BG102558A - Хинолинови производни - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до съединения или техни солвати, или соли с формула в която Ar означава в даден случай заместен арилили С5-7 циклоалкилдиенилова група, или в даден случай заместена ароматна хетероциклена група; R, R1, R2 и R3 имат значенията, посочени в описанието.Изобретението се отнася също до метод за получаване на съединенията, до фармацевтични състави, които ги съдържат, или до състави, приложими в медицината.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до нови съединения, по-специално до нови хинолинови производни, до методи за получаването на такива съединения, до фармацевтични състави, които съдържат такива съединения и до използването на такива съединения в медицината.

Предшестващо състояние на техниката

Бозайниковият пептид неврокинин В (NKB) принадлежи към тахикининовата (ТК) пептидна група, която включва също субстанция Р (SP) и неврокинин A (NKA). Фармакологични и молекулярно биологични открития са показали съществуването на три подтипа ТК рецептори (ΝΚι, NK₂ и NK3) като NKB се свързва с предпочитание с NK3 рецептора, макар че разпознава също и другите два рецептора с по-нисък афинитет (Maggi et al.,1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93).

Селективни антагонисти на пептидния NK3 рецептор са известни (Drapeau, 1990, Regul. Pept.,31, 125-135) и изследванията с агонисти на пептидния NK-3 рецептор

956/98-РС

подсказват, че NKB чрез активиране на NK-3 рецептора има ключова роля в модулацията на нервния вход в дихателните, кожните, гръбначно-мозъчните и нигро-стриаталните пътища (Myers and Undem, 1993, J. Physiol.,470, 665-679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14(2), 712-720; Arenas et al.1991, J.

Neurosci., 1 1, 2332-8). Все пак, пептидоподобната природа на известните антагонисти ги прави вероятно твърде лабилни от метаболитна гледна точка, за да служат като практически терапевтични средства.

Техническа същност на изобретението

Сега е намерен нов клас непептидни NK-3 антагонисти, които са далеч по-стабилни от метаболитна гледна точка, отколкото известните пептидни NK-3 рецепторни антагонисти и са с потенциална терапевтична полезност. Тези съединения притежават също NK-2 антагонистична активност и поради това се разглеждат като потенциално приложими за предпазване и лечение на голямо

разнообразие от клинични състояния, които се характеризират със свръхстимулиране на тахикининовите рецептори, в частност NK-3 и NK-2.

Тези състояния включват респираторни заболявания, като хронична обструктивна белодробна болест (COPD), астма, хиперактивност на дихателните пътища, кашлица, възпалителни заболявания като възпаление на червата, псориазис, фиброзит, остеоартрит, ревматоиден артрит и възпалителна болка; неврогенни възпаления или периферна невропатия, алергии като екзема и ринит; очни заболявания като очно възпаление, конюнктивит, пролетен

956/98-РС ·* · · · · · • · · · · • · · • ·· конюнктивит и подобни; кожни заболявания, кожни смущения и сърбеж, като кожни мехури и хиперемия, контактен дерматит, атопичен дерматит, уртикария и други екзематоидни дерматити; враждебни имунологични реакции като отхвърляне на трансплантирани тъкани и разстройства свързани с имунно усилване или потискане като системен lupus erythematosis; стомашно-чревни (GI) смущения и болести на стомашно-чревните пътища като смущения свързани с нервния контрол на вътрешни органи като улцерозен колит, болест на Crohn и незадържане на урината; бъбречни разстройства и разстройства на функцията на пикочния мехур, (тук по-нататък наричани ’’първични състояния”).

Освен това, някои от съединенията съгласно изобретението са посочени като особено селективни по-скоро за периферната отколкото за централната нервна система. Тези съединения се считат следователно като специално полезни за лечение на тези компоненти на ’’първичните състояния”, които изискват периферна селективност.

Някои съединения от настоящото изобретение показват също ЦНС активност и затова се счита, че са особено полезни за лечение на разстройства на централната нервна система като безпокойство, депресия, психоза и шизофрения, нервнодегенеративни разстройства като деменция свързана със спин, старческа деменция от Алцхаймеров тип, болест на Alzheimer, синдром на Dawn, болест на Huntington, болест на Parkinson, разстройства в движението и конвулсивни разстройства (например епилепсия), демиелиниращи заболявания като мултиплена

956/98-РС

склероза и амиотрофна латерална склероза .и други невропатологични разстройства като диабетна невропатия, невропатия свързана със спин, невропатия предизвикана от хемотерапия и невралгия; разстройства от пристрастяване като алкохолизъм; соматични разстройства свързани със стрес; рефлекс симпатикова дистрофия като синдрома рамо/ръка; дизтимични разстройства; разстройства в храненето (като болест на поемането на храна);фиброзиращи и колагенови заболявания, като склеродерма и еозинофилна

фасциолиаза; смущения в кръвния поток причинени от вазодилатация и вазоспастични заболявания като ангина, мигрена и болест на Reynaud и болка или ноцицепция, например която е присъща на или свързана с някое от предходните състояния специално предаването на болката при мигрена, (тук по-нататък наричани ’’вторични състояния”).

Някои от тези съединения са селективни антагонисти на NK-3 рецептора в сравнение с NK-2 рецептора.

В алтернативен аспект, някои от тези съединения са комбинирани NK-2/NK-3 антагонисти и затова се счита че са особено подходящи за лечение и/или профилактика на респираторни заболявания, като хронична обструктивна белодробна болест (COPD), астма, хиперактивност на дихателните пътища и кашлица.

Съединенията се считат също полезни като пациента.

диагностични инструменти за отределяне на степента, до която неврокинин-3 рецепторната активност (нормална, схвръхактивна или субактивна) е въвлечена в симптомите на

956/98-РС

Съгласно настоящото изобретение са синтезирани съединения с формула (I):

или техни солвати или соли, в която Аг означава в даден случай заместен арил или Cs-7-циклоалкилдиенилова група или в даден случай заместена ароматна хетероциклена група съдържаща един пръстен или кондензирани пръстени,

R означава Ci-6-алкил, Сз-7-циклоалкил, С3.7циклоалкилалкил, в даден случай заместен фенил или фенилCi-6-алкил, в даден случай заместен петатомен хетероароматен пръстен, съдържащ до четири хетероатоми избрани от О и N, хидрокси-С1.б-алкил, амино-Ci-6-алкил, Ci-б-алкиламиноалкил, ди-Ci-в-алкиламиноалкил, С^бациламиноалкил, Ci-6-алкоксиалкил, Ci-6-алкилкарбонил, карбокси, С^б-алкоксикарбонил, Ci.б-алкоксикарбонил-С^балкил, аминокарбонил, Ci-β-алкиламинокарбонил, ди-Ci.eалкиламинокарбонил, халогено-Ci-β-алкил или R е група -(СН2)_Р-, където р е 2 или 3, която група образува пръстен с въглероден атом от Аг,

Ri означава водород или в даден случай до четири заместители избрани от С^е-алкил, Ci-б-алкенил, арил, Ci-eалкокси, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбокси, карбоксамидо, сулфонамидо, Ci-б-алкоксикарбонил,

956/98-РС • ·

трифлуорометил, ацилокси, фталимидо, амино, или моно- и ди-СН-б-алкиламино,

R2 означава остатък -О-(СН2)_П-Х, където X е алкил, в даден случай заместен с една или две групи избрани от хидрокси и амино; карбокси, циано, Ci.₆-алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-С1.б-алкиламинокарбонил, амино-Ci-б-алкиламинокарбонил или моно- или ди-Ci-eалкиламино-C!.6-алкиламинокарбонил; или X е група -ΝΧιΧ2, в която Xi и Хг всеки независимо означава водород,

алкилкарбонил, арилкарбонил, хетероарилкарбонил, арилCj-6-алкилкарбонил, хетероарил-Ci-6-алкилкарбонил, аминокарбонил, моно-или бис-Ci-б-алкиламинокарбонил, амино-Ci-6-алкилкарбонил, моно-или бис-Ci-в-алкиламиноCi-в-алкилкарбонил, остатък с формула CO-T-CO-Ti или 5 до 9 атомна единична или кондензирана пръстенна циклоалкилова група в даден случай съдържаща 1 или 2 азотни атоми и в даден случай 1 или 2 допълнителни хетероатоми избрани от О и N и където 1 или 2 пръстенни атоми са в даден случай

заместени с Ci-б-алкил, като споменатият пръстен е в даден случай кондензиран с бензенов пръстен, при което гореспоменатите арилова и хетероарилова групи са в даден случай заместени с до две групи избрани от хидрокси, Ci._eалкокси, хидрокси-С1.₆ алкил, амино-Ci.₆-алкил, моно- или бис-Ci-б-алкиламино, моно- или бис-С1-б-алкиламино-С1-балкил, амино-Ci-β-алкокси, моно- или бис-С1-б-алкиламиноCi-б-алкокси, карбокси, Сьв-алкилкарбонил, С1-6алкоксикарбонил, карбокси-С1-б-алкил, карбокси-Ci-в-алкокси и С1.б-алкилкарбонил-С1.б-алкокси и където алкидната част на всяка хетероарил-С1-б-алкилова или арил-Ci .₆-алкилова група

956/98-РС е в даден случай заместена с амино, моно-Ci-6-алкиламино или бис-Ci-6-алкиламино група, или X е С-свързана единична или кондензирана пръстенна хетероциклена група, като всеки пръстен е наситен или ненаситен и се състои от 5- до 6пръстенни атоми, като тези пръстенни атоми съдържат 1 или 2 азотни атоми и в даден случай 1 или 2 допълнителни хетероатоми избрани от О или N и където един или два пръстенни атоми са в даден случай заместени с Ci-6-алкил, хидрокси, амино, моно- или бис-Ci-6-алкиламино или оксо заместител и η е нула или цяло число в порядъка от 1 до 7, при условие, че когато X е група -ΝΧ1Χ2, η е само цяло число в обхвата от 2 до 7 и при условие, че Xi и Х₂ не са едновременно водород; или R₂ означава остатък -NH-CO-NHY, където Y означава Ci-6-алкил, арил, арил-Ci-з-алкил, остатък -(СНг)р-Хз. където р е цяло число в порядъка от 1 до 4 и Хз е карбокси, Ci-б-алкоксикарбонил или остатък -CO-NH-(CH₂)_qNX4X5, където q е цяло число в порядъка от 2 до 4 и Х₄ и Х₅ всеки независимо означава водород, Ci-6-алкил или С1.6-

алкилкарбонил,

R₃ означава с разклонена или права верига Ci-6 алкил, Сз-7-циклоалкил, С₄_7-циклоалкилалкил, в даден случай заместен арил или в даден случай заместена единична или кондензирана пръстенна ароматна хетероциклена група,

Т е Ci-6-алкиленова или С₂.б-алкениленова група и

Τι е хидрокси или Ci-6-алкокси.

Подходящо Аг означава фенил,

Подходящо R означава Ci-6-алкил, например етил.

За предпочитане R е етил.

За предпочитане Ri означава водород.

956/98-РС

Когато R₂ означава остатък -О-(СН₂)_П-Х, където η е цяло число в обхвата от 1 до 7, като 1, 2 и 3, подходящи значения на X са карбокси, С1.₆-алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-Ci-6-алкиламинокарбонил или X е С-свързана единична или кондензирана пръстенна хетероциклена група както е дефинирано η по отношение на формула (I); за предпочитане X е карбокси, Ci-₆алкоксикарбонил, например етоксикарбонил или споменатата С-свързана единична или кондензирана пръстенна е

хетероциклена група, например пиридил; за предпочитане η е или 3.

В предпочитан аспект R₂ е група -О-(СН₂)_П-Х, където

X означава карбокси или Ci-6-алкоксикарбонил.

В един предпочитан аспект R₂ е група -О-(СН₂)_П-Х, където X представлява С-свързана единична или кондензирана хетероциклена група както е дефиниран във връзка с формула (I).

Когато R₂ означава остатък -О-(СН₂)_П-Х, в който η е цяло число в обхвата от 2 до 7, като 2 и 3, подходящите значения на X са група -ΝΗΧιΧ₂, в която Xi и Х₂ всеки независимо означава халоген, алкилкарбонил, хетероарилкарбонил, арилкарбонил, аминокарбонил, моно или ди-С1-е-алкиламинокарбонил, част от горе дефинираната формула -CO-T-CO-Ti или 5- или 6-атомна циклоалкилова група, като тази група е в даден случай кондензирана с бензенов пръснен, при условие, че Xi и Х₂ не са едновременно водород; за предпочитане единият от Xi и Х₂ е водород, а другият е избран от хетероарилкарбонил, арилкарбонил или остатък с по-горе дефинираната формула

956/98-РС

• ·

-CO-T-CO-Tf.

Примери за X са карбокси, циано, етоксикарб.онил, аминокарбонил, диметиламинокарбонил, (2-инданил)амино и бензоиламино.

Предпочитано значение на R₂ е -О-(СН₂)_П-Х, където η е цяло число 1, 2 или 3 и X е карбокси.

Предпочитано значение на R₂ е -О-(СН₂)_П-Х, където η е цяло число 1, 2 или 3 и X е етоксикарбонил. Едно специфично значение на R₂ е -О-(СН₂)_П-Х, където η е цяло

число 1, 2 или 3 и X е пиридил.

Предпочитано значение на R₂ е -О-(СН₂)-Х, където η е цяло число 2 или 3 и X е група - ΝΧιΧ₂ , в която Xi е водород и Х₂ е 5 до 9 атомна единична пръстенна циклоалкилова група кондензирана с бензенов пръстен, например 2-инданиламиногрупа или N-метил-вазабицикло[3.2.1 .]окт-3-илова група.

Предпочитано значение на R₂ е -О-(СН₂)_П-Х, където η е цяло число 2 или 3 и X е група -ΝΧιΧ₂, където Xi е

водород и Х₂ е амино-Ci-6-алкилкарбонил или моно- или бисCi-6-алкиламино Ci-6-алкилкарбонил, например 2 аминоацетил.

Предпочитано значение на R₂ е -О-(СН₂)_П-Х, където η е цяло число 2 или 3 и X е група -ΝΧιΧ₂, в която Χ_Ί е водород и Х₂ е остатък с формула -CO-T-CO-Ti, в която Т е Ci-6-алкилен, например -СН₂СН₂- и Τι е хидрокси или Ci-6 алкокси, специално хидрокси.

Предпочитано значение на R₂ е -О-(СН₂)_П-Х, където η е цяло число 2 или 3 и X е група -ΝΧιΧ₂, в която Xi е водород и Х₂ е в даден случай заместен хетероарилкарбонил

956/98-РС • ·

1Q

като 2-пиразинилкарбонил и З-амино-2-пиразинилкарбонил.

Предпочитано значение на R₂ е -О-(СН₂)_П-Х, където η е цяло число 2 или 3 и X е група -ΝΧιΧ₂, в която Х₁ е водород и Х₂ е в даден случай заместена арил-Си-балкилкарбонилна група, като 2-(метиламинометил)бензилкарбонил, 2-(пиролидинометил)бензилкарбонил, 2(пиролидино етокси)бензилкарбонил и (2-карбокси)бензилкарбонил.

Предпочитано значение на R₂ е -О-(СН₂)_П-Х, където

η е цяло число 2 или 3 и X е група -ΝΧιΧ₂, в която Х₁ е водород и Х₂ е остатък от по-горе дефинираната формула

-CO-T-CO-Ti, например където Т е етилен и Τι е ОН.

Предпочитано значение на R₂ е -О-(СН₂)_П-Х, където η е цяло число 2 или 3 и X е група -ΝΧιΧ₂, в която Xi е водород и Х₂ е заместен арил-С^в-алкилкарбонил, например (2-карбокси)бензилкарбонил и (2-пиролидинометил)бензилкарбонил.

Предпочитано значение на R₂ е -О-(СН₂)_П-Х, където

η е цяло число 2 или 3 и X е група -ΝΧιΧ₂, в която X! е водород и Х₂ е хетероарилкарбонил, например 2 пиразинилкарбонил.

Когато R₂ означава остатък -О-(СН₂)_П-Х, където η е нула, подходящи значения на X са карбокси, Ci-₆ алкоксикарбонил, например етоксикарбонил.

У подходящо означава арил, например фенил или остатък -(СН₂)_Р-Х₃.

Ако Y е -(СН₂)_р-Хз, р благоприятно е цяло число 1.

Ако Y е -(СН₂)_р-Хз, Х₃ подходящо е Ci_₆алкоксикарбонил, например етоксикарбонил.

956/98-РС

Предпочитани съединения с формула (I) са тези в които:

Аг е фенил, R е етил, Ri е водород и R₂ е остатък -О-(СН₂)_П-Х, в който или η означава 1, 2 или 3 и X е карбокси, Ci_₆алкоксикарбонил, например етоксикарбонил, или С-свързана единична или кондензирана пръстенна хетероциклена група дефинирана във връзкас формула (I), например пиридил, или η означава 2 или 3 и X е група -ΝΧιΧ₂, в която Xi е водород и Х₂ е остатък дефиниран по-горе при формула -CO-T-CO-Ti, например където Т е етилен и Ti е ОН, или Х₂ е заместен ария-С^.₆-алкилкарбонил, например (2-карбокси)бензилкарбонил или хетероарилкарбонил, например 2пиразинилкарбонил.

По-конкретно трябва да бъдат споменати съединенията от примери 2, 11, 14, 29, 34, 36, 38, 39 и 40, специално 2, 11 и 40.

Трябва да се отбележи също, че съединенията от примери 2 и 11, специално 14 и 29 са особено активни в периферията и следователно се счита, че са специално селекстивни за тези ’’първични състояния, които изискват периферна селективност, както е дискутирано по-горе.

Съединенията от примери 34, 36 и 38 са специално селективни за ΝΚ-3 рецептора, който се отнася до ΝΚ-2 рецептора.

Както е посочено по-горе, някои от съединенията с формула (I) са комбинирани ΝΚ-2/ΝΚ-3 антагонисти и се счита, че са особено подходящи за лечение и/или профилактика на респираторни заболявания, като хронична

956/98-РС

обструктивна белодробна болест (COPD), астма, хиперреактивност на дихателните пътища и кашлица. Съобразно това, настоящото изобретение се отнася също до NK-2/NK-3 антагонист, специално за използване за лечение и/или профилактика на респираторни заболявания. Също в обхвата на настоящото изобретение е и метод за лечение и/или профилактика на респираторни заболявания у бозайници, като хора, който метод се състои в прилагане на ефективно, нетоксично фармацевтично приемливо количество от комбиниран NK-2/NK-3 антагонист.

Подходящ, комбиниран NK-2/NK-3 антагонист е антагонист, който има съотношение на афинитета на свързване NK-2/NK-3 в порядъка от 0,05 до 20, благоприятно 0,1 до 10, за предпочитане 1 до 7 и особено за предпочитане 1 до 5; по такъв начин, предпочитаните съединения се разглеждат като по същество еднакво мощни антагонисти на NK-2 и NK-3 рецепторите.

Съединенията 39 и 40 са особено подходящи като

комбинирани NK-2/NK-3 антагонисти и следователно са особено подходящи за лечение и/или профилактика на респираторни заболявания, като хронична обструктивна белодробна болест (COPD), астма, хиперактивност на дихателните пътища и кашлица.

Съединенията с формула (I) могат да притежават поне един асиметричен център, например въглеродният атом белязан със звездичка (*) в съединението с формула (I), и поради това могат да съществуват в повече от една стереоизомерни форми. Изобретението се отнася до всички такива стереоизомерни форми и смеси от тях, включително

956/98-РС • · ·

рацематите. По-специално, изобретението включва съединения, в които въглеродният атом отбелязан със звездичка във формула (I) има стереохимията показана във формула (la):

(la) в която Ar, R, Ri, R2 и R3 са дефинирани по горе във връзка с формула (I).

Съединенията с формула (I) или техни соли или солвати са за предпочитане във фармацевтично приемлива или по същество чиста форма. Под фармацевтично приемлива форма се разбира, между другото, формата, която има фармацевтично приемлива степен на чистота, като се t

изключат нормалните фармоцевтични добавки като разредители и носители, и не включва материал считан за

токсичен в нормалните концентрации на дозите.

Една по същество чиста форма най-общо съдържа най-малко 50% (като се изключат нормалните фармацевтични добавки), за предпочитане 75%, повече за предпочитане 90% и още повече за предпочитане 95% от съединението с формула (I) или негова сол или солват.

Предпочитана фармацевтично приемлива форма е кристалната форма, включително такава форма във фармацевтичен състав. В случай на соли и солвати допълнителната йонна част и разтворителят трябва също да са

956/98-РС нетоксични.

Подходящи соли са фармацевтично приемливите соли.

Подходящи фармацевтично приемливи соли са присъединителни с киселини соли с обичайните фармацевтични киселини, например малеинова, солна, бромоводородна, фосфорна, оцетна, фумарова, салицилова, лимонена, млечна, бадемена, винена, янтарна, бензоена, аскорбинова и метансулфонова.

Подходящи фармацевтично приемливи соли са соли на киселинната част на съединенията с формула (I), когато има такава, например соли на карбоксилни групи или фенолни хидроксилни групи.

Подходящи соли на киселинната част са метални соли, като например алуминиеви, алкалнометални соли като литиева, натриева или калиева, алкалоземнометални соли като калциева, магнезиева и амониева или заместени амониеви соли, например тези с нисши алкиламини като триетиламин, хидроксиалкиламини като 2-хидроксиетиламин, бис-(2-хидроксиетил)амин или три-(2-хидроксиетил)амин, циклоалкиламини като бициклохексиламин или с прокаин, дибензилпиперидин, И-бензил-р-фенетиламин, дехидроабиетиламин, Ν,Ν'-бисдехидроабиетиламин, глюкамин, N-метилглюкамин или основи от пиридинов тип като пиридин, колидин, хинин или хинолин.

Подходящи солвати са фармацевтично приемливите солвати.

Подходящи фармацевтично приемливи солвати са хидратите.

956/98-РС • · • · • · ·

• · · ···· · · · ····· ·· ·· ·· ··

Терминът ’’алкил” когато е използван самостоятелно или когато образува част от други групи (като ’’алкокси” група) включва алкилови групи с права или разклонена верига, съдържаща 1 до 12 въглеродни атоми, подходящо 1 до 6 въглеродни атоми, примери за които са метилова, етилова, норм-пропилова, изопропилова, норм-бутилова, изобутилова или трет-бутилова група.

Терминът ’’циклоалкил” включва групи, които имат 3 до 12, подходящо 4 до 6 пръстенни въглеродни атоми.

Терминът ”арил” включва фенил и нафтил, за предпочитане фенил, който освен ако не е посочено обратното, в даден случай съдържа до пет, за предпочитане до три заместители избрани от халоген, алкил, фенил, алкокси, халогеналкил, хидроксиалкил, хидрокси, амино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкилкарбонилокси или алкилкарбонилна групи.

Терминът ’’ароматна хетероциклена група” или хетероарил” включва групи съдържащи ароматни хетероциклени пръстени, които съдържат от 5 до 12 пръстенни атоми, подходящо 5 или 6, и които съдържат до четири хетероатоми в пръстена или във всеки пръстен, избрани от S, О или N. Освен ако не е посочено обратното, подходящи заместители за всяка хетероциклена група включват до 4 заместители избрани от алкил, алкокси, арил и халоген или всеки два заместителя при съседни въглеродни атоми заедно с въглеродните атоми, към които са свързани, могат да образуват арилова група, за предпочитане бензенов пръстен, и където въглеродните атоми на ариловата група представени от споменатите два заместителя могат самите те

956/98-РС

да бъдат заместени или незаместени.

Когато е използван тук терминът ’’халоген” се отнася до флуоро, хлоро, бромо и йодо, за предпочитане флуоро или хлоро.

Когато е изпозван тук терминът ”ацил” включва остатъци от киселини, по специално остатък от карбоксилна киселина като алкил- или арилкарбонилна група.

Изобретението се отнася също до метод за получаване на съединения с формула (I), или тяхна сол и/или

солват, който метод се състои във взаимодействие на съединение с формула (III):

(HI) в която R' и Аг' са R и Аг както са дефинирани при формула (I) или група или атом, които могат да бъдат превърнати в R и

Аг респективно, със съединение с формула (II) или негово активно производно

(II) където R'i, R'2 и R'₃ са Ri, R2 и R₃ респективно имат значенията дефинирани във връзка с формула (I) или група, която може да се превърне в Ri, R2 и R3 като се получава съединение с формула (lb):

956/98-РС • ·

• · · в която Ar', R', R'i, R'2 и И'з са дефинирани по-горе и в даден случай след това се извършва един или повече от следващите етапи по избор:

(i) превръщане на Ar', R',Ri',R'₂ и R'3 в Ar,R, Ri, R2 или R3 респективно както се изисква, за да се получи съединение с формула (I), (ii) превръщане на съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I) и (iii) приготвяне на сол на съединението с формула (I) и/или негов солват.

Подходящи групи, които могат да се превръщат в други групи са защитените форми на същите групи.

Подходящи Ar', R', R'i или R'₃ са, когато всеки означава Ar, R, Ri или R3 респективно, или техни защитени форми.

Подходящият R'₂ означава група различна от защитената форма, която може да се превърне в R₂ по обичаен начин.

Благоприятно е, ако съединението с формула (II) се намира като активно производно.

Подходящо активно производно на съединение с формула (II) е преходна активирана форма на съединение с

956/98-РС

• ·· формула(И) или производно, в което карбоксилната група на съединението с формула (II) е заменена с различна група или атом, например карбоксихалогенид, за предпочитане хлорид или азид или анхидрид на карбоксилна киселина.

Други подходящи активни производни са: смесени

анхидриди образувани между карбоксилната част на съединението с формула (II) и алкилхлороформиат; активиран естер, като цианометилов естер, тиофенилов естер, рнитрофенилов естер, 2,4,6-трихлорофенилов естер, пентахлорофенилов естер, пентафлуорофенилов естер, Nхидроксифталимидов естер, N-хидроксипиперидинов естер, Nхидроксисукцинимидов естер, N-хидроксибензотриазолов естер, алтернативно, карбоксилната група на съединение с формула (II) може да бъде активирана като се използва карбодиимид или N,N'-карбонилдиимидазол.

Взаимодействието между съединението с формула

(II) или негово активно производно и съединението с формула (III) се извършва при подходящи обичайни условия за специфично избраното съединение. Най-общо, когато съединението с формула (II) се намира под формата на активно производно, реакцията се извършва като се използва същият разтворител и условията както са използвани да се получи активното производно, за предпочитане активното производно се получава in situ преди да се образува съединението с формула (lb) и след това се получава съединението с формула (I) или негова сол или негов солват.

Например взаимодействието между активното производно на съединението с формула (II) и съединението с формула (III) може да се извърши :

956/98-РС

• «

a) като първо се получи киселинен хлорид и след това този хлорид се свърже със съединението с формула (III) в присъствието на неорганична или органична основа в подходящ апротен разтворител като диметилформамид (DMF) при температура в порядъка от -70 до 50°С (за предпочитане в обхвата от -10°С до 20°С), или

b) чрез обработка на съединението с формула (I) със съединение с формула (III) в присъствие на подходящо кондензиращо средство, като например N,N'-карбонилдиимидазол (CDI) или карбодиимид като дициклохексилкарбодиимид (DCC) или М-диметиламинопропил-N'етилкарбодиимид, за предпочитане в присъствие на Nхидроксибензотриазол (НОВТ), за да се увеличи максимално добива и да се избегне процес на рацемизация (виж Synthesis, 453,1972) в апротен разтворител, като смес от ацетонитрил (MeCN) и тетрахидрофуран (THF), например смес в обемно съотношение от 1:9 до 7:3 (MeCN:THF), при температура в границите от -70 до 50°С (за предпочитане в

границите от -10°С до 25°С).

Предпочитано взаимодействие е изложено по-долу на схема 1:

СХЕМА 1

(II) (III)

DCC, НОВТ

NaCN/THF 3:7 0-2Cfc

956/98-РС

• « ··

2СС Ρ· • · · · · · е ··· ·· · · ·· където Ar', R', R'i, R'₂, и R'3 са дефинирани по-горе.

Ясно е, че съединение с формула (lb) може да се превърне в съединение с формула (I), или дадено съединение с формула (I) може да се превърне в друго съединение с формула (I) чрез вътрешно превръщане на подходящи заместетели. Така, някои съединения с формула (I) и (lb) са полезни междинни съединения за получаване на други съединения от настоящото изобретение.

В съответствие с това, друг аспект на изобретението е метод за получаване на съединения с формула (I), или тяхна сол или техен солват, който метод се състои в превръщане на съединение с по-горе дефинираната формула (lb), в която поне един от заместителите Ar', R', R'i, R'₂ или R'₃ не е Ar, R, R_1f R₂ или R₃ респективно, като се получава съединение с формула (I) и след това, както се изисква, се извършват един или повече от следните етапи по избор:

(i) превръщане на съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I) и (И) получаване на сол на съединението с формула (I) и/или негов солват.

Подходящо, в съединението с формула (lb) заместителите Ar', R', R'i и R'3 са Ar, R, Ri или R3 съответно или те са защитени форми на същите и R'₂ е група или атом, които могат да се превърнат в заместителя R₂ в един или повече етапи.

Благоприятно R₂' означава ОН или NH₂.

Превръщането на всяка от групите Ar', R', R'i или

R^z3 в Ar, R, Ri или R3, които както е посочено по-горе са

956/98-РС ··

2t * · • ·· обикновено защитени форми на Ar, R, Ri или R₃, може да се осъществи като се използват подходящи обичайни условия както при процедурата на премахване на защитата.

Превръщането на всяка група R₂' в R₂ може да се извърши като се използват подходящи обичайни реактиви и условия:

Например, когато R'₂ е ОН, съединението с формула (lb) може да се превърне в съединението с формула (I) както е описано в схема 2.

СХЕМА 2

X=COOEt

NHMe₂ ЕЮН кат. NaCN 12СЯС 12h

О

CONMe₂ (СН₂)_П з

itiWMiMi

MaMM

Mi

956/98-PC

9 ft · · 9 9 9 · • · · 9 9 99 9 9 99 ·“ · · · · · ft · ··· · · • ft ft··· ··· ·· ·· ·· ·· ·· в която Ar', R', R'i, R'2, R'3 и X са дефинирани по-горе във връзка с формула (I), η е дефиниран във връзка с формула (I) или както специално е посочено в схема 2 и Li е напускаща група или атом, като халогенен атом например хлорен или бромен атом.

В схема 2, пример за X е COOEt.

По-специално, когато R'2 θ OH, тя може да се алкилира с алкилхалогенформиат или с ω-халогеналкилов естер или ω-халогеналкилнитрил; например, когато се

алкилира с етилбромоацетат и К2СО3 в THF, се получава 3етоксикарбонилметокси производно. Получената естерна част може впоследствие да се хидролизира чрез нагряване под обратен хладник в концентрирана HCI, или да се трансаминира с амоняк, първичен или вторичен амин в етанол като разтворител, при температура от порядъка от 20°С до

120°С, в даден случай в присъствие на каталитично количество от NaCN (J. Org. Chem., 1987, 52, 2033).

В схема 3, R'₂=OH се превръща в ω-амино-

алкоксигрупа чрез взаимодействие с ω-бромоалкилфталимид и

К₂СО₃ в кипящ THF като се получава фталимидоалкокси производно, което на свой ред се хидролизира с хидразинхидрат.

Аминофункцията на получения ω-аминоалкокси заместител може след това да се ацетилира с фенил(алкил) киселинен хлорид, като бензоилхлорид и TEA в CH2CI2 или може да се подложи на рудуктивно аминиране с цикличен кетон кондезиран с бензен, например 2-инданон и NaCNBHg в

956/98-РС • · • ··

метанол при стайна температура (J. Am. Chem. Soc.,1971, 93,

2897).

СХЕМА 3

в която Ar', R', R'i, R'2 и R'3 са дефинирани по-горе, X'i е Xi както е дефиниран във връзка с формула (I) или защитена форма на същото, (циклична CO) е 5- до 9-атомна единична или кондензирана пръстенна циклоалкилова група в която един или два пръстенни атоми са в даден случай заместени с

С^в-алкил, като споменатият пръстен е в даден случай

956/98-РС • ·· ·· ·· · · ·

.....

• · · ···· ··· ··· ·» ·· ·· ·· ·· • · • ··· • · • ·· кондензиран с бензенов пръстен и споменатият пръстен съдържа също оксо група.

Когато R'₂ θ Миг, съединението (lb) може да се превърне в друго съединение с формула (I) или (lb) както е описано на схема 4.

СХЕМА 4

в която

както е

R', R'i» R'2, R'3 и η са едефинирани по-горе, Υ' е Υ дефиниран във връзка с формула (I) или защитена форма на същото, Х'з е Х₃ както е дефиниран във връзка с формула (I) или защитена форма на същото и q е както е дефиниран във връзка с формула (I). По-специално, когато R'₂ е NH₂, се получава фенил(алкил)уреидо производно чрез взаимодействие с фенил(алкил)изоцианат в CH₂CI₂/THF/CH3CN при 40°С. По подобен начин се синтезират етоксикарбонилалкилуреидо производните от съответните етоксикарбонилалкилизоцианати в THF/DMF при 60°С. В друг аспект първичните аминомеждинни съединения описани в схема 3 (в която R₂ е остатък -O-(CH₂)_n-NX₁X₂, в който Xi и Х₂ и двата

956/98-РС

означават водород) могат да се превърнат в съединение с формула (I), където единият или двата от Xi и Х₂ означават арил-С1-₆-алкил, хетероарил-Ci,₆-алкил или остатък -СО-Т-СОΤι, където Т и Τι са дефинирани във връзка с формула (I), като се използват такива реакции като описаните в схема 5:

СХЕМА 5

NaOH НгО/диоксан 6САО на

където Ar', R', RG и R'3 са дефинирани по-горе.

956/98-РС • ·

Подходящите превръщания на едно, съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I) включват, превръщания, при които R, Ri, R₂ или R3 се превръщат в друга група R, Ri, R₂ или R3 съответно, като споменатото превръщане удобно се извършва чрез подходящи групи Аг', R',R'i, R'₂ и R'3 като се използва обичайната методология, например методите описани в схеми 2, 3 и 4 по-горе.

Както бе посочено по-горе, съединенията с формула

(I) могат да съществуват в повече от една стереоизомерна форма и съгласно метода изобретението може да се получат рацемати, както и енантиомерно чисти форми. Съобразно това, чист енантиомер на съединение с формула (I) се получава чрез взаимодействие на съединение с горе дефинираната формула (II) с подходящ енантиомерно чист първичен амин с формула (Illa) или (Шс):

(Шс) където R' и Аг' са дефинирани по-горе, при което се получава съединение с формула (1'а) или (Гс):

(1’а)

(Гс)

956/98-РС

• · · · · · ·· · ···· · · ·· ·***··· ·· ·· ···· · • · ···· · · · ·· ·· ·· ·· · · в които Ar', R'i, R'2, и R'₃ са дефинирани по-горе.

Съединенията с формула (|'а) или (I'c) могат след това да се превърнат в съединения с формула (la) или (Ic):

(la)

(Ic) в които Ar, R, R-ι, R₂ и R₃ са дефинирани по-горе, по методите на превръщане посочени по-горе.

Съединенията с формула (II) където R2 е ОН или ΝΗ2 и защитени форми на такива съединения са или известни съединения или се получават съгласно методи използвани за получаване на познати съединения например З-хидрокси-2фенил-4-хинолинкарбоксилна киселина (R2 е OH, CAS =[48589-2] се получава съгласно метода описан в US № 2,776,290 (1957); и 3-амино-2-фенил-4-хинолинкарбоксилна киселина (R2 е ΝΗ2, CAS = [36735-26-9] се получава съгласно методите описани в Chemical Abstracts 77:61769u (виж Химия Хетероц. Соедин. (1972), 4, 525-6).

Ясно е, че при всяка от гореспоменатите реакции всяка реактивна група от субстратната молекула може да бъде защитена съгласно обичайната химическа практика.

Подходящи защитни групи, в която и да е от горните реакции са тези обичайно използвани в областта. Така

956/98-РС • ·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· · · · · - 28 . i : j**. . *..ι .**.

··· ···· ·· · ····· ·· ·· · · · · например подходящи защитни групи за хидроксилната са бензилова или триалкилсилилова групи. Аминогрупа се защитава обикновено като (9-флуоренилметоксикарбонил)аминогрупа [FMOCamino].

Методите на създаване и отстраняване на такива защитни групи са тези обичайни методи подходящи за защита на молекулата. Така например бензилоксигрупа може да се получи чрез обработка на подходящо съединение с бензилхалогенид, като бензилбромид и след това, ако се изисква, бензиловата група може да бъде отстранена обикновено като се използва каталитично хидрогениране или реактив за меко етерно отцепване, като триметилсилилйодид или борен трибромид. FMOCamino групата се получава чрез взаимодействие на аминосъединение с РМОСхлорид в разтворител като метиленхлорид, за предпочитане в присъствие на триетиламин и обикновено при ниска до стайна температура, например в обхвата от 0°С до стайна температура. FMOC групата се отстранява чрез обработване с

органична основа като диетиламин.

Както е посочено по-горе, съединенията с формула (I) притежават полезни фармацевтични свойства, съобразно това, настоящото изобретение се отнася до съединения с формала (I) или тяхна фармацевтично приемлива сол или

Настоящото изобретение се отнася също до солват, за използване като активно терапевтично вещество.

Настоящото изобретение се отнася още до фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула (I), или негова фармацевтично приемлива сол или солват и фармацевтично приемлив носител.

956/98-РС използване на съединения с формула (I) или тяхна фармацевтично приемлива сол или солват в производството на лекарствено средство за лечение на ’’първични” и ’’вторични” състояния.

Освен това, както е посочено, някои съединения съгласно изобретението са селективни за периферията. Тези съединения се характеризират с това, че те са достатъчно хидрофилни, така че по същество не преминават през кръвномозъчната бариера. Тази хидрофилност лесно се измерва чрез използване на обикновени физикохимични методи, като измерване на коефициента на разпределение (log Р и ALog Р) и лесно се проверяват in vivo например чрез определяне на относителната концентрация на съединението в плазмата спрямо мозъка след дозиране на животно.

Коефициентите на разпределение се определят по обичайни методи, например като този описан от A. Leo et al., Chem.Rev. 1971, 71, 525, R. C. Young et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 656 или от P. Seller, Eur. J. Med. Chem. 1974,9,473.

Такова лекарствено средство и състав съгласно настоящото изобретение могат да се приготвят чрез смесване на съединение съгласно изобретението с подходящ носител.

Той може да съдържа разредител, свързващо средство, пълнител, разпадащо средство, подобряващо вкуса средство, оцветител, смазващо средство или консервант, по обичаен начин.

Могат да се използват обичайните помощни вещества например както при приготвянето на състави от известни средства за лечение на състоянията.

956/98-РС

За предпочитане, фармацевтичен състав съгласно изобретението е единично дозирана форма и под форма приета за използване в областта на хуманната и ветеринарна медицина. Например, такива препарати могат да бъдат във форма на опаковка придружена с написана или напечатана инструкция за употреба като средство за лечение на състоянията.

Подходящият порядък на дозите за съединенията съгласно изобретението зависи от съединението, което се използва и от състоянието на пациента. Той зависи също между другото от съотношението на силата и абсорбируемостта и от честотата и пътя на приложение.

Съединението или съставът съгласно изобретението може да бъде приготвен в готова форма за прилагане по какъвто и да е път и за предпочитане под формата на единична доза или под форма, която пациент-човек да може да поема като единична доза. Изгодно, съставът е подходящ за орално, ректално, локално, парентерално, венозно или

мускулно приложение. Препаратите могат да бъдат приготвени да осигуряват бавно освобождаване на активната съставка.

Например, съставите могат дъ бъдат под формата на таблети, капсули, сашети, флакони, прахове, гранули, захарни дражета, възстановими прахове или течни препарати, например разтвори или суспензии или супозитории.

Съставите, например тези които са подходящи за орално приложение, могат да съдържат обичайни помощни вещества като свързващи средства, например сироп, арабска гума, желатина, сорбитол, трагаканта, или поливинилпиролидон; пълнители например лактоза, захар, царевично

956/98-РС

нишесте, калциев фосфат, сорбитол или глицин; смазващи средства при таблетирането например магнезиев стеарат; разпадащи средства например нишесте, поливинилпиролидон, натриев нишестен гликолат или микрокристална целулоза; или фармацевтично приемливи втвъряващи средства като натриев лаурилсулфат.

Твърди състави могат да се приготвят по обичайни методи на смесване, напълване, таблетиране или подобни. Повторни операции на смесване могат да се иползват да се разпредели активната съставка пълно в тези състави като се използват големи количества пълнител. Когато съставът е под формата на таблета, прах или захарно драже, може да се използва всеки носител подходящ за приготвяне на твърди фармацевтични състави, примери са магнезиев стеарат, нишесте, глюкоза, лактоза, захароза, оризово брашно и креда. Таблетите могат да се покриват съгласно методите добре известни в нормалната фармацевтична практика, поспециално с ентерални покрития. Съставът може също да бъде под форма на капсула за сдъвкване, например от желатина съдържаща съединението, ако е желателно с носител или други помощни средства.

Съставите за орално приложение като течности могат да бъдат под формата например на емулсии, сиропи или еликсири или могат да бъдат предсавени като сухи продукти за възстановяване с вода или друг подходящ носител преди употреба. Такива течни състави могат да съдържат обичайни добавки като суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метилцелулоза, желатина, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиев стеарат-гел,

956/98-РС • ·

хидрогенирани ядливи мазнини; емулгиращи средства например, лецитин, сорбитанмоноолеат или арабска гума;

водни или неводни носители, които включват ядливи масла например бадемово масло, фракционирано кокосово масло, мастни естери например естери на глицерина или пропиленгликол, или етилов алкохол, глицерин, вода или физиологичен разтвор, консерванти например метил или пропил р-хидроксибензоат или сорбинова киселина; и ако е желателно обичайни вкусови средства и оцветители.

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се прилгат също и по неорален път. В съгласие с рутинната фармацевтична технология съставите могат да се приготвят например за ректално приложение като супозитории. Те могат също да бъдат приготвени за представяне като инжекционни форми във водни или неводни разтвори, суспензия или емулсия във фармацевтично приемлива течност напр. стерилна несъдържаща пирогени вода или парентерално приемливи масла или смеси от течности. Течността може да съдържа бактериостатични средства, антиоксиданти или консерванти, буфери или разтворени вещества, които да направят разтвора изотоничен с кръвта, уплътняващи средства, суспендиращи средства или други фармацевтично приемливи добавки. Такива форми се представят в единични дозирани форми като ампули или готови устройства за инжектиране или многодозни форми като флакони от които може да се изтегли подходящата доза или твърда форма или концентрат, които могат да се използват да се приготви формата за инжектиране.

Съединенията от настоящото изобретение могат да

956/98-РС

се използват също чрез инхалация през носните или устните пътища. Такова приложение може да се осъществи с форма на спрей, който съдържа съединение от изобретението и подходящ носител, в даден случай суспендиран например във въглеводороден пропелант.

Предпочитаните спрей-форми съдържат микронизирани частици от съединението в комбинация с повърхностно активно средство, разтворител или

диспергиращо средство за предотвратяване на седиментацията на суспендираните частици. За предпочитане, размерът на частиците е от 2 до 10 микрона.

Друг начин на приложение на съединенията съгласно изобретението обхваща трансдермално доставяне като се използват кожни пластири. Предпочитана форма съдържа съединение съгласно изобретението диспергирано в чувствителен на налягане адхезив, който прилепва към кожата, като с това позволява на съединението да дифундира от адхезива през кожата за пренасяне към пациента. За постоянна скорост на перкутанна абсорбция, могат да се използват чувствителни към налягане адхезиви известни в областта като природен каучук или силикон.

Както е споменато по-горе, ефективната доза от съединението зависи от използваното специфично съединение, състоянието на пациента и от честотата и пъта на приложение. Единичната доза най-общо съдържа от 20 до 1000 mg и за предпочитане съдържа от 30 до 500 mg, поспециално 50, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 mg. Съставът може да прилага веднъж или повече пъти на ден, например 2, 3 или 4 пъти дневно и общата дневна доза за 70

956/98-РС

kg възрастен човек обикновено е в порядъка 100 до 3000 mg. Алтернативно, единичната доза може да съдържа от 2 до 20 mg активна съставка и да бъде прилагана в многократни приеми, ако е желателно, за да се даде дневната доза.

Никакви неприемливи токсикологични ефекти не се очакват със съединенията от изобретението, когато се прилагат съобразно изобретението.

Настоящото изобретение осигурява също метод за лечение и/или профилактика на първични и вторични състояния у бозайници, по-специално у хора, който се състои в прилагане към нуждаещия се от такова лечение и/или от профилактика бозайник, ва ефективно количество съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват.

Активността на съединенията от настоящото изобретение като NK3 лиганди, се определя по тяхната способност да инхибират свързването на радиобелязани NK3 лиганди, [¹²⁵J]-[Me-Phe⁷]-NKB или [³Н]-сенктид с рецепторите на морско свинче и човек ( Renzetti et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al., 1992, FEBS, 299 (1),90-95; Chung et al.,1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198 (3), 967-972).

Използваните опити за свързване позволяват определянето на концентрацията на индивидуалното съединение, която се изисква, за да се намали с 50% специфичното свързване на [¹²⁵l]-[Me-Phe⁷]-NKB и [³Н]сенктид с NK3 рецептор в условия на равновесие (1С₅₀).

Опитите за свързване осигуряват за всяко изпитвано съединение средна IC50 стойност от 2-5 отделни експеримента извършени в двойно или тройно повторение.

956/98-РС

• ··· ·· · · ·

- 35 .·-·..:

• · · · · · · • · · ·· ·· · ·

Най-мощните съединения от настоящото изобретение показват IC50 стойности в порядъка 0,1-1000 пМ. NK3 антагонистичната активност на съединенията съгласно настоящото изобретение се определя по тяхната способност да инхибират предизвикани от сенктид контракции на илеум на морско свинче (Maggi et al., 1990, Br. J. Pharmacol.,

101,996-1000) и на изолиран заешки свиващ ириса мускул (Hall et al.,1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14) и мобилизацията на Ca⁺⁺ c посредничеството на човешки NK3

рецептори (Mochizuki et al.,1994, J. Biol. Chem., 269, 96519658). Функционални опити in vitro c морско свинче и заек осигуряват за всяко изпитвано съединение средна Кв стойност от 3-8 отделни експерименти, при които Кв е концентрацията на индивидуалното съединение, която се изисква, за да се получи двукратно отместване на дясно в кривата концентрация-отговор на сенктида. Функционални опити с човешки рецептор позволяват определянето на

концентрацията на индивидуалното съединение, която се изисква, за да се намали с 50% (IC50 стойности) мобилизацията на Са⁺⁺ предизвикана от агониста NKB. В този опит, съединенията от настоящото изобретение се държат като антагонисти.

Терапевтичният потенциал на съединенията съгласно настоящото изобретение при лечение на състоянията може да бъде определен като се използват модели на заболявания у гризачи.

Както е посочено по-горе, съединенията с формула (I) се разглеждат също като полезни диагностични средства. Съобразно това, изобретението се отнася до съединения с

956/98-РС • ·« ·· · · 3δ • · · ··· ·· ·· ·· •♦ · •· ··· • · · · ·· ·· ·· ·· •· · · •· ·· • ·· ·· • ·· ·· ·· формула (I) за използване като диагностично средство за определяне на степента, до която неврокинин-3-рецепторната активност е въвлечена в симптомите на пациента. Такова използване обхваща употребата на съединение с формула (I) като антагонист на споменатата активност например включително, но без ограничение само до нея, предизвикано от тахикининов агонист превръщане на инозитолфосфат или електрофизиологично активиране на клетъчна проба получена от пациента. Сравнение на тази активност в присъствие или

отсъствие на съединението с формула (I), разкрива степента на участие на NK3 рецептора в медиацията на агонистичните ефекти в тази тъкан.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите описания илюстрират получаването на междинните съединения, докато примерите илюстрират получаването на съединенията от настоящото изобретение. Съединенията от примерите са резюмирани в таблици 1-3 по долу.

Описание 1 (S)-N-(ос-етил бензил )-3-хидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксамид

2,49 g (9,4 mmol) 3-хидрокси-2-фенилхинолин-4карбоксилна киселина (CAS [485-89-2] се суспендира в 150 ml 7/3 смес от THF/CH3CN; прибавят се 1,40 g (10,3 mmol) 1хидроксибензотриазол (НОВТ) и 1,27 g (9,4 mmol) (S)-aетилбензиламин разтворен в 20 ml CH2CI2 и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min. На капки се прибавя 2,13 g (10,3 mmol) дициклохексил карбодиимид (DCC) разтворен в 20 ml CH2CI2. Реакционната

956/98-РС • ·_ · · ·

- з:/ .·-·. . : ........

··· ···· · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· смес се оставя при стайна температура в продължение на една нощ, реакцията се спира с 20 ml Н2О, изпарява се .под вакуум до сухо и се разтваря в етилацетат. Утаилият се дициклохексилкарбамид се филтрира и органичният слой се промива с вода, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на ИаНСОз, наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо; остатъкът се пречиства чрез градиентна колонна хроматография върху 60-240 меша силикагел като се използва смес от хексан/етилацетат 9:1 за начален елуент и смес от хексан/етилацетат 7:3 като краен елуент. Суровият продукт се прекристализира из изопропанол като се получава 1,75 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

C25H22N2O2. Т.т. 168-168,4°С. Мол.тегло =382,47. [oc]_D ²⁰ = -28,5 (с = 0,5, МеОН);

Елементен анализ:

Изчислено: С 78,51 Н 5,80 N 7,33,

Намерено: С 78,49 Н 5,84 N 7,26.

IR (КВг): 3370, 1625, 1525 cm’¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,80 (s, 1 Η), 9,11 (d,

Η), 8,00-7,94 (m, ЗН), 7,61-7,42 (m, 8H), 7,38 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1 Η), 5,06 (dt, 1H), 1,82 (ddq, 2H), 0,97 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 200 C; 70 V; 200 uA): 382(M ⁺ ), 264, 247, 219.

Описание 2 (S)-N-(α-етил бензил)-3-амино-2-фенилхинолин-4карбоксамид

956/98-РС

1,5 g (5,7 mmol) 3-амино-2-фенилхинолин-4- карбоксилна киселина (CAS [36735-26-9] се разтваря в 140 ml смес 7/3 от THF/CH3CN. Прибавят се 1,5 g (11,1 mmol) 1 хидроксибензотриазол (НОВТ) и на капки 1,15 g (8,5 mmol) (S) -α-етилбензиламин разтворен в 10 ml CH2CI2. След охлаждане на реакционната смес до 0^сС, се прибавя на капки

1,4 g (6,7 mmol) дициклохексилкарбодиимид (DCC) разтворен в 10 ml CH₂CI₂. Разтворът се съхранява 30 min при 0°С и след това една нощ при стайна температура. Реакционната смес се

изпарява под вакуум, остатъкът се разтваря в СН₂С1₂ и разтворът се филтрира, промива се с вода, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на NaHCO₃ и наситен разтвор на NaCI.

Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо, като се получава

2,4 g от суровия продукт. Той се разбърква с изо-Рг₂О, след това се прекристализира из 10:1 смес от изо-Рг₂О/изо-РгОН като се получава 1,7 g от съединението съгласно загалавието.

C25H23N3O. Т.т. = 153-155°С. Мол.тегло= 381,48. [a]_D ²⁰ = -68,0 (с = 0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 78,71 Н 6,08 N 11,01,

Намерено: С 78,45 Н 6,10 N10,96.

IR (КВг): 3490, 3380, 3260, 1630, 1600 cm’¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,20 (d, 1 Η), 7,87 (m,

Η), 7,70 (d, 2H), 7,59-7,26 (m,11H), 5,08 (dt, 1H), 4,80 (s br, 2H), 2,81 (dq, 2H), 0,95 (t, 3H).

MS (EI;TSQ 700; източник 200C; 70 V; 200 uA): 381 (M⁺); 247,219, 218.

956/98-РС

Описание 3 (3)-М-(а-етилбензил)-2-фенил-3-(2-фталимидоетокси)хинолин-4-карбоксамид

1,90 g (5,0 mmOI) (3)-М-(а.-етилбензил)-3-хидрокси-

2-фенилхинолин-4-карбоксамид (продукт от описание 1) се разтваря в 20 ml THF.

Прибавят се 3,80 g (14,9 mmol) М-(2-бромоетил)фталимид разтворен в 15 ml THF, 2,00 g (14,5 mmol) К₂СОз и 0,25 g KI и суспензията се разбърква при стайна температура

в продължение на 2,5 h и след това се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h.

Прибавят се допълнително 1,90 g (7,4 mmol) N-(2бромоетил)фталимид и каталитични количество KI и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 3,5 h; прибавят се допълнително 0,50 g (2,0 mmol) М-(2-бромоетил)фталимид и каталитично количество KI и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h.

Неорганичните соли се филтрират и реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в CH2CI2 и се промива с вода; органичният слой се отделя, суши се над Na₂SO4 и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография на колона от силикагел 230-400 меша, като се елуира първоначално със смес от хексан/етилацетат 8:2 съдържаща 0,5 % NH₄OH (28%) и след това със смес от хексан/етилацетат 3:2 съдържаща 0,5% NH₄OH (28%). Полученото пречистено твърдо вещество (2,60 д) се разбърква с изо-Рг₂О, филтрира се, промива се и се суши като се получава 2,5 д от съединението съгласно

956/98-РС • · · · · · ·

4Q . : : ;··.

• · · · · · · ··· ·· · · ·· заглавието.

C35H29N3O4. Т.т. = 172-175°С. Мол.тегло = 555,64. [cc]_D = -16,3 (с=0,5, МеОН).

IR (КВг): 3280, 3060, 2960, 1780, 1715, 1660, 1530 cm'¹;

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,27 (d, 1 Η), 8,03 (d,

Η), 7,92-7,84 (m, 4H), 7,78-7,69 (m, ЗН), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 4H), 7,27 (dd, 1 Η), 7,13-7,04 (m, ЗН) 4,96 (dt,

Η), 3,92-3,78 (m, 2H), 3,72-3,55 (m, 2H), 1,78 (dq, 2H), 0,93 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 555 (M ⁺ ), 526, 421, 174.

Описание 4 (5)-М-(а-етилбензил)-3-(2-аминоетокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид

2,2 g (3,9 mmol) (5)-1М-(ос-етилбензил)-2-фенил-3-(2- фталимидоетокси)хинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 3) се разтваря в 150 ml 96%-ен ΕΐΟΗ; разтворът се

нагрява под обратен хладник; прибавят се 0,38 ml (7,8 mmol) хидразинхидрат и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h.

Прибавят се допълнително 0,4 ml (8,2 mmol), 0,2 ml (4,1 mmol), 0,4 ml (8,2 mmol), 0,4 ml (8,2 mmol) хидразинхидрат на всеки 12 h докато реакционната смес се нагрява под обратен хладник. След това тя се изпорява под вакуум до сухо и се прибавят 20 ml вода; охлажда се с ледена баня и се прибавят 10 ml конц. HCI. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник 1 h и след това, след охлаждане, фталхидразидът се филтрира. Полученият воден филтрат се

956/98-РС

промива с EtOAc, алкализира се с NaOH и се екстрахира с EtOAc. Органичния слой се промива с наситен разтвор на NaCI, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография на колона върху силикагел 230-400 меша като се елуира със смес от EtOAc/MeOH 96:4 съдържаща 1,2 % NH4OH (28%) като се получава 1,2 g от съединението съгласно заглавието.

C27H27N3O2. Т.т. = 62-66°С. Мол.тегло = 425,54.

IR (КВг): 3360, 3250, 3060, 3020, 2960, 2870, 1640, 1540 cm’¹.

300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 9,45 (d, 1 Η), 8,09 (d,

Η), 8,00 (dd, 1 Η), 7,94 (s br, ЗН), 7,76 (ddd, 1 Η), 7,65-7,51 (m, 4H), 7,48-7,40 (m, ЗН), 7,31 (dd, 1H), 5,09 (dt, 1 Η), 3,83 (t, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,93-1,80 (m, 2H), 0,99 (t, ЗН).

MS (FAB POS; тиоглицеринова матрицам FAB газ Хе; 8 kV; източник 50): 426 (MH ⁺ ).

ПРИМЕР 1 (5)-Н-(а-етилбензил)-3-(етокси карбон илметокси )-2фенилхинолин-4-карбоксамид

2,0 g (5,2 mmol) (5)-Н-(а-етилбензил)-3-хидрокси-2фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 1) се разтваря под азотна атмосфера и разбъркване с магнитна бъркалка в 20 ml THF. Прибавят се 2,0 g (14,5 mmol) К2СО3, 0,87 ml (7,8 mmol) етилбромоацетат и малко количество KI и реакционната смес се оставя при стайна температура, при разбъркване с магнитна бъркалка в продължение на 2,5 h.

Утайката се филтрира и разтворът се изпарява до сухо под вакуум; остатъкът се разтваря във вода и се

956/98-РС • · · · · · · ·· ·· • · · · ··· ····

- 42 . ί ί ί*’. . *..Σ .·*.

··· ···· · · · ····· ·· ·· ·· ·· екстрахира с етилацетат; органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо, като се получава 3,3 g плътно жълто масло. Маслото се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел 230-400 меша, като се елуира със смес от хексан/етилацетат 70:30, съдържаща 0,5% NH4OH и пречистеният продукт се разбърква с изо-РггО/изо-РгОН като се получават 2,1 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

C29H28N2O4. Т.т. = 103-105°С. Мол,тегло=468,56. [a]_D ²⁰= -42,5 (с=0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 74,34 Н 6,02 N 5,98, Намерено: С 74,44 Н 6,01 N 6,00.

IR (КВг): 3320-3140, 2980-2920, 1758, 1630, 1550 cm’ ’.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,28 (d, 1 Η), 8,08 (d,

Η), 8,05-7,98 (m, 2H), 7,80-7,71 (m, 1 Η), 7,60 (d, 2H), 7,557,48 (m, ЗН), 7,43 (d, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,28 (dd, IH), 5,06 (dt, 1H), 4,26 (ABq, 2H), 4,04 (q, 2H), 1,86-1,67 (m, 2H), 1,12 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; източник 180C; 70 V; 200 uA): 468 (M ⁺ ), 439, 334, 306, 278.

ПРИМЕР 2 (5)-1М-(а.-етилбензил)-3-(карбоксиметокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид хидрохлорид

0,35 g (0,7 mmol) (3)-М-(а-етилбензил)-3(етоксикарбон ил метокси )-2-фен и лхинолин-4-карбоксамид (съединение от пример 1) се разтваря в 20 ml 37%-на HCI и реакционната смес се нагрява под обратен хладник и при

956/98-PC

разбъркване c магнитна бъркалка в продължение на 20 min.

Разтворът се изпарява под вакуум до сухо и суровият остатък се разбърква с топла смес от EtOAc/изо-РгОН като се получава 0,17 g от съединението съгласно загалавието като бяло твърдо вещество.

C27H24N2O4.HCI. Т.т.= 203-204°С. Мол.тегло=476,96. [a]_D ²⁰ = -30,2 (с = 0,5, МеОН)

Елементен анализ:

Изчислено: С 67,99 Н 5,28 N 5,87,

Намерено: С 67,44 Н 5,29 N 5,84.

IR (Nujol): 3280-3120, 3100-3000, 1740, 1670, 1635, 1545 cm’'

300 MHz 'H-NMR (DMSO-de) δ 9,30 (d, 1H), 8,11-8,01 (m, 3H), 7,80-7,71 (m, 1H) 7,59 (d, 2H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,44 (d, 2H), 7,36 (dd, 2H), 7,27 (dd, 1H), 5,07 (dt, 1H), 4,26 (ABq, 2H) 1,81 (dq, 2H), 0,97 (t, 3H)

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 440 (M ⁺ ), 41 1, 396, 278.

ПРИМЕР 3 (S)-N-( а-етилбензил)-3-(аминокарбонилметокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид

0,5 g (1,3 mmol) (3)-Н-(а-етилбензил)-3-хидрокси-2фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 1) се разтваря под азотна атмосфера и разбъркване с магнитна бъркалка, в 5 ml THF. Прибавят се 0,5 g (3,6 mmol) К2СО3, 0,27 g (1,9 mmol) 2-бромоацетамид и малко количество KI. Реакционната смес се разбърква с магнитна бъркалка една нощ; утайката се филтрира и остатъкът се разтваря във вода и се екстрахира с етилацетат; органичниат слой се промива с

956/98-РС • ·

наситен разтвор на NaCI, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се разбърква с хексан и след това се прекристализира из етанол като се получават 0,29 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

C27H25N3O3. Т.т.= 237-240°С. Мол.тегло = 439,51. [a]_D ²⁰ = -35,9 (с=0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 73,78 Н 5,73 N 9,56, Намерено: С 73,75 Н 5,75 N 9,54.

IR (КВг): 3440, 3310, 3220, 3100-3020, 2980-2920, 1688, 1650, 1550 cm'¹.

300 MHz Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 9,30 (d, 1 Η), 8,08 (d, 1 Η), 8,05-8,00 (m, 2Η), 7,80-7,70 (m, 1 Η), 7,60 (d, 2Η),

7,57-7,50 (m, ЗН), 7,43 (d, 2Н), 7,38 (dd, 2Н), 7,37 (s br, 1H),

7,28 (dd, 1 Η), 7,12 (s br, 1H), 5,07 (dt, 1H), 4,03 (ABq,2H), 1,81 (m, 2H), 0,80 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 439 (M ⁺ ), 410, 305, 277, 248.

ПРИМЕР 4 (S)-N- (α-етил бензил )-3-(диметиламинокарбонилметокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

0,6 g (1,3 mmol) (S)-N- (α-етилбензил)-3(етоксикарбонилметокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от пример 2) се разтваря в 30 ml Me₂NH/EtOH (-28%); прибавя се малко количество NaCN и реакционната смес се нагрява в апарат на Parr до 100°С (крайна температура) в продължение на 2 h, след това до 120°С в продължение на 12 h. Реакционната смес се изпарява под

956/98-РС .··. ,··..·· .··..··.

- 45 ·*··· · · · · ··· · · • · · ···· ·*· • ·· ·· ·· ·· · · · · вакуум до сухо, остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с вода, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо, като се получава 0,45 g остатък, който се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел 230-400 меша, като се елуира със смес от хексан/етилацетат 50:50 съдържаща 0,5% 28%-ен NH₄OH. Суровият продукт се разбърква с диетилов етер, филтрира се, промива се и се суши като се получават 80 mg от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

C29H29N3O3. Т.т.= 86-88°С. Мол.тегло: 467,57.

[ос]₀ ²⁰ = _₄₁ 2 (с=0,25, МеОН).

IR (КВг): 3240, 3060, 2980-2820, 1685, 1625, 1550 cm’¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,40 (d, 1 Η), 8,04 (m, ЗН), 7,72 (ddd, 1H), 7,65-7,47 (m, 5H), 7,44 (d, 2H), 7,26 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 5,05 (dt, 1 Η), 4,43 (ABq, 2H), 2,70 (s, ЗН),

2,50 (s, ЗН), 1,80 (m, 2H), 0,94 (t, ЗН).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70V; 200uA): 467 (M ⁺ ), 438, 333, 305, 262.

ПРИМЕР 5 (S)-N-( а-етилбензил)-3-(етоксикарбонилокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид

0,5 g (1,3 mmol) (5)-М-(а-етилбензил)-3-хидрокси-2фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от описание 1) се разтваря в 10 ml пиридин. На капки се прибавя 0,5 ml (5,2 mmol) етилхлороформиат и разтворът се нагрява под обратен

956/98-РС

- 46 .:

··· ···· ··· ····· ·« ·· · · · · хладник при разбъркване с магнитна бъркалка в продължение на 8 h. Реакционната смес се оставя температурата да се повиши до стайната температура и се оставя за една нощ. Прибавят се 1,0 ml (10,4 mmol) етилхлороформиат и разтворът се нагрява под обратен хладник 4 h. Пиридинът се изпарява с толуен; остатъкът се разтваря в CH2CI2, промива се с вода и органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се разбърква с топъл изо-Рг₂О като се получава 0,25 g от съединението съгласно загалавието.

C28H26N2O4. Т.т.= 119-121°С. Мол.тегло = 454,53. [oc]_D ²⁰ = -57,8 ( с = 0,25, МеОН).

IR (Nujol): 3280, 1765, 1645, 1550 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,30 (d, 1H), 8,15 (d,

1H), 7,89-7,77 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,59-7,49 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,33 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 5,05 (dt, 1 H) 3,93 (q, 2H),

1,78 (m, 2H), 0,97 (t, 1H), 0,95 (t, 1H).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 454 (M ⁺ ) 425, 382, 320, 247, 219.

ПРИМЕР 6 (S)-N- (а-етилбензил)-3-(3-фенилуреидо)-2фенилхинолин-4-карбоксамид

1,5 g (3,9 mmol) (5)-М-(<х-етилбензил)-3-амино-2фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 2) се разтваря в 30 ml сух CH2CI2, 10 ml сух THF и 10 ml сух CH₃CN.

Прибавят се 0,47 ml (4,3 mmol) фенилизоцианат разтворен в 10 ml CH2CI2 и реакционната смес се нагрява при 40°С в продължение на 4 h.

956/98-РС • · · · е

- 4У :.........

• · · · · · · ··· ··· ·· · · · · ·· ♦ ·

След охлаждане на реакционната смес утайката се събира чрез филтриране и се промива с CH2CI2 като се получава 0,9 g от съединението съгласно загалавието.

C32H28N4O2. Т.т.= 257-258'С. Мол.тегло - 500,61.

[oc]d^2O= -64,6 (с=0,25, DMF).

IR (КВг): 3250, 3060, 2960. 1680, 1600, 1550 cm¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-бб): δ 9,06 (d, 1 Η), 8,71 (s br, 1 Η), 8,13-8,05 (m, 2H), 7,83-7,69 (m, 4H), 7,62 (dd, 1 Η), 7,48-7,35 (m, 5H), 7,23-7,10 (m, 7H), 6,91 (m, 1H).

MS (FAB POS); матрица тиоглицерин; FAB газ Хе; 8 kV; източник 50): 501 (ΜΗ ).

ПРИМЕР 7 (5)-М-(а-етилбензил)-3-(3-етоксикарбонилметилуреидо)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

2,0 g (5,2 mmol) (5)-М-(а-етилбензил)-3-амино-2фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 2) се разтваря в 10 ml сух THF и 5 ml сух DMF. Прибавя се 1,71 ml (15,2 mmol) чист фенилизоцианат и реакционната смес се

нагрява при 60°С в продължение на 3 дни. Отново се прибавят

1,0 ml (10,3 mmol) чист фенилизоцианат и реакцеонната смес се разбърква при 60°С в продължение на 2 дни.

След охлаждане на реакционната смес утайката се събира чрез филтриране и се промива с CH2CI2 като се получава 0,8 g бял прах.Остатъкът се прекристализира из толуен съдържащ следи от етанол и след това из етанол съдържащ следи от вода, като се получава съединението съгласно заглавието.

C30H30N4O4. Т.т.= 237-238°С. Мол.тегло = 510,60.

956/98-РС

• · ·· • · ·· • · · ·· • ·9

999 9 [oc]_D ²⁰ = -45 (с = 0,1, DMF)

IR (KBr): 3360, 3310, 3250, 3060, 2960, 1740, 1655, 1560 ст'¹.

300 MHz ’H-NMR (DMSO-d₆): 6 8,83 (d, 1H), 8,16 (s,

1H), 8,06 (d, 1H), 7,80-7,70 (m, 3H), 7,66-7,54 (m, 2H), 7,50-

7,23 (m, 8H), 6,60 (t br, 1 H), 5,00 (dt, 1H), 4,09 (q, 2H), 3,66 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,19 (t, 3H), 0,90 (t, 3H).

MS (El; TSQ 700; източник 180 C; 70 V; 200 uA): 510 (M ' ), 407, 290.

ПРИМЕР 8 (S)-1М-(а-етилбензил )-3-[2-( 2-инданиламино)етокси]-

2-фенилхинолин-4-карбоксамид хидрохлорид

1,0 g (2,3 mmol) ди-(3)-М-(а-етилбензил)-3-(2аминоетокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 4) се разтваря под атмосфера от азот и при разбъркване с магнитна бъркалка в 15 ml МеОН. Прибавят се

0,47 g (3,5 mmol) 2-инданон и малко количество стрито молекулно сито и сместа се разбърква при стайна

температура в продължение на 30 min. На порции се прибавят

0,15 g (2,3 mmol) NaCNBH3 в продължение на 30 min и сместа се оставя при разбъркване при стайна температура една нощ. Реакцията се спира с 20 ml 2N NaOH и след разбъркване при стайна температура в продължение на 20 min, се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в 2N NaOH и се екстрахира с CH2CI2; органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се екстрахира с 20%-на лимонена киселина. Киселият воден слой се алкализира с конц. NaOH и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива няколко пъти с наситен разтвор на натриев

956/98-РС • ·· ·· to to ··· ·· • to ·· ···· • · · to to to to • to ··· · ··· • · · to to ··· ·· • · · · · ·· ·· ·· ·· ·· хлорид, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо като се получава 1,0 g от съединението съгласно заглавието като свободна основа. Тя се разтваря в етилацетат и разтворът се подкислява HCI/Et2O като се получава 0,84 g от съответния хидрохлорид, който се прекристализира из ацетон/етанол и се получава 0,49 g от съединението съгласно заглавието, като бял прах.

C36H35N3O2.HCI. Т.т. = 156-160°С. Мол.тегло =578,16. [a]_D ²⁰= -11,0 (с=0,5, МеОН).

IR (КВг): 3700-3250, 3240-3100, 3080-2900, 28502000, 1670-1630, 1550 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,52 (d, 1 Η), 9,40 (s br, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,97 (dd, 2H), 7,81-7,73 (m, 1H), 7,65-

7,19 (m, 14H), 5,05 (dt, 1H) 3,98 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,183,06 (m, 2H), 3,02-2,80 (m, 4H), 1,94 -1,74 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).

MS (FAB POS; матрица тиоглицерин; FAB газ Хе; 8 kV; източник 50 C): 542 (MH ⁺ ).

ПРИМЕР 9 (8)-1Ч-(а-етилбензил)-3-(2-бензиламиноетокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид

0,95 g (2,2 mmol) (5)-1М-(а.-етилбензил)-3-(2аминоетокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 4) се разтваря под атмосфера от азот и разбъркване с магнитна бъркалка в 12 ml сух CH2CI2. Прибавя се 0,37 ml (2,6 mmol) TEA, разтворът се охлажда до 0°С и на капки се прибавя 0,3 ml (2,6 mmol) бензоилхлорид разтворен в 3 ml сух CH2CI2.

956/98-РС

Реакционната смес се оставя 30 min при 0°С, след това се оставя да достигне стайна температура и се оставя една нощ. Сместа се изпарява под вакум до сухо, остътъкът се разтваря в CH2CI2 и се промива с вода. 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на NaHCO₃, наситен разтвор на NaCI, органичният слой се суши над Na₂SO4 и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се обработва с горещ изоРг₂О/изо-РгОН като се получава 0,8 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

C₃₄H₃₁N₃O₃. Т.т. = 157-160°С. Мол.тегло - 529,64. а]о²⁰ = -27,3 (с = 0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 77,10 Н 5,90 N7,93,

Намерено: С 76,92 Н 5,88 N 7,88.

IR (КВг): 3300, 3240, 3100-3020, 2980-2920, 1632,

1545 cm’¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,31 (d, 1 Η), 8,32 (t,

Η), 8,05 (d, 1 Η), 7,90 (m, 2H), 7,79-7,69 (m, ЗН), 7,60-7,33 (m, 12H), 7,29 (dd, 1H), 5,05 (dt, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,42-3,29 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 1,89-1,72 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 10 V; 200 uA): 529 (M ⁺ ), 382, 148.

Описание 5.

Метилов 3-хлорокарбонилпропеноат

5,0 g (51,0 mmol) малеинов анхидрид се нагрява до

100°С в 2,2 ml МеОН в продължение на 1 h [J. Chem. Soc.,

1964, 526-528]. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и на капки се прибавя 37 ml (50,7 mmol) SOCI₂.

Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в

956/98-РС

- 53 . :

··· ···· ·· ····· ·· · · ·· ·· продължение на 55 h и след това се дестилира като се събира фракцията кипяща при 42-44-С/2 mbar, при коет.о се получава 5,3 g от съединението съгласно заглавието, възможно като смес от Е и Z диастереоизомери. Това съединение се използва без по-нататъшно пречистване в следващото взаимодействие за получаване на съединенията от примери 1 8 и 19.

ПРИМЕР 10 (5)-М-(а-етилбензил)-3-[3-(етоксикарбонил)-

пропокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

2,0 g (5,23 mmol) (8)-М-(а-етилбензил)-3-хидрокси-

2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от описание 1),

2,17 g (15,70 mmol) К₂СО₃, 0,26 g (1,57 mmol) KI и 1,13 ml (7,84 mmol) етилов 4-бромобутират се суспендират в 50 ml сух THF и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. Твърдият продукт се филтрира и разтворителят се изпарява под вакуум до сухо.

Остатъкът се разтваря в CH2CI2 и органичната фаза се промива с вода, отделя се, суши се над Na2SO₄ и се изпарява до сухо. Суровият продукт се обработва с горещ изо-Рг₂О като се получава 2,10 g от съединението съгласно заглавието като бял прах.

C₃₁H₃₂N2O4. Т.т. = 140-142°С. Мол.тегло - 496,61.

[a]_D ²⁰ = -41,6 (с= 1, МеОН).

IR (КВг): 31 10, 2960-2850, 1740, 1650 cm’¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,25 (d, 1 Η), 8,06 (d,

1H), 7,92 (dd, 2H), 7,72 (ddd, 1 Η), 7,63-7,50 (m, 5H), 7,44 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1 Η), 5,08 (dt, 1H), 3,99 (q, 2H),

3,61 (m, 2H), 2,15-1,98 (m, 2H), 1,90-1,74 (m, 2H), 1,60-1,51

956/98-РС

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 496 (M⁴), 115.

• · · · · · · .: : :·· • · · · · ·

... ·· · · ··

ПРИМЕР 11 (8)-М-(а-етилбензил)-3-(карбоксипропокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид

0,6 g (1,21 mmol) (3)-М-(а-етилбензил)-3-[3(етоксикарбонил)пропокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от пример 10) се разтваря в 30 ml 6N HCl и разтворът се нагрява под обратен хладник в продължение на

h. Реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо и суровото съединение се прекристализира из толуен със следи от THF като се получава 0,5 g от съединението съгласно заглавието като жълто твърдо вещество.

C29H28N2O4. Т.т. 149-151°С. Мол.тегло = 468,56.

[a]_D ²⁰ = -42,3 (c=1, MeOH).

IR (КВг): 3249, 3065, 2971-2840, 1709, 1633, 1544 cm’¹

300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 11,98 (s, 1 Η), 9,24 (d,

1H),

8,07 (d, 1 H),

7,93 (dd,

2H), 7,72 (ddd, 1H), 7,61-7,50 (m,

5H),

7,44 (d, 2H),

7,38 (dd,

2H), 7,28 (dd, 1H), 5,08 (dt, 1H),

3,62 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1 ,90-1,72 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).

MS (El,

TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA):468 (M ⁺ ), 439, 382, 334, 264, 247, 219, 134, 1 19, 91.

ПРИМЕР 12 (5)-М-(а-етилбензил)-3-[2-(2'-хидроксиметилфенилацетил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

956/98-РС

0,7 g (4,7 mmol) изохроманон се разтваря в 25 ml абе. етанол, прибавят се 2,0 g (4,7 mmol) (S)-N-(aетилбензил)-3-(2-аминоетокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамид (съединение от описание 4) и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 12 h.

Допълнително се прибавят 0,3 g (2,0 mmol) изохроманон и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h, прибавят се още 0,5 g (3,4 mmol) изохроманон и сместа се нагрява под обратен хладник в

продължение на 10 h. След охлаждане се изпарява до сухо под вакуум и остатъкът се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел като се използва смес от хексан/етилацетат 50:50 съдържаща 0,5% NH4OH (28%-ен) като изходен елуент и смес от хексан/етилацетат 20:80 съдържаща 0,5% NH₄OH (28%-ен) като краен елуент. Така полученият суров продукт се обработва с изо-Рг₂О/изо-РгОН като се получава 1,8 g от съединението съгласно заглавието.

C36H35N3O4. Т.т. = 160-163°С. Мол.тегло = 573,96.

[a]_D ²⁰ = -31,5 (с=0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 75,36 Н 6,15 N 7,32,

Намерено: С 75,09 Н 6,14 N 7,34.

IR (КВг): 3500-3100, 3100-3000, 1641, 1558 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,30 (d, 1H), 8,08 (d,

Η), 7,98 (m, 2H), 7,89 (t br 1H), 7,73 (ddd, 1H), 7,59 (m, 2H),

7,57-7,48 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,41-7,33 (m, 3H), 7,28 (dd,

1H), 7,19 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 5,09 (t, 1H), 5,08 (dt, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,70-3,59 (m, 2H), 3,37 (s, 2H),

956/98-PC

3,12-2,92 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 555,

438, 41 1, 382, 247, 218, 192, 174, 1 19.

ПРИМЕР 13 (8,7)-М-(а-етилбензил)-3-[2-(3-карбоксипропеноил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

2,0 g (4,7 mmol) (3)-М-(а-етилбензил)-3-(2аминоетокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от описание 4) и 0,61 g (6,2 mmol) малеинов анхидрид се

разтварят в 50 ml толуен. Прибавя се молетулно сито и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h. След охлаждане реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в CH2CI2 и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на натриев хлорид.

Органичният слой се суши над ИагЗОд и се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел, като

се елуира със смес от изо-РггО/EtOAc 70:30 съдържаща 0,5%

85%-на мравчена киселина и след това се обработва с изоРг₂О като се получава 2,0 g от съединението съгласно заглавието.

C31H29N3O5. Т.т. = 158-162°С. Мол.тегло = 523,59. [oc]d²⁰ = -38,6 (с=0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 71,11 Н 5,58 N 8,03,

Намерено: С 70,90 Н 5,56 N 7,95.

IR (КВг): 3280, 3150-3000, 1710, 1640-1620 cm’¹.

956/98-РС

300 MHz Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 14,80 (s br, 1H), 9,30 (d, 1H), 9,08 (t br, 1H), 8,07 (d, 1 H), 7,94 (dd, 2H), 7,79-7,70 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,52-7,38 (m, 7H), 7,29 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,07 (dt, 1H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,28-3,00 (m, 2H), 1,90-1,74 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 425, 407.

ПРИМЕР 14 (Б)-Н-(а-етилбензил)-3-[2-(3-карбоксипропаноил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

2,0 g (4,7 mmol) (5)-^(а-етилбензил)-3-(2аминоетокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от описание 4) и 0,6 g (6,2 mmol) сукцинов анхидрид се разтваря в 50 ml толуен, прибавя се стрито молекулно сито и реакционната смес се нагрява под обратен хладник в Dean Stark апарат в продължение на 4 h. Реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо, разтваря се в 100 ml CH2CI2 и се промива с наситен разтвор на NaCI, 20%-на лимонена киселина и наситен разтвор на NaCI. Органичният слой се суши над Na₂SO₄ и се изпарява под вакуум до сухо като се получава 2,3 g суров продукт, който се пречиства чрез флаш колонна хроматография върху 230-400 меша силикагел, при елуиране първоначално със смес от CH₂Cl2/MeOH 9:1 и след това със смес от СН2С1₂/МеОН 8:2. Полученият суров твърд продукт се разбърква с изо-РггО/изо-РгОН, филтрира, промива и суши като се получава 1,4 g от съединението съгласно заглавието.

C₃₁H₃₁N₃O5. Т.т. = 118-122°С. Мол. тегло = 525,60.

956/98-РС • ·

[α]ο²⁰ = -32,1 (с=0,5, MeOH).

IR (KBr): 3600-3120, 3100-3000,1740-1700,1680-1600 cm'¹.

300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 11,98 (s br, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,99 (dd, 2H), 7,73 (ddd, 1H), 7,66 (t br, 1H), 7,61-7,48 (m, 5H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,30 (dd, 1H), 5,05 (dt, 1H), 3,69-3,57 (m, 2H), 3,12-2,91 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,00 (t, 3H),

MS (FAB POS, триглицеринова матрица, FAB gas Xe, kV, източник 50): 526 (MH), 383, 291.

ПРИМЕР 15 (S)-N-(ос-етил бе h зил)-3-(2-( N -метил- 8азабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4карбоксамид хидрохлорид

1,50 g (3,53 mmol) (3)-М-(а-етилбензил)-3-(2- аминоетокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от описание 4) и 0,98 g (7,06 mmol) тропинон се разтварят в 30 ml МеОН и 100 ml толуен, на порции се прибавя 0,22 g (3,53

mmol) NaCNBH3 и реакционната смес се нагрява под обратен хладник 24 h в апарат на Dean-Stark. Реакцията се спира с 5 mi 2N NaOH и след разбъркване при стайна температура в продължение на 20 min, се изпарява под вакуум до сухо.

Остатъкът се разтваря в 20%-на лимонен киселина и се екстрахира двукратно с етилацетат. Водният слой се алкализира с твърд К₂СОз и се екстрахира с СН₂С1₂.

Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо като се получава 1,8 g жълто твърдо вещество, което се пречиства чрез флаш хроматография на силикагел 230-400 меша като се елуира със смес от

956/98-РС

етилацетат/метанол 80:20 съдържаща 2% 28%-ен NH₄OH.

Суровият продукт (0,17 д) се разтваря в метанол и разтворът се подкислява с HCI/Et₂O като се получава съответният хидрохлорид, който се прекристализира из етилацетат/абсолютен етанол и се получава 0,10 g от съединението съгласно заглавието като леко кафяв прах.

C₃₅H₄₀N₄O₂.HCI. Т.т. = 200-203°С. Мол.тегло = 585,19. IR (КВг): 3403, 2966-2760, 1637, 1558 cm'.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de свободна основа): δ 9,29 и 9,26 (d, 1 Η), 8,05 (d, 1Η), 7,92 (dd, 2Н), 7,71 (ddd, 1 Η), 7,61-

7,50 (m, 5Η), 7,45 (d, 2Н), 7,38 (dd, 2Н), 7,28 (dd, 1Н), 5,09 (dt, 1 Η), 3,70-3,60 (m, 2Η), 3,32 (m, 2Н), 2,95 (m, 1 Η), 2,82 (m, 1Η), 2,41 (t, 2Н), 2,11 и 2,08 (s, ЗН), 1,90-1,65 (m, 6Н), 1,41-

1,31 (m, 2Н), 1,23-1,03 (m, 2Н), 0,98 (t, ЗН).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 548 (M ⁺ ), 386, 305, 166, 124, 82.

ПРИМЕР 16 (S)-N- (а-етилбензил)-3-[2-(2'-карбоксибензоил)-

аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

0,85 g (2,0 mmol) (S)-N- (а-етилбензил)-3-[2-(2'~ метоксикарбонилбензоил )аминоетокси]-2-фенилхинолин-4карбоксамид (съединението от пример 17) се разтваря в 25 ml 10%-ен NaOH и 5 ml 1,4-диоксан. Разтворът се загрява до

60°С в продължение на 15 min, след това се екстрахира с

СН₂С1₂, промива се с 10%-на лимонена киселина и наситен разтвор на NaCI, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография на силикагел 230-400 меша като се използва за начален елуент смес от изо-Рг₂О/ЕЮАс/НСООН

956/98-РС • · ··

- 5Я .·-·..:

··· · · · · · · · ····· ·· ·· ·· ·· (85%)/Н₂О 70:30:0,5:0,5 и смес от изо-Рг₂О/ЕЮАс/НСООН (85%)/Н₂О 60:40:0,5:0,5 за краен елуент. Така полученият суров продукт се разбърква с изо-Рг₂О/изо-РгОН като се получава 0,2 g от съединението съгласно заглавието.

C35H31N3O5. Т.т.= 96-115^сС с разлагане. Мол.тегло = 573,65.

[cc]_D ²⁰ = -33,3 (с=0,5, МеОН).

IR (КВг): 3400, 3257, 3100-3000, 1723, 1637, 1581 cm’¹.

300 MHz 'H-NMR (DMSO-de): δ 12,75 (s br, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,55-7,37 (m, 9H), 7,29 (dd, 1H), 7,18 (m, 1 H), 5,06 (dt, 1H), 3,79 (t, 2H), 3,34-3,15 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 555, 526, 422, 382, 262, 247, 219, 174, 1 19, 91.

ПРИМЕР 17 (5)-М-(а-етилбензил)-3-[2-(2'-метоксикарбонилбензоил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

2,4 g (5,7 mmol) (8)-М-(а-етилбензил)-3-(2аминоетокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 4) се разтваря под атмосфера от азот в 50 ml сух СН₂С1₂. Прибавя се 0,88 ml (6,2 mmol) TEA и разтворът се охлажда до 0°С. На капки при 0°С се прибавя 1,1 g (5,8 mmol) метилов 2-хлорокарбонилбензоат (получен чрез третиране на съответния моноестер на монокиселина с оксалилхлорид) разтворен в 50 ml CH₂CI₂ и след това разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. Реакционната смес се промива с вода, 20%-на лимонена киселина, наситен

956/98-РС • · • · ·· ·· · · · · · · · · 5S : :··.. .·· • · · ···· ·· ····· ·· · · ·· · · разтвор на натриев хидрогенкарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. 1,0 g от остатъка се пречиства чрез флаш колонна хроматография на силикагел 230-400 меша, като се елуира със смес от хексан/етилацетат 1:1 и след това се разбърква с изо-Рг₂О като се получава 0,9 g от съединението съгласно заглавието.

C36H33N3O5. Т.т. = 133-135°С. Мол.тегло = 587,68.

[a]_D ²⁰ = -35,6 (с=0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 73,22

Η 5,20 N 6,57,

Намерено: С 73,30

Н 5,61 N 7,08.

IR (КВг): 3500-3120,

3100-3000, 1730, 1660-1620 cm'¹

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,30 (d, 1H), 8,10 (t,

1Н), 8,08

11Н), 7,30 (m, 2Н), 5,06 (dt, 1Н), 3,79 (t, 2Н), 3,61 (s, ЗН),

3,30-3,13 (т, 2Н), 1,90-1,75 (т, 2Н), 0,95 (t, ЗН)

MS (El, TSQ 700, източник 180 С; 70 V; 200 uA): 422,

382, 264, 247, 219, 206, 174, 163, 147.

ПРИМЕР 18 (S, Е)-1М-(а.-етил бензил)-3-(2-(3-метоксикарбон илпропеноил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

1,4 g (3,3 mmol) (8)-М-(а-етоксибензил)-3-(2- аминоетокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 4) се разтваря под атмосфера от азот в 35 ml сух охлажда до 0°С и на капки се прибавя 0,4 g (3,4 mmol) метилов 3-хлорокарбонилпропеноат (съединението от

956/98-РС • ·♦ ·· ·· ·· · · · · ·

6® .ί·..:

• · ♦ · · · · ··· ·· ·· ·· описание 5), разтворен в 25 ml СН₂С1₂. Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 дни, промива се с вода, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография на силикагел 230-400 меша като се използва за начален елуент смес от хексан/етилацетат 8:2 и смес от хексан/етилацетат 3:7 като краен елуент. Така полученият суров продукт се пречиства по-нататък чрез препаративна HPLC като се получава 0,30 g от съединението съгласно заглавието.

C₃2H₃₁N3O5. Т.т.= 122-125°С. Мол.тегло = 537,62.

[cc]_D ²⁰ = -37,7 (с=0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 71,49 Н 5,81 N7,82,

Намерено: С 71,19 Н 5,86 N7,77.

IR (КВг): 3500-3120, 3100-3000, 1730, 1670-1620, 1550 cm’¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,30 (d, 1 Η), 8,47 (t br, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,97 (dd, 2H), 7,73 (ddd, 1 H), 7,60 (m, 2H), 7,50-7,37 (m, 7H), 7,29 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,07 (dt, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,25-3,00 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 537 (M ⁺ ), 507, 404, 382, 301, 249, 156.

ПРИМЕР 19 (S,Z)-N- (а-етилбензил)-3-[2-(3-метоксикарбонилпропеноил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

956/98-РС

Като се продължи елуирането от флаш колонната хроматография от пример 18, се изолира 0,31 g от съединението съгласно заглавието.

СзгНз^зОб. Т.т. = 80-90°С. Мол.тегло = 537,62.

[а]₀ ²⁰ = -37,2 (с = 0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 71,49 Н 5,81 N 7,82,

Намерено: С 71,05 Н 5,93 N 7,68.

IR (КВг): 3500-3120, 3100-3000, 1730, 1670-1620, 1550 cm¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,31 (d, 1H), 8,07 (d,

Η), 8,05 (t br, 1H), 7,98 (dd, 2H), 7,73 (ddd, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,55-7,38 (m, 7H), 7,29 (dd, 1H), 6,22 (Abq, 2H), 5,09 (dt, 1H),

3,66 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,20-2,95 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 537 (M ⁺ ), 476, 371, 247, 156, 124.

ПРИМЕР 20 (S, Е)-М-(а-етил бензил )-3-[2-(3-карбоксипропеноил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

0,2 g (0,4 mmol) (S,Е)-М-(а-етилбензил)-3-[2-(3метоксикарбонилпропеноил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4карбоксамид (съединението от пример 18) се разтваря в 25 ml 10%-ен NaOH и 5 ml 1,4-диоксан и се загрява до 60°С в продължение на 15 min. След охлаждане реакционната смес се екстрахира с CH2CI2 и се промива с 10%-на лимонена киселина и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над натриев сулфат, изпарява се под вакуум до

956/98-РС

• · • · • · • · ·

сухо и се разбърква с изо-РггО като се получава 83 mg от съединението съгласно заглавието.

C31H29N3O5. Т.т.= 230-233°С. Мол.тегло = 523,59.

[ос]о²⁰ = -39,6 (с = 0,5, МеОН).

IR (КВг): 3500-3120, 3100-3000, 1740-1700, 16801600, 1550-1520 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,30 (d, 1 Η), 8,42 (t br, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,97 (dd, 2H), 7,73 (ddd, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,50-7,37 (m, 7H), 7,29 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,09 (dt, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,24-2,99 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 0,96 (t, 3H)

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 523 (M ⁺ ), 382, 264, 247, 219, 1 19, 91.

ПРИМЕР 21 (S)-N- (а-етилбензил)-3-(цианометокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид

2,0 g ( 5,23 mmol) (S)-N- (α-етилбензил)-3хидрокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 1), 2,21 g К2СО3, 0,26 g (1,57 mmol) KI и 0,52 ml (7,85 mmol) бромоацетонитрил се разбъркват в 30 ml сух THF в продължение на 5 h. Неорганичните соли се филтрират и филтратът се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разтваря в CH2CI2 и органичната фаза се промива с вода, наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, отделя се, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо, като се получава

2,10 g кафяво масло, което се подлага на флаш хроматография върху силикагел 230-400 меша, като се елуира със смес от хексан/етилацетат 70:30. Суровият продукт се

956/98-РС .: .··.

··· ·· ·· ·· ·· ·· разбърква с хексан, филтрира се, промива се и се суши като се получава 0,75 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.

C27H23N3O2. Т.т.= 70-72°С. Мол.тегло = 421,50.

[а]о²⁰ = -40,4 (с= 1, МеОН).

IR (КВг): 3413, 3264, 3053, 2943, 1645, 1529 cm¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,37 (d, 1 Η), 8,11 (d,

Η), 7,95 (dd, 2H), 7,80 (ddd, 1 Η), 7,67-7,55 (m, 5H), 7,45-7,38 (m, 4H), 7,20 (dd, 1 Η), 5,10 (dt, 1 Η), 4,60 (Abq, 2H), 1,85 (dq, 2H), 1,00 (t, ЗН).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 421 (M ⁺ ), 392, 381, 287, 247, 219, 190, 134.

ПРИМЕР 22 (S)- М-(а-етил бензил )-3-( 2-фенилацетиламиноетокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

1,0 g (2,3 mmol) (5)-1\1-(а-етилбензил)-3-(2аминоетокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 4) се разтваря в 20 ml сух CH2CI2. Прибавя се

0,37 ml (2,6 mmol) TEA и реакционната смес се охлажда до

0°С. На капки се прибавя 0,4 g (2,6 mmol) фенилацетил хлорид разтворен в 20 ml CH2CI2 и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h и след това се промива с 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над натриев сулфат, изпарява се под вакуум до сухо и се разбърква с изо-РггО като се получава 0,9 g от съединението съгласно заглавието.

C35H33N3O3. Т.т. = 95-105°С. Мол.тегло = 543,66.

956/98-РС • ·

[a]_D ²⁰ = -32,6 (с = 0,5, MeOH).

Елементен анализ:

Изчислено: С 77,32 Н 6,12 N7,73,

Намерено: С 76,89 Н 6,19 N7,61.

IR (КВг): 3400-3100, 3100-3000, 1650-1620 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,30 (d, 1H) 8,06 (d,

Η), 7,98 (m, 2H), 7,86 (t br, 1H), 7,72 (ddd, 1H), 7,59 (m, 2H),

7,51 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,30-7,12 (m, 6H),

5,09 (dt, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,12-2,91 (m, 2H),

1,90-1,75 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 543 (M⁴), 410, 382, 162.

ПРИМЕР 23 (5)-Н-(а-етилбензил)-3-[2-((8)-а-аминофенилацетил)аминоетокси-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

Реакцията за получаване на FMOC-защитеното съединение съгласно заглавието се провежда както е описано в пример 25, като се излезе от 2,8 g (6,7 mmol) (S)-N-(a

етилбензил)-3-(2-аминоетокси)-2-фенилхинолин-4карбоксамид (съединението от описание 4 ), 1,1 ml (8,0 mmol)

TEA и 3,1 g (8,0 mmol) (З)-ЕМОС-фенилглицинилхлорид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 h и се дообработва както е описано в примар 25 като се получава 4,5 g от FMOC-защитено съединение съгласно заглавието, на което се отстранява защитната група чрез разбъркване при стайна температура в продължение на 30 min с 90 ml 10%-ен разтвор на диетиламин в DMF. След това реакционната смес се изпарява под вакуум и се пречиства чрез градиентна флаш хроматография върху

956/98-РС

силикагел 230-400 меша като се използва етилацетат за начален елуент и смес от етилацетат/метанол 9:1 за краен елуент, при което се получава, след разбъркване с изо-РггО,

1,4 g от съединението съгласно заглавието.

C35H34N4O3. Т.т. = 140-145°С. Мол.тегло = 558,68.

[а]о²⁰ = -17,0 (с=0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 75,25 Н 6,13 N 10,03,

Намерено: С 72,70 Н 6,11 N9,80.

IR (КВг): 3440-31 10, 3100-3000, 1650-1630, 1585 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 9,30 (d, 1 Η), 8,08 (d,

Η), 7,97 (dd, 2H) 7,92 (t br, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60-7,48 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,30-7,20 (m, 6H), 5,09 (dt, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,07 (dt, 2H), 2,10 (s br, 2H),

1,90-1,75 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 541,453, 382, 292, 291, 247, 219, 106.

ПРИМЕР 24 (S)-N- (а-етилбензил)-3-[2-((В)-а-аминофенилацетил )аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

Реакцията се провежда точно както е описано в пример 23, като се използва (П)-ГМОС-фенилглицинил хлорид вместо (S). Използват се същите количества от всички реактиви. Получава се 0,8 g от съединението съгласно заглавието.

C35H34N4O3. Т.т. = 92-94°С. Мол.тегло = 558,68.

[a]_D ²⁰ = -52,8 (с=0,5, МеОН).

956/98-РС

Елементен анализ:

1H),

7,96

Изчислено: С 75,25

Намерено: С 74,1 5

IR (КВг): 3440-31 10,

5H),

7,44

Η),

4,20 • · · · .

• · · • · · · ·

Н 6,13

Н 6,19 • · ·· · • · ·· • · ·· • · · · • ·· • · · · · • · · • · · ·

N 10,03,

N 9.91.

3100-3000, 1670-1630 cm’¹

300 MHz Ή-NMR (DMSO-de): δ 9,30 (d, 1H), 8,07 (d, (d, (d,

2Н), 7,38 (dd, 2Н), 7,29-7,19 (m, 6Н), 5,09 (dt, (s,

2H),

453,

1,90-1,75 (т, 2Н), 0,96 (t, ЗН).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 541,

382, 292, 291, 247, 219, 106.

ПРИМЕР 25 (5)-1Ч-(а,-етилбензил )-3-( 2-аминоацетиламиноетокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

3,0 g (7,1 mmol) (5)-М-(а-етилбензил)-3-(2аминоетокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 4) се разтваря под атмосфера от азот в 60 ml CH2CI2 и се прибавя 1,2 ml (8,5 mmol) TEA. Разтворът се

охлажда до 0°С и на капки се прибавя 2,7 g (8,5 mmol) (9флуоренилметоксикарбонил)глицинил хлорид (FMOC-глицинил хлорид), разтворен в 60 ml CH₂CI₂. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h и след това се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, 20%-на лимонена киселина, наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография на силикагел 230400 меша, като се използва смес от хексан/етилацетат 1:1 за начален елуент и смес етилацетат/метанол 9:1 като краен

95G/98-PC

елуент. Продуктът (5,0 g) се разтваря в 100 ml 10%-ен разтвор на диетиламин в DMF и се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min. След това реакционната смес се изпарява под вакуум и се пречиства чрез градиентна флаш колонна хроматография на силикагел 230-400 меша, като се използва смес от етилацетат/метанол 9:1 за начален елуент и смес от етилацетат/метанол 7:3 като краен елуент, при което се получават 0,6 g от съединението съгласно заглавието.

C29H30N4O3. Т.т.= 55-60'С. Мол.тегло = 482,58. [a]_D ²⁰ = -33,7 (с=0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 72,12 Н 6,27 N11,61 Намерено: С 70,12 Н 6,45 N10,81.

IR (КВг): 3500-31 10,3100-3000,1680-1650,1638 cm'¹. 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,29 (d, 1 Η), 8,06 (d,

Η), 7,98 (dd, 2H), 7,74 (ddd, 1 Η), 7,68 (t br, 1H), 7,60-7,38 (dd, 1H), 5,09 (dt, 1H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,18 2,99 (s, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,00 (t, 3H) (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 482 (M ⁺ ), 382, 291, 264, 247, 219, 190, 141, 1 19, 101, 91.

ПРИМЕР 26 (5)-Н-(а-етилбензил)-3-[2-(4-пиридилацетил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

0,41 g (2,4 mmol) 4-пиридилоцетна киселина хидрохлорид се суспендира в 80 ml СН₂С1₂; суспензията се охлажда до 0° и се прибавят 0,33 ml (2,4 mmol) TEA, 0,64 g (4,7 mmol) HOBT и 1,0 g (2,4 mmol) (5)-Н-(а-етилбензил)-3-(2аминоетокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид ( съединението

956/98-PC от описание 4). На капки се прибавя 0,58 g. (2,8 mmol) DCC, разтворен в 10 ml CH₂CI₂ и реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 1 h и при стайна температура една нощ. Утаената се дициклохексилурея се филтрира и филтратът се промива с 20 %-на лимонена киселина, наситен разтвор на натриев хлорид и разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез флаш колонна хроматография на силикагел 230-400 меша като се елуира със смес от СН₂С1₂/МеОН 95:5 съдържаща 0,5% NH₄OH (28%-ен) като се получават след разбъркване с изо-Рг₂О 0,85 g от съединението съгласно заглавието.

Сз₄Нз2Ь1₄Оз. Т.т. = 76°С с разлагане. Мол.тегло= [oc]d²⁰ = -28,6 (с = 0,5, МеОН) Елементен анализ: Изчислено: С 74,98 Н 5,92 N 10,29, Намерено: С 74,21 Н 5,95 N10,17. IR (КВг): 3269, 3100-3000, 1646, 1603 cm'¹. 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,30 (d, 1 Η), 8,41 (d, (d, 1H) 8,00 (m, 3H), 7,74 (ddd, 1H), 7,62-7,48 (m, (d, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,18 (d, 2H),

5,10 (dt, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,14-2,92 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 544 (M ⁺ ), 41 1, 382, 163.

ПРИМЕР 27 (S)-N-(α-етил бе н зил )-3-(2-(3-пиридил ацетил)амино-

544,65.

етокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

956/98-РС

- 69 /-: · : : : :

Получава се както е описано в пример 26 от 0,41 g (2,4 mmol) 3-пиридилоцетна киселина хидрохлорид, 1,0 g (2,4 mmol) (5)-М-(а-етилбензил)-3-(2-аминоетокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 4), 0,33 ml (2,4 mmol) TEA, 0,64 g (4,7 mmol) НОВТ и 0,58 g (2,8 mmol) DCC.

Завършването на взаимодействието и пречистването на реакционната смес се провеждат както е описано в пример 26. След разбъркване с изо-Рг₂О се получава 0,76 g от съединението съгласно заглавието.

C34H32N4O3. Т.т.= 89°С с разлагане. Мол.тегло =

544,65.

[а]о²⁰ = -31,7 (с=0,5, МеОН).

Елементен анализ:

Изчислено: С 74,98 Н 5,92 N 10,29,

Намерено: С 74,14 Н 6,00 N10,17.

IR (КВг): 3275, 3100-3000, 1643, 1548 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,29 (d, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,72 (ddd, 1H), 7,60-7,48 (m, 6H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,29 (m, 2H), 5,08 (dt, 1H),

3,65 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,13-2,91 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 2H), 1,0 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 544 (M ⁺ ), 515, 411, 382, 353, 264, 247,163.

ПРИМЕР 28 (5)-И-(а-етилбензил)-3-[2-(2-пиридилацетил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

Получава се както е описано в пример 26 от 0,41 g (2,4 mmol) 2-пиридилоцетна киселина хидрохлорид, 1,0 g (2,4

956/98-РС

1H),

2H),

H),

0,98

273,

- 1$ X .: ::• · · · · · ··· ·· ·· · ·

C34H33N3O2. HCI. Т.т = 1 65-169°С. Мол. тегло = 552,1 1 0.

[a]_D ²⁰ = -27,7 (с=1,1, МеОН).

IR (КВг): 3498, 3185, 2968-2637, 1650, 1535cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 8,89 (d, 1H), 8,01 (d,

7,74 (m, 2H), 7,62 (dd, 2H), 7,57-7,44 (m, 6H), 7,39 (dd, 7,29, (dd, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 5,13 (dt,

3,70 (s, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,02-1,80 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 408, 380.

ПРИМЕР 32 (З)-М-(ос-етил бензил )-3-(2-дибензиламиноетокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид

Чрез продължаване на елуирането на хроматографската колона от пример 31, се получават 0,40 g от съединението съгласно заглавието.

Продуктът се разтваря в метанол и разтворът се подкислява с HCI/Et₂O, като се получава съответният хидрохлорид, който се прекристализира из Et₂O/MeOH като се получават 0,26 g от съединението съгласно заглавието.

C₄₁H39N₃O₂.HCI= Т.т. = 1 44-1 45°С. Мол.тегло= 642,28.

[_а]р2° = .25,3 (с = 0,25, МеОН).

IR (КВг): 3419, 3163, 3059-2933, 1656, 1542 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,52 (d, 1H), 8,10 (d,

Η), 7,86 (dd, 2H), 7,79 (ddd, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,49-7,36 (m, 16 H), 7,30-7,20 (m, 3H), 5,01 (dt, 1H), 4,09 (m, 4H), 3,99 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 0,82 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 514, 223, 210,132, 91.

956/98-РС флаш колонна хроматография на силикагел 230-400 меша като се използва смес от хексан/етилацетат 7:3, съдържаща 0,5% ΝΗ₄ΟΗ (28%-ен) като начален елуент и смес от етилацетат/ метанол 8:2, съдържаща 2% NH₄OH (28%-ен) за краен елуент, при което се получава 0,89 g смес от съединението съгласно заглавието и (8)-М-(а-етилбензил)-3-[2-(2'-карбоксиметилбензоил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединение от пример 30). 0,4 g от тази смес се пречиства чрез препаративна HPLC, при което се получава 0,17 g от съединението съгласно заглавието.

C36H33N3O5. Т.т.= 108^сС (с разл.). Мол.тегло =

587,67.

[oc]d²⁰ = -28,3 (с=0,5, МеОН).

IR (КВг): 3247,3100-3000,1710-1650,1635,1547 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12,80 (s br, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,75 (t br, 1H),

7,72 (ddd, 1H), 7,60-7,50 (m, 5H), 7,48-7,25 (m, 7H), 7,17 (d, 1H), 5,09 (dt, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,12-2,92 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 0,90 (t, 3H)

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 569, 425,407, 396, 383, 291, 277, 262, 247, 219, 188, 165, 1 18, 91.

ПРИМЕР 30 (S)-N- (ос-етил бе нзил )-3-[2-( 2'-карбоксиметилбензоил)аминоетокси]-2-фенилхинолин-4-карбоксамид

Като се продължи препаративната HPLC от пример

29, се получава 0,063 g съединение съгласно заглавието.

C36H33N3O5. Т.т. = 83°С (разл.). Мол.тегло = 587,67.

[cx]_D ²⁰ = -33,5 (с = 0,5, МеОН).

956/98-РС • ·· ·· · · 72 .·-;

··· ·· ·« ·· ·· • · · · · ♦ .· • · ··· ·· ·· • · · · · · ··· ·· • ·» · · · ·· ·· ♦· ·· ··

IR (KBr):3273, 3100-3000,

1733, 1641, 1612,

300 MHz Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 12,20 (s br,1H), 9,31

H), 7,57 (m, (dt, 1H), 3,79 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 569,

ПРИМЕР 31 (5)-М-(а-етилбензил)-3-(2-бензиламиноетокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид хидрохлорид

1,5 g (3,52 mmol) (3)-М-(а-етилбензил)-3-(2аминоетокси)-2-фенилхинолин-4-карбоксамид (съединението от описание 4) и 0,71 ml (7,04 mmol) бензалдехид се разтварят в 40 ml метанол. След охлаждане до 10^сС, се прибавя на части 2,21 g (3,52 mmol) NaCNBH3 под азотна атмосфера и реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура.

Реакцията се спира с 50 ml 2N NaOH и реакционната смес се екстрахира с етер. Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо.

Суровият продукт се пречиства чрез градиентна колонна хроматография на силикагел 230-400 меша, като се елуира с хексан/етилацетат (от 20 до 30 %). Суровият продукт (0,64 д) се разтваря в метанол и разтворът се подкислява с HCI/Et₂O като се получава съответният хидрохлорид, който се прекристализира из изо-Рг₂О/изо-РгОН и се получават 0,50 g от съединението съгласно заглавието като бледожълт прах.

956/98-РС [oc]_D ²⁰ = -27,7 (c=1,1, MeOH).

IR (КВг): 3498, 3185, 2968-2637, 1650, 1535cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-de): 6 8,89 (d, 1H), 8,01 (d,

1H),

1H),

0,98 (t, 3H).

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 408,

273,

380.

ПРИМЕР 32 (S)-N-(ос-етил бензил )-3-(2-дибензиламиноетокси)-2фенилхинолин-4-карбоксамид

Чрез продължаване на елуирането на хроматографската колона от пример 31, се получават 0,40 g от съединението съгласно заглавието.

Продуктът се разтваря в метанол и разтворът се подкислява с HCI/Et₂O, като се получава съответният хидрохлорид, който се прекристализира из Et₂O/MeOH като се получават 0,26 g от съединението съгласно заглавието.

C₄iH39N₃O₂.HCI= T. t. = 1 44-1 45°C. Мол. тегло= 642,28.

[oc]d²⁰ = -25,3 (c = 0,25, MeOH).

IR (КВг): 3419, 3163, 3059-2933, 1656, 1542 cm'¹.

300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆):

δ 9,52 (d, 1 Η), 8,10 (d,

Η), 7,86 (dd, 2H), 7,79 (ddd, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,49-7,36 (m,

Η), 7,30-7,20 (m, ЗН), 5,01 (dt, 1 Η),

4,09 (m, 4H), 3,99 (m,

MS (El, TSQ 700, източник 180 C; 70 V; 200 uA): 514, 223,

210,132, 91.

956/98-РС • · ·

ТАБЛИЦА 1

8 2 j= X а «η - ΐ	- 42.5	-30.2	Οχ νί m 1	-41.2	- 57.8«
Т.т. °C	ο I m ο	’’Τ ο СЧ * ΓΠ ο СЧ	Ο ГЧ I Γ* сч	ОФ οο χ£> οο	гч 1 Ох
ίί	’«Τ Ο СЧ χ1 04 СЧ U	ο X ТГ Ο СЧ X ’’t X Г- Ο	ΠΊ Ο m ъ X ГЧ Ο	m Ο m Ζ GA СЧ X СА СЧ О	ТГ О гч Ζ \о сч а оо сч О
*	ω	ζ-S ω S—/	/—S G0	ω	ω
	♦-# w СЧ Ο Ο X Ο Ο	X СЧ Ο υ X ο ο	X § υ X 8	сч о 1 и сч X и о	+* W сч О и О
όΓ	X	X	X	X	X
№	W	W	UJ	ш	UJ
Ar	JS α.	JS α.	•Ο a.	.с д.	S а.
е	—	сч	c*\	’’Т	хл

«о АО 3 1	Q О “Ό“ 1	0‘Н -	- 27.3	•o xq at 1	n СЧ
00	00	о	o	СЧ
	m	хо	XO	’’T
сч	гч	—-
Г-		xi	r-	o	04
	m	т		’XT	чф
СЧ	сч
		ΰ
сч		X	m	ТГ	ТГ
О	о		o	o	o
ХГ		гч	m	СЧ	СЧ
X	X	о	X	X	X
оо	о	m		ГЧ	oo
сч	m	;z	m	m	СЧ
X	X	ΜΊ	X	X	X
сч	о	m	”T		Ox
m	m	X	m	m	СЧ
и	и	xo	o	o	u
		m
		u
Z—S	/—S		/-*4		/->
00	и	<z>	сл	00	00
	Щ		JS	w	X
	<5*		Ou. o	o o	o o
	и		U	o	(J
UjJ	сч	X	ГЧ	CN
у	X	\T	X	X	X
о (_>	NHC	z \	СЧ X ω	u СЧ X	o X*
с	о	/	СЧ	o	o
	и	< o	OCH	ГЧ Я. 8	X1 8
X	X	X	X	X	X
W	ω	Φω	ω	ω	Й
J2	JS	JC	•C	JS	JC
сц	&»	a.	a.	a.	a.
40	г-	co	Ox	o

956/98-РС • ·

й ® i О 3. а ·η “t

-31.5

х© 00 m *

-32.1

« «

СП en <?

χς ΧΛ СП «

-37.7

СЧ Γ<?

\© Οχ СП «

Ό 4· O XT 1

xo ГЧ m *

o Γ-’ <

00 ГЧ <n t

c*x m t

-----н---- Т.т. °C

еп х©

гч X©

гч гч ©о «м

cn ο сч I ο ο гч

χη χΔ Ο\

χη СП <Α СП

«η СЧ еч СЧ

- Ο· ό 00

СП en ТЧ Ο m сч

СЧ t*· 6

o.

VO 41-

- 4· Ox 1 еч Ox

o X© 1 <n <n

1 xn Ox

1 o MM

ό X©

1 00 ΜΊ

h

^г О m Z ип еп к X© m и

ά о сп £ х €П О

ХЛ о m Z ГП Ж m Ο

•мц I гч ο ζ ο ж ΙΛ rn ο

χη Ο m Ζ 5? χη m ω

ХЛ Ο Ζ СП С*1 Я χο m U

ν-> Ο СП ζ m Я сч en ω

ХП ο X1 СЧ m Ο

tn Ο m Sx еч Ж* m Ο

ГЧ O cn z en ГЧ Ж rГЧ o

rn O m z m en Ж on cn o

m O z •4“ m Я *n cn O

m O Z rr m Ж ΜΊ m O

m O ЧГ en Ж Ch СЧ O

♦

оо

/—s оо Sw»'

оо Ч-Z

V) Чм/

/-Ч 00

co

/—ч оо

00

00 4_Z

СЛ

СЛ

00

00

cd

£ о сч Я О 1 л CU сч X О О О я Z сч я и сч X и о

я о о и я о II я о о и я Z сч я о СЧ я и о N

я ο ο ο сч я и СЧ X и о ω X Ζ СЧ X и сч X и о

X. Z-J X ζ ? ο

£ ο ο ο 1 -C2 CL. Ο <_> X ζ еч X ο СЧ X ο ο

Ζ*\ V S ο ο ο ό \-ζ JS αο ο X Ζ сч X Ο сч X υ ο

ο s ο ο ο Я ϊ ο ο Ο СЧ X Ο сч X U Ο /•“4 ω

Ο § ο ω Я ϊ ο ο Ο СЧ Я Ο СЧ Л Ο ο /—S N

X o o £ V X U o o X z СЧ X u СЧ Л o o e

O СЧ Л CJ O

JS CG СЧ X ω o o X z СЧ X o СЧ Я o o

xv° z ? o

_o z ? o

ГЧ X Z СЧ X O o u X z сч X o ГЧ X υ o

вГ

я

X

X

X

X

X

Л

X

X

X

Л

X

X

св

ω

ш

ω

ω

«•4 ω

ώ

S

ω

M ω

ω

M ω

ω

Ш

Ш

ь <

сЗ

.С

н:

χ: C-

ΞΞ

Ξ

JZ

См

·© ©-

J= Cm

-c CL-

je a-

Q-

a-

£

еч

m

’’Т

<ο

χο

Γ*

00

Οχ

o СЧ

ГЧ

ГЧ ГЧ

m ГЧ

ГЧ

xn SJ

956/98-РС ·· · · • ··

X ° *2 СЧ “ Q Σ o’ c— O II o	\q ОО гч I	-31.7	-34.1	-28.3	-33.5	-27.7	-25.3
O	ό Ο Ό	Ο и •Ό	.			Os	ΜΊ
o	Ο ο •Ό	υ *Ο	Ο 4) Ό	so	чу
h-	χο	Os	чу	οο		мл	чу
)·-	Γ-	ОО	r*·	Ο	ΟΟ	so	чу
						ο	и
	m	ηί	гл	ΜΟ	V»	X	X
m	ο	ο	ο	ο	ο
J		чу	чу	го	ΓΟ	сч	СЧ
S'	ζ	ζ	Ζ	ζ	ζ	ο	о
	СЧ	гч	гч	го	ΓΟ	гл	го
£ g-	ΓΟ χ	co χ	co X	co X	ΓΛ X	ζ го	Z Os
i Ό	чу	чу	чу	\£>	Ό	гл	го
	co Ο		co Ο	го Ο	гл Ο	X чГ	X
						ГО	чу
						и	о
					ζ—S
	CO	co	go	GO	co	GQ	G0
			Ч—Х	ч_х	4_ζ	ч^х	ч_х
			ζ—ч	£	£
	Ό	o’	S'	ο	ο
	ГХ	£ Сц	£ α.	ο ο 1	ο υ	J2	ГЧ
	чу	1 CO	» гч	Ο	X	а*	J5
гч Ж	5 ο ο ω CM	►Р* δ ο ο X ζ ГЧ	I СЧ X ο ο ο X ζ, ΓΜ	-С α, сч X Ο ο ο	ο 1 ο -C 0, Ο Ο X Ζ	X и сч X и см X	сч X О Z см X о сч
	χ υ сч	X ω <Ν	X υ CM	ГЧ X υ	сч X υ	и о	δ о
	ас и ο	X у	X	СЧ X υ	СЧ X □ Ο
	W	ο	δ
	ас	X	X	X	X	X	X
ci	ω	uS	«2	ω	U)	ш	ш
	JC	JX	j=	JG	JX	-С	JE
<.	Оц	α.	ο.	α.	α.	CL.	сч
е	Ό ГЧ	rCM	00 ГЧ	Qs ГЧ	Ο ΓΛ	ГО	сч гл

0.25, MeOH; b: C = 0.25, DMF; c: C = 0.1, DMF; d: C = 1, MeOH

956/98-РС

Като се следвд процедурата описана в пример 1-32, се получават изредените по-долу съединения

3^

S с;

< ь*

ш ο ζ а νΓ “ΐ	- 10.4	гч oo m I	-30.9	-38.9	ГЧ XT XT	-31.6
	vs m	xfr oo 1 СЧ oo	m ГЧ •-И i ГЧ ·—M	o r- 1 OO Ό	US oo 1 o oo	vs Γ- 1 O r*
h	Ο oo \О <> (Ν vs	m rvs rs xT	us so so oo 00 VO	rs SO m un	oo СЧ SO so XT vs	o xr so vs XT un
	Ο 2 ГЧ Ο m ζ vs m 2 us rs U	(S’ m 2 2 m O	xt o so ъ tE T m o	m O us z O\ СЧ 2 ГЧ m O	m O Ό Z o m 2 ГЧ m O	m O us z m 2 ns ns O
«	ζ—«S G0	z—4. CO s—·*	<**s co	/—s co o	/“*4 co	/-Ч co
гН	-C α. СЧ X Ο C4 X υ X ζ «Ν ο ГЧ X υ ο	>4 1° 1 1 ГЧ X u o	rA u | &I 11 V» o X § % 3 *T ° Uh 8 § 5	ГЧ V O - У -4 X x Z « <a X a O | СЧ X o o	i m ό ? Ο Λ X X Z ” ►£* ® X а O c ? M * o I O «j	» СЧ / 1 o C_) X--------. ζ i 1 X £ o 3 а x s υ c гч X 8
к		•r·	X	X	X	X
		'·>· ω	Ш	w ω	ω	S
Аг	ΞΣ	ΞΣ	-e a	-C cu	-c Cu	ΞΣ
е	m m	XT m	vn m	so m	rs	CO m

956/98-PC • · ·

и ο 2 •qS a «4 “ϊ	-30.5	-34.2	Ο--------------- m 1	-34.7	40 m
	о о тз оо tn	tn Ο\ 1 ο οο	ту m 1 ГЧ m «Μ	40 I Ο Ό	oo o » 40 o
h	СЧ m г- 40 ОО tn	Γ04 Γ- 40 ГЧ 40	m сч оо 40 tn 40	m 40 40 04 tn tn	o 04 40 rn Γtn
»	m о тГ Z оо m X г* m и	m Ο TJ- £ ο ΧΓ Ο	XT Ο xy Ж хг хг	xy ο m Ζ m m X tn m ω	*y o m z tn m X 40 m O
•	СП	Ζ“»4 СП	V)	GO	/**4 GO S-X
еч ο:	1 J= CL CM X ~ υ « O --5ο 2 5 ζ Ζ гм см Ж χ υ ο CM X Ο Ο	1 Ο JS Ch -Τ' CM § X f 85 8 F Ζ C ·£* см U- τ· ο υ CM '•s X Ο Ο	ό —, Λ ? CL, S χ4 § -8-jr ο g 5 ж ·£* υ ·** <*< q χ <ч F) X χ 8 °	'C JS Ch CM X -g Ж z ° CM X U CM X 8	1 O •C Ch CM X x 5 z o CM X υ см X o o
сГ	X	X	МЙ·	=	»Ύ* W*
к	Ш	ω	S	Ш	ω
U <	Ξ2	•C α.	JZ CU	•C Ok	Ck
е	04 m	ο	ХУ	СЧ xy	m

• ·

956/98-РС

·· · · · ·· ·· · · · · · 7Q ·_· ···· ··· »··% ·· ·· ·· ·· ··

ТАБЛИЦА 3 Аналитични и спектроскопски данни за съединенията от ' пример 33-43.

Ζ
гч
•о Ό	£·
	Ο\
гч Ох	Ε
	ч-/ Ά
•	m
£	(< 1
·“*	tn
Ο*	tn
m
ο 00	£
* ·4	CN
£	E*
	oo
Ό	tn
•-Μ	r^’

956/98-РС

• · · ·· ··

ο ο m

_
ZX X			£
Я-Г	Λ4		□
xz		f-X
40	гч	X CN	OO 04
CO	E	u*	o
£	xr vs	\a/ t*x 4>	£
	r^	rn	<4
E, o c-	o s©	£ *	E, 04 V4
oo*	o	•0
£	X 0 T?	OO* O Vs	• oo 40
Ό OO	•o s-/	£	X
00	Γχ	·—·	CN
oo	Гх	x>	E
	. .	Ό
z>	zs
*»·*	X CN	XT CN	CN Γ*ζ
ό	TJ*	r^
vs	4«? CN Os	X	Os OO
Os		Γχ	*·
Αζ X	As X	e) cT	£ Cl -X
		rn
Ό	Ό	Γχ·*	•0
X-z	4>«Z
Γχ-	Γχ	o	CN
CN	O	vs
Ox	OO	Γχ	rn

« 00
£
Στ •0	X rn
S.Z
OO
o	«Μ
	CN
vs
	CM
£ m	£
	CN
е“ S—Z	E
Os	x—z
O	O
Г*	Os
Os	CM
·—1	O
Γχ
. *	rn
ST (N	X	£
eT	CN	m
	</T	Ч-Г
CN	o XT	40 Os
Γχ*	rn	ό
£ CM	Z—S X xr	£ CN
ΊΟ Ό	e	e[
40	o	vs
m	4©	Γχ
Γχ	m	-Ц

X

	XT
As X Ci	X CN •Ό	E sz o 4©
if	XT	rn
04	xr Γ*’	£
c-'	• ·.
Ач	Z*s X	X
X	m	SZ oo
	E*	o
ζθ	s-z	VS
00 o 00	V) Γχ'	£ vs
As X	£ CN	£ o
uT	£	**
JO CH	of	Γχ’ 1
s—<*	VS	o
xr CM	Γχ’	rn Γχ’
00	z-S
	X	As
£	xT Ό	X CN xf
xT	X	X
4«Z
OO	CM	oo
CN	Γχ	cn
Ch	Γχ’

X cn <So г^

I OO 00 £

Xf ί C? XT

CN

As	t	Ax	m
X	o	X
«4 E	CN r^ |	Στ •0	X CN
SZ o	o rn	00*	•Γ
sq	o	oo
Γχ’	r^	vs	rn
a ·*			rn
X	X rs>	£

u XI £

xt	• a.
40	Ch
CN
m	. ~
oo	a—<
m	4©
Z^X	. a.
+	Ch
s	CM	Ch
4Z
40	(x-~	XT*
OO	XT	o
VS	CN	a—

XT oo

Γχ

Ox fxcn oo m

Ch v>

vs t o 40 40

Ch ~ CN N Ox ν’*»

CN *40 o'

VS CN 40 C**S —

m Ό Os CN	o m 40
—	o	40
SO	XT	m
O	SO	vs
m	·—·	·-*
. *	• *
O	xr
m	Γχ	o
CM	OO	Ό
m	CN
m
vs	CN
oo	OO
z	z
. »
vs	Ό
Γχ	vs
SO	40
X	X
. ·.	. _
Γχ	SO
Os	oo
xy	CN
Γχ	Γχ
o	o

xy

956/98-РС

956/98-РС .*· • · · · · · · · · · ····· · · · · · · · ·

ТАБЛИЦА 4 Фармакологични данни

Пример №	Ефект на свързване в hNK-3-CHOa IC50 (пМ)
2	1,9
8	1,3
9	2,2
11	1,7
14	2,3
22	0,6
25	2,6
26	0,9
29	0,8
30	1,5
34	1,6
36	0,2
38	0,4
40	1,3
42	0,4

^ahNK-3-CHO = човешки неврокинин-3 рецептори експресирани в СНО клетъчни линии; използвана радиолиганда [¹²⁵l]-[Me-Phe⁷]-NKB.

956/98-РС

• · • · ·· • · • ·♦

Claims (19)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Съединения с формула (I):

   случай заместен арил или С₅.7-циклоалкилдиенилова група или в даден случай заместена ароматна хетероциклена група съдържаща един пръстен или кондензирани пръстени,

   R означава Ci-6-алкил, Сз-7-Циклоалкил, С3.7циклоалкилалкил, в даден случай заместен фенил или фенилCi.e-алкил, в даден случай заместен петатомен хетероароматен пръстен, съдържащ до четири хетероатоми избрани от О и N, хидрокси-С1.б-алкил, амино-Ci-е-алкил, Сьб-алкиламиноалкил, ди-Ci-в-алкиламиноалкил, Ci-6ациламиноалкил, Ci-β-алкоксиалкил, Ci.в-алкилкарбонил, карбокси, Ci-в-алкоксикарбонил, Ci-б-алкоксикарбонил-Ci алкил, аминокарбонил, Ci .в-алкиламинокарбонил, ДИ-С1-6алкиламинокарбонил, халогено-С^в-алкил или R е група -(СН2)_Р-, където р е 2 или 3, която група образува пръстен с въглероден атом от Аг,

   Ri означава водород или в даден случай до четири заместители избрани от Ci-6-алкил, Ci-б-алкенил, арил, Ci-балкокси, хидрокси, халоген, нитро, циано, карбокси,

   956/98-РС • · · t· * • · · · · · ·· ·· ·· • · • ··· ··· · · • · . · ·· ·· карбоксамидо, сулфонамидо, Ci-6-алкоксикарбонил, трифлуорометил, ацилокси, фталимидо, амино, или моно- и ди-Ci -6-алкиламино,

   R₂ означава остатък -О-(СН₂)_П-Х, където X е алкил, в даден случай заместен с една или две групи избрани от хидрокси и амино; карбокси, циано, Ci .6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-С1-б-алкиламинокарбонил, амино-Ci-е-алкиламинокарбонил или моно- или ди-Ci.eалкиламино-Ci-6-алкиламинокарбонил; или X е група -ΝΧιΧ₂, в която Xi и Х₂ всеки независимо означава водород, алкилкарбонил, арилкарбонил, хетероарилкарбонил, арилCi-б-алкилкарбонил, хетероарил-Ci -е-алкилкарбонил, аминокарбонил, моно-или бис-Ci-е-алкиламинокарбонил, амино-Ci-б-алкилкарбонил, моно-или бис-Ci-6-алкиламиноCi-б-алкилкарбонил, остатък с формула CO-T-CO-Ti или 5 до 9 атомна единична или кондензирана пръстенна циклоалкилова група в даден случай съдържаща 1 или 2 азотни атоми и в даден случай 1 или 2 допълнителни хетероатоми избрани от О и N и където 1 или 2 пръстенни атоми са в даден случай заместени с Ci-6-алкил, като споменатият пръстен е в даден случай кондензиран с бензенов пръстен, при което гореспоменатите арилова и хетероарилова групи са в даден случай заместени с до две групи избрани от хидрокси, Сьвалкокси, хидрокси-С1-б-алкил, амино-С^б-алкил, моно- или бис-Ci-б-алкиламино, моно- или бис-Ci .в-алкиламино-Ci .6алкил, амино-Сье-алкокси, моно- или бис-Ci.6-алкиламиноCi-6-алкокси, карбокси, Ci-6-алкилкарбонил, Ci-6алкоксикарбонил, карбокси-Ci .₆-алкил, карбокси-С1.б-алкокси и С^б-алкилкарбонил-Ст.в-алкокси и където алкидната част на

   956/98-РС всяка хетероарил-Ci-β-алкилова или арил-Ci-6-алкилова група е в даден случай заместена с амино, MOHO-Ci-6-алкиламино или бис-Ci-6-алкиламино група, или X е С-свързана единична или кондензирана пръстенна хетероциклена група, като всеки пръстен е наситен или ненаситен и се състои от 5- до 6пръстенни атоми, като тези пръстенни атоми съдържат 1 или 2 азотни атоми и в даден случай 1 или 2 допълнителни хетероатоми избрани от О или N и където един или два пръстенни атоми са в даден случай заместени с Ci-6-алкил, хидрокси, амино, моно- или бис-Ст-6-алкиламино или оксо заместител и η е нула или цяло число в порядъка от 1 до 7, при условие, че когато X е група -ΝΧ1Χ2, η е само цяло число в обхвата от 2 до 7 и при условие, че Xi и Хг не са едновременно водород; или R2 означава остатък -NH-CO-NHY, където Y означава Ci-6-алкил, арил, арил-Ci-з-алкил, остатък -(СН₂)_Р-Хз, където р е цяло число в порядъка от 1 до 4 и Х₃ е карбокси, Ci-6-алкоксикарбонил или остатък -CO-NH-(CH2)qNX4X5, където q е цяло число в порядъка от 2 до 4 и Х4 и Х5 всеки независимо означава водород, Ci-6-алкил или Ci-6алкилкарбонил,

   R3 означава с разклонена или права верига Ci-6 алкил, Сз.7-циклоалкил, Сдт-циклоалкилалкил, в даден случай заместен арил или в даден случай заместена единична или кондензирана пръстенна ароматна хетероциклена група,

   Т е Ci-6-алкиленова или Сг-б-алкениленова група и Τι е хидрокси или Ci-6-алкокси.
2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг е фенил.
3. 3. Съединение съгласно претенция 1 или 2,

   956/98-РС • · • J> ·· ··· ····

   - 86 .*·.. : : ;··.. .··.

   ··· · · · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· ·· характеризиращо се с това, че R е етил.
4. 4. Съединение съгласно някоя от претенции 1 до 3, характеризиращо се с това, че Ri е водород.
5. 5. Съединение съгласно някоя от претенции 1 до 4, характеризиращо се с това, че R₂ е група -О-(СН₂)_П-Х, където и X означава карбокси или Ci-е-алкоксикарбонил или С свързана единична или кондензирана пръстенна група както е дефинирана във връзка с формула (I).
6. 6. Съединение съгласно някоя от претенции 1 до 4, характеризиращо се с това, че R₂ е група -О-(СН₂)_П-Х, където η е цяло число 2 или 3 и X е група -ΝΧιΧ₂, където Xi е водород и Х₂ е радикал с дефинирана по-горе формула

   -СО-Т-СО-Τι, заместен арил-Ci-6-алкилкарбонил или хетероарилкарбонил.
7. 7. Съединение съгласно някоя от претенции 1 до 4, характеризиращо се с това, че

   Аг е фенил, R е етил, Ri е водород и R₂ е остатък -О-(СН₂)_П-Х, в който или η означава 1, 2 или 3 и X е карбокси, Ci.₆алкоксикарбонил, например етоксикарбонил, или С-свързана единична или кондензирана пръстенна хетероциклена група дефинирана във връзка с формула (I), например пиридил, или η означава 2 или 3 и X е група -ΝΧιΧ₂, в която Xi е водород и Х₂ е остатък дефиниран по-горе при формула -CO-T-CO-Ti, например където Т е етилен и Τι е ОН, или Х₂ е заместен арил-Ст-е-алкилкарбонил, например (2-карбокси)бензилкарбонил и (2-пиролидинометил)бензилкарбонил или хетероарилкарбонил, например 2-пиразинилкарбонил.
8. 8. Съединение съгласно претенция 1 както е

   956/98-РС • · · • · · · · ···· · · ·· • · ·· · · · · • · · · · описано в примери 1-43 или негова сол или негов солват.
9. 9. Съединение съгласно претенция 1, както е описано в примери 2, 11, 14, 29, 34, 36, 38, 39 и 40 или негова сол или негов солват.
10. 10. Метод за получаване на съединения с формула (I) или негова сол и/или негов солват, характеризиращ се с това, че съединение с формула (III) (III) в която FT и Аг' са R и Аг както са дефинирани при формула (I) или група или атом, които могат да бъдат превърнати в R и

    Аг респективно, със съединение с формула (II) или негово активно производно където R'i, значенията която може (II)

    R'₂ и R'₃ са Ri, R₂ и R₃ респективно имат дефинирани във връзка с формула (I) или група, да се превърне в R_1t R₂ и R₃ като се получава съединение с формула (lb):

    956/98-РС

    Ar (lb) в която Ar', R', R'i, R'₂ и R'₃ са дефинирани по-горе и в даден случай след това се извършва един или повече от следващите етапи по избор:

    (i) превръщане на Ar', R',Ri',R'₂ и R'₃ в Ar,R, Ri, R₂ или R₃ респективно както се изисква, за да се получи съединение с формула (I), (И) превръщане на съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I) и
11. 11= Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (!) или негова фармацевтично приемлива сол или негов фармацевтично приемлив солват или фармацевтично приемлив носител.

    че към нуждаещия се от такова лечение и/или профилактика бозайник се прилага ефективно нетоксично количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов фармацевтично приемлив солват.
12. 13. Съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов фармацевтично приемлив солват за използване като активна терапевтична субстанция.
13. 14. Съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов фармацевтично

    956/98-РС • · приемлив солват за използване за лечение и/или профилактика на първични и вторични състояния.
14. 15. Използване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов фармацевтично приемлив солват за производство на лекарствени средства за лечение на първични и вторични състояния.
15. 16. Комбиниран NK-2/NK-3 антагонист.
16. 17. Антагонист съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че има съотношение на афинитетите на свързване с NK-2/NK-3 в границата от 0,05 до 20.
17. 18. Антагонист съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че има съотношение на афинитетите на свързване с NK-2/NK-3 в границата от 0,1 до 10.
18. 19. Антагонист съгласно претенция 16 с по същество еднакъв афинитет на свързване с NK-2 и NK-3 рецептори.
19. 20. Метод за лечение и/или профилактика на респираторни заболявания у бозайници, характеризиращ се с това, че се прилага ефективно нетоксично фармацевтично приемливо количество от комбиниран NK-2/NK-3 антагонист.