JPH02180887A - ７―オキサビシクロヘプタンイミノフェニレンオキシ相互置換プロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は７−オキサビシクロへブタン置換プロスタグラ
ンジン化合物体、更に詳しくは、たとえば血栓症および
／または血管痙孝病の治療に有用な心臓血管剤である新
規なプロスタグランジン化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式［Ｉ］で示され、そ
の全ての立体異性体をも包含する。

Ｒ１は低級アルキル、アリール、アラルキル、アルカノ
イルまたはアロイル、および Ｒ３は低級アルキル、アリール、アラルキル、アルコキ
シ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルアミノ、
アリールアミノまたはアラルキルアミノである］ 従って、本発明化合物には下記式の化合物も包含される
。

［式中、ｎは１または２、 ＲはＨ１アルカリ金属または低級アルキル、Ｒ１は−Ｏ
Ｉ’ｔ”、 −ＮＨＣ−Ｒ’ −ＮＨ−Ｃ−Ｒ３または および 本明細書において用いる各種語句の定義は以下の通りで
ある。

語句「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭
素数１−１２、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭
化水素基の両方が包含され、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、Ｌ−ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４
．４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２．４−）ジ
メチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基のノ
１０置換基、アリール置換基、アルキル−アリール置換
基、へロアリール置換基、シクロアルキル置換基または
アルキルシクロアルキル置換基を有するものが挙げられ
る。

語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロデシルおよびシクロドデシル（これらのいずれかは１
または２個のハロゲン、■または２個の低級アルキル基
、Ｉまたは２個の低級アルコキシ基で置換されてよい）
が挙げられる。

語句「アルカノイル」とは、低級アルキルがカルボニル
基（ＣＯ）に結合したものを指称する。

語句「アロイル」とは、アリールがカルボニル基（ＣＯ
）に結合したものを指称する。

語句「アリール」またはｒＡｒＪとは、環部に６〜１０
ｇの炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称
し、例えばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置
換ナフチル［置換基としてｌまたは２個の低級アルキル
、ハロゲン（Ｃ１２、ＢｒまたはＦ）、ｌまたは２個の
低級アルコキシ］が挙げられる。

語句「アラルキル」、「アリールアルキル」または「ア
リール−低級アルキル」とは、上述のアリール置換基を
有する低級アルキル基、例えばベンジルなどを指称する
。

語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アラ
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したらのが包含される
。

語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素または沃素を指称し、塩素が好ましい。

式［１１の本発明化合物において、ｎｈ＜　１　ｓＲが
ト１、Ｒ’ｈ＜−ＮＨ−Ｃ−Ｒ’、Ｒ３がアルキルアミ
ノまたはアリールアミノおよび一〇−ＣＨｌ−Ｃ０ＯＲ
基がオルトまたはメタ位にある化合物が好ましい。

本発明化合物［１］は、以下に記載の反応工程に従って
製造することができる。

式： で示されるブロモフェノール［Ａ］を、通常の手順でク
ロロ−し−ブチルジメチルシランまたはベンジルプロミ
ドなどの保護化合物と処理し、式：［式中、Ｐｒｏは保
護基を表す］で示されるブロモフェニル化合物［Ｂ］を
得る。

本発明中に用いる、ブロモフェノール［Ａ］と反応させ
る適当な保護化合物としては、 または い。

次に、保護された化合物［Ｂ］をエチルエーテルの存在
下、約−１００°〜約２０’Ｃの低温にて、ｔＣ４Ｈｓ
　Ｌ　ｉで処理してトランスメタレート化しくあるいは
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはエチルエーテルな
どの不活性有機溶媒の存在下、マグネシウムで処理して
グリニヤール反応に付し）、次いで式： フラン−ｌ−オール（米国特許第４１４３０５４号の記
載に帛じて調製）と縮合する。この反応は、ＣＡＢのモ
ル比は約１＝２〜」：３の範囲で、ＴＨＥなどの不活性
有機溶媒の存在下、約−７８〜約θ℃の低温にて行い、
式： で示される７−オキサビシクロへブタン化合物［■］を
得る。

次いで、該縮合化合物［Ｉ［］を酢酸中、パラジウム／
炭素触媒の存在下、水素で処理して水添分解に付し、Ｐ
ｒｏがシリル保護基である場合、式；で示される（エキ
ソ）オクタヒドロ−５，８−エポキシ−ＩＨ−ベンゾピ
ラン−３−オールまたは（エキソ）オクタヒドロ−４，
７−エポキシイソベンゾで示されるアル］−ルを得、Ｐ
ｒｏがベンジルである場合、直接アル］−ル［ＩＶ］を
得る。

化合物［ｍ］を例えばアセトニトリルおよび塩酸水溶液
で処理して、式： で示される脱保護アル］−ルを得る・ アル］−ル［■］をテトラヒドロフラン中、モル当量の
水素化ナトリウムで処理してアルキル化する。得られる
ナトリウムフェノラート溶液をテトラヒドロフランまた
はジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒中、モル
当量のアルキルブロモアセテートで処理してアルキル化
し、式：のエステルを得る。

別法として、出発物質の式［Ｖ］のアル］−ルエステル
は、米国特許第４５３６５１３号に記載の手順に従って
製造してもよい。

次に、アル］−ルエステル［Ｖ］の塩化メチレン溶液に
デス−マーチンバーヨーシナンの無水塩化メチレン液を
加えてデス−マーチン酸化に付し、式： のアルデヒドを得る。

次いで、このアルデヒド［ＶＩ］を本発明のイミン化合
物の製造に用いる。

Ｒ１が−ＯＲ”である本発明化合物は、アルデヒド［Ｖ
Ｉ］を式： ％式％［］ で示されるようなオキシアミンと反応させて製造しても
よい。すなわち、メタノールまたはエタノールなどのプ
ロトン溶媒中、アルデヒド［ＶＩ］と［Ｄ］のモル比が
約０．８：１〜約ｌ＝１の範囲で反応させて、式： ％式％［］ で示されるようなヒドラジン誘導体と反応させて製造し
てもよい。すなわち、メタノールまたはエタノールなど
のプロトン溶媒中、アルデヒド［ＶＩ］と［Ｅ］または
［Ｆ］のモル比が約０．８：１〜約ｌ：Ｉの範囲で反応
させて、式： のエステルを得る。

ＨＥＮ　　ＮＨＣＲ” ［Ｅ］ の化合物を得る。

エステル［ＩＤコ、［Ｉ　Ｅ］および［ＩＰ］をＮａＯ
Ｈ，ＫＯＨまたはＬｉＯＨなどのアルカリ金属水酸化物
で処理することにより、対応アルカリ金属塩（ＲがＮａ
、ＫまたはＬｉ）に転換することができる。アルカリ金
属塩を希塩酸またはシュウ酸などの酸で処理して、対応
の酸（Ｒが！］）を製造してらよい。

本発明化合物は、式［１］の星印で示される４つの不斉
中心を存する、しかしながら、上記の各式がかかる星印
を有しない場合にも、その可能な立体異性体の全てを表
わすものであることが認められよう。種々の立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲内に属する。

本発明化合物の各種立体異性形状（すなわち、シス−エ
キソ、シス−エンドおよび全てのトランス形状並びに立
体異性対）は、対応出発物質を用い、たとえばＵ、Ｓ、
特許第４１４３０５４号に記載の手順に従って製造する
ことができる。かかる立体異性体の具体例を以下に示す
。

本発明化合物のそれぞれにおける核は、便宜上、本発明
化合物は、血小板凝集抑制剤として、例えば冠動脈血栓
または脳血栓などの血栓症の治療に有用な心臓血管剤で
ある。さらに、本発明化合物は、喘息や通気道反応など
に伴う気管支収縮の抑制に有用なである。また当該化合
物は選択性トロンボキサンＡ、レセプター拮抗剤であっ
て、例えば心筋虚血性病（狭心症など）の治療に対し血
管拡張効果を有する。

さらに、本発明化合物は、例えば、虚血後の心筋機能不
全改善、収縮性機能不全の軽減、細胞壊死の減少、梗塞
サイズの減少、妊娠毒血症の予防または治療、体外循環
中の血小板損失の予防または治療、利尿薬による利尿作
用の相乗効果、プロタミン阻害反応の予防または軽減、
サイクロスポリンＡ１ゲンタマイシンおよびその他同種
のものなどの医薬の腎毒素の予防、血栓症やＸ線撮影造
影剤阻害反応の予防、静脈血栓症（ヘパリン結合性）の
予防または軽減、火傷の治療および外傷治療の促進、虚
血の治療（単独またはカルシウム管遮断剤と組み合わせ
て）、血管手術中および手術後の血管開存および血液循
環の保持、発作や血管手術などのＣＮＳ虚血後の再潅流
損傷の予防、晩発性運動障害の治療、高血圧症の治療、
アテローム性動脈硬化症の治療、レイノー症の治療、不
安定狭心症の治療、電撃性紫斑病の治療、血栓の栓球減
少性紫斑の治療などに有用である。さらに、本発明化合
物は、肺動脈塞栓症、糖尿病性網膜症、胃腸潰瘍、炎症
、慢性関節リューマチ、腎炎の治療、および冠動脈バイ
パス、血管形成、腎臓透析、血管崩壊、動脈内膜切除、
腹大動脈動脈瘤手術、急性腎不全、糸球体腎炎、狼癒、
末梢血管疾病、間欠性彼行、僧帽弁手術後の肺動脈高血
圧、脂質注入後の高血圧、クモ膜下出血、臓器移殖（特
に心臓または血管）、新生児の持続性肺動脈高血圧の治
療、結核の治療、および免疫監視の強化、および感染／
膿瘍部位への抗生物質浸透の促進にも有用である。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌ等）に、約１〜
１００麗９／に２、好ましくは約１〜５０ｘｇ／ｋｇ、
特に好ましくは約２〜２５　ｍｙ／ｋｙ（または約５〜
２５００Ｘ９、好ましくは約１０〜２０００３１９）の
用量範囲の有効量で経口または非経口投与することがで
き、これらは１日１回または２〜４回に分けて投与され
る。

式［１］の本発明化合物のＩＩまたは混合物を単位用量
当たり、約５〜５００所含有する剤形（例えば錠剤、カ
プセル剤、溶液剤または懸濁液剤）、または創傷治癒用
局所投与形態（式［１１の本発明化合物を０．０１〜５
重鳳％含有、１日１〜５回治ＩＫ）にて用いることがで
きる。それらは通常の方法で、医薬用として一般に用い
られている生理学的に許容しうるビヒクルもしくは担体
、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等、また
はプラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱物油）
などの局所用担体と闘刑することができる。また、上述
の如く本発明化合物の１部は、本発明の他の化合物の中
間体としても役立つ。

また本発明化合物は、末梢血管病の治療に局所投与する
こともでき、クリームまたは軟膏で調剤されてよい。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

他に特別の指示がなければ、全ての温度は℃で示す。

実施例１ ［ｌ５−（ｌα、２β、３β、４α）］−［３−［［３
−［［［フェニルアミノ）カルボニルコヒドラゾノ］メ
チル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２
−イル］メチル］フェノキシ］酢酸エチルエステルの製
造ニー Ａ、（３−ブロモフェノキシＸｌ、１−ジメヂルエチル
）ジメチルシラン シーブ乾燥ジメチルホルムアミド７５酎中の鳳−ブロモ
フェノール１１．５９（６６，５ミリモル、アルドリッ
ヒ）、イミダゾール６．８０９（１００ミリモル、アル
ドリッヒ）およびクロロ−ｔ−プチルジメヂルシラン１
０．３９（６８，３ミリモル、アルドリッヒ）の溶液を
室温で１８時間撹拌する。次いで、反応混合物を１ＭＨ
ｃｆ２水溶液２５０ｚＱとヘキサン１５０ｘＱに分配す
る。有機層を分離し、水層をさらに１００ｍ１２のヘキ
サンで抽出する。有機抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液１００ｇ（、次イテ水１００ｘＱで洗浄し
、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して標記化合
物１８．８９（６５，５ミリモル、９９％）を無色油状
物で得る。

Ｂ、　　［Ｉ　　５−（１α　、２　β　、３　β　、
４　α）ニー　α　−［３［［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル）オキシ］フェニル］−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］へブタン−２，３−ジメタツー
ル 乾燥エチルエーテル１００ｘＱ中のＡ項の化合物１８．
７９（６５，１ミリモル）の溶液に一７８℃にて、ｔ−
ブチルリチウム溶液４６ｘＮ（１，７Ｍ／ペンタン、７
８ミリモル、アルドリッヒ）４６ｉ＋２を約３０分間に
渡って滴下する。反応混合物を一７８℃で３０分間、次
いで０℃で１５分間撹拌する。

得られるアニオン溶液を一７８℃に再冷却し、次いでテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５．ｗ（ｊ中の（エキソ
）オクタヒドロ−４，７−エポキシイソベンゾフラン−
ｌ−オール３．６０９（２３，１ミリモル）の溶液を滴
下する。反応混合物を０℃に加温し、１時間後、水５Ｉ
ＩＩ２を加えて反応を停止する。得られる混合物に水１
００ｍ（２を加え、有機相を分離し、塩水１００３！１
２で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮し
て油状物を得る。粗油状物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（メルク社製シリカ、１ＯＸＩＱｃｘ、１：４酢酸
工チル／石油エーテル、次いで酢酸エチル）に付し、標
記化合物７．５４９（２０，７ミリモル、９０％）を無
色ガラス状物で得る。

Ｃ，［Ｉ　　５−（ｌ　　α、２　β、３　β、４　α
）ニー　２−［［３−［［（１，＋−ジメチルエチル）
ジメチルシリル］オキシコフェニル］メチル］−７−オ
キサビシクロ［２゜２．１］へブタン−３−メタノール 水酢酸１００ｚσ中の、Ｂ項の化合物７．５０ｇ（２０
，６ミリモル）と１０％パラジウム／炭素触媒（アルド
リッヒ）５．０９の混合物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）
下、バール装置で２０時間振とうする。ＴＬＣにより、
反応が約２／３完了したことが示される。

混合物をポリカーボネートフィルターに通して触媒を除
去する。濾液に新しい触媒５．０９を加え、上述したよ
うな水素添加を繰り返す。得られる混合物を再濾過して
触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して固体を得る。組物質
をフラッシュクロマトグラフィー（メルク社製シリカ、
ｌＯＸｆＯｃｍＳ　１：ｌ酢酸エチル／石油エーテル）
に付し、標記化合物５．０５９＜１４．５ミリモル、７
０％）を得る。清。

ｐ、　１０６〜１１０℃。

Ｄ、［Ｉ　５−（１α、２β、３β、４α）］−２−［
（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−７−オキサビシ
ク口［２，２，１］へブタン−３−メタノールアセトニ
トリル３０対中の０項の化合物１．５１９＜４．３４ミ
リモル）の溶液に４８％Ｉ−ＩＦ水溶液Ｊ　、　５　ｙ
ｚＱを加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次い
で水１００１１２を加え、酢酸エチル（５０１１２Ｘ２
）で抽出する。有機抽出物を合せ、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、減圧濃縮して標記化合物１．００９＜４．２
７ミリモル、９８％）を無色油状物で得る。

Ｅ、［Ｉ　５−（１α、２β、３β、４α）］−［３−
［［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ［
２，２，１］ヘプト−２−イル］メチル］フェノキシコ
酢酸エチルエステル 石油エーテルで３回洗浄して、油状物を水素化ナトリウ
ム２００ｙ（６０％／油状物５ミリモル、アルファ）分
散液から除去し、次いで乾燥ＴＨＦ’５１１２を加え、
次いで少量の水を加える。得られる混合物に、室温にて
、ＴＩ−ＩＦ１０＋１２中のＤ項の化合物９８０ｍ９（
４，１９ミリモル）の溶液を滴下する。反応混合物を１
時間撹拌し、次いでアニオンの溶解化を促進するために
、シープ乾燥ＤＭＦ　３ｘ（ｌを加える。得られる均質
溶液にブロモ酢酸エチル０．６０ｍ１２（５，４ミリモ
ル、アルドリッヒ）を加え、２時間撹拌する。反応混合
物にＩＭＨＣ１２水溶液５０ｘＱを加え、酢酸エチル（
３５１ＱＸ２）で抽出する。有機抽出物を合せ、乾燥（
硫酸マグネシウム）し、減圧乾燥して油状物を得る。粗
油状物をフラッシュクロマトグラフィー（メルク社製シ
リカ、２０Ｘ５０ＣＪＩ、３：１酢酸工チル二石油エー
テル）に付し、標記化合物６９５１９（２，１７ミリモ
ル、５２％）を油状物で得る。

Ｆ、［Ｉ　５−（１α、２β、３β、４α）］−［３−
［［３−ホルミル−７−オキサビシクロ［２，２，１］
ヘプト−２−イル］メチルコフェノキシ］酢酸エチルエ
ステル 乾燥塩化メチレン１０＋ｒｌ中のデス−マーチンバーヨ
ーシナン９５４１９（２，２５ミリモル、アルドリブヒ
の混合液を塩化メチレン５好中のＥ項のアル］−ル６０
０貢９（１，８８ミリモル）の溶液に加える。反応混合
物を１５分間撹拌し、酢酸エチル７５ｍＱを加え、次い
でチオ硫酸ナトリウム２．５９（１６ミリモル）を含有
する飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｘ（ｌを加える。

二相を１５分間激しく撹拌する。得られる透明な有機層
を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ａ＋Ｑ、次い
で塩水５０ｘＱで洗浄し、乾燥（＠酸マグネシウム）、
減圧濃縮して油状物を得る。枳物質をシルカゲルパッド
に通しくエーテル溶Ｍ）、濾液を減圧濃縮して標記アル
デヒド５８０ｉ１Ｆ（１，８２ミリモル、９７％）を黄
色油状物で得る。

Ｇ、［Ｉ　５−（１α、２β、３β、４α）：ｌ−［３
−［ｔＩ３−　［［［（フェニルアミノ）カルボニル］
ヒドラゾノ］メチル］−７〜オキサビシクロ［２，２，
１］ヘプト−２−イルコメチル］フェノキシ］酢酸エチ
ルエステル シープ乾燥エタノール５峠中のＦ項のアルデヒド３４０
ｘｙ（１，０７ミリモル）と４−フェニルセミカルバジ
ド１７８Ｊ＋９（１，１８ミリモル、アルファ）の混合
物を室温にて１６時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮
し、黄色油状物を得る。粗油状物をフラッシュクロマト
グラフィー（メルク社製シリカ、ｌ　５Ｘ３．Ｏｃｘ、
２：ｌ酢酸エチル／石油エーテル）に付し、標記化合物
のＳｙｎ／ａｎｔｉ化合物４６１９（１，０２ミリモル
、９５％）を固体泡状物で得る。　実施例２ ［ｌ５−（ｌα、２β、３β、４α）］−［３−［［３
−［［［（フェニルアミノ）カルボニルコヒドラゾノ］
メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−
２−イル］メチル］フェノキシコ酢酸の製造ニー２：Ｉ
ＴＨＦ／水ＢｗＱ中の実施例■のエステル４００ｍ９（
０，８９ミリモル）の溶液に水酸化リチウムＩ水和物５
０ｏ（１，２ミリモル、アルドリッヒ）を加える。反応
混合物を１６時間激しく撹拌し、次いでＩＭＨＯρ水溶
液１．３ｘＱを加えて酸性化し、水１５村を加え、酢酸
エチル（１５ｚ５ｘ２）で抽出する。有機層を合せ、乾
燥（ｌｊｌＥ酸マグネシウム）、減圧濃縮して固体を得
る。固体をエチルエーテルで洗浄し、次いで小容量シリ
カゲルカラム（１：１０：９０−酢酸：メタノール：塩
化メチレンで溶離）に通す。濾液を減圧濃縮して標記生
成物２２５ｘｙ（０，５３ミリモル、６０％）を固体泡
状物で得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：３４４０．２９７８．１６８４．１
５９５．１５３７．１４４８ｃｍ−’２７０ＭＩイｚ　
　’ＨＮＭＲＣＣＤＣ（１３／　ＣＤ５ＣＯｔＤ）： １．４０〜１．９０（ｍ、４Ｈ） ２．４０〜２．７０（ｍ、３Ｈ） ２．８０．３．０２（ｄｄ、　Ｊ　＝８．８、ａｎｔｉ
／５ｙｎ８２：１２、ＩＨトータル） ４．３３．４．３７（ｄ、Ｊ＝５、ｓｙｎ／ａｎｔｉ異
性体、ＩＨ）−タル） ４．５１（ｄ、Ｊ＝５、ｓｙｎ異性体、〜Ｏ，１５Ｈ）
４．６１（ｓはブリッジヘッドｄとオーバーラツプ、Ｏ
ＣＨｔ　−〜３夏Ｉ） ６．６０（ｄ、Ｊ＝８、ｓｙｎ異性体、−ＣＨ＝Ｎ〜０
．１５８） ６．６５〜６．８８（ａ、３Ｈ） ７．００〜７．５５（ｍ、７Ｈ） ６７．５ＭＨｚ部分”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１１２
ｓ／　ＣＤ　５（ＯＤＤ）： ４９．８．５０．３．６４．８．７９，７．８０．０．
１１２．１．　　ｌ　ｌ　５．３、ｌ　１９．８、ｌ　
２２．３．１２３．７．１２　Ｂ、９．１２９．６．１
４２．３．１４６．３．１５７．８ Ｍ５（、ＣＩ）：４２４（Ｍ十Ｈ）” ＴＬＣ：Ｒｆ（シリカゲル、１：１０：９０＝酢酸：メ
タノール：塩化メチレン）＝　０　、４１　（ｓｙｎ）
、０゜３５　（ａｎｔｉ）モリブデン酸アンモニウム／
硫酸セリウムおよびＵＶ 元素分析（ＣｔｓＨｚｓＮｓＯｓ＋０．２５Ｈ１Ｏとし
て）： 計算値：Ｃ６４，５５、ｌ（６，０１１Ｎ９．８２実測
値：Ｃ６４，５５、Ｈ５，９７、Ｎ９，８０実施例３ ［Ｉ　５−（ｌα、２β、３β、４α）］−［２−［［
３［［［（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラゾノコ
メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−
２−イル］メチル］フェノキシ］酢酸エチルエステルの
製造： Ａ、ｌ−ブロモ−２−（フェニルメトキシ）ベンゼン ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５１１＋２中の２ブ
ロモフエノール７．４５９Ｃ４３，１ミリモル、アルド
リッヒ）および無水炭酸カリウム６．９９＜５０ミリモ
ル）の混合物（バルディプクアンドジャクソン）を８０
℃に加熱し、ベンジルプロミド７．３７ｇ（４３，１ミ
リモル、アルドリッヒ）を１０分間に渡って滴下する。

反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却
し、水１００ｘＣを加え、エチルエーテル／ヘキサン（
１：５）５０１１２で２回抽出する。有機抽出物を合せ
、１ＭＮａＯＨ水溶液５０ｍ１２．水５０ｘ（ｌで洗浄
し、乾燥（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮して、標記化
合物１０．６ｙ（４０，３ミリモル、９４％）を無色液
体で得る。

Ｂ、　　［Ｉ　　５−（１α　、２　β　、３　β　、
４　α）］−　α　−［２−（フェニルメトキシ）フェ
ニル］−７−オキサビシクロ［２，２，ｌ］へブタン−
２，３−ジメタツール 乾燥エチルエーテル（ケチルベンゾフェノンから蒸留）
４０ｍ（中＋７）Ａ項のプロミド８．５５９（３２゜５
ミリモル）の溶液を一７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチ
ウム２４ｆｆ１２（１，７Ｍ／ペンタン、４１ミリモル
、アルドリッヒ）を加える。反応物を１５分間撹拌し、
次いで０℃に加温して３０分間撹拌する。得られる溶液
を一７８℃に再冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨ
ＦＸケチルベンゾフェノンから蒸留）３０村を加え、次
いでＴＨＦ１０＊１７中の（エキソ）オクタヒドロ−４
，７−エポキシ−イソベンゾフラン−１−オール１．８
７ｇ（１２，０ミリモル）の溶液を滴下する。反応混合
物を０゜に加温し、２時間撹拌した後、水５ｘＱを加え
て反応を停止する。得られる混合物に水１５０ａｏ２を
加え、酢酸エチル１００３１１２で抽出する。有４１１
層を乾燥（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮して油状物を
得る。組物質をフラッシュクロマトグラフィー（メルク
社製シリカ、２０ｘ５ｃｘＳ　１：２酢酸工チル／石油
エーテル、次いで３：ｌ酢酸エチル／石油エーテル）に
付して精製し、標記化合物１．４１ｙ（４，１５ミリモ
ル、３５％）を無色油状物で得る。

Ｃ，［Ｉ　　５−（Ｉ　　α、２　β　、３　β　、４
　α）］−　２−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル
］−７−オキサビシクロ［２，２，１］へブタン−３−
メタノール水酢酸５５１１２中のＢ項の化合物７５０ｘ
９（２，２１ミリモル）とｌθ％パラジウム／炭素触媒
ｌ、０２の混合物を厚壁びんに入れ、水素雰囲気（４０
ｐｓｉ）下、パール装置で１８時間撹拌する。得られる
混合物をポリカーボネートフィルターで濾過し、濾液を
減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル４０ｘＱと水４０酎に
分配する。有機層を分離し、塩水４０ｘＱで洗浄し、乾
燥（硫酸マグネシウム）、次いで減圧濃縮して、標記化
合物４８５ｇ９（２，０７ミリモル、９４％）を油状物
で得る。

Ｄ、［Ｉ　５−（Ｉα、２β１３β、４α）］−［２−
［：Ｊ３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ
［２、２．１］ヘプト−２−イル］メチル］メチル］フ
ェノキシ］酢酸エチルエステル 乾燥ＴＨＦ（Ｎａ／ベンゾフェノン）　Ｓ　ｘＱ中の０
項の化合物４６０ｚｙ（１，９６ミリモル）の溶液に、
水素化ナトリウム８５Ｒ９分散液（６０％／油状物、２
．２ミリモル、アルドリプヒ）を数回に分けて、室温に
て加える。反応物をガスの発生がおさまるまで撹拌しく
約１５分間）、次いでブロモ酢酸エチル２３５μｍ２（
２，１ミリモル、アルドリッヒ）を加える。反応物はゆ
っくりと発熱する。溶液を１時間撹拌し、次いでＩ　Ｍ
ＨＣ１２水溶液２５ｚＱを加え、酢酸エチル２５酎で抽
出する。打機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減
圧濃縮して油状物を得る。組物質をフラッシュクロマト
グラフィー（メルク社製シリカ、ｌ　５ｘ３ｃｍ、　　
ｆ　：ｌ酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、
標記アル］−ル１５５ｍ？（０，４８ミリモル、２４％
）を無色油状物で得る。

Ｅ、［ｌＳ−（１α、２β、３β、４α）］−［２−［
［３−ホルミル−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イル］メチル］フエノキシコ酢酸エチルエス
テル 乾燥塩化メチレン（五酸化リンから蒸留する）ＳｘＱ中
のデス−マーチンバーヨーシナン２３５Ｋｇ（０，５５
ミリモル、アルドリツヒ）の混合物に室温にて、塩化メ
チレン２ｘ（ｌ中のＤ項のアル］−ル１３０３１９（０
，４１ミリモル）の溶液を一度に加える。

反応物を２０分間撹拌し、次いでエチルエーテル３５ｉ
Ｑを加え、次いでチオ硫酸ナトリウム６００ｚ９（３，
８ミリモル、アルドリッヒ）を含有する重炭酸ナトリウ
ム水溶液２５ｘ１２を加える。二相混合物を１０分間激
しく撹拌し、次いで得られる透明な有機層を分離し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液２５、ｗ（！、塩水２５ｘＱ
で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、減圧乾燥して担
標記アルデヒド１２２ｍｙ（０，３８ミリモル、９３％
）を無色油状物で得る。

Ｆ、　　［Ｉ　　５−（１α　、２　β　、３　β　、
４　α）ニー［２−［［３−［［［（フェニルアミノ）
カルボニル］ヒドラゾノ］メチル］−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］へブドー２−イルコメチル］フェノキ
シ］酢酸エチルエステル エタノール（変性アル］−ル）　３　ｚ（ｌ中の８項の
アルデヒド１２０ｎ（０，３８ミリモル）と４−フェニ
ルセミカルバジド６３ｔｙ（０，４２ミリモル、アルフ
ァ）の溶液を室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧
濃縮して油状物を得る。粗油状物をフラッシュクロマト
グラフィー（メルク社製シリカ、１０１０Ｘ３、ｌ：ｌ
酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、ｓｙｎ／
　ａｎｔ　１ｉｆｉ記エステル１４８ｚｙ（０，３３ミ
リモル、８７％）を白色泡状物で得る。

実施例４ ［Ｉ５−（１α、２β、３β、４α）］−［２−［［３
−［［［（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラゾノ］
メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−
２−イル］メチル］フェノキシ〕酢酸の製造ニー２：Ｉ
ＴＨＦ／水６ｘ（ｌ中の実施例３のエステル１４２ｍ？
（０，３１ミリモル）と水酸化リチウムｌ水和物２６１
１ｙ（０，６２ミリモル、アルドリッヒ）の溶液を室温
で２時間激しく撹拌する。反応混合物をＩＭＩ−ＩＣＮ
水溶液ＬｘＱで酸性化し、次いで水２０１１２と酢酸エ
チル２０１１１２に分配する。有機層を分離し、乾燥（
＠酸マグネシウム）、減圧濃縮にてｓｙｎ／ａｎｔｉ標
記酸１３０ｎ（０，３１ミリモル、１００％）を白色泡
状物で得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）；３４２５（ブロード）、１６８５．
１５９４．１５３７．１４４８、ｌ　２２２ｃｘ＝６７
．５ＭＩ−ＩＺＩＴ分１３ＣＮＭｎＣＣＤＯＱｓ’）：
１７３．４．１５６．０、ｌ　５５．９．１４７．Ｑ、
１３７．２．１３０．９．１２９．Ｑ、１２Ｂ、９．１
２７．３．１２４．０，１２０．４、ｌ　ｌ　９．９．
１１９．８．１１０．３．７９．７．７８．５．６３．
９．５０．１，４７．９．４６．９．３２．１．２９．
９Ｍ５（ＣＩ２）：４２４　（Ｍ＋Ｈ）”ＴＬＣ：Ｒｒ
（シリカゲル、■＝９＝メタノール：塩化メチレン）＝
Ｏ，ｔａ、０　、２０　（ａｎｔｉ／５ｙｎ）、モリブ
デン酸アンモニウム／硫酸セリウムおよびｖ 元素分析（ＣｔｓＨ！５ＮｓＯｓ＋０．２５ＨｔＯとし
て）： 計算値：　Ｃ６４，５５、Ｈ６，０Ｏ１Ｎ９．８２実測
値、Ｃ６４，８７、Ｈ６，２１，Ｎ９．４７実施例５ ［Ｈ５−（１α、２β、４α）］−［３−［［３−［［
［（フェニルアミノ）チオカルボニル］ヒドラゾノ］メ
チル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２
−イル］メチル］フェノキシ］酢酸の製造ニー実施例１
のＧ項の４−フェニルセミカルバジドの代わりに４−フ
ェニルチオカルバジドを用いる以外は、実施例１のＧ項
および実施例２に準じて、標記酸を得る。

実施例６ ［Ｉ　５−（ｌα、２β、３β、４α）］−［３−［［
３−［［（ペンチルオキシ）イミノ］メチル］−７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］メチル
］フェノキシ］酢酸の製造ニー 〇−ペンチルヒドロキサミドヒドロクロリド（米国特許
第４４１６８９６号の実施例２２のＡ−０項に記載の方
法で調製Ｘ３０６．９ｍｇ、２．２ミリモル）を乾燥エ
タノール（ｔｏｘｃ）中の酢酸ナトリウム（１９６，８
３１９，２，４ミリモル）の懸濁液に加える。ＮａＣ（
ｌが即座に沈澱する。次いで、乾燥エタノール（１ｘ（
１）中の、実施例！のＦ項の記載に準゛じて調製したア
ルデヒド（５３２ｕ、２．０ミリモル）を室温にて加え
る。１時間撹拌後、反応混合物をエチルエーテルに注ぎ
、ＩＮＨＣＮ（２０ｘｅＸ２）で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　
０４上で乾燥する。濾過し、溶媒を減圧下に蒸発して油
状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ６
０．３０９、エチルエーテル／石油エーテルで溶ｆｉ）
に付して精製し、標記化合物のメチルエステルを得る。

テトラヒドロフラン（３０ｉＱ）およびＨ＊０（６ｉ＋
１２）中のメチルエステル（２２３１９，０，５９ミリ
モル）に、ｌＮＬｉ０Ｈ（６ｘｉ２）を加エル。室温テ
ロ　時＆１撹拌後、反応物にＩ　Ｎ　１４　Ｃ（ｌｃ６
　ｘＱ）を加えて反応を停止し、塩水（２０１ρ）に注
ぐ。生成物をエチルエーテル（１００ｚｃＸ３）で抽出
する。エーテル層を合せ、塩水（５０ｚｅＸ３）で洗浄
し、ＮａｔＳＯ４上で乾燥する。濾過し、溶媒を蒸発し
て得た生成物を、Ｃｌ−１ｔＣｔ／ＣＨ３０Ｈで溶離す
るシリカゲルカラムで精製し、標記生成物を得る。

実施例７〜２４ 本明細書および米国特許第４４１６８９６号の実施例に
記載の手順に従って、さらに幾つかの本発明化合物を調
製することができ、以下に記載するが、これらに限定さ
れるものではない。

　０Ｈｓ ＯＣ＊Ｈｓ ■ ＣＣＨｓ ０　ＣＣ５Ｈｓ ｈ　υ 盈１＞１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは１または２、 ＲはＨ、アルカリ金属または低級アルキル、Ｒ＾１は−
   ＯＲ＾２、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾２は低級アルキル、アリール、アラルキル、アルカ
   ノイルまたはアロイル、および Ｒ＾３は低級アルキル、アリール、アラルキル、アルコ
   キシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルアミノ
   、アリールアミノまたはアラルキルアミノである］ で示される化合物、またはその立体異性体。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項１に記載の化合物。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項１に記載の化合物。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項１に記載の化合物。 ５、−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲがメタ位またはオルト位
   にある請求項１に記載の化合物。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項３に記載の化合物。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項６に記載の化合物。 ８、［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−［３−［
   ［３−［［［（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラゾ
   ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプ
   ト−２−イル］メチル］フェノキシ］酢酸またはそのエ
   チルエステルである請求項７に記載の化合物。 ９、［１Ｓ−（１α，２β，３β，４α）］−［２−［
   ［３−［［［（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラゾ
   ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプ
   ト−２−イル］メチル］フェノキシ］酢酸またはそのエ
   チルエステルである請求項７に記載の化合物。 １０、有効量の請求項１に記載の化合物および医薬的に
   許容しうる担体から成る血小板凝集および気管支収縮抑
   制用組成物。