JPH02221278A - ７―オキサビシクロヘプチル置換ヘテロ環アミドプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は７−オキサビシクロへブチル置換プロスタグラ
ンジン類縁体、更に詳しくは、たとえば血栓症または血
管痙中病の治療に有用なトロンボキサンレセプタＡ、拮
抗剤、またはトロンホキサンレセプタＡ、拮抗剤／トロ
ンボキサン合成抑制剤である新規なプロスタグランジン
化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明は、血栓症または血管痙章病などの治療に有用で
あり、作用効果の持続時間に優れているトロンボキサン
レセプタＡ、拮抗剤、またはトロンボキサンレセプタＡ
、拮抗剤／トロンボキサン合成抑制剤である７−オキサ
ビンクロへブチル置換へテロ環式アミドプロスタグラン
ノン類縁体に関する。

本発明に係る新規化合物は、下記式［１］で示され、そ
の全ての立体異性体をも包含する。

［式中、−は１．２または３、ｎは０，１．２　３また
は４、 Ｚは−（ＣＨｚ）−−または−〇　〇　−ＣＨ−（ただ
し、Ｚが一〇　〇　＝　ＣＨ−であるとき、ｎは１，２
゜３または４）、 ＲはＣ０ＩＨ，ＣＯ２低級アルキル、ＣＯｔアルカリ金
属、ＣＨ，０ＨＳＣＯＮＨ９０，１１’、Ｃ０ＮＨＲ’
ａまたは （−ＣＨ，−５−テトラゾリル）、 ＸはＯｌＳまたはＮＨ。

Ｒ１は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
、アラルキル、アリール、ノクロアルキルまたはシクロ
アルキルアルキル（Ｒ’はそれぞれアルキル、アリール
、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで非置
換らしくは置換されてよい）、 Ｒ８は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキル
、 またはＩ？’およびＲ１はＮ原子と結合して５〜８員環
を形成、 Ｒ３は低級アルキル、アリールまたはアラルキルおよび Ｒ３ａは水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキ
ルである］ 従って、本発明化合物には下記式の化合物も包含される
。

および １］ 本明細書において用いる各種語句の定義は以下の通りで
ある。

語句「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭
素数１〜１６、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭
化水素基の両方が包含され、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４
，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２．４−トリ
メチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデノル、ドデシ
ル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基の１
．２または３個のハロ置換基、アリール置換基、アルキ
ル−アリール置換基、ハロアリール置換基、シクロアル
キル置換基またはアルキルシクロアルキル置換基を有す
るものが挙げられる。

語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンデル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル（これらのいずれかはハ
ロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基および／ま
たはヒドロキン基で置換されてよい）が挙げられる。

語句「アリール」またはｒＡｒＪとは、環部に６〜ｌＯ
個の炭素を有するフェニル、ナフチルなどのモノ環式ま
たはジ環式芳香族基を指称する。アリール（またはＡｒ
）、フェニルまたはナフチルとしては、置換アリール、
置換フェニルまたは置換ナフチル［フェニルまたはナフ
チルのいずれかがｉまたは２個の置換基、たとえ′ば低
級アルキル、トリラルオロメチル、ハロゲン（０１２，
Ｂｒ、　　ＩまたはＦ）、低級アルコキシ、アリールオ
キシ、ヒドロキシ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アリールチオ、アリールスルフィニルおよび
／またはアリールスルホニルなどで置換されていてよい
コが挙げられる。

語句「アラルキル」、「アリールアルキル」または「ア
リール−低級アルキル」とは、上述のアリール置換基を
有する低級アルキル基、たとえばベンジルなどを指称す
る。

語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アラ
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含される
。

語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素または沃素を指称し、塩素が好ましい。

語句「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、Ｒ
′置換基に関して、炭素鎖に１−１６個、好ましくは３
〜１０個の炭素、および少なくとも１個の飽和炭素部分
［たとえば−（ＣＩＩｔ）ｑｌ　ここでｑ＝１〜１４］
によってＮ原子と分離された１つの二重結合を有する炭
素鎖を指称し、例えば２−プロペニル１．２−ブテニル
、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニルおよ
びその他同種のものが挙げられ、ｔ、ＣＱまたはＦなど
のノ＼ロゲン置換基を含有してもよい。

語句「低級アルキニル」または「アルキニル」とは、語
句「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、Ｒ１
置換基に関して、炭素鎖に１−１６個、好ましくは３〜
１０個の炭素、および少なくともｔａの飽和炭素部分［
たとえば−（ＣＨｔ）Ｑ”、ここでｑ′＝１〜１４］に
よってＮ原子と分離された１つの三重結合を有する炭素
鎖を指称し、例えば２−プロピニル１．２−ブチニルお
よびその他同種のものが挙げられる。

式［１］の本発明化合物にあって、Ｚがシス構造の−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−１−がｌ、ｎが２または３、Ｒがｃｏ＊ｔ＋
ＳＲ’置換フェニルアルキルまたはシクロへキシルアル
キルおよびＲ１がＨまたはメチルである化合物が好まし
い。

Ｚが−ＣＩ−１＝　ＣＨ−または−（ＣＨｔ）ｔ−であ
る本発明化合物［］コは、以下に記載の反応工程に従っ
て製造することができる。

Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−（好ましくはシス型）、Ｘが０であ
る本発明化合物は式： （米国特許第４１４３０５４号の記載に準じて製造）で
示されるヒドロキシメチル化合物を出発物質として製造
する。これをアセトンの存在下、アルゴンなどの不活性
雰囲気中、約−１Ｏ〜−２０℃の温度でジョーンズ酸化
（硫酸に溶解あるいは懸濁しているＣ　ｒ　Ｏｚであり
、Ｆｉｅ＋ｓｅｒ＆Ｆｉｅｓｅｒ著［Ｒｅａｇｅｎｔ　
ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪＶｏ１
．　Ｉ　、　ｌ　４２頁（１９６７年）の記載に準じて
調製）で処理してジョーンズ酸化に付し、対応する式： のカルボン酸を得る。

次いで、酸［Ｉｎ］をテトラヒドロフランなどの不活性
有機溶媒中、ノシクロヘキシル力ルポジイミドヒドロク
ロリド（ＤＤＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）、および
ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、アルゴン
などの不活性雰囲気中にて、式： のヒドロキシビスアミドを形成する。

次いで、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはク
ロロホルムなどの不活性有機溶媒中のヒドロキシビスア
ミド［１１／］の溶液を、トリエチルアミンなどのアミ
ン塩基の存在下、アルゴンなどの不活性雰囲気中、トリ
フェニルホスフィンおよび四塩化炭素で処理して脱水閉
環し、式：のアミドと［Ａ１［１１１］のモル比を約１
．２＋１〜約１＝１の範囲にしてカルボッイミドカップ
リング反応に付し、式 のオキサゾリンを形成する。

別法として、ヒドロキシビスアミド［ＩＶ］をメタンス
ルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドおよびトリ
エチルアミンなどのアミン塩基、次いでアセトン中の炭
酸カリウムで処理して、オキサゾリン［Ｖ’ｌを形成す
る。

オキサゾリン［Ｖ］を二酸化マンガンまたは過酸化ニッ
ケル、好ましくは過酸化ニッケルで処理して酸化し、式
： ［式中、Ｐｒｏは、通常の保護基］ を得る以外は前記と同様にして、式 のオキサゾールを形成する。

別法として、アミド［Ａ］の代わりに式の酸をカルボッ
イミドカップリングに付し、オキサゾールＣＩＡ’］を
製造することが出来る。

次いで、［ＩＶ］および［Ｖ］と同様の手順で、ヒドロ
キシアミド［ＶＩ］を閉環脱水後、酸化して式のアミド
を用いて、式： を得る。

［■］の保護基を脱離して、式： ％式％ １１ＣｆｆＨＮ−Ｒ’ Ｒ１ ［Ａ“コ のアミンヒドロクロリドと処理して、式：で示される対
応の酸を得ることができ、これをトルエン、塩化メチレ
ンまたはクロロホルムなどの不活性有機溶媒中、要すれ
ば、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、アルゴン
などの不活性雰囲気において撹拌しながら過剰の塩化オ
キサリルで処理して式： の粗酸クロリドを形成し、これをアルゴンなどの不活性
雰囲気下、トリエチルアミンなどの不活性有機溶媒中、
［ＩＸ］：［Ａ“１のモル比を約０．５：１〜約１：Ｉ
、好ましくは約０．８：Ｉ〜約Ｉ１１の範囲にして式； 本発明化合物［１１においてＺがトランス型２重結合異
性体の−ＣＨ＝ＣＨ−であるものは、シス型２重結合を
もつヒドロキシメチル化合物［１１］を出発物質として
製造してもよい。化合物［［ｌ］をイミダゾールまたは
トリエチルアミン、および塩化メチレンまたはテトラヒ
ドロフランなどの不活性有機溶媒の存在下、ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリドまたは他のシリル保護基などの
保護化合物で処理して、式： の保護された化合物を形成する。

塩化メチレンまたはアセトンなどの不活性有機溶媒中の
保護アルコール［Ｘ］の溶液の温度を約り８℃〜約−６
０℃に下げ、過剰のオゾン、次いで過剰のジメチルスル
フィド（［Ｘ］：（Ｃ）１．）、ｓのモル比は約１００
０〜約１・５）またはトリフェニルホスフィンで処理し
て、式： ロホルムなどの不活性有機溶媒中の臭化リチウムまたは
塩化リチウムおよびトリメチルホスホノアセテートおよ
びトリエチルアミンの混合物で処理し、式： のエステルを形成する。

テトラヒドロフラン、エーテルまたはジメトキシエタン
などの不活性有機溶媒中のエステル［Ｘ［］の溶液を約
−７８６Ｃ〜０℃に冷却し、トルエンなどの芳香族溶媒
中の水素化ジイソブチルアルミニウムと約０．５〜４分
間反応させて、式：のアルデヒドを形成する。

本発明化合物［＋］においてＺがトランス型の−ＣＨ＝
　ＣＨ−で、ｎ＝２のものを製造するために、次いでア
ルデヒド［ＸＩ］を塩化メチレンまたはクロのアルコー
ルを形成する。

アルコール［ＸＩＩＩ］をピリジンおよびトルエンの存
在下、温度を約−ｔｏ−ｔｏ℃に下げ、ブロモトリフェ
ニルホスホニウムプロミド（トルエンまたは池の芳養族
溶媒中のトリフェニルホスフィンにアルゴンなどの不活
性雰囲気下、温度を約−１０〜１０℃に下げ臭素を加え
て調製）で処理し、式： のプロミドを形成する。

酢酸ｔ−ブチルまたは酢酸エチルなどの酢酸アルキルエ
ステルを、温度を約−７８〜−６０℃に下げ、ＬＤＡ（
ジイソプロピルアミドリチウム）のテトラヒドロフラン
などの不活性有機溶媒溶液で約０．５〜２時間処理し、
次いでテトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中のプ
ロミド［ＸＩＶ］の溶液を加え１式： ［式中、ｎ＝２コ のエステルを形成する。

本発明化合物［１］においてＺがトランス型の−ＣＨ＝
　ＣＨ−で、ｎ＝１，３または４のものを製造するため
に、アルデヒド［ＸＩ］をカリウムｔ−アミレート／ト
ルエンまたはＮａＨ／ジメチルスルホキシドなどの強塩
基の存在下に、式 ％式％［］ のホスホニウム塩と反応させ、式： の化合物を得、これを酸化し、常套の手段でエステル化
し、ｎ＝１．３または４であるエステル［Ｘ■］を得る
。

次いでメタノール中のエステルｃｘｖ］をアルゴンなど
の不活性雰囲気下で塩酸／メタノール（メタノールに塩
化アセチルを加えて調製）で処理して、式： のアルコールを形成する。

また、化合物［■］の代わりに［ＸＶＩ］を出発物質と
して用いて前述の工程に従って、式 で示されるトランス型本発明化合物を形成してもよい。

Ｚが−ＣＨ＝　ＣＨ−およびＸがＳである本発明化合物
［ＩＢ］は、酸［Ｉ［１］または［ＩＩＩＡ］を出発物
質として下記のように製造してもよい。

酸［１１１］または［Ｉ［［Ａ］を塩化メチレン中、要
すれば、触媒量のツメチルポルムアミドの存在下、塩化
オキサリルと反応させ、得られる対応酸クロリドをアン
モニアでアミド化して、式 の酸を形成し、続いて式： のアミドを形成する。

別法として、酸［Ｉ１１］または［ＩＩＩＡ］をトリエ
チルアミンなどのアミンの存在下アルキルクロロホルメ
ートで処理し、得られる混合無水物をメタノール／アン
モニア溶液または濃アンモニア水溶液と反応させてアミ
ド化し、アミド［Ｘ■］を形成する。

次いで、アミド［Ｘ■］を三硫化リン（ＰｚＳｓ）また
はローエッソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタンー２
，４−ジスルフィド］で処理して、式：のチアゾリンを
形成する。

次いで、チアゾリン［ＸＩＸ］をトリエチルアミンなど
の塩基の存在下、塩化メタンスルホニルなどの塩化スル
ホニルで処理して脱水し、式：の対応チオアミドを得る
。これをＫ　＊　ＣＯｓなどの弱塩基の存在下、ジメチ
ルホルムアミドなどの極性溶媒中、［Ｘ■］：ブロモピ
ルビン酸のモル比を約ｔｉｔ〜約１：１．５の範囲にし
て、式；％式％） のブロモピルビン酸で処理して、式： のチアゾールを形成する。次いでこれをアルゴンなどの
不活性雰囲気下において、ＤＤＣまたはＷＳＣの存在下
、［Ａ”’ｌ［ＸＸ］のモル比を約Ｉｉ〜約２＝１の範
囲にして式： ％式％ ［］ のアミンと処理して、式： のアミ下を得る。

ＸがＮＨである本発明化合物［ＩＣ］を、酸［Ｉ［１］
または［ＩＩＩＡ］を出発物質として下記のように製造
する。

酸［１］またはＣＩＡ］を１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（
ＷＳＣ）およびｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＢＴ）などのカップリング剤お上び塩化メチレンの存
在下、式： ［式中、Ｂｏａはｔ−ブチルオキシカルボニルおよびＰ
ｒｏは好ましくは−ＣＨ＊ＣＨ＊５ｉ（ＣＨａ）ｓなど
の保護基］のアミンと［１］または［１ＩＩＡ］：［Ｂ
］のモル比を約１．２：ｌ〜約ｌ：１．の範囲にして、
約１２〜９０時間カップリング反応に付す。得られるア
ミドをベンゼンの存在下、約５０〜７５℃にて約１〜４
時間ローエプソン試薬で処理して加硫反応に付し、式： のエステルを得る。

アセトニトリル、クロロホルムまたはテトラヒドロフラ
ンなどの不活性溶媒中の［ＸＸＩ］の溶液を、トリエチ
ルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミ
ン塩基の存在下、トリフェニルホスフィン（［ＸｘＩ］
ニトリフェニルホスフィンのモル比は約０．８：ｌ〜約
ｌ：ｌの範囲）および四塩化炭素で処理して閉環し、式
： １〜約１．２＋１の範囲にして、カップリング反応に付
し、式： のイミダシリンを形成する。

次いで、イミダシリン［ＸＸＩ］から常套の手段（例え
ば塩化メチレンの存在下、トリフルオロ酢酸で処理する
）でＰｒｏ保護基を脱離し、式：のアミドを形成する。

アミド［ＸＸＩＶ］をクロロホルムなどの不活性溶媒中
、二酸化マンガンなどの酸化剤で酸化し、式の酸を形成
する。

続いて、酸［ＸＸＩＩＩ］をアルゴンなどの不活性雰囲
気中、ピリノンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩
基の存在下、ＷＳＣおよびＩＩ　ＯＢ　Ｔなどのカップ
リング剤およびクロロポルムの存在下、アミン［Ａ”’
］と］：［ＸＸｍ］のモル比を約０．８のエステルを形
成する。

エステルＣＩ　Ａ’］［Ｉ　Ａ”］［［Ｂａ］および［
ｌＣａ］は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムなどの塩基で処理し、対応アルカリ金属
塩にした後、希塩酸またはシュウ酸で中和して対応する
本発明酸化合物、すなわち式・に転換してらよい。

Ｚが−（ｃｔ−ｉ、）、−である本発明化合物は、酸［
１′］から製造してもよい。すなわち、例えば酢酸エチ
ル（ＥｔＯＡｃ）または酢酸（ＡｃＯＩ−１）などの不
活性有機溶媒中、パラノウム／炭素などの触媒を用いて
水素添加して、式 の本発明化合物［Ｉ”］を形成する。

ＲがＣ０ＮＨ３０，ｌ’ｌ’である式；の本発明スルホ
ンアミド化合物は、酸［１１］または［１”ｌをカルボ
ニルノイミダゾールまたはＷＳＣなどのカップリング剤
および４−ジメチルアミノビリノンなどのアミンの存在
下、アルゴンなどの不活性雰囲気中、式： ［］ のスルホンアミドと［Ｃコニ［Ｍ］または［Ｉ２］のモ
ル比を約０．８：Ｉ〜約１．２：ｌの範囲にして処理し
て製造する。

酸［■１］または［１８］は酸触媒下、適当なアルコー
ルで処理して対応アルキルエステルに転換してもよい。

Ｒが−ＣＨｔ　　５−テトラゾリル、およびＺが（ＣＨ
＊）ｔ−である式： で処理して、 式： の本発明化合物は、以下の工程に従って製造する。

ＣＩ　Ａ’］ＣＩ　Ａ”］口Ｂａ］および［ＩＣａ］ま
たは［１’］のエステルを水素化ホウ素リチウムまたは
水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化剤で還元して、式
： のニトリルに転換し、次いでニトリル［ＸＸＶＩ］を塩
化アンモニウム、ジメチルホルムアミドおよび塩化リチ
ウムの存在下、約ＩＯθ℃〜約１３０℃にてナトリウム
アジドで処理して環式付加反応に付し、［１４］を得る
。

Ｒが−ＣＨｔ　　５−テトラゾリル、およびＺが−ＣＨ
＝ＣＨ−である式： のアルコールを得、トルエンなどの不活性溶媒中、トリ
フェニルホスホニウムジブロミドで処理して臭化物に転
換し、次いで、この臭化物をメタノール／水などの極性
溶媒中、シアン化アルカリ金属υ の本発明化合物は以下の工程に従って製造する。

式： のヘミアセタール（米国特許第４６５４３５６号の記載
に準じて調製）をカリウム【−ブトキシドまたは水素化
ナトリウム／ジメチルスルホキシドなどの塩基の存在下
、式コ 柱下、保護基。

Ｐｒｏ−ハライド　　　　［Ｆ］ （例えばブロモメチルメチルエーテルなど）で処理して
、式： のヴイッティッヒ試薬と、［Ｄ］：［Ｅ］のモル比を約
！二ｌ〜約０．２：ｌの範囲にして処理し、式：の保護
されたテトラゾールを形成する。

このテトラゾール［ＸＸ■］をヒドロキシメチル化合物
［■］の代わりに用いて、式二 のヒドロキシメチル化合物を得、 これを塩基の存 ［式中、Ｘは０、ＳまたはＮＨ］の種々の化合物を得、
塩酸水溶液などの水性酸で処理して脱保護し、本発明化
合物［Ｉ６］を形成する。

ＲがＣ０Ｎ）［Ｒ３ａ　（ここでＲ３ａ　ｉ！Ｈ以外）
テアの本発明アミド化合物を形成する。

る本発明化合物［Ｉ］は、式： 式： の対応酸から製造してらよい。

すなわち、酸［１６］をジメチルホルムアミド、ｌ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールおよびトリエチルアミンな
どの有機塩基および式： ％式％［］ のアミンで処理して式 で示されるＲがＣＯＮ　Ｈ＊である本発明アミド化合物
は、アミン［Ｇ］の代わりに塩化アンモニウムを用いる
以外は上記アミド［１７］の製造工程に従って、対応酸
［１８］から製造してもよい。

式： ［式中、Ｒ３Ｂは、低級アルキル、アリールまたはアラ
ルキルコ の対応エステル［Ｉ８］をジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロフランなどの不活性溶媒中、水素化ホウ素リチ
ウム（ＬＩＢＨ４）などの還元剤で処理して、式 のＲがＣＨ，０１（である本発明アルコール化合物を製
造してもよい。

本発明化合物は、式［１コの星印で示される４つの不斉
中心を有する、しかしながら、上記の各式がかかる星印
を有しない場合にも、その可能な立体異性体の全てを表
わすしのであることが認められよう。種々の立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲内に属する。

本発明化合物の各種立体異性形状（すなわち。

シス−エキソ、シス−エンドおよび全てのトランス形状
並びに立体異性対）は、対応出発物質を用い、たとえば
Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号に記載の手順に従って
製造することができる。かかる立体異性体の具体例を以
下に示す。

（シス−エキソ） 本発明化合物のそれぞれにおける核は、便宜上、（トラ
ンス） う。

本発明化合物は、トロンボキサンレセプタ拮抗剤であり
、トロンボキサンレセプタが仲介する作用の抑制剤とし
て有用である。語句［トロンボキサンレセプタ拮抗剤」
とは、いわゆるトロンボキサンＡ！レセプタ拮抗剤、ト
ロンボキサン拮抗剤抗剤、トロンボキサンＡｔ／ブロス
タグランジンエンドベルオキノド拮抗剤、ＴＰレセプタ
拮抗剤またはトロンボキサン拮抗剤を指称する。

本発明化合物は、トロンボキサンシンセターゼ抑制剤で
もあり、トロンボキサンの生成の抑制剤として有用であ
る。

本発明化合物は、血栓による血管閉塞性疾患（完全また
は一部）、例えば動脈血栓症（冠動脈、大脳動脈、眼動
脈、肝動脈、腸間膜動脈、腎動脈、末梢動脈）、血管ま
たは臓器移植、不定アンギナ、一過性の虚血発作または
間欠性波付などの予防および治療において血小板機能の
抑制剤として有用である。本発明化合物は、動脈内膜切
除または血管造影などの診断あるいは治療処置中に起こ
る血管損傷にともなう血栓症の予防に有用である。本発
明化合物は、血小板消耗および／または活性化（体外循
環中の血小板活性化、機能不全および／または損失も含
まれる）を特徴とする疾患、Ｘ線造影剤の使用、血小板
減少性紫斑病、散在性脈管向凝固、溶血性輸血反応、ま
たは溶血性尿毒症症候群、全身性狼癒、サイクロスポリ
ン誘発性腎毒、肺動脈高血圧、透析の副作用、または腹
大動脈動脈瘤の除去に有用である。本発明化合物は、肺
静脈塞栓症、深夜静脈血栓症、肝静脈血栓症、および腎
静脈血栓症などの静脈血栓症または塞栓症の治療に有用
である。

本発明化合物は、動脈または静脈血管収縮の抑制剤とし
て有である。従って、不定アンギナ、慢性安定アンギナ
、およびその他のアンギナ、またはプリンズメタル型狭
心症、レイノー症、片頭痛、冠動脈、大脳動脈、眼動脈
、肝動脈、腸間膜動脈、腎動脈、末梢動脈の血管痙牽、
血管または臓器移植、手術または外傷による血管損傷に
ともなう血管収縮の予防に有用である。本発明化合物に
よって治療できる血管収縮疾患の例として、更に妊娠性
高血圧、肝腎症候群および肺動脈高血圧が挙げられる。

本発明化合物は、気道過敏症、アレルギー性気管支痙章
、喘息、および環境、細菌感染、有害な刺激または機械
的刺激に対する気管支収縮的反応などの気管支収縮の抑
制剤として有用である。

本発明化合物は、虚血および再潅流による種々の組織（
心筋層、皮膚、脳、腸または腎臓）への損傷の抑制剤で
あり、単独あるいは他の試薬と組み合わせて血流を修復
する。例えば、虚血後の心筋機能不全改善、心筋梗塞サ
イズの減少などに有用である。診断または治療処置中の
血流の減少による虚血は、本発明化合物で治療すること
により良好な結果を生み、例えば、バイパス手術後にみ
られる心筋気絶が減少する。さらに、本発明化合物は、
発作による組織損傷を減少するのに有用である。

本発明化合物は、熱傷、糖尿病性網膜症、腫瘍の転移お
よび晩発性のノスキネノーなどの他の状態の予防または
治療にも有用である。また利尿薬による利尿作用の強化
に有用である。

さらに本発明トロンボキサンレセプタ拮抗剤は、ｔ−Ｐ
Ａ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナ
ーゼまたはアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキ
ナーゼ活性剤複合体（ＡＰＳＡＣ）などの血栓崩壊剤と
ともに、心筋梗塞から６時間以内に用いてもよい。この
ような場合、血栓崩壊剤は、通常の用量、例えばフィジ
シャンズ・デスク・レファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ
ｓ’　　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に記載の虚血
後の心筋梗塞性損傷を減少するための爪を用いればよい
。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌ等）に、約０．
１〜ｌ　００　ｘ９／　ｋｇ、好ましくは約０゜２〜５
０＊９／に９、特に好ましくは約０．５〜２５ＩＩＩ９
／に９（または約ｌ〜２５００１９、好ましくは約５〜
２０００ｙ９）の用量範囲の有効量で経口または非経口
投与することができ、これらは１日１回または２〜４回
に分けて投与される。

Ｘ７＞（Ｏである本発明化合物［１］のオキサゾール誘
導体は、特に効果の持続時間が長く、要すれば上記用量
を１８目回または隔日１回、または要すれば１日１回で
１週吋に２回で投与されてよい。

式［１］の本発明化合物の１種または混合物を単位用量
当たり、約５〜５００朽含有する剤形（例えば錠剤、カ
プセル剤、溶液剤または懸濁液剤）、または創傷治癒用
局所投与形＠（式［１］の本発明化合物を０．０１〜５
重量％含有、１日１〜５回治療）にて用いることができ
る。それらは通常の方法で、医薬用として一般に用いら
れている生理学的に許容しうるビヒクルもしくは担体、
賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等、または
プラスチベース（ボリエヂレンでゲル化した鉱物油）な
どの局所用担体と調剤することかできる。また、上述の
如く本発明化合物の１部は、本発明の他の化合物の中間
体としてら役立つ。

また本発明化合物は、末梢血管病の治療に局所投与を−
ることらでき、クリームまたは軟膏で調剤されてよい。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

他に特別の指示がなければ、全ての温度は℃で示す。

（以下余白） 実施例１ ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−［
３［４−［［（＝１−シクロヘキシルブチル）アミノ］
カルボニル］−２−オキサシリル］−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸
の製造； Ａ、［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］Ｎ−
（４−シクロへキシルブチル）−Ｌ−セリンアミド １０ｘＱの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の５７
５Ｒ９の４−シクロヘキシルブチルアミン・塩酸塩（３
，０ミリモル）、６１Ｅ＋ｊＩ９のｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−し−セリン（３，０ミリモル、１当量）、４
０５ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物
（３，０ミリモル、１．０当量）および３８７ｍｇのジ
イソプロピルエチルアミン（３，０ミリモル、１当量）
の溶液に、アルゴン下Ｏ℃で攪拌しながら、６１８３１
９の１．３−ジシクロへキシルカルボジイミド（３，０
ミリモル、１．０当量）を少量ずつ加える。沈澱がゆっ
くりと生成する。１時間後、混合物を室温に加温し、４
時間攪拌する。

酢酸エチルで希釈後、混合物を濾過し、濾液をｐＨ１の
塩溶液（水、塩水およびＩＭ−）ＩＣ！水溶液を混合し
て生成）で洗浄する。さらにＬＭ−ＮａＨＣＯｓで洗浄
しく２回）、ついでＮａ、ＳＯ，上で乾燥、蒸発を行っ
て、１．１ｇの粗標記アミド化合物を得る。

ＴＬＣ［ＣＨ＊Ｃ１ｔ／アニスアルデヒド中ｌθ％（１
中火０％Ｈ，水／ＣＨ２０Ｈ）］ニジクロへキシルブチ
ルアミンＨＣＩ　　０．２７標記アミド化合物　　　　
　　　　　０．４７Ｂ、Ｎ−（４−シクロへキシルブチ
ル）−Ｌ−セリンアミド ４ｙｒ（ｌのＣＨｔｅｌ、中の上記Ａ粗アミド化合物１
゜１ｇの溶液に室温で、４ｘＱのトリフルオロ酢酸を加
える。混合物を４時間攪拌する。溶媒蒸発後、残留する
トリフルオロ酢酸をＣＩＣｌ３と共に回転蒸発させて、
共沸除去する。トルエンと共沸および高減圧に付してか
ら、フラッシュクロマトグラフィー［シリカｔｓｏｇ、
ＣＨｘ　ＣＬ中ｌθ％（１０％Ｎ　Ｈ３水／ＣＨ，ＯＨ
）］を行って、４９５１９の純標記アミン化合物の全収
率（４−シクロへキシルブチルアミン・塩酸塩より）は
６８％。

Ｔ　Ｌ　Ｃ［ＣＨ＊　ＣＩｔ／アニスアルデヒド中１０
％（１０％Ｎ　Ｈｓ水／ＣＨ！０ｌ−１）］上記Ａアミ
ド化合物　　　　　　　０．４７標記アミン化合物　　
　　　　　　０，１７”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ中、６
８．７ＭＨｚ）：１７３．４．６４，６．５６．３．３
９．１，３７゜３．３６，９．３３．１，２９．６．２
６．５．２６２．２４．Ｏ Ｃ，［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−
６−［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ
［２，２，１’］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸
メチルエステル ６０１Ｃの乾燥ＴＨＦ中の３６．２７９の［４−ａＲ−
（４ａα、５β、８β、Ｓａβ）］−］オクタヒドロー
５８−エポキシ−ＩＨ−２−ベンゾピラン−３＝オール
（米国特許第４１４３０５４号明細書の記載に準じ製造
Ｘ０．２３モル）および３−カルボキシプロビルトリフ
ェニルホスホニウムブロミド（１２７，３４９，０，３
７モル）の不完全溶液にアルゴン下３℃で、機械的に攪
拌しながら、３７０゜６１１Ｑのカリウム・ｔ−アミレ
ート溶液（１，８Ｍトルエン溶液、０．６８モル）を１
時間にわたって滴下する。最初、反応温度は最大８℃に
到達し、続いて残りの塩基を添加する間に、４℃に安定
する。

ついで室温で９０分間反応を行う。０℃の水浴を導入し
、３０分にわたって１５２ｘＱの氷酢酸を加えて、反応
を抑える。溶媒を減圧除去する（トルエンと共沸）。水
（６４０ｘ＆）お上び５０ＲＱの濃ＨＣ１を加える（ｐ
）１２．６）。６４０ｘ（ｌの酢酸エチルで希釈し、１
４９９のＮａＣ１および３−カルボキシプロピルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドの２〜３の種結晶を加えた
後、１５分間激しく攪拌する。沈澱物を濾取し、３２０
ｘ（ｌの酢酸エチルで２回洗浄する。酢酸エチル層を分
離し、水層を酢酸エチルで抽出しく２００村Ｘ　２）、
集めた酢酸エチル層をＭｇ５ｏ４上で乾燥し、濃縮する
。５％に＊　ＣＯｓ水溶液（５０７ｘＱ）を加えた後、
１時間激しく攪拌する。沈澱は全く起こらない。反応混
合物をペースト状に濃縮し、５０８１１Ｑの水に懸濁す
る。

数時間激しく攪拌したが、沈澱はない。水をデカントし
、残りを２００ｘ（ｌの５％ＫｔＣＯ，水溶液に懸濁す
る。激しく攪拌後、淡黄褐色固体を濾取し、水で数回澗
ぐ。集めた水層をトルエン／エーテル（１：１．２３０
１１２）で５回抽出する。集めた水層をθ℃水浴テ冷却
後、Ｍｌ−ＩＣＩを加えＴｐＨ２，５とし、ついで酢酸
エチルを用い４６０ＲＱで１回、２３０ＲＱで２回抽出
する。集めた酢酸エチル層をＭｇ５Ｏ，上で乾燥させ、
減圧蒸発して４９．７４９のコハク色部状物を得る。３
３０ｘＱのエーテルからトリチュレート（室温、−夜）
すると含リン副生成物が油状物となる。このエーテル溶
液を暗赤色の油状物から分別漏斗中にデカントし、デカ
ントにより持ち越去れた油状物は捨てる（１．５６ｇ）
。

このエーテル溶液を真空下に蒸発させて４３．０８９の
［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−
［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［２
２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸を粘性の
黄色油状物として得る。

’）ｌ　ＮＭＨにより生成物コトリフェニルホスフィン
オキシド：エーテルのモル比が２３：ｌ：１．８（質量
％　９３：４．７：２．２）であることが示される。

トリフェニルホスフィンオキシト／エーテルを除いた収
量：４０．０６９（７２，５％）アセチルクロリド（５
，２０＊１２．０．０７３モル）をアルゴン下、室温に
て５Ｏｘ（ｌのメタノール中に滴下する。ついで、この
アセチルクロリド／メタノール溶液を、７００ｘＱのメ
タノール中の４２゜９８９（０，１８モル）の溶液に一
度に加える。攪拌を３時間続ける。トリエチルアミン（
０，０９モル、１２．２１ｘＣ）を加え、メタノールを
真空除去し、得られる残渣を３００１（！の酢酸エチル
と１５０ｍ１２　、の水との間に分配する。この層を分
離した後、水層を１５０ｉｆｆの酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を集めて食塩水で洗浄し、Ｎ　ａ　ｔ　Ｓ
　ＯＡ上で乾燥させ、真空蒸発させて４３．０６９の粘
性の黄褐色油状物を得る。１３５０９のイー・メルク・
キーセルゲル（Ｅ、Ｍｅｒｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６
０シリカゲル（２４０〜４００メツンユ、７５／２５　
　エーテル／ヘキサン、所望の生成物が溶出し始めた後
はエーテル）上でのフラッシュクロマトグラフィーによ
り、３５．７４９の標記エステルを粘性の淡黄色の油状
物として得る。ＮＭＲによりトリフェニルホスフィンオ
キシトは含まない。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌｍ＝基準物質ＴＭＳ）：
δ　５４１〜５．３８、ｓ（２Ｈ）；４．４９、ｄＳＪ
＝４．６９Ｈｚ（Ｉ　Ｈ）；４．２２、ｄ、Ｊ＝４．６
９Ｈｚ（ＩＨ）、３．７３〜３．６９、　ｓ（ｌ　　Ｈ
）；３．６　７、　ｓ（３Ｈ）；３．６０．　ｌｌ１（
ＩＨ）；２．３７、ｂｒｓ（４Ｈ）；　２　、１２〜１
．９９、５（３Ｈ）：１．９　７〜１．８　５、　ｍ（
ＩＨ）、１．７２、　秦（２Ｈ）：１．４６、　ｍ（２
Ｈ）’　”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ、基準７７
．００）：δ　１７３．５０、ｌ　３０．４２．１２　
Ｂ、６３．８０．２３．７９．２２．６１．７４．５１
．４９．４８．９５．４６゜４５．３３．８６．２９．
６９．２９．３１．２５．９４．２２．９２ Ｄ、［ｌＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６
−［３−（カルボキシ）−７−オキサビシクロ［２゜２
．１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエス
テル ４０ｘＱのアセトン中の２．４３９の不純な工程Ｃアル
コール（８０％の純度のもの１９４９、フロミリモル、
トリフェニルホスフィンオキシトで汚染）の溶液に、ア
ルゴン下、０℃にて８ｘＱのジョーンズ試薬（ＣｒＶＩ
中に２　、６　Ｍ）をゆっくりと加える。試薬の赤色は
添加の最後まで持続する。

得られたこの沈澱混合物を２０分間攪拌し、ついで２−
プロパツールを加えて過剰の試薬の反応を停止さける。

なお０℃にて、すべての塩が溶解するまで３　Ｍ　Ｎ　
ａＨＳ　０３水溶液を攪拌しながら加える。食塩水を加
え、酢酸エチルで抽出する（３回）。抽出物をＮａ、Ｓ
ｏ、上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマ
トグラフィーｃ＋ｓｏｙンリカ、ヘキサン中に２５％〜
４０％（酢酸エチル中の５％酢酸）勾配］にかけ、トル
エンで酢酸を共沸除去した後、１．９１９の油状物を得
る。この油状物は不純な標記酸（８０％純度のもの１．
５３９、トリフェニルホスフィンオキシトで汚染）であ
る。収率７５％。

ＴＬＣ［ヘキサン／アニスアルデヒド中５０％（５％酢
酸／酢酸エチル）］： 工程Ｃのアルコール　　　　　　　　０．３３標記酸　
　　　　　　　　　　　　　０．３５”ＣＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩｓ中、６７．８ＭＨｚ）：１７５．３．１７３．１
１１２９．１，１２８．８．７８．０．７８．０．５１
．６．５１．１．４７．４．３３．５．２８．８．２８
．５．２６．９．２２．５Ｅ、　［Ｉ　Ｓ−［１α、２
α（Ｚ）、３α（Ｒ＊）、４α月１３−　［３−［［［
２−［（４−シクロへキシルブチル）アミノ］−１−（
ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］アミノコカル
ボニル］−７−オキサビンクロ［２，２，１］ヘプト−
２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエステル ４３１１２の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ’）中の
７３３ｉｙの不純な工程りの酸（８０％純度のもの５８
６ｙｇ、２．２ミリモル、１．１当量、トリフェニルホ
スフィンオキシトで汚染）の溶液に、アルゴン下、３５
６ｍｇの１，１゛−カルポニルジイミダゾ−ル（２，２
ミリモル、１．１当量）を加え、この混合物を１時間放
置する。大容量の沈澱が生成するので、５蛙の乾燥ＴＨ
Ｐを加え、この混合物を穏やかに温めて溶液を得る。（
ＴＬＣにより安定なアシルイミダゾールを確認）３０分
間攪拌した後、１０ｍ（！の乾燥ＴＨＦ中の４９５ｉ＋
９の工程Ｂのアミン（２゜０４９モル）の溶液を加え、
さらに５ｍＱのＴＨＦを用いてこのアミンを定量的に移
した。室温で１時間攪拌した後の均一混合物のＴＬＣは
、非常にゆっくりした反応を示す。それゆえ、容量が２
１に減少するまでこの混合物に一夜アルゴンを通すこと
によりＴＨＦを蒸発させると沈澱が生成する。５酎のＴ
ＨＰを加えてすべての沈澱を再溶解させる。さらに５時
間攪拌した後、この混合物を蒸発させ、フラッシュクロ
マトグラフィー（１５０９シリカ、ヘキサン中の５０％
〜１００％酢酸エチル勾配、ついで酢酸エチル中の０％
〜１０％ＣＨ３０Ｈ勾配）にかけて２３０ｘｇの純粋な
標記ヒドロキシビスアミドを油状物として得る。標記ヒ
ドロキシビスアミドの収率：２３％。

異性体アミノエステルアミド（２７％）および２：１付
加物（１０％）もまた単離する。アミノエステルアミド
は自然に異性体になるけれども、これら副生成物は、Ｃ
Ｈ３０Ｈ中のＫＣＮを用いて室温でエステル交換するこ
とにより標記ヒドロキシビスアミドに好収率で変換する
ことができる。

ＴＬＣ［ヘキサン／アニスアルデヒド中５０％（５％酢
酸／酢酸エチル）］二 工程Ｂのアミン　　　　　　　　　　０．００工程りの
酸　　　　　　　　　　　　０．３８アシルイミダゾー
ル　　　　　　　　０．１８標記ヒドロキシビスアミド
　　　　　０．２２アミノエステルアミド　　　　　　
　０　０４２；ｌ付加物　　　　　　　　　　　　０．
３３１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，中、　　６７．８ＭＨｚ
）二１７３．３．１７２．８．１７０．４．１２９．２
．１２９．０．７８．９．７８．８．６２．７．５４０
．５３．８．５！、３．４７．９．３９．４．３７゜３
．３６，９．３３．６．３３．１，２９．５．２９゜４
．２８．６．２７．２．２６．４．２６．１１２４゜０
．２２．６ Ｐ、［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α（Ｒ＊）、　
４α］］６−［３−［４−［［（４−シクロへキンルブ
チル）アミノ］カルボニル］−４，５−ジヒドロ−２−
オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イル］−４−ヘキセン酸メヂルエステル この化学工程は、ミラー（Ｍ、　Ｊ　、Ｍｉｌｌｅｒ）
、マツチイングリ−（Ｐ、Ｇ、Ｍａｔｔｉｎｇｌｙ）、
モリソン（Ｍ。

Ａ　、　Ｍ　ｏｒｒ　１ｓｏｎ）およびカーウィン（Ｊ
　、Ｆ　、Ｋｅｒｗｉｎ。

Ｊｒ、）らのＪ　、ＡｔＣｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　１９．
８０％ｌ　０２．７０２６に記載されている。

３ｊ１１２の乾燥ＴＨＦ’中の２４０ｍｇの純粋な工程
Ｅのヒドロキシビスアミド（０，４８ミリモル）の溶液
に、アルゴン下、室温にて１８９Ｉ１９のトリフェニル
ホスフィン（０，７２ミリモル、１．５当１１）、７３
Ｒ９のトリエチルアミン（０，７２ミリモル、１゜５当
量）および８９！％ＤＣＣ１，（０，５８ミリモル、１
．２当量）を加え、この混合物を加熱還流する。

１時間後、ＣＣＩ、およびトリエチルアミンの別の各ア
リコートを加え、２．５時間後にさらに別の各アリコー
トを再び加える。２時間後、ＣＣＩ４およびトリエチル
アミンの別の各アリコートを加え、トリフェニルホスフ
ィンの半アリコート（９５ｏ）を加える。さらに２時間
後、ＴＬＣは最終的に工程Ｅのヒドロキシビスアミドが
完全に使い尽くされたことを示し、最初に無色であった
均一混合物には白色沈澱が生成し、色が濃くなる。溶媒
を蒸発させ、ついでフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ、４５％アセトン／トルエン）にかけて１９０１ｇ
の純粋な標記オキサゾリンを油状物として得る。このオ
キサゾリンの収率：８３％。

ＴＬＣ（トルエン／アニスアルデヒド中２０％アセトン
）： 工程Ｅのヒドロキシビスアミド　　０．０７標記オキサ
ゾリン　　　　　　　　０，２９”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
Ｄ　Ｃｌ　ｊｌ中、６７　、８　ＭＨｚ）：１７３．１
．１７１．２．１６９．１，１２９．３．１２８．９．
７９．０．７８．９．６９．６．６８゜３．５１，３．
４８，２．４６．３．３９．０，３７゜４．３６，９．
３３．７．３３．１，２９．６．２９゜５．２８．７．
２７．１，２６．５．２６．２．２４゜０．２２，７ Ｇ、［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６
［３−［４−［［（４−シクロへキシルブチル）アミノ
］カルボニル］−２−オキサゾリルコ−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イルコー４＝ヘキセン
酸メチルエステル この化学工程は、エバンス（Ｄ　、　Ｌ　、　Ｅ　ｖａ
ｎｓ）、ミンスター（Ｄ、に、Ｍｉｎｓｔｅｒ）、ジョ
ーディス（Ｕ、Ｊｏｒｄｉｓ）、ヘヒト（ｓ　、Ｍ、Ｈ
ｅｃｂｔ）、マツグ（Ａ、ＬＭａｚｚｕ、　Ｊ　ｒ、）
およびマイヤーズ（Ａ、　Ｉ　、Ｍｅｙｅｒｓ）らのＪ
　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ＋＊、、　１９７９．４４．４９７
に８己載されている。

１０ｘＱのＣＨＣ１ａ中の１９０ｘｙの純粋な工程Ｆの
オキサゾリン（０，４０ミリモル）の溶液に、２００Ｒ
９の未滴定Ｎ１０．を加え、この不均一混合物を室温に
て攪拌する。ＴＬＣにより、最初の１時間にいくらか反
応が進行することが示されるが、ついで反応は停止する
。反応が完了するまで、日かけてさらに５つの試薬のア
リコートを加える。

この混合物を酢酸エチルで希釈し、この希釈液を、Ｎ　
１０　ｔの黒色が消えほとんどの固体が溶解するまで３
　Ｍ　Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏｓ水溶液とともに攪拌する。酢
酸エチルで３回抽出し、ついでＮａｔＳＯ４上で乾燥さ
せ蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
、ヘキサン中の２５％〜３５％酢酸エチル勾配）により
９０所の純粋な標記オキサゾールを固体として得る。こ
のオキサゾールの収率：４８％。

ＴＬＣ（１００％酢酸エチル／アニスアルデヒド）：工
程Ｆのオキサゾリン　　　　　　　０．５２標記オキサ
ゾール　　　　　　　　　０．８１”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ
１，中、６７　、８　ＭＨ２）１７３．２．１６３．８
、ｌ　６０．５．１４０．４．１３６．０．１２９４．
１２８．５．７９５．７９．３．５１．４．４９，６．
４６．６．３９．０．３７．４．３７．０．３３，７．
３３．３．２９．８．２９．７．２８．９．２７．８．
２６．６．２６３．２４．１．２２．７ ！−１，［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］
］−６［３−［４−［［（４−シクロへキシルブチル）
アミノ］カルボニル］−２−才キサゾリル］−７−オキ
サビンクロし２．２．１］ヘプト−２−イル〕−４＝ヘ
キセン酸 ４麓Ｑ中のＣＨ、ＯＩ−を中の９０所の純粋な工程Ｇの
オキサゾール（０，１’ｌリモル）に、室温にて２Ｊ１
１２の１．ＯＭ　ＮａＯＨ水溶液を加える。この混合物
を１．３時間攪拌した後、ＩＭ　ＨＣＩ水溶液を加えて
ｐＨを１に下げる。ついで酢酸エチルで３回抽出する。

この抽出物をＮａ、ＳＯ，上で乾燥させ、溶媒を蒸発さ
せて粗標記酸を得る。フラッシュクロマトグラフィー［
ヘキサン中の２５％〜５０％（５％酢酸／酢酸エチル）
勾配］にかけ、トルエンで酢酸を共沸除去した後、’ｙ
ｔｊ＋ｙの純粋な標記酸を固体として得る。標記酸の収
率：８１％。

ＴＬＣ［ヘキサン／アニスアルデヒド中５０％（５％酢
酸／酢酸エチル）〕 工程Ｇのオキサゾール　　　　　　　０．４３標記酸　
　　　　　　　　　　　　　０．２５”ＣＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩ、中、６７　、８　Ｍｌ−１ｚ）１７６．９．１６
３．９．１６０．７、Ｉ　４０．９．１３５．７、ｌ　
２９．５．１２８．４．７９．５．７９．３．４９．６
．４６．５．３９．１，３７．４．３６．９．３３．７
．３３．２．２９．７．２９．７．２８．８．２７，８
．２６．６．２６，２．２４１１２２．５ 実施例２ ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−［
３［４−［［（４−シクロへキシルブチル）メチルアミ
ノコカルポニルコー２−オキサゾリルコ−７−オキサビ
シクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４ヘキセン
酸の製造； Ａ、Ｎ−［１，１−（ジメチルエトキシ）カルボニル］
−０−（フェニルメチル）−Ｌ−セリン２−（トリメチ
ルシリル）エチルエステル この化学工程は、シーバー（Ｐ　、　Ｓ　Ｉｅｂｅｒ）
のＨｅ１ｖ、ｃｈｉｓ、Ａｃｔａ、（１９７７）、　６
０、２７　１　　ｉｔこ記載されている。

５０ｊ１１２の乾燥ＣＨ３ＣＮ中の２０．７９のＮ−ｔ
ブチルオキシカルボニル−〇−ベンジルー（Ｌ）セリン
（７０ミリモル）、１１．Ｏｆのピリジン（１３９ミリ
モル、２．０当量）および９．９９の２−トリメチルシ
リルエタノール（８４ミリモル、１．２当ｍｌ＋）の溶
液に、０℃にてアルゴン下で攪拌しながら１５．８９の
１，３−ジシクロへキシルカルボジイミド（フロミリモ
ル、１．１当量）を−度に加える。沈殿が生成する。３
時間後、この混合物を室温に温め、１２時間攪拌する。

３ｍｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ’）中の１．４
９のシュウ酸二水和物（１１ミリモル、０．１５当壷）
の溶液を加え、この混合物を１時間攪拌し、ついで濾過
する。溶液に標記エステルが含まれなくなるまで、濾過
環を酢酸エチルで洗浄する。この溶液を１Ｍ　ＨＣＩ水
溶液と食塩水の混液で２回洗浄し、ＩＭＮａＨＣＯ４水
溶液で２回洗浄する。ＮａｔＳＯａ上で乾燥させ、蒸発
させて３４．８９の粗標記エステル（７９％の純度のも
の２７．６９、溶媒および２−トリメチルシリルエタノ
ールで汚染）を油状物として１００％の収率で得る。

ＴＬＣ［ヘキサン／アニスアルデヒド中５０％（５％酢
酸／酢酸エチル月： Ｎ　−Ｂ　ＯＣ−０−ベンジル−（Ｌ）−セリン　０．
４０工程Ａのエステル　　　　　　　　　　０，８４Ｉ
３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ中、６７．８ＭＨｚ）：１７０
．５．１５５．３．１３７．５．１２８．２．１２７．
６．１２７．４．７９．５．７３．０，６９９．６３，
６．５４．０，２８．１．１７．２、−１゜Ｂ、Ｎ−［
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−セリ
ン・２−（トリメチルシリル）エチルエステル ２００Ｊ１１２の酢酸エチルおよび３００ｘＣの酢酸中
の３４．８９の粗製の工程Ａのエステル（７９％の純度
のもの２７．６９、溶媒および２−トリメチルシリルエ
タノールにより汚染、７０ミリモル）の溶液に、アルゴ
ン下、室温にて１０９の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加える。

ついで、この混合物をＨ！雰囲気下にて４日間攪拌する
。ＴＬＣによりほぼ完全に変換したことが示される。こ
の混合物をポリカーボネート膜で濾過し、溶媒を蒸発さ
せた後、残留する酢酸をトルエンおよびＣＨ，Ｃ１，を
用いた共沸により除去する。フラッシュクロマトグラフ
ィー（７５０９シリカ、ヘキサン中の１０％〜３０％酢
酸エチル勾配）により、３．５８ｙの純粋な出発物質で
ある工程Ａのエステル（収率１３％）お上び１６゜４９
９の純粋な標記脱ベンジルエステルを油状物として得る
。標記エステルの収率ニア８％。

ＴＬＣ［ヘキサン／アニスアルデヒド中２５％酢酸エチ
ル］： 工程Ａのエステル　　　　　　　　　０６１工程Ｂのエ
ステル　　　　　　　　　　０．２８１３ＣＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１Ｇ中、６７　、８　ＭＨｚ）：１７０．９．１５
５．６．７９．９．６３．８．６３０．５５．８．２８
．１，１７．２、−１．７０、Ｌ−セリン２−（トリメ
チルシリル）エチルエステル・−塩酸塩 この化学工程は、シーバー（Ｐ　、　Ｓ　１ｅｂｅｒ）
、アンドレアツタ（Ｒ，Ｆｔ　、　Ａ　ｎｄｒｅａｔｔ
ａ）、アイスラー（ＫＥｉｓｌｅｒ）、キャンバ−（Ｂ
　、Ｋａｍｂｅｒ）、リニカー（Ｂ、　Ｒ１ｎｉｋｅｒ
）およびリンク（Ｈ、ｌ　１ｎｋ）のベブタイズブロン
ーディングズ・オブ・ザ・ヒフス・アメリカン・ペプタ
イド・シンポジウム（ＰｅｐｔｉｄｅｓＰｒｏｃｅｅｄ
ｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＦＨｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ
　ｐｅｐｔｔａｅ　Ｓ　ｙｍｐｏｓｉｕａ）、グツドマ
ン（Ｍ　、　Ｇ　ｏｏｄｍａｎ）およびマイエンホーフ
７−　（Ｊ　、　Ｍ　ｅｌｅｎｈｏｒｅｒ）編、ホール
ステッド・プレス、ニューヨーク（１９７７）、５４３
〜５４５真に記載されている。

２００１１１２のジエチルエーテル中の１０．４９の工
程Ｂのエステル（３４，１ミリモル）の溶液に、４０ｘ
Ｑ（１）約６．５Ｍ　ＨＣＩ／メタノール／酢酸メチル
溶液（２６０ミリモル）を加える。（この溶液は、４２
ｇのアセチルクロリド（０，５４ミリモル）を３５９の
メタノール（１，１ミリモル）に滴下し、０℃で攪拌し
た後、室温で２時間攪拌することにより調製する。）つ
いで、この混合物を４時間攪拌すると気体がゆっくりと
発生する。室温浴中で攪拌しながら、３２．８９のＮａ
ＨＣＯａ（３９０ミリモル）を少しずつ注意しながら加
え、中和の間の気体の発生を調節する。ついで、この混
合物をガラスフリットで濾過し、５０％メタノール／ジ
エチルエーテルを用いて濾過塊を洗浄する。溶媒を蒸発
させて８．０６ｇの半固体の粗製のほぼ純粋な標記アミ
ン塩酸塩を得る。この物質は部分的な塩にずぎないかも
しれないが、純粋な１：１塩と仮定すると収率は９８％
である。

Ｔ　Ｌ　Ｃ［ＣＨ＊　ＣＩｔ／アニスアルデヒド中１０
％（１０％ａＮＨ，水溶液／メタノール）］；工程Ｂの
エステル　　　　　　　　　０．６３工程Ｃのアミン　
　　　　　　　　　　０，２２直’ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１
，中、　６７．８ＭＨｚ）：１７１．３．６３．９．６
１．９．５５．５．１７゜１、−１．８ Ｄ、［ＩＳ−口α、２α（Ｚ）、３α（Ｒ＊）、４α］
］−６−［３−［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−
オキソ−２−［（トリメチルシリル）エトキシ］エチル
］アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７＝オ
キサビシクロ［２，２，１コヘプト−２−イル］−４−
ヘキセン酸メチルエステル ５０ｊ１１２の乾燥Ｔ　ＨＦ中の９．４０９の実施例１
工程りの酸（８５％純度のもの７．９９９．２９．８ミ
リモル）、８．０４９の粗製のほぼ純粋な工程Ｃのアミ
ン塩酸塩（９５％純度のもの７．６０９．３１゜６ミリ
モル、■、０６当１１）、４．４３９の１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（３２，８ミリモル、１．１
当量）および４．２４９のジイソプロピルエチルアミン
（３２，８ミリモル、１．１当ｆｆ１）の溶液に、アル
ゴン下、室温にて攪拌しながら約６゜８９の１．３−ノ
ンクロへキシルカルボジイミド（３３ミリモル、１．１
当１ｋ）を−度に加える。沈澱がゆっくりと生成する。

１６時間後、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ、ヘキサン中の３０％〜ｌＯＯ％酢酸エ
チル勾配）にかけて固体含有油状物を得る。この物質を
ジエチルエーテル中に取り（該固体は溶解しない）、濾
過する。蒸発させて９．４５９のほぼ純粋な標記アミド
（９０％の純度のもの８．５１９）を透明な油状物とし
て得る。標記アミドの収率：６３％。

ＴＬＣ［ＣＨｔＣ１ｚ／アニスアルデヒド中ｔＯ％（１
０％　ＪＩ　Ｎ　）（３水溶’１ｆｔ／　Ｃ）−ｆ　ｓ
　ＯＨ）］　ニーＬ程Ｃのアミン　　　　　　　　　　
０．３７エ程りのアミド　　　　　　　　　　０．６５
ＴＬＣ［ヘキサン／アニスアルデヒド中５０％（５％酢
酸／酢酸エチル）コ 実施例１、工程りの酸　　　　　　　０．４２工程りの
アミド　　　　　　　　　　０．３６１３ＣＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＬ中、６７　、８　ＭＨｚ）：１７３．５．１７２
．４．１７０．３、＋２９．４．１２９．１，７９．２
．７９．１．６３．９．６３２．５４，６．５４．５．
５１．４．４７．８．３３゜７．２９，７．２８．５．
２７．３．２２．７．１７２、−１．７ Ｅ、［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α（Ｔ’ｔ＊）
、４α］］６−［３−［４，５−ノヒドロー４−［［２
−０リメチルシリル）エトキシコカルボニル］−２−オ
キサシリル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエステル１５０
ｇ（の乾燥ＣＨ３ＣＮ中（７）８．３９のＩｆぼ純粋な
工程りのアミド（９０％の純度のもの７，５９．１６．
６ミリモル）の溶液に、アルゴン下、室温（室温浴）に
て１３．１９のトリフェニルホスフィン（５０ミリモル
、３．０当量）、６．４９のジイソプロピルエチルアミ
ン（５０ミリモル、３．０当ＩＩ）を加え、最後に７．
７９のＣＣＩ、（５０ミリモル、３．０当量）を加える
。２時間攪拌した後、１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液を加え
、この混合物をＣＨ，Ｃ１，で３回抽出する。ＮａｆＳ
Ｏ，上で乾燥させ、ついで蒸発させ、フラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％〜５０％酢酸
エチル勾配）にかけて５．９９のほぼ純粋な標記オキサ
ゾリン（９０％の純度のもの５　、３９）を油状物とし
て得る。このオキサゾリンの収率ニア３％。

ＴＬＣ（ヘキサン／アニスアルデヒド９５０％酢酸エチ
ル）： 工程りのアミド　　　　　　　　　　０．２０工程Ｅの
オキサゾリン　　　　　　　０．４４”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ
（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ中、６７．８ＭＨｚ）：１７２．７、
ｌ　７０．７．１６９．０，１２９．０．１２８．８．
７８，３．７８．３．６９．０．６７５．６３．２．５
０．９．４Ｂ、Ｌ　　４６，０．３３゜４．２９．３．
２８．４．２６．７．２２．４．１６゜８、−２．Ｏ Ｆ、　　［ＩＳ−［１α、２　α（Ｚ）、３　　α、４
　αココ−６−［３−［４−［［２−（）リメチルシリ
ル）エトキシ］カルボニル］−２−オキサシリル］−７
−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−
４−ヘキセン酸メチルエステル この化学工程は、エバンス、ミンスクー、ジョーディス
、ヘヒト、マツグおよびマイヤーズのＪ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、（１９７９）、４４．４９７に記
載されている。

５０Ｒ１２のＣＨ，Ｃ１ｔ中の５゜１ｇのほぼ純粋な工
程Ｅのオキサゾリン（９０％の純度のもの４．６９、Ｊ
Ｏ５５ミリモル）の溶液に、１０．１９の未満定Ｎｉ０
６を加え、この不均一混合物を室温にて攪拌する。（発
熱反応の結果、この混合物は若干温かくなる）１時間後
、ＴＬＣにより反応がほぼ完全に完了したことが示され
る。ついで２，０９のＮ１０゜のアリコートをさらに加
える。３０分後、反応は完了し、１５０ｘ１２の酢酸エ
チルを加える。このＮｉ塩を還元し溶解するために、１
００ｍ１２の３ＭＮａＨ９Ｏａ水溶液および２００ｍ（
の１Ｍクエン酸三ナトリウム水溶液を加える。攪拌する
とすべての固体が溶解し、この混合物を温める。酢酸エ
チルでさらに２回分離抽出しくＴＬＣにより標記オキサ
ゾールの完全な抽出が示される）、ついでＮａｇＳＯ４
上で乾燥させ、蒸発させる。３．８９の粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（１５０９シリカ、ヘキサン
中の２０％〜７５％酢酸エチル勾配）にかけて２．６０
９の純粋な標記オキサゾールを油状物として得る。オキ
サゾールの収率：５７％。

ＴＬＣ（ヘキサン／アニスアルデヒド中５０％酢酸エチ
ル）： 工程Ｅのオキサゾリン　　　　　　　０，３４工程Ｆの
オキサゾール　　　　　　　０．５８”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ
（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ中、６７　、８　ＭＨｚ）：１７２．
９．１６４．５．１６１．０．１４３．３．１３３．０
．１２９．１．１２Ｂ、４．７９．０．７８．９．６３
．０．５１．１，４９．５．４６．８．３３．５．２９
．５．２８．７．２７．６．２２．５．１７．２、−１
．８ Ｇ、［ｌＳ−［１α　、２　α（Ｚ）、３　　α。４　
αココ−６［３−［４−カルボキシ−２−オキサゾリル
］７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル
］４−ヘキセン酸メチルエステル この化学工程は、シーバー、アンドレアツタ、アイスラ
ー、キャンバ−、リニカーおよびリンクのベブタイズ：
プロシーディングズ・才ブ・ザ・ヒフス・アメリカン・
ペブタイド・シンポジウム、グツドマンおよびマイエン
ホーファー編、ホールステッド・プレス、ニューヨーク
（１９７７）、５４３〜５４５頁に記載されている。

２０ｚｒｌ中の乾燥ＤＭＦ’中の３，１２の純粋な工程
Ｆのオキサゾール（７，１ミリモル）の溶液に、アルゴ
ン下にてシリカ上の１２．Ｏｆのテトラブチルアンモニ
ウムフルオリド（フル力、１３．９ミリモル、１．９６
当量）を加え、この不均一混合物を室温にて６時間攪拌
する。この混合物を２０ｚＱの１％Ｆ３ＣＣＯ，Ｈ１１
％ＣＨ３０Ｈ，９８％酢酸エチルで希釈し、濾過し、４
０ｘＱの同じ溶媒を用いて′ａ過塊を洗浄する。この濾
液°を蒸発させ、トルエンとともに３回共沸してＤＭＰ
を除去する。この粗生成物をイオン交換樹脂で精製する
。２５０９のＡＧ５０Ｗ−Ｘ８（水素形）のカラムを溶
出液が無色になるまで水ついで５０％Ｃｌ−１３０８／
水で洗浄し、４０　ｘ（ｌ）５０　％　ＣＨａＯＨ／氷
水中溶解したこの粗生成物を充填し、同じ溶媒で溶出す
る。この操作により、２．６５９のほぼ純粋な標記オキ
サゾール酸（９０％純度のもの２．３８９）を油状物と
して得る。オキサゾール酸の収率：１００％。

ＴＬＣ（１％Ｆ’３ＣＣＯ，Ｈ，１％Ｃｌ−１ｓＯＨ，
９８％酢酸エチル／アニスアルデヒド）： 工程Ｆのオキサゾール　　　　　　０．４６エ程Ｇのオ
キサゾール酸　　　　　０．１５”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｓ中、６７　、８　ＭＨｚ）：１７５．０．１６６．７
．１６３．８．１４５．６、！３４．２．１３０．４．
１２９．７．８０．７．８０．７．５２．０．５０．７
．４７．７．３４．６．３０．５．２９．７．２８．９
．２３．８Ｈ，Ｎ−メチル−４−シクロへキシルブチル
アミン・−塩酸塩 １０ｘＱの乾燥ＴＨＰ中の７５０１９の４−シクロへキ
シルブチルアミン塩酸塩（３，９ミリモル）および１．
０８ｇのトリエチルアミン（１０，８ＩＱモル、２．８
当ｍ）の溶液に、アルゴン下、０℃にて攪拌しながら５
８４ｍｇのＣｌＣ０，Ｃ１Ｈｓ（５，４ミリモル、１．
４当ｍ）を加える。室温に温めた後、この不均一混合物
を３時間攪拌する。ジエチルエーテルで希釈し、ついで
ＩＭ　ＨＣＩ水溶液で２回洗浄する。この有機層をＮａ
、ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて９５０＊９の粗製の
エチルカルバメート中間体を油状物として得る（若干の
イミドで汚染されている）。

１０ｚ（！中の乾燥ＴＨＦ中の９５０．ｍｙの粗製のエ
チルカルバメート中間体の溶液に、アルゴン下、０℃に
て攪拌しなから９５０ｘｙの水素化リチウムアルミニウ
ム（２５ミリモル、６．４当量）を加える。気体が発生
ずる。ついで、この混合物を２時間加熱還流する。０℃
に冷却し２０収のジエチルエーテルを加えた後、１　、
０　＊Ｑの水を注意しながら加えて過剰の水素化物の反
応を停止させる。この混合物を室温まで再び温め、激し
く攪拌しなから１．ＯｘＱの１５％ＮａＯＨ水溶液、つ
いで３．０ＩＱの水を加える。この混合物を濾過し、濾
過塊をジエチルエーテル中Ｉθ％［ｌＯ％ｆｉＮＨ３水
溶液／ＣＨｓＯＨ］で洗浄し、濾液を蒸発させる。この
物質をＣＨｓＯＨで数回蒸発させてＮ　Ｈｓを除去し、
最後にａＨＣ１水溶液で酸性にする。トルエンおよびＣ
Ｈ３０８を用いて水を共沸除去し、高真空にさらした後
、８３０１９の不純な第三アミン塩酸塩（８０％の純度
のもの６６ＱＪＩｇ、第三アミン塩酸塩により汚染され
ている）を固体として得る。

この生成物の収率は８３％であり、さらに精製すること
なく用いる。

Ｔ　Ｌ　Ｃ［ＣＨｔ　ｅ　ｌ！／アニスアルデヒド中ｌ
θ％（ｌｏ％ａＮＨｓ水溶１／ｃＨ，ｏＨ）］：］４−
シクへキシルブチルアミン　　０．０７力ルバメート中
間体　　　　　　　　０８９工程Ｈのアミン　　　　　
　　　　　ｏ４　ｔｌ、［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、
　３α、４α月−６［３−［４−［［（４−シクロへキ
シルブチル）メチルアミノ］カルボニル］−２−オキサ
シリル］−７オキサピンクロ［２，２，１］ヘプト−２
−イル］４−ヘキセン酸メチルエステル 不純な工程Ｇのオキサゾール酸（テトラブチルアンモニ
ウムで汚染されているが、遊離酸として０．２０ＩＱモ
ル）の試料を乾燥ＤＭＦ’およびトルエンとともに２回
共沸（高真空）することにより乾燥させる。この物質を
２ｚ（ｌのトルエン中に入れ、この不均一混合物をアル
ゴン下、室温にて激しく攪拌しながら１２７１９のオキ
サリルクロリド（１゜０ＩＱモル、５当Ｍ）を加える。

気体が発生する。

１時間後、さらに１２７１９のオキサリルクロリドを加
える。再び気体が発生する。この物質を一夜攪拌する。

ＴＬＣにより［ｌＳ−［１α、２α（Ｚ）。

３α、４α］］−６−［３−［４−クロロカルボニル］
−２−オキサシリル］−７−オキサビシクロ［２２１］
ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエステルと
いう名の酸クロリドに完全に変換したことが示される。

溶媒を蒸発させ、トルエンを加え、再び蒸発させて残留
するすべてのオキサリルクロリドを除く。

工程Ｇの粗製の酸クロリドに４ｉｆ２のＣ）−Ｉ　ＣＩ
ｓを加える。この物質はすべてか溶解するわけではない
。アルゴン下、室温にて攪拌しながら、１００所の不純
な工程Ｈの第三アミン塩酸塩（８０％純度のもの８０Ｒ
９、第三アミン塩酸塩で汚染、０３９ミリモル、２当量
）および１４５Ｎ９のトリエチルアミン（１，４ミリモ
ル、７当量）を加える。

室温で１時間攪拌した後、この混合物を酢酸エチルで希
釈し、水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、ついでＮ　
ａ　＊　Ｓ　０４上で乾燥させ、蒸発させる。この操作
により１２０＋９の不純な標記アミドをゴム状物質とし
て得る。この粗製の生成物をさらに精製することなく用
いる。

ＴＬＣ［１％Ｆ３０ＣＯ１ｌ−１，１％ＣＨ，ＯＨ，９
８％酢酸エチル／アニスアルデヒドコ： 工程Ｇのオキサゾール酸　　　　　　０．２８酸クロリ
ド中間体　　　　　　　　　０．７８工程■のアミド　
　　　　　　　　　０，６４Ｊ、［ＩＳ−［１α、２α
（Ｚ）、　３α、４α月−６−［３−［４−［［（４−
シクロへキシルブチル）メチルアミノ］カルボニル］−
２−オキサシリル］−７オキサビシクロ［２，２，１］
ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸 ６ａＱのＣＨ，ＯＨ中の１２０１９の不純な工程■のア
ミドに、室温にて２村の１．ＯＭ　ＮａＯＨ水溶液を加
える。この混合物を３時間攪拌した後、ＩＭ　ＨＣＩ水
溶液を加えてｐＨを１に下げる。ついで酢酸エチルで３
回抽出する。この抽出物をＮａ　ｔ　Ｓ　０４上で乾燥
させ、溶媒を蒸発させて粗製の酸性の標記生成物を得る
。フラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン中の５０％
〜１００％（５％酢酸／酢酸エチル）勾配］にかけ、ト
ルエンを用いて酢酸を共沸除去した後、７０１９の純粋
な標記生成物を油状物として得る。標記生成物の全収率
ニア２％（不純な工程Ｇのオキサゾール酸から）。

ＴＬＣ［ヘキサン／アニスアルデヒド中５０％（５％酢
酸／酢酸エチル）］： 工程Ｉのアミド　　　　　　　　　　０．３６エ程Ｊの
標記生成物　　　　　　　　０．２０鳳”ＣＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１Ｓ中、６７．８ＭＨ２１２つの配座が見られ、明
らかに１つの配座によるものは括弧で示す）： １７？、０．１６３．１、（１６２，３）、（１６２゜
０）、ｌ　４２．５．１３６．４．１２９．６．１２８
゜５．７９，５．７９．４、（５０，４）、４９．７、
（４８，７）、４６．７．３７．５．３７．０、（３６
，４）、３４．１．３３．３．２９．７．２９，０．２
７．９、（２７，２）、２６．６．２６．３、（２４，
２）、（２３，７）、２２．９ 衷叛■１ 口Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−［３
−［４−［（１−ピロリジニル）カルボニル］−２−オ
キサゾリルコ−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル］−４−ヘキセン酸の製造：Ａ、ｌ−［Ｎ
−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
セリル］ピロリジン ３０ｍ（ｌのＴＨＦ中のピロリジン（１，１１９，１５
，７ミリモル）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＱＣ
）−（Ｌ）−セリン（３，２２ｇ、１５．７ミリモル）
、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２，１２
ｇ、１５．７ミリモル）およびイイソプロピルエチルア
ミン（２，７３Ｊ１１２．１５．７ミリモル）の攪拌溶
液に、アルゴン下、覧、３−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（３，２３９，１５，７ミリモル）を加える。こ
の混合物を室温にて１７時間攪拌し、真空濃縮する。こ
の混合物を２００ｍ１２の酢酸エチルで希釈し、得られ
る沈澱を濾取する。この沈澱を酢酸エチル（３ｘ４０ｉ
＋７２）で濯ぐ。濾液を集め、ＩＮＨｃＩ水溶液（３ｘ
　７０ｘＱ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ８０
＊（りで洗浄する。有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾
過し、真空濃縮する。これを溶離剤として２％ＣＨ，Ｏ
Ｈ／ＣＨ，Ｃ１，を用いたＩ４０９のメルクシリカゲル
６０上のクロマトグラフィーにかけて１，６４ｇ（４１
％）の標記アミドを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨ，ＯＨ／ＣＨＩＣ１，、
ＲｆＯ，２４、Ｃｅ（ＳＯ４）ｔ ”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ中、６７．５ＭＨｚ
、）δ；１６９．４．１５５．６．７９．７．６２．８
．５３゜５．４６．５．４５，９．２８．０．２８．０
．２８゜０．２５．７．２３．８ Ｂ、　　［ＩＳ−［１α、２　α（Ｚ）、３　　α（Ｒ
Ｊ）、４　　αココ−６−［３−［［［１−（ヒドロキ
シメチル）−２−才キソー２−（１−ピロリジニル）エ
チルコアミノ］カルボニル］−７−オキサビシクロ［２
，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸メチル
エステル２０蛙の乾燥ＣＨ，ＣＩ！中の工程Ａのアミド
（０゜９６９．３．７２ミリモル）の攪拌溶液に、アル
ゴン下、０℃にて５１１Ｉ２のトリフルオロ酢酸（ＴＰ
Ａ）を加える。この混合物を０℃にて２時間攪拌し、５
０ｉ１２のトルエンで希釈する。この混合物を真空濃縮
する。２０１ＱのＤＭＦ中のこのアミン−ＴＰＡ塩、ｌ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，５０ｇ、
３．７３ミリモル）および５酎のトリエチルアミンの攪
拌溶液に、１ＯｘＮのＤＭＦ’中の実施例１の工程りの
酸（１，００９，３，７３ミリモル）の溶液を加える。

ついで、この混合物にエチル−３（３ジメチルアミノ）
プロピルカルボジイミド塩酸塩を加える。この反応混合
物を室温にて１９時間攪拌し、真空濃縮する。この混合
物を４００１の酢酸エチルで希釈し、１ＮＩ−１ｃＩ溶
液（３ｘ　３０　ｙｔＱ）、０．２Ｎ　ＮａＯＨ溶液（
２Ｘ　３０１１２）および食塩水（ｌｘ６０ｚｉ２）で
洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
真空濃縮する。溶離剤として各０．４ｉ２の２％および
４％ＣＨａ　ＯＨ／ＣＨ＊　Ｃｌ　ｔを用いた５０９の
メルクシリカゲル６０上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して３２０．ｍ９（２２％）の標記アルコ
ールを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨ，Ｏ■／ＣＩ−（、Ｃ１
，、ＲｆＯ，２２、Ｃｅ（Ｓ　Ｏ４）　ｔ １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中、６７．５ＭＨｚ、）δ：
１７３．４、ｌ　７２．２．１６８．８．１２９．３．
１２９．２．７８．９．７８．９．６３．５．５４゜３
．５２．２．５１．４．４８．０，４Ｂ、６．４５゜９
．３３．７．２９．５．２８，８．２７．２．２５゜８
．２４．０，２２．７ Ｃ，［ＩＳ　　−口　α　、２　α（Ｚ）、３　　α（
Ｒ＊）、４　　α］コロー［３−［４，５−ジヒドロ−
４−［（１−ピロリジニル）カルボニルコーク−オキサ
ゾリル］−７−オキサビシクロ［２，２，ｌ］ヘプト−
２−イル〕４−ヘキセン酸メチルエステル １０１１２のＣＨｔｅｌ、中の工程Ｂのアルコール（３
０５ｕ、０．７５ミリモル）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（０，３９ｍ１２，２．２４ミリモル）の攪拌
溶液に、アルゴン下、０℃にてメタンスルホニルクロリ
ド（０，０７１１２，０，９０ミリモル）を加える。こ
の混合物を室温で４時ｍｉ！１１拌し、真空濃縮する。

この粗製のメシレートを３０ｘＱのアセトン中に溶解し
、０．６０９のに、ＣＯ３と一緒にする。

この混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却し、１００
ｉ１２のアセトンで希釈する。沈澱を濾取し、アセトン
（３Ｘ４０Ｊ１１２）で虐ぐ。この濾液を真空濃縮し、
溶離剤として２％ＣＨ，ＯＨ／ＣＨ，Ｃ１，を用いた５
０９のメルクシリカゲル６０上のクロマトグラフィーに
かけて２１０１９（７２％）の標記すキサゾリンを得る
。

ＴＬＣ：シリカゲル、４％ＣＨ２Ｏ１−１／ＣＨ，ＣＬ
、ＲｆＯ，２０，Ｃｅ（ＳＯ４）ｔ ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、中、６７．５ＭＨｚ、）δ１７
３．４．１６８２．１６７．７．１２９．５．１２９．
１．７８．９．７８．９．６８７．６７゜５．５１．４
．４８４．４６．５．４６．４．４６゜１．３３．９．
２９．７．２８，８．２７．１，２５゜９．２４．１．
２２．８ Ｄ、［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−
６［３−［４−［（１−ピロリノニル）カルボニル］２
−オキサシリル］−７−オキサビンクロ［２，２゜ｌ］
ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエステル ５１１ｇのＣＨ，Ｃ１ｔ中の工程Ｃのオキサゾリン（２
００！９．０．５１　ミリモル）ノ攪拌溶液に、２００
所のＮ　ｉ　Ｏ＊を加える。この反応混合物を室温にて
３時間攪拌し、この時点でさらに２００ｘ９のＮｉＯ２
を加える。この混合物を室温にて１時間攪拌し、２００
１９のＮｔｏｌ−１加える。この混合物をさらに１時間
攪拌し、さらに２°００肩９のＮｉｐ、を加える。この
反応混合物を室温で１７時間攪拌し、８０ｘＱの酢酸エ
チルで希釈する。この混合物に５ｘＱの３　Ｍ　Ｎ　ａ
　ＨＳ　Ｏｓ溶液および４０ｘＱの１Ｍクエン酸ナトリ
ウム溶液を加える。有機層を分離し、水層を酢酸エチル
（３ｘ　７０ｘＱ）で抽出する。有機層抽出物を集めて
乾燥（ＭｇＳＯ，）させ、濾過し、真空濃縮する。これ
を溶離剤として２％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨｆｆｉＣ１，を用
いた１８９のメルク／リカゲル６０上のクロマトグラフ
ィーにかけて６９．２１９（３５％）の標記エステルを
得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨｓＯＨ／　ＣＨｔＣＩｔ
、ＲｆＯ，２４、Ｃｅ（Ｓ　ｏ＋）ｔ Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，中、６７．５ＭＨｚ１）δ：
１７３．２．１６３．１，１６０．３．１４２．２、！
３７．１．１２９．３．１２８．７．７９．４．７９．
１，５１．４．４９．６．４８．２．４６．７．４６．
６．３３．７．２９．７．２８．９．２７，８．２６．
４．２３，７．２２，７ Ｅ、［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−
６−［３−［４−［（１−ピロリジニル）カルボニル］
−２−オキサシリル］−７−オキサビシクロ［２，２゜
１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸１２ｘＱのＴ
ＨＦ層中の工程りのエステル（６９，０１９、Ｑ、１８
ミリモル）および２１１２の水の攪拌溶液に、２ｍ（ｌ
のｌＮＬｉＯＨ溶液を加える。この混合物にアルゴンガ
スを１０分間通し、室温にて７時間攪拌する。この混合
物にＩＮ　ＨＣＩ溶液を加えてｐＨ２の酸性にし、Ｎａ
Ｃ１で飽和させた。ＴＨＦ層を分離し、水層を酢酸エチ
ル（４ｘ６０ｉＱ）で抽出する。有機層を集めて乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ，）、濾過し、真空濃縮する。溶離剤とし
てｌＯ％ＣＨ−０）Ｉ　／　ＣＨ＊　Ｃ１＊を用いた１
０ｇのメルクシリカゲル６０上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製を行って２６１９（３９％）の標記
酸を得る。

ＴＬＣニジリカゲル、６％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨｔＣ１ｔ、
ＲｆＯ，２２、Ｃｅ（ＳＯ，）＊ １３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、中、６７．５ＭＨｚ、）
δ：　　１７５．１，１６３．２．１５９．６．１４２
゜２、ｌ”３Ｂ、３．１３０．５．１２７．６．７８．
８．７８．４．４８．８．４７．７．４６．３．４５．
８．２９．３．２８．４．２７．５．２５．９．２３．
３．２３．２．２２．８ 夾胤鳳土 ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−［
３−［４−［（シクロへキシルアミノ）カルボニル］−
２−オキサシリル］−７−オキサビシクロ［２，２，１
１ヘプト−２−イルコー４−ヘキセン酸の製造：Ａ、［
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルコーＮ−シク
ロヘキシル−し−セリンアミド３０１１２のＴＨＦ中の
シクロヘキシルアミン（１゜１１９．１５．７ミリモル
）、Ｂｏｃ−（Ｌ）−セリン（３，２２ｇ、１５．７ミ
リモル）、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（
２，１２ｇ、１５．７ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン（２，７３ｘ１２．１５．７ミリモル）の
攪拌溶液に、アルゴン下、０℃にて１．３−ジシクロへ
キシルカルボジイミド（３，２３９，１５，７ミリモル
）を加える。この混合物を室温にて１８時間攪拌する。

この混合物を２００ｉＱの酢酸エチルで希釈し、沈澱を
濾過する。この沈澱を酢酸エチル（３Ｘ４０１１２）で
濯ぐ。

濾液を集めて１ＮＨｃＩ水溶液（３ｘ？０ｘＱ）および
飽和ＮａＨＣＯｓ溶液（２Ｘ８０ＪＩ１２）で洗浄する
。

有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、濾過し、真空濃縮する
。これを、溶離剤として２％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＨｔＣ
ｌ、を用いたｌ　４０９のメルクシリカゲル６０上のク
ロマトグラフィーにかけて１．６４ｇ（４１％）の標記
アミドを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨｓ　ＯＨ／　Ｃ）Ｌ　＊
　Ｃｌ　ｔ、ＲｆＯ，２４、Ｃ０（ＳＯ４）ｔ １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３中、６７．５ＭＨ２，）δ：
１７０．１，１５６．１，８０．２．６２．７．４８゜
１１３２．６．３２，６．２８゜ｌ、２Ｂ、１．２８゜
１．２５．３．２４．５．２４，５．２４．５Ｂ、■５
−Ｃｔα、２α（Ｚ）、　３α（Ｒ＊）、４α］］−６
−［３−［［［２−（シクロへキシルアミノ）−１−（
ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］アミノ］カル
ボニル］−７−オキサビシクロ［２，２，ｌ］ヘプト−
２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエステル ２０ｉｆｆ（７）乾燥ＣＨ，Ｃ１，中ノ工程Ａ中子工程
（１゜０６９．３．７３ミリモル）の攪拌溶液に、アル
ゴン下、０℃にて５ｘｆｆのＴＦＡを加える。この混合
物を０℃で２時間攪拌し、５０ｚＱのトルエンで希釈す
る。この混合物を真空濃縮する。２０３！１２のＤＭＦ
中のこのアミン−ＴＦＡ塩、ｌ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（０，５０９，３，７３ミリモル）およ
び６酎のトリエチルアミンの攪拌溶液に、１Ｏｘ（！の
ＤＭＦ中の実施例１の工程りの酸（１，００９，３，７
３ミリモル）の溶液を加える。

ついで、この混合物にエチル−３−（３−ジメチルアミ
ノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（０，５５９，３，
７３ミリモル）を加える。この反応混合物を室温にて１
９．５時間攪拌し、真空濃縮する。

この混合物を４００１の酢酸エチルで希釈し、ｌＮ　）
ＩＣＩ溶液（３ｘ４０ｍ＆）、０．２Ｎ　ＮａＯＨ溶液
（２ｘ　３０３１１１２）、飽和Ｎ　ａＨＣＯ３溶液（
ｌｘ３０ｉ＋Ｑ）および食塩水（ｒ　ｘ　ｔ　ｏ　ｏｍ
Ｑ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳｏ＋）、濾
過し、真空濃縮する。

溶離剤として２％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＨ＊　Ｃｌ　ｔを
用いた６０ｇのメルクシリカゲル６０上のフラッシュク
ロマトグラフィーにかけて精製を行い、６９０３１９（
４２％）の標記アルコールを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＨｔ　Ｃ
ｌ　ｘ、Ｒｆｏ、３０、Ｃ１３（ＳＯ４）！ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ！中、６７．５Ｍｔｔｚ、）δ：
１７３．３、ｌ　７３．０、ｔ　６９．６．１２９．４
．１２９．０．７９．１．７８．９．６２．７．５４゜
４．５３．７．５１．４．４８．２．４８．０．３３７
．３２．６．３２．６．３２．６．２９．５．２８．６
．２７．５．２５．３．２４６．２４．６．２２゜Ｃ，
［ｌＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α（Ｒ＊）、４α］］
−６−［３−［４−［（シクロへキシルアミノ）カルボ
ニル］−４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル］−７−
オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４
−ヘキセン酸メチルエステル ２０籾のＣｆ（１Ｃ１，中の工程Ｂのアルコール（６８
０３１９，１，５６ミリモル）およびジイソプロピルエ
チルアミン（０，８２１１２，４，６８ミリモル）の攪
拌溶液に、アルゴン下、０℃にてメタンスルホニルクロ
リド（０，１３ｉ＋Ｌ　　１．６３ミリモル）を加える
。この混合物を室温にて１時間攪拌し、真空濃縮する。

この粗製のメシレートを２０ＲＱ、のアセトン中に溶解
し、６４７１９のＫ　＊　ＣＯｓと一緒にする。

この混合物を５４℃にて３．５時間加熱し、室温に冷却
し、１００ｍ９のアセトンで希釈する。沈澱を濾取し、
アセトン（３Ｘ５０１１２）で濯ぐ。この濾液を真空濃
縮し、溶離剤として２％ＣＨ，ＯＨ／ＣＨｔ　Ｃｌ　！
を用いた５０ｇのメルクシリカゲル６０上のクロマトグ
ラフィーにかけて５４０３１９（８３％）の標記オキサ
ゾリンを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨ３０１−１／ＣＨ１Ｃ１
ｔ、Ｒｆｏ、４２、Ｃｅ（Ｓ　０４）　ｔ ’ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，中、６７．５ＭＨｚ、）δ：１
７３２．１７０４、ｌ　６９．２．１２９．５．１２８
．９．７９．１，７９．０．６９，７．６８゜４．５１
．４．４８．４．４７．８．４６．４．３３゜８．３３
．０．３２．８．２９．６．２８．９．２７３．２５．
４．２４．７．２４，７．２２．８Ｄ、［ｌＳ−［１α
、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６［３−［４−［（’
／クロヘキシルアミノ）カルボニル］−２−オキサシリ
ル〕−７−オキサビシクロし２２．１］ヘプト−２−イ
ル］−４−ヘキセン酸メチルエステル ５峠のｃＨａｃｔｓ中の工程Ｃのオキサゾリン（５３０
肩９．１．２６ミリモル）の攪拌溶液に、１．０６９の
Ｎ１ｐｔを加える。この反応混合物を室温にて３時間攪
拌し、この時点でさらに５３０１１ｇのＮＩＯ３を加え
る。この混合物を室温にて１時間攪拌し、５３０所のＮ
　ｉ　Ｏ＊を加える。この混合物をさらに８０分間攪拌
し、１２０ｉＣの酢酸エチルで希釈する。得られた混合
物に１ＯｘＱの３ＭＮａＨ９Ｏ８溶液および７０１ｇの
１Ｍクエン酸ナトリウム溶液を加える。有機層を分離し
、水層を酢酸エチル（２Ｘ　ｌ　００ｘＱ）で抽出し、
有機層抽出物を集めて食塩水（ｌ　ｘ　ｌ　００ｘＱ）
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、濾過し、真空濃縮
する。これを、溶離剤として２％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＨ
ｔ　ＣＩ　ｔを用いた４０ｇのメルクシリカゲル６０上
のクロマトグラフィーにかけて３７０ｎ（７０％）の標
記エステルを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＩ−ｔ３０Ｈ／ＣＨ，Ｃ１
ｔ、Ｒｆｏ、６４、Ｃｅ（ＳＯ４）ｔ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｊ中、６７．５ＭＨｚ１）δ：１
７３２．１６３７、ｌ　５９．６．１４０．６．１３６
．１％　１２９．４、＋２８．５．７９，５．７９３．
５１，４．４９．６．４７．８．４６６．３３．７．３
３．０．３３．０．２９．７．２８．８．２７．８．２
５．４．２４．９．２４９．２２．７Ｅ、［ｌＳ−［１
α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６［３−［４−［（
シクロへキシルアミノ）カルボニルコー２−オキサゾリ
ルコ−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イルコー４−ヘキセン酸６０収のＴ　ＨＦ中の工程りの
エステル（３６０ｘ９．０．８６ミリモル）およびＬＯ
＊Ｑの水の攪拌溶液に、１０ｘ＆のｌＮＬｉＯＨ溶液を
加える。この混合物にアルゴンガスを１０分間通し、室
温にて７時間攪拌する。この混合物にＩＮ　ＨＣＩ溶液
を加えてｐＨ２の酸性にし、Ｎａ１ｌで飽和させる。

ＴＨＦ層を分離し、水層を酢酸エチル（４ｘ８０ｘρ）
で抽出する。有機層抽出物を集めて乾燥させ（Ｍｇｓｏ
４）、濾過し、真空濃縮する。溶離剤として４％ＣＨ３
０Ｈ／　ＣＨｔ　Ｃ１ｔを用いた４０９のメルクシリカ
ゲル６０上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製
を行って３００屓９（８６％）の標記酸を得る。

ＴＬＣニジリカゲル、６％ＣＨ傷ＯＨ／　ＣＨｔ　Ｃｌ
　！、ＲｆＯ，３２、Ｃｅ（Ｓ　０４）　＊ Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１Ｓ中、６７．５ＭＨｚ１）δ；
１７６．９、ｌ　６３．９．１６０．０．１４１．０．
１２９．５．１２８．５．７９．５．７９．５．４８゜
１．４６．６．３３．７．３２．９．３２，９．２９゜
７．２８．９．２７．９．２５．５．２４．９．２４゜
実施例５ ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α月−６−［３
［４−［［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］カル
ボニル］−２−才キサゾリル］−７−オキサビシクロ［
２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸の製
造： Ａ、［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ
−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｌ−セリンアミド ４０ｘ（ｌのＴＨＦ’中の２−シクロヘキシルエチルア
ミン（２，００９，１５，７ミリモル）、ＢＯＣ−（Ｌ
）−セリン（３，２２ｙ、１５．７ミリモル）、ｌ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（２，１２９，１５
゜７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２
，７３３１１１２Ｓ１５．７ミリモル）の攪拌溶液に、
アルゴン下、０℃にて１．３−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（３，２３９，１５，７ミリモル）を加える。

この混合物を室温にて攪拌し、１０ｘ（ｌのＤＭＦを加
える。ついで、この反応混合物を室温にて１８時間Ｗｋ
ヰする。この混合物を３００ｉ１２の酢酸エチルで希釈
し、沈澱を濾過する。この沈澱を酢酸エチル（３Ｘ４０
１１２）で虐ぐ。濾液を集めてＩＮＨｃＩ水溶液（３Ｘ
７０Ｊｌ１２）および飽和ＮａＨＣＯｓ溶液（２Ｘ８０
１（２）で洗浄する。有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、
濾過し、真空濃縮する。これを溶離剤としてヘキサン／
ジエチルエーテル（１／４）を用いた１６０ｇのメルク
シリカゲル６０上のクロマトグラフィーにかけてｒ　、
　９１ｇ（３９％）の標記アミドを得る。

ＴＬＣ・シリカゲル、４％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＬｌ　ｔ
　Ｃ１＊、ＲｆＯ，３４、Ｃｅ（Ｓｏｎ）ｔ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，中、　　６７．５Ｍ）［ｚ、）
δ　：１７１．１，８０．３．６２゜９．３７．３．３
６８．３５，２．３３．１，３３．Ｌ　　２Ｂ、３．２
８３．２８．３．２６４．２６．１，２６．１Ｂ、　　
［Ｉ　　Ｓ−［１α、２　α（Ｚ）、３　　α（Ｒ＊）
、４　　α］コロ　−［３−［［［２−［（２−シクロ
ヘキシルエチル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソエチル］アミノ］カルボニル］−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘ
キセン酸メチルエステル ２０Ｊ１１２の乾燥ＣＨｔＣＬ中の工程Ａのアミド（１
゜２８ｇ、３．７３ミリモル）の攪拌溶液に、アルゴン
下、０℃にて５ｎのＴＦ’Ａを加える。この混合物を０
℃で２時間攪拌し、５０峠のトルエンで希釈する。この
混合物を真空濃縮する。２０ｘ（ｌのＤＭＦ中のこのア
ミン−ＴＦＡ塩、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（０，５０９，３，７３ミリモル）および５ｊＩ１
２のトリエチルアミンの攪拌溶液に、１ＯｘＱのＤＭＦ
中の実施例１の工程りの酸（１，００９，３，７３ミリ
モル）の溶液を加える。

ついで、この混合物にエチル−３−（３−ジメチルアミ
ノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（０，５５ｇ、３．
７３ミリモル）を加える。この反応混合物を室温にて１
７時間麿押し、真空ａｍする。この混合物を４００１の
酢酸エチルで希釈し、ｌＮ１−Ｉ　ＣＩ溶液（３屓４０
ｍ９）、０．２Ｎ　ＮａＯＨ溶液（２Ｘ３０１１２）、
飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液（１ｘ３０ｚｅ）および食塩
水（ｌ×１゛０ＯＪＩＱ）で洗浄する。有機層を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ，）、濾過し、真空濃縮する。溶離剤とし
て２％ＣＨ１ＯＨ／ＣＨ１Ｃ１，を用いた６０ｇのメル
クシリカゲル６０上のフラッシュクロマトグラフィーに
かけて精製を行い、１．００ｇ（５４％）の標記アルコ
ールを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＨ＊　Ｃ
ｌｔ、ＲｆＯ，３０、Ｃｅ（Ｓ　Ｏ４）　ｔ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１Ｓ中、６７．５ＭＨｚ、　）δ１
７３．４．１７２．９、１７０．４．１２９．３．１２
９．０．７９．０，７８．９．６２，７．５４２．５３
．７．５１．４．４８．０．３７．３．３６゜６．３５
．３．３３．７．３２．９．３２．９．２９゜５．２８
，６．２７．３．２６．３．２６．０．２６゜Ｑ、２２
．７ Ｃ，［ｌＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α（Ｒ＊）、４α
］］−６−［３−［４−［［（２−シクロヘキシルエチ
ル）アミノ］カルボニル］−４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イルゴー４−ヘキセン酸メチルエステル ３　Ｑ　ＲＱ（ｒ）　ＣＨｚ　ＣＩｔ中ノ工程Ｂ　（７
）　７　）Ｉ、　：）　−ル（８９０ｍｇ、１．８０ミ
リモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０，９４
ｚ（！、５．４０ミリモル）の攪拌溶液に、アルゴン下
、０℃にてメタンスルホニルクロリド（０，１１（２，
１，８０ミリモル）を加える。この混合物を室温にて１
時間攪拌し、真空濃縮する。この粗製のメシレートを３
０１のアセトン中に溶解し、０．７７９のＫ　ｔ　ＣＯ
ｓと一緒にする。

この混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却し、！００
ｘｆｆｉのアセトンで希釈する。沈澱を濾取し、アセト
ン（３ｘ　５０ｘＱ）で濯ぐ。この濾液を真空濃縮し、
溶離剤として２％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＨ＊　ＣＩ　ｔを
用いた６０ｇのメルクシリカゲル６０上のクロマトグラ
フィーにかけて４８０ｍ９（５４％）の標記オキサゾリ
ンを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％Ｃｌ−１，ＯＨ／ＣＨｔｅ１
．、ＲｒＯ，４２、Ｃｅ（ＳＯＪｔ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２中、６７．５ＭＨｚ、　）δ；
１７３．１，１７１．２、＋　６９．２、ｌ　２９．４
．１２８．９．７９．１．７９，０．６９，６．６８３
．５１，４．４８，３．４６．３．３６．９．３６８．
３５．２．３３．７．３３．０．３２．９．２９゜６．
２８．８．２７６２．２６６３．２６．１．２６１．２
２．８ Ｄ、［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−
６［３−［４−［［（２−シクロヘキシルエチル）アミ
ノ］カルボニル］−２−才キサゾリルコ−７−オキサビ
シクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルゴー４−ヘキセ
ン酸メチルエステル ２０ｘＱのｃｒ−ｔｔｃｔｔ中の工程Ｃのオキサゾリン
（４８０ｊＩｇ、１．０１ミリモル）の攪拌溶液に、４
８０所のＮｌ０Ｉを加える。この反応混合物を室温にて
１時間攪拌し、この時点でさらに４８０３１９のＮｉ０
０を加える。この混合物を室温にて３時間攪拌し、４８
０Ｒ９のＮ　ｉ　Ｏ＊を加える。この混合物をさらに１
５．５時間攪拌し、さらに４８０３１９のＮｉＯ２を加
える。この反応混合物を１．５時間攪拌し、１００１（
！の酢酸エチルで希釈する。得られた混合物に２０ｘＱ
の３　Ｍ　Ｎ　ａＨＳ　Ｏａ溶液および３０ｚＱの１Ｍ
クエン酸ナトリウム溶液を加える。有機層を分離し、水
層を酢酸エチル（２ｘ　ｌ　０　ＯＮ＋２）で抽出する
。有機層抽出物を集めて食塩水（ｌｘ５００Ｊ１１２）
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、濾過し、真空濃縮
する。これを溶離剤として２％ＣＨ，ＯＨ／ＣＨ，Ｃ１
，を用いた４５ｇのメルクシリカゲル６０上のクロマト
グラフィーにかけて２０ＯＮ？（４２％）の標記エステ
ルを得る。

’Ｉ’　Ｌ　Ｃニジリカゲル、４％ＣＨｓＯＨ／ＣＨｔ
Ｃ１ｔ、Ｒｒｏ、６０．Ｃｅ（ＳＯ２）ｔ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，中、６７．５ＭＨｚ、）δ：１
７３．１，１６３．７．１６０４．１４０３．１３６０
、Ｉ　２９．３．１２８．４．７９゜４．７９．３．５
１．３．４９６．４６，６．３６．９．３６．７．３５
．２．３３．６．３３．０．３３．０．２９．７．２８
．８．２７６７．２６．４．２６．０．２６．０．２２
．７ Ｅ、［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−
６−［３−［４−［［（２−シクロヘキンルエチル）ア
ミノ］カルボニル］−２−オキサゾリルコ−７一オキサ
ピンク口［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４ヘキセ
ン酸 ３０酎のＴＨＦ中の工程りのエステル（１９０ｍ９．０
．４０ミリモル）および４ｘ（ｌの水の攪拌溶液に、４
ｘＱの１ＮＬｉＯＨ溶液を加える。この混合物にアルゴ
ンガスを１０分間通し、室温にて５時間攪拌する。この
混合物にＩＮＨｃＩ溶液を加えて１）Ｉ−［２の酸性に
し、ＮａＣ１で飽和させる。ＴＨＦ層を分離し、水層を
酢酸エチル（４ｘ　２５１（２）で抽出する。有機層抽
出物を集めて乾燥させ（ＭｇＳ０４）、濾過し、真空濃
縮する。溶離剤として４％Ｃｌ−１ｓＯＨ／ＣＨ，Ｃ１
ｔを用いた２０９のメルクシリカゲル６０上のフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製を行って１０６．７ｎ
（５９％）の標記酸を得る。

ＴＬＣニジリカゲル、６％ＣＨｓＯＨ／ＣＨｔＣ１１、
ＲｆＯ，３２、Ｃｅ（ＳＯａ）ｔ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，中、６７．５ＭＨｚ、）δ：１
７６．９．１６３．９．１６０．７．１４０．８．１３
５．７．１２９．４、ｌ　２８．４．７９．５．７９．
４．４９．６．４６．５．３６．９．３６．８．３５．
２．３３，７．３３．０，３３．０．２９．６．２８．
８．２７．８．２６．４．２６．１，２６．１．２２．
６ 寒凰舛ｌ ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−［
３［４−［［［２−（４−クロロフェニル）エチル）ア
ミノ］カルボニル］−２−オキサシリル］−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ベキ
セン酸の製造： Ａ、［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］Ｎ−
［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｌ−セリンア
ミド ３０ｘＱのＴＨＦ’中の２−（４−クロロフェニル）エ
チルアミン（２，４４９，１５，７ミリモル）、ＢＯｃ
−（Ｌ）−セリン（３，２２９，１５，７ミリモル）、
■−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２，１２９
，１５，７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（２，７３ｘｆｆ、１５．７ミリモル）の攪拌溶液に
、アルゴン下、０℃にて１．３−ジシクロへキシルカル
ボジイミド（３，２３９，１５，７ミリモル）を加える
。この混合物を室温にて攪拌し、１０ｉ＋ｔのＤＭＦを
加える。ついで、この反応混合物を室温にて１８時間攪
拌する。この混合物を２００ｙｔＱの酢酸エチルで希釈
し、沈澱を濾過する。

この沈澱を酢酸エチル（３ｘ４０ｘＮ）で濯ぐ。濾液を
集めてＩＮ　ＨＣＩ水溶液（３Ｘ　７０ｍ（１）および
飽和Ｎ　ａＨＣＯｓ溶液（２ｘ８０酎）で洗浄する。有
機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、濾過し、真空濃縮する。

これを、溶離剤としてヘキサン／ジエチルエーテル（１
／４）を用いた１６０９のメルクシリカゲル６０上のク
ロマトグラフィーにかけて２．５６９（４８％）の標記
アミドを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨａ　ＯＨ／　ＣＨｔ　Ｃ
ｌ　ｓ、Ｒｒｏ、３４、Ｃｅ（Ｓ　Ｏ４）　ｔ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１Ｇ中、６７　、５．ＭＨ２，）δ
：１７３、ｔ、１５７．６．１Ｂ９．２．１３３．１．
１３１．４．１３１．４．１２９．４．１２９．４．８
０．８．６３．３．５８，０．４１．７．３５．７．３
４．７．２８．７．２８．７．２８．７Ｂ１口Ｓ−［１
α、２α（Ｚ）、３α（Ｒ＊）、　４α］］−６−［３
−［［［２−［［２−（４−クロロフェニル）エチルコ
アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチ
ル］アミノ〕カルボニル］−７−オキサビシクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエ
ステル ２０酎の乾燥ＣＨｆ１Ｃ１ｌ中の工程Ａのアミド（１゜
２８９．３．７３ミリモル）の攪拌溶液に、アルゴン下
、０℃にて５ｘＱのＴＦＡ’を加える。この混合物を０
℃で２時間攪拌し、５０ｘＱのトルエンで希釈する。こ
の混合物を真空濃縮する。２０ｚＱのＤＭＦ中のこのア
ミン＝ＴＦＡ塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（０，５０９，３，７３ミリモル）および５ｇＩＱ
のトリエチルアミンの攪拌溶液に、１０ｚσのＤＭＦ中
の実施例１の工程りの酸（１，００ｇ、３．７３ミリモ
ル）の溶液を加える。

ついで、この混合物にエチル−３−（３−ジメチルアミ
ノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（０，５５９，９，
７３ミリモル）を加える。この反応混合物を室温にて１
７時間攪拌し、真空濃縮する。この混合物を４００村の
酢酸エチルで希釈し、ＩＮＭＣＩ溶液（３ｘ４０ｘｅ）
、０．２Ｎ　Ｎａｐ）（溶液（２ｘ３０ｍ１２）、飽和
ＮａＨＣＯｓ溶液（１ｘ３０ｘ（２）および食塩水（１
ｘ　１００ｘＱ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｍｇ
ｓｏ＊）、濾過し、真空濃縮する。溶離剤として２％Ｃ
Ｈ＊　ＯＨ／　’ＣＨ＊　Ｃｌ　ｍを用いた６０９のメ
ルクシリカゲル６０上のフラッシュクロマトグラフィー
にかけて精製を行い、１．００ｇ（５４％）の標記アル
コールを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＨｔ　Ｃ
Ｉｔ、ＲｆＯ，３０、Ｃｅ（Ｓ　Ｏ４）　ｔ １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，中、６７．５ＭＨｚ、）δ：
１７３．５、ｌ　７２．９．１７０．６．１３７．２．
１３２．１１１３０．０、ｌ　３０．０．１２９．３．
１２９．１，１２８．５．１２８．５．７９．０．７８
．９．６２．７．５４．１，５３．９．５１．４．４８
．０．４０．８．３４．８．３３．７、ｚ９．５．２８
．７．２７．３．２２．７ ｃ、ｃｔ　５−ｃｔα、２α（Ｚ）、３α（Ｒ＊）、４
α］］６−［３−［４−［［［２−（４−クロロフェニ
ル）エチル］アミノ］カルボニル］−４，５−ジヒドロ
−２−オキサシリル］−７−オキサビシクロ［２，２゜
１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエステ
ル ３０ｍ（ｌのＣＨ１Ｃｕｔ中の工程Ｂのアルコール（８
９０１９，１，８０ミリモル）およびジイソプロピルエ
チルアミン（０，９４ｘＩ２．５．４０ミリモル）の攪
拌溶液に、アルゴン下、０℃にてメタンスルホニルクロ
リド（０，１４ｍＣ，１，８０ミリモル）を加える。こ
の混合物を室温にて１時間攪拌し、真空濃縮する。この
粗製のメシレートを３０ｘＱのアセトン中に溶解し、０
．７７９のＫ　ｔ　ＣＯ、と−緒にする。

この混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却し、１００
ｘＱのアセトンで希釈する。沈澱を濾取し、アセトン（
３ｘ　５０ｘＱ）で濯ぐ。この濾液を真空濃縮し、溶離
剤として２％ＣＨ，ＯＨ／ＣＨ，Ｃ１，を用いた６０ｇ
のメルクシリカゲル６０上のクロマトグラフィーにかけ
て４８０ｘ９（５４％）の標記オキサゾリンを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＯ２０Ｈ／ＣＨ，Ｃ１，、
ＲｆＯ，４２、Ｃｅ（Ｓ　Ｏ４）　ｔ ’　”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ中、６７．５Ｍ
Ｈ２，）δ；１７１．６．１６９．４．１６９．３．１
３７．０、！３２．３、！３０．０．１３０．０、＋２
９．５．１２９．０．１２８．６．１２ｇ、６、？９．
１，７９．０．６９，６．６８．３．５■、５．４８．
２．４６．３．４０．０．３４．８．３３．８．２９．
６．２８．９．２７．２．２２．８ Ｄ、［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６
［３−［４−［［［２−（４−クロロフェニル）エチル
］アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−
ヘキセン酸メチルエステル ２０ｘＱのＣＨ１Ｃ１ｔ中の工程Ｃのオキサゾリン（４
８０ｍ９．１．Ｏｌミリモル）の攪拌溶液に、４８０！
９のＮｉｐ、を加える。この反応混合物を室温にて１時
間攪拌し、この時点でさらに４８０ｍｇのＮｉＯ，を加
える。この混合物を室温にて３時間攪拌し、４８０ｍｇ
のＮ　ｉ　Ｏｔを加える。この混合物をさらに１５．５
時間攪拌し、さらに４８０所のＮｉＯ３を加える。この
反応混合物を１．５時間攪拌し、１００ｘＱの酢酸エチ
ルで希釈する。得られた混合物に２０ｘＱの３Ｍ　Ｎａ
ＨＳＯｓ溶液および３（ｌｙｆ２の１Ｍクエン酸ナトリ
ウム溶液を加える。有機層を分離し、水層を酢酸エチル
（２ｘ　ｔ　００ｉｉ２）で抽出する。有機層抽出物を
集めて食塩水（ｌｘ５００ｚ１２）で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ，）、濾過し、真空濃縮する。これを溶離剤
として２％ＣＨ，０Ｈ／　ＣＨｔ　Ｃｌ　ｔを用いた４
５９のメルクシリカゲル６０上のクロマトグラフィーに
かけて２００ｍｇ（４２％）の標記エステルを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨ，ＯＨ／ＣＨ，ＣＩ！、
Ｒｆｏ、６０、Ｃｅ（Ｓ　０４）ｔ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、ｌ中、６７．５ＭＨｚ、）δ：
１７３．２．１６３．９．１６０．６、ｌ　４０．５、
＋３７．２．１３５．８．１３２．２、！３０．０、！
３０．０．１２９．４．１２８．６．１２８．６．１２
８．５．７９．５．７９．３．５１．４．４９６．４６
．６．４０．１，３５．２．３３，７．２９゜７．２８
６９．２７．８．２２．７ 実施例６ ［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−
［３−［４−［［［２−（４−クロロフェニル）エチル
）アミノ］カルボニルコー２−オキサゾリルコ−７−オ
キサビシクロ［２，２，ｌコヘブトー２−イル］−４ヘ
キセン酸の製造； Ａ、［（１，ｌ−ツメチルエトキン）カルボニル］Ｎ−
［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｌ−セリンア
ミド ３０ｘＱのＴＨＦ中の２−（４−クロロフェニル）エチ
ルアミン（２，４４９，１５，７ミリモル）、Ｂ。

ｃ−（Ｌ）−セリ：／（３，２２９，１５，７ミリモル
）、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２，１
２９，１５，７ミリモル）およびジイソプロピルエチル
アミン（２，７３５！１２．１５．７ミリモル）の攪拌
溶液に、アルゴン下、０℃にて１．３−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド（３，２３９、！５．７ミリモル）を
加える。この混合物を室温にて攪拌し、１０ｘＱのＤＭ
Ｆ”を加える。ついで、この反応混合物を室温にて１８
時間攪拌する。この混合物を２００ｘＱの酢酸エチルで
希釈し、沈澱を濾過する。

この沈澱を酢酸エチル（３Ｘ４０Ｍので濯ぐ。濾液を集
めてｌＮＨＣｌ水溶液（３ｘ　７０１１２）および飽和
Ｎ　ａＨＣＯｓ溶液（２ｘ８（ｌｙ＋２）で洗浄する。

有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、濾過し、真空濃縮する
。

これを溶出液としてヘキサン／ジエチルエーテル（１／
４）を用いた１６０９のメルクシリカゲル６０上のクロ
マトグラフィーにかけて２．５８ｇ（４８％）の標記ア
ミドを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨａ　ＯＨ／　ＣＨ＊　Ｃ
１＊、ＲｆＯ，３４、Ｃｅ（Ｓ　Ｏ４）　ｔ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３中、６７．５ＭＨ２，）δ：１
７３、Ｌ　　１５７．６、ｌ　３９．２．１３３．１゜
１３　重　、４、　１３１．４　、　１２９　。４、　
１２９．４．８０．８．６３．３．５８．０．４１．７
．３５．７．３４．７．２８．７．２８．７．２８，７
Ｂ、［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α（Ｒ＊）、４
α］］−６−［３−［［［２−［［２−（４−クロロフ
ェニル）エチルコアミノ］−１−（ヒドロキシメチル）
−２−オキソエチル］アミノ］カルボニル］−７−オキ
サビシクロ［２，２，１３ヘプト−２−イル］−４−ヘ
キセン酸メチルエステル ２０ｘＱの乾燥ＣＨｔＣＬ中の工程Ａのアミド（１゜２
８９．３．７３ミリモル）の攪拌溶液に、アルゴン下、
０℃にて５ｍ１２のＴＦＡを加える。この混合物を０℃
で２時間攪拌し、５０１１２のトルエンで希釈する。こ
の混合物を真空濃縮する。２０ｚＱのＤＭＦ’中のこの
アミン−ＴＦ’Ａ塩、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（０，５０９，３，７３ミリモル）および５ｘ
Ｑのトリエチルアミンの攪拌溶液に、１ＯｘＱのＤＭＦ
中の実施例１の工程りの酸（１，００９，３，７３ミリ
モル）の溶液を加える。

ついで、この混合物にエチル−３−（３−ジメチルアミ
ノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（０５５９，３，７
３ミリモル）を加える。この反応混合物を室温にて１７
時間攪拌し、真空ａ縮する。この混合物を４００ｘＱの
酢酸エチルで希釈し、ｌＮＨＣｌ溶液（３ｘ４０ｘＩ２
）、０．２Ｎ　ＮａＯＨ溶液（２ｘ３０ゝ＝Ｑ＞、飽和
ＮａＨＣＯａ溶液（１ｘ３０ｉＱ）および食塩水（ｌ　
Ｘ　１００１（りで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ，）、濾過し、真空濃縮する。溶出液として２％Ｃ
Ｈ＊　ＯＨ／　ＣＨ＊　Ｃｌ　ｔを用いた６０ｇのメル
クシリカゲル６０上のフラッシュクロマトグラフィーに
かけて精製を行い、１．００９（５４％）の標記アルコ
ールを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨａ　ＯＨ／　ＣＨｔ　Ｃ
ｌ　ｍ、ＦｔｆＯ，３０、Ｃｅ（ＳＯＪ＊ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩＳ中、６７．５ＭＨｚ、）δ：！
７３．５．１７２．９．１７０．６．１３７．２．１３
２．１．１３０．０，１３０．０，１２９．３．１２９
．１．１２８．５．１２８．５．７９．０，７８．９．
６２．７．５４．１．５３．９．５１．４．４８．０．
４０．８．３４．８．３３．７．２９．５．２８．７．
２７．３．２２．７ Ｃ１口Ｓ−口α、２α（Ｚ）、　３α（Ｒ＊）、　４α
］コ−６−［３−［４−［［［２−’（４−クロロフェ
ニル）エチル］アミノ］カルボニル］−４，５−ジヒド
ロ−２−オキサシリル］−７−オキサビシクロ［２，２
゜１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエス
テル ３０酎のｅＨａｃｔｓ中の工程Ｂのアルコール（８９０
１９，１，８ＯｘＱモル）およびジイソプロピルエチル
アミン（０，９４１７２，５，４ＯｘＱモル）の攪拌溶
液に、アルゴン下、０℃にてメタンスルホニルクロ’）
Ｆ（０，１４ｉ＋ｉ２，１．８ＯｘＱモル）を加える。

この混合物を室温にて１時間攪拌し、真空濃縮する。こ
の粗製のメシレートを３０ｘＱのアセトン中に溶解し、
０．７７９のＫ　ｔ　ＣＯ＊と一緒にする。

この混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却し、１００
ｉｊのアセトンで希釈する。沈澱を濾取し、アセトン（
３ｘ　５０ｍ＋２）で雇ぐ。この溶液を真空濃縮し、溶
出液として２％ＣＨｓＯＨ／ＣＨＩＣＩ、を用いた６０
９のメルクシリカゲル６０上のクロマトグラフィーにか
けて４８（ｌＲｇ（５４％）の標記オキサゾリンを得る
。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨ３０Ｈ／　ＣＨｔ　Ｃｌ
　ｅ、ＲｆＯ，４２、Ｃｅ（Ｓ　０４）　＊ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＬ中、６７．５ＭＨｚ、）δ：１７
１．６．１６９．４、ｌ　６９．３、ｌ　３７．０．１
３２．３、ｌ　３０．０、ｉ　ａ　ｏ、ｏ、１２９．５
．１２９．０，１２８．６．１２８．６．７９１．７９
．０．６９，６．６８，３．５１．５．４８．２．４６
．３．４０．０，３４．８．３３．８．２９．．６．２
８．９．２７．２．２２．８ Ｄ、［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−
６−［３−［４−［［［２−（４−クロロフェニル）エ
チル］アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７
−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］＝
４−ヘキセン酸メチルエステル ２０酎のＣ）Ｉ　ｔ　Ｃｌ　を中の工程Ｃのオキサゾリ
ン（４８０ｍｇ、１．０１ミリモル）の攪拌溶液に、４
８０１９のＮｉｐ、を加える。この反応混合物を室温に
て１時間攪拌し、この時点でさらに４８０ｍｇのＮｌ０
１を加える。この混合物を室温にて３時間攪拌し、４８
０１１９のＮｉｐ、を加える。この混合物をさら１．１
ｍ１５．５時間攪拌し、さらニ４８０ｘｇ（ＤＮＩＯ、
を加える。この反応混合物を１．５時間攪拌し、１００
ｍｇの酢酸エチルで希釈する。得られた混合物に２０ｍ
（の３　Ｍ　Ｎ　ａＨＳ　Ｏ３溶液および３０ｘ（１の
１Ｍクエン酸ナトリウム溶液を加える。有機層を分離し
、水層を酢酸エチル（２Ｘ１００ｘので抽出する。有機
層抽出物を集めて食塩水（ｌｘ５００＋ｗ１２）テ洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮する。

これを溶出液として２％ＣＨ，ＯＨ／ＣＨＩＣＩ！を用
いた４５ｇのメルクシリカゲル６０上のクロマトグラフ
ィーにかけて２００ＪＩ９（４２％）の標記エステルを
得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ＊Ｃ１，、
ＲｆＯ，６０、Ｃｅ（ＳＯ４）ｔ １３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ中、６７．５ＭＨｚ、）δ・
１７３．２．１６３．９．１６０６．１４０．５．１３
７゜２．１３５．８、＋　３２．２、ｌ　３０，０．１
３０．０，１２９．４．１２　Ｂ、６．１２８，６、＋
２８．５．７９．５．７９．３．５１．４．４９６．４
６．６．４Ｑ、１，３５゜２．３３．７．２９７．２８
．９．２７．８．２２．７ Ｅ、［ｌＳ−自°α、２α（Ｚ）、　３α、４α］］−
６−［３−［４−［［（２−シクロヘキシルエチル）ア
ミノ］カルボニル］−２−オキサシリル］−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキ
セン酸 ３０ｘＱのＴＨＦ中の工程りのエステル（１９０ｊ１９
．０．４０ミリモル）および４１１ｅの水の攪拌溶液ニ
、４ｗＱ（Ｄ　Ｉ　Ｎ　ＬｉＯＨ溶液を加える。この混
合物にアルゴンガスを１０分間通し、室温にて５時間攪
拌する。この混合物にＩＮ　ＨＣＩ溶液を加えてｐＨ２
の酸性にし、ＮａＣ１で飽和させる。ＴＨＥｌｌを分離
し、水層を酢酸エチル（４ｘ　２５　ｙ、１２）テ抽出
する。有機層抽出物を集めて乾燥させ（Ｍｇ　５０４）
、濾過し、真空濃縮する。溶出液として４％ＣＨｓ　Ｏ
）［／　ＣＨ！　ＣＩｔを用いた２０ｇのメルクシリカ
ゲル６０上のフラッンユクロマトグラフィーにより精製
を行って１０６．７ｍ？（５９％）の標記酸を得る。

ＴＬＣニジリカゲル、６％ＣＨ３０Ｈ／　ＣＨｔ　Ｃｌ
　＊、Ｒｆｏ、３２、Ｃｅ（ＳＯＪ＊ ”ＣＮＭＲ（ＣＤ０１３中、６７．５ＭＨｚ、）δ：１
７６．９．１６３．９．１６０．７、ｌ　４０．８、ｌ
　３５．７．１２９．４．１２８．４．７９．５．７９
．４．４９６．４６．５．３６．９．３６．８．３５．
２．３３．７．３３．０．３３．０．２９．６．２８．
８．２７．８．２６，４．２６．！、２６．１゜Ｅ、［
Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−［
３−［４−［［［２−（４−クロロフェニル）エチル］
アミノ］カルボニル］−２−オキサシリル］−７オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルコ４−ヘキセ
ン酸 ３０１１１２のＴＨＦ中の工程りのエステル（１９０ｍ
９．０．４０ミリモル）および４ｍ１２の水の攪拌溶液
に、４ｍＱのｌＮＬｉＯＨ溶液を加える。この混合物に
アルゴンガスを１０分間通し、室温にて５時間攪拌する
。この混合物にｌＮＨＣｌ溶液を加えて１）Ｈ２の酸性
にし、ＮａＣｌで飽和させる。ＴＨＦ層を分離し、水層
を酢酸エチル（４Ｘ　２５ｓ＋Ｉ２）で抽出する。有機
層抽出物を集めて乾燥させ（ＭｇＳ０４）、濾過し、真
空濃縮する。溶離剤として４％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＨ＊
　Ｃｌ　＊を用いた２０ｇのメルクシリカゲル６０上の
フラッシュクロマトグラフィーにより精製を行ってＩ　
Ｏ６，７ｍ９（５９％）の標記酸を得る。

ＴＬＣニジリカゲル、６％ＣＨｓＯＨ／ＣＨＩＣＩ！、
［０，３２、Ｃｅ（Ｓ　Ｏ４）　１ ”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ中、６７．５ＭＨｚ
、）δ：１７６．９．１７５．４．１６４．０．１６０
．９．１４０．９、ｌ　３７．２．１３０．１，１３０
，１゜１２９．４．１２８．６．１２８．６．７９，６
．７９．５．４９．６．４６．８．４０．２．３５．１
．３３．７．２９．７．２８．９．２７．９．２２．６
寒檄舛工 ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−［
３−［４−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボ
ニル］−２−オキサゾリルコ−７−オキサビシクロ〔２
゜２．１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸の製造
： Ａ、［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ
−（４−クロロフェニル）−Ｌ−セリンアミド４０ｘ（
１（１）ＤＭＦ中の４−りｏｏアニリ：／（２，００９
，１５，７ミリモル）、Ｂｏｃ−（Ｌ）−セリン（３゜
２２９．１５．７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（２，１２９，１５，７ミリモル）お
よびジイソプロピルエチルアミン（５，４０ｍ１２．３
１．２ミリモル）の攪拌溶液に、アルゴン下、エチル−
３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド・
塩酸塩（２，３１９，１５，７ミリモル）を加える。こ
の混合物を室温にて１７時間攪拌し、真空濃縮する。こ
の混合物を４００ｍ（ｌの酢酸エチルで希釈し、ＩＮ　
ＨＣＩ水溶液（３Ｘ　７０村）お上び飽和Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏｓ溶液（２Ｘ７０ｚＮ）で洗浄する。

有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、濾過し、真空濃縮する
。これを、溶離剤としてＩＱの各ヘキサン／ジエチルエ
ーテル（１／３およびｌ／４）を用いた８０９のメルク
シリカゲル６０上のクロマトグラフィーにかけて１．０
２９（２１％）の標記アミドを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨａ　ＯＨ／　ＣＨ＊　Ｃ
１ｔ、ＲｆＯ，３４、Ｃｅ（ＳＯ４）ｔ Ｂ３口Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α（Ｒ＊）、４α月
−６−［３−［［［２−［（４−クロロフェニル）アミ
ノ］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］
アミノ］カルボニル］−７−オキサビシクロ［２゜２．
１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエステ
ル １２峠の乾燥ＣＨ＊　０１　を中の工程Ａのアミド（１
゜０２ｇ、３．１ミリモル）の攪拌溶液に、アルゴン下
、０℃にて３ｚ（ｌのＴＦ’Ａを加える。この混合物を
０℃で３時間攪拌し、５０Ｉ１１２のトルエンで希釈す
る。この混合物を真空濃縮する。２０ｘ（ｌのＤＭＦ中
のこのアミン−ＴＦＡ塩、ｌ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（０，５０ｇ、３．７３ミリモル）および
５Ｍ１２のトリエチルアミンの攪拌溶液に、１０ｍＱの
ＤＭＦ’中の実施例１の工程りの酸（１，００９，３，
７３ミリモル）の溶液を加える。

ついで、この混合物に１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３〜エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。この
反応混合物を室温にて１７時間攪拌し、真空濃縮する。

この混合物を４００ｍＱの酢酸エチルで希釈し、ｌＮＨ
Ｃｌ溶液（３ｘ　３０ｘ１２＞、０．２Ｎ　ＮａＯＨ溶
液（２Ｘ３０１（２）および食塩水（ＩＸｌｏｏＩ（２
）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、真空
濃縮する。溶離剤として２％ＣＨｓＯＨ／ＣＨＩＣ１ｌ
を用いた８０ｇのメルクシリカゲル６０上のフラッシュ
クロマトグラフィーにかけて精製を行い、３８０＊９（
２２％）の標記アルコールを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨａ　ＯＨ／　ＣＨｔ　Ｃ
ｌ　＊　−ＲｆＯ，３１％Ｃｅ（ＳＯ４）＊ Ｃ１ロＳ−ロα、２α（Ｚ）、３α（Ｒ＊）、４α］］
−、６−［３’−［４−［［（４−クロロフェニル）ア
ミノ］カルボニル］−４、５−ジヒドロ−２−オキサシ
リル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２
イル］−４−ヘキセン酸メチルエステル５ｉ＋１２のＣ
ＨＣＩｓ中の工程Ｂのアルコール（３７０ｙｚｇ、０．
８０　ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（
０，４２１１２，２，３９ミリモル）の攪拌溶液に、ア
ルゴン下、０℃にてメタンスルホニルクロリド（０，０
６８ｘＱ、　０．８８ミリモル）を加える。この混合物
を室温にて３０分間攪拌し、真空濃縮する。この粗製の
メシレートをｌＯＲ＋２のアセトン中に溶解し、０．７
０９のＫ　Ｉ　ＣＯＳと一緒にする。この混合物をほぼ
還流条件下で３時間加熱し、室温に冷却し、１００ｉ＋
Ｑのアセトンで希釈する。

沈澱を濾取し、アセトン（３Ｘ　３０ｘＱ）で濯ぐ。こ
の濾液を真空濃縮し、溶離剤として２％ＣＨｓ　ＯＨ／
　ＣＨｔ　Ｃｌ　ｓを用いた３５９のメルクシリカゲル
６０上のクロマトグラフィーにかけて２１０ｏ（５９％
）の標記オキサゾリンを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＨｔ　Ｃ
１ｔ１ＲｆＯ，６８、ｃｅ（ｓｏ４）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３中、６７．５ＭＨ２，）δ１７
３．２、１７０．０、ｌ　６９．６．１３５．８．１２
９．５．１２９．４、ｌ　２８．９．１２８．９．１２
　Ｂ、５．１２０．９．１２０．９．７９．２．６９．
４．６８．７．５１．４．４８．３．４６．４．３３．
７．２９．６．２８．８．２７．２．２２．８Ｄ、　　
［Ｉ　　Ｓ−［１α、２　α（Ｚ）、３　　α、４　α
ココ−６−［３−［４−［［（４−クロロフェニル）ア
ミノコカルボニル］−２−才キサゾリル］−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキ
セン酸メチルエステル ３瀧ＱのＣＨ，Ｃ１１中の工程Ｃのオキサゾリン（２０
０所、０．４５ミリモル）の攪拌溶液に、２００！９の
Ｎ　ｉ　Ｏｔを加える。この反応混合物を室温にて１．
５時間攪拌し、この時点でさらに２００ｘｇのＮｉＯｘ
を加える。この混合物を室温にて１．５時間攪拌し、２
００ｙ９のＮｉＯ□を加える。この混合物をさらに１．
５時間攪拌し、さらに２００１９のＮ１ｐｓを加える。

この反応混合物を２時間攪拌し、１００ｚｆｆの酢酸エ
チルで希釈する。得られた混合物に５ｊＩＩ２の３　Ｍ
　Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏｓ溶液および３０ｘ（ｌの１Ｍクエ
ン酸ナトリウム溶液を加える。有機層を分離し、水層を
酢酸エチル（２ｘ　１００ｘＱ）で油出する。有機層抽
出物を集めて乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、濾過し、真空濃
縮する。これを、溶離剤として２％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ１
Ｃ１１を用いた１５９のメルクシリカゲル６０上のクロ
マトグラフィーにかけて１４　Ｑｕ（７０％）の標記エ
ステルを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ，Ｃ１２、
ＲｆＯ，７６、Ｃｅ（Ｓ　０４）　ｔ ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３中、６７．５ＭＨｚ、）δ：１
７３．２．１６４．２．１５Ｂ、４．１４１．４．１３
６．０、ｌ　３５．９、ｌ　２９．５．１２９．３．１
２８．９．１２Ｂ、９．１２８．４．１２１．ｌ。

１２１．１．７９．６．７９．４．５１，４．４９゜６
．４６．６．３３．７．２９．７．２８．９．２７゜９
．２２．８ Ｅ、［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６
−［３−［４−［［（４−クロロフェニル）アミノ］カ
ルポニルコー２−オキサシリル〕−７−オキサビンクロ
［２、２、１］］ヘプトー２−イル］−４−ヘキセン 酸５ｘｆ！のＴ　ＨＦ’中の工程りのエステル（１３５
３１９，０，０３ミリモル）および３ｘ（ｌの水の攪拌
溶液に、３Ｍ１２のｌＮＬｉＯＨ溶液を加える。この混
合物にアルゴンガスを１０分間通し、室温にて５時間攪
拌する。この混合物にｌＮＨＣｌ溶液を加えて９Ｈ２の
酸性にし、ＮａＣ１で飽和させる。ＴＨＦ層を分離し、
水層を酢酸エチル（４ｘ　Ｉ　５ｘ＆）で抽出する。有
機層抽出物を集めて乾燥させ（ＭｇＳ０４）、濾過し、
真空濃縮する。溶離剤として４％ＣＨ，ＯＨ／ＣＨ１Ｃ
Ｉｔを用いた１５ｇのメルクシリカゲル６０上のフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製を行って７９．．２
ｚ９（６１％）の標記酸を得る。

ＴＬＣニジリカゲル、６％ＣＨ！ＯＨ／ＣＨｔＣ１１、
ＲｆＯ，３６、Ｃｅ（ＳＯ２）＊ １’ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中、６７．５ＭＨ２，）δ
：１７９０．１７７．６．１６４．２．１４１．７．１
３６．０，１３５．９．１２９．４．１２Ｂ、９、１２
８．５．１２１．２．１２１．２．７９．７．７９．５
．４９．６．４６．６．３３．６．３２，３．２９．７
．２８．９．２７．９．２２．６Ｘ敷飢ｌ ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−［
３−［４−［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル］
アミノ］カルボニル］−２−オキサシリル］−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘ
キセン酸の製造： Ａ、ｃｔｍ＝ｃｔα、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６
［３−［４−［［［４−（４−クロロフェニル）ブチル
］アミノ］カルボニル］−２−オキサシリル］−７オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘ
キセン酸メチルエステル ０．２１９の不純な実施例２の工程Ｇの化合物（５０％
純度のもの０．１１９．０．３３ミリモル）を約４ｊＩ
Ｑノトルエン中で攪拌し、０．１１＆（１，１４ミリモ
ル）のオキサリルクロリドを加える。監滴のジメチルホ
ルムアミドを加え、この混合物を室温にて２時間攪拌し
、その後、ＴＬＣにより反応が完了していることが示さ
れる。この反応混合物を真空濃縮する。この残渣を２ｗ
Ｑのトルエンから２回再濃縮してオレンジ色の油状物、
すなわち［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３ａ、４ａ］］
−６−（４−（クロロカルボニル）−２−オキサシリル
）−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イ
ル］−４−ヘキセン酸メチルエステルを得る。この油状
物に約３ｚＱのＣＨＣｔｓを加え、ついで０．１１１（
０゜０８ｇ、０．７８ミリモル）のトリエチルアミンお
よび０．１３９Ｃ０，７１ミリモル）の４−（４−クロ
ロフェニル）ブチルアミンを加え、この混合物を室温に
て一夜攪拌する。この反応混合物を酢酸エチルおよび水
で希釈し、有機層を分離し、水層を２０ｙｒＱの酢酸エ
チルで２回抽出する。有機層を集めて食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して０．４３９のオ
レンジ色の油状物を得る。

この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；
ヘキサン中の０％〜１００％酢酸エチル勾配）にかけて
０．２６９の不純な標記メチルエステル（５０％純度の
もの０．１３９）を油状物として得る。この生成物の収
率ニア８％。

”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１！中、６７．８ＭＨｚ、
　）δ―１７２．８．１６３．６、Ｉ　Ｇ　Ｏ，３、ｌ
　４０．２．１４０．２．１３５．７．１３１．０．１
２９．４．１２９、Ｌ　　１２Ｂ、２．１２Ｂ、０，７
９．２．７９．１．５１．１．４９．４．４６６３．３
８．４．３４．４．３３．５．２９．４．２８．６．２
８．１゜２７．６．２２．５ Ｂ、［ＩＳ−［１α。２　α（Ｚ）、３　　α、４　α
］ココ−６−［３−［４−［［［４−（４−クロロフェ
ニル）ブチル］アミノ］カルボニル］−２−オキサシリ
ル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イル］−４−ヘキセン酸 ０．２６９の不純な工程Ａのエステル（５０％純度のも
の０．Ｉ３ｉ＋、０．２６ミリモル）を約３０１のｌＮ
ＮａＯＨおよび２ｙＩＱ、のＴＨＦ’中、室温にて８時
間攪拌する。この反応混合物を濃縮してＴＨＦを除き、
濃ＨＣＩを用いてｐＨ２の酸性にする。

酢酸エチルを加え、有機層を分離する。水層を約２０ｘ
Ｑの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を集めて飽和Ｎ
ａＣ１で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、真空濃縮し
て０．２９の透明な油状物を得る。これをフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ、０，５０％ＣＨｓＯＨ；０
，２５％ＣＨａＣＯ＊Ｈ；９９．５％酢酸エチル）にか
けて０．１０９の純粋な生成物を得る。この生成物の収
率ニア９％。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３中、６７．８ＭＨｚ、）δ：１
７８．４．１６４．４．１６１．４．１４１．０゜１４
０．４．１３５．６．１３１．３．１２９．６．１２９
．３．１２　Ｂ、５、ｌ　２８．３．７９．５．７９．
４．４９．６．４６，５．３８．８．３４．６．３３．
６．２９，６．２８，９．２８．４．２７．８．２２．
５ 寒監外見 ［ＩＳ−［１α、２　α（Ｚ）、３　　α、４　α］コ
コ−６−［３−［４−［［（４−シクロへキシルブチル
）アミノ〕カルボニル］−２−チアゾリルコ−７一才キ
サビシク口［２，２，ｌ］ヘプト−２−イル］−４−ヘ
キセン酸の製造： Ａ、　　［Ｉ　　Ｓ−［１α、２　α（Ｚ）、３　　α
、４　α］ココ−６−［３−（アミノカルボニル）−７
−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルコー
４−ヘキセン酸メチルエステル 乾燥ベンゼン（１００Ｎ＆）中の実施例１の工ｍＤの酸
（２，４５９，９，１３ミリモル）の溶液に、１０分間
かけてオキサリルクロリド（０，９６ｚｉ２、■１ミリ
モル）を滴下する。５時間攪拌した後、この反応混合物
を真空濃縮し、乾燥ＴＨＦ（ｔＯｚ＆）中に溶解し、Ｔ
ＨＦ（１００１１２）中の濃水酸化アンモニウム（３１
１２）の０℃溶液に５分間かけて滴下する。ついで、こ
の反応混合物を真空濃縮する。残留する固体を酢酸エチ
ル（１５０１１２）と０．２５ＭＫ＊Ｃ０−（２５ｍｇ
）との間に分配する。水層を酢酸エチル（２５ｘＱ）で
抽出する。有機層を集めて乾燥させ（ＮａｔＳ　ｏ、）
、真空濃縮する。残渣（２，２ｇ）を沸騰エーテル（１
００ＪｆＱ）中に懸濁する。酢酸エチル（約１０１）を
加えて溶液とする。この混合物をスチーム浴上で約５０
ｘｉ２まで濃縮し、室温に冷却し、種晶を施し、−夜冷
却する。純粋な標記アミド（１，１９９，４９％）を濾
過により得る。母液を１５ｘＣに濃縮し結晶化させるこ
とにより、さらに標記アミド（１４５１ｇ）を得る。

Ｂ、［ｌＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６
−［３−（アミノチオカルボニル）−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸
メチルエステル 乾燥トルエン（１０１１２）中の工程Ａのアミド（２６
７幻、０．９９９ミリモル）の６０℃溶液に、ローソン
試薬（ｔ、ａｗｅｓｓｏｎ’ｓ　ＲｅａｇｅｎｔＸ２２
２ｕｇ、０．５５　ミリモル）を加える。この反応混合
物を６０℃にて３０分間攪拌し、ジエチルエーテル（５
０１Ｑ）で希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ　５０ｘ
Ｑ）で洗浄する。有機層を乾燥しくＮａｔＳＯ４）、真
空濃縮する。残渣を、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用
いて短シリカプラグに通して黄色の固体（２４９す、８
８％）を得る。

Ｃ，［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−
６−［３−（４−カルボキシ−２−チアゾリル）−７−
オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４
−ヘキセン酸メチルエステル 乾燥ＤＭＦ（１０ｘｆｆ）中の工程Ｂのチオアミド（４
００ｍｇ、１．４１ミリモル）および粉末無水に、ｃＯ
ｓＣ３９０ｕｇ、２．８２ミリモル）に、ブロモピルビ
ン酸（０，４モル水層モルブロモ酸を含有、２９５１１
９．１．６９ミリモル）を数回に分けて加える。

この反応混合物を室温にて３０分間攪拌する。この後、
さらに２９．５ｕｇのブロモピルビン酸を加える。さら
に１時間後、溶媒を３０℃以下にて真空除去する。残渣
をメチレンクロリド（１（ｌｙｆ）中に懸濁／溶解する
。トリエチルアミン（０，５９ｊｌ１２．４．２ミリモ
ル）を加え、ついでメタンスルホニルクロリド（０，３
３１＋２．４．２ミリモル）を滴下する。

５分間攪拌した後、この反応混合物をジエチルエーテル
（４０ｉ＆）で希釈する。有機層を０．５Ｍ　Ｋ＊　Ｃ
Ｏｓ（９ｘ　ｌ　０１１２）で抽出する。水層を集め、
６Ｎ　ＨＣＩを用いてｐＨ１，５とし、ジエチルエーテ
ル（８Ｘ２５Ｊ１１２）で抽出する。これらの有機層を
集めて乾燥しくＮａｔＳ　０４）、真空濃縮する。生成
した酸の収量：２１２ｉ＋９（４３％）。

Ｄ、［ｌＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６
−［３−［４−［［（４−シクロへキシルブチル）アミ
ノ］カルボニル］−２−チアゾリル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン
酸メチルエステル 乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　（ｌ　ｘＱ）中の工程Ｃの酸（４２，
０所、０．１２０ミリモル）の溶液に、ｔ、ｔ’−カル
ボニルジイミダゾール（２０，３＋９．０．１２５ミリ
モル）を加える。この反応混合物を１時間攪拌する。

ついで乾燥ＤＭＦ（０，５ｍｇ）中の（シクロへキシル
ブチル）アミン塩酸塩（２３，４所、０．１３１ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（０，０２０ｘＲ１０゜１
４ミリモル）の溶液を加える。この反応混合物を１時間
攪拌し、濃縮してＤＭＦを除去する。残渣をジエチルエ
ーテル（２０１１２）および０．５Ｎ　ＨＣｌ（５１１
２）中に取る。有機層を乾燥しくＮａｔＳ０４）、真空
濃縮する。得られたアミド（４６，８１９，８１％）を
クロマトグラフィー（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキ
サン）にかけて３７．１ｕ（６４％）の標記エステルを
無色油状物として得る。

Ｅ、［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−
６−［３−［４−［［（４−シクロへキシルブチル）ア
ミノコカルボニル）−２−チアゾリル］−７−オキサビ
シクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルコー４−ヘキセ
ン酸 メタノール（１１１２）中の工程りのアミドの溶液に２
Ｎ　ＫＯＨ（０，３１１２）を加える。この反応混合物
を２時間攪拌する。さらに０　、３　ｍＱのＫＯＨを加
える。さらに１時間後、この反応混合物を濃縮してメタ
ノールを除去する。残渣を水（１ｘＱ）中に溶解し、Ｉ
Ｎ　ＭＣＩを加えてｐａｌを２とする。この混合物をメ
チレンクロリド（３Ｘ５１１２）で抽出する。

有機層を集めて乾燥しくＮａ！５Ｏ４）、真空層線して
油状物（３４，７ｘｙ、９６％）を得る。

尖鳳桝上見 ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−［
３［５−［［（４−シクロへキシルブチル）アミノ］カ
ルボニル］−１０−イミダゾール−２−イル］−７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−
ヘキセン酸メチルエステルの製造：Ａ、２−（（（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（
（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ）プロピオ
ン酸 １’Ｊ−（１−Ｂｏｃ−アスパラギン（１８，０９，７
７゜５ミリモル）を、ＤＭＦ／水（１／１）中のビス（
トリフルオロアセトキシ）ヨードシルベンゼン（５０゜
０９．１１８．３ミリモル）の溶液に加える。１５分後
、ピリジ７（１２，５ｘＱ、　　ｌ　５５．１　ミ’）
モル）を加える。この暗黄色の溶液を一夜（１６時間）
攪拌する。この淡黄色になった溶液を４０℃以下で真空
濃縮する。残渣を水（６００３Ｆ１２）で希釈し、ジエ
チルエーテル（６Ｘ４００１１１２）で洗浄し、ついで
真空層線する。この粗製の生成物を水（ｔｏＯｘ＋２）
中に溶解する。この溶液に０．５Ｍ　Ｎａ＊ＧＯｓを加
えてｐＨを約８とする。ついで、ＴＨＦ（１００ｍ（）
を加える。この激しく攪拌した溶液に、ＴＨｐ（５０ｘ
Ｑ）中に溶解したベンジルクロロホルメート（ＣＢＺ−
ＣＩＸＮＭＲ積分により純度８０％と決定；ｔ　９．８
ｇ、９３．０ミリモル）を滴下する。

塩基性のｐＨを維持するために必要な場合に（ｐＩ−１
５〜ＩＯの範囲のｐＨストリップにより判断される）、
さらにＮ　ａ、Ｃ０２溶液を加える。１時間後に添加を
完了し、この反応混合物を濃縮してＴ　ＨＦを除去する
。残渣をジエチルエーテル（３’ｘ２００ｕ９）で抽出
する。ａＨ＊ｓＯ，を用いて水層をＩ）Ｈ２とする。こ
の混合物をジエチルエーテル（４×２００　ｘＱ）で抽
出する。これら後者の抽出物を乾燥しくＮａ＊ＳＯ＊）
、真空濃縮する。クロマトグラフィー（１％酢酸を含有
する８０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて４．２３９
（１６％）のわずかに不純な標記生成物を得る。

Ｒｒ（シリカ、酢酸エチル＋０．５％酢酸）０．２７Ｂ
、２−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）
アミノ）−３−（（（フェニルメトキシ）カルボニル）
アミノ）プロピオン酸２−（トリメチルシリル）エチル 乾燥ＴＨＰ（５０ｍ１２）中の工程Ａの酸（３，９６ｇ
、１１．７ミリモル）の０℃溶液に、ｔ、ｔ’−カルボ
ニルジイミダゾール（２，０８９，１２，９ミリモル）
を加える。１時間後、２−（トリメチルシリル）エタノ
ール（３，１７２）を加える。ついで、この反応混合物
を７０°Ｃにて１時間加熱する。冷却後、この反応混合
物を濃縮し、クロマトグラフィー（フラッシュ、シリカ
、５０１３１１直径、２５％酢酸エチル／ヘキサン）に
かけて３．ｏｓｙ（ｓｏ％）の標記エステルを透明な油
状物として得る。Ｒｆ（シリカ、２５％酢酸エチル／ヘ
キサン）０．３２Ｃ，３−アミノ−２−［［（１、１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピオン酸
２−（トリメチルシリル）エチルエステル ２−プロパツール／水（６５ｘＱｌ　６　ｘＱ）中の工
程ＢのＺ−アミン（２，８９９，６，６０ミリモル）の
溶液に、アンモニウムホルメート（２，０８９，３３，
０ミリモル）を加え、ついで２−プロパツール（４３！
１２）中のＰｄ／Ｃ（１０％、０　、５９）のスラリー
を加える。この混合物を室温にて１時間攪拌する。

この反応混合物をセライトで濾過し、真空濃縮する。残
渣を７０村の酢酸エチルおよび３０ｘＱの飽和ＮａＣ１
（８＊Ｑの５ＮＮａＯＨ含有）中に取る。水層をさらに
酢酸エチル（２×７０ｍ１２）で抽出する。

有機層を集めて乾燥しくＮａｔＳ　０４）、真空濃縮し
て標記化合物を油状物として得る（１．８５９．９２％
）。Ｒｆ（シリカ、１０％メタノール／クロロホルム）
０．７５ Ｄ、［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、　３α、４α月−６
［３−［［［２−［［（１、ｌ−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−３−オキソ−３−［２−０リメチ
ルシリル）エトキシ］プロピル］アミノコチオキソメチ
ルコー７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イル］−４−ヘキセン酸メチルエステルＷＳＣ（１，１
８ｇ、６．１５ミリモル）を、メチレンクロリド（６０
ｍの中の［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］
−６−［３−（カルボキシ）−７−オキサビシクロ［２
，２，１］ヘプト−２−イル］−４ヘキセン酸メチルエ
ステル（１，６５９，６，１５ミリモル）、工程Ｃの化
合物（１，８５ｇ、６．０８ミリモル）およびＨＯＢＴ
（８３１ｍ？、６．１５ミリモル）の溶液に加える。こ
の反応混合物を１６時間攪拌し、メチレンクロリド（３
００＊Ｑ）で希釈し、抽出しくＩＮ　ＨＣＩで１ｘ５０
ｘ１２；飽和ＮａＨＣＯａで１Ｘ５０ｓ＋ｉ２；水で！
×５０１）、乾燥しくＮａｔｓｏ＋）、真空濃縮する。

フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０ｆｆＪ！
直径、４０％酢酸エチル／ヘキサン、２Ｑ；６０％酢酸
エチル、１１２）にかけて油状物（２，１１ｇ、６３％
）を得る。Ｒｒ（シリカ、１０％メタノール／クロロホ
ルム）０．６７゜上記アミド（１，９４９，３，５０ミ
リモル）をローソン試薬＜８５０ｙｔｇ、２．１０ミリ
モル）とともにベンゼン（４０ｆｆ１２）中、６５℃に
て１．５時間攪拌する。この反応混合物を冷却し、ジエ
チルエーテル（２５０ｍＣ）で希釈する。この混合物を
洗浄しく２Ｘ５０ｍ１２．０　、５　Ｎ　Ｎａ＊ＣＯｓ
）、乾燥しく　Ｎ　ａ　ｔＳＯ，）、真空濃縮し、クロ
マトグラフィー（フラッシュ、シリカ、５０ＲＲ直径、
２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて１．６１９（８
０％）の標記化合物を油状物として得る。Ｒｆ（シリカ
、２５％酢酸エチル／ヘキサン）０．１４ Ｅ、［ｌＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６
［３−［１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］−４，５−ジヒドロ−５−［［２−（トリメチル
シリル）エトキシ］カルボニルーＩＨ−イミダゾール−
２−イル］−７−オキサビシクロ［２，２゜１１ヘプト
−２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエステル 四塩化炭素（３，００ｘＱ、　３１．２ミリモル）を、
乾燥アセトニトリル（２８＋１２）中の工程りの化合物
（１，６１９，２，８２ミリモル）、トリフェニルホス
フィン（２，２２９，８，４６ミリモル）およびトリエ
チルアミン（１，１８ｉ（，８，４６ミリモル）の溶液
に加える。この反応混合物を４時間攪拌する。

この反応混合物をジエチルエーテル（１２５１１２）、
飽和ＮａＣｌ（１２５ｄ）および水（５峠）で希釈する
。

水層をさらにエーテル（１２５ｘ（２）で抽出する。有
機層を集めて乾燥しくＮａｔＳＯ４）、真空濃縮する。

残渣をエーテル（２（１＋１２．１Ｏｘｆｆおヨヒ７Ｊ
ＩＱ）テ順番にトリチュレートし、各場合にっぎのサイ
クルのために濾液を取って濃縮する。クロマトグラフィ
ー（フラッシュ、シリカ、５０ｊＩｊＩ直径、５０％酢
酸エチル／ヘキサン）にかけて１．０９９（７２％）の
標記化合物を油状物として得る。Ｒｆ（シリカ、５０％
酢酸エチル／ヘキサン）０．２９Ｐ、［ｌＳ−［１α、
２α（Ｚ）、３α、４α］］−６［３−（５−カルボキ
シ−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イル
］−７−オキサビンクロ［２，２，１］ヘプト−２−イ
ル］−４−ヘキセン酸メチルエステル・−塩酸塩 メチレンクロリド（２ｍ１２）中の工程Ｅの化合物（１
，０９９，２，０３ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢
酸（４１（りを加える。この反応混合物を室温にて１時
間攪拌し、トルエン（４０１１２）で希釈し、ついで真
空濃縮する。残渣を酢酸エチル（６０１１２）中に取り
、飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ５屑ｇ）で洗浄する。有機層
を乾燥しくＮ　ａｔ　Ｓ　０４）、真空濃縮して［１９
［ｌα、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−［３−（５
−カルボキシ−４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール
−２−イル］−７−オキサビシクロ［２，２，１コヘブ
トー２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエステル（２６
１幻、２７％）を得る。水層をｐＨ２とし、真空濃縮す
る。この固体をクロロホルム（２ｘ１５舷）で抽出し、
ついで真空濃縮して標記化合物（５５３即、７３％）を
得る。

Ｇ、［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−
６−［３−［５−［［（４−シクロへキシルブチル）ア
ミノ］カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］
−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル
］−４−ヘキセン酸メチルエステル メチレンクロリド（１５ｍ１２）中の工程Ｆの酸（５１
６Ｒ９、ｌ、３８ミリモル）、（４−シクロへキシルブ
チル）アミン塩酸塩（３４５ｘｙ、１．８０ミリモル）
、ＷＳＣ（３４５ｘ９．１．８０ミリモル）、ＨＯＢＴ
（２４３１９，１，８０ミリモル）およびトリエチルア
ミン（０，５０ｉｉｐ、３．６ミリモル）の混合物を２
４時間攪拌する。この反応混合物をメチレンクロリド（
５０ｙｄ）で希釈し、洗浄しく２Ｘ１０＊ｅ１飽和Ｎ　
ａＨＣＯｓ）、乾燥しくＮａｔｓｏ＊）、真空濃縮して
黄色がかった油状物、すなわち［Ｉ　Ｓ−［１α、２α
（Ｚ）、３α、４α］］−６−［３−［５−［［（４−
シクロへキシルブチル）アミノコカルボニル］−４，５
−ジヒドロ−ＩＨ−イミダゾール−２−イル］−７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−
ヘキセン酸メチルエステルを得る。

この油状物をクロロホルム（２０＊１２）中に溶解する
。

活性Ｍ　ｎ　Ｏ＊　（アルドリッチ、１．０９）を加え
る。この反応混合物を２４時間攪拌する。さらに０．５
９のＭ　ｎ　Ｏ＊を加え、さらに３日間攪拌を続ける。

さらにＭｎＯ＊（０，５９）を加える。５時間後、この
反応混合物をセライトで濾過する。このパッドを一部の
クロロホルムで濯ぐ。濾液を集め、真空濃縮する。クロ
マトグラフィー（フラッシュ、シリカ、２５麓！直径、
２％酢酸エチル／クロロホルム）にかけて２３５ｍｇ（
３６％）の標記エステル化合物を油状物として得る。

叉１夛ｌ１ｌ− ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α月−６−［３
−［４−［［（４−シクロへキシルブチル）アミノ］カ
ルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イルコー７−オ
キサビシク口［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−
ヘキセン酸の製造： メタノール（８村）中の実施例１０のエステルの溶液に
２Ｎ　ＫＯＨ（４ｊＩｉ２）を加える。この反応混合物
を室温にて４時間攪拌する。メタノールを真空除去する
。得られた残渣をメチレンクロリド（２５１１２）中に
取り、ＩＮ　ＨＣＩを用いてｐＨ２とする。

振盪した後、水層をさらにメチレンクａす）：（２５籾
）で抽出する。有機層を集めて乾燥しくＮａ＊５０４）
、真空濃縮する。残渣をメチレンクロリド（１０１１２
）中に取り、エーテル性ＨＣｌ（４ｘＱ）とともに３０
秒間渦攪拌する。この混合物を真空濃縮する。

酢酸エチル（１０１１２、室温に沸騰させる）でトリチ
ュレートして白色固体を得、これを濾過で集め、酢酸エ
チル（６ｙｒ（１）で洗浄し、乾燥して標記酸を白色固
体（１２６，１９，５２％、融点１６８〜１７３℃）と
して得る。

’ＨＮＭＲ（テトラジューテロメタノール／ジューテロ
クロロホルム、２７０　ＭＨｚ）：δ８．０５（ｓｌ　
１Ｈ）、５．２３〜５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．７３（
ｓ、ＩＨ）、４．４１（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）、３．７４（
ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、　　目０．３．３４〜３．３７（ａ、２Ｈ
）、０．８４〜２．４４（転２８Ｈ） Ｉｓ　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（完全デカップリング、６７．８Ｍ
Ｈｚ。

テトラジューテロメタノール／ジューテロクロロホルム
）：δ １７５．４．１５７．０．１４７．８．１３０．１１１
２７．３、Ｉ　２０．７．８０．０．７９．９．４４゜
９．３９．８．３７．４．３６，９．３３．５．３３゜
１．２９．１，２８．７．２Ｂ、１，２Ｇ、５．２６゜
２．２４，１．２２．６ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３４２７（ａ）、３２３２　（
ｍ）、３００　９　（ｓ）、　２　９　２　３　（ｓ）
、　２８５１（ｓ）、　　１７３０（ｇ＋）、１７１８
（ａ）、ｌ　６５１　（ｓ）、１５６　Ｂ　（ｍ）、１
４４　８　（＊）、　ｌ　　３３４　（ｗ）、　１１　
８９　（ｗ）ｃｚ−’ＬＲＭＳ（ＣＩ、ＮＨｓ　ＤＥＰ
５０、陽イオンスペクトル）鵬／ｚ（相対強度”）　　
４５Ｂ（２）、１８４（７）、１７３（１４）、１７２
（６）、１６９（９）、１６８（１３）、１６７（５）
、１５７（１０）、１５　Ｂ（１００）、１５５（２５
）、１５４（３５）、１５２（６）元素分析値（ｃｍ。

Ｈ４゜ｃｔＮｓｏ、・０．２５Ｈ，Ｏとして）： 計算値：Ｃ６３，６３、Ｈ８，ｌ　９、ＣＩ？、１１゜
ＮＯ，４３ 実測値：Ｃ６２，７Ｂ、Ｈ８，３０、ＣＩ６．８２、Ｎ
８，３７ 夾ム性↓ｌ ［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−Ｎ−
（４−シクロへキシルブチル）−２−［２−［５−（ｌ
　Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ペンテニル］−
７オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−３−イル］−
４−オキサゾールカルボキサミドの製ａ：Ａ、［ｔ　Ｓ
−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−２−［５−（
ｌ　Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２＝ペンテニル］
−７−オキサビシクロ［２，２，目へブタン−３−メタ
ノール テトラヒドロフラン中の１．０ミリモルの［４ａＲ−（
４ａａ、５β、８β、８ａα）］−］オクタヒドロー５
８−エポキシ−ＩＨ−２−ベンゾピラン−３−オール（
米国特許第４，１４３，０５４号明細書に記載のように
してＲ製）および１．４ミリモルの３−（テトラゾール
−５−イル）プロピルトリフェニルホスホニウムプロミ
ドの０℃スラリーに、トルエン（２，８ミリモル）中の
ＫＯｔ−アミレートの１．８Ｍ溶液を滴下する。この混
合物を一夜かけて室温まで温める。この反応混合物に酢
酸を加えることにより反応を停止させる。この反応混合
物を真空濃縮し、ＣＨｊＯＨ／ＣＨ，ＣＩ！混合物を溶
離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより
濃縮する。

Ｂ、［ＩＳ−いα、２α（Ｚ）、３α、４α〕］−２［
５−（１−メトキシメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−
イル］−２−ペンテニル］−７−オキサビシクロ［２，
２，１］へブタン−３−メタノールＴＨＦ’中の１．０
ミリモルの標記Ａテトラゾールの溶液を０℃に冷却し、
１．０ミリモルのトリエチルアミンおよび１．０ミリモ
ルのブロモメチルメチルエーテルで処理する。この混合
物を室温にて４時間攪拌し、ついで飽和Ｎ　ａＨＣＯｓ
水溶液と酢酸エチルとの間に分配する。酢酸エチル層を
乾燥し、濾過し、真空濃縮して標記Ｂテトラゾールを得
る。

Ｃ，［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、　３α、４α月−Ｎ
−（４−シクロへキシルブチル）−２−［２−［５（ｉ
−メトキシメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−
２−ペンテニル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］
ヘプト−３−イル］−４−オキサゾールカルボキサミド 実施例１の工程Ｃのエステルの代わりに実施例１２の工
程Ｂのテトラゾールを用いた他は実施例１と同様にして
標記化合物を得る。

Ｄ、　　［Ｉ　　５−４１　　α。２　α（Ｚ）、３　
　α。４　αココ−Ｎ＝（４−シクロへキシルブチル）
−２−［２−［５−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
−２−ペンテニル］−７−オキサビシクロ［２，２，１
］ヘプト−３−イル］−４−オキサゾールカルボキサミ
ドＣＨ，０Ｈ（２５ｘＱ）中の１．０ミリモルノ標記Ｃ
テトラゾールの溶液に１滴のＨＣＩ溶液を加える。

この溶液を２時間加熱還流する。冷却しながら、この反
応混合物を真空濃縮する。この粗製の生成物を、移動相
としてｃＨ３ｃＮ１０．０２％Ｈ，ＰＯ２水溶液混合物
を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製して標記テトラゾール
を得る。

同様の操作に従ってさらに下記化合物を調製することが
できるが、これらに限られるものではない。

Ｃ・Ｈｔｓ Ｏ Ｈ ＣａＨ＠ ＣＨ＊ＣａＨｓ ｉ　　Ｃ５Ｈｔ ＣａＨｓ ）−Ｒ Ｈｓ Ｃｔ　Ｈｓ Ｉ　　Ｃ３Ｈ？ ｎ−Ｃ，Ｈ。

ＣＨ＊ＣａＨｓ ＣＯ＊Ｈ ＣＣａＨ ＣＯＮＩＳＯ，ＣＨ３ ＣＨＩ−５−テトラゾリル Ｃ０ＮＨＳ　ＯｔＣ＠Ｈｓ ＣＯＮＨ９Ｏ＊ＣＨｔＣａＨｓ ＣＯＮＨＣＨ＊Ｃ５Ｈｓ ＣＯ＊ＣＨｓ ＣＯ＊Ｌｉ 実施例３０ ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−［
３−［４−［［（６−シクロへキシルヘキシル）アミノ
］カルボニル］−２−オキサシリル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，ロヘプトー２−イル］−４−ヘキセン酸
メチルエステルの製造： Ａ、ベンゼンペンタノールメタンスルホン酸エステル ２０１１１２のメチレンクロリド中の５−フェニル−１
−ペンタノール（５，０ｇ、３０．４ミリモル）の攪拌
溶液に、アルゴン下、−７０℃にて、まず（ＣｅＨｓ）
ｓＮ（４，０９，３９，５ミリモル）を加え、ついでメ
タンスルホニルクロリドＣ２，８３ｘＱ、４゜１８９．
３６．５ミリモル）を滴下する。この反応混合物をゆっ
くりと室温まで温める。室温にて２時間攪拌後、水を加
え、この反応混合物をメチレンクロリド（５０ｚ＆）で
抽出する。水層をさらにＣト（ｔｅｌ、（２５１０で２
回抽出する。有機層を集めて食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ
，上で乾燥させ、濃縮して７．３０９（ｔ００％）の標
記化合物を黄色の油状物として得る。Ｒｆ＝０．９（５
０％ヘキサン／酢酸エチル中ＸＵＶ、Ｃｅ（Ｓｏ４）ｔ
）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｉｓ）＋δ １４１．９．１２８．２．１２５．６．６９．９．３７
．１．３５．５．３０．６．２８．８．２４．８Ｂ、ベ
ンゼンヘキサンニトリル ７０１（２（７）ＣｚＨａＯＨ中ノ工程Ａ（７）化合物
（７，３０ｇ、３０．１ミリモル）の攪拌溶液に、室温
にて２９ｘＱの水中のＫＣＮ（９，８１９，１５０，６
ミリモル）の溶液を加える。この反応混合物を２０時間
攪拌し、ついでＣＨＣｌ３で３回（５０３１１２）抽出
する。有機層を集め、水、ついで食塩水で洗浄し、Ｍｇ
５Ｏ，上で乾燥させ、真空濃縮して標記化合物および残
留する標記Ａ化合物を含む黄色の油状物を得る。この油
状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル（９５１５））により精製して２．１６９（４１
％）の所望の標記生成物を油状物として得る。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ １４１．８、ｌ　２８．０．１２５．５、ｌ　１９．５
．３５．４．３０．５．２７．９、’２４．９、１６．
７Ｃ，シクロヘキサンヘキサンアミン １００ｘＱ、のＣＨ，Ｃ０ＯＨ中の工程Ｂの化合物（２
，１６ｇ、１２．４ミリモル）の攪拌溶液にＰｔ０１（
０６０９）を加える。この混合物を、ｌ気圧のＨ，バル
ーン下、室温にて攪拌する。２０時間後、この反応混合
物をセライトパッドで濾過し、このパッドをエタノール
で２回洗浄する。この濾液を真空濃縮して半固体を得る
。これをヘキサン中で攪拌し、濾過して標記生成物を白
色綿毛状の固体（２００ｇ、９５％）として得る。

Ｄ、［ｔＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６
−［３−［４−［［（６−シクロへキシルヘキシル）ア
ミノ］カルボニル］−２−オキサシリル］−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキ
セン酸メチルエステル １．６１９の実施例２の工程Ｇのオキサゾール酸（４，
８ミリモル）の試料を乾燥ＤＭＦおよびトルエンととも
に２回（高圧）共沸することにより乾燥させる。この物
質（残留ＤＭＦを含有する）を３０村のトルエン中に溶
解し、アルゴン下、室温にて攪拌しながら２．９９のオ
キサリルクロリド（２３ミリモル）を加える。気体が発
生する。この反応混合物の底部に暗色の油状物が生成す
る。（この油状物は、ＤＭＦとオキサリルクロリドとの
反応生成物である。）５分後、さらに２．９ｇのオキサ
リルクロリドを加える。この混合物を一夜攪拌する。Ｔ
ＬＣにより酸クロリドに完全に変換したことが示される
。この上澄をピペットで除き、アルゴン充填フラスコ中
に移す。２回、上記油状物をさらにトルエンとともに攪
拌し、上澄を移す。この上澄を集め、ＣＨＣｌ５で蒸発
させて１．５４１？（９１％収率）の酸クロリド、すな
わち［ＩＳ−［１α。

２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−［３−［４−（クロ
ロカルボニル）−２−オキサシリル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イルコー４−ヘキセン
酸メチルエステルを得る。

５５１１２のクロロホルム中の工程Ｃのアミン（０，５
５ｇ、３．０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（
０，３ｇ、３．０ミリモル）および上記酸クロリド（０
，５３９，１，５ミリモル）を０℃にて加える。

この混合物を室温にて１４時間攪拌し、ついでクロロホ
ルムおよび水で希釈する。この有機層を分離し、水層を
２０１のクロロホルムで２回抽出する。有機層を集め、
食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、濃縮する。

フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜７
５％ＥｔＯＡｅ勾配）により０．４９９の生成物を透明
な油状物として６５％の収率で得る。Ｒｆ＝０．５（ヘ
キサン／酢酸エチル（ｔ／ｌ）中）（Ｕ　Ｖ、Ｃｅ（Ｓ
ｏ−）ｔ）。

凰”ＣＮＭＲ（６７、８ＭＨｚ　Ｓ　ＣＤ　Ｃｔｓ）：
　δ１７２．８．１６３．５．１６０．１．１４０．１
．１３５．８．１２９．ｔ、１２　Ｂ、２．７９．２．
７９．０．５１，０．４９．４．４６．３．３８，７．
３７．２．３７，０．３３，４．３３．０．２９，４．
２９．２．２８，６．２７．５．２６．６．２６．３．
２６、！、２２．５ 実施例３１ ［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−
［３−［４−［［（８−シクロへキシルヘキシル）アミ
ノ］カルボニル］−２−オキサゾリルコ−７−オキサビ
シクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルコー４−ヘキセ
ン酸の製造： ８ｍ１２の１ＮＮａＯＨおよび８酎のＴＨＦ’中の実施
例３０のエステル（０，４９９，０，９７ミリモル）の
溶液を１８時間攪拌し、ついで真空濃縮してＴＨＰを除
去し、ＩＮ　ＭＣＩを用いてｐＨ１，５の酸性にする。

酢酸エチルを加え、有機層を分離する。

この水層を２０ｘｉ２の酢酸エチルで２回抽出する。

有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥さ
せ、真空濃縮する。白色固体が得られる。これをヘキサ
ンおよびクロロホルムから結晶化して０．４０ｇ（８４
％）の純粋な生成物を白色固体として得る。

Ｒｆ＝０．３６［（４％メタノール／酢酸エチル）中Ｏ
０１％ＣＨ，Ｃ００）Ｉ中］、ＵＶ：Ｃｅ（ＳＯ−）ｔ
により視覚化。

［α］、’＝＋３０．２（ｃ　Ｏ，５８ｇ／ＣＨ３０Ｈ
１００ｘ（２）融点８２〜８３℃。

寒鬼Ｕ ［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３β、４α］］−６−
［３−［４−［［（６−シクロへキシルヘキシル）アミ
ノ］カルボニルコー２−オキサシリル］−７−オキサビ
シクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセ
ン酸メチルエステルの製造： １０ｘＱのクロロホルム中の実施例２の工程ｉに記載の
方法により調製した０、４９ｉ＋（１，４０ミリモル）
の酸クロリドおよび未知量のビルスマイヤー（Ｖ　１１
ｓｓｅｉｅｒ）塩の攪拌溶液に、０．２８９（２，８０
ミリモル）のトリエチルアミンおよび実施例３０の工程
Ｃに記載の方法により調製した０、３８９（２，１ミリ
モル）の６−シクロへキシルヘキシルアミンを加える。

この混合物を室温にて１０時間攪拌し、ついで酢酸エチ
ルおよび水で希釈する。

この有機層を分離し、水層を２０１の酢酸エチルで２回
抽出する。有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，
上で乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ
ー（０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により
０．１７９の標記生成物を透明な油状物として２５％の
収率で得る。Ｒｆ＝０４６（ヘキサン／酢酸エチル（１
／１）中）。

寒嵐匠３３ ［１８−［１α、２　α（Ｚ）、３　　β、４　αコ］
−６−［３［４−［［（６−シクロへキシルヘキシル）
アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリルコ−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘ
キセン酸の製造： ５ｍＱの１ＮＮａＯＨおよび２１１２のテトラヒドロフ
ラン中の０．１７９（０，３３ミリモル）の実施例３２
のエステルの溶液を室温にて１０時間攪拌し、ついで真
空濃縮してＴＨＦを除去し、１ｌｌＨｃｌを用いてｐ）
１１．５の酸性にする。酢酸エチルを加え、有機層を分
離する。この水層を２０ｘＱの酢酸エチルで２回抽出す
る。有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾
燥させ、真空層線する。透明な油状物が得られる。これ
を０．２５％ＣＨ、Ｃ００Ｈを用いたＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（１／ｌ）中のクロマトグラフィーにかけて０．１
３９（７８％）の標記生成物を浦秋物（実施例３１Ａの
化合物のシス異性体２．５％を含有）として得る。Ｒｆ
＝０．３６（４％ＣＨ、ＯＨ，０，１％ＣＨＩＣＯＯＨ
、９５。

５％ＥｔＯＡｃ中ＸＵＶ、Ｃｅ（ＳＯ＋）ｔ）。

［α］Ｄ”＝＋　５５（ｃ　Ｏ，５０９／ＣＨ３０Ｈ１
００ｘジ）実施例３４ ［１α、２α（Ｚ）、３　α、４　αコー６−［３−［
４−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−オキサゾリ
ル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イル〕−４−ヘキセン酸メチルエステルの製造：３１１
２のクロロホルム中の実施例２の工程■で調製した０、
１８９（０，５０ミリモル）の酸クロリドの攪拌溶液に
、アルゴン下、０℃にて０．１０９（１０ミリモル）の
トリエチルアミンおよび０．０７９（１，０ミリモル）
のどロリジンを加える。この混合物を室温に温め、１０
時間攪拌し、ついで酢酸エチルおよび水で希釈する。こ
の有機層を分離し、水層を２０１の酢酸エチルで２回抽
出する。有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上
で乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー
（５０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配、ついで
２％メタノール／酢酸エチル）により０．１３９の標記
生成物を透明な油状物として６８％の収率で得る。Ｒｆ
＝０．６（酢酸エチル／メタノール（９／１）中ＸＵＶ
、Ｃｅ（Ｓ０４）り。

”ＣＮＭＲ（６７，８ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ１７２
．９、！６２．９．１６０．０，１４１．９．１３６．
９、！２９．０、ｌ　２８．５．７９．２．７８．９．
５１．１，４９．４．４７．９．４６，５．４６．４．
３３．５．２９．５．２８，７．２７．６．２６．１，
２３．４．２２．５ 亙皇肚３５ ［ｌα、２α（Ｚ）、３α、４α］−６−［３−［４−
（１ピロリジニルカルボニル）−２−オキサゾリル］−
７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］
−４−ヘキセン酸の製造： １０ｘＱのｌＮＮａＯＨおよび２１Ｉ２のテトラヒドロ
フラン中の０．１３９（０，３３ミリモル）の実施例３
４のエステルの溶液を室温にて１０時間攪拌し、ついで
真空島縮してＴ）ＩＦ’を除去し、ｌＮＨＣｌを用いて
ｐＨ１，５の酸性にする。酢酸エチルを加え、有機層を
分離する。この水層を２０酎の酢酸エチルで２回抽出す
る。有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾
燥させ、真空濃縮する。透明な油状物が得られる。これ
をクロマトグラフィー（ＥｔｏＡｃ、ついで１％ｃＨ，
ＯＨ，０゜２５％ＣＨ，Ｃ：ＯＯＨ，９８，７５％Ｅｔ
ＯＡｃ）にかけて０．１２９（９２％）の純粋な生成物
を油状物として得る。Ｒｒ−０，２（１％ＣＨ３０［−
Ｌ　　Ｏ，５％ＣＨ，Ｃ００Ｈ１９８，５％ＥｔＯＡＣ
中）。

［α几’＝＋　３５．５（ｃ　２．４０？／ＣＬＯＨＩ
　Ｑ　ＯｗＱ＞実施例３６ ［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］−６−［
３−［４−［（プロピルアミノ）カルボニル］−２−才
キサゾリル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエステルの製造
： ５ｇＩＱのクロロホルム中のプロピルアミン（０，２２
９，３，７ミリモル）の溶液に、アルゴン下、０℃にて
実施例２の工程！で記載したようにして調製した０、１
６２ｙ（０，４６ミリモル）の酸クロリドを加える。こ
の混合物を室温に温め、１４時間攪拌し、ついでクロロ
ホルムおよび水で希釈する。

この有機層を分離し、水層を２０ｉＣのクロロホルムで
２回抽出する。有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｍｇ５
Ｏ，上で乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラ
フィー（０％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によ
り０．１５９の標記生成物を透明な油状物として８５％
の収率で得る。Ｒｆ＝０．２９（４％メタノール／酢酸
エチル中）（Ｕ　Ｖ、Ｃｅ（Ｓｏ、）１）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ １７３．０，１６３．７．１６０．４．１４０．２．１
３６．０．１２９．２．１２８．４．７９．３．７９．
２．５１．２．４９，５．４６．５．４０．５．３３．
６．２９．６．２８．７．２７ゴ、２２．７．２２．６
．１１．２ 寒爽外３７ ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］−６−［３
−［４−［（プロピルアミノ）カルボニル］−２−才キ
サゾリルコ−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト
−２−イル］−４−ヘキセン酸の製造： ８ｘＱの１ＮＮａＯＨおよび°８ｘ（ｌのＴＨＦ’中の
０゜１５９（０，３９ミリモル）の実施例３６のエステ
ルの溶液を１８時間攪拌し、ついで真空濃縮してＴＨＦ
を除去し、ＩＮ　ＨＣＩを用いてｐＨ１，５の酸性にす
る。酢酸エチルを加え、有機層を分離する。

この水層を２０ｚ（ｌの酢酸エチルで２回抽出する。

有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｍｇ５ｏ、上で乾燥さ
せ、真空濃縮する。透明な油状物が得られる。

これをヘキサンおよびクロロホルムから結晶化させて０
．１４９（１００％）の純粋な生成物を白色固体として
得る。Ｒｆ＝０．４１（０，１％ＣＨ３ＣＯ０Ｈ１４％
メタノール、９５．９％酢酸エチル中）（ＵＶ１Ｃｅ（
Ｓ０４）ｌ）。融点：１１７〜１１８℃。

［α］Ｄ”＝＋４２．１２（ｃ　４．７ｇ／Ｃ１，ＯＨ
１００ｍ１２）実施例３８ ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］−６−［３
−［４−［［（４−ブチルフェニル）アミノ］カルボニ
ル］２−オキサシリル］−７−オキサビシクロ［２、２
。

１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエステ
ルの製造 ５ｘＱのクロロホルム中の０．１８９ｇ（１，２７ミリ
モル）の４−ブチルアニリンの溶液に、アルゴン下、０
℃にて実施例２の工程Ｉで記載したようにして調製した
０、１７９（０，４８ミリモル）の酸クロリドおよび０
．１４５ｇ（１，４４ミリモル）のトリエチルアミンを
加える。この混合物を室温に温め、１４時間攪拌し、つ
いでクロロホルムおよび水で希釈する。この有機層を分
離し、水層を２０ｘＱのクロロホルムで２回抽出する。

有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥さ
せ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（０％〜
７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により０．１６ｇの
標記生成物を透明な油状物として６９％の収率で得る。

Ｒｆ＝０．８７（４％メタノール／酢酸エチル中ＸＵＶ
、Ｃｅ（Ｓ０４）り。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：δ １７３．１．１６３．９．１５８．２．１４１．１．１
３９．０、ｌ　３６．２．１２９．４．１２８．７．１
２８．４．１１９．７．７９．４．７９．３．５１゜３
．４９．６．４６．６．３４．９．３３，６．３３゜５
．２９．７．２８８．２７．８．２２，７．２２゜１、
　１３．８ 実施例３９ ０Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］−６−［３−
［４［［（４−ブチルフェニル）アミノ］カルボニル〕
−２−才キサゾリルコ−７−オキサビシクロ［２，２゜
１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸の製造＝８７
１１２の１ＮＮａＯＨおよび８ｘ（２０）ＴＨＦ中の０
１６ｇ（０，３４ミリモル）の実施例３８のエステルの
溶液を１８時間攪拌し、ついで真空濃縮してＴＨＰを除
去し、ＩＮ　ＭＣＩを用いてｐＨ１，５の酸性にする。

酢酸エチルを加え、有機層を分離する。

この水層を２０蛙の酢酸エチルで２回抽出する。

有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥さ
せ、真空濃縮する。透明な油状物が得られる。

これをヘキサンおよびクロロホルムから結晶化させて０
．１３９（８７％）の純粋な生成物を黄色固体として得
る。Ｒｆ＝０．４７（０」％ＣＨ，Ｃ０ＯＨ，４％メタ
ノール、９５．９％酢酸エチル中）（ＵＶ　、　Ｃｅ（
Ｓ　Ｏ４）　ｔ）。融点：１１３〜１１４℃。

［α］ｏ”＝＋６．４４（ｃ　Ｏ，５９９／ＣＨ３０Ｈ
１００Ｉ１１２）実施例４０ ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］−６−［３
−［４−［（２、３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−１
−イル）カルボニル］−２−オキサシリル］−７−オキ
サビシクロ［２，２，ｌコヘプトー２−イル］−４ヘキ
セン酸メチルエステルの製造： ５ｘ１２のクロロホルム中の０．１８９（１，５０ミリ
モル）め°インドリンの溶液に、０．１８９（１，８ミ
リモル）のトリエチルアミンおよび実施例２の工程Ｉで
記載したようにして調製した０、４６９（１３０ミリモ
ル）の酸クロリドを加える。この混合物を室温にて１４
時間攪拌し、ついでクロロホルムおよび水で希釈する。

この有機層を分離し、水層を２０１のクロロホルムで２
回抽出する。有機層を集め、食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ
＋上で乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフ
ィー（０％〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により
０．３７ｇの標記生成物を黄色の油状物として６５％の
収率で得る。Ｒｆ＝０．８（９８，９％酢酸エチル、１
％メタノール、０．１％ＴＦ’Ａ中）（Ｕ　Ｖ、Ｃｅ（
Ｓ０４）１）。

実施例４１ ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］−６−［３
−［４［（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−１−
イル）カルボニル］−２−才キサゾリル］−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキ
セン酸の製造： １５ｍ（のｌＮＮａＯＨおよび１５ｉ１２のメタノール
中の０．３７９（０，８０ミリモル）の実施例４０のエ
ステルの溶液を１８時間攪拌し、濃ＨＣＩを用いてｐＨ
２の酸性にする。酢酸エチルを加え、有機層を分離する
。この水層を２０１の酢酸エチルで２回抽出する。有機
層を集め、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
真空濃縮する。赤色の油状物が得られる。これをクロマ
トグラフィー［（０％〜！００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
勾配）中０゜１％ＣＨ２ＯＯＯＨコにかけて０．２５ｇ
（７５％）の純粋な標記生成物を黄色固体として得る。

Ｒｆ＝０．２９（０，１％ＣＨ，Ｃ００Ｈ１５０％酢酸
エチル／ヘキサン中）（ｕｖ、ｃｅ（ｓｏｔ）ｓ）。

［α］ｏ”＝＋　３１．２（ｃ　Ｏ，４８９／Ｃ■、Ｏ
Ｈ１００ｘ（１＞実施例４２ ［ＩＳ〜〔ｌα、２α（Ｚ）、３α、４ａ月−６−［３
−［４−［［（４−シクロへキシルブチル）アミノ］カ
ルボニル］−２−才キサゾリル］−７−オキサビシクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル］−Ｎ−（フェニルス
ルホニル）−４−ヘキセンアミドの製造；５０ｊＩＩ２
のＤＭＦ中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１０２Ｒ９，０，５
０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリノン（６６
，７ｘ９．０．５０ミリモル）の攪拌溶液に、ベンゼン
スルホンアミド（８０ｎ、０５１　ミＩＪ　モル）およ
び（Ｃ−Ｈ５）ｓＮ　（０、１４ｚＱ１１００ミリモル
）を加え、ついで実施例Ｉの酸（２２９肩９．０．５０
　ミリモル）を加える。この混合物を室温にて１８時間
攪拌し、真空濃縮する。得られた残液を２５籾のｌＮＨ
Ｃｌ溶液とＥｔＯＡｃ（４ｘ４０ｍ１２）との間に分配
する。ＥｔＯＡｃ抽出物を集め、３０ｘＩ２の食塩水で
洗浄し、乾燥しくＭｇＳ　０４）、濾過し、真空濃縮す
る。これを、溶離剤として２％ＣＨ−ＯＨ／　ＣＨｔ　
Ｃｌ　ｔを用いた３０ｇのメルクシリカゲル６０Ｊ：、
でクロマトグラフィーにかけて２５０所の標記スルホン
アミドを得る。この生成物を６０ｚ＆のＥｔＯＡｃとＨ
２Ｏ（Ｉ　Ｘ　２０ｘ（１＞との間に分配する。何機層
を乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、濾過し、真空濃縮して２１
０ｘ９Ｃ７０％）の標記化合物を固体として得る。融点
、１５４〜１５６℃。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨ，ＯＨ／ＣＨ，ＣＩ！。

Ｒ１＝０．４６、Ｃｅ（ＳＱ、）ｔ。

’ＣＮＭＲ（標記化合物）（ＣＤＣ１ａ、６７゜５ＭＨ
ｚ）：δ １７１．１，１７０．５．１６３．９．１６１．１．１
４０．７、ｌ　３９．０．１３５．９．１３３．５．１
２Ｂ、７．１２８．２．７９．７．７９．７．４９゜５
．４６．４．３９．２．３７．４．３７．０．３５゜９
．３３．３．３３．３．２９．７．２８．８．２７゜９
．２６．６．２６．３．２６．３．２４．１．２２゜実
施例４３ ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−［
３−［４〜［［（４−シクロへキシルブチル）アミノ］
カルボニルコー２−オキサシリル］−Ｎ−（メチルスル
ホニル）−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト２
−イル］−４−ヘキセンアミドの製造；５０１１ＱのＤ
ＭＦ中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド・塩酸塩（ＩＯυｍｇ、０．５０ミ
リモル）および４−ジメチルアミノピリジン（６６，７
ｘｙ、０．５０ミリモル）の攪拌溶液に、メタンスルホ
ンアミド（４７，６ｕ、０５０ミリモル）および（Ｃｔ
Ｈａ）ａＮ（０，１４Ｎ（１，１００ミリモル）を加え
、ついで実施例１の酸（２２９３１９，０，５０ミリモ
ル）を加える。この混合物を室温にて１８時間攪拌し、
真空濃縮する。得られた残渣を２５畦のＩＮＨｃＩ溶液
とＥｔＯＡｃ（４ｘ４０ｉ（２）との間に分配する。Ｅ
ｔＯＡｃ抽出物を集め、３０ｚ（ｌの食塩水で洗浄し、
乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、真空濃縮する。これを
、溶離剤として２％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＨｔ　Ｃｌ　！
を用いた３０ｇのメルクシリカゲル６０上でクロマトグ
ラフィーにかけて２００ｍ９の標記スルホンアミドを得
る。この生成物を６０１１２のＥｔＯＡｃとＨ＊０（ｌ
　Ｘ　２０ｘσ）との間に分配する。有機層を乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して１５０１１９（
５６％）の標記化合物を固体として得る。融点：１４０
〜１４２℃。

ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ１ＣＩ！。

Ｒｒ＝　０．４０ＳＣｅ（Ｓ　０−）ｔ。

ＩＳＣＮＭＲ（標記化合物）（ｃ　Ｄ　Ｃ１３，６７，
５ＭＨｚ）：δ １７１．８．１６３．９．１６１．０、ｌ　４０．８．
１３５．９．１２　Ｂ、８．１２Ｂ、７．７９．７．７
９．７．４９．５．４６．４．４１，３．３９．２．３
７．４．３７．０．３６，０．３３，３．３３．３．２
９．７．２Ｂ、８，２ｇ、０．２６．６．２６．３．２
６．３．２４．１．２２．３ 実施例４４ ０Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、　３α、４α月−７−［３
−［４−［［（４−シクロへキシルブチル）アミノ］カ
ルボニル］−２−オキサシリル］−７−オキサビシクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メ
チルエステルの製造： Ａ、［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−
７−（３−カルボキシ）−７−オキサビシクロ［２，２
゜１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸１００酎の
アセトン中の［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）。

３α、４α］］−７−（３−ヒドロキシメチル）−７−
オキサビシクロ［２，２，１１ヘプト−２−イル］−５
−ヘプテン酸メチルエステル（１，６０９，５゜９７ミ
リモル）の攪拌溶液に、０℃にてＭ　ｎ　Ｓ　Ｏ４処理
ジヨーンズ試薬（１００ｉＱのジョーンズ試薬中に約１
００１９のＭｎＳＯ４を溶解したもの）をオレンジ−赤
色が持続するまで加える。この混合物を０℃にて３０分
間、室温にて１．５時間攪拌する。この混合物の反応を
イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）で停止させ、真空濃
縮する。得られた残渣を７０ｘＱの３Ｍ　ＮａＨＳＯ，
溶液とＥｔＯＡｃ（４Ｘ１００ｘｄ）との間に分配する
。ＥｔＯＡｃ抽出物を集め、Ｈ＊Ｏ（ｌ　Ｘ　７０ｘＱ
）および食塩水（ｌ×７０＊Ｑ）で洗浄する。この有機
層を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、濾過し、真空濃縮して１．
５７９（９３％）の標記酸を得、このものをさらに精製
・することなく次の変換工程に用いる。’ｒ　Ｌ　Ｃニ
ジリカゲル、４％ＣＨｓＯＨ／ＣＨ，ＣＩ、０１１ｆ＝
０．２４、Ｃｅ（ＳＯ４）ｔ。

１３ＣＮＭＲ（標記酸）（ＣＤ　Ｃ１，，６７、５ＭＨ
ｚ）：δ　ｌ　７６．７．１７４．０．１３０．５．１
２８゜３．７８．４．７８．２．５１．８．５１．３．
４７゜８．３３．３．２９．０．２８，７．２７．２．
２６゜６．２４，６ Ｂ、［２−［（４−シクロへキシルブチル）アミノ］−
ｉ（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］カルバミ
ン酸１．１−ジメチルエチルエステル４００Ｕ２のＤＭ
Ｆ中の４−シクロへキシルブチルアミン・ＨＣｌ塩（１
９，５９，１０２ミリモル）、■−ヒドロキシベンゾト
リアゾール・Ｈ，０（１６゜５ｇ、１２２ｉＱモル）お
よびＢｏｃ−Ｌ−セリン（２５，０９，１２２ｉＱモル
）の攪拌溶液に、アルゴン下、０℃にて（Ｃ−Ｈ５）ｓ
Ｎ　（４２、５蝦、３０５ミリモル）および１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
・）（Ｃ１塩（２３゜４９．１２２ｉＱモル）を順番に
加える。この混合物を０℃で１時間、室温で１８時間攪
拌する。この混合物を真空濃縮し、８００ｉ（ｌのＥｔ
ＯＡＣで希釈スル。得うｔｌＪ、：溶１ヲｌ　Ｎ　ＨＣ
１１ｓａ（１２０＊Ｑｘ３）、０．２Ｎ　ＮａＯＨ溶液
（１００１１Ｑ×２）、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液（１
００１１２Ｘ　１　）および食塩水（１５０ｍ’（２Ｘ
　１）で洗浄する。この有機層を乾燥しくＭｇＳ　Ｏａ
）、濾過し、真空濃縮して３９．’Ｊ９の標記アミドを
定量的な収率で得る。ＴＬＣニジリカゲル、４％ＣＨｓ
　ＯＨ／　ＣＨｔ　Ｃ１ｔ。Ｒｆ＝０．３１１１、Ｃｅ
（ＳＯＪ＊ ′３ＣＮＭＲ（標記アミド）（ｃ　Ｄ　Ｃｉｓ、６７．
５ＭＨｚ）：δ　１７１．２．１５６．．２．８０．３
．６２８．３９，６．３７．４．３７，０．３３，３．
２９６．２８．２．２６．６．２６．３．２４．０Ｃ９
■５−Ｃｔα、２α（Ｚ）、３α、４α］］−７−［３
−［［［２−［（４−シクロへキシルブチル）アミノ］
−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］アミ
ノ］カルボニル］−７−オキサビシクロ［２゜２．１コ
ヘプトー２−イルコー５−ヘプテン酸メチルエステル ２０１１ＱのＣＨ２Ｃｌ、中の工程Ｂのアミド（１，９
０ｇ１．５．５６ミリモル）の攪拌溶液に、０℃にて８
ｘＱのトリフルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ’　Ａ）を加える。こ
の混合物を０℃にて３時間攪拌する。この混合物を５０
ｘＱのトルエンで希釈し、真空濃縮してアミン・ＴＰＡ
塩を得る。６０ｘＱのＤＭＦ中のこのアミン・ＴＦＡ塩
、工程Ａの酸（１，５７ｇ、５．５７ミリモル）および
ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・）ＬＯ（０，７５
９，５，５７ミリモル）の攪拌溶液に、アルゴン下、０
℃にて（Ｃ，Ｈ，）、Ｎ（３，８８履１２，２７．８ミ
リモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ塩（１，０７９，５
，５７ミリモル）を加える。

ついで、この混合物を室温にて１６時間攪拌し、真空濃
縮する。得られた粗製の生成物を４００ｘ（１のＥｔＯ
ＡＣで希釈し、ＩＮ　ＨＣＩ溶液Ｃ７０ｘＱＸ３）、０
．２Ｎ　ＮａＯＨ溶液（５０＋Ｒｘ２）および飽和Ｎ　
ａ　ＨＣＯｓ溶液（５０村×１）で洗浄する。この有機
層を乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、濾過し、真空濃縮す
る。これを、溶離剤として２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＩＣ１
ｔを用いた７０９のメルクシリカゲル６０上のクロマト
グラフィーにかけてｌ　、７４９（４２％）の標記アル
コールを得る。ＴＬＣニジリカゲル、２％ＣＨ３０Ｈ／
　ＣＨ＊　Ｃｌ　ｓ。Ｒｆ＝０．１８、Ｃｅ（Ｓ０４）
、。

１３ＣＮＭＲ（標記アルコールＸＣＤＣｌ３．６７゜５
ＭＨｚ）：δ　１７４．０．１７３．２．１７０．６．
１３０．６．１２８．５．７９，２．７９．０．６２７
．５４．４．５３，５．５１．４．４８．０．３９゜５
．３７．４．３７．０．３３．３．３３．３．３３゜３
．２９．６．２８．６．２７．５．２６６．２６゜３．
２６．３．２４，７．２４．ｌ Ｄ、［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α月−７−
［３−［５−［［（４−シクロへキシルブチル）アミノ
］カルボニルコー４，５−ジヒドロ−２−オキサゾール
−２−イル］−７−オキサビシクロ［２，２゜１］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル １０ｘＱ（Ｄ乾燥ＣＨ＊Ｃ１＊中の工程Ｃ（Ｄ　７　ル
：）　−ル（１，１０ｇ、２．１７ミリモル）および（
ＣｔＨｓ）３Ｎ（０，６１ｍｇ、４．３５ミリモル）の
攪拌溶液に、０℃にてメタンスルホニルクロリド（０，
２０ｚｉ２．２．６１　ミリモル）を加える。この混合
物をアルゴン雰囲気下、０℃にて１．５時間攪拌し、２
００肩ｅのＣＨｘＣｌｔで希釈する。この混合物を飽和
ＮａｌＩＣＯ３溶液（２０ｘ１２Ｘｌ）および食塩水（
２０ｘ（ｘｌ）で洗浄する。この有機層を乾燥しくＭｇ
５Ｏ，）、濾過し、真空濃縮する。得られた粗製の生成
物を２０ｘＱのアセトン中に溶解し、１．４０９のＫ　
ｔ　Ｃ０３と一緒にする。この混合物を５時間還流し、
室温に冷却する。得られた沈澱をセライトの２インチパ
ッドで濾過し、アセトン（５０ｘ（Ｎ４）で鷹ぐ。この
濾液を真空濃縮する。溶離剤として２％ＣＨ，ＯＨ／Ｃ
Ｈ，ＣＩ、を用いた３６ｇのメルクシリカゲル６０上で
フラッシュクロマトグラフィーを行って７４０ｘ９Ｃ７
０％）の標記オキサゾリンを得る。ＴＬＣニジリカゲル
、４％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ、Ｃ１，。Ｒｒ＝０．４８、Ｃ
ｅ（Ｓ　０４）　ｔ。

１３ＣＮＭＲ（標記化合物）（ＣＤＣ１３，８７，５Ｍ
Ｈｚ）：δ　１７３．７．１７１．２．１６９．２．１
３０．５．１２８．４．７９．０．７９．０．６９６．
６８．３．５１．３．４８．３．４６，３．３９０．３
７．４．３６．９．３３．３．３３．２．３３゜２．２
９．７．２９．６．２８．８．２７．２．２６６．２６
，５．２６．２．２６．２．２４，６．２４Ｅ、　　［
Ｉ　　Ｓ−［１α、２　α（Ｚ）、３　　α、４　α］
ココ−７−［３−［４−［［（４−シクロへキシルブチ
ル）アミノ］カルボニル］−２−オキサシリル］−７−
オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５
ヘプテン酸メチルエステル １５ｍ１２の乾燥ＣＨｔＣ１，中の工程りのオキサゾリ
ン（７３０１ｇ、１．５０ミリモル）の攪拌溶液に、１
．１０９のＮ１０．を加える。この混合物を室温にて１
時間攪拌し、ついで０．７４９のＮ　ｉ　Ｏ！を加える
。この混合物を室温でさらに１時間攪拌し、さらに０．
７４９のＮ　ｉ　Ｏｔを加える。この混合物を室温でさ
らに１時間攪拌し、ついで８０＊（２のＥｔＯＡｃ、５
（１＋Ｑの３　Ｍ　ＮａＨＣＯｓ溶液および５０ｘＱの
１Ｍクエン酸ナトリウム溶液で希釈する。水層を分離し
、ＥｔＯＡｃ（１２０ＭＱ×３）で抽出する。

この有機層抽出物を集めて乾燥しくＭｇＳ　０４）、濾
過し、真空濃縮する。これを、溶離剤として２％ＣＨｓ
ＯＨ／ＣＨ１Ｃ１ｌを用いた３０９のメルクシリカゲル
６０上でクロマトグラフィーにかけて４１０ｇ９（５６
％）の標記オキサゾールを得る。ＴＬＣニジリカゲル、
２％ＣＨｓＯＨ／ＣＨｔＣＩｔ−Ｒｆ＝　０．３　璽　
、　Ｃｅ（ＳＯ４）＊　。

”ＣＮＭＲ（標記化合物Ｘｃ　Ｄ　Ｃ１，，６７，５Ｍ
Ｈｚ）：δ　＋７３．７．１Ｂ３．８．１６０．５．１
４０．４．１３６．１１１３０．５、＋２８．０，７９
．５．７９．３．５１．３．４９．７．４６，６．３９
．０．３７．４．３７．０，３３．３．３３．３．２９
．８．２９．７．２８．９．２７．８．２６．６．２６
．３．２４．６．２４．１ 夾旗何↓ｊ ［ＩＳ−日α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−７−［３
−［４−［［（４−シクロへキシルブチル）アミノ］カ
ルボニル］−２−才キサゾリル］−７−オキサビシクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の
製造： ２０ｍＱのＣＨｓＯＨ中の実施例４４のオキサゾール（
４１０１９，０，８４ミリモル）の攪拌溶液に、５ｊ＋
＆のｌＮＮａＯＨ溶液を加える。この混合物を室温にて
２．５時間攪拌し、真空濃縮する。この混合物を１０１
１Ｑｆ）ＮａＣｌテ飽和したＩＮ　ＨＣＩ溶液とＥｔＯ
Ａｃ（２０酎Ｘ４）との間に分配する。ＥｔＯＡｃ抽出
物を乾燥させ（ＭｇＳ０４）、濾ｉＬ、真空濃縮する。

溶離剤として１５０ｍ１２の２％ＣＨ。

ＯＨ／　ＣＨ＊　Ｃｌ　ｍを用い、ついで１％酢酸を含
む４％ＣＨＩＯＨ／ＣＨＩＣ１ｌで溶出する２０ｇのメ
ルクシリカゲル６０上のフラッシュクロマトグラフィー
にかけて精製を行い、３７０３１９（９３％）の純粋な
標記酸を得る。融点＝１２３〜１２５℃。

ＴＬＣニジリカゲル、６％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ，ＣＩ！。

Ｒｆ＝０．２２、Ｃｅ（ＳＯ＊）ｔ。

”ＣＮＭＲ（標記化合物）（ＣＤ　Ｃ１３，６７，５Ｍ
Ｈｚ）：δ１７７．８．１６４．０，１６０．９．１４
０．９、ｌ　３５．８、ｌ　３０．５．１２８．１，７
９．４．７９．４．４９．８．４６．７．３９．２．３
７．５．３７．０．３３，３．３３．３．２９．８．２
８．９．２７．８．２６．６．２６．５．２６．３．２
６．３．２４．４．２４，２ 叉旗五±ｌ ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−［
：９［４−［［（７、７−シメチルオクチル）アミノ］
カルボニル］−２−才キサゾリル］−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸
メチルエステルの製造： Ａ、３．３−ジメチルブタナール ＣＨｔＣｌｆ（５００１Ｑ＞中のオキサリルクロリド（
９，４ｍ（，１３，６ｇ、１０７ミリモル）の溶液を、
アルゴン下、１０００ｍ１２容フラスコ中で調製し、６
０℃に冷却する。２５　ｔｘＱ（Ｄ　ＣＨｔ　ＣＩｔ中
（７）ＤＭＳｏ（１５，４ｚＱ、１８．５９．２３５ミ
リモル）の溶液を１０分間かけて滴下する。この反応混
合物を１０分間攪拌し、３，３−ジメチル−１−ブタノ
ール（１０ｇ、９８ミリモル）をゆっくりと加える。さ
らに２０分間攪拌を続け、ついで（Ｃ＊Ｈｉ）、Ｎ（６
８，ＩＪＩ１２．４９．５ｇ、４８９ミリモル）を加え
、ついでこの反応混合物を室温まで温める。ついで水（
５０ｘσ）を加える。この混合物を分離し、水層をＣＨ
ｔＣｌｇ（３０３１１２）で１回抽出する。この有機層
を集め、１％ＨＣＩ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ，、Ｈ
，Ｏ，および飽和ＮａＣ１で順番に洗浄し、ＭｇＳＯ４
上で乾燥させる。この濾液を回転蒸発器を用いて濃縮し
て３．３９（’１３％）の標記化合物を黄色の油状物と
して得る。収率が低いのは、おそらく生成物の揮発性の
ためである。

”ＣＮＭＲ（６７，８ＭＨｚｌ　　ＣＤ　　Ｃｌｓ）二
δ２０３．３．５６．４．３１．０，２９．７Ｂ、（Ｚ
う−７，７−シメチルー４−オクテン酸６０ｍＱの乾燥
ＴＨＦ中の３−カルボキシブロピルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド（１３，７２９，３１，９ミリモル）の
攪拌溶液に、アルゴン下、−１５℃にて１．７２Ｎ　Ｋ
　ｔ−アミレート／トルエン（３２３１１１２，５７，
９ミリモル）をｉｏ分間かけて滴下する。このオレンジ
色の混合物を０．５時間攪拌する。これに、工程Ａのア
ルデヒド（２，００９，１９，９ミリモル）を５１１Ｑ
のＴＨＦ中の溶液としてゆっ（つと加える。こ１の反応
混合物を一１５℃にて１時間、室温にて２０時間攪拌す
る。この反応混合物の反応を１２３１１２のＣＨ３ＣＯ
ＯＨを滴下して停止させ、ついで真空濃縮する。得られ
た残渣をＥｔＯＡｃ（１００＊Ｑ’）と水（１００１１
２）との間に分配する。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍ（
１）で２回抽出する。有機層を集め、１％ＨＣＩ水溶液
、Ｈｌｏ、飽和ＮａＨＣＯ，、ＨｌＯｌおよび飽和Ｎａ
Ｃ１で洗浄順番に洗浄し、Ｍｇ５Ｏｉ上で乾燥させ、真
空濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィーにかけ
、０．３％ＣＨ３ＣＯ０１−１／（１％〜１００％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン勾配）で溶出して１．７５ｇ（５１％
）の所望の標記生成物を得る。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ　１７９．８、！２８
６．１２８．４．４１．０．３４．１，３１．１，２９
．２．２２．６ Ｃ，７，７−シメチルオクタン酸 ８　ｘＱ（１）　ＣＨｓＣＯＯＨ中ノ工程Ｂの酸（１，
２９，７，０４ミリモル）の攪拌溶液に、０．２９の酸
化白金を加える。この混合物を！気圧のＨ，バルーン下
’ｔ’１４時間攪拌する。この反応混合物をセライトパ
ッドで濾過する。このｌｌ！液を真空濃縮する。

得られた残渣を５０ＪＩ１１２のトルエンで希釈し、再
び濃縮する。この操作をもう１回繰り返し、１．２ｇ（
１００％）の所望の標記生成物を油状物として得る。

Ｄ、７．７−シメチルオクタンアミド ５０ｓ＋１２のトルエン中の工程Ｃの酸（１，２１？、
７．０２ミリモル）の攪拌溶液に、３ＲＱのオキサリル
クロリドを加える。この混合物をアルゴン下、室温にて
１時間攪拌し、真空濃縮する。得られた残渣を２０ｚＱ
のトルエンで希釈し、再びａ’ｃａする。

この操作を繰り返して痕跡量のオキサリルクロリドを除
去する。得られた残渣を５＋ｃｄのＣＨ，ＯＨおよび（
Ｃ＊ＨＪ３Ｎ（１、Ｉ　７　＊（１，８，４３ミリモル
）中、アルゴン下、室温にて攪拌し、過剰の９Ｍメタノ
ール性アンモニア（２１１２）を加える。１６時間攪拌
後、この反応混合物を３峠の水と２０村のＥｔｏＡｃと
の間に分配する。水層をさらにＥｔＯＡＣ（２０ｉＱ）
で２回抽出する。有機層を集め、ＮａＣ１で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空ａ縮して半固体を
得る。この半固体をヘキサンでトリチュレートして結晶
化し、０．５９（４２％）の所望の標記生成物を固体と
して得る。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ　１７６゜３．４３，
９．３５．９．３０．２．３０．１．２９．３．２５．
５、Ｅ、７．７−シメチルオクタンアミン ５０ｘＱの乾燥エーテル中の工程りのアミド（０４５９
，２，６２ミリモル）の溶液に、アルゴン下に攪拌しな
がら、０℃にて水素化リチウムアルミニウム（０，１１
ｇ、２．８８ミリモル）を加える。

気体が発生する。この反応混合物を室温にて４日間攪拌
する。激しく攪拌しながら、この反応混合物に０．０２
．ｗｇのＨｌＯｌｏ、０２ｚＱの１５％ＮａＯＨ水溶液
、および０．０７２ＪＩＩ２のＨ２Ｏを加えることによ
り反応を注意深く停止させる。白色の沈澱が生成する。

０．５時間攪拌した後、この白色沈澱を濾過し、この濾
液を真空濃縮して０．４９（８９％）の標記化合物を黄
色の油状物として得る。

この油状物をヘキサンおよびＣＨＣｌ３でトリチコレー
トし結晶化する。

Ｐ、［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−
６［３−［４−［［（７，７−ノメチルオクチル）アミ
ノ］カルボニル］−２−オキサシリル］−７−オキサビ
シクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセ
ン酸メチルエステル ５ｘ１２のＣＨＣｌ　ｓ中の実施例２の工程ｌで調製し
た酸クロリド（０，４６ｇ、１．３ミリモル）および未
知型のビルスマイヤー塩の溶液に、（ＣｙＨｓ）ｓＮ（
０，２５村、０．１Ｂ９．１．８ミリモル）および工程
Ｅのアミン（０，２４９，１，５ミリモル）を加える。

この反応混合物を室温にて１６時間攪拌し、ついでＥｔ
ＯＡＣおよび水で希釈する。この有機層を分離し、水層
を２０ＲＩ２のＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を集
め、食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、濃縮す
る。フラッンユクロマトグラフィー（Ｏ％〜ｉｏｏ％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により０．２０９（３２％）
の所望標記生成物を油状物として得る。Ｒｆ＝０．８（
１％ＴＦＡ、１％ＣＨｓ　ＯＨ１９８％ＥｔＯＡｃ中）
。

１３０　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ　　１７２．８．
１６３゜６．１６０．２．１４０．１，１３５．９、！
２９゜１．１２８．３．７９．３、？９．１，５１．１
，４９．４．４６，４．４３．９．３８．８．３３．５
．２９．９．２９，５．２９．４．２９．１，２８．７
．２７．６．２６．７．２４．１，２２．５実施例４７ ［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−
［３−［４−［［（７、７−ツメチルオクチル）アミノ
］カルボニル］−２−オキサシリル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン
酸の製造： １０１１２の１ＮＮａＯＨおよび１０ｘＱのＴＨＦ中の
実施例４６のエステル（０，２０９，０，３８ミリモル
）の溶液を調製する。この反応混合物を１３時間攪拌し
、ついで真空濃縮してＴＨＦを除去し、ＩＮ　ＨＣＩを
用いてｐＨ２の酸性にする。ＥｔＯＡＣを加え、有機層
を分離する。水層を２０ｘ＆のＥｔＯＡｃで２回抽出す
る。有機層を集め、食塩水で洗浄し、真空濃縮して透明
な油状物を得る。この油状物をクロマトグラフィー（（
０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）中０．１％Ｃ
Ｈｓ　Ｃ００Ｈ）にかけて０．１２９（６６％）の標記
酸を白色固体とシテ得ル。融点：６Ｂ〜６９℃。Ｒｆ＝
０．１８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／ｌ）、０．０５
％ｃｕ＊ｃ。

ＯＨ含有）。

［α］ｏ”＝＋　３１　、１　（ｃ＝　０．４１３９／
ＣＨｓＯ１１１００ｘσ）”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：
δ　１７６．８．１６３゜９、ｌ　６０．７、ｌ　４０
．８．１３５．７．１２９゜４．１２Ｂ、４．７９．５
．７９．３．４９．６．４６．５．４４．０．３９．１
，３３．６．３０．１゜２９．６．２９．４．２９．３
．２８，８．２７．８．２６．８．２４．３．２２．５ 実施例４８ ［ＩＳ−［１α、２α（Ｅ）、３α、４α］］−６−［
３［４−［［（４−シクロへキシルブチル）アミノ」カ
ルボニル］−２−才キサゾリル］−７−オキサビンクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸の
製造： Ａ、［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−７
［３−［［ツメチル−（１，１−ジメチルエチル）シリ
ルコオキシ］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル １００　ｍＱ（１）　ＣＨｔ　Ｃ１！中＋７）２０．５
７ｕ）［Ｉ　Ｓ［ｌα、２α（Ｚ）、３α、４α］］−
７−［３−（ヒドロキンメチル）−７−オキサビシクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メ
チルエステル（米国特許第４，１４３，０５４号明細書
に記載の方法に従って調製Ｘ７６．８ミリモル）および
５゜７４９のイミダゾール（８４，４ミリモル、１．１
当量）の攪拌溶液に、アルゴン下、０℃にて１２．０５
９のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７９，８ミリ
モル、１．０４当量）を加える。沈澱が生成する。この
混合物を室温に温め、１０分後にジエチルエーテル（Ｅ
ｔ＊０）で希釈し、水で３回、食塩水で１回洗浄し、Ｎ
　ａｔ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥させ、回転蒸発、ついで高真
空にて濃縮する。得られた残渣（３０，３１９のほぼ純
粋な標記シリルエーテル）をさらに精製することなく用
いる。標記エステルの収率はほぼ定量的である。

ＴＬＣ（ヘキサン／アニスアルデヒド中５０％ＥＩＯＡ
ｃ） 出発物質　　　　　　　　　　　　　０．２１標記エス
テル　　　　　　　　　　　０．７９Ｂ、［Ｉ　Ｓ−［
１α、２α、３α、４α］］−３−［［［（１，１−ジ
メチルエチル）ノメチルンリル］オキシ］メチル］−７
−オキサビシクロ［２，２，１］へブタン−２−アセト
アルデヒド ２００１１ＱのＣＨ＊　Ｃ１を中の３０．３１ｇのほぼ
純粋な工程Ａのシリルエーテル（７６，８ミリモル）の
溶液を、青色が２５分間持続するまで一７８℃にてオゾ
ンで処理する。過剰の０３を０．で除去した後、４８．
０９の（ＣＨｓ）ｔｓ　（７７０ミリモル、１０当量）
を加え、この混合物を室温まで温める。

室温で１時間攪拌した後、溶媒および過剰の（ＣＨ−）
Ｉｓを回転蒸発により除く。この粗製の物質を’ＨＮＭ
Ｒで分析すると、オゾン化物の還元が不完全であること
がわかる。それゆえ、室温にてＣＨ！　Ｃｌ　を中に再
び溶解した後、２０．２９のトリフェニルホスフィン（
７７ミリモル、ｉ、ｏ当量）を加える。この混合物は、
発熱反応のために温められる。−夜攪拌した後、はとん
どの溶媒を蒸発させ、ヘキサンを加えてトリフェニルホ
スフィンオキシトおよびトリフェニルホスフィンを沈澱
させる。この沈澱を濾取し、濾液を濃縮し、フラッシュ
クロマトグラフィー（５％〜１５％Ｅ　ｔＯＡｃ／ヘキ
サン勾配）にかけて、１６．３１９の純粋な標記アルデ
ヒドを油状物として単離する。

ＴＬＣ（ヘキサン／アニスアルデヒド中５０％ＥｔＯＡ
ｃ） 工程Ａのシリルエーテル　　　　　　０．８９標記アル
デヒド　　　　　　　　　　０．７６５−オキソペンタ
ン酸メチル　　　　０．５１Ｃ，［Ｉ　Ｓ−［１α、２
α（Ｅ）、３α、４α］］−４−［３−［［［（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］
−７−オキサビシクロ「２゜２月］ヘプトー２−イル］
−２−ブテン酸メチルエステル ３．３９（３７，９ミリモル）のＬｉＢｒを入れたフラ
スコを真空下に置き、熱線銃で加熱して湿気を追い出す
。冷却しながら、フラスコにＡｒを一気に流し、２０１
＋１２のＣＨｔ　Ｃｌ　ｔを加える。この攪拌混合物ニ
３０３１１２（７）　ＣＨｔ　Ｃｌｘ中の５．４４９（
２９゜９ミリモル）のトリメチルホスホノアセテートの
溶液を加え、ついで４．０１１Ｑの（Ｃ，ｔ（、）、Ｎ
（２８７ミリモル）を加える。この混合物を１５分間攪
拌し、その後、３５ｚ（２のＣＨ１ＣＩ！中の５．４９
（１９，０ミリモル最大）の工程Ｂの粗製のアルデヒド
の溶液を１分間かけて加える。この操作はわずかな発熱
を伴い、粘性の沈澱を生成する。この混合物を室温にて
一夜激しく攪拌する。この反応混合物を２００ｉ１２の
ヘキサンと１００３１１２の０．３ＭＨＣｌとの間に分
配する。この水層を１００ｘｃのジエチルエーテルで１
回抽出する。有機層を集め、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、
濾過し、真空濃縮する。

ＴＬＣ分析により反応は未だ完了していない（４０〜５
０％）ことが示される。ついで、この残渣を５０ｘＱの
ＣＨ，Ｃ１２中に溶解し、６．３９（１８８ミリモル）
のカルボメトキンメチレントリフェニルホスホランを加
える。この溶液を室温にて２２時間攪拌し、ついで真空
濃縮する。この残渣をジエチルエーテルでトリチュレー
トし、等容量のヘキサンで希釈する。この混合物を２時
間冷却し、ついで固体を濾過により除く。この濾液を真
空濃縮する。得られた粗製の生成物を、溶離剤としてヘ
キサン／ジエチルエーテル（４／ｌ）を用いた１６７ｇ
のシリカゲル上のクロマトグラフィーによす精製して５
．９９（９１％）の標記エステルを得る。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：シリカゲル、ヘキサン／エーテル（２／ｌ
）。

Ｒｒ＝０．６（バニリン） ”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ中、６７　、８　Ｍ
Ｈｚ）：δＩ　４８．８．１２１．８．７９．９．７８
．８．６１．９．５１．４．４４，８．３０．７．２９
．５．２９．４．２５．９．１８．２、−５．４Ｄ、［
ｌＳ−口α、２α（Ｅ）、３α、４α］］−４−［３−
［［［（ｔ、ｌ−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オ
キシ］メチル］−７−オキサビシクロ［２゜２．１］ヘ
プト−２−イル］−２−ブテンー１−オール ８０１１２のＴＨＦ中の５．２ｙ（１５，３ミリモル）
の工程Ｃのエステルの溶液を一７８℃に冷却する。

この攪拌溶液に５０．０１１１１２のトルエン中の１．
５ＭＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液を２０分間かけて滴下する。

この反応混合物を一７８℃にて５時間攪拌し、ついで、
この反応混合物に１０ｘＱのトルエン中の１０村のアセ
トンの溶液を加えて反応を停止させる。

ついで、６０ｇのシリカゲル／水（１０／　９　（Ｊ／
Ｗ））をゆっくり加える。数９の湿ったシリカゲルを加
えた後、冷浴を除く。この反応混合物を２００１のエー
テルで希釈する。このポット温度をモニターし、１０℃
に達したとき、フラスコを水浴中に浸漬する。これを１
時間攪拌し、ついで濾過によりシリカゲルを除去する。

この濾過塊を１ｏＯｚ１２のエーテルで２回濯ぐ。濾液
を集め、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し
て５．０５ｇ（＞１００％）の粗製の標記アルコールを
得る。

ＴＬＣニジリカゲル、ヘキサン／エーテル（２／１）Ｒ
ｆ＝０．１．バニリン ”ＣＮＭＲ（ＣＤ０１３中、６７．８ＭＨｚ）：δ１３
１．６．１３０．３．７９．８．７８．８．６３゜３．
６１．８．４９．３．４５．４．３０．５．２９゜５．
２９．３．２５．９．１８，２、−５．４Ｅ、［１５−
ｃｔα、２α（Ｅ）、３α、４α］］−４−［３−［［
［（１、１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ
］メチル］−７−オキサビシクロ［２゜２．１］ヘプト
−２−イル］−２−ブテンー１−プロミド アルゴン下、０℃にてＩＯ＊１２のトルエン中に溶解し
た０、８３９のトリフヱニルホスフィン（３，１７ミリ
モル、１．０当！りを入れたフラスコに、０゜５１９の
Ｂｒｔ（３、１７ミリモル、１．０当量）を−度に加え
る。黄色がかった沈殿およびオレンジ色のゴム状物が生
成する。スパチュラでこすり取ると、このゴム状物は一
層流動性の沈澱となる。この混合物をしばらく室温に温
め、ついで０℃に冷却する。これに、５ＪＩＱのトルエ
ンおよび５１１Ｃのウォッシュイン（ｗａｓｈ　−ｉ　
ｎ）中の１．０４９の工程りのアルコール（９５％純度
のもの０．９９９．３．１７ミリモル）および０．２８
９のピリジン（３，４９ミリモル、１．１となる）の溶
液を滴下する。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、つ
いで室温に温める。

ＴＬＣによれば反応は不完全である。４時間後（ＴＬＣ
により、もはや進行はみられない）、この混合物を濾過
し、この濾液を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフ
ィー（３％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により
、８８０１１ｇの表記プロミド（油状物）および１９０
＋Ｈの未反応の工程りのアルコールを単離する。標記プ
ロミドの収率ニア４％。

ＴＬＣ（ヘキサン／アニスアルデヒド中２５％Ｅ【０Ａ
ｃ）： 工程りのアルコール　　　　　　　　０，２１表記プロ
ミド　　　　　　　　　　　０．７５”ＣＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３中、６７　、８　ＭＨｚ）：δ１３５．６．１２
７．５．７９，８．７８．８．６１゜８．４９，４．４
５．３．３３．１．３０．５．２９゜５．２９．４．２
５．９、■８．２、−５．３Ｆ、［Ｉ　Ｓ−［１α、２
α（Ｅ）、３α、４α］］−６−［３−［［［（１，１
−ジメチルエチル）ツメチルシリル］オキシ］メチル］
−７−オキサビンクロ［２２，１］ヘプト−２−イル］
−４−ヘキセン酸１．１ジメチルエチルエステル Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ中のＬＤＡの溶液（２，７０ミリモル、
１゜！５当量、１．０８ｍ９の２．５Ｍ　Ｃ，Ｈ，Ｌｉ
ヘキサン溶液を、アルゴン下、０℃にて攪拌しながら４
１ｇの乾燥ＴＨＦ中の３０３１９のジイソプロピルアミ
ン（３，０ミリモル、１．２８当量）の溶液にゆっくり
と加え、ついで１５分間攪拌することにより調製したも
の）に、アルゴン下、−７８℃にて攪拌しなから３肩ａ
の乾燥ＴＨＦ中の３４８ｕの【−ブチルアセテ−）（ｔ
−ＢｕＯＡｃ８３．０ミリモル、１．２８当量）の溶液
を１５分間かけて滴下する。

１時間攪拌後、３ｚＱの乾燥ＴＨＦ中の８８０ｍ９の工
程Ｅのプロミド（２，３５ミリ−モル）の溶液を２１１
ρＸ２のウォッシュインとともに加える。−７８℃で８
時間攪拌した後、ＴＬＣは部分的な反応を示すにすぎず
、この混合物を非常にゆっくりと（１時間当たり約８℃
）室温に温める。ＴＬＣは反応がさらに進行したことを
示すか、プロミドの消費は依然不完全である。ついでｌ
＋Ｑの飽和ＮＨ，Ｃ１水溶液を加え、ＮａｔＳＯ４上で
乾燥させ、蒸発させる。得られた残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて
、５５０＊９のほぼ純粋な標記エステル生成物（９７％
純度のもの５３４１９＞を得る。標記エステルの収率；
５５％。ＴＬＣ（ヘキサン／アニスアルデヒド中５％Ｅ
ｔＯＡｃ）： 工程Ｅのプロミド　　　　　　　　　０．２０表記エス
テル　　　　　　　　　　　０．１３”ＣＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１Ｓ中、６７．８ＭＨｚ）：δ１７２．４．１３０．
６．１２９．６．８０．０．７９．８．７８．８．６１
．９．４９．４．４５．８．３５．４．３０．８．２９
．６．２９．４．２８．１．２５．９．１８．２、−５
．３ ｃ、ｃｔｍ＝ｃｔα、２α（Ｅ）、３α、４α］］−６
［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［２
，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸メチル
エステル アルゴン下、室温にて攪拌した２０ｘＱのＣＨ８ＯＨ中
の５５０ｘ９のほぼ純粋な工程Ｆのエステル（９７％純
度のもの５３４１９．１．３０ミリモル）の溶液に、Ｃ
Ｈ，ＯＨ中の乾燥ＭＣＩの２ｘＱの溶液（２１ＱのＣＨ
，ＯＨに２７／Ｉ４のアセチルクロリドを室温にて加え
、ついで１分間静置して調製したもの）を加える。１時
間後にＴＬＣにより中間体に完全に変換したことが示さ
れる。ついで、この中間体を非常にゆっ（りと生成物に
変換させる。ＣＨｓＯＨ中のＭＣＩ溶液をさらに１Ｏｘ
９加えることにより反応を促進する。１４日後、２ｍ＋
２の（ｃｔＨｓ）、Ｎを加え、この混合物を蒸発させる
。この操作により６３０ｍ９の粗製の標記アルコールを
得る。

ＴＬＣ（ヘキサン／アニスアルデヒド中５０％ＥｔＯＡ
ｃ）： 工程Ｅのエステル　　　　　　　　　０．９４中間体　
　　　　　　　　　　　　　０．３３表記アルコール　
　　　　　　　　　０．２３Ｈ，［Ｉ　　Ｓ−［１α。

２　α（Ｅ）、３　　α、４　αココ−６−［３−カル
ボキシ−７−オキサビシクロ［２，２１］ヘプト−２−
イル］−４−ヘキセン酸メチルエステル ２０ｘＱのアセトン中の６３０ｏの粗製の工程Ｇのアル
コールの溶液に、アルゴン下、０℃にて４ｘＱのジョー
ンズ試薬（ＣｒＶＩ中に２．６Ｍ）をゆっくりと加える
。この試薬の赤色は、添加の終了まで持続する。得られ
た沈澱混合物を２０分間室温まで温め、ついで再び冷却
し、２−プロパツールを加えて過剰の試薬の反応を停止
させる。０℃を保持したまま、すべての塩が溶解するま
で３ＭＮａＨ９Ｏ，水溶液を攪拌しながら加える。食塩
水を加え、ついでＥｔＯＡｃで抽出する（３回）。抽出
物をＮａ、Ｓｏ、上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、
フラッシュクロマトグラフィー［シリカ、ヘキサン中２
５％〜５０％（５％酢酸／ＥｔＯＡｃ）勾配］にかけ、
トルエンとともに共沸させて酢酸を除去した後、２６０
Ｈの標記酸を７５％の全収率（工程Ｆのエステルから）
で得る。

ＴＬＣ（ヘキサン／アニスアルデヒド中５０％（５％Ｃ
ＨｓＣＯＯＨ／ＥｔＯＡＣ）： 工程Ｇのアルコール　　　　　　　　０．３２表記酸　
　　　　　　　　　　　　　０．３６１３０　ＮＭＲ（
ＣＤＣＩ、中、６７．８ＭＨｚ）：δ１７７．１，１７
３．４、＋３０．４．１２９．２．７Ｂ、２．７Ｂ、１
，５１．９．５１．３．４７．４．３３．８．３２４．
２８．９．２８．８．２７．７１、［Ｉ　Ｓ−［１α、
２α（Ｅ）、３α、４α］］−６−［３−［４−［［（
４−シクロへキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２
−オキサシリル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］
ヘプト−２−イル］−４ヘキセン酸 実施例！の手順に従ってその工程Ｅから出発し、実施例
１の工程りの酸の代わりに、上記工程１−１の酸を用い
て標記化合物を得る。融点：１２２〜１２５℃。ＴＬＣ
［ヘキサン中５０％（５％ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）：標
記酸のＲｆ＝０．３３］”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ
　ｓ中、６７　、８　ＭＨｚ）：δ１７６．９．１６３
．９．１６０．７、ｌ　４０．８．１３５．６．１３０
．０、ｌ　２８．８．７９４．７９．１．４９．１．４
６．５．３９．１，３７．４．３６．９．３３．７．３
３，２．３３．０，２９．７．２９゜５．２８，８．２
７．５．２６．５．２６．２．２４．０ 実施例４９ ０Ｓ−［１α、２α、３α、４α］］−３−［４−［［
（４−（シクロへキシルブチル）アミノ］カルボニル］
２−オキサゾリル］−７−オキサビンクロし２．２１］
へブタン−２−ヘキサン酸の製造；１Ｏｘ（ｌの酢酸エ
チルおよびｌ　、　ＯｙｔＱの酢酸中の１３（１１２９
の実施例１の酸の溶液を、アルゴンの真空−充填サイク
ルで脱気する。この溶液に３４幻のｌＯ％Ｐｄ／Ｃを加
え、２回の真空−充填サイクルにより雰囲気を水素に変
える。水素バルーンを用いてわずかに正の圧力を保持す
る。この混合物を室温にて２２．５時間攪拌し、ＣＨ，
Ｃ１１で希釈し、ポリカーボネートフィルターで濾過し
て触媒除去する。この濾液を真空濃縮する。得られた残
渣をトルエンで希釈し、再び濃縮する。この残渣に酢酸
エチルを加えると、少量のゲル状物質は溶解しない。こ
の溶液をデカントし、真空濃縮する。この粗製の生成物
を最小量の熱酢酸エチル中に溶解し、約３容量のヘキサ
ンで希釈する。冷却すると固体がみられなくなるが、５
℃で一夜放置すると白色のゲル状固体が生成する。これ
を濾過により除き、真空乾燥する。得られた白色粉末を
ヘキサン中でトリチュレートし、濾過し、真空乾燥して
６１ｍｇの純粋な標記酸を得る。融点：９７℃（軟化）
、１２２〜１２３℃。

元素分析値（Ｃ１゜Ｈ４゜Ｎ　ｔ　Ｏｓとして）：計算
値：Ｃ６７，７９、Ｈ８，７５、Ｎａ、０Ｂ実測値：Ｃ
６７，５８、Ｈ８，７９、Ｈ５，９７ＴＬＣニジリカゲ
ル、４％ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ１Ｃ１ｔ、Ｒｒ＝０．３５、
Ｃｅ（ＳＯ２）ｔ ［α几＝＋２３（ｃ＝０．６８、ＣＨＣ１３）”ＣＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１，中、６７　、５　ＭＨｚ）：δ１６４．
２．１６０．８．１４０．７．１３５．９．７９．５．
７９．４．４９．８．４７．２．３９．２．３７．５．
３７．！、３３．７．３３．４．２９．９．２９．７．
２９．２．２９．０．２８．１．２６．７．２６．４．
２４，５．２４．２ 寒胤仮ｌ見 ［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−６−［
３−［４−［［（４−（シクロへキシルブチル）アミノ
］カルボニル］−２−オキサシリル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン
酸メチルエステルの製造： Ａ、［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α（Ｒ＊）、４α
］］−６−［３−［［［２−［（４−（シクロへキシル
ブチル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オ
キソエチル］アミノ］カルボニル］−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸
メチルエステル １００屓ＱのＤＭＦ’中の実施例１の工程りの酸（６，
７０９，２５，２ミリモル）、ｌ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール・−塩酸塩（３，４０９，２５，２ミリモル
）および実施例１の工程ＢのアミンのＴＨＥ塩（８，９
７ｇ、２５．２ミリモル）の攪拌混合物に、アルゴン下
、０℃にて（ＣｔＨｉ）ａＮ（１７，６１１２１１２６
ミリモル）および！−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４，８２９，２５
，２ミリモル）を順番に加える。

この混合物を０℃にて２時間、室温にて１６時間攪拌す
る。この混合物を真空濃縮し、８００＊ｆｆのＥｔＯＡ
ｃとＩＮ　ＨＣＩ溶液（２ｘ１００酎）、０゜２Ｎ　Ｎ
ａＯＨ溶液（２ｘ　１００ｗＱ’）、飽和ＮａＨＣＯ３
溶液（１×１００ＲＱ）の間に分配する。この有機層を
乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、濾過し、真空濃縮する。

これを、溶離剤として２％ＣＨｓ　ＯＨ／　ＣＨｔ　Ｃ
ｌ　ｔを用いた１８０ｇのメルクシリカゲル６０上のク
ロマトグラフィーにかけて４．７５９＜３９％）の標記
アミドを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、ヘキサン中５０％（５％ＡｃＯＨ
／ＥｔＯＡＣ）、Ｒｒ＝０．２２、アニスアルデヒド Ｂ１口Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、　３α（Ｒ＊）、４α
］］６−［３−［４−［［（４−シクロへキシルブチル
）アミノ］カルボニル］−４，５−ジヒドロ−２−オキ
サシリル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト
−２−イル］−４−ヘキセン酸メチルエステル ６０村の乾燥ＣＨＩＣ１，中の工程Ａのアミド（４゜６
９９．９．５３　ミリモル）の攪拌混合物に、アルゴン
下、０℃にて（ｃｔＨｓ）ａＮ（２，６ｅ峠、１９゜１
ミリモル）およびメシルクロリド（０，８２ｊｌ１２．
１０．５ミリモル）を順番に加える。この混合物を０℃
にて１時間攪拌し、１００ｍ（ｉのＣＨｔＣ１！で希釈
し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａ溶液（１ｘ３０ｔ＋２）およ
び食塩水（ｌｘ３０ｉ＋１２）で洗浄する。この有機層
を乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）、濾過し、真空１縮
する。得られた残渣を６０ｘＱのアセトン中に溶解し、
Ｋ　ｔ　ＣＯｓ（５，０９，３６，２ミリモル）と−緒
にする。この混合物を４，５時間還流し、室温に冷却す
る。７この固体を濾取し、アセトン（４Ｘ　４０ｍ（１
）で濯ぐ。

この濾液を真空濃縮し、溶離剤として２％ＣＨ３０Ｈ／
ＣＨ＊Ｃ１，を用いた１２０９のメルクシリカゲル上の
クロマトグラフィーにかけて３．９３９（８６％）の標
記オキサゾリンを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、２０％アセトン／トルエン、Ｒｆ
＝０．２９、アニスアルデヒド Ｃ，［Ｉ　　Ｓ−［１α　、２　α（Ｚ）、３　　α、
４　αココ−６−［３−［４−［［（４−（シクロへキ
シルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサシリル
］−７〜オキサビシクロ［２，２，ｌ］ヘプト−２−イ
ル］−４−ヘキセン酸メチルエステル ８０＊ｉ２の乾燥ＣＨ＊　ＣＩ　＊中の工程Ｂのオキサ
ゾリン（３，９０９，８，２３ミリモル）の攪拌混合物
に、アルゴン下にて６９のＮｉ０１を加える。この混合
物を室温にて４０分間攪拌し、この時点で４９のＮ　ｌ
　Ｏ＊を加える。この混合物をさらに７０分間攪拌し、
再び２９のＮ　ｉ　Ｏｘを加える。この混合物を室温に
て２時間攪拌し、１２０ｘＱのＥｔＯＡｃ。

６０ｘ（ｌの３　Ｍ　Ｎ　ａＨＳ　Ｏｓ溶液お上び６０
Ｒ１２の１Ｍクエン酸ナトリウム溶液で希釈する。この
水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ　１５０ｘＱ）で抽出
する。

ＥＬＯＡｃ抽出物を集めて乾燥しくＭｇＳ　Ｏ、）、濾
過し、真空濃縮する。溶離剤として２％ＣＨ，ＯＨ／Ｃ
Ｈ＊Ｃ１，を用いた１２０９のメルクシリカゲル６０上
のフラッシュクロマドグラフイーにかけて１．８５９（
４８％）の標記オキサゾールを得る。

ＴＬＣニジリカゲル、ＥｔＯＡｃＳＲｆ＝０．８１、ア
ニスアルデヒド ０発 明 者 フィリップ・デイ−・ スティン アメリカ合衆国ニューシャーシー、 −・ロード プリンストン、 カーク １ル ５７番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｍは１、２または３、ｎは０、１、２、３また
   は４、 Ｚは−（ＣＨ＿２）＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−（ただ
   し、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−であるとき、ｎは１、２、３ま
   たは４）、 ＲはＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２アルカリ金属、ＣＯ＿２低級
   アルキル、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾３、Ｃ
   ＯＮＨＲ＾３＾ａまたは−ＣＨ＿２−５−テトラゾリル
   、ＸはＯ、ＳまたはＮＨ、 Ｒ＾１は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
   ル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシク
   ロアルキルアルキル、 Ｒ＾２は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキ
   ル、 またはＲ＾１およびＲ＾２はＮ原子と結合して５〜８員
   環を形成、 Ｒ＾３は低級アルキル、アリールまたはアラルキル および Ｒ＾３＾ａは水素、低級アルキル、アリールまたはアラ
   ルキルである］ で示される化合物、またはその立体異性体。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項１に記載の化合物。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項２に記載の化合物。 ４、ｍ＝１およびｎ＝２である請求項２に記載の化合物
   。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項１に記載の化合物。 ６、ｍ＝１およびｎ＝２である請求項５に記載の化合物
   。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項５に記載の化合物。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項１に記載の化合物。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項１に記載の化合物。 １０、ＲがＣＯ＿２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾３または
   −ＣＨ＿２−５−テトラゾリルである請求項１に記載の
   化合物。 １１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項１に記載の化合物。 １２、［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−
   ６−［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）ア
   ミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサ
   ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキ
   セン酸、またはそのエステル類もしくは塩類；［１Ｓ−
   ［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−６−［３−［４
   −［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニ
   ル］−２−チアゾリル］−７−オキサビシクロ［２，２
   ，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸、またはそ
   のエステル類もしくは塩類；［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ
   ），３α，４α］］−６−［３−［４−［［（４−シク
   ロヘキシルブチル）メチルアミノ］カルボニル］−２−
   オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘ
   プト−２−イル］−４−ヘキセン酸、またはそのエステ
   ル類もしくは塩類；［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α
   ，４α］］−６−［３−［４−［（１−ピロリジニル）
   カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシク
   ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸
   、またはそのエステル類もしくは塩類；［１Ｓ−［１α
   ，２α（Ｚ），３α，４α］］−６−［３−［４−［（
   シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−２−オキサゾリ
   ル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
   イル］−４−ヘキセン酸、またはそのエステル類もしく
   は塩類；［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］
   −６−［３−［４−［［（２−シクロヘキシルエチル）
   アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキ
   サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘ
   キセン酸、またはそのエステル順もしくは塩類；［１Ｓ
   −［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−６−［３−［
   ４−［［［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ
   ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシ
   クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン
   酸、またはそのエステル類もしくは塩類；［１Ｓ−［１
   α，２α（Ｚ），３α，４α］］−６−［３−［４−［
   ［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル］−２−
   オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘ
   プト−２−イル］−４−ヘキセン酸、またはそのエステ
   ル類もしくは塩類；［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α
   ，４α］］−６−［３−［４−［［［（４−クロロフェ
   ニル）ブチル］アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリ
   ル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
   イル］−４−ヘキセン酸、またはそのエステル類もしく
   は塩類；［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］
   −６−［３−［４ａ−［［（６−シクロヘキシルヘキシ
   ル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−
   オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４
   −ヘキセン酸、またはそのエステル類もしくは塩類；［
   １Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−６−［３
   −［４−［［（６−シクロヘキシルヘキシル）アミノ］
   カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシク
   ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸
   、またはそのエステル類もしくは塩類；［１Ｓ−［１α
   ，２α（Ｚ），３α，４α］］−６−［３−［４−［（
   プロピルアミノ）カルボニル］−２−オキサゾリル］−
   ７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］
   −４−ヘキセン酸、またはそのエステル類もしくは塩類
   ；［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−６−
   ［３−［４−［［（４−ブチルフェニル）アミノ］カル
   ボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［
   ２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸、ま
   たはそのエステル類もしくは塩類；［１Ｓ−［１α，２
   α（Ｚ），３α，４α］］−６−［３−［４−［（２，
   ３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）カルボニ
   ル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２，
   ２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸、または
   そのエステル類もしくは塩類；［１Ｓ−［１α，２α（
   Ｚ），３α，４α］］−６−［３−［４−［［（４−シ
   クロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキ
   サゾリル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト
   −２−イル］一Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−ヘキ
   センアミド；［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α
   ］］−６−［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチ
   ル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−Ｎ−
   （メチルスルホニル）−７−オキサビシクロ［２，２，
   １］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセンアミド；［１Ｓ
   −［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［３−［
   ４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボ
   ニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２
   ，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸、また
   はそのエステル類もしくは塩類；［１Ｓ−［１α，２α
   （Ｚ），３α，４α］］−６−［３−［４−［［（４−
   シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−
   イミダゾール−２−イル］−７−オキサビシクロ［２，
   ２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキセン酸、または
   そのエステル類もしくは塩類；［１Ｓ−（１α，２α，
   ３α，４α）］−６−［３−［４−［［（７，７−ジメ
   チルオクチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリ
   ル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
   イル］−４−ヘキセン酸、またはそのエステル類もしく
   は塩類；［１Ｓ−［１α，２α（Ｅ），３α，４α］］
   −６−［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）
   アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキ
   サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘ
   キセン酸；［１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）］−３
   −［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カ
   ルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ
   ［２，２，１］ヘプタン−２−ヘキサン酸、またはその
   エステル類もしくは塩類である請求項１に記載の化合物
   。 １３、［１Ｓ−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−
   ６−［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）ア
   ミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサ
   ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−４−ヘキ
   セン酸、またはそのエステル類もしくは塩類である請求
   項１に記載の化合物。 １４、有効量の請求項１に記載の化合物および医薬的に
   許容しうる担体から成る血小板凝集および気管支収縮抑
   制用組成物。