KR20060056376A - 헤테로사이클릭 치환체를 갖는 사이클릭 아민 ｂａｃｅ-1 억제제 - Google Patents
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Abstract
본원에는 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물이 기술되어 있다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
X는 -O-, -C(R14)2- 또는 -N(R)-이고;
Z는 -C(R14)2- 또는 -N(R)-이며;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
각각의 R14는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -CN, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -OR35, -N(R24)(R25) 또는 -SR35이며;
R41은 알킬, 사이클로알킬, -SO(알킬), -C(O)-알킬, -C(O)-사이클로알킬 또는 -아릴-NH-C(O)CH3이고;
나머지 변수는 명세서에서 정의한 바와 같다.
또한, 화학식 I의 화합물과 다른 제제를 포함하는, 인지 장애 또는 신경변성 질환을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물 및 치료방법이 기술되어 있다.
사이클릭 아민 BASE-1 억제제, 인지 장애, 신경변성 질환
Description
본 발명은 헤테로사이클릭 치환체를 갖는 치환된 사이클릭 아민 BACE-1 억제제, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 알츠하이머병의 치료시 이의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD)은 궁극적으로 치사에 이르는 진행성 신경변성 질환이다. 질병 진행은 기억, 추론, 지남력(orientation) 및 판단과 관련된 인지 작용의 순차적인 상실과 관련되어 있다. 혼돈, 우울 및 공격을 포함하는 행동 변화는 또한 질병이 진행됨에 따라 명백해진다. 인지 및 행동 기능장애는 해마 및 대뇌피질에서 뉴우런 손실 및 변형된 뉴우런 작용의 결과인 것으로 여겨지고 있다. 현재 이용되고 있는 AD 치료는 임시적이고, 이들이 인지 및 행동 장애를 완화시키지만, 질병 진행을 방지하지는 못한다. 따라서, 질병 진행을 멈추게하는 AD 치료에 대한 충족되는 않은 의학적 요구가 있어왔다.
AD의 병리학적 특징은 비정상적으로 포스포릴화된 단백질 tau를 포함하는 세 포내 신경섬유 매듭 및 세포외 β-아밀로이드(Aβ) 플라크의 침착이다. AD에 걸린 개인은 기억 및 인지에 중요한 것으로 알려진 뇌 영역내에 특징적인 Aβ 침착을 나타낸다. Aβ는 뉴우런 세포 상실, 및 인지 및 행동저하와 관련된 기능장애의 근본적인 원인물질인 것으로 여겨진다. 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 프로세싱으로부터 기원한, 40개 내지 42개의 아미노산 잔기로 이루어진 Aβ 펩타이드로 주로 이루어져 있다. APP는 다수의 뚜렷한 프로테아제 활성에 의해 프로세싱된다. Aβ 펩타이드는 Aβ의 N-말단에 상응하는 위치 및 γ-세크레타제 활성에 의해 C-말단에서 β-세크레타제에 의한 APP의 분해로부터 생성된다. APP는 또한 α-세크레타제 활성에 의해 분해되어 가용성 APP로 알려진 분비된, 비-아밀로이드성 단편(non-amyloidogenic fragment)을 생성시킨다.
BACE-1으로 알려진 아스파르틸 프로테아제는 Aβ 펩타이드의 N-말단에 상응하는 위치에서 APP의 분해에 관여하는 β-세크레타제로서 확인되었다.
축적된 생화학적 및 유전적 현상은, AD의 병인에서 Aβ의 중심적 역활을 지지한다. 예를 들어, Aβ는 시험관내 및 설치류 뇌내에 주사된 경우 뉴우런 세포에 대해 독성인 것으로 밝혀졌다. 또한, 초기-발병한 AD의 유전형은 잘 알려져 있으며, 여기서는, APP의 잘 정의된 돌연변이 또는 프레세닐린이 존재한다. 이들 돌연변이는 Aβ의 생성을 증진시키고 AD의 유발원인 것으로 고려된다.
Aβ 펩타이드는 β-세크레타제 활성의 결과로서 형성되므로, BACE-1 효소의 억제는 Aβ 펩타이드의 형성을 억제해야 한다. 따라서, BACE-1의 억제는 AD 및, Aβ 플라크 침착에 의해 유발된 기타 인지 및 신경변성 질환의 치료에 대한 치료학 적 시도이다.
치환된 아민 BACE-1 억제제는 문헌(참조: WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WP 02/02518 및 WO 02/02520)에 기술되어 있다. (1-아미노-2-하이드록시-2-헤테로사이클릭)에틸 잔기를 포함하는 레닌 억제제는 WO 89/03842에 기술되어 있다. WO 02/088101은, BACE 억제제가 4개의 소수성 잔기, 및 바람직하게는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 화합물 계열인 것으로 작용적으로 기술하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기 화학식 I에서,
R1은
X는 -O-, -C(R14)2- 또는 -N(R)이고;
Z는 -C(R14)2- 또는 -N(R)-이며;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R2는 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R3은 H 또는 알킬이며;
R4는 H 또는 알킬이고;
R5는 H, 알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
각각의 R14는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -CN, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -OR35, -N(R24)(R25) 및 -SR35로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R41은 알킬, 사이클로알킬, -SO2(알킬), -C(O)-알킬, -C(O)-사이클로알킬 또는 -알킬-NH-C(O)CH3이며;
여기서, l, n, m, Y, 및 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 다음 그룹 (A) 내지 (C)에서 정의한 바와 같고:
(A) l이 0 내지 3이고; n이 0 내지 3이고; m이 0이거나 m이 1이며; Y가 -C(R30)(R31)-이고; l 및 n의 합이 0 내지 3인 경우:
(i) R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -N(R15)(R16), -OR17, -SR17, -C(O)R18, -N(R15)-C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)N(R15)(R16), -O-C(O)R17 및 -S(O)1-2R18로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R12 및 R13은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R18 및 -C(O)OR17로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나;
(ii) R7 및 R9는, 이들이 결합된 환 탄소 원자와 함께 융합된(fused) 사이클로알킬 또는 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, R6, R8, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같거나; R10 및 R11은, 이들이 결합된 환 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는 R12 및 R13은 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께 -C(0)-를 형성하거나;
(iii) R6 및 R7은, 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께 -C(=O)-를 형성하고, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같거나; 또는
(iv) R8 및 R9는, 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께 -C(=O)-를 형성하고, R6, R7, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같고;
(B) l이 1이고; n이 0 내지 2이며; m이 0인 경우:
R6 및 R8은, 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께 융합된 아릴 그룹 또는 융합 된 헤테로아릴 그룹을 형성하고, R7 및 R9는 결합을 형성하며, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같고;
(C) l이 0 내지 3이고; n이 0 내지 3이며; m이 1이고 Y가 -0-, -NR19-, -S-, -SO- 또는 -S02-이고; l 및 n의 합이 0 내지 3인 경우:
R6, R7, R8, R9, R12 및 R13은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)N(R15)(R16), -C(O)R18, -C(O)OR17 및 -O-C(O)R17로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R10 및 R11은 (A)(i)에서 정의한 바와 같거나, R10 및 R11은, 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는 R12 및 R13은, 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께 -C(O)-를 형성하거나; Y가 -O- 또는 -NR19-인 경우, R6 및 R7은 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는 Y가 -0- 또는 -NR19-인 경우, R8 및 R9는, 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께 -C(O)-를 형성하고;
R15는 H 또는 알킬이며;
R16은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로 사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나; 또는 R15 및 R16은, 이들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
R17은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
R18은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -N(R24)(R25)이고;
R19는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -COR18, -C(O)OR40, -SOR18, -SO2R18 또는 -CN이고;
R24 및 R25는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R24 및 R25는, 이들이 결합된 질소원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클로 알킬 환을 형성하고;
R30은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -N02, -CN, -N(R15)(R16), -OR17, -SR17, -C(O)R18, -N(R15)-C(O)R17, -C(O)OR17-, -C(O)N(R15)(R16), -O-C(O)R17 또는 -S(O)1-2R18이며;
R31은 H 또는 알킬이고;
여기서, R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24, R25 및 R30중 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 비치환되거나, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -NO2, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -N(R33)(R34), -NH(사이클로알킬), 아실옥시, -OR35, -SR35, -C(O)R36, -C(O)OR35, -PO(OR35)2, -NR35C(O)R36, -NR35C(O)OR39, -NR35S(O)0-2R39, 및 -S(0)0-2R39로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R32 그룹으로 치환되거나; 사이클로알 킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬중 동일한 환 탄소원자상의 2개의 R32 그룹은 함께 =O를 형성하며;
R33 및 R34는 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R35는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
R36은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -N(R37)(R38)이고;
R37 및 R38은, H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R37 및 R38은 이들이 결합된 질소원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며;
R39는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R40은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 BACE-1을 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, BACE-1을 억제하는 방법을 포함한다. 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 신경 조직내, 신경조직상 또는 신경조직 주변에서 β-아밀로이드 플라크의 형성, 또는 형성과 침착을 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 조직내, 조직상 또는 주변에서 β-아밀로이드 플라크의 형성, 또는 형성과 침착을 억제하는 방법이 청구되어 있다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 인지 또는 신경변성 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 알츠하이머병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 병을 치료하는 방법을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물외에 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드성 소염제, N-메 틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 및 항-아밀로이드 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 배합물을 인지 또는 신경변성 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
최종 측면에서, 본 발명은 하나의 용기에 약제학적으로 허용되는 담체중의 화학식 I의 화합물을 포함하고 제2의 용기에 약제학적으로 허용되는 담체중의 화학식 I의 화합물 외의 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드성 소염제, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 또는 항-아밀로이드 항체를 포함(여기서, 배합되는 양은 알츠하이머병과 같은 인지 질환 또는 신경변성 질환을 치료하는데 유효한 양이다)하는, 배합물에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 포장(single package)내의 별개의 용기들 속에 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다.
상기 화학식 I의 화합물을 참조하여, 본 발명의 바람직한 화합물은 R3, R4 및 R5가 수소이고 R2가 아릴알킬, 알킬 또는 사이클로알킬알킬인 화합물이며; R2가 임의 치환된 벤질, 특히 디-플루오로벤질인 화합물이 더욱 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 R1 부위는
중에서 바람직하게 선택된다. R1은 바람직하게는 (1)이고, t가 1이고 X가 -C(R14)2- 또는 -N(R)-인 식 
의 화합물이 특히 바람직하다.
R1의 추가의 바람직한 양태는 다음과 같다:
(1a):
여기서, R은 바람직하게는 알킬, 임의 치환된 아릴알킬, 알케닐, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, R14는 바람직하게는 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 벤질이다. R이 식(1a)에서 아릴알킬인 경우, 이는 바람직하게는 임의 치환된 벤질 또는 임의 치환된 페닐에틸이고, 여기서, 임의 치환체는 할로, 알킬, 알콕시 및 할로알킬중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R32 그룹이다. 또한, R이 식(1a)에서 헤테로아릴알킬인 경우, 헤테로아릴 부위는 피리딜, 푸라닐, 티에닐 또는 티아졸릴중에서 바람직하게 선택되고, 알킬 부위는 바람직하게는 메틸이다. 식 (1a)에서 특히 바람직한 R 그룹은 알킬, 알콕시알킬 및 사이클로알킬알킬이며; 식 (1a)중 특히 바람직한 R14 그룹은 수소 및 알킬, 특히, 여기서, R14 중의 하나는 수소이고 다른 것은 수소 또는 알킬이다.
(1b)
여기서, 바람직하게는 각각의 R은 수소, 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알킬 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
(1c)
여기서, 바람직하게는 R은 수소, 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알킬 또는 벤질이다.
(1d)
여기서, 각각의 R은 바람직하게는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알킬 및 벤질중에서 독립적으로 선택된다.
(1e)
여기서, 바람직하게는 R은 수소, 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알킬 또는 벤질이다.
(1f)
여기서, R41은 -C(O)-알킬, -C(O)-사이클로알킬 또는 -S02-알킬이다.
(1g)
여기서, R은 바람직하게는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알킬 또는 벤질이고 R14는 바람직하게는 알콕시이다.
R1이 
인 경우, R은 바람직하게는 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알킬 또는 벤질이고 R14는 바람직하게는 알콕시이다.
바람직한 R32 치환체는 할로, 알킬, OH, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 또한 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬 그룹내 동일한 환 탄소상의 2개의 R32 치환체가 =O를 형성하는 화합물이 바람직하다.
하기는 본 발명의 추가의 바람직한 양태이다:
1) R1 내지 R5가 본 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같고 R6 내지 R13, l, m, n, 및 Y가 (A)에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물;
2) R1 내지 R5가 상기 정의한 바람직한 정의이고 R6 내지 R13, l, m, n, 및 Y가 (A)에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물;
3) R1 내지 R5가 본 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같고 R6 내지 R13, l, m, n, 및 Y가 (B)에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물;
4) R1 내지 R5가 상기 정의한 바람직한 정의이고 R6 내지 R13, l, m, n, 및 Y가 (B)에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물;
5) R1 내지 R5가 본 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같고 R6 내지 R13, l, m, n, 및 Y가 (C)에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및
6) R1 내지 R5가 상기 정의한 바람직한 정의이고 R6 내지 R13, l, m, n, 및 Y가 (C)에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물.
다른 양태에서, m이 0이고; l과 n의 합이 1 또는 2이며; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이거나; 또는 R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R13이 각각 수소이고 R12가 메틸이거나; 또는 R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 각각 수소이고 R12 및 R13이 함께 =O이거나; 또는 R6, R7, R8, R9, R12 및 R13이 각각 수소이고 R10 및 R11이 =O인 정의 (A)의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
다른 양태에서, m이 0이고; n이 1이며 n과 l의 합이 1 또는 2이고; R6, R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 수소이고; R7 및 R8은 발명의 요약에서 정의한 바와 같은 정의 (A)의 화학식 I의 화합물이 바람직하다. m이 0이고; n이 1이며 n과 l의 합이 1 또는 2이고; R6, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이며; R7 및 R8이 H 및 -OR17(여기서, R17은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; R17에 대한 바람직한 정의가 아릴알킬, 특히 벤질이고, 여기서, 아릴 부위는 할로 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 정의 (A)의 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
다른 양태에서, m이 0이고; l이 1이며; n이 1 또는 2이고; R7 및 R9가 융합된 사이클로알킬 그룹을 형성하고; R6, R8, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소인 정의 (A)의 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 바람직하게는 R7, R9 및 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로프로필 환을 형성한다.
다른 양태에서, m이 1이고; Y가 -C(R30)(R31)-이며; l이 0이고; n이 1이며; R6, R7, R8, R9, R12 및 R13이 각각 수소이고; R30 및 R31이 발명의 요약에서 정의한 바와 같은 정의 (A)의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
다른 양태에서, m이 0이고; l이 1이고 n이 1 또는 2이며; R6 및 R8이 융합된 아릴 그룹을 형성하고; R7 및 R9가 결합을 형성하며; R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소인 정의 (B)의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
다른 양태에서, m이 1이고; l이 0 내지 3이며 n이 0 내지 3이고, 단, l과 n의 합이 1 내지 3이고; Y가 -0-, -NR19-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이며, 여기서, R19가 알킬, 아릴알킬 또는 -S02R18이며, 바람직한 아릴알킬 그룹은 벤질 및 플루오로벤질이고 바람직한 R18 그룹은 아릴 및 헤테로아릴, 특히 페닐, 피리딜, 티에닐 및 이미다졸릴이며; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이거나, 또는 R8, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이고 R6 및 R7이 함께 =O이거나, 또는 R6, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이고 R8 및 R12가 발명의 요약에서 정의한 바와 같은 정의 (C)의 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, Y는 -NR19- 또는 -O-이고, -NR19-가 가장 바람직하다. 특히 바람직한 양태에서, m은 1이고; Y는 -NR19-이며; l은 0이고; n은 1이며; R8, R9, R12, 및 R13이 H이고; R6 및 R7이 함께 =O이다. 다른 특히 바람직한 양태에서, m은 1이고; Y는 -NR19-이며; l은 0이고; n은 0이며; R8 및 R9가 H이고; R6 및 R7이 함께 =O이다.
사이클로아미노 환 부위의 특히 바람직한 양태는
이고, 여기서, R8은 H, OH, 알콕시, 페녹시 또는 임의 치환된 벤질옥시이고;
R12는 H 또는 알킬, 바람직하게는 H이며;
R19는 임의 치환된 알킬, -SO2R18, -C(O)R18 또는 임의 치환된 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 알킬, 임의 치환된 벤질, 벤조일(임의 치환된 헤테로아릴)알킬, -S02알킬, -S02(임의 치환된 페닐), -S02-나프틸, (페닐-알케닐)-SO2, -SO2-(임의 치환된 벤질), -SO2-(임의 치환된 헤테로아릴), 페닐, -C(O)알킬, -C(O)-(페닐), -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-N(알킬)2, -C(O)-O-벤질, - S02-(임의 치환된 헤테로아릴), -C(O)-헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬, 알킬-C(O)-N-(알킬)2 및 알킬-C(O)-NH2이고;
R30은 -OC(O)-알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 페닐알킬, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 하이드록시알콕시, 디알킬아미노알콕시, 알콕시알콕시, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시, 또는 -C(O)-O-알킬이며; 더욱 바람직하게는 알콕시 또는 알콕시알콕시이며;
여기서, 페닐상의 임의 치환체는 할로, 알킬, -C(O)CH3, 페닐, -COO-알킬, 알콕시, 할로알킬, 페녹시, -CN, -SO2-알킬 및 -NHC(O)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 R32 치환체이고; 여기서, 벤질상의 임의의 치환체는 할로, 알킬, 알콕시, 시아노 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 R32 치환체이며; 여기서, 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 티에닐 및 이미다졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 헤테로아릴상의 임의의 치환체는 알킬, 할로, -COO-알킬, 헤테로아릴 및 -NHC(O)알킬중에서 선택된다.
사이클릭 아미노 부위의 더욱 바람직한 특정 양태는 식
의 화합물이고, 여기서, 치환체들은 상기 단락에서 정의한 바와 같고, 첫번째 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 입체화학은 화학식 IA로 나타낸 화합물이다:
상기, 및 명세서 전체를 통해 사용된 것으로서, 하기 용어들은, 달리 나타내지 않는 한, 다음 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다.
"환자"는 사람 및 동물 둘다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 다른 포유동물을 의미한다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 7이다. 측쇄된은, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 7인 그룹을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐 및 데실을 포함한다. R32-치환된 알킬 그룹은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
"알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 하 나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이며; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는, 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알케닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이며; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함한다.
"아릴"(때때로 "ar"로 약술됨)은 탄소수 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 탄소수 약 6 내지 약 10의 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R32 치환체로 임의 치환될 수 있으며 본원에 정의한 바와 같다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페 닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은, 환 원자가 약 5 내지 약 14, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 1 내지 4개의 환 원자는 탄소 이외의 원자, 예를 들면 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은, 환 원자가 약 5 내지 약 6이다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R32 치환체로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 주 명칭앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.
"아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대 한 결합은 알킬을 통한다.
"사이클로알킬"은 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 사이클로알킬은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R32 치환체로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 더욱 바람직하다.
"할로알킬"은 상기 정의한 알킬을 의미하며, 여기서, 알킬상의 하나 이상의 수소 원자는 상기 정의된 할로 그룹으로 치환된다.
상기 정의한 환상의 치환체는 또한 3 내지 7 원자의 환을 포함하며, 당해 환 원자중 1개 내지 2개는 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환상의 2개의 환 수소 원자를 동시에 치환시킴에 의해 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환에 부착된 헤테로원자일 수 있다. 비-제한적 예는
등을 포함한다.
"헤테로사이클릴"(또는 헤테로사이클로알킬)은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템중 1 내지 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 주 명칭앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R32 치환체로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 타아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피오피라닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 헤테로아릴알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸, 2-(푸란-3-일)에 틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"아실"은, 각종 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 사이클로헥사노일을 포함한다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"융합된 사이클로알킬"은, 사이클로알킬 환이 화학식 I의 화합물의 사이클릭 아미노 부위, 예를 들면, 하기 식의 화합물의 사이클릭 아미노 부위에 융합된 것을 의미한다.
유사하게, "융합된 헤테로사이클로알킬"은, 헤테로사이클로알킬 그룹이 화학식 I의 화합물의 사이클릭 아미노 부위, 예를 들면, 하기 식의 화합물의 사이클릭 아미노 부위에 융합된 것을 의미한다.
"Y"가 헤테로원자인 경우, R7, R9 및 이들이 부착된 탄소 원자는 융합된 환을 형성할 수 있으며, 여기서, "Y"는 단지 헤테로 원자이거나, 또는 R7, R9 및 이들이 부착된 탄소 원자는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 환, 예를 들면, 하기 식의 환을 형성할 수 있다.
"융합된 아릴"은, 아릴 그룹이 화학식 I의 화합물의 사이클릭 아미노 부위, 예를 들면, 하기 식의 화합물의 사이클릭 아미노 부위에 융합된 것을 의미한다.
"융합된 헤테로아릴"은 유사한 구조를 의미하며, 여기서, 예를 들면, 페닐 환은 피리딜로 치환된다.
화학식 I의 사이클로아미노 환 부위, 즉, 하기 식의 화합물의 부위는 다수의 옥소 치환체를 지닐 수 있는데, 즉, R10 및 R11, 또는 R6 및 R7, 또는 R8 및 R9, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 -C(O)- 그룹을 형성하고, 1 또는 2개의 이러한 그룹은 (C)에서의 조건이 충족되는 한(즉, -C(O)- 그룹이 Y=-S(O)0-2-에 인접하지 않는 경우), 환 상에 존재할 수 있다:
예를 들어, m이 0이고 R8, R9, R10 및 R11이 수소인 경우, R6과 R7, 및 R12와 R13은, 각각 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 -C(O)- 그룹을 형성할 수 있다.
용어 "임의 치환된"은 유용한 위치(들)에서 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기로의 임의 치환을 의미한다.
화합물에서 잔기(예: 치환체, 그룹 또는 환)의 수를 참조하여, 달리 정의하지 않는 한, 어구 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는, 화학적으로 허용되는 것 만큼의 잔기일 수 있음을 의미하고, 이러한 잔기의 최대 수의 결정은 당해 분야의 숙련가의 지식내에 있다. "하나 이상의 화학식 I의 화합물"의 사용을 포함하는 조성물 및 방법과 관련하여, 1개 내지 3개의 화학식 I의 화합물을 동시에, 바람직하게는 한번에 투여할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 명시된 양의 특정 성분들을 포함하는 산물, 및 명시된 양의 특정 성분들의 배합물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 특정 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
결합으로서 파동 선 
은 일반적으로 예를 들면, (R)- 및 (S)- 입체화학을 함유하는 가능한 이성체 단독 또는 혼합물을 나타낸다. 예를 들면, 
는 
둘 다를 함유함을 의미한다.
예를 들어, 
와 같이 환 시스템내로 도시된 선은, 나타낸 선(결합)이 치환가능한 환 탄소 원자중 어느 것에 부착될 수 있음을 나타낸다.
당해 분야에 잘 공지된 것으로서, 결합의 말단에서 잔기가 도시되지 않은 경우 특정 원자로부터 도시된 결합은, 달리 제시하지 않는 당해 원자에 대한 결합을 통해 결합된 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들어,
또한, 본원 내용, 반응식, 실시예, 구조식 및 특정 표에서 채워지지 않는 원 자가를 갖는 특정 헤테로 원자는 원자가를 채우는 수소 원자(들)을 갖는 것으로 추정하여야 한다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 대상체(subject)에게 투여시, 대사적 또는 화학적 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물에 대한 논의는 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공된다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 지닌 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입된 경우, 분리시킬 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수소화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은, BACE-1을 억제함으로써 적합한 환자에서 바람직한 치료학적 효과를 생성하는, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기 술하는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있다. 본원의 화학식 I의 화합물을 참조하여, 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대해 참조함을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산을 포함하나 이에 한정되지 않는 산성 잔기를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있고 본원에 사용된 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 비-독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질에서, 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다. 일반적으로 염기성(또는 산성) 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 고려되는 산(및 염기)는 예를 들면, 문헌[참조: S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. on their website); and P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있으며, 이들 문헌의 기술내용은 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸라레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메틸 설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(본원에 언급된 것들과 같이), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 알루미늄 염, 아연 염, 유기 염기와의 염(예: 유기 아민), 예를 들면, 벤자틴, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐사이클로헥실아민, 콜린, 트로메타민, 및 아미노산과의 염, 예를 들면, 아르기닌, 라이신 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제와 함께 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 등량체인 것으로 고려된다.
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 이들의 토우토머 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머 형태는 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하학적 이성체, 광학 이성체 등)(화합물의 염, 용매화물 및 전구약물, 및 전구약물의 염 및 용매화물의 입체이성체 포함), 예를 들어, 거울상이성체 형태(이는 심지어 비대칭 탄소원자의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체 형태, 아트로프이성체 형태 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종의 치환체상의 비대칭 탄소원자에 기인하여 존재할 수 있는 것들은 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개 입체이성체는 예를 들면, 실질적으로 다른 이성체와는 유리되거나, 예를 들면, 라세메이트로서 혼합되거나, 또는 모든 다른, 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천(Recommendation)에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
배합물 측면의 경우, 화학식 I의 화합물 외에 특정의 β-세크레타제 억제제의 사용이 고려되며; β-세크레타제 억제 활성은 하기 기술된 과정으로 측정할 수 있다. 대표적인 β-세크레타제 억제제는 문헌(참조: WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WO 02/02518, WO 02/02520 및 WO 02/088101)에 기술된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 배합물에 사용하기 위한 감마-세크레타제 억제제는 당해 분야에 공지된 과정으로 측정할 수 있다. 통상의 감마-세크레타제 억제제는 문헌(참조: 2003년 9월 16일자로 출원된 WO 03/013527, US 6,683,091, WO 03/066592, USSN 10/663,042, WO 00/247671, WO 00/050391, WO 00/007995 및 WO 03/018543)에 기술된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
화학식 I의 화합물과 함께 사용하기 위한 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 "스타틴류", 예를 들면, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심비스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 로수바스타틴을 포함한다.
배합시 본 발명을 위한 콜린에스테라제 억제제는 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제를 포함한다. 콜린에스테라제 억제제의 예는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 피리도스티그민 및 네오스티그민이다.
화학식 I의 화합물과 함께 사용하기 위한 비-스테로이드성 소염제는 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 플루르비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나부메톤, 옥사프로진, 피록시캄, 설린닥, 톨메틴, 셀레콕시브 및 로페콕시브를 포함한다. 적합한 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제는 예를 들면, 메만틴이다. 항 아밀로이드 항체는 예를 들면, 문헌[참조: Hock et al, Nature Medicine, 8 (2002), p. 1270-1275]에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 하기 반응식은 통상의 과정을 나타내나, 당해 분야의 숙련가들은, 다른 과정이 또한 적합할 수 있음을 인지할 것이다. 반응식 및 하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다:
메틸: Me; 에틸: Et; 프로필: Pr; 부틸: Bu; 벤질: Bn
고압 액체 크로마토그래피: HPLC
액체 크로마토그래피 질량 분광계: LCMS
박층 크로마토그래피: TLC
제조적 박층 크로마토그래피: PTLC
실온: RT
시간: h
분: min
보유 시간: tR
1-하이드록시벤조트리아졸: HOBt
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 메티요오다이드: EDCI
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드: EDC
벤조트리아졸-1-일-옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트: PyBOP
에틸 아세테이트: EtOAc
테트라하이드로푸란: THF
N,N-디메틸포름아미드: DMF
n-부틸리튬: n-BuLi
1-하이드록시-1-옥소-1,2-벤조디옥솔-3(1H)-온: IBX
트리에틸아민: NEt3 또는 Et3N
디부틸보론 트리플레이트: Bu2BOTf
메탄올: MeOH
디에틸 에테르: Et20
아세트산: AcOH
디페닐포스포릴 아지드: DPPA
이소프로판올: iPrOH
벤질 알콜: BnOH
1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸: HOAt
0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트: HATU
트리플루오로아세트산: TFA
3급 부틸옥시카보닐: Boc
벤질옥시카보닐: Cbz
디메틸설폭사이드: DMSO
디이소프로필에틸아민: DIEA
리튬 디이소프로필아미드: LDA
트리스-(2-아미노에틸)아미노메틸 폴리스티렌(PS-트리스아민)
메틸이소시아네이트 폴리스티렌(PS-NCO)
일반적인 반응식:
반응식 1에서, 사이클릭 아민 2-카복스알데하이드 유도체를 적절한 R2 그룹을 지닌 에반(Evans) 아실 옥사졸리디논에 가한다. 옥사졸리디논 생성물 II를 분해하고 수득되는 카복실산 III을 커티우스 재배열(Curtius rearrangement)시켜 옥사졸리디논 IV를 수득한다. 옥사졸리디논 IV를 염기 가수분해하여 화합물 V를 수득하고 화합물 V의 1급 아민을 예를 들면, 아실화시켜 유도체화함으로써 중간체 VIII을 수득한다. 사이클릭 아민 보호 그룹을 제거하여 목적 생성물을 수득한다.
달리는, 화합물 VI은 화합물 III의 하이드록실 그룹을 보호시켜 형성시킨다. 화합물 VI을 커티우스 재배열시키고 중간체 이소시아네이트를 벤질 알콜로 트래핑(trapping)시켜 화합물 VII을 수득하고 이를 탈보호시켜 중간체 V를 수득한다.
반응식에서, 변수 "RX"는 구조식을 단순화하기 위하여 변수 R6-R13대신 사용한다. "PG"는 아민 보호 그룹을 나타낸다. 적합한 아민 보호 그룹의 예는 Boc 및 Cbz이다. Bn은 또한 2급 아민을 위해 사용될 수 있고, (Bn)2는 또한 1급 아민(이 경우, 하기 반응식에 나타낸 구조중 PG-NH- 부위는 (PG)2-N-, 즉, (Bn)2-N-)이 될 수 있다)을 위해 사용될 수 있다)을 위해 사용될 수 있다.
반응식 2는 목적 화합물의 다른 합성 방법을 나타내며, 여기서, 3-옥소 사이클릭 아민 유도체로부터 생성된 음이온을 보호된 α-아미노 알데하이드 유도체에 가하여 부가물 IX를 수득한다. 화합물 IX를 탈보호한 후 1급 아민을 유도체화하 고, 이어서 사이클릭 아민 보호 그룹을 제거함으로써 목적 생성물을 수득한다.
반응식 3에서, 2-할로피리딘의 리티오 유도체를 보호된 α-아미노 알데하이드 유도체에 가하여 부가물 X를 수득한다. 화합물 X의 보호된 1급 아민을 탈보호시키고 수득되는 아민을 목적한 유도체 XI로 아실화시킨다. 피리딘 환을 가수소반응시켜 피페리딘 유도체를 수득하고, 이의 질소는 정제를 용이하게 하기 위해 보호시켜 화합물 XII을 수득한다. 사이클릭 아민 XII을 탈보호시켜 목적 생성물을 수득한다.
반응식 4에서, 4-클로로피리딘의 2-리티오 유도체를 보호된 아미노 알데하이 드에 가하여 중간체 XIII을 수득한다. 화합물 XIII의 클로로 치환체는 알콕사이드(R17X-OH, 여기서, R17X는 R17에 대해 정의한 바와 같으나, H는 아니다)로 치환시켜 에테르 XIV를 수득할 수 있다. 1급 아민을 탈보호시키고 유도체화한 후 피리딘 환을 환원시켜 상응하는 피페리딘 생성물을 수득한다.
반응식 5에서, 리티에이트화된 XV을 보호된 N,N-디벤질 아미노알데하이드에 가하여 생성물 XVI을 수득한다. 화합물 XVI로부터 가수소분해에 의해 N,N-디벤질 보호된 그룹을 제거한 후 피페라지논 옥소 그룹을 보란-디메틸설파이드로 환원시켜 피페라진 생성물 XVII을 수득한다. 화합물 XVII의 1급 아민을 유도체화하고 피페라진 벤질 그룹을 가수소분해하여 중간체 XVIII을 수득한다. 화합물 XVIII의 피페라진 질소를 유도체화한 후 탈보호하여 피페라진 생성물을 수득한다.
반응식 6는 반응식 5의 변형이며, 여기서, 화합물 XVI의 옥소 그룹은 보란-디메틸 설파이트로 환원시킨 후 N-벤질 그룹을 제거시킴으로써 제거하여 디아민 XIX를 수득한다. 화합물 XIX의 2급 아민을 유도체화시켜 RX를 도입시킴으로써 화합물 XX를 수득한 후 R1을 도입시키고 탈보호하여 생성물을 수득한다. 달리는, 화합물 XIX의 1급 아민을 이민 형성에 의해 탈보호하여 화합물 XXI를 수득한다. 화합물 XXI의 2급 아민을 유도체화시켜 RX를 도입한 후 1급 아민을 탈보호시켜 화합물 XXII를 수득한다. 중간체 XXII를 R1의 도입에 의해 유도체화하고 탈보호시켜 목적 생성물을 수득한다.
하기 제조 및 실시예에서 LCMS 및 RP-HPLC 분석 조건은 다음과 같다:
조건 A: 분석적 C18 역상 컬럼에서 1.0ml/분의 유동 속도로 0.1% TFA를 사용하여 10% → 95% CH3CN/H2O로 5분 구배한 후 95% CH3CN/H2O에서 0.1% TFA로 2분동안 동용매(isocratic) 구배.
조건 B: 분석적 C18 역상 컬럼상에서 025ml/분의 유동 속도로 0.1% HCO2H를 사용하여 10% → 95% CH3CN/H2O로 구배.
조건 C: 제조적 C18 역상 컬럼상에서 20ml/분의 유동 속도로 0.1% HCO2H를 사용하여 5% → 95% CH3CN/H2O로 구배.
제조 1
문헌[참조: Kruse et al., J. Med. Chem. (1987), 30, 486-494)에 따라서, THF(100ml)중 3, 5-디플루오로신남산(9.94 g, 53.9 mmol)의 용액을 50psi의 H2 압력에서 5시간 동안 10% Pd/C(1.50 g)위에서 가수소반응시켰다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켜 3-(3,5-디플루오로페닐)프로피온산(10.9g, 100%)을 수득한다. 옥살릴 클로라이드(13 ml, 150 mmol)를 THF(220ml)중 산(10.9 g, 53.9 mmol)의 용액에 23℃에서 가한 후, 촉매량의 DMF(1 방울)를 가하였다. 90분 후, 휘발물을 감압하에 제거하고 수득되는 잔사를 무수 벤젠과 2회 공증발시켜 황색 오일로서의 3-(3,5-디플루오로페닐)-프로피오닐 클로라이드(11.91g, 100%)를 수득하였다. 산 클로라이드를 추가의 정제없이 보증 단계에서 사용하였다. 아실화를 문헌[참조: Pettit et al. Synthesis, (1996), 719-725]과 유사하게 수행하였다. THF(150ml) 중 (S)-(-)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논(6.46 g, 50 mmol)을 아르곤하에 교반하고 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi(헥산중 2.45 M, 20.8 ml, 50.96 mmol)을 적가한 후, THF(8ml)중 앞서 제조한 3-(3,5-디플루오로페닐)-프로피오닐 클로라이드의 용액을 가하였다. 반응물을 23℃에서 15시간에 걸쳐 가온한 후, 반응을 포화된 수성 NH4Cl(30 ml)을 사용한 후 진공속에서 휘발물을 제거함으로써 퀀칭시켰다. 슬러리를 CH2Cl2(x2)로 추출하고, 합한 유기 층을 NaOH(x2) 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(15→30% EtOAc/헥산) 위에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(14.27 g, 48 mmol, 96%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 6.73 (m, 2 H), 6.59 (m, 1 H), 4. 37 (m, 1 H), 4. 17-4. 25 (m, 2 H), 3.24 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.93 (m, 2 H), 2.30 (m, 1 H), 0.86 (d, 3 H, J = 6. 8 Hz), 0.80 (d, 3 H, J = 6.8 Hz) ; LCMS (조건 A): tR = 4.47 min: 595 (2M+H), 298 (M+H).
제조 2A
톨루엔(100ml)중 이타콘산(13.0 g, 100 mmol) 및 n-부틸아민(7.31 g, 100 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브속에서 120℃로 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고 1N NaOH (400 ml)를 가하였다. 수성 층을 Et20(2x 200 ml)로 세척하고, 농 HCl(40 ml)로 산성화시키며 Et20(3x200 ml)로 추출하였다. 합한 Et20 층을 염수로 세척하고, Na2S04위에서 건조시키며, 농축시키고, 진공하에 건조시켜 생성물(12.0 g, 65%)을 수득하였다. MS m/e 186 (M+H)+.
적절한 과정 및 적절한 아민을 사용하여, 달리 제시하지 않는 한, 다음 산을 라세믹 형태(racemic form)로 제조하였다.
제조 2
JJ
단계 1:
무수 톨루엔(100ml)중 이타콘산(13.0 g, 100.0 mmol) 및 알릴 아민(5.71 g, 100 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브속에서 125℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물 을 RT로 냉각시킨 후, 1N 수성 NaOH(400 ml)를 가하고 수성 층을 에테르(2x200 ml)로 추출하였다. 수성 층을 진한 HCl로 pH 1로 산성화시키고 에테르(10x300 ml)로 추출하였다. 합한 유기 부위를 농축시키고 잔사를 CH2Cl2(200 ml)로 용해시키고 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgS04 위에서 건조시키고, 농축시키며 동결건조시켜 담황색 고체(9.60 g, 57%)를 수득하였다. MS m/e 170 (M+H)+
단계 2:
-45℃에서 THF(200ml)중 단계 1의 생성물(8.60 g, 50.9mmol) 및 Et3N (15.4g, 153mmol)의 용액에 피발로일 클로라이드(6.45 g, 53.5mmol)를 가하였다. 혼합물을 -45℃에서 1시간 동안 교반한 후 THF(100ml)중 LiCl(4.75 g, 112mmol) 및 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논(9.02 g, 50.9 mmol)의 현탁액에 가하였다. 수득되는 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 농축시키고, EtOAc(700ml)에 용해시키고, 1N HCl(200ml), 포화된 NaHCO3(200 ml) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 0 내지 75% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물(7.20 g, 43%)을 수득하였다. MS m/e 329 (M+H)+.
단계 3:
THF(30ml)중 단계 2의 생성물(2.63 g, 8.01 mmol) 및 빙수욕중 물(8 ml)의 용액에 30% H202(4 ml) 및 LiOH(0.672 g, 16.0 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃에서 7시간 동안 교반하였다. 10% 수성 아황산나트륨(40ml)을 가하고 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 1N NaOH(8 ml)와 CH2Cl2 (2x100 ml) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 0℃에서 pH 2로 산성화시키고 에테르(5x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 부위를 건조(MgS04)시키고 농축시켜 생성물(1.00 g, 74%)을 수득하였다. MS m/e 170 (M+H)+.
적절한 출발 락탐과 필수적으로 동일한 과정을 사용하여 하기 제조물을 수득하였다.
제조 3A
단계 1:
무수 THF(20ml)중 제조 2A(1.148 g, 6.20 mmol)의 빙냉 용액에 헥산(13.0ml)중 1.0M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 가하였다. 혼합물을 빙수 욕 속에서 30분 동안 RT로 2시간 동안 교반한 후 건냉-아세톤 욕 속에서 냉각시켰다. 요오도에탄을 가하고 혼합물을 RT로 서서히 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(45 ml)로 희석시키고 빙-냉수(60 ml)로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH=1 내지 2로 산성화하고 EtOAc(2x60 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층 을 염수(30 ml)로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (20 ml)에 용해시키고 옥살릴 클로라이드(0.53 ml, 6.0 mmol)를 DMF 3방울과 함께 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반한 후 빙-수 욕 속에서 냉각시켰다. 당해 반응 혼합물에 Et3N(1.7 ml, 12 mmol) 및 벤질 알콜(0.875 g, 8.09 mmol)을 가하였다. RT에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 CH2Cl2(50 ml)로 희석시키고 5% 시트르산(60 ml) 및 포화된 NaHC03 용액(50 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며 컬럼 크로마토그래피(구배 헥산 내지 1:4 EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물(0.608 g, 32%)을 수득하였다. MS m/e 304 (M+H)+.
단계 2:
EtOH(20ml)중 단계 1의 생성물(0.608 g) 및 10% Pd/C(0.06 g)의 혼합물을 H2 (1 atm)하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 생성물(0.441 g, 100%)을 수득하였다. MS m/e 214 (M+H)+.
적절한 알킬 할라이드 및 유사한 과정을 사용하여, 하기 산들을 제조하였다:
제조 3H 내지 3M
카복실산 3H 내지 3N을 발표된 과정(참조: Baltaief et al., Tetrahedron, 1999,55, 3949.)과 유사하게 제조하였다.
제조 4
단계 1:
무수 아세톤(20ml)중 벤질(S)-2-옥사졸리디논-5-카복실레이트(750 mg, 3.39 mmol; 문헌: K. Danielmeier et al, Tetrahedron : Asymmetry, (1995), 6, 1181-1190에 따라 제조), 크로틸 브로마이드(2.02 g, 15.0 mmol), 및 무수 K2C03(1.88 g, 13.6 mmol)의 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(100 ml)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물(480 mg, 51%)을 수득하였다. MS m/e 276 (M+H)+.
단계 2:
MeOH(25ml)중 단계 1의 생성물(480 mg, 1.74 mmol) 및 10% Pd/C(48 mg)의 혼합물을 H2 (1 atm)하에 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물(340 mg, 100%)을 수득하였다. MS m/e 188 (M+H)+.
제조 5A
단계 1:
DMF(8ml)중 3급-부틸(4S)-3-(벤질옥시카보닐)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복실레이트(참조: Hayashi et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 289)(0.64 g, 2 mmol)를 NaH(60% 분산액, 84 mg, 2.1 mmol)에 가하였다. 40분 후, MeI(0.62 ml, 10 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 RT로 가온되도록 하였다. 16시간 후 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 EtOAc(20 ml) 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화된 NaCl로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 여과시키며 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(Si02; 헥산-2:3 EtOAc/헥산)하여 생성물(345 mg)을 수득하였다.
단계 2:
MeOH(15ml)중 단계 1의 생성물(335 mg, 1 mmol) 및 10% Pd/C를 H2 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 생성물(183 mg)을 수득하였다.
단계 3:
DMF(3ml)중 NaH의 빙냉 현탁액(60% 분산액, 35 mg, 0.9 mmol)에 DMF(2ml)중 단계 2의 생성물(173 mg, 0.87 mmol)의 용액을 가하였다. 0.5시간 후, 1-요오도펜탄(0.57 ml, 4.3 mmol)을 가하고 수득되는 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후 EtOAc(20 ml)와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화된 NaCl로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키며 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2:헥산 - 2:3 EtOAc/헥산)하여 생성물(205 mg)을 수득하였다.
단계 4:
1:4 TFA/CH2Cl2(5ml)중 단계 3의 생성물(200 mg, 0.74 mmol)을 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 Et2O(2 ml)중 1N HCl에 용해시킨 후, 증발시켜 생성물(209 mg)을 수득하였다.
제조 5A의 과정과 유사한 과정을 사용하여, 하기 산들을 제조하였다.
제조 6
CH3CN(10ml)중 1-프로필아민(1.68 mi, 20.5 mmol)의 용액에 CH3CN(20ml)중 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트(1.32 g, 6.8 mmol) 용액을 가하였다. 18시간 후, Et20(100 ml)를 가하고 현탁액을 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 물 및 포화된 NaCl로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시켜 황색 오일(1.27g)을 수득하였다. THF(14ml)중 당해 생성물(634 mg, 2.75 mmol) 및 카보닐디이미다졸(535 mg, 3.30 mmol)의 혼합물을 0.75시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ml)와 1N HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 1N HCl, 포화된 NaCl로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고 증발시켜 황색 오일(131 mg)을 수득하였다. 당해 오일을 THF(3ml)에 용해시키고 3N NaOH(0.7 ml)를 가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 6N HCl로 산성화시키고, 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC(조건 B)에 적용시켜 백색 고체로서의 생성물(46 mg)을 수득하였다.
제조 7
단계 1:
0℃에서 1-Boc-피페라진-3-온의 THF-용액을 NaH(1.5 당량) 및 프로필 요오다이드(2 당량)으로 처리하였다. 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 퀀칭시키고, 1M HCl로 산성화시키고, 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 4% 내지 11% 헥산/i-PrOH)로 정제하여 알킬화된 생성물을 수득하였다. 당해 생성물을 20% TFA/CH2Cl2로 처리한 후, 진공속에서 휘발물을 제거하여 생성물을 염으로서 수득하였다.
단계 2:
Et3N(3 당량)을 RT에서 단계 1의 생성물의 THF-용액에 가한 후 카보닐디이미다졸(1.2 당량)을 가하였다. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 가열한 후, RT로 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 물(4x) 및 포화된 NaCl(1x)로 연속적으로 세척한 후, 건조(MgS04)시키고 감압하에 농축시켰다. 수득되는 잔사를 CH3CN에 용해시키고 과량의 CH3I로 RT에서 6시간 동안 처리하였다. 반응물을 진공하에 농축시킨 후, 생성물을 황색 발포체로서 수득하고 이를 직접 사용하였다.
제조 8
단계 1:
(R)-니페코트산(1.05 g, 8.1 mmol)을 THF(20 ml) 및 H20(20 ml)에 용해시켰다. (Boc)20(2.48g, 11.4mmol) 및 NaHCO3(0.96 g, 11.4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O 및 에테르로 희석시켰다. 수성 층을 진한 HCl로 pH=2로 조절하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시켜 N-Boc-(R)-니페코트산(1.8 g, 97%)을 수득하였다. LCMS (조건 A) tR = 3.26 min, 230 (M+H).
단계 2:
DMF(8ml)중 단계 1의 생성물(1.8 g, 7.9 mmol) 및 디프로필아민(10.9 ml, 78.6 mmol)의 용액에 PyBOP(5.32 g, 10.2 mmol) 및 DIEA(4.12 ml, 23.6 mmol)를 가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 이를 EtOAc 및 헥산으로 희석하였다. 혼합물을 H20로 세척한 후, 유기 층을 Na2S04위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물(2.19 g, 89%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (m, 2 H), 3.38-3. 00 (m, 4 H), 2.95-2. 40 (m, 3 H), 1.80- 1. 50 (m, 8 H), 1.39 (s, 9 H), 0. 875 (t, 3 H, J=7. 2 Hz), 0.803 (t, 3 H, J=7.2 Hz). LCMS (조건 A) tR = 4.50 min, 313 (M+H).
단계 3:
단계 2의 생성물을 1:4 TFA/CH2Cl2에 적용시켜 Boc 그룹을 제거한 후, 필수적으로 제조 7, 단계 2의 과정에 의해 제조 8의 생성물로 전환시켰다.
제조 9
단계 1:
CsOH-H20(1.2 당량) 및 4Å 분자 체(70 mg/mmol 물질)을 RT에서 3-(R)-하이드록시-1-Boc-피롤리딘의 DMF 용액에 연속적으로 가하였다. 10분 후, 알릴 브로마 이드(2.0 당량)을 가하고 교반을 18시간 동안 지속하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 여과시키며, 1M HCl로 산성화하였다. 유기 층을 포화된 수성 NaHCO3(2x) 및 포화된 NaCl(1x)로 세척한 후, 건조(MgS04)시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 2% 내지 4% i-PrOH/헥산)에 적용시켜 알킬화된 중간체를 수득하였다. Pd(OH)2를 MeOH중 당해 중간체의 용액에 가하고, 현탁액을 H2하에 18시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 RT에서 2시간 동안 20% TFA/CH2Cl2로 처리한 후, 진공속에서 증발시켜 염으로서의 생성물(100%)을 수득하였다.
단계 2:
단계 1의 생성물을 제조 7, 단계 2에 설정된 과정과 필수적으로 동일하게 제조 9의 생성물로 전환시켰다.
제조 10A
단계 1:
무수 THF(18ml)중 에틸 2(S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4,4-디알릴피로글루타메이트(참조: Ezquerra et al., J. Org. Chem., (1994), 59,4327 ; 1.2 g, 3.6 mmol) 및 메틸 요오다이드(0.25 ml, 4 mmol)로부터 제조된 에틸 2(S)-4,4-디알릴피로글루타메이트의 빙-냉 용액에 NaH(60% 분산액; 216 mg, 6 mmol)를 가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 RT로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaCl로 퀀칭시키고, Et20(x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 NaCl로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과시키고 증발시켜 메틸화된 생성물(1.2 g)을 오일로서 수득하였다. 당해 오일을 THF(20 ml)에 용해시키고 3N NaOH(5 ml)를 가하였다. 22시간 후, 반응 혼합물을 6N HCl로 산성화하고 Et20(x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키며 증발시켰다. 제조적 HPLC(조건 B)하여 생성물(215 mg)을 오일로서 수득하였다.
제조 10B
제조 10A와 유사하게, 제조 10B의 화합물을 수득하였다.
제조 11
단계 1:
(2S, 4S)-N-벤질옥시카보닐-4-하이드록시프롤린 메틸 에스테르를 NaH/DMF 및 알릴 브로마이드로 처리하였다. MeOH중 수득되는 중간체를 20% Pd(OH)2/탄소 및 촉매적 AcOH의 존재하에 50psi의 H2하에 교반하였다. 여과 및 증발시킨 후 생성물을 수득하였다.
단계 2:
MeOH중 단계 1의 생성물, 37% 수성 HCHO, NaOAc 및 20% Pd(OH)2/C의 혼합물을 50psi의 H2하에 교반하였다. RT에서 20시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시킨 후 3M HCl에 용해하였다. 수성 층을 Et20(2x)로 세척하고 NaHC03로 염기성화하였다. CH2Cl2(3x)로 추출한 후, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔사를 RT에서 18시간 동안 3M NaOH/THF로 처리하였다. 반응 혼합물을 4M HCl/디옥산으로 산성화시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 농축시켜 생성물 혼합 물을 수득하고 이를 직접 사용하였다.
제조 12
단계 1:
MeOH(20ml)중 n-부틸아민(3.29 g, 45 mmol)의 교반된 빙-냉 용액에 MeOH(25ml)중 메틸 쿠말레이트(3.08 g, 20 mmol)의 빙-냉 용액을 가하였다. 18시간 후 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(Si02; 0%-1.5% MeOH/CH2Cl2)에 적용시켜 생성물(2.3 g)을 수득하였다.
단계 2:
MeOH(100ml)중 단계 1의 생성물(1.34 g, 6.4 mmol) 및 PtO2(134 mg)의 혼합물을 50 psi의 H2하에 24시간 동안 교반하였다. 추가의 Pt02(400 mg)를 가하고 반응 혼합물을 50 psi의 H2하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 0%-2% MeOH/CH2Cl2)하여 메틸 1-부틸-6-옥소피페리딘-3-카복실레이트(820 mg)를 수득하였다. MeOH(15ml)중 메틸 1-부틸-6-옥소피페리딘-3-카복실레이트(800 mg, 3.8 mmol) 및 1N NaOH (7.5 ml)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고 Et20 (2x100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 NaCl로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고, 증발시켜 생성물(590 mg)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
제조 13
단계 1:
MeOH(50ml)중 (S)-Boc-3,5-디플루오로페닐알라닌(20.00 g, 66.4 mmol) 및 톨루엔(250ml)의 교반된 빙-냉 혼합물에 (트리메틸실릴)디아조메탄(53 ml, 106 mmol, 헥산중 2.0 M)을 일부씩 가하였다. 첨가후, 반응물을 약 0.5시간 동안 교반하고, 빙 AcOH(1 ml)로 퀀칭시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 잔사를 무수 THF(200 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, LiAlH4 (2.52 g, 66. 4 mmol)를 일부씩 가하였다. 첨가후, 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후 15% 수성 NaOH(2.0 ml) 및 H20(8.0 ml)로 퀀칭시켰다. 수득되는 슬러리를 여과하고, 잔사를 THF로 세척하고, 합한 여액 및 세척물을 진공하에 농축시켜 백색 고체로서의 생성물(17.65 g, 93%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.73 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.75 (s, br, 1H), 3. 80 (s, br, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 2.80 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). MS m/e 288 (M+H)+.
단계 2:
단계 1의 생성물(3.00 g, 10.5 mmol), EtOAc (150 ml) 및 IBX (8.78 g, 31.4 mmol)가 충전된 플라스크를 95℃로 가열하고 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 여과시키며, 진공하에 농축시켜 백색 고체로서의 생성물(2.98 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 6.65 (m, 3H), 5. 03 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
제조 14
단계 1:
트리메틸실릴디아조메탄(2.0 M 헥산, 95 ml, 190 mmol)을 MeOH(50ml)중 Boc-(L)-3,5-디플루오로페닐알라닌(40 g, 133 mmol)의 용액에 가하였다. RT에서 60분 후, AcOH를 가하여 과량의 트리메틸실릴디아조메탄을 퀀칭시키고, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 메틸 에스테르를 적량적 수율(42.3 g)로 수득하였다. 4M HCl/디옥산(150 ml, 600 mmol)을 0℃에서 20% MeOH/CH2Cl2(130 ml)중 메틸 에스테르(42.3g)의 용액에 가하고, 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시켜 생성물 HCl 염(33.4 g, 적량)을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 2.62 min; 431 (2M+H)+, 216 (M+H)+
단계 2:
NaHCO3(55.9 g, 665 mmol) 및 BnBr(68.2 g, 399 mmol)을 THF(600ml) 및 DMSO(150ml)중 단계 1의 생성물(33.4 g, 133 mmol)의 용액에 RT에서 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반한 후 RT로 냉각시키고 물(400ml)로 희석하였다. RT에서 1시간동안 교반한 후, 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 세척(NaH3)하고 건조(MgS04)시키며 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 0% 내지 30% EtOAc/헥산)하여 중간체 N,N-디벤질화된 메틸 에스테르(39.4 g, 75%)를 수득하였다. LCMS (조건 A) tR =5.90 min; 396 (M+H)+.
LiAlH4(6.49 g, 171 mmol)을 0℃에서 THF(500ml)중 메틸 에스테르(45.0 g, 114 mmol)의 용액에 가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반한 후 물(5 ml), 15% NaOH(10 ml) 및 추가량의 물(7 ml)로 퀀칭시켰다. 현탁액을 격렬하게 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 수득되는 잔사를 크로마토그래피(Si02, 0% 내지 50% EtOAc/헥산)하여 생성물(34.8 g, 71 %)을 수득하였다. LCMS (조건 A) tR = 4.53 min; 368 (M+H)+.
단계 3:
CH2Cl2(10ml)중 DMSO(4.45 ml, 62.7 mmol)를 -78℃에서 CH2Cl2(60ml)중 옥살릴클로라이드(2.70ml, 31.3mmol)의 용액에 가하였다. 10분 후, CH2Cl2(40ml)중 단계 2의 생성물(10.0 g, 27.2 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 후, DIEA(18.8 ml, 108 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 퀀칭시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 세척(2x 물, 2x NH4Cl, 1x 염수)하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 생성물(10.32 g, >이론적 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 9.72 (s, 1 H), 7.33-7.24 (m, 10H), 6.65-6.61 (m, 3H), 3.82 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2. 86 (m, 1H).
제조 15
단계 1:
L-류시놀(5.27g, 45.0mmol)을 RT에서 물(25ml)중의 탄산칼륨(17.76 g, 128. 5 mmol)의 교반된 용액에 가하고 혼합물을 65℃로 가열하였다. EtOH(12ml)중 벤질 브로마이드(15.44 g, 90.27 mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(50 ml) 및 물(25 ml)로 희석시키고, 수성 층을 CH2Cl2 (50 ml)로 추출하고 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키며, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 EtOAc/헥산 0-8%)로 정제하여 생성물(12.63 g, 94%)을 수득하였다. MS m/e 298 (M+H)+.
단계 2:
단계 1의 생성물을 필수적으로 제조 14, 단계 3의 과정에 의해 알데하이드로 전환시키고 직접 사용하였다.
제조 16
단계 1:
CH2Cl2(10ml)중 (S)-2-t-부톡시카보닐아미노-3-사이클로헥실-1-프로판올 (4.00 g, 15.5 mmol) 및 디옥산(10ml)중 4N HCl의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (40 ml)로 희석시키고 수성 NH40H (30 ml)로 세척하였 다. 수성 층을 CH2Cl2(40 ml)로 추출하고 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 생성물(2.78 g, 100%)을 수득하였다. MS m/e 158 (M+H)+.
단계 2:
단계 1의 생성물을 제조 15, 단계 1의 과정과 유사하게 디벤질화하였다. 디벤질화된 생성물을 제조 14, 단계 3의 과정과 유사하게 생성물 알데하이드로 전환시켰다.
실시예
1
단계 1:
문헌의 과정[참조: (Pettit et al. Synthesis (1996), 719-725]과 유사하게, NEt3 (2.0 ml, 14.44 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(46ml)중 제조 1의 생성물(3.31 g, 11. 16 mmol)의 용액에 가한 후, Bu2BOTf(CH2Cl2중 1.0M, 12.0 ml, 12 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 45분 후, 황색 용액을 -78℃로 냉각시키고, CH2Cl2(5ml)중 N-(3급-부톡시카보닐)-D-프롤리날(2.46 g, 12.34 mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안, 0℃에서 2시간 동안 및 23℃에서 1시간 동안 교반하고 MeOH(75ml)-포스페이트 완충액(pH 7.0, 25 ml)으로 퀀칭시켰다. 용액을 -10℃로 냉각시킨 후, H202 (수중 30%, 25 ml)-MeOH(50 ml)를 가하여 내부 온도가 4℃ 이하로 유지되도록 하였다. 23℃에서 60분 동안 교반한 후, 휘발물을 진공하에 제거하고, 수성 잔사를 Et20(3x)로 추출하고, 건조(Na2S04)시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(Si02, 20 → 30% EtOAc/헥산)으로 정제하여 생성물(3.03 g, 61 %)을 회수된 이미드(1.98 g, 6.66 mmol)와 함께 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (m, 2 H), 6.51 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.94-4. 15 (m, 3 H), 3.80 (m, 1 H), 3.23-3. 39 (m, 4 H), 2.99 (t, 1 H, J= 12. 8 Hz), 1.98 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.76 (m, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 0.73 (d, 3 H, J= 6.8 Hz), 0.29 (d, 3 H, J= 6.8 Hz); LCMS (조건 A): tR = 4.65 min, 497 (M+H)+, 441 (M-Bu+H)+, 397 (M-Boc+H)+.
단계 2:
0℃에서 THF(45ml)중 단계 1의 생성물(3.91 g, 7.89 mmol) 및 물(11ml)의 용액에 H202 (수중 30%, 3.9 ml)에 이어서 LiOH (378 mg, 24ml의 물중 15.78 mmol, LiOH을 완전히 용해시키기 위해 초음파처리)의 수용액을 가하였다. 0℃에서 18시간 후, 반응물을 포화된 수성 Na2SO3로 퀀칭시키고 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 제거한 후, 잔사를 NaHC03로 희석시키고, CH2Cl2(3x)로 추출하며, pH 2(1 N HCl)로 산성화시키고, NaCl로 탈염시키고 Et20(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(1x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며 진공하에 농축시켜 생성물(2.24 g, 5.80 mmol, 74%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.71 (m, 2 H), 6.57 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.10-3. 23 (m, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 1.47-2. 00 (m, 4 H), 1.48 (s, 9 H); LCMS (조건 A): tR = 3.93 min, 386 (M+H)+, 330 (M-Bu+H)+, 286 (M-Boc+H)+.
단계 3:
-78℃에서 DMF(20ml)중 단계 2의 생성물(2.23 g, 5.80mmol)의 용액에 (60%, 510 mg, 12.75 mmol)에 이어서 벤질 브로마이드(810㎕, 6.81 mmol)를 가하였다. 반응물을 23℃에서 18시간에 걸쳐 가온시켰다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔사를 물-Et2O에 넣었다. 수성 층을 Et20 (2x)로 추출하고 pH 3(1M HCl)으로 조절하고 EtOAc(3x)로 추출하고 합한 유기 층을 건조(MgS04)시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(Si02, 1% AcOH를 함유하는 10 → 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 회수된 출발 물질(372 mg, 0.97 mmol) 및 생성물(616 mg, 22%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성체의 존재로 복잡해짐) δ 8.0-9. 0 (bs, 1 H), 7.21 (m, 5 H), 6. 68 (m, 2 H), 6.60 (m, 1 H), 4.50-4. 64 (m, 2 H), 3.60-3. 83 (m, 1 H), 3.37-3. 60 (m, 2 H), 3.07-3. 24 (m, 2 H), 2. 82 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 1.96-2. 08 (m, 1 H), 1.79-1. 96 (m, 2 H), 1. 66 (m, 1 H), 1.40 (m, 9 H); MS 498 (M+Na)+, 420 (M-Bu+H)+, 376 (M-Boc+H)+.
단계 4:
NEt3 (155μL, 1.12 mmol) 및 DPPA(145 μL, 0.67 mmol)를 23℃에서 톨루엔(3ml)중 단계 3의 생성물(265 mg, 0.56 mmol)에 가하였다. 95℃에서 3시간 후, BnOH (240 ㎕, 2.24 mmol)를 가한 후 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 5 → 0% EtOAc/헥산) 및 정-상 HPLC(1 → 10% iPrOH/헥산)로 정제하여 생성물(103 mg, 32%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7. 30 (m, 10 H), 6.57- 6.70 (m, 3 H), 5. 30 (m, 1 Nit), 4.85-5. 05 (m, 2 H), 4.40-4. 56 (m, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 3.65-3. 95 (m, 2 H), 3.00-3. 60 (m, 3 H), 2.40-2. 60 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.55-1. 95 (m, 3 H), 1.41 (s, 9 H); LCMS (조건 A): tR = 5.18 min, 581 (M+H)+, 525 (M- Bu+H)+, 481 (M-Boc+H)+.
단계 5:
MeOH(4ml)중 단계 4의 생성물(100 mg, 172μmol)의 용액을 1atm의 H2 압력하에 18시간 동안 20% Pd(OH)2/C(40 mg)위에서 가수소반응시켰다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켜 생성물(61 mg, 100%)을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 6:
EDC-수지(60 mg, 1.45 mmol/g 로딩(loading)에서 84μmmol)에 단계 5의 생성물(10 mg, 500㎕의 THF/CH3CN/DMF중 28μmol, 2:2:1 v/v/v)의 용액에 이어, HOBt(5.7 mg, 200㎕의 THF중 42μmol) 및 제조 2A의 생성물(6.6 mg, 700㎕의 THF/CH3CN중 34 μmol, 1:1 v/v)의 용액을 가하였다. 23℃에서 반응물을 18시간 동안 온화하게 진탕시킨 후, PS-트리스아민 수지(39 mg, 4.36 mmol/g 로딩에서 170 μmol) 및 PS-NCO 수지(58 mg, 1.47 mmol/g 로딩에서 85μmmol)를 가하였다. 추가로 6시간 진탕시킨 후, 반응물을 여과하고, 수지를 THF(2x1ml)로 세척하고, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 생성물을 23℃에서 6시간 동안 20% TFA/CH2Cl2 (3 ml)를 사용하여 탈보호시킨 후 휘발물을 감압하에 제거하였다. 수득되는 잔사를 23℃에서 30분 동안 1M HCl/MeOH (300㎕)에 노출시킨 후 감암하에 농축시켜 생성물(7.7 mg, 17μmol, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 6.70-6. 84 (m, 3 H), 3.99 (m, 1 H), 3.81-3. 88 (m, 1 H), 3.60-3. 68 (m, 2 H), 3.48 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.03-3. 15 (m, 2 H), 2.79 (m, 1 H), 2.38-2. 66 (m, 2 H), 1.90- 2. 08 (m, 5 H), 1. 15-1. 44 (m, 7 H), 0.87 (m, 3 H, J= 7.6 Hz) ; LCMS (조건 A) tR = 3.42 min (이성체 1) 및 tR = 3.63 min (이성체 2), 424 (M+H), 406 (M-H20+H).
실시예 1에 설정된 바와 필수적으로 동일한 과정에 의해, 제조 2Q 및 4의 생성물을 치환시켜, 실시예 1B 및 1C의 생성물을 제조하였다.
실시예 1B
1H NMR δ 7.12-7. 30 (m, 5 H), 6.79 (m, 3 H), 6.55 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 3.90-4. 00 (m, 1 H), 3. 80-3. 85 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H}, 3.54-3. 60 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 2.44-2. 70 (m, 5 H), 1.80-2. 11 (m, 6 H). 이성체 1: LCMS (조건 A): tR = 3.58 min; 458 (M+H). 이성체 2: LCMS (조건 A): tR = 3.74 min; 458 (M+H).
실시예 1C
1H NMR δ = 6. 70-6. 80 (m, 3 H), 4. 78 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.66-3. 72 (m, 2 H), 3.15-3. 24 (m, 3 H), 3.00-3. 05 (m, 2 H), 2.64 (m, 1 H), 1.80-2. 09 (m, 5 H), 1.49 (m, 1 H), 1.39 (m, 2 H), 1.20-1. 33 (m, 4 H), 0.90 (t, 3 H, J = 7. 2 Hz). LCMS (조건 A): tR = 3.81 min; 426 (M+H).
실시예 1D
단계 1:
CH2Cl2(5ml)중 제조 3A의 생성물(30 mg, 0.14 mmol), 실시예 1, 단계 5의 생성물(46 mg, 0.13 mmol), HOBt(18 mg, 0.13 mmol), EDCl(25 mg, 0.13 mmol), 및 Et3N(19㎕, 0.14 mmol)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(50ml)로 희석시키고 0.5N NaOH(30 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며 PTLC(1:20 MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 목적 생성물(33 mg, 46%)을 수득하였다. MS m/e 574 (M+Na)+.
단계 2:
CH2Cl2(5ml)중 단계 1의 생성물(33 mg, 0.060 mmol) 및 TFA(1 ml)의 용액을 빙-수 욕 속에서 30분 동안 교반한 후 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (40 ml)로 희석시키고 5N NH40H(10 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며, PTLC(15% 2M NH3/MeOH-85% CH2Cl2)로 정제하여 이성체 1 (5.5 mg, 20%) 및 이성체 2 (13 mg, 48%)를 수득하였다. 이성체 1 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3. 88 (m, 1H), 3.51 (m. 1H), 3. 38 (m, 1H), 3.05-3. 30 (m, 6H), 2.87 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1. 80-2. 10 (m, 4H), 1.55 (m, 1H), 1.15-1. 50 (m, 6H), 0.85 (m, 3H), 0.74 (m, 3H). MS m/e 452 (M+H)+. 이성체 2 : 1HNMR (400 MHz, CDCb) 8 6.55-6. 80 (m, 4H), 3. 80-4. 30 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 2.45-3. 35 (m, 11H), 1.60-1. 90 (m, 5H), 1.15-1. 45 (m, 5H), 0.85 (m, 6H). MS m/e 452 (M+H)+.
실시예
2A
단계 1:
톨루엔/MeOH(5/1, 50ml)중 N-Boc-D-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(2.60 g, 9.38 mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄(헥산중 2M)을 연황 색이 반응물속에서 지속될 때까지 가하였다. 반응물을 5분 동안 교반한 후, AcOH를, 황색이 완전히 사라질 때까지 적가하였다. 용액을 농축시키고, 당해 조 생성물을 정제없이 사용하였다.
상기 물질(2.30 g, 7.90 mmol) 일부의 0℃ 용액에 LiAlH4 (600 mg, 15.8 mmol)를 고체로서 2개 부분씩 가하였다. 반응물을 RT로 밤새 가온되도록 하였다. 18시간 후, 반응물을 물(1ml)에 이어서 수성 NaOH (1.5 ml, 25% w/v)를 서서히 가하여 퀀칭시키고, 최종적으로 물(2ml)을 더 가하여 퀀칭시켰다. 수득되는 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, 여과하고 농축시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0→65% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적 생성물(500 mg, 1.89 mmol, 24%)을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.2 min; (M+H)+ = 264.
CH2Cl2(5.5ml)중 옥살릴 클로라이드(215 ㎕, 318 mg, 2.51 mmol)의 -78℃ 용액에 DMSO(222 ㎕, 245 mg, 3.13 mmol)를 가하였다. 5분 후, CH2Cl2(5ml)중 앞서의 단계의 생성물(550 mg, 2.09 mmol)의 -78℃의 용액을 캐뉼라를 통해 가하였다. -78℃에서 40분 후, DIEA(1.1 ml, 810 mg, 6.3 mmol)를 한번에 모두 가하고, 냉각 욕을 반응물로부터 제거하였다. 10분 후, 반응물을 물 및 추가의 CH2Cl2로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 1회 추출하였다. 유기 부위를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키며 농축시켰다. 조 생성물을 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2:
CH2Cl2(10.5ml)중 제조 1의 생성물(745mg, 2.51mmol)의 -20℃의 용액에 Et3N(0.43 ml, 320 mg, 3.1 mmol)을 가하였다. 5분 후, 디-n-부틸보론 트리플레이트(CH2Cl2중 1M, 2.72 ml, 2.72 mmol)을 2분에 걸쳐 주사기를 통해 가하였다. 반응물을 얼음/염수 욕에 이동시키고, 2시간 동안 교반한 후 -78℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(3ml)중 단계 1의 생성물(2.09 mmol로 추측)의 0℃ 용액을 5분에 걸쳐 캐뉼라를 통해 적가한 후 CH2Cl2 세정(1 ml)하였다. 당해 혼합물을 다음과 같이 RT가 되도록 적가하였다: -78℃에서 1.5시간, 0℃에서 1.0시간 및 RT에서 1.0시간. 반응 혼합물을 이후에, pH 7의 포스페이트 완충액(~10ml) 및 MeOH(~10 ml)를 첨가하여 퀀칭시켰다. 수득되는 혼합물을 얼음/염수 욕속에서 냉각시키고, 35% H202/MeOH (1/2, 15 ml)의 용액을 서서히 가하여, 반응물의 내부 온도를 < 5℃로 유지시켰다. 당해 첨가 후, 혼합물을 RT로 가온시키고 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH 및 물로 추가로 희석시키고 부분적으로 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희 석시켰다. 상을 분리하고, 수성 부위를 EtOAc(4x)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후 MgS04위에서 건조시키고, 여과시키며, 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0 → 75% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적 생성물(668 mg, 1.20 mmol, 57%)을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 5.3 min; (M+H)+= 559.
단계 3:
THF/물(5/1, 6ml)중 단계 2의 생성물(610 mg, 1.09 mmol)의 0℃ 용액에 35% 수성 H202(0.44 ml)에 이어 10분 동안 초음파처리한 수(2ml)중 LiOH(77 mg, 1.8 mmol)의 현탁액을 가하였다. 반응물을 0℃에서 8시간 동안 교반한 후, Na2SO3 수용액(5 ml의 수중 1g)으로 희석시키고 RT로 밤새 가온되도록 하였다. 혼합물을 1N H2O 및 CH2Cl2로 희석시켰다. 상을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키며, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0 → 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적 화합물(305 mg, 0.682 mmol, 63%)을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.5 min; (M+H)+ = 448.
단계 4:
톨루엔(3.5ml)중 단계 3의 생성물(305 mg, 0.682 mmol)의 현탁액에 Et3N(0.19 ml, 140 mg, 1.4 mmol)에 이어 DPPA 0.18 ml, 225 mg, 0.82 mmol)를 가하였다. 혼합물이 균질하게 되었다. 5분 후, 혼합물을 예열시킨 오일 욕 속에서 80℃로 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 RT로 냉각시키고 후처리없이 직접 농축시켰다. 당해 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0→100 % EtOAc/헥산)로 정제하여 목적 생성물(300 mg, 0.68 mmol, 99%)을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.9 min; (M+H)+ = 445.
단계 5:
에탄올(2ml)중 단계 4의 생성물(180 mg, 0.405 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (2.0 ml, 2.0 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 85℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상을 분리하고 수성 분획을 EtOAc(4x)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 염수로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하고 농축시켰다. 조 잔사를 HPLC(조건 B)로 정제하여 생성물(138 mg, 0.297 mmol, 73%)을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.6 min; (M+H)+ = 419.
단계 6:
DMF를 CH2Cl2대신 사용하는 것을 제외하고는, 필수적으로 실시예 1D, 단계 1에 설정된 과정에 의해 단계 5의 생성물(26 mg, 0.056 mmol)을 제조 3A의 생성물(13 mg, 0.059 mmol)과 반응시켜 조 커플링된 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 HPLC(조건 B)로 정제하여 목적한 커플 생성물(17 mg, 0.028 mmol, 49%)을, 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서 수득하였다. CH2Cl2(1ml)중 상기 물질(14 mg, 0.023 mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산(1 ml)을 가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 물질 잔사를 HPLC(조건 C)에 의해 정제하여 목적 화합물을, 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.0 min; (M+H)+ = 514 ; 1H NMR (CD30D, 300 MHz) δ 7.23 (m, 8 H), 6.90 (m, 4 H), 6. 81 (m, 2 H), 4.52-4. 24 (m, 6 H), 4.02 (br t, J = 9. 0 Hz, 2 H), 3.54 (m, 2 H), 3.38 (m, 3 H), 3.32-3. 05 (m, 9 H), 2.67 (m, 5 H), 2.54 (m, 1 H), 2.28 (dt, Jd = 4.8 Hz, Jt = 7.2 Hz, 1 H), 1.61 (m, 1 H), 1.48-1. 33 (m, 6 H), 1.30-1. 14 (m, 6 H), 0.92 (t, J = 7. 2 Hz, 3 H), 0.85 (t, J = 7. 2 Hz, 3 H), 0.68 (t, J = 7. 5 Hz, 3 H), 0.55 (t, J=7. 5Hz, 3H).
실시예 2B
제조 4 및 실시예 2A, 단계 5의 화합물을 사용하여, 상기 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CD30D, 300 MHz) δ 7.22 (m, 4 H), 6.88-6. 76 (m, 3 H), 4. 80 (dd, J= 9.9, 5.7 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.31 (m, 2 H), 4. 07 (br d, J = 10. 5 Hz, 1 H), 3. 68 (m, 2 H), 3.39 (dd, J = 13. 8, 3. 0 Hz, 1 H), 3.26-3. 02 (m, 4 H), 2.72 (dd, J = 13. 8, 11.1 Hz, 1 H), 1.42 (m, 2 H), 1.26 (m, 2 H), 0.92 (t, J = 7. 2 Hz). MS m/e 488 (M+H)+.
실시예 2A, 단계 1 내지 6에 설정된 과정을 사용하여, N-Boc-D-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산을 N-Boc-D-피페콜산으로 치환시켜, 하기 실시예의 화합물을 수득하였다.
실시예 3A
이성체 1 ; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8 8.20 (m, 1H), 6.80 (m, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3. 48 (m, 1H), 3.40-2. 95 (m, 6H), 2.62 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.15- 1.20 (m, 13H), 0.87 (m, 3H), 0. 70 (m, 3H). MS m/e 466 (M+H) +. 이성체 2 ; 1H NMR (CDCl3) 8 8.22 (m, 1H), 6.81 (m, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.40-2. 90 (m, 7H), 2.80-2. 50 (m, 4H), 2.10-1. 15 (m, 12H), 0.88 (m, 6H). MS m/e 466 (M+H)+.
실시예
3B
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) S 8.15 (m, 1H), 6.79 (m, 3H), 4. 83 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.38-2. 95 (m, 6H), 2.63 (m, 1H), 2.10-1. 20 (m, 10H), 0.92 (m, 3H). MS m/e 440 (M+H)+.
실시예 4A
단계 1:
무수 헥산(50ml)중 N,N-디메틸아미노에탄올(2.60 ml, 26.2 mmol)의 용액을 -5℃에서 교반하면서 냉각시키고, 여기에 nBuLi(2.5 M/헥산, 21.0 ml, 52.3 mmol)을 서서히 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 헥산(10ml)중 4-클로로피리딘(3.00 g, 26.2 mmol)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 무수 THF(20ml)중 제조 14의 생성물(7.97 g, 21.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가후, 반응물을 0℃로 가온되도록 하고 0℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉 H20에 붓고 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시켰다. 농축된 잔사를 실리카 겔(EtOAc/헥산, 0→25%)위에서 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 오일로서의 생성물 (4.45 g, 43%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.31 (d, J =2.8 Hz, 1 H), 7.40-7. 05 (m, 11 H), 6.87 (d, J =1.6 Hz, 1 H), 6.55 (m, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.15 (s, br, 1H), 4.51 (s, br, 1H), 3.95 (d, J = 14. 0 Hz, 2H), 3.68 (d, J =14 Hz, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.45 (m, 1H). MS (M+H)+ = 479 (M+H)+.
단계 2:
무수 에탄올(50ml)중 단계 1의 생성물(1.11 g, 2.32 mol)의 용액에 나트륨 에톡사이드(473 mg, 6.95 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 가열하여 환류시킨 후, 추가의 EtONa(315 mg, 4.63 mmol)를 가하였다. 혼합물을 19시간 동안 환류시킨 후 유리압 튜브로 이전시키고 추가의 EtONa(473 mg, 6.95 mmol)를 가하였다. 혼합물을 120℃에서 22시간 동안 가열한 후 150℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물이 RT로 냉각된 후, 이를 포화된 NH4Cl에 붓고 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2S04위에서 건조시켰다. 농축된 잔사를 PTLC (EtOAc/헥산, 1:4)로 분리하여 생성물(0.75 g, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.21 (d, J =6. 0 Hz, 1 H), 7.40-7. 05 (m, 1 OH), 6.62 (m, 1 H), 6.58 (m, 1 H), 6.31 (m, 2H), 6.20 (d, J=2. 0 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4. 06 (d, J = 14. 4 Hz, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.69 (d, J = 14. 4 Hz, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.35 (t, J =6. 8,3H). MS m/e 489 (M+H)+.
단계 3:
MeOH(10ml)중 단계 2의 생성물(161 mg, 0.330 mmol), 20% Pd(OH)2/C (161 mg), 및 AcOH(0.1 ml)를 1atm의 H2하에 RT에서 3시간 동안 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축된 잔사를 PTLC(7M NH3/MeOH : CH2Cl2, 1:10)로 분리하여 생성물(73.2 mg, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.30 (d, J =5. 6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 6.63 (m, 2H), 6. 58 (m, 1 H), 4.66 (d, 1 H), 4.05 (q, J =6.8 Hz, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.63 (m, 1 H), 2.38 (m, 1H), 1.40 (t, J =7.2 Hz, 3H). MS m/e 309 (M+H)+.
단계 4:
필수적으로 실시예 1D, 단계 1에 설정된 과정에 의해 단계 3의 생성물을 제조 3A의 생성물과 반응시켜 분리된 부분입체이성체 생성물을 수득하였다.
이성체 1 (높은 Rf): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8. 28 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.35 (m, 1H), 4.81 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3. 21 (m, 2H), 2.70-2. 45 (m, 3H), 2.39 (M, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.50-1. 20 (m, 8H), 0.87 (t, J=8. 6 Hz, 3H), 0.73 (t, J=8. 6 Hz). MS m/e 504 (M+H)+.
이성체 2 (낮은 Rf): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.29 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.73 (m, 2H), 6.52 (m, 3H), 6.31 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.30-3. 05 (m, 4H), 2.75-2. 50 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 1. 81 (m, 1H), 1.70-1. 20 (m, 8H), 0. 89 (m, 6H). MS m/e 504 (M+H)+.
단계 5:
단계 4의 생성물(이성체 1,17. 0 mg, 0.034 mmol), PtO2 (17.0 mg) 및 아세트산(5ml)의 혼합물을 수소 기구(balloon)하에 24시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축된 잔사를 HPLC(C-18, 25ml/min, 10→95% MeCN/H2O와 0.1 % HC02H)에 의해 분리하여 포르메이트 염으로서의 생성물을 수득하였다. LCMS (조건 A) tR=2. 71 min, m/e 510 (M+H)+.
적절한 출발 물질 및 필수적으로 동일한 과정을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예
5A
단계 1:
피페라진-2-온(1 g, 10 mmol)을 CH2Cl2 (40 ml)에 용해하고, Boc20(2.4 g, 11 mmol, 1.1 eq), Et3N(2.02 g, 20 mmol, 2 eq) 및 DMAP(0.024 g, 0.2 mmol, 2 mol%)를 가하였다. 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반한 후, 이를 1N HCl로 산성화하였다. 유기 층을 분리하고 포화된 NaHC03, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축시켜 생성물(1.8 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6. 70 (1 H, bs), 4.08 (2H, s), 3.62 (2H, t, J = 6. 0 Hz), 3.37 (2H, m), 1.46 (9H, s).
단계 2:
RT에서 DMF(25ml)중 단계 1의 생성물(1.17 g, 5.87 mmol)의 용액에 NaH(광 오일중 60% 분산액, 352 mg, 8.8 mmol, 1.5 eq)를 가하고 및 수득되는 혼합물을 RT 에서 2시간 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(0.84 ml, 7.04 mmol, 1.2 eq)를 가하고 반응물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 과량의 NaH를 MeOH를 추가로 적가하여 조심스럽게 퀀칭시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(Si02, 70% EtOAc/헥산)하여 백색 고체로서의 생성물(1.6 g, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.28 (5H, m), 4.62 (2H, s), 4.16 (2H, s), 3.58 (2H, m, J = 5. 1 Hz), 3.25 (2H, m, J = 5. 4 Hz), 1.46 (9H, s).
단계 3:
-78℃에서 무수 THF(20ml)중 디이소프로필아민(3.712 g, 36.68 mmol)의 용액에 헥산(14.2 ml, 35.5 mmol)중 2.5M BuLi를 가하였다. 5분 후, 용액을 빙-수욕에 놓고 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고 THF(30ml)중 단계 2의 생성물(8.875 g, 30.57 mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(20ml)중 제조 14의 생성물(12.1 g, 33.11 mmol)의 용액을 가하고 수득되는 혼합물을 RT로 밤새 가온되도록 하였다. 혼합물을 에테르(150ml) 및 물(200ml)사이에 분배시켰다. 수성 층을 에테르(3x150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피(Si02, 구배 0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 담황색 고체(9.00 g, 41 %)를 수득하였다. MS m/e 656 (M+H)+.
단계 4:
EtOH(15ml)중 단계 3의 생성물(495 mg, 0.755 mmol), 20% Pd(OH)2/C (493 mg), 및 촉매량의 아세트산의 혼합물을 H2(1 atm)하에 5시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (50 ml)에 용해하고 수성 NH40H(15 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고 농축시켜 생성물(326 mg, 91 %)을 수득하였다. MS m/e 476 (M+H)+.
단계 5:
CH2Cl2(5ml)중 단계 4의 생성물(56 mg, 0.12 mmol), 제조 2JJ의 생성물(24 mg, 0.14 mmol), HOBt(19 mg, 0.14 mmol), EDCl(54 mg, 0.28 mmol), 및 트리에틸아민(57 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 RT에서 17시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 ml)로 희석시키고, 5% 시트르산 및 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시키며, PTLC(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 생성물(65 mg, 86%)을 수득하였다. MS m/e 627 (M+H)+
단계 6:
CH2Cl2(3ml)중 단계 5의 생성물(15 mg, 0.024 mmol) 및 TFA(0.4 ml)의 용액을 RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 PTLC(5% 2M NH3/MeOH-95% CH2Cl2)로 정제하여 생성물(11 mg, 89%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.15-7. 35 (m, 5H), 6.72 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.42 (b, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.31 (b, 1H), 5. 14 (m, 2H), 4.62 (d, 1H, J=14. 8 Hz), 4.51 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (m, 3H), 3.15 (m, 2H), 3. 02 (m, 1H), 2.92 (m, 3H), 2.39 (m, 2H). LCMS (조건 A): tR=2.74 min; m/e 527 (M+H)+.
실시예
5
LL
단계 1:
실시예 5A, 단계 4 (56 mg, 0.12 mmol), 제조 2JJ의 생성물(24 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 실시예 5A, 단계 5의 과정과 유사하게 커플링시켰다. 조 생성물을 PTLC(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 생성물(65 mg, 86%)을 수득하였다. MS m/e 627 (M+H)+
단계 2:
EtOH(5ml)중 단계 1의 생성물(50 mg, 0.080 mmol) 및 10% Pd/C(20 mg)의 혼합물을 H2 (1 atm)하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 생성물(46 mg, 91%)을 수득하였다.
단계 3:
CH2Cl2(4ml)중 단계 2의 생성물(46 mg, 0.073 mmol) 및 TFA(1 ml)의 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 PTLC(8% 2M NH3/MeOH-CH2Cl2)로 정제하여 생성물(24 mg, 62%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.15-7. 35 (m, 5H), 6.72 (m, 2H), 6.60 (m, 1 H), 6.37 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.49 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 2.7-3. 5 (m, 12H), 2.34 (m, 2H), 1.44 (m, 3H), 0. 83 (t, 3H, J=7. 2 Hz). LCMS (조건 A): tR=2.64 min; m/e 529 (M+H)+.
실시예 5MM
MeOH(8ml)중 실시예 5HH의 생성물(26 mg, 0.045 mmol) 및 Pd(OH)2/C (40 mg)의 현탁액을 H2하에 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 PTLC하여 생성물(22 mg, 88%)을 수득하였다. LCMS (조건 A) tR = 3.54 min; 585 (M+H)+
실시예
5
NN
실시예 5NN의 생성물을 실시예 511의 생성물로부터 실시예 5MM과 유사하게 제조하였다. LCMS (조건 A) tR = 3.26 min; 557 (M+H)+.
실시예 6
제조 2LL의 생성물을 단계 5에서 제조 2JJ의 생성물대신 사용하는 것을 제외하고는, 제조 15의 생성물을 실시예 5A의 과정과 유사하게 생성물로 전환시켰다. LCMS (조건 A) tR = 2.83 min; 473 (M+H)+.
실시예
7
제조 2LL의 생성물을 단계 5에서 제조 2JJ의 생성물대신 사용하는 것을 제외하고는, 제조 16의 생성물을 실시예 5A의 과정과 유사하게 생성물로 전환시켰다. LCMS (조건 A) tR = 2.82 min; 513 (M+H)+.
실시예 8A
단계 1:
THF(27ml)중 실시예 5A, 단계 3의 생성물(1.32 g, 2.01 mmol)의 용액에 THF(4.0ml)중 2M BH3-SMe2를 가하고 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화된 시트르산(25 ml)으로 처리하고 EtOAc(3x40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발 건조시키고 잔사를 CH2Cl2 (100 ml) 및 수성 NH40H(30 ml)사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며 컬럼 크로마토그래피(Si02, 구배 EtOAc/헥산 0-20%)로 정제하여 생성물(1.16 g, 90%)을 수득하였다. MS m/e 642 (M+H)+.
단계 2:
EtOH(12ml)중 단계 1의 생성물(1.16 g, 1.81 mmol), 20% Pd(OH)2/C (1.17 g), 및 촉매량의 AcOH를 H2 (1 atm)하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(40 ml)에 넣고 수성 NH40H(20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고 농축시켜 생성물(611 mg, 91%)을 수득하였다. MS m/e 372 (M+H)+
단계 3:
빙-수욕중 CH2Cl2(5ml)중 단계 2의 생성물(92 mg, 0.25 mmol) 및 Et3N(35 ㎕, 0.25 mmol)의 용액에 CH2Cl2(3ml)중 벤젠설포닐 클로라이드(43 mg, 0.25 mmol)를 가하였다. 혼합물을 빙-수욕에서 1.5시간 동안 교반하고, CH2Cl2 (40 ml)로 희석시키고, 1N NaOH (30 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며 PTLC(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 생성물(106 mg, 84%)을 수득하였다. MS m/e 512 (M+H)+
단계 4:
단계 3의 생성물(106 mg, 0.207 mmol) 및 제조 2LL의 생성물(43 mg, 0.23 mmol)을 실시예 5A 단계 5의 과정과 유사하게 커플링시켰다. 조 생성물을 PTLC (3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 생성물(52 mg, 37%)을 수득하였다. MS m/e 701 (M+Na)+.
단계 5:
CH2Cl2(4ml)중 단계 4의 생성물(52 mg, 0.077 mmol) 및 TFA(0.9 ml)의 혼합물을 빙-수 욕 속에서 30분 동안 교반한 후 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (40 ml)로 희석시키고 수성 NH40H(20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건 조(MgS04)시키고, 농축시키며, PTLC(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 생성물(37 mg, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (m, 2H), 7.62 (m, 1 H), 7.54 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J=8. 8 Hz), 6.61 (m, 1 H), 4.37 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.22 (m, 3H), 3.01 (m, 3H), 2. 80 (m, 3H), 2.51 (m, 3H), 2.31 (m, 1 H), 1.43 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0. 89 (m, 3H). LCMS (조건 A): tR=3.09 min; m/e 579 (M+H)+
필수적으로 실시예 8A에 설정된 바와 동일한 과정에 의해, 하기 실시예의 화합물을 제조하였다.
실시예 8C 내지 8III
하기 표의 실시예 화합물들을 하기 과정에 따라 제조하였다:
단계 1:
CH2Cl2(25ml)중 실시예 10A, 단계 1의 생성물(969 mg, 2.10 mmol), 제조 2A의 생성물(395 mg, 2.14 mmol), EDCl(403 mg, 2.10 mmol), HOBt(299 mg, 2.21 mmol), 및 트리에틸아민(297 mg, 2.93 mmol)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(50ml)로 희석시키고 1N NaOH(30 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피(Si02, 구배 MeOH/CH2Cl2 0-3%)하여 생성물(1.25 g, 95%)을 수득하였다. MS m/e 629 (M+H)+.
단계 2:
EtOH(20ml)중 단계 1의 생성물(1.19 g, 1.89 mmol) 및 20% Pd(OH)2/C (1.20 g)의 혼합물을 H2하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (100 ml) 및 1N NaOH (20 ml)사이에 분배시켰 다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고 농축시켜 생성물(965 mg, 95%)을 수득하였다. MS m/e 539 (M+H)+.
단계 3:
CH3CN/THF(7:3, 1ml)중 단계 2의 생성물(10 mg, 19 μmo)) 및 PS-DIEA (33 mg, 124μmol)의 혼합물에 설포닐 클로라이드(1,2-디클로로에탄중 0.5M, 56 ㎕, 28 μmol)를 가하였다. 혼합물을 RT에서 16시간 동안 진탕시키고 PS-NCO(37 mg, 57 μmol) 및 PS-트리스아민(32mg, 135μmol)이 충진된 웰(well)내로 여과하였다. 수득되는 혼합물을 RT에서 24시간 동안 진탕시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 20% TFA/CH2Cl2(1 ml)에 용해하였다. 용액을 RT에서 2.5시간 동안 진탕시키고 증발시켰다. 1N HCl/MeOH (400 ㎕)를 가하고 혼합물을 30분 동안 진탕시켰다. 혼합물을 증발시킨 후 진공하에 건조시켜 생성물을 수득하였다.
실시예
9
단계 1:
CH2Cl2(20ml)중 실시예 8A, 단계 2의 생성물(419 mg, 1.13 mmol) 및 벤조페논 이민(240 mg, 1.28 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(구배 MeOH/CH2Cl2 0-6%)로 정제하여 생성물(376 mg, 62%)을 수득하였다. MS m/e 536 (M+H)+
단계 2:
CH2Cl2(10ml)중 단계 1의 생성물(133 mg, 0. 248 mmol), Et3N(35μl, 0.25 mmol), 및 아세트산 무수물(25 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 빙-수 욕 속에서 30분 동안 교반한 후 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(40 ml)로 희석시키고 1N NaOH(20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 농축시키며, PTLC(3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 생성물(116 mg, 81%)을 수득하였다. MS m/e 578 (M+H)+
단계 3:
EtOH(8ml) 및 물(2ml)중 단계 2의 생성물(116 mg, 0.200 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(186 mg, 2.67 mmol)의 용액을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 잔사를 CH2Cl2 (50 ml) 및 1N NaOH (20 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며, PTLC(8% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 생성물(89 mg, 100%)을 수득하였다. MS m/e 414 (M+H)+
단계 4:
단계 3의 생성물(89 mg, 0.22 mmol) 및 제조 2LL의 생성물(39 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 실시예 5A, 단계 5의 과정과 유사하게 커플링시켰다. 조 생성물을 PTLC(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 생성물(49 mg, 39%)을 수득하였다. MS m/e 581 (M+H)+
단계 5:
CH2Cl2(4ml)중 단계 4의 생성물(49 mg, 0.084 mmol) 및 TFA (0.9 ml)의 혼합물을 빙-수 욕 속에서 30분 동안 교반한 후 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(4 ml)로 희석시키고 수성 NH40H(15 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며, PTLC(8% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 생성물(30 mg, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.21 (d, 1 H, J=8. 8 Hz), 6.75 (m, 2H), 6.62 (m, 1 H), 4. 0-4. 4 (m, 3H), 2.9-3. 7 (m, 11 H), 2.71 (m, 3H), 2.45 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.09 (s, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (m, 3H). LCMS (조건 A): tR=2.17 min; m/e 481 (M+H)+
필수적으로 실시예 9A에 설정된 것과 동일한 과정에 의해, 하기 실시예의 화합물들을 제조하였다.
실시예
10A
단계 1:
THF(3ml)중 실시예 5A, 단계 4 (326 mg, 0.687 mmol)의 생성물의 용액에 THF(2.0ml)중 2M BH3-SMe2를 가하고 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화된 시트르산(40ml)으로 처리하고 EtOAc(3x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발 건조시키고 잔사를 CH2Cl2 (60 ml) 및 수성 NH40H(20 ml)사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 생성물(190 mg, 60%)을 수득하였다. MS m/e 462 (M+H)+
단계 2:
단계 1의 생성물(527 mg, 2.80 mmol) 및 제조 2LL의 혼합물을 실시예 5A 단계 5의 과정과 유사하게 커플링시켜 황색 오일로서의 생성물(832 mg, 70%)을 수득하였다.
단계 3:
MeOH(15ml)중 단계 2의 생성물(832 mg, 1.32 mmol) 및 Pd(OH)2/C (670 mg)의 현탁액을 H2 대기하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 생성물(617 mg, 87%)을 수득하였다. MS m/e 539 (M+H)+.
단계 4:
DMF(1ml)중 단계 3의 생성물(18 mg, 0.034 mmol), K2CO3(25 mg, 0.18 mmol) 및 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(13 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키며 잔사를 제조적 HPLC (조건 B)에 적용시켜 알킬화된 생성물을 수득하였다. 생성물을 1:4 TFA/CH2Cl2 (2 ml)와 함께 2시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔사를 1N HCl/MeOH에 용해하고 증발시켜 담황색 고체로서의 생성물(9 mg)의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. LCMS (조건 A) tR = 2.13 min, m/e 530 (M+H)+.
적절한 알킬화 시약 및 필수적으로 실시예 10A에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여, 하기 실시예의 화합물들을 제조하였다.
실시예
11A
N-Boc-시스-4-벤질옥시-D-프롤린을 N-Boc-D-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 대신 사용하고, 제조 2A의 생성물을 제조 3A의 생성물대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2A의 과정에 따라 생성물을 제조하였다. 생성물을 역상 제조적 HPLC(조건 C)에 의해 분리된 2개의 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성체 1: 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.40 (bs, 1H), 7.20-7.35 (m, 5 H), 6.73-6.85 (m, 3H), 4.51 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.35-3. 46 (m, 3H), 3. 17 (m, 3H), 2.94-3. 15 (m, 1H), 2.34-2. 64 (m, 4H), 2.13 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.88 (m, 3H); LCMS (조건 A) tR = 4. 28 min, 530 (M+H)+. 부분입체이성체 2 : 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.45 (bs, 1H), 7.20- 7. 40 (m, 5H), 6.74-6.95 (m, 3H), 4.55 (m, 2H), 4. 28 (m, 1H), 4. 22 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.17-3. 30 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2. 98 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.30-2. 60 (m, 4H), 2.11 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0. 88 (m, 3H); LCMS (조건 A) tR = 4.38 min, 530 (M+H)+.
적절한 카복실산을 사용하여 하기 실시예의 화합물들을 제조하였다.
실시예
12A
단계 1:
시스-4-하이드록시-D-프롤린을 시스-4-하이드록시-L-프롤린으로부터 (4S)-1-3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-L-프롤린 벤질 에스테르의 합성에 대해 보고된 과 정[참조: Webb et al. J. Org. Chem. (1991), 56, 3009-3016]을 기초로 하여 (4R)-(1-3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-D-프롤린 벤질 에스테르로 전환시켰다. 미쓰노부 전환시켜 (4S)-1-3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-D-프롤린 벤질 에스테르를 수득하는 것은 (4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-D-프롤린 메틸 에스테르로부터 (4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-D-프롤린 벤질 에스테르을 합성하는 것에 대한 문헌[참조: Lowe et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1997), 539-546]에 보고된 과정으로부터 채택하였다.
단계 2:
(4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-D-프롤린 벤질 에스테르를 상응하는 메틸 에스테르에 대해 문헌[참조: Bellier et al. J. Med. Chem. (1997), 40, 3947-3956]에 보고된 프로토콜을 기초로 하여 (4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-페녹시-D-프롤린 벤질 에스테르로 전환시켰다.
단계 3:
제조 2A의 생성물을 제조 3A의 생성물대신 사용하는 것을 제외하고는,단계 2의 생성물을 실시예 2A의 과정과 유사하게 실시예 12A의 생성물로 전환시켰다. LCMS (조건 A): tR (이성체 1) = 3.23 min, m/e 516 (M+H)+ ; tR (이성체 2) = 3.36 min, m/e 516 (M+H)+.
적절한 카복실산을 사용하여, 하기 실시예의 화합물들을 제조하였다.
실시예
13A
단계 1:
(4R)-1-3급-부톡시카보닐-4-벤질옥시-D-프롤린 벤질 에스테르를 메틸 N-Boc-D-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카볼실레이트대신 사용하는 것을 제외하고는, (4R)-1-3급-부톡시카보닐-4-벤질옥시-D-프롤린 벤질 에스테르[참조: Bellier et al. J. Med. Chem. (1997), 40,3947-3956]를 실시예 2A, 단계 1 내지 5의 과정과 유사하게 생성물로 전환시켰다. LCMS (조건 A) tR = 4.84 min: m/e 925 (2M+H)+, 463 (M+H)+, 407 (M-tBu+H), 363 (M-Boc+H)+.
단계 2:
제조 7 (40 mg) 및 Et3N (0.05 ml)을 CH2Cl2(1ml)중 단계 1의 생성물(10mg)의 교반 용액에 가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 HPLC(조건 B)에 적용시켜 커플링된 생성물을 수득하였다. 커플링된 생성물을 실시예 5A, 단계 6의 과정과 유사하게 탈보호시켜 생성물을 수득하였다. LCMS (조건 A) tR = 3.21 min; 531 (M+H)+.
실시예 13A와 유사하게, 적절한 제제 및 중간체를 사용하여, 하기 실시예의 화합물들을 제조하였다.
실시예
14A:
단계 1:
DMF(8ml)중 문헌[참조: Macdonald et al., J. Med. Chem., (2002); 45, 3878]에 따라 제조한 (N-벤질옥시카보닐)아제티딘-3-카복실산(325 mg, 1.38 mmol), 및 실시예 13A, 단계 1의 생성물(320 mg, 0.69 mmol), HOAt (330 mg, 2.42 mmol), HATU (790 mg, 2.08 mmol), 및 Et3N (580 ㎕, 4.15 mmol)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 물 및 포화된 NaCl로 세척하며, 건조(MgS04)시키고, 농축시키며 크로마토그래피(Si02, 0-2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 커플링된 생성물(402 mg, 86%)을 수득하였다: LCMS (조건 A) tR = 4.99 min, m/e 680 (M+H). EtOH(11ml)중 커플링된 생성물(220 mg, 0.323 mmol) 및 20% Pd(OH)2/C (20 mg)를 50 psi의 H2하에 교반하고, 혼합물을 TLC에 의해 모니터링한 것으로서 반응의 완료 후 여과하였다. 수득되는 잔사를 PTLC (8% (2M NH3/MeOH)/CH2Cl2)에 적용시켜 생성물을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.49 min: m/e 546 (M+H), 490 (M-tBu+H), 446 (M-Boc+H).
단계 2:
단계 1의 생성물을 필수적으로 실시예 5A, 단계 5의 과정에 의해 펜탄산과 커플링시켰다. 커플링된 생성물을 실시예 5A, 단계 6와 유사하게 TFA에 적용시켜 생성물을 수득하였다. LCMS (조건 A) tR = 4.90 min: MS m/e 580 (M+H), 562 (M-H20+H).
적절한 카복실산을 사용하여, 하기 실시예의 화합물들을 실시예 14, 단계 1의 생성물로부터 제조하였다.
하기 실시예의 화합물들을 RT에서 실시예 14, 단계 1의 생성물과 CH2Cl2중 적절한 설포닐 클로라이드(1.2 당량) 및 Et3N(2.0 당량)과 반응시켜 제조하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 CH2Cl2/물로 희석시키고, 염수(1x)로 세척하고, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔사를 실시예 5A, 단계 6의 과정과 유사 하게 TFA로 처리하여 생성물을 수득하였다.
실시예
15A
단계 1:
CH2Cl2(80ml)중 문헌(Pinza, et al. Liebigs Ann. Chem. (1988), 993)에 따라 제조한 3-벤질-4-이미다졸리디논(1.07 g, 6.07 mmol)의 RT 용액에 Et3N(7 방울) 및 Boc20(1.39 g, 6.38 mmol)를 가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 10분동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (2X)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키며, 여과시키고 농축시켰다. 조 잔사를 크로마토그래피(실리카, 0→50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물(1.37 g, 82%)을 수득하였다.
단계 2:
THF(1ml)중 디이소프로필아민(0.17 ml, 1.20 mmol)의 -78℃ 용액에 n-BuLi(헥산중 1.55 M, 0.74 ml, 1.15 mmol)를 가하였다. 5분 후, 혼합물을 0℃로 가온시키고, 추가로 20분 후, 이를 다시 -78℃로 냉각시켰다. 당해 혼합물에 THF(3.5ml) 중 단계 1의 생성물(304 mg, 1.10 mmol)의 -78℃ 용액을 가하였다. 수득되는 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, THF(2ml)중 제조 14의 생성물(366 mg, 1.00 mmol)의 -78℃ 용액을 가하였다. 수득되는 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 물 및 Et20로 희석시켰다. RT로 가온시킨 후, 상을 분리하고, 수성 상을 Et20 (3X)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 염수로 세척하고, MgS04 위에서 건조시키며, 여과하고 농축시켰다. 조 잔사를 크로마토그래피(실리카, 0→65% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물(288 mg, 45%)을 수득하였다.
단계 3:
플라스크에 단계 2의 생성물(325 mg, 0.506 mmol), EtOAc(10 ml), AcOH (0.050 ml) 및 Pd(OH)2/C(200 mg)를 충전시켰다. 플라스크를 증발시키고 벌룬으로부터의 H2를 재-충전(7X)시킨 후 H2 벌룬 압력하에 유지시켰다. 20시간 후, 추가의 Pd(OH)2/C(100 mg)를 가한 후 AcOH(0.050 ml)를 가하였다. 추가로 6시간 후, 혼합물을 구리성 EtOAc 세척물로 셀라이트를 통해 여과하고, 수득되는 여액을 농축시켰다. 조 잔사를 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2중 0→15% 7N NH3/MeOH)에 이어 PTLC (CH2Cl2중 5% 7N NH3/MeOH)로 정제하여 목적 생성물(87 mg, 37%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (m, 5H), 6.76-6. 63 (m, 3H), 4.72-4. 38 (m, 5H), 3.95 (d, J = 8. 8 Hz, 1 H), 3.32 (brd, J= 13.2 Hz, 1 H), 3.09 (m, 0.2 H), 2.77 (m, 1 H), 2.67 (m, 0.2H), 2.44 (dd, J = 15. 2,10. 0 Hz), 1.45 (s, 9H).
단계 4:
DMF(1ml)중 제조 2A의 생성물(13 mg, 0.072 mmol) 및 단계 3의 생성물(30 mg, 0.065 mmol)의 용액에 PyBOP(44 mg, 0.085 mmol) 및 DIEA(0.045 ml, 0.26 mmol)를 가하였다. 혼합물을 RT에서 1일동안 교반하였다. 이를 EtOAc(1 ml) 및 헥산(1 ml)으로 희석시켰다. 혼합물을 물(3x1 ml)로 세척하고, 유기 층을 건조(Na2S04)시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(Si02, 70% EtOAc/헥산)로 정제하여 커플링된 생성물(24 mg, 60%)을 수득하였다. 당해 커플링된 생성물을 디옥산(2ml)중 4N HCl로 30분 동안 처리하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 생성물(26.3 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.20 (m, 1 H), 7.31 (m, 5 H), 6.84 (m, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 4.72-4. 40 (m, 5 H), 4.34 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.30-2. 90 (m, 5 H), 2.78 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.42 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 0. 88 (t, J= 7.6 Hz, 3 H); LCMS tR = 3.18 min, 529 (M+H)
필수적으로 실시예 15A에 설정된 것과 동일한 과정에 의해서 및 적절한 제조 생성물을 사용하여, 다음 화합물들을 제조하였다:
BACE
-1
클로닝
, 단백질 발현 및 정제
사람 BACE-1의 예견된 가용성 형태(sBACE1, 아미노산 1번 내지 454번에 상응)를 어드밴티지(advantage)-GC cDNA PCR 키트(제조원: Clontech, 캘리포니아주 팔로 알토 소재)를 사용한 PCR에 의해 완전한 길이의 BACE1 cDNA (pCDNA4/mycHisA 작제물중 BACE1 cDNA; 토론토 대학)로부터 생성시켰다. pCDNA4-sBACE1 myc/His로부터 HindIII/Pmel 단편을 클레노우(Klenow)를 사용하여 평활말단화하고 pFASTBACI(A) (Invitrogen 제조원)의 Stu I 부위내로 아클로닝(subcloning)시켰다. sBACE1mycHis 재조합 백시미드를 DHlOBac 세포(제조원: GIBCO/BRL)내 전위에 의해 생성시켰다. 후속적으로, sBACE1mycHis 백시미드 작제물을 CellFectin (제조원: Invitrogen, 캘리포니아주 샌 디에고 소재)을 사용하여 sf9 세포내로 형질감염시킴으로써 재조합체 바큘로바이러스를 생성시켰다. sf9 세포를 3% 열 불활성화시킨 FBS 및 0.5X 페니실린/스트렙토마이신 용액(Invitrogen)이 보충된 SF 900-II 배지 (제조원: Invitrogen)내에서 성장시켰다. 5ml의 고 역가 플라크 정제된 sBACEmyc/His 바이러스를 사용하여 1L의 대수적으로 성장하는 sf9 세포를 72시간 동안 감염시키는데 사용하였다. 완전한 세포를 3000xg에서 15분 동안 원심분리하여 펠렛화하였다. 분비된 sBACE1을 함유하는 상층액을 수집하고 100 mM HEPES, pH 8.0을 사용하여 50% v/v로 희석시켰다. 희석된 배지를 Q-세파로즈 컬럼상에 로딩하였다. Q-세파로즈 컬럼을 완충액 A (20 mM HEPES, pH 8.0, 50 mM NaCl)로 세척하였다.
단백질을 완충액 B(20 mM HEPES, pH 8.0, 500 mM NaCl)을 사용하여 Q-세파로즈 컬럼으로부터 용출시켰다. Q-세파로즈 컬럼으로부터의 단백질 피크를 Ni-NTA 아가로즈 컬럼상에 풀링(pooling) 및 로딩(loading)하였다. 이후에 Ni-NTA 컬럼을 완충액 C(20 mM HEPES, pH 8.0, 500 mM NaCl)로 세척하였다. 완충액 D (완충액 C+250 mM 이미다졸)을 사용하여 결합된 단백질을 용출시켰다. 브래드포드 검정(Bradford Assay)(제조원: Biorad, 카나다 소재)에 의해 측정된 것으로서, 피크 단백질 분획을 센트리콘 30 컨센트레이터(Centricon 30 concentrator)(제조원: Millipore)을 사용하여 농축시켰다. sBACE1 순도는 SDS-PAGE 및 꼬마지에 블루 (Commassie Blue) 염색에 의해 측정된 것으로서 약 90%로 추정되었다. N-말단 서열분석은, 90%의 정제된 sBACE1이 프로도메인(prodomain)을 함유하였으므로, 당해 단백질을 sproBACE1으로 언급한다.
펩타이드 가수분해 검정
억제제, 25 nM EuK-바이오틴 표지된 APPsw 기질(제조원: EuK- KTEEISEVNLDAEFRHDKC-바이오틴; CIS-Bio International, 프랑스 소재), 5 μM의 표지되지 않은 APPsw 펩타이드(KTEEISEVNLDAEFRHDK ; 제조원- American Peptide Company, 캘리포니아주 서니베일 소재), 7 nM sproBACE1, 20 mM PIPES pH 5.0, 0.1% Brij-35 (단백질 등급, 제조원- Calbiochem, 캘리포니아주 샌 디에고 소재), 및 10% 글리세롤을 30℃에서 30분 동안 예비항온처리하였다. 총 25㎕의 용적을 생성하도록 5㎕의 분취량중에 기질을 가하여 반응을 개시하였다. 30℃에서 3시간 후, 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.5M KF, 0.001 % Brij-35, 20μg/ml SA-XL665 (스트렙트아비딘에 커플링된 가교-결합된 알로파이코시아닌 단백질; 제조원- CIS-Bio International, 프랑스 소재) (0.5 μg/웰)을 함유하는 동일 용적의 2x 정지 완충액을 가하여 반응을 종결시켰다. 플레이트를 약하게 진탕시키고 1200xg에서 10분 동안 회전시켜 항온처리전에 플레이트의 하단에 모든 액체를 펠렛화하였다. HTRF 측정은 337nm 레이저 광을 사용하여 샘플을 여기시킨 후 50μs 지연, 및 400μs 동안 620nm 및 665nm 방출(emission) 둘다에서의 연속적인 측정을 사용하는 패카드 디스커버리
(Packard Discovery) HTRF 플레이트 판독기상에서 수행하였다.
억제제, (I)에 대한 IC50 측정은 가변 농도 및 고정 농도의 효소와 기질의 존재하에서, 665nm에서의 상대 형광성을 620nm에서의 상대 형광성으로 나눈 퍼센트 변화(665/620 비)를 측정함으로써 측정하였다. 당해 데이타의 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)을 가변 기울기를 허용하는 4개의 매개변수 로그 방정식(logistic equation)을 선택하는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 3.0 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. Y = 하한치 + (상한치 - 하한치)/ (1 +10∧ ((LogEC50-X)*기울기)); 여기서, X는 I의 농도의 대수이고, Y는 비에서의 퍼센트 변화이며 Y는 하한치에서 출발하여 S자 형태로 상한치에 이른다.
본 발명의 화합물은, IC50의 범위가 약 0.1 내지 약 26,000 nM, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1000 nM, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 nM이다. 바람직한 입체화학의 화합물은, IC50 값이 약 0.1 내지 약 500 nM, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 nM이다. 실시예 5FF의 화합물은, IC50값이 1 nM이다.
본 발명의 측면에서, 화학식 I의 화합물과 콜린에스테라제 억제제, 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제의 배합물이 사용될 수 있다. 콜린에스테라제 억제제의 예는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 피리도스티그민 및 네도스티그민이며, 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민이 바람직하다.
본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산 제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카세제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제를 경구 투여용으로 적합한 고체 용량형으로 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 각종 조성물의 제조 방법의 예는 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co. , Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 불투명제(opacifier)의 첨가가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강내 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 산제형의 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압착 가스, 예를 들면 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 사용 직전 전환될 의도의 고체형 제제를 포함할 수 있다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달가능할 수 있다. 경피용 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제일 수 있으며 당해 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장소(reserevoir) 유형의 경피 패취에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물을 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분(subdivide)된다.
단위 투여량의 제제중 활성 성분의 양은 특정 적용에 따라서, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg으로 변하거나 조절될 수 있다.
사용된 실제 용량은 치료할 환자의 요구도 및 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황을 위한 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 숙련도 범위내에 있다. 편리하게는, 총 1일 용량은 분할될 수 있으며 하루 동안에 필요에 따라 일부씩 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 및 투여횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자들을 고려하는 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 대표적으로 추천되는 경구 투여용의 일일 용량 섭생은 2 내지 4회 분할된 투여량으로, 약 1 mg/일 내지 약 300 mg/일, 바람직하게는 1 mg/일 내지 50 mg/일의 범위일 수 있다.
인지 장애 또는 신경변성 질환을 치료하기 위해 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 화합물 외에 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드성 소염제, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜 린에스테라제 억제제 또는 항-아밀로이드 항체와 조합하여 사용하는 경우, 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 공동-투여할 수 있거나, 약제학적으로 허용되는 담체중에 화학식 I의 화합물과 하나의 기타 제제를 포함하는 단일의 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 배합 성분들은 개별적으로 또는 함께 캅셀제, 정제, 산제, 카세제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이 등과 같은 통상의 경구 또는 비경구 용량 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 외에 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드성 소염제, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 또는 항-아밀로이드 항체의 용량은 공지된 물질중에서 결정할 수 있으며 0.001 내지 100 mg/kg 체중의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및, 화학식 I의 화합물 외의 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드 소염제, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 또는 항-아밀로이드 항체의 별개의 약제학적 조성물을 투여하는 경우, 이들은 단일 패키지내에, 약제학적으로 허용되는 담체중 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나의 용기, 및 약제학적으로 허용되는 담체중에 다른 제제를 포함하는 별개의 용기(여기서, 화학식 I의 화합물 및 기타 제제는 당해 배합물이 치료학적으로 효과적이도록 하는 양으로 존재한다)를 포함하는 키트로 제공될 수 있다. 당해 키트는, 예를 들면, 성분들이 상이한 시간 간격에서 투여되어야 하는 경우, 또는 이들이 상이한 용량 형태인 경우, 배합물을 투여하는데 유리하다.
본 발명은 또한 다수 제제 조성물, 키트 및 치료방법을 포함하는데, 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 비-스테로이드성 소염제와 배합하여 투여할 수 있다.
본 발명이 위에서 기술한 특정 양태와 관련하여 기술되었다 하더라도, 이의 많은 대안, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역내에 속하는 것으로 의도된다.
Claims (26)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물:[화학식 I]
상기 화학식 I에서,R1은이고;
X는 -O-, -C(R14)2- 또는 -N(R)이고;Z는 -C(R14)2- 또는 -N(R)-이며;t는 0, 1, 2 또는 3이고;각각의 R은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R2는 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;R3은 H 또는 알킬이며;R4는 H 또는 알킬이고;R5는 H, 알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;각각의 R14는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -CN, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -OR35, -N(R24)(R25) 및 -SR35로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R41은 알킬, 사이클로알킬, -SO2(알킬), -C(O)-알킬, -C(O)-사이클로알킬 또 는 -알킬-NH-C(O)CH3이며;여기서, l, n, m, Y, 및 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 다음 그룹 (A) 내지 (C)에서 정의한 바와 같고:(A) l이 0 내지 3이; n이 0 내지 3이고; m이 0이거나 m이 1이며; Y가 -C(R30)(R31)-이고; l과 n의 합이 0 내지 3인 경우:(i) R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -NO2, -CN, -N(R15)(R16), -OR17, -SR17, -C(O)R18, -N(R15)-C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)N(R15)(R16), -O-C(O)R17 및 -S(O)1-2R18로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R12 및 R13은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R18 및 -C(O)OR17로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나;(ii) R7 및 R9는, 이들이 결합된 환 탄소 원자와 함께, 융합된 사이클로알킬 또는 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, R6, R8, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같거나; R10 및 R11은, 이들이 결합된 환 탄소 원자와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는 R12 및 R13은 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께 -C(0)-를 형성하거나;(iii) R6 및 R7은, 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께 -C(=O)-를 형성하고, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같거나; 또는(iv) R8 및 R9는, 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께 -C(=O)-를 형성하고, R6, R7, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같고;(B) l이 1이고; n이 0 내지 2이며; m이 0인 경우:R6 및 R8은, 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께, 융합된 아릴 그룹 또는 융합된 헤테로아릴 그룹을 형성하고, R7 및 R9는 결합을 형성하며, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같고;(C) l이 0 내지 3이고; n이 0 내지 3이며; m이 1이고 Y가 -0-, -NR19-, -S-, -SO- 또는 -S02-이고; l과 n의 합이 0 내지 3인 경우:R6, R7, R8, R9, R12 및 R13은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로 알킬알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)N(R15)(R16), -C(O)R18, -C(O)OR17 및 -O-C(O)R17로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R10 및 R11은 (A)(i)에서 정의한 바와 같거나, R10 및 R11은, 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는 R12 및 R13은, 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께 -C(O)-를 형성하거나; Y가 -O- 또는 -NR19-인 경우, R6 및 R7은, 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는 Y가 -0- 또는 -NR19-인 경우, R8 및 R9는, 이들이 결합된 환 탄소원자와 함께 -C(O)-를 형성하고;R15는 H 또는 알킬이며;R16은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나; 또는 R15 및 R16은, 이들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;R17은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;R18은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알 킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -N(R24)(R25)이고;R19는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -COR18, -C(O)OR40, -SOR18, -SO2R18 또는 -CN이고;R24 및 R25는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는R24 및 R25는, 이들이 결합된 질소원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;R30은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -N02, -CN, -N(R15)(R16), -OR17, -SR17, -C(O)R18, -N(R15)-C(O)R17, -C(O)OR17-, -C(O)N(R15)(R16), -O-C(O)R17 또는 -S(O)1-2R18이며;R31은 H 또는 알킬이고;여기서, R, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24, R25 및 R30중 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 비치환되거나, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -NO2, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -N(R33)(R34), -NH(사이클로알킬), 아실옥시, -OR35, -SR35, -C(O)R36, -C(O)OR35, -PO(OR35)2, -NR35C(O)R36, -NR35C(O)OR39, -NR35S(O)0-2R39, 및 -S(0)0-2R39로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R32 그룹으로 치환되거나; 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬에서 동일한 환 탄소원자상의 2개의 R32 그룹은 함께 =O를 형성하며;R33 및 R34는 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;R35는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;R36은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알 킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -N(R37)(R38)이고;R37 및 R38은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는R37 및 R38은, 이들이 결합된 질소원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하며;R39는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;R40은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. - 제1항에 있어서, R3, R4 및 R5가 수소이고 R2가 아릴알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이
인 화합물. - 제1항에 있어서, R1이이고 t가 1이며 X가 -C(R14)2- 또는 -N(R)-인 화합물.
- 제4항에 있어서, X가 -C(R14)2-이고 R이 알킬, 임의 치환된 아르알킬, 알케닐, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, R14가 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 벤질인 화합물.
- 제5항에 있어서, 임의 치환된 아릴알킬이 임의 치환된 벤질 또는 임의 치환된 페닐에틸이고, 여기서, 임의의 치환체가 할로, 알킬, 알콕시 및 할로알킬중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 R32 그룹이고, 여기서, 헤테로아릴알킬이 피리딜메틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸 및 티아졸릴메틸중에서 선택된 화합물.
- 제4항에 있어서, X가 -N(R)-이고 각각의 R이 수소, 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알킬 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이이고 R이 수소, 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알킬 또는 벤질이거나; R1이
이고 각각의 R이 수소, 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알킬 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로
선택되거나; R1이이고, R이 수소, 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알킬 또는 벤질이거나; R1이
이고 여기서, R41이 -C(O)-알킬, -C(O)-사이클로알킬 또는 -SO2-알킬이거나; 또는 R1이
이고 여기서, R이 수소, 알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알킬 또는 벤질이고 R14가 알콕시인 화합물.
- 제1항에 있어서, m이 0이고; l과 n의 합이 1 또는 2이며; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이거나; 또는 R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R13이 각각 수소이고 R12가 메틸이거나; 또는 R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 각각 수소이고 R12 및 R13이 함께 =O이거나; 또는 R6, R7, R8, R9, R12 및 R13이 각각 수소이고 R10 및 R11이 =O인 화합물.
- 제1항에 있어서, m이 0이고; n이 1이며 n과 l의 합이 1 또는 2이고; R6, R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 수소이고; R7 및 R8은 (A)에서 정의한 바와 같은 화합물.
- 제1항에 있어서, m이 0이고; Y가 -C(R30)(R31)-이고; n이 1이며 n과 l의 합이 1 또는 2이고; R6, R7, R8, R9, R12 및 R13이 각각 수소인 화합물.
- 제11항에 있어서, R30이 -OC(O)-알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 페닐알킬, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 하이드록시알콕시, 디알킬아미노알콕시, 알콕시알콕시, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시, 또는 -C(O)-O-알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, m이 1이고; l이 0 내지 3이며; n이 0 내지 3이고, 단 l과 n의 합이 1 내지 3이며; Y가 -O-, -NR19-, -S-, -SO- 또는 -S02-이고; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이거나, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이고 R6 및 R7이 함께 =O인 화합물.
- 제13항에 있어서, Y가 -NR19-이고 R19가 임의 치환된 알킬, -SO2R18, -C(O)R18 또는 임의 치환된 헤테로아릴알킬인 화합물.
- 제14항에 있어서, R19가 알킬, 임의 치환된 벤질, 벤조일(임의 치환된 헤테 로아릴)알킬, -S02알킬, -S02(임의 치환된 페닐), -S02-나프틸, (페닐-알케닐)-SO2, -SO2-(임의 치환된 벤질), -SO2-(임의 치환된 헤테로아릴), 페닐, -C(O)알킬, -C(O)-(페닐), -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-N(알킬)2, -C(O)-O-벤질, - S02-(임의 치환된 헤테로아릴), C(O)-헤테로사이클로알킬로 치환된 알킬, 알킬-C(O)-N-(알킬)2 또는 알킬-C(O)-NH2이고; 여기서, 페닐상의 임의 치환체는 할로, 알킬, -C(O)CH3, 페닐, -COO-알킬, 알콕시, 할로알킬, 페녹시, -CN, -SO2-알킬 및 -NHC(O)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 R32 치환체이고; 여기서, 벤질상의 임의 치환체는 할로, 알킬, 알콕시, 시아노 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 R32 치환체이며; 여기서, 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 티에닐 및 이미다졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되고 헤테로아릴상의 임의의 치환체는 알킬, 할로, -COO-알킬, 헤테로아릴 및 -NHC(O)알킬중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 사이클로아미노 환 부분이
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R8은 H, OH, 알콕시, 페녹시 또 는 임의 치환된 벤질옥시이고; R12는 H 또는 알킬이며; R19는 임의 치환된 알킬, -SO2R18, -C(O)R18 또는 임의 치환된 헤테로아릴알킬이고; R30은 -OC(O)-알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 페닐알킬, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 하이드록시알콕시, 디알킬아미노알콕시, 알콕시알콕시, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시, 또는 -C(O)-O-알킬인 화합물. - 제16항에 있어서, 페닐상의 임의 치환체가 할로, 알킬, -C(O)CH3, 페닐, -COO-알킬, 알콕시, 할로알킬, 페녹시, -CN, -SO2-알킬 및 -NHC(O)알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 R32 치환체이고; 여기서, 벤질상의 임의의 치환체는 할로, 알킬, 알콕시, 시아노 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 R32 치환체이며; 여기서, 헤테로아릴은 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 티에닐 및 이미다졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 헤테로아릴상의 임의의 치환체는 알킬, 할로, -COO-알킬, 헤테로아릴 및 -NHC(O)알킬중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 입체화학 구조를 갖는 화합물:
- 제1항에 있어서, 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물:
.
- 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 유효한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 신경 조직내, 신경 조직상 또는 신경조직 주변에서 β-아밀로이드 플라크의 형성, 또는 형성과 침착 억제용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
- 인지 장애 또는 신경변성 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
- 제22항에 있어서, 알츠하이머병을 치료하는 용도.
- 약제학적으로 허용되는 담체중에 유효량의 제1항에 따른 화합물, 및 화학식 I의 화합물 외의 유효량의 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드성 소염제, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 또는 항-아밀로이드 항체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 화학식 I의 화합물 외의 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드성 소염제, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 또는 항-아밀로이드 항체를 포함하는 약제와 조합하여 사용하기 위한, 인지 장애 또는 신경변성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
- 하나의 용기에 약제학적으로 허용되는 담체중의 화학식 I의 화합물을 포함하고 제2의 용기에 약제학적으로 허용되는 담체중의 화학식 I의 화합물 외의 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드성 소염제, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 또는 항-아밀로이드 항체를 포함(여기서, 배합되는 양은 인지 질환 또는 신경변성 질환을 치료하는데 유효한 양이다)하는, 배합물에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 포장내의 별개의 용기들 속에 포함하는 키트.
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