、およ
びＲ３がブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルな
どの低級アルキルである化合物が好ましい。

本発明化合物（１）は、以下に記載の反応工程に従って
製造することができる。

１が１．ｍが１．０が−ＣＩ＋２−または単結合、およ
びＲ１がＨの場合：［■コ　　　　　　０ ［ＶＩ］ ［ＩＡ］ ［■］ カップリング反応 Ｂ、　ＱがＣＨ，または単結合Ｐが２〜５．　ｍが１お
よびＲ１がＨの場合：［■Δコ ［ＸＩ［コ ［Ｉ　Ｂ］ ０　　　　　０　Ｒ２ ＩＩ　　　　　　　　　ＩＩ　　　１ アルキルＨＯＣ−（ＣＨ２）Ｑ−Ｃ−ＩＪ−Ｒ３／ＴＨ
Ｆ　　［■］ＤＩ カップリング反応 Ｂ′ＱがＣ１１，または単結合、ｐが２〜５、ｍが１お
よびＲ１がアルキルの場合Ｃ．ｍが２．ｐが１．Ａが−
ＣＨ＝　ＣＨ−およびＱがＣＨ，または単結合の場合：
Ｄ、　ｍが２．ｐが１．　Ａ７＞（−Ｃ１１２−Ｃ１１
，−およびＱがＣＬまたは単結合の場合［ＸＶＩＡ］ ［ＩＤコ −Ｑ−Ｃｏアルキル Ｆ．ｍが３または４゜、ｐが１．　Ａｈ（ＣＨ２ＣＬお
よびＱがＣＩ＋２または単結合の場合：Ｇ．ｍ＝ｏ、Ａ
がＣｌｌ＝Ｃｌ１−Ｐがｌ、ＱがＣＨ２または単結合の
場合：Ｉｆ、　ｍ＝ｏ、　Ａが−（ＣＨＩ２）２　　、
１）が１．０７＞＜Ｃ１ｌ、または単結合の場合＝［Ｉ
ＸＣ］ ［ＩＨ］ アルキル １、　０が−ＣＩｌ　＝　ＣＨＩ−の場合：［ＩＡ］ ヴイツテイツヒ反応 ［Ｘ　Ｘｌ （Ｃ，Ｈ５）３Ｐ＝Ｃ）ｌ−（ＣＨＩ）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＯ，Ｈ（ＡはＣＩ　＝　ＣＩ（） （ｔ）ｑ−ｃ−Ｎ−Ｒ” ＋１　１ ＯＲ’ ［ＩＪ］ ヴイツテイツヒ反応 ［ＸＸ］ （ハロ）Ｘ （ＣｅＨｓ）＋Ｐ＝ＣＨ（ＣＨｔ）ｎ　　ＣＨＣＯ２ｅ
（ＡはＣＨ＝ＣＨ。

（ハロ）Ｘ に、　　Ｑが−ａｎ−の場合： ［ＩＡコ ［Ｉ　Ｂ］　　　　　　１）　ＬｉＮ（ｉ−Ｃ３■７）
。

［Ｉ　Ｃ］ ［Ｉ　Ｃ］　　　　　２）　ＭｏＯｓＰｙｌｌＭＰＡ［
Ｉ　Ｅ］ ［ＩＦ］　　　　−一一一一一一一一一÷［ＩＧ］ ［ＩＯ３ ［ＩＬ］ Ｓ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ム、；
　　Ｌｕ　Ｌｕ−ｕ　Ｌｕ−Ｌ−ＩＬＪ−Ｌｕ　Ｌｕ下 ｌ＝≧　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２＝≧１　　　　
　ズ ６　　−一当一一 Ｑ、　　ＲがａトｏＲ”の場合： ［ＩＱ］ヒドロキサメート形成 （Ｒ５′はＨまたはアルキル） ［ＩＳコ 上記反応工程Ａから明らかなように、Ｑが−ＣＩ−Ｉ　
２−または単結合、ｐ、６＜ｌ、ＲがＣＯ，アルキル、
およびＲ１がＩ−１である、すなわち、式：の本発明化
合物は、以下の手順で製造される。ヒドロキシメチル基
を有する低級アルキルエステル、すなわち化合物ＣＩＩ
）またはＣＩＩＡ）（Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号
の記載に準じ製造）をビリノンの存在下、塩化ｌ・シル
と反応させてトンル化を行い、対応するトシレート〔■
〕を形成し、これをジメチルスルホキシドに溶解し、フ
タルイミド・カリウムの存在下９０〜１００℃に加熱し
て置換反応に付し、フタルイミド〔〕を形成する。

次いでフタルイミド（Ｖ）をアルゴンなどの不活性雰囲
気上塩化メチレンおよびエタノールに溶解し、無水ヒド
ラジンと反応させて選択的加水分解に付し、式： のアミンを形成する。

反応工程Ａ’　（Ｒ’が低級アルキルの場合）から明ら
かなように、Ｍ、Ｊ、オードネルらのｒ　Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ　Ｊ（２５，３６５１〜３６５
４頁、１９８４年）の文献に賭じてアルキル化反応を行
い、式 のアミンを得る。次いでこれらのアミン［）または（Ｖ
ｆＡ）をＣＤＩカップリング反応に付し、すなわち、該
アミンをアルゴンなどの不活性雰囲気中、テトラヒドロ
フランおよびカルボニルジイミダプールなどの不活性何
機溶媒の存在下、式：％式％ の酸と〔■〕　〔■〕のモル比が約Ｉ：１〜Ｉ：１．２
の範囲内となるように反応させて、式：％式％） ＣＩ　Ａ’　）（Ｒ１は低級アルキル）の本発明のアミ
ドエステル化合物を形成する。

上記ＢおよびＢｏの反応工程を採用して、Ｑが−ＣＩ　
、−または単結合、ｐが２〜５、およびＲがＣＯ２アル
キルである、すなわち、式：％式％） の本発明化合物を製造する。化合物（ＩＩ）または（Ｉ
ＩＡ）からアルデヒドＣＩ　）　（Ａは−ＣＩ（＝　Ｃ
Ｈ−）または（ＩＩＩＡ）（Ａは−（ＣＨ２）、−）を
形成する。すなわち、Ａが−ＣＩ−Ｉ　＝　ＣＨ−であ
るアルデヒド（ＩＩＩ）を形成するには、化合物（ＩＩ
）をたとえば三酸化クロム／ピリジンと反応させるコリ
ンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）酸化に付す。Ａが（ＣＨ２）’
２であるアルデヒド（ＩＩＩＡ）を形成するには、化合
物（ＩＩ）をたとえばパラジウム／炭素触媒上水素で還
元して、ヒドロキシメチル化合物（ＩＩＡ）（Ａは（Ｃ
Ｈ７）２）を形成し、化合物（Ｉ［Ａ）をコリンズ酸化
に付し、アルデヒド［：ＩＩＩＡ］（Ａは（ｃＨｔ）ｔ
）を形成する。アルデヒド（ｌＩＩ）またはＩ：ＩＩＩ
Ａ）を用い、これにたとえば（Ｃ，Ｉ（、）、Ｐ＝ＣＩ
−１０Ｍｅによるヴイッティッヒ反応、次いで加水分解
といった同調反応を（ｐ−１）回繰返して、アルデヒド
（ＩＸ　）　（１）は２〜５）を製造する。次いでアル
デヒドＣＩＩ　）　（ｐは２〜５）を以下の如く処理し
て、ｐが２〜５である、すなわち、式： ％式％） の本発明化合物を得る。すなわち、アルデヒド（ＩＸ〕
をホウ水素化ナトリウムなどの還元剤と反応させて還元
し、式： のアルコールを形成し、該アルコール（ＩＸＡ）を上述
の如くトシル化してトンレー１−（Ｘ）を形成し、これ
を上述のフタルイミド・カリウムによる置換反応に付し
、フタルイミド（ＸＩ）を形成する。

次いでフタルイミド（ＸＩ）を上述の選択的加水分解に
付し、式： のアミンを形成する。

反応工程Ｂ’（Ｒ’は低級アルキルの場合）から明らか
なように、先のオードネルらの文献に準じてアルキル化
反応を行い、式： のアミンを得る。次いでこれらのアミン〔■〕または〔
■Ａ〕を上述のＣＤＩカップリング反応で酸〔■〕と反
応させて、式： ％式％） （ＩＢ’）（Ｒ’は低級アルキル） の本発明のアミドエステル化合物を形成する。

ｍが２、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−１ｐが１およびＱがＣＨｔ
または単結合である本発明化合物は、反応工程Ｃに示す
概要に従って製造することができる。すなわち、出発化
合物（ＸＩＩＩ）をたとえばＵ。

Ｓ、特許第４１４３０５４号の実施例４の記載に準じ、
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド
などのアルコキシメチルトリフェニルホスホニウムハラ
イドと反応させるヴイッテ、イッヒ反応（ヴイッティッ
ヒ反応（１）と称す）に付し、化合物（Ｆ）を形成する
。化合物〔Ｆ〕に対しヴイッティッヒ反応（１）の操作
を繰返して、アルデヒド化合物（ＸＩＩ／）を形成する
。次いでアルデヒド〔Ｘ■〕をカルボキシペンチルトリ
フェニルホスホニウムプロミドなどのカルボキシアルキ
ルトリフェニルホスホニウムハライドと反応させるヴイ
ッティッヒ反応（２）操作に付し、ヒドロキシメチル化
合物（ＸＶ）を形成する。化合物（ＸＶ）をたとえばジ
アゾメタンと反応させてエステル化を行い、エステル（
ＸＶｒ）を形成し、次いでこれを反応工程Ａにおける化
合物（ｎ）の代わりに用いて、本発明化合物（ＩＧ）を
形成する。

反応工程りから明らかなように、ｍが２、Ａが−ＣＨｔ
ＣＨ，−１ｐカ月、およびＱがＣＨ２または単結合であ
る本発明化合物は、反応工程りに示ず概要に従って製造
することができる。すなわち、ヒドロキシメチル化合物
〔χ■〕を還元して化合物（ＸＶＩΔ〕を形成し、次い
でこれを反応工程Ａにおけろ化合物〔口Ａ〕の代わりに
用いて、本発明化合物ＣＩＤ）を形成する。

反応工程Ｅにおいて、ｍが３または４、Ａが−ＣＨ＝　
Ｃｌ−ｌ−１ｐが１およびＱがＣＨ２または単結合であ
る本発明化合物は、以下の手順で製造することができる
。すなわち、アルデヒド〔χ■〕をｍが３の場合１回、
ｍが４の場合２回ヴイツテイッヒ反応（１）操作に付し
て、アルデヒド〔Ｘ■〕を形成する。次いでアルデヒド
〔Ｘ■〕をヴイツティッヒ反応（２）操作に付し、酸〔
Ｘ■〕を形成し、これをエステル化してエステル（ＸＩ
Ｘ）を形成し、次いでこれを反応工程Ａにおける化合物
〔■〕の代わりに用いて、本発明化合物〔ＩＥ〕を形成
する。

反応工程Ｆから明らかなように、ｍが３または４、Ａが
ＣＨ２Ｃ［−Ｉ　２、ｐが１およびＱがＣＨ２または単
結合である本発明化合物は、以下の手順で製造すること
ができる。すなイつち、ヒドロキシメチル化合物（ＸＩ
Ｘ）を還元して化合物（ＸＩＸＡ）を形成し、次いでこ
れを反応工程Ａにおける化合物（ＩＩ）の代わりに用い
て、本発明化合物（ＩＦ’）を形成する。

ｍが０．２．３または４およびｐが２．３または４であ
る本発明化合物は、反応工程ＡおよびＢにおけるヒドロ
キシメチル化合物（ＩＩ）または〔■Ａ〕の代わりにヒ
ドロキシメチル化合物（ＸＶＩ）、ＣＸＶＩＡ　）、（
ＸＩＸ）または（ＸＩＸＡ　〕を用いることにより製造
することができる。

反応工程Ｇにおいて、ｍが０、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−１ｐ
が１およびＱがＣＨ２または単結合である本発明化合物
、すなわち化合物（ＩＧ）は以下の手順で製造すること
ができる。化合物［ＸＩＩｒ）（Ｕ、Ｓ、特許第４１４
３０５４号の実施例３の記載に準じ製造）をたとえばＵ
、Ｓ、特許第４１４３０５４号の実施例６（Ｃ）に記載
の如く、ヴイッティッヒ反応に付し、すなわち化合物（
ＸＩ［Ｉ）をカルボキシペンチルトリフェニルホスホニ
ウムプロミドなどのカルボキシアルキルトリフェニルホ
スホニウムハライドと反応さけて、ヒドロキシメチル化
合物ＣＩＸＢ）を形成し、次いでこれを用いてエステル
〔ＩＯ３を形成し、順次加水分解して対応する酸として
もよい。

反応工程Ｈから明らかなように、ｍか０およびＡが（Ｃ
Ｈ，）、である本発明化合物の製造が望まれる場合、ヒ
ドロキシメチル化合物（ＩＸＢ）をパラジウム／炭素触
媒の存在下、水素で処理して還元を行い、ヒドロキシメ
チル化合物（ＩＸＣ）を形成し、次いでこれを用いてエ
ステル［：ＩＨ）を形成し、これを加水分解して対応す
る酸としてもよい。

反応工程Ｉにおいて、Ｑが＝ＣＨ−Ｃｔ（−である本発
明化合物（１）、すなわち式： の化合物は、以下の手順で製造することができる。

すなわち、エステル（ＩＡ）、（ＩＢ）バーＡ’：］、
（ｒＢ’　）、（ｒｃ）（ＩＥ）および（ＩＧ）を塩化
メチレンおよびメタノール中、−７８℃にてオゾンで処
理する加オゾン分解に付し、式：のアルデヒドを形成し
、次いでこれを式：（Ｃ６Ｈ５）ｆｆＰ＝ｃＨ−（ＣＨ
，）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏ、○（Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−） のヴイッティッヒ試薬で処理して、化合物（ＩＪ）を形
成する。

７１口 反応工程Ｊにおいて、Ｑが−ＣＨ−または−Ｃ−である
本発明化合物は、以下の手順で製造される。すなわち、
アルデヒド（ＸＸ）を式：（ハロ）Ｘ □ （ＣｏｌＩｓ）３Ｐ　＝　ＣＨ−（Ｃ１ｌ、）ｎ−Ｃ−
Ｃｏ２０［Ｃ］（Ａは−Ｃｌ−１−Ｃｌ−１−１ＸはＩ
または２）の試薬によるヴイッティソヒ反応に付し、式
・（ハロ）Ｘ Ｈ □ 反応工程Ｋから明らかなように、Ｑが＝Ｃ〇　−である
、すなわち式。

Ｈ ■ の本発明化合物は、以下の手順で形成される。すなわち
、エステルＣＩＡ）〜Ｃ［Ｈ）をテトラヒドロフランな
どの不活性溶媒の存在下約−５０°Ｃ以下の低温にて、
ジイソプロピルアミド・リチウムと反応させ、次いでオ
キソシバ−オキシモリブデン（ピリジン）（ヘキザメチ
ルリン酸トリアミド）（Ｍｏｂ５ＰｙＨＭＰＡ）と反応
させることによる。

反応工程りにおいて、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立し
てＨ、アルキルまたはアリールである、式の本発明アミ
ド化合物は、エステルＣＩＡ）〜〔ＩＨ〕または（ＩＬ
）または〔ＩＪ〕もしくは〔ＩＫ〕のエステルを式： ％式％（） のアミンで処理することにより製造される。

−ＣＨ＝　Ｃｌ−１−である本発明化合物は、反応工程
Ｍの記載に準じ製造される。すなわち、式のアルコール
（Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の記載に弗じ製造）
をカリウム・ｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウム／
ジメチルスルホキシドなどの塩基の存在下、式： のヴイッティッヒ試薬と〔Ｘ■）：（Ｇ）のモル比が約
１，１〜０２：１の範囲内となるように反応させて、式
： のヒドロキシメチル化合物を形成し、次いでこれを反応
工程ＡおよびＢにおける化合物（１１）または（Ｉ［Ａ
）の代わりに用いて、式： ％式％） の本発明化合物を形成する。別法として、化合物（ＩＮ
）をパラジウム／活性炭の存在下、Ｒ２で処理して還元
を行い、化合物（Ｔｏ）を製造してもよい。

またＲがテトラゾールおよびＡが−ＣＨ＝　ＣＨ−であ
る本発明化合物は、反応工程ｌにおいて、アルデヒド〔
ＸＸ〕を上述の如くカリウム・ｔ−ブトキッドまたは水
素化ナトリウム／ジメチルスルホキシドなどの塩基の存
在下、ヴイソテイツヒ試薬［Ｇ］と反応させることによ
り、製造されてもよい。

反応工程０から明らかなように、ＲＪ＜ＣＨ２０Ｉ−１
である本発明化合物は、以下の手順で製造することかで
きる。すなわち、エステルＣＩＡ）〜〔ＩＨ’］または
（ｒＬ）またはＣＩ　、１　）らしくは〔ｌＫ　）のエ
ステルをポウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化リチウ
ムで処理して還元を行い、式の本発明化合物を形成する
。

反応工程Ｐにおいて、エステルＣＩＡ）、（１Ａ’）、
〔ＩＢ〕、［：ＩＢ’）〜（ＩＨ）または〔■Ｌ〕を以
下の手順で、式： ％式％） の遊離酸に変換することができる。すなわち、上記エス
テルを水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムなどの塩基で処理して、対応するアルカリ金属
塩を形成した後、希塩酸またはンユウ酸などの酸で中和
して、本発明酸化合物（ＩＱ）または（ＩＲ）を形成す
る。

反応工程Ｑ（式〔Ｉ〕のＲが ＯＯＲ” ＩＩ　　　／ −Ｃ−Ｎ　　　　　、　Ｒ５°がＩ（またはアルキルの
場合）において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの
不活性打機溶媒に溶解した酸溶液をカルボニルジイミダ
ゾール（ＣＤｌｒ）で処理し、混合物を窒素下室層にて
攪拌する。生成する酸クロリド（活性エステル）をテト
ラヒドロフランなどの不活性溶媒に溶解し、このように
形成される溶液を式：％式％（） （Ｒ５′はＩ］またはアルキル） のアミン塩酸塩およびトリエチルアミン／テトラヒドロ
フランの冷溶液に、酸クロリド：　（Ｈ）のモル比が約
０．３：ｌ〜ｌ−１、好ましくは約０８５１の範囲内と
なるように滴下して、式：のヒドロキサメートを形成す
る。

本発明の酸化合物〔Ｉ〕のトリス（ヒドロキンメチル）
アミノメタン塩は、かかる酸化合物のメタノールなどの
不活性溶媒溶液をトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タンと反応させた後、溶媒を蒸発除去して所望塩とする
ことにより形成される。

出発物質の式： ％式％ の酸化合物は、以下の手順で製造することができる。す
なわち、式： ％式％（） のアミンをエーテルの存在下、式： す の無水コハク酸と反応させて、式： ］ ％式％［ の酸化合物を形成する。

ｑが１−１２である出発酸化合物〔■〕は、以下の手順
で製造することができる。すなわら、アミンＣＪ）をエ
ヂルエーテルの存在下、式：％式％（） のエステルと反応させて、式： Ｏ ＩＩ　　　　　　　　　　　　ｌｌ ＣＨ３０−Ｃ−（ＣＨ２）Ｑ−Ｃ−ＮＲ２Ｒ’　　（Ｋ
’　）のエステルを形成し、これを加水分解して、対応
する式： ］） ％式％） の酸化合物とする。

本発明化合物は、式（１）の星印で示される４つの不斉
中心を有する、しかしながら、上記の各式がかかる星印
を有しない場合にも、その可能な立体異性体の全てを表
わすものであることが認められよう。種々の立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲内に属する。

本発明化合物の各種立体異性形状（すなわち、シス−エ
キソ、ンスーエンドおよび全てのトランス形状並びに立
体異性対）は、後記実施例で示す手順で、また出発物質
を用い、たとえばＵ、Ｓ、特許第４１４３０５４号に記
載の手順に従って製造することができる。かかる立体異
性体の具体例を以下に示す。

（シス−エンド） （シス−エキソ） （トランス） ＲＩ　　　　　　　　　ＯＲ２ （トランス） 本発明化合物のそれぞれにおける核は、便宜上、う。

本発明化合物は、血小板凝集抑制剤として、例えばアラ
キドン酸誘発血小板凝集の抑制（例えば冠動脈血栓また
は脳血栓などの血栓崩壊病の治療）に、また気管支収縮
の抑制に有用な心臓血管剤である。また当該化合物は進
択性トロンボキサンＡ２レセプター拮抗剤およびノンセ
ターゼ抑制剤であって、例えば心筋虚血性病（狭心症な
と）の治療に対し血管拡張効果を有する。

また本発明化合物は、血小板濃厚液の調製および貯蔵延
長に、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）ある
いはパラベリン（ｐａｒａｖｅｒｉｎｅ）などの環式Ａ
ＭＰホスポジエステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤と組合わせ
て使用することができる。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌ等）に、約０．
１〜Ｉ　Ｏ０ｍ９／に９、好ましくは約１〜５０　ｍ９
／ｋｇ、特に好ましくは約２〜２５　ｍ９／ｋｇの用量
範囲の有効量で経口または非経口投与することができ、
これらは１日１回または２〜４回に分けて投与される。

式（１）の本発明化合物の１種または混合物の単位用置
場たり、約５〜５００巧を含有する網形（例えば錠剤、
カプセル剤、溶液剤または＠濁液剤）に、活性物質を用
いることができる。それらは通常の方法で、医薬用とし
て一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクル
もしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳
呑剤等と調剤することかできる。また、上述の如く本発
明化合物の１部は、本発明の池の化合物の中間体として
も役立つ。

また本発明化合物は、末梢血管病の治療に局所投与する
こともでき、クリームまたは軟膏で調剤されてよい。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

他に特別の指示がなければ、全ての温度は℃で示す。

（以下余白） 実施例！ （Ｉｓ−（１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕＝７−
Ｃ１（（（１，３−ジオキソ−３−（ペンチルアミノ）
プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキザピンクロ（２
．１〕ヘプト−２−イル〕−ヘプテメチメヂルエステル
の製造ニーＡ　３−（ペンチルアミノ）−３−オキソプ
ロピオン酸メチル ツメデルマロネート（３，２９，２４ミリモル）および
ｎ−アミルアミン（２，１ｙ、２４ミリモル）を室温で
混合する。１時間攪拌後に、固体が沈殿しはじめる。ジ
イソプロピルエーテル（１０ｕＱ）を加え、混合物を室
温で一夜放置する。反応混合物を減圧濃縮する。残渣を
シリカゲル（１００９、フラッンユクロマトグラフィー
用Ｂ　ａｋｅｒ）にてＣＨ２ＣＱ　２および２％Ｍ　ｅ
　ＯＩ（／　ＣＨｔ　ＣＱ　ｔで溶離するクロマトグラ
フィーに付し、標記化合物を油状物で得る（１．９７ｇ
、４４％）。

８．３−ペンチルアミノ−３−オキソプロピオン酸 上記Ａ化合物（１，４３９，７６ミリモル）をメタノー
ル（〜ｌ雇のに溶解し、ｌＮ−ＬｉＯＨ溶液（２０ｍＱ
）で処理する。不均一溶液を室温で一夜攪拌放置する。

この間に均一となる。溶液をエーテル（５Ｍ）で洗う。

次いで水層を濃塩酸で約１）Ｈｌに酸性化する。生成物
をエーテル（５０νＱ×２）に抽出する。コンバインし
たエーテル抽出物を飽和ＮａＣＱ溶液で洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳ　Ｏ、）　Ｌ、溶媒を減圧除去して固体を得る。こ
れをジイソプロピルエーテルより再結晶して、標記化合
物を得る（１，１５９．８７％）。ｍ、ｐ、６７．５〜
６８５℃。

Ｃ，（ｌ５−（Ｉβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−
７−（３−（トシルオキシメチル）−７−オキサビシク
ロＣ２．１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸メチ
ルエステル ピリジン（３０靜）中の（Ｉｓ−Ｃ１β、２α（５Ｚ）
、３α、４β））−７−（３−（ヒドロキシメチル）−
７−オキサビシクロ（２．１〕ヘプト−２−イルクー５
−ヘプテン酸メチルエステル（３９，１１，２ミリモル
、ＵＳ、特許第４１４３０５４号の記載にめし製′１Ｘ
ｉ）の磁気攪拌溶液にＯ′Ｃて、Ｃｌ−１２ＣＬ（３０
ｍＱ）に溶解した塩化トシル（４２５６９，２２，４ミ
ｌ、ｒモル）を滴下する。滴下終了後、反応液を室温ま
で温ため、−夜攪拌する。反応液を水／　Ｉ−（２０に
注ぎ、３０分攪拌する。生成物をＥ　ｔｏ　Ａｃ（８０
ｘ（ｘ　３　）で抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ
層を３　Ｎ−Ｉ（ＣＱ（４０ｏ２Ｘ　３）、飽和Ｎ　ａ
　ＨＣＯ３、塩水で洗い、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥する。濾
過および溶媒蒸発して、白色固体を得、これをイソプロ
ピルエーテルより晶出させて、対応する標記トンレート
を針状結晶で得る（／１．．２３９．８９％）。ｍ、ｐ
、６８〜７０°ＣＯＤ、（Ｉｓ−（Ｉβ、２α（５Ｚ）
、３α１４β〕〕−７−〔（３−（アミノメチル）−７
−オキザピンクロ（２，２，Ｉ　）ヘプト−２−イル〕
−ヘプテメチメヂルエステル Ｊ＝ｆｌａＣトンレートを以下に記載の如く、ガブリｘ
ル（Ｇａｂｒｉｅｌ）合成に付し、対応するアミノ化合
物を形成する。

使用するフタルイミド・カリウムを使用前に、その５９
を９ｍρのアセトンと共に１５分間煮沸し、加温しなが
ら濾過し、５ｍＱのアセトンで洗って精製する。残った
固体を１００°Ｃで６時間減圧乾燥してから使用に供す
る。

ノメチルスルポキンド（７０１１！Ｑ、プルディック・
アンド・ジャックノン）中の上記Ｂトシレート（８１１
９，１９，２ミリモル）および精製したフタルイミド・
カリウム（６，４ｇ、３４．６ミリモル、１８当量）を
９０〜１００８Ｃで２．５時間加熱する（ＴＬ　Ｃ、Ｅ
　ｔ　２０　／石油エーテル−２：ｌで調査、残留トン
レートなし）。室温まで冷却後、水（９０ｆｆＣ）を加
える。物質が沈澱しはじめる。混合物を氷水（〜３５０
ｕＣ）に注ぎ、３０分攪拌する。麦わら色画体を濾取し
、更に水で洗う。固体を温酢酸エチル（１５０ｍｆｆ）
に溶解し、水（５０ｚ（Ｘ３）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ
，）Ｌ、濾過し、溶媒を減圧除去する。

残った固体（７，８８９）をイソプロピルエーテル（〜
１５０Ｉｉｌのより再結晶して、対応するフタルイミド
を得る（６．３５９．８３％）。ＴＬＣ（Ｅｔ、Ｏ／ヘ
キザン−２：１、ＵＶ＋バニリン）、Ｒｆ＝　０　、３
８．０．０９（痕跡）。

上３己フタルイミド（５，０５９、■３．８ミリモｌし
）をアルゴン雰囲気中、蒸留ＣＩ−ＩｚＣ（！、（２４
ｍＱ）および蒸留エタノール（１０４ｆｆｉＱ、）に溶
解する。無水ヒドラジン＜０．７　Ｆ３ｍＱ、　　２５
．６ミリモル）を加える。混合物を室温で攪拌する。８
時間後火に０゜２、ｖＣのヒドラノンを加え、混合物を
室温で更に１５時間攪拌する。白色固体を濾去し、更に
ＣＨ２ＣＱ、で洗う。濾液を減圧乾固する（端部のポン
プにて）。０．５Ｎｉ〔〔〔Ｃ冷液液８０肩Ｑ）を加え
る。

少量の白色固体を濾去し、更に０．５Ｎ−ＨＣＣ溶液（
８０ｘＱ）て洗う。酸性溶液をエーテル（１００ｍ（×
２）で洗い、次いでＫ　ｔ　ＣＯ３固体で塩基性化する
。アミンをＣＨＣｆ２３（１００ｘＱ×３　）ニ抽出し
、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、、溶媒を減圧除去して黄色油
状物とする。この油状物にエーテル（１００ｍ１２）を
加える。固体のいくつかは不溶。水浴で冷却後、固体を
濾去する。濾液より固体を減圧除去して、標記アミンを
淡黄色油状物で得る（２．４４１ｇ、７１％）。ＮＭＲ
スペクトルおよびＴＬＣにより、いくつかの不純物が認
められる。かかる物質を精製せずに使用。

Ｅ、（Ｉｓ−Ｃ１β１２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−
７−［３−（（Ｃ１，３−ジオキソ−３−（ペンチルア
ミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシク
ロ（２．１〕ヘプト−２−イル〕＝５−ヘプテン酸メチ
ルエステル上記 Ｂ化合物（１７３ｘｙ、１ミリモル）をアルゴン雰囲気
中、蒸留ＴＨＦ（８ｘのに溶解する。水浴で冷却後、カ
ルボニルジイミダゾール（ＣＤＩＸ１６２Ｈ１１ミリモ
ル）を加える。混合物を１時間冷攪拌し、次いで室温で
１時間攪拌する。溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（３１１
ｆ２）中の上記Ｄアミン（２６７次９．１ミリモル）の
溶液を加える。冷却浴を除去し、混合物を室温で一夜攪
拌放置する。溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨＣ１！３（
５０ｉ（りに溶解する。

これをＩ　Ｎ−ＨＣＣ（１５＊Ｑ）、ｌＮ−Ｎａ０Ｈ（
１５ｆｆ□および飽和ＮａＣｆｆ溶液（１５ｉ（７）で
洗い、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）ｌ、、溶媒を減圧除去して
油状物とする（４１３ｍ９）。７１１１状物をシリカゲ
ル（２０９、）ラソノユクロマトグラフイー用Ｂ　ａｋ
ｅｒ）にて、ＥｌＯＡｃおよび２％ＭｃＯ［（／ＥｔＯ
Ａｃて溶離するクロマトグラフィーに付し、標記化合物
を油状物て得（２５６究９．６０６％）、これを静置す
ると、晶出しはじめる。

ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ。

ハ＝’）：ｚ）、１１ｒ＝０．３１ 実施例２ 〔１Ｓ−（Ｉβ１２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−’ｌ
−（３＜　（（１，３−］］オキソー３−ペンデルアミ
ノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサピノクロ
Ｃ２．１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸の製造
・一 実施例１メチルエステル（２５０ｕｙ、０５９ミリモル
）をアルゴン雰囲気中、蒸留ＴＩＩＦ（２５ｚｔ２）お
よび水（５ｕ１２）に溶解する。ｌＮ−Ｌｉ０１（溶液
（５，６ｍ（りを加え、混合物を室温で３７５時間攪拌
する。ｌＮ−１−（ＣＱ（５，６肩Ｑ）で中和後、ＫＣ
＆固体を加え、各層を分離する。水性層をＣＨＣｒ２３
（２５ｚ＆Ｘ３）で再抽出する。コンバインした有機層
（ＴＨＦ　＋　ＣＨＣＱ３）を飽和ＮａＣＣ溶液（＋５
ｆｆｌｔ２）で洗い、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）　Ｉ、、溶
媒を減圧除去して油状物とする（２２８ｒｌｙ）。これ
をシリカゲル（２０ｇ、フラッソユクロマトグラフィー
用Ｂ　ａｋｅｒ）にて、４％ＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｇ（２
２で溶離するクロマトクラフィーに付し、油状物を得（
１６１，５ｚ９．６７％）、これを静置して晶出せしめ
る。これをエーテルでトリチュレー）・シて、標記酸を
白色固体で得る（１．３６．８ｘｙ、５６６％）。ｍ、
ｐ、９１１〜９６゜（ａ　〕ｏ−３、９°（ｃ＝０．８
、〜Ｉ　ｅ　Ｏ）Ｔ　）。

ＴＬＣ（シリカゲル、１０％Ｍ　ｅ　ＯＩ（／　ＣＨ２
ＣＱ　２、バニリン）、Ｒｆ＝０．４９ 元素分析（Ｃ２２Ｉ−Ｉ３．０．Ｎ、として）計算値：
０６４．６８、Ｉ−（８、８１’ｉ、Ｎ６８６実測値：
Ｃ６４，８８、Ｈ８、９６、Ｎ６６９実施例３ （ｌ５−〔１β，２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
（３−（（（１，４−ジオキソ−４−（ブチルアミノ）
ブチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサピノクロ（２．
１〕ヘプト−２−イルツー５−ヘプテノ酸メチルエステ
ルの製造・−Δ、 ４−オキソー４−（ブチルアミノ）ブタン酸ｎ−ブチル
アミン（９，０５ｇ、０．１２２５モル）をＥ　ｔ２０
　（３０ｍＱ）に溶解する。無水コハク酸（５９、微粉
末）を少量づつ加える。添加終了後、不均一混合物を室
温で１時間攪拌する。次いで反応混合物を１０％Ｎａ０
Ｉ（／ＨｚＯ（Ｉ　ＯｍＱ）およびＥｔ２０（３０ｆｆ
Ｃ）に注ぐ。各層を分離し、エーテル層を更にｌＯ％Ｎ
ａＯＩ（（Ｉ　ＯｍＱ）で抽出する。コンバインした水
性層をエーテル（３０ｆｆ□で洗い、ａＨＣＱで酸性化
して曲状層／水層を得る。これをＥｔｔ○（５０ｉＣｘ
２）で抽出する。エーテル抽出物を飽和Ｎ、ａＣ１２溶
液（３０ｉｖｆ２Ｘ３）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）す
る。溶媒を減圧除去して白色固体を得（７，５９′）、
ベンゼンより再結晶して標記酸を針状結晶で得る（４．
８３ｇ、５６％）。ｍ、ｐ、　９３　、５〜９４５℃。

Ｂ、［：Ｉｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕
−７−（３−（（（１，４−ジオキソ−４−ブチルアミ
ノ〕ブチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビンクロＣ
２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエ
ステル 上記Ａ化合物（１ミリモル）をＣＤＩ（１ミリモル）、
次いて実施例ＩＤのキラルアミンと反応させる。粗生成
物をシリカゲル（２５ｇ、フラソノユクロマトグラフィ
ー用Ｂ　ａｋｅｒ）にて、５〜ＩＯ％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　
Ｅ　ｔ　２０で溶離するクロマトグラフィーに付し、標
記化合物を半ゼラヂン状物で得ろ（２７９ｍ９．６６％
）。

ＴＬＣ（シリカゲル、１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｅ　ｔ　
２０　。

バニリン）、Ｒｒ＝０．５２ 実施例４ ＣＩＳ−〔ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−’１
−（３−（（Ｃ１，４−］］オキソー４−ブチルアミノ
）ブチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビンクロ［２
．１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸の製造ニー 実施例３メチルエステル（２７６Ｔ１９．０．６５ミリ
モル）をアルゴン雰囲気中、蒸留ＴＨＦ（２０ｍ！２）
および水（４，８ｆｆ□に溶解する。ｌＮ−Ｌｉ０Ｉ−
１溶液（４９究のを加え、混合物を室温で５時間攪拌す
る。混合物をｌＮ−１−ＩＣＣ溶液（４，９ｘ＆）で中
和し、ＫＣρ固体を加える。各層を分離する。水性層を
ＣＨＣ（！３（２５ｍＱ×３　）で再抽出する。コンバ
インシタ有機層（Ｔ　＋−ｒ　ＦおよびＯｒ−＋ｃｃ３
）を飽和ＮａＣＱ溶液（＋５ｆｆ＆）で洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）Ｌ、溶媒を減圧除去して粘稠物とする。これ
を酢酸エチル（約５　ｍＱ）より品出させて、標記化合
物を得る（２２５７巧、８５％）。ｍ、ｌ）、１３４〜
１３６°ＣＯＴＬ　Ｃ（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２ＣＱｖ、バニリン）ｊｌｆ＝０．３１ 元素分析（Ｃ２２Ｈ３ａＯ５Ｎ２として）計算値Ｃ６６
，６８、Ｈ８，８８、Ｈ６，８６実測値・Ｃ６４，７９
、Ｉ−１８、９６、Ｎ　６　、８３〔α）、−−５，９
°（ｃ＝０．９２、メタノール）実施例５ （Ｉｓ−（Ｉβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
Ｃ３−（（（１，３−ジオキソ−３−〔メチル（ペンチ
ル）アミン〕プロピル〕アミン〕メチル〕−７−オキザ
ヒンクロ（２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−へブテン
酸の製造ニーペン チルアミンの代わりにメチル（ペンチル）アミンを用い
る以外は、実施例１および２と同様にして標記化合物を
得る。

実施例６ （Ｉｓ−Ｃ１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕＝７−
Ｃ３−（（Ｃ１，３−ジオキソ−３−〔（ブチルオキン
）アミノ〕プロピル〕アミノ〕メチル〕＝７−オキザピ
ンクロＣ２．１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸
の製造ニーペン チルアミンの代わりにブチルオキシアミンを用いる以外
は、実施例１および２と同様にして標記化合物を得る。

実施例７ ＣＩｓ−〔Ｉβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−２，
２−ジフルオロ−７−（３−（（（１，３−ジオキソ−
３−（ペンチルアミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−
７−オキサビシクロ（２．１〕ヘプト−２−イルクー５
−ヘプテン酸の製造ニーＡ、（Ｉｓ−（Ｉβ２２α、３
α、４β〕〕−２−（３−（Ｃ（１，３−ジオキソ−３
−（ペンチルアミノ）プロピル〕アミン〕メチル〕−７
−オキザピンクロＣ２．１〕ヘプト−２−イル〕アセト
アルデヒド ＣＩ−［ｔＣｏ、ｔ／　ＭｅＯｔ（（ｌ　ＯｍＱ／　Ｉ
　Ｏｍ（り中の〔１１（ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４
β））−７−（３−（（（１，３−ジオキソ−３−（ペ
ンチルアミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ（２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテ
ン酸メチルエステル（２１１１Ｒｇ、０．５　ミリモル
、実施例１の記載に準じ製造）の磁気攪拌溶液に一７８
°Ｃで、０３を溶液がブルーとなるまで吹き込む。次い
でＮ２流により過剰の０３をパージし、（ＣＨｓ）　ｔ
　Ｓ　（ｌ　ｘ（１）を加える。反応液を室温まで温た
め、ＣＨ２Ｃ（！ｔ（５０１１１２）、ＨｔＯ（ｌ　Ｏ
ｍＱ）に注ぐ。

生成物をｃＨ２ＣＱｚ層に抽出する。分離したＨ　ｔ　
０層をＣＨｔＣＬ（３０ｔｔｒＱ）で再抽出する。コン
バインしりＣＨ２ＣＱ　２層を塩水（ＩＯｆｆ□テ洗い
、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して粗
生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、標記化合物を得る。

Ｂ、（４−カルボキシ−３，３−ジフルオロブチル）ト
リフェニルホスホニウムプロミドｌ）メチルテトラヒド
ロフロエート メチルフロエート（７５９，０，５９５モル）をＭｅＯ
Ｈ（１５０ｍ（１）に溶解し、バール・ボトルに注ぐ。

空気をアルゴンと交換し、次いでｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（２，
５ｇ）を加える。雰囲気をＨ３と交換し、メチルフロエ
ートを４０ｐｓｉで４８時間水素添加する。反応液をセ
ライトパッドで濾過し、パッドをエーテルで洗う。濾液
および洗液をコンバインし、蒸留して標記化合物を無色
液体で得る（７１９．０．５４６モル、９２％）。沸点
５９℃１５．１ｍｍｇ０ ２）メチル２−アセトキシ−５−ブロモペンタノエート ＡＣ２０（２００ｔｎρ）にＨＢｒガスを０℃で２時間
吹込む。比重が１．４となる。磁気攪拌下０℃で上記（
１）メチルテトラヒドロフロエート（７０ｇ、０．５３
８モル）を滴下し、反応液を室温まで温ためる。−夜攪
拌後、反応液を氷（〜１２００ａ□に注意深く注ぎ、時
々うず渦攪拌しながら３０分放置する゛。生成物をＥ　
Ｌ２０　（６００ｚ（！Ｘ　２および３００ｘσ）で抽
出する。コンバインしたＥｔ２０層を希Ｎａ０Ｈ（〜０
５％）溶液で洗い、これを洗液が塩基性となるまで続け
ろ。更にＥｔ、０層をＩ−１，０で洗い、Ｎａ２５Ｏ，
上で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、蒸留して標記化
合物を無色液体で得る（１１６ｙ、０４５８モル、８５
％）。沸点１０８’Ｃ／ｌｍｍＨｇ０ ３）メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシペンタノエート ＭｅＯＨ（１００ｍＱ、Ｍ　ｇ　（ＯＭ　ｅ）　２上で
蒸留）を０℃にてＴ−Ｉ　Ｂ　ｒガスで飽和する。これ
をＭｅＯＩ（（２００ｍＱ、　Ｍｇ（ＯＭｅ）２上で蒸
留）中の上記（２）化合物（６０ｇ、０２３７モル）に
加える。反応液を室温まで温ため、−夜攪拌する。反応
液を減圧濃縮する。得られる液体にトルエン（２００ｆ
ｆｄ）を加え、反応液を濃縮する。同じプロセスを２回
繰返す。

得られる液体をＥＬＯＡＣ（２０００順）に溶解し、０
．５％Ｎａ○■４、塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥す
る。濾過および溶媒蒸発して、麦わら色油状物を得る（
４４．８９）。これを蒸留して、標記化合物を無色液体
で得る（３４ｇ、０１６１モル、６８％）。

４）メチル５−ブロモ−２−オキソペンタノエート アセトン（１５０ｍの中の上記（３）化合物（１２゜５
３９．５９３ミリモル）の磁気攪拌溶液に室温で、ジョ
ーンズ試薬（ＣｒＯ３：９．５８ＬｉＩ、　Ｉ−（２Ｓ
０゜８．４７１１Ｑ、Ｈ２Ｏ：３６．８ｍ（りを加える
。添加をコントロールして、温度を３５°Ｃ以下に維持
する。

添加終了後、反応液を室温で４５分攪拌する。イソプロ
ピルアルコール（３０ＭＣ）を滴下し、３０分攪拌する
。次いで反応液をＨ２Ｏ（５００ｍ’）−）で希釈し、
生成物をＣＨ２Ｃ（！２（１１２）で抽出する。ＣＩ（
ｖｃＱ２層を塩水（１００１１ｇ×３）で洗い、Ｍｇ５
Ｏ。

上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して、標記化合物を
無色液体で得る（Ｉｌ、４ｇ、５４５ミリモル、９２％
）。

５）メチル５−ブロモ−２，２−ジフルオロペンタノエ
ート （Ｃ２Ｈ５）２Ｎ　Ｓ　Ｆ　３（Ｄ　Ａ　Ｓ　ＴＢＧ　
、　８　ｍＱ、５５゜７ミリモル）に室温で、上記（４
）化合物（Ｉ　１．４ｇ、５４．５ミリモル）を滴下す
る。上記（４）の容器をＣＨ２Ｃ（２ｔ（２０１ｇ）で
リンスし、これを反応液に加える。反応液を室温で１時
間攪拌し、Ｈ２Ｏ（８０ｘＣ）ニ注ぐ。生成物をＣＨｔ
ＣＱ２（４０ｍ１２ｘ　３）テ抽出する。コンバインし
たＣ　Ｈ２Ｃｒｈ層をＨ２Ｏ（２０１１１２Ｘ３）で洗
い、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して
、麦わら免液体を得る（１０゜８ｇ）。これを蒸留して
、標記化合物を無色液体で得る（８．４９．３６．３ミ
リモル、６７％）。沸点４１℃／　０．０１５ｍｍＨｇ
。

６）５−ブロモ−２，２−ジフルオロペンクン酸４８％
ＨＢｒ／ＨｔＯ（１００ｍＱ）に時々水浴で冷却しなが
ら、ＨＢ　ｒガスを重量が１８０９になるまで導入する
。次いでＨＢｒ溶液を上記（５）化合物（８，４ｇ、３
６．３ミリモル）に室温で加え、反応液を室温で５時間
攪拌する。反応液を０℃に冷却し、水浴中のＥ　ｔ２ｏ
　（９００ｍＱ）に注ぐ。生成物をＥｔ２Ｏ層に抽出す
る。更に水層をＥ　ｔ、ｏ　（２００ｙｉＱおよび１０
０ａ□で抽出する。コンバインしたエーテル層を８２０
　（２００ｍＱ）で洗う。■１２０洗液をＥｔ、○（１
００ｘＱ、）で逆洗する。Ｅｔ２０層をコンバインし、
Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して、標
記化合物を無色液体で得るＣ７．８９、定量）。

７）（４−カルボキシ−３，３−ジフルオロブチル）ト
リフェニルホスホニウムプロミドトリフェニルホスフィ
ンＣＧ、７９．２５．７ミリモル）および上記（６）化
合物（４６ｇ、２１，２ミリモル）の混合物に、アセト
ニトリル（２３１２）を加える。溶液を磁気攪拌下、緩
やかに３０時間加熱還流する。次いてトルエン（４６ｆ
ｆ１２）を加え、反応液を短時間で還流状態とする。反
応液を５℃に冷却し、−夜保持する。生成する白色沈殿
物を集め、冷アセトニトリル／トルエン（１／２）で洗
い、加熱した真空オーブン（６０℃、〜５ｍｍＨｇ）で
乾燥して、標記プロミドを白色固体で得るＣ９．８９．
２０．４ミリモル、９６．５％）。

Ｃ，Ｃｌ５−［：ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕
−２，２−ノフルオロー７−（：３−〔〔〔１，３〜ン
才キソ−３−（ペンチルアミノ）プロピル〕アミノ〕メ
チル〕−７−オギザヒノクロＣ２．１〕ヘプト−２−イ
ルツー５−ヘプテン酸（４ −カルボキノ−３，３−ノフルオロブチル）トリフェニ
ルホスポニウムブロミド（１，２７ｙＸ上記Ｂで製造）
を、ＴＩ−ＩＦ（１５＊Ｉ２）に懸濁する。Ｋｏ−１−
アミレート（１、７Ｍ　＋−ルエン溶液、３　ｚ（７）
を室、益で加える。反応液を・４時間攪拌する。１ひら
れる溶液を、ＴＩ−ＩＦ（１０＋ｉ２）中の上記Ａで得
たアルデヒド（５４５１７！？）に０℃で滴下しながら
移す。

反応液を室温まで温ため、１５時間攪拌する。飽和、Ｎ
　Ｈ、Ｃｆ２（２５、ｙｔ２）を加え、生成物をＥＬＯ
Ａｃ（４０＊ｊＸ３）て抽出する。コンバインした有機
層を塩水（３０ｆｆ□で洗い、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥する
。濾過および溶媒蒸発して、褐色油状物を得、これをシ
リカゲルカラムで精製し、標記化合物を得る。

実施例８ ［：　Ｉｓ−［：　ｌβ、２α（２Ｅ、５Ｚ）、３α、
４β〕〕−７−（３−（：　［：　（１，３−ジオキソ
−３−（ペンチルアミノ）プコピル〕アミン〕メチル〕
−７−オキサヒノクロ［２．１〕ヘプト−２−イル〕＝
２．５−へブタンエン酸の製造・−（４ −カルポギノー２−ブテニル）トリフェニルホスホニウ
ムブ七ミド（１，１３ｇ）をＴＩ−ＩＦ（１５ｆｆｃ）
に＠劇する。ＫＯ−ｔ−アミレート（１、７Ｍ　トルエ
ン溶液、３靜）を室温で加える。反応液を４時間攪拌す
る。得られる溶液を、ＴＨＦ（１０ｚの中の実施例７Ａ
で得たアルデヒド（５４５１１ｇ）に０°Ｃて滴下しな
がら移す。反応液を室温まで温ため、１５時間攪拌する
。飽和ＮＨ４ＣＣ（２５Ｒ＆）を加え、生成物をＥｔＯ
Ａ、ｃ（４０ｍＱ×３）で抽出する。コンバインした有
機層を塩水（３０Ｕ＆）で洗い、〜１ｇ５０４土で乾燥
する。濾過および溶媒蒸発して、粗生成物を得、これを
シリカゲルカラムで精製して、標記化合物を得る。

実施例９ （Ｉｓ−（Ｉβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−２−
ヒドロキノ−７−（３−（（Ｃ１，３−］］オキソー３
−ペンチルアミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−
オキザヒンクロ（２．１〕ヘプト−２−イルツー５−ヘ
プテン酸メチルエステルの製造− ノイソプロピルアミン（０，８９ｚρ、６４４　、Ｑ、
６３６ミリモル）をアルゴン雰囲気中、Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｐ
　（３０πのに０℃で溶解し、２Ｎ−ｎＢｕＬｉヘキサ
ン溶１（２，５５ｘＱ、５１ミリモル）を滴下して、リ
チウム・ノイソブロビルアミン（ＬＤＡ）を製造する。

０°Ｃで３０分ｅｎ＝後、ＬＤＡ溶液を一７８°ｃで冷
却する。ＴＩ−ＩＦ（１０＋ρ）に溶解した実施例Ｉの
エステル（７６７肩９．１８ミリモル）をＬＤＡに一７
８°Ｃで加える。反応液を一７８℃で１時間攪拌する。

オキソシバ−オキシモリブデン（ビリノン）（ヘキサメ
チルリン酸トリアミド）（Ｍｏ○ｓＰｙＨＭＰＡ）（２
７６ｇ、６．３６ミリモル）を一部づつ加える。混合物
を一７８°Ｃで３０分、−３０〜−４０℃で１時間攪拌
する。飽和ＮａＨ３Ｏ＋（２０Ｂ！Ｑ）を加えて反応を
抑え、室温まで温ためる。室温で３０分攪拌後、Ｈ２０
（］　Ｑ　ｍＱ）を加えて２層とし、これらを分離する
。水性層をＥＬＯＡｃ（１００ｍｒ２×３）で抽出する
。コンバインした有機層をＩＮ−ＨＣＱ（５０、ｖ＋ｃ
Ｘ　２　）、塩水（２０ｍＱＸ２）で洗い、Ｍｇ５Ｏ，
上て乾燥ずろ。濾過および溶媒蒸発して粗生成物を得、
シリカゲルカラムで精製して標記化合物を得る。

実施例ＩＯ Ｃｌ５−（１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−２−
ヒドロキシ−７−［：３−（［：（１，３−ジオキソ−
３−ペン、チルアミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−
７−オキザピノクロ（２．１〕ヘプト−２−イルツー５
−ヘプテン酸の製造ニー実施例１エステルの代わりに実
施例９エステルを用いる以外は、実施例２と同様にして
標記化合物を得る。

実施例１１ （Ｉｓ−１：１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕＝７
−Ｃ３−Ｃ［：　（１，，３−ジオキソ−３−（ペンチ
ルアミノ）プロピル］アミノ〕メチル〕−７−オキザピ
ンクロ（２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−へブテン−
１，２−ジオールの製造、一実施例Ｉて製造したヒドロ
キンエステル（４３８ｍｇ）の磁気攪拌溶液に０°Ｃて
、ＮａＢ　Ｉ−［、（１８５ａｙ）を加える。水素の発
生かおさまった後、反応液を室温まで温ため、−夜攪拌
する（１６時間）。

飽和Ｎ１−１．ＣＲ（ｌ　ＯｍＱ）を加え、１時間攪拌
する。

ＭｅＯＨのほとんどを減圧除去し、残渣をＥＬＯＡｃ（
５０ｚ（）と塩水（１０ｎρ）間に分配する。水層をＥ
ｔＯＡＣ（４０ｎ（！Ｘ２）で再抽出する。コンバイン
した有機層を塩水（３ＯＮＱ）で洗い、Ｍｇ５Ｏ，上で
乾燥する。濾過および溶媒蒸発して粗生成物を得、これ
をシリカゲルカラムで精製する。このようにして標記化
合物を得る。

実施例１２ （Ｉｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−Ｎ−
メヂルー７−Ｃ３−（（（１，３−ジオキソ＝３−（ペ
ンチルアミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オギ
ザビシクロ（２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−へブテ
ンアミドの製造・−ＴＨＥ（１４ｍ（り中の実施例Ｉで
製造したエステル（１５３１９）の磁気攪拌溶液に室温
て、４０％ＭｅＮＨＪト■２０（２ｍＱ）を加える。室
温で一夜攪拌を続ける（１７時間）。反応液を減圧濃縮
して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムで精製す
る。

このようにして標記化合物を得る。

実施例１３ （Ｉｓ−（１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７（
３（（（１，３−′）オキソ−２−メチル＝３−（ペン
デルアミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサ
ピノクロ（２，２，ｌ）ヘプト−２−イルゴー５−ヘプ
テン酸メチルエステルの製造− Ａ、２−メチル−３−オキソ−３−（ペンチルアミノ）
プロピオン酸 ツメチルマロネートの代わりにジメチル２−メチルマロ
ネートを用いる以外は、実施例ＩＡおよびＢと同様にし
て標記化合物を得る。

Ｂ、（Ｉｓ−〔１β，２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−
７−Ｃ：３−（Ｃ（１，３−ジオキソ−２−メヂルー３
−ペンチルアミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−
オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イルメチ５
−ヘプテン酸メチルエステル実施例５Ｂの記載に孕じＣ
ＤＩ（１ミリモル）を用い、上記Ａ酸化合物（１ミリモ
ル）と実施例ＩＤで製造したキラルアミン（１ミリモル
）をカップリング反応させろ。粗生成物をシリカゲル（
フラッシュクロマトグラフィー用Ｂ　ａｋｅｒ）にて、
２〜４％ＭｅＯＨ／ＥｔｚＯで溶離するクロマトグラフ
ィーに付し、標記メチルエステルを得る。

実施例１４ （１ｓ−（Ｉβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
Ｃｌ−（（（１，３−ジオキソ−２−メチル−３−（ペ
ンチルアミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
プテン酸の製造、一実施例１３メ千ルエステル（２１８
ｍｙ、０．４９ミリモル）を実顆例２の記載に亭じ、Ｔ
　ＨＦ　／水混合物中のＬｉＯＨ溶液で加水分解に付し
、標記化合物を得る。

実施例１５ （Ｉｓ−（Ｉβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
（３−（（［２，２−ツメチル−１，３−ジオキソ−３
−（ペンチルアミノ）プロピル〕アミン〕メチル〕−７
−オキサピノクロ（２，２，Ｉ　）ヘプト−２−イルゴ
ー５−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー Ａ、２．２−ジメチル−３−オキソ−３−（ペンデルア
ミノ）プロピオン酸 ジメチルマロネートの代わりにジメチル２．２−ツメチ
ルマロネートを用いる以外は、実施例１ＡおよびＢと同
様にして標記化合物を得る。

Ｂ、（１１（Ｉβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７
−（１（［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ−３
−（ペンチルアミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７
−オキザピンクロ（２．１〕ヘプト−２−イルメチ５−
ヘプテン酸メチルエステル実施例１Ｅに記載の方法を用
いて、上記Ａ化合物（ｌミリモル）をＣＤＩ（１ミリモ
ル）、次いて実施例ＩＤで製造したキラルアミン（１ミ
リモル）と反応させる。粗生成物をシリカゲル（２５ｇ
、フラッツユクロマトグラフィー用Ｂ　ａｋｅｒ）にて
、２％ＭｅＯＨ／ＥｔｔＯで溶離するクロマトグラフィ
ーに付し、標記エステルを得る。

実施例Ｉ６ ｃ＋５−ｃｉβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
Ｃ３−（（［：　２．２−ジメチル−１，３−ジオキソ
−３−（ペンデルアミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕
−７−オキサピノクロＣ２．１〕ヘプト−２−イルクー
５−ヘプテン酸の製造、一実施例１５メチルエステル（
２３１ｕ＠、０．５１ミリモル）を実施例２の記載に錦
じ、水／　Ｔ　Ｔ−Ｉ　Ｐ混合物中のＬｉ０ＩＩで加水
分解に付す。生成物を精製して、標記酸を得る。

実施例１７ （Ｉｓ−〔ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４α〕〕−７−
（３−（（ｆ：　１，３−ジオキソ−３−（ヘキシルア
ミノ）プロピル〕アミン〕メチル〕−７−オキサピノク
ロＣ２，２，Ｉ）ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸
メチルエステルの製造・−Ａ　３−へキノルアミノ−３
−オキソ−プロピオン酸 ｎ−アミルアミンの代わりにｎ−ヘキシルアミンを用い
る以外は、実施例［ＡおよびＢと同様にして標記酸を得
る。

Ｂ、（Ｉｓ−（Ｉβ、２α（５Ｚ）、３α、４α〕〕−
７−（３−〔〔〔１，３−ジオキソ−３−（ヘキシルア
ミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビンク
ロ（２．１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸メチ
ルエステル実施 例ＩＥに記載の方法を用い、上記Ａ化合物（１ミリモル
）をＣＤ　Ｉ（１ミリモル）、次いて実施例ＩＤで製造
したキノルアミノ（１ミリモル）と反応させる。粗生成
物をンリカゲル（２５９、フラソノユクロマトクラフィ
ー用Ｂ　ａｋｅｒ）にて、ＥｔＯＡＣおよび２％ＭｅＯ
Ｈ／ＥｔＯＡｃて溶離するクロマトグラフィーに付し、
標記エステルを得る。

実施例１８ （Ｉｓ−（１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
（３−Ｃ〔（１，３−ジオキソ−３−（ヘキシルアミノ
）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキザピノクロＣ
２．１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸の製造ニ
ー 実施例Ｉ７メチルエステル（２６５ｕｙ、０，６０７ミ
リモル）を実施例２の記載に堕し、水／ＴＩ（Ｆ混合物
中のＬ　ｉ　ＯＩ−１で加水分解に付す。粗結晶生成物
を精製して、標記酸を得る。

実施例１９ ［：ｌ５−（ｌβ、２α、３α、４β））−７−〔３−
〔〔〔１，３−ジオキソ−３−（ペンデルアミノ）プロ
ピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビンクロＣ２，２
，１３ヘプト−２−イル〕へブタン酸メチルエステルの
製造・− Ａ、（Ｉｓ−（１β、２α、３α、４β〕〕−７−（３
−（ヒドロキンメチル）−７−オキサビシクロ〔２，２
゜ｌ〕ヘプト−２−イル〕へブタン酸メチルエステル １２０！ｌ１２ノ酢酸ニー１−　ルｉ、：溶解した８０
０ｉｙ（３゜０ミリモル）の（Ｉｓ−Ｃ１β、２α（Ｚ
）、３α、４β））−７−（３−（ヒドロキンメチル）
−７−オキサビシクロ［：　２．２．１　）ヘプト−２
−イル〕〜５−ヘプテン酸メチルエステルに、アルゴン
雰囲気下１６０ｍｇの５％Ｐｄ／炭素を加える。アルゴ
ン雰囲気をやや正圧の水素と交換し、反応液を２５°で
８時間攪拌し、セライトプラグで濾過し、蒸発して７３
０ｍ９（９０％）の標記Ａ化合物を得る。

Ｂ、（Ｉｓ−（Ｉβ、２α、３α、４β〕〕−７−（３
−（Ｃ（１，３−ジオキソ−３−（ペンチルアミノ）プ
ロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビンクロ（２．
１〕ヘプト−２−イル〕へブタン酸メチルエステル 実施例１ｃで用いたアルコールエステルの代わりに上記
Ａアルコールエステルを用いる以外は、実施例１と同様
にして標記化合物を得る。

実施例２０ （Ｉｓ−（１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
（３−（（（１，３−ジオキソ−３−（４−ビフェニル
アミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシ
クロ（２．１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸メ
チルエステルの製造ニーＡ、（４−ピフェニルアミノ）
−３−才キソブロピオン酸 ペンデルアミンの代わりに４−アミノヒフェニルを用い
ろ以外は、実施例ＩＡおよびＢと同様にして標記化合物
を得る。

Ｂ、（Ｉｓ−［：ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕
−７−（３−（（（１，３−ンオキソー３−（４，−ヒ
フェニルアミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オ
キサピソクロ（２．１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘメ
チン酸メチルエステル上５２Ａ酸化合物（１ミリモル）
を実施例ＩＤの記載に準じ、カルホニルジイミダゾール
（１ミリモル）、次いで（Ｉｓ−Ｃ１β、２α（５Ｚ）
、３α、４β）：１７−（３−（アミノメチル）−７−
オキサヒノクロ［：　２．２．１　）ヘプト−２−イル
〕−５−ヘプテン酸メチルエステル（１ミリモル）と反
応させる。室温で一夜攪拌後、ＤＭＦ（３ｚ１２）を加
えてほぼ透明な反応混合物を得、混合物を更に２４時間
攪拌放置する。通常のワークアップ後、粘稠油状物をン
リカゲル（３０ｇ、フラッシュクロマトグラフィー用Ｂ
　ａｋｅｒ）にて、２％ＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃ（２２て
溶離するクロマトグラフィーに付し、標記エステルを得
る。

実施例２１ （Ｉｓ−（Ｉβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
Ｃ３−ＣＣＣ１，３−ンオキソー３−（４−ヒフェニル
アミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサヒン
クロ［２．１〕ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸の
製造ニー実施 例２０メチルエステル（１，４１１１ｇ、０２７．９ミ
リモル）を実施例２の記載にＱの、Ｌ！○Ｉ−１で加水
分解に付、し、標記酸を得る。

実施例２２ ＣＩＳ−〔ｌβ、２α、３α、４β〕〕−７−〔３−（
［２，２−ジメチル−１，３−）オキソ−３−（ペンチ
ルアミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕＝７−オキサビ
シクロ（２．１〕ヘプト−２−イル〕へブタン酸の製造
、一 実施例ＩＡ酸化合物の代わりに実施例１５Ａ酸化合物を
用いる以外は、実施例１９と同様にして標記化合物を得
る。

実施例２３ （Ｉｓ−Ｃ１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
Ｃ３−（（（３−アミノ−１，３−ジオキソプロピル）
アミノ〕メチル〕−７−オキサビンクロ（２，２，１：
］］ヘプトー２−イル〕−５−ヘプテンの製造ニー ペンデルアミンの代わりにアンモニアを用いる以外は、
実施例１および２と同様にして標記化合物を得る。

実施例２４ （■Ｓ−ＣＩβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
（１（（（［，３−ジオキソ−３−（ブドー２−エニル
アミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビン
クロ（２．１〕ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸の
製造ニーｎ− アミルアミンの代わりに２−ブテニルアミンを用いろ以
外は、実施例１および２と同様にして標記化合物を得る
。

実施例２５ （ｌ５−（Ｉβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
（１（（（１，３−ジオキソ−３−（ブドー３−イニル
アミノプロピル）アミノ〕メチル〕−７−オキサビンク
ロ（２．１〕ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸の製
造、−ｎ− アミルアミンの代わりに３−ブチニルアミンを用いる以
外は、実施例１および２と同様にして標記化合物を得る
。

実施例２６ （Ｉｓ−（Ｉβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
（３−（（（４−アミノ−１，４−ノオキソブチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキサヒシクロ［２．１〕ヘプト
−２−イルツー５−ヘプテン酸の製造ニー ■−ブチルアミンの代わりにアンモニアを用いる以外は
、実施例３および４と同様にして標記化合物を得る。

実施例２７ ｃｔｓ−ｃｔβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕＝７−
（３−［：［：（１，４−ジオキソ−４−（フェニルア
ミノ）ブチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔２．２．１〕ヘブ１−−２−イル〕−５−ヘプテン酸
の製造・− ｎ−ブチルアミンの代わりにアニリンを用いる以外は、
実施例３および４と同様にして標記化合物を得る。

実施例２８ ＣＩＳ−（ｌβ１２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
［３−［：２−（［（１，３−ジオキソ−３−（ペンチ
ルアミノ）プロピル〕アミノ］エチル〕−７−オキザピ
ンクロ（２．１〕ヘプト−２−イル〕−ヘプテン酸の製
造ニーＡ、Ｃｌ ５−［：ｌβ、２α（Ｚ）、３α、４β〕〕−７−（３
−（２−オキソ）エチル−７−オキサピノクロ（２．１
〕ヘプト−２＝イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル 攪拌枠を有する乾燥した１００ｍＱ丸底三ツ首フラスコ
に、乾燥したｌ　２．９ｇ（３７，７ミリモル）のメト
キノメチルトリフェニルポスポニウムクロ１）Ｉ”（（
Ｃａｌ−１５）３Ｐ＋−ＣＨ２０Ｃ１−Ｉ３Ｃ（−：］
および２３５吋の蒸留トルエン（モレキュラーシーブ上
で乾燥）を入れる。得られる懸詞液をアルゴン下、水浴
で冷たくなるまで攪拌し、カリウム・を−アミレートの
１．５５Ｍトルエン溶液（１８、３ｍ（！、２８３ミリ
モル）を滴下する。鮮紅色溶液が形成し、これを０℃で
更に３５分攪拌する。その後、水浴をそのままにして、
滴下漏斗により６０ｍρのトルエン中の４．９７ｙ（１
ｓ、ｓミリモル）の〔ｌＳ−〔１β、２α（５Ｚ）、３
α、４β））−７−（３−ホルミル−７−オキサビシク
ロ（２，２，Ｉ　）ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン
酸メチルエステルの溶液を３５分にわたって添加する。

次いでエーテル５ψρ中の酢酸２．３９Ｃ３９ミリモル
）を加えて、反応を抑える。反応混合物は直ちに淡黄色
に変わり、これを直ちに２００．ｖ（の飽和Ｎ　Ｉ（、
Ｃ（！に注ぎ、エーテル（２００Ｊ！ｘ４）で抽出する
。コンバインしたエーテル相をＮａＣσ飽和溶液で洗い
、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）　シ、濃縮した黄色油状物／白
色結晶固体（酸化ボスフィン）を得る。白色固体をＥｔ
ＯＡｃでトリチュレートし、母液をＬＰＳ−１シリカカ
ラムにてクロマトグラフィーて精製する。

得られる両分は、（Ａ、）（１，Ｓ−ＣＩβ、２α（Ｚ
）。

３α、４β））−７−〔１（２−オキソ）エチル−７−
オキサビシクロ［：２．２．Ｉ）ヘプト−２−イルクー
５−ヘプテン酸メチルエステル、（Ｂ）（ＩＳ−（ｌβ
、２α（Ｚ）、３α、４β））−７−［３−（２−メト
キン）エチニル−７−オキサビシクロ（２．１〕ヘプト
−２−イル〕−５−ヘプテン酸メヂルエステル、および
（Ｃ）［：１１（ｌβ。

２α（Ｚ）、３α、４β））−７−（３−（２，２−ｕ
メトキン）エチル−７−オキサビシクロ〔２，２１〕ヘ
プト−２−イルクー５−ヘプテン酸メチルエステルであ
る。

Ｂ、（Ｉｓ−（Ｉβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−
７−（３−（２−ヒドロキシエチル）−７−オキサビン
クロ（２．１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸メ
チルエステル メタノール（５０ｘ＋２）中の上記Ａアルデヒド（１゜
４ｇ、５ミリモル）をアルゴン雰囲気中、０°ＣにてＮ
ａ１３１−１．（０、１９１ｒ、　　５ミリモル）で処
理する。００て１時間攪拌後、２Ｎ−ＨＣＱＯ’）添加
（ｐｌ−Ｉ　２　＋、Ｚ）で反応を抑える。メタノール
を減圧除去し、反応混合物をエーテルに溶かす。エーテ
ル溶液を飽和ＫＨＣＯ３、飽和ＮａＣｆｆで洗い、乾燥
（ＭｇＳＯ４）する。エーテル蒸発して、標記Ｂ化合物
を得る。

Ｃ，（Ｉｓ−Ｃ１β、２α（Ｚ）、３α、４β〕〕−７
−（３−Ｃ１−（（（１，３−ジオキソ−３−（ペンチ
ルアミノ）プロピル〕アミノ〕エチル〕−７−オキサビ
ンクロ（２．１〕ヘプト−２−イル〕−ヘプテン酸 実施例１ｃで用いたアルコールの代わりに上記Ｂアルコ
ールを用いる以外は、実施例１および２と同様にして標
記化合物を得る。

実施例２９ （ｌ５−（１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
（３−［：４−（（１，３−ジオキソ−３−（ペンチル
アミノ）プロピル〕アミノ〕ブチル〕−７−オキザビツ
クロ（２．１〕ヘプト−２−イル〕−ヘプテン酸の製造
・− Ａ、（Ｉｓ−（ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−
７−（１（３−オキソ）プロビル−７一才ギザヒノクロ
Ｃ２．１〕ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸メチル
エステル Ｃｌ５−［：ｌβ、２α（Ｚ）、３α２４β〕〕−７−
〔３−ポルミル−７−オキサビンクロ〔２，２１〕ヘプ
ト−２−イルツー５−ヘプテン酸メチルエステルの代わ
りに（Ｉｓ−Ｃ１β、２α（Ｚ）、３α、４β））−７
−１：３−（２−オキソ）エヂルー７−オギザピンクロ
（２．１〕ヘプト−２−イル〕〜ヘプテン酸メチルエス
テルを用いろ以外は、実施例２８Ａと同様にして標記Ａ
化合物を得る。

得る。

Ｂ、［１Ｓ−（ｌβ、２α（Ｚ）、３α、４β〕〕−７
−（３−（４−オキソ）ブチルー７一才キザビノクロＣ
２．１〕ヘプト−２−イルツー５−ヘプテン酸メチルエ
ステル （Ｉｓ−（Ｉβ、２α（Ｚ）、３α、４β〕〕−７−〔
３−ホルミル−７−オキサビンクロ〔２２１〕ヘプト−
２−イルツー５−ヘプテン酸メチルエステルの代イっり
に上記Ａアルデヒドを用いる以外は、実施例２８Ａと同
様にして標記Ｂ化合物を得る。

Ｃ，［ｌ５−Ｃ１β、２α（Ｚ）、３α、□１β〕〕−
７−〔３−（４−ヒドロキノブチル）−７−オキサビン
クロ（２，２，Ｉ　）ヘプト−２−イル〕＝ヘプテン酸
メチルエステル Ｃｌ５−（Ｉβ、２α（Ｚ）、３α、４β〕〕−７−Ｃ
３−（２−オキソ）エヂル−７一才キザピンクコ（２．
１〕ヘプト−２−イルツー５−ヘプテメチメヂルエステ
ルの代イっりに」二記Ｂアルデヒドを用いる以外は、実
施例２８Ｂと同様にして標記Ｃアルコールを得る。

Ｄ、［：ｌ５−（Ｉβ、２α（Ｚ）、３α、４β〕〕−
７−（３−［：ｌ−〔（１，３−ジオキソ−３−ペンデ
ルアミノ）プロピル〕アミン］ブチル〕−７−オキザピ
ンクロ（２．１〕ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸 実施例１で用いたアルコールの代わりに上記ｃアルコー
ルを用いる以外は、実施例１および２と同様にして標記
化合物を得る。

実施例３０ （Ｉｓ−４１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−８−
Ｃ３−［：（１：１．３−ジオキソ−３−ペンデルアミ
ノ）プロピル〕アミノ〕ブチル〕−７−オキザヒノタロ
Ｃ２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−オクチン酸の製造
ニー Ａ、（Ｉｓ−（Ｉβ、２α、３α、４β〕〕−３−〔３
−（ヒドロキノメチル）−７−オキサビンクロ（２，２
，Ｉ）ヘプト−２−イル〕プロピオンアルデヒド プルディソク・アンド・ジャックノンのンーブて乾燥し
たテトラヒドロフラン（３ｆり中のメトキンメチルトリ
フェニルポスホニウムクロリト（１゜０９ｋｇ、３１８
モル）のスラリーをｏ’ｃに冷やし、カリウム・ｔ−ア
ミレートの１．４Ｍトルエン溶液（１９１０ｍＱ、　２
．６７モル）を２０分にわたって滴下し処理する。得ら
れる暗赤色溶液をｏ′ｃで１時間積拌する。次いて混合
物を、ＵＳ、特許第４１４３０５４号の実施例３の記載
に準じ製造したヘミアセクール固体（前記反応工程Ｃの
化合物〔Ｘ丁ＩＩ　：］Ｘ２００７．１．２８モル〕で
５分（こゎ）こりゅっくり処理する。温度が２３°Ｃま
で徐々に上昇する。

混合物を室温で９０分激しく攪拌する、次いで反応混合
物を０℃に冷し、アセトアルデヒド（１２４ｍ（１，２
，２モル）で１０分にイつたりゆっくりと処理する。混
合物を水（２５００ｒｐ（２）で希釈し、１０％塩酸で
Ｉ）Ｈ７に処理する。次いで混合物をエーテル（２（ｘ
７）で抽出する。コンバインしたエーテル抽出物を硫酸
マグネンウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する
。得られる混合物をイソプロピルエーテル（４ｇ）で処
理し、−夜攪拌する。

混合物を９０分間−１０°Ｃに冷し、次いて濾過する。

固体をイソプロピルエーテルで完全に洗う。

濾液を減圧濃縮して油状残渣とする（４６０ｇ）。

この油状残渣を水（４０００ｍ（１）で処理し、２時間
激しく攪拌する。水性層をデカントし、油状残渣を更に
水（ｌｃＸ２）で２回処理する。３番目の洗浄後、固化
した残渣をｆヒ過する。コンバインした水性トリチュレ
ート物を３５Ｑに減圧濃縮する。

測った混合物をセライトベッドで濾過する。濾液を再度
２．３（！の容量に濃縮する。濁った溶液を水浴で冷し
、濃塩酸（６８３Ｕ＆）でゆっくり処理する。

次いて混合物を室温で３時間攪拌ずろ。その後溶液に、
重炭酸ナトリウム固体（７２０９）をゆっくり加えて中
和１１−る。混合物をセライトヘットで濾過し、ヘキサ
ン（２（！Ｘ４）、次いで酢酸エチル（２＆Ｘｌ０）て
抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物をＭｇ５Ｏ
，上で乾燥し、減圧濃縮する。固体残渣をヘキサン（ｌ
のでトリチュレートシ、濾過し、減１−ｈ乾燥して２２
０？（１００％）の所望化合物（面記反応丁程０のへミ
アセクール〔Ｆ〕）を得る。ｍ、ｐ、１０４〜１０５℃
、〔α〕Ｄ−＋−２７゜（ｃ　＝　Ｉ　、　ＭｅＯＩ−
［）。

′Ｉ’　Ｌ　Ｃ（’ｉ　ＩＪ　力’ｙ”　ル、ＩＥＬＯ
ＡＣ）、Ｒｆ＝０．３、ＣＯ（Ｓ　０４　）　２ ヘミアセタール（ＸＩ）の代わりにヘミアセクール〔Ｆ
〕を用い、これに上記ヴイソティッヒ操作を繰返して、
標記アルデヒドを得ろ。

Ｂ、Ｃｌ５−（Ｉβ、２α（Ｚ）、３α、・１β〕〕−
８−（３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビンクロ
（２．１〕ヘプト−２−イル〕−オクチン酸メチルエス
テル １００ｚ（のツメデルスルホキシド（水素化カルシウム
上で乾燥、以下同じ）中の５．３２ｇ（１２ミリモル）
の４−カルボキンブチルトリフェニルホスホニウムプロ
ミドの溶液に、メチルスルフィニルメチド・ナトリウム
溶液（６００１１９の水素化ナトリウムを６０ｍＱのツ
メチルスルホキシド中で７５°Ｃにて、水素の発生が止
まるまで加熱して製造）を加えろことにより、ツメデル
スルホキッド中のヴイッティッヒ試薬を製造する。最初
のオレンジ色が１０秒以上持続した後、当量の塩基を加
え、イリドを形成する。この深オレンノ色溶液に、２０
ｍＱのツメデルスルホキシド中の上記Ａアルデヒド１．
０２ｇ（６ミリモル）の溶液を加え、得られる混合物を
室温で４５分攪拌ずろ。反応液に２４ミリモルの酢酸を
加えて、反応を抑え、混合物を塩水（３００ｘ＆）に注
ぎ、エーテル（２００ｘ（ｉｘ３）で抽出する。これら
の抽出物を濃縮して油状物を得、これを飽和重炭酸ナト
リウム溶液と共に攪拌し、混合物中に結晶性酸化トリフ
ェニルホスフィンが形成するまで攪拌を続ける。この混
合物をベンゼンで洗い、１０％塩酸で酸性化する。水性
層を塩で飽和にし、エーテルで抽出し、乾燥（硫酸ナト
リウム）および濃縮して２．４３９の粗生成物を得る。

混合物を１０％水性水酸化ナトリウムと共に２４時間攪
拌し、酸性化およびエーテル抽出で再単離する。生成物
を７０９のノリ力ゲルにて、溶離剤として酢酸エチル／
ヘキサン（５０１５０）を用いて精製を行い、ｌ　１ｇ
の酸化合物を得る。これをジアゾメタン（ＣＨ２Ｎ２）
で処理して、標記化合物を得ろ。

ｃ、（＋５−（１β、２α（Ｚ）、３α、４β〕〕−８
−（３−（（（１，３−ノオキソー３−（ペンデルアミ
ノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサヒンクロ
Ｃ２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−オクテン酸 実施例ＩＣで用いたエステルの代わりに上記Ｂエステル
を用いろ以外は、実施例１および２と同様にして標記化
合物を得る。

実施例３１ （ＩＳ−［：Ｉβ、２α（Ｚ）、３α、４β〕〕−６−
（３−（（Ｃ１，３−ジオキソ−３−（ペンチルアミノ
）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビンクロＣ
２．１〕ヘプト−２−イル）−１−（ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）−４−ヘキセンの製造ニー Ａ、（ｉｓ−（Ｉβ、２α（Ｚ）、３α、４β〕〕−６
−（３−ヒドロキシメチル−７−オキサビシクロ（２．
１〕ヘプト−２−イル）−１−（１■４−テトラゾール
−５−イル）−４−ヘキセン１００ｍ（のテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）中の５゜５９（１１，８ミリモル）の
トリフェニル−４−（ｌ）（−テトラゾール−５−イル
）ブチルホスホニウムブロミドに０°で、２．７　Ｂ９
Ｃ２３，６ミリモル）のカリウム・し−ブトキシドを加
える。反応液を２５°で３０分攪拌し、３０ｍ（ｌのＴ
　ＨＦ’中の（エキソ）オクタヒドロ−５，８−エポキ
シ−］　］Ｈ−ベンゾピランー３−オール２９、＋　１
．８ミリモル、Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の記載
に準じ製造）を加える。反応液を２時間攪拌し、希塩酸
で反応を抑える。水性層を２５０吋の酢酸エチルで抽出
する。コンバインした有機溶液を減圧蒸発し、５００ｍ
Ｑの５％Ｎ　ａＨＣＯ３溶液で希釈し、１００１のエー
テルで洗い、希１−ｉ　ＣＣでＩ）Ｈ３に酸性化し、５
００ｍρ部の酢酸エチルで３回抽出する。コンバインし
た有機溶液を無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、５％メタノー
ル／塩化メヂレン溶離剤を用いるシリカクロマ）・グラ
フィーで精製を行い、２７の標記Δ化合物を得る。

Ｂ、（Ｉｓ−（ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−
６−（３−（（１，３−ジオキソ−３−（ペンデルアミ
ノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキザピンクロ
（２．１〕ヘプト−２−イル〕−１−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−４−ヘキセン 実施例ＩＣで用いたヒドロキンメチル化合物の代わりに
上記Ａ化合物を用いる以外は、実施例１および２と同様
にして標記化合物を得る。

実施例３２ （！５−（１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
Ｃ１（［：（１，３−ジオキソ−３−ペンデルアミノ）
プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサピノクロＣ２
，２，Ｉ）ヘプト−２−イルクーＮ−ヒドロキノ−Ｎ−
メチル−５−ヘプテンアミドの製造・− 乾燥ベンゼン（５、Ｏｘｃ）中の実施例２酸化合物（０
８２ミリモル）の溶液を、塩化オキザリル（ｌａｃ、１
１．２４ミリモル、１３，７当量）および１滴のＤＭＦ
で処理し、窒素上室温で２時間攪拌４°る。

窒素流で過剰の塩化オキサリルと溶媒を飛散せしめ、こ
の間温水浴で反応フラスコを加温し、得られる油状物を
１時間減圧乾燥する（オイルポンプ）。

残留酸クロリドを乾燥テトラヒドロフラン（１，５ｍａ
＞に溶解し、これをテトラヒドロフラン（２ｍＱ）およ
び水（２，０ｉ１２）中の９８％メヂメチドロキンアミ
ン塩酸塩（＋３９．８ｍｙ、■８６４ミリモル、２当量
）およびトリエチルアミン（０，３４＋Ｃ，２゜４６ミ
リモル、３当量）の冷溶液（０°、氷水）に滴下する。

混合物を窒素下０°で３０分、室温で５．５時間攪拌し
、水（ＩＯｘ（７）で希釈し、シクロロメタン（５０ｆ
ｆＱ）で２回抽出する。有機抽出物をＩ　　Ｎ　　　［
Ｉ　ＣＣ（ｌ　　Ｏｍｌ）、　５％ＮａＨＣＯ３（５ｚ
ｆりおよび水（１０ｔ＆）で洗い、乾燥（無水Ｍｇ　Ｓ
　０４）　シ、濾過し、蒸発乾固して粗生成物を得、ノ
リ力ゲル力ラムで精製を行い、標記化合物を得る。

実施例３３ （ｌｌ（Ｉβ、２α（６Ｚ）、３α、４β〕〕−７−Ｃ
３−（（（１，３−］］オキソー３−ペンチルアミノ）
プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２
゜２１〕ヘプト−２−イル〕＝６−ヘブテン酸の製造ニ
ー Ａ、（Ｉｓ−（Ｉβ、２α（６Ｚ）、３α、４β〕〕−
７−（３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ
（２．１〕ヘプト−２−イル〕ヘプテン酸メチルエステ
ル Ｔ　ｔｌ　Ｐ中のカルボキシペンチルトリフェニルホス
ホニウムプロミドのスラリーを水浴で冷却し、ＫＯ・ｔ
−アミレートの１　、４．　Ｍ　トルエン溶液で滴下処
理する。滴下終了後、反応混合物を室温までｌ詰ｌ二め
、６時間攪拌する。次いでこの攪拌溶液に、ヘミアセタ
ール（Ｘ［Ｉ］（前記反応工程Ｇの）（Ｕ。

Ｓ、特許第４．１４３０５４号の実施例３の記載に準じ
製造）のＴ　ＨＦ溶液を３０分にわたって滴下する。次
いで反応混合物を一夜攪拌ずろ（１５時間）。混合物を
水浴で冷却し、ＨＯＡｃで反応を抑える。溶媒を減圧除
去し、得られる残渣を飽和ＮａＣＣ溶液に溶解する。こ
れをクロロホルムで抽出する。次いでクロロホルム層を
飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出する。水性抽出物にＨＣｉ
２水溶液をｐＨ〜３．５まで加えて酸性化し、次いて数
量部のクロロホルムで抽出する。コンバインしたクロロ
ホルム抽出物を減圧濃縮して、粗生成物を得る。かかる
粗酸を過剰のエーテル性ジアゾメタンで０℃にてエーテ
ル化し、次いでシリカゲルでのクロマトグラフィーで精
製して、標記エステルを得る。

Ｂ。（ｌ５−（ｌβ、２α（６Ｚ）、３α、４β〕〕−
７−（１（（（１，３−ジオキソ−３−（ペンチルアミ
ノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
（２．１〕ヘプト−２−イル〕−〇−ヘプテン酸 実施例ＩＣで用いノコヒトロキノメチル化合物の代わり
に上記Ａエステルを用いる以外は、実施例１と同様にし
て標記化合物を得る。

実施例３４ ［：１Ｓ−（Ｉβ、２α（２Ｅ）、３α、４β〕〕−７
−［３−（（（１，３−ンオキソー３−（ペンチルアミ
ノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
〔２．２．１〕ヘプト−２−イルツー２−ヘプテン酸の
製造・− Ａ、（Ｉｓ−（ｌβ、２α、３α、４β））−５−〔３
−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ（２，２
，Ｉ　）ヘプト−２−イル〕ペンタナールへミアセター
ル（Ｘｌｌｌ）（前記反応工程ＣまたはＥ参照）の代わ
りに（Ｉｓ−（１β、２α、３α。

４β））−１（３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサ
ビンクロ（２，２，＋３ヘプト−２−１’ル）プロピオ
ンアルデヒドを用いる以外は、実施例３０と同様にして
（Ｉｓ−（ｌβ、２α、３α、４β）〕−４−（３−（
ヒドロキンメチル）−７−オキサピノクロＣ２，２，Ｉ
　）ヘプト−２−イル〕ブタナールを得る。次いで［：
ｌ５−（ｌβ、２α、３α、４β））−１［：３−（ヒ
ドロキンメチル）−７−オキサビシクロ［：　２．２．
Ｉ　）ヘプト−２−イル〕ブタナールに対して実施例３
０Ａの操作を繰返し、標記Ａアルデヒドを形成する。

Ｂ、［：ＩＳ−［：ｌβ、２α（２Ｅ）、３α、４β〕
〕−７−（３−（ヒドロキンメチル）−７−オキサビン
クロ（２．１〕ヘプト−２−イルツー２−ヘプテン酸メ
チルエステル 上記ＡアルデヒドのＭｅＯＩ（ｑ拌溶液に、カルポメト
キンメチレントリフェニルポスホランを加える。得られ
る溶液をアルゴン下室温で２４時間攪拌する。次いて溶
媒を減圧除去し、得られろ帖稠浦状物をエーテルで）・
リチュレートする。沈殿した酸化トリフェニルホスフィ
ノを濾去し、濾液を減圧濃縮して（Ｅ）および（Ｚ）エ
ステル混合物を得る。クロマトグラフィーで精製を行っ
て、純粋な標記エステルを得る。

Ｃ，（Ｉｓ−（Ｉβ、２α（２Ｅ）、３α、４β〕〕−
７−Ｃ３−（（Ｃ１，３−ジオキソ−３−（ペンデルア
ミノ）プロピル〕アミン〕メチル）−７−オキサビシク
ロ（２．１〕ヘプト−２−イルツー２−ヘプテン酸 実施例ＩＣで用いたエステルの代わりに上記Ｂエステル
を用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得
る。

実施例３４Ａ （ｉｓ−（ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
〔３−（（メチルアミノ）メチル〕−７−オキザピンク
ロ（２．１〕ヘプト−２−イル〕−ヘプテン酸メチルエ
ステルの製造、一実施例ＩＣのキラルアミン（１ミリモ
ル）およびＮ、Ｎ−ンメチルポルムアミド・ジメチルア
セクール（１，５ミリモル）をＣＨ２Ｃ（！２（６ｍＱ
）ニ溶解する。反応液を室温で一夜攪拌する。溶媒およ
び過剰試薬を蒸発させて粗アミジンを得、これを０１１
２ＣＬ（５＊Ｑ、）に溶解する。反応液に室温でメチル
トリフレート（２ミリモル）を加え、反応液を室温で１
時間攪拌する。有機溶媒および過剰試薬を減圧下で蒸発
せしめ、残渣を室温にてメタノール性塩化水素で一夜処
理する。反応液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をＩＮ
−ＨＣＣに溶解する。水層をエチルエーテルで洗い、飽
和ＮａＨＣＯ３で塩基性化する。水層をエチルエーテル
で抽出し、これをＭｇ５Ｏ，上で乾燥する。濾過および
溶媒蒸発して粗生成物とし、これをシリカゲルカラムで
精製して標記化合物を得る。

次いで実施例ＩＣのキラルアミンの代わりに標記化合物
を用いて、Ｒ１がＣＨ３である本発明化合物を製造する
。

実施例３５〜６２ 前記の詳細な説明で概要し、かつ前記実施例に記載した
手順に従って、下記式で示される本発明化合物を製造す
ることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍは０〜４、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、ｎ
   は１〜５、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、または単結合、 ＲはＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２アルキル、ＣＯ＿２アルカリ
   金属、ＣＯ＿２ポリヒドロキシアミン塩、 −ＣＨ＿２ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼、
   または▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾４およびＲ＾５は同一もしくは異なって、Ｈ、低
   級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアリー
   ルで、Ｒ＾４とＲ＾５の少なくとも一方はヒドロキシお
   よび低級アルコキシでない）、 ｐは１〜４、 Ｒ＾１はＨまたは低級アルキル、 ｑは１〜１２、および Ｒ＾２およびＲ＾３は同一もしくは異なって、Ｈ、低級
   アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール
   、アリールアルキル、低級アルコキシ、アラルキルオキ
   シまたはシクロアルキルである〕で示される化合物、ま
   たはその立体異性体。 ２、ｍが１である前記第１項記載の化合物。 ３、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記第１項または第２項
   記載の化合物。 ４、ｎが１〜４である前記第１項、第２項または第３項
   記載の化合物。 ５、Ｑが単結合または−ＣＨ＿２−である前記第１項、
   第２項、第３項または第４項記載の化合物。 ６、ＲがＣＯ＿２アルキルまたはＣＯ＿２Ｈである前記
   第１項乃至第５項のいずれか１つに記載の化合物。 ７、ｐが１である前記第１項乃至第６項のいずれか１つ
   に記載の化合物。 ８、Ｒ＾１がＨである前記第１項乃至第７項のいずれか
   １つに記載の化合物。 ９、ｑが１である前記第１項乃至第８項のいずれか１つ
   に記載の化合物。 １０、Ｒ＾２がＨである前記第１項乃至第９項のいずれ
   か１つに記載の化合物。 １１、Ｒ＾２がアルキルである前記第１項乃至第９項の
   いずれか１つに記載の化合物。 １２、Ｒ＾２がＣＨ＿３である前記第１１項記載の化合
   物。 １３、Ｒ＾３が低級アルキルまたは低級アルコキシであ
   る前記第１項乃至第１２項のいずれか１つに記載の化合
   物。 １４、Ｒ＾３がＣ＿４Ｈ＿９、Ｃ＿５Ｈ＿１＿１、Ｃ＿
   ６Ｈ＿１＿３またはＣ＿７Ｈ＿１＿５である前記第１項
   乃至第１３項のいずれか１つに記載の化合物。 １５、〔１Ｓ−〔１β，２α（５Ｚ），３α，４β〕〕
   −７−〔３−〔〔〔１，３−ジオキソ−３−（ペンチル
   アミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシ
   クロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン
   酸もしくはそのエステルである前記第１項記載の化合物
   またはその立体異性体。 １６、〔１Ｓ−〔１β，２α（５Ｚ），３α，４β〕〕
   −７−〔３−〔〔〔１，４−ジオキソ−４−（ブチルア
   ミノ）ブチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ
   〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸も
   しくはそのエステルである前記第１項記載の化合物また
   はその立体異性体。 １７、有効量の前記第１項記載の化合物もしくはその医
   薬的に許容しうる塩、およびその医薬的に許容しうる担
   体から成ることを特徴とするアラキドン酸誘発血小板凝
   集および気管支収縮の抑制用組成物。