JP2002521478A - マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としての３環式スルホンアミド及びそれらの誘導体 - Google Patents

マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としての３環式スルホンアミド及びそれらの誘導体

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dibenzofuran
hydroxy
acid
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ジョウゼフ・アーマンド・ピカード
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Abstract

(57)【要約】 ３環式スルホンアミド化合物およびその誘導体が、その製造方法および薬学的組成物と同様に記載され、それらはマトリックスメタロプロテイナーゼ、特にゼラチナーゼＡ、コラゲナーゼ−３、およびストロメリシン−１の阻害剤として、多発性硬化症、アテローム硬化性プラーク破裂、大動脈瘤、心不全、左心室拡張、再狭窄、歯周病、角膜潰瘍、火傷処置、褥瘡性潰瘍、創傷修復、悪性腫瘍（癌）、炎症、疼痛、関節炎、骨粗しょう症、腎臓病、または白血球またはその他の活性化された移動性細胞による組織転移に依存するその他の自己免疫性または炎症性の疾患、発作、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳のアミロイド・アンギオバチー、エイズ(ＡＩＤＳ)、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、重症筋無力症およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーを包含する急性または慢性の神経変性疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
本発明は医薬として有用な新規な３環式スルホンアミド化合物およびそれらの
誘導体、それらの製造方法、それらの化合物および薬学的に許容される担体を含
有する医薬組成物、および治療の薬学的方法に関する。本発明の新規な化合物は
マトリックスメタロプロテイナーゼ、たとえば、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）
、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）およびストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）
の阻害剤である。さらに詳しくは、本発明の新規化合物は、アテローム硬化性プ
ラーク破裂、大動脈瘤、心不全、左心室拡張、再狭窄、歯周病、角膜潰瘍、火傷
の治療、褥瘡性潰瘍、創傷修復、癌、炎症、疼痛、関節炎、骨粗しょう症、多発
性硬化症、腎臓病、および白血球またはその他の活性化された移動性細胞の組織
侵潤によるその他の自己免疫性または炎症性の疾患の治療に有用である。加えて
、本発明の化合物は、発作、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性
側索硬化症、脳のアミロイド・アンギオパチー、エイズ(ＡＩＤＳ)、パーキンソ
ン病、ハンチントン病、プリオン病、重症筋無力症およびデュシェンヌ型筋ジス
トロフィーを包含する急性または慢性の神経変性疾患の治療に有用である。
【０００２】 ゼラチナーゼＡおよびストロメリシン−１は、マトリックスメタロプロテイナ
ーゼ(ＭＭＰ)ファミリーのメンバーである（Woessner J.F., FASEB J., 1991;5:
2145-2154）。他のメンバーは繊維芽細胞コラゲナーゼ、好中球コラゲナーゼ
、ゼラチナーゼＢ（９２kDa ゼラチナーゼ）、ストロメリシン−２、ストロメリ
シン−３、マトリリシン、コラゲナーゼ−３（Freije J.M., Diez-Itza I., Bal
bin M., Sanchez L.M., Blasco R., Tolivia J., and Lopez-Otin C., J.Biol.
Chem., 1994;269:16766-16773）、および新しく発見されたメンブレン−アソシ
エーテッドマトリックスメタロプロテイナーゼ（Sato H., Takino T., Okada Y.
, Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., and Seiki M., Nature 1994; 370: 61-
65）を包含する。
【０００３】 マトリックスメタロプロテイナーゼ中の触媒性亜鉛は阻害剤設計の焦点である
。キレート基を導入することによる基質の変性は、ペプチドヒドロキシメートお
よびチオール含有ペプチドのような有効な阻害剤を生成させている。ＭＭＰのペ
プチドヒドロキシメートおよび天然の内因性の阻害剤(ＴＩＭＰ)は、癌および炎
症の動物モデル治療に成功裡に使用されている。
【０００４】 結合組織の種々の構成要素を劣化させるマトリックスメタロプロテイナーゼの
能力は、病気の進行を制御するための潜在的となる。たとえば、アテローム硬化
性プラークの破裂は冠状動脈血栓症を開始する最も普通の事象である。ＭＭＰに
よるこれらのプラークを取り囲む細胞外基質の不安定化および劣化はプラーク亀
裂の原因として提案されている。ヒトアテローム硬化性プラーク中の泡末細胞蓄
積の肩（ショルダー）および範囲は、ゼラチナーゼＢ、ストロメリシン−1およ
び間質性コラゲナーゼの局所的に増加した発現を示す。本来の場所でのこれらの
組織のザイモグラフィーは増加したゼラチン溶解性およびカゼイン溶解性活性を
明らかにした（「マトリックスメタロプロテイナーゼの増加された発現およびヒ
トアテローム硬化性プラークの脆弱な範囲における活性を劣化させる基質」Gali
s Z.S., Sukhova G.K., LarkM.W., and Libby P., J. Clin. Inest., 1994; 94:
2494-2503）。加えて、高レベルのストロメリシンＲＮＡメッセージが心臓移植
患者から手術時に除去されたアテローム硬化性プラーク内の個々の細胞に局所化
されていることが見出された（「イン サイチュ ハイブリダイゼーションによる
アテローム硬化性プラークのストロメリシン遺伝子発現の局所化」Henney A.M.,
Wakely P.R., Davies M.J., Foster K., Hembry R., Murphy G., and Humphrie
s S., Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1991; 88: 8154-8158）。
【０００５】 マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤は、内側大動脈壁の裂片と結合し
た退行性大動脈疾患の治療に有用性を有する。ＭＭＰの蛋白質分解活性の増加し
たレベルが、大動脈瘤および大動脈狭窄症を伴った患者に確認されている（「退
行性大動脈疾患におけるメタロプロテイナーゼ」Vine N. and Powell J.T., Cli
n. Sci., 1991; 81: 233-239） 。
【０００６】 心不全は多くの多様な原因から発生する、しかし普通の特性は心臓の拡張であ
り、それは死の独立危険因子として確認されている（「進行心不全生存者におけ
る左心室の衝撃」Lee T.H., Hamilton M.A., Stevenson L.W., Moriguchi J.D.,
Fornarow G.C., Child J.S., Laks H., and Walden J.A., Am. J. Cardiol., 1
993; 72: 672-676）。弱っている心臓の再構築は、細胞外基質の衰弱を包含する
ことが明らかである。マトリックスメタロプロテイナーゼは、突発性および虚血
性心不全の両方の患者で増大する（「突発性拡張心筋症における活性化された心
筋コラゲナーゼ」Reddy H.K., Tyagi S.C., Tjaha I.E., Voelker D.J., Campbe
ll S.E. and Weber K.T., Clin. Res., 1993; 41: 660A: 「ヒト心臓を冒してい
る心筋コラゲナーゼ」Tyagi S.C., Reddy H.K., Voelker D., Tjaha I.E., and Weber K.T., Clin. Res., 1993; 41: 681A）。心不全の動物モデルはゼラチナー
ゼの誘発が心臓拡張において重要であることを示した（「心不全における構造的
再構築」Armstrong P.W., Moe G.W., Howard R.J., Grima E.A., and Cruz T.F.
, Can. J. Cardiol., 1994; 10: 214-220）、および心臓拡張は心臓機能の根深
い障害が先行する（「進行心不全の過程中に左心室形状は変化する」Sabbah H.N
., Kono T., Stein P.D., Mancini G.B., and Goldstein S., Am. J. physiol.,
1992; 263: H266-270）。
【０００７】 再狭窄に導く新脈管内膜増殖は、冠状動脈の血管手術後にしばしば発現する。
外膜中膜から新脈管内膜への血管平滑筋細胞(ＶＳＭＣ)の移動は、多くの冠状動
脈疾患および血管に対する機械的な損傷の高度に予想できる因果関係の発現と進
行において、重要な事象である（「ラットにおける動脈損傷後の平滑筋細胞移動
およびマトリックスメタロプロテイナーゼ発現」Bendeck M.P., Zempo N., Clow
es A.W., Galardy R.E., and Reidy M., Circulation Research, 1994; 75: 539
-545）。ノーザン・ブロットおよびチモグラフ分析はゼラチナーゼＡがこれらの
細胞によって発現されそして排出される本質的なMMPであったことを指示した。
さらに、ゼラチナーゼＡ活性を選択的に中和することができる抗血清もまた、基
底膜障壁を越えるＶＳＭＣ移動を阻害した。血管に対する障害後、ゼラチナーゼ
Ａ活性は、ＶＳＭＣが休止状態から増殖している運動能力のある表現型へ移動さ
れるについて２０倍を超えて増加した（「培養された血管平滑筋細胞の基底膜障
壁を通しての移動はタイプIVコラゲナーゼ活性を必要とし、細胞分化がが阻害さ
れる」Pauly R.R., Passaniti A., Bilato C., Monticone R., Cheng L., Parad
opoulos N., Gluzband Y.A., Smith L., Weinstein C., Lakatta E., and Crow M.T., Circulation Research, 1994; 75: 41-54）。
【０００８】 コラゲナーゼおよびストロメリシン活性は炎症を起こさせた歯肉から分離した
繊維芽細胞中に証明されており（「炎症を起こしたヒト歯肉から抽出物中のコラ
ゲナーゼおよび中性メタロプロテイナーゼ活性」Uitto V.J., Appegren R., and
Robinson P.J., J. Peiodotal Res., 1981; 16: 417-424）、そして酵素レベル
は歯肉疾患の程度と相関している（「生体内における組織コラゲナーゼ活性の証
明およびヒト歯肉における炎症程度に対するその関係」Overall C.M., Wiebkin O.W., and Thonard J.C., J. periodontal Res., 1987; 22: 81-88）。細胞外基
質の蛋白質分解による劣化はアルカリ火傷による角膜潰瘍に認められている（「
アルカリ火傷角膜のコラーゲン分解活性」Brown S.I., Weller C.A., and Wasse
rman H.E., Arch. Ophthalmol., 1969; 81: 370-373）。チオール含有ペプチド
はアルカリ火傷させたウサギ角膜から分離されたコラゲナーゼを阻害する（Burn
s F.R., Stack M.S., Gray R., and Paterson C.A., Invest. Ophthalmol., 198
9; 30: 1569-1575）。
【０００９】 ストロメリシンは種々の慢性潰瘍中で基底ケラチン細胞によって作られる（「
基底ケラチン細胞の個々の個体群が慢性創傷中にストロメリシン−１およびスト
ロメリシン−２を発現させる」Saarialho-Kere U.K., Pentland A.P., Birkedal
-Hansen H., Parks W.O., and Welgus H.G., J. Clin. Invest., 1994; 94: 79-
88）。
【００１０】 ストロメリシン−１のｍＲＮＡおよび蛋白質は基底ケラチン細胞中で損傷端に
近接してはいるが遠位で検出され、その中で増殖している表皮の部位を多分示し
ている。ストロメリシン−１はこのようにして表皮を治癒から妨害することがで
きる。
【００１１】 Davies等は、ペプチドヒドロキシメート、BB−94は、全身腫瘍組織量を減少さ
せ、そしてヒトの卵巣癌腫の異種移植片を移植したマウスの生存を延長させたこ
とを報告している（Cancer Res., 1993; 53: 2087-2091）。保存されたMMPプロ
ペプチドシーケンスのペプチドはゼラチナーゼＡの弱い阻害剤であり、そして再
構築された基底膜を通したヒトの腫瘍細胞侵潤を阻害した（Melchiori A., Albi
li A., Ray J.M., and Stetler-Stevenson W.G., Cancer Res., 1992; 52: 2353
-2356）。メタロプロテイナーゼ−2（TIMP−2）もまた試験管内モデルにおいて
腫瘍細胞侵潤の阻害を示した（DeClerck Y.A., Perez N., Shimada H., Boone T
.C., Langley K.E., and Taylor S.M., Cancer Res., 1992; 52: 701-708）。ヒ
トの癌の研究は、ゼラチナーゼＡは侵潤性の腫瘍細胞表面上で活性化されること
（Strongin A.Y., Marmer B.L., Grant G.A., and Goldberg G.I., J. Biol. Ch
em., 1993; 268: 14033-14039）、および受容体様分子との相互作用を通してそ
こに留まることを示している（Monsky W.L., Kelly T., Lin C.-Y., Yeh Y., St
etler-Stevenson W.G., Mueller S.C., and Chen W.-T., Cancer Res., 1993; 5
3: 3159-3164）。
【００１２】 ＭＭＰの阻害剤は腫瘍起因性血管形成のモデルにおいて活性を示す（Tarabole
tti G., Garofalo A., Belotti D., Drudis T., Borsotti P., Scanziani E., B
rown P.D., and Giavazzi R., Journal of National Cancer Institute, 1995;
87: 293 and Benelli R., Adatia R., Ensoli B., Stetler-Stevenson W.G., S
anti L., and Albini A., Oncology Research, 1994; 6: 251-257）。
【００１３】 数人の研究者は、コントロールと比較したとき骨およびリュウマチ性関節炎患
者からの滑液流中でストロメリシンおよびコラゲナーゼの一致した上昇を証明し
ている（「リュウマチ様関節炎および外傷後の膝損傷を持つ患者からの滑液流中
のストロメリシンおよびコラゲナーゼの検出」Walakovits L.A., Moore V.L., B
hardwaj N., Gallick G.S., and Lark M.W., Arthritis Rheum., 1992; 35: 35-
42; 「上昇したメタロプロテイナーゼおよび人の変形性骨関節症の滑液中のメタ
ロプロテイナーゼｍＲＮＡの組織阻害剤」Zafarullah M., Pelletier J.P., Clo
utier J.M., and Marcel-Pelletier J., J. Rheumatol., 1993; 20: 693-697）
。TIMP−1およびTIMP−2は、牛の鼻部および豚の関節軟骨の関節炎モデルの両方
においてコラーゲン断片の生成を妨害するがプロテオグリカン断片の生成を妨害
せず、一方、合成ペプチドヒドロキシメートは両断片の形成を防止することがで
きた（Andrew H.J., Plumpton T.A., Harper G.P., and Cawston T.E., Biochem
. Biophys. Res. Commun., 1994; 201: 94-101）。
【００１４】 Gijbels等は、最近、用量依存方式で実験的な自己免疫性脳脊髄炎(ＥＡＥ)の
発現を抑制するかまたはその臨床発現を転換するペプチドヒドロキシメート、Ｇ
Ｍ6001を発表し、多発性硬化症のような自己免疫性の炎症性疾患の治療における
MMP阻害剤の使用を示唆した（J. Clin. Invest., 1994; 94: 2177-2182）。
【００１５】 Madriによる最近の研究は、炎症過程での血液流からのT−細胞の管外溢出にお
けるゼラチナーゼＡの役割を解明している（「内皮細胞への接着におけるＴ−細
胞中の７２−kDaゼラチナーゼの誘導はＶＣＡＭ−１依存である」Ramanic A.M.,
and Madri J. A., J. Cell Biology, 1994; 125: 1165-1178）。内皮細胞層を
通過するこの移動はゼラチナーゼＡの誘発と調和し、そして肝細胞接着分子−１
(ＶＣＡＭ−１)に結合することによって仲介される。一旦、障壁が傷つけられる
と、浮腫および炎症がＣＮＳ中に形成される。また、脳血液関門を通る白血球移
動はEAE中で炎症性の応答と関連していることが知られている。メタロプロテイ
ナーゼ・ゼラチナーゼＡの阻害は、ＣＮＳ浸透に必要な活性化Ｔ−細胞によって
細胞外基質の劣化をブロックする。
【００１６】 これらの研究はゼラチナーゼＡおよび／またはストロメリシン−１の有効な阻
害剤が、リンパ球浸透、転移性または活性化された細胞の不適当な移動もしくは
器官機能に必要な構造上の一体化の損失による炎症を引き起こすことになる、細
胞外基質の崩壊を包含する疾病の治療に価値を有することを予測するための基礎
を提供する。
【００１７】 神経系炎症のメカニズムは、少し名をあげれば、発作、頭部外傷、多発性硬化
症およびアルツハイマー病を包含する広範囲の急性および慢性の神経変形性疾患
に関連している（「神経変性疾患」 Calne D.B.,の増補「神経変性および免疫機
構」McGeer E.G. and McGeer P.L., W.B. Saunders, 1994: 277-300）。神経系
炎症メカニズムを包含する他の疾患は筋萎縮性側索硬化症（「神経変性疾患」 C
alne D.B.,の増補「筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患の発病機
構」Leigh P.N., W.B. Saunders, 1994: 473-88）、脳のアミロイド・アンギオ
パチー（「ステロイド−サイトキサン治療によって改善された肉芽腫性脈管炎を
伴う脳のアミロイド・アンギオパチー」Mandybur T.I. and Balko G., Clin. Ne
uropharm., 1992; 15: 241-7）、エイズ（「エイズにおけるマクロファージ／小
膠細胞およびＣＮＳ損傷の病理生理学」Gendelman H.E. and Tardieu M., J. Le
ukocyte Biol., 1994; 56: 387-8）、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオ
ン病、および重症性筋無力症およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーのような末
梢神経系に関連するある種の疾患を包含する。大脳損傷または自己免疫性疾患に
応答して起きる神経系炎症は健康な組織の破壊を起こすことが知られている（「
脱髄疾患の免疫学的特徴」Martin R., MacFarland H.F., and McFalin D.E., An
nul Rev. Immunol., 1992; 10: 153-87; 「発作に続く組織損傷、炎症および消
散の発生：免疫組織化学および量的面積測定研究」Clark R.K., Lee E.V., Fish
C.J., et al., Brain Res. Bull., 1993; 31: 567-72; 「炎症性グリアは中枢
神経系中の虚血後の遅延した神経系損傷を仲介する」Giulian D. and Vaca K.,
Stroke, 1993; 24(Suppl 12): 184-90; 「アルツハイマー病におけるサイトカイ
ンおよび多発性硬化症」Patterson P.H., Cur. Opinion Meurobiol., 1995; 5: 642-6; 「アルツハイマー病の病因論における神経免疫機構」McGeer P.L., Roge
rs J., and McGeer E.G., Alzheimer Dis. Assoc. Disorders, 1994; 8: 149-58
; 「実験的なアレルギー性脳脊髄炎および多発性硬化症の免疫学的見解」Martin
R. and McFarland H.F., Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 1995; 32: 121-82; 「
高齢者の神経生物学」中「炎症およびアルツハイマー病の病因論」Rogers J., W
ebster S., Lue L.F., et al., 1996; 17: 681-686; 「CNS中の急性神経変性に
おけるサイトカイニンの関与」Rothwell N.J. and Relton J.K., Neurosci. Bio
behav. Rev., 1993; 17: 217-27）。これらの疾患の病理学上のプロフィールお
よび臨床上の経過は広く異なるが、これらは全て共通に病気の過程に免疫性／炎
症性要素の関与を有する。特に、多くの神経変性疾患は、活性な炎症過程を表示
する死後の大脳サンプル中の大量の反応性小膠細胞によって特徴付けされる（Mc
Geer E.G. and McGeer P.L., supra., 1994）。
【００１８】 アルツハイマー病における炎症メカニズムに対する関心が増大している：１）
急性期反応物質、サイトカイン、補体蛋白質、およびＭＨＣ分子を包含するアル
ツハイマー脳中の炎症マーカーの重大な増加がある(McGeer et al., supra., 19
94; Rogers et al., supra.)；２)β−アミロイドが第一に炎症性分子との相互
作用を通して神経変性変化を誘導し、そして炎症は単独で神経変性を誘導するの
に十分である事実がある（Rogers et al., supra.）、および３）増加した流行
疫学データは、抗炎症治療がアルツハイマー病の発病を遅延させそして進行を遅
くすることができることを示す（「アルツハイマー病に対する治療研究としての
抗炎症剤」McGeer P.L. and Rogers J., Neurology, 1992; 42: 447-9;「カナダ
におけるアルツハイマー病に対する危険因子」 Canadian Study of Health and Aging, Neurology, 1994; 44: 2073-80; 「非ステロイド系抗炎症薬のアルツハ
イマー病への使用」Lucca U., Tettamanti M., Forloni G., and Spagnoli A.,
Biol. Psychiatry, 1994; 36: 854-66; 「アルツハイマー病における炎症および
免疫機構」Hampel H. and Muller N., DN&P, 1995; 8: 599-608; 「抗炎症処置
およびアルツハイマー病の逆発想：双生児研究の初期結果」Breitner J.C.S., G
au B.A., Welsh K.A., et al., Neurology, 1994; 44: 227-32; 「非ステロイド
系抗炎症薬およびヒスタミンH2ブロッキング薬によるアルツハイマー病の遅延さ
れた発病」Breitner J.C.S. Welsh K.A. Helms M.J., et al., Neurobiol.Aging
, 1995; 16:523-30; 「非ステロイド系抗炎症薬はアルツハイマー病の危険を減
らせる？ロッテルダム研究」Andersen K., Launer L.J., Ott A., Hoes A.W., B
reteler M.M.B., and Hofman A., Neurology, 1995; 45: 1441-5; 「アルツハイ
マー病における非ステロイド系抗炎症薬」Rich J.B., Rasmusson D.X., Folstei
n M.F., et al., Neurology. 1995; 45: 5-5; Aisen P.S.,“Anti-inflammatory
therapy for Alzheimer's disease," Dementia, 1995; 9: 173-82; Rogers et al.,supra）。リュウマチ性関節炎治療に最も普通の、非ステロイド系抗炎症薬(
ＮＳＡＩＤ）の長期にわたる使用は、アルツハイマー病を進行させる可能性を低
下させ、そしてそのような治療の効力に直接の証拠が不足しているけれども、他
の抗炎症剤もまた効果的であるかも知れないことを信じる理由になる（Hamper a
nd Muller, supra., 1995）。 さらに、皮質ステロイド、ＮＳＡＩＤ、抗マラリ
ア剤、およびコルヒチンを含む、目下入手可能な化合物の実質的な全てのものは
、慢性疾患の治療において望ましくないようにする重大な欠点を有する。抗炎症
／免疫抑制薬として広い臨床使用にあるグルココルチコイドは、直接に神経毒性
であり、また中程度乃至高い用量では全身の組織に毒性である。ＮＳＡＩＤはほ
とんどの人に長期使用を回避させる胃腸および腎臓の副作用を有し、そしてそれ
らのうち血脳関門を有意の量で通過するものは少ない。クロロキン化合物および
コルヒチンの毒性もまた良く知られている。患者によって耐性の良い、そして血
脳関門を通過する抗炎症剤は、中枢神経系の急性および慢性の変形性疾病の治療
に重大な利点を有する。
【００１９】 正常な腎臓機能は、外細胞基質(ＥＣＭ)成分を取り囲んでいる腎臓細胞と動的
にバランスしている、分化されそして特化された腎臓細胞から構築された組織の
保守に依存する（「プロテイナーゼおよび糸球体基質のターンオーバー」Davies
M. et al., Kidney Int., 1992; 41: 671-678）。効果的な腎糸球体の濾過には
、コラーゲン、フィブロネクチン、エナクチン、ラミニン、およびプロテオグリ
カンを複合させた半透性の腎糸球体基底膜(ＧＢＭ)が維持されることを必要とす
る。構造的な平衡は、ＥＣＭ蛋白の連続した沈着とＥＣＭ蛋白の特定のメタロプ
ロテイナーゼ(ＭＭＰ)による分解をバランスさせることによって達成される。Ｍ
ＭＰは亜鉛エンドペプチターゼのスーパー遺伝子ファミリーに属する（「結合組
織再構築におけるマトリックスメタロプロテイナーゼおよびそれらの阻害剤」Wo
essner J.F., FASEB J., 1991; 5: 2145-2154）。これらの蛋白は最初プロ酵素
として分泌され、そして細胞外空間において順次活性化される。これらのプロテ
イナーゼは順番にＴＩＭＰ（メタロプロテイナーゼの組織阻害剤）と称する天然
の阻害剤によってそれらの活性を相殺して調整される。
【００２０】 濾過関門のあらゆる成分の欠乏または欠陥はさらに長期にわたり腎臓機能に破
滅的な結果を有することもある。たとえば、ＥＣＭ蛋白をコードしている遺伝子
中の突然変異体と結合したアルポート型の遺伝性腎炎において、コラーゲン集合
体中の欠陥はGBMの割裂および結果としての腎糸球体および間質繊維症と結びつ
いた進行性腎臓機能不全に導く。対照的に糸球体腎炎のような炎症性の腎臓疾病
において、腎糸球体の成分の細胞増殖はECM基質の明白な超微細構造変化の先に
起きることが多い。インタロイキン−１、腫瘍壊死因子および形質転換成長因子
ベータのような増殖性の糸球体腎炎に結果として影響を与えるサイトカインおよ
び成長因子は、腎臓糸球体間質細胞中のメタロプロテイナーゼ発現を上向き調節
する（「マクロファージによる糸球体細胞中性プロテイナーゼ分泌の増進：イン
ターロイキン１の役割」Martin J. et al., J. Immunol., 1986; 137: 525-529;
「ラット７２kDaタイプIVコラゲナーゼの同族クローニング：サイトカインおよ
びメサンジアル細胞中への第2メッセンジャー誘導能力」Marti H.P. et al., Bi
ochem. J., 1993; 291: 441-446;「形質転換因子−ｂは７２kDAタイプIVコラゲ
ナーゼの糸球体細胞合成を促す」 Marti H.P. et al., Am. J. Pathol, 1994; 1
44: 82-94）。これらのメタロプロテイナーゼは腎臓疾病、たとえばゆっくりし
た腎糸球体繊維症の進行および機能的ＧＢＭの損失を通じて末期腎臓疾病に進行
させるＩｇＡ腎障害の異常組織再構築および細胞増殖特性に密に関連しているも
のと信じられる。メタロプロテイナーゼ発現は、抗Thy 1.1ラット・モデルのよ
うな実験的な糸球体腎炎を仲介した免疫複合体において既に十分に特性化されて
いる（「抗-Thy 1.1モノクロナール抗体によって誘導された糸球体腎炎：ラット
における系統的な組織学および超微細構造研究」Bagchus W.M., Hoedemaeker P.
J., Rozing J., Bakker W.W., Lab. Invest., 1986; 55: 680-687; 「糸球体間
質細胞タイプIVコラゲナーゼの構造特徴付けおよび糸球体腎炎を仲介した免疫性
複合体のモデルにおける強化された発現」Lovett D.H., Johnson R.J., Marti H
.P., Martin J., Davies M., Couser W.G., Am. J. Pathol., 1992; 141: 85-98
）。
【００２１】 残念ながら、現在、それらは進行性腎臓疾病の推移を変更するための治療戦略
を極めて限定している。多くの腎臓疾病は炎症性の成分を有しているけれども、
標準的な免疫抑制療法に対するそれらの応答は予測できず、そして個々の患者に
対して潜在的な危険性がある。個々のネフロン腎糸球体ハイパーフィルトレーシ
ョンおよび腎性高血圧症を伴ったレニンアンジオテンシン系の活性化のようなゆ
るやかなネフロン機能不全の二次的な結果は、ＡＥＣ阻害剤またはアンジオテン
シンII受容体拮抗薬で効果的に治療できる；しかし、せいぜい、これらの化合物
はＧＦＲ低下の速度を低下させるのみである。
【００２２】 少なくともいくつかの腎臓疾病を治療する新規な戦略はＭＭＰ挙動の前述の所
見によって示唆されている。ラット・糸球体間質細胞ＭＭＰは無性的に繁殖され
(ＭＭＰ−２)、それは組織特定手法において規制されており、そして腫瘍細胞系
のような他の細胞源に対比して、サイトカインによって誘導される（「Mr72,000
タイプIVコラゲナーゼの独立発現および細胞プロセシングおよび人の発癌性細胞
株における間質性コラゲナーゼ」Brown P.D., Levy A.T., Margulies I., Liott
a L.A. Stetler-stevenson W.G., Cancer Res., 1990; 50: 6184-6191; 「ラッ
ト７２kDaタイプIVコラゲナーゼの同族クローニング：サイトカインおよび糸球
体間質細胞中への第２メッセンジャー誘導能力」Marti H.P. et al., Biochem.
J., 1993; 291: 441-446）。ＭＭＰ−２はＥＭＣ取り囲みを特異的に破壊できる
一方、それはまた近接した糸球体間質細胞の表現型に影響を及ぼす。アンチセン
ス・オリゴヌクレオチドまたはトランスフェクション技術によるＭＭＰ−２の阻
害は、培養された糸球体間質細胞の増殖性表現型を、これらの細胞の自然の生体
外特性に似ている静止または非増殖性の表現型に復帰変異するのを誘導すること
ができる（「メタロプロテイナーゼ・トランシン（transin）の遺伝子導入は培
養された糸球体間質細胞の異常な性質を導入する」Kitamura M. et al., Kindne
y Int., 1994; 45: 1580-1586; 「マトリックスメタロプロテイナーゼ2（ゼラチ
ナーゼA）は糸球体増殖および分化を調節する」Turck J. et al., J. Biol. Che
m., 1996; 271: 15074-15083）。
【００２３】 ＭＭＰ(ＭＭＰｉ)の阻害剤は、異常な組織の再構築を生じる細胞外基質細胞の
相互作用の障害によって特徴付けされた疾病の寄主での臨床応用の可能性を明ら
かに有している（「関節炎を治療するためのメタロプロテイナーゼの阻害剤の使
用」Vincenti M.P. et al., Arthrotis Rheum., 1994; 8: 1115-1126; 「ペプチ
ドヒドロキシメートおよびペプチドチオール阻害剤が複合したヒト好中球コラゲ
ナーゼのＸ−線構造。基質結合への影響および合理的な薬剤設計」Grams F. et al., Eur. J. Biochem., 1995; 228: 830-841）。
【００２４】 我々は、マトリックスメタロプロテイナーゼ、特にコラゲナーゼ−３、ストロ
メリシン−1およびゼラチナーゼＡの阻害剤である一連の３環式スルホンアミド
化合物およびそれらの誘導体、そしてそれにより多発性硬化症、アテローム硬化
性プラーク破壊、再狭窄、大動脈瘤、心不全、左心室拡張、歯周病、角膜潰瘍、
火傷処置、褥瘡性潰瘍、創傷修復、悪性腫瘍（癌）、炎症、疼痛、関節炎、骨粗
しょう症、腎臓病、および白血球または他の活性化された移動細胞による組織侵
潤に依存するその他の自己免疫性または炎症性疾患、発作、頭部外傷、脊髄損傷
、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳のアミロイド・アンギオパティー
、エイズ(ＡＩＤＳ)、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、重症筋無
力症およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーを包含する急性および慢性の神経変
性疾患の治療用薬剤として有用であるこれらの化合物および誘導体を確認した。
【００２５】
【発明の概要】
よって、本発明の第一の態様は式Ｉの化合物、およびそれらの対応する異性体
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【化５】 式中、ｎはゼロまたは１または２の整数であり、 Ｘは、−Ｏ−、 −Ｓ(Ｏ)p−（ここでｐは、ゼロまたは１または２の整数である）、 −ＮＲ2−（ここでＲ2は水素、アルキル、アシルまたはベンジルである）、 −ＣＨ2−、または −ＣＯ− であり、
【００２６】 Ｒは、水素、 アルキル、 ヒドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、 トリフルオロメチル、 アルカノイルオキシアルキル、 アルカノイルアミノアルキル、 アルキルチオアルキル、 アルキルスルフィニルアルキル、 アルキルスルホニルアルキル、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 Ｎ−アルキルピペラジノアルキル、 Ｎ−フェニルアルキルピペラジノアルキル、 モルホリノアルキル、 チオモルホリノアルキル、 ピペリジノアルキル、 ピロリジノアルキル、 Ｎ−アルキルアルキルピペリジノアルキル、 ピリジルアルキル、 チエニルアルキル、 キノリニルアルキル、 チアゾリルアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、
【００２７】 フェニル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、
アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルよりなる群より選択される１ないし３個の
置換基で置換されているフェニル、もしくは 隣接する炭素原子が、１〜２個の炭素原子のアルケニレンジオキシ基、または
２〜３個の炭素原子のアルケニレンオキシ基のいずれかで置換されているフェニ
ル、 フェニルアルキル、 フェニルアルキル（ここでフェニルが、アルキル、アルコキシ、ハロゲンまた
はトリフルオロメチルで置換されている）、 ヘテロアリール、 アルキル、またはハロゲンよりなる群から選択された１〜２個の置換基で置換
されているヘテロアリール、 ビフェニル、 アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはシアノで置換
されているビフェニル、 ビフェニルアルキル、または ビフェニルアルキル（ここでビフェニルが、アルキル、アルコキシ、ハロゲン
、トリフルオロメチル、またはシアノで置換されている） であり、
【００２８】 Ｄは、ゼロまたは１〜３の整数であり、 Ｌは、ゼロまたは１〜３の整数であり、 Ｒ1は、水素、 天然アミノ酸の側鎖、または 非天然アミノ酸の側鎖 であり、 Ｙは、ＯＲ3（ここで、Ｒ3は水素、メチル、エチル、またはベンジル、もしく
はＮＨ−ＯＲ4（ここでＲ4は水素、アルキル、またはベンジルである） である。
【００２９】 式Ｉの化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として多発性硬化
症の治療用薬剤として有用である。それらはまたアテローム硬化性プラーク破裂
、大動脈瘤、心不全、左心室拡張、再狭窄、歯周病、角膜潰瘍、火傷の治療、褥
瘡性潰瘍、創傷修復、癌転移、腫瘍脈管形成、炎症、疼痛、関節炎、骨粗しょう
症、腎臓病、および白血球または他の活性化された移動細胞による組織侵潤に依
存したその他の自己免疫性または炎症性疾患、発作、頭部外傷、脊髄損傷、アル
ツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳のアミロイド・アンギオパチー、エイズ
(ＡＩＤＳ)、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、重症筋無力症およ
びデュシェンヌ型筋ジストロフィーを包含する急性および慢性の神経変性疾患の
治療用薬剤としても有用である。
【００３０】 なお、本発明のさらなる態様は、上述の治療法において式Ｉの化合物の効果的
な量を投与するための単位投与形態の医薬組成物である。最終的に、本発明は式
Ｉの化合物を製造するための方法に関する。
【００３１】
【発明の詳述】
式Ｉの化合物において、用語「アルキル」は、１〜６個のの炭素原子を有する
直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を包含する。 用語「アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖不飽和炭
化水素基を意味し、たとえば、エテニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−
ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−
ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル等を包含する。 「アルコキシ」および「チオアルコキシ」は、「アルキル」が上記定義したと
おりの１〜６個の炭素原子のＯ−アルキルまたはＳ−アルキルである。
【００３２】 用語「シクロアルキル」は、酸素または硫黄原子を所望により含有する３〜７
個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味し、たとえば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を包含する。 用語「アリール」はフェニル基、上記定義したとおりのアルキル、上記定義し
たとおりのアルコキシ、上記定義したとおりのチオアルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルが上記定義したとおりのアルキ
ルアミノ、アルキルが上記定義したとりのジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、
カルボキシ、グアニジノ、アミジノ、ＳＯ3Ｈ、ＣＨＯ、アルキルが上記定義し
たとおりのＣＯ−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2、アルキルが上記定義したとおりの
−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、アルキルが上記定義したと
おりの−ＣＯ−Ｎ(アルキル)2、−(ＣＨ2)n 2−ＮＨ2（ここで、ｎ2は１〜５の整
数である）、アルキルおよびｎ2が上記定義したとおりの−(ＣＨ2)n 2−ＮＨ−ア
ルキル、アルキルおよびｎ2が上記定義したとおりの−(ＣＨ2)n 2−Ｎ(アルキル) 2 、アルキルおよびｎ2が上記定義したとおりの−(ＣＨ2)n 2−ＮＨ−ＣＯ−アル
キル、アルキルおよびｎ2が上記定義したとおりの
【化６】 から選択された１〜４個の置換基で置換されたフェニル基である芳香族基を意味
する。
【００３３】 用語「アリールアルキル」はアルキル基に付いた芳香族基、ここでアリールお
よびアルキルは上記定義したとおりであり、たとえば、ベンジル、フェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、(４−クロロフェニル)メチル等を意味する。
【００３４】 用語「アシルオキシメチル」は、式 −ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−アルキル（ここで、
アルキルは前記定義したとおりである）の基を意味する。 用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ
原子を含有する５−および６−員へテロ芳香族基を意味し、たとえば、２−また
は３−チエニル、２−または３−フラニル、２−または３−ピロリル、２−、３
−または４−ピリジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル
、３−または４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドー
ル−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−５−イル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチ
アゾリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリ
ル、２−または５−チアジアゾリルであり、これらは所望により上記定義したと
おりのアルキル、上記定義したとおりのアルコキシ、上記定義したとおりのチオ
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルが
上記定義したとおりのアルキルアミノ、アルキルが上記定義したとりのジアルキ
ルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、グアニジノ、アミジノ、ＳＯ3Ｈ、Ｃ
ＨＯ、アルキルが上記定義したとおりのＣＯ−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ2、アル
キルが上記定義したとおりの−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル
、アルキルが上記定義したとおりの−ＣＯ−Ｎ(アルキル)2、−(ＣＨ2)n 2−ＮＨ 2 （ここで、ｎ2は１〜５の整数である）、アルキルおよびｎ2が上記定義したと
おりの−(ＣＨ2)n 2−ＮＨ−アルキル、アルキルおよびｎ2が上記定義したとおり
の−(ＣＨ2)n 2−Ｎ(アルキル)2、アルキルおよびｎ2が上記定義したとおりの−(
ＣＨ2)n 2−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、アルキルおよびｎ2が上記定義したとおりの
【化７】 から選択された置換基で置換される、ヘテロ芳香族基を包含する。
【００３５】 用語「ヘテロ環」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を
含有する３−〜７−員シクロアルキル基を意味し、たとえば、２−および３−ア
ゼチジニル、３−および４−アゼチジニル−２−オン、４−および５−イミダゾ
リジニル−２−オン、２,４−ジオキソ−イミダゾリジニル、２,４−ジオキソ−
１,５,５−トリメチル−イミダゾリジニル、２−、４−および５−チアゾリジニ
ル、４−および５−オキサゾリジニル−２−オン、２−および３−テトラヒドロ
フラニル、２−および３−ピロリジニル、２−、３−および４−ピペリジニル、
２−および３−モルホリニル、２−および３−ピペラジニル、２−、３−および
４−アザシクロヘプタニル等を包含する。
【００３６】 用語「ヘテロアリールアルキル」はアルキル基に付したヘテロ芳香族基、ここ
でヘテロアリールおよびアルキルは上記定義したとおりである、を意味する。 用語「ヘテロシクロアルキル」はアルキル基に付したヘテロ環基、ここでヘテ
ロ環およびアルキルは上記定義したとおりである、を意味する。 用語「ピロリジノアルキル」はアルキル基に付したピロピジノ基、ここでアル
キルは上記定義したとおりである、を意味する。 用語「ピリジルアルキル」はアルキル基に付したピリジル基、ここでアルキル
は上記定義したとおりである、を意味する。 用語「チエニルアルキル」はアルキル基に付したチエニル基、ここでアルキル
は上記定義したとおりである、を意味する。
【００３７】 用語「キノリニルアルキル」はアルキル基に付したキノリニル基、ここでアル
キルは上記定義したとおりである、を意味する。 用語「チアゾリルアルキル」はアルキル基に付したチアゾリル基、ここでアル
キルは上記定義したとおりである、を意味する。 用語「フェニルアルキル」はアルキル基に付したフェニル基、ここでアルキル
は上記定義したとおりである、を意味する。 用語「ビフェニルアルキル」はアルキル基に付したビフェニル基、ここでアル
キルは上記定義したとおりである、を意味する。 用語「アシル」は式 −ＣＯ−アルキル、ここでアルキルは前記定義したとお
りである、の基を意味する。
【００３８】 用語「ヒドロキシアルキル」はアルキル基に付したヒドロキシ基、ここでアル
キルは上記定義したとおりである、を意味する。 用語「アルコキシアルキル」はアルキル基に付したアルコキシ基、ここでアル
コキシおよびアルキルは上記定義したとおりである、を意味する。 用語「アミノアルキル」はアルキル基に付したアミノ基、ここでアルキルは上
記定義したとおりである、を意味する。 用語「モルホリノアルキル」はアルキル基に付したモルホリノ基、ここでアル
キルは上記定義したとおりである、を意味する。 用語「チオモルホリノアルキル」はアルキル基に付したチオモルホリノ基、こ
こでアルキルは上記定義したとおりである、を意味する。
【００３９】 用語「ピペリジノアルキル」はアルキル基に付したピペリジノ基、ここでアル
キルは上記定義したとおりである、を意味する。 用語「シクロアルキルアルキル」はアルキル基に付したシクロアルキル基、こ
こでシクロアルキルおよびアルキルは上記定義したとおりである、を意味する。 用語「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」はそれ
ぞれアルキル−ＮＨおよび（アルキル)2Ｎ−、ここでアルキルは上記定義したと
おりである、である。 用語「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」はそれぞれアルキルＮＨ
−および(アルキル)2Ｎ−、ここでアルキルは上記定義したとおりである、であ
る。
【００４０】 用語「アルキルチオアルキル」「アルキルスルフィニルアルキル」および「ア
ルキルスルホニルアルキル」は、それれぞれアルキル−S−アルキル、アルキル
−ＳＯ−アルキル、およびアルキル−ＳＯ2−アルキル、ここでアルキルは上記
定義したとおりである、である。 用語「アルキルチオ」「アルキルスルフィニル」および「アルキルスルホニル
」は、それぞれアルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、およびアルキル−ＳＯ2−
、ここでアルキルは上記定義したとおりである、である。 用語「アルカノイルオキシアルキル」はアルキル−ＣＯ−Ｏ−アルキル、ここ
でアルキルは上記定義したとおりである、を意味する。 用語「アルカノイルアミノアルキル」は−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、
ここでアルキルは上記定義したとおりである、を意味する。
【００４１】 用語「Ｎ−アルキルピペラジノアルキル」は、
【化８】 ここでアルキルは上記定義したとおりである、を意味する。 用語「Ｎ−フェニルアルキルピペラジノアルキル」は、
【化９】 ここでアルキルは上記定義したとおりである、を意味する。
【００４２】 用語「Ｎ−アルキルアルキルピペリジノアルキル」は、
【化１０】 ここでアルキルは上記定義したとおりである、を意味する。 用語「アルケニレンジオキシ」は、−Ｏ−アルキル−Ｏ−、ここでアルキルは
上記定義したとおりである、を意味する。 用語「アルケニレンオキシ」は、−アルキル−Ｏ−、アルキルは上記定義した
とおりである、を意味する。
【００４３】 用語「天然アミノ酸の側鎖」（天然α−アミノ酸）は、式 Ｈ2Ｎ−ＣＨ(Ｑ)−
ＣＯＯＨの天然アミノ酸中の基Ｑを意味する。天然α−アミノ酸の側鎖の例は、
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミ
ン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、
フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン
およびバリンのそれらを包含する。
【００４４】 天然α−アミノ酸は、生体内に見出されるアミノ酸である。そのようなアミノ
酸の例は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルア
ラニン、プロリン、セリン、スレオニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン
、リジン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジン、システイン、メチオニン
、アスパラギン酸およびグルタミン酸を包含する。 アミノ酸側鎖中の官能基は保護され得る。たとえば、カルボキシル基はエステ
ル化されることができ、アミノ基はアミドまたはカーバメートに変換されること
ができ、ヒドロキシル基はエーテルまたはエステルに変換されることができ、そ
してチオール基はチオエーテルまたはチオエステルに変換されることができる。
【００４５】 用語「非天然アミノ酸の側鎖」は式 ＨＮＲ−(ＣＨ2)D−ＣＲ1aＨ−(ＣＨ2)L−ＣＯＹ の非天然的に存在しているアミノ酸中の基Ｒ1aを意味する。式中、 Ｒは、水素、 アルキル、 ヒドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、 トリフルオロメチル、 アルカノイルオキシアルキル、 アルカノイルアミノアルキル、 アルキルチオアルキル、 アルキルスルフィニルアルキル、 アルキルスルホニルアルキル、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 Ｎ−アルキルピペラジノアルキル、 Ｎ−フェニルアルキルピペラジノアルキル、 モルホリノアルキル、 チオモルホリノアルキル、 ピペリジノアルキル、 ピロリジノアルキル、 Ｎ−アルキルアルキルピペリジノアルキル、 ピリジルアルキル、 チエニルアルキル、 キノリニルアルキル、 チアゾリルアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、
【００４６】 フェニル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、
アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルよりなる群より選択される１ないし３個の
置換基で置換されているフェニル、もしくは 隣接する炭素原子が、１〜２個の炭素原子のアルケニレンジオキシ基、または
２〜３個の炭素原子のアルケニレンオキシ基のいずれかで置換されているフェニ
ル、 フェニルアルキル、 フェニルアルキル（ここで、フェニルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、
またはトリフルオロメチルで置換されている）、
【００４７】 ヘテロアリール、 アルキル、またはハロゲンよりなる群から選択された１または２個の置換基で
置換されているヘテロアリール、 ビフェニル、 アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはシアノで置換
されているビフェニル、 ビフェニルアルキル、または ビフェニルアルキル（ここでビフェニルが、アルキル、アルコキシ、ハロゲン
、トリフルオロメチル、またはシアノで置換されている） であり、
【００４８】 Ｄはゼロまたは１〜３の整数であり、 Ｌはゼロまたは１〜３の整数であり、 Ｒ1aは非天然的に存在しているアミノ酸の側鎖である。非天然的に存在してい
るアミノ酸は従来技術、たとえば、Roberts等「ペプチド合成において独特なア
ミノ酸」（The Peptides, 1993; 5: 341-429）でよく知られているが、生体中に
天然には見出せない。非天然アミノ酸の側鎖は下記を包含するが、それらに限定
されない：
【００４９】 水素、 −(ＣＨ2)n−ナフタルイミド、ここでｎはゼロまたは１または２の整数、 −(ＣＨ2)n−フタルイミド、ここでｎは上記定義したとおりである、 −(ＣＨ2)n−アリール、ここでｎは上記定義したとおりである、 アルキル、 置換アルキル（ここで置換基は、ＳＨ、ＯＲ5（Ｒ5は水素、アルキル、フェニ
ルまたはベンジルである）、ＳＲ5（Ｒ5は上記定義したとおりである）、ハロゲ
ン、−ＮＲ5Ｒ5a（ここで、Ｒ5およびＲ5aは同じであるかまたは異なるかいずれ
かであり、そしてそれぞれは上記定義したＲ5と同じである）、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＲ 5 （ここで、Ｒ5は上記定義したとおりである）、ＣＨＯ、またはＣＯＮＲ5Ｒ5a
（ここで、Ｒ5およびＲ5aは同じであるかまたは異なるいずれかであり、そして
それぞれは上記定義したＲ5と同じである）、 である）、 アリール、 −(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは上記定義したとおりである）、 アルケニル、 (ＣＨ2)n−ヘテロアリール（ここで、ｎは上記定義したとおりである）、 ヘテロアリール、 ヘテロ環、
【００５０】 −(ＣＨ2)m−ＮＨ−Ｚ−Ｒ5（ここで、ｍは１〜６の整数であり、Ｚは−ＣＯ
−、−ＣＳ−または−ＳＯ2であり、そしてＲ5は上記定義したとおりである)、 −(ＣＨ2)m−Ｓ−Ｃ(フェニル)3（ここでｍは上記定義したとおりである）、 −(ＣＨ2)m−Ｏ−(ＣＨ2)L a−フェニル（ここで、Ｌaは１〜６の整数であり、
ｍは上記定義したとおりである）、 −(ＣＨ2)m−ＣＯ−Ｒ5（ここで、ｍおよびＲ5は上記定義したとおりである)
、 −(ＣＨ2)m−ＮＨＳＯ2−アリール（ここで、ｍは上記定義したとおりである
）、 −(ＣＨ2)m−シクロアルキル（ここで、ｍは上記定義したとおりである）、 −(ＣＨ2)m−ＣＯ−アリール（ここで、ｍは上記定義したとおりである）、 −(ＣＨ2)m−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ5（ここで、ｍおよびＲ5は上記定義したとおりで
ある） −(ＣＨ2)m−ＣＯ−ＯＲ5（ここで、ｍおよびＲ5は上記定義したとおりである
）、
【化１１】 （ここで、ｎは上記定義したとおりである）、
【００５１】 Ｙは、ＯＲ3（ここで、Ｒ3は水素、メチル、エチル、またはベンジル、または
ＮＨ−ＯＲ4（ここでＲ4は、水素、アルキル、またはベンジルである）、
【００５２】 ただし、Ｒ1aは上記定義した天然α−アミノ酸の側鎖ではない。 加えて、ＤまたはＲ配置を有する天然α−アミノ酸および非天然アミノ酸の側
鎖はこの用語に包含される。
【００５３】 アミノ酸側鎖中の官能基は保護されることができる。たとえば、カルボキシル
基はエステル化されることができ、アミノ基はアミドまたはカルバメートに変換
されることができ、ヒドロキシル基はエーテルまたはエステルに変換されること
ができ、そしてチオール基はチオエーテルまたはチオエステルに変換されること
ができる。 「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。 「アルカリ金属」は周期律表のＩＡ族中の金属であり、たとえば、リチウム、
ナトリウム、カリウム等を包含する。
【００５４】 式Ｉの化合物のアシルオキシメチルエステルはこの分野における公知技術の方
法によって製造することができる。たとえば、対応するカルボン酸は、カルボキ
シレートアニオンを得るために適当な塩基と最初に反応させ、続いて、カルボン
酸ハロメチルエステル、これは市場供給者から入手するかまたは当業者に公知技
術の方法によって製造することができる、と所望により当業者に公知のカルボン
酸ハロメチルエステルを活性化するための適当な剤の存在下における反応によっ
てアシルオキシメチル・エステルを得る。
【００５５】 幾つかの式Ｉの化合物は、薬学的に許容できる酸付加および／または塩基塩の
両方をさらに形成させることができる。これらの形態のすべては本発明の範囲に
ある。 式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ酸、亜リン酸などのような非毒性無機酸から誘
導される塩、同様に脂肪族モノ−およびジ−カルボン酸、フェニル置換アルカン
酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スル
ホン酸などのような非毒性の有機酸から誘導される塩を包含する。このような塩
は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、
一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、三フッ化酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリ
ル酸塩、イソ酪酸塩、修酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシ
ン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、塩化安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等を包含する。アルギン酸塩等およびグルコ
ン酸塩、ガラクツロン酸塩のようなアミノ酸の塩もまた企図される（たとえば、
Berge S.M. et al., 「薬学的塩」J. of Pharma. Sci., 1977; 66: 1参照）。
【００５６】 前記塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離塩基形態と、十分な量の塩を製造す
るための所望の酸とを常套手段で接触させることにより製造される。遊離塩基形
態は、塩形態を塩基と接触させ、そして常套手段で遊離塩基を単離することによ
り再生成させることができる。遊離塩基形態は、極性溶媒中における溶解度のよ
うなある物性においてそれぞれの塩形態から幾分異なるが、その他の点では本発
明の目的には、塩はそれらのそれぞれの遊離塩基と同等である。
【００５７】 薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有
機アミンのような金属またはアミンと形成される。陽イオンとして使用される金
属の例はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適当なア
ミンの例は、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン
、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミンおよびプロカインである（たとえば、Berge S.M. et al., 「薬学
的塩」J. of Pharma. Sci., 1977; 66: 1参照）。
【００５８】 前記酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離酸形態と、十分な量の塩を製造する
ための所望の塩基とを常套手段で接触させることにより製造される。遊離酸形態
は、塩形態と酸とを接触させそして常套手段で遊離酸を単離することによって再
生成させることができる。遊離酸形態は、極性溶媒中における溶解度のようなあ
る物性においてそれぞれの塩形態から幾分異なるが、その他の点では本発明の目
的には、塩はそれらのそれぞれの遊離酸と同等である。
【００５９】 本発明のある種の化合物は、水和物形態を包含する溶媒和物形態と同様に、非
溶媒和物形態で存在できる。通常、水和物形態を包含する溶媒和物形態は、非溶
媒和物形態と同等でありそして本発明の範囲内に包含されるべきものである。 本発明のある種の化合物は、１またはそれ以上のキラル中心を持ち、そして各
中心はＲまたはＳ配置中に存在することができる。本発明は全てのジアステレオ
マー、エナンチオマーおよびエピマー形態並びにそれらの適切な混合物を包含す
る。加えて、本発明の化合物は幾何異性体として存在できる。本発明は、全ての
シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(entgegen)(Ｅ)、およびツーザ
ンメン(zusammen)(Ｚ)形態の異性体並びにをそれらの適切な混合物を包含する。
【００６０】 好ましい式Ｉの化合物は、
【化１２】 （式中、ｎ、Ｘ、Ｒ、Ｒ1およびＹは上記定義したとおりである）である。
【００６１】 他の好ましい式Ｉの化合物は、
【化１３】 （式中、ｎはゼロまたは１の整数であり、そしてＸは−Ｏ−または−ＣＨ2−で
ある）である。
【００６２】 他の好ましい式Ｉの化合物は、
【化１４】 （式中、ｎはゼロまたは１の整数であり、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ2−であり、
そしてＲが水素である）である。
【００６３】 さらに好ましい式Ｉの化合物は、
【化１５】 （式中、ｎはゼロまたは１の整数であり、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ2−であり、
Ｒが水素であり、そしてＹがＯＨである）である。
【００６４】 最も好ましい式Ｉの化合物は、
【化１６】 （式中、ｎはゼロまたは１の整数であり、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ2−であり、
Ｒが水素であり、そしてＹがＮＨＯＨである）である。
【００６５】 本発明の特に価値のある態様は、下記よりなる群から選択された化合物である
。 （Ｓ)３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベン
ゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｓ)４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｓ)２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミ
ノ)−コハク酸、 (Ｓ)フェニル−［(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホ
ニルアミノ)］−酢酸、 (Ｓ)２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミ
ノ)−３−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イ
ル)−プロピオン酸、 (Ｓ)３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−
２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−
プロピオン酸、 (Ｓ)２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミ
ノ)−４−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イ
ル)−酪酸、 (Ｓ)２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミ
ノ)−５−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イ
ル)−ペンタン酸、 (Ｓ)５−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−ペンタン酸、 (Ｓ)４−フェニルメタンスルフィニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジ
ベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｓ)４−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−
２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−
酪酸、 (Ｓ)５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−
２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−
ペンタン酸、 (Ｓ)６−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−ヘキサン酸、 (Ｓ)７−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−ヘプタン酸、 (Ｓ)８−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−オクタン酸、
【００６６】 (Ｓ)４−フェニルスルファモイル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベン
ゾフラン−３−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｓ)４−フェニルメタンスルホニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベ
ンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｓ)４−ベンジルスルファニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾ
フラン−３−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｓ)３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−プロピオン酸、 (Ｓ)４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｓ)５−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ペンタン酸、 (Ｓ)６−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ヘキサン酸、 (Ｓ)７−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ヘプタン酸、 (Ｓ)８−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−オクタン酸、 (Ｓ)２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン
−６−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸、 (Ｓ)３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−ベ
ンゾ［ａ］アズレン−２−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベ
ンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
−スルホニルアミノ)−スクシンアミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベ
ンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−アセトアミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
−スルホニルアミノ)−３−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダ
ゾリジン−１−イル)−プロピオンアミド、 (Ｓ)３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−
Ｎ−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スル
ホニルアミノ)−プロピオンアミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
−スルホニルアミノ)−４−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダ
ゾリジン−１−イル)−ブチラミド、
【００６７】 (Ｓ)２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミ
ノ)−５−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イ
ル)−ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)５−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルメタンスルフィニル−２−(６,７,８,９−
テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｓ)４−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−
Ｎ−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スル
ホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｓ)５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−
２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−
ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)６−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)７−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)８−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−オクタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)４−ベンジルスルファニル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルスルファモイル−２−(６,７,８,９−テト
ラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルメタンスルホニル−２−(６,７,８,９−テ
トラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９
−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド
、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９
−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｓ)５−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)６−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)７−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)８−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−オクタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン
−６−スルホニルアミノ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチラミド、
【００６８】 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−
１０−オキサ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｓ)３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン−３
−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｓ)３−メチル−２−(９−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−カル
バゾール−２−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｓ)４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン−
３−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｓ)４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−フルオレン−２
−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ
−フルオレン−２−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベン
ゾチオフェン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(９−メチル−６,７,８,９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−カルバゾール−２−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベ
ンゾチオフェン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｓ)３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−フルオレン−２−
スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−
フルオレン−２−スルホニルアミノ)−ブチラミド、
【００６９】 (Ｒ)３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−ス
ルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベン
ゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｒ)４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｒ)２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミ
ノ)−コハク酸、 (Ｒ)フェニル−［(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホ
ニルアミノ)］−酢酸、 (Ｒ)２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミ
ノ)−３−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イ
ル)−プロピオン酸、 (Ｒ)３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−
２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−
プロピオン酸、 (Ｒ)２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミ
ノ)−４−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イ
ル)−酪酸、 (Ｒ)２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミ
ノ)−５−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イ
ル)−ペンタン酸、 (Ｒ)５−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−ペンタン酸、 (Ｒ)４−フェニルメタンスルフィニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジ
ベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｒ)４−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−
２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−
酪酸、 (Ｒ)５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−
２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−
ペンタン酸、 (Ｒ)６−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−ヘキサン酸、 (Ｒ)７−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−ヘプタン酸、 (Ｒ)８−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−オクタン酸、
【００７０】 (Ｒ)４−フェニルスルファモイル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベン
ゾフラン−３−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｒ)４−フェニルメタンスルホニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベ
ンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｒ)４−ベンジルスルファニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾ
フラン−３−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｒ)３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−プロピオン酸、 (Ｒ)４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｒ)５−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ペンタン酸、 (Ｒ)６−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ヘキサン酸、 (Ｒ)７−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ヘプタン酸、 (Ｒ)８−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−オクタン酸、 (Ｒ)２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン
−６−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸、 (Ｒ)３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−ベ
ンゾ［ａ］アズレン−２−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベ
ンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
−スルホニルアミノ)−スクシンアミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベ
ンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−アセトアミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
−スルホニルアミノ)−３−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダ
ゾリジン−１−イル)−プロピオンアミド、 (Ｒ)３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−
Ｎ−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スル
ホニルアミノ)−プロピオンアミド、
【００７１】 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
−スルホニルアミノ)−４−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダ
ゾリジン−１−イル)−ブチラミド、 (Ｒ)２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミ
ノ)−５−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イ
ル)−ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)５−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルメタンスルフィニル−２−(６,７,８,９−
テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｒ)４−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−
Ｎ−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スル
ホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｒ)５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−
２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−
ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)６−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)７−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)８−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−オクタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)４−ベンジルスルファニル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルスルファモイル−２−(６,７,８,９−テト
ラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルメタンスルホニル−２−(６,７,８,９−テ
トラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９
−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド
、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９
−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｒ)５−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)６−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)７−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)８−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−オクタン酸ヒドロキシアミド、
【００７２】 (Ｒ)２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデン
−６−スルホニルアミノ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−
１０−オキサ−ベンゾ［ａ］アズレン−２−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｒ)３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン−３
−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｒ)３−メチル−２−(９−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−カル
バゾール−２−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｒ)４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン−
３−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｒ)４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−フルオレン−２
−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ
−フルオレン−２−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベン
ゾチオフェン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(９−メチル−６,７,８,９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−カルバゾール−２−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベ
ンゾチオフェン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 (Ｒ)３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−フルオレン−２−
スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−
フルオレン−２−スルホニルアミノ)−ブチラミド、 およびそれらの対応する異性体、またはそれらの薬学的に許容できる塩。
【００７３】 式Ｉの化合物は、数多くの異なるマトリックスメタロティナーゼの価値のある
阻害剤である。マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤は関節炎および外細
胞基質の変性に依存する転移のような疾病状態のモデルにおいて効果を有するこ
とが先に示されている。
【００７４】 種々のマトリックスメタロプロテイナーゼの潜在および特定阻害剤として式Ｉ
の化合物の効果を証明する体外実験が実施された。実験はプロテイナーゼの全長
さおよび触媒区域で実施された。表１は実施例１〜４対ＭＭＰ−１ＦＬ（コラゲ
ナーゼ−１全長酵素）、ＭＭＰ−２ＣＤ（ゼラチナーゼＡ触媒区域）、ＭＭＰ−
２ＦＬ（ゼラチナーゼＡ全長酵素）、ＭＭＰ−３ＣＤ（ストロメリシン−１触媒
区域）、ＭＭＰ−７ＦＬ（マトリリシン全長酵素）、ＭＭＰ−９−ＦＬ（ゼラチ
ナーゼＢ全長酵素）、ＭＭＰ−１３ＣＤ（コラゲナーゼ−３触媒区域）およびＭ
ＭＰ−１４ＣＤ（膜型ＭＭＰ−１）の活性を示す。ＩＣ50価はチオペプトライド
基質、Ac−Pro−Leu−Gly−チオエステル−Leu−Leu−Gly−OEtを用いて測定し
た（「大腸菌（Esherichia coli）中に発現させたヒトストロメリシン触媒区域
の精製および特性化」Ye Q.-Z., Johnson L.L., Hupe D.J., and Baragi V., Bi
ochemistry, 1992; 31: 11231-11235; 「再構築されたゼラチナーゼＡの１９kDa
触媒区域は活性なプロテイナーゼである」Ye Q.-Z., Johnson L.L., Yu A.E., a
nd Hupe D., Biochemistry, 1995; 34: 4702-4708）。ＭＭＰ−１３ＣＤは合成
遺伝子から発現させそして前述の方法に従って大腸菌（Esherichia coli）の細
胞培養物から精製された（「ポンプ、ヒトマトリックスメタロプロテイナーゼ、
のための大腸菌中における遺伝子合成および発現」Ye Q.-Z., Johnson L.L., an
d Baragi V., Biochemical and Biophysical Research Communication, 1992;
186: 143-149）。
【００７５】
【表１】
【００７６】 下記の一覧はスキームおよびテキスト中で使用される略号および頭文字を含む
。 ＧＭＢ 糸球体基底膜 ＥＣＭ 細胞外基質 ＣＮＳ 中枢神経系 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＥＡＥ 実験的自己免疫性脳脊髄炎 ＭＭＰ マトリックスメタロプロテイナーゼ ＴＩＭＰｓ マトリックスメタロプロテイナーゼの組織阻害剤 ＶＳＭＣ 脈管細胞 ＴＦＡ 三フッ化酢酸 ＩＣ50 酵素活性の５０％を阻害するのに要求される化合物濃度 ＨＣｌ 塩化水素 ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｐｄ パラジウム Ｎａ ナトリウム ＮａＨ 水素化ナトリウム ＬｉＯＨ 水酸化リチウム ＬｉＣｌ 塩化リチウム Ｈ2Ｏ 水 Ｈ2 水素
【００７７】 ＣＤＩ １,１'−カルボニルジイミダゾール Ｈｖ 光 ＳＯ3・ＤＭＦ 三酸化硫黄ジメチルホルムアミド ＳＯＣｌ2 塩化チオニル ｔ−Ｂｕ 第三ブチル ＢＯＣ 第三ブトキシカルボニル ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ｐ−ＴｓＯＨ(ｐ−ＴＳＡ) パラ−トルエンスルホン酸 ＣＨＣｌ3 クロロホルム ＣＤＣｌ3 重水素含有クロロホルム Ｅ エントゲーゲン（Entgegen） Ｚ ツーザンメン（Zusammen） Ｈ2NOBz Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン ＴＥＡ トリエチルアミン ＣＨ3ＣＮ アセトニトリル ＤＢＵ １,８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＰＰＡ ポリリン酸 ＢａＳＯ4 硫酸バリウム ＤＭＳＯ−ｄ6 重水素含有ジメチルスルホキシド ＭｇＳＯ4 硫酸マグネシウム １Ｈ−ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴 ＰＰＭ パーツ／ミリオン ＭＳ マススペクトル
【００７８】 式（３）
【化１７】 ［式中、ｎはゼロまたは１もしくは２の整数であり、 Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ2−（ここで、Ｒ2は水素、アルキル、アシル、ま
たはベンジルである） である］の３環式アリールおよび３環式ヘテロアリール出発物質を市場源（Ｘ＝
Ｎ−Ｒ2、ここでＲ2は上記定義したとおりである）から得るか、公知の方法、た
とえば、Bachelet J.P. and Caubere P., J. Org. Chem. 1982; 47: 234-238; E
bel F., Helv. Chim. Acta, 1929; 12: 3-16; Vanrysselberghe V. et al., Ind
. Eng. Chem. Res., 1996; 35: 3311-3318; Derouane D. et al., J. Chem. Soc
., Chem. Commun., 1995; 10: 993-994; Miki Y. and Sugimoto Y., Seikiyu Ga
kkaishi, 1994; 37: 386-394; Miki Y. et al., Seikiyu Gakkaishi, 1992; 35:
332-338; Rankel L.A., Fuel Sci. Technol. Int. 1991; 9: 1435-1447; Siski
n M. et al., Enegy Fuels, 1990; 4: 482-488; Sundaram K.M. et al., Chem.
Eng. Commun, 1988; 71: 53-71; Francisco M.A. et al., J. Org. Chem., 1988
; 53: 596-600; Nagai M. et al., J. Catal., 1986; 97: 52-58; Miyake M. et
al., Bull. Chem.. Soc. Japan, 1979; 52:559-563; Ando W. et al., J. Chem
. Soc. Chem. Commun, 1975; 17: 704-705; Fraser P.S. et al., J. Org.Chem.
, 1974; 39: 2509-2513; Cagniant P. et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1969; 2
: 607-612; and Cagniant D. et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1969; 2: 601-606
; 米国特許第5,72１,185号、5,670,680号、国際公開特許出願WO 95／27717号; S
mith W. et al., J. Org. Chem., 1990; 55: 5301-5302; Mejer S., Pol. of Ch
em., 1979; 53: 2385-2388; Canonne P. et al., J. Org. Chem., 1980; 45: 18
28-1835; Parham W.E., Synthesis 1976; 116-117; 日本国特許出願第08191063A
2; Parhan W.E., J. Org. Chem., 1969; 34: 1899-1904; McClure K.F. et al.,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998; 8: 143-146、を用いて製造した。
【００７９】 Ｘが−Ｏ−である式Ｉの化合物の、出発物質の合成をスキーム１に示す。この
ように、nがゼロまたは１または２の整数である式(１)の化合物を、ナトリウム
または水素化ナトリウム等の存在下、ベンゼン、テトラヒドロフラン等のような
溶媒存在下において、フェノールと反応させ式(２)の化合物を生成させる。酸、
たとえばポリリン酸、パラ−トルエンスルホン酸などの存在下、およびベンゼン
などの溶媒の存在下における式(２)の化合物の環化は、式(３)の化合物を生成さ
せる。
【００８０】 式Ｉa、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物の合成を、スキーム２に示す。ｎが前
記定義したとおりである式(３)の化合物を、スルホン化剤、たとえば、ＳＯ3−
ＤＭＦなどを用い、たとえばジクロロエタンなどの溶媒中還流によってスルホン
化し、ｎが前記定義したとおりである式(４)の化合物を生成させる。式(４)の化
合物を塩素化剤、たとえば塩化チオニルなどで約室温において塩素化し、nが前
記定義したとおりである式(５)の化合物を生成させる。式(５)の化合物を式(６)
のアミノ酸（ここでＲ1は、水素、天然アミノ酸の側鎖または非天然アミノ酸の
側鎖である）と、塩基、たとえば、トリエチルアミンなどの存在下、溶媒、たと
えば、テトラヒドロフラン／水などの存在下において室温で反応させ、Ｒ1が前
記定義したとおりである式Ｉａの化合物を生成させる。代わりに、式(５)の化合
物を、Ｒ1が前記定義したとおりの式(７)のＣ−保護されたアミノ酸と、塩基、
たとえば、トリエチルアミンなどの存在下、溶媒、たとえば、ジクロロメタンな
どの存在下に反応させ、ｎおよびＲ1が前記したとおりの式(８)の化合物を生成
させる。式(８)の化合物を、酸、たとえば、三フッ化酢酸など、および溶媒、た
とえば、ジクロロメタンなどの存在下において、約室温で脱保護し、式Ｉａの化
合物を生成させることができる。式Ｉａの酸塩化物とＯ−ベンジルヒドロキシル
アミンとの溶媒、たとえば、テトラヒドロフランなどの存在下、約−１０℃〜約
４０℃におけるカップリングは、ｎおよびＲ1が前記定義したとおりの式Ｉｃの
化合物を生成させる。式Ｉｃの化合物と水素ガスとの、触媒、たとえば硫酸バリ
ウム上のパラジウムなどの存在下、溶媒、たとえば、メタノール、テトラヒドロ
フランなど中における反応は、ｎおよびＲ1が前記定義したとおりの式Ｉｄの化
合物を生成させる。式(８)の化合物と式
【００８１】 Ｒ−Ｈａl （式中、Ｒは、水素、 アルキル、 ヒドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、 トリフルオロメチル、 アルカノイルオキシアルキル、 アルカノイルアミノアルキル、 アルキルチオアルキル、 アルキルスルフィニルアルキル、 アルキルスルホニルアルキル、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 Ｎ−アルキルピペラジノアルキル、 Ｎ−フェニルアルキルピペラジノアルキル、 モルホリノアルキル、 チオモルホリノアルキル、 ピペリジノアルキル、 ピロリジノアルキル、 Ｎ−アルキルアルキルピペリジノアルキル、 ピリジルアルキル、 チエニルアルキル、 キノリニルアルキル、 チアゾリルアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、
【００８２】 フェニル、 水素、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ
ルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノ
、ニトロ、トリフルオロメチルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置
換されているフェニル、もしくは 隣接する炭素原子上の、１〜２個の炭素原子のアルケニレンジオキシ基、また
は２〜３個の炭素原子のアルケニレンオキシ基のいずれかによって置換されてい
るフェニル、 フェニルアルキル、 フェニルアルキル（ここで、フェニルが、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、
またはトリフルオロメチルで置換されている）、 ヘテロアリール、 アルキル、またはハロゲンよりなる群から選択された１〜２個の置換基で置換
されているヘテロアリール、 ビフェニル、 アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはシアノで置換
されているビフェニル、 ビフェニルアルキル、または ビフェニルアルキル（ここで、ビフェニルがアルキル、アルコキシ、ハロゲン
、トリフルオロメチル、またはシアノで置換されている） であり、
【００８３】 Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素である）との、塩基、たとえばＤＢＵなど
の存在下、溶媒、たとえば、アセトニトリルなどの存在下における反応は、ｎ、
ＲおよびＲ1が上記定義したとおりの式(９)の化合物を生成させる。式(９)の化
合物と酸、たとえば、三フッ化酢酸などとの溶媒、たとえばジクロロメタンなど
の存在下における反応は、ｎ、ＲおよびＲ1が上記定義したとおりの式Ｉｂの化
合物を生成させる。
【００８４】 前述の方法は、市場源から既に入手できる、または公知の方法によって製造で
きる式(６)および(７)の天然および非天然のα−アミノ酸の両方に適用すること
ができる。代わりに、式(６)および(７)の天然および非天然のα−アミノ酸をス
キーム３に示すように製造することができる。 Evans D.A. et al., J. Amer. Chem. Soc., 1982; 104: 1737-1739の方法の使用
は、式(１０)のＮ−Boc−グリシンを式(１１)のキラルなベンジルオキサゾリジ
ンのナトリウム塩と、カップリング試薬、たとえばカルボニルジイミダゾールの
存在下、溶媒、たとえばテトラヒドロフランなどの存在下において約−１０℃〜
約室温でカップリングさせ、式(１２)の化合物を生成させる。式(12)の化合物の
エノラートはリチウムジイソプロピルアミドとの反応によって生成させ、次いで
式 Ｒ1−Ｈａｌ（ここで、Ｒ1およびＨａｌは上記定義したとおりである）の化
合物でアルキル化され、式(１３)の化合物をジアステレオマーの混合物として生
成させる。ジアステレオマーは例えばシリカゲルなどの吸収剤を用いるクロマト
グラフィーを使用して分離し、純粋なジアステレオマーを得る。純粋なジアステ
レオマーは塩化水素ガスでジクロロメタンなどの溶媒中において約室温で処理さ
れＲ1が上記定義したとおりの式(１４)の化合物を生成させる。
【００８５】 式(１４)の化合物と式 ＡｒＳＯ2Ｃｌ ここで、Ａｒは、
【化１８】 （式中、Ｘは、−Ｏ−、 −Ｓ(Ｏ)p−（ここでｐはゼロまたは１もしくは２の整数である）、 −ＮＲ2−（ここでＲ2は水素、アルキル、アシル、またはベンジルである)、 −ＣＨ2−、または −ＣＯ− であり、そして ｎは上記したとおりである） （式(３)の化合物から式(５)の化合物を製造する前述の方法で製造された）） との、塩基、たとえばトリエチルアミンなどの存在下、溶媒混合物、たとえばテ
トラヒドロフランと水、中における約１０℃〜約室温での反応は、Ｒ1が上記定
義したとおりの式(１５)の化合物を生成させる。オキサゾリドンキラル補助剤は
、塩基、たとえば水酸化リチウムなどで、溶媒混合物、たとえばジオキサン／水
中における約室温での加水分解によって除去され、Ｒ1が上記定義したとおりの
式Ｉｅの化合物を生成させる。
【００８６】 スキーム４は、Myers A.G. et al., "Tetrahedron Lett., 1995; 36: 4555-45
58、の方法を用いる式Ｉｆの化合物の製造を示す。式(１６)のエナンチオマー性
のプソイドエフェドリングリシンアミドまたはそのエナンチオマーを、溶媒、た
とえばテトラヒドロフラン中の塩化リチウムおよびリチウムジイソプロピルアミ
ドのスラリーに約−７８℃で加え、約０℃に加温してＯ,Ｎ−ジアニオンを生成
させ、そして式Ｒ1−Ｈａｌ（式中、Ｒ1およびＨａｌは前記したとおりである）
で処理して高度のジアステレオ選択性（＞９９％de）を有するＲ1が上記定義し
たとおりの式(１７)の化合物を生成させる。式(１７)の化合物は式ＡｒＳＯ2Ｃ
ｌ（式中、Ａｒは前記定義したとおりである）の化合物で、塩基、たとえばトリ
エチルアミンなどの存在下、溶媒、たとえばテトラヒドロフラン／水中で約１０
℃〜約室温で処理され、ＡｒおよびＲ1が上記定義したとおりの式(１８)の化合
物を生成させる。次いで、キラル補助剤が塩基、たとえば水酸化ナトリウム水溶
液または水／メタノール混合物で約還流）における加水分解によって除去され、
ＡｒおよびＲ1が上記定義したとおりの式Ｉｆの化合物を生成させる。代わりに
、加水分解を追加の塩基を加えることなく式(１８)の化合物の水溶液を還流させ
ることによって実施することができる。 式Ｒ−ＨａｌまたはＲ1−Ｈａｌの化合物は商業的に入手可能であるか公知の
方法によって得ることができる。
【００８７】
【化１９】
【００８８】
【化２０】
【００８９】
【化２１】
【００９０】
【化２２】
【００９１】 本発明の化合物は、多種多様な経口および非経口投与形態に製剤化され、そし
て投与されることができる。このように、本発明の化合物は、注射によって、い
わゆる、静脈内、筋肉内、皮膚内、皮下、十二指腸内または腹腔内に投与される
ことができる。また、本発明の化合物は、吸入によって、たとえば鼻腔内に投与
されることもできる。加えて、本発明の化合物は経皮的に投与されることができ
る。下記の投与形態が活性成分として式Ｉの化合物、または対応する薬学的に許
容できる式Ｉの化合物の塩のいずれかを含むことは当業者に明らかであろう。
【００９２】 本発明の化合物から医薬組成物を製剤化するための薬学的に許容できる担体は
、固体または液体のいずれかであることができる。固体形態の製剤は、散剤、錠
剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、分散性顆粒剤を包含する。固体担体は
、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤
またはカプセル充てん剤としても作用することのできる１またはそれ以上の物質
であることができる。 散剤において、担体は微細な活性成分と混合物になる微細な固体である。 錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適当な比率で混合
され、そして所望の形状および寸法に打錠される。
【００９３】 散剤および錠剤は好ましくは５または１０〜７０％の活性化合物を含有する。
適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラ
クトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカ
オ脂などである。用語「製剤」は、その中で活性成分が他の担体を伴うかまたは
伴わずに担体で囲まれ、このようにして担体と会合しているカプセル剤を提供す
る担体としてのカプセル充てん剤を伴う活性化合物の処方を含むことを意図する
。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、
丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は経口投与に好適な固体投与形態として使用す
ることができる。
【００９４】 坐剤製剤化のために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂のような低融点ワック
スが最初に溶解され、そして活性成分がその中にたとえば攪拌によって均一に分
散される。溶融均一混合物は次いで使いやすい寸法の型内に注入され、冷却され
、そしてそれによって固化される。 液体形態製剤は溶液、懸濁液およびエマルジョン、たとえば、水または水／プ
ロピレングリコール溶液を包含する。非経口注射剤のために液体製剤はポリプロ
ピレングリコ−ル水溶液中の溶液に処方されることができる。 経口使用に適した水溶液は、水中に活性成分を溶解し、そして所望の適当な着
色剤、着香剤、安定化および粘稠化剤を添加することによって処方されることが
できる。
【００９５】 経口使用に適した水性懸濁液は、水中に微細な活性成分を粘性物質、たとえば
天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、および他の公知の懸濁剤と共に懸濁させることによって製造すること
ができる。 また、使用の少し前に経口投与用の液体形態製剤に転換されるべきことを企図
している固体形態製剤も包含される。そのような液体形態は溶液、懸濁液および
エマルジョンを包含する。これらの製剤は活性成分に加えて着色剤、着香剤、安
定化剤、緩衝剤、人工的および天然の甘味料、懸濁剤、粘稠化剤、溶解剤などを
含有することができる。
【００９６】 薬学的製剤は好ましくは単位投与形態である。そのような形態において、製剤
は活性成分の適当量を含有する単位投与量に小分けされる。単位投与形態は、個
々の量の製剤、たとえば小包された錠剤、カプセル剤および散剤をガラス瓶また
はアンプル中に含有させたパッケージにされた製剤であることができる。また、
単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤それ自体であ
ることもできる。またそれはパッケージ形態での適当な数のこれらの剤形のいず
れであってもよい。 単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の適用および活性成分の効力に従って
１mg〜１０００mg、好ましくは１０mg〜１００mgに変化させるかまたは適合させ
ることができる。もし所望ならば、組成物は他の相容し得る治療剤を含有するこ
とができる。
【００９７】 多発性硬化症、アテローム硬化性プラーク、大動脈瘤、心不全、左心室拡張、
再狭窄、歯周病、角膜潰瘍、火傷の治療、褥瘡性潰瘍、創傷修復、癌、炎症、疼
痛、関節炎、骨粗しょう症、腎臓病、または白血球または他の活性化された移動
細胞による組織侵潤に依存したその他の自己免疫性または炎症性疾患、発作、頭
部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳のアミロイド・
アンギオパチー、エイズ（AIDS）、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン
病、重症筋無力症およびデュシェンヌ型筋ジストロフィーを包含する急性および
慢性の神経変性疾患の治療用薬剤としての治療上の使用において、本発明の薬学
的方法に使用される化合物は、キログラム・１日当たり約１mg〜約１００mgの初
回量で投与される。１日約２５mg〜約７５mgの投与量範囲が好ましい。しかしな
がら、投与量は患者の必要量、処置中の状態の程度、および使用する化合物に依
存して変化させることができる。特別の状態のための適切な投与量の決定は公知
技術内である。一般に、治療は化合物の最適用量よりも少な目の投与量で始めら
れる。その後、投与量を状況下において最適の効果が達成されるまで小量ずつ増
加させる。便宜的に、総１日投与量を分割し、所望ならばその日のうちに部分量
で投与する。 下記の非限定的例は、本発明の化合物を製造するための発明者の好ましい方法
を記述する。
【００９８】
【実施例】
実施例１ (Ｒ)３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−ス
ルホニルアミノ）酪酸 工程(ａ) ６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホン酸の製造 ジクロロエタン(５０ml)中テトラヒドロジベンゾフラン(４ｇ、０.０２３mol)
の溶液に、二酸化硫黄−ＤＭＦ錯体(６ｇ、０.０３９mol)を一度に添加した。反
応混合物を１４時間還流させ、冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗液体を温
ジエチルエーテル／エタノールに溶解し冷却し沈殿物を得た。固体を濾過によっ
て収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し表記化合物をピンク色固
体として得た(２.３ｇ、４０％)。 1HNMR(CDCl3) δ 7.9(s,1H)、7.7(d,1H)、7.4(d,1H)、2.8(m,2H)、2.6(m,2H)
、2.0-1.8(m,4H)ppm 工程(ｂ) ６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルクロリドの製造 ６,７,８,９−テトラヒドロジベンゾフラン−３−スルホン酸(２.１ｇ、８.３
mmol)を塩化チオニル(２５ml)中に懸濁させ、そして室温で６時間攪拌した。溶
液を真空下で濃縮し、得られた液体を酢酸エチル中に溶解し、水、ブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮乾固し、そして粗生成物を
ヘキサンで磨砕し、濾過によって収集しスルホニルクロリドを黄褐色固体として
得た(１.３ｇ、５８％)。 1HNMR(CDCl3) δ 8.0(s,1H)、7.8(d,1H)、7.5(d,1H)、2.8(m,2H)、2.6(m,2H)
、1.9-1.7(m,4H)ppm
【００９９】 工程(ｃ) (Ｒ)３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スル
ホニルアミノ)酪酸、tert−ブチルエステルの製造 テトラヒドロフラン／水(５ml、１：１)中(ｄ)−バリン、tert−ブチルエステ
ル(０.１３ｇ、０.７４mmol)およびトリエチルアミン(０.０７５ｇ、０.７４mmo
l)の溶液に６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルクロ
リド(０.２０ｇ、０.７４mmol)を一度に室温で添加した。反応混合物を室温で１
４時間攪拌し、次いでＨＣｌ水溶液(１Ｍ、５ml)および酢酸エチル(１０ml)を加
えた。有機相を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮
乾固して表題化合物白色固体として得た(０.２４ｇ、８０％)。 1HNMR(CDCl3) δ 7.9(s,1H)、7.7(d,1H)、7.5(d,1H)、5.1(d,1H)、3.6(dd,1H)
、2.8(m,2H)、2.6(m,2H)、2.0(m,1H)、1.9-1.8(m,4H)、1.1(s,9H)、1.0(d,3H)、
0.8(d,3H)ppm 工程(ｄ) (Ｒ)３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スル
ホニルアミノ)−酪酸の製造 室温で攪拌された三フッ化酢酸(３ml)中アニソール(０.０６２ｇ、０.５７mmo
l)の溶液に、(Ｒ)３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラ
ン−３−スルホニルアミノ)酪酸、tert−ブチルエステル(０.２３ｇ、０.５６mm
ol)を加えた。エステルの加水分解を４時間で完結させ、その時点で酸性溶液を
氷上に注下し、そして得られた固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを真空
で乾燥し、そして固体をヘキサン／酢酸エチルから再結晶させ、クリーム色粉末
を得た(０.１２ｇ、７１％)；融点１６７〜１６９℃。 1HNMR(CDCl3) δ 7.9(s,1H)、7.7(d,1H)、7.4(d,1H)、5.4(d,1H)、3.7(dd,1H)
、2.7(m,2H)、2.5(m,2H)、2.1(m,1H)、1.9-1.7(m,4H)、0.9(d,3H)、0.8(d,3H)pp
m 実施例１と同様の方法で下記化合物を製造した。
【０１００】 実施例２ (Ｓ)３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スル
ホニルアミノ)−酪酸 融点：１６２−１６５℃ 1HNMR(CDCl3) δ 7.9(s,1H)、7.7(d,1H)、7.5(d,1H)、5.1(d,1H)、3.8(dd,1H)
、2.8(m,2H)、2.6(m,2H)、2.1(m,1H)、2.0-1.8(m,4H)、0.9(d,3H)、0.8(d,3H)pp
m 実施例３ (Ｓ)２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ
)−コハク酸 融点：１７６−１７９℃ 1HNMR(CDCl3／DMSO-d6) δ 7.8(s,1H)、7.6(d,1H)、7.4(d,1H)、5.9(d,1H)、3
.9(m,1H)、2.9-2.5(m,7H)、1.9-1.7(m,4H)ppm 実施例１と同様の方法において、Ｄ−バリン、tert−ブチルエステルをＬ−ホ
モフェニルアラニン、メチルエステルに置き換え、そしてエステル部分の塩基性
加水分解を使用し、下記化合物を製造した。
【０１０１】 実施例４ (Ｓ)４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−ス
ルホニルアミノ)−酪酸 融点：１６７−１６９℃ 1HNMR(CDCl3) δ 7.9(s,1H)、7.7(d,1H)、7.5(d,1H)、7.2(m,3H)、7.1(d,2H)
、5.2(d,1H)、4.0(m,1H)。 実施例１の手段を用いて下記式Ｉの化合物を製造した。 実施例５ (Ｓ)−フェニル−[(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホ
ニルアミノ)]−酢酸 実施例６ (Ｓ)５−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−ス
ルホニルアミノ)−ペンタン酸 実施例７ (Ｓ)２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ[ａ]インデン−６
−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸 実施例８ (Ｓ)３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−ベン
ゾ[ａ]アズレン−２−スルホニルアミノ)−酪酸
【０１０２】 実施例９ (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベン
ゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド 実施例１０ (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−スクシンアミド 実施例１１ (Ｒ)４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−ス
ルホニルアミノ)−酪酸 実施例１２ (Ｒ)２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ
)−コハク酸 実施例１３ (Ｒ)２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ[ａ]インデン−６
−スルホニルアミノ)−３−メチル−酪酸 実施例１４ (Ｒ)３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−ベン
ゾ[ａ]アズレン−２−スルホニルアミノ)−酪酸 実施例１５ (Ｓ)３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン−３−
スルホニルアミノ)−酪酸
【０１０３】 実施例１６ (Ｓ)３−メチル−２−(９−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバ
ゾール−２−スルホニルアミノ)−酪酸 実施例１７ (Ｓ)４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−フルオレン−２−
スルホニルアミノ)−酪酸
【０１０４】 実施例１８ (Ｓ)３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−フルオレン−２−ス
ルホニルアミノ)−酪酸 式Ｉ（Ｙ＝ＮＨＯＨ）のヒドロキサム酸を製造する一般的手法 工程(ａ) Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン誘導体の製造 テトラヒドロフラン中の式Ｉ（Ｙ＝ＯＨ）のカルボン酸の酸塩化物の溶液にＯ
−ベンジルヒドロキシルアミンの２当量を添加する(酸塩化物は対応する酸と塩
化チオニルまたは塩化オキサリルから製造される)。混合物を室温で２４時間攪
拌する。反応混合物を１Ｍ塩酸および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、酢酸
エチル溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。濾過後、粗固体を
ヘキサンで磨砕し、得られた固体を濾過によって収集する。 工程(ｂ) 式Ｉ（Ｙ＝ＮＨＯＨ）のヒドロキサム酸の製造 メタノール／テトラヒドロフラン中に溶解した工程(ａ)からの生成物の溶液に
硫酸バリウム上のパラジウムを添加する。パー(Parr)装置内で溶液をバルーン下
の大気圧または５０ポンド／平方インチ（psi）のいずれかにおいて水素ガスに
暴露する。水素添加が完了後、混合物はセライトを通して濾過され、そして真空
で濃縮されてヒドロキサム酸を生成する。 上述のヒドロキサム酸を製造する一般的手法を用いて、下記式Ｉのヒドロキサ
ム酸を製造した。
【０１０５】 実施例１９ (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾ
フラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド 実施例２０ (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベン
ゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド 実施例２１ (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベン
ゾフラン−３−スルホニルアミノ)−アセトアミド 実施例２２ (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−３−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾ
リジン−１−イル)−プロピオンアミド 実施例２３ (Ｓ)３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−Ｎ
−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホ
ニルアミノ)−プロピオンアミド 実施例２４ (Ｓ)５−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−ス
ルホニルアミノ)−ペンタン酸ヒドロキシアミド
【０１０６】 実施例２５ (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−
テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド 実施例２６ (Ｓ)２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ[ａ]インデン−６
−スルホニルアミノ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチラミド 実施例２７ (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１
０−オキサ−ベンゾ[ａ]アズレン−２−スルホニルアミノ)−ブチラミド 実施例２８ (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−
フルオレン−２−スルホニルアミノ)−ブチラミド 実施例２９ (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−フ
ルオレン−２−スルホニルアミノ)−ブチラミド 実施例３０ (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾ
フラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド
【０１０７】 実施例３１ (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベン
ゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ブチラミド 実施例３２ (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベン
ゾフラン−３−スルホニルアミノ)−アセトアミド 実施例３３ (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
スルホニルアミノ)−３−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾ
リジン−１−イル)−プロピオンアミド 実施例３４ (Ｒ)３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−Ｎ
−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホ
ニルアミノ)−プロピオンアミド
【０１０８】 実施例３５ (Ｒ)５−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−ス
ルホニルアミノ)−ペンタン酸ヒドロキシアミド 実施例３６ (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−
テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−プロピオンアミド 実施例３７ (Ｒ)２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ[ａ]インデン−６
−スルホニルアミノ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチラミド 実施例３８ (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１
０−オキサ−ベンゾ[ａ]アズレン−２−スルホニルアミノ)−ブチラミド 実施例３９ (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−
フルオレン−２−スルホニルアミノ)−ブチラミド 実施例４０ (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−フ
ルオレン−２−スルホニルアミノ)−ブチラミド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/403 Ａ６１Ｋ 31/403 ４Ｈ００６ 31/4035 31/4035 31/404 31/404 31/4178 31/4178 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 9/04 9/04 9/10 9/10 １０３ １０３ 13/12 13/12 17/02 17/02 19/02 19/02 19/10 19/10 21/04 21/04 25/04 25/04 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/88 Ｃ０７Ｄ 209/88 307/91 307/91 333/76 333/76 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ドラーゴ・ロバート・スリスコーヴィク アメリカ合衆国ミシガン州48176．セイラ イン．ヘッジロウドライブ3679 Ｆターム(参考） 4C037 SA03 4C063 AA01 BB07 CC76 DD06 DD07 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA05 BB03 BC10 BC12 BC13 GA02 GA07 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA08 ZA16 ZA22 ZA33 ZA36 ZA45 ZA67 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB11 ZB26 ZC20 ZC55 4C204 BB01 BB09 CB25 DB01 EB01 FB01 GB31 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 JA13 KA05 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA08 ZA16 ZA22 ZA33 ZA36 ZA45 ZA67 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB11 ZB26 ZC20 ZC55 4H006 AA01 AB20 AB22 AC81

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物および対応するそれらの異性体、またはそれら
    の薬学的に許容できる塩。 【化１】 ［式中、ｎは、ゼロまたは１または２の整数であり、 Ｘは、−Ｏ−、 −Ｓ(Ｏ)p−（ここでｐはゼロまたは１もしくは２の整数である）、 −ＮＲ2−（ここでＲ2は水素、アルキル、アシルまたはベンジルである）、 −ＣＨ2−または −ＣＯ− であり、 Ｒは、水素、 アルキル、 ヒドロキシアルキル、 アルコキシアルキル、 トリフルオロメチル、 アルカノイルオキシアルキル、 アルカノイルアミノアルキル、 アルキルチオアルキル、 アルキルスルフィニルアルキル、 アルキルスルホニルアルキル、 アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、 Ｎ−アルキルピペラジノアルキル、 Ｎ−フェニルアルキルピペラジノアルキル、 モルホリノアルキル、 チオモルホリノアルキル、 ピペリジノアルキル、 ピロリジノアルキル、 Ｎ−アルキルアルキルピペリジノアルキル、 ピリジルアルキル、 チエニルアルキル、 キノリニルアルキル、 チアゾリルアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フェニル、 ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、
    アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、
    シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルよりなる群より選択される１ないし３個の
    置換基で置換されているフェニル、もしくは 隣接する炭素原子が、１〜２個の炭素原子のアルケニレンジオキシ基、または
    ２〜３個の炭素原子のアルケニレンオキシ基のいずれかで置換されているフェニ
    ル、 フェニルアルキル、 フェニルアルキル（ここでフェニルがアルキル、アルコキシ、ハロゲン、また
    はトリフルオロメチルで置換されている）、 ヘテロアリール、 アルキル、またはハロゲンよりなる群から選択された１〜２個の置換基で置換
    されているヘテロアリール、 ビフェニル、 アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはシアノで置換
    されているビフェニル、 ビフェニルアルキル、または ビフェニルアルキル（ここでビフェニルがアルキル、アルコキシ、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、またはシアノで置換されている） であり、 Ｄは、ゼロまたは１〜３の整数であり、 Ｌは、ゼロまたは１〜３の整数であり、 Ｒ1は、水素、 天然アミノ酸の側鎖、または 非天然アミノ酸の側鎖 であり、 Ｙは、ＯＲ3（ここで、Ｒ3は水素、メチル、エチル、またはベンジル、もしく
    はＮＨ−ＯＲ4（ここでＲ4は水素、アルキル、またはベンジルである） である］。
  2. 【請求項２】 式 【化２】 である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｎが、ゼロまたは１の整数であり、かつ Ｘが、−Ｏ−または−ＣＨ2−である 請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｎが、ゼロまたは１の整数であり、 Ｘが、−Ｏ−または−ＣＨ2−であり、かつ Ｒが、水素である 請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｎが、ゼロまたは１の整数であり、 Ｘが、−Ｏ−または−ＣＨ2−であり、 Ｒが、水素であり、かつ Ｙが、ＯＨである 請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｎが、ゼロまたは１の整数であり、 Ｘが、−Ｏ−または−ＣＨ2−であり、 Ｒが、水素であり、かつ Ｙが、ＮＨＯＨである 請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 下記よりなる群から選択される化合物および対応するそれら
    の異性体、またはそれらの薬学的に許容できる塩。 (Ｓ)３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
    スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベ
    ンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｓ)４−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｓ)２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミ
    ノ）−コハク酸、 (Ｓ)フェニル−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホ
    ニルアミノ）−酢酸、 (Ｓ)２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルア
    ミノ)−３−（３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−
    イル)−プロピオン酸、 (Ｓ)３−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
    −２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ
    ）−プロピオン酸、 (Ｓ)２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルア
    ミノ）−４−（３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１
    −イル）−酪酸、 (Ｓ)２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルア
    ミノ）−５−（３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１
    −イル）−ペンタン酸、 (Ｓ)５−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−ペンタン酸、 (Ｓ)４−フェニルメタンスルフィニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−
    ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｓ)４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
    −２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ
    ）−酪酸、 (Ｓ)５−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
    −２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ
    ）−ペンタン酸、 (Ｓ)６−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−ヘキサン酸、 (Ｓ)７−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−ヘプタン酸、 (Ｓ)８−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−オクタン酸、 (Ｓ)４−フェニルスルファモイル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベ
    ンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｓ)４−フェニルメタンスルホニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジ
    ベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｓ)４−ベンジルスルファニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベン
    ゾフラン−３−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｓ)３−（１Ｈ−インドール−３−イル)−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ
    −ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−プロピオン酸、 (Ｓ)４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（６,７,８,９−テトラヒド
    ロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−酪酸、 (Ｓ)５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（６,７,８,９−テトラヒド
    ロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ペンタン酸、 (Ｓ)６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（６,７,８,９−テトラヒド
    ロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ヘキサン酸、 (Ｓ)７−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（６,７,８,９−テトラヒド
    ロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ)−ヘプタン酸、 (Ｓ)８−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（６,７,８,９−テトラヒド
    ロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−オクタン酸、 (Ｓ)２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデ
    ン−６−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸、 (Ｓ)３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−
    ベンゾ［ａ］アズレン−２−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジ
    ベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−
    ３−スルホニルアミノ）−スクシンアミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジ
    ベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−アセトアミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−
    ３−スルホニルアミノ）−３−（３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イ
    ミダゾリジン−１−イル）−プロピオンアミド、 (Ｓ)３−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
    −Ｎ−ヒドロキシ−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
    スルホニルアミノ）−プロピオンアミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−2−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−４−（３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミ
    ダゾリジン−１−イル）−ブチラミド、 (Ｓ)２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルア
    ミノ）−５−（３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１
    −イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)５−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルメタンスルフィニル−２−（６,７,８,９
    −テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｓ)４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
    −Ｎ−ヒドロキシ−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
    スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｓ)５−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
    −２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ
    ）−ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)６−フェニル−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−3−
    スルホニルアミノ)−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)７−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)８−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−オクタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)４−ベンジルスルファニル−Ｎ−ヒドロキシ−２−（６,７,８,９−テト
    ラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルスルファモイル−２−（６,７,８,９−テ
    トラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルメタンスルホニル−２−（６,７,８,９−
    テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（６,７,８
    ,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−プロピオンア
    ミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（６,７,８
    ,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｓ)５−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
    ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)６−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
    ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)７−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
    ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)８−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
    ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−オクタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｓ)２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデ
    ン−６−スルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチラミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ
    −１０−オキサ−ベンゾ［ａ］アズレン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド
    、 (Ｓ)３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン−
    ３−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｓ)３−メチル−２−（９−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−カ
    ルバゾール−２−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｓ)４−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン
    −３−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｓ)４−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−フルオレン−
    ２−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５
    Ｈ−フルオレン−２−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベ
    ンゾチオフェン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−メチル−６,７,８,９−テトラ
    ヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−２−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジ
    ベンゾチオフェン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｓ)３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−フルオレン−２
    −スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｓ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ
    −フルオレン−２−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｒ)３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
    スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベ
    ンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｒ)４−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｒ)２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルア
    ミノ）−コハク酸、 (Ｒ)フェニル−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホ
    ニルアミノ）−酢酸、 (Ｒ)２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルア
    ミノ）−３−（３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１
    −イル）−プロピオン酸、 (Ｒ)３−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
    −２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ
    ）−プロピオン酸、 (Ｒ)２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルア
    ミノ）−４−（３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１
    −イル）−酪酸、 (Ｒ)２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルア
    ミノ）−５−（３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１
    −イル）−ペンタン酸、 (Ｒ)５−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−ペンタン酸、 (Ｒ)４−フェニルメタンスルフィニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−
    ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｒ)４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
    −２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ
    ）−酪酸、 (Ｒ)５−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
    −２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ
    ）−ペンタン酸、 (Ｒ)６−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−ヘキサン酸、 (Ｒ)７−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−ヘプタン酸、 (Ｒ)８−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−オクタン酸、 (Ｒ)４−フェニルスルファモイル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベ
    ンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｒ)４−フェニルメタンスルホニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジ
    ベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｒ)４−ベンジルスルファニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベン
    ゾフラン−３−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｒ)３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（６,７,８,９−テトラヒド
    ロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−プロピオン酸、 (Ｒ)４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（６,７,８,９−テトラヒド
    ロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｒ)５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（６,７,８,９−テトラヒド
    ロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ペンタン酸、 (Ｒ)６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（６,７,８,９−テトラヒド
    ロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ヘキサン酸、 (Ｒ)７−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（６,７,８,９−テトラヒド
    ロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ヘプタン酸、 (Ｒ)８−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（６,７,８,９−テトラヒド
    ロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−オクタン酸、 (Ｒ)２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデ
    ン−６−スルホニルアミノ）−３−メチル−酪酸、 (Ｒ)３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−１０−オキサ−
    ベンゾ［ａ］アズレン−２−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジ
    ベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−
    ３−スルホニルアミノ）−スクシンアミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジ
    ベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−アセトアミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−
    ３−スルホニルアミノ）−３−（３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イ
    ミダゾリジン−１−イル）−プロピオンアミド、 (Ｒ)３−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
    −Ｎ−ヒドロキシ−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
    スルホニルアミノ）−プロピオンアミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−
    ３−スルホニルアミノ）−４−（３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イ
    ミダゾリジン−１−イル）−ブチラミド、 (Ｒ)２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルア
    ミノ）−５−（３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１
    −イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)５−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルメタンスルフィニル−２−（６,７,８,９
    −テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｒ)４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
    −Ｎ−ヒドロキシ−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−
    スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｒ)５−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
    −２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ
    ）−ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)６−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)７−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)８−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３
    −スルホニルアミノ）−オクタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)４−ベンジルスルファニル−Ｎ−ヒドロキシ−２−（６,７,８,９−テト
    ラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルスルファモイル−２−（６,７,８,９−テ
    トラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルメタンスルホニル−２−（６,７,８,９−
    テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（６,７,８
    ,９−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−プロピオンア
    ミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９
    −テトラヒドロ−ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｒ)５−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
    ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ペンタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)６−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
    ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)７−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
    ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)８−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−
    ジベンゾフラン−３−スルホニルアミノ）−オクタン酸ヒドロキシアミド、 (Ｒ)２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−８−オキサ−シクロペンタ［ａ］インデ
    ン−６−スルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ
    −１０−オキサ−ベンゾ［ａ］アズレン−２−スルホニルアミノ）−ブチラミド
    、 (Ｒ)３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン−
    ３−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｒ)３−メチル−２−（９−メチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−カ
    ルバゾール−２−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｒ)４−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベンゾチオフェン
    −３−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｒ)４−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−フルオレン−
    ２−スルホニルアミノ）−酪酸、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５
    Ｈ−フルオレン−２−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジベ
    ンゾチオフェン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−メチル−６,７,８,９−テトラ
    ヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−２−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−ジ
    ベンゾチオフェン−３−スルホニルアミノ）−ブチラミド、 (Ｒ)３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−フルオレン−２
    −スルホニルアミノ）−酪酸、および (Ｒ)Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ
    −フルオレン−２−スルホニルアミノ）−ブチラミド。
  8. 【請求項８】 マトリックスメタロプロテイナーゼの障害を有する宿主に、
    単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療に有効な量を投与することを含むマ
    トリックスメタロプロテイナーゼの阻害方法。
  9. 【請求項９】 ゼラチナーゼＡの障害を有する宿主に、単位投与形態の請求
    項１記載の化合物の治療に有効な量を投与することを含むゼラチナーゼＡの阻害
    方法。
  10. 【請求項１０】 ストロメリシン−１の障害を有する宿主に、単位投与形態
    の請求項１記載の化合物の治療に有効な量を投与することを含むストロメリシン
    −１の阻害方法。
  11. 【請求項１１】 コラゲナーゼ−３の障害を有する宿主に、単位投与形態の
    請求項１記載の化合物の治療に有効な量を投与することを含むコラゲナーゼ−３
    の阻害方法。
  12. 【請求項１２】 アテローム硬化性プラーク破壊に罹っている宿主に、単位
    投与形態の請求項１記載の化合物の治療に有効な量を投与することを含むアテロ
    ーム硬化性プラーク破壊の予防方法。
  13. 【請求項１３】 大動脈瘤に罹っている宿主に、単位投与形態の請求項１記
    載の化合物の治療に有効な量を投与することを含む大動脈瘤の阻害方法。
  14. 【請求項１４】 心不全に罹っている宿主に、単位投与形態の請求項１記載
    の化合物の治療に有効な量を投与することを含む心不全の阻害方法。
  15. 【請求項１５】 再狭窄に罹っている宿主に、単位投与形態の請求項１記載
    の化合物の治療に有効な量を投与することを含む再狭窄の予防方法。
  16. 【請求項１６】 歯周病に罹っている宿主に、単位投与形態の請求項１記載
    の化合物の治療に有効な量を投与することを含む歯周病の制御方法。
  17. 【請求項１７】 角膜潰瘍に罹っている宿主に、単位投与形態の請求項１記
    載の化合物の治療に有効な量を投与することを含む角膜潰瘍の治療方法。
  18. 【請求項１８】 火傷に罹っている宿主に、単位投与形態の請求項１記載の
    化合物の治療に有効な量を投与することを含む火傷の治療方法。
  19. 【請求項１９】 褥瘡性潰瘍に罹っている宿主に、単位投与形態の請求項１
    記載の化合物の治療に有効な量を投与することを含む褥瘡性潰瘍の治療方法。
  20. 【請求項２０】 創傷に罹っている宿主に、単位投与形態の請求項１記載の
    化合物の治療に有効な量を投与することを含む創傷治療の治療方法。
  21. 【請求項２１】 癌に罹っている宿主に、単位投与形態の請求項１記載の化
    合物の治療に有効な量を投与することを含む癌の治療方法。
  22. 【請求項２２】 関節炎に罹っている宿主に、単位投与形態の請求項１記載
    の化合物の治療に有効な量を投与することを含む関節炎の治療方法。
  23. 【請求項２３】 骨粗しょう症に罹っている宿主に、単位投与形態の請求項
    １記載の化合物の治療に有効な量を投与することを含む骨粗しょう症の治療方法
    。
  24. 【請求項２４】 自己免疫性または炎症性疾患に罹っている宿主に、単位投
    与形態の請求項１記載の化合物の治療に有効な量を投与することを含む白血球に
    よる組織攻撃にかかる自己免疫性または炎症性疾患の治療方法。
  25. 【請求項２５】 多発性硬化症に罹っている宿主に、単位投与形態の請求項
    １記載の化合物の治療に有効な量を投与することを含む多発性硬化症の治療方法
    。
  26. 【請求項２６】 炎症および疼痛に罹っている宿主に、単位投与形態の請求
    項１記載の化合物の治療に有効な量を投与することを含む炎症および疼痛の治療
    方法。
  27. 【請求項２７】 発作、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性
    側索硬化症、脳のアミロイド・アンギオパチー、エイズ（ＡＩＤＳ）、パーキン
    ソン病、ハンチントン病、プリオン病、重症筋無力症およびデュシェンヌ型筋ジ
    ストロフィーよりなる群から選択される急性および慢性の神経変性疾患に罹って
    いる宿主に、単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療に有効な量を投与する
    ことを含む急性および慢性の神経変性疾患の治療方法。
  28. 【請求項２８】 腎臓病に罹っている宿主に、単位投与形態の請求項１記載
    の化合物の治療に有効な量を投与することを含む腎臓病の治療方法。
  29. 【請求項２９】 左心室拡張に罹っている宿主に、単位投与形態の請求項１
    記載の化合物の治療に有効な量を投与することを含む左心室拡張の治療方法。
  30. 【請求項３０】 請求項１記載の化合物と薬学的に許容できる賦形剤、希釈
    剤および担体との混合物を含む医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 請求項１記載の化合物の治療に有効な量と薬学的に許容で
    きる賦形剤、希釈剤および担体との混合物を含む医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 式Ｉｅ 【化３】 （式中、ｎは、ゼロまたは１または２の整数であり、 Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)p−(ここでｐは、ゼロまたは１もしくは２の整数であ
    る）、−ＮＲ2−（ここでＲ2は、水素、アルキル、アシル、またはベンジルであ
    る)、−ＣＨ2−、または−ＣＯ−であり、 Ｒ1は、水素、天然アミノ酸の側鎖、または非天然アミノ酸の側鎖である） の化合物、ならびに対応するそれらの異性体または薬学的に許容できるそれらの
    塩を製造する方法であって、式(１５) 【化４】 （式中、Ｐｈはフェニルであり、ｎ、ＸおよびＲ1は上記定義したとおりである
    ）の化合物を、溶媒中において塩基で処理して式Ｉｅの化合物を得、そして所望
    ならば、式Ｉｅの化合物を慣用の手段によって対応する薬学的に許容できる塩に
    転化し、そしてさらに所望ならば、対応する薬学的に許容できる塩を慣用の手段
    によって式Ｉｅの化合物に転化することを含む方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005534652A (ja) * 2002-06-11 2005-11-17 ワイス βアミロイド産生の置換フェニルスルホンアミド阻害剤
JP2006503811A (ja) * 2002-07-17 2006-02-02 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー アロステリックカルボキシルマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３阻害薬とセレコキシブまたはバルデコキシブとの組み合わせ

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6846799B1 (en) 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US7354894B2 (en) 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
MXPA01013171A (es) * 2001-02-14 2004-05-21 Warner Lambert Co Inhibidores triciclicos de sulfonamida de metaloproteinasa de matriz.
ATE515495T1 (de) * 2001-08-03 2011-07-15 Schering Corp Gamma sekretase inhibitoren
EP1438036A2 (en) * 2001-10-12 2004-07-21 Eli Lilly And Company Use of sulfonamide derivatives as pharmaceuticals compounds
RS51155B (sr) * 2001-12-20 2010-10-31 Bristol-Myers Squibb Company DERIVATI α -(N-SULFONAMIDO)ACETAMIDA KAO INHIBITORI β -AMILOIDA
US20050095267A1 (en) * 2002-12-04 2005-05-05 Todd Campbell Nanoparticle-based controlled release polymer coatings for medical implants
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US7524938B2 (en) 2003-04-04 2009-04-28 Yeda Research And Development Co., Ltd. Antibodies and pharmaceutical compositions containing same useful for inhibiting activity of metalloproteins
ES2537514T3 (es) 2003-04-04 2015-06-09 Incyte Corporation Composiciones, métodos y kits relacionados con la escisión de HER-2
WO2005061448A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Monash University Compositions and methods for treating vascular conditions
US20060112494A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 David Oppong Method of protecting an animal skin product from metalloproteinase activity
CA2678304A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 Yeda Research And Development Co. Ltd. Antibodies and pharmaceutical compositions containing same useful for inhibiting activity of metalloproteins
US8012947B2 (en) * 2007-03-15 2011-09-06 Hospital For Special Surgery Methods and compositions for promoting wound healing
US20090285840A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-19 New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery Methods for treating pathological neovascularization
CA2676946A1 (en) 2009-08-28 2011-02-28 Lucie Peduto Adam12 inhibitors and their use against inflammation-induced fibrosis
CN103249719A (zh) 2010-09-24 2013-08-14 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
WO2017134265A1 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Institut Pasteur Use of inhibitors of adam12 as adjuvants in tumor therapies
CN114981251B (zh) * 2020-01-21 2023-11-21 深圳信立泰药业股份有限公司 一种二苯并呋喃类衍生物组织蛋白酶k抑制剂及其制备方法和医药用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH517064A (de) * 1969-07-09 1971-12-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäurederivaten
CH531502A (de) * 1970-03-20 1972-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioalkansäurealkylestern
PH31294A (en) * 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
AU717570B2 (en) 1995-06-02 2000-03-30 Warner-Lambert Company Tricyclic inhibitors of matrix metalloproteinases
US5883940A (en) 1996-07-01 1999-03-16 Teledynamics Group, Inc. Interactive method and apparatus for the generation of leads
JP2000516607A (ja) 1996-08-16 2000-12-12 ワーナー―ランバート・コンパニー 酪酸マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
AU736347B2 (en) * 1996-09-04 2001-07-26 Warner-Lambert Company Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
AU735013B2 (en) * 1996-09-04 2001-06-28 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
NZ335028A (en) * 1996-10-16 2000-09-29 American Cyanamid Co Ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase (MMP) and TACE (TNF-alpha converting enzyme) inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005534652A (ja) * 2002-06-11 2005-11-17 ワイス βアミロイド産生の置換フェニルスルホンアミド阻害剤
JP2006503811A (ja) * 2002-07-17 2006-02-02 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー アロステリックカルボキシルマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３阻害薬とセレコキシブまたはバルデコキシブとの組み合わせ

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PL345776A1 (en) 2002-01-02
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