HUT54161A - Process for producing 7-oxabicycloheptyl-substituted heterocyclic carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Description

A találmány tárgyát heterociklusos amidcsoportot tartalmazó, 7-oxa-bicikloheptil-szubsztituált prosztaglandin-analógok előállítása képezi. Ezek a vegyületek tromboxán A₂ /TXA^/ receptor antagonisták vagy kombinált tromboxán receptor antagonisták/tromboxán szintáz inhibitorok, amelyek például trombózisos és/vagy érgörccsel járó betegségek kezelésére alkalmazhatók, és hatásuk jó ideig tart.

Ezek a vegyületek az /1/ általános képletüek beleértve a vegyületek valamennyi sztereoizomerjét -, a képletben m 1,2 vagy 3, n 0,1,2,3 vagy 4,

Z -/CH₂/₂~ vagy -CH=CH-, és ha Z -CH=CH-, akkor n=l,2,3 vagy 4,

R -C00H, -COO-rövidszénláncu alkil, -COO-alkálifématom, -CH₂OH, -CONHSO₂R³, -C0NHR^3a vagy -CH₂-5-tetrazolilcsoport,

X oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport,

R¹ rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncu alkenil-, rövidszénláncu alkinil-, aralkil-, aril-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkilcsoport, valamennyi R^ csoport adott esetben szubsztituálva lehet alkil-, aril-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkilcsoporttal, • · • ·

- 3 2.,

R hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril- vagy

2 aralkilcsoport; vagy R es R a nitrogenatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-8-tagu gyűrűt képeznek, 3

R rövidszénláncú alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, és

R^8a hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril- vagy aralkilcsoport.

Ennek megfelelően a találmány szerint előállított vegyületek körébe tartoznak az /ΙΑ/, /IB/ és /IC/ tipusu vegyületek.

A rövidszénláncú alkil vagy alkil kifejezés a leírásban magába foglalja mind az egyenes mind az elágazó láncú, legfeljebb 16 szénatomos, előnyösen 1-8 szénatomos csoportpkat. Ilyenek például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, 4,4-dimetil-pentil-, oktil-, 2,2,4-trimetil-pentil-, nonil-, decil-, undecil- és dodecilcsoport, ezeknek a csoportoknak különböző elágazó láncú izomerjei és hasonlók, valamint az ilyen csoportok 1,2 vagy 3 halogénszubsztituenssel, egy aril-, alkil-aril-, halogén-aril-, cikloalkil- vagy alkil-cikloalkil-szubsztituenssel.

A cikloalkil kifejezés 3-12 szénatomos, előnyösen

3-8 szénatomot, telitett ciklusos szénhidrogéncsoportokra vonatkozik. Ilyenek például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, • · · · · · • · · · · ·· ♦·· • · · ······ ······ · · · ·· ciklodecil- és ciklododecilcsoport, amelyek közül bármelyik csoport adott esetben szubsztituálva lehet halogén-, rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncu alkoxi- és/vagy hidroxicsoport szubsztituensekkel.

Az aril vagy Ar kifejezés a leírásban a gyürürészben 6-10 szénatomot tartalmazó mono- vagy bikiklusos aromás csoportokra vonatkozik, ilyen a fenil- és a naftilcsoport. Az aril-/vagy Ar/, igy fenil- vagy naftili csoport magába foglalja a szubsztituált aril-, igy szubsztituált fenil- vagy szubsztituált naftilcsoportokat is, amelyek a fenil- vagy naftilgyürün egy vagy két szubsztituenst, igy rövidszénláncu alkil-, trifluor-metil-, halogén /klór-, bróm-, jód- vagy fluor-/, rövidszénláncu alkoxi-, aril-alkoxihidroxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, aril-tio-, aril-szulfinil- és/vagy aril-szulfonilcsoportot tartalmazhatnak.

Az aralkil, aril-alkil vagy aril-/rövidszénláncu/-alkil,kifejezés a leírásban a fent említett rövidszénláncu alkilcsoportokra vonatkozik, amelyek aril-, igy benzil-szubsztituenst tartalmaznak.

A rövidszénláncu alkoxi, alkoxi vagy aralkoxi kifejezés oxigénatomhoz kapcsolódó fenti rövidszénláncu alkil-, alkil- vagy aralkilcsoportokra vonatkozik.

A halogénatom kifejezés a leírásban klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomra vonatkozik, ezek közül előnyös a klóratom.

A rövidszénláncu alkenil vagy alkenil kifejezés a leírásban az R¹ szubsztituens vonatkozásában legfeljebb • ········· ·· • 9 · · β · • · · · · 9 9 ··· • ·· ······ *····· · · · ·· szénatomos, előnyösen 3-10 szénatomos láncokra vonat- i

kozik, amelyek egy kettős kötést tartalmaznak, s ezt a nitrogénatomtól legalább egy telitett szénhidrogéncsoport, igy egy -/CH₉/ - csoport választja el, amelyben q - 1-14.

z q

Ilyen alkenilcsoportok a 2-propenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-pentenil-, 4-pentenilcsoport és hasonlók, és ezek a csoportok halogén-, igy jód-, klór- vagy fluor-szubsztituenst tartalmazhatnak.

A rövidszénláncu alkinil vagy alkinil kifejezés a leírásban az R¹ szubsztituens vonatkozásában legfeljebb 16 szénatomos, előnyösen 3-10 szénatomos láncokat foglal magába, amelyek egy hármas kötést tartalmaznak, s ezt a nitrogénatomtól legalább egy telitett szénhidro géncsoport, igy egy -/CH₂/^,- csoport választja el, amelyben q' = 1-14. Ilyen alkinilcsoportok például a

2-propinil-, 2-butinil-, 3-butinilcsoport és hasonlók.

Előnyösek azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z -CH=CH- a cisz-konfigurációban, m=l, n=2 vagy 3, R -COOH, R¹ szubsztituált fenil-alkil, 2 vagy ciklohexil-alkilcsoport es R hidrogénatom vagy metil csoport.

Az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z —CH=CH— vagy -/ΟΗ₂/₂~, az alábbi eljárásokkal állítjuk elő.

Azokat a vegyületeket, amelyek képletében Z -CH=CHelőnyösen cisz-formában és X oxigénatom.

• · ·

- 6 egy /11/ általános képletű hidroxi-metil-vegyületből /amit a 4143054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint készítünk/ kiindulva állítjuk elő, a vegyületet Jones oxidációnak alávetve, amikoris a /11/ általános képletű vegyületet Jones-reagenssel /CrO^ oldva vagy szuszpendálva vizes kénsavban, Fieser and Fieser: Reagents fór organic synthesis, I. kötet 142. oldal /1967/ leírása szerint előállítva/ reagáltatjuk aceton jelenlétében, iners, igy argonatmoszférában, körülbelül -10 és 20°C közötti hőmérséklettartományban. így egy /111/ általános képletű, megfelelő karbonsavat kapunk.

A /111/ általános képletű savat iners szerves oldószerben, igy tetrahidrofuránban egy /A/ általános képletű amiddal karbodiimid kondenzálási reakciónak vetjük alá, diciklohexil-karbodiimid vagy 1-/3-dimetil-amino-propil/-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében, iners, igy argonatmoszférában, az /A/ amidot és a /111/ savat körülbelül 1,2:1-1:1 mólarányban alkalmazva, igy egy /IV/ általános képletű hidroxibiszárnidót kapunk.

A /IV/ általános képletű hidroxi-biszamidot ezután ciklodehidratálásnak vetjük alá oly módon, hogy a /IV/ vegyület iners szerves oldószerrel, igy tetrahidrofuránnal, acetonitrillel vagy kloroformmal készített oldatát iners, igy argonatmobzférában)egy aminbázis, igy trietil-amin jelenlétében trifenil-foszfinnal és széntetrakloriddal kezeljük, igy egy /V/ általános képletű oxazolint kapunk.

• ·

- 7 Úgy is eljárhatunk, hogy a /T_V/ általános képletű hidroxi-biszamidot egy szulfonil-kloriddal, igy metánszulfonil-kloriddal és egy aminbázissal, igy trietil-aminnal, majd acetonban kálium-karbonáttal kezeljük, s igy képezzük az /V/ általános képletű oxazolint.

Az /V/ általános képletű oxazolint mangán-dioxiddal vagy nikkel-peroxiddal, előnyösen nikkel-peroxiddal kezelve oxidáljuk, s igy egy /IA'/ általános képletű oxazolt képezünk.

Az /IA'/ általános képletű oxazolt egy /111/ általános képletű savból is előállíthatjuk, a fentiekben leirt karbodiimid-kondenzálással, azzal az eltéréssel, hogy az /A/ általános képletű vegyület helyett egy /A'/ általános képletű vegyületet - a képletben Pro védőcsoportot jelent alkalmazunk, igy egy /VI/ általános képletű hidroxi-amidot kapunk - a képletben Pro szokásos védőcsoport -,ezt a vegyületet azután ciklodehidratálásnak és oxidációnak vetjük alá, ahogyan azt egy /IV/ általános képletű vegyület /V/ általános képletű vegyületté való átalakítására leírtuk, s igy -gy /VII/ általános képletű vegyületet kapunk.

A /VII/ általános képletű vegyület védőcsoportját eltávolitva a megfelelő /VIII/ általános képletű savat képezzük, s ezt iners szerves oldószer, igy toluol, metilén-diklorid vagy kloroform és adott esetben katalitikus mennyiségű dimetil-formamid jelenlétében, keverés közben, iners, igy argonatmoszférában feleslegben alkalmazott oxalil-kloriddal kezeljük, igy egy /IX/ általános képletű • · · • · · · · · ·····* · «····· ·· · ·♦

- 8 nyers savat kapunk, amit szerves bázis, igy trietil-amin jelenlétében, iners, igy argonatmoszférában egy /A''/ általános képletű amin-hidrokloriddal kezelünk, a /IX/ és az /A''/ vegyületeket körülbelül 0,5:1-1:1, előnyösen körülbelül 0,8:1-1:1 mólarányban alkalmazva, s igy egy /IA'/ általános képletű vegyületet kapunk.

Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z -CH=CH-, amely a transz-kettőskötésü izomer, úgy állítjuk elő, hogy cisz-kettőskötést tartalmazó /11/ általános képletű hidroxi-metil-vegyületből indulunk ki. A /11/ általános képletű vegyületet védőcsoportot adó vegyülettel, igy terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal vagy más szilil-védőcsoportot tartalmazó vegyülettel kezeljük a fentiek szerint, imidazol vagy trietil-amin és egy iners szerves oldószer, igy metilén-diklorid vagy tetrahidrofurán jelenlétében, s igy egy /X/ általános képletű védett vegyületet állítunk elő.

A /X/ általános képletű védett alkoholnak iners szerves oldószerrel, igy metilén-dikloriddal vagy acetonnal készített oldatát alacsony, körülbelül -/78-6O/°C hőmérsékleten feleslegben alkalmazott ózonnal, majd ugyancsak feleslegben alkalmazott dimetil-szulfiddal /a /X/ vegyület és a dimetil-szulfid mólaránya körülbelül 1:100-1:5/ vagy trifenil-foszfinnal kezeljük, s igy egy /XI/ általános képletű aldehidet kapunk.

··· · · * ··« « · ·«·«·· · * · »♦ t · · * β

Ha olyan vegyületeket akarunk előállítani, amelyek képletében Z -CH=CH- transz formában és n=2, akkor a /XI/ általános képletű aldehidet iners szerves oldószerben, igy metilén-dikloridban vagy kloroformban litium-bromid vagy litium-klorid¹és trimetil-foszfonoacetát keverékével kezeljük, s igy egy /XII/ általános képletű észtert kapunk.

A /XII/ általános képletű észter iners szerves oldószerrel, igy tetrahidrofuránnal, éterrel vagy dimetoxi-etánnal készített oldatát körülbelül -78°C hőmérsékletre lehűtjük és aromás oldószerben, igy toluolban körülbelül 0,5-4 órán át díízobutil-aluminium-hidriddel reagáltatjuk, s igy egy /XIII/ általános képletű alkoholt kapunk.

A /XIII/ általános képletű alkoholt piridin és toluol jelenlétében, alacsony, körülbelül -10-+10°C hőmérsékleten bróm-trifenil-főszfóniumbromiddal /amit úgy állítunk elő, hogy trifenil-foszfinhoz toluolban vagy más aromás oldószerben, iners, igy argonatmoszférában, alacsony, körülbelül -10- +10°C hőmérsékleten brómot adunk/ kezeljük, s igy egy ΙΧΑΝΙ általános képletű bromidot állítunk elő.

Egy ecetsav-alkilésztert, így terc-butil-acetátot vagy etil-acetátot alacsony, körülbelül -/78-6O/°C hőmérsékleten, körülbelül 0,5-2 órán át litium-diizopropil-amid iners szerves oldószeres, igy tetrahidrofurános oldatával kezelünk, majd hozzáadjuk a /XIV/ általános képletű bromid iners szerves oldószerrel, igy tetrahidrofuránnal készített oldatát, s igy egy /XV/ általános képletű észtert /n=2/ kapunk.

- 10 « ·«<·· ··♦· « «· ·· « · 9 · • · · · · ·· «·· • · · ·««··· · • · · · · 4 · ♦ · ·«

Ha olyan vegyületeket akarunk előállítani, amelyek képletében Z -CH=CH- a transz-formában és n=l,3 vagy 4, akkor a /XI/ általános képletű aldehidet erős bázis, igy kálium-terc-amilát jelenlétében toluolban vagy nátrium-hidrid/dimetil-szulfoxidban egy /P/ általános képletű foszfóniumsóval reagáltatjuk, s igy egy /XIII'/ általános képletű vegyületet kapunk, amit a szakember számára ismert eljárásokat használva oxidálunk és észterezünk, s igy kapjuk a /XV/ általános képletű észtert, amelynek képletében n=l,3 vagy 4.

Ezután a /XV/ általános képletű észter védőcsoportját eltávolítjuk úgy, hogy az észtert metanolban^iners, igy argonatmoszférában metanolos sósavval /amit úgy készítünk, hogy metanolhoz acetil-kloridot adunk/ kezeljük, s igy egy /XVI/ általános képletű alkoholt kapunk.

A /XVI/ általános képletű alkohol a /11/ általános képletű vegyület helyett kiindulási vegyületként használható a fentiekben leirt eljárás szerint eljárva, s igy egy /IIIA/ általános képletű savat kapunk, amiből egy /IA''/ általános képletű transz-vegyületet állítunk elő.

Az /IB/ tipusu vegyületeket, amelyek képletében Z -CH=CH- és X kénatom, egy /111/ vagy /IIIA/ általános képletű savból kiindulva állíthatjuk elő.

A /111/ vagy /IIIA/ általános képletű savat adott esetben katalitikus mennyiségű dimetil-formamid jelenlétében, metilén-dikloridban oxalil-kloriddal reagáltatjuk, igy a • 6

- 11 megfelelő savkloridot kapjuk, amit ammóniával amidálunk, s igy egy /XVII/ általános képletű amidot kapunk.

ι ügy is eljárhatunk, hogy a /111/ vagy /IIIA/ általános képletű savat egy amin, igy trietil-amin jelenlétében alkil-klór-formiáttal reagáltatjuk, s igy vegyes anhidridet képezünk, amit metanol-ammónia-oldattal vagy tömény vizes ammónia-oldattal reagáltatva amidálunk, s igy képezzük a /XVII/ általános képletű amidot.

A /XVII/ általános képletű amidot ezután foszforpentaszulfiddal vagy /2,4-bisz/4-metoxi-fenil/-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal /Lawesson reagens/ kezelve képezzük a megfelelő /XVIII/ általános képletű tioamidot, amit poláris oldószerben, igy dimetil-formamidban, gyenge bázis, igy kálium-karbonát jelenlétében bróm-piruvinsavval /Br-Cl^CO-COOH/ kezelünk, a /XVIII/ vegyületet és a bróm-piruvinsavat körülbelül 1:1-1:1,5 mólarányban használva, s igy egy /XIX/ általános képletű tiazolint állítunk elő.

A /XIX/ általános képletű tiazolint egy szulfonil-kloriddal, igy metánszulfonil-kloriddal, bázis, igy trietil-amin jelenlétében kezelve dehidratáljuk, s igy egy /XX/ általános képletű tiazolsavat állítunk elő, amit karbodiimides kondenzálási reakcióval, diciklohexil-karbodiimid vagy 1-/3-dimetil-amino-propil/-3-etil-karbodiimid-hidroklorid jelenlétében, iners, igy argonatmoszférában egy /A'/ általános képletű aminnal reagáltatunk, az • *·«· 9»· • ·· » · «··· • » · ···· · • ··· ·· · ··

- 12 /A'''/ vegyületet és a /XX/ vegyületet körülbelül 1:1-2:1 mólarányban alkalmazva, s igy egy /IBa/ általános képletű amidot kapunk.

Az /IC/ tipusu vegyületeket, amelyek képletében

X jelentése -NH-csoport, egy /111/ vagy /IIIA/ általános képletű savból kiindulva állítjuk elő. A savat kondenzálószer, igy l-/3-dimetil-amino-propil/-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol, valamint metilén-diklorid jelenlétében egy /B/ általános képletű aminnal - a képletben Boc=terc-butil-oxi-karbonilcsoport és Pro=védőcsoport, előnyösen -Cl^CI^Si/CH^/^ - reagáltatjuk, a /111/ vagy /IIIA/ és a /B/ vegyületet körülbelül 1,2:1-1:1 mólarányban alkalmazva, a reakciót körülbelül 12-90 órán át végezve. Az igy kapott amidot tionálási reakciónak vetjük alá, az amidot benzol jelenlétében, körülbelül 5O-75°C hőmérsékleten körülbelül 1-4 órán át Lawesson-reagenssel kezelve, s igy egy /XXI/ általános képletű észtert állítunk elő.

A /XXI/ általános képletű észtert ciklizáljuk, úgy, hogy a /XXI/ észter iners oldószerrel, igy acetonitrillel, kloroformmal vagy tetrahidrofuránnal készített oldatát egy aminbázis, igy trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében trifenil-foszfinnal és széntetrakloriddal kezeljük, a /XXI/ észtert és a trifenil-foszfint körülbelül 0,8:1-1^1 mólarányban alkalmazva, s igy egy /XXII/ általános képletű imidazolint kapunk.

• ·

- 13 i

A /XXII/ általános képletű imidazolin Pro védőcsoportját ezután a szokásos eljárásokat használva, például metilén-diklorid jelenlétében trifluor-ecetsavval kezelve, eltávolítjuk, s igy egy /XXIII/ általános képletű savat állítunk elő.

A /XXIII/ általános képletű savat aminbázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében, iners, igy argonatmoszférában, kondenzálószer, igy 1-/3-dimetil-amino-propil/-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 1-hidroxi-benzotriazol és kloroform jelenlétében egy /A'''/ általános képletü aminnal reagáltatjuk, az /A'''/ és a /XXIII/ vegyületeket körülbelül 0,8:1-1,2:1 mólarányban alkalmazva, s igy egy /XXIV/ általános képletű amidot képezünk.

A /XXIV/ általános képletű amidot iners oldószer, igy kloroform jelenlétében oxidálószerrel, igy mangán-dioxiddal kezelve oxidáljuk, s igy egy /ICa/ általános képletű észtert állítunk elő.

Az /ΙΑ'/, /IA'’/, /IBa/ és /ICa/ általános képletű észtereket a megfelelő /I¹/ általános képletű savakká alaI kithatjuk, úgy, hogy az észtereket bázissal, igy litium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal kezelve a megfelelő alkálifémsót képezzük, majd ezt savval, igy hígított sósavval vagy oxálsavval semlegesítjük, s igy állítjuk elő a találmány szerinti sav-vegyületeket.

Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése -/2~' ^az általános képletű savakból állítjuk elő úgy, hogy az /I¹/ általános képletű savat hidrogénezésnek vetjük alá, például hidrogénező katalizátort, igy palládium/aktivszén katalizátort használva iners szerves oldószer, igy etil-acetát vagy ecet, 2 sav jelenleteben, s igy /1 / általános kepletü savat képezünk.

Azokat a vegyületeket, amelyek képletében R jelen, 3 3 tese -CONHSO₂R , vagy az /I / általános képletű vegyülete1 2 két, úgy állítjuk elő, hogy egy /1 / vagy /1 / általános képletű savat egy /C/ általános képletű szulfonamiddal kezelünk, kondenzálószer, igy karbonil-diimidazol vagy 1-/3-dimetil-amino-propil/-3-etil-karbodiimid-hidroklorid jelenlétében és egy amin, igy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, iners;, igy argonatmoszférában, a /C/ és az /I¹/ vagy /I²/ vegyületeket körülbelül 0,8:1-1,2:1 mól- arányban alkalmazva, s igy egy /1 / altalános kepletü szulfonamidot képezünk.

Az /1 / vagy /1 / általános kepletü savakat a megfelelő alkil-észterekké alakíthatjuk úgy, hogy az /1^/ és /1 / altalános képletű savakat savas katalízis mellett a megfelelő alkohollal kezeljük, s igy az észtereket képezzük.

Azokat a vegyületeket, amelyek képletében R jelentése -CH₂~5-tetrazolilcsoport és Z -/CH₂/₂~, vagyis az „

/1 / általános képletű vegyületeket, úgy állítjuk elő, hogy az /ΙΑ'/, /IA''/, /IBa/ és /ICa/ általános képletű észtereket vegy az /1/ általános képleEuAészterért hidrid-reagenssel,igy litium-bór-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, igy /XXV/ általános képletű alkoholt kapunk, amit bromiddá alakítunk úgy, hogy iners oldószerben, igy toluolban trifenil-foszfónium-dibromiddal kezeljük. A bromidot azután alkálifém-cianiddal, poláris oldószerben, igy metanol/víz keverékben kezelve, /XXVI/ általános képletű nitrillé alakítjuk.

A /XXVI/ általános képletű nitrilt ezután cikloaddiciós reakpiónak vetjük alá, úgy, hogy a vegyületet ammónium-klorid, dimetil-formamid és litium-klorid jelenlétében, körülbelül 100-130°C hőmérsékleten nátrium-azid- dal kezeljük, s igy egy /1 / altalános kepletü vegyületet állítunk elő.

Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R -Cl^-S-tetrazolilcsoport és Z -CH=CH-, vagyis az /I⁸/ általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a /D/ képletű hemiacetált /előállítva a 4 654 356 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint/ egy /E/'általános képletű Wittig-reagenssel kezeljük, bázis, igy kálium-terc-butoxid vagy nátrium-hidrid/dimetil-szulfoxid jelenlétében, a /D/ és /E/ vegyületeket körülbelül 1:1-0,2:1 mólarányban alkalmazva, s igy egy /XXVII/ általános képletű hidroxi-metil-vegyületet kapunk, amit egy /F/ általános képletű, védőcsoportot tartalmazó vegyülettel, például bróm-metil-metiléterrel kezelünk bázis jelenlétében, s igy egy /XXVIII/ általános képletű védett tetrazolt képezünk.

A /XXVIII/ általános képletű védett tetrazolt használhatjuk azután a /11/ általános képletű hidroxi-metil-vegyület helyett különböző /XXIX/ általános képletű vegyületek • · ♦ · · · • ··· · ·· ··· • ·· ······ · ••••·· ·· · ··

- 16 előállítására^ amelyek képletében X oxigénatom, kénatom vagy iminocsoport. A vegyületek védőcsoportját úgy távolit juk el, hogy ezeket vizes savval, például vizes sósav5 val kezeljük, s igy képezzük az /1 / általános képletű vegyületeket.

Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, ame3a 3 a.

lyek képletében R-CONHR - a képletben R jelentése más mint hidrogénatom - egy megfelelő, /1 / általános képletű savból állítjuk elő, úgy, hogy a savat dimetil-formamid, 1-hidroxi-benztriazol és egy szerves bázis, igy trietil-amin jelenlétében l-/3-dimetil-amino-propil/-3-etil-karbodiimid-hidrokloriddal és egy /G/ általános képletű amin7 nal kezeljük, s igy az /1 / általános kepletü amidókat a

állítjuk elő, amelyek képletében R rövidszénláncu alkil-, aril- vagy aralkilcsoport.

Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R -CONH^, a megfelelő /Ιθ/ általános kép7 letü savakból állítjuk elő, az /1 / általános kepletü vegyületek előállítására a fentiekben leirt módon, azzal az eltéréssel, hogy a /G/ általános kepletü amin helyett ammónium-kloridot alkalmazunk, s igy az /1 / általános képletü amidokat képezzük.

Azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, ame~ 9 lyek képletében R -CH-OH csoport a megfelelő /1 / általános képletű észterekből állítjuk elő, az észtereket iners oldószerben, igy dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban redukálószerrel, igy litium-bór-hidriddel kezelve, s igy az /I¹⁰/ általános képletű alkoholokat állítjuk elő.

i • · • · · • · · · · * ·»···· ·

- 17 Az /1/ általános képletű vegyületek négy aszimmetriacentrumot tartalmaznak, ezeket a képleten csillagokkal jelezzük. Nyilvánvaló, hogy valamennyi a fentiekben tári ^J gyalt képlet, amelyekben nincsenek a csillagok feltüntetve, ugyancsak képviseli valamennyi lehetséges izomert. Valamennyi különböző sztereoizomer forma előállítása a találmány tárgyát képezi.

A találmány szerinti vegyületek különböző sztereoizomer formáit, vagyis a cisz-exo, cisz-endo és valamennyi transz-formát és sztereoizomer párt előállíthatjuk a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti kiindulási anyagokat és az ott ismertetett eljárásokkal. , Ilyenek például az /la/ /cisz-endo/, /lb/ /cisz-exo/, /Ic/ /transz/ és /Id/ /transz/ általános képletü sztereoizomerek.

Valamennyi vegyület magját megegyezéses alapon az /a/ képlet szemlélteti, de meg kell jegyeznünk, hogy a vegyületek magját a /b/ képlet is ábrázolhatja.

A találmány szerint előállított vegyületek tromboxán receptor antagonisták, és mint ilyenek használhatók a tromboxán receptor által közvetített akciók inhibitoraiként. A tromboxán receptor antagonista kifejezés olyan vegyületeket foglal magába, amelyek u.n. tromboxán A₂ receptor antagonisták, tromboxán A₂ antagonisták, tromboxán A₂/prosztaglandin endoperoxid antagonisták, TP-receptor antagonisták vagy tromboxán-antagonisták.

• · » ‘ - 18 A találmány szerint előállított vegyületek tromboxán-szintetáz inhibitorok is, és igy használhatók a tromboxán-termelés inhibitoraiként.

A találmány szerint előállított vegyületek használhatók mint a vérlemezkék funkciójának inhibitorai, vagyis teljes vagy részleges trombózisos érrendszeri elzáródásos rendellenességek megelőzésére és kezelésére. Ilyen rendellenességek például az artériás trombózis, beleértve a koszorusér- és agytrombózist, az o^talmikus, hepatikus, mezenterikus, renális trombózist, a periférikus artériák trombózisát vagy ér- vagy szervátültetéssel kapcsolatos trombózist, nem-stabil anginát, átmeneti isémiás rohamokat vagy az időszakos sántitást.

A vegyületek használhatók diagnosztikus vagy terápiás műveletek, igy endarteriectomia vagy angiográfia során fellépő érsérüléseket követő trombózis megelőzésére. A vegyületek hasznosak lehetnek olyan rendellenességek kezelésére és megelőzésére, amelyeket a vérlemezkék konszumpciója és/vagy¹ aktiválása jellemez, ilyenek például a vérlemezkék aktiválása, diszfunkciója és/vagy vesztesége extrakorporális cirkuláció alatt, radiográfiás kontrasztanyagok használata, a trombózisos trombocitopenia purpura, szétszórt, éren belüli koaguláció, purpura fulminans, hemolitikus transz fúzió-reakció vagy hemolitikus uremiás szindróma, szisztémás lupus, ciklosporinnal előidézett renális toxicitás, tüdővel kapcsolatos magas vérnyomás, dialízisből eredő mellékhatások vagy a hasi aorta aneurizmájának a rendbehozása· A vegyületek használhatók vénás trombózis vagy embólia kezelésére, beleértve a tüdőembóliát, a mélyvénás trombózist, a hepatikus véna-trombózist és a renális véna trombózisát.

A találmány szerint előállított vegyületek használhatók mint inhibitorok artériás és vénás érszűkületeknél, így alkalmasak érszűkület megelőzésére, amely nem-stabil anginával, krónikus stabil anginával és variánsával, Prinzmetal-anginával, Raynaud-szindrómával, migrénes fejfájással, a koszorús-, agyi-, oftalmikus, hepatikus, mezenterikus, renális, periférikus artériák vagy érátültetések érgörcsével vagy műtéti vagy traumás érsérülésekkel kapi csolatban. További példák a találmány szerint előállított vegyületekkel kezelhető érszükületes rendellenességekre: terhességi magas vérnyomás, máj-vese szindróma és a tüdővel kapcsolatos magas vérnyomás.

A találmány szerint előállított vegyületek használható inhibitorok hörgőszükület, vagyis a légutak túlérzékenysége, allergiás hőrgőgörcs, asztma esetében, továbbá a környezettel kapcsolatos, fertőzéses, káros vagy mechanikus ingerek esetében fellépő hőrgőszükületes reakciók esetében. >

A találmány szerint előállított vegyületek használhatók mint inhibitorok a különböző szövetek - beleértve a szívizmot, bőrt, agyat, belet és vesét - isémiás és reperfuziós károsodásainál, önmagukban vagy más, a véráramlás helyreállítására szolgáló szerekkel kombinálva. így a • · · • · ·« • · · • · · · · ·· ·»··«· · ····»« *« ,

- 20 vegyületek használhatók például a posztisémiás szivizom-funkció javítására és a szivizominfarktus nagyságának csökkentésére. A diagnosztikus vagy terápiás műveletek alatt a csökkent véráramlás miatt fellépő isémia ezekkel a vegyületekkel kezelve javítható. A vegyületek csökkentik például a u.n. bypass műtétek után megfigyelt szivizom-renyheséget. Használhatók továbbá a szélütés által okozott szövetkárosodások csökkentésére.

A találmány szerint előállított vegyületek más betegségi állapotok, igy égések, diabetikus retinopathia, tumor-metasztázisok és tardiv diszkinézia megelőzésére és kezelésére is használhatók. A vegyületek alkalmazhatók továbbá a vizelethajtókkal előidézett vizeletkiválasztás hatásosabbá tételére.

A találmány szerint előállított tromboxán receptor antagonisták alkalmazhatók továbbá valamely trombolitikus szerrel, igy t-PA-val, sztreptokinázzal, urokinázzal, prourokinázzal vagy APSAC-kal /anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex/ a szivizomfarktust követő 6 órán belül. Ébben az esetben a trombolitikus szer a szokásos mennyiségben használható, például ahogyan azt a Physicians' Desk Reference előirja posztisémiás szivizomkárosodások csökkentésére.

A találmány szerint előállított vegyületek orálisan vagy parenterálisan adhatók be az ilyen betegségekben szenvedő különböző emlős fajoknak, például embereknek, macskáknak, kutyáknak és hasonlóknak, hatásos mennyiségekben.

···

- 21 A dózistartomány körülbelül 0,1-100 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,2-50 mg/kg és még előnyösebben körülbelül 0,5-25 mg/kg /vagy körülbelül 1-2500 mg, előnyösen körülbelül 5-2000 mg/ egyszeri dózisban vagy napi 2-4 dózisra elosztva.

A találmány szerint előállított oxazol-származékok, vagyis azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyek képletében X oxigénatom, kiváltképpen hosszú ideig hatnak, és ezek kívánt esetben beadhatók a fenti dózisokban naponta egyszer, minden második napon egyszer vagy kívánt esetben kétszer hetenként naponta egyszer.

A hatóanyagok különböző készítményekben használhatók, igy tablettákban, kapszulákban, oldatokban vagy szuszpneziókban, amelyek egy dózisegységben körülbelül 5-500 mg i

/1/ általános képletű vegyületet vagy ezek keverékét tartalmazzák; vagy helyi alkalmazásra megfelelő formában, sebek gyógyítására /0,01-5 suly% /1/ általános képletű vegyület, 1-5 kezelés naponta/. A hatóanyagok szokás szerint keverve lehetnek fiziológiásán elfogadható töltő- vagy hordozóanyaggal, kötőanyaggal, konzerválószerrel, stabilizátorral, izanyaggal stb., vagy egy helyi alkalmazásra megfelelő hordozóanyaggal, igy Plastibase-zal /ásványolaj polietilénnel gélesitve/, amint azt az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat kívánja.

i

Amint azt a fentiekben már említettük, bizonyos vegyületek a csoport más tagjainak előállításához köztitermékekként is szolgálnak.

♦♦ · · · · ’ ··· * · 4444 • · · 444444· •44 4·· ·«.

A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók helyileg is periférikus érbetegségek kezelésére, és mint ilyenek krémek vagy kenőcsök alakjában készíthetők el.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.

1_Λ__P_é_l_d_a fis-f 1 ot , 2 oc /Z/, 3<X ,4 (Á JJ-6-f3-f4-ff/4ciklohexil-butil/-aminoj-karbonilj-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklof2,2,ljhept-2-ilJ-4-hexénsav

A. f¹/1, l-dimetil-etoxi/-karbonilJ-N-/4-ciklohexil-butil/-L-szerin-amid

575 mg /3,0 mmól/ 4-ciklohexil-butil-amin-hidroklorid, 615 mg /3,0 mmól, 1,0 ekvivalens/ terc-butil-oxi-karbonil-L-szerin, 405 mg /3,0 mmól, 1,0 ekv./ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 387 mg /3,0 mmól, 1,0 ekv./ diizopropil-etil-amin 10 ml vizmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában 0°C-on keverjük és közben 618 mg /3,0 mmól, 1,0 ekv./ 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá egy részletben. Lassan csapadék képződik. Egy óra múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 4 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, megszűrjük és a szürletet 1 pH-értékü sóoldattal /vizet, sóoldatot és 1 mólos vizes sósavoldatot keverünk/, majd kétszer 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vizmentes nátrium-szulfáton ··· • · ·

- ······ * · · ······ · ··· «·· «· '

- 23 szárítjuk és bepároljuk. így 1,1 g nyers cim szerinti amidot kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /10%£10% tömény vizes ammónia metanolban^ metilén-dikloridyánizsaldehid /: bem ciklohexil-buti1-amin-hidroklorid:R^=0,2 7 cim szerinti amid: R^=O,47.

B. N-/4-ciklohexil-butil/-L-szerin-amid

1,1 g¹ A. rész szerinti nyers amidhoz 4 ml metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten 4 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradék trifluor-ecetsavat rotációs bepárlóban kloroformmal azeotrop eltávolítjuk. A maradékot toluollal azeotrop desztilláljuk, nagyvákuumba tesszük és flash-kromatografáljuk /150 g kovasavgél, 10% /10% tömény vizes ammónia metonolban/ metilén-dikloridban/. Fehér szilárd termék alakjában 495 mg tiszta, cim szerinti amidot kapunk. A cim szerinti amid összes kitermelése a 4-ciklohexil-butil-amin-hidrokloridból 68%. Vékonyréteg kromatogram /10% /10% tömény vizes ammónia metanolban7 metilén-diklorid/ánizsban aldehid./:

A. rész szerinti amid: R^=0,47 cim szerinti amid: R^= 0,17 ¹³C MMR /67,8 MHz, CDCL₃/: 173,4, 64,6, 56,3, 39,1 37,3, 36,9, 33,1, 29,6, 26,5, 26,2, 24,0.

C. fis- £1 <£ ,2 << / Z / , 3 oc , 4 <x JJ-6-/3-/hidroxi-metil/-7-oxa-biciklo/2,2 , lJhept-2-ilJ-4-hexénsav- , -metil-észter

36,27g /0,23 mól/f4aR-/4ao<. , 5β ,8/J ,8a/i /J-oktahidro-5,8-epoxi-lH-2-benzopiran-3-ol /előállítva a

143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás szerint/ és 127,34 g /0,37 mól/ 3-karboxi-propil-trifenil-foszfónium-bromid 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített részleges oldatához argonatmoszférában, 3°C-on, 1 óra alatt mechanikus keverés mellett 370,6 ml kálium-terc-amilát-oldatot /0,68 mól 1,8 mólos toluolos oldat/ csepegtetünk, kezdetben a reakcióhőmérséklet eléri a maximális 8°C hőmérsékletet, majd a többi bázis hozzáa- i

dását 4°C-on végezzük. A reakciót ezután 90 percig szobahőmérsékleten hagyjuk végbemenni. 0°C hőmérsékletű jégfürdőt alkalmazunk és a reakciót 30 perc alatt bevitt 152 ml jégecettel leállítjuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk /toluollal azetrop desztillálva/, a maradékhoz 640 ml vizet és 50 ml tömény sósavat adunk /pH=2,6/, 640 ml etil-acetátttal hígítjuk, 149 g nátrium-kloridot és néhány kristályszemcse 3-karboxi-propil-trifenil-főszfónium-bromidót adunk az elegyhez és 15 percig erélyesen keverjük. A csapadékot kiszűrjük és 2x320 ml etil-acetáttal mossuk. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, a vizes fázist 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etil-acetátos fázisokat vízmentes magnézium-szulfát

- 25 felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékhoz 507 ml 5%-os kálium-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet 1 órán át erélyesen keverjük. Csapadék nem válik ki. Ezután a reakciókeveréket koncentráljuk, amíg pasztát kapunk, ezt 508 ml vízben szuszpendáljuk. Az elegyet néhány órán át erélyesen keverjük, csapadék nem képződik. A vizet dekantáljuk, és a maradékot 200 ml vizes 5%-os kálium-karbonát-oldatban szuszpendáljuk. A szuszpenziót erélyesen keverjük, halvány sárgásbarna szilárd anyagot szűrünk ki, ezt néhányszor vízzel leöblítjük. Az egyesített vizes fázisokat 5x230 ml toluol/éter /1:1/ keverékkel extraháljuk. Az egyesitett vizes fázisokat 0°C hőmérsékletű jégfürdőben lehűtjük, pH=2,5 értékig tömény sósavat adunk hozzá, majd 1x460 ml, és 2x230 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett etil-acetátos fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 49,74 g borostyánszinü olajat kapunk. Ezt 330 ml éterrel eldörzsöljük, szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, igy foszfortartalmu melléktermék válik ki olaj alakjában. A sötétvörös olajról az éteres oldatot választótölcsérbe dekantáljuk, és a dekantálással átvitt olajat /l,56g/ leszivatjuk.

Az éteres oldatot vákuumban bepárolva 43,08 g

2^/Z/, 3<< , 4c<JJ-6-f3-hidroxi-metil/-7-oxa-biciklof2.2.17hept-2-ilJ-4-hexénsavat kapunk viszkózus sárga olaj alakjában .

Az ^HMMR-spektrum azt mutatja, hogy a termék/trifenil-fosz fin-oxid/éter mólaránya 23:1:1,8 /tömeg%:93:4,7:2,2/.

• · ·

- 26 A kitermelés a trifenil-foszfin-oxid/éter nélkül 4O,O6g /72,5%/.

ml metanolhoz szobahőmérsékleten argonatmoszférában 5,20 ml /0,073 mól/ acetil-kloridot csepegtetünk. Az acetil-klorid/metanol-oldatot ezután egy részletben 42,98 g /0,18 mól/ 700 ml metanollal készített oldatához adjuk. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd 12,21 ml /0,09 mól/ trietil-amint adunk hozzá, a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 300 ml etil-acetát és 150 ml viz között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etil-acetátos fázisokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 43,06 g viszkózus sárgásbarna olajat kapunk. A terméket 1350 g Merek kovasavgélen /kieselgel 60, 240-400 mesh/ éter/hexán 75:25 arányú elegyével, majd amikor az előállítani kívánt termék kezd eluálódni az oszlopról, éterrel, flashkromatografáljuk, igy 35,74 g cim szerinti észtert kapunk viszkózus halványsárga olaj alakjában, amely az MMR-spektrum Szerint trifenil-foszfin-oxidtól mentes.

¹H MMR /CDC1₃, ref.TMS/: ti 5,41-5,38, m /2H/;

4,49, d, J=4,69Hz /1H/; 4,22, d, J=4,69Hz /1H/; 3,73-3,69, m /1H/; 3,67, 3, /3H/; 3,60, m /1H/;

2,37, br s /4H/; 2,12-1,99, m /3H/; 1,97-1,85, m /1H/; 1,72, m /2H/; 1,46, m /2H/.

¹³C MMR /CDC1₃, ref. 77,00/: / 173,50, 130,42, k í.

- 27 128,63, 80,23, 79,22, 61,74, 51,49, 48,95, 46,45,

33,86, 29,69, 29,31, 25,94, 22,92

D. flS-[1 «6 , 2oC /Ζ/ ,3<χ ,4o(.JJ-6-[3-/karboxi/-7-oxa-biciklo£2.2.17hept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter

2,43 g C. rész szerinti szennyezett alkohol /80% tisztaságú =l,94g, 7,6 mmól, trifenil-foszfin-oxiddal szennyezve/ 40 ml acetonnal készített oldatához argonatmoszférában 0°C-on lassan 8 ml Jones-reagenst /2,6M Cr^V1-ban/ adunk. A reagens vörös színe megmarad az adagolás végéig. Az igy kapott csapadékos keveréket 20 percig keverjük, majd a feleslegben lévő reagens elbontására

2-propanolt adunk hozzá. Még 0°C-on 3 mólos vizes nátrium-hidrogén-szulfii-oldatot adunk keverés közben a reakcióelegyhez, amíg az összes só feloldódik. Ezután sóoldatot adunk a keverékhez és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk, a maradékot flash-kromatografáljuk /150 g kovasavgél 25-40% £5% ecetsav etil-acetátbanj hexán grádiensben. Az ecetsavat toluollal azeotrop eltávolítjuk, igy l,91g olajat kapunk. Ez az olaj a szennyezett cim szerinti sav /80%-os tisztaság=l,53g, trifenil- i

-foszfin-oxiddal szennyezve/ 75%-os kitermeléssel. Vékonyréteg-kromatogram /50%/5% ecetsav etil-acetátban7hexán/ánizsaldehid *.

bcen *·*

- 28 C. rész szerinti alkohol R^= 0,33 cim szerinti sav R^=O,35 ¹³C

MMR /67,8 MHz, CDClg/:

175,3, 173,1, 129,1, 128,8, 78,0, 78,0, 51,6,

51,1, 47,4, 33,5, 28,8, 28,5, 26,9, 22,5

E /ÍS-Zl<,2oC/Z/,3₀(₍/R^X/,4₀<JJ-6-f3-/'/'p-f/4-ciklohexil-butil/-amino7-l-/hidroxi-metil/-2-oxo-etil7-aminoJ-karbonil7-7-oxa-biciklo[2.2.lJhept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter

733 mg D. rész szerinti szennyezett sav /80%-os tisztaság=586 mg, 2,2 mmól, 1,1 ekv., trifenil-foszfin-oxiddal szennyezve/ 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában 356 mg /2,2 mmól,

1,1 ekv./ 1,1'-karbonil-diimidazolt adunk, és a reakciókeveréket 1 órán át állni hagyjuk. Mivel nagy térfogatú csapadék képződött, 5 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk a reakcióelegyhez és kissé felmelegitjük, míg oldatot kapunk /a vékonyréteg-kromatogram stabil acil-imidazolt mutat ki/. Az oldatot 30 percig keverjük, majd 495 mg /2,0 mmól/ B. rész szerinti amin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk, még 5 ml tetrahidrofuránt használva az amin kvantitatív átviteléhez.

A homogén keverék vékonyréteg-kromatogramja szobahőmérsékleten végzett 1 órás keverés után nagyon lassú reakciót jelez. Ezért a keveréken éjszakán át argont átvezetve a tetrahidrof uránt elpárologtatjuk, amíg a térfogata 2 ml-re csökken

- 29 ,; ;”· ···; · ,*· • *♦· * · · tn * · · · *··« 4 <

*·· ··· ·· · ·» és csapadék képződik. 5 ml tetrahidrofurán hozzáadásával az összes capadékot feloldjuk. Az elegyet még 5 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot flash-kromatografáljuk /150 g kovasavgél, 50-100% etil-acetát hexán-grádiens ben, majd 0-10% metanol etil-acetát grádiensben/, igy 230 mg tiszta, cim szerinti hidroxi-biszamidot kapunk olaj alakjában. A cim szerinti hidroxi-biszamid kitermelése 23%.

Izoláltuk az izomer amino-észter-amidot /27%/ és a 2:1 arányú adduktumot /16%/ is. Ezek a melléktermékek jó kitermeléssel átalakíthatok a cim szerinti hidroxi-biszamiddá, kálium-cianiddal metanolban szobahőmérsékleten végzett átészterezéssel, bár az amino-észter-amid spontán is izomerizálódhat.

Vékonyréteg-kromatogram /50%/5%	ecetsav	etil-acetátbanj
hexán·/ ánizsaldehid.í XEt-n
	B.rész szerinti amin	R	f = 0,00
	D.rész szerinti sav		0,38
	acil-imidazol		0,18
	cim szerinti hidroxi-biszamid	0,22
	amino-észter-amid		0,04
	2:1 arányú adduktum		0,33
13 C MMR	/67,8 MHz, CDC13/:
173,3,	172,8, 170,4, 129,2,	129,0,	78,9, 78,8

62,7, 54,0, 53,8, 51,3, 47,9, 39,4,

37,3, 36,9

33,6,

33,1,

29,5 , 29,4,

28,6, 27,2,

26,4,

26,1,

24,0,

22,6

F. flS-flX ,2c< /Z/,3<X /R^X/,4p<J_7-6-f3-f4-n74-cik lohexi 1-buti 1 /-aminoj-karboni 1_7 -4,5-dihidro -2-oxazolilJ-7-oxa-bicikloÁ2.2. lJhept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter

I

Ezt az eljárást leírta M.J. Miller, P.G. Mattingly,

M.A. Morrison és J.F. Kerwin, Jr.: J.Am.Chem.Soc.102, 7026 /1950/.

240 mg /0,48 mmól/ E. rész szerinti tiszta hidroxi-biszamid 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában szobahőmérsékleten 189 mg /0,72 mmól, 1,5 ekv./ trifenil-foszfint, 73 mg /0,72 mmól, 1,5 ekv./ trietil-amint és 89 mg /0,58 mmól, 1,2 ekv./ széntetrakloridot adunk, és a keveréket visszafolyatással melegítjük. Egy óra múlva még egy alikvot rész széntetrakloridot és trietil-amint adunk a reakciókeverékhez és

2,5 óra múlva még egyet mindkét anyagból. Két órával később még egy rész széntetrakloridot és trietil-amint és egy fél alikvot rész /95 mg/ trifenil-foszfint adunk a reakcióelegyhSje/. További 2 óra múlva a vékonyréteg-kromatogram végül az E. rész szerinti hidroxi-biszamid tökéletes felhasználódását jelzi, és a kezdetben színtelen, homogén keverékben fehér csapadék képződik és megsötétedik. Az oldószert lepároljuk, a maradékot flash-kromatografáljuk /kovasavgél, 15% aceton toluolban/, igy 190 mg tiszta, cim szerinti oxazolint kapunk olaj alakjában. Az oxazolin kitermelése 83%.

• 4	•	«·«« 4 4 ·	4· 4
•	«•4	• 4 4	• 44
···	4 • 44	• 4 4444 • 4 4	4 • 4

- 31 Vékonyréteg-kromatogram /20¾ aceton/toluol/ánizsaldehidi

E. rész szerinti hidroxi-biszamid R^= 0,07 cim szerinti oxazolin 0,29

13C MMR /67,8	MHz, CDC13/: , 169,1, 129,3, 128,9, 79,0, 78,9, 69,6
173,1,	171,2
68,3,	51,3,	48,2, 46,3,	39,0,	37,4,	36,9,	33,7
33,1,	29,6,	29,5, 28,7,	27,1,	26,5,	26,2,	24,0, 22,7

G. /1S-/1* ,2o6/Z/, 3 ,4 77-6-/3-/4-///4-ciklohexil-butil/-aminoJ-karbonilJ-Z-oxazolil7-7-oxa-biciklo/2.2.17hept-2-il7-4-hexénsav-metil-észter

Ezt az eljárást ismertette D.L. Evans, D.K. Minster, U. Jordis, S.M. Hecht, A.L. Mazzu, Jr. és A.I. Meyers: J.Org.Chem., 44 , 497 /1979/.

190 mg /0,40 mmól/ F. rész szerinti tiszta oxazolin 10 ml kloroformmal készített oldatához 200 mg nem titrált nikkelr^jxidot /Ni0₂/ adunk, és a heterogén elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A vékonyréteg-kromatogram az első órában némi előrehaladást jelez, de azután a reakció leáll. Egy napon át még öt adag reagenst adunk az elegyhez, amig a reakció befejeződik. A keveréket etil-acetáttal hígítjuk és 3 mólos vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal keverjük, amig a nikkel-?u<id fekete színe eltűnik és a szilárd anyag legnagyobb része feloldódik. A reakcióelegyet ··

• ···· ·· · • ··· • · ··♦ ···

- 32 etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A mar radékot flash-kromatografáljuk /kovasavgél, 25-35% etil-acetát hexán grádiensben/, igy 90 mg tiszta, cim szerinti oxazolt kapunk szilárd termék alakjában. Az oxazol kitermelése 48%.

Vékonyréteg-kromatogram /100%-os etil-acetát/ánizsaldehid/:

F. rész szerinti oxazolin R_f= 0,52 cim szerinti oxazol 0,81.

¹³C MMR / 67,8 MHz, CDC1₃/:

173,2, 163,8, 160,5, 140,4, 136,0, 129,4, 128,5,

79,5,	79,3,	51,4, 49,6, 46,6, 39,0, 1	37,4, 37,0,
33,7,	33,3,	1 29,8, 29,7, 28,9, 27,8,	26,6, 26,3,
24,1,	22,7.
	H.	/lS-£l.o< ,2< /Ζ/,3ος ,4«7J-6-	/3-/^4-^/4-ciklo

hexil-butil/-aminjlkarbonilJ-2-oxazolil7-7-oxa-biciklo/2.2.17hept-2-ilJ-4-hexénsav mg /0,19 mmól/ G. rész szerinti tiszta oxazolhoz ml metanolban szobahőmérsékleten, 2 ml 1,0 mólos vizes nátrium-hidroxi-oldatot adunk. Az elegyet 1,3 órán át keverjük, 1 mólps vizes sósav-oldatot adunk hozzá pH=l értékig. A reakciókeveréket etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk, igy a nyers, cim szerinti savat kapjuk. Ezt flash-kromatografáljuk /25-50% /5% ecetsav etil-acetátbanj hexán grádiensben/, az ecetsavat toluollal azetrop eltávolítjuk, igy 71 mg tiszta, cim szerinti savat kapunk szilárd termék alakjában. A cim szerinti sav kitermelése 81%.

Vékonyréteg-kromatogram /50% £5% ecet-sav etil-acetátbanj hexán/ánizsaldehidi bctr>

G. rész szerinti oxazol R^=O,43 cim szerinti sav 0,25 ¹³C MMR /67,8 MHz, CDC1₃/:

176,9 ,	163,9,	160,7	, 140,	9 , 135	,7, 129,5, 128,4,
79,5,	79,3,	49,6,	46,5,	39,1,	37,4, 36,9, 33,7, 33,2,
29,7,	29,7,	28,8,	27,8,	26,6,	26,2, 24,1, 22,5
		2.	p é 1	d a

£1S-£1 eC ,2 ot / Z/ , 3 ot , 4 c<JJ-6-£’3-£4-£Z74-ciklohexil-butil/-metil-aminoj-karbonilj-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-ilJ-4-hexénsav

A. N-/71tl-/dimetil-etoxi/-karbonilj-0-/fenil-metil/-L-szerin -2-/trimetil-szilil/-etil-észter

Ezt az eljárási módot ismertette már P. Sieber:

Helv. Chim. Acta, 60, 2711 /1977/.

20,7 g /70 mmól/ N-terc-butil-oxi-karbonil-O-benzil-L-szerin, 11,0 g /139 mmól, 2,0 ekv./ piridin és 9,9 g /84 mmól, 1,2 ekv./ 2-trimetil-szilil-etanol 50 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához argonatmoszférában 0°C-on keverés közben 15,8 g /76 mmól, 1,1 ekv./ • · · · « · · · · ·

1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk egy részletben. Ekkor csapadék képződik. Három óra múlva a reakciókeveréket szobahőmérsékletre felmelegitjük és 12 órán át keverjük. A reakciókeverékhez adjuk 1,4 g /11 mmól, 0,15 ekv./ oxálsav-dihidrát 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, és az elegyet 1 órán keverjük, majd megszűrjük. A szűrőlepényt etil-acetáttal mossuk, amíg a szürlet cim szerinti észtert már nem tartalmaz. Ezután a szürletet kétszer mossuk 1 mólos vizes sósavoldattal és sóoldattal és kétszer mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, igy 34,8 g nyers, cim szerinti észtert kapunk /79%-os tisztaság = = 27,6 g, szennyezve van oldószerrel és 2-trimetil-szilil-etanollal/ olaj alakjában, a kitermelés 100%.

Vékonyréteg-kromatogram /50% £5% ecetsav etil-acetátban7 hexán/ánizsaldehid:

bcxr>|

N-BOC-O-benzil-L-szerin R^=0,40

A. rész szerinti észter0,84.

¹³C MMR /67,8 MHz, CDC1₃/:

170,5, 155,3, 137,5, 128,2, 127,6 127,4, 79,5,73,0,

69,9, 63,6, 54,0, 28,1, 17,2,-1,7

B. N-f/1,1-dimetil-etoxi/-karbonilJ-L-szerin,

2-/trimetil-szilil/-etil-észtér

34,8 g A. rész szerinti észter /79%-os tisztaság = = 27,6 g /70 jnmól/, szennyezve oldószerrel és 2-trimetil-szilil-etanollal/ 200 ml etil-acetát és 300 ml ecetsav • · 4

- 35 keverékével készített oldatához szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 10 g 10%-os Pd/szén katalizátort adunk. Az elegyet azutáp hidrogénatmoszférában 4 napig keverjük.

A vékonyréteg-kromatogram csaknem tökéletesen tiszta átalakulást mutat. A keveréket polikarbonát-membránon megszűrjük, az oldószert lepároljuk, a visszamaradó ecetsavat toluollal és metilén-dikloriddal azeotrop eltávolítjuk.

A terméket flash-kromatografáljuk /750 g kovasavgél, 10-30% etil-acetát hexán grádiensben/, igy 3,58 g tiszta kiindulási anyagot, A. rész szerinti észtert /13% kitermelés/ és 16,49 g tiszta, cim szerinti debenzilezett észtert kapunk mint olajat. Az észter kitermelése 78%.

Vékonyréteg-ktomatogram /25% etil-acetát/hexán/ánizsaldehid *

	A.	rész	szerinti	észter	Rf=0,61
	B.	rész	szerinti	észter	0,28.
13 C MMR	/67	,8 MHz, CDC13/
170,9,	155	,6,	79,9, 63	,8, 63,0,	55,8, 28,1

17,2, -1,7

C. L-szerin-2-/trimeti1-szili1/-etil-észter-

-monohidroklorid

Ezt az eljárási módot már ismertette P. Sieber,

R.H. Andreatta, K. Eisler, B. Kamber, B. Riniker és

H. Rink: Peptides: Proceedings of the Fifth American Peptide

Symposium, M. Goodman and J. Meienhofer, Eds. Halsted

Press, New York /1977/ 543-545.

• ·

- 36 10,4 g /34,1 mmól/ B. rész szerinti észter 200 ml dietil-éterrel készített oldatához 40 ml körülbelül 6,5 mólos sósav/métanol/metil-acetát-oldatot adunk /260 mmól/. /Ezt az oldatot úgy készítjük, hogy 42 g /0,54 mmól/ acetil-kloridot 35 g /1,1 mmól/ metanolhoz csepegtetünk keverés közben 0°C-on, majd még 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük/. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, mialatt lassú gázfejlődés lép fel. Szobahőmérsékletű fürdőben keverve elővigyázatosan, kis részletekben 32,8 g /390 mmól/ nátrium-hidrogén-karbonátot adunk a reakcióelegyhez, a semlegesítés alatt a gázfejlődést ellenőrizve. Ezután a reakciókeveréket zsugorított üvegszürőn megszűrjük, a szürőlepényt 50% metanolt tartalmazó dietil-éterrel mossuk. Az oldószert lepárolva 8,06 g félig szilárd, nyers, csaknem tiszta amin-hidrokloridot kapunk. Ez az anyag lehet csak részleges só, de feltételezve egy V§|i/zta, 1:1 arányú sót, a kitermelés 98%.

Vékonyréteg kromatogram /10% /10% tömény vizes ammónia metanolban/ metilén-diklorid/ánizsaldehid.’.

B. rész szerinti észter R^=O,63

C. rész szerinti amin 0,22.

¹³C MMR /67,8 MHz, CDC1₃/:

171,3, 63,9, 61,9, 55,5, 17,1, -1,8

D. /1S-£1oC ,2<Z /Z/,3c( /R^X/,4oC7J-6-/3-f/fl-

Hjiidroxi-metil)-2-oxo-2-/7 trimetil-szilil/ -etoxi7~etil7-amino_7-karbonil7-7-oxa-biciklo/2.2.17hept-2-il/ -4-hexénsav-metil-észter

Az 1. példa D. rész szerinti 9,40 g sav /85%-os tisztaság=7,99 g, 29,8 mmól/, 8,04 g nyers, csaknem tiszta C. rész szerinti amin-hidroklorid /95%-os tisztaság=7,60 g,

31,6 mmól, 1,06 ekv./, 4,43 g /32,8 mmól, 1,1 ekv./ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 4,24 g /32,8 mmól, 1,1 ekv./ diizopropil-etil-amin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában, szobahőmérsékleten körülbelül 6,8 g /33 mmól, 1,1 ekv./ 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk egy részletben. Lassan csapadék képződik. 16 óra múlva az oldószert lepároljuk, és a maradékot flash-kromatografáljuk /kovasavgél, 30-100% etil-acetát hexán-grádiensben/, igy szilárd anyagot tartalmazó olajat kapunk. Ezt az anyagot dietil-éterrel - amelyben a szilárd anyag nem oldódik - felvesszük és szűrjük. Az oldószert lepárolva 9,45 g csaknem tiszta, cim szerinti amidot kapunk /90%-os tisztaság = 8,51g/ tiszta olaj alakjában. A cim szerinti amid kitermelése 63%. Vékonyréteg-k^omatogram /10% /”10% tömény vizes ammónia metanolban? metilén-diklorid/ánizsaldehidR hcM)

C. rész szerinti amin R^=O,37

D. rész szerinti amid 0,65

Vékonyréteg-kromatogram /50% £5% ecetsav etil-acetátbarf/ hexán/ániz s aldehi d';

bouK

1. példa D. rész szerinti sav R^=O,42

D. rész szerinti amid ¹³C MMR /67,8 MHz, CDC1₃/:

0,36 • ·

- 38 173,5, 172,4, 170,3, 129,4, 129,1, 79,2, 79,163,9,

63,2, 54,6, 54,5, 51,4, 47,8, 33,7, 29,7, 28,5,27,3,

22,7, 17,2,-1,7

E. flS-,2 / Z / ,3oC /R^X/ ,4 ¢éJJ-6-f3-f4,5-dihidro-

-4-ff2-/trimetil-szilil/-etoxi7-karbonil.7-2-oxazolil7 -7-oxa-biciklof2.2 . lJhept-2-il/-4-hexénsav-metil-észter

8,3 g csaknem tiszta D. rész szerinti amid /90%-os tisztaság=7,5 g, 16,6 mmól/ 150 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához argonatmoszférában, szobahőmérséki létén /szobahőmérsékletű fürdő/ 13,1 g /50 mmól, 3,0 ekv./ trifenil-foszfint, 6,4 g /50 mmól, 3,0 ekv./ diizopropil-etíl-amint és végül 7,7 g /50 mmól, 3,0 ekv./ széntetrakloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, és a maradékot flash-kromatografáljuk /kovasavgél, 20-50% etil-acetát hexán gradiensben/, igy 5,9 g csaknem tiszta cim szerinti pxazolint /90%-os tisztaság=5,3 g/ kapunk olaj alakjában. Az oxazolin kitermelése 73%.

Vékonyréteg-kromatogram /50% etil-acetát hexán/ánizsaldehid;

D; rész szerinti amid R^=0,20

E. rész szerinti oxazolin ¹³C MMR /67,8 MHz, CDC1₃/:

0,44.

• · ·

172,7,	170,7,	169,0, 129,0, 128,8, 78,3, 78,3,
69,0,	67,5,	63,2, 50,9, 48,1, 46,0, 33,4, 29,3	28,4,
26,7,	22,4,	16,8, -2,0

F. flS-p.^ ,2o< /Z/ ,3oé metil-szilil/-etoxiJ-karbonilJ-2-oxazolil7-

I

-7-oxa-biciklOjf2.2 . lJhept-2-il/-4-hexénsav-metil-észter

Ezt az eljárási módot leirta már D.L. Evans,

D.K. Minster, U. Jordis, S.M. Hecht, A.L. Mazzu, Jr. és

A.I. Meyers: J. Org. Chem. 44, 497 /1979/.

5,1 g csaknem tiszta E. rész szerinti oxazolinhoz /90%-os tisztaság = 4,6 g, 10,5 mmól/ 50 ml metilén-diklorid-per dal készített oldatához 10,1 g nem titrált nikkel-oxidot /N1O2/ adunk, és a heterogén elegyet szobahőmérsékleten i

keverjük /az exoterm reakció miatt az elegy kissé felmelegszik/. A vékonyréteg-kromatogram 1 óra múlva csaknem tökéletes reakciót jelez. Ekkor még 2,0 g nikkel-óxidot adunk a reakciókeverékhez. 30 perc múlva a reakció teljesen végbemegy, ekkor 150 ml etil-acetátot adunk a reakciókeverékhez. A nikkelsók redukálása és feloldása céljából 100 ml 3 mólos vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot és 200 ml 1 mólos vizes trinátrium-citrát-oldatot adunk az elegyhez.

Az elegyet keverjük, ekkor az összes szilárd anyag feloldódik és az elegy felmelegszik. A reakciókeveréket szétválasztjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk /a vékonyréteg

-kromatogram a cim szerinti oxazol teljes extrakcióját jelzi/,

I

··· ··♦

- 40 majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.

A 3,8 g nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk /150 g kovasavgél, 20-75% etil-acetát hexán grádiensben/, igy 2,60 g tiszta, cím szerinti oxazolt kapunk olaj alakjában. Az oxazol kitermelése 57%.

Vékonyréteg-kromatogram /50% etil-acetát hexárr/ánizsaldehid:

E. rész szerinti oxazolin R^=O,34

F. rész szerinti oxazol0,58.

13_

MMR /67,8 MHz, CDC1₃/:

172,9, 164,5, 161,0, 143,3, 133,0, 129,1,^8,4,

79,0, 78,9, 63,0, 51,1, 49,5, 46,8, 33,5,29,5,

28,7, 27,6, 22,5, 17,2,-1,8

G. /1S-£1 < ,2ot / Z / , 3<χ_ , 4 <?C_7_7—6 — £3 —/4-karboxi-2-oxazolil/-7-oxa-biciklo£2.2. lJhept-2-il7 -4-hexénsav-metil-észter

Ezt az eljárási módot ismertette P. Sieber,

R.H. Andreatta, K. Eisler, B. Kamber, B. Riniker és H. Rink: Peptides: Proceedings of the Fifth American Peptide Symposium;

M. Goodman and J. Meienhofer, Eds., Halsted Press, New York /1977/, 543-545.

3,1 g /7,1 mmól/ F. rész szerinti tiszta oxazol 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal késziitett oldatához argonatmoszférában 12,0 g tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk kovasavgélen

/Fluka, 13,9 mmól, 1,96 ekv./, és a neterogén elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A keveréket 1% trifluor-ecetsavat, 1% metanolt és 98% etil-acetátót tartalmazó keverék 20 ml mennyiségével hígítjuk és szűrjük, a szürőlepény mosásához 40 ml fenti összetételű oldószert

I használva. A szürletet bepároljuk és a dimetil-formamid eltávolítása céljából toluollal háromszor azeotrop desztilláljuk. A nyersterméket ioncserélő gyantán tisztítjuk.

A 250 g AG 5OW-X8 /hidrogén forma/ oszlopot vízzel, majd

50%-os vizes metanollal mossuk, mig az eluens színtelen lesz, a nyersterméket 40 ml 50%-os vizes metanolban az oszlopra töltjük és ugyanazzal az oldószerrel eluáljuk. így 2,65 g csaknem tiszta, cim szerinti oxazolsavat /90%-os tisztaság =£-,38 g/ kapunk olaj alakjában. Az oxazolsav kitermelése 100%.

Vékonyréteg-kromatogram /1% trifluor-ecetsav, 1% metanol,

98% etil-acetát} ánizsaldehid. /:

F. rész szerinti oxazol R^=O,46

G. rész szerinti oxazolsav0,15.

¹³C MMR /67,8 MHz, CD₃0D/: 175,0, 166,7, 163,8, 145,6,

134,2, 130,4, 129,7, 80,7, 80,7, 52,0, 50,7,47,7,

34,6, 30,5, 29,7, 28,9,23,8

H. N-metil-4-ciklohexil-butil-amin-monohidroklorid i

750 mg /3,9 mmól/ 4-ciklohexil-butil-amin-hidroklorid és 1,08 g /10,8 mmól,2,8 ekv./ trietil-amin 10 ml • · . - 42 vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában, 0°C-on 584 mg /5,4 mmól,

1,4 ekv./ etil-klór-formiátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és a heterogén elegyet 3 órán át keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk és 1 mólos vizes sósavoldattal kétszer mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, igy 950 mg nyers etil-karbamát köztiterméket kapunk mint olajat, amely némi imiddel van szennyezve.

950 mg nyers etil-karbamát köztitermék 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 0°C-on argonatmoszférában 950 mg /25 mmól, 6,4 ekv./ litium-aluminium-hidridet adunk. Ekkor gázfejlődés lép fel. A reakciókeveréket 2 órán át visszafolyatással melegítjük, majd ismét lehűtjük 0°C-ra és 20 ml dietil-étert adunk hozzá és a feleslegben lévő hidrid elbontására elővigyázatosan 1,0 ml vizet. A keveréket ezután visszamelegitjük szobahőmérsékletre és erélyes keverés közben 1,0 ml 15%-os vizes nátriunű-hidroxid-oldatot, majd 3,0 ml vizet adunk hozzá. A keveréket megszűrjük, a szürőlepényt 10% £10% tömény vizes ammónia metanolbanj dietil-éterben keverékkel mossuk, és a szürletet bepároljuk. Az ammónia eltávolítása céljából ezt a maradékot metanollal néhányszor bepároljuk és végül tömény vizes sósav-oldattal megsavanyitjuk. A vizet toluollal és metanollal azeotrop utón eltávolít juk, a terméket nagyvákuumba helyezzük, igy 830 mg szennyezett szekunder amin-hidrokloridot /80%-os tisztaság = • ·

- 43 = 660 mg, tercier amin-hidrokloriddal szennyezve/ kapunk mint szilárd anyagot. A kitermelés 83%, és a terméket tisztítás nélkül hagyjuk.

Vékonyréteg-kromatogram /10% /10% tömény vizes ammónia metanolban/ metilén-diklorid/ánizsaldehid.. /:

4-ciklohexil-butil-amin	Rf=0,07
karbamát köztitermék	0,89
H. rész szerinti amin	0,11

I. Α3-£1<,<,2ο</Ζ/,3<£,4<7.7-6-./>Ζ·4-/γ/4-ciklohexi1-butil/-meti1-aminoJ-karboni1/-2-oxazolilj -7-oxa-biciklo[2.2. lJhept-2-ilJi -4-hexensav-metil-eszter

A G. rész szerinti szennyezett oxazolsav egy mintáját /szennyezve van tetrabutil-ammóniummal, de mint a szabad sav, 0,20 mmól/ vízmentes dimetil-formamiddal és toluollal kétszer azetrop desztillálva /nagyvákuumban/ megszáritjuk. Ezt az anyagot 2 ml toluolba tesszük, és miközben a heterogén keveréket szobahőmérsékleten és argonatmoszférában keverjük, 127 mg /1,0 mmól, 5 ekv./ oxalil-kloridot adunk hozzá. Ekkor gázfejlődés lép fel. Egy óra múlva még 127,mg oxalil-kloridot adunk az elegyhez. Ismét gázfejlődés lép fel. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük. A vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy az átalakulás tisztán végbement, a kapott savklorid az /15-/1((.,20(.-/2/,3 tk ,4 οί]]-ξ>-£1-£4-/klór-karbonil/-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo£2.2. lJhept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter. Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz toluolt adunk és újra bepároljuk,

• *·· ··· ··· hogy a maradék oxalil-kloridtól megtisztítsuk.

A G. rész szerinti nyers savkloridhoz 4 ml kloroformot adunk. Az anyag nem oldódik fel teljesen, argonatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük és 100 mg H. rész szerinti szennyezett szekunder amin-hidrokloridot /80%-os tisztaság = 80 mg, tercier, amin-hidrokloriddal szennyezve, 0,39 mmól, 2 ekv./ és 145 mg /1,4 mmól, 7 ekv./ trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, a keveréket etil-acetáttal hígítjuk, vizet adunk hozzá és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 120 mg szennyezett, cim szerinti amidot kapunk ragacsos anyag alakjában. A nyersterméket tisztítás nélkül hagyjuk.'

Vékonyréteg-kromatogram /1% trifluor-ecetsav, 1% metanol, 98% etil-acetát/ánizsaldehid , /:

G. rész szerinti oxazolsav

R_f=O,28 savklorid köztitermék

0,78

I. rész szerinti amid

0,64

J. [lS-£lo<. ,2 oC / Z/ ,3ota,4 oéJJ-6-[3-[4-[El 4-ciklohexil-butil/-metil-aminoJ-karbonil7-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo/2.2.lJhept-2-il7-4-hexénsav

120 mg I. rész szerinti szennyezett amidhoz 6 ml metanolban szobahőmérsékleten 2 ml 1,0 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 3 órán át keverjük és pH-értékig 1 mólos vizes sósav-oldatot adunk hozzá.

·· ··· ·· • «··· ·· * • ··· • · ··· ···

Az elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extráktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk, igy kapjuk a cim szerinti nyers savat. Ezt flash-kromatografáljuk /50-100% £5% ecetsav etil-acetátban/ hexán grádiensben/, az ecetsavat toluollal azeotrop eltávolítjuk, igy 70 mg tiszta terméket kapunk olaj alakjában. A cim szerinti vegyület összes kitermelése a G. rész szerinti szennyezett oxazolsavból 72%. Vékonyréteg-kromatogram /50% £5% ecetsav etil-acetátbanj hexán-/ánizsaldehid: /:

bctn

I. rész szerinti amid R^=O,36

J. rész szerinti cimtermék 0,20.

¹³C MMr /67,8 MHz, CDCL^. Két konformáció látható. Azok a vonalak, amelyek világosan csak egy konformációhoz tartoznak, zárójelben vannak feltüntetve/:

177,0, 163,1, /162,3/, /162,0/, 142,5, 136,4, 129,6,

128.5, 79,5, 79,4, /50,4/, 49,7, /48,7/,46,7,

37.5, 37,0, /36,4/, 34,1, 33,3, 29,7, 29,0,27,9, /27,2/, 26,6, 26,3, /24,2/, /23,7/,22,9

3_λ___p_é_l_d_a [IS-[lei. ,2«. /Z / ,3o< ,4oí.JJ-6-[4-[11-pirrolidinil/-karbonilJ-2-oxazolilJ-7-Oxa-biciklo£>.2♦17hept-2-il7-4-hexénsav

A. 1- [N- [ /1, 1-dimetil-etoxi /-karbonilJ-L-szerilJ- pirrolidin

1,11 g /15,7 mmól/ pirrolidin, 3,22 g /15,7 mmól/

- 46 terc-butil-oxi-karbonil-L-szerin, 2,12 g /15,7 mmól/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 2,73 ml /15,7 mmól/ diizopropil-etil-amin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában 3,23 g /15,7 mmól/ 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a képződött csapadékot kiszűrjük. A csapadékot 3x40 ml etil-acetátttal leöblítjük. Az egyesített szürleteket 3x70 ml 1 n vizes sósav-oldattal és 2x80 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 140 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk’, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. így 1,64 g /41%/ cim szerinti amidot kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, CelSG^I^IR_f=O,24.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDC1₃/ f : 169,4, 155,6, 79,7, 62,8,

53,5, 46,5, 45,9, 28,0, 28,0, 28,0, 25,7, 23,8

B. As-flo6,2oC/Z/,3_oC/R^X/,4_ot7J-6-f3-/TZ‘l-/hidroxi-metil/-2-oxo-2-/l-pirrolidinil/-etilJ-aminoJ-karbonilJ-7-oxa-biciklo/2.2.1Jhept-2-il7-4-hexénsav-metil-észtér

0,96 g /3,72 mmól/ A. rész szerinti amid 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához keverés közben,

- 47 argonatmoszférában, 0°C-on 5 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 0°C-on 2 órán át keverjük, majd 50 ml toluollal hígítjuk és vákuumban koncentráljuk. Az amin-trifluor-ecetsav-só, 0,50 g /3,73 mmól/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 5 ml trietil-amin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához adjuk keverés közben az 1. példa D. rész szerinti 1,00 g /3,73 mmól/ sav 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Ehhez a keverékhez azután etil-3-/3-dimetil-amino/-propil-karbodiimid-hidroklorid sót adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük és vákuumban koncentráljuk. A keveréket 400 ml etil-acetáttal hígítjuk és 3x30 ml 1 n sósav-oldattal, 2x30 ml 0,2 n nátrium-hidroxid-oldattal és 1x60 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A terméket flash-kromatográfiával‘ tisztítjuk 50 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/, eluensként 0,4 liter 2%, illetve 4% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. így 320 mg /22%/ cim szerinti alkoholt kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO^^/: ^Rf= 0,22.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDC1₃/J : 173,4, 172,2, 168,8, 129,3,

129,2, 78,9, 78,9, 63,5, 54,3, 52,2, 51,4, 48,0,

46.6, 45,9,

22.7.

33,7, 29,5, 28,8, 27,2, 25,8, 24,0, • ·

C. £1S-£1 /,2_oC/Z/,3X./R^X/,4₍<77-6-£'3-£4,5-dihidro-4-£‘/l-pirrolidinil/-karbonil7-2-oxazolil7“ -7-oxa-biciklo72.2.17hept-2-il_7-4-hexénsav

-metil-észter

305 mg /0,75 mmól/ B. rész szerinti alkohol és

0,39 ml /2,24 mmól/ diizopropil-etil-amin 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában, 0°C-on 0,07 ml /0,90 mmól/ metánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük és vákuumban koncentráljuk. A nyers mezilátot 30 ml acetonban feloldjuk és 0,60 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A keveréket 4 órán át visszafolyatással melegítjük, majd szoba hőmérsékletre lehűtjük és 100 ml acetonnal hígítjuk. A csapadékot kiszűrjük és 3x40 ml acetonnal leöblítjük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk és 50 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kormatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. így 210 mg /72%/ cim szerinti oxazolint kapunk.

Vékonyréteg-ktomatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO^/^/: R^_0,20.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDCl-j/J : 173,4, 168,2, 167,7,

129.5, 129,1, 78,9, 78,9, 68,7, 67,5, 51,4,48,4,

46.5, 46,4, 46,1, 33,9, 29,7, 28,8, 27,1,25,9,

24,1,22,8.

D. £1S-£1 <£, 2 </Z/,3oí. ,4^JJ-6-/3-f4-f/l-pirrolidinil/-karbonilJ-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo/2.Z.f] hept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter

200 mg /0,51 mmól/ C. rész szerinti oxazolin 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben

200 mg nikkel-Zoxidot /NiO₂/ adunk. A reakcióelegyet szoba hőmérsékleten 3 órán át keverjük, ekkor még 200 mg nikkel-oxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 1 órán át keverjük és még 200 mg nikkel adunk hozzá, majd még 1 órán át keverjük és még 200 mg nikkel-~ -oxidot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és 80 ml etil-acetáttal higitjuk. Az igy kapott keverékhez 5 ml 3 mólos nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot és 40 ml 1 mólos nátrium-citrát-oldatot adunk. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 3x70 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 18 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva, így 69,2 mg /35%/ cim szerinti észtert kapunk. Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén- dikloridban, Ce/SO^/₂/: R^=O,24.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDC1₃/ J: 173,2, 163,1, 160,3,

142,2, 137,1, 129,3, 128,7, 79,4, 79,1,51,4,

49,6, 48,2, 46,7, 46,6, 33,7, 29,7, 28,9,27,8

26,4, 23,7,22,7.

I

- 50 E- flS-fl <<,2 οζ /Ζ/ ,3 oL ,4 <z7J-6-f3-f4-f/l-pirrolidinil/-karbonilJ-2-oxazolil7-7-oxa-biciklo[2.2.17hept-2-il/-4-hexénsav

69,0 mg /0,18 mmól/ D. rész szerinti észter és 2 ml viz 12 mf tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közl ben 2 ml 1 n litium-hidroxid-oldatot adunk. Ezt az elegyet argonnal 10 percig átfuvatjuk, majd szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A keveréket 1 n sósav hozzáadásával pH=2 értékre megsavanyitjuk és nátrium-kloriddal telitjük. A tetrahidrofurános fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 4x60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A terméket flash-kromatográfiával 10 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ tisztítjuk, 10% metanolt tartalmazó metilén-diklorid ©luenst használva, igy 26 mg /39%/ cim szerinti savat kapunk. Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 6% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO^/₂/: Rf= 0,22.

¹³C MMR /67,5 MHz, DMSO-dg / <f: 175,1, 163,2, 159 ,6 ,

142.2, 136,3, 130,5, 127,6, 78,8, 78,4,48,8,

47,7, 46,3, 45,8, 29,3, 28,4, 27,5, 25,9,23,3,

23.2,22,8.

4_r__p_é_l_d a flS-[1 (X, ,2ot/z/,3oC,4 <Z.77^-6-f3-f4-f/ciklohexil-amino/-karbonil7~2-oxazolilJ-7-oxa-biciklof2.2 · 17hept-2-ilJ-4-hexénsav

A. ffl,l-dimetil-etoxiJ-karbonilJ-N-ciklohexil-L-szerin-amid

1,11 g /15,7 mmól/ ciklohexil-amin, 3,22 g /15,7 mmól/ BOC-L-szerin, 2,12 g /15,7 mmól/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 2,73 ml /15,7 mmól/ diizopropil-etil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában, 0°C-on 3,23 g /15,7 mmól/ 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, a csapadékot kiszűrjük és 3x40 ml etil-acetáttal leöblítjük. Az egyesitett szürleteket 3x70 ml In vizes sósavval és 2x80 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 140 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó meti lén-dikloridot használva, igy 1,64 g /41%/ cim szerinti amidot kapunk.

Vékonyréteg-kjromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO₄/₂/: R_f=O,24.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDC1₃/Í : 170,1, 156,1,80,2,

62,7, 48,1, 32,6, 32,6, 28,1, 28,1, 28,1,25,3,

24,5, 24,5,24,5.

• · ·

B. /lS-fl<< ,2οό /Z/,3oC / R^x /, 4 [[[2-

-/ciklohexil-amino/-l-/hidroxi-metil/-2-oxo-etilJ-aminoJ-karbonilJ-7-oxa-biciklof2.2.1Jhept-2-ilJ7-4-hexénsav-metil-észter

1,06 g /3,73 mmól/ A. rész szerinti amid 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában, 0°C-on 5 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 0°C-on 2 órán át keverjük, majd 50 ml toluollal higitjuk és vákuumban koncentráljuk.

Fenti amin-trifluor-ecetsav só, 0,50 g /3,73 mmól/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 6 ml trietil-amin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 10 ml dimetil-formamidban oldott 1,00 g /3,73 mmól/ 1. példa D. rész szerinti savat adunk. Ehhez az elegyhez 0,55 g /3,73 mmól/ etil-3-/3-dimetil-amino/-propil-karbodiimid-hidroklorid sót adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19,5 órán át keverjük és vákuumban koncentráljuk, 400 ml etil-acetáttal higitjuk és 3x40 ml In sósavval, 2x30 ml 0,2n nátrium-hidroxid-oldattal, 1x30 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1x100 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ flash-kromatografálva tisztítjuk; az eluáláshoz 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. így 690 mg /42%/ cim szerinti alkoholt kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO^^: R^= 0,30.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDC1₃/ δ : 173,3, 173,0, 169,6,

129,4, 129,0, 79,1, 78,9, 62,7, 54,4, 53,7,51,4,

48,2, 48,0, 33,7, 32,6, 32,6, 32,6, 29,5,28,6,

27,5, 25,3, 24,6, 24,6,22,7.

C. £1S-/1dC ,2oC /Z/ ,3< /R^X / ,4<< JJ-6-£3-f4-f/ciklo-

I hexil-amino/-karbonilJ-4,5-dihidro-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo£2.2.lJhept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter

680 mg /1,56 mmól/ B. rész szerinti alkohol és

0,82 ml /4,68 nimól/ diizopropil-etil-amin 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában 0°C-on 0,13 ml /1,63 mmól/ metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A nyers mezilátot i

ml acetonban feloldjuk és 647 mg kálium-karbonátot adunk hozzá. Ezt a keveréket 54°C-on 3,5 órán át keverjük, szobahőmérsékletre lehűtjük és 100 ml acetonnal hígítjuk. A csapadékot kiszűrjük és 3x50 ml acetonnal leöblítjük. A szürletet vákuumban koncentráljuk és a maradékot 50 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. így 540 mg /83%/ cim szerinti oxazolint kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél,

4% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO₄/₂/: R_f= 0,42.

i ¹³C MMR /67,5 MHz, CDC1₃/ cT :

79,1, 79,0,

129,5,

128,9,

47,8,

46,4,

25,4,

24,7,

173,2,

69,7,

170,4 169,2,

68,4,

51,4,

48,4,

33,8, 33,0, 32,8, 29,6, 28,9, 27,3,

24,7, 22,8.

D.

hexil-amino/ -karbonilJ-2-oxazolilJ-7-oxa-bi ciklo/2.2. lJhept-2-il7-4-hexénsav-metil-észter

530 mg /1,26 mmól/ C. rész szerinti oxazolin 5 ml pe+

1,06 g nikkel-oXidot /NiO₂/ adunk. A reakcióelegyet szobape»hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd még 530 mg nikkel-oxidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük es meg 530 mg nikkel-őxidot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet még 80 percig keverjük és 120 ml etil-ace táttal higitjuk. Az igy kapott keverékhez 10 ml 3 mólos nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot és 70 ml 1 mólos nátrium

-citrát-oldatot adunk. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egye sitett szerves extraktumokat 1x100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 40 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként 2% me tanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva, igy 370 mg /70%/ cim szerinti észtert kapunk.

i

- 55Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO^^/: Rf= 0,64.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDC1₃/ : 173,2, 163,7, 159,6 ,

140.6, 136,1, 129,4, 218,5, 79,5, 79,3,51,4,

49.6, 47,8, 46,6, 33,7, 33,0, 33,0, 29,7,28,8,

27.8, 25,4, ,24,9, 24,9,22,7.

E. flS-/l<,2o< /Z/,3oZ ,4 c<7J-6-£3-£4-£/ciklohexil-amino/-karbonilJ-2-oxazolil7”7-oxa-biciklo£2.2 . lJhept-2-ílJ-4-hexénsav

360 mg /0,86 mmól /D. rész szerinti észter és ml viz 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 10 ml In litium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 10 percig argonnal kezeljük, majd 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket In sósav hozzáadása val 2pH-értékre megsavanyitjuk és nátrium-kloriddal telítjük. A tetrahidrofurános fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 4x80 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A terméket 40g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ flash-kromatografálva tisztítjuk, eluensként 4% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. így 300 mg /86%/ cim szerinti savat kapunk. Vékonyréteg-kromatogram/kovasavgél, 6% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO^^/: R^= 0,32.

i ¹³C MMR /67,5 MHz, CDC1₃/J : 176,9, 163,9, 160,0, 141,0,

129,5, 128,5, 79,5, 79,5, 48,1, 46,6, 33,7, 32,9

32.9, 29,7, ²⁸'⁹' ²⁷'⁹' ²⁵'⁵' ²⁴'⁹' ²⁴'⁹- • » · · ···· · · ·····* ·· · ··

- 56 5_Χ__E_É_l_d_a £1S-[1 ¢/ ,2«< /Z/,3 < ,4 (£.7_7-6-f3- f4-ff/2-ciklohexil-etil/-aminoj-karbonilj -2-oxazolilJ-7-oxa-biciklof2.2 . ljhept-2-117-4-hexénsav

A. f/1,1-dimetil-etoxi/-karbonilJ-N-/2-ciklohexil-etil/-L-szerin-amid

2,00 g /15,7 mmól/ 2-ciklohexil-etil-amin, 3,22 g /15,7 mmól/ BOC-L-szerin, 2,12 g /15,7 mmól/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 2,73 ml /15,7 mmól/ diizopropili

-etil-amin 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben argonatmoszférában, 0°C-on 3,23 g /15,7 mmól/ 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük és 10 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, a csapadékot kiszűrjük és 3x40 ml etil-acetáttal leöblítjük. Az egyesitett szürleteket 3x70 ml In vizes sósav-oldattal és 2x80 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vizmentes magnézium-szülI fáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 160 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként hexán/dietil-éter 1:4 arányú keverékét használva. így l,91g /39%/ cim szerinti amidot kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO₄/₂/: R^= 0,34.

*·· • ··

- 57¹³C MMR /67,5 MHz, CDC1₃/ í : 171,1, 80,3,62,9,

37.3, 36,8, 35,2, 33,1, 33,1, 28,3, 28,3,28,3,

26.4, 26,1,26,1.

B. flS-fl <<,2t>4/Z/,3o< /^/,4^.7.7-6-/3-/772-/72i

-ciklohexil-etil/-aminoj-l-/hidroxi-metil/-2-oxo-etíl7-amino_7 -karbonil_7-7-oxa-biciklo[2.2.17hept-2-il_7-4-hexénsav - l- eszAcejr

1,28 g /3,73 mmól/ A. rész szerinti amid 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához argonatmoszférában, 0°C-on 5 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 0°C-on 2 órán keverjük, majd 50 ml toluollal higitjuk és vákuumban koncentráljuk. Az amin-trifluorecetsav só, 0,50g /3,73 mmól/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 5 ml trietil- í

-amin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés , közben az 1. példa D. rész szerinti 1,00 g /3,73 mmól/ sav 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk.

Ezután a reakcióelegyhez adunk 0,55 g /3,73 mmól/ etil-3-/3-dimetil-amino/-propil-karbodiimid-hidroklorid sót.

A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 400 ml etil-acetáttal higitjuk és 3x40 ml In sósav-oldattal, 2x30 ml 0,2n nátrium-hidroxid-oldattal, 1x30 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1x100 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A terméket 60g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ flash-kromatografálva • ♦♦· · * · ··· ·· ·«···· · ?·«·*« ·♦ · ·*

- 58 ι tisztítjuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva, igy 1,00 g /54%/ cim szerinti alkoholt kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO^^/: R^ =0,30.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDClg/J : 173,4, 172,9, 170,4,

129,3, 129,0, 79,0, 78,9, 62,7, 54,2, 53,7, 51,4,

48,0,	37,3,	36,6 ,	35,3,	33,7, 32,9, 32,9,	29,5,
28,6,	27,3,	.26,3,	26 ,0,	26,0, 22,7.
	C.	flS-fL	,2<X / Z/	,3^ /RX/,4<k7J-6-£3-	Í4-Z772-

-ciklohexil-etil/-aminoj -karbonilj -4,5-dihidro-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo£2.2. lJhept-2-il7~

-4-hexénsav-metil-észter

890 mg /1,80 mmól/ B. rész szerinti alkohol és

0,94 ml /5,40 mmól/ diizopropil-etil-amin 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában, 0°C-on 0,14 ml /1,80 mmól/ metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és vákuumban koncentráljuk. A nyers mezilátot 30 ml acetonban feloldjuk és 0,77 g kálium-karbonátot adunk hozzá, az elegyet 4 órán át visszafolyatással melegítjük, szobahőmérsékletre lehűtjük és 100 ml acetonnal hígítjuk. A csapadékot kiszűrjük és 3x50 ml acetonnal leöblítjük. A szürletet vákuumban koncentráljuk és 60 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva ι

• ·<·» · ·· • · · • · · ··· • · · ···· · ·

V·· ··»♦ ·· · ·· • ··

- 59így 480 mg /54%/ cim szerinti oxazolint kapunk. Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-diklo-

ridban,	Ce/SO4/2/: Rf =0,42.
13 C MMR	/67,5iMHz, CDC13/ á : 173,1, 171,2, 169,2,
129,4,	128,9, 79,1, 79,0, 69,6, 68,3, 51,4, 48,3,

46,3, 36,9, 36,8, 35,2, 33,7, 33,0, 32,9,29,6,

28,8, 27,2, 26,3, 26,1, 26,1,22,8,

D. flS-Zlo<,2<< /Z/,3c< ,4<KjJ-6-£3-£4-/'f/2-ciklohexil-etil/-amino7-karbonilJ-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo/2 · 2.17hept-2-il7^-4-hexénsav-metil-észter

480 mg /1,01 mmól/ C. rész szerinti oxazolin 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 480 mg nikkel-peroxidot /Ni0₂/ adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd még 480 mg nikkel-peroxidot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 480 mg nikkel-peroxidot adunk hozzá, majd 15,5 óra keverés után még 480 mg-ot. Ezután a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az igy kapott keverékhez 20 ml 3 mólos nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot és 30 ml 1 mólos nátrium-citrát-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat 1x50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 45 g kovasavgélen *·♦ ··· ·· • · · ·· ··«· ·

- 60 /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. így 200 mg /42%/ cim szerinti észtert kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO^^/: R^ =0,60.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDCl^d : 173,1, 163,7, 160,4,

140,3, 136,0, 129,3, 128,4, 79,4, 79,3,51,3,

49.6, 46,6, 36,9, 36,7, 35,2, 33,6, 33,0,33,0,

29.7, 28,8, 27,7, 26,4, 26,0, 26,0,22,7.

E. /LS-/1 < , 2 <£ Ili ,3<< ,4_tz7J-6-£3-/4-£'f/2-ciklohexil-etil/-aminoJ-karbonilJ-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo/2.2. lJhept-2-il7-4-hexénsav

190 mg /0,40 mmól/ D. rész szerinti észter és 4 ml víz 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 4 ml In litium-hidroxid-oldatot adunk. A keveréken 10 percig argont veezetünk át és szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakciókeveréket In sósav hozzáadásával

I pH=2 értékre megsavanyitjuk és nátrium-kloriddal telitjük. A tetrahidrofurános fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 4x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 20 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 4% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk. így 106,7 mg /59%/ cim szerinti savat kapunk.

’· · ··* « • » • ·.....

·· ·*«·*· * ··· ·· ♦ ··

- 61 Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 6% metanol metilén-dikloridban, CelSO^I^I'· R^=O,32.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDC1₃/: 176 ,9, 163,9, 160,7,

140,8, 135,7, 129,4, 128,4, 79,5, 79,4, 49,6,

46,5,	36,9,	36,8,	35,2,	33,7,	33,0,
28,8,	27,8,	26,4,	26,1,	26,1,	22,6.
		6 .	példa

£1S-£L <X,2c</Z/ , 3 (X. ,4₀<JJ-6-£3-f4-/'/T2-/4-klór-fenil/-etilj? -aminoJ-karbonil7-2-oxazolil7-7-oxa-biciklo£2.2.1Jhept-2-il7~4-hexénsav

A. f/l,1-dimetil-etoxi/-karbonilJ-N-£2-/4-klór- i

-fenil/-etil7-L-szerin-amid

2,44 g /15,7 mmól/ 2-/4-klór-fenilf-etil-amin,

3,22 g /15,7 mmól/ BOC-L-szerin, 2,12 g /15,7 mmól/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 2,73 ml /15,7 mmól/ diizopropil-etil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában, 0°C-on 3,23 g /15,7 mmól/ 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten keverjük és 10 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten további 18 órán át keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, a képződött csapadékot kiszűrjük és 3x40 ml etil-acetáttal leöblítjük. Az egyesitett szürleteket 3x70 ml In vizes sósavval és 2x80 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton • V * · ·♦· > ♦ ·♦····· · •»♦ ·*· ·· * ♦·

- 62 szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A terméket 160 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként hexán/dietil-éter 1:4 arányú keverékét használva. így 2,56 g /48%/ cim szerinti amidot kapunk. Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO₄/₂/: R_f=O,34.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDClg/J : 173,1, 157,6, 139,2,

133,1, 131,4, 131,4, 129,4, 129,4, 80,8, 63,3, i

58,0, 41,7, 35,7, 34,7, 28,7, 28,7, 28,7.

B. £LS-£Lo< ,2< /Z/,3o< -_JT£'2-/4-klór-fenil/-etil7“amino7-l-/hidroxi-metil/-2-oxo-etilJ-aminoJ-karbonilJ-7-oxa-biciklo£2.2.17hept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter

1,28 g /3,73 mmól/ A. rész szerinti amid 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában, 0°C-on 5 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 0°C-on 2 órán át keverjük, majd 50 ml toluollal hígítjuk és vákuumban koncentráljuk. Az amin-trifluor-ecetsav só, 0,50 g /3,73 mmól/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 5 ml trietil-amin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 1,00 g /3,73 mmól/ 1. példa D. rész szerinti savat adunk 10 ml dimetil-formamidban oldva. A reakciókeverékhez 0,55 g /3,73 mmól/ etil-3-/3-dimetil-amino/-propil-karbodiimid-hidroklorid sót adunk, a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 17 órán át ··« • · · * · * « « « ····»· * ·»« «·· ·· · ♦·

- 63 keverjük és vákuumban koncentráljuk. A koncentrátumot 400 ml etil-acetáttal hígítjuk és 3x40 ml In sósavval, 2x30 ml 0,2n nátrium-hidroxid-oldattal, 1x30 ml telített i

nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1x100 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A terméket 60 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. így 1,00 g /54%/ cim szerinti alkoholt kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO^^: R^=0,30.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDC1₃/ J : 173,5, 172,9, 170,6,

137,2, 132,1, 130,0, 130,0, 129,3, 129,1, 128,5,

128,5, 79,0, 78,9, 62,7, 54,1, 53,9, 51,4, 48,0,

40,8, 34,8, 33,7, 29,5, 28,7, 27,3, 22,7.

C. £LS-£1 <Z,2</Z/ ,3pC /R^X/ ,4 <7J6-£3-£4-ff/^-/4-klór-fenil / -etilj-aminoj-karbonilj-á , 5-dihidro-2-oxazolil7-7-oxa-biciklo£2.2. ljhept-2-i lJ-4-hexénsav-metil-észter

890 mg /1,80 mmól/ B. szerinti alkohol és 0,94 ml /5,40 mmól/ diizopropil-etil-amin 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában, 0°C-on 0,14 ml /1,80 mmól/ metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és vákuumban koncentráljuk. A nyers mezilátot 30 ml acetonban feloldjuk és 0,77 g kálium-karbonátot adunk hozzá.

Az elegyet 4 órán át visszafolyatással melegítjük, szobahőmérsékletre lehűtjük és 100 ml acetonnal hígítjuk. A csapadékot kiszűrjük és 3x50 ml acetonnal leöblítjük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk és 60 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. így 480 mg /54%/ cím szerinti oxazolint kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, CelSO^I^I·0,42.

¹³C MMR /67,5MHz, CDCl^ő : 171,6 , 169,4, 169,3,

137,0, 132,3, 130,0, 130,0, 129,5, 129,0, 128,6,

128,6, 79,1, 79,0, 69,6, 68,3, 51,5, 48,2,46,3,

40,0, 34,8, 33,8, 29,6, 28,9, 27,2,22,8.

D. flS-flcZ ,2*/Z/,3o< ,4c<JJ-6-f3-f4-fff2-/4-k ló r-fenil /-éti 17 - amino] -karboni 1(/-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklof2.2 . lJhept-2-il_7-4-hexénsav-metil-észter

480 mg /1,01 mmól/ C. rész szerinti oxazolin 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben 480 mg nikkel-peroxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, s ekkor még 480 mg nikkel-peroxidot adunk hozzá. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd ismét 480 mg nikkel-peroxido

*. ···* ···» · ··

Ο · 4 ·· • ··· · · ···· • * 4 · 4··· ·· ··· ··· ·· · ·· adunk hozzá, végül 15,5 óra keverés után még 480 mg-ot.

Ezután a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyhez 20 ml 3 mólos nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot és 30 ml 1 mólos nátrium-citrát-oldatot adunk. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat 1x50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A terméket 45 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, 2% metanolt tartalmazó metilén-diklorid eluenst használva. így 200 mg /42%/ cim szerinti észtert kapunk.

i

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO^/^· R^-0,60.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDCl₃/<5 : 173,2 , 163,9 , 160,6,

140.5, 137,2, 135,8, 132,2, 130,0, 130,0, 129,4,

128.6, 128,6, 128,5, 79,5, 79,3, 51,4, 49,6, 46,6,

40,1, 35,2, 33,7, 29,7, 28,9, 27,8, 22,7.

E. £1S-£1 cZ.,2^ / Z/ , 3cK

- /4-klór-fenil/ -etil} -aminoJ-karbonilJ-2yoxazolilj -7-oxa-biciklo£2.2.17hept-2-ilJ-4-hexénsav

190 mg /0,40 mmól/ D. rész szerinti észter és ml viz 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 4 ml In litium-hidroxid-oldatot adunk. A keveréken 10 percig ·>· ···

- 66 argont vezetünk át és szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A keverék pH-értékét In sósav-oldat hozzáadásával 2-re beállítjuk és nátrium-kloriddal telítjük. A tetrahidrofurános fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 4x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A termék tisztítását flash-kromatográfiái val, 20 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ végezzük, eluensként 4% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva, igy 106,7 mg /59%/ cim szerinti savat kapunk. Vékonyréteg-kromatogram /kovasav, 6% metanol metilén-dikloridban, Ce/S0^/₂/: Rf= 0,32.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDC1₃/: 176,9 , 175 ,4, 164 ,0,

160,9, 140,9, 137,2, 130,1, 130,1, 129,4, 128,6,

128,6,	79,6 ,	79,5,	49,6, 46,6, 40,2, 35,1, 33,7
29,7,	28,9,	27,9,	22,6.
		7.	példa

/1S-/10C ,2 <X /Z/ ,3(/ ,4(^77-6-/3-^-///4-klór-fenil/-aminoJ-karbonil7-2-oxazolil7^-7-oxa-biciklo/2.2.17hept-2-il7 -4-hexénsav

A. /71,1-dimetil-etoxi /-karbonilJ-N-/ 4-klór-

-fenil/-L-szerin-amid

2,00 g /15,7 mmól/ 4-klór-anilin, 3,22 g /15,7 mmól/ BOC-L-szerin, 2,12 g /15,7 mmól/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 5,40 ml /31,2 mmól/ diizopropil-etil-amin ·· • ···· ···· · ··* · · • ··· · · ···· • · · · >··· · · ··· ··· ·· · ··

- 6740 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában 2,31 g /15,7 mmól/ etil-3-/3-diI metil-amino/-propil-karbodiimid-hidroklorid sót adunk.

Az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd vákuumban koncentráljuk, a maradékot 400 ml etil-acetáttal higitjuk és 3x70 ml In vizes sósav-oldattal és 2x70 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A terméket 80 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, hexán/dietil-éter 1:3 és 1:4 arányú keverékek 1-1 literével eluálva. így 1,02 g /21%/ cim szerinti amidot kapunk. Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO^^/: R^=O,34,

B. £LS-/1 <Z,2oC /Z/,3o< ^/,4^776-/3-/772-/74-klór-fenil/-aminoj-l-/hidroxi-metil/-2-oxo-etilj-aminoj -karbonil7-7-oxa-biciklo£2.2 . fjhept-2-il7-4-hexénsav-metil-észter

1,02 g /3,24 mmól/ A. rész szerinti amid 12 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában 0°C-on 3 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 0°C-on 3 órán át keverjük, majd 50 ml toluollal higitjuk és vákuumban koncentráljuk. A fenti amin-trifluor-ecetsav só, 0,50 g /3,73 mmól/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát és 5 ml trietil-amin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 10 ml dimetil68

-formamidban oldva 1,00 g /3,73 mmól/ 1. példa D. rész szerinti savat adunk. A keverékhez azután l-/3-dimetil-amino

-propil/-3-etil-karbodiimid-hidroklorid sót adunk. A reakció elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük és vákuum ban koncentráljuk, a koncentrátumot 400 ml etil-acetáttal higitjuk és 3x30 ml In sósav-oldattal, 2x30 ml 0,2n nátrium

-hidroxid-oldattal és 1x100 ml sőoldattal mossuk. A szer vés fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A terméket flash-kromatográfiával, g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ tisztítjuk, eluens ként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva.

így 380 mg /22%/ cim szerinti alkoholt kapunk.

Vékonyrétég-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén

-dikloridban, Ce/SO^I: Rf=0,31.

C. ,2 oά/Z/,3_ftí/R^X/,4₍z77-6-/3-Z4-Zf/4-

-klór-fenil/-aminq7-karbonil7-4 ,5-dihidro-2-oxazolil7-7-oxa-biciklo/7>. 2.17hept-2-il7^_4-hexénsav-metil-észtet

370 mg /0,80 mmól/ B. rész szerinti alkohol és

0,42 ml /2,39 mmól/ diizopropil-etil-amin 5 ml kloroformmal készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában, 0?C-on 0,068 ml /0,88 mmól/ metánszulfonil-kloridot adunk.

A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A nyers mezilátot 10 ml acetonban feloldjuk és 0,70 g kálium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át csaknem a visszafolyatás hőmérsékletén • « «

A melegítjük, szobahőmérsékletre lehűtjük és 100 ml acetonnal hígítjuk.‘A csapadékot kiszűrjük és 3x30 ml acetonnal leöblítjük. A szürletet vákuumban koncentráljuk. A terméket 35 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. így 210 mg /59%/ cim szerinti oxazolint kapunk. Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol-metilén-dikloridban, Ce/SO₄/₂/: Rf= 0,68.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDC1₃/ <$ : 173,2, 170,0, 169 ,6,

135.8, 129,5 , 129,4, 128,9, 128,9 , ^1)8,5, 120,9,

120.9, 79,2, 79,2, 69,4, 68,7, 51,4, 48,3, 46,4,

33,7, 29,6, 28,8, 27,2, 22,8.

D . £Ís-£loC, 2 o(. / Z/ , 3 o(., 4 oc7J-6- £3- £4- [[! 4-klór-fenil/-aminoj-karbonil7-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo£2.2.17hept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter

200 mg /0,45 mmól/ C. rész szerinti oxazolin 3 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben 200 mg nikkel-erXidot /NiO₂/ adunk. Az elegyet szobahomerpejsékleten 1,5 prán át keverjük, ekkor még 200 g nikkel-óxidot adunk hozzá. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük és még 200 mg nikkel- gfidot adunk hozzá. Végül az elegyhez 1,5 órás keverés után még 200 mg nikkel-oxidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A keverékhez 5 ml 3 mólos nátrium-hidrogén-szulfit-oldatöt és 30 ml 1 mólos

• · ·

- ΊΟ nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot és 30 ml 1 mólos nátrium-citrát-oldatot adunk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktuniókat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A terméket 15 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva, igy 140 mg /70%/ cim szerinti észtert kapunk. Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO^^/: ^Rf⁼ 0,76.

¹³C MMR /67,5 MHz, CDC1₃/ £ : 173,2, 164,2,158,4

141.4, 136,0, 135,9, 129,5, 129,3, 218,9, 128,9,

128.4, 121,1, 121,1, 79,6, 79,4, 51,4, 49,6,46,6,

33,7, 29,7, 28,9, 27,9,22,8

E. flS-Ü <,2o(/Z/,3oC,4₍ZjJ-6-£3-r4-Z'Z‘/4-klór*- f eni 1 / -aminoj -karboni 1J - 2 -oxazo li 1J - 7 -oxa-biciklo/2.2.17hept-2-ilJ-4-hexénsav

135 mg /0,03 mmól/ D. rész szerinti észter és 3 ml viz 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 3 ml In litium-hidroxid-oldatot adunk. A reakciókeveréken 10 percig argont vezetünk át, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverék pH-értékét In sósav-oldat hozzáadásával 2-re beállítjuk és nátrium-kloriddal telítjük. A tetrahidrofurános fázist elkülönítjük, és a vizes fázisp 4x15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az • · ·· · · • ··· · ·· ··· • ·· ······ · ·*«··· *a ···

- 71egyesített szerves extraktumokat vizmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A terméket flash-kromatográfiával 15 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ tisztítjuk, eluensként 4% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. így 79,2 mg /61%/ cim szerinti savat kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 6% metanol metilén-dikloridban, R^= 0,36.

¹³c MMR /67,5 MHz, CDCl-j/ £ : 179 ,0, 177,6, 164,2 ,

141,7, 136,0, 135,9, 129,4, 128,9, 128,5, 121,2,

121,2, 79,7, 79,5, 49,6, 46,6, 33,6, 32,3, 29,7,

28,9, 27,9, 22,6 i

8_r__p_é_l_d_a flS- fL o<, 2 ot / Z/ ,3 oC ,4 f3-f4-ff f4-/ 4-klór-fenil/-butiig-aminoj-karbonilj -2-oxazolilJ -7-oxa-biciklof2.2. lJhept-2-ilJ-4-hexénsav

A. flS-flí<,2«!./Z/,3o< ,4_£><JJ-6-f3-f4-fff4-/4-klór-fenil/-butilJ-aminoJ-karbonil7-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklof2 . 2.lJhept-2-il7-4-hexénsav-metil-észter l

0,21 g 2. példa G. rész szerinti szennyezett vegyületet /50%-os tisztaság =0,11 g, 0,33 mmól/ körülbelül 4 ml toluolban keverünk és 0,1 ml /1,14 mmól/ oxalil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyhez 1 csepp dimetil-formamidót • · · adunk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ekkor a reakció a vékonyréteg-kromatogram szerint teljesen végbement. A reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, a maradékot 2 ml toluolból kétszer újra koncentráljuk, igy narancsszínű olajat kapunk, az £1S-£1 o< , 2 o< / Z/3 ,4 JJ-6-/ 4-/klór-katbonil/-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo/2.2. ljhept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észtert. Ehhez az olajhoz körülbelül 3 ml kloroformot, majd 0,11 ml /0,08 g, 0,78 mmól/ trietil-amint és 0,13 g /0,71 mmól/ 4-/4-klór-fenil/-butil-amint adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket etil-acetáttal és vízzel higitjuk, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesitjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. így 0,43 g narancsszínű olajat kapunk. Ezt az olajat flash-kromatografáljuk /kovasavgél, 0-100% etil-acetát hexángrádiensben/, igy 0,26 g szennyezett, cim szerinti metil-észtert /50%-os tisztaság =0,13 g/ kapunk olaj alakjában. A termék kitermelése 78%.

¹³C MMR /67,8 MHz, CDC1₃/ : 172,8, 163,6 , 160,3 ,

140,2, 140,2, 135,7, 131,0, 129,4, 129,1, 128,2,

128,0, 79,2, 79,1, 51,1, 49,4, 46,3, 38,4, 34,4,

33,5, 29,4, 28,6, 28,1, 27,6, 22,5.

• · · • « • 9 • ··· ··

- 73 ι

B. /iS-íl 0ί,2θό/Ζ/,3</ ,4^.77-6-/3-/31-/7771-/4-klór-fenil/-butil7-aminoJ-karbonil7-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo£2.2.17hept-2-il7~4-hexénsav

0,26 g A. rész szerinti szennyezett észtert /50%-os tisztaság = 0,13 g, 0,26 mmól/ körülbelül 30 ml In nátrium-hidroxid és 2 ml tetrahidrofurán keverékében szobahőmérsékleten 8 órán át keverünk. A reakcióelegyet koncentrálva a tetrahidrofuránt eltávolítjuk és a maradékot tömény sóI savval körülbelül 2 pH-értékre megsavanyitjuk, majd etil-acetátöt adunk hozzá és a szerves fázist elkülönítjük.

A vizes fázist körülbelül 20-20 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. így 0,2 g tiszta olajat kapunk. Ezt az olajat flash-kromatografáljuk /kovasavgél, 0,50% metanol, 0,25% ecetsav, 99,25% etil-acetát/. így 0,10 g tiszta terméket kapunk. A kitermelés 79%. ¹³C MMR /67,8 MHz, CDC1₃/ S : 178,4, 164,4, 161,4,

141,0, 140,4, 135,6, 131,3, 129,6, 129,3, 128,5,

128,3, 79,5, 79,4, 49,6, 46,5, 38,8, 34,6, 33,6,

29,6, 28,9, 28,4, 27,8, 22,59 p é 1 d a £1S-[1 , 2 oC / Z/ , 3 o< , 4 c<]]-6-[3[4-[[/4-ciklohexil-butil/-aminoj-karbonilj-2-tiazolilJ-7-oxa-biciklo£2.2.lJhept-2-il7-4-hexénsav • · · « · · • ·*· · ·· ··· • · ♦ ······ · ««·«·· ·· · · ·

A. [IS-Cl oC ,2 oC / Z f ,3 << , io(.JJ-6-[3-/amino-karbonil/ -7-oxa-biciklo/)2.2 . lJhept-2-il/-4-hexénsav-metil-észter i

2,45 g /9,13 mmól/ 1. példa D. rész szerinti sav

100 ml vízmentes benzollal készített oldatához 10 perc alatt 0,96 ml /11 mmól/ oxalil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 5 órán át keverjük, majd vákuumban koncentráljuk, a maradékot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk és 5 perc alatt 3 ml tömény ammónium-hidroxid 100 ml tetrahidrofuránnal készített 0°C-os oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, a visszamaradó szilárd anyagot 150 ml etil-acetát és 25 ml 0,25 mólos kálium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A 2,2 g maradékot 100 ml forrásban lévő éterben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz körülbelül 10 ml etil-acetátot adunk az oldódás tökéletessé tételére. A keveréket gőzfürdőn körülbelül 50 ml-re koncentráljuk, szobahőmérsékletre lehűtjük, beoltjuk és éjszakán át hütjük. A terméket kiszűrjük, igy 1,19 g /49%/ tiszta, cim szerinti amidot kapunk. Az anyalugot 15 ml-re koncentrálva és kristályosodni fagyva még 145 mg cim szerinti amidot kapunk.

B. [IS-[1 ,2o( /2/,3oC ,4 c<J7-6-f3-/amino-tio-

-karbonil/-7-oxa-biciklo/2.2.17hept-2-il7^_

-4-hexénsav-metil-észter • « *

267 mg /0,999 mmól/ A. rész szerinti amid 10 ml vízmentes toluollal készített 60°C-os oldatához 222 mg /0,55 mmól/ Lawesson-reagenst adunk. A reakcióelegyet 60°C-on 30 percig keverjük, 50 ml éterrel hígítjuk és 2x5 ml félig telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot rövid kovasavgél-oszlopon átengedjük, eluensként etil-acetát/hexán 50-50%-os keverékét használva. így'249 mg /88%/ sárga szilárd anyagot kapunk.

C. /1S-/1 oC,2c< / Z/,3c£ , 4c< JJ-6-/3-/4-karboxi-2-tiazolil/-7-oxa-biciklo£'2.2 . lJhept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter

400 mg /1,41 mmól/ B. rész szerinti tioamid és

390 mg /2,82 mmól/ porított vízmentes kálium-karbonát 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához több részletben bróm-piruvinsavat /1 mól brómsavra 0,4 mól vizet tartalmaz, 295 mg, 1,69 mmól/ adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután még 29,5 mg bróm-piruminsavat adunk a reakciókeverékhez. 1 óra múlva az oldószert vákuumban, 30°C alatt eltávolítjuk. A maradékot 10 ml metilén-dikloridban szuszpendáljuk/oldjuk.

Az elegyhez 0,59 ml /4,2 mmól/ trietil-amint adunk, majd 0,33 ml /4,2 mmól/ metánszulfonil-kloridot adunk hozzá.

A reakcióelegyet 5 percig keverjük, és 40 ml dietil-éterrel hígítjuk. A szerves fázist 9x10 ml 0,5 mólos kálium• ··· • · ·· · ·

- 76 -karbonát-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes fázisok pH-értékét 6n sósavval 1,5-re beállítjuk és 6x25 ml dietil-éterrel extraháljuk'. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. 212 mg /43%/ a sav kitermelése.

D. £1S-£1 ¢(,2^/2/, 3« ,4₀<77-6-/‘3-f4ff/4-ciklohexil-butil/-aminoJ-karbonilJ-2-tiazolilJ-7-oxa-biciklof2.2 . lJhept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter

42,0 ipg /0,120 mmól/ C. rész szerinti sav 1 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 20,3 mg /0,125 mmól/ 1 ,.l' -karbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 23,4 mg /0,131 mmól/ ciklohexil-butil/-amin-hidroklorid és 0,020 ml /0,14 mmól/ trietil-amin 0,5 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát hozzáadjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd koncentrálva a dimetil-formamidot eltávolítjuk. A maradékot 20 ml dietil-éterrel és 5 ml 0,5n sósavval felvesszük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. Az igy kapott 46,8 mg /81%/ amidot kovasavgélen, 50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk, igy 37,1 mg /64%/ cim szerinti észtert kapunk mint színtelen olajat.

• ·· ·· · ·♦ • ♦ · • » · ·*· • » t ···· · · ······ ·· « ·»

E. [13-^002^/2/,3^,4^//-6-^3-04-/774-ciklohexil-butil/-amino7-karbonilJ-2-tiazolilJ-7-oxa-biciklo[2 · 2.17hept-2-ilJ-4-hexénsav

A D. rész szerinti amid 1 ml metanollal készített

I oldatához 0,3 ml 2n kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük és még 0,3 ml kálium-hidroxidot adunk hozzá. További 1 óra múlva a metanol eltávolítása céljából az elegyet koncentráljuk. A maradékot 1 ml vízben feloldjuk, In sósav hozzáadásával a pH-értékét 2-re beállítjuk és 3x5 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, igy 34,7 mg /96%/ olajat kapunk.

I

10.___2_é_l_d_a /1S-[1 oC ,2 o< / Z / ,3 cZ ,4 J-6-[3-[5-[[/ 4-ciklohexil-butil/-amino/-karbonilJ-lH-imidazol-2-il7-7-oxa-biciklo/2.2.1/hept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter

A. 2-///1,l-dimetil-etoxi/-karbonil/-amino/-3-///fenil-metoxi/-karbonil/-amino/-propánsav

50,5 g /116,3 mmól/ bisz/trifluor-acetoxi/-jodozil-benzol dimetil-formamid/viz 1:1 arányú, 620 ml keverékével készített oldatához 18,0 g 77,5 mmól N-6( -BOC-aszparagint, • · ···

- 78 ι majd 15 perc múlva 12,5 ml /155,1 mmól/ piridint adunk.

A sötétsárga oldatot 16 órán át keverjük. A most halványsárga oldatot vákuumban 40°C alatt koncentráljuk. A maradékot 600 ml vízzel higitjuk, 6x400 ml dietil-éterrel mossuk és vákuumban koncentráljuk. Az igy kapott nyersterméket 100 ml vízben feloldjuk. Az oldathoz 0,5 mólos nátrium-karbonát-oldatot adva a pH-értékét körülbelül 8-ra beállítjuk, majd 100 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá.

Ezután az elegyhez erélyes keverés közben 19,8 g /93,0 mmól/ /80% tisztaságú, MMR-spektrum alapján/ benzil-klór-formiátot adunk 50 ml tetrahidrofuránban oldva. Ezután még adunk nátrium-karbonát-oldatot az elegyhez, hogy a lúgos pH-értéket fenntartsuk /pH-papirral mérve 5-10 pH/. Egy órával az adagolás befejezése után az elegyet koncentrálva a tetrahidrofuránt eltávolítjuk. A maradékot 3x200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét tömény kénsavval 2-re beállítjuk. A keveréket 4x200 ml dietil-éterrel extraháljuk· Ez utóbbi extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A terméket kromatografáljuk /80% etil-acetát/1% ecetsavat tartalmazó hexán/, igy 4,23 g /16%/ kissé szennyezett cim szerinti terméket kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, etil-acetát + 0,5% ecetsav/: R^=O,27.

i • ·

B. 2-/Trimetil-silil/-etil 2-///1,1-dimetil-etoxi/-karbonil/-amino/-3-///fenil-metoxi/-karboni1/-amino/-propanoát t

3,96 g /11,7 mmól/ A. 7ész szerinti sav 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített 0°C-os oldatához 2,08 g /12,9 mmól/ 1,1'-karboni1-diimidazolt adunk. Egy óra múlva az elegyhez 3,4 ml 2-/trimetil-szilil/-etanolt adunk, és a reakcióelegyet 1 órára 70°C-ra melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, koncentráljuk és a terméket kromatografáljuk /flash^ kovasavgél, 50 mm átmérő, 25%-etil-acetát/hexán/. így 3,08 g /60%/ cim szerinti észtert kapunk áttetsző olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 25% etilacetát/hexán/: R_f=O,32.

C. 3-amino-2-/£’/l ,l-dimetil-etoxi/-karbonilj-aminoj-propánsav, 2-/trimetil-szilil/-etil-észter

2,89 g /6,60 mmól/ B. rész szerinti Z-aminhoz 65 ml 2-propanol/6 ml viz keverékben oldva 2,08 g /33,0 mmól/ ammónium-formiátot, majd 4 ml 2-propanolban 0,5 g 10%-os Pd/szén katalizátort adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd megszűrjük celitrétegen és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 70 ml etil-acetáttal és 8 ml 5n nátrium-hidroxidot tartalmazó 30 ml telitett nátrium-klorid-oldattal felvesszük. A vizes fázist 2x70 ml

- 80 etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. így 1,85 g /92%/ cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasav, 10% metanol/kloroform/: R_f=O,75.

D. fLS-£10(.,2//Z/, 3/,4/776-£3-/772-/7/1,1-dimetil-etoxi / -karbonig -amino7~ 3-oxo- 3- [2 - /trimetil-szilil /-etoxiJ-propiV-aminof-tioxo-metil7-7-oxa-biciklo£2.2.17hept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter

1,65 g./6,15 mmól/ /15-/10( ,2/ /Z/,3/ ,4/77-6- £3- /karboxi / -7-oxa-biciklo£2.2 . lJhept-2-il7^_4-hexénsav-metil-észter, 1,85 g /6,08 mmól/ C. rész szerinti vegyületet és 831 mg /6,15 mmól/ 1-hidroxi-benzotriazol* 60 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 1,18 g /6,15 mmól/ 1-/3-dimetil-amino-propil/-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, 300 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 1x50 ml ln—s-é-sav-val In sósav-oldattal, 1x50 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1x50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot flash-kromatografáljuk /kovasavgél, 50 mm átmérő, 40%-etil-acetát/hexán, 2 liter, 60%-os etil-acetát 1 liter/. így 2,11 g /63%/ olajat kapunk.

• · · · • ·

- 81 Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 10% metanol/kloroform/ : R_f= 0,67.

1,94 g /3,50 mmól/ fenti amidot 40 ml benzolban 65°C-on 850 mg /2,10 mmól/ Lawesson-reagenssel 1,5 órán át keverünk. A reakcióelegyet lehűtjük és 250 ml dietil-éterrel hígítjuk. A reakciókeveréket 2x50 ml 0,5 n nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban koncentráljuk és kormatografáljuk /flash, kovasavgél, 50 mm átmérő, 25% etil-acétát/hexán/, igy 1,61 g /80%/ cim szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. i

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 25%, éti1-acetát/hexán/: R_f= 0,14.

E. £LS-£1 o( , 2 c< / Z / , 3 c< ,4οό77-6-Γ3-£1-£/1,1-dimetil-etoxi/-karbonilJ-4,5-dihidro-5-[[2-/trimetil-szilil/-etoxiJ-karbonil-lH-imidazol-2-il7-7-oxa-biciklo£2.2 . lJhept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter

1,61 g /2,82 mmól/ D. szerinti vegyület 2,22 g /8,46 mmól/ trifenil-foszfin és 1,18 ml /8,46 mmól/ trietil-amin 28 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához 3,00 ml /31,2 mmól/ széntetrakloridot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd 125 ml dietil-éterrel, 125 ml telített nátrium-klorid-oldattal és 5 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist további 125 ml éterrel extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat vízmentes • · • · · ·

- 82 nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot egymás után 20, 10 és 7 ml éterrel eldörzsöljük, a szürletet minden következő ciklus előtt koncentrálva. A terméket flash-kromatografáljuk /kovasavgél, 50 mm átmérő, 50% étiJL-acetát/hexán/, igy 1,09 g /72%/ cim szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 50% etil-acetát/hexán/: R_f= 0,29.

F. flS- /1 oC, 2 / Z/ ,3cK. , 4 <X. J ]-6- [3-/ 5-karboxi-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il/-7-oxa-biciklo[2.2.lJhept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter-monohidroklorid

1,09 g /2,03 mmól/ E. rész szerinti vegyület 2 ml l

metilén-dikloriddal készített oldatához 4 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, 40 ml toluollal hígítjuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 60 ml etil-acetáttal felvesszük és 2x5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, igy 261 mg /27%/ £1S-£1 c< , 2 ot/Z/,3oC , 4 c<77-6-/?3-£B-karboxi-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-7-oxa-biciklo/2.2.17hept-2-il7-4-hexénsav-metil-észtert kapunk. A vizes fázis pH-értékét 2-re beállítjuk és vákuumban koncentráljuk. A szilárd anyagot 2x15 ml kloroformmal extraháljuk, majd vákuumban koncentráljuk. így 553 mg /73%/ cim szerinti vegyületet kapunk.

• · • ·

- 83 -

G. fLS-fl/,2(/. /Z/,3p( ,4<J7-6-f3-f5-n74-ciklohexil-butil/-aminoJ-karbonilJ-lH-imidazol-2-ilJ-7-oxa-biciklo/^ . 2.17hept-2-il7~4-hexénsav-metil-észter

516 mg /1,38 mmól/ F. rész szerinti sav, 345 mg /1,80 mmól/ /4-ciklohexil-butil/-amin-hidroklorid, 345 mg /1,80 mmól/ l-/3-dimetil-amino-propil/-3-etil-karbodiimid-hidroklorid,' 243 mg /1,80 mmól/ 1-hidroxi-benzotriazol és 0,50 ml /3,6 mmól/ trietil-amin keverékét 15 ml metilén-dikloridban 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet 50 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, 2x10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, igy sárgás olajat kapunk, ez az 2o(./Z/,3íK,4Q(77^-6-Á3^-/^“fÁ74-ciklohexil-butil/-amino7^-karbonil7-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il7-7-oxa-biciklof2.2.17hept-2-i]j7-4-hexénsav-metil-észter. Ezt az olajat 20 ml kloroformban feloldjuk és 1,0 g aktív mangán-dioxidot /Aldrich/ adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd még 0,5 g mangán-dioxidot adunk hozzá és további 3 nap keverés után még 0,5 g-ot. 5 óra múlva a reakciókeveréket celitrétegen megszűrjük. A szűrőlepényt több kloroform adaggal leöblítjük. Az egyesitett szürleteket vákuumban koncentráljuk. A terméket flash-kromatografáljuk /kovasavgél, 25 mm átmérő, 2% metanol/kloroform/. így 235 mg /36%/ cim szerinti észtert kapunk olaj alakjában.

I • · · · ·

- 84 ll_r__p_é_l_d_a /IS-/! c£ ,2 o< /Z/ ,3o< , 4 cK 77^-6“Z3-[$-[£! 4-ciklohexil-butil/-amino7-karbonil7-lH-ímidazol-2-il7“7-oxa-biciklo/2. 2.1Jhept-2-il7~4-hexénsav

A 10. példa szerinti észter 8 ml metanollal készített oldatához 4 ml 2n kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 25 ml metilén-dikloriddal felvesszük, és a pH-értékét In sósavval 2-re beállítjuk. Az elegyet összerázzuk és a vizes fázist 25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 10 ml metilén-dikloriddal felveszszük és 30 másodpercig 4 ml éteres sósavval keverjük.

A reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, a maradékot 10 ml etil-acetáttal eldörzsöljük /forrásponttól szobahőfokig/, igy fehér szilárd anyagot kapunk, amit kiszűrünk, a terméket 5 ml etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. így kapjuk a cim szerinti savat, mint fehér szilárd anyagot. A kitermelés 126,4 mg /52%/, olvadáspontja 168-173°C.

MMR /tetradeuteriometanol/deuteriokloroform, 270 MHz/:

Í8,O5 /s, 1H/, 5,23-5,36 /m, 2H/, 4,73 /s, 1H/, 4,41 /s, 1H/, 3,74 /d, J=8 Hz, 1H/, 3,34-3,37 /m, 2H/, 0,84-2,44 /m, 28H/;

¹³C MMR /komplett bomlás, 67,8 MHz, tetradeuteriometanol/deuteriokloroform/: d

175,4, 157,0, 147,8	, 130	,1, 127,3, 120,7, 80,0,
79,9, 44,9, 39,8,	37,4	36,9, 33,5, 33,1, 29,1,
28,7, 28,1, 26,5,	26,2,	24,1, 22,6.
IR /KBr/: 3427 /m/,	3232	/m/, 3009 /m/, 2923 /s/,
2851 /m/, 1730 /m/,	1718	/τα./, 1651 /τα/, 1566 /τα/,
1448 /w/, 1334 /w/,	1189	/w 1 cm 3.
LRMS /Cl, NH3 DEP 50	, póz.	ion spektrum/ m/z /rel.
int./ 458 /2/, 184	/7/,	173 /14/, 172 /6/, 169 /9/
168 /13/, 167 /5/,	157 /10/, 156 /100/, 155 /25/,

154 /35/ , 152 /6/.

Elemi összetétel a ^C26^H4o^C1N3°4·0,25H₂O képletre:

I

számított:	C	63,63,	H 8,19 ,	Cl	7,11,	N	8,43%,
talált:	C	62,76,	H 8,30,	Cl	6,82 ,	N	8,37%.
		12. p	é 1 d a

flS-£lo( ,2 ói /Z/,3o( ,4o(JJ-N-f4-ciklohexil-butil)-2-f2-/‘5-/lH-tetrazol-5-il/-2-pentenilJ-7-oxa-biciklo£'2.2.1]hept-3-ilJ-4-oxazol-karboxamid

A. £1S-£1 ¢(., 2 ot /Z/,3o( ,4</JJ-2-f5-/lH-tetrazol-5-il/-2-pentenil7~7-oxa-biciklo^2.2.I7heptán-3-metanol

1,0 mmól /‘4aR-/4ao<. ,5(J, 8(J,8aöC /J-oktahidro-5,8-epoxi-lH-2-benzopiran-3-ol /előállítva a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint/ és 1,4 mmól 3-/tetrazol-5-il/-propil-trifenil-foszfónium-bromid tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0°Con 1,8 mólos toluolos kálium-terc-amilát-oldatot /2,8 mmól/ csepegtetünk.¹ A reakciókeveréket éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a reakciót ecetsav hozzáadásával leállítjuk, az elegyet vákuumban koncentráljuk, és a terméket kovásavgélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol/metilén-diklorid keveréket használva.

B. £LS-fL<£,2< / Z/,3 p<C , 4 << JJ-2-£5-/1-metoxi-metil-lH-tetrazol-5il/-2-pentenilJ-7-oxa-biciklo/l·.2. lJheptán-3-metanol

1,00 mmól A. rész szerinti tetrazol tetrahidrofuránnal készített oldatát 0°C-ra lehűtjük és 1,0 mmól trietil-aminnal és 1,0 mmól brómmetil-metil-éterrel kezeljük. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk, igy kapjuk a cim szerinti tetrazolt.

..........

. ’ ·· ······ « ··· ··· ·. . ..·

C. /1S-/1 (/.,2(//Ζ/,3(/.,4 (/ _7_7~N- / 4-ciklohexil-buti 1/-2- £2-/5-/l-metoxi-metil-lH-tetrazol-5-il /-2-pentenilJ-7-oxa-biciklo/2.2. lJhept-3-ilJ-4-oxazol-karboxamid

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példa C. rész szerinti észter helyett a 12. példa B. rész szerinti tetrazolt alkalmazzuk, igy kapjuk a cim szerinti vegyületet.

D. £1S-/lo(,2ρζ/Ζ/,3(/.,4 <JJ-N- / 4-ciklohexil-butil/-2-/2- /5-/lH-tetrazol-5il/-2-pentenilj-7-oxa-biciklo/2.2. lJhept-3-ilJ -4-oxazol-karboxamid

1,0 mrtiól C. rész szerinti tetrazol 25 ml metanollal készített oldatához 1 csepp tömény sósavat adunk. Az oldatot 2 órán át visszafolyatással melegítjük, majd lehűtjük, és vákuumban koncentráljuk. A nyersterméket fordítótt fázisú nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztijük, mozgó fázisként acetonitril /0,02%-os vizes foszforsav keverékeket használva, igy kapjuk a cim szerinti tetrazolt.

A találmány szerinti eljárással, a leírásban és a példákban ismertetett módokon előállítható további vegyületeket a következő táblázat szemléltet. Az /1/ általános képletben Z -CH=CH-.

• · · • ····

ÍZ

ΟΙ

CÜ

	m
							®
			r-4				kO
			•Η			ιη	ο
		ιη	r-C			®	04
		®	Ο			kO	®
		ο	Ν		m	ο	υ
		ΟΙ	<0		®	04	04
		Ο	Μ		ιθ	Ο	Ο
		cn	4J	®	υ	OT	<Ω
Ο)	04	SQ	υ	SQ	SQ	®
Ο	Ο		μ	04	ζ	Ζ	ζ
ο	υ	Ο	1	Ο	ο	0	ο
		υ	ιη ΟΙ κ ο	U	ο m	υ	ο
		θ'			Κ		φ
	ιη	Μ			ο		®
C0	Β	<η		m	υ
®	04	U		®	04		ο
U	Ο	1	®	kO	®		I
		•Η		υ	Ο	C

Ρί

I β

υ
ο)		ιη		(C
		®		L
τ		kŰ	Γ
04		υ	Κ	1
	ιη	04	cn	04
CM	®	®	ο	W
®	kO	υ	I	Ο
υ	ο	1	•ri	1
1
ω	ο	g	Ο	ο
οι	cn	οι	ΟΙ	cn

C0

Η Η (Ö S '<0

Ν ω <ϋ Ό Γ—ί 'φ Λ

cn		ιη	ω		CO	Φ	ο
rd	rd	r-1	Η	rd	rd	rd	οι

• ·

- 89 • · • · · ··· ····♦· · ·· · ««

•rí iJ 04 O

O U

/táblázat folytatása/

in S o

	1		u
	M	CO	04
	04	«	K
«	U	u	u
		in
		π
	rH	ιΟ
	o	U
	I	04
		<*··*	>
in	ίοΊ	N w	» co
EB		u	o
04	X		1
U	1	1	tí

, CO

	04
N CO N	CO

El rH

!—I (0 E '<tí

N ω <o <—I

rH	04	CO		in	lO		CO	σ»
M	04	' 04	04	04	04	04	04	04

30_λ__2_é_i_d_a ι

[1S-[1 of. ,2 o( / Z / ,3 o< , 4 ű( JJ -6-£3- £4-f/’/6-ciklohexil-hexil/-aiuinoJ-karbonil7-2-oxazolil_7-7-oxa-biciklo/,2.2.1Jhept-2-il7-4-hexénsav-metil-észter

A. Benzol-pentanol-metánszulfonát-észter

5,0 g /30,4 mmól/ 5-fenil-l-pentanol 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben, -70°-on, argonatmoszférában először 4,0 g /39,5 mmól/ trietil-amint adunk, majd 2,83 ml /4,18 g, 36,5 mmól/ metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket lassan szobahőmérsékletre melegítjük, ezen a hőfokon 2 órán át keverjük, vizet adunk hozzá, és a reakciókeveréket 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A vizes fázist 2x25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. így 7,30 g /100%/ cim szerinti vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatogram /50% hexán/etil-acetát, Ce/SO^^r UV fény/: R_f=0,9.

¹³c MMR /CDC1₃/: 141,9 , 128,2, 125,6, 69,9 , 37,1,

35,5, 30,6, 28,8, 24,8.

B. Benzol-hexán-nitril

7,30 g /30,1 mmól/ A. rész szerinti vegyület 70 ml etanollal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 29 m vízben oldva 9,81 g kálium-cianidot adunk.

I · · * · · · Λ Λ *·· ··» ·« .

- 91 A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, majd 3x50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük és vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. így sárga olajat kapunk, amely a cim szerinti vegyületet és az A. rész szerinti vegyület maradékát tartalmazza. Az olajat flash-kromatográfiával tisztítjuk /hexán/etil-acetát 95:5/, igy

2,16 g /41%/ előállítani kívánt cim szerinti terméket kapunk olaj alakjában.

¹³C MMR /CDC1₃/: # 141,8, 128,0, 125,5, 119,5,

35,4, 30,5, 27,9, 24,9, 16,7.

C. Ciklohexán-hexán-amin

2,16 g /12,4 mmól/ B. rész szerinti vegyület 100 ml ecetsavval készített oldatához keverés közben 0,60 g platina-dioxidot /PtO^/ adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten lbar nyomáson hidrogénatmoszférában keverjük. 20 óra múlva a reakciókeveréket celitrétegen megszűrjük, és a szürőlepényt etanollal kétszer mossuk. A szürletet vákuumban koncentráljuk, igy félig szilárd terméket kapunk, ezt hexánban keverjük, a terméket kiszűrjük, igy kapjuk a cim szerinti vegyületet fehér pelyhes szilárd anyag alakjában. A kitermelés 2,00 g /95%/.

I

D. [lS-Eld.,2^ /Z/,3tf ,4o<JJ-6-£3-£4-/776-ciklohexil-hexil/-aminqJ-karbonil_7-2-oxazolilj-V-oxa-biciklo/q . 2 .lJhept-2-il_7~4-hexénsav-metil-észter

1,61 g /4,8 mmól/ 2. példa G. rész szerinti oxazolsav mintát nagyvákuumban vízmentes dimetil-formamiddal és toluollal kétszer azetrop desztillálva megszáritunk. Ezt az anyagot /amely dimetil-formamid maradékot tartalmaz/ 30 ml toluolban feloldjuk és szobahőmérsékleten, argonatmoszférában, keverés közben 2,9 g /23 mmól/ oxalil-kloridot adunk hozzá. Ekkor gázfejlődés lép fel. A reakciókeverék alján sötét olaj képződik /ami a dimetil-formamid és az oxalil-klorid reakciójának a terméke/. 5 perc múlva még

2,9 g oxalil-kloridot adunk az elegyhez, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. A vékonyréteg-kromatogram tiszta átalakulást mutat savkloriddá. A felüluszót pipettával leszivatjuk és argonnal töltött lombikba átvisszük. Az olajat további toluol-adagokkal még kétszer keverjük, és a felüluszót a lombikba átvisszük. Az egyesitett felüluszókat kloroformmal bepároljuk, igy 1,54 g /91%/ savkloridot kapunk, vagyis az £1S-£1 tX., 2ot/Z/, 3c<,4otJJ-6-£~3- £4- /klór-karbonil / -2-oxazolilJ -7-oxa-biciklo £2.2.1] hep t- 2 -i 1_7 - 4 -hexén sav-me ti 1 -és z tér t.

0,55 g /3,0 mmól/ C. rész szerinti amin 5 ml kloroformmal készített oldatához 0°C-on 0,3 g /3,00 mmól/ trietil-amint és 0,53 g /1,5 mmól/ fenti savkloridot adunk.

♦··· ··*· ·

- 93 A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd kloroformmal és vizzel hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2x20 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A terméket flash-kromatografáljuk /0-75% etil-acetát hexán grádiensben/. így 0,49 g /65%/ terméket kapunk tiszta olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram /hexán/etil-acetát 1:1, Ce/SO₄/₂, UV fény/ : R_f=0,5.

¹³C MMR /67,8 MHz, CDC1₃/: δ 172,8, 163,5, 160,1,

140,1, 135,8, 129,1, 128,2, 79,2, 79,0, 51,0,

49,4,	46,3,	38,7, 37,2, 37,0,	33,4,	33,0, 29,4,
29,2,	28,6 ,	27,5, 26,6, 26,3,	26,1,	22,5 .
		i 31. példa

£1S-£1σ< ,2 <A/Z/, 3 <X ,4 ofj J-6 - £3-^4-/7^/6 -ciklohexil-hexil / -aminoj -karbonilj-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo£2.2.lJhept-2-ilJ-4-hexénsav

0,49 g /0,97 mmól/ 30. példa szerinti észter 8 ml

In nátrium-hidroxiddal és 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 18 órán át keverjük, majd vákuumban koncentrálva a tetrahidrofuránt eltávolítjuk és a maradékot In sósavval 1,5 pH-értékre beállítjuk. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat ··

- 94 egyesítjük, sóoldattal mossuk, vizmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, igy fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket hexánból és kloroformból kristályosítva 0,40 g /84%/ tiszta terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram /0,1% ecetsav 4% metanolt tartalmazó etil-acetátban, Ce/SO^/₂, UV fény/: R^=O,36. focJ_D°=+30,2 /c=O,58, metanol/.

Olvadáspont: 82-83°C.

i

32_Λ__p_é_l_d_a /1S-£1<<,2 o(./Z/ ,3β ,4o4.JJ-6-£3-f4-ff/6-ciklohexil-hexil/-aminoj-karbonilj -2 -oxazolilj -7-oxa-biciklof2.2 . lj/hept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter

A 2. példa I. rész szerint előállított 0,49 g /1,40 mmól/ savklorid és ismeretlen mennyiségű Vilsmeier só 10 ml kloroformmal készített oldatához keverés közben 0,28 g /2,80 mmól/ trietil-amint és a 30. példa C. rész szerint előállított 0,38 g /2,1 mmól/ 6-ciklohexil-hexili

-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, sóoldattal mossuk, vizmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és koncentráljuk. A terméket flash-kromatografáljuk /0-100% etil-acetát hexán grádiensben/. így 0,17 g cim szerinti terméket kapunk mint tiszta olajat.

·· · • ··· • · ··· ···

A kitermelés 25%.

Vékonyréteg-kromatogram /etil-acetát/hexán 1:1/: R_f=O,46.

¹ 33_±__2_é_i_d_a fis-fi Λ ,2<xf /Z/,3f> ,4<Zj7-6-f3-f4-_Jff/6-ciklohexil-hexil/-aminoj-karbonil7^_2-oxazolilj -7-oxa-biciklof2.2 . Ijhept-2-il7~4-hexénsav

0,17 g /0,33 mmól/ 32. példa szerinti észter 5 ml

In nátrium-hidroxiddal és 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd vákuumban koncentrálva a tetrahidrofuránt eltávolítjuk, és a maradékot tömény sósavval 1,5 pH-értékre beállítjuk, majd etil-acetátot adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, igy tiszta olajat kapunk. Ezt az olajat 0,25% ecetsavat tartalmazó etil-acetát/hexán /1:1/ keverékkel kromatografáljuk.

A cim szerinti terméket /0,13 g, 78%/ olaj alakjában kapjuk /amely 2,5% 31. A. szerinti vegyület cisz-izomert tartalmaz /.

Vékonyréteg-kromatogram /4% metanol, 0,1% ecetsav, 95,5% etil-acetát, Ce/SO₄/₂, UV fény/: R^=O,36.

foCJ7_D ⁰⁼⁺⁵⁵° /c=0,50, metanol/.

·· ·· ·· • ··· ·· · : ··· ··· ···

34^__p_é_l_d_a £1 <K , 2 c< / Z / ,3 o{ ,4 c<7-6-£3-£4-/l-pirrolidinil-karbonil/-2-oxazolil7-7-oxa-biciklo£2.2 . 17hept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter

A 2. példa I. rész szerint készített 0,18 g /0,50 mmól savklorid 3 ml kloroformmal készített oldatához 0°C-on, keverés közben, argonatmoszférában 0,10 g /1,0 mmól/ trietil-amint és 0,07 g /1,0 mmól/ pirrolidint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 10 órán át keverjük, majd etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentrálI ’ juk. A terméket flash-kromatografáljuk /50-100% etil-acetát hexán grádiensben, majd 2% metanol etil-acetátban/. így 0,13 g /68%/ cim szerinti vegyületet kapunk mint tiszta olajat.

Vékonyréteg-kromatogram /etil-acetát/metanol 9:1, Ce/SO^/₂» UV fény/: R_f=0,6.

¹³C MMR /67,8 MHz, CDC1₃/: J 172,9, 162,9 , 160,0,

141,9, 136,9, 129,0, 128,5, 79,2, 78,9, 51,1,

49,4, 47,9, 46,5, 46,4, 33,5, 29,5, 28,7, 27,6,

26,1, 23,4, ‘22,5.

_Λ_ _p_é_l_d_a /Z/,3c< , 4 o< J-6-Z3-/~4-/-j-pirrolidinil-karbonil/-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo/j2.2.17hept-2-ilJ-4-hexénsav i

A 34. példa szerinti 0,13 g /0,33 mmól/ vegyület ml In nátrium-hidroxiddal és 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban koncentrálva a tetrahidrofuránt eltávolítjuk, és a maradék pH-értékét In sósavval 1,5-re beállítjuk, majd etil-acetátot adunk hozzá, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuuemban koncentráljuk,'igy tiszta olajat kapunk. Ezt kromatografáljuk, először etil-acetáttal, majd 1% metanol, 0,25% ecetsav és 98,75% etil-acetát keverékével, igy 0,12 g /92%/ tiszta terméket kapunk olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram /1% metanol, 0,5% ecetsav, 98,5% etil-acetát/: R _ _ ~ £— U _rZ · /7<7q = =35,7° /c=2,4O, metanol/.

36_x__p_é_l_d_a

ZlS-floC /'Z/,3o< ,4/ JJ-6-/~3-f4-f7propil-amino/-karbonilJ-2-oxazolil_7-7-oxa-bicikloZ2.2 . lJhept-2-il7 -4-hexénsav-metil-észter

0,22 g /3,7 mmól/ propil-amin 5 ml kloroformmal készített oldatához 0°C-on, argonatmoszférában a 2. példa • · · • ·

- 98 I. rész szerint előállított 0,162 g /0,46 mmól/ savkloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegitjük és 14 órán át keverjük, majd kloroformmal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizés fázist 2x20 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A terméket flash-kromatografáljuk /0-75% etil-acetát hexán grádiensben/, igy 0,15 g cim szerinti terméket kapunk mint tiszta olajat. A kitermelés 85%.

Vékonyréteg-kromatogram /4% metanol etil-acetátban, Ce/S0₄/₂, UV fény/: R_f= 0,29.

¹³C MMR /CDC1₃/: Á 173,0, 163,7, 160,4, 140,2 ,

136,0, 129,2, 128,4, 79,3, 79,2, 51,2, 49,5, 46,5,

40,5, 33,6, 29,6, 28,7, 27,7, 22,7, 22,6, 11,2.

37__g_é_l_d_a i

[IS-[1 oí. ,2 oi. / Z / ,3 <X. ,4 XjJ-6-[3-[4-[lpropil-amino/-k.arborii.lJ-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklof2.2.17hept-2-ilJ -4-hexénsav

0,15 g /0,39 mmól/ 36. példa szerinti észter 8 ml

In nátrium-hidroxiddal és 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 18 órán át keverjük, majd vákuumban koncentrálva a tetrahidrofuránt eltávolítjuk, a maradék pH-értékét In sósavval 1,5-re beállítjuk és etil-acetátot adunk az elegyhez. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, igy tiszta olajat kapunk. Ezt az olajat hexánból és kloroformból kristályosítjuk, igy 0,14 g /100%/ tiszta terméket kapunk mint fehér szilárd anyagot.

Vékonyréteg-kromatogram /0,1% ecetsav, 4% metanol, 95,9% etil-acetát, Ce/SO₄/₂, UV fény/: R_f=0,41.

Olvadáspont: 117-118°C.

/”o<_7° = +42,12 /c=4,7, metanol/.

38_x.__p_é_l_d_a fis-fl<K,2oC /z/,3ot ,4(ZjJ-6-f3-/4-ff/4-butil-fenil/-aminoj -karbonilj-2-oxazolilJ -7-oxa-biciklo/2.2 . ljhept-2-il7-4-hexénsav-metil-észter

0,189 g /1,27 mmól/ 4-butil-anilin 5 ml kloroformmal készített oldatához argonatmoszférában, 0°C-on 0,17 g /0,48 mmól/ 2. példa I. rész szerinti savkloridot és 0,145 g /1,44 mmól/ trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 14 órán át keverjük, majd kloroformmal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elkülöi nitjük, és a vizes fázist 2x20 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A terméket flash-kromatografáljuk /0-75% etil-acetát hexán grádiensben/, igy 0,16 g cim szerinti vegyületet kapunk

100 mint tiszta olajat. A kitermelés 69%.

Vékonyrétég-kromatogram /4% metanol etil-acetátban, Ce/SO₄/, UV fény/:R_f=O,87.

¹³C MMR /CDC1₃/: S 173,1, 163,9, 158,2, 141,1,

139,0, 136,2, 129,4, 128,7, 128,4, 119,7, 79,4,

79,3,	51,3,	49,6,	46,6,	34,9, 33,6, 33,5, 29,7
28,8,	27,8,	22,7,	22,1,	13,8.
		39 .	p é 1	d a

£1S- £1 c< , 2 <K / Z / , 3 << , 4 c< 7] - 6 - [3 - f4 - £[/ 4-buti 1-feni 1 / -amino7~karbonil7-2-oxazolil7-7-oxa-biciklo£'2.2 . Ijhept-2-il7^_4-hexénsav

0,16 g /0,34 mmól/ 38. példa szerinti észter 8 ml

In nátrium-hidroxiddal és 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 18 órán át keverjük, majd vákuumban koncentráljuk, igy a tetrahidrofuránt eltávolítjuk. A maradék pH-értékét In sósavval 1,5-re savanyítjuk, etil-acetátot adunk hozzá és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, igy tiszta olajat kapunk. Ezt az olajat hexánból és kloroformból kristályosítjuk, igy 0,13 g /87%/ tiszta terméket kapunk, mint sárga szilárd anyagot.

Vékonyréteg-kromatogram /0,1% ecetsav, 4% metanol, 95,5%

- 101 etil-acetát, ₍Ce/SO₄/₂, UV fény/: R_f= 0,47.

Olvadáspont: 113-114°C.

/_°ύ7β⁼ +6,44 /c=O,59, metanol/.

4CU__ flS-fl <<,2</Z/ ,3<< ,4(<77-6-f3-f4-f/2,3-dihidro-lH-indol-l-il/ -karbonilJ-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklof$ .2.1}hept-2-ilJ - 4-hexénsav-metil-észter

0,18 g /1,50 mmól/ indolin 5 ml kloroformmal kéI szitett oldatához 0,18 g /1,8 mmól/ trietil-amint és

0,46 g /1,30 mmól/ 2. példa I. rész szerinti savkloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd kloroformmal és vizzel higitjuk. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2x20 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A terméket flash-kromatografáljuk /0-75% etil-acetát hexán grádiensben/. így 0,37 g /65%/ cim szerinti vegyületet kapunk mint sárga olajat.

Vékonyréteg-kromatogram /98,9% etil-acetát, 1% metanol,

0,1% trifluor-ecetsav, Ce/SO^/₄, UV fény/: R_f=0,8.

41_r__p_é_l_d_a flS-fl c£ ,2 oC / Z/ ,3 X ,4oó77^-6-f3-f4-f/2,3-dihidro-lH-indol-1-il /-karbonil7-2-oxazolilT-7-oxa-biciklof2.2 . l_<7hept-2-il7-4-hexénsav

102

0,37 g /0,80 mmól/ 40. példa szerinti észter 15 ml In nátrium-hidroxiddal és 15 ml metanollal készített oldatát 18 órán át keverjük, majd tömény sósavval 2 pH-értékre megsavanyitjuk, az elegyhez etil-acetátot adunk és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 2x20 ml etil-acet táttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk, igy vörös szinü olajat kapunk.

Ezt az olajat kromatografáljuk /0,1% ecetsav 0-100% etil-acetát hexán grádiensben/, igy 0,25 g /75%/ tiszta, cim szerinti vegyületet kapunk sárga olaj alakjában.

Vékonyréteg kromatogram /0,1% ecetsav, 50% etil-acetátot tartalmazó hexánban, Ce/SO^/^r UV fény/: R^= 0,29.

ΓοόΊ^ = + 31,2 le- 0,48, metanol/.

42_r__p_é_l_d_a £1S-£1 c< ,2 o(. / Z / ,3 c< , 4 o(JJ-6-f3-f4-/T/ 4-ciklohexil-butil/-aminoJ-karbonilJ-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo/l· . 2 . ljhept-2-il7~^N~/fenil-szulfonil/-4-hexén-amid

102 mg /0,50 mmól/ 1-/3-dimetil-amino-propil/-3-etil-karbodiimid-hidroklorid só és 66,7 mg /0,50 mmól/

4-dimetil-amino-piridin 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 80 mg /0,51 mmól/ benzolszulfonamidot és 0,14 ml /1,00 mmól/ trietil-amint, majd 229 mg i

/0,50 mmól/ 1. példa szerinti savat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vákuumban

103 koncentráljuk. A maradékot 25 ml In sósav és 4x40 ml etil-acetát között megosztjuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 30 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk.

A maradékot 30 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. így 250 mg cim szerinti szulfonamidot kapunk. Ezt a terméket megosztjuk 60 ml etil-acetát és 20 ml viz között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. így 210 mg /70%/ cim szerinti vegyületet kapunk szilárd termék alakjában. Olvadáspontja 154-156°C.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol metilén-dikloridban, Ce/SO₄/₂/: R^=O,46.

¹³C MMR /CDC1₃, 67,5 MHz/: (Γ 171,1, 170,5, 163,9,

161,1, 140,7, 139,0, 135,9, 133,5, 128,7, 128,2,

79,7,	79,7,	49,5,	46,4, 39,2,	37,4,	37,0,	35	,9,
33,3,	33,3,	29,7,	28,8, 27,9,	26 ,6 ,	26,3,	26	,3,
24,1,	22,3. 1
		43.	példa

[IS- β- , 2 c< / Z/, 3 o< ,4oC7J^r-6-/’3-£'4-/'/’/4-ciklohexil-butil/-aminoj-karbonilj-2-oxazolilJ-N-/metil-szulfonil/-7-oxa-biciklo/2.2.17hept-2-ilJ-4-hexén-amid

102 mg /0,50 mmól/ 1-/3-dimetil-amino-propil/-3-etil-karbodiimid-hidroklorid só és 66,7 mg /0,50 mmól/ • · · · · • ··· · «* ··· « · ♦ »·«·*· ··«««« · · · · ·

- 104 4-dimetil-amino-piridin 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 47,6 mg /0,50 mmól/ metánszül fonamidot és 0,14 ml /1,00 mmól/ trietil-amint, majd 229 mg /0,50 mmól/ 1. példa szerinti savat adunk. A reakció elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot megosztjuk 25 ml In sósav és 4x40 ml etil-acetát között. Az egyesitett etil-acetátos extraktumokat 30 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 30 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. így 200 mg cím szerinti szulfonamidot kapunk. Ezt a terméket 60 ml etil-acetát és 20 ml viz között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szláritjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk, igy 150 mg /56%/ cím szerinti vegyületet kapunk mint szilárd terméket. Olvadáspont: 14O-142°C.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol/metilén-diklorid, Ce/SO₄/₂: R_f= 0,40.

¹³C MMR /CDC1₃, 67,5 MHz/: cT 171,8, 163,9, 161,0,

140,8,	135,9	, 128,	8, 128	,7, 79	,7, 79,7, 49,5,
46,4,	41,3,	39,2,	37,4,	37,0,	36,0, 33,3, 33,3,
29,7,	28,8,	28,0,	26,6,	26,3,	26,3, 24,1, 22,3.
		44.	p é 1	d a

£ÍS-£1 ,2 o< / Z/ , 3 o< , 4<Z JJ-7-£3-£4-/-£7 4-ciklohexil-butil/-aminoj-karbonilj-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo£3.2 .lJhept-2-ilj-5-hepténsav-metil-észter

105

A. flS-floé ,2 oC / Z / ,3 oC , 4 /JJ -7-/ 3-karboxi / -7-oxa-biciklo/2.2.lJhept-2-ilJ-5-hepténsav

1,60 g /5,97 mmól/ £1S-£1 / , 2 < / Z/ , 3 / , 4 / JJ-7-/ 3-hidroxi-metil/-7-oxa-biciklo/~2.2 . lJhept-2-ilJ-5-hepténsav-metil-észter 100 ml acetonnal készített oldatához keverés közben, 0°C-on, mangán-szulfáttal /MnSO^/ kezelt Jones-reagenst /körülbelül 100 mg mangán-szulfát feloldva 100 ml Jones reagensben/ adunk, amíg a narancsvörös szín megmarad. A reakcióelegyet 0°C-on 30 percig és szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakciót izopropil-alkohollal leállítjuk, és az elegyet vákuumban koncentráljuk.

A maradékot megosztjuk 70 ml 3 mólos nátrium-hidrogén-szulfát-oldat és 4x100 ml etil-acetát között. Az egyesitett etil-acetátos extraktumokat 1x70 ml vízzel és 1x70 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. így 1,57 g /93%/ cim szerinti savat kapunk, amit a következő művelethez további t

tisztítás nélkül használunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol/metilén-diklorid, Ce/SO^^/: ^Rf⁼ 0,24.

¹³C MMR /CDC1₃, 67,5 MHz/: <T 176,7, 174,0, 130,5,

128,3, 78,4, 78,2, 51,8, 51,3, 47,8, 33,3, 29,0,

28,7, 27,2, 26,6, 24,6.

• ··· · · · ·«· « ·· ··«··· · ··*··· ·· * ··

- 106 -

B. [2 - 7/4-ciklohexil-butil/-amino/-1-/hidroxi-

-metil/-2-oxoeti^-karbaminsav-l,1-dimetilI

-etil-észter

19,5 g /102 mmól/ 4-ciklohexil-butil-amin-hidroklorid só, 16,5 g /122 mmól/ 1-hidroxi-benzotriazol í^O és 25,0 g /122 mmól/ BOC-L-szerin 400 ml dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszférában, 0°C-on, keverés közben egymás után 42,5 ml /305 mmól/ trietil-amint és 23,4 g /122 mmól/ l-/3-dimetil-amino-propil/-3-etil-karbodiimid-hidroklorid sót adunk. A reakcióelegyet 0°C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, vákuumban i

koncentráljuk és 800 ml etil-acetáttal higitjuk. Az igy kapott oldatot 3x120 ml In sósavval, 2x100 ml 0,2n nátrium-hidroxid-oldattal, 1x100 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1x150 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. így 39,9 g cim szerinti amidot kapunk kvantitatív kitermeléssel.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol/metilén-diklorid, Ce/SO₄/₂/: R^= 0,38.

¹³C MMR /CDC1₃, 67,5 MHz/: 3 171,2, 156,2,80,3,

62,8, 39,6, 37,4, 37,0, 33,3, 29,6, 28,2,26,6,

26,3,24,0.

·»*·» « ·· * · » · · · *·· · · · ··· • »· ····*· · ····*« ·· » ··

- 107 -

C. fis-A oC,2<£ / Z/ , 3 <X. , 4 o<.]]-Ί- [3- [[[2-[14-

-ciklohexil-butil/-amino7-l-/hidroxi-metil/-2-oxoetilJ-aminoJ-karbonil7-7-oxa-biciklo[2.2. lJhept-2-il_7-5-hepténsav-metil-észter

1,90 g /5,56 mmól/ B. rész szerinti amid 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0°C-on keverés közben 8 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 0°C-on 3 órán át keverjük, majd 50 ml toluollal hígítjuk és vákuumban koncentráljuk, igy amin-trifluorecetsav sót kapunk. Az amin-trifluorecetsav só., 1,57 g /5,57 mmól/ A. rész szerinti sav és 0,75 g /5,57 mmól/ 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát 60 ml dimetil-fomiamiddal készített oldatához keverés közben, 0°C-on, argonatmoszférában egymás után 3,88 ml /27,8 mmól/ trietil-amint és 1,07 g /5,57 mmól/ 1-/3-dimetil-amino-propil/-3-etil-karbodiimid-hidroklorid sót adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A nyersterméket 400 ml etil-acetáttal hígítjuk és 3x70 ml In sósavval, 2x50 ml 0,2n nátrium-hidroxiddal és 1x50 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 70 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. így 1,74 g /42%/ cim szerinti alkoholt kapunk.

i

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 2% metanol/metilén-diklorid, Ce/SO^^/: Rf= 0,18.

• » · • * · « < · * ♦ · • · · · • · · · ·· ··« • · ····«· · •·* »4 · ··

- 108 -

13c MMR	. /CDC13, 67,5 MHz/:	cT 174,0, 173	,2, 170,6,
130,6,	128,5, 79,2, 79,0	, 62,7,	54,4,	53,5, 51,4,
48,0,	39,5, 37,4, 37,0,	33,3,	33,3,	33,3, 29,6,
28,6,	27,5, 26,6, 26,3,	26,3,	24,7,	24,1.

D. fLS-fl/,2 oC/Z/,3/ ,4/JJ-7-f3-£5-ff/4-ciklohexil-butil/-aminoJ-karbonilJ-4,5-dihidro-2-oxazol-2-il7-7-oxa-biciklo£2.2. lJhept-2-ilJ-5-hepténsav-metil-észter

1,10 g /2,17 mmól/ C. rész szerinti alkohol és

0,61 ml /4,35 mmól/ 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben 0°C-on 0,20 ml /2,61 mmól/ metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 0°C-on argonatmoszférában 1,5 órán át keverjük, majd 200 ml metilén-dikloriddal hígítjuk. A keveréket 1x20 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1x20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A nyersterméket 20 ml acetonban feloldjuk és 1),40 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakciókeveréket 5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A csapadékot 5 cm vastag celitrétegen megszűrjük és 4x50 ml acetonnal leöblítjük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk. A terméket flash-kromatográfiával 36 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ tisztítjuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva, így 740 mg /70%/ cim szerint oxazolint kapunk.

• ·

- 109 Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél,

-diklorid, Ce/SO^^/: Rf= 0,48.

¹³C MMR /CDC1‘₃, 67,5 MHz/: <5 173,7,

130,5, 128,4, 79,0, 79,0, 69,6,

46,3,

29,6,

24,0.

39,0,

28,8,

37,4,

27,2,

36,9,

26,6 ,

33,3,

26,5, • · · · «· * *4 • 4 ·«···· ···· 4 · 4 · 4

4% metanol/metilén171,2, 169,2,

68,3, 51,3, 48,3,

33.2,

26.2,

33,2,

26,2 ,

29,7,

24,6,

E. £is-£LoC ,2« /ζ/,3ο<.,4<77-7-/>/4-ζγ74Ciklohexil-butil/-amino7^-karbonil7-2-oxazolil7 -7-oxa-biciklof2.2 . lJhept-2-ilJ-5-hepténsav-metil-észter

730 mg /1,50 mmól/ D. rész szerinti oxazolin ml vizmentes metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben 1,10 g nikkel-peroxidot /NiO₂/ adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 0,74 g nikkel-peroxidot adunk hozzá. Az elegyet még 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten és további 0,74 g nikkel-peroxidot adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten ismét 1 órán át keverjük és 80 ml etil-acetáttal, 50 ml 3 mólos nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és 50 ml 1 mólos nátrium-citrát-oldattal hígítjuk. A vizes fázist elkülönítjük és 3x120 ml etil-acetáttal extraháljuk· Az egyesitett szerves extraktumokat vizmentes magnézium-szulfáton száriti juk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 30 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva.

így 410 mg /56%/ cim szerinti oxazolt kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 2% metanol/metilén-diklorid, Ce/SO₄/₂/: R^= 0,31.

• «

- 110 -

13 C MMR	/cdci3,	67,5 MHz/: <3 173,7,	163,8,	160,5,
140,4,	136,1,	130,5, 128,0, 79,5,	79,3,	51,3, 49,7,

46,6,	39,0,	37,4,	37,0,	33,3,	33,3,
28,9,	27,8,	26,6,	26,3,	24,6,	24,1.
		45		Ida

fis-£l< ,2</Z/,3< , 4 cK 77-7-f3-£4-ff/4-Ciklohexil-butil/-aminoj -karbonilj -2-oxazolil7~7-oxa-biciklo£2.2 . lJhept-2-ilj-5-hepténsav

410 mg /0,84 mmól/ 44. példa szerint oxazol ml metanollal készített oldatához keverés közben 5 ml

In nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük és vákuumban koncentráljuk. Az elegyet megosztjuk nátrium-kloriddal telített 10 ml In sósav és 4x20 ml etil-acetát között. Az etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot flash-kromatoqráfiával 20 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ tisztítjuk, eluensként 150 ml, 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot, majd 1% ecetsavat tartalmazó 4% metanol/metilén-dikloridot használva. így 370 mg /93%/ tiszta, cim szerinti savat kapunk. Olvadáspont 123-125°C.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 6% metanol metilén-dikloridban, CelSQ^I^I' R^=O,22.

¹³C MMR /CDC1₃, 67,5 MHz/: (£ 177,8, 164,0, 160,9 í

e- 111 J

140,9, 135,8, 130,5, 128,1, 79,4, 79,4, 49,8,

46,7, 39,2, 37,5,	37,0,	33,3,	33,3,	29,8, 28,9,
27,8, 26,6, 26,5,	26,3,	26,3,	24,4,	24,2.
46 .	p é 1	d a
£1S-£1/ ,2 / /Z/,3 /	,4 oíJJ-6	- £3-/74-	£777,7-	-Dimetil-oKtil/

-aminoJ-karbonil7-2-oxazolil7-7-oxa-biciklo£2.2 . ljhept-2-ilJ4-hexénsav-metil-észter

A. 3,3-Dimetil-butana.l t

Oxalil-klorid-oldatot /9,4 ml, 13,6 g, 107 mmól/ argonatmoszférában metilén-dikloridban /500 ml/ 1000 ml-es lombikba teszünk és -60°C-ra lehűtjük. 15,4 ml /18,5 g, 235 mmól/ dimetil-szulfoxid-oldatot 25 ml metilén-dikloridban 10 perc alatt a fenti oldathoz csepegtetünk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 10 g /98 mmól/ i

3,3-dimetil-l-butanolt adunk hozzá lassan. Az elegyet még percig keverjük, majd 68,1 ml /49,5 g, 489 mmól/ trietil-amint adunk hozzá, a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 50 ml vizet adunk hozzá. A keveréket szétválasztjuk, és a vizes fázist 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük és egymás után 1%-os vizes sósavval, vízzel, telitett nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szürletet rotációs bepárlóban koncentráljuk, igy 3,3 g /33%/ cim szei rinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában. Az alacsony kitermelés valószínűleg a termék illékonyságának tudható be. ¹³C MMR /67,8 MHz, CDC1₃/: <T 203,3, 56,4, 31,0, 29,7.

' · ♦ · « « · ··· » ·♦·· · * • · · ·

- 112 Β. /Z/-7,7-Dimetil-4-okténsav

13,72 g /31,9 mmól/ 3-karboxi-propil-trifenil-foszfónium-bromid 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben argonatmoszférában, -15°Con 10 perc alatt 32 ml 1,72 n toluolos kálium-terc-amilát-oldatot /57,9 mmól/ csepegtetünk. A narancsszínű elegyet 0,5 órán át keverjük, majd lassan, 5 ml tetrahidrofuránban oldva 2,00 g /19,9 mmól/ A. rész szerinti aldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet -15°C-on 1 órán át és szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, ezután a reakciót 12 ml ecetsav becsepegteftésével leállítjuk és a reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk. A maradékot megosztjuk 100 ml etil-acetát és 100 ml viz között. A vizes fázist 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat egymás után 1%-os vizes sósav-oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot kromatografáljuk, az eluálást 0,3% ecetsavat tartalmazó, 1-100% etil-acetát/hexán grádiensben végezve. így 1,75 g /51%/ cim szerinti terméket kapunk.

¹³C MMR /CDC1₃/: <£ 179,8, 128,6 , 128,4 , 41,0, 34,1,

31,1, 29,2, 22,6.

·<· «I · 4 · «*· · · · ··· • t · ··»· · * »·« ·· · ··

- 113 -

C. 7,7-Dimetil-oktánsav

1,2 g /7,04 mmól/ B. rész szerinti sav 8 ml ecetsavval készített oldatához keverés közben 0,2 g platina-dioxidot adunk. Az elegyet 14 órán át 1 bar nyomású hidrogénben keverjük. Ezután a reakciókeveréket celitrétegen megszűrjük, és a szürletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot 50 ml toluollal hígítjuk és ismét koncentráljuk. Ezt a művelete^ még egyszer megismételjük, igy 1,2 g /100%/ cim szerinti terméket kapunk olaj alakjában.

D. 7,7-Dimetil-oktán-amid

1,21 g /7,02 mmól/ C. rész szerinti sav 50 ml toluollal készített oldatához keverés közben 3 ml oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot 20 ml toluollal hígítjuk és újra koncentráljuk. Ezt a műveletet az oxalil-klorid nyomainak eltávolítására megI ismételjük. A maradékot szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 5 ml metanol és 1,17 ml /8,43 mmól/ trietil-amin elegyében keverjük és feleslegben 9 mólos metanolos ammóniát adunk hozzá /2 ml/. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd ml viz és 20 ml etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk, igy félig szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot hexánnal

114 • · · · · ♦ • ··· · · · ··· • «» « · ···· · · «»* *·* ·· · ·· eldörzsölve kristályosítjuk, igy 0,5 g /42%/ cim szerinti terméket kapunk mint szilárd anyagot.

¹³C MMR /CDC1₃/: <£ 176,3, 43,9, 35,9 , 30,2, 30,1,

29,3, 25,5, 24,2.

ι

E. 7,7-Dimetil-oktán-amin

0,45 g /2,62 mmól/ D. rész szerinti amid 50 ml vízmentes éterrel készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában, 0°C-on 0,11 g /2,88 mmól/ litium-aluminium-hidridet adunk, ekkor gázfejlődés lép fel. A reakcióelegyet szöbahőmérsékleten 4 napig keverjük. Erélyes keverés közben a reakciót leállítjuk, elővigyázatosan 0,02 ml vizet, 0,02 ml,15%-os vizes nátrium-hidroxidot és 0,072 ml vizet adva hozzá. Ekkor fehér csapadék képződik. Az elei gyet 0,5 órán át keverjük, a fehér csapadékot kiszűrjük, és a szürletet vákuumban koncentráljuk. így 0,4 g /89%/ cim szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában. Az olajat hexánnal és kloroformmal eldörzsölve kristályosítjuk.

F. £LS-£LK ,2</Z/,3<* ,4^./7-6-^3-/74-/777,7-Dimetil-oktil /-amino_7-karbonil7-2-oxazolil7 -7-oxa-biciklo£2.2.17hept-2-il7~4-hexénsav-metil-észter

A 2. példa I. rész szerint előállított 0,46 g /1,3 mmól/ savklorid és ismeretlen mennyiségű Vilsmeier só ml kloroformmal készített oldatához argonatmoszférában, szobahőmérsékleten 0,25 ml /0,18 g, 1,8 mmól/ trietil-amint

115 és 0,24 g /1,5 mmól/ E. rész szerinti amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd etil-acetáttal és vizzel hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A terméket flash-kromatografáljuk /0-100% etil-acetát hexán grádiensben/, igy 0,20 g /32%/ cim szerinti terméket kapunk olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram /1% trifluor-ecetsav, 1% metanol, 98% etil-acetát/: R^= 0,8.

¹³C MMR /CDC1,₃/: (Γ 172,8, 163,6, 160,2 , 140,1, 135,9,

129,1, 128,3, 79,3, 79,1, 51,1, 49,4, 46,4,43,9,

38,8, 33,5, 29,9, 29,5, 29,4, 29,1, 28,7,27,6,

26,7, 24,1,22,5.

47_r__

ClS-pL X. , 2c< /7,/ ,3cÁ ,4 , 7-Dimetil-oktil /-aminoj-karbonilj-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo[2.2 . lJhept-2-ilJ-4-hexénsav

0,20 g /0,38 mmól/ 46. példa szerinti észtert ml In nátrium-hidroxid és 10 ml tetrahidrofurán keverékében feloldunk. Az oldatot 13 órán keverjük, majd vákuumban koncentrálva a tetrahidrofuránt eltávolítjuk, a maradékot In sósavval 2 pH-értékre megsavanyitjuk, etil-acetátot adunk hozzá és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist ··

- 116 - ·♦· ··· ··· '· · • ·

2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, sóoldattal mossuk és vákuumban koncentráljuk, igy tiszta olajat kapunk. Az olajat kromatografáljuk /0,1% ecetsav, 0-50% etil-acetát/hexán gradiensben/, igy 0,12 g /66%/ cim szerinti savat kapunk fehér szilárd termék alakjában. Olvadáspont 68-69°C.

Vékonyréteg-kromatogram /0,05% ecetsav hexán/etil-acetát 1:1 arányú keverékében/: R^= 0,18.

=	+31,10 / i	c=O,46, metanol/.
13 C MMR	/CDC13/:	J* 176,8, 163,9, 160,7, 140,8, 135
129,4,	128,4,	79,5, 79,3, 49,6, 46,5, 44,0, 39,1,
33,6,	30,1, 29	,6, 29,4, 29,3, 28,8, 27,8, 26,8,
24,3,	22,5.
		48. példa

/1S —/1 ¢(,2 <(/E/,3 o<,4 c<J7-6-/3-/~4-/’£‘/4-Ciklohexil-butil/-amino7~karbonil7 -2-oxazolil7~7-oxa-biciklo/f2.2.17hept-2-il7-4-hexénsav

A. £1S-£1 <,2o(/Z/,3X. ,4 ₀<77-7-f3-/’fDimetil-

-/1, l-dimetil-etil/-szi.lil7-oxi7^-7-oxa-biciklo[2.2.17hept-2-il7-5-hepténsav-metil-észter

20,57 g /76,8 mmól/ £15-/1^(,20(./2/,304,4^77-7-/*3- / hidroxi-metil /-7-oxa-biciklo/j2.2.17hept-2-il7 -5-hepténsav-metil-észter /előállítva a 4143054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint/ és 5,74 g /84,4 mmól, 1,1 ekv./ imidazol 100 ml metilén-dikloriddal • * • ·

- 117 készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában

0°C-on 12,05 g /79,8 mmól, 1,04 ekv./ terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk. Ekkor csapadék képződik. Az elegyet szobahőmérsékletre felmelegitjük és 10 perc múlva dietil-éterrel hígítjuk, vízzel háromszor és sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és nagyvákuumban rotációs bepárlóban koncentráljuk. A 30,31 g maradékot, ami csaknem tiszta cim szerinti szilil-éter, további tisztítás nélkül használjuk. A cim szerinti észter kitermelése csaknem kvantitatív.

Vékonyréteg-kromatogram /50% etil-acetát hexánban, ánizsaldehid/:

kiindulási anyag R^=0,21 cim szerinti észter 0,79.

B. CLS-£lo/_f2₀L_r3oL,4₀Aj]-3-[[[ll_rl-'D±metil-

-etil/ -dimetil-szililj-oxyj -metilJ-7-oxa-biciklo[2.2. lJheptan-2-acetaldehid

30,31 g /76,8 mmól/ csaknem tiszta A. rész szerinti szilil-éter 200 ml metilén-dikloriddal készített oldatát -78°C-on ózonnal kezeljük, amíg a kék szin 25 percig megmarad. A feleslegben lévő ózont oxigénnel kiűzzük, az elegyhez 48,0 g /770 mmól, 10 ekv./ dimetil-szulfidot adunk és szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és a dimetil-szulfid feleslegét és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A i

nyeresanyag ³H MMR-spektruma az ózonid nem tökéletes • ··· · ·· > · · • ·· ······ · *····· ·· · ··

- 118 redukcióját mutatja. Ezért ezt metilén-dikloridban szobahőmérsékleten újra feloldjuk és 20,2 g /77 mmól, 1,0 ekv./ trifenil-foszfint adunk hozzá. A keverék az exoterm reakció miatt felmelegszik. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, az oldószer legnagyobb részét eltávolítjuk és a kivált trifenil-foszfin-oxidhoz és trifenil-foszfinhoz hexánt adunk. A csapadékot kiszűrjük, és a szürletet koncentráljuk. A terméket flash-kromatografáljuk /5-15% etil-acetát hexán grádiensben/, igy 16,31 g tiszta aldehidet kapunk olaj alakjában.

Vékonyréteg-kromatogram /50% etil-acetát hexánban, ánizsaldehid/:

A. rész szerinti szilil-éter R^=O,89 cim szerinti aldehid 0,76 metil-5-oxo-penanoát 0,51.

C. /lS-£lZ,2Z/E/,3/,4/77-4-/3-fff/l,l-Dimetil-etil/-dimetil-sá-lil7-oxi7 -meti 17 -7-oxa-biciklo/2.2.17hept-2-iJ7“2-buténsav-metil-észter

3,3 g /37,9 mmól/ litium-bromidot tartalmazó lolnbikot vákuum alá helyezünk és a nedvesség eltávolítására forró légsugárral melegítjük. A lombikot lehűtve, argonnal

I átfuvatjuk és 20 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. Az elegyhez keverés közben, 30 ml metilén-dikloridban oldva 5,44 g /29,9 mmól/ trimetil-foszfono-acetátot, majd 4,0 ml /28,7 mmól/ trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 15 percig

119 , I keverjük, majd 1 perc alatt 35 ml metilen-dikloridban oldva 5,4 g /19,0 mmól max./ nyers B. rész szerinti aldehidet adunk hozzá. A reakció kissé exoterm és ragacsos csapadék képződik. A reakcióelegyet éjszakán át, szobahőmérsékleten erélyesen keverjük, majd 200 ml hexán és 100 ml 0,3 mólos sósav között megosztjuk. A vizes fázist 100 ml dietil-éterrel egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves extráktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A vékonyréteg-kromatogram azt mutatja, hogy a reakció nem ment tökéletesen végbe /40-50%/.

A maradékot 50 ml metilén-dikloridban feloldjuk és 6,3 g /18,8 mmól/ metoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforánt adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és azonos térfogatú hexánnal higitjuk. A reakciókeveréket 2 órán át fagyasztjuk, majd a szilárd terméket kiszűrjük. A szürletet vákuumban koncentráljuk. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk 167 g kovasavgélen, eluensként hexán/dietil-éter 4:1 arányú keverékét használva. így 5,9 g /91%/ cim szerinti észtert kapunk.

í

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, hexán/éter 2:1, vanillin/: R_f= 0,6.

¹³C MMR /67,8 MHz, CDC1₃/: cT 148,8, 121,8, 79,9 ,

78,8, 61,9, 51,4, 44,8, 30,7, 29,5, 29,4, 25,9,

18,2, -5,4.

• · · · · ·

- 120 -

D. £lS-£lc< ,2«/E/,3* ,4<JJ-4-f3-OT/l,l-

-Dimetil-etil/-dimetil-szililj -oxij -metilj-7-oxa-biciklo/2.2. lJhept-2-ilJ-2-butén-l-ol ml tetrahidrofuránban oldott 5,2 g /15,3 mmól/

C. rész szerinti észtert -78°C-ra lehütünk. Az oldathoz keverés közben 20 perc alatt 50,0 ml 1,5 mólos toluolos diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet -78°C-on 5 órán át keverjük, a reakciót 10 ml toluolban oldott 10 ml aceton hozzáadásával leállítjuk, majd lassan 60 g 10:9 sulyarányu kovasavgél/viz keveréket adunk hozzá. Amikor néhány gram nedves kovasavgélt beadagoltunk, a hideg fürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegyet 200 ml éterrel hígítjuk. A lombik hőmérsékletét ellenőrizzük, és amikor a 10°C-ot elérte, jégfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a kovasavgélt kiszűrjük. A szürőlepényt 2x100 ml éterrel átmossuk. Az egyesített szürleteket vízmentes¹ magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. így 5,05 g /több mint 100%/ nyers, cim szerinti alkoholt kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, hexán/éter 2:1, vanillin/ R_f= 0,1.

¹³C MMR /67,8 MHz, CDC1₃/: $ 131,6, 130,3,79,8,

78.8, 63,3, 61,8, 49,3, 45,4, 30,5, 29,5,29,3,

25.9, 18,2,-5,4.

• · ♦ • · · ♦ · ·· ····»· · • · · · »

- 121 -

E. flS-fl* ,2</Ε/,3< ,4^-4-^3-/7771,1-Dimetil-etil/-dimetil-szílil7 -oxij-metilj -7-oxa-biciklo£2. 2 . lJhept-2-ilJ-2-butén-l-bromid

Egy lombikban 10 ml toluolban oldott 0,83 g /3,17 mmól, 1,0 ekv./ trifenil-foszfinhoz argonatmoszférában, 0°C-on egy részletben 0,51 g /3,17 mmól, 1,0 ekv./ brómot adunk. Sárgás csapadék és narancsszínű ragacsos anyag képződik. A ragacsos anyagot spatulával vakargatva, az több szabadon úszó csapadékká alakul. A reakciókeveréket rövid időre szobahőmérsékletre melegítjük, majd 0°C-ra visszahütjük. Ezután az elegyhez 1,04 g D. rész szerinti alkohol /95%-os tisztaság =0,99 g, 3,17 mmól/ és 0,28 g /3,49 mmól, 1,1 ekv./ piridin 5 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük /+5 ml bemosásra/. A reakcióelegyet 0°C-on 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. A vékonyréteg-kromatogram szerint a reakció még nem ment tökéletesen végbe. Négy óra múlva /a vékonyréteg-kromatogram további javulást nem mutat/ az elegyet megszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot flash-kromatografáljuk /3-50% etil-acetát/hexán grádiens/, igy 880 mg cim szerinti bromidot izolálunk olaj alakjában és kapunk még 190 mg nem reagált D. rész szerinti

I alkoholt. A bromid kitermelése 74%.

Vékonyréteg-kromatogram /25% etil-acetát hexánban, ánizsaldehid/:

• ♦

- 122 • · · ♦ · · · ·« • ♦ ······ · ······ · « * · ·

D. rész szerinti alkohol R^=0,21 cim szerinti bromid 0,75.

13C MMR /67,8 MHz, CDC13/: cT 135,6 , 127,5, 79,8, 78,8 ,
61,8,	49,4,	45,3,	33,1,	30,5, 29,5, 29,4, 25,9,
18,2,	-5,3.

F. [1S-[1<,2_£</E/,3p(.,4_í<77-6-[3-[/T/1,1-Dimetil-etil/-dimetil-szilil/ -oxi/-metil/-7-oxa~biciklo[2.2.17hept-2-il7-4-hexénsav, 1,1-dimetil-etil-észter

2,70* mmól /1,15 ekv. / litium-diizopropil-amid tetrahidrofurános oldatához, /amit úgy állítunk elő, hogy 1,08 ml 2,5 mólos hexános butil-litium-oldatot /2,70 mmól,

1,15 ekv./ lassan 4 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 303 mg /3,0 mmól, 1,28 ekv./ diizopropil-aminhoz adunk 0°C-on argonatmoszférában keverés közben, majd az elegyet még 15 percig keverjük/ argonatmoszférában, -78°C-on, keverés közben 15 perc alatt 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 348 mg /3,0 mmól, 1,28 ekv./ tercbutil-acetátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, 3 ml viz- i

mentes tetrahidrofuránban oldott 880 mg /2,35 mmól/ E. rész szerinti bromidot csepegtetünk hozzá, 2x2 ml utánmosással. Az elegyet 8 órán át keverjük -78°C-on. A vékonyréteg-kromatogram csak részleges reakciót mutat, a reakciókeveréket nagyon lassan hagyjuk felmelegedni /körülbelül 8°/óra/ szobahőmérsékletre. A vékonyréteg-kromatogram további előrehaladást jelez, de még mindig a bromid nem teljes

• ·

- 123 felhasználódását. Az elegyhez 1 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flash-kromatografáljuk /5% etil-acetát hexánban, igy 550 mg csaknem tiszta cím szerinti észtert kapunk /97%-os tisztaság=534 mg/. A kitermelés 55%.

Vékonyréteg-kromatogram /5% etil-acetát hexánban, ánizsaldehid/:

i

E. rész szerinti bromid

R_f=0,20

	cím	szerinti észter
13c MMR	/67,8	MHz, CDC13/: 4	172
80,0,	79,8,	78,8, 61,9, 49	,4,
29,6,	29,4,	28,1, 25,9, 18	,2,
	G.	£1S-£1 /,2/ / E/ ,	3 /

45,8, 35,4, 30,8, ,4, 130,6, 129,6,

0,13 .

i 4/ JJ-6-[3-/Hidroxi-metil/-7-oxa-biciklo£2.2. lJhept-2-ilJ-4

-hexénsav-metil-észter

550

I mg /97%-os tisztaság =534 mg, 130 mmól/ csak nem tiszta F. rész szerinti észter 20 ml metanollal készi tett oldatához keverés közben szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 2 ml, metanolban száraz sósavat tartalmazó oldatot adunk /amit úgy készítünk, hogy 2 csepp acetil-kloridot szobahőmérsékleten 2 ml metanolhoz adunk és az oldatot 1 percig állni hagyjuk/. A vékonyréteg-kromatogram 1 óra múlva teljes átalakulást jelez egy köztitermékké. Ez a köztitermék azután nagyon lassan átalakul a termékké.

A metanolos oldatban 10 ml-rel több sósavat hozzáadva, a • · ·· · · · · • ··· · ·· ··· • · · ······ · ·»···· ·· · · ·

- 124 reakció meggyorsítható. 14 nap múlva 2 ml trietil-amint adunk a reakciókeverékhez, és a keveréket bepároljuk, így 630 mg cim szerinti nyers alkoholt kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /50% etil-acetát hexánban, ánizsaldehid/: ₍

F. rész szerinti észter R^=O,94 közti termék 0,33 cim szerinti alkohol 0,23.

H. £1S-£1 o< ,2p< /E/ ,3<X ,4«< JJ-6-/3-Karboxi-7-oxa-biciklo/2.2.17hept-2-il7-4-hexénsav-metil-észter

630 mg G. rész szerinti nyers alkohol 20 ml acetonnal készített oldatához argonatmoszférában 0°C-on lassan ' VI ml Jones-reagenst /2,6 mólos Cr -bán/ adunk. Az adagolas vége felé a reagens vörös színe megmarad. Az igy kapott csapadékos keveréket 20 percre hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd visszahütjük és 2-propanol hozzáadásával a reagens feleslegét elbontjuk. Még mindig 0°C-on az elegyhez 3 mólos vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk keverés közben, amig a só teljesen feloldódik. A reakciókeverékhez sóoldatot adunk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot flash-kromatografáljuk /kovasavgél, 25-50% /5% ecetsav etil-acetátban/ hexán grádiensben, az ecetsavat toluollal azeotrop eltávolítjuk, igy 260 mg cim szerinti savat kapunk • · ·

125 • · · • · • * · · · • · · · · · az F. rész szerinti észterből, az összes kitermelés 75%.

Vékonyréteg-kromatogram /50% /5% ecetsav etil-acetátban/ hexánban, ánizsaldehid/:

G. rész szerinti alkohol

R_f=0,32 cim szerinti sav

0,36 .

¹³C MMR /67,8 MHz, CDC1₃/:<T 177,1, 173,4, 130,4,

129,2, 78,2,	78,1, 51,9, 51,3, 47,4, 33,8, 32,4,
28,9, 28,8,	27,7.
I.	fls-fl <t,2^/E/,3o< ,4<KjJ-6-£3-/;4-ff/4- -Ciklohexil-butil /-aminoj-karbonilj -2-oxazolil7' ‘ -7-oxa-biciklo£2.2.lJhept-2-ilJ-4-hexénsav

Az 1..példa szerint járunk el az E. részből kiindulva, de a H. rész szerinti savat használva az 1. példa D. rész szerinti sav helyett. így kapjuk a cim szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 122-125°C. Vékonyréteg-kromatogram /50% /5% ecetsav etil-acetátban/ hexánban/: R^=O,33.

¹³C MMR /CDC1₃, 67,8MHz/: (Γ 176,9 , 163,9 , 160,7,

140,8,	135,6, 130	,0, 128,8, 79,4, 79,1, 49,1,
46,5,	39,1, 37,4,	36,9, 33,7, 33,2, 33,0, 29,7,
29,5,	28,8, 27,5	26,5, 26,2, 24,0.
	49 .	példa

£1S-£1 c< , 2 o( ,3 ót, 4 o<77^-3-£4-ff/4-/Ciklohexil-butil/-amino7“karbonil7-2-oxazolil7^-7-oxa-biciklo£2.2.1]heptan-2-hexánsav • ··· · · * ··· • · · ······ » ······ ·· · ··

- 126 ι

130 mg 1. példa szerinti sav 10 ml etil-acetáttal és 1,0 ml ecetsavval készült oldatát vákuumtöltő ciklus segítségével argonnal gázmentesitjük. Az oldathoz 34 mg 10%-os Pd/szén katalizátort adunk és a légkört hidrogénre cseréljük két vákuumtöltő ciklussal. Hidrogéngömböt alkalmazva csekély pozitív nyomást tartunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 22,5 órán át keverjük, metilén-dikloriddal hígítjuk és a katalizátor eltávolítása céljából polikarbonát-szürőn megszűrjük. A szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot toluollal hígítjuk és újra koncentráljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, ekkor kismennyiségü gélszerű anyag marad oldhatatlanul. Az oldatot dekantáljuk és vákuumban koncentráljuk. A nyersterméket minimális mennyiségű forró etil-acetátban feloldjuk és az oldatot körülbelül háromszoros térfogatú hexánnal hígítjuk. Lehűtve az oldatot szilárd anyag nem válik ki, de 5°C-on éjszakán át állva, fehér gélszerű, szilárd anyag képződik. Ezt a terméket kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. A kapott fehér port hexánban eldörzsöljük, szűrjük és vákuumban száritjukq így 61 mg tiszta cim szerinti savat kapunk, amely 97°-on lágyul, olvadáspontja 122-123°C.

Elemi összetétel a ^C26^H4o^N2°5 képletre: számított: C 67,79, H 8,75, N 6,08%, talált: C 67,58, H 8,79, N 5,97%.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 4% metanol/metilén-diklorid, Ce/SO^^: Rf= 0,35,

I i

·· * • * · * · * « · ·«··«· * ··»··« · * · ··

- 127 /r°C?D⁼⁺²³ /c-0,68, kloroform/.

¹³C MMR /CDC1₃, 67,5 MHz/:íT 164,2, 160,8, 140,7,

135,9,	79,5,	79,4,	49,8, 47,2,	39,2,	37,5,	37,1,
33,7,	33,4,	29,9,	29,7, 29,2,	29,0,	28,1,	26,7,
26,4,	24,5,	24,2.
	l	50.	példa

flS-fi o( ,2 ο/. /Z /, 3 o< ,4 / JJ-6-f3-f4-ff/4-Ciklohexil-butil/-aminoj-karbonilj-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklof2.2 . lJhept-2-il7-4-hexénsav-metil-észter

A. fis-fi oc ,2χ /Z/,3<</R^X/ ,4 <JJ-6-f3-fff2-

-f / 4-Ciklohexil-butil /-aminoj-l-/hidroxi-metil / -2-oxo-etilj-aminq7^-karbonil7^_7-oxa-' > -biciklof2.2.17hept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-ész tér

6,70 g /25,2 mmól/ 1. példa D. rész szerinti sav,

3,40 g /25,2 mmól/ 1-hidroxi-benzotriazol-monohidrát és

8,97 g /25,2 mmól/ 1. példa B. rész szerinti amin.-trifluorecetsav só keverékéhez 100 ml dimetil-formamidban, keverés közben, argonatmoszférában, 0°C-on egymás után 17,6 ml /126 mmól/ trietil-amint és 4,82 g /25,2 mmól/ 1-/3-dimetil-amino-propil/-3-etil-karbodiimid-hidroklorid sót adunk. Az elegyet 0°C-on 2 órán át és szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vákuumban koncentráljuk, és a maradékot megosztjuk 800 ml etil-acetát és 2x100 ml In sósav, 2x100 ml 0,2n nátrium-hidroxid és 1x100 ml telitett

128 ♦ · » « · · ti ♦· · · «» ··« • ·· «··♦·< k nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 180 g kovasavgélen l

/Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva, igy 4,75 g /39%/ cim szerinti amidót kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 50% /5% ecetsav etil-acetátban/ hexánban, ánizsaldehid/: R^=O,22.

B. /1S-/1 ¢( ,2í< /Z/,3//R^X/ ,4 -6-/3-/4-

-///4- Cik lohe xi 1 -buti 1 / - aminoj -karboni 1J ”

-4,5-dihidro-2-oxazolilJ-7-oxa-biciklo/2.2.17hept-2-il7~4-hexénsav-metil-észter

4,69 g /9,53 mmól/ A. rész szerinti amid 60 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben, argonatmoszférában 0°C-on egymás után 2,66 ml /19,1 mmól/ trietil-amint és 0,82 ml /10,5 mmól/ mezil-kloridot adunk. Az elegyet 0°C-on 1 órán át keverjük, majd 100 ml metilén-dikloriddal hígítjuk és 1x30 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 1x30 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A nyers mezilátot 60 ml acetonban feloldjuk és 5,0 g /36,2 mmól/ kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakciókeveréket 4,5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A szilárd terméket kiszűrjük és 4x40 ml acetonnal leöblítjük. A szürletet vákuumban koncentráljuk és a *·« ·♦ · ·* • · · • · · ·»^ « ···· « ♦ » · ·

- 129 maradékot 120 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/ kromatografáljuk, eluensként 2% metanol/metilén-dikloridőt használva. így 3,93 g /86%/ cím szerinti oxazolint kapunk. Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, 20% aceton toluolban, ánizsaldehid/: R^=O,29.

C. £1S-/1 < ,2c</Z/ ,3< ,4^ JJ-6-f3-f4-ff/4-Ciklohexil-butil/-aminoJ-karbonilj-2-oxazolilJ -7-oxa-biciklo£2.2.17hept-2-ilJ-4-hexénsav-metil-észter

3,90 g /8,23 mmól/ B. rész szerinti oxazolin 80 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített keverékéhez argonatmoszférában 6 g nikkel -peroxidot /N1O2/ adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, azután még 4 g nikkel-peroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet még 70 percig keverjük és még 2 g nikkel-peroxidot adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és 120 ml etil-acetáttal, 60 ml 3 mólos nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és 60 ml 1 mólos nátrium-citrát-oldattal hígítjuk. A vizes fázist elkülönítjük és 4x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A terméket flash-kromatográfiával tisztítjuk 120 g kovasavgélen /Merek silica gél 60/, eluensként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. így 1,85 g /48%/ cim szerinti oxazolt kapunk.

Vékonyréteg-kromatogram /kovasavgél, etil-acetát, ánizsaldehid/: R_f=0,81.

Claims (14)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben m 1,2 vagy 3, _ p n 0,1,2,3 vagy 4,

   Z -£CH₂J₂- vagy -CH=CH-, és ha Z -CH=CH-, akkor n=l,2,3 vagy 4,

   R -C00H, -COO-rövidszénláncú alkil, -COO-alkálifématom, -CH₂OH, -CONHSO₂R³, -C0NHR^3a vagy -CH₂-5-tetrazolilcsoport,

   X oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport,

   R¹ rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, aralkil-, aril-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkilcsoport, valamennyi R^ csoport adott esetben szubsztituálva lehet alkil-, aril-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkilcsoporttal,
2. 2 ^z

   R hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril- vagy

   1 2 aralkilcsoport; vagy R és R a nitrogenatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-8-tagu gyűrűt képeznek,

   R rövidszénláncú alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, és

   R^3a hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril- vagy aralkilcsoport • ·

   131 és összes sztereoizomereik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

   Z jelentése -CH=CH-, mégpedig előnyösen cisz-formáju, és

   X jelentése oxigénatom, a^) egy (II) általános képletű hidroxi-metil-vegyületet a képletben m és n jelentése a tárgyi körben megadott - Jones-reagenssel a megfelelő (III) általános képletű karbonsavvá oxidálunk, majd ezt egy karbodiimid jelenlétében 1-1,2 ekvivalensnyi (A) általános képletű amiddal - a képletben R és R jelentése a tárgyi körben megadott - egy (IV) általános képletű hidroxi-biszamiddá kapcsoljuk, amelyet vagy trifenil-fcszfinnal vagy egy szulfonsav-kloriddal bázis jelenlétében reagáltatva egy (V) általános képletű oxazolin-származékká ciklizálunk és végül egy fémoxiddal a megfelelő (IA¹) általános képletű oxazollá oxidálunk; vagy más változat szerint ^a2^ ^e9Y (II) általános képletű vegyület és Jones-reagens reakciójával kapott (III) általános képletű karbonsavat egy karbodiimid jelenlétében egy (A') általános képletű aminnal - a képletben Pro jelentése valamilyen szokásos karboxil-védőcsoort egy (VI) általános képletű vegyületté kapcsolunk, majd ezt az a^) pontban a (IV) és (V) általános képletű vegyületek átalakítására leírtak szerint ciklizálva és oxidálva egy (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk, melyről eltávolítjuk a védőcsoportot, majd a kapott (VIII) általános képletű savat oxalil • ·

   132

   -kloriddal reagáltatva (IX) általános képletű karbonsav-kloriddá alakítjuk, és ezt szerves bázis jelenlétében 1-2, előnyösen 1-1,25 ekvivalensnyi (A) általános képletű amin-hidrokloriddal - a képletben R és R jelentése a tárgyi körben megadott - egy (IA') általános képletű vegyületté kapcsoljuk;

   b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

   Z jelentése transz-formájú -CH=CH-; és

   X jelentése oxigénatom, egy (II) általános képletű , cisz-kettőskötést tartalmazó hidroxi-metil-vegyületet - a képletben m és n jelentése a tárgyi körben megadott egy szilil-védőcsoport bevitelére alkalmas vegyülettel, előnyösen (terc-butil-dimetil-szilil)- kloriddal bázis jelenlétében reagáltatva egy (X) általános képletű hidroxi-védett vegyületté - a képletben Pro jelentése valamilyen szilil-védőcsoport - alakítunk, majd ezt ózonnal oxidálva, és 5-100-szoros feleslegü dimetil-szulfiddal vagy trifenil-foszfinnal reagáltatva (XI) általános képletű aldehiddé alakítjuk, majd bp olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

   Z jelentés transz-formájú -CH=CH-; és n jelentése 2, egy (XI) általános képletű aldehidet egy litium-halogenid és 'trimetil-foszfono-ecetsav-alkil-észter elegyével bázis jelenlétében (XII) általános képletű észterré alakítunk, melyet egy » ·

   133 szerves aluminium-hidriddel (XIII) általános képletű alkohollá redukálunk, bróm-trifenil-foszfónium-bromiddal (XIV) általános képletű bromiddá, majd litium-diizopropil-amid és egy alkil-acetát elegyével reagáltatva olyan (XV) általános képletű észterré alakítjuk, amelynek képletében n jelentése 2; vagy b₂) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

   Z jelentése transz-formájú -CH=CH-; és n jelentése 1, 3 vagy 4, egy (XI) általános képletű aldehidet erős bázis jelenlétében egy (P) általános képletű foszfóniumsóval (XIII') általános képletü vegyületté reagáltatunk, melyet ismert módszerek szerint oxidálva és észteresitve olyan (XV) általános képletű észterré alakítunk, amelynek képletében n jelentése 1, 3 vagy 4;

   majd a b₁) vagy b₂) eljárás szerint kapott (XV) általános képletű észterről savas metanollal eltávolítjuk a szilil-védőcsoportot, és az igy kapott (XVI) általános képletű alkoholt az a) eljárás-változatnál leírtak szerint egy (IIIA) általános képletű karbonsavvá és ezt követően egy megfelelő (IA) általános képletű transz-vegyületté alakítjuk;

   c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

   Z jelentése -CH=CH-; és

   X jelentése kénatom, egy a), -illetve b) eljárásnál leírtak szerint előállított (III) vagy (IIIA) általános képletű karbonsavat oxalil-kloriddal, majd • «

   134 ammóniával (XVII) általános képletű vegyületté reagáltatunk, vagy egy (III) vagy (IIIA) általános képletű vegyületből klór-hangyasav-alkil-észterrel tercier bázis jelenlétében vegyes anhidridet képzünk melyet ammóniával (XVII) általános képletű vegyületté amidálunk, ezt követően a (XVII) általános képletű amidot foszfor-pentaszulfiddal vagy Lawesson-reagenssel a meg·^ felelő (XVIII) általános képletű tioamiddá alakítjuk, amelyet 1-1,5 ekvivalensnyi bróm-piroszőlősavval gyenge bázis jelenlétében egy (XIX) általános képletű tiazolinná ciklizálunk, majd bázis jelenlétében egy szulfonsav-kloriddal (XX) általános képletü tiazol-karbonsavvá dehidratálunk, végül ezt egy karbodiimid jelenlétében 1-2 ekvivalensnyi (A') általános képletű aminnal (IBa) általános képletű amiddá kapcsoljuk;

   d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

   X jelentése iminocsoport, egy a), illetve b) eljárásnál leírtak szerint előállított (III) vagy (IIIA) általános képletű karbonsavat egy karbodiimid jelenlétében 0,8-1 ekvivalensnyi (B) általános képletű aminnal— a képletben

   Boc jelentése terc-butoxi-karbonilcsoport; és

   Pro jelentése valamilyen karboxil-védőcsoport, előnyösen 2-(trimetil-szilil)-etilcsoport — kapcsolunk, és a kapott amidot Lawesson-reagenssel (XXI) általános képletű tioamiddá alakítjuk, melyet szerves bázis jelenlétében ‘trifenil-foszfinnal egy (XXII) általános képletű imid • ·

   135 azolinná ciklizálunk, majd a . védőcsoportok lehasitásával kapott (XXIII) általános képletű savat egy karbodiimid-kapcsolószer és egy szerves bázis jelenlétében 0,8-1,2 ekvivalensnyi (A') általános képletű aminnal (XXIV) általános képletű savamiddá kapcsoljuk, és végül ezt (ICa) általános képletű vegyületté oxidáljuk;

   és kívánt esetben az a)-d) eljárásokkal kapott (I?.*), (IA), (IBa) és (ICa) általános képletű észtereket a megfelelő (I¹) általános képletű karbonsavakká - a képletben R , R , X, m és n jelentése a tárgyi körben megadott hidrolizáljuk;

   e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

   Z jelentése -(CI^^^-, egy (I¹) általános képletű vegyületet katalizátor jelenlétében (I²) általános képletű vegyületté hidrogénezünk;

   f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

   R jelentése -CONHSC^R³ általános képletű csoport, egy (I¹) vagy (I²) általános képletű karbonsavat egy kapcsoló reagens jelenlétében 0,8-1,2 ekvivalensnyi (C) általános képletü szulfonamid-származékkal (I³) általános képletű szulfonamid-származékká alakítunk;

   g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

   R. jelentése (tetrazol-5-il)-metilcsoport; és • · · ·

   136

   Z jelentése egy (ΙΑ*), (IA), (IBa), (ICa) vagy (I¹) általános képletű észtert valamilyen hidriddel (XXV) általános képletű alkohollá redukálunk, amelyet trifenil-foszfónium-dibromiddal a megfelelő bromiddá, majd ezt alkálifém-cianiddal (XXVI) általános képletű nitrillé alakítunk, végül nátrium-aziddal (1^) általános képletű tetrazolszármazékká reagáltatunk;

   h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

   R jelentése (tetrazol-5-il)-metilcsoport; és

   Z jelentése -CH=CH-, egy (D) általános képletű hemiacetált. bázis jelenlétében 1-5 molekvivalensnyi (E) általános képletű vegyülettel (XXVII) általános képletű vegyületté reagáltatunk, ezt egy (F) általános képletű vegyülettel, előnyösen (bróm-metil)-metil-éterrel bázis jelenlétében (XXVIII) általános képletű védett tetrazolszármazékká reagáltatjuk, amelyet a (II) általános képletű vegyületeknek az a)-b) eljárásoknál, majd a (III) és (IIIA) általános képletű vegyületeknek a c)-d) eljárásoknál leirt módon végzett átalakításai szerint különböző olyan (XXIX) általános képletű vegyületekké alakítunk, amelyek képletében X oxigénatom, kénatom vagy iminocsoport, majd a védőcsoport eltávolításával az (I ) általános képletű ” végyületekhez jutunk;

   d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében • · • · · ······ · ······ · · · ··

   137

   R jelentése-CONHR^3a általános képletű csoport, melyben

   R^3a jelent ése hidrogénatomtól eltérő, egy (I ) általános képletű karbonsavat bázis és egy karbodiimid jelenlétében egy (G) általános képletű aminnal a képletben

   R^3a jelentése rövidszénláncu alkil-, aril- vagy aralkilcsoport egy (I ) általános képletű amiddá reagáltatunk;

   k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

   R jelentése karbamoilcsoport, egy (I ) általános képletű karbonsavat az i) eljárás szerint (G) általános képletű amin helyett ammónium-kloriddal amidéo lünk (I ) általános képletű vegyületté;

   l) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében

   R jelentése hidroxi-metilcsoport, egy (I ) általános képletű észtert litium-borohidriddel (I ) általános képletű alkohollá redukálunk;

   kívánt esetben tiszta sztereoizomerek előállításánál megfelelő sztereoizomer kiindulási anyagokat használva;

   vagy kívánt esetben a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel sztereoizomereikre szétválasztjuk.

   2. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d), f), h), i), k) vagy 1) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előálIrtására, amelyek képletében

   138

   Z jelentése -CH=CH-, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti a), b), f), h), i), k) vagy

   1) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   Z jelentése -CH=CH- ; és

   X jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében m jelentése 1; és n jelentése 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti e), f), g), i), k) vagy 1) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   Z jelentése azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m jelentése 1; és n jelentése 2,

   139 azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   X jelentése oxigénatom; és

   Z jelentése -(CH₂)₂~, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti c), e), f), g), h), i), k) vagy

   1) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek, képletében

   X jelentése kénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti d), e), f), g), h), i), k) vagy

   1) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   X jelentése iminocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

    R jelentése -CO₂H, -CONHSO₂R³ vagy (tetrazol-5-il)-metilcsoport , azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási Vegyületeket használunk.

    140
11. 11. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

    Z jelentése -CH=CH-;

    X jelentése oxigénatom; és

    R jelentése karboxicsoport, azzal jellemezve,, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás [ IS- [Ιοί, 2o<( Z ' , 3oc, 4<x] ]-6-[3-[4-[ ( 4-ciklohexil-butil) -karbamoil ] -2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói, [ IS- [le<, 2<( Z) , 3οζ, 4e<] ]—6—[3—[4—[ ( 4-ciklohexil-butil) -karbamoil ] -2-tiazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói, [ IS- [ lx, 2<x( Z ) , 3o?_, 4ck] ]—6 — [3—[4 — [N—( 4-ciklohexil-butil) -N-metil-karbamoil]-2-oxazclil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói, [ IS - [ lo<, 2χ( Z ) , 3<x., 4o<] ] -6- [3 - [4 - [ (1-pírrólidini 1) -karbonil ] - 2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói, [ 1S-[1<k, 2<x( Z ), 3x, 4 «Ί ]—6—[3—[4—(ciklohexil-karbamoil) -2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói, [ 1S- [ 1»<, 2o<( Z ) , 3«<, 4c<] ]—6—[3—[4—[ ( 2-ciklohexil-etil)-karbamoil]-2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói,

    141 ν

    [IS— [ 1/, 2ci/ Z ) , 3cK, 4c<] ]—6—[3—[4—[ [ 2— ( 4-klór-fenil)-etil]-karbamoil ] -2-oxazolil ] -7-oxabiciklo [ 2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói, [1S— [lcx, 2c<( Z ) ,3/,4oC] ]-6- [ 3- [ 4-[ ( 4-klór-f enil) -karbamoil]-2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói;

    [ IS- [ lx, 2/( Z ) , 3/, 4 p<] ] — 6—]3—[4 — [ [ 4 - ( 4-klór-f enil) -butil ]-karbamoil]2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói;

    [1S-[1<X,2/(Z) ,3<x, 4o<] ] — 6—[3—[4—[ ( 6-ciklohexil-hexiI) -karbamoil] -2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói;

    [ IS- [ 1/, 2<x( Z) , 3c<, 4/] ] —6—[3—[4—[ ( 6-ciklohexil-hexil) -karbamoil ] -2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói, [ IS- [ IX, 2χ( Z ) , 3yg, 4^] ] -6- [ 3- [ 4 - (propil-karbamoil) -2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói, [ IS- [ lek, 2/( Z ) , 3cX, 4<χ] ]—6—[3—[4 — [ ( 4-butil-f enil) -karbamoil ] - 2-oxazolil ]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói, [ IS- [ IX, 2<x( Z ) , 3<X, 4 ex] ] - 6- [3 - [4 - [ (2,3-dihidro-lH-indol-l-il) -karbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói, [ IS-[ IX, 2<χ.( Z ) ,3oí, 4öc] ]—6—[3—[4 — [ (4-ciklohexil-butil)-karbamoil]-2-oxazQlil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-N-benzolszulfonil-4*

    -hexén-4-hexén-karboxamid,

    142 [ IS— [ 1<*, 2o<( Z) , 3t><, 4o<] ]—6—[3—[4—[ ( 4-ciklohexil-butil)-karbamoil]-2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-N-metánszulfonil-4-hexén-karboxamid, [ IS-[ lt<, 2<x.( Z ) , 3ek, 4oc] ]-7-[3-[4-[ (4-cikohexil-butil)-karbamoil]-2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-5-hepténsav vagy észterei vagy sói, [lS-[ltZ,2c<(Z) ,3o(,4od ]-6-[3-[4-[ (4-ciklohexil-butil)-karbamoil]-lH-imidazol-2-il]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói, [ IS- (lo<, 2c<, 3o<, 4^) ]—6—[3—[4—[ (7,7-dimetil-oktil) -karbamoil]-2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói, [ IS- [ lc<, 2cZ(E) , 3</, 4©<] ]—6—[3—[4 — [ ( 4-ciklohexil-butil) -karbamoil] -2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav, [ IS- (le/, 2c/, 3c/, 4ο/) — 3 — [ 4 — [ 4 — [ ( 4-ciklohexil-butil) -karbamoil]-2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-kapronsav vagy észterei és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás [lS-[lc/,2oc(Z) ,3<x,4od ]—6—[3—[4—[ ( 4-ciklohexil-butil) -karbamoil ] -2-oxazolil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexénsav vagy észterei vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
14. 14. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket 'tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot - a képletben