TW200524910A - Cyclic amine BACE-1 inhibitors having a heterocyclic substituent - Google Patents

Cyclic amine BACE-1 inhibitors having a heterocyclic substituent Download PDF

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TW200524910A
TW200524910A TW093123376A TW93123376A TW200524910A TW 200524910 A TW200524910 A TW 200524910A TW 093123376 A TW093123376 A TW 093123376A TW 93123376 A TW93123376 A TW 93123376A TW 200524910 A TW200524910 A TW 200524910A
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cycloalkyl
heterocycloalkyl
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Jared N Cumming
Ying Huang
Guo-Qing Li
Ulrich Iserloh
Andrew Stamford
Corey Strickland
Johannes H Voigt
Yusheng Wu
Jianping Pan
Tao Guo
Douglas W Hobbs
Thuy X H Le
Jeffrey F Lowrie
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Schering Corp
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Description

200524910 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具雜環取代基之經取代環狀胺BACEq抑 制背卜含#該化合4勿之醫藥組合物及其於治療阿兹海默症 之用途。 【先前技術】 阿茲海默症（AD)是一種漸進的神經退化性疾病，其最終 具有致命性。疾病的漸進伴隨記憶、推理、適應性及判斷 力等相關認知功能之逐漸喪失。行為的改變包括錯亂、憂 鬱及攻擊性，且當疾病加重亦更加明顯。該認知及行為之 功月b卩羊礙咸#係由海馬避及大腦皮層中神經元功能改變及 神經元喪失所導致的。目前現有的AD治療為延緩劑，且在 其改善認知及行為障礙的同時，並無法預防疾病的惡化。 因此需要一種醫藥治療AD停止疾病惡化。 AD的病理標圮為胞外心類殿粉蛋白（A0)斑塊囤積及細胞 間有由不正常磷酸化的T型（tau)蛋白所組成的神經纖維 結。患有AD的個體在已知為重要的記憶及認知的大腦區域 中，具有特徵性的A/3堆積。咸信，AjS為神經元細胞喪失及 與認知和行為喪失有關等功能障礙之基本致病媒介。類澱 粉蛋白斑塊主要係由含有4〇-2〇胺基酸殘基之胜肽所組 成的，其係衍生自類澱粉前驅蛋白（App)裂解過程。App係 藉由多種不同蛋白酶活性來裂解。A/5胜肽係藉由心分泌酶 在A/3 N基端的對應位置上，及藉由尸分泌酶活性在c基端將 APP裂解來產生。APP亦可藉由…分泌酶活性來裂解，產生 95045.doc 200524910 分泌性、非類殿粉蛋白生成性片段稱為可溶性APP。 天門冬胺酸蛋白酶稱為BACE-1已辨識出為/3-分泌酶，係 負責在A/3胜肽N基端的對應位置上將APP裂解。 有越多的生化及基因上的證據支持A/5為AD之主要病 因。例如，A|S已顯示在活體中及當注射入嚅齒科動物的腦 内時，對神經元細胞具有毒性。再者，早發性阿茲海默症 之遺傳形式已知係存在於完整定義之APP或早老素 (presenilins)的突變中。這些突變促進了 AjS的產生並視為 AD之致病因素。 因為/3 -分泌活性而形成A 0胜肚^，所以要抑制B A C E -1酵 素應抑制AiS胜肽之形成。因此抑制BACE-1為一種治療因 A/3斑塊堆積所造成之AD及其他認知及神經退化性疾病之 方法。 經取代之胺BACE-1抑制劑係揭示於WO 02/02505、WO 02/02506、WO 02/02512、WO 02/025 18及 WO 02/02520 中。 含有一（1 -胺基-2 -經基-2 -雜壤）乙基基團之腎素抑制劑係揭 示於 WO 89/03842 中。WO 02/088 101揭示了 BACE抑制劑， 其官能性描述為含有四個疏水性基團，及一系列的化合物 中較佳的為含有一雜環或雜芳基基團。 【發明内容】 本發明係關於具有式I結構之化合物 95045.doc 200524910
或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑化物，其中 R1為
X為-0-…C(R14)2*-N(R)-; z為-C(R14)2*-N(R)-; t為1、2或3 ;
R係各別由Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳 基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、烯基 或炔基組成之群中選出； R2為Η、烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基烧基、芳基、雜芳基、芳烧基、雜芳烧基、烯基或炔基； R3為Η或·烷基； R4為Η或烷基； R為Η、烧基、％：烧基烧基、芳基或雜芳基； R14係分別自Η、烧基、稀基、炔基、鹵素、_cn、鹵烧基、 環烧基、環貌基烧基、芳基、雜芳基、雜環烧基、芳烧基、 95045.doc -9- 200524910 雜芳烷基、雜環烷基烷基、-OR35、-N(R24)(R25)及-SR35所 組成之群中選出； R41為烷基、環烷基、-S02(烷基）、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基或-烷基·ΝΗ-(：(Ο)0：Η3 ; 且其中 1、η、m、Υ及 R6、r7、R8、r9、Rio、R11、R12&R13 如下列（A)至（C)群族中之定義： (A)當 1為 0-3 ; n為 0_3 ; m為 〇 或 m為 1且 丫為-C(R30)(R31)-;且
1與m之總和為〇-3時： (i)H6、R7 ' R8、R9、RilRii係分別選自Η、烷基、環 烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、 雜芳烧基、雜環烧基院基、烯基、快基、鹵素、_n〇2、、 -N(R15)(R16)、_0Rn、-SR17、_c(〇)Rl8、_n(r15)_c ⑴)Rl7、
-c(〇)〇i^ …c(0)N(Rl5)(Rl6)、_〜c(〇)r17及 s(〇)i #18各 基組成之群；及 芳基、雜芳基、雜環烧基、芸pI
丞方烷基、雜芳烷基、雜環为 烷基、烯基、炔基、-C(0)Ru&_c(〇)〇Rl7 ; 或⑼r>r9與其連接的環碳共同形成__合環烧裏 稠合雜環職，mR8、RlQ、Rll、Rl2aR%(A)(i 之 =或R、R"與其連接的環碳共同形成你 R和11與其連接的環碳共同形成-c(0). ,(U〇R^ 二、 如⑷(1)中之定義； 或㈣R和R與其連接的環碳共同形成评⑺_，且只 95045.doc -10- 200524910 R7、R10、 (B)當1為1 ;
Rl、R12及R13如（A)(i)中之定義 n為0-2 ; m為〇時： 稠合芳基或雜稠合 、R12及 R13如（A)(i) R6和R8舆其連接的環碳共同形成一 方基，R及R形成一鍵，且R10、R" 中之定義； (C)當1為〇'3 ; 1!為〇-3 ;、_皿19_、各 或-S02_ ;且總和為〇-3時： R6、R7、R8、r9、只12菸 pl3 及R係刀別選自Η、烷基、環烷 基、％烧基烧基、芳基、雜芳基、雜環烧基、芳烧基、雜 芳烷基、雜環烷基烷基、烯基、炔基、_c(〇)n(r15)(r16)、 -C(0)R18、-0_C(0)Rn 及 _〇_c(〇)Rl7 各基組成之群；且 Ri〇 和R11如（A)(i)中之定義，或RlyoRu與其連接的環碳共同 形成-C(O)-;或Ri2和Rn與其連接的環碳共同形成 -C(O)-;或當γ為_〇_或_NRi9_時，R6和R7與其連接的環碳 共同形成-C(〇)-;或當γ為_〇_或_NR1、時，RyaR9與其連 接的環碳共同形成-C(〇)-; 其中R15為Η或烷基； R16為H、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、 雜環烧基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、烯基或炔 基； 或R15和R16與其連接的環碳形成一雜環烷基環； R17為Η、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烧基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基或炔 基； 95045.doc -11 - 200524910 R18為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基、炔 基或-N(R24)(R25); R19為Η、烧基、環燒基、環烷基烧基、芳基、雜芳基、 雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、-COR18、 -C(0)OR40、-SOR18、_S〇2R18或-CN ; R及R係分別選自Η、烧基、環烧基、環烧基烧基、芳 基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷 基、細基或块基各基組成之群； 或R及R與其連接的氮原子共同形成一 3_7個成員之雜 環烷基環； R3G為Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、 雜環烧基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、烯基、炔 基、i 素、-Ν02、-CN、-N(R15)(R16)、-OR17、-SR17、-C(0)R18、 -N(R15)-C(0)R17、-C(0)〇R17、-C(0)N(R15)(R16)、-〇-C(0)R17 或 SW^R18 ; R31為H或烷基； 且其中在 R2、R3、R4、R5、、r7、r8、r9、R10、Rll、
Rl2、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24、r2ir3。 中之烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基係分 別為未經取代或經1至5個選自_素、烷基、環烷基、環烧 基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基亦隹芳燒基、-N〇2、-CN、鹵烧基、鹵化烧氧基、 95045.doc -12- 200524910 -N(R33)(R34)、-NH(環烷基）、醯氧基、-OR35、_sr35、 -C(0)R36、-C(0)0R35、-P〇(〇R35)2、-N(R35)c(〇)R36、 -N(R35)C(0)0R39、-NR35S(O)0_2R39及-S(〇)㈡基團 取代；或將環烷基、環烷基烷基、雜環烷基或雜環烷基燒 基中位於相同環碳上之兩個R32基團共同形成=〇 ; R33及R34係分別選自Η及烷基組成之群； R為Η、烧基、環烧基、芳基、雜芳基、環炫基烧基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基或块 基； R36為Η、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基、炔 基或-N(R37)(R38); R37及R38係分別選自Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷 基、烯基及快基各基組成之群； 或R37及R38與其連接的氮原子共同形成一 3_7個成員之雜 環烷基環； R39為烧基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷 基、雜環烷基烷基、烯基或炔基；及 R4G為烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、芳烷 基、雜芳烧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基或炔基。 在另 方面’本發明係關於含有至少一式I化合物及一醫 藥上可接受之載劑之醫藥組合物。 在另一方面’本發明包含抑制BACE-1之方法，其包括投 95045.doc -13- 200524910 予至少一式i化合物於需要該種治療之病患身上。另外亦聲 請抑制心類殿粉蛋白斑塊於神經組織（例如腦）上或其周圍 形成或堆積之方法，其包括投予至少一式I化合物於需要該 種治療之病患身上。 更特而言之，本發明係包含治療認知或神經退化疾病之 方法’其包括投予至少一式I化合物於需要該種治療之病患 身上。特而言之，本發明包含治療阿茲海默症之方法，其 包括投予至少一式I化合物於需要該種治療之病患身上。
另一方面’本發明係包含治療認知或神經退化疾病之方 法，其包括將至少一式〗化合物與至少一由非式J化合物之心 刀/必酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、 非類固醇抗發炎劑、N-甲基_D•天門冬胺酸受體拮抗劑、膽 鹼酯酶抑制劑或抗-類澱粉蛋白抗體組成之群中選出之組 合物投予需要該種治療之病患身上。 、
最後，本發明係關於一種套組，其包括在單一包裝的； 藥組合物中含有個別的容器以作為組合之用，其中一容; 在-醫藥上可接受之載劑中含有式z化合物，第二m 醫藥上可接受之載劑中含有非式z化合物〇•分泌酶㈣ 劑、HMG-COA還原酶抑制劑、7_分泌酶抑制劑、非類㈣ H炎劑、N-f基_D-天門冬胺酸受體括抗劑、膽驗醋_ 制劊或抗-類澱粉蛋白抗體，复 袖銥、ρ π吣产 八、、，口里為>口療涊知性疾病3 、、·二U化性疾病（例如阿茲海默症）之有效劑量。 【實施方式】 有關上述之式I化合物 較佳的本發明化合物為其中R3、 95045.doc -14- 200524910 為氫且R為芳烷基、烷基或環烷基烷基之化合物； 更k的化口物為其中汉2為視需要經取代之苯甲&，特別是 二氟苯甲基。 崢分較佳的係選自 r\ 〇
式I化合物中R1却八由
〇 其中化合物中t為1且X為 R1較佳的為（1)， _C(r14)2_4_n(r)-為特佳的。 (la): >14 R14
R 其中R較佳的為烧基、視需要經取代之芳烧 基、烯基、環烷基烷基、烷氧烷基、羥烷基、胺烷基或雜 芳烷基，且R14較佳的為氫、烷基、烯基、環烷基或笨曱基。 § R在結構（1 a)中為芳院基時，較佳的為視需要經取代之苯 甲基或視需要經取代之苯乙基，其中視需要之取代基為選 自鹵素、烷基、烷氧基及i烷基之1或2 R32基團。又，當R 在結構（1 a)中為雜芳烧基時’雜芳基部分較佳的係選自。比。定 基、呋喃基、噻吩基或噻唑基，烷基部分較佳的為曱基。 4寸佳的R基團在結構（1 a)中為烧基、燒氧烧基及環烧基院 95045.doc -15- 200524910 基；特佳的R14在結構（la)中為氫及烷基，特別是當一個…4 為氫’另一個為氫或烧基時。 (lb)
RIN R 其中R較佳的係分別由氫、烧基、垸氧炫基、 壤烧基烧基及苯甲基組成之群中選出。 (ic)
R 其中R較佳的為氫、烷基、烷氧烷基、環烧 基烧基或苯甲基。 (Id) 燒基、烧氧烧基 R 其中R較佳的係分別選自氫 環烷基烷基或苯甲基。 (le)
〇/ N r 其中R較佳的為氫、炫基、燒氧烧基、環烧基 烧基或苯甲基。 95045.doc 200524910
Of) R41 - 41 其中R為<(〇)-烷基、_C(〇)_環烷基或-S02烷 基。 (Ig)
RU 其中R較佳的為氫、烷基、烷氧烷基、環烷基烷 基或苯曱基，且R14較佳的為烷氧基。 當R1為
R-N / 或R14^7 時 R較佳的為燒基、 烧氧烧基、環烧基烧基或苯甲基，且R14較佳的為烧氧基。 較佳的R32取代基係選自_素、烷基、OH、烷氧基、燒氧 烧基、烧氧基烧氧基、_烧基、_化烧氧基、CN、環燒基、 環烧氧基、環烧基烧基、環烧基烧氧基、苯基及苯甲基。 其中位於環烷基、環烷基烷基、雜環烷基或雜環烷基燒基 基團中相同環碳上之兩個R32基團共同形成=〇亦為較佳之 化合物。 下列為本發明中其他之較佳實施例： 1) 式I化合物，其中R1至R5如上述本發明中發明内容之定 義，且R6至R13、1、m、η及Y如（A)中之定義； 2) 式I化合物，其中R1至R5為上述定義中較佳之定義， 我’且 R6至R13、1、m、η及Υ如（Α)中之定義； 95045.doc -17- 200524910 3) 式I化合物，其中R1至R5如上述本發明中發明内容之定 義，且R至R13、1、m、η&γ如（B)中之定義； 4) 式I化合物，其中R1至R5為上述定義中較佳之定義，且 R6至R13、1、m、η及γ如中之定義； 5) 式I化合物，其中R1至R5如上述本發明中發明内容之定 義，且R6至R13、1、m、γ如（c)中之定義； 6) 式I化合物，其中…至以5為上述定義中較佳之定義，且 R6至R13、1、m、η及Υ如（C)中之定義。 在另一實施例中，較佳的為式j化合物、定義（Α)，其中m 為零；1與η之總和為1或2 ;且R6、r7、r8、r9、Rl〇、Rll、 R12 及 R13各為氫；或其中 R6、r7、R8、r9、Rio、r11 及 r13 各為氫且R12為甲基；或其中、r7、r8、、r10及r11各 為氫且R12和R13共同為=〇 ;或、R7、R8、R9、r12及r13 各為氫且R1g和R11為=〇。 在另一實施例中，較佳的為式][化合物、定義（A)，其中m 為零；η為1且η與1之總和為1或2 ; r6、r9、Rio、Rll、Rl2 及R13各為氫；R7和r8如本發明中發明内容之定義。更佳的 為式I化合物、定義（A)，其中m為零；11為1且11與1之總和為 1 或2 ; R6、R9、R1G、Ru、Ri2ARl3各為氫；且r>r8分別 自Η及-OR17組成之群中選出，其中1117為11、烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；較佳定義之為芳烷基，特 別是苯甲基，其中芳基部分可視需要以一或二個分別選自 鹵素及烷氧基之取代基取代。 在另一實施例中，較佳的為式Ϊ化合物、定義（A),其中m 95045.doc -18- 200524910 為零；1為1 ; η為1或2 ; R7及汉9形 且尺^^^^及^ 固开環烧氧基基團； 。為氲。較佳的R7及R9與豆 連接的碳形成一個環丙基環。 〃 /、 在另-實施例中，較佳的為式1化合物 為1; Y為 4化30)(1131)_;1為〇 () 一中111 q n钩 1R、Π、R9、r12 及R各為氫；且如本發明中發明内容之定義。 ^另-實施例中，較佳的為式！化合物、定義⑻，其中瓜 為令，1為1且η為1或2; RyRS；^士、 ,〇9 仏RAR形成-個并環芳基基團；R7 及R形成一個鍵；且1^〇、R"、r12及r13 18 且 R6、R7、R8、r9、R】 、在另一實施例中，較佳的為式！化合物、定義⑹，其中m 為1 1，9 1為〇-3且n為〇_3，但是m n之總和為^ m -舰i9、s_ms〇2_，其中Rl9為烧基、芳烧基或·輝 較佳的芳炫基基團為苯甲基及1苯？基，較佳的Ri8基團為 方基及雜芳基，特別是苯基、㈣基、嘆吩基、㈣基； σ η 6 7 _ ο λ R12及R13各為氫，或r8、R9
R R 、R&R3各為氫及R6和R7共同為=〇，或R6、R7、 R9、R10、R11及R13各為氫且r8&ri2如本發明中發明内容之 定義。更佳的γ為视19_或_0…NRl9_為最佳的。在一特佳 的實施例十，m為 1 ; γ為 _NRl9_; !為 〇; ; r8、r9、r12 及R13為H’· XR〜r7共同為=〇。在另一特佳的實施例中， m為1 ; Y為_NRi9_ ;丨為〇 ; n為〇 ;尺8及119為11 ;且“和以共 同為=0。 環胺基環部分之特佳的實施例為： 95045.doc -19- 200524910
(所有c) 其中： R8為Η、OH、烷氧基、苯氧基或視需要經取代之苯甲基氧 基； R12為Η或烷基，較佳的為H; R19為視需要經取代之烷基、-S(0)2R18、-C(0)R18或視需要 經取代之雜芳烷基，較佳的為烷基、視需要經取代之苯甲 基、苯甲醯基、（視需要經取代之雜芳基）烷基、-S02烷基、 -S02-(視需要經取代之苯基）、-S02萘基、（苯基-烯 基）-S02-、-S02-(視需要經取代之苯甲基）、-S02-(視需要經 取代之雜芳基）、苯基、-C(O)烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-雜 芳基、-C(0)N(烷基）2、-C(0)-0-苯甲基、-S02-(視需要經取 代之雜芳基）、經C(O)-雜環烷基取代之烷基、烷基 -C(0)-N(烷基）2 及烷基-C(0)-NH2;及 R3G為-oc(o)-烷基、視需要經取代之苯基、視需要經取代 之苯基烧基、烧基、烧氧基、環烧基烧基、環烧基烧氧基、 每基烧氧基、二烧基胺基烧氧基、烧氧基烧氧基、視需要 經取代之雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷基烷氧基或 95045.doc -20- 200524910 -c(0)-0-烷基，更佳的為烷氧基或烷氧基烷氧基； 其中在苯基上之視需要的取代基為R32取代基，係由齒素、 烷基、-C(0)CH3…苯基、-C〇〇_烷基、烷氧基、齒烷基、 苯氧基、-CN、-SOy烷基及_NHC(〇)烷基組成之群中選出； 其中在苯甲基上之視需要的取代基為R32取代基，係由鹵 素、烧基、烷氧基、氰基及苯基組成之群中選出；且其中 雜芳基係由吡啶基、吡唑基、哼唑基、噻唑基、吡畊基、 噻吩基及咪唑基組成之群中選出，及雜芳基上視需要之取 代基係選自烷基、鹵素、_c〇〇-烷基、雜芳基及_nhc(〇) 烧基。 環狀胺部分之更特佳的實施例為
其中该等取代基如上段文章中之定義，且前者為特佳的。 式I化合物之較佳的立體化學如式IA所示：
應了解，用於上文及整個說明書中之下列術語，除非另 有說明’否則應具有下列意義： •’病患”包括人及動物。 95045.doc -21 - 200524910 11哺乳動物，’係指人及其他哺乳類動物。 ’’烷基π係指脂族烴基基團，其可為直鏈或支鏈，且鏈上 3有約1至20個碳原子。較佳的烷基基團其鏈上含有約i至 12個碳原子。較佳的烷基基團其鏈上含有約1至6個碳原 子。支鏈㈣-直鏈的烧基鏈上附有一或多個低碳烧基基 團如甲基、乙基或丙基。低碳烷基係指鏈上含有約丨至7個 石反原子之直鏈或支鏈基團。適合的烷基基團之非限定實例 I括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、 戊基庚基、壬基及癸基。R'經取代烷基基團包括氟甲 基、三氟甲基及環丙基甲基。 π烯基”係指含有至少一個碳-碳雙鐽之脂族烴基基團，其 可為直鏈或支鏈，且鏈上含有約2至15個碳原子。較佳的烯 基基團其鏈上含有約2至12個碳原子；且更佳的鏈上含有約 2至6個碳原子。支鏈係指一直鏈的烯基鏈上附有一或多個 低碳烷基基團如甲基、乙基或丙基。"低碳烯基"係指鏈上 含有約2至6個碳原子之直鏈或支鏈基團。適合的烯基基團 之非限定實例包括。乙烯基、丙烯基、正丁烯基、弘甲基 丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。 、炔基係私含有至少一個碳-碳三鍵之脂族煙基基團，其 可為直鏈或支鏈，且鏈上含有約2至15個碳原子。較佳的炔 基基團其鏈上含有約2至12個碳原子；且更佳的鏈上含有約 2至4個碳原子。支鏈係指一直鏈的炔基鏈上附有一或多個 低碳烷基基團如甲基、乙基或丙基。"低碳炔基”係指鏈上 含有約2至6個碳原子之直鏈或支鏈基團。適合的炔基基團 95045.doc -22- 200524910 丙炔基、2-丁炔基、3_甲基丁炔 之非限定實例包括乙炔基 基、正戊炔基及癸炔基。 芳土 （有呀縮寫為”ar”）係指含有約6至Μ個碳原子之芳 曰早％或多裱之環系，較佳的為含有約6至忉個碳原子。該 芳基基團視需要可經一或多個r32取代基取代，其中r32取代 基可為相同或不同，且如本文中之定義。適合的芳基基團 之非限定實例包括苯基及萘基。 個環原子為非碳元素，例如氮、氧或硫（單獨或組合卜較佳 的雜芳基係含有約5至6個環原子。”雜芳基”視需要可經一 或多個R32取代基取代，其中R32取代基可為相同或不同，且 芳基”係指含有約5至14個環原子之芳香單環或多環 之％系，較佳的為含有約5至1〇個碳原子，且其中有一至四 士本文中之疋義。雜芳基字根名稱前的字首氮0^)、嘮（〇xa) 或嗟（tlna)分別係指至少有—氮、氧或硫原子存在作為環原 子。雜芳基中的氮原子視需要可氧化為對應的义氧化物。 適合的雜芳基之非限定實例包括吡啶基、吡畊基、呋喃基、 噻吩基、嘧啶基、異吟唑基、異噻唑基、号唑基、噻唑基、 吡唑基、呋咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、丨，2,4_噻二唑 基、吡畊基、嗒畊基、喹喏啉基、呔畊基、咪唑并以义^ 吡啶基、咪唑并[Hb]噻唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮 吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、笨并吟二唑基、喹啉 基、咪唑基、噻吩咣啶基、喹唑啉基、噻吩嘧啶基、吡咯 并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、笨并氮吲哚基、丨，^ 三π井基、苯并噻唑基及其類似物。 95045.doc -23- 200524910 "芳烷基”係指芳基-烷基基團，其中芳基及烷基如前面所 描述。杈佳的芳烷基係包含一低碳烷基基團。適合的芳烷 基基團之非限定實例包括苯甲基、2_苯基及萘基甲基。其 係經由烧基鍵結至母基團。
”裱烷基’’係指含有約3至1〇個碳原子之非芳香系單環或 多環之環系，較佳的為含有約5至1〇個碳原子。較佳的環烧 基環係含有約5至7個環原子。環烷基視需要可經一或多個 R取代基取代，其R32取代基可為相同或不同，且如本文中 之定義。適合的單環環烷基之非限定實例包括環丙基、環 戊基、環己基、環庚基及其類似物。適合的多環環烷基之 非限定實例包以十氫萘、正获基、金剛絲及其類似物。 ”函素”係指氟、氣、溴或碘基團。較佳㈣氟、氯或漠， 且更佳的為氟及氯。 、 ”鹵烧基"係、指如上述定義之烧基，其中在烧基上有一 5 多個氫原子被上述定義之鹵素基團取代。 -
在上述定義之環上之取代基亦包括3至7個環原子之環’ 可為雜原子，係藉由同時取代該芳基、雜芳基二 衣的兩個環上氫原子黏附於芳基、雜芳基或 限定實例包括： 与
95045.doc -24- 200524910 ，，雜環基，，（或雜環貌基）係指含有約3 香系飽和單«多環之„，較 ® μ子之非芳 子。其中w個，較佳的為的為含有約5至10個碳原 …….為或2個環原子為非碳元素，例如 乳心石爪（早獨或組合）。在環系中並無氧及、戈硫原子 田比鄰的。較佳的雜環基係、含約5至6個環原子。雜環基字根 名㈣㈣τ氮（aza)、，（Gxa)心⑽a)分別仙至少有一 氮 '氧32或硫原子存在作為環原子。雜環基視需要可經-或 多個R — 取代基取代，其R32取代基可為相同或不同，且如本 文中之定義。雜環基中的氮或硫原子視需要可氧化為對應 的N-氧化物、匕物或s，s-二氧化物。適合的單環雜環基 之非限疋貫例包括派淀基、0比嘻σ定基、派呼基、嗎福琳基、 硫嗎福啉基、噻唑啶基、1，3_二氧戊環基、Μ-二嘮烷基、 四氫呋喃基、四氫硫苯基、四氫硫吡喃基及其類似物。 雜芳烷基”係指雜芳基-烷基基團，其中雜芳基及烷基如 前所述。較佳的雜芳烷基係包含一低碳烷基基團。適合的 雜芳烧基基團之非限定實例包括吡啶甲基、2-(呋喃-3-基） 乙基及喧琳-3-基甲基。其係經由烷基鍵結至母基團。 ’’酿基 π係指 H-C(O)-、烷基-C(0)_、烯基-C(O)-、炔基-C(〇)-或環烧基-C(〇)_基團，其中各種基團係如前所述。其係經 由幾基鍵結至母基團。較佳的醯基係包含一低碳烷基。適 合的醯基基團之非限定實例包括曱醯基、乙醯基、丙醯基、 2-曱基丙醯基、丁醯基及環己醯基。 ’’烷氧基n係指烷基-〇-基團。其中烷基基團係如前所述。 適合的烷氧基基團之非限定實例包括甲氧基、乙氧基、正 95045.doc •25- 200524910 正丁氧基及庚氧基 丙氧基、異丙氧基 結至母基團。 其係經由氧崔建
开％雜環烷基，，係指雜環烷基的環與式I化合 、乂并人 …
Λ丨小伯摊艰阮丞的環興 的壞胺基部分供人 y丨 。’例如具有下列結構之化合物
環中為一雜原？時，R7、R9與其連接的碳可形成 成含有R9與其連接的碳 次一個額外雜原子之環，例如
95045.doc -26 *· 200524910 并環芳基’’係指芳基基血人 人 式σ物的環胺基部分并 合，例如具有下列結構之化合物
例如以吡啶基置換 π并環雜芳基”係指同樣結構，其中 苯基環。 式I化合物的環胺基環部分 即具有下列結構之化合物部分
可具有多個氧取代基，亦即，當Rl〇和Rll，或R 7， 6R9’ 與其連接的碳形成-C⑼基團，一或i 個該等基團可如同（c)中所示，存 仔在於％上（亦即_c(〇)_基團 不與Y^-SCO)^相鄰）。例如當mg〇，且r8、r9、Ri〇及尺" 為氫時’RW，及R、Rl3,可各自與其連接的碳形成 -C(0)-基團。 術語，，視需要經取代”係指視需要可在可取代的位置上經 特定的基團、基或部分取代。 有關化合物中基團的數目(例如取代基、基團或環卜除 非另有說明，否則，|一或多個”及，，至少—個”係指其可具有與 95045.doc -27- 200524910 化學谷許量-樣多之基團，決定該等基團之最大數目，係 為熟習本項技藝者所熟知。有關包含使用”至少一式工化人 物”之組合物及方法，係指可同時投予—至三種化合物，較 佳的為一種。 本文所使用之術語，，組合物，，係希望包括含有特定量之特 =之產品，以及任何直接或間接由特定量之特定成份 組合產生之產品。 盆=1、為—㈣’通常係指其中-種可能異構物或 一物，如含有⑻-及⑻-立體化學之異構物。例如，
,〇Η Η 係指含有
‘〇Η 及
.、、〇Η 0- 晝至環系内的線，例如 係指該線(鍵)可與任何可取代的環上碳原子連結。 如本項技藝中所熟知的，除 盾工查山 ^另有呪明，否則從一特定 ’、旦出的鍵，其中在鍵的末端若盔顧- 乂 一個甲其其iww ……、員不任何基團，係指 4甲基基團經由該鍵連結至 王成原子上。例如··
係代表 亦應注意，:太+ & 在本文的内文、流程、實 纟 表財任何帶有不足原子價之雜原子= 馬視為具有虱原4 95045.doc -28- 200524910 滿足其原子價。 本發明化合物之前藥及溶劑化物亦涵蓋在本文中。本文 所用之術語π前藥”係指一種藥物前驅物之化合物，在投予 患者後，經歷化學轉化，藉由代謝或化學程序產生式I化合 物或其鹽類及/或溶劑化物。在Τ· Higuchi及V. Stella， Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of A.C.S· Symp〇sium Series，及在 Carriers in
Drug Design r 5 U987) Edward B. Roche, ed·，American Pharmaceutical 藥之論題，其係、 ”溶劑化物 理性聯結。讀物 度’包括氧I建。 當一或多個溶_
Association and Pergamon Press 中提供了前 以弓1用的方式併入本文中。 '‘本發明化合物與一或多種溶劑分子之物 理性聯結涉及改變離子及共價鍵結的程 在某些程度上，該溶劑化物可脫離，例如 化物分子併入晶體之晶格中時。”溶劑化物，， 包含了溶液相Λ 心可解離溶劑化物。適合的溶劑化物之非限 定實例包括乙酸、、> 、冬劑化物、甲醇溶劑化物及其類似物。”水 合物”為一種欲& 剧化物，其中該溶劑分子為Η20。 ’’有效量”或” & /α療上有效量π係指本發明化合物或組合物 之量可有效的$ 抑制BACE-1，而因此在適合的病患身上產生 所欲的治療欵$ 式I化合物所 除非另有說明， 類。本文所用的 的酸性鹽，q ^成的鹽類亦在本發明的範疇中。請了解， 否則本文中所指的式I化合物係包括其鹽 $術語”鹽類”係指與無機及/或有機酸所形成 及與無機及/或有機鹼所形成的鹼性鹽。此 95045.doc -29- 200524910 外，當式i化合物含有一驗性基團，例如（但不限於）°比ϋ定或 咪唑，及一酸性基團，例如（但不限於）為羧基時，可形成兩 性離子（zwitterions)(n内鹽ff)，並包含在本文所用的術語’’鹽 類π中。雖然可使用其他鹽類，但醫藥上可接受（亦即無毒、 生理上可接受的）之鹽類為較佳。式I化合物之鹽類，例如可 藉由將式I化合物與定量的酸或鹼於可沉澱鹽類的介質中 或於水溶性介質中反應，接著凍乾來形成。一般認為適合 由鹼性（或酸性）醫藥化合物形成醫藥上有用的鹽類之酸（及 驗）係論述於，例如S· Berge等人，⑼ Sciencs (1977) 66(1) 1-19 ； Gould, International J. of
Pharmaceutics (1986) 33 210-217 ; Anderson 等人， Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press, New York;在 The Orange Book(Food & Drug Administration， Washington，D.C.的網站上）；及 P. Heinrich Stahl，Camille G. Wermuth (Eds·)， Handbook of Pharmaceutical Salts: Propertiesf Selection, and Use, (2002) Infl. Union of Pure and Applied Chemistry，pp_ 33 0-33 1。該揭示内容係以引用 的方式併入本文中。 酸加成鹽之例示包括乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗 壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫 鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦二酸鹽、樟腦磺酸 鹽、環丙烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙基 磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2- 95045.doc •30- 200524910 羥基乙基磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲基磺酸鹽、硫酸 甲酯鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、帕莫 酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味 酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、琥珀酸鹽、硫 酸鹽、磺酸鹽（如本文中所提及的）、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、 甲苯石黃酸鹽（toluenesulfonate)(亦稱為tosylate)、十一酸鹽及 其類似物。 驗性鹽之例示包括銨鹽、鹼金屬鹽（例如鈉鹽、鋰鹽及鉀 鹽）、驗土金屬鹽（例如鈣鹽及鎂鹽）、鋅鹽、帶有有機鹼之 鹽類（例如有機胺）如苄星（benzathine)、二乙胺、二環己胺、 哈胺（hydrabamine)(與 N，N-雙 N-氩松香酸基（dehydroabietyl) 伸乙基胺所形成的）、N-甲基-D-葡醯胺、N-甲基葡萄醯 胺、第三丁胺、哌啡、苯基環己胺、膽鹼、原甲基胺及帶 有胺基酸之鹽類，例如精胺酸、離胺酸及其類似物。鹼性 a氮基團亦可用試劑將其四銨化，例如用低碳烧基鹵化物 (例如甲基、乙基、丙基及丁基氯、溴及碘）、硫酸二烷基酯 (例如硫酸二甲醋、二乙醋、二丁醋及二戊酷）、長鏈齒化物 (例如癸基、月桂基、肉笪蔻基及硬脂酸基氯、溴及碘卜芳 院基鹵化物（例如苯甲基及苯乙基溴）及其他。 ♦在本發明範疇中，所有該等酸性或鹼性鹽類皆可作為醫 樂上可接受之鹽類’且就本發明的目的而t，所有酸性或 鹼性鹽類係視為與游離形式之對應化合物相等。 可以互變異構物 等互變異構物皆 式I化合物及其鹽類、溶劑化物及前藥，可 的形式存在（例如醯胺或亞胺基醚）。所有該等 95045.doc -31 - 200524910 涵蓋於本文中視為本發明的一部分。 所有本發明化合物（包括化合物之鹽類、溶劑化物及前 藥，以及前藥之鹽類和溶劑化物）之立體異構物（例如幾何異 構物、光學異構物及其類似物），例如因各種不同取代基上 的不對稱碳而可存在的化合物，包括鏡像異構物形式（即使 無不對稱碳亦可存在）、旋轉異構物形式、構形異構物 (atropisomer)及非對映異構物形式，皆涵蓋在本發明之範臂 中。本發明化合物之個別立體異構物，例如可為實質上無 其他異構物，或可與，例如消旋混合物或與所有或選擇之 其他立體異構物混合。本發明之不對稱中心可具有如/ί/Λ4<:: 1974建議書中所定義的S或R構形。所用的術語”鹽類’'、”溶 劑化物，，、π前藥，’及其類似物，可同樣用於本發明化合物之 鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、消 旋混合物或前藥之鹽類、溶劑化物及前藥上。 就組合方面，係考慮使用任何非式I化合物之卜分泌酶抑 制劑；/5-分泌酶抑制活性可用下述之方法來測定。典型的尽-分泌酶抑制劑包括（但不限於）係揭示於WO 02/02505、WO 02/02506、WO 02/02512、WO 02/02518及 WO 02/02520及 WO 02/088101中之化合物。
用於本發明組合中之γ-分泌酶抑制劑，可用本項技藝中 已知之方法來決定。典型的γ-分泌酶抑制劑包括（但不限於） 描述於WO 03/013 527、US 6,683,091、WO 03/066592、USSN 10/633,042，2003 年 9月 16 曰歸檔，WO 00/247671、WO 00/050391、WO 00/007995 及 WO 03/018543 之化合物 ° 95045.doc -32- 200524910 與式I化合物組合之HMG-CoA還原酶抑制劑包括π他汀 (stain)” ，例如阿伐他汀（atorvastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、 氟伐他汀（fluvastatin)及羅素他汀 (rosuvastatin) 〇 用於組合之膽鹼酯酶抑制劑包括乙醯基及/或丁醯基膽 鹼酯酶抑制劑。膽鹼酯酶抑制劑之實例包括塔克寧 (tacrine)、 多奈派齊（donepezil)、 利佛斯狄明 (rivastigmine)、加蘭它敏（galantamine)、°比 °定斯狄明 (pyridostigmine)、新斯狄明（neostigmine) 〇 與式I化合物組合之非類固醇抗發炎藥包括布洛芬 (ibuprofen)、普生（naproxen)、氯芬酸（diclofenac)、二氟尼 柳（diflunisal)、依託度酸（etodolac)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、吲哚美辛（indomethacin)、酮洛芬 (ketoprofen)、酉同洛酸（ketorolac)、萘丁 美 _ (nabumetone)、 咢丙唤（oxaprozine)、°比囉昔康（piroxicam)、舒林酸 (sulindac)、托美丁（tolmetin)、西樂摇（celecoxib)及羅菲西 保（rofecoxib)。適合的N-甲基-D-天門冬胺酸受體拮抗劑 為，例如美金剛胺（memantine)。抗-類澱粉蛋白抗體，例如 描述於 Hock 等人，iWm/re 8 (2002)，p.1270-1275 中〇 式I化合物可用本項技藝中已知之方法來製備。下列流程 顯示其一般製程，但熟習本項技藝者應了解，亦可能有其 他適合的製程。在下列流程及實例中，使用下列縮寫： 95045.doc -33 - 200524910
Bn 高壓液相層析法：HPLC 液相層析質譜儀：LCMS 薄膜層析法·· TLC 製備式薄膜層析法：PTLC 室溫：RT 小時：h 分鐘：min ·
反應時間：tR 1-羥基苯并三唑：HOBt
1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺甲基碘：EDCI 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽：EDC 苯并三唑-1-基-氧基-叁吡咯啶六氟磷酸鱗：PyBOP 乙酸乙酯：EtOAc 四氫吱喃：THF N，N-二甲基甲醯胺：DMF φ 正丁基鋰·· n-BuLi
1-羥基-1-氧-1，2-苯并二氧環戊烯-3(1H)-酮：IBX
三乙胺：NEt3或Et3N 二丁基三氟曱磺酸硼：Bu2BOTf
甲醇：MeOH 乙醚：Et20
乙酸：AcOH
疊氮石粦酸二苯 S旨（diphenylphosphoryl azide) : DPPA 95045.doc -34- 200524910
乙酸：AcOH
疊氮石粦酸二苯酯（diphenylphosphoryl azide) : DPPA
異丙醇：iPrOH
苯曱醇：BnOH 1-羥基-7-氮苯并三唑：HOAt
〇-(7-氮苯并三唑-1-基）-N，N，N，N-四甲基六氟磷酸蘇： HATU
三氟乙酸：TFA 第三丁基羰基：Boc 苯甲基氧基羰基：Cbz 二甲基亞砜：DMSO 二異丙基乙基胺：DIEA 二異丙基醯胺鋰：LDA 叁-(2-胺基乙基）胺基曱基聚苯乙烯：（PS-三胺） 異氰酸甲酯聚苯乙烯：PS-NCO 一般流程 在流程1中，將一環狀胺2 -曱酸衍生物加到一帶有適當R2 基團之伊凡斯（Evans)酸基吟嗤烧酮中。將4吐烧酮產物II 裂解並將產生的羧酸III進行庫爾提斯重組（Curtius rearrangement)，得到一崎吐炫S同IV。將崎唾烧酮IV以驗水 解，得到V並將V之第一胺進行衍生化作用（例如醯化），得 到中間物VIII。移除環狀胺保護基團，得到所欲之產物。 另一種選擇為將III之羥基基團加保護基形成VI。將VI進 行庫爾提斯重組，並以苯甲醇將中間物異氰酸截留 95045.doc -35- 200524910 (trapping)，得到VII，將其去保護後得到中間物V。 在流程中，變數’’Rxn係用於取代R6-R13，以簡化其結構。 叩〇”係指胺保護基團。適合的胺保護基團之實例為Boc及 Cbz ; Bn亦可用於第二胺，且作11)2亦可用於第一胺（於該情 況下，下列流程所顯示的結構中，PG-NH-部分應變成 (PG)2-N_，即（Bn)2_N_)。 流程1
N-衍生化作用 Rx
VIII
95045.doc -36- 200524910 流程2顯示另一種合成所欲化合物之方法，其中係將由3_ 氧代環狀胺衍生物所產生的離子加到保護的仏胺基醛衍生 物，得到加合物IX。將IX去保護，接著進行第一胺衍生化， 接著移除環狀胺保護基團，得到所欲之產物。 流程2
在流程3中，將2- _化。比σ定之鐘（lithio)衍生物，加到一保 護的w胺基醛衍生物上，得到加合物X。將X受保護的第一 胺去保護，並將產生的胺醯化得到衍生物XI。將吡σ定環氫 化得到哌啶衍生物XII。將環狀胺XII去保護得到所欲之化 合物。 流程3 PG^
R2
H2N
OH
1. H2, Pt〇2 2. (Boc)2〇 胺衍生化
95045.doc -37- 200524910 在流程4中，將4-氯^比σ定之2-經（lithio)衍生物，加到保護 的α-胺基醛衍生物上，得到中間物XIII。XIII之氣取代基， 可用烷氧化物（R17X-〇H，其中R17X如R17之定義，但不為氫） 取代，得到醚XIV。將第一胺去保護及進行衍生化作用，接 著將σ比啶環還原，得到對應的哌啶產物。 流程4
1. 去保護 2. 胺衍生化
在流程5中，將鋰化的XV加到一保護的Ν，Ν-二苯甲基胺 基醛上，得到產物XVI。從XVI上藉由氫解作用移除Ν，Ν-二苯曱基保護基團，接著以硼烷-甲硫醚將哌畊酮氧基團還 原得到一哌畊產物XVII。將XVII的第一胺進行衍生化作 用，並將哌畊苯甲基基團氫解，得到中間物XVIII。進行 XVIII的哌畊氮衍生化作用，接著去保護，得到哌啡產物。 95045.doc -38- 200524910 流程5 〇 Βη2Ν^ΛΗ R2 LDA Boc
Bn OH Boc
H2, Pd/C OH Boc Η2Ν^Λ^Ν BH3-Me2S Bn OH Boc H2N、N-衍4化作用 Γ i I -► R2
XVII N Bn
R1-HN
H+
H2, Pd/C
醯化 胺曱醯化
R1-HN
R1-HN
磺醯化 烧化 流程6為流程5之變化，其中以硼烷-甲硫醚還原作用將 XVI之氧代基團移除，接著移除N-苯甲基基團，得到二胺 XIX。進行XIX之第二胺衍生化作用將Rx導入得到XX，接 著導入R1並去保護，得到產物。另一個選擇為，XIX的第一 胺可藉由形成亞胺來保護，而得到XXI。藉由XXI第二胺之 衍生化作用將Rx導入，接著將第一胺去保護，得到XXII。 進行XXII衍生化將R1導入，去保護得到所欲之產物。 95045.doc 39- 200524910 流程6
Bn2N>
〇H Boc Bn XVI
BH3-M02S Β1Ί2Ν、 OH Boc
Η2. Pd/C Η2Ν， OH Boc R2
Bn
R2 XIX H2N、 醯化 胺甲醯化 續醯化 烧化 OH Boc R2 XX 1·Ν-衍生化作用 2. Η+ 、Ν Rx
XXI
N Rx 1·醯化 胺甲醯化 磺醯化 或院化 2. NH2〇H 1. N-衍生化作用 2. H+ OH Boc " ^ η2ν^^ν.
R2 XXII 、Ν Rx 在下列製備及實例中，LCMS及RP-HPLC分析之條件，如 下所示：
條件A : 5分鐘，梯度從1〇%— 95%帶有0.1% TFA之 CH3CN/H20，然後2分鐘，等位於95%帶有0.1% HC02H之 CHsCN/H^O，流速1·〇 mi/min，於分析式cis逆相層析柱上。 條件B ·· 3分鐘，梯度從1〇%— 95%帶有〇1% hC02H之 CH3CN/H2〇，流速25 ml/min，於製備式C18逆相層析柱上。 條件 C :梯度從 5%—95%帶有 〇·ΐ% HC02HtCH3CN/H20， 流速20 ml/min，於製備式ci 8逆相層析柱上。 95045.doc -40- 200524910 製備物1
根據文獻（Kruse 等人，义 Med, C/zem.(1987), 30, 486-494)，將 3.5-二氟肉桂酸（9·94 g，53.9 mmol)之 THF(l〇〇 ml)溶液，於室溫50psi之H2壓下，以l〇%Pd/C(1.50g)氫化 5小時。過濾混合物並減壓濃縮，產生3-(3,5-二氟-苯基）丙 酸（10.9 g，100%)。於 23°C 將草驢氣（13 ml，150 mmol)緩慢 加到該酸（10.9 g，53.9 mmol)之THF(220 ml)溶液中，接著加 入催化量之DMF(1滴）。置於室溫90分鐘後，減壓將揮發物 移除，並將所產生的殘餘物與無水的苯共蒸發二次，產生 3-(3,5-二氟苯基）丙基氣之黃色油狀物（11·9ΐ g，1〇〇%)。該 酸性氯不需要進一步純化，可用於後續步驟中。以與文獻 (Pettit等人，办(1996)，719-725)類似之方法進行醯 化。將（S)_㈠-4-異丙基-2-喝1唾烧酮（6.46 g，50 mmol)之 THF(150 ml)溶液，於氬氣下攪拌並冷卻至。逐滴加入 n-BuLi(2.45 Μ之己烷溶液，20.8 ml，50.96 mmol )，接著加 95045.doc -41 · 200524910 入先前製備之3-(3,5-二氟苯基）丙基氯THF(8 ml)溶液。歷經 15小時待反應回溫至23°C後，以飽和NH4C1(30 ml)中止反 應，接著真空移除揮發物。將該漿液以CH2C12(2x)萃取，將 混合的有機層以NaOH(2x)及鹽水沖洗，乾燥（Na2S04)並真 空濃縮。以層析法將粗物質置於矽膠上純化（15— 35% EtOAc/己烷），得到產物（14.27 g，48 mmol，96%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ= 6.73 (m，2H)，6.59 (m，1H)，4.37 (m， 1H)，4.17-4.25 (m，2H)，3.24 (m，1H)，3·16 (m，1H)，2.93 (m， 2H)，2.30 (m，1H)，0.86 (d，3H，J = 6·8 Hz)，0·80 (d，3H，J = 6·8 Hz) ; LCMS (條件 A) : tR = 4.47 分：595 (2M+H)' 298 (M+H)+。
製備物2A
將衣康酸（itaconic acid)(13.0 g，100 mmol)及正丁胺（7.3 1 g，100 mmol)溶於甲苯（100 ml)之混合物於密封試管中於 120°C加熱22小時。將混合物冷卻至室溫並加入1 N NaOH(400 ml)。以 Et20(2x 200 ml)沖洗水層，以濃HC1(40 ml) 95045.doc -42- 200524910 酸化，並以Et20(3x 200 ml)萃取。將混合的Et20層以鹽水 沖洗，置於Na2S04上乾燥，濃縮，並真空乾燥得到產物（12.0 g，65%) 〇 MS m/e 186 (M+H)+。 除非另有說明，否則使用類似步驟及適當的胺，製備下 列外消旋形式之酸： 2B 〇^YC〇2H r 2C ^^c〇2h 0=^ Λ 2D 厂7 2E c 2F 〇<rc〇2H N·^ c 2G 〇<rc〇2H C^〇H 2H 〇=^YC〇2H (^NHBoc 21 〇<rc〇2H N 二 95045.doc -43- 200524910
2J 〇<yC〇2H 2K 〇<rc〇2H 0- 2L 〇^YC〇2H f—1 °V_ 2M 〇^^co2h V 2N 〇^yc〇2H °C/ 20 〇^xo2h 2P 〇<yc〇2H 2Q 〇<Yc〇2H b 2R 〇<rc〇2H 0 F 95045.doc -44- 200524910 95045.doc 2S 〇: y->^C〇2H N」 0 Cl 2T 〇: ^γ〇〇2Η cf3 2U /^c〇2h N」 ^>F 2V 〇= z^Y^c〇2H N」 ^>CH3 2W 〇= x\/C〇2H 'N」 a 2X 0= N」 b 2Y 〇= N」 b 2Z 〇= /^c〇2h N」 b 2AA 〇= x^c〇2h N」 b
-45-
200524910 2BB 〇<rc〇2H b 2CC 〇=^yc〇2H h 2DD 〇=rrc〇2H OMe 2EE C〇2H N」 2FF 〇<rS2H rM 2GG 〇<rS2H 2HH 〇^YC〇2H 211 〇^γ〇〇2Η
製備物2JJ (S)-異構物 步驟1
95045.doc -46 - 200524910
將衣康酸（itaconic acid)(l 3 ·0 g，100 mmol)及烯丙胺（5- 71 g，100 mmol)溶於無水甲苯（loo ml)之混合物於密封試管中 於125°C加熱16小時。將混合物冷卻至室溫並加入1 N NaOH(400 ml)水溶液，以乙醚（2χ 200 ml)萃取水層。以濃 HC1將水層酸化至pH 1，並以乙醚（10x 300 ml)萃取。將混 合的有機層部分濃縮並將殘餘物溶於CH2C12(200 ml)及以 鹽水沖洗。將有機層置於MgS04上乾燥，濃縮，並冷凍乾 燥得到淡黃色固體（9.60 g，57%)。MS m/e 170 (M+H)+。 步驟2
於步驟 1產物（8.60 g，50.9 mmol)及 Et3N(15.4 g，153 mmol) 之無水THF(2〇〇 ml)溶液中，於-45°C加入新戊醯氣（pivaloyl chloride)(6.45 g，53.5 mmol)。於-45°C 將混合物攪拌 1小時， 然後加入LiCl(4.75 g，ii2 mmol)及（S)-4-苯甲基-2-崎嗤烧 酮（9.02 g，50.9 mm〇l)之THF( 100 ml)懸浮液。於室溫將產生 的混合物攪拌16小時並過濾。將濾液濃縮，溶於EtOAc(700 ml)中，以 1 N HC1(200 ml)、飽和 NaHC03(200 ml)及鹽水沖 洗。將有機層乾燥（MgS04)，濃縮，並以管柱層析法（Si02, 梯度0-75% EtOAc/己烷）純化，得到產物（7·20 g，43%)。MS m/e 329 (M+H)+ 〇 步驟3 95045.doc -47- 200524910
Η2〇2 〇Βή'
LiOH
OH 將步驟 2產物（2.63 g，8.01 mmol)之 THF(30 ml)及水（8 ml) 溶液置於冰水浴，加入30% H202(4 ml)及LiOH(0.672 g，16.0 mmol)。於0°C攪:拌混合物7小時。加入10%亞硫酸氫納（40 ml) 水溶液，並於室溫攪拌混合物16小時。將混合物濃縮，以 1 N NaOH(8 ml)及 CH2C12(2x 100 ml)將殘餘物分層。於0°C 將水層酸化至pH 2，並以乙醚（5x100 ml)萃取。將混合的有 鲁 機層乾燥（MgS04)並濃縮，得到產物（1.00 g，74%)。MS m/e 170 (M+H)+。 使用適當的起始内醯胺及本質上相同之步驟，得到下列 製備物。
製備物3A
95045.doc -48- 200524910
於冰冷的製備物2Α(1·148 g，6.20 mmol)之無水THF(20 ml)溶液中，加入1 Μ雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰之己烷（13·0 ml)溶液。將混合物於冰水浴中攪拌30分鐘，於室溫2小時 後，然後置於乾冰-丙酮浴中冷卻。加入碘乙烷，使混合物 緩慢的回復至室溫並攪拌16小時。以EtOAc(45 ml)稀釋混 合物並以冰水（60 ml)沖洗。以濃HC1將水層酸化至 pH=l-2，並以EtOAc(2x60 ml)萃取。將混合的有機層以鹽 水（30 ml)萃取，乾燥（MgS04)並濃縮。將殘餘物以CH2C12 (20 ml)處理，並加入草臨氣（0.53 ml，6.0 mmol)及3滴的 DMF。將反應混合物於室溫攪拌16小時，然後置於冰水浴 中冷卻。於反應混合物中加入Et3N( 1.7 ml，12 mmol)及苯甲 醇（0.875 g，8.09 mmol)。於室溫攪拌24小時後，以CH2C12(50 ml)稀釋，並以5%檸檬酸（60 ml)及飽和NaHCO3(50 ml)沖 洗。將有機層乾燥（MgS04)，濃縮，並以管柱層析法（梯度 己烷至1:4 EtOAc/己烷）純化，得到產物（0.608 g，32%)。MS m/e 304 (M+H)+。 95045.doc -49- 200524910 步驟2 將步驟1產物（0.608 g)及10% Pd/C(0.06 g)混合物溶於 EtOH(20 ml)中，於H2(l氣壓）下攪拌16小時。將混合物以矽 藻土墊過濾並濃縮，得到產物（0.441 g，100%)。MS m/e 214 (M+H)+。 使用適當的烷基鹵化物及類似製程，製備下列各酸：
3B 〇^YC〇2H 3C 0yc〇2H w 3D Bn 〇kVC〇2H 3E ^yc〇2H 3F ^yc〇2H 3G ^Tc〇2H
95045.doc -50> 200524910
製備物3H-3M 叛酸3H-3Μ係以類似公開製程（Baltaief等人，Tetrahedron， 1999, 55, 3949)所製備。
3H 〇Jyc〇2H 31 〇^c〇2H 3J Bn 〇^>yc〇2H 3K 〇^Vc〇2H 3L 〇^YC〇2H 3M 〇^yc〇2H 製備物4 〇
、c〇2h 95045.doc -51 - 200524910 步驟1
將（S)-2-嘮唑烷酮-5-羧酸苯甲酯（750 mg，3.39 mmol ;根 據 Κ· Danielmeier 等人，Tetrahedron: Asymmetry, (1991), 6, 1181-1190製備）、巴豆基溴（2 ·02 g，15.0 mmol)及無水 K2C〇3(l.88 g，13.6 mmol)之混合物溶於無水丙颜I (20 ml)中 於室溫下攪拌24小時。將混合物過濾並濃縮。將殘餘物溶 於CH2C12(100 ml)中，以水及鹽水沖洗，乾燥（MgS〇4)，濃 縮，並以管柱層析法（CH2C12)純化，得到標題化合物（480 mg， 51%)。MS m/e 276(M+H)+。 步驟2
將步驟 1產物（480 mg，1.74 mmol)及 10% Pd/C(48 mg)混 合物之MeOH(25 ml)溶液於H2(l atm)氣壓下將溶液攪拌3·5 小時。將混合物過濾並濃縮，得到標題化合物（340 mg， 100%) ° MS m/e 188(M+H)、 製備物5A h3c
95045.doc -52- 200524910 步驟1
Cbz H3C 、、C〇2tBu N. ,xC02tBu 〇K〕、 - 〇r=< 1 HN」 N」
Cbz 於一攪拌中冰冷的（4S)-3-(苯甲基氧基羰基）-2-氧代咪唑 酮-4-羧酸第三丁酯（Hayashi 等人，J· Med· Chem· 1989，32, 289)(0·64g，2mmol)之DMF(8ml)溶液中，力α入NaH(60%懸 浮液，84 mg，2.1 mmol)。40 分鐘後加入 Mel(0.62 ml，10 mmol)，然後讓反應混合物回復至室溫。16小時後將反應混 合物濃縮，並以EtOAc(20 ml)及水將殘餘物分層。以飽和 NaCl沖洗有機層，乾燥（MgS04)，過濾並蒸發。將殘餘物以 管柱層析（Si02，己烷-2:3 EtOAc/己烷），得到產物（345 mg)。 步驟2 h3c /Ν' 0夂 1\1一 Cbz xC02tBu h3c N. 〇-< HN- 、C〇2tBu 將步驟 1產物（335 mg，1 mmol)及 10% Pd/C(48 mg)之 MeOH(15 ml)溶液於1 H2氣壓下將溶液授拌18小時。將混合 物過濾並將濾液蒸發，得到產物（1 83 mg)。 步驟3
h3c Ν' 〇Κ〕 ΗΝ-^ 於一冰冷的NaH(60% 懸浮液，35 mg，0.9 mmol)之 DMF(3 ml)懸浮液中，加入步驟2產物（1 73 mg，0.87 mmol)之DMF(2 95045.doc -53- 200524910 ml)溶液。〇β5小時後，加入1-蛾戊烧（0.57 ml，4.3 mmol)並 將產生的混合物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物濃 縮，然後以EtOAc(20 ml)及水分層。以飽和NaCl沖洗有機 層，乾燥（MgS04)，過濾並蒸發。將殘餘物以管柱層析（Si02, 己烷-2:3£1〇八(：/己烷），得到產物（205 111§)。 步驟4 將步驟 3產物（200 mg，0.74 mmol)溶於 1: 4 TFA/CH2C12(5 ml)中攪拌2天。將反應混合物蒸發並將殘餘物置於1 N HC1 之Et20(2 ml)溶液中處理，然後蒸發得到產物（209 mg)。 使用與製備5 A之相似製程，製備下列各酸 5B 〇4S"c〇2h 5C Pr N、、、'C〇2H 〇v 5D Bn 〇彳、C〇2H 5E Bn 〇=<NyC02H ΗΝ」 5F Bn 0彳丫卿 95045.doc -54- 200524910
5G 一」n、、、、c〇2h °V 5H 〇) c〇2h 51 〇v 5J 〇^J、C〇2H 5K …n、、、、c〇2h °V 製備物6
co2h 於 1-丙基胺（1.68 ml，20.5 mmol)之 CH3CN(10 ml)溶液 中，加入2-(漠甲基）丙烯酸乙酯（l_32g，6.8 mmol)之CH3CN (20 ml)溶液。18小時後，加入Et20( 100 ml)並將該懸浮液過 濾。將濾液蒸發以EtOAc處理殘餘物，以水及飽和NaCl沖 洗，乾燥（MgS04)，過濾並蒸發，得到黃色油狀物（1.27 g)。 將該產物（634 mg，2.75 mmol)與魏基二味峻（535 mg，3.30 mmol)混合物溶於THF( 14 ml)攪拌0.75小時。將反應混合物 以EtOAc(100 ml)及1 N HC1分層。將有機層以1 N HC1及飽 和NaCl沖洗，乾燥（MgS04)，過濾並蒸發，得到黃色油狀物 95045.doc -55- 200524910 (131 mg)。將該油狀物溶於THF(3 ml)中並加入3 N NaOH(0.7 ml)。18小時後以6 N HC1將反應混合物酸化，濃 縮，並將殘餘物進行逆相HPLC(條件B)，得到白色固體之 產物（46 mg)。 製備物7
步驟1
將1-Boc-吡啩-3-酮之THF溶液，於0°C與NaH(1.5當量）及 碘丙烷（2當量）作用。將反應於室溫攪拌18小時後，以水中 止反應，以1 M HC1酸化，並以飽和NaHC03沖洗。將有機 層乾燥（MgS04)，濃縮，並以管柱層析法（Si02，梯度4%至 11%己烷/i-PrOH)純化，得到烷化產物。將該產物與20% TFA/CH2C12作用，接著真空移除揮發物得到產物為一鹽類。 步驟2
於室溫下將Et3N(3當量）加到步驟1產物之THF溶液中，接 著加入羰基二咪唑（1.2當量）。將反應於50°C加熱18小時， 然後冷卻至室溫並以EtOAc稀釋。隨後以水（4x)及飽和 95045.doc -56- 200524910
NaCl(lx)沖洗有機層，然後乾燥（MgS04)，真空濃縮。將產 生的殘餘物溶於CH3CN中，並與過量的CH3I於室溫作用6 小時。將反應真空濃縮後，得到的黃色泡沫狀產物可直接 使用。 製備物8 -¾¾气㊀ 步驟1
〇 將（R)-尼可酸（nipecotic acid)(1.05 g，8·1 mmol)溶於 THF(20 ml)及 H2O(20 ml)。力口入（Boc)20(2.48 g，11.4 mmol) 及NaHC〇3(0.96 g，11.4 mmol)。於室溫將混合授拌至隔夜。 以H20及乙醚稀釋混合物。以濃HC1將水層調整至pH=2並以 CH2C12稀釋。將有機層混合，乾燥（Na2S04)，並濃縮得到 N-Boc-尼可酸（nipecotic acid)(l .8 g，97%)。LCMS(條件 A)tR =3.26分鐘，230 (M+H)。 步驟2
〇 HCT^j^yBoc 於步驟 1 產物（1.8 g，7.9 mmol)及二丙基胺（10.9 ml，78.6 mmol)之 DMF(8 ml)溶液中加入PyBOP(5.32 g，10.2 mmol) 95045.doc -57- 200524910 及DIEA(4.12 ml，23·6 mmol)。於室溫將混合攪拌至隔夜。 以EtOAc及己烷稀釋。以H20沖洗混合物後，以Na2S04將有 機層乾燥並濃縮。將粗殘餘物以層析法（Si02，20% EtOAc/ 己烷）純化，得到產物（2.19 g，89%)。4 NMR(400 MHz， CDC13)3 4_04(m，2H)，3.38-3.00 (m，4H)，2.95-2.40 (m，3H)， 1.80-1.50 (m，8H)，1.39 (s，9H)，0.875 (t，3H，J = 7.2 Hz)， (M+H)。 步驟3 將步驟2產物以1: 4 TFA/CH2C12處理以移除Boc基團，然 後以製備物7步驟2之製程轉化為製備物8。 製備物9
於室溫將Cs0H-H20(1.2當量）及4 A分子_(70 mg/mmol 基質）依序加到3-(R)-羥基-1-Boc-吡咯啶之DMF溶液中。10 分鐘後，加入烯丙基溴（2.0當量），並持續攪拌18小時。以 EtOAc稀釋反應，過濾後以1 M HC1酸化。以飽和的NaHC03 (2x)及NaCl(lx)沖洗有機層，然後乾燥（MgS04)並濃縮。將 殘餘物以管柱層析（Si02, 2%至4% i-PrOH/己烷），得到烷化 中間物。將Pd(OH)2加到該中間物之MeOH溶液中，並經該 95045.doc -58- 200524910 懸浮液於112壓下攪拌1 8小時。過濾將催化劑移除，並將濾 液濃縮。將殘餘物與20%TFA/CH2C12於室溫作用2小時，然 後真空蒸發得到產物為一鹽類（100%)。 步驟2
以製備物7步驟2中所述本質上相同之製程，將步驟1產物 轉化為製備物9。
製備物10A
步驟1
於由2(S)-l-(第三丁氧基羰基）-4,4-二烯丙基焦麩胺酸乙 酯製備而來之2(S)-4,4-二稀丙基焦麩胺酸乙酯（Ezluerra等 人，J. C/zem·，（1994)，59，4327; 1.2 g，3.6 mmol)及破甲 烷（0·25ml，4mmol)之TΉF(18ml)溶液中，力α入NaH(60%懸 浮液，216 mg，6 mmol)。0.5小時後，讓反應混合物回復至 室溫並攪拌1小時。以飽和NaCl中止反應，以Et20(x2)萃 取。將混合的有機層以飽和NaCl沖洗，乾燥（MgS〇4)，過濾 並蒸發，得到甲基化之油狀產物（1.2 g)。將該油狀物溶於 THF(20 ml)中並力口入3 N NaOH(5 ml)。22小時後，將反應混 合物以6 N HC1酸化並以Et20(x3)萃取。將混合的有機層乾 95045.doc -59- 200524910 燥（MgS04)，過濾並蒸發。進行製備式HPLC(條件B)得到油 狀之產物（215 mg)。
製備物10B
以類似製備物10A之製程，得到製備物10B。 製備物11
Prd
、'、c〇2h
Me
^j、、C〇2H
Prd 步驟1 Cbz N、、X〇2Me
HO
Cbz N、、、、C〇2Me
Prd ^^、、、C〇2Me 將（2S，4S)_N-苯甲基氧基羰基-4-羥基脯氨酸甲酯與 NaH/DMF及烯丙基溴作用。將產生的中間物溶於MeOH 中，在20%Pd(OH)2/碳及催化性AcOH存在下於50psiH2壓 力下攪拌。過濾及蒸發後得到產物。 步驟2 將步驟1產物、37% HCHO水溶液、NaOAc及20% Pd(OH)2/C之混合物溶於MeOH中，於50 psi H2壓力下攪 拌。於室溫20小時後，將反應混合物過濾，濃縮，然後溶 於3 M HC1中。以Et2〇（2x)萃取水層，以NaHC03鹼化。以 CH2C12(3x)萃取後，將有機層乾燥（MgS04)並濃縮。將殘餘 物與3 M NaOH/THF於室溫作用18小時。以4 M HC1/二崎烷 95045.doc -60- 200524910 將反應混合物酸化後，以CH2C12萃取混合物，將有機層濃 縮得到可直接使用之產物混合物。 製備物12
步驟1
於攪拌中、冰冷溶於MeOH(20 ml)之正丁基胺（3.29 g，45 mmol)溶液中，逐滴加入冰冷的溶於MeOH(20 ml)之寇莫拉 酸（coumalate)甲酯溶液。1 8小時後，將反應混合物濃縮並將 殘餘物以管柱層析（Si02，0%-1.5% MeOH/CH2Cl2)得到產物 (2.3 g)。 步驟2 將溶於MeOH(100 ml)之步驟1產物（1.34 g，6.4 mmol)及 Pt〇2(134 mg)混合物，於50 psi H2壓力下攪拌24小時。另外 加入PtO2(400 mg)，並將混合物於50 psi H2壓力下攪拌6小 時。將反應混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物以管柱層 析（Si02，0%-2% MeOH/CH2Cl2)得到 1-丁基-6-氧代哌啶-3-叛酸曱酯（820 mg)。將溶於MeOH(15 ml)之1-丁基-6-氧代派 啶-3-羧酸甲酯（800 mg，3.8 mmol)及 1 N NaOH(7.5 ml)混合 95045.doc -61 - 200524910 物於室溫攪拌1小時。以1 N HC1將反應混合物酸化並以 Et20 (2x100 ml)萃取。以飽和NaCl沖洗混合的有機層，乾 燥（Na2S04)，過濾並蒸發得到產物（590 mg)，其不需要進一 步純化。 製備物13
步驟1
於溶於MeOH(50 ml)及甲苯（250 ml)之攪拌中冰冷的 (S)-Boc-3,5-二氟苯基丙胺酸（20.00 g，66.4 mmol)混合物 中，分次加入（三甲基矽烷基）重氮甲烷（53 ml，206 mmol， 2.0 Μ溶於己烷中）。添加完成後，將反應攪拌約0.5小時， 以冰AcOH(l ml)中止反應，並真空濃縮。將殘餘物直接用 於下個步驟中。將殘餘物溶於無水THF(200 ml)，冷卻至 0°C，並分次加入LiAIH4(2.52 g，66.4 mmol)。添加完成後， 將反應於〇°C攪拌20分鐘，然後以15%NaOH(2.0ml)水溶液 及H2O(8.0 ml)中止反應。將產生的漿液過濾，以THF沖洗 殘餘物，將混合濾液及沖洗亦以真空濃縮，得到白色固體 之產物（17.65 g，93%)。4 NMR (CDC13) 5 6.73 (m，2H)， 6·62 (m，1Η)，4.75 (s，br，1H)，3·80 (s，br，1H)，3.61 (m，1H)， 95045.doc -62- 200524910 3.52 (m，1Η)，2·80 (m，2H)，1.37 (s，9H)。MS m/e 288 (M+H)+。 步驟2
於燒瓶中裝入步驟1產物（3.00 g，10·5 mmol)、EtOAc(150 ml)及 ΙΒΧ(8·78 g，31.4 mmol)，加熱至95°C 並攪拌3.5小時。 讓反應混合物冷卻至室溫，過濾並真空濃縮得到白色固體 之產物（2.98 g，100%)。4 NMR (CDC13) 5 9·59 (s，1H)， 6.65(m，3H)，5.03 (m，1H)，4.35 (m，1H)，3·13 (m，1H)，3·03 (m，1H)，1.39 (s，9H)。 製備物14
Bn2N uhu 步驟1
於0°C將三甲基矽烷基重氮甲烷（2.0 M於己烷中，95 ml， 1 90 mmol)力π 到 Boc-(L)-3,5-二氟苯基丙胺酸（40 g，133 mmol)之MeOH(50 ml)及甲苯（250 ml)溶液中。於室溫60分 鐘後，加入AcOH以中止過量三甲基矽烷基重氮甲烷之反 95045.doc -63- 200524910 應，將反應混合物真空濃縮，得到定量產率之甲酯（42.3 g)。於 0°C將4 M HC1/二呤烷（150 ml，600 mmol)加到溶於 20% MeOH/CH2Cl2(130 ml)之甲酯溶液中，並於室溫將反應 攪拌4小時。將反應真空濃縮得到產物HC1鹽（33.4 g，定 量）。LCMS(條件 A): tR = 2.62 分鐘；431 (2M+H)+，216 (M+H)+。 步驟2
於室溫將 NaHC03 (55.9 g，665 mmol)及 BnBr(68.2 g，399 mmol)加到步驟 1產物（33.4 g，133 mmol)之 THF(600 ml)之 DMSO(150 ml)溶液中。將反應混合物於70°C攪拌24小時， 然後冷卻至室溫並以水（400 ml)稀釋。於室溫攪拌1小時 後，進行分層，以Et〇Ac(3x)萃取水層。沖洗混合的有機層 (NaHC03)，乾燥（MgS04)並濃縮，將殘餘物層析（Si02，0% 至30% EtOAc/己烷），得到中間物N，N-二苯甲基化甲酯（39.4 g，75%)。LCMS(條件 A): tR =5.90 分鐘；396 (M+H)+。 於 0°C 將 LiAlH4(6.49 g，171 mmol)加到溶於 THF(500 ml) 之甲酯（45 g，114 mmol)溶液中。待添加完成後，於室溫授 拌反應混合物5小時，然後以水（5 ml)、15% NaOH(10 ml) 中止反應，並另外添加水（7 ml)。劇烈攪拌懸浮液後，將該 混合物過濾，並將濾液濃縮。將產生的殘餘物層析（Si02, 0% 至 50% EtOAc/己烷），得到產物（34.8 g，71%)。LCMS(條件 95045.doc -64- 200524910 A》tR =4·53分鐘；368(M+H)+。 步驟3 於-78°C 將 DMSO(4.45 ml，62.7 mmol)之 CH2C12(10 ml)溶 液加到草酿氯（2.70 ml，31·3 mmol)之CH2Cl2(60 ml)溶液 中。10分鐘後，加入步驟2產物（10.0 g，27.2 mmol)之 CH2Cl2(40ml)溶液。於-78°C將反應混合物攪拌90分鐘，接 著加入DIEA(1 8.8 ml，108 mmol)。於室溫下將反應混合物 攪拌2小時，然後以水中止反應。以CH2C12萃取水層，並沖 洗混合的有機層（2x水，2x NH4C1，lx鹽水），乾燥（MgS04) 並濃縮得到產物（10.32 g，>理論產率）。b NMR (400 MHz， CDC13) δ = 9.72 (s，1Η)，7.33-7.24 (m，10 Η)，6.65-6.61 (m，3H)，3.82 (d，J = 13·6 Hz，2H)，3·68 (d，J = 14 Hz，2H)， 3.51 (m，1H)，3·10 (m，1H)，2·86 (m，1H)。 製備物15 〇 Βη2Ν^ΛΗ 步驟1
於室溫將L-白胺醇（5.27 g，45.0 mmol)加到碳酸舒（17.76 g，128.5 mmol)之水（25 ml)溶液中，並將混合物加熱至 65°C。力σ 入笨甲基溴（15.44 g，90.27 mmol)之Et〇H(12 ml) 溶液，並於65°C將混合物攪拌1小時。以CH2C12(50 ml)及水 95045.doc -65- 200524910 (25 ml)稀釋混合物，以CH2C12(50 ml)萃取水層，並將混合 的有機層乾燥（MgS04)，濃縮，並以管柱層析（Si02，梯度 EtOAc/己烷，0-8%)純化，得到產物（12.63 g，94%)。MS m/e 298 (M+H)+。 步驟2 以製備物14步驟3之製程將步驟1產物轉變為醛，並可直 接使用。 製備物16
步驟1
BocHN^〇h H2N^〇h σ — σ 將（S)-2-第三丁基羰基胺基-3-環己基-1-丙醇（4.00 g， 15_5 mmol)之 CH2C12(10 ml)溶液與 4 N HC1 之二噚烷（10 ml) 溶液之混合物，於室溫攪拌16小時。以CH2C12(40 ml)稀釋 混合物並以NH4OH(30 ml)水溶液沖洗。以CH2C12(40 ml)萃 取水層並將混合的有機層乾燥（MgS04)，濃縮得到產物 (2_78 g，100%) 〇 MS m/e 158 (M+H)+。 步驟2 以類似製備物15步驟1之製程將步驟1產物二苯甲基化。 以類似製備物14步驟3之製程將二苯甲基化產物轉變為醛。 95045.doc -66- 200524910 實例1
以類似文獻（Pettit等人，办(1996)，719-725)之製 程，於 0°C 將 NEt3(2.0 ml，14.44 mmol)加到製備物 1(3.31 g， 11.16 mmol)之CH2C12(46 ml)溶液中，接著逐滴加入 Bu2BOTf(1.0 M CH2C12 溶液，12.0 ml，12 mmol)。於(TC 45 分鐘後，將該黃色溶液冷卻至-78°C，並加入溶於CH2C12(5 ml)之N-(弟二丁氧基魏基）-D-捕胺酸（2.46 g，12.34 mmol)溶 液。於-78°C反應授拌1小時，〇。(：攪拌2小時及23°C攪拌1小 時，以MeOH(75 ml)-磷酸緩衝液（pH 7〇, 25 ml)中止反應。 待溶液冷卻至-io°c時，加入h2〇2(30%水溶液，25 ml)-MeOH(50 ml)，使内部溫度維持在4。〇以下。於23。〇攪 拌60分鐘後，真空移除揮發物，以Et2〇(3x)萃取水性殘餘 物’乾燥（Na2S〇4)並減壓濃縮。以層析法將殘餘物純化（si〇2 20— 30驗0Ac/己烧），得到標題產物（3.〇3 g，6i%)及回收 95045.doc -67- 200524910 的醯亞胺（1·98 g，6.66 mmol)。iNMRGOO MHz，CDC13) ^ 6·83 (m，2H)，6·51 (m，1H)，4.57 (m，1H)，4.33 (m，1H)， 3.94-4.15 (m，3H)，3.80 (m，1H)，3.23-3.39 (m，4H)，2.99 (t， 1H，J = 12.8 Hz)，1.98 (m，1H)，1.97 (m，1H)，1.76 (m，3H)， 1.48 (s，9H)，0.73 (d5 3H，J = 6.8 Hz)，0.29 (d，3H，J = 6·8 Hz) ; LCMS (條件 A):tR =4.65 分鐘；497 (M+H)+，441 (M-Bu+H)+，397 (M-Boc+H)+。 步驟2
於步驟 1產物（3.91 g，7·89 mmol)之 THF(45 ml)及水（11 mi) 溶液中於0°C加入H2O2(30%水溶液，3.9 ml)，接著加入 LioH(378 mg，15.78 mmol，溶於24 ml的水中，聲波降解至 完全溶解）。於〇°C 18小時後，加入飽和Na2S03水溶液中止 反應，並於23°C攪拌2小時。將所有的揮發物移除，以
NaHC03稀釋殘餘物，以ch2C12(3x)萃取，酸化至pH 2(1 N HC1)，以NaCl(s)鹽析，並以Et2〇(3x)萃取。將混合的有機 層以水（lx)及鹽水（lx)沖洗，乾燥（NhSO4)並真空濃縮，得 到產物（2.24 g，5.80 mmol，74%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 6.71 (m，2H)，6.57 (m，1H)，4.09 (m，1H)，3.90 (m，1H)， 3.49 (m, 1H)，3.10-3.23 (m，2H)，2.86 (m，1H)，2.64 (m，1H)， 1.47-2.00 (m，4H)，1.48 (s，9H); LCMS (條件 A): tR =3.93 分 95045.doc -68- 200524910 鐘；386 (M+H)+，330 (M-Bu+H)+，286 (M-Boc+H)+。 步驟3
於-78°C 於步驟 2 產物（2.23 g，5.80 mmol)之 DMF(20 ml)溶 液中，加入NaH(60%，510 mg，12.75 mmol)，接著加入苯甲 基溴（810 μ1，6·81 mmol)。於18小時期間將反應回溫至 23°C。真空移除揮發物，並於水-Et20處理殘餘物。以Et20(2x) 萃取水層，調整至pH 3(1 M HC1)，以EtOAc(3x)萃取，將混 合的有機層乾燥（MgS〇4)並減壓濃縮。以層析法將殘餘物純 化（Si02，10— 50%EtOAc/己烷，含有1% AcOH)，得到回收 的起始物質（372 mg，0.97 mmol)及產物（616 mg，22%) ; ^ NMR (400 MHz，CDC13，雜有旋轉異構物）5 8.0-9.0 (bs， 1H)，7.21 (m，2H)，6.68 (m，2H)，6.60 (m，1H)，4.50-4.64 (m， 2H)，3.60-3.83 (m，1H)，3.37-3.60 (m，2H)，3.07-3.24 (m， 2H)，2.82 (m，1H)，2.60 (m，1H)，1.96-2.08 (m，1H)， 1.79-1.96 (m，2H)，1.66 (m，1H)，1_40 (m，9H); MS 498 (M+Na)+，420 (M-Bu+H) +，376 (M-Boc+H)+。 步驟4 95045.doc -69- 200524910
於 23°C 將 NEt3(155 yL，1.12 mmol)及 DPPA(145 /aL，0.67 mmol)力 a 到溶於甲苯（3 ml)之步驟3產物（265 mg，0.56 mm〇l) 中。於 95°C 3 小時後，加入 BnOH (240 #L，2.24 mmol)，接 著於80°C攪拌18小時。真空移除揮發物後，將殘餘物以層 析法（Si02，5—10% EtOAc/ 己烧）及正相 HPLC(1— 1〇〇/〇 iPrOH/己烷）純化，得到產物（103 mg，32%)。4 NMR (4〇〇 MHz，CDC13) 5 7.17-7.30 (m，10H)，6·57-6·70 (m，3H)， 5.30 (m，1 NH)，4.85-5.05 (m，2H)，4.40-4.56 (m，2H)，4.05 (m，1H)，3.65-3.95 (m，2H)，3.00-3.60 (m，3H)，2.40-2.60 (m， 1H)，2.05 (m，1H)，1.55-1.95 (m，3H)，1.41 (s，9H) ; LCMS (條件八）：4 = 5.18分鐘；581(1^1+11)+，525(]\4311+11)+，481 (M-Boc+H)+ 〇 步驟5
將步驟4產物（100 mg，172 μηιοί)之MeOH(4 ml)溶液以 20% Pd(OH)2/C(40 mg)於1 atm H2壓下氫化18小時。將混合 物過濾並減壓濃縮，得到產物（61 mg，100%)，其不需要進 一步純化用而用於下個步驟。 95045.doc -70- 200524910 步驟6 於 EDC 樹脂（60mg，84/xmol 以 1.45mmol/g 承載）中，加入 步驟 5 產物（10 mg，28 μιηοΐ，溶於 500 μΐ THF/CH3CN/DMF， 2:2:1體積/體積/體積），接著加入11081(5.7 11^，42/^111〇1溶於 200 μΐ THF)及製備物 2Α(6·6 mg，34 gmol，溶於 700 μΐ THF/CH3CN5 1:1體積/體積）。於23 °C將反應溫和的震盪18 小時後，加入PS_三胺樹脂（39 mg，170 /xmol以4.36 mmol/g 承載）及 PS-NCO 樹脂（58 mg，85 μπιοί 以 1.47 mmol/承載）。進 一步震盪6小時後，將該反應過濾以THF(2xl ml)沖洗樹 脂，並真空移除揮發物。使用20% TFA/CH2C12(3 ml)於23°C 作用6小時將產物去保護，接著真空移除揮發物。將產生的 殘餘物置於1 M HCl/MeOH(300 μ1)中於23°C作用30分鐘， 然後真空濃縮，得到產物（7.7 mg，17 μιηοΐ，60%)。hNMR (400 MHz，CD3OD) δ 6.7-6.84 (m，3H)，3.99 (m，1H)， 3.81-3.88 (m，1H)，3.60-3.68 (m，2H)，3.48 (m，1H)，3·43 (m， 1H)，3.03-3.15 (m，2H)，2·79 (m，1H)，2.38-2.66 (m，2H)， 1.90-2.08 (m，5H)，1.15-1.44 (m，7H)，0·87 (m，3H，J= 7·6 Hz) ; LCMS(條件A)tR =3·42分鐘（異構物1)及tR =3.63分鐘 (異構物 2)，424 (M+H)+，406 (Μ-Η20+Η)。 以實例1所述本質上相同之製程，但以製備物2Q及4取 代，製備實例1B及1C。
實例1B 95045.doc -71 - 200524910
4 NMR δ 7.12-7.30 (m，5H)，6.79 (m，3H)，6.55 (m，1H)， 4.37 (m，1H)，4.30 (m，1H)，3.90-4.00 (m，1H)，3.80-3.85 (m， 1H)，3.63 (m，1H)，3.54-3.60 (m，1H)，3.44 (m，1H)，3.03 (m， 1H)，2.44-2.70 (m，5H)，1.80-2.11 (m，6H)。異構物 1 : LCMS(條件 A): tR =3.58 分鐘；458 (M+H)。異構物 2 : LCMS(條件 A)·· tR =3_74 分鐘；458 (M+H)+。
實例1C
lH NMR δ = 6.70 (m5 3H)5 4.78 (m5 1H), 4.07 (m5 1H)? 3.91 (m，1H)，3.66-3.72 (m，2H)，3.15-3.24 (m，3H)， 3.00-3.05 (m，2H)，2.64 (m，1H)，1.80-2.09 (m，5H)，1.49 (m， 1H)，1.39 (m，2H)，1.20-1.33 (m，4H)，0.90 (t，3H，J = 7.2 Hz)。LCMS (條件 A): tR =3.81 分鐘；426 (M+H)。
實例ID 95045.doc -72- 200524910
F F
將製備物 3 A(30 mg，0· 14 mmol)、實例 1 步驟 5(46 mg，0· 1 3 mmol)、HOBt(18 mg，0.13 mmol)、EDCI(25 mg，0·13 mmol) 及 Et3N(19 μΐ，0.14 mmol)之混合物溶於 CH2C12(5 ml)，於室 溫下攪拌16小時。以CH2C12(50 ml)稀釋混合物並以0.5 N Na〇H(30 ml)沖洗。將有機層乾燥（MgS04)，濃縮並以 PTLC(1:20 MeOH/CK^Ch)純化得到所欲產物（33 mg， 46%) 〇 MS m/e 574 (M+Na)+。 步驟2 將步驟 1 產物（33 mg，0.060 mmol)及 TFA(1 ml)之 CH2C12(5 ml)溶液，於冰水浴中攪拌30分鐘，然後於室溫攪 拌4小時。以CH2C12 (40 ml)稀釋混合物，並以5 N NH4OH(10 ml)沖洗。將有機層乾燥（MgS04)，濃縮並以PTLC(15% 2 Μ NH3/MeOH-85°/〇 CH2C12)純化，得到異構物 1(5.5 mg， 20%)，異構物 2(13 mg，48%)。異構物 1 : 4 NMR (400 MHz， 95045.doc -73- 200524910 CDC13) (? 6.97 (m，1H)，6·71 (m，2H)，6·61 (m，1H)，4·11 (m，1H)，3·88 (m，1H)，3.51 (m，1H)，3.38 (m，1H)，3.05-3.30 (m，6H)，2,87 (m，1H)，2.60 (m，1H)，2.50 (m，1H)，1.80-2.10 (m，4H)，1.55 (m，1H)，1·15_1·50 (m，6H)，0.85 (m，3H)，0·74 (m，3H)。MS m/e 452 (M+H)+。異構物 2 : 4 NMR (400 MHz， CDC13) 5 6.55-6.80 (m，4H)，3.80-4.3 (m，3H)，3.61 (m， 1H)，2.45-3.35 (m，11H)，1.60-1.90 (m，5H)，1.15-1.45 (m， 5H)，0.85 (m，6H)。MS m/e 452 (M+H)+。
實例2A
在室温於1^3〇。-0-1，2,3,4-四氫喧琳-3-魏酸（2.6〇8，9.38 mmol)之曱苯/MeOH(5/l·，50 ml)溶液中，加入（三甲基石夕烷 基）重氮曱烷（2M溶於己烷中），直到反應中持續的有亮黃色 出現。將反應攪拌5分鐘，然後逐滴加入AcOH，直到黃色 完全消失為止。將該溶液濃縮，不需要純化直接使用該粗 95045.doc -74- 200524910 產物。 於0°C —份的上述物質（2.30 g，7.90 mmol)溶液中，加入二 份的固體LiAH4(600 mg，1 5·8 mmol)。隔夜讓反應回復到室 溫。1 8小時後，缓慢加入水（1 ml)中止反應，接著加入 NaOH(l .5 ml，25%重量/體積）水溶液，最後加入更多的水（2 ml)。將產生的混合物劇烈攪拌1小時，然後過濾及濃縮。 將粗殘餘物以管柱層析法純化（矽膠，0— 65% EtOAc/己烷） 而得到產物（500 mg，1.89 mmol，24%)。LCMS (條件 A) : tR = 4.2分鐘；（M+H)+ = 264。 於-78°C 草醯氯（215 /xl，318 mg，2·51 mmol)之 CH2C12(5.5 ml)溶液中加入DMSO(222 /xmol，245 mg，3· 1 3 mmol)。5分 鐘後，經由中空管加入_78°C前個步驟產物（550 mg，2.09 mmol)之 CH2C12(5 ml)溶液。於-78°C 40 分鐘後，力σ 入 DIEA (1.1 ml，810 mg，6.3 mmol)，並從冷卻槽將反應移開。10 分鐘後，以水及額外的CH2C12稀釋混合物。進行相分離， 並以CH2C12萃取水相一次。將有機相部分混合，以鹽水沖 洗，以MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。該產物不需要進一步純 化可使用於後續的步驟中。 步驟2
95045.doc -75- 200524910 於-20°C 製備物 1 產物（745 mg，2.51 mmol)之 CH2C12(10.5 ml)溶液中加入 Et3 n(〇_43 ml，320 mg，3.1 mmol)。5 分鐘後， 經由注射器於2分鐘内加入二正丁基三氟甲磺酸硼（1 M之 CH2C12溶液，2.72 ml，2.72 mmol)。將反應轉置於冰/鹽水浴 上，攪拌2小時，然後冷卻至-78°C。同時，於5分鐘内經管 子逐滴加入0°C步驟1最終產物（約2·09 mmol)之CH2C12(3 ml) 溶液，接著以CH2C12(1 ml)沖洗。將混合物如下逐步回復至 室溫··於-78°C 1.5小時，0°C 1小時，室溫1小時。然後加入 pH 7磷酸緩衝液（約10 ml)及MeOH(約10 ml)中止反應混合 物之反應。以冰/鹽水浴將反應混合物冷卻，緩慢加入3 5 % H202/-Me0H(l/2, 15 ml)使反應内部溫度維持在<5Τ：。待添 加完成後，讓混合物回復至室溫並攪拌45分鐘。將混合物 進一步以MeOH及水稀釋，然後部分濃縮。以EtOAc及鹽水 稀釋混合物。進行相分離，然後以EtOAc(4x)萃取水相部 分。將混合的有機部分以飽和NaHC03及鹽水沖洗，然後以 MgS04乾燥，過濾並濃縮。將粗物質以管柱層析法（矽膠， 0-75% EtOAc/己烷）純化，得到所欲之產物（668 mg，1.20 mmol，5 7%)。LCMS (條件 A) : tR = 5.3分鐘；（M+H)+= 55 9。 步驟3
95045.doc -76- 200524910 於 0°C 步驟 2產物（610 mg5 1.09 mmol)之 THF/水（5/1，6 ml) 溶液中，加入35% H202水溶液（0.44 ml)，接著加入以聲波 降解10分鐘之LiOH(77 mg，1.8 mmol)水（2 ml)懸浮液。於 〇°C將反應攪拌8小時，然後以Na2C03水溶液（1 g溶於5 ml 水）稀釋，並隔夜使其回溫至室溫。以1 N HC1及CH2C12稀 釋混合物。進行相分離，並以CH2C12(3x)萃取水層。將混合 的有機相部分以鹽水沖洗，以MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。 以管柱層析法將粗殘餘物純化（石夕膠，0— 100% EtOAc/己烧） 得到產物（305 mg，0.682 mmol，63%)。LCMS(條件 A) : tR = 4.5分鐘；（M+H)+ = 448。 步驟4
於步驟3產物（305 mg，0.682 mmol)之甲苯（3.5 ml)懸浮液 中，加入Et3 N(0.19 ml，140 mg，1.4 mmol)，接著加入 DPPA(0.18 ml，225 mg，0.82 mmol)。將混合物均質。5分鐘 後，將混合物置於已預熱之油浴中加熱至80°C。4小時後， 將反應冷卻至室溫，不需處理直接濃縮。以管柱層析法將 粗物質純化（矽膠，0— 100% EtOAc/己烷）得到產物（300 mg， 0·68 mmol，99%)。LCMS (條件 A) : tR = 4.9分鐘；（M+H)+ = 445 ° 步驟5 95045.doc -77- 200524910
於步驟4產物（180 mg，0.405 mmol)之乙醇（2 ml)溶液中， 加入1 N LiOH(2.0 ml，2.0 mmol)水溶液。將產生的混合物 加熱至85°C。4小時後，待反應冷卻至室溫，以水及EtOA 稀釋。進行相分離，並以EtOA(4x)萃取水層。將有機相部 分混合，以鹽水沖洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮。以 HPLC(條件B)將粗殘餘物純化，得到產物（138 mg，0.297 mmol，73%) 〇 LCMS (條件 A) : tR = 4·6 分鐘；（M+H)+= 419。 步驟6 以實例ID步驟1所述之製程，將步驟5產物（26 mg，0.056 mmol)與製備物3A (13 mg，0.059 mmol)反應，但以DMF取 代CH2C12，得到粗的偶合產物。以HPLC(條件B)純化粗產 物，得到所欲的偶合產物（17 mg，0.028 mmol，49%)，係為 1:1非對映異構物之混合物。於上述物質（14 mg，0.023 mmol) 之CH2C12 (1 ml)溶液中，加入4 N HC1/二哼烷（1 ml)。室溫2 小時後，將反應混合物濃縮。將該粗殘餘物以HPLC(條件 C)純化得到所欲之化合物。LCMS (條件A) : tR = 4.0分鐘； (M+H)+= 514； !H NMR (CD3OD5 300 MHz) δ 7·23 (m，8H)， 6.90 (m，4H)，6.81 (m，2H)，4.52-4.24 (m，6H)，4.02 (br t，J = 9·0 Hz，2H)，3.54 (m，2H)，3.38 (m，3H)，3.32-3.05 (m，9H)， 2.67 (m，5H)，2.54 (m，1H)，2.28 (dt，Jd = 4.8 Hz，Jt = 7.2 Hz， 95045.doc -78- 200524910 1H)，1.61 (m，1H)，1.48-1.33 (m，6H)，1.30-1.14 (m，6H)， 0.92 (t，J = 7.2 Hz，3H)，0.85 (t，J = 7·2 Hz，3H)，0.68 (t，J = 7·5 Hz，3H)，0·55 (t，J = 7·5 Hz，3H)。
實例2B
使用製備物4及實例2A步驟5之化合物，製備上列化合 物。1H NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 7·22 (m，4Η)，6.88-6.76 (m，3Η)，4.80 (dd，J = 9.9, 5.7 Ηζ，1Η)，4·48 (d，J = 15·6 Ηζ， 1H)，4.31 (m，2H)，4·07 (br d，J = 10.5 Hz，1H)，3·68 (m，2H)， 3.39 (dd，J = 13.8, 3.0 Hz，1H)，3.26-3.02 (m，4H)，2.72 (dd， J = 13.8，11·1 Hz，1H)，1.42 (m 2H)，1.26 (m，2H)，0.92 (i，j
=7.2 Hz)。MS m/e 488 (M+H)+。 使用實例2A步驟U所述之製程，以N-Boc-D-哌可酸 (pipecolic acid)、取代N-Boc-D-l，2,3,4-四鼠啥琳-3-緩酸， 得到下列實例。
實例3A
95045.doc -79- 200524910 異構物 1; 4 NMR (CDC13，400 MHz) 5 8·20 (m，1H)， 6.80 (m，3H)，4.10 (m，1H)，3.48 (m，1H)，3.40-2.95 (m，6H)， 2.62 (m，2H)，2.32 (m，1H)，2.15-1.20 (m，13H)，0.87 (m，3H)， 0.70 (m，3H)°MS m/e 466 (M+H)+。異構物 2; 4 NMR (CDC13) 5 8.22 (m，1H)，6.81 (m，3H)，4· 10 (jq，ih)，3·7〇 (m，1H)， 3.40-2.90 (m，7H)，2.80-2.50 (m，4H)，2.10-1 15 (m 12H)， 0.88 (m，6H)。MS m/e 466 (M+H)+ 〇
實例3B
A NMR (CDCl3, 400 MHz) 5 8.15 (m，1H)，6 78 ㈣ 3H)，4.83 (m，2H)，4.12 (m，1H)，3.72 (m，2h)，3.38-2.95 (m， 6H)，2.63 (m，1H)，2.10-1.20 (m，10H)，〇·92 (m，3H)。MS m/e 440 (M+H)+。
實例4A
步驟1 95045.doc -80- 200524910
F
OH 將N，N-一甲基胺基乙醇（2· 60 ml，26.2 mmol)之無水己烷 (50 ml)溶液攪拌冷卻至_5。〇，並緩慢加入nBuLi(2 5 M/己烧， 21 ·0 ml，52·3 mmol)。添加完成後，將反應混合物回溫至〇艺 並攪拌0.5小時。然後將反應混合物冷卻至，並緩慢加 入4-氯吼°定（3.00 g，26.2 mmol)之無水己烧（1〇 ml)溶液。於 -78 C將反應混合物授拌1 ·5小時，然後逐滴加入製備物14 (7.97 g，21.8 mmol)之無水THF(20 ml)溶液。添加完成後， 將反應混合物回溫至0°C，並於0°C再攪拌0.5小時。然後將 反應混合物倒入冷H2〇中並以CHzCl2 (3x)萃取。將混合的有 機層以NajO4乾燥。以矽膠層析將濃縮的殘餘物純化 (EtOAc/己烷，0— 25%)，得到淡黃色油狀產物（4 45 g， 43%)。咕 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.31 (d5 J - 2.8 Hz? 1H)，7.40-7.05 (m，1H)，6.87 (d，J = 1·6 Hz，1H)，6.55 (m， 1H), 6·35 (m，2H)，5.15 (s，br，1H)，4.51 (s，br，1H)，3.95 (d， j = 14.0 Hz，2H)，3·68 (d，J = 14 Hz，1H)，3.14 (m，iH)，2 93 (m，1H)，2.45 (m，1H)。MS (M+H)+ = 479(M+H)+。 步驟2
F F
95045.doc -81 - 200524910 於步驟1產物（1·11 g，2.32 mmol)之無水乙醇（50 ml)溶液 中加入乙醇鈉（473 mg，6·95 mmol)。將反應混合物加熱回流 3小時，然後加入EtONa(315 mg，4.63 mmol)。將混合物回 流19小時然後轉置於一玻璃壓力管中，另加入EtONa (473 mg，6.95 mmol)。將反應物加熱至120°C作用22小時，然後 加熱至150°C作用8小時。待混合物冷卻至室溫後，將其倒 入飽和的NH4C1中，並以CH2C12 (3x)萃取。將混合的有機層 以Na2S04乾燥。以PTLC(EtOAc/己烷，1:4)將濃縮的殘餘物 分離，得到產物（0.75 g，66%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.21 (d，J = 6.0 Hz，1H)，7·40-7·05 (m，10H)，6·62 (m， 1H)，6.58 (m，1H)，6.31 (m，2H)，6.20 (d，J = 2.0 Hz，1H)， 5.19 (s，1H)，4.06 (d，J = 14.4 Hz，2H)，3.90 (m，1H)，3.78 (m， 1H)，3_69 (d，J = 14.4 Hz，2H)，3·10 (m，1H)，2.92 (m，1H)， 2.35 (m，1H)，1.35 (t，J = 6·8 Hz，3H)。MS m/e 489 (M+H)+。 步驟3
將步驟 2產物（161 mg，0.330 mmol)、20% Pd(OH)2/C(161 mg)及 AcOH(0.1 ml)溶於 MeOH(10 ml)中，於室溫1 atm H2 壓下攪拌3小時，然後以矽藻土過濾。將濃縮的殘餘物以 PTLC(7 M NH3/MeOH:CH2Cl2=l:10)分離，得到產物（73.2 95045.doc -82- 200524910 mg，72%)。/H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.30 (d，J = 5.6
Hz，1H)，6.84 (d，J = 2·8 Hz，1H)，6·69 (m，1H)，6.63 (m，2H)， 6.58 (m，1H)，4.66 (d，1H)，4.05 (q，J = 6.8 Hz，2H)，3.38 (m， 1H)，2.63 (m，1H)，2.38 (m，1H)，1.40 (t，J = 7·2 Hz，3H) 〇 MS m/e 309 (M+H)+。 步驟4
以實例ID步驟1所述之製程，將步驟3產物與製備物3A作 用，得到不同的非對映異構物之產物。 異構物 1(高 Rf): 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.20 (d， J=5.6 Hz，1H)，6.74 (s，1H)，6.70 (m，1H)，7.51 (m，3H)，6.35 (m，1H)，4.81 (d，J=2.8 Hz，1H)，4.54 (m，1H)，4·02 (m，2H)， 3.37 (m，2H)，3.21 (m，2H)，2.70-2.45 (m，3H)，2.39 (m，1H)， 1.59 (m，1H)，1.50-1.20 (m，8H)，0.87 (t，J=8.6 Hz，3H)，0.73 (t，J=8.6 Hz)。MS m/e 504 (M+H)+。 異構物 2 (低Rf): 4 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.29 (d， J=5.6 Hz，1H)，6.73 (m，2H)，6.52 (m，3H)，6.31 (m，1H)， 4.79 (m，1H)，4.55 (m，1H)，4.02 (m，2H)，3.30-3.05 (m，4H)， 2.75-2.50 (m，3H)，2.41 (m，1H)，1.81 (m，1H)，1.70-1.20 (m， 8H)，0.89 (m，6H)。MS m/e 504 (M+H)+。 95045.doc -83- 200524910 步驟5 將步驟 4產物（異構物 1，17.0 mg，0.034 mmol)、PtO2(17.0 mg)及乙酸（5 ml)於氫氣壓下攪拌24小時，然後以矽藻土過 濾。將濃縮的殘餘物以HPLC(C-18，25 ml/min，10-95% MeCN/H20具有0.1% HC02H)分離，得到甲酸鹽之產物。 LCMS(條件 A)，tR =2.71 分鐘；m/e 510 (M+H)+。 使用適當的起始物質及本質上相同製程，製備下列化合
實例5A
步驟1 95045.doc -84- 200524910
將派畊-2-酮（1 g，10 mmol)溶於CH2C12(40 ml)中，並加入 Boc20(2.4 g，11 mmol，1·1 eq)、Et3 Ν(2·02 g，20 mmol，2 eq) 及DMAP(0.024 g，0.2 mmol，2 mol%)。將該混合物於室溫攪 拌16小時後，以1 N HC1酸化。將有機層分離出，以飽和 NaHC03及鹽水沖洗，乾燥（Na2S04)並真空濃縮，得到白色 固體之產物（1.8 g，90%)。4 NMR (CDC13，300 MHz) 5 6·7 (1H，bs)，4.08 (2H，s)，3.62 (2H，t，J = 6.0 Hz)，3·37 (2H， m)，1·46 (9H，s)。 步驟2
於步驟1產物（1.17 g，5_87 mmol)之DMF(25 ml)溶液中， 於室溫下加入NaH(60%之礦物油分散液，352 mg，8.8 mmol， 1 ·5 eq)，並將產生的混合物於室溫下攪拌2小時。加入苯曱 基漠（0.84 ml，7.04 mmol，1.2 eq)，並於 7〇°C 加熱 16小時。 待反應冷卻至室溫，小心的逐滴加入Me〇H中止過量的NaIi 反應。真空蒸發溶劑，將殘餘物以層析（si〇2，7〇% EtOAc/ 己烧），付到白色固體之產物（16 g，95%)。lH nmr (cdci3, 300 MHz) 5 7·28 (5H，m)，4.62 (2H，s)，4·16 (2H，s)，3.58 (2H5 m? J = 5.1 Hz)? 3 25 (2H5 m5 J = 5.4 Hz), 1.46 (9H, s) ° 步驟3 95045.doc 200524910
於異丙胺（3.712 g，36.68 mmol)之無水THF(20 ml)溶液 中，於-78°C力口入2.5 M BnLi之己烷溶液（14.2 ml，35.5 mmol)。5分鐘後，置於冰水浴上攪拌30分鐘。將混合物再 次冷卻到_78°C，加入步驟2產物（8.875 g，30.57 mmol)之 THF(3 0 ml)溶液，並於-78〇C將混合物攪拌1.5小時。加入製 備物14(12.1 g，3 3.11 mmol)之THF(20 ml)溶液，將產生的混 合物放置隔夜回溫至室溫。以乙醚（150 ml)及水（200 ml)將 混合物分層。將水層以乙醚萃取（3x150 ml)。將混合的有機 層乾燥（MgS04)，濃縮並以管柱層析法純化（Si02，梯度 0-20% EtOAc/己烷），得到淡黃色固體（9.00 g，41%)°MS m/e 656 (M+H)+。 步驟4
〇H Boc 〇H Boc •丨 - I
將步驟3之產物（495 mg, 0.755 mmol)與20% Pd(OH)2/C(493 mg)及催化量之乙酸之混合物溶於EtOH(15 ml)中，於室溫H2壓（1 atm)下攪拌5小時。以矽藻土墊過濾 混合物並濃縮。將殘餘物溶於CH2C12(50 ml)中，以 95045.doc -86- 200524910 NH4OH(15 ml)水溶液沖洗。將有機層乾燥（MgS04)並濃縮， 得到產物（326 mg，91%)。MS m/e 476 (M+H)+。 步称5
將步驟 4產物（56 mg，0.12 mmol)、製備物 2JJ(24 mg，0.14 mmol)、HOBt(19 mg，0.14 mmol)、EDCI(54 mg，0.28 mmol) 及三乙胺（57 mg，0.57 mmol)之混合物溶於CH2Cl2(5 ml)， 於室溫下攪拌17小時。以CH2C12(50 ml)稀釋混合物，以5% 檸檬酸及飽和碳酸氫鈉沖洗，乾燥（MgS04)，濃縮並以 PTLC(5〇/〇 MeOH/CIKh)純化，得到產物（65 mg，86%)。MS m/e 627 (M+H)+。 步驟6
將步驟 5 產物（15 mg，0.024 mmol)及 TFA(0.4 ml)之 CH2C12(3 ml)溶液，攪拌1.5小時。將混合物濃縮並以 PTLC(5% 2 M NKh/MeOBl·%% CU2C12)純化，得到產物（11 mg, 89%) 〇 'H NMR (CDC13) 5 7.15-7.35 (m5 5H)? 6.72 (m? 2H)，6.61 (m，1H)，6.42 (b，1H)，5.64 (m，1H)，5.31 (b，1H)， 95045.doc -87- 200524910 5.14 (m，2H)，4.62 (d，1H，J=14.8 Hz)，4.51 (m，2H)，4.03 (m， 1H)，3-80 (m，2H)，3·50 (m，1H)，3.37 (m，3H)，3。15 (m，2H)， 3.02 (m，1H)，2.92 (m，3H)，2.39 (m，2H)。LCMS (條件 A): tR =2.74分鐘，m/e 527 (M+H)+。
LCMS 實例 製備物 結構 (條件Α) 5B 〇 0 tR = 2.48 分鐘 厂 Nb,„ir〇H 〇 2KK /-Ν J Η 〇Η Η 厂 〇 Άν〆 V ^ m/e - 515 (Μ+Η)+ 5C 〇 9 tR=3.11 分鐘 ，心γ〇Η 〇 ^ F ί !〇Αν3 γ m/e = 543 (M+H)+ 2LL 5D 〇 0, tR=3.35 分鐘 ^6γ〇 〇 Γ-Η\ Η 〇Η Η ^ a..|fNrYN W °"Ni. Υ m/e =557 (M+H)+ 2ΜΜ 5E 〇 0 tR = 3.51 分鐘 / i 2ΝΝ y V) m/e = 571 (M+H)+ 5F 9 tR = 2.92 分鐘 V 八 Vn^ Η QH η 广νγΝΊ m/e=529 (M+H)+ 2C 95045.doc -88- 200524910 tR=2.90 分鐘 m/e=529 (Μ+Η)+ 5G 〇=^yC〇2H 2FF Ρ^λ 〇γΝη. ο^〇ΪΗ H 111 tR = 3.06 分鐘；543 (M+H)+ tR = 3.05 分鐘；543 (M+H)+ 5H r\ 2GG Pλ 〇γΝΠ. HN 人 0=0^0- H A tR = 3.06 分鐘；543 (M+H). tR=3.08 分鐘；543 (M+H)+ 51 C〇2h isH c_ 2E Pά. 〇γΝΠ. HN人 〇<^〇- Η tR=3.35 分鐘;557 (M+H)+ tR = 3.37 分鐘;557 (M+H)+ 5J C〇2h 2F ρά. 〇γΝη. ΗΝ人 ο^〇°Η Η tR = 3.51 分鐘；571 (M+H)+ tR = 3.55 分鐘;571 (M+H)+ 5K 〇<rc〇2H V 21 F Α^ηΊ ΗΝ人/ν」 0=〇VH Η V tR = 3.01 分鐘；541 (M+H)+ tR = 3.03 分鐘；541 (M+H)+ 95045.doc 89- 200524910 5L ^^c〇2h W 211 〇γΝ" HN人Άν」 o々VH H tR = 2.70 分鐘;545 (Μ+Η)+ tR = 2.72 分鐘;545 (Μ+Η)+ 5M 〇^C〇2H 20 。丫 $ ΗΝ^γ^Ν^ ο^〇ΪΗ H CS tR = 3.65 分鐘；585 (M+H)+ tR = 3.64 分鐘；585 (M+H)+ 5N 〇^yC02H NJ 2P Ρώ.〇γδη HN 人/V o^〇L H N·^ tR=3.28 分鐘;557 (M+H)+ tR = 3.27 分鐘;557 (M+H)+ 50 〇=^co2h /-7 °v_y 2N ρΧλογ^ hn人 〇=〇VH H tR = 3.07 分鐘；573 (M+H)+ tR = 3.08 分鐘;573 (M+H)+ 5P 〇^yC〇2H NJ 。卜 2HH ρΧλ 〇γΝη. HN人Υ^ΊΜ」 ο^〇ΪΗ Η tR=2.85 分鐘；559 (M+H)+ tR = 2.85 分鐘；559 (M+H)+ 95045.doc 90- 200524910 5Q ^ x^co2H b 2Q ΟγΝ^ HN又 o^VH H Bn tR = 3.26 分鐘；577 (M+H)+ tR = 2.97 分鐘；577 (M+H)+ 5R 〇4VC〇2H 3A 々。丫$ O^O 〇H H w tR=3.35 分鐘；571 (M+H)+ tR=3.36 分鐘；571 (M+H)+ 5S 〇^y〇2H 3B Ρώ. 〇γ^η 〇κλγΧ〇〇Η Η W tR = 3.24 分鐘；585 (M+H)+ 5T Bn 〇^VC〇2H 3D ΡΧλ 〇γΚη Βη\ Ηΐ^ν 0^yVH Η W tR = 3.74 分鐘；633 (M+H)+ 5U Bn 〇^VC〇2H 3J F Α. 〇γΒΝηΊ Bn Hf^^VV 〇^0 〇Η Η 、厂 tR = 3.91 分鐘；647 (M+H)+ 5V ^jc〇2H 3E \F^S 〇,Ί A hn\^nJ 0^yVH Η tR = 3.81 分鐘；613 (M+H)+
95045.doc -91 - 200524910 5W 七C〇2h 3K F/0\ 〇γΝ^ 〇^7Λ〇〇η η tR = 2.72 分鐘;543 (M+H). tR = 2.71 分鐘；543 (M+H)+ 5X rc°2H 3L F A. 〇τ^Ί O^Vh H ....... tR = 2.84 分鐘；557 (M+H)+ 5Y 〇^yc〇2H 3M FJ〇k 〇T^ 々 HfVV 〇^〇 〇H H tR = 2.98 分鐘;571 (M+H)+ tR = 2.97 分鐘;571 (M+H)+ 5Z 〇=<N，C02H 5G F A. 〇T^n 〇=<N Λ〇ΟΗ H { tR = 3.07 分鐘；544 (M+H)+ 5AA ^)、4、'c〇2h 5H 〇Ά h tR = 2.83 分鐘；558 (M+H)+ 5BB 〇?丫c〇2h 51 F J^X 0yNn a ΗΝΛ^ν 〇=<N Λ〇〇Η H tR = 2.94 分鐘；572 (M+H)+ 95045.doc -92- 200524910 5CC gknj'、c〇2H I 5J f|l OBn HN入丫人N 〇X vh H tR = 3.20 分鐘；572 (Μ+Η). 5DD 、C〇2h 5K F成％ HN人Άν」 〇=<N Λ〇〇Η Η tR = 3.33 分鐘；584 (M+H)+ 5EE 〇 J、c〇2h 5A ρά. 〇γ^Π 〇=<Ν Λ〇〇Η Η Ν」 、厂 tR = 3.10 分鐘；572 (M+H)+ 5FF Bn 一 Νγ〇〇2Η 5D 。9 ^ ί Υ ^ tR = 3.91 分鐘 m/e = 648 5GG Pr^N/\^C02H Pr 6 ρ λΧ ογΡ p「、N-yVH Η Pr tR = 3.20 分鐘；586 (M+H)+ 95045.doc 93- 200524910 5HH 10A 〇γκ \ HN^Y^N^ H tR = 3.12 分鐘；581 (M+H)+ 511 〇^yc〇2H 10B 々。丫$ 〇 ν^Λ0〇η h tR = 2.85 分鐘；555 (M+H)+ 5JJ Me ?H Prd 11 F A. 〇γ^ηΊ MeHNL T'N 〇A〇〇H H Prd tR=2.58 分鐘：545 (M+H)+ 5KK H ?H Prd 11 H Hl^\\ &A〇〇H H Prd tR = 2.08 分鐘：531 (M+H)+
實例5LL
〇
步驟1 95045.doc -94 200524910
以類似實例5A步驟5之製程將實例5A步驟4產物（56 mg， 0.12 mmol)、製備物2JJ(24 mg，0.14 mmol)之混合物偶合。 將粗產物以PTLC(5% MeOH/CH2Cl2)純化得到產物（65 mg， 86%)。MS m/e 627 (M+H)+。 步驟2
將步驟 1產物（50 mg，〇·〇8〇 mmol)及 10% Pd/C(20 mg)混 合物溶於EtOH(5㈤卩於％。atm)下攪拌4小時。將混合物過 滤並濃縮得到產物（46 mg, 91 %>。步驟3 〇 OH Boc
〇 -Ν^ Η 〇H ΗV "o
將步驟 2 產物（46 mg，〇·〇73 mmol)及 TFA(1 ml)之 CH2C12 (4 ml)溶液於室溫攪拌i小時。將混合物濃縮，並以pTLC(8% 2 M NH3/MeOH-CH2Cl2)純化得到產物（24 mg，62%)。4 NMR (CDC13) δ 7.15-7.35 (m，5H)，6·72 (m，2H)，6·60 (m， 1Η)，6·37 (m，1Η)，4·62 (m，1Η)，4.49 (m，2Η)，3·94 (m，1Η)， 95045.doc -95- 200524910 2.7-3.5 (m，12H)，2.34 (m，2H)，1·44 (m，3H)，0.83 (t，3H， J=7.2 Hz)。LCMS (條件 A) : tR=2.64 分鐘，m/e 529 (M+H)+。
實例5MM
將實例 5HH (26 mg，0.045 mmol)與 20% Pd(OH)2/C(40 mg) 之MeOH(8 ml)懸浮液，於H2壓下擾拌1.5小時。將混合物過 濾並將濾液蒸發。將殘餘物以PTLC純化得到產物（22 mg， 88%)。LCMS (條件 A) : tR=3.54 分鐘，m/e 585 (M+H)+。
實例5NN
以類似實例5MM之製程，從實例511製備實例5NN。LCMS (條件 A) : tR=3.26 分鐘，m/e 577 (M+H)+。 實例6
95045.doc -96- 200524910 以類似實例5A之製程，但以製備物2JJ取代步驟5中所用 的製備物2LL，將製備物15轉變為產物。LCMS (條件A): tR=2.83 分鐘，m/e 473 (M+H)+。 實例7 〇
參 以類似實例5A之製程，但以製備物2JJ取代步驟5中所用 的製備物2LL，將製備物16轉變為產物。LCMS(條件A): tR=2.82分鐘，m/e 513 (M+H)+。
實例8A 〇
於實例 5A 步驟 3 產物（1·32 g，2.01 mmol)之 THF(27 ml)溶 液中，力口入2MBH3-SMe2之THF(4.0ml)溶液，並將混合物 加熱至60°C 2.5小時。將混合物與飽和的檸檬酸（25 ml)作 95045.doc -97- 200524910 用，並以EtOAc(3x40 ml)萃取。將混合的有機層蒸發至乾 並以CH2C12(100 ml)及NH40H水溶液（30 ml)將殘餘物分 層。將有機層乾燥（MgS04)濃縮，並以管柱層析（Si02, EtOAc/己烷 0-20%)純化，得到產物（1.16 g，90%)。MS m/e 642 (M+H)+。 步驟2 OH Boc h2n^^n OH Boc
F
將步驟 1產物（1.16 g，1.81 mmol)與 20% Pd(OH)2/C(1.17 g) 及催化量之AcOH之混合物溶於EtOH(12 ml)中，於室溫H2 壓（1 atm)下攪拌16小時。以矽藻土墊過濾混合物並濃縮。 將殘餘物以CH2Cl2(40ml)處理，以NH4OH(20ml)水溶液沖 洗。將有機層乾燥（MgS04)並濃縮，得到產物（611 mg， 91%)。MS m/e 372 (M+H)+。
步驟3 OH Boc OH Boc
將步驟 2產物（92 mg，0.25 mmol)與 Et3 N(35 μΐ，0.25 mmol) 之CH2C12溶液（5 ml)中，置於冰水浴中逐滴加入苯磺醯氣 (43 mg，0·25 mmol)之CH2C12溶液（3 ml)。將混合物於冰水 浴中攪拌1·5小時，以CH2C12(40 ml)稀釋，並以1 N NaOH(30 95045.doc -98· 200524910 ml)沖洗。將有機層乾燥（MgS04)濃縮，並以PTLC(5%， MeOH/CH；>Cl2)純化，得到產物（106 mg，84%)。MS m/e 512 (M+H)+。 步驟4
以類似實例5A步驟5之製程，將步驟3產物（106 mg，0.207 mmol)與製備物2LL(43 mg，0.23 mmol)偶合。將粗產物以 PTLC(3%，MeOH/CH2Cl2)純化，得到產物（52 mg，37%)。 MS m/e 701 (M+Na)+。 步驟5
將步驟 4 產物（52 mg，0.077 mmol)及 TFA(0.9 ml)溶於 CH2Cl2(4ml)中，於冰水浴上攪拌30分鐘，然後於室溫下攪 拌2小時。將混合物以CH2C12(40 ml)稀釋，以NH4OH(20 ml) 水溶液沖洗。將有機層乾燥（MgS04)，濃縮並以PTLC(5% MeOH/CH2Cl2)純化得到產物（37 mg，83%)。咕 NMR (CDC13) 5 7·72 (m，2H)，7.62 (m，1H)，7.54 (m，2H)，6·76 (m，2H)， 6·69 (d，1H，J=8.8 Hz)，6.61 (m，1H)，4.37 (m，1H)，3.72 (m， 1H)，3.52 (m，2H)，3.41 (m，1H)，3.22 (m，3H)，3.01 (m5 3H)， 95045.doc -99- 200524910 2.80 (m，3H)，2·51 (m，3H)，2·31 (m，1Η)，1·43 (m，2H)，1·24 (m，2H)，0.89 (m，3H)。LCMS (條件 A)tR= 3.09 分；m/e 579 (M+H)+。 以實例8 A之本質上相同之製程，製備下列實例。 實例8B LCMS(條件 A) 〇 厂h H OH Η αΊΓΝΥ^ΓΝΊ y 0=f° F tR = 2.63 分鐘 m/e = 517(M+H)+
實例 8C-8III 下表中之實例係根據下列製程來製備： 步驟1 〇
將實例10A步驟1產物（969 mg，2.10 mmol)、製備物2A (395 mg，2·14 mmol)、EDCI(403 mg，2.10 mmol)、HOBt(299 mg，2·2 1 mmol)及三乙胺（297 mg，2.93 mmol)之混合物溶於 CH2C12(25 ml)中，於室溫攪拌16小時。將混合物以CH2C12 (50 ml)稀釋，以1 N NaOH(30 ml)沖洗。將有機層乾燥 (MgS04)並濃縮，以管柱層析法（Si02，梯度MeOH/CH2Cl2 0-3%)純化得到產物（1.25 g，95%)。MS m/e 629 (M+H)+。 步驟2 95045.doc -100- 200524910
將步驟 1 之產物（1.19 g，1.89 mmol)與 20% Pd(OH)2/C(1.2 g)之混合物溶於EtOH(20 ml)中，於室溫H2下攪拌4小時。以 矽藻土墊過濾混合物並濃縮。將殘餘物以CH2C12(100 ml) 及1 N NaOH(20 ml)分層。將有機層乾燥（MgS04)並濃縮， 得到產物（965 mg，95%)。MS m/e 539 (M+H)+。 步驟3 將步驟 2 之產物（10 mg，19 /xmol)與 PS-DIEA(33 mg，124 μιηοΐ)混合物溶於THF/CH3CN(3:7, 1 ml)中，加入磺醯氣（〇·5 Μ溶於1，2-二氯乙烷，56 μΐ，28 μηιοί)。將混合物於室溫震盪 16小時，並過濾至一裝有PS-NOC(37 mg，57 μιηοΐ)及PS-三 胺（32mg，135 μηιοί)的槽中。將產生的混合物於室溫震盪24 小時，並過濾。將濾液濃縮並將殘餘物溶於20% TFA/CH2C12(1 ml)中。將溶液於室溫震盪2·5小時並蒸發。
V 加入1 NNHCl/MeOH(400 /xl)，並將混合物震盪30分鐘。將 混合物蒸發然後真空乾燥，得到產物。 95045.doc 101 - 200524910 實例 結構 LCMS (條件 A) 8C 〇 厂 A H 〇H Η ，'Am、 \ Ύ o:s=o y ^ tR=3.07 分鐘 m/e=545 (M+H)+ 8D y °J tR=3.52 分鐘 m/e=621 (M+H)+ 8E /-N^S Η H y 5 tR=3.92 分鐘 m/e=621 (M+H)+ 8F 〇 厂H QH h V V ^ci tR=4.15 分鐘 m/e=627 (M+H)+ 8G 〇 厂N^l H QH H F 0 ; _、N」 〇=έ=〇 tR=4.12 分鐘 m/e=627 (M+H)+ 8H 〇 r-J^] H 〇H h ，今 rv〕 ρν^ν^、 Γ T 〇=s:o V 00 tR=4.13 分鐘 m/e=629 (M+H)+ 95045.doc -102- 200524910 81 〇 ζ-γΛι η 〇η η tR=4.18 分鐘 m/e=629 (M+H)+ 8J 〇 ζ-ν^Ί η 〇h η F 〇 ! Ύ^\Γ 〇=s=o V <IC1 tR=4.15 分鐘 m/e=631 (M+H)+ 8K 〇 厂γΛι Η QH H ，八 Νγ^Ν F 0 g V y |° tR=4.37 分鐘 m/e=635 (M+H)+ 8L 〇 /-N^l H 〇H h ，八 NrrNl [|J o=s:o J^COOMe f u tR=3.92 分鐘 m/e=637 (M+H)+ 8M 〇 厂H QH H ，Λάνί a V V <x0Me 〇Me tR=3.89 分鐘 m/e=639 (M+H)+ 8N 〇 /-N^l Η 〇H H rrNi ρν^、 很。 1&=3.88 分鐘 m/e=643 (M+H)+
95045.doc -103- 200524910
95045.doc -104- 200524910 8U 〇 /-N^l Η 〇H H ，*Νγ^Ν y °X° F tR=3.63 分鐘 m/e=531 (M+H). 8V 〇 /-N^S Η 〇H H Y °5 tR=3.86 分鐘 m/e=585 (M+H)+ 8W 〇 厂H 〇H h Vvy、 Γ T 〇=s=〇 V ^ tR=3.92 分鐘 m/e=593 (M+H)+ 8X 〇 /-N^l Η 〇H H rv、 >J \ Ύ 〇=s=〇 V ^ tR=3.97 分鐘 m/e=593 (M+H)+ 8Y 〇 厂 η OH H ，Λάνί 1:^=4.03 分鐘 m/e=593 (M+H)+ 8Z 〇 /-N^S η H ，"VtY〕 tR=4.01 分鐘 m/e=593 (M+H)+ 8AA 〇 S QH M / x^\n口N Γ T 〇=s=o T brF tR=3.87 分鐘 m/e=597 (M+H)+
95045.doc -105- 200524910
95045.doc -106- 200524910
95045.doc -107- 200524910 8NN 〇 厂h η 〇η η r II 〇=s=〇 Vc.^ Cl tR=4.20 分鐘 m/e=653 (M+H)+ 800 〇 /Ά η 〇H H 以V Y|° tR=4.36 分鐘 m/e=655 (M+H)+ 8PP 〇 厂Λ] η OH H ，A W] y 〇5^ tR=3.98 分鐘 m/e=657 (M+H)+ 8QQ 〇 Ζ~Ά Η 〇H H F 0 ; V Υφ Br tR=4.13 分鐘 m/e=657 (M+H)+ 8RR 〇 Z-N^l H 〇H h Vy^t、 fvM、 y °$° °O fe=4.41分鐘 m/e=671 (M+H)+ 8SS 〇 厂γ/ί Η oh η ρχγ 〇；t〇 V F O-N tR=3.88 分鐘 m/e=598 (M+H)+
95045.doc -108- 200524910
95045.doc -109- 200524910 8ZZ 〇 /-ν^Ί η 〇η η ΧΓ °τ° F ^n^cf3 〇 tR=4.18 分鐘 m/e=730 (M+H)+ 8AAA 〇 厂γΛι Η QH Η ΛτΝΥ^ΥΝΊ Γ Τ 〇=s=〇 Υ ν tR=3.91 分鐘 m/e=559 (M+H)+ 8BBB 〇 Η 〇Η Η Ρ 0 ; 、Ν」 丫ο=έ=〇 V ^ / tR=3.57 分鐘 m/e=583 (M+H)+ 8CCC 〇 厂η 〇Η Η ，Λάνι Γ Τ 0=s=0 V F Λ气 tR=3.80 分鐘 m/e=614 (M+H)+ 8DDD 〇 Ζ-Ν^ Η 〇Η η ，八W! 0 ί V. J ΥΤ 〇4〇 γ to tR=3.92 分鐘 m/e=621 (M+H)+ 8EEE 〇 ζ-ν^Ί η 〇η η ，^γΝγ^ y φ ηΑ 丫〇 tR=3.72 分鐘 m/e=636 (M+H)+
95045.doc -110- 200524910
實例9 〇
F 步驟1 95045.doc -Ill - 200524910
將實例8A步驟2產物（419 mg，1.13 mmol)及苯酮亞胺（240 mg，1.28 mmol)混合物溶於CH2C12(20 ml)中，回流16小時。 將混合物濃縮並以管柱層析法（梯度MeOH/CH2Cl2 0-6%)純 化得到產物（376 mg，62%)。MS m/e 536 (M+H)+。 步驟2
F F 將步驟 1產物（133 mg，0.248 mmol)、Et3 N (35 μΐ，0·25 mmol)及醋酸酐（25 mg，0.25 mmol)之混合物溶於CH2Cl2(l〇 ml)中，於冰水浴攪拌30分鐘，然後於室溫攪拌16小時。。 將混合物以CH2C12(40 ml)稀釋，以1 N NaOH(20 ml)沖洗。 將有機層乾燥（MgS04)、濃縮，並以PTLC(3% MeOH/CH2Cl2) 純化得到產物（116 mg，81%)。MS m/e 578 (M+H)+。 步驟3
95045.doc -112- 200524910 將步驟2產物（116 mg，0.200 mmol)及羥基胺鹽酸鹽（186 mg，2.67 mmol)之 EtOH(8 ml)及水（2 ml)溶液，加熱至50°C 2 小時。將混合物濃縮並將殘餘物以CH2C12(50 ml)及1 N NaOH(20 ml)分層。將有機層乾燥（MgS04)、濃縮，並以 PTLC(8% MeOH/CH2Cl2)純化得到產物（89 mg，100%)。MS m/e 414 (M+H)+。 步驟4 OH Boc H2Nv^/N.O人
F
O
以類似實例5A步驟5之製程，將步驟3產物（89 mg，0.22 mmol)與製備物2LL(3 9 mg，0.21 mmol)之混合物偶合。將粗 產物以PTLC(5%，MeOH/CH2Cl2)純化，得到產物（49 mg， 39%) 〇 MS m/e 581 (M+H)+。 步驟5
F
將步驟4產物（49 mg，0.084 mmol)及TFA(0.9 ml)之混合物 如溶逾CH2C12(4 ml)中，於冰水浴中攪拌30分鐘，然後於室 溫攪拌3小時。以CH2C12(40 ml)稀釋混合物，並以NH4OH(15 ml)沖洗。將有機層乾燥（MgS04)，濃縮並以PTLC(8% MeOH/CH2Cl2)純化，得到產物（30 mg，73%)。4 NMR 95045.doc 113- 200524910 (CDC13) δ 7.21 (d，1H，J=8.8 Hz)，6.75 (m，2H)，6.62 (m， 1H)，4.0-4.4 (m，3H)，2.9-3.7 (m，11H)，2.71 (m，3H)，2.45 (m，1H)，2_28 (m，1H)，2.09 (s，3H)，1.44 (m，2H)，1.26 (m， 2H)，0.88 (m，3H)。LCMS(條件 A)，tR=2.17 分鐘；m/e 480 (M+H)+。 以實例9 A所述之本質上相同之製程，製備下列實例。
實例10A
95045.doc -114- 200524910
步驟1 〇H Boc 〇H Boc
於實例 5A步驟 4產物（326 mg，0.687 mmol)之 THF(3 ml)溶 液中，加入2MBH3-SMe2之THF(2.0ml)溶液，並將混合物 加熱至60°C 16小時。將混合物與飽和的檸檬酸（40 ml)作 用，並以EtOAc(3x30 ml)萃取。將混合的有機層蒸發至乾 並以CH2C12(60 ml)及NH4OH水溶液（20 ml)將殘餘物分層。 將有機層乾燥（MgS04)濃縮，得到產物（190 mg，60%)。MS m/e 462 (M+H)+。 步驟2
以類似實例5A步驟5之製程，將步驟1產物（527 mg，2.80 mmol)與製備物2LL之混合物偶合，得到黃色油狀物之產物 (832 mg，70%) ° 95045.doc -115- 200524910
將步驟 2產物（832 mg，1·32 mmol)與 pd(〇H)2/C(670 mg) 之MeOH( 15 ml)懸浮液，於H2氣壓下攪拌6小時。將反應混 合物過濾並將濾液蒸發得到產物（617 mg，87%)。MS m/e 539 (M+H)+。 步驟4 將步驟 3 產物（18 mg，0.034 mmol)、K2C03(25 mg，0.18 mmol)與3_氯曱基〇比咬鹽酸鹽（3-picolyl chloride hydrochloride)(13 mg，0.08 mm〇l)混合物溶於DMF(1 ml) 中，於室溫攪拌1 8小時。將反應混合物過濾、濃縮並將殘 餘物以製備適HPLC(條件b)處理，得到烷化產物。將產物 於1:4 TFA/H2C12(2 ml)中攪拌2小時，然後濃縮。將殘餘物 溶於1 N HCl/MeOH中並蒸發得到產物之鹽酸鹽磺淡黃色 固體（9 mg)。LCMS(條件 a)，tR=2.13 分鐘；m/e 530 (M+H)+。 使用適當的烧化劑及實例1〇A所述之本質上相同之製 程，製備下列實例。 95045.doc -116- 200524910 實例 製備物 結構 LCMS (條件 Α) 10B 〇 Br Λ '州2 \ ΓνΊ ΗΝ人〆 〇=〇Λ〇〇η η tR = 2.15 分鐘； 496 (Μ+Η)+ IOC 〇 f^"NMe2 Cl A f^NMe2 f^S γνί ΗΝ 人 ^ΛοΟΗ η tR = 2.28 分鐘； 524 (Μ+Η)+ 10D 〇 f^NEt2 Cl Λ Λ-2 ρΛ^ι γνί ΗΝ人〆 〇=〇Λ0〇η η tR = 2.38 分鐘； 552 (M+H)+ 10E Λ ΗΝ人Άν」 0=〇Λ00Η η tR = 2.28 分鐘； 550 (M+H)+ 10F /〇 Λ /〇 ΗΝ人Άν」 ο<]Λ〇〇Η Η tR = 2.41 分鐘； 564 (M+H). 95045.doc 117- 200524910 10G ci A rC〇 HN人Άν」 〇=〇Λ0〇η η tR = 2.17 分鐘； 566 (Μ+Η). 10H /-NMe y-〇 Br ρ /—NMe Αλ ΗΝ人Άν」 〇=〇Λ〇〇η η tR = 2.42 分鐘； 536 (Μ+Η)+ 101 Br HBr ΗΝ人 〇=〇Λ〇〇Η η tR = 2.22 分鐘； 530 (M+H)+ 10J c^N Ααθ ΗΝ人〆"Ν」 0(|Α)〇Η Η tR = 2.53 分鐘； 548 (M+H)+ 10K Cl Aaf ην人 〇^ρΛ〇〇Η Η tR = 2.61 分鐘； 534 (M+H)+ 10L r-S Cl HCI 1 ΗΝ人Άν」 〇^Α0〇η η tR = 2.51 分鐘； 550 (M+H)+ 95045.doc -118- 200524910
10M n ci \ HCI HN人 0；=〇Λ00Η η tR = 2.17 分鐘； 533 (M+H)+ 實例11A
根據實例2A之製程，但以n-Boc-順-4-苯甲基氧基_d_脯 胺酸替代仏：6〇(：-0-1，2,3,4-四氫喹琳-3-羧酸，並使用製備物 2 A取代製備物3 A，製備產物。得到的產物為兩種非對映異 構物之混合物，其可藉由逆相HPLC(條件C)來分離。非對 映異構物 1 : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 8.40 (bs，1H)， 7.20-7.35 (m，5H)，6·73-6·85 (m，3H)，4·51 (m，2H)，4.29 (m， 1H)，3·99 (m，1H)，3.81 (m，1H)，3.68 (m，1H)，3.35-3.46 (m， 3H)，3.17 (m，3H)，2.94-3.15 (m，1H)，2.34-2.64 (m，4H)， 2-13 (m，1H)，1.97 (m，1H)，1.43 (m, 2H)，1.25 (m，2H)，0.88 (m，3H); LCMS(條件 A)，tR=4.28分鐘，530 (M+H)+。非對映 異構物 2 : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.45 (bs3 1H), 7_20-7·40 (m，5H)，6.74-6.95 (m，3H)，4.55 (m，2H)，4.28 (m， 1H)，4.22 (m，2H)，4.01 (m，1H)，3.76 (m，1H)，3·62 (m，1H)， 95045.doc -119- 200524910 3.37 (m，2H)，3.17-3.30 (m，2H)，3.09 (m，1H)，2.98 (m，1H)， 2·78 (m，1H)，2.30-2.60 (m，4H)，2.11 (m，1H)，1.36 (m，2H)， 1.18 (m，2H)，0.88 (m，3H); LCMS(條件 A)，tR=4.38 分鐘， 530 (M+H)+。 使用適當的羧酸，製備下列實例。 .實例 製備物 結構 LCMS (條件 A) 11B %V'C〇2H 〇 FVf ^γ、‘〇〇Η VNH 〇 tR == 3.58 min; 474 (M+H). 11C /\^C〇2H 〇 f|l 〇Bn ^°0H 〇 tR = 3.64 分鐘； 474 (M+H)+ 11D JN 2B o^o 0H JN tR= 3.85 分鐘； 502 (M+H)+ 11E 2C rjl OBn 0^yVH -Λ tR = 3.98 分鐘； 516 (M+H)+ 95045.doc -120- 200524910 11F 〇=^y，C〇2H 2D f\\ OBn PXM 〇<7Λ〇〇η \^N tR = 4.00 分鐘； 516 (M+H)+ 11G 〇^YC〇2H ( 2E XX 严 0=^0 〇H tR = 3.67 分鐘； 544 (M+H)+ 11H 0==fyco^ c 2F 〇<γΧ〇〇Η tR = 3.74 分鐘； 558 (M+H)+ 111 〇==^co2h Cph 2G χΧ PBn o^o 〇H C^oh tR = 2.91 分鐘； 560 (M+H)+ 11J 〇^YC〇2H <^NHBoc 2H x\ PBn F 0=<TVH C^nh^ tR = 2.66 分鐘； 559 (M+H)+ 11K 〇^γ〇02Η NjJ 21 XX 严 0=0^0 0H tR = 3.21 分鐘； 528 (M+H)+ 3.29 分鐘；528 (M+H)+
95045.doc -121 - 200524910
95045.doc -122- 200524910
11Q 〇==^0〇2Η 20
〇Bn 〇=/ 了 、〇 N OH
HN
tR = 3.97 分鐘; 572 (M+H)+
11R
〇^JC〇2H
2P
OBn hn" γ 'N 〇H H 〇:
tR = 3.24 分鐘; 544 (M+H)+
11S
X〇2H 12 〇
OBn hn" γ 'N OH H
tR = 4.28 分鐘; 544 (M+H)+
11T X〇2h
2Q
OBn tR = 4.25 分鐘; 564 (M+H)+
11U
X02H
2R
OBn HN γ N OH H 〇
tR = 3.55 分鐘， 582 (M+H)+ 95045.doc -123- 200524910 11V 〇^YC〇2H 2S f|l OBn 0^yVH h Cl tR = 3.39 分鐘； 599 (M+H)+ 11W 〇^yC02H cf3 2T Γ|1 〇Bn HN入丫人N o=〇^〇Th H ^cf3 tR = 3.54 分鐘； 632 (M+H)+ 11X 〇^^c〇2h ^>F 2U r b-F tR = 3.26 分鐘； 582 (M+H)+ 11Y 〇^fyc〇2H ^>CH3 2V OBn pXivi 0=^0 〇H ^ch3 tR = 3.60 分鐘； 578 (M+H)+ tR = 3.67 分鐘； 578 (M+H)+ 又 11Z 0=<Yc〇2H fll OBn tR = 3.20 分鐘； N」 Λ H 582 (M+H)+ w tR = 3.25 分鐘； 2W o o 582 (M+H)+ 95045.doc -124- 200524910
95045.doc -125- 200524910 11FF 〇^yC〇2H sb 2CC XX pBn 0=0^0 〇H h tR = 3.05 分鐘； 571 (M+H)+ 11GG 〇=rrc〇2H N」 〇Me 2DD f4vt o^〇Yh H 广 OMe ^C~y~-〇Me tR = 3.40 分鐘； 638 (M+H)+ 3.45 分鐘；638 (M+H)+ 11HH 〇=rrc〇2H 2EE N」 ^0~c, tR = 3.82 分鐘； 613 (M+H)+ 3.89 分鐘；613 (M+H)+ 1111 〇4VC〇2H N」 3A Γΐ1 OBn o^V〇〇H tR = 3.61 分鐘； 558 (M+H)+ 11JJ 〇^VC〇2H 3B XX 严 o=<V〇〇H w tR = 3.72 分鐘； 572 (M+H)+
95045.doc -126- 200524910 11KK 0yc〇2H w 3C XX 严 N j w tR = 4.54 分鐘； 586 (M+H)+ 11LL Bn 〇^YC〇2H 3D XX PBn tR = 4.64 分鐘； 621 (M+H)+ 11 MM 〇^yc〇2H 3H tR = 3.38 分鐘； 584 (M+H)+ 11NN 各- 31 F F^\Jl /〇Bn 0¾^ Ly- tR = 3.65 分鐘； 612 (M+H)+ 1100 ^yc〇2H 3E Γ|1 OBn tR = 3.63 分鐘； 600 (M+H)+ 11PP Bn 〇<VC〇2H 3J fll OBn o=M〇〇H H tR = 4.02 分鐘； 634 (M+H)+ 95045.doc -127- 200524910 11QQ Me 〇 彳、co2h 5A ril 〇Bn Me ΗΝ^ν^ΰ 〇^7λ〇οη tR = 3.65 分鐘； 559 (M+H)+ 11RR Et ^N-^v〇C02H 5B 〇^rx〇OH Ly~ tR = 3.46 分鐘， 573 (M+H)+ 11SS Pr dN、'、、C〇2H °v 5C ifX PBn 〇?、4〇〇H u- tR = 3.88 分鐘； 587 (M+H)+ 11TT Bn 〇=<NyC02H Cy- 5D Γΐΐ OBn 〇彳 40〇h L/- tR = 4.50 分鐘； 635 (M+H)+ 11UU Bn 〇=<NyC02H HN」 5E ΓΙΙ OBn 〇^7λ〇οη HN^ tR = 3.33 分鐘； 565 (M+H)+ 11VV Bn 〇==^NyC02H 5F OBn ：/i^ 〇? A0〇h N」 Lv tR = 4.32 分鐘； 621 (M+H)+
95045.doc -128- 200524910
步驟1
以順-4-羥基-L-脯胺酸合成（4R)-(1 -第三丁氧基羰基）_4-羥基-L-脯胺酸之製程（Webb等人，J. C/z㈣·（1991)，56, 3009-3016)為基礎，將順-4-羥基脯胺酸轉化為（4R)-(1-第三丁氧基羰基）-4-羥基脯胺酸苯甲基酯。以由（4RH1-第三丁氧基羰基）-4-羥基-D-脯胺酸甲酯合成（4SH1-第三 丁氧基羰基）-4-羥基-D-脯胺酸甲酯轉變而來之製程（L〇we 等人，/· C/zem. Soc· 似· 1(1997)，539-546)，進行
Mitsunobu倒置法得到（4S)-(1_第三丁氧基羰基）-4-羥基七、 脯胺酸苯曱基酯。 步驟2 95045.doc -129- 200524910
Bn02C
PH
Boc
Bn〇2〇
Boc 〇Ph 將（4SH1-第三丁氧基羰基）-4-羥基-D-脯胺酸苯甲基 酯，以基於其對應甲酯之轉化方法（Belliei*等人，Med. CAem. (1997)，40, 3947-3956)，轉變為（4R)-(1-第三丁氧基羰基）-4-苯氧基-D-脯胺酸苯甲基酯。 步驟3 以類似實例2A之製程，但使用製備物2A替代製備物3A， 將步驟2之產物轉化為實例12A。LCMS(條件A)，tR(異構物 1)= 3.23 分鐘，m/e 516 (M+H)+ ; tR(異構物 2)= 3·36 分鐘， m/e 516 (Μ+Η)+。 使用適當的羧酸，製備下列實例。
95045.doc -130- 200524910 12D 〇Yc〇2H ( 3E ( tR = 3.94 分鐘； 586 (M+H)+ 12E Bn 〇^VC〇2H ( 3J XX 严 o=M〇〇H tR = 3.69 分鐘； 620 (M+H)+ 12F Pyc〇2H 3F XX pph o=<V〇〇H Γ7/ tR = 3.74 分鐘； 586 (M+H)+ 12G Pyc〇2H N」 c 3G Aiph 0JyVH Cj tR = 3·92 分鐘； 584 (M+H)+ 3.99 分鐘；584 (M+H)+ 12H 〇^yc〇2H °C/ 2J XX pph F 0=^0 〇H N二 tR = 3.21 分鐘； 546 (M+H)+ 95045.doc 131 - 200524910
步驟1
Bn〇2C 〇Bn
Boc
以實例2A步驟1至5之製程，但以（4R)-1-第三丁氧基羰基 -4-苯甲基氧基-D-脯胺酸苯甲基酯替代N-Boc-D-l，2,3,4-ra 氫喹啉-3-羧酸甲酯，將（4R)-1-第三丁氧基羰基-4-苯甲基氧 基-D-脯胺酸苯甲基酯（Bellier等人，Μ以· C/zem· (1997)，40, 3947-3956)轉變為產物。LCMS(條件 A) : tR= 4.84分鐘；m/e 925 (2M+H)' 463 (M+H) +， 407 (M-tBu+H)' 363 (M-Boc+H)+。 步驟2 將製備物7(40 ml)及Et3N(0.05 ml)加到攪拌中的產物1(10 ml)之CH2C12(1 ml)溶液。24小時後，將反應混合物濃縮並 置於HPLC(條件B)得到偶合產物。將該偶合產物以類似實 95045.doc -132- 200524910 例5八步驟6之製程去保護，得到產物。1^€]\43(條件人）：4= 3.21 分鐘；531 (M+H)+。 以類似實例13 A之製程，使用適當的製備物及中間物，製 備下列實例： 實例 製備物 結構 LCMS (條件 A) 13B 0 〇 Pr2NA^IJ|Ar0J? 8 Pr2NV-N^O〇H tR = 3.87 分鐘； 601 (M+H)+ 13C 〇ACn- Prd 9 XX pph F ^^oOH t tR = 3.60 分鐘； 518 (M+H)+ 13D °^νΛν^ν© 7 V、rVH tR = 3.17 分鐘； 517 (M+H)+ 13E ο 〇 Ργ2ΝΛ^ΝΛΝ^ν? 8 f\\ 〇Ph /¾ Pr2NV-N^O〇H tR = 3.81 分鐘； 587 (M+H)+ 95045.doc -133- 200524910
步驟1
將（N-苯甲基氧基羰基）氮。旦-3-羧酸（根據Macdonald等人， J· Med. Chem·，（2002); 45, 3878 來製備）（325 mg，1.38 mmol) 及實例 13A步驟 1產物（320 mg，0.69 mmol)、HOAt(330 mg， 2·42 mmol)、HATU(790 mg，2·08 mmol)和 Et3 N(580 μΐ，4.15 mmol)混合物溶於MDF(8 ml)中，於室溫授拌16小時。以 EtOAc及水將混合物分層，以水及飽和NaCl沖洗有機層， 95045.doc -134- 200524910 乾燥（MgS04)、濃縮，以層析法純化（Si02，〇-2%MeOH/ CH2C12)得到偶合產物（402 mg，86%) ·· LCMS (條件 A) : tR= 4·99 分鐘；m/e 680 (M+H)+。將偶合產物（220 mg，0.323 mmol) 及 20% Pd(OH)2/C(20 mg)溶於 EtOH(ll ml)中，於室溫 50 psi H2壓力下攪拌，以TLC觀察反應完成後將混合物過濾。將 產生的殘餘物以 PTLC(8%(2 M NH3/MeOH)/CH2Cl2)純化， 得到產物。LCMS (條件 A) : tR= 4·49分鐘；m/e 546 (M+H)+， 490 (Μ_'Βιι+Η)，446 (M-Boc+H)。 步驟2 以實例5A步驟5之製程，將步驟1產物與戊酸偶合。將偶 合產物置於TFA進行類似實例5 A步驟6之製程，得到產物。 LCMS(條件 A) ·· tR= 4.90 分鐘；m/e 580 (M+H)+，560 (Μ-Η20+Η)。 使用適當的羧酸，由實例14步驟1產物製備下列實例。 實例 石黃酿氣 結構 LCMS (條件 A) 14B ^^co2h ΓΐΙ OBn 〇 tR = 4.59 分鐘； 572 (M+H). 14C C^co2h ril OBn CVAoh 0 tR = 4.33 分鐘； 556 (M+H)+ 95045.doc -135- 200524910 14D C>-co2h f|l OBn HN 人^N 〇 tR = 4.08 分鐘； 514 (M+H)+ 14E AcHN. 、C〇2H ril OBn ACHN^ /^〇〇H ^ 0 tR = 3.42 分鐘； 559 (M+H)+ 於室溫將實例14步驟1產物與適當的磺醯氯（1.2當量）及 Et3N(2.0當量）於CH2C12中反應。待反應完成後以CH2C12/水 稀釋反應混合物，以鹽水（lx)沖洗，將有機層（MgS04)乾 燥，並濃縮。以類似實例5A步驟6之製程將殘餘物與TFA作 用，得到產物。 實例 磺酿氯 結構 LCMS (條件 A) 14F ^"SC^CI fll OBn 〇2 tR = 4.34 分鐘； 567 (M+H)+ 14G 、S〇2CI rfl OBn \n^H 〇2 tR = 4.17 分鐘； 552 (M+H)+ 95045.doc -136- 200524910
F 步驟1
Boc rN>
Ph/ 於室溫3-苯甲基-4-坐酮（1.07 g，6.07 mmol)(根據Pinza 等人，d·· C/^m. (1988)，993 所製備）之 CH2C12(80 ml)溶液中，加入Et3N(7 滴）及 Boc20(1.39g，6.38 mmol)。20 小時後，以水稀釋反應混合物，並劇烈攪拌10分鐘。進行 相分離，以CH2C12(2x)萃取水相。將有機部分混合，以鹽水 沖洗，以MgS04乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物以層析法（矽 膠，0—50% EtOAc/己烷）純化，得到所欲之產物（1.37 g， 82%) ° 步驟2 95045.doc -137- 200524910
於-78°C 二異丙胺（0.17 ml，1.20 mmol)之 THF(1 mL)溶液 中，加入正- BuLi(1.55 Μ溶於己烧中，0.74 ml，1.15 mmol)。 5分鐘後，將混合物回溫至0°C，又20分鐘後，再冷卻至 -78°C。於該混合物中加入-78°C步驟1產物（304 mg，1.10 mmol)之THF(3.5 ml)溶液。將產生的溶液於-78°C攪拌1小 時。之後，力π入製備物14產物（366 mg，1.00 mmol)之THF(2 ml)溶液。將產生的溶液於-78°C攪拌L5小時，然後以水及 Et20稀釋。待回溫至室溫後，進行相分離，以Et20(3x)萃取 水相。將有機部分混合，以鹽水沖洗，以MgS04乾燥，過 濾並濃縮。將粗殘餘物以層析法（矽膠，0->65% EtOAc/己 烧）純化，得到所欲之產物（288 mg，45%)。 步驟3
將燒瓶裝入步驟2產物（325 mg，0·506 mmol)、EtOAc(10 ml)、AcOH(0_050 ml)及 Pd(OH)2/C(200 mg)。將燒瓶氣體排 空並從氣球充入H2(7x)，然後保持在H2氣球壓力下。20小 時後，另夕卜加入Pd(OH)2/C(100 mg)接著力α入AcOH(0.050 ml)。又6小時後，以矽藻土過濾混合物以足量的EtOAc沖 洗，並將產生的濾液濃縮。將粗殘餘物以層析法（矽膠， 95045.doc -138- 200524910 0-15%7NNH3/MeOH溶於CH2Cl2)純化，接著以PTLC(5%7 NNH3/MeOH 溶於 CH2C12)，得到所欲產物（87mg，37%)。巾 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7·28 (m，5H)，6.76-6.63 (m， 3H)，4.72-4.38 (m，5H)，3.95 (d，J= 8.8 Hz，1H)，3.32 (br d， J= 13.2 Hz，1H)，3·09 (m，0_2H)，2.77 (m，1H)，2.67 (m， 0.2H)，2.44 (dd，J= 15.2, 10.0 Hz)，1.45 (s，9H)。 步驟4 於製備 2A(13 mg，0.072 mmol)及步驟 3產物（30 mg，0.065 mmol)之 DMF (1 ml)溶液中加入 PyBOP(44 mg，0.085 mmol) 及DIEA(0.045 ml，0·26 mmol)。將混合物於室溫下攪拌一 天。以EtOAc( 1 ml)及己烷（1 ml)稀釋。將混合物以水（3x 1 ml)沖洗，將有機層乾燥（Na2S04)並真空濃縮。將殘餘物以 層析法（Si02, 70% EtOAc/己烷）純化，得到偶合產物（24 mg， 60%)。將該偶合產物與4 N HC1之二吟烷溶液（2 ml)作用30 分鐘。將混合物真空濃縮得到產物（26.3 mg，100%)。^NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8·20 (m，1H)，7·31 (m，5H)，6.84 (m， 2H), 6.78 (m, 1H), 4.72-4.40 (m, 5H), 4.34 (m, 1H)? 4.22 (m? 1H)，3·40 (m，2H)，3.30-2.90 (m，5H)，2.78 (m，1H), 2.42 (m， 1H)，2.22 (m，1H)，1.42 (m, 2H)，1.23 (m，2H)，0.88 (t，J= 7.6 Hz，3H); LCMS tR= 3.18分鐘；529 (M+H)+。 以實例15 A所述之本質上相同之製程，及使用適當的製備 物，製備下列實例： 95045.doc -139· 200524910 實例 製備物 結構 LCMS (條件 A) 15B 乂。H / 0 3A 乂 ^力、 F tR = 3·35 分鐘， 557 (M+H) 15C ，n^yoh —</ 0 2E 0 F tR = 3.38 分鐘， 543 (M+H) 15D ^Ν^γ〇Η 0 2D 0 骨0 F tR = 2.97 分鐘， 515 (M+H) BACE-1複製、蛋白質表現及純化 一潛在可溶性的人類BACEl(sACEl，對應胺基酸卜454) 係以PCR使用優化-GC cDNA PCR套組，由全長BACE1 cDNA(全長的人類 BACE1 cDNA，於 pCDNA4/mycHisA 建構 上；多倫多大學）所產生。將使用Klenow由Pcdna4-BACE1 Myc/His做鈍端切割之Hindlll/Pmel片段，次選殖入 pFASTBACI(A)(Invitrogen)之 Stu I位置。sBACEl Myc/His 重組基因bacimd係於DHlOBac細胞（GIBCO/BRL)轉座所產 生。隨後，將sBACEl Myc/Hisbacimd構成物使用細胞轉染 劑（CellFectin)(Invitrogen，力σ州聖地牙哥）轉染於sf9細胞， 95045.doc -140- 200524910 而產生重組的桿狀病毒。將sf9細胞培養於含有3°/。非熱活化 性FBS及0.5X青黴菌/鏈黴素溶液之SF 900-11培養基 (Invitrogen)中。使用五毫升的高力價純化之sBACEl Myc/ His病毒感染1L之對數成長sf9細胞72小時。以3000xg將幹 細胞離心15分鐘成團。收集含有分泌性sBACEl之上清液， 並以100 mM HEPES，pH 8.0稀釋50% v/v。將稀釋的培養基 裝入瓊膠凝膠（Q-sepharose)管柱。以緩衝液A(20 mM HEPES pH 8·0, 50 mM NaCl)沖洗緩膠凝膠（Q-sephaf〇se)管 柱0
蛋白質係以緩衝液B(20 mM HEPES pH 8.0, 500 mM NaCl) 由緩膠凝膠（Q-sepharose)管柱溶離出來。匯集由瓊膠凝膠 (Q-sepharose)管柱得來之蛋白質峰，裝入Ni-NTA瓊膠管柱 中。以緩衝液 C(20 mM HEPES，pH 8.0, 500 mM NaCl)沖洗 Ni-NTA瓊膠管柱。然後以緩衝液D(緩衝液C+250 mM咪唑） 溶離結合蛋白。將利用Bradford分析（Biorad，CA)定量之波 峰蛋白液以Centricon 30濃縮器（Millipore)濃縮。以 SDS_PAGE及考馬斯藍染色（Commassie Blue staining)評估 之BACE1純度約為90%。N-端排序顯示高於90%純度之 sBACEl含有前結構域（prodomain)，因此該蛋白係為 sproBACEl 〇 胜肽水解試驗 抑制劑、以APPsw基質標定之25 nM EuK-生物素（Euk-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；IS-Bio International，法 國）、5 μΜ未標定 APPsw胜肽（KTEEISEVNLDAEFRHDKC，美國 95045.doc -141 - 200524910 胜肽公司，加州桑尼維爾（Sunnyvale，CA))、7 nM sproBACl、20 mM PIPES pH 5·0、0.1% Brij-35(蛋白等級， Calbiochem，加州聖地牙哥）及10%甘油，於30°C預先培養 30分鐘。以每等份5 μΐ加入基質引發反應，使總體積為25 /xl。於30°C 3小時後，加入含有 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.5 M KF、0.001% Brij-35、20 jitg/ml SA-XL665(與鏈黴親合素 偶合之交鏈別藍藻蛋白；IS_Bio International，法國）（0.5 jitg/ 每槽）之等量的2x終止緩衝液，終止反應。在培養前，將測 定盤短暫震盪，以1200xg離心10秒，使所有的液體進入測 定盤的底部。使用377 nm雷射光激發樣本於Packard Discovery® HTRF盤式判讀器進行HTRF測量，接著以50 /xs 延遲時間測定，並以400 延遲時間同時測量620 nm及665 nm波長之讀數。 抑制劑⑴之IC5G測定值係藉著於變化濃度/固定濃度酶及 基質存在下，測定以665 nm之相對螢光除以620 nm(665/620 比例）之百分比變化而決定。此數據之非線性廻歸分析係使 用GraphPad Prism 3.0軟體，選擇容許變化斜率之四參數邏 輯方程式進行。Y=底值+(頂值-底值）/(l + 10A(LogEC50-X)* 立部斜率））；X為I之濃度的對值，Y為比例之百分比變化， 且Y係以S形自底值行進至頂值。 本發明化合物之IC5〇範圍係從約〇.1至約26,000 nM，較佳 的為約0.1至約1000 nM，更佳的從約0.1至約1〇〇 nM。較佳 的立體化學化合物之IC5G値範圍約從約0.1至約500 nM，較 佳的為約0.1至約100 nM。例如5FF之IC5〇為1 nM。 95045.doc -142- 200524910 本發明關於式i化合物與膽鹼酯酶抑制劑組合方面，可使 用乙醯基及/或丁醯基膽鹼酯酶抑制劑。膽鹼酯酶抑制劑之 實例有塔克寧（tacrine)、多奈旅齊（donepezil)、利佛斯狄明 (rivastigmine)、加蘭它敏（galantamine)、°比 σ定斯狄明 (pyridostigmine)及新斯狄明（neostigmine)，其中以塔克寧、 多奈旅齊、利佛斯狄明及加蘭它敏為較佳的。 由本發明所述之化合物來製備醫藥組合物，其惰性、醫 藥上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式之製備物包 括散劑、錠劑、可分散之粒劑、膠囊、囊劑及栓劑。散劑 及錠劑可包含約5至95百分比之活性成分。適合的固體載劑 為本項技藝所知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳 糖。錠劑、散劑、囊劑及膠囊可作為適合口服投藥之固體 劑型。醫藥上可接受之載劑及製造各種組合物之方法之實 iH 可參見 A. Gennaro(ed·)， Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，（1990)，Mack出版公司，賓州伊斯頓 (Easton，Pennsylvania) 〇 液體形式之製備物包括溶液、懸浮液及乳化液。可提及 之實例有用於非經腸注射或甜味劑添加之水-丙二醇溶 液，及用於口服溶液、懸浮液及乳化液之乳濁劑。液體形 式之製備物亦可包括用於鼻内投藥之溶液。 適合用於吸入之噴霧劑包括溶液及粉體形式之固體，其 可與醫藥上可接受之載劑例如惰性壓縮氣體（如氮氣）組合。 亦可包括用於口服或非經腸投藥，在使用前可迅速轉變 成液體形式製備物之固體形式製備物，該等液體形式包括 95045.doc -143- 200524910 浴液、懸浮液及乳化液。 本發明化合物亦可經皮膚滲透來遞送。經皮膚滲透之組 合物可為乳貧、乳液、噴霧劑及/或乳化液形式，並可包含 於如本項技藝中所習知的基質型（matrix type)或儲槽型 (reservoir type)之皮膚貼布。 較佳的，該化合物係以口服投藥。 車乂佳的，该醫藥製備物係為單位劑型。以單位劑型而言， 該製備物係細分為含有適量活性組份（例如可達成所欲目 的之有效量）之大小適合的單位劑量。 根據特定的應用，製備物之單位劑量中活性物質的量可 從約1 mg至100 mg間變化或調整，較佳的為約從i mg至 5〇 mg，更佳的約從1 mg至25 mg。 實際所用之劑量可依病人之需求及所欲治療症狀之嚴重 度而不同。為特定狀況決定適合的劑量療法，係在熟習本 項技藝者的運用範圍中。就方便性，視需要可於一:内將 每曰總計量分開並分次投藥。 本發明組合物及/或其醫藥上可接受之鹽類，其投藥量及 頻率將根據主治醫師的判斷，考慮如病人的年齡、狀況和 體位以及所欲治療症狀之嚴重性等因素來調整。一般建議 之口服每日劑置$&圍係從約丄mg/day至約300 ，較佳 的為i mg/day至50mg/day，以二至四次分開劑量投藥。乂土 當式I化合物與非式：[化合物之心分泌酶抑制劑、 HMG-CoA還原酶抑制劑、γ·分泌酶抑制劑、非類固醇抗發 炎劑、Ν -甲基-D -天門冬胺酸受體拮抗劑、膽鹼醋酶抑制劑 95045.doc -144- 200524910 或抗-類澱粉蛋白抗體組合，用於治療認知性疾病或神經退 化性疾病時，該活性組份可同時或連續投予，或亦可投予 含有式I化合物及其他任一項醫藥上可接受之載劑之單一 醫藥組合物。組合之組份可用任何習用的口服或非經腸劑 型（例如膠囊、錠劑、散劑、囊劑、懸浮劑、溶液、栓劑、 鼻腔喷劑等等）分開或一起投予。非式z化合物之心分泌酶抑 制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、γ_分泌酶抑制劑、非類固 醇抗發炎劑、Ν-甲基-D-天門冬胺酸受體拮抗劑、膽鹼酯酶 抑制劑或抗-類;殿粉蛋白抗體之劑量，可由已公開的資料來 决疋’其可能範圍係從〇_〇〇1至l〇〇mg/每公斤體重。 當分開投予式I化合物醫藥組合物及非式J化合物之心分 泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、7_分泌酶抑制劑、 非類固醇抗發炎劑、N_甲基天門冬胺酸受體拮抗劑、膽 鹼酯酶抑制劑或抗_類澱粉蛋白抗體時，其可置於一含有單 一包裝之套組中，一容器中含有混合於醫藥上可接受之載 體中的式I化合物，及另一個分開的容器中含有混合於醫藥 上可接受之載體中的其他藥劑，式合及其他藥劑的存在 ϊ能使該組合具有治療效果。當，例如其組份必須要在不 同的時間間隔投予時或其組份為不同的劑型時，該套組可 有利的用於組合投藥。 本發明亦包括多藥劑組合物、套組及治療方法，例如 化合物可與HMG-CoA還原酶抑制劑及非類固醇抗發炎劑 組合投藥。 在本發明於其上述相關的特定實施例中描述的同時，其 95045.doc -145- 200524910 許多的其他選擇、修正及變化將為熟習本項技藝者所了 解。係希望所有的其他選擇、修正及變化皆在本發明的精 神及範圍中。
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Claims (1)

  1. 200524910 十、申請專利範圍： 1 · 一種具有下列結構式之化合物
    或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中 R1為 鲁
    X為-0- ' -C(R14)2或-N(R)-; Z為·0(Ι114)24_Ν(ΙΙ)-; t為1、2或3 ; 各R係各別由Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、 烯基或炔基組成之群中選出； R為Η、烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環 烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烯基或 炔基； 95045.doc 200524910 R3為Η或烷基； R4為Η或烷基； R5為Η、烷基、環烷基烷基、芳基或雜芳基； 各R14係分別自Η、烷基、烯基、炔基、鹵素、-Cn、鹵 烧基、環烧基、環烧基烧基、芳基、雜芳基、雜環烧基、 芳烧基、雜芳烧基、雜環烧基烧基、-OR35、-N(R24XR25) 及-SR35所組成之群中選出； R41為烷基、環烷基、-S02(烷基）、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基或-烷基-NH-C(0)CH3 ; 且其中 1、η、m、Y及 R6、r7、r8、R9、Ri〇、Rll、r12及 Rn如下列（A)至（C)群族中之定義： (A)當 1為 0-3 ; n為 0-3 ; m為 0 或 m為 1 且 Y為-C(R3Q)(R31)-; 且1與m之總和為0-3時： (i)R、R、R、R、R1G及r11係分別選自H、烧基、環 烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、 雜芳烷基、雜環烷基烷基 '烯基、炔基、鹵素、_N〇2、 -CN、-N(R，(R，、-of、_SRn、_c(〇)Rl8、_寧15)_ C(0)R17、-C(0)0R17、-C(〇)n(r15)(r16)、办c(〇)r17 及 S(〇)i.2R18各基組成之群；及 R12和R13係分別選自Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、 方基、雜芳基、雜環垸基、芳烧基、雜芳烧基、雜環烧 基烷基、烯基、炔基、_c(〇)Rl8&_c(〇)〇Rl7各基組成之 群； 或⑼R7和R9與其連接㈣碳共同形成-稠合環烧基或 95045.doc 200524910 稍合雜環烧基基團’且R6、R8、Rl0、Rll、Rl2&Ri^〇(A)(i) 中之定義」或^和π與其連接的環碳共同形成_c(〇)_; 或R12和R13與其連接的環碳共同形成_c⑴> ; 或（1ii)R6和R7與其連接的環碳共同形成-c(=〇)_，且 R8、RW1、R12 及 Rl3 如(A)(i)中之定義； 或（1V)R8和R9與其連接的環碳共同形成_c(=〇)_，且R6、 (B)當1為1 ; η為0_2 ; m為〇時·· 形成一稠合芳基或雜稠合 1〇、R11、R12及R"如㈧⑴ R6和R8與其連接的環碳共同 芳基，R7及R9形成一鍵，且r 中之定義； (C)當 1為 0-3 ; η為 0-3 ; m為 1 且 γ為 _〇-、-NR19、_s_、_s〇 或-S02-;且1與η之總和為0-3時： R6、R7、R8、R9、RiRn係分別選自Η、烷基、環烷 基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、 雜芳烷基、雜環烷基烷基、烯基、炔基、_c(〇)n(r15)(r16” -C(0)R18、-〇-C(0)Ri7 及 _〇_c(〇)Rl7 各基組成之群且 和R11如（A)(i)中之定義，或Ri〇*Rn與其連接的環碳共同 形成-C(O)-;或R12和R13與其連接的環碳共同形成 -C(O)-;或當Y為或-NR19-時，R6和R7與其連接的環石炭 共同形成-C(O)-;或當Y為時，以8和r9與其連 接的環碳共同形成-C(O)-; 其中R15為Η或烷基； R16為Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、 95045.doc 200524910 雜環烧基、芳烧基、雜芳烧基、雜環烧基烧基、烯基或 炔基； 或R15和R16與其連接的環碳共同形成一雜環烷基環； R17為Η、烧基、環烧基、芳基、雜芳基、環烧基院基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基或 炔基； R18為Η、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基、 炔基或-N(R24)(R25); R19為Η、烷基、環烷基、環烧基烧基、芳基、雜芳基、 雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、-COR18、 _C(0)〇R40、_SOR18、_S02R18或-CN ; R24及R25係分別選自Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷 基烷基、烯基及炔基各基組成之群； 或R及R與其連接的氮原子共同形成一 3-7個成員之 雜環烷基環； R3G為Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、 雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、烯基、 炔基、_ 素、-N〇2、-CN、-N(R15)(R16)、-OR17、-SR17、 -C(0)R18、-N(R15)-C(0)R17、-C(0)0R17、-C(0)N(R15) (R16)、 -〇-C(0)R17或 SCCO^R18 ; R31為H或烷基； 且其中在 R2、R3、R4、R5、、R7、R8、R9、R10、Rli、 95045.doc -4- 200524910 R12、R13、R14、R15、R16、R17、r18、r19、r24、r25 及 r3〇 中之各烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷 基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔 基係分別為未經取代或經1至5個選自_素、烷基、環烷 基、環烧基烧基、雜環烧基、雜環烧基烧基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基、-N02、_CN、鹵烷基、鹵化烷 氧基、-N(R33)(R34)、-NH(環烷基）、醯氧基、-OR35、-SR35、 -C(0)R36、、-C(0)0R35、-PO(OR35)2、-N(R35)C(0)R36、 -n(r35)c(o)or39、-NR35S(O)0.2R39及-S(0)g.2R39各基組成 之群之R32基團取代；或將環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基或雜環烧基烧基中位於相同環碳上之兩個R32基團共同 形成=0 ; R33及R34係分別選自Η及烷基組成之群； R35為Η、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、 芳烧基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基或 快基， R36為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烧基烷基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基、 炔基或-N(R37)(R38); R37及R38係分別選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷 基烷基、烯基及炔基各基組成之群； 3 7 3 8 ▼ 或R及R與其連接的氮原子共同形成一 3 _7個成員之 雜環烧基環； 95045.doc 200524910 , r39為烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環 烧基、雜環烷基烧基、浠基或炔基；及 r4G為烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、芳 烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基或炔 2.如請求項1之化合物，其中r3、R4及R5為氫，R2為芳烷基。 3·如請求項1之化合物，其中Ri為 〇
    5·如請求項4之化合物，其中又為<(1114)2-且11為烷基、視需 要經取代之芳烷基、烯基、環烷基烷基、烷氧烷基、羥烷 基、胺烷基或雜芳烷基，及Ri4為氫、烷基、烯基、環烷 基或笨甲基。 6·如請求項5之化合物，其中視需要經取代之芳烷基為視需 要經取代之苯甲基或視需要經取代之苯乙基，其中該視需 要之取代基係為分別選自鹵素、烷基、烷氧基及鹵烷基之 1或2個R32基團，其中雜芳烷基係選自吡啶基曱基、呋喃 基甲基、噻吩基甲基及噻唑基甲基。 7·如請求項4之化合物，其中X為-N(R)-且各R係分別自氫、 烷基、烷氧烷基、環烷基烷基及苯甲基組成之群中選出。 95045.doc 200524910
    . 0 〇 IN 8.如請求項化合物，其中化1為〆 ，且R為氫、 烧基、烷氧烷基、環烷基烷基或苯甲基；或R1為 0 FL a U
    〇 NIR ，且各R係分別自氫、烷基、烷氧烷基、環垸 〇
    基烧基及苯甲基組成之群中選出；或R1為 & 且只 為氫、烷基、烷氧烷基、環烷基烷基或苯甲基；或Rl為 R41—Ν
    其中R41為-C(O)-烷基、-c(0)-環烷基或
    ° 〇 -SCV烷基；或]^1為r14 ，其中R為氫、烷基、烷幸 烧基、環烷基烷基或苯甲基且R14為烷氧基。 9·如清求項！之化合物，其中m為零；1與11之總和為1或2 ; J R6 ' R7 ' ' r9 ' Rl〇、Rll、r12 及 r13 各為氫；或其中 r6 R、R8、R9、R1G、R11及R13各為氫且]^12為甲基；或其中 R6、R7、R8、R9、R10及Rii各為氫且以2和以3共同為=〇; 或其中V、r9、Ru&Rl3各為氫且Rl0和Rll共民 為=Ο 〇 ίο·如請求項丨之化合物，其中m為零；11為1且11與1之總和為 或 2，R6、R9、Rl0、Rl1、R12及 R13各為氫；R7和 R8如（A 中之定義。 95045.doc 200524910 1 L如睛求項1之化合物，其中m為1 ; γ為-C(R3G)(R31)- ; 1為〇 ; II為 1 ;且以6、R7、R8、r9、R12及r13各為氫。 12.如請求項丨丨之化合物，其中R3〇為_〇c(〇)_烷基、視需要經 取代之笨基、視需要經取代之苯基烷基、烷基、烷氧基、 環烧基烷基、環烷基烷氧基、羥基烷氧基、二烷基胺基烷 氧基、烷氧基烷氧基、視需要經取代之雜環烷基、雜環烷 基烧基、雜環烷基烷氧基或-C(0)-0-烷基。 13·如請求項1之化合物，其中㈤為1 ; 1為〇_3且^為〇-3，但是1 與 η 之總和為 1-3 ; Y為-0-、-NR19、-S-、-SO-或-S02-;且 R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12 及 R13 各為氫，或R8、R9、 r1G、R"、R12及R13各為氳及R6和R7共同為=〇。 14·如請求項13之化合物，其中丫為-NRi9，且r19為視需要經 取代之烷基、-S02R18、-C(0)R18或視需要經取代之雜芳烷 基。 15·如請求項14之化合物，其中R19為烷基、視需要經取代之 苯甲基、苯曱醯基、（視需要經取代之雜芳基）烷基、-S02 烷基、-S02(視需要經取代之苯基）、-S02-萘基、（苯基-烯 基）-S02-、-S02(視需要經取代之苯甲基）、-so2(視需要經 取代之雜芳基）、苯基、-C(O)烷基、-C(0)_苯基、-C(O)-雜芳基、-C(0)N(烷基）2、-C(0)-0-苯曱基、-S02-(視需要 經取代之雜芳基）、經C(O)-雜環烷基取代之烷基、烷基 -C(0)-N(烷基）2或烷基-C(0)-NH2;其中在笨基上之視需要 的取代基為R32取代基，係由鹵素、烷基、-C(0)CH3-、苯 基、-COO-烷基、烷氧基、鹵烷基、苯氧基、_CN、-S02- 95045.doc 200524910 烷基及-：NHC(0)烷基組成之群中選出；其中在苯甲基上之 視需要的取代基為R32取代基，係由鹵素、烷基、烷氧基、 氰基及苯基組成之群中選出；且其中雜芳基係由。比啶基、 吡唑基、噚唑基、噻唑基、吡畊基、噻吩基及咪唑基組成 之群中選出，及雜芳基上視需要之取代基係選自烷基、鹵 素、-COO-烷基、雜芳基及_NIic(〇)烷基。 16.如請求項丨之化合物，其中該環狀胺環部分係由組成之群 中選出，
    其中： 8、 R為Η、OH、烷氧基、苯氧基或視需要經取代之苯甲基 氧基； R12為Η或烷基； R19為視需要經取代之烷基、_S(〇)2r18、-C(0)Ri8或視需 要經取代之雜芳烷基；及 R3G為-oc(o)_烷基、視需要經取代之苯基、視需要經取代 之苯基烷基、烷基、烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧 基、羥基烧氧基、二烷基胺基烷氧基、烷氧基烷氧基、 視需要經取代之雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷基烷 氧基或-c(〇H)-烷基。 17·如請求項16之化合物，其中在苯基上之視需要的取代基為 95045.doc 200524910 , r32取代基，係由鹵素、烷基、-c(o)ch3-、苯基、_c〇0_ ^ 烧基、烧氧基、鹵烧基、本氧基、-CN、-S〇2-燒基及_nhc(o) 院基組成之群中選出；其中在苯甲基上之視需要的取代基 為尺32取代基，係由_素、烷基、烷氧基、氰基及苯基組 成之群中選出；且其中雜芳基係由吼啶基、0比唑基、4唑 基、噻唑基、吡啡基、噻吩基及咪唑基組成之群中選出， 亦隹方基上視1¾要之取代基係選自烧基、_素、_C〇〇_^ 基、雜芳基及-NHC(O)烷基。 18·如睛求項1之化合物，其具有下列之立體化學結構。
    士明衣項1之化合物，其係選自下列各物組成之群
    95045.doc 200524910
    之如請求
    項1之化合物及 2〇·—種醫藥組合物，其包含有效量 醫藥上有效用之載劑。 類 21. 一種如請求項1化合物之用途，其可用於製備供抑制少 95045.doc • 11 - 200524910 殿粉蛋白斑塊於神經組織内、神經組織上或神經組織周圍 形成或堆積之醫藥品。 22. —種如請求項丨化合物之用途，其可用於製備供治療認知 性或神經退化性疾病之醫藥品。 23·如請求項22之用途，其中係用於治療阿茲海黙症。 24· —種醫藥組合物，其於一醫藥上有效用之載劑中含有有效 里之如請求項1之化合物及有效量之非式j化合物之心分 泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、 非類固醇抗發炎劑、N-甲基_D_天門冬胺酸受體拮抗劑、 膽鹼酯酶抑制劑或抗-類澱粉蛋白抗體。 25· —種如請求項丨化合物之用途，其係用於製備供治療認知 或神經退化性疾病之醫藥品，作為與含有非式以匕合物之 心分泌酶抑制劑、HMG_c〇A還原酶抑制劑、γ_分泌酶抑制 劑、非類固醇抗發炎劑、Ν-甲基-D_天門冬胺酸受體拮抗 劑、膽鹼酯酶抑制劑或抗-類澱粉蛋白抗體之醫藥品組合 用。 26. —種套組，其包括在一單一包裝的醫藥組合物中含有個別 的容器以作為組合之用，其中一容器含有在一醫藥上可接 文載劑中之式I化合物，第二容器含有在一醫藥上可接受 載劑中之非式I化合物之/3-分泌酶抑制劑、HMg_c〇a還原 酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、非類固醇抗發炎劑、曱基 • 〇 -天門冬胺酸受體拮抗劑、膽鹼酿酶抑制劑或抗·類澱^ 蛋白抗體，其組合量為治療認知疾病或神經退化疾病之有 效量。 95045.doc 12 · 200524910 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    95045.doc
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