TW200524910A - Cyclic amine BACE-1 inhibitors having a heterocyclic substituent - Google Patents

Cyclic amine BACE-1 inhibitors having a heterocyclic substituent Download PDF

Info

Publication number
TW200524910A
TW200524910A TW093123376A TW93123376A TW200524910A TW 200524910 A TW200524910 A TW 200524910A TW 093123376 A TW093123376 A TW 093123376A TW 93123376 A TW93123376 A TW 93123376A TW 200524910 A TW200524910 A TW 200524910A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
heteroaryl
cycloalkyl
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
TW093123376A
Other languages
English (en)
Inventor
Jared N Cumming
Ying Huang
Guo-Qing Li
Ulrich Iserloh
Andrew Stamford
Corey Strickland
Johannes H Voigt
Yusheng Wu
Jianping Pan
Tao Guo
Douglas W Hobbs
Thuy X H Le
Jeffrey F Lowrie
Original Assignee
Schering Corp
Pharmacopeia Drug Discovery
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp, Pharmacopeia Drug Discovery filed Critical Schering Corp
Publication of TW200524910A publication Critical patent/TW200524910A/zh

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C04CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04BLIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632Organic additives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/262-Pyrrolidones
    • C07D207/2732-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

200524910 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具雜環取代基之經取代環狀胺BACEq抑 制背卜含#該化合4勿之醫藥組合物及其於治療阿兹海默症 之用途。 【先前技術】 阿茲海默症(AD)是一種漸進的神經退化性疾病,其最終 具有致命性。疾病的漸進伴隨記憶、推理、適應性及判斷 力等相關認知功能之逐漸喪失。行為的改變包括錯亂、憂 鬱及攻擊性,且當疾病加重亦更加明顯。該認知及行為之 功月b卩羊礙咸#係由海馬避及大腦皮層中神經元功能改變及 神經元喪失所導致的。目前現有的AD治療為延緩劑,且在 其改善認知及行為障礙的同時,並無法預防疾病的惡化。 因此需要一種醫藥治療AD停止疾病惡化。 AD的病理標圮為胞外心類殿粉蛋白(A0)斑塊囤積及細胞 間有由不正常磷酸化的T型(tau)蛋白所組成的神經纖維 結。患有AD的個體在已知為重要的記憶及認知的大腦區域 中,具有特徵性的A/3堆積。咸信,AjS為神經元細胞喪失及 與認知和行為喪失有關等功能障礙之基本致病媒介。類澱 粉蛋白斑塊主要係由含有4〇-2〇胺基酸殘基之胜肽所組 成的,其係衍生自類澱粉前驅蛋白(App)裂解過程。App係 藉由多種不同蛋白酶活性來裂解。A/5胜肽係藉由心分泌酶 在A/3 N基端的對應位置上,及藉由尸分泌酶活性在c基端將 APP裂解來產生。APP亦可藉由…分泌酶活性來裂解,產生 95045.doc 200524910 分泌性、非類殿粉蛋白生成性片段稱為可溶性APP。 天門冬胺酸蛋白酶稱為BACE-1已辨識出為/3-分泌酶,係 負責在A/3胜肽N基端的對應位置上將APP裂解。 有越多的生化及基因上的證據支持A/5為AD之主要病 因。例如,A|S已顯示在活體中及當注射入嚅齒科動物的腦 内時,對神經元細胞具有毒性。再者,早發性阿茲海默症 之遺傳形式已知係存在於完整定義之APP或早老素 (presenilins)的突變中。這些突變促進了 AjS的產生並視為 AD之致病因素。 因為/3 -分泌活性而形成A 0胜肚^,所以要抑制B A C E -1酵 素應抑制AiS胜肽之形成。因此抑制BACE-1為一種治療因 A/3斑塊堆積所造成之AD及其他認知及神經退化性疾病之 方法。 經取代之胺BACE-1抑制劑係揭示於WO 02/02505、WO 02/02506、WO 02/02512、WO 02/025 18及 WO 02/02520 中。 含有一(1 -胺基-2 -經基-2 -雜壤)乙基基團之腎素抑制劑係揭 示於 WO 89/03842 中。WO 02/088 101揭示了 BACE抑制劑, 其官能性描述為含有四個疏水性基團,及一系列的化合物 中較佳的為含有一雜環或雜芳基基團。 【發明内容】 本發明係關於具有式I結構之化合物 95045.doc 200524910
或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑化物,其中 R1為
X為-0-…C(R14)2*-N(R)-; z為-C(R14)2*-N(R)-; t為1、2或3 ;
R係各別由Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳 基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、烯基 或炔基組成之群中選出; R2為Η、烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基烧基、芳基、雜芳基、芳烧基、雜芳烧基、烯基或炔基; R3為Η或·烷基; R4為Η或烷基; R為Η、烧基、%:烧基烧基、芳基或雜芳基; R14係分別自Η、烧基、稀基、炔基、鹵素、_cn、鹵烧基、 環烧基、環貌基烧基、芳基、雜芳基、雜環烧基、芳烧基、 95045.doc -9- 200524910 雜芳烷基、雜環烷基烷基、-OR35、-N(R24)(R25)及-SR35所 組成之群中選出; R41為烷基、環烷基、-S02(烷基)、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基或-烷基·ΝΗ-(:(Ο)0:Η3 ; 且其中 1、η、m、Υ及 R6、r7、R8、r9、Rio、R11、R12&R13 如下列(A)至(C)群族中之定義: (A)當 1為 0-3 ; n為 0_3 ; m為 〇 或 m為 1且 丫為-C(R30)(R31)-;且
1與m之總和為〇-3時: (i)H6、R7 ' R8、R9、RilRii係分別選自Η、烷基、環 烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、 雜芳烧基、雜環烧基院基、烯基、快基、鹵素、_n〇2、、 -N(R15)(R16)、_0Rn、-SR17、_c(〇)Rl8、_n(r15)_c ⑴)Rl7、
-c(〇)〇i^ …c(0)N(Rl5)(Rl6)、_〜c(〇)r17及 s(〇)i #18各 基組成之群;及 芳基、雜芳基、雜環烧基、芸pI
丞方烷基、雜芳烷基、雜環为 烷基、烯基、炔基、-C(0)Ru&_c(〇)〇Rl7 ; 或⑼r>r9與其連接的環碳共同形成__合環烧裏 稠合雜環職,mR8、RlQ、Rll、Rl2aR%(A)(i 之 =或R、R"與其連接的環碳共同形成你 R和11與其連接的環碳共同形成-c(0). ,(U〇R^ 二、 如⑷(1)中之定義; 或㈣R和R與其連接的環碳共同形成评⑺_,且只 95045.doc -10- 200524910 R7、R10、 (B)當1為1 ;
Rl、R12及R13如(A)(i)中之定義 n為0-2 ; m為〇時: 稠合芳基或雜稠合 、R12及 R13如(A)(i) R6和R8舆其連接的環碳共同形成一 方基,R及R形成一鍵,且R10、R" 中之定義; (C)當1為〇'3 ; 1!為〇-3 ;、_皿19_、各 或-S02_ ;且總和為〇-3時: R6、R7、R8、r9、只12菸 pl3 及R係刀別選自Η、烷基、環烷 基、%烧基烧基、芳基、雜芳基、雜環烧基、芳烧基、雜 芳烷基、雜環烷基烷基、烯基、炔基、_c(〇)n(r15)(r16)、 -C(0)R18、-0_C(0)Rn 及 _〇_c(〇)Rl7 各基組成之群;且 Ri〇 和R11如(A)(i)中之定義,或RlyoRu與其連接的環碳共同 形成-C(O)-;或Ri2和Rn與其連接的環碳共同形成 -C(O)-;或當γ為_〇_或_NRi9_時,R6和R7與其連接的環碳 共同形成-C(〇)-;或當γ為_〇_或_NR1、時,RyaR9與其連 接的環碳共同形成-C(〇)-; 其中R15為Η或烷基; R16為H、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、 雜環烧基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、烯基或炔 基; 或R15和R16與其連接的環碳形成一雜環烷基環; R17為Η、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烧基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基或炔 基; 95045.doc -11 - 200524910 R18為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基、炔 基或-N(R24)(R25); R19為Η、烧基、環燒基、環烷基烧基、芳基、雜芳基、 雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、-COR18、 -C(0)OR40、-SOR18、_S〇2R18或-CN ; R及R係分別選自Η、烧基、環烧基、環烧基烧基、芳 基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷 基、細基或块基各基組成之群; 或R及R與其連接的氮原子共同形成一 3_7個成員之雜 環烷基環; R3G為Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、 雜環烧基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、烯基、炔 基、i 素、-Ν02、-CN、-N(R15)(R16)、-OR17、-SR17、-C(0)R18、 -N(R15)-C(0)R17、-C(0)〇R17、-C(0)N(R15)(R16)、-〇-C(0)R17 或 SW^R18 ; R31為H或烷基; 且其中在 R2、R3、R4、R5、、r7、r8、r9、R10、Rll、
Rl2、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24、r2ir3。 中之烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基係分 別為未經取代或經1至5個選自_素、烷基、環烷基、環烧 基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基亦隹芳燒基、-N〇2、-CN、鹵烧基、鹵化烧氧基、 95045.doc -12- 200524910 -N(R33)(R34)、-NH(環烷基)、醯氧基、-OR35、_sr35、 -C(0)R36、-C(0)0R35、-P〇(〇R35)2、-N(R35)c(〇)R36、 -N(R35)C(0)0R39、-NR35S(O)0_2R39及-S(〇)㈡基團 取代;或將環烷基、環烷基烷基、雜環烷基或雜環烷基燒 基中位於相同環碳上之兩個R32基團共同形成=〇 ; R33及R34係分別選自Η及烷基組成之群; R為Η、烧基、環烧基、芳基、雜芳基、環炫基烧基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基或块 基; R36為Η、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基、炔 基或-N(R37)(R38); R37及R38係分別選自Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷 基、烯基及快基各基組成之群; 或R37及R38與其連接的氮原子共同形成一 3_7個成員之雜 環烷基環; R39為烧基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷 基、雜環烷基烷基、烯基或炔基;及 R4G為烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、芳烷 基、雜芳烧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基或炔基。 在另 方面’本發明係關於含有至少一式I化合物及一醫 藥上可接受之載劑之醫藥組合物。 在另一方面’本發明包含抑制BACE-1之方法,其包括投 95045.doc -13- 200524910 予至少一式i化合物於需要該種治療之病患身上。另外亦聲 請抑制心類殿粉蛋白斑塊於神經組織(例如腦)上或其周圍 形成或堆積之方法,其包括投予至少一式I化合物於需要該 種治療之病患身上。 更特而言之,本發明係包含治療認知或神經退化疾病之 方法’其包括投予至少一式I化合物於需要該種治療之病患 身上。特而言之,本發明包含治療阿茲海默症之方法,其 包括投予至少一式I化合物於需要該種治療之病患身上。
另一方面’本發明係包含治療認知或神經退化疾病之方 法,其包括將至少一式〗化合物與至少一由非式J化合物之心 刀/必酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、 非類固醇抗發炎劑、N-甲基_D•天門冬胺酸受體拮抗劑、膽 鹼酯酶抑制劑或抗-類澱粉蛋白抗體組成之群中選出之組 合物投予需要該種治療之病患身上。 、
最後,本發明係關於一種套組,其包括在單一包裝的; 藥組合物中含有個別的容器以作為組合之用,其中一容; 在-醫藥上可接受之載劑中含有式z化合物,第二m 醫藥上可接受之載劑中含有非式z化合物〇•分泌酶㈣ 劑、HMG-COA還原酶抑制劑、7_分泌酶抑制劑、非類㈣ H炎劑、N-f基_D-天門冬胺酸受體括抗劑、膽驗醋_ 制劊或抗-類澱粉蛋白抗體,复 袖銥、ρ π吣产 八、、,口里為>口療涊知性疾病3 、、·二U化性疾病(例如阿茲海默症)之有效劑量。 【實施方式】 有關上述之式I化合物 較佳的本發明化合物為其中R3、 95045.doc -14- 200524910 為氫且R為芳烷基、烷基或環烷基烷基之化合物; 更k的化口物為其中汉2為視需要經取代之苯甲&,特別是 二氟苯甲基。 崢分較佳的係選自 r\ 〇
式I化合物中R1却八由
〇 其中化合物中t為1且X為 R1較佳的為(1), _C(r14)2_4_n(r)-為特佳的。 (la): >14 R14
R 其中R較佳的為烧基、視需要經取代之芳烧 基、烯基、環烷基烷基、烷氧烷基、羥烷基、胺烷基或雜 芳烷基,且R14較佳的為氫、烷基、烯基、環烷基或笨曱基。 § R在結構(1 a)中為芳院基時,較佳的為視需要經取代之苯 甲基或視需要經取代之苯乙基,其中視需要之取代基為選 自鹵素、烷基、烷氧基及i烷基之1或2 R32基團。又,當R 在結構(1 a)中為雜芳烧基時’雜芳基部分較佳的係選自。比。定 基、呋喃基、噻吩基或噻唑基,烷基部分較佳的為曱基。 4寸佳的R基團在結構(1 a)中為烧基、燒氧烧基及環烧基院 95045.doc -15- 200524910 基;特佳的R14在結構(la)中為氫及烷基,特別是當一個…4 為氫’另一個為氫或烧基時。 (lb)
RIN R 其中R較佳的係分別由氫、烧基、垸氧炫基、 壤烧基烧基及苯甲基組成之群中選出。 (ic)
R 其中R較佳的為氫、烷基、烷氧烷基、環烧 基烧基或苯甲基。 (Id) 燒基、烧氧烧基 R 其中R較佳的係分別選自氫 環烷基烷基或苯甲基。 (le)
〇/ N r 其中R較佳的為氫、炫基、燒氧烧基、環烧基 烧基或苯甲基。 95045.doc 200524910
Of) R41 - 41 其中R為<(〇)-烷基、_C(〇)_環烷基或-S02烷 基。 (Ig)
RU 其中R較佳的為氫、烷基、烷氧烷基、環烷基烷 基或苯曱基,且R14較佳的為烷氧基。 當R1為
R-N / 或R14^7 時 R較佳的為燒基、 烧氧烧基、環烧基烧基或苯甲基,且R14較佳的為烧氧基。 較佳的R32取代基係選自_素、烷基、OH、烷氧基、燒氧 烧基、烧氧基烧氧基、_烧基、_化烧氧基、CN、環燒基、 環烧氧基、環烧基烧基、環烧基烧氧基、苯基及苯甲基。 其中位於環烷基、環烷基烷基、雜環烷基或雜環烷基燒基 基團中相同環碳上之兩個R32基團共同形成=〇亦為較佳之 化合物。 下列為本發明中其他之較佳實施例: 1) 式I化合物,其中R1至R5如上述本發明中發明内容之定 義,且R6至R13、1、m、η及Y如(A)中之定義; 2) 式I化合物,其中R1至R5為上述定義中較佳之定義, 我’且 R6至R13、1、m、η及Υ如(Α)中之定義; 95045.doc -17- 200524910 3) 式I化合物,其中R1至R5如上述本發明中發明内容之定 義,且R至R13、1、m、η&γ如(B)中之定義; 4) 式I化合物,其中R1至R5為上述定義中較佳之定義,且 R6至R13、1、m、η及γ如中之定義; 5) 式I化合物,其中R1至R5如上述本發明中發明内容之定 義,且R6至R13、1、m、γ如(c)中之定義; 6) 式I化合物,其中…至以5為上述定義中較佳之定義,且 R6至R13、1、m、η及Υ如(C)中之定義。 在另一實施例中,較佳的為式j化合物、定義(Α),其中m 為零;1與η之總和為1或2 ;且R6、r7、r8、r9、Rl〇、Rll、 R12 及 R13各為氫;或其中 R6、r7、R8、r9、Rio、r11 及 r13 各為氫且R12為甲基;或其中、r7、r8、、r10及r11各 為氫且R12和R13共同為=〇 ;或、R7、R8、R9、r12及r13 各為氫且R1g和R11為=〇。 在另一實施例中,較佳的為式][化合物、定義(A),其中m 為零;η為1且η與1之總和為1或2 ; r6、r9、Rio、Rll、Rl2 及R13各為氫;R7和r8如本發明中發明内容之定義。更佳的 為式I化合物、定義(A),其中m為零;11為1且11與1之總和為 1 或2 ; R6、R9、R1G、Ru、Ri2ARl3各為氫;且r>r8分別 自Η及-OR17組成之群中選出,其中1117為11、烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基或雜芳烷基;較佳定義之為芳烷基,特 別是苯甲基,其中芳基部分可視需要以一或二個分別選自 鹵素及烷氧基之取代基取代。 在另一實施例中,較佳的為式Ϊ化合物、定義(A),其中m 95045.doc -18- 200524910 為零;1為1 ; η為1或2 ; R7及汉9形 且尺^^^^及^ 固开環烧氧基基團; 。為氲。較佳的R7及R9與豆 連接的碳形成一個環丙基環。 〃 /、 在另-實施例中,較佳的為式1化合物 為1; Y為 4化30)(1131)_;1為〇 () 一中111 q n钩 1R、Π、R9、r12 及R各為氫;且如本發明中發明内容之定義。 ^另-實施例中,較佳的為式!化合物、定義⑻,其中瓜 為令,1為1且η為1或2; RyRS;^士、 ,〇9 仏RAR形成-個并環芳基基團;R7 及R形成一個鍵;且1^〇、R"、r12及r13 18 且 R6、R7、R8、r9、R】 、在另一實施例中,較佳的為式!化合物、定義⑹,其中m 為1 1,9 1為〇-3且n為〇_3,但是m n之總和為^ m -舰i9、s_ms〇2_,其中Rl9為烧基、芳烧基或·輝 較佳的芳炫基基團為苯甲基及1苯?基,較佳的Ri8基團為 方基及雜芳基,特別是苯基、㈣基、嘆吩基、㈣基; σ η 6 7 _ ο λ R12及R13各為氫,或r8、R9
R R 、R&R3各為氫及R6和R7共同為=〇,或R6、R7、 R9、R10、R11及R13各為氫且r8&ri2如本發明中發明内容之 定義。更佳的γ為视19_或_0…NRl9_為最佳的。在一特佳 的實施例十,m為 1 ; γ為 _NRl9_; !為 〇; ; r8、r9、r12 及R13為H’· XR〜r7共同為=〇。在另一特佳的實施例中, m為1 ; Y為_NRi9_ ;丨為〇 ; n為〇 ;尺8及119為11 ;且“和以共 同為=0。 環胺基環部分之特佳的實施例為: 95045.doc -19- 200524910
(所有c) 其中: R8為Η、OH、烷氧基、苯氧基或視需要經取代之苯甲基氧 基; R12為Η或烷基,較佳的為H; R19為視需要經取代之烷基、-S(0)2R18、-C(0)R18或視需要 經取代之雜芳烷基,較佳的為烷基、視需要經取代之苯甲 基、苯甲醯基、(視需要經取代之雜芳基)烷基、-S02烷基、 -S02-(視需要經取代之苯基)、-S02萘基、(苯基-烯 基)-S02-、-S02-(視需要經取代之苯甲基)、-S02-(視需要經 取代之雜芳基)、苯基、-C(O)烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-雜 芳基、-C(0)N(烷基)2、-C(0)-0-苯甲基、-S02-(視需要經取 代之雜芳基)、經C(O)-雜環烷基取代之烷基、烷基 -C(0)-N(烷基)2 及烷基-C(0)-NH2;及 R3G為-oc(o)-烷基、視需要經取代之苯基、視需要經取代 之苯基烧基、烧基、烧氧基、環烧基烧基、環烧基烧氧基、 每基烧氧基、二烧基胺基烧氧基、烧氧基烧氧基、視需要 經取代之雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷基烷氧基或 95045.doc -20- 200524910 -c(0)-0-烷基,更佳的為烷氧基或烷氧基烷氧基; 其中在苯基上之視需要的取代基為R32取代基,係由齒素、 烷基、-C(0)CH3…苯基、-C〇〇_烷基、烷氧基、齒烷基、 苯氧基、-CN、-SOy烷基及_NHC(〇)烷基組成之群中選出; 其中在苯甲基上之視需要的取代基為R32取代基,係由鹵 素、烧基、烷氧基、氰基及苯基組成之群中選出;且其中 雜芳基係由吡啶基、吡唑基、哼唑基、噻唑基、吡畊基、 噻吩基及咪唑基組成之群中選出,及雜芳基上視需要之取 代基係選自烷基、鹵素、_c〇〇-烷基、雜芳基及_nhc(〇) 烧基。 環狀胺部分之更特佳的實施例為
其中该等取代基如上段文章中之定義,且前者為特佳的。 式I化合物之較佳的立體化學如式IA所示:
應了解,用於上文及整個說明書中之下列術語,除非另 有說明’否則應具有下列意義: •’病患”包括人及動物。 95045.doc -21 - 200524910 11哺乳動物,’係指人及其他哺乳類動物。 ’’烷基π係指脂族烴基基團,其可為直鏈或支鏈,且鏈上 3有約1至20個碳原子。較佳的烷基基團其鏈上含有約i至 12個碳原子。較佳的烷基基團其鏈上含有約1至6個碳原 子。支鏈㈣-直鏈的烧基鏈上附有一或多個低碳烧基基 團如甲基、乙基或丙基。低碳烷基係指鏈上含有約丨至7個 石反原子之直鏈或支鏈基團。適合的烷基基團之非限定實例 I括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、 戊基庚基、壬基及癸基。R'經取代烷基基團包括氟甲 基、三氟甲基及環丙基甲基。 π烯基”係指含有至少一個碳-碳雙鐽之脂族烴基基團,其 可為直鏈或支鏈,且鏈上含有約2至15個碳原子。較佳的烯 基基團其鏈上含有約2至12個碳原子;且更佳的鏈上含有約 2至6個碳原子。支鏈係指一直鏈的烯基鏈上附有一或多個 低碳烷基基團如甲基、乙基或丙基。"低碳烯基"係指鏈上 含有約2至6個碳原子之直鏈或支鏈基團。適合的烯基基團 之非限定實例包括。乙烯基、丙烯基、正丁烯基、弘甲基 丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。 、炔基係私含有至少一個碳-碳三鍵之脂族煙基基團,其 可為直鏈或支鏈,且鏈上含有約2至15個碳原子。較佳的炔 基基團其鏈上含有約2至12個碳原子;且更佳的鏈上含有約 2至4個碳原子。支鏈係指一直鏈的炔基鏈上附有一或多個 低碳烷基基團如甲基、乙基或丙基。"低碳炔基”係指鏈上 含有約2至6個碳原子之直鏈或支鏈基團。適合的炔基基團 95045.doc -22- 200524910 丙炔基、2-丁炔基、3_甲基丁炔 之非限定實例包括乙炔基 基、正戊炔基及癸炔基。 芳土 (有呀縮寫為”ar”)係指含有約6至Μ個碳原子之芳 曰早%或多裱之環系,較佳的為含有約6至忉個碳原子。該 芳基基團視需要可經一或多個r32取代基取代,其中r32取代 基可為相同或不同,且如本文中之定義。適合的芳基基團 之非限定實例包括苯基及萘基。 個環原子為非碳元素,例如氮、氧或硫(單獨或組合卜較佳 的雜芳基係含有約5至6個環原子。”雜芳基”視需要可經一 或多個R32取代基取代,其中R32取代基可為相同或不同,且 芳基”係指含有約5至14個環原子之芳香單環或多環 之%系,較佳的為含有約5至1〇個碳原子,且其中有一至四 士本文中之疋義。雜芳基字根名稱前的字首氮0^)、嘮(〇xa) 或嗟(tlna)分別係指至少有—氮、氧或硫原子存在作為環原 子。雜芳基中的氮原子視需要可氧化為對應的义氧化物。 適合的雜芳基之非限定實例包括吡啶基、吡畊基、呋喃基、 噻吩基、嘧啶基、異吟唑基、異噻唑基、号唑基、噻唑基、 吡唑基、呋咕基、吡咯基、吡唑基、三唑基、丨,2,4_噻二唑 基、吡畊基、嗒畊基、喹喏啉基、呔畊基、咪唑并以义^ 吡啶基、咪唑并[Hb]噻唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮 吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、笨并吟二唑基、喹啉 基、咪唑基、噻吩咣啶基、喹唑啉基、噻吩嘧啶基、吡咯 并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、笨并氮吲哚基、丨,^ 三π井基、苯并噻唑基及其類似物。 95045.doc -23- 200524910 "芳烷基”係指芳基-烷基基團,其中芳基及烷基如前面所 描述。杈佳的芳烷基係包含一低碳烷基基團。適合的芳烷 基基團之非限定實例包括苯甲基、2_苯基及萘基甲基。其 係經由烧基鍵結至母基團。
”裱烷基’’係指含有約3至1〇個碳原子之非芳香系單環或 多環之環系,較佳的為含有約5至1〇個碳原子。較佳的環烧 基環係含有約5至7個環原子。環烷基視需要可經一或多個 R取代基取代,其R32取代基可為相同或不同,且如本文中 之定義。適合的單環環烷基之非限定實例包括環丙基、環 戊基、環己基、環庚基及其類似物。適合的多環環烷基之 非限定實例包以十氫萘、正获基、金剛絲及其類似物。 ”函素”係指氟、氣、溴或碘基團。較佳㈣氟、氯或漠, 且更佳的為氟及氯。 、 ”鹵烧基"係、指如上述定義之烧基,其中在烧基上有一 5 多個氫原子被上述定義之鹵素基團取代。 -
在上述定義之環上之取代基亦包括3至7個環原子之環’ 可為雜原子,係藉由同時取代該芳基、雜芳基二 衣的兩個環上氫原子黏附於芳基、雜芳基或 限定實例包括: 与
95045.doc -24- 200524910 ,,雜環基,,(或雜環貌基)係指含有約3 香系飽和單«多環之„,較 ® μ子之非芳 子。其中w個,較佳的為的為含有約5至10個碳原 …….為或2個環原子為非碳元素,例如 乳心石爪(早獨或組合)。在環系中並無氧及、戈硫原子 田比鄰的。較佳的雜環基係、含約5至6個環原子。雜環基字根 名㈣㈣τ氮(aza)、,(Gxa)心⑽a)分別仙至少有一 氮 '氧32或硫原子存在作為環原子。雜環基視需要可經-或 多個R — 取代基取代,其R32取代基可為相同或不同,且如本 文中之定義。雜環基中的氮或硫原子視需要可氧化為對應 的N-氧化物、匕物或s,s-二氧化物。適合的單環雜環基 之非限疋貫例包括派淀基、0比嘻σ定基、派呼基、嗎福琳基、 硫嗎福啉基、噻唑啶基、1,3_二氧戊環基、Μ-二嘮烷基、 四氫呋喃基、四氫硫苯基、四氫硫吡喃基及其類似物。 雜芳烷基”係指雜芳基-烷基基團,其中雜芳基及烷基如 前所述。較佳的雜芳烷基係包含一低碳烷基基團。適合的 雜芳烧基基團之非限定實例包括吡啶甲基、2-(呋喃-3-基) 乙基及喧琳-3-基甲基。其係經由烷基鍵結至母基團。 ’’酿基 π係指 H-C(O)-、烷基-C(0)_、烯基-C(O)-、炔基-C(〇)-或環烧基-C(〇)_基團,其中各種基團係如前所述。其係經 由幾基鍵結至母基團。較佳的醯基係包含一低碳烷基。適 合的醯基基團之非限定實例包括曱醯基、乙醯基、丙醯基、 2-曱基丙醯基、丁醯基及環己醯基。 ’’烷氧基n係指烷基-〇-基團。其中烷基基團係如前所述。 適合的烷氧基基團之非限定實例包括甲氧基、乙氧基、正 95045.doc •25- 200524910 正丁氧基及庚氧基 丙氧基、異丙氧基 結至母基團。 其係經由氧崔建
开%雜環烷基,,係指雜環烷基的環與式I化合 、乂并人 …
Λ丨小伯摊艰阮丞的環興 的壞胺基部分供人 y丨 。’例如具有下列結構之化合物
環中為一雜原?時,R7、R9與其連接的碳可形成 成含有R9與其連接的碳 次一個額外雜原子之環,例如
95045.doc -26 *· 200524910 并環芳基’’係指芳基基血人 人 式σ物的環胺基部分并 合,例如具有下列結構之化合物
例如以吡啶基置換 π并環雜芳基”係指同樣結構,其中 苯基環。 式I化合物的環胺基環部分 即具有下列結構之化合物部分
可具有多個氧取代基,亦即,當Rl〇和Rll,或R 7, 6R9’ 與其連接的碳形成-C⑼基團,一或i 個該等基團可如同(c)中所示,存 仔在於%上(亦即_c(〇)_基團 不與Y^-SCO)^相鄰)。例如當mg〇,且r8、r9、Ri〇及尺" 為氫時’RW,及R、Rl3,可各自與其連接的碳形成 -C(0)-基團。 術語,,視需要經取代”係指視需要可在可取代的位置上經 特定的基團、基或部分取代。 有關化合物中基團的數目(例如取代基、基團或環卜除 非另有說明,否則,|一或多個”及,,至少—個”係指其可具有與 95045.doc -27- 200524910 化學谷許量-樣多之基團,決定該等基團之最大數目,係 為熟習本項技藝者所熟知。有關包含使用”至少一式工化人 物”之組合物及方法,係指可同時投予—至三種化合物,較 佳的為一種。 本文所使用之術語,,組合物,,係希望包括含有特定量之特 =之產品,以及任何直接或間接由特定量之特定成份 組合產生之產品。 盆=1、為—㈣’通常係指其中-種可能異構物或 一物,如含有⑻-及⑻-立體化學之異構物。例如,
,〇Η Η 係指含有
‘〇Η 及
.、、〇Η 0- 晝至環系内的線,例如 係指該線(鍵)可與任何可取代的環上碳原子連結。 如本項技藝中所熟知的,除 盾工查山 ^另有呪明,否則從一特定 ’、旦出的鍵,其中在鍵的末端若盔顧- 乂 一個甲其其iww ……、員不任何基團,係指 4甲基基團經由該鍵連結至 王成原子上。例如··
係代表 亦應注意,:太+ & 在本文的内文、流程、實 纟 表財任何帶有不足原子價之雜原子= 馬視為具有虱原4 95045.doc -28- 200524910 滿足其原子價。 本發明化合物之前藥及溶劑化物亦涵蓋在本文中。本文 所用之術語π前藥”係指一種藥物前驅物之化合物,在投予 患者後,經歷化學轉化,藉由代謝或化學程序產生式I化合 物或其鹽類及/或溶劑化物。在Τ· Higuchi及V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of A.C.S· Symp〇sium Series,及在 Carriers in
Drug Design r 5 U987) Edward B. Roche, ed·,American Pharmaceutical 藥之論題,其係、 ”溶劑化物 理性聯結。讀物 度’包括氧I建。 當一或多個溶_
Association and Pergamon Press 中提供了前 以弓1用的方式併入本文中。 '‘本發明化合物與一或多種溶劑分子之物 理性聯結涉及改變離子及共價鍵結的程 在某些程度上,該溶劑化物可脫離,例如 化物分子併入晶體之晶格中時。”溶劑化物,, 包含了溶液相Λ 心可解離溶劑化物。適合的溶劑化物之非限 定實例包括乙酸、、> 、冬劑化物、甲醇溶劑化物及其類似物。”水 合物”為一種欲& 剧化物,其中該溶劑分子為Η20。 ’’有效量”或” & /α療上有效量π係指本發明化合物或組合物 之量可有效的$ 抑制BACE-1,而因此在適合的病患身上產生 所欲的治療欵$ 式I化合物所 除非另有說明, 類。本文所用的 的酸性鹽,q ^成的鹽類亦在本發明的範疇中。請了解, 否則本文中所指的式I化合物係包括其鹽 $術語”鹽類”係指與無機及/或有機酸所形成 及與無機及/或有機鹼所形成的鹼性鹽。此 95045.doc -29- 200524910 外,當式i化合物含有一驗性基團,例如(但不限於)°比ϋ定或 咪唑,及一酸性基團,例如(但不限於)為羧基時,可形成兩 性離子(zwitterions)(n内鹽ff),並包含在本文所用的術語’’鹽 類π中。雖然可使用其他鹽類,但醫藥上可接受(亦即無毒、 生理上可接受的)之鹽類為較佳。式I化合物之鹽類,例如可 藉由將式I化合物與定量的酸或鹼於可沉澱鹽類的介質中 或於水溶性介質中反應,接著凍乾來形成。一般認為適合 由鹼性(或酸性)醫藥化合物形成醫藥上有用的鹽類之酸(及 驗)係論述於,例如S· Berge等人,⑼ Sciencs (1977) 66(1) 1-19 ; Gould, International J. of
Pharmaceutics (1986) 33 210-217 ; Anderson 等人, Practice of Medicinal Chemistry (1996),Academic Press, New York;在 The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington,D.C.的網站上);及 P. Heinrich Stahl,Camille G. Wermuth (Eds·), Handbook of Pharmaceutical Salts: Propertiesf Selection, and Use, (2002) Infl. Union of Pure and Applied Chemistry,pp_ 33 0-33 1。該揭示内容係以引用 的方式併入本文中。 酸加成鹽之例示包括乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗 壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫 鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦二酸鹽、樟腦磺酸 鹽、環丙烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙基 磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2- 95045.doc •30- 200524910 羥基乙基磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲基磺酸鹽、硫酸 甲酯鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、帕莫 酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味 酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、琥珀酸鹽、硫 酸鹽、磺酸鹽(如本文中所提及的)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、 甲苯石黃酸鹽(toluenesulfonate)(亦稱為tosylate)、十一酸鹽及 其類似物。 驗性鹽之例示包括銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽及鉀 鹽)、驗土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)、鋅鹽、帶有有機鹼之 鹽類(例如有機胺)如苄星(benzathine)、二乙胺、二環己胺、 哈胺(hydrabamine)(與 N,N-雙 N-氩松香酸基(dehydroabietyl) 伸乙基胺所形成的)、N-甲基-D-葡醯胺、N-甲基葡萄醯 胺、第三丁胺、哌啡、苯基環己胺、膽鹼、原甲基胺及帶 有胺基酸之鹽類,例如精胺酸、離胺酸及其類似物。鹼性 a氮基團亦可用試劑將其四銨化,例如用低碳烧基鹵化物 (例如甲基、乙基、丙基及丁基氯、溴及碘)、硫酸二烷基酯 (例如硫酸二甲醋、二乙醋、二丁醋及二戊酷)、長鏈齒化物 (例如癸基、月桂基、肉笪蔻基及硬脂酸基氯、溴及碘卜芳 院基鹵化物(例如苯甲基及苯乙基溴)及其他。 ♦在本發明範疇中,所有該等酸性或鹼性鹽類皆可作為醫 樂上可接受之鹽類’且就本發明的目的而t,所有酸性或 鹼性鹽類係視為與游離形式之對應化合物相等。 可以互變異構物 等互變異構物皆 式I化合物及其鹽類、溶劑化物及前藥,可 的形式存在(例如醯胺或亞胺基醚)。所有該等 95045.doc -31 - 200524910 涵蓋於本文中視為本發明的一部分。 所有本發明化合物(包括化合物之鹽類、溶劑化物及前 藥,以及前藥之鹽類和溶劑化物)之立體異構物(例如幾何異 構物、光學異構物及其類似物),例如因各種不同取代基上 的不對稱碳而可存在的化合物,包括鏡像異構物形式(即使 無不對稱碳亦可存在)、旋轉異構物形式、構形異構物 (atropisomer)及非對映異構物形式,皆涵蓋在本發明之範臂 中。本發明化合物之個別立體異構物,例如可為實質上無 其他異構物,或可與,例如消旋混合物或與所有或選擇之 其他立體異構物混合。本發明之不對稱中心可具有如/ί/Λ4<:: 1974建議書中所定義的S或R構形。所用的術語”鹽類’'、”溶 劑化物,,、π前藥,’及其類似物,可同樣用於本發明化合物之 鏡像異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、消 旋混合物或前藥之鹽類、溶劑化物及前藥上。 就組合方面,係考慮使用任何非式I化合物之卜分泌酶抑 制劑;/5-分泌酶抑制活性可用下述之方法來測定。典型的尽-分泌酶抑制劑包括(但不限於)係揭示於WO 02/02505、WO 02/02506、WO 02/02512、WO 02/02518及 WO 02/02520及 WO 02/088101中之化合物。
用於本發明組合中之γ-分泌酶抑制劑,可用本項技藝中 已知之方法來決定。典型的γ-分泌酶抑制劑包括(但不限於) 描述於WO 03/013 527、US 6,683,091、WO 03/066592、USSN 10/633,042,2003 年 9月 16 曰歸檔,WO 00/247671、WO 00/050391、WO 00/007995 及 WO 03/018543 之化合物 ° 95045.doc -32- 200524910 與式I化合物組合之HMG-CoA還原酶抑制劑包括π他汀 (stain)” ,例如阿伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、 氟伐他汀(fluvastatin)及羅素他汀 (rosuvastatin) 〇 用於組合之膽鹼酯酶抑制劑包括乙醯基及/或丁醯基膽 鹼酯酶抑制劑。膽鹼酯酶抑制劑之實例包括塔克寧 (tacrine)、 多奈派齊(donepezil)、 利佛斯狄明 (rivastigmine)、加蘭它敏(galantamine)、°比 °定斯狄明 (pyridostigmine)、新斯狄明(neostigmine) 〇 與式I化合物組合之非類固醇抗發炎藥包括布洛芬 (ibuprofen)、普生(naproxen)、氯芬酸(diclofenac)、二氟尼 柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬 (ketoprofen)、酉同洛酸(ketorolac)、萘丁 美 _ (nabumetone)、 咢丙唤(oxaprozine)、°比囉昔康(piroxicam)、舒林酸 (sulindac)、托美丁(tolmetin)、西樂摇(celecoxib)及羅菲西 保(rofecoxib)。適合的N-甲基-D-天門冬胺酸受體拮抗劑 為,例如美金剛胺(memantine)。抗-類澱粉蛋白抗體,例如 描述於 Hock 等人,iWm/re 8 (2002),p.1270-1275 中〇 式I化合物可用本項技藝中已知之方法來製備。下列流程 顯示其一般製程,但熟習本項技藝者應了解,亦可能有其 他適合的製程。在下列流程及實例中,使用下列縮寫: 95045.doc -33 - 200524910
Bn 高壓液相層析法:HPLC 液相層析質譜儀:LCMS 薄膜層析法·· TLC 製備式薄膜層析法:PTLC 室溫:RT 小時:h 分鐘:min ·
反應時間:tR 1-羥基苯并三唑:HOBt
1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺甲基碘:EDCI 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽:EDC 苯并三唑-1-基-氧基-叁吡咯啶六氟磷酸鱗:PyBOP 乙酸乙酯:EtOAc 四氫吱喃:THF N,N-二甲基甲醯胺:DMF φ 正丁基鋰·· n-BuLi
1-羥基-1-氧-1,2-苯并二氧環戊烯-3(1H)-酮:IBX
三乙胺:NEt3或Et3N 二丁基三氟曱磺酸硼:Bu2BOTf
甲醇:MeOH 乙醚:Et20
乙酸:AcOH
疊氮石粦酸二苯 S旨(diphenylphosphoryl azide) : DPPA 95045.doc -34- 200524910
乙酸:AcOH
疊氮石粦酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide) : DPPA
異丙醇:iPrOH
苯曱醇:BnOH 1-羥基-7-氮苯并三唑:HOAt
〇-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基六氟磷酸蘇: HATU
三氟乙酸:TFA 第三丁基羰基:Boc 苯甲基氧基羰基:Cbz 二甲基亞砜:DMSO 二異丙基乙基胺:DIEA 二異丙基醯胺鋰:LDA 叁-(2-胺基乙基)胺基曱基聚苯乙烯:(PS-三胺) 異氰酸甲酯聚苯乙烯:PS-NCO 一般流程 在流程1中,將一環狀胺2 -曱酸衍生物加到一帶有適當R2 基團之伊凡斯(Evans)酸基吟嗤烧酮中。將4吐烧酮產物II 裂解並將產生的羧酸III進行庫爾提斯重組(Curtius rearrangement),得到一崎吐炫S同IV。將崎唾烧酮IV以驗水 解,得到V並將V之第一胺進行衍生化作用(例如醯化),得 到中間物VIII。移除環狀胺保護基團,得到所欲之產物。 另一種選擇為將III之羥基基團加保護基形成VI。將VI進 行庫爾提斯重組,並以苯甲醇將中間物異氰酸截留 95045.doc -35- 200524910 (trapping),得到VII,將其去保護後得到中間物V。 在流程中,變數’’Rxn係用於取代R6-R13,以簡化其結構。 叩〇”係指胺保護基團。適合的胺保護基團之實例為Boc及 Cbz ; Bn亦可用於第二胺,且作11)2亦可用於第一胺(於該情 況下,下列流程所顯示的結構中,PG-NH-部分應變成 (PG)2-N_,即(Bn)2_N_)。 流程1
N-衍生化作用 Rx
VIII
95045.doc -36- 200524910 流程2顯示另一種合成所欲化合物之方法,其中係將由3_ 氧代環狀胺衍生物所產生的離子加到保護的仏胺基醛衍生 物,得到加合物IX。將IX去保護,接著進行第一胺衍生化, 接著移除環狀胺保護基團,得到所欲之產物。 流程2
在流程3中,將2- _化。比σ定之鐘(lithio)衍生物,加到一保 護的w胺基醛衍生物上,得到加合物X。將X受保護的第一 胺去保護,並將產生的胺醯化得到衍生物XI。將吡σ定環氫 化得到哌啶衍生物XII。將環狀胺XII去保護得到所欲之化 合物。 流程3 PG^
R2
H2N
OH
1. H2, Pt〇2 2. (Boc)2〇 胺衍生化
95045.doc -37- 200524910 在流程4中,將4-氯^比σ定之2-經(lithio)衍生物,加到保護 的α-胺基醛衍生物上,得到中間物XIII。XIII之氣取代基, 可用烷氧化物(R17X-〇H,其中R17X如R17之定義,但不為氫) 取代,得到醚XIV。將第一胺去保護及進行衍生化作用,接 著將σ比啶環還原,得到對應的哌啶產物。 流程4
1. 去保護 2. 胺衍生化
在流程5中,將鋰化的XV加到一保護的Ν,Ν-二苯甲基胺 基醛上,得到產物XVI。從XVI上藉由氫解作用移除Ν,Ν-二苯曱基保護基團,接著以硼烷-甲硫醚將哌畊酮氧基團還 原得到一哌畊產物XVII。將XVII的第一胺進行衍生化作 用,並將哌畊苯甲基基團氫解,得到中間物XVIII。進行 XVIII的哌畊氮衍生化作用,接著去保護,得到哌啡產物。 95045.doc -38- 200524910 流程5 〇 Βη2Ν^ΛΗ R2 LDA Boc
Bn OH Boc
H2, Pd/C OH Boc Η2Ν^Λ^Ν BH3-Me2S Bn OH Boc H2N、N-衍4化作用 Γ i I -► R2
XVII N Bn
R1-HN
H+
H2, Pd/C
醯化 胺曱醯化
R1-HN
R1-HN
磺醯化 烧化 流程6為流程5之變化,其中以硼烷-甲硫醚還原作用將 XVI之氧代基團移除,接著移除N-苯甲基基團,得到二胺 XIX。進行XIX之第二胺衍生化作用將Rx導入得到XX,接 著導入R1並去保護,得到產物。另一個選擇為,XIX的第一 胺可藉由形成亞胺來保護,而得到XXI。藉由XXI第二胺之 衍生化作用將Rx導入,接著將第一胺去保護,得到XXII。 進行XXII衍生化將R1導入,去保護得到所欲之產物。 95045.doc 39- 200524910 流程6
Bn2N>
〇H Boc Bn XVI
BH3-M02S Β1Ί2Ν、 OH Boc
Η2. Pd/C Η2Ν, OH Boc R2
Bn
R2 XIX H2N、 醯化 胺甲醯化 續醯化 烧化 OH Boc R2 XX 1·Ν-衍生化作用 2. Η+ 、Ν Rx
XXI
N Rx 1·醯化 胺甲醯化 磺醯化 或院化 2. NH2〇H 1. N-衍生化作用 2. H+ OH Boc " ^ η2ν^^ν.
R2 XXII 、Ν Rx 在下列製備及實例中,LCMS及RP-HPLC分析之條件,如 下所示:
條件A : 5分鐘,梯度從1〇%— 95%帶有0.1% TFA之 CH3CN/H20,然後2分鐘,等位於95%帶有0.1% HC02H之 CHsCN/H^O,流速1·〇 mi/min,於分析式cis逆相層析柱上。 條件B ·· 3分鐘,梯度從1〇%— 95%帶有〇1% hC02H之 CH3CN/H2〇,流速25 ml/min,於製備式C18逆相層析柱上。 條件 C :梯度從 5%—95%帶有 〇·ΐ% HC02HtCH3CN/H20, 流速20 ml/min,於製備式ci 8逆相層析柱上。 95045.doc -40- 200524910 製備物1
根據文獻(Kruse 等人,义 Med, C/zem.(1987), 30, 486-494),將 3.5-二氟肉桂酸(9·94 g,53.9 mmol)之 THF(l〇〇 ml)溶液,於室溫50psi之H2壓下,以l〇%Pd/C(1.50g)氫化 5小時。過濾混合物並減壓濃縮,產生3-(3,5-二氟-苯基)丙 酸(10.9 g,100%)。於 23°C 將草驢氣(13 ml,150 mmol)緩慢 加到該酸(10.9 g,53.9 mmol)之THF(220 ml)溶液中,接著加 入催化量之DMF(1滴)。置於室溫90分鐘後,減壓將揮發物 移除,並將所產生的殘餘物與無水的苯共蒸發二次,產生 3-(3,5-二氟苯基)丙基氣之黃色油狀物(11·9ΐ g,1〇〇%)。該 酸性氯不需要進一步純化,可用於後續步驟中。以與文獻 (Pettit等人,办(1996),719-725)類似之方法進行醯 化。將(S)_㈠-4-異丙基-2-喝1唾烧酮(6.46 g,50 mmol)之 THF(150 ml)溶液,於氬氣下攪拌並冷卻至。逐滴加入 n-BuLi(2.45 Μ之己烷溶液,20.8 ml,50.96 mmol ),接著加 95045.doc -41 · 200524910 入先前製備之3-(3,5-二氟苯基)丙基氯THF(8 ml)溶液。歷經 15小時待反應回溫至23°C後,以飽和NH4C1(30 ml)中止反 應,接著真空移除揮發物。將該漿液以CH2C12(2x)萃取,將 混合的有機層以NaOH(2x)及鹽水沖洗,乾燥(Na2S04)並真 空濃縮。以層析法將粗物質置於矽膠上純化(15— 35% EtOAc/己烷),得到產物(14.27 g,48 mmol,96%)。4 NMR (400 MHz,CDC13) δ= 6.73 (m,2H),6.59 (m,1H),4.37 (m, 1H),4.17-4.25 (m,2H),3.24 (m,1H),3·16 (m,1H),2.93 (m, 2H),2.30 (m,1H),0.86 (d,3H,J = 6·8 Hz),0·80 (d,3H,J = 6·8 Hz) ; LCMS (條件 A) : tR = 4.47 分:595 (2M+H)' 298 (M+H)+。
製備物2A
將衣康酸(itaconic acid)(13.0 g,100 mmol)及正丁胺(7.3 1 g,100 mmol)溶於甲苯(100 ml)之混合物於密封試管中於 120°C加熱22小時。將混合物冷卻至室溫並加入1 N NaOH(400 ml)。以 Et20(2x 200 ml)沖洗水層,以濃HC1(40 ml) 95045.doc -42- 200524910 酸化,並以Et20(3x 200 ml)萃取。將混合的Et20層以鹽水 沖洗,置於Na2S04上乾燥,濃縮,並真空乾燥得到產物(12.0 g,65%) 〇 MS m/e 186 (M+H)+。 除非另有說明,否則使用類似步驟及適當的胺,製備下 列外消旋形式之酸: 2B 〇^YC〇2H r 2C ^^c〇2h 0=^ Λ 2D 厂7 2E c 2F 〇<rc〇2H N·^ c 2G 〇<rc〇2H C^〇H 2H 〇=^YC〇2H (^NHBoc 21 〇<rc〇2H N 二 95045.doc -43- 200524910
2J 〇<yC〇2H 2K 〇<rc〇2H 0- 2L 〇^YC〇2H f—1 °V_ 2M 〇^^co2h V 2N 〇^yc〇2H °C/ 20 〇^xo2h 2P 〇<yc〇2H 2Q 〇<Yc〇2H b 2R 〇<rc〇2H 0 F 95045.doc -44- 200524910 95045.doc 2S 〇: y->^C〇2H N」 0 Cl 2T 〇: ^γ〇〇2Η cf3 2U /^c〇2h N」 ^>F 2V 〇= z^Y^c〇2H N」 ^>CH3 2W 〇= x\/C〇2H 'N」 a 2X 0= N」 b 2Y 〇= N」 b 2Z 〇= /^c〇2h N」 b 2AA 〇= x^c〇2h N」 b
-45-
200524910 2BB 〇<rc〇2H b 2CC 〇=^yc〇2H h 2DD 〇=rrc〇2H OMe 2EE C〇2H N」 2FF 〇<rS2H rM 2GG 〇<rS2H 2HH 〇^YC〇2H 211 〇^γ〇〇2Η
製備物2JJ (S)-異構物 步驟1
95045.doc -46 - 200524910
將衣康酸(itaconic acid)(l 3 ·0 g,100 mmol)及烯丙胺(5- 71 g,100 mmol)溶於無水甲苯(loo ml)之混合物於密封試管中 於125°C加熱16小時。將混合物冷卻至室溫並加入1 N NaOH(400 ml)水溶液,以乙醚(2χ 200 ml)萃取水層。以濃 HC1將水層酸化至pH 1,並以乙醚(10x 300 ml)萃取。將混 合的有機層部分濃縮並將殘餘物溶於CH2C12(200 ml)及以 鹽水沖洗。將有機層置於MgS04上乾燥,濃縮,並冷凍乾 燥得到淡黃色固體(9.60 g,57%)。MS m/e 170 (M+H)+。 步驟2
於步驟 1產物(8.60 g,50.9 mmol)及 Et3N(15.4 g,153 mmol) 之無水THF(2〇〇 ml)溶液中,於-45°C加入新戊醯氣(pivaloyl chloride)(6.45 g,53.5 mmol)。於-45°C 將混合物攪拌 1小時, 然後加入LiCl(4.75 g,ii2 mmol)及(S)-4-苯甲基-2-崎嗤烧 酮(9.02 g,50.9 mm〇l)之THF( 100 ml)懸浮液。於室溫將產生 的混合物攪拌16小時並過濾。將濾液濃縮,溶於EtOAc(700 ml)中,以 1 N HC1(200 ml)、飽和 NaHC03(200 ml)及鹽水沖 洗。將有機層乾燥(MgS04),濃縮,並以管柱層析法(Si02, 梯度0-75% EtOAc/己烷)純化,得到產物(7·20 g,43%)。MS m/e 329 (M+H)+ 〇 步驟3 95045.doc -47- 200524910
Η2〇2 〇Βή'
LiOH
OH 將步驟 2產物(2.63 g,8.01 mmol)之 THF(30 ml)及水(8 ml) 溶液置於冰水浴,加入30% H202(4 ml)及LiOH(0.672 g,16.0 mmol)。於0°C攪:拌混合物7小時。加入10%亞硫酸氫納(40 ml) 水溶液,並於室溫攪拌混合物16小時。將混合物濃縮,以 1 N NaOH(8 ml)及 CH2C12(2x 100 ml)將殘餘物分層。於0°C 將水層酸化至pH 2,並以乙醚(5x100 ml)萃取。將混合的有 鲁 機層乾燥(MgS04)並濃縮,得到產物(1.00 g,74%)。MS m/e 170 (M+H)+。 使用適當的起始内醯胺及本質上相同之步驟,得到下列 製備物。
製備物3A
95045.doc -48- 200524910
於冰冷的製備物2Α(1·148 g,6.20 mmol)之無水THF(20 ml)溶液中,加入1 Μ雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰之己烷(13·0 ml)溶液。將混合物於冰水浴中攪拌30分鐘,於室溫2小時 後,然後置於乾冰-丙酮浴中冷卻。加入碘乙烷,使混合物 緩慢的回復至室溫並攪拌16小時。以EtOAc(45 ml)稀釋混 合物並以冰水(60 ml)沖洗。以濃HC1將水層酸化至 pH=l-2,並以EtOAc(2x60 ml)萃取。將混合的有機層以鹽 水(30 ml)萃取,乾燥(MgS04)並濃縮。將殘餘物以CH2C12 (20 ml)處理,並加入草臨氣(0.53 ml,6.0 mmol)及3滴的 DMF。將反應混合物於室溫攪拌16小時,然後置於冰水浴 中冷卻。於反應混合物中加入Et3N( 1.7 ml,12 mmol)及苯甲 醇(0.875 g,8.09 mmol)。於室溫攪拌24小時後,以CH2C12(50 ml)稀釋,並以5%檸檬酸(60 ml)及飽和NaHCO3(50 ml)沖 洗。將有機層乾燥(MgS04),濃縮,並以管柱層析法(梯度 己烷至1:4 EtOAc/己烷)純化,得到產物(0.608 g,32%)。MS m/e 304 (M+H)+。 95045.doc -49- 200524910 步驟2 將步驟1產物(0.608 g)及10% Pd/C(0.06 g)混合物溶於 EtOH(20 ml)中,於H2(l氣壓)下攪拌16小時。將混合物以矽 藻土墊過濾並濃縮,得到產物(0.441 g,100%)。MS m/e 214 (M+H)+。 使用適當的烷基鹵化物及類似製程,製備下列各酸:
3B 〇^YC〇2H 3C 0yc〇2H w 3D Bn 〇kVC〇2H 3E ^yc〇2H 3F ^yc〇2H 3G ^Tc〇2H
95045.doc -50> 200524910
製備物3H-3M 叛酸3H-3Μ係以類似公開製程(Baltaief等人,Tetrahedron, 1999, 55, 3949)所製備。
3H 〇Jyc〇2H 31 〇^c〇2H 3J Bn 〇^>yc〇2H 3K 〇^Vc〇2H 3L 〇^YC〇2H 3M 〇^yc〇2H 製備物4 〇
、c〇2h 95045.doc -51 - 200524910 步驟1
將(S)-2-嘮唑烷酮-5-羧酸苯甲酯(750 mg,3.39 mmol ;根 據 Κ· Danielmeier 等人,Tetrahedron: Asymmetry, (1991), 6, 1181-1190製備)、巴豆基溴(2 ·02 g,15.0 mmol)及無水 K2C〇3(l.88 g,13.6 mmol)之混合物溶於無水丙颜I (20 ml)中 於室溫下攪拌24小時。將混合物過濾並濃縮。將殘餘物溶 於CH2C12(100 ml)中,以水及鹽水沖洗,乾燥(MgS〇4),濃 縮,並以管柱層析法(CH2C12)純化,得到標題化合物(480 mg, 51%)。MS m/e 276(M+H)+。 步驟2
將步驟 1產物(480 mg,1.74 mmol)及 10% Pd/C(48 mg)混 合物之MeOH(25 ml)溶液於H2(l atm)氣壓下將溶液攪拌3·5 小時。將混合物過濾並濃縮,得到標題化合物(340 mg, 100%) ° MS m/e 188(M+H)、 製備物5A h3c
95045.doc -52- 200524910 步驟1
Cbz H3C 、、C〇2tBu N. ,xC02tBu 〇K〕、 - 〇r=< 1 HN」 N」
Cbz 於一攪拌中冰冷的(4S)-3-(苯甲基氧基羰基)-2-氧代咪唑 酮-4-羧酸第三丁酯(Hayashi 等人,J· Med· Chem· 1989,32, 289)(0·64g,2mmol)之DMF(8ml)溶液中,力α入NaH(60%懸 浮液,84 mg,2.1 mmol)。40 分鐘後加入 Mel(0.62 ml,10 mmol),然後讓反應混合物回復至室溫。16小時後將反應混 合物濃縮,並以EtOAc(20 ml)及水將殘餘物分層。以飽和 NaCl沖洗有機層,乾燥(MgS04),過濾並蒸發。將殘餘物以 管柱層析(Si02,己烷-2:3 EtOAc/己烷),得到產物(345 mg)。 步驟2 h3c /Ν' 0夂 1\1一 Cbz xC02tBu h3c N. 〇-< HN- 、C〇2tBu 將步驟 1產物(335 mg,1 mmol)及 10% Pd/C(48 mg)之 MeOH(15 ml)溶液於1 H2氣壓下將溶液授拌18小時。將混合 物過濾並將濾液蒸發,得到產物(1 83 mg)。 步驟3
h3c Ν' 〇Κ〕 ΗΝ-^ 於一冰冷的NaH(60% 懸浮液,35 mg,0.9 mmol)之 DMF(3 ml)懸浮液中,加入步驟2產物(1 73 mg,0.87 mmol)之DMF(2 95045.doc -53- 200524910 ml)溶液。〇β5小時後,加入1-蛾戊烧(0.57 ml,4.3 mmol)並 將產生的混合物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物濃 縮,然後以EtOAc(20 ml)及水分層。以飽和NaCl沖洗有機 層,乾燥(MgS04),過濾並蒸發。將殘餘物以管柱層析(Si02, 己烷-2:3£1〇八(:/己烷),得到產物(205 111§)。 步驟4 將步驟 3產物(200 mg,0.74 mmol)溶於 1: 4 TFA/CH2C12(5 ml)中攪拌2天。將反應混合物蒸發並將殘餘物置於1 N HC1 之Et20(2 ml)溶液中處理,然後蒸發得到產物(209 mg)。 使用與製備5 A之相似製程,製備下列各酸 5B 〇4S"c〇2h 5C Pr N、、、'C〇2H 〇v 5D Bn 〇彳、C〇2H 5E Bn 〇=<NyC02H ΗΝ」 5F Bn 0彳丫卿 95045.doc -54- 200524910
5G 一」n、、、、c〇2h °V 5H 〇) c〇2h 51 〇v 5J 〇^J、C〇2H 5K …n、、、、c〇2h °V 製備物6
co2h 於 1-丙基胺(1.68 ml,20.5 mmol)之 CH3CN(10 ml)溶液 中,加入2-(漠甲基)丙烯酸乙酯(l_32g,6.8 mmol)之CH3CN (20 ml)溶液。18小時後,加入Et20( 100 ml)並將該懸浮液過 濾。將濾液蒸發以EtOAc處理殘餘物,以水及飽和NaCl沖 洗,乾燥(MgS04),過濾並蒸發,得到黃色油狀物(1.27 g)。 將該產物(634 mg,2.75 mmol)與魏基二味峻(535 mg,3.30 mmol)混合物溶於THF( 14 ml)攪拌0.75小時。將反應混合物 以EtOAc(100 ml)及1 N HC1分層。將有機層以1 N HC1及飽 和NaCl沖洗,乾燥(MgS04),過濾並蒸發,得到黃色油狀物 95045.doc -55- 200524910 (131 mg)。將該油狀物溶於THF(3 ml)中並加入3 N NaOH(0.7 ml)。18小時後以6 N HC1將反應混合物酸化,濃 縮,並將殘餘物進行逆相HPLC(條件B),得到白色固體之 產物(46 mg)。 製備物7
步驟1
將1-Boc-吡啩-3-酮之THF溶液,於0°C與NaH(1.5當量)及 碘丙烷(2當量)作用。將反應於室溫攪拌18小時後,以水中 止反應,以1 M HC1酸化,並以飽和NaHC03沖洗。將有機 層乾燥(MgS04),濃縮,並以管柱層析法(Si02,梯度4%至 11%己烷/i-PrOH)純化,得到烷化產物。將該產物與20% TFA/CH2C12作用,接著真空移除揮發物得到產物為一鹽類。 步驟2
於室溫下將Et3N(3當量)加到步驟1產物之THF溶液中,接 著加入羰基二咪唑(1.2當量)。將反應於50°C加熱18小時, 然後冷卻至室溫並以EtOAc稀釋。隨後以水(4x)及飽和 95045.doc -56- 200524910
NaCl(lx)沖洗有機層,然後乾燥(MgS04),真空濃縮。將產 生的殘餘物溶於CH3CN中,並與過量的CH3I於室溫作用6 小時。將反應真空濃縮後,得到的黃色泡沫狀產物可直接 使用。 製備物8 -¾¾气㊀ 步驟1
〇 將(R)-尼可酸(nipecotic acid)(1.05 g,8·1 mmol)溶於 THF(20 ml)及 H2O(20 ml)。力口入(Boc)20(2.48 g,11.4 mmol) 及NaHC〇3(0.96 g,11.4 mmol)。於室溫將混合授拌至隔夜。 以H20及乙醚稀釋混合物。以濃HC1將水層調整至pH=2並以 CH2C12稀釋。將有機層混合,乾燥(Na2S04),並濃縮得到 N-Boc-尼可酸(nipecotic acid)(l .8 g,97%)。LCMS(條件 A)tR =3.26分鐘,230 (M+H)。 步驟2
〇 HCT^j^yBoc 於步驟 1 產物(1.8 g,7.9 mmol)及二丙基胺(10.9 ml,78.6 mmol)之 DMF(8 ml)溶液中加入PyBOP(5.32 g,10.2 mmol) 95045.doc -57- 200524910 及DIEA(4.12 ml,23·6 mmol)。於室溫將混合攪拌至隔夜。 以EtOAc及己烷稀釋。以H20沖洗混合物後,以Na2S04將有 機層乾燥並濃縮。將粗殘餘物以層析法(Si02,20% EtOAc/ 己烷)純化,得到產物(2.19 g,89%)。4 NMR(400 MHz, CDC13)3 4_04(m,2H),3.38-3.00 (m,4H),2.95-2.40 (m,3H), 1.80-1.50 (m,8H),1.39 (s,9H),0.875 (t,3H,J = 7.2 Hz), (M+H)。 步驟3 將步驟2產物以1: 4 TFA/CH2C12處理以移除Boc基團,然 後以製備物7步驟2之製程轉化為製備物8。 製備物9
於室溫將Cs0H-H20(1.2當量)及4 A分子_(70 mg/mmol 基質)依序加到3-(R)-羥基-1-Boc-吡咯啶之DMF溶液中。10 分鐘後,加入烯丙基溴(2.0當量),並持續攪拌18小時。以 EtOAc稀釋反應,過濾後以1 M HC1酸化。以飽和的NaHC03 (2x)及NaCl(lx)沖洗有機層,然後乾燥(MgS04)並濃縮。將 殘餘物以管柱層析(Si02, 2%至4% i-PrOH/己烷),得到烷化 中間物。將Pd(OH)2加到該中間物之MeOH溶液中,並經該 95045.doc -58- 200524910 懸浮液於112壓下攪拌1 8小時。過濾將催化劑移除,並將濾 液濃縮。將殘餘物與20%TFA/CH2C12於室溫作用2小時,然 後真空蒸發得到產物為一鹽類(100%)。 步驟2
以製備物7步驟2中所述本質上相同之製程,將步驟1產物 轉化為製備物9。
製備物10A
步驟1
於由2(S)-l-(第三丁氧基羰基)-4,4-二烯丙基焦麩胺酸乙 酯製備而來之2(S)-4,4-二稀丙基焦麩胺酸乙酯(Ezluerra等 人,J. C/zem·,(1994),59,4327; 1.2 g,3.6 mmol)及破甲 烷(0·25ml,4mmol)之TΉF(18ml)溶液中,力α入NaH(60%懸 浮液,216 mg,6 mmol)。0.5小時後,讓反應混合物回復至 室溫並攪拌1小時。以飽和NaCl中止反應,以Et20(x2)萃 取。將混合的有機層以飽和NaCl沖洗,乾燥(MgS〇4),過濾 並蒸發,得到甲基化之油狀產物(1.2 g)。將該油狀物溶於 THF(20 ml)中並力口入3 N NaOH(5 ml)。22小時後,將反應混 合物以6 N HC1酸化並以Et20(x3)萃取。將混合的有機層乾 95045.doc -59- 200524910 燥(MgS04),過濾並蒸發。進行製備式HPLC(條件B)得到油 狀之產物(215 mg)。
製備物10B
以類似製備物10A之製程,得到製備物10B。 製備物11
Prd
、'、c〇2h
Me
^j、、C〇2H
Prd 步驟1 Cbz N、、X〇2Me
HO
Cbz N、、、、C〇2Me
Prd ^^、、、C〇2Me 將(2S,4S)_N-苯甲基氧基羰基-4-羥基脯氨酸甲酯與 NaH/DMF及烯丙基溴作用。將產生的中間物溶於MeOH 中,在20%Pd(OH)2/碳及催化性AcOH存在下於50psiH2壓 力下攪拌。過濾及蒸發後得到產物。 步驟2 將步驟1產物、37% HCHO水溶液、NaOAc及20% Pd(OH)2/C之混合物溶於MeOH中,於50 psi H2壓力下攪 拌。於室溫20小時後,將反應混合物過濾,濃縮,然後溶 於3 M HC1中。以Et2〇(2x)萃取水層,以NaHC03鹼化。以 CH2C12(3x)萃取後,將有機層乾燥(MgS04)並濃縮。將殘餘 物與3 M NaOH/THF於室溫作用18小時。以4 M HC1/二崎烷 95045.doc -60- 200524910 將反應混合物酸化後,以CH2C12萃取混合物,將有機層濃 縮得到可直接使用之產物混合物。 製備物12
步驟1
於攪拌中、冰冷溶於MeOH(20 ml)之正丁基胺(3.29 g,45 mmol)溶液中,逐滴加入冰冷的溶於MeOH(20 ml)之寇莫拉 酸(coumalate)甲酯溶液。1 8小時後,將反應混合物濃縮並將 殘餘物以管柱層析(Si02,0%-1.5% MeOH/CH2Cl2)得到產物 (2.3 g)。 步驟2 將溶於MeOH(100 ml)之步驟1產物(1.34 g,6.4 mmol)及 Pt〇2(134 mg)混合物,於50 psi H2壓力下攪拌24小時。另外 加入PtO2(400 mg),並將混合物於50 psi H2壓力下攪拌6小 時。將反應混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物以管柱層 析(Si02,0%-2% MeOH/CH2Cl2)得到 1-丁基-6-氧代哌啶-3-叛酸曱酯(820 mg)。將溶於MeOH(15 ml)之1-丁基-6-氧代派 啶-3-羧酸甲酯(800 mg,3.8 mmol)及 1 N NaOH(7.5 ml)混合 95045.doc -61 - 200524910 物於室溫攪拌1小時。以1 N HC1將反應混合物酸化並以 Et20 (2x100 ml)萃取。以飽和NaCl沖洗混合的有機層,乾 燥(Na2S04),過濾並蒸發得到產物(590 mg),其不需要進一 步純化。 製備物13
步驟1
於溶於MeOH(50 ml)及甲苯(250 ml)之攪拌中冰冷的 (S)-Boc-3,5-二氟苯基丙胺酸(20.00 g,66.4 mmol)混合物 中,分次加入(三甲基矽烷基)重氮甲烷(53 ml,206 mmol, 2.0 Μ溶於己烷中)。添加完成後,將反應攪拌約0.5小時, 以冰AcOH(l ml)中止反應,並真空濃縮。將殘餘物直接用 於下個步驟中。將殘餘物溶於無水THF(200 ml),冷卻至 0°C,並分次加入LiAIH4(2.52 g,66.4 mmol)。添加完成後, 將反應於〇°C攪拌20分鐘,然後以15%NaOH(2.0ml)水溶液 及H2O(8.0 ml)中止反應。將產生的漿液過濾,以THF沖洗 殘餘物,將混合濾液及沖洗亦以真空濃縮,得到白色固體 之產物(17.65 g,93%)。4 NMR (CDC13) 5 6.73 (m,2H), 6·62 (m,1Η),4.75 (s,br,1H),3·80 (s,br,1H),3.61 (m,1H), 95045.doc -62- 200524910 3.52 (m,1Η),2·80 (m,2H),1.37 (s,9H)。MS m/e 288 (M+H)+。 步驟2
於燒瓶中裝入步驟1產物(3.00 g,10·5 mmol)、EtOAc(150 ml)及 ΙΒΧ(8·78 g,31.4 mmol),加熱至95°C 並攪拌3.5小時。 讓反應混合物冷卻至室溫,過濾並真空濃縮得到白色固體 之產物(2.98 g,100%)。4 NMR (CDC13) 5 9·59 (s,1H), 6.65(m,3H),5.03 (m,1H),4.35 (m,1H),3·13 (m,1H),3·03 (m,1H),1.39 (s,9H)。 製備物14
Bn2N uhu 步驟1
於0°C將三甲基矽烷基重氮甲烷(2.0 M於己烷中,95 ml, 1 90 mmol)力π 到 Boc-(L)-3,5-二氟苯基丙胺酸(40 g,133 mmol)之MeOH(50 ml)及甲苯(250 ml)溶液中。於室溫60分 鐘後,加入AcOH以中止過量三甲基矽烷基重氮甲烷之反 95045.doc -63- 200524910 應,將反應混合物真空濃縮,得到定量產率之甲酯(42.3 g)。於 0°C將4 M HC1/二呤烷(150 ml,600 mmol)加到溶於 20% MeOH/CH2Cl2(130 ml)之甲酯溶液中,並於室溫將反應 攪拌4小時。將反應真空濃縮得到產物HC1鹽(33.4 g,定 量)。LCMS(條件 A): tR = 2.62 分鐘;431 (2M+H)+,216 (M+H)+。 步驟2
於室溫將 NaHC03 (55.9 g,665 mmol)及 BnBr(68.2 g,399 mmol)加到步驟 1產物(33.4 g,133 mmol)之 THF(600 ml)之 DMSO(150 ml)溶液中。將反應混合物於70°C攪拌24小時, 然後冷卻至室溫並以水(400 ml)稀釋。於室溫攪拌1小時 後,進行分層,以Et〇Ac(3x)萃取水層。沖洗混合的有機層 (NaHC03),乾燥(MgS04)並濃縮,將殘餘物層析(Si02,0% 至30% EtOAc/己烷),得到中間物N,N-二苯甲基化甲酯(39.4 g,75%)。LCMS(條件 A): tR =5.90 分鐘;396 (M+H)+。 於 0°C 將 LiAlH4(6.49 g,171 mmol)加到溶於 THF(500 ml) 之甲酯(45 g,114 mmol)溶液中。待添加完成後,於室溫授 拌反應混合物5小時,然後以水(5 ml)、15% NaOH(10 ml) 中止反應,並另外添加水(7 ml)。劇烈攪拌懸浮液後,將該 混合物過濾,並將濾液濃縮。將產生的殘餘物層析(Si02, 0% 至 50% EtOAc/己烷),得到產物(34.8 g,71%)。LCMS(條件 95045.doc -64- 200524910 A》tR =4·53分鐘;368(M+H)+。 步驟3 於-78°C 將 DMSO(4.45 ml,62.7 mmol)之 CH2C12(10 ml)溶 液加到草酿氯(2.70 ml,31·3 mmol)之CH2Cl2(60 ml)溶液 中。10分鐘後,加入步驟2產物(10.0 g,27.2 mmol)之 CH2Cl2(40ml)溶液。於-78°C將反應混合物攪拌90分鐘,接 著加入DIEA(1 8.8 ml,108 mmol)。於室溫下將反應混合物 攪拌2小時,然後以水中止反應。以CH2C12萃取水層,並沖 洗混合的有機層(2x水,2x NH4C1,lx鹽水),乾燥(MgS04) 並濃縮得到產物(10.32 g,>理論產率)。b NMR (400 MHz, CDC13) δ = 9.72 (s,1Η),7.33-7.24 (m,10 Η),6.65-6.61 (m,3H),3.82 (d,J = 13·6 Hz,2H),3·68 (d,J = 14 Hz,2H), 3.51 (m,1H),3·10 (m,1H),2·86 (m,1H)。 製備物15 〇 Βη2Ν^ΛΗ 步驟1
於室溫將L-白胺醇(5.27 g,45.0 mmol)加到碳酸舒(17.76 g,128.5 mmol)之水(25 ml)溶液中,並將混合物加熱至 65°C。力σ 入笨甲基溴(15.44 g,90.27 mmol)之Et〇H(12 ml) 溶液,並於65°C將混合物攪拌1小時。以CH2C12(50 ml)及水 95045.doc -65- 200524910 (25 ml)稀釋混合物,以CH2C12(50 ml)萃取水層,並將混合 的有機層乾燥(MgS04),濃縮,並以管柱層析(Si02,梯度 EtOAc/己烷,0-8%)純化,得到產物(12.63 g,94%)。MS m/e 298 (M+H)+。 步驟2 以製備物14步驟3之製程將步驟1產物轉變為醛,並可直 接使用。 製備物16
步驟1
BocHN^〇h H2N^〇h σ — σ 將(S)-2-第三丁基羰基胺基-3-環己基-1-丙醇(4.00 g, 15_5 mmol)之 CH2C12(10 ml)溶液與 4 N HC1 之二噚烷(10 ml) 溶液之混合物,於室溫攪拌16小時。以CH2C12(40 ml)稀釋 混合物並以NH4OH(30 ml)水溶液沖洗。以CH2C12(40 ml)萃 取水層並將混合的有機層乾燥(MgS04),濃縮得到產物 (2_78 g,100%) 〇 MS m/e 158 (M+H)+。 步驟2 以類似製備物15步驟1之製程將步驟1產物二苯甲基化。 以類似製備物14步驟3之製程將二苯甲基化產物轉變為醛。 95045.doc -66- 200524910 實例1
以類似文獻(Pettit等人,办(1996),719-725)之製 程,於 0°C 將 NEt3(2.0 ml,14.44 mmol)加到製備物 1(3.31 g, 11.16 mmol)之CH2C12(46 ml)溶液中,接著逐滴加入 Bu2BOTf(1.0 M CH2C12 溶液,12.0 ml,12 mmol)。於(TC 45 分鐘後,將該黃色溶液冷卻至-78°C,並加入溶於CH2C12(5 ml)之N-(弟二丁氧基魏基)-D-捕胺酸(2.46 g,12.34 mmol)溶 液。於-78°C反應授拌1小時,〇。(:攪拌2小時及23°C攪拌1小 時,以MeOH(75 ml)-磷酸緩衝液(pH 7〇, 25 ml)中止反應。 待溶液冷卻至-io°c時,加入h2〇2(30%水溶液,25 ml)-MeOH(50 ml),使内部溫度維持在4。〇以下。於23。〇攪 拌60分鐘後,真空移除揮發物,以Et2〇(3x)萃取水性殘餘 物’乾燥(Na2S〇4)並減壓濃縮。以層析法將殘餘物純化(si〇2 20— 30驗0Ac/己烧),得到標題產物(3.〇3 g,6i%)及回收 95045.doc -67- 200524910 的醯亞胺(1·98 g,6.66 mmol)。iNMRGOO MHz,CDC13) ^ 6·83 (m,2H),6·51 (m,1H),4.57 (m,1H),4.33 (m,1H), 3.94-4.15 (m,3H),3.80 (m,1H),3.23-3.39 (m,4H),2.99 (t, 1H,J = 12.8 Hz),1.98 (m,1H),1.97 (m,1H),1.76 (m,3H), 1.48 (s,9H),0.73 (d5 3H,J = 6.8 Hz),0.29 (d,3H,J = 6·8 Hz) ; LCMS (條件 A):tR =4.65 分鐘;497 (M+H)+,441 (M-Bu+H)+,397 (M-Boc+H)+。 步驟2
於步驟 1產物(3.91 g,7·89 mmol)之 THF(45 ml)及水(11 mi) 溶液中於0°C加入H2O2(30%水溶液,3.9 ml),接著加入 LioH(378 mg,15.78 mmol,溶於24 ml的水中,聲波降解至 完全溶解)。於〇°C 18小時後,加入飽和Na2S03水溶液中止 反應,並於23°C攪拌2小時。將所有的揮發物移除,以
NaHC03稀釋殘餘物,以ch2C12(3x)萃取,酸化至pH 2(1 N HC1),以NaCl(s)鹽析,並以Et2〇(3x)萃取。將混合的有機 層以水(lx)及鹽水(lx)沖洗,乾燥(NhSO4)並真空濃縮,得 到產物(2.24 g,5.80 mmol,74%)。4 NMR (400 MHz,CDC13) 5 6.71 (m,2H),6.57 (m,1H),4.09 (m,1H),3.90 (m,1H), 3.49 (m, 1H),3.10-3.23 (m,2H),2.86 (m,1H),2.64 (m,1H), 1.47-2.00 (m,4H),1.48 (s,9H); LCMS (條件 A): tR =3.93 分 95045.doc -68- 200524910 鐘;386 (M+H)+,330 (M-Bu+H)+,286 (M-Boc+H)+。 步驟3
於-78°C 於步驟 2 產物(2.23 g,5.80 mmol)之 DMF(20 ml)溶 液中,加入NaH(60%,510 mg,12.75 mmol),接著加入苯甲 基溴(810 μ1,6·81 mmol)。於18小時期間將反應回溫至 23°C。真空移除揮發物,並於水-Et20處理殘餘物。以Et20(2x) 萃取水層,調整至pH 3(1 M HC1),以EtOAc(3x)萃取,將混 合的有機層乾燥(MgS〇4)並減壓濃縮。以層析法將殘餘物純 化(Si02,10— 50%EtOAc/己烷,含有1% AcOH),得到回收 的起始物質(372 mg,0.97 mmol)及產物(616 mg,22%) ; ^ NMR (400 MHz,CDC13,雜有旋轉異構物)5 8.0-9.0 (bs, 1H),7.21 (m,2H),6.68 (m,2H),6.60 (m,1H),4.50-4.64 (m, 2H),3.60-3.83 (m,1H),3.37-3.60 (m,2H),3.07-3.24 (m, 2H),2.82 (m,1H),2.60 (m,1H),1.96-2.08 (m,1H), 1.79-1.96 (m,2H),1.66 (m,1H),1_40 (m,9H); MS 498 (M+Na)+,420 (M-Bu+H) +,376 (M-Boc+H)+。 步驟4 95045.doc -69- 200524910
於 23°C 將 NEt3(155 yL,1.12 mmol)及 DPPA(145 /aL,0.67 mmol)力 a 到溶於甲苯(3 ml)之步驟3產物(265 mg,0.56 mm〇l) 中。於 95°C 3 小時後,加入 BnOH (240 #L,2.24 mmol),接 著於80°C攪拌18小時。真空移除揮發物後,將殘餘物以層 析法(Si02,5—10% EtOAc/ 己烧)及正相 HPLC(1— 1〇〇/〇 iPrOH/己烷)純化,得到產物(103 mg,32%)。4 NMR (4〇〇 MHz,CDC13) 5 7.17-7.30 (m,10H),6·57-6·70 (m,3H), 5.30 (m,1 NH),4.85-5.05 (m,2H),4.40-4.56 (m,2H),4.05 (m,1H),3.65-3.95 (m,2H),3.00-3.60 (m,3H),2.40-2.60 (m, 1H),2.05 (m,1H),1.55-1.95 (m,3H),1.41 (s,9H) ; LCMS (條件八):4 = 5.18分鐘;581(1^1+11)+,525(]\4311+11)+,481 (M-Boc+H)+ 〇 步驟5
將步驟4產物(100 mg,172 μηιοί)之MeOH(4 ml)溶液以 20% Pd(OH)2/C(40 mg)於1 atm H2壓下氫化18小時。將混合 物過濾並減壓濃縮,得到產物(61 mg,100%),其不需要進 一步純化用而用於下個步驟。 95045.doc -70- 200524910 步驟6 於 EDC 樹脂(60mg,84/xmol 以 1.45mmol/g 承載)中,加入 步驟 5 產物(10 mg,28 μιηοΐ,溶於 500 μΐ THF/CH3CN/DMF, 2:2:1體積/體積/體積),接著加入11081(5.7 11^,42/^111〇1溶於 200 μΐ THF)及製備物 2Α(6·6 mg,34 gmol,溶於 700 μΐ THF/CH3CN5 1:1體積/體積)。於23 °C將反應溫和的震盪18 小時後,加入PS_三胺樹脂(39 mg,170 /xmol以4.36 mmol/g 承載)及 PS-NCO 樹脂(58 mg,85 μπιοί 以 1.47 mmol/承載)。進 一步震盪6小時後,將該反應過濾以THF(2xl ml)沖洗樹 脂,並真空移除揮發物。使用20% TFA/CH2C12(3 ml)於23°C 作用6小時將產物去保護,接著真空移除揮發物。將產生的 殘餘物置於1 M HCl/MeOH(300 μ1)中於23°C作用30分鐘, 然後真空濃縮,得到產物(7.7 mg,17 μιηοΐ,60%)。hNMR (400 MHz,CD3OD) δ 6.7-6.84 (m,3H),3.99 (m,1H), 3.81-3.88 (m,1H),3.60-3.68 (m,2H),3.48 (m,1H),3·43 (m, 1H),3.03-3.15 (m,2H),2·79 (m,1H),2.38-2.66 (m,2H), 1.90-2.08 (m,5H),1.15-1.44 (m,7H),0·87 (m,3H,J= 7·6 Hz) ; LCMS(條件A)tR =3·42分鐘(異構物1)及tR =3.63分鐘 (異構物 2),424 (M+H)+,406 (Μ-Η20+Η)。 以實例1所述本質上相同之製程,但以製備物2Q及4取 代,製備實例1B及1C。
實例1B 95045.doc -71 - 200524910
4 NMR δ 7.12-7.30 (m,5H),6.79 (m,3H),6.55 (m,1H), 4.37 (m,1H),4.30 (m,1H),3.90-4.00 (m,1H),3.80-3.85 (m, 1H),3.63 (m,1H),3.54-3.60 (m,1H),3.44 (m,1H),3.03 (m, 1H),2.44-2.70 (m,5H),1.80-2.11 (m,6H)。異構物 1 : LCMS(條件 A): tR =3.58 分鐘;458 (M+H)。異構物 2 : LCMS(條件 A)·· tR =3_74 分鐘;458 (M+H)+。
實例1C
lH NMR δ = 6.70 (m5 3H)5 4.78 (m5 1H), 4.07 (m5 1H)? 3.91 (m,1H),3.66-3.72 (m,2H),3.15-3.24 (m,3H), 3.00-3.05 (m,2H),2.64 (m,1H),1.80-2.09 (m,5H),1.49 (m, 1H),1.39 (m,2H),1.20-1.33 (m,4H),0.90 (t,3H,J = 7.2 Hz)。LCMS (條件 A): tR =3.81 分鐘;426 (M+H)。
實例ID 95045.doc -72- 200524910
F F
將製備物 3 A(30 mg,0· 14 mmol)、實例 1 步驟 5(46 mg,0· 1 3 mmol)、HOBt(18 mg,0.13 mmol)、EDCI(25 mg,0·13 mmol) 及 Et3N(19 μΐ,0.14 mmol)之混合物溶於 CH2C12(5 ml),於室 溫下攪拌16小時。以CH2C12(50 ml)稀釋混合物並以0.5 N Na〇H(30 ml)沖洗。將有機層乾燥(MgS04),濃縮並以 PTLC(1:20 MeOH/CK^Ch)純化得到所欲產物(33 mg, 46%) 〇 MS m/e 574 (M+Na)+。 步驟2 將步驟 1 產物(33 mg,0.060 mmol)及 TFA(1 ml)之 CH2C12(5 ml)溶液,於冰水浴中攪拌30分鐘,然後於室溫攪 拌4小時。以CH2C12 (40 ml)稀釋混合物,並以5 N NH4OH(10 ml)沖洗。將有機層乾燥(MgS04),濃縮並以PTLC(15% 2 Μ NH3/MeOH-85°/〇 CH2C12)純化,得到異構物 1(5.5 mg, 20%),異構物 2(13 mg,48%)。異構物 1 : 4 NMR (400 MHz, 95045.doc -73- 200524910 CDC13) (? 6.97 (m,1H),6·71 (m,2H),6·61 (m,1H),4·11 (m,1H),3·88 (m,1H),3.51 (m,1H),3.38 (m,1H),3.05-3.30 (m,6H),2,87 (m,1H),2.60 (m,1H),2.50 (m,1H),1.80-2.10 (m,4H),1.55 (m,1H),1·15_1·50 (m,6H),0.85 (m,3H),0·74 (m,3H)。MS m/e 452 (M+H)+。異構物 2 : 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 6.55-6.80 (m,4H),3.80-4.3 (m,3H),3.61 (m, 1H),2.45-3.35 (m,11H),1.60-1.90 (m,5H),1.15-1.45 (m, 5H),0.85 (m,6H)。MS m/e 452 (M+H)+。
實例2A
在室温於1^3〇。-0-1,2,3,4-四氫喧琳-3-魏酸(2.6〇8,9.38 mmol)之曱苯/MeOH(5/l·,50 ml)溶液中,加入(三甲基石夕烷 基)重氮曱烷(2M溶於己烷中),直到反應中持續的有亮黃色 出現。將反應攪拌5分鐘,然後逐滴加入AcOH,直到黃色 完全消失為止。將該溶液濃縮,不需要純化直接使用該粗 95045.doc -74- 200524910 產物。 於0°C —份的上述物質(2.30 g,7.90 mmol)溶液中,加入二 份的固體LiAH4(600 mg,1 5·8 mmol)。隔夜讓反應回復到室 溫。1 8小時後,缓慢加入水(1 ml)中止反應,接著加入 NaOH(l .5 ml,25%重量/體積)水溶液,最後加入更多的水(2 ml)。將產生的混合物劇烈攪拌1小時,然後過濾及濃縮。 將粗殘餘物以管柱層析法純化(矽膠,0— 65% EtOAc/己烷) 而得到產物(500 mg,1.89 mmol,24%)。LCMS (條件 A) : tR = 4.2分鐘;(M+H)+ = 264。 於-78°C 草醯氯(215 /xl,318 mg,2·51 mmol)之 CH2C12(5.5 ml)溶液中加入DMSO(222 /xmol,245 mg,3· 1 3 mmol)。5分 鐘後,經由中空管加入_78°C前個步驟產物(550 mg,2.09 mmol)之 CH2C12(5 ml)溶液。於-78°C 40 分鐘後,力σ 入 DIEA (1.1 ml,810 mg,6.3 mmol),並從冷卻槽將反應移開。10 分鐘後,以水及額外的CH2C12稀釋混合物。進行相分離, 並以CH2C12萃取水相一次。將有機相部分混合,以鹽水沖 洗,以MgS〇4乾燥,過濾並濃縮。該產物不需要進一步純 化可使用於後續的步驟中。 步驟2
95045.doc -75- 200524910 於-20°C 製備物 1 產物(745 mg,2.51 mmol)之 CH2C12(10.5 ml)溶液中加入 Et3 n(〇_43 ml,320 mg,3.1 mmol)。5 分鐘後, 經由注射器於2分鐘内加入二正丁基三氟甲磺酸硼(1 M之 CH2C12溶液,2.72 ml,2.72 mmol)。將反應轉置於冰/鹽水浴 上,攪拌2小時,然後冷卻至-78°C。同時,於5分鐘内經管 子逐滴加入0°C步驟1最終產物(約2·09 mmol)之CH2C12(3 ml) 溶液,接著以CH2C12(1 ml)沖洗。將混合物如下逐步回復至 室溫··於-78°C 1.5小時,0°C 1小時,室溫1小時。然後加入 pH 7磷酸緩衝液(約10 ml)及MeOH(約10 ml)中止反應混合 物之反應。以冰/鹽水浴將反應混合物冷卻,緩慢加入3 5 % H202/-Me0H(l/2, 15 ml)使反應内部溫度維持在<5Τ:。待添 加完成後,讓混合物回復至室溫並攪拌45分鐘。將混合物 進一步以MeOH及水稀釋,然後部分濃縮。以EtOAc及鹽水 稀釋混合物。進行相分離,然後以EtOAc(4x)萃取水相部 分。將混合的有機部分以飽和NaHC03及鹽水沖洗,然後以 MgS04乾燥,過濾並濃縮。將粗物質以管柱層析法(矽膠, 0-75% EtOAc/己烷)純化,得到所欲之產物(668 mg,1.20 mmol,5 7%)。LCMS (條件 A) : tR = 5.3分鐘;(M+H)+= 55 9。 步驟3
95045.doc -76- 200524910 於 0°C 步驟 2產物(610 mg5 1.09 mmol)之 THF/水(5/1,6 ml) 溶液中,加入35% H202水溶液(0.44 ml),接著加入以聲波 降解10分鐘之LiOH(77 mg,1.8 mmol)水(2 ml)懸浮液。於 〇°C將反應攪拌8小時,然後以Na2C03水溶液(1 g溶於5 ml 水)稀釋,並隔夜使其回溫至室溫。以1 N HC1及CH2C12稀 釋混合物。進行相分離,並以CH2C12(3x)萃取水層。將混合 的有機相部分以鹽水沖洗,以MgS〇4乾燥,過濾並濃縮。 以管柱層析法將粗殘餘物純化(石夕膠,0— 100% EtOAc/己烧) 得到產物(305 mg,0.682 mmol,63%)。LCMS(條件 A) : tR = 4.5分鐘;(M+H)+ = 448。 步驟4
於步驟3產物(305 mg,0.682 mmol)之甲苯(3.5 ml)懸浮液 中,加入Et3 N(0.19 ml,140 mg,1.4 mmol),接著加入 DPPA(0.18 ml,225 mg,0.82 mmol)。將混合物均質。5分鐘 後,將混合物置於已預熱之油浴中加熱至80°C。4小時後, 將反應冷卻至室溫,不需處理直接濃縮。以管柱層析法將 粗物質純化(矽膠,0— 100% EtOAc/己烷)得到產物(300 mg, 0·68 mmol,99%)。LCMS (條件 A) : tR = 4.9分鐘;(M+H)+ = 445 ° 步驟5 95045.doc -77- 200524910
於步驟4產物(180 mg,0.405 mmol)之乙醇(2 ml)溶液中, 加入1 N LiOH(2.0 ml,2.0 mmol)水溶液。將產生的混合物 加熱至85°C。4小時後,待反應冷卻至室溫,以水及EtOA 稀釋。進行相分離,並以EtOA(4x)萃取水層。將有機相部 分混合,以鹽水沖洗,乾燥(MgS04),過濾並濃縮。以 HPLC(條件B)將粗殘餘物純化,得到產物(138 mg,0.297 mmol,73%) 〇 LCMS (條件 A) : tR = 4·6 分鐘;(M+H)+= 419。 步驟6 以實例ID步驟1所述之製程,將步驟5產物(26 mg,0.056 mmol)與製備物3A (13 mg,0.059 mmol)反應,但以DMF取 代CH2C12,得到粗的偶合產物。以HPLC(條件B)純化粗產 物,得到所欲的偶合產物(17 mg,0.028 mmol,49%),係為 1:1非對映異構物之混合物。於上述物質(14 mg,0.023 mmol) 之CH2C12 (1 ml)溶液中,加入4 N HC1/二哼烷(1 ml)。室溫2 小時後,將反應混合物濃縮。將該粗殘餘物以HPLC(條件 C)純化得到所欲之化合物。LCMS (條件A) : tR = 4.0分鐘; (M+H)+= 514; !H NMR (CD3OD5 300 MHz) δ 7·23 (m,8H), 6.90 (m,4H),6.81 (m,2H),4.52-4.24 (m,6H),4.02 (br t,J = 9·0 Hz,2H),3.54 (m,2H),3.38 (m,3H),3.32-3.05 (m,9H), 2.67 (m,5H),2.54 (m,1H),2.28 (dt,Jd = 4.8 Hz,Jt = 7.2 Hz, 95045.doc -78- 200524910 1H),1.61 (m,1H),1.48-1.33 (m,6H),1.30-1.14 (m,6H), 0.92 (t,J = 7.2 Hz,3H),0.85 (t,J = 7·2 Hz,3H),0.68 (t,J = 7·5 Hz,3H),0·55 (t,J = 7·5 Hz,3H)。
實例2B
使用製備物4及實例2A步驟5之化合物,製備上列化合 物。1H NMR (CD3OD,300 ΜΗζ) δ 7·22 (m,4Η),6.88-6.76 (m,3Η),4.80 (dd,J = 9.9, 5.7 Ηζ,1Η),4·48 (d,J = 15·6 Ηζ, 1H),4.31 (m,2H),4·07 (br d,J = 10.5 Hz,1H),3·68 (m,2H), 3.39 (dd,J = 13.8, 3.0 Hz,1H),3.26-3.02 (m,4H),2.72 (dd, J = 13.8,11·1 Hz,1H),1.42 (m 2H),1.26 (m,2H),0.92 (i,j
=7.2 Hz)。MS m/e 488 (M+H)+。 使用實例2A步驟U所述之製程,以N-Boc-D-哌可酸 (pipecolic acid)、取代N-Boc-D-l,2,3,4-四鼠啥琳-3-緩酸, 得到下列實例。
實例3A
95045.doc -79- 200524910 異構物 1; 4 NMR (CDC13,400 MHz) 5 8·20 (m,1H), 6.80 (m,3H),4.10 (m,1H),3.48 (m,1H),3.40-2.95 (m,6H), 2.62 (m,2H),2.32 (m,1H),2.15-1.20 (m,13H),0.87 (m,3H), 0.70 (m,3H)°MS m/e 466 (M+H)+。異構物 2; 4 NMR (CDC13) 5 8.22 (m,1H),6.81 (m,3H),4· 10 (jq,ih),3·7〇 (m,1H), 3.40-2.90 (m,7H),2.80-2.50 (m,4H),2.10-1 15 (m 12H), 0.88 (m,6H)。MS m/e 466 (M+H)+ 〇
實例3B
A NMR (CDCl3, 400 MHz) 5 8.15 (m,1H),6 78 ㈣ 3H),4.83 (m,2H),4.12 (m,1H),3.72 (m,2h),3.38-2.95 (m, 6H),2.63 (m,1H),2.10-1.20 (m,10H),〇·92 (m,3H)。MS m/e 440 (M+H)+。
實例4A
步驟1 95045.doc -80- 200524910
F
OH 將N,N-一甲基胺基乙醇(2· 60 ml,26.2 mmol)之無水己烷 (50 ml)溶液攪拌冷卻至_5。〇,並緩慢加入nBuLi(2 5 M/己烧, 21 ·0 ml,52·3 mmol)。添加完成後,將反應混合物回溫至〇艺 並攪拌0.5小時。然後將反應混合物冷卻至,並緩慢加 入4-氯吼°定(3.00 g,26.2 mmol)之無水己烧(1〇 ml)溶液。於 -78 C將反應混合物授拌1 ·5小時,然後逐滴加入製備物14 (7.97 g,21.8 mmol)之無水THF(20 ml)溶液。添加完成後, 將反應混合物回溫至0°C,並於0°C再攪拌0.5小時。然後將 反應混合物倒入冷H2〇中並以CHzCl2 (3x)萃取。將混合的有 機層以NajO4乾燥。以矽膠層析將濃縮的殘餘物純化 (EtOAc/己烷,0— 25%),得到淡黃色油狀產物(4 45 g, 43%)。咕 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.31 (d5 J - 2.8 Hz? 1H),7.40-7.05 (m,1H),6.87 (d,J = 1·6 Hz,1H),6.55 (m, 1H), 6·35 (m,2H),5.15 (s,br,1H),4.51 (s,br,1H),3.95 (d, j = 14.0 Hz,2H),3·68 (d,J = 14 Hz,1H),3.14 (m,iH),2 93 (m,1H),2.45 (m,1H)。MS (M+H)+ = 479(M+H)+。 步驟2
F F
95045.doc -81 - 200524910 於步驟1產物(1·11 g,2.32 mmol)之無水乙醇(50 ml)溶液 中加入乙醇鈉(473 mg,6·95 mmol)。將反應混合物加熱回流 3小時,然後加入EtONa(315 mg,4.63 mmol)。將混合物回 流19小時然後轉置於一玻璃壓力管中,另加入EtONa (473 mg,6.95 mmol)。將反應物加熱至120°C作用22小時,然後 加熱至150°C作用8小時。待混合物冷卻至室溫後,將其倒 入飽和的NH4C1中,並以CH2C12 (3x)萃取。將混合的有機層 以Na2S04乾燥。以PTLC(EtOAc/己烷,1:4)將濃縮的殘餘物 分離,得到產物(0.75 g,66%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.21 (d,J = 6.0 Hz,1H),7·40-7·05 (m,10H),6·62 (m, 1H),6.58 (m,1H),6.31 (m,2H),6.20 (d,J = 2.0 Hz,1H), 5.19 (s,1H),4.06 (d,J = 14.4 Hz,2H),3.90 (m,1H),3.78 (m, 1H),3_69 (d,J = 14.4 Hz,2H),3·10 (m,1H),2.92 (m,1H), 2.35 (m,1H),1.35 (t,J = 6·8 Hz,3H)。MS m/e 489 (M+H)+。 步驟3
將步驟 2產物(161 mg,0.330 mmol)、20% Pd(OH)2/C(161 mg)及 AcOH(0.1 ml)溶於 MeOH(10 ml)中,於室溫1 atm H2 壓下攪拌3小時,然後以矽藻土過濾。將濃縮的殘餘物以 PTLC(7 M NH3/MeOH:CH2Cl2=l:10)分離,得到產物(73.2 95045.doc -82- 200524910 mg,72%)。/H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.30 (d,J = 5.6
Hz,1H),6.84 (d,J = 2·8 Hz,1H),6·69 (m,1H),6.63 (m,2H), 6.58 (m,1H),4.66 (d,1H),4.05 (q,J = 6.8 Hz,2H),3.38 (m, 1H),2.63 (m,1H),2.38 (m,1H),1.40 (t,J = 7·2 Hz,3H) 〇 MS m/e 309 (M+H)+。 步驟4
以實例ID步驟1所述之製程,將步驟3產物與製備物3A作 用,得到不同的非對映異構物之產物。 異構物 1(高 Rf): 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.20 (d, J=5.6 Hz,1H),6.74 (s,1H),6.70 (m,1H),7.51 (m,3H),6.35 (m,1H),4.81 (d,J=2.8 Hz,1H),4.54 (m,1H),4·02 (m,2H), 3.37 (m,2H),3.21 (m,2H),2.70-2.45 (m,3H),2.39 (m,1H), 1.59 (m,1H),1.50-1.20 (m,8H),0.87 (t,J=8.6 Hz,3H),0.73 (t,J=8.6 Hz)。MS m/e 504 (M+H)+。 異構物 2 (低Rf): 4 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.29 (d, J=5.6 Hz,1H),6.73 (m,2H),6.52 (m,3H),6.31 (m,1H), 4.79 (m,1H),4.55 (m,1H),4.02 (m,2H),3.30-3.05 (m,4H), 2.75-2.50 (m,3H),2.41 (m,1H),1.81 (m,1H),1.70-1.20 (m, 8H),0.89 (m,6H)。MS m/e 504 (M+H)+。 95045.doc -83- 200524910 步驟5 將步驟 4產物(異構物 1,17.0 mg,0.034 mmol)、PtO2(17.0 mg)及乙酸(5 ml)於氫氣壓下攪拌24小時,然後以矽藻土過 濾。將濃縮的殘餘物以HPLC(C-18,25 ml/min,10-95% MeCN/H20具有0.1% HC02H)分離,得到甲酸鹽之產物。 LCMS(條件 A),tR =2.71 分鐘;m/e 510 (M+H)+。 使用適當的起始物質及本質上相同製程,製備下列化合
實例5A
步驟1 95045.doc -84- 200524910
將派畊-2-酮(1 g,10 mmol)溶於CH2C12(40 ml)中,並加入 Boc20(2.4 g,11 mmol,1·1 eq)、Et3 Ν(2·02 g,20 mmol,2 eq) 及DMAP(0.024 g,0.2 mmol,2 mol%)。將該混合物於室溫攪 拌16小時後,以1 N HC1酸化。將有機層分離出,以飽和 NaHC03及鹽水沖洗,乾燥(Na2S04)並真空濃縮,得到白色 固體之產物(1.8 g,90%)。4 NMR (CDC13,300 MHz) 5 6·7 (1H,bs),4.08 (2H,s),3.62 (2H,t,J = 6.0 Hz),3·37 (2H, m),1·46 (9H,s)。 步驟2
於步驟1產物(1.17 g,5_87 mmol)之DMF(25 ml)溶液中, 於室溫下加入NaH(60%之礦物油分散液,352 mg,8.8 mmol, 1 ·5 eq),並將產生的混合物於室溫下攪拌2小時。加入苯曱 基漠(0.84 ml,7.04 mmol,1.2 eq),並於 7〇°C 加熱 16小時。 待反應冷卻至室溫,小心的逐滴加入Me〇H中止過量的NaIi 反應。真空蒸發溶劑,將殘餘物以層析(si〇2,7〇% EtOAc/ 己烧),付到白色固體之產物(16 g,95%)。lH nmr (cdci3, 300 MHz) 5 7·28 (5H,m),4.62 (2H,s),4·16 (2H,s),3.58 (2H5 m? J = 5.1 Hz)? 3 25 (2H5 m5 J = 5.4 Hz), 1.46 (9H, s) ° 步驟3 95045.doc 200524910
於異丙胺(3.712 g,36.68 mmol)之無水THF(20 ml)溶液 中,於-78°C力口入2.5 M BnLi之己烷溶液(14.2 ml,35.5 mmol)。5分鐘後,置於冰水浴上攪拌30分鐘。將混合物再 次冷卻到_78°C,加入步驟2產物(8.875 g,30.57 mmol)之 THF(3 0 ml)溶液,並於-78〇C將混合物攪拌1.5小時。加入製 備物14(12.1 g,3 3.11 mmol)之THF(20 ml)溶液,將產生的混 合物放置隔夜回溫至室溫。以乙醚(150 ml)及水(200 ml)將 混合物分層。將水層以乙醚萃取(3x150 ml)。將混合的有機 層乾燥(MgS04),濃縮並以管柱層析法純化(Si02,梯度 0-20% EtOAc/己烷),得到淡黃色固體(9.00 g,41%)°MS m/e 656 (M+H)+。 步驟4
〇H Boc 〇H Boc •丨 - I
將步驟3之產物(495 mg, 0.755 mmol)與20% Pd(OH)2/C(493 mg)及催化量之乙酸之混合物溶於EtOH(15 ml)中,於室溫H2壓(1 atm)下攪拌5小時。以矽藻土墊過濾 混合物並濃縮。將殘餘物溶於CH2C12(50 ml)中,以 95045.doc -86- 200524910 NH4OH(15 ml)水溶液沖洗。將有機層乾燥(MgS04)並濃縮, 得到產物(326 mg,91%)。MS m/e 476 (M+H)+。 步称5
將步驟 4產物(56 mg,0.12 mmol)、製備物 2JJ(24 mg,0.14 mmol)、HOBt(19 mg,0.14 mmol)、EDCI(54 mg,0.28 mmol) 及三乙胺(57 mg,0.57 mmol)之混合物溶於CH2Cl2(5 ml), 於室溫下攪拌17小時。以CH2C12(50 ml)稀釋混合物,以5% 檸檬酸及飽和碳酸氫鈉沖洗,乾燥(MgS04),濃縮並以 PTLC(5〇/〇 MeOH/CIKh)純化,得到產物(65 mg,86%)。MS m/e 627 (M+H)+。 步驟6
將步驟 5 產物(15 mg,0.024 mmol)及 TFA(0.4 ml)之 CH2C12(3 ml)溶液,攪拌1.5小時。將混合物濃縮並以 PTLC(5% 2 M NKh/MeOBl·%% CU2C12)純化,得到產物(11 mg, 89%) 〇 'H NMR (CDC13) 5 7.15-7.35 (m5 5H)? 6.72 (m? 2H),6.61 (m,1H),6.42 (b,1H),5.64 (m,1H),5.31 (b,1H), 95045.doc -87- 200524910 5.14 (m,2H),4.62 (d,1H,J=14.8 Hz),4.51 (m,2H),4.03 (m, 1H),3-80 (m,2H),3·50 (m,1H),3.37 (m,3H),3。15 (m,2H), 3.02 (m,1H),2.92 (m,3H),2.39 (m,2H)。LCMS (條件 A): tR =2.74分鐘,m/e 527 (M+H)+。
LCMS 實例 製備物 結構 (條件Α) 5B 〇 0 tR = 2.48 分鐘 厂 Nb,„ir〇H 〇 2KK /-Ν J Η 〇Η Η 厂 〇 Άν〆 V ^ m/e - 515 (Μ+Η)+ 5C 〇 9 tR=3.11 分鐘 ,心γ〇Η 〇 ^ F ί !〇Αν3 γ m/e = 543 (M+H)+ 2LL 5D 〇 0, tR=3.35 分鐘 ^6γ〇 〇 Γ-Η\ Η 〇Η Η ^ a..|fNrYN W °"Ni. Υ m/e =557 (M+H)+ 2ΜΜ 5E 〇 0 tR = 3.51 分鐘 / i 2ΝΝ y V) m/e = 571 (M+H)+ 5F 9 tR = 2.92 分鐘 V 八 Vn^ Η QH η 广νγΝΊ m/e=529 (M+H)+ 2C 95045.doc -88- 200524910 tR=2.90 分鐘 m/e=529 (Μ+Η)+ 5G 〇=^yC〇2H 2FF Ρ^λ 〇γΝη. ο^〇ΪΗ H 111 tR = 3.06 分鐘;543 (M+H)+ tR = 3.05 分鐘;543 (M+H)+ 5H r\ 2GG Pλ 〇γΝΠ. HN 人 0=0^0- H A tR = 3.06 分鐘;543 (M+H). tR=3.08 分鐘;543 (M+H)+ 51 C〇2h isH c_ 2E Pά. 〇γΝΠ. HN人 〇<^〇- Η tR=3.35 分鐘;557 (M+H)+ tR = 3.37 分鐘;557 (M+H)+ 5J C〇2h 2F ρά. 〇γΝη. ΗΝ人 ο^〇°Η Η tR = 3.51 分鐘;571 (M+H)+ tR = 3.55 分鐘;571 (M+H)+ 5K 〇<rc〇2H V 21 F Α^ηΊ ΗΝ人/ν」 0=〇VH Η V tR = 3.01 分鐘;541 (M+H)+ tR = 3.03 分鐘;541 (M+H)+ 95045.doc 89- 200524910 5L ^^c〇2h W 211 〇γΝ" HN人Άν」 o々VH H tR = 2.70 分鐘;545 (Μ+Η)+ tR = 2.72 分鐘;545 (Μ+Η)+ 5M 〇^C〇2H 20 。丫 $ ΗΝ^γ^Ν^ ο^〇ΪΗ H CS tR = 3.65 分鐘;585 (M+H)+ tR = 3.64 分鐘;585 (M+H)+ 5N 〇^yC02H NJ 2P Ρώ.〇γδη HN 人/V o^〇L H N·^ tR=3.28 分鐘;557 (M+H)+ tR = 3.27 分鐘;557 (M+H)+ 50 〇=^co2h /-7 °v_y 2N ρΧλογ^ hn人 〇=〇VH H tR = 3.07 分鐘;573 (M+H)+ tR = 3.08 分鐘;573 (M+H)+ 5P 〇^yC〇2H NJ 。卜 2HH ρΧλ 〇γΝη. HN人Υ^ΊΜ」 ο^〇ΪΗ Η tR=2.85 分鐘;559 (M+H)+ tR = 2.85 分鐘;559 (M+H)+ 95045.doc 90- 200524910 5Q ^ x^co2H b 2Q ΟγΝ^ HN又 o^VH H Bn tR = 3.26 分鐘;577 (M+H)+ tR = 2.97 分鐘;577 (M+H)+ 5R 〇4VC〇2H 3A 々。丫$ O^O 〇H H w tR=3.35 分鐘;571 (M+H)+ tR=3.36 分鐘;571 (M+H)+ 5S 〇^y〇2H 3B Ρώ. 〇γ^η 〇κλγΧ〇〇Η Η W tR = 3.24 分鐘;585 (M+H)+ 5T Bn 〇^VC〇2H 3D ΡΧλ 〇γΚη Βη\ Ηΐ^ν 0^yVH Η W tR = 3.74 分鐘;633 (M+H)+ 5U Bn 〇^VC〇2H 3J F Α. 〇γΒΝηΊ Bn Hf^^VV 〇^0 〇Η Η 、厂 tR = 3.91 分鐘;647 (M+H)+ 5V ^jc〇2H 3E \F^S 〇,Ί A hn\^nJ 0^yVH Η tR = 3.81 分鐘;613 (M+H)+
95045.doc -91 - 200524910 5W 七C〇2h 3K F/0\ 〇γΝ^ 〇^7Λ〇〇η η tR = 2.72 分鐘;543 (M+H). tR = 2.71 分鐘;543 (M+H)+ 5X rc°2H 3L F A. 〇τ^Ί O^Vh H ....... tR = 2.84 分鐘;557 (M+H)+ 5Y 〇^yc〇2H 3M FJ〇k 〇T^ 々 HfVV 〇^〇 〇H H tR = 2.98 分鐘;571 (M+H)+ tR = 2.97 分鐘;571 (M+H)+ 5Z 〇=<N,C02H 5G F A. 〇T^n 〇=<N Λ〇ΟΗ H { tR = 3.07 分鐘;544 (M+H)+ 5AA ^)、4、'c〇2h 5H 〇Ά h tR = 2.83 分鐘;558 (M+H)+ 5BB 〇?丫c〇2h 51 F J^X 0yNn a ΗΝΛ^ν 〇=<N Λ〇〇Η H tR = 2.94 分鐘;572 (M+H)+ 95045.doc -92- 200524910 5CC gknj'、c〇2H I 5J f|l OBn HN入丫人N 〇X vh H tR = 3.20 分鐘;572 (Μ+Η). 5DD 、C〇2h 5K F成% HN人Άν」 〇=<N Λ〇〇Η Η tR = 3.33 分鐘;584 (M+H)+ 5EE 〇 J、c〇2h 5A ρά. 〇γ^Π 〇=<Ν Λ〇〇Η Η Ν」 、厂 tR = 3.10 分鐘;572 (M+H)+ 5FF Bn 一 Νγ〇〇2Η 5D 。9 ^ ί Υ ^ tR = 3.91 分鐘 m/e = 648 5GG Pr^N/\^C02H Pr 6 ρ λΧ ογΡ p「、N-yVH Η Pr tR = 3.20 分鐘;586 (M+H)+ 95045.doc 93- 200524910 5HH 10A 〇γκ \ HN^Y^N^ H tR = 3.12 分鐘;581 (M+H)+ 511 〇^yc〇2H 10B 々。丫$ 〇 ν^Λ0〇η h tR = 2.85 分鐘;555 (M+H)+ 5JJ Me ?H Prd 11 F A. 〇γ^ηΊ MeHNL T'N 〇A〇〇H H Prd tR=2.58 分鐘:545 (M+H)+ 5KK H ?H Prd 11 H Hl^\\ &A〇〇H H Prd tR = 2.08 分鐘:531 (M+H)+
實例5LL
步驟1 95045.doc -94 200524910
以類似實例5A步驟5之製程將實例5A步驟4產物(56 mg, 0.12 mmol)、製備物2JJ(24 mg,0.14 mmol)之混合物偶合。 將粗產物以PTLC(5% MeOH/CH2Cl2)純化得到產物(65 mg, 86%)。MS m/e 627 (M+H)+。 步驟2
將步驟 1產物(50 mg,〇·〇8〇 mmol)及 10% Pd/C(20 mg)混 合物溶於EtOH(5㈤卩於%。atm)下攪拌4小時。將混合物過 滤並濃縮得到產物(46 mg, 91 %>。步驟3 〇 OH Boc
〇 -Ν^ Η 〇H ΗV "o
將步驟 2 產物(46 mg,〇·〇73 mmol)及 TFA(1 ml)之 CH2C12 (4 ml)溶液於室溫攪拌i小時。將混合物濃縮,並以pTLC(8% 2 M NH3/MeOH-CH2Cl2)純化得到產物(24 mg,62%)。4 NMR (CDC13) δ 7.15-7.35 (m,5H),6·72 (m,2H),6·60 (m, 1Η),6·37 (m,1Η),4·62 (m,1Η),4.49 (m,2Η),3·94 (m,1Η), 95045.doc -95- 200524910 2.7-3.5 (m,12H),2.34 (m,2H),1·44 (m,3H),0.83 (t,3H, J=7.2 Hz)。LCMS (條件 A) : tR=2.64 分鐘,m/e 529 (M+H)+。
實例5MM
將實例 5HH (26 mg,0.045 mmol)與 20% Pd(OH)2/C(40 mg) 之MeOH(8 ml)懸浮液,於H2壓下擾拌1.5小時。將混合物過 濾並將濾液蒸發。將殘餘物以PTLC純化得到產物(22 mg, 88%)。LCMS (條件 A) : tR=3.54 分鐘,m/e 585 (M+H)+。
實例5NN
以類似實例5MM之製程,從實例511製備實例5NN。LCMS (條件 A) : tR=3.26 分鐘,m/e 577 (M+H)+。 實例6
95045.doc -96- 200524910 以類似實例5A之製程,但以製備物2JJ取代步驟5中所用 的製備物2LL,將製備物15轉變為產物。LCMS (條件A): tR=2.83 分鐘,m/e 473 (M+H)+。 實例7 〇
參 以類似實例5A之製程,但以製備物2JJ取代步驟5中所用 的製備物2LL,將製備物16轉變為產物。LCMS(條件A): tR=2.82分鐘,m/e 513 (M+H)+。
實例8A 〇
於實例 5A 步驟 3 產物(1·32 g,2.01 mmol)之 THF(27 ml)溶 液中,力口入2MBH3-SMe2之THF(4.0ml)溶液,並將混合物 加熱至60°C 2.5小時。將混合物與飽和的檸檬酸(25 ml)作 95045.doc -97- 200524910 用,並以EtOAc(3x40 ml)萃取。將混合的有機層蒸發至乾 並以CH2C12(100 ml)及NH40H水溶液(30 ml)將殘餘物分 層。將有機層乾燥(MgS04)濃縮,並以管柱層析(Si02, EtOAc/己烷 0-20%)純化,得到產物(1.16 g,90%)。MS m/e 642 (M+H)+。 步驟2 OH Boc h2n^^n OH Boc
F
將步驟 1產物(1.16 g,1.81 mmol)與 20% Pd(OH)2/C(1.17 g) 及催化量之AcOH之混合物溶於EtOH(12 ml)中,於室溫H2 壓(1 atm)下攪拌16小時。以矽藻土墊過濾混合物並濃縮。 將殘餘物以CH2Cl2(40ml)處理,以NH4OH(20ml)水溶液沖 洗。將有機層乾燥(MgS04)並濃縮,得到產物(611 mg, 91%)。MS m/e 372 (M+H)+。
步驟3 OH Boc OH Boc
將步驟 2產物(92 mg,0.25 mmol)與 Et3 N(35 μΐ,0.25 mmol) 之CH2C12溶液(5 ml)中,置於冰水浴中逐滴加入苯磺醯氣 (43 mg,0·25 mmol)之CH2C12溶液(3 ml)。將混合物於冰水 浴中攪拌1·5小時,以CH2C12(40 ml)稀釋,並以1 N NaOH(30 95045.doc -98· 200524910 ml)沖洗。將有機層乾燥(MgS04)濃縮,並以PTLC(5%, MeOH/CH;>Cl2)純化,得到產物(106 mg,84%)。MS m/e 512 (M+H)+。 步驟4
以類似實例5A步驟5之製程,將步驟3產物(106 mg,0.207 mmol)與製備物2LL(43 mg,0.23 mmol)偶合。將粗產物以 PTLC(3%,MeOH/CH2Cl2)純化,得到產物(52 mg,37%)。 MS m/e 701 (M+Na)+。 步驟5
將步驟 4 產物(52 mg,0.077 mmol)及 TFA(0.9 ml)溶於 CH2Cl2(4ml)中,於冰水浴上攪拌30分鐘,然後於室溫下攪 拌2小時。將混合物以CH2C12(40 ml)稀釋,以NH4OH(20 ml) 水溶液沖洗。將有機層乾燥(MgS04),濃縮並以PTLC(5% MeOH/CH2Cl2)純化得到產物(37 mg,83%)。咕 NMR (CDC13) 5 7·72 (m,2H),7.62 (m,1H),7.54 (m,2H),6·76 (m,2H), 6·69 (d,1H,J=8.8 Hz),6.61 (m,1H),4.37 (m,1H),3.72 (m, 1H),3.52 (m,2H),3.41 (m,1H),3.22 (m,3H),3.01 (m5 3H), 95045.doc -99- 200524910 2.80 (m,3H),2·51 (m,3H),2·31 (m,1Η),1·43 (m,2H),1·24 (m,2H),0.89 (m,3H)。LCMS (條件 A)tR= 3.09 分;m/e 579 (M+H)+。 以實例8 A之本質上相同之製程,製備下列實例。 實例8B LCMS(條件 A) 〇 厂h H OH Η αΊΓΝΥ^ΓΝΊ y 0=f° F tR = 2.63 分鐘 m/e = 517(M+H)+
實例 8C-8III 下表中之實例係根據下列製程來製備: 步驟1 〇
將實例10A步驟1產物(969 mg,2.10 mmol)、製備物2A (395 mg,2·14 mmol)、EDCI(403 mg,2.10 mmol)、HOBt(299 mg,2·2 1 mmol)及三乙胺(297 mg,2.93 mmol)之混合物溶於 CH2C12(25 ml)中,於室溫攪拌16小時。將混合物以CH2C12 (50 ml)稀釋,以1 N NaOH(30 ml)沖洗。將有機層乾燥 (MgS04)並濃縮,以管柱層析法(Si02,梯度MeOH/CH2Cl2 0-3%)純化得到產物(1.25 g,95%)。MS m/e 629 (M+H)+。 步驟2 95045.doc -100- 200524910
將步驟 1 之產物(1.19 g,1.89 mmol)與 20% Pd(OH)2/C(1.2 g)之混合物溶於EtOH(20 ml)中,於室溫H2下攪拌4小時。以 矽藻土墊過濾混合物並濃縮。將殘餘物以CH2C12(100 ml) 及1 N NaOH(20 ml)分層。將有機層乾燥(MgS04)並濃縮, 得到產物(965 mg,95%)。MS m/e 539 (M+H)+。 步驟3 將步驟 2 之產物(10 mg,19 /xmol)與 PS-DIEA(33 mg,124 μιηοΐ)混合物溶於THF/CH3CN(3:7, 1 ml)中,加入磺醯氣(〇·5 Μ溶於1,2-二氯乙烷,56 μΐ,28 μηιοί)。將混合物於室溫震盪 16小時,並過濾至一裝有PS-NOC(37 mg,57 μιηοΐ)及PS-三 胺(32mg,135 μηιοί)的槽中。將產生的混合物於室溫震盪24 小時,並過濾。將濾液濃縮並將殘餘物溶於20% TFA/CH2C12(1 ml)中。將溶液於室溫震盪2·5小時並蒸發。
V 加入1 NNHCl/MeOH(400 /xl),並將混合物震盪30分鐘。將 混合物蒸發然後真空乾燥,得到產物。 95045.doc 101 - 200524910 實例 結構 LCMS (條件 A) 8C 〇 厂 A H 〇H Η ,'Am、 \ Ύ o:s=o y ^ tR=3.07 分鐘 m/e=545 (M+H)+ 8D y °J tR=3.52 分鐘 m/e=621 (M+H)+ 8E /-N^S Η H y 5 tR=3.92 分鐘 m/e=621 (M+H)+ 8F 〇 厂H QH h V V ^ci tR=4.15 分鐘 m/e=627 (M+H)+ 8G 〇 厂N^l H QH H F 0 ; _、N」 〇=έ=〇 tR=4.12 分鐘 m/e=627 (M+H)+ 8H 〇 r-J^] H 〇H h ,今 rv〕 ρν^ν^、 Γ T 〇=s:o V 00 tR=4.13 分鐘 m/e=629 (M+H)+ 95045.doc -102- 200524910 81 〇 ζ-γΛι η 〇η η tR=4.18 分鐘 m/e=629 (M+H)+ 8J 〇 ζ-ν^Ί η 〇h η F 〇 ! Ύ^\Γ 〇=s=o V <IC1 tR=4.15 分鐘 m/e=631 (M+H)+ 8K 〇 厂γΛι Η QH H ,八 Νγ^Ν F 0 g V y |° tR=4.37 分鐘 m/e=635 (M+H)+ 8L 〇 /-N^l H 〇H h ,八 NrrNl [|J o=s:o J^COOMe f u tR=3.92 分鐘 m/e=637 (M+H)+ 8M 〇 厂H QH H ,Λάνί a V V <x0Me 〇Me tR=3.89 分鐘 m/e=639 (M+H)+ 8N 〇 /-N^l Η 〇H H rrNi ρν^、 很。 1&=3.88 分鐘 m/e=643 (M+H)+
95045.doc -103- 200524910
95045.doc -104- 200524910 8U 〇 /-N^l Η 〇H H ,*Νγ^Ν y °X° F tR=3.63 分鐘 m/e=531 (M+H). 8V 〇 /-N^S Η 〇H H Y °5 tR=3.86 分鐘 m/e=585 (M+H)+ 8W 〇 厂H 〇H h Vvy、 Γ T 〇=s=〇 V ^ tR=3.92 分鐘 m/e=593 (M+H)+ 8X 〇 /-N^l Η 〇H H rv、 >J \ Ύ 〇=s=〇 V ^ tR=3.97 分鐘 m/e=593 (M+H)+ 8Y 〇 厂 η OH H ,Λάνί 1:^=4.03 分鐘 m/e=593 (M+H)+ 8Z 〇 /-N^S η H ,"VtY〕 tR=4.01 分鐘 m/e=593 (M+H)+ 8AA 〇 S QH M / x^\n口N Γ T 〇=s=o T brF tR=3.87 分鐘 m/e=597 (M+H)+
95045.doc -105- 200524910
95045.doc -106- 200524910
95045.doc -107- 200524910 8NN 〇 厂h η 〇η η r II 〇=s=〇 Vc.^ Cl tR=4.20 分鐘 m/e=653 (M+H)+ 800 〇 /Ά η 〇H H 以V Y|° tR=4.36 分鐘 m/e=655 (M+H)+ 8PP 〇 厂Λ] η OH H ,A W] y 〇5^ tR=3.98 分鐘 m/e=657 (M+H)+ 8QQ 〇 Ζ~Ά Η 〇H H F 0 ; V Υφ Br tR=4.13 分鐘 m/e=657 (M+H)+ 8RR 〇 Z-N^l H 〇H h Vy^t、 fvM、 y °$° °O fe=4.41分鐘 m/e=671 (M+H)+ 8SS 〇 厂γ/ί Η oh η ρχγ 〇;t〇 V F O-N tR=3.88 分鐘 m/e=598 (M+H)+
95045.doc -108- 200524910
95045.doc -109- 200524910 8ZZ 〇 /-ν^Ί η 〇η η ΧΓ °τ° F ^n^cf3 〇 tR=4.18 分鐘 m/e=730 (M+H)+ 8AAA 〇 厂γΛι Η QH Η ΛτΝΥ^ΥΝΊ Γ Τ 〇=s=〇 Υ ν tR=3.91 分鐘 m/e=559 (M+H)+ 8BBB 〇 Η 〇Η Η Ρ 0 ; 、Ν」 丫ο=έ=〇 V ^ / tR=3.57 分鐘 m/e=583 (M+H)+ 8CCC 〇 厂η 〇Η Η ,Λάνι Γ Τ 0=s=0 V F Λ气 tR=3.80 分鐘 m/e=614 (M+H)+ 8DDD 〇 Ζ-Ν^ Η 〇Η η ,八W! 0 ί V. J ΥΤ 〇4〇 γ to tR=3.92 分鐘 m/e=621 (M+H)+ 8EEE 〇 ζ-ν^Ί η 〇η η ,^γΝγ^ y φ ηΑ 丫〇 tR=3.72 分鐘 m/e=636 (M+H)+
95045.doc -110- 200524910
實例9 〇
F 步驟1 95045.doc -Ill - 200524910
將實例8A步驟2產物(419 mg,1.13 mmol)及苯酮亞胺(240 mg,1.28 mmol)混合物溶於CH2C12(20 ml)中,回流16小時。 將混合物濃縮並以管柱層析法(梯度MeOH/CH2Cl2 0-6%)純 化得到產物(376 mg,62%)。MS m/e 536 (M+H)+。 步驟2
F F 將步驟 1產物(133 mg,0.248 mmol)、Et3 N (35 μΐ,0·25 mmol)及醋酸酐(25 mg,0.25 mmol)之混合物溶於CH2Cl2(l〇 ml)中,於冰水浴攪拌30分鐘,然後於室溫攪拌16小時。。 將混合物以CH2C12(40 ml)稀釋,以1 N NaOH(20 ml)沖洗。 將有機層乾燥(MgS04)、濃縮,並以PTLC(3% MeOH/CH2Cl2) 純化得到產物(116 mg,81%)。MS m/e 578 (M+H)+。 步驟3
95045.doc -112- 200524910 將步驟2產物(116 mg,0.200 mmol)及羥基胺鹽酸鹽(186 mg,2.67 mmol)之 EtOH(8 ml)及水(2 ml)溶液,加熱至50°C 2 小時。將混合物濃縮並將殘餘物以CH2C12(50 ml)及1 N NaOH(20 ml)分層。將有機層乾燥(MgS04)、濃縮,並以 PTLC(8% MeOH/CH2Cl2)純化得到產物(89 mg,100%)。MS m/e 414 (M+H)+。 步驟4 OH Boc H2Nv^/N.O人
F
O
以類似實例5A步驟5之製程,將步驟3產物(89 mg,0.22 mmol)與製備物2LL(3 9 mg,0.21 mmol)之混合物偶合。將粗 產物以PTLC(5%,MeOH/CH2Cl2)純化,得到產物(49 mg, 39%) 〇 MS m/e 581 (M+H)+。 步驟5
F
將步驟4產物(49 mg,0.084 mmol)及TFA(0.9 ml)之混合物 如溶逾CH2C12(4 ml)中,於冰水浴中攪拌30分鐘,然後於室 溫攪拌3小時。以CH2C12(40 ml)稀釋混合物,並以NH4OH(15 ml)沖洗。將有機層乾燥(MgS04),濃縮並以PTLC(8% MeOH/CH2Cl2)純化,得到產物(30 mg,73%)。4 NMR 95045.doc 113- 200524910 (CDC13) δ 7.21 (d,1H,J=8.8 Hz),6.75 (m,2H),6.62 (m, 1H),4.0-4.4 (m,3H),2.9-3.7 (m,11H),2.71 (m,3H),2.45 (m,1H),2_28 (m,1H),2.09 (s,3H),1.44 (m,2H),1.26 (m, 2H),0.88 (m,3H)。LCMS(條件 A),tR=2.17 分鐘;m/e 480 (M+H)+。 以實例9 A所述之本質上相同之製程,製備下列實例。
實例10A
95045.doc -114- 200524910
步驟1 〇H Boc 〇H Boc
於實例 5A步驟 4產物(326 mg,0.687 mmol)之 THF(3 ml)溶 液中,加入2MBH3-SMe2之THF(2.0ml)溶液,並將混合物 加熱至60°C 16小時。將混合物與飽和的檸檬酸(40 ml)作 用,並以EtOAc(3x30 ml)萃取。將混合的有機層蒸發至乾 並以CH2C12(60 ml)及NH4OH水溶液(20 ml)將殘餘物分層。 將有機層乾燥(MgS04)濃縮,得到產物(190 mg,60%)。MS m/e 462 (M+H)+。 步驟2
以類似實例5A步驟5之製程,將步驟1產物(527 mg,2.80 mmol)與製備物2LL之混合物偶合,得到黃色油狀物之產物 (832 mg,70%) ° 95045.doc -115- 200524910
將步驟 2產物(832 mg,1·32 mmol)與 pd(〇H)2/C(670 mg) 之MeOH( 15 ml)懸浮液,於H2氣壓下攪拌6小時。將反應混 合物過濾並將濾液蒸發得到產物(617 mg,87%)。MS m/e 539 (M+H)+。 步驟4 將步驟 3 產物(18 mg,0.034 mmol)、K2C03(25 mg,0.18 mmol)與3_氯曱基〇比咬鹽酸鹽(3-picolyl chloride hydrochloride)(13 mg,0.08 mm〇l)混合物溶於DMF(1 ml) 中,於室溫攪拌1 8小時。將反應混合物過濾、濃縮並將殘 餘物以製備適HPLC(條件b)處理,得到烷化產物。將產物 於1:4 TFA/H2C12(2 ml)中攪拌2小時,然後濃縮。將殘餘物 溶於1 N HCl/MeOH中並蒸發得到產物之鹽酸鹽磺淡黃色 固體(9 mg)。LCMS(條件 a),tR=2.13 分鐘;m/e 530 (M+H)+。 使用適當的烧化劑及實例1〇A所述之本質上相同之製 程,製備下列實例。 95045.doc -116- 200524910 實例 製備物 結構 LCMS (條件 Α) 10B 〇 Br Λ '州2 \ ΓνΊ ΗΝ人〆 〇=〇Λ〇〇η η tR = 2.15 分鐘; 496 (Μ+Η)+ IOC 〇 f^"NMe2 Cl A f^NMe2 f^S γνί ΗΝ 人 ^ΛοΟΗ η tR = 2.28 分鐘; 524 (Μ+Η)+ 10D 〇 f^NEt2 Cl Λ Λ-2 ρΛ^ι γνί ΗΝ人〆 〇=〇Λ0〇η η tR = 2.38 分鐘; 552 (M+H)+ 10E Λ ΗΝ人Άν」 0=〇Λ00Η η tR = 2.28 分鐘; 550 (M+H)+ 10F /〇 Λ /〇 ΗΝ人Άν」 ο<]Λ〇〇Η Η tR = 2.41 分鐘; 564 (M+H). 95045.doc 117- 200524910 10G ci A rC〇 HN人Άν」 〇=〇Λ0〇η η tR = 2.17 分鐘; 566 (Μ+Η). 10H /-NMe y-〇 Br ρ /—NMe Αλ ΗΝ人Άν」 〇=〇Λ〇〇η η tR = 2.42 分鐘; 536 (Μ+Η)+ 101 Br HBr ΗΝ人 〇=〇Λ〇〇Η η tR = 2.22 分鐘; 530 (M+H)+ 10J c^N Ααθ ΗΝ人〆"Ν」 0(|Α)〇Η Η tR = 2.53 分鐘; 548 (M+H)+ 10K Cl Aaf ην人 〇^ρΛ〇〇Η Η tR = 2.61 分鐘; 534 (M+H)+ 10L r-S Cl HCI 1 ΗΝ人Άν」 〇^Α0〇η η tR = 2.51 分鐘; 550 (M+H)+ 95045.doc -118- 200524910
10M n ci \ HCI HN人 0;=〇Λ00Η η tR = 2.17 分鐘; 533 (M+H)+ 實例11A
根據實例2A之製程,但以n-Boc-順-4-苯甲基氧基_d_脯 胺酸替代仏:6〇(:-0-1,2,3,4-四氫喹琳-3-羧酸,並使用製備物 2 A取代製備物3 A,製備產物。得到的產物為兩種非對映異 構物之混合物,其可藉由逆相HPLC(條件C)來分離。非對 映異構物 1 : 4 NMR (400 MHz,CD3OD) 5 8.40 (bs,1H), 7.20-7.35 (m,5H),6·73-6·85 (m,3H),4·51 (m,2H),4.29 (m, 1H),3·99 (m,1H),3.81 (m,1H),3.68 (m,1H),3.35-3.46 (m, 3H),3.17 (m,3H),2.94-3.15 (m,1H),2.34-2.64 (m,4H), 2-13 (m,1H),1.97 (m,1H),1.43 (m, 2H),1.25 (m,2H),0.88 (m,3H); LCMS(條件 A),tR=4.28分鐘,530 (M+H)+。非對映 異構物 2 : 4 NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.45 (bs3 1H), 7_20-7·40 (m,5H),6.74-6.95 (m,3H),4.55 (m,2H),4.28 (m, 1H),4.22 (m,2H),4.01 (m,1H),3.76 (m,1H),3·62 (m,1H), 95045.doc -119- 200524910 3.37 (m,2H),3.17-3.30 (m,2H),3.09 (m,1H),2.98 (m,1H), 2·78 (m,1H),2.30-2.60 (m,4H),2.11 (m,1H),1.36 (m,2H), 1.18 (m,2H),0.88 (m,3H); LCMS(條件 A),tR=4.38 分鐘, 530 (M+H)+。 使用適當的羧酸,製備下列實例。 .實例 製備物 結構 LCMS (條件 A) 11B %V'C〇2H 〇 FVf ^γ、‘〇〇Η VNH 〇 tR == 3.58 min; 474 (M+H). 11C /\^C〇2H 〇 f|l 〇Bn ^°0H 〇 tR = 3.64 分鐘; 474 (M+H)+ 11D JN 2B o^o 0H JN tR= 3.85 分鐘; 502 (M+H)+ 11E 2C rjl OBn 0^yVH -Λ tR = 3.98 分鐘; 516 (M+H)+ 95045.doc -120- 200524910 11F 〇=^y,C〇2H 2D f\\ OBn PXM 〇<7Λ〇〇η \^N tR = 4.00 分鐘; 516 (M+H)+ 11G 〇^YC〇2H ( 2E XX 严 0=^0 〇H tR = 3.67 分鐘; 544 (M+H)+ 11H 0==fyco^ c 2F 〇<γΧ〇〇Η tR = 3.74 分鐘; 558 (M+H)+ 111 〇==^co2h Cph 2G χΧ PBn o^o 〇H C^oh tR = 2.91 分鐘; 560 (M+H)+ 11J 〇^YC〇2H <^NHBoc 2H x\ PBn F 0=<TVH C^nh^ tR = 2.66 分鐘; 559 (M+H)+ 11K 〇^γ〇02Η NjJ 21 XX 严 0=0^0 0H tR = 3.21 分鐘; 528 (M+H)+ 3.29 分鐘;528 (M+H)+
95045.doc -121 - 200524910
95045.doc -122- 200524910
11Q 〇==^0〇2Η 20
〇Bn 〇=/ 了 、〇 N OH
HN
tR = 3.97 分鐘; 572 (M+H)+
11R
〇^JC〇2H
2P
OBn hn" γ 'N 〇H H 〇:
tR = 3.24 分鐘; 544 (M+H)+
11S
X〇2H 12 〇
OBn hn" γ 'N OH H
tR = 4.28 分鐘; 544 (M+H)+
11T X〇2h
2Q
OBn tR = 4.25 分鐘; 564 (M+H)+
11U
X02H
2R
OBn HN γ N OH H 〇
tR = 3.55 分鐘, 582 (M+H)+ 95045.doc -123- 200524910 11V 〇^YC〇2H 2S f|l OBn 0^yVH h Cl tR = 3.39 分鐘; 599 (M+H)+ 11W 〇^yC02H cf3 2T Γ|1 〇Bn HN入丫人N o=〇^〇Th H ^cf3 tR = 3.54 分鐘; 632 (M+H)+ 11X 〇^^c〇2h ^>F 2U r b-F tR = 3.26 分鐘; 582 (M+H)+ 11Y 〇^fyc〇2H ^>CH3 2V OBn pXivi 0=^0 〇H ^ch3 tR = 3.60 分鐘; 578 (M+H)+ tR = 3.67 分鐘; 578 (M+H)+ 又 11Z 0=<Yc〇2H fll OBn tR = 3.20 分鐘; N」 Λ H 582 (M+H)+ w tR = 3.25 分鐘; 2W o o 582 (M+H)+ 95045.doc -124- 200524910
95045.doc -125- 200524910 11FF 〇^yC〇2H sb 2CC XX pBn 0=0^0 〇H h tR = 3.05 分鐘; 571 (M+H)+ 11GG 〇=rrc〇2H N」 〇Me 2DD f4vt o^〇Yh H 广 OMe ^C~y~-〇Me tR = 3.40 分鐘; 638 (M+H)+ 3.45 分鐘;638 (M+H)+ 11HH 〇=rrc〇2H 2EE N」 ^0~c, tR = 3.82 分鐘; 613 (M+H)+ 3.89 分鐘;613 (M+H)+ 1111 〇4VC〇2H N」 3A Γΐ1 OBn o^V〇〇H tR = 3.61 分鐘; 558 (M+H)+ 11JJ 〇^VC〇2H 3B XX 严 o=<V〇〇H w tR = 3.72 分鐘; 572 (M+H)+
95045.doc -126- 200524910 11KK 0yc〇2H w 3C XX 严 N j w tR = 4.54 分鐘; 586 (M+H)+ 11LL Bn 〇^YC〇2H 3D XX PBn tR = 4.64 分鐘; 621 (M+H)+ 11 MM 〇^yc〇2H 3H tR = 3.38 分鐘; 584 (M+H)+ 11NN 各- 31 F F^\Jl /〇Bn 0¾^ Ly- tR = 3.65 分鐘; 612 (M+H)+ 1100 ^yc〇2H 3E Γ|1 OBn tR = 3.63 分鐘; 600 (M+H)+ 11PP Bn 〇<VC〇2H 3J fll OBn o=M〇〇H H tR = 4.02 分鐘; 634 (M+H)+ 95045.doc -127- 200524910 11QQ Me 〇 彳、co2h 5A ril 〇Bn Me ΗΝ^ν^ΰ 〇^7λ〇οη tR = 3.65 分鐘; 559 (M+H)+ 11RR Et ^N-^v〇C02H 5B 〇^rx〇OH Ly~ tR = 3.46 分鐘, 573 (M+H)+ 11SS Pr dN、'、、C〇2H °v 5C ifX PBn 〇?、4〇〇H u- tR = 3.88 分鐘; 587 (M+H)+ 11TT Bn 〇=<NyC02H Cy- 5D Γΐΐ OBn 〇彳 40〇h L/- tR = 4.50 分鐘; 635 (M+H)+ 11UU Bn 〇=<NyC02H HN」 5E ΓΙΙ OBn 〇^7λ〇οη HN^ tR = 3.33 分鐘; 565 (M+H)+ 11VV Bn 〇==^NyC02H 5F OBn :/i^ 〇? A0〇h N」 Lv tR = 4.32 分鐘; 621 (M+H)+
95045.doc -128- 200524910
步驟1
以順-4-羥基-L-脯胺酸合成(4R)-(1 -第三丁氧基羰基)_4-羥基-L-脯胺酸之製程(Webb等人,J. C/z㈣·(1991),56, 3009-3016)為基礎,將順-4-羥基脯胺酸轉化為(4R)-(1-第三丁氧基羰基)-4-羥基脯胺酸苯甲基酯。以由(4RH1-第三丁氧基羰基)-4-羥基-D-脯胺酸甲酯合成(4SH1-第三 丁氧基羰基)-4-羥基-D-脯胺酸甲酯轉變而來之製程(L〇we 等人,/· C/zem. Soc· 似· 1(1997),539-546),進行
Mitsunobu倒置法得到(4S)-(1_第三丁氧基羰基)-4-羥基七、 脯胺酸苯曱基酯。 步驟2 95045.doc -129- 200524910
Bn02C
PH
Boc
Bn〇2〇
Boc 〇Ph 將(4SH1-第三丁氧基羰基)-4-羥基-D-脯胺酸苯甲基 酯,以基於其對應甲酯之轉化方法(Belliei*等人,Med. CAem. (1997),40, 3947-3956),轉變為(4R)-(1-第三丁氧基羰基)-4-苯氧基-D-脯胺酸苯甲基酯。 步驟3 以類似實例2A之製程,但使用製備物2A替代製備物3A, 將步驟2之產物轉化為實例12A。LCMS(條件A),tR(異構物 1)= 3.23 分鐘,m/e 516 (M+H)+ ; tR(異構物 2)= 3·36 分鐘, m/e 516 (Μ+Η)+。 使用適當的羧酸,製備下列實例。
95045.doc -130- 200524910 12D 〇Yc〇2H ( 3E ( tR = 3.94 分鐘; 586 (M+H)+ 12E Bn 〇^VC〇2H ( 3J XX 严 o=M〇〇H tR = 3.69 分鐘; 620 (M+H)+ 12F Pyc〇2H 3F XX pph o=<V〇〇H Γ7/ tR = 3.74 分鐘; 586 (M+H)+ 12G Pyc〇2H N」 c 3G Aiph 0JyVH Cj tR = 3·92 分鐘; 584 (M+H)+ 3.99 分鐘;584 (M+H)+ 12H 〇^yc〇2H °C/ 2J XX pph F 0=^0 〇H N二 tR = 3.21 分鐘; 546 (M+H)+ 95045.doc 131 - 200524910
步驟1
Bn〇2C 〇Bn
Boc
以實例2A步驟1至5之製程,但以(4R)-1-第三丁氧基羰基 -4-苯甲基氧基-D-脯胺酸苯甲基酯替代N-Boc-D-l,2,3,4-ra 氫喹啉-3-羧酸甲酯,將(4R)-1-第三丁氧基羰基-4-苯甲基氧 基-D-脯胺酸苯甲基酯(Bellier等人,Μ以· C/zem· (1997),40, 3947-3956)轉變為產物。LCMS(條件 A) : tR= 4.84分鐘;m/e 925 (2M+H)' 463 (M+H) +, 407 (M-tBu+H)' 363 (M-Boc+H)+。 步驟2 將製備物7(40 ml)及Et3N(0.05 ml)加到攪拌中的產物1(10 ml)之CH2C12(1 ml)溶液。24小時後,將反應混合物濃縮並 置於HPLC(條件B)得到偶合產物。將該偶合產物以類似實 95045.doc -132- 200524910 例5八步驟6之製程去保護,得到產物。1^€]\43(條件人):4= 3.21 分鐘;531 (M+H)+。 以類似實例13 A之製程,使用適當的製備物及中間物,製 備下列實例: 實例 製備物 結構 LCMS (條件 A) 13B 0 〇 Pr2NA^IJ|Ar0J? 8 Pr2NV-N^O〇H tR = 3.87 分鐘; 601 (M+H)+ 13C 〇ACn- Prd 9 XX pph F ^^oOH t tR = 3.60 分鐘; 518 (M+H)+ 13D °^νΛν^ν© 7 V、rVH tR = 3.17 分鐘; 517 (M+H)+ 13E ο 〇 Ργ2ΝΛ^ΝΛΝ^ν? 8 f\\ 〇Ph /¾ Pr2NV-N^O〇H tR = 3.81 分鐘; 587 (M+H)+ 95045.doc -133- 200524910
步驟1
將(N-苯甲基氧基羰基)氮。旦-3-羧酸(根據Macdonald等人, J· Med. Chem·,(2002); 45, 3878 來製備)(325 mg,1.38 mmol) 及實例 13A步驟 1產物(320 mg,0.69 mmol)、HOAt(330 mg, 2·42 mmol)、HATU(790 mg,2·08 mmol)和 Et3 N(580 μΐ,4.15 mmol)混合物溶於MDF(8 ml)中,於室溫授拌16小時。以 EtOAc及水將混合物分層,以水及飽和NaCl沖洗有機層, 95045.doc -134- 200524910 乾燥(MgS04)、濃縮,以層析法純化(Si02,〇-2%MeOH/ CH2C12)得到偶合產物(402 mg,86%) ·· LCMS (條件 A) : tR= 4·99 分鐘;m/e 680 (M+H)+。將偶合產物(220 mg,0.323 mmol) 及 20% Pd(OH)2/C(20 mg)溶於 EtOH(ll ml)中,於室溫 50 psi H2壓力下攪拌,以TLC觀察反應完成後將混合物過濾。將 產生的殘餘物以 PTLC(8%(2 M NH3/MeOH)/CH2Cl2)純化, 得到產物。LCMS (條件 A) : tR= 4·49分鐘;m/e 546 (M+H)+, 490 (Μ_'Βιι+Η),446 (M-Boc+H)。 步驟2 以實例5A步驟5之製程,將步驟1產物與戊酸偶合。將偶 合產物置於TFA進行類似實例5 A步驟6之製程,得到產物。 LCMS(條件 A) ·· tR= 4.90 分鐘;m/e 580 (M+H)+,560 (Μ-Η20+Η)。 使用適當的羧酸,由實例14步驟1產物製備下列實例。 實例 石黃酿氣 結構 LCMS (條件 A) 14B ^^co2h ΓΐΙ OBn 〇 tR = 4.59 分鐘; 572 (M+H). 14C C^co2h ril OBn CVAoh 0 tR = 4.33 分鐘; 556 (M+H)+ 95045.doc -135- 200524910 14D C>-co2h f|l OBn HN 人^N 〇 tR = 4.08 分鐘; 514 (M+H)+ 14E AcHN. 、C〇2H ril OBn ACHN^ /^〇〇H ^ 0 tR = 3.42 分鐘; 559 (M+H)+ 於室溫將實例14步驟1產物與適當的磺醯氯(1.2當量)及 Et3N(2.0當量)於CH2C12中反應。待反應完成後以CH2C12/水 稀釋反應混合物,以鹽水(lx)沖洗,將有機層(MgS04)乾 燥,並濃縮。以類似實例5A步驟6之製程將殘餘物與TFA作 用,得到產物。 實例 磺酿氯 結構 LCMS (條件 A) 14F ^"SC^CI fll OBn 〇2 tR = 4.34 分鐘; 567 (M+H)+ 14G 、S〇2CI rfl OBn \n^H 〇2 tR = 4.17 分鐘; 552 (M+H)+ 95045.doc -136- 200524910
F 步驟1
Boc rN>
Ph/ 於室溫3-苯甲基-4-坐酮(1.07 g,6.07 mmol)(根據Pinza 等人,d·· C/^m. (1988),993 所製備)之 CH2C12(80 ml)溶液中,加入Et3N(7 滴)及 Boc20(1.39g,6.38 mmol)。20 小時後,以水稀釋反應混合物,並劇烈攪拌10分鐘。進行 相分離,以CH2C12(2x)萃取水相。將有機部分混合,以鹽水 沖洗,以MgS04乾燥,過濾並濃縮。將粗殘餘物以層析法(矽 膠,0—50% EtOAc/己烷)純化,得到所欲之產物(1.37 g, 82%) ° 步驟2 95045.doc -137- 200524910
於-78°C 二異丙胺(0.17 ml,1.20 mmol)之 THF(1 mL)溶液 中,加入正- BuLi(1.55 Μ溶於己烧中,0.74 ml,1.15 mmol)。 5分鐘後,將混合物回溫至0°C,又20分鐘後,再冷卻至 -78°C。於該混合物中加入-78°C步驟1產物(304 mg,1.10 mmol)之THF(3.5 ml)溶液。將產生的溶液於-78°C攪拌1小 時。之後,力π入製備物14產物(366 mg,1.00 mmol)之THF(2 ml)溶液。將產生的溶液於-78°C攪拌L5小時,然後以水及 Et20稀釋。待回溫至室溫後,進行相分離,以Et20(3x)萃取 水相。將有機部分混合,以鹽水沖洗,以MgS04乾燥,過 濾並濃縮。將粗殘餘物以層析法(矽膠,0->65% EtOAc/己 烧)純化,得到所欲之產物(288 mg,45%)。 步驟3
將燒瓶裝入步驟2產物(325 mg,0·506 mmol)、EtOAc(10 ml)、AcOH(0_050 ml)及 Pd(OH)2/C(200 mg)。將燒瓶氣體排 空並從氣球充入H2(7x),然後保持在H2氣球壓力下。20小 時後,另夕卜加入Pd(OH)2/C(100 mg)接著力α入AcOH(0.050 ml)。又6小時後,以矽藻土過濾混合物以足量的EtOAc沖 洗,並將產生的濾液濃縮。將粗殘餘物以層析法(矽膠, 95045.doc -138- 200524910 0-15%7NNH3/MeOH溶於CH2Cl2)純化,接著以PTLC(5%7 NNH3/MeOH 溶於 CH2C12),得到所欲產物(87mg,37%)。巾 NMR (400 MHz,CDC13) 5 7·28 (m,5H),6.76-6.63 (m, 3H),4.72-4.38 (m,5H),3.95 (d,J= 8.8 Hz,1H),3.32 (br d, J= 13.2 Hz,1H),3·09 (m,0_2H),2.77 (m,1H),2.67 (m, 0.2H),2.44 (dd,J= 15.2, 10.0 Hz),1.45 (s,9H)。 步驟4 於製備 2A(13 mg,0.072 mmol)及步驟 3產物(30 mg,0.065 mmol)之 DMF (1 ml)溶液中加入 PyBOP(44 mg,0.085 mmol) 及DIEA(0.045 ml,0·26 mmol)。將混合物於室溫下攪拌一 天。以EtOAc( 1 ml)及己烷(1 ml)稀釋。將混合物以水(3x 1 ml)沖洗,將有機層乾燥(Na2S04)並真空濃縮。將殘餘物以 層析法(Si02, 70% EtOAc/己烷)純化,得到偶合產物(24 mg, 60%)。將該偶合產物與4 N HC1之二吟烷溶液(2 ml)作用30 分鐘。將混合物真空濃縮得到產物(26.3 mg,100%)。^NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8·20 (m,1H),7·31 (m,5H),6.84 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.72-4.40 (m, 5H), 4.34 (m, 1H)? 4.22 (m? 1H),3·40 (m,2H),3.30-2.90 (m,5H),2.78 (m,1H), 2.42 (m, 1H),2.22 (m,1H),1.42 (m, 2H),1.23 (m,2H),0.88 (t,J= 7.6 Hz,3H); LCMS tR= 3.18分鐘;529 (M+H)+。 以實例15 A所述之本質上相同之製程,及使用適當的製備 物,製備下列實例: 95045.doc -139· 200524910 實例 製備物 結構 LCMS (條件 A) 15B 乂。H / 0 3A 乂 ^力、 F tR = 3·35 分鐘, 557 (M+H) 15C ,n^yoh —</ 0 2E 0 F tR = 3.38 分鐘, 543 (M+H) 15D ^Ν^γ〇Η 0 2D 0 骨0 F tR = 2.97 分鐘, 515 (M+H) BACE-1複製、蛋白質表現及純化 一潛在可溶性的人類BACEl(sACEl,對應胺基酸卜454) 係以PCR使用優化-GC cDNA PCR套組,由全長BACE1 cDNA(全長的人類 BACE1 cDNA,於 pCDNA4/mycHisA 建構 上;多倫多大學)所產生。將使用Klenow由Pcdna4-BACE1 Myc/His做鈍端切割之Hindlll/Pmel片段,次選殖入 pFASTBACI(A)(Invitrogen)之 Stu I位置。sBACEl Myc/His 重組基因bacimd係於DHlOBac細胞(GIBCO/BRL)轉座所產 生。隨後,將sBACEl Myc/Hisbacimd構成物使用細胞轉染 劑(CellFectin)(Invitrogen,力σ州聖地牙哥)轉染於sf9細胞, 95045.doc -140- 200524910 而產生重組的桿狀病毒。將sf9細胞培養於含有3°/。非熱活化 性FBS及0.5X青黴菌/鏈黴素溶液之SF 900-11培養基 (Invitrogen)中。使用五毫升的高力價純化之sBACEl Myc/ His病毒感染1L之對數成長sf9細胞72小時。以3000xg將幹 細胞離心15分鐘成團。收集含有分泌性sBACEl之上清液, 並以100 mM HEPES,pH 8.0稀釋50% v/v。將稀釋的培養基 裝入瓊膠凝膠(Q-sepharose)管柱。以緩衝液A(20 mM HEPES pH 8·0, 50 mM NaCl)沖洗緩膠凝膠(Q-sephaf〇se)管 柱0
蛋白質係以緩衝液B(20 mM HEPES pH 8.0, 500 mM NaCl) 由緩膠凝膠(Q-sepharose)管柱溶離出來。匯集由瓊膠凝膠 (Q-sepharose)管柱得來之蛋白質峰,裝入Ni-NTA瓊膠管柱 中。以緩衝液 C(20 mM HEPES,pH 8.0, 500 mM NaCl)沖洗 Ni-NTA瓊膠管柱。然後以緩衝液D(緩衝液C+250 mM咪唑) 溶離結合蛋白。將利用Bradford分析(Biorad,CA)定量之波 峰蛋白液以Centricon 30濃縮器(Millipore)濃縮。以 SDS_PAGE及考馬斯藍染色(Commassie Blue staining)評估 之BACE1純度約為90%。N-端排序顯示高於90%純度之 sBACEl含有前結構域(prodomain),因此該蛋白係為 sproBACEl 〇 胜肽水解試驗 抑制劑、以APPsw基質標定之25 nM EuK-生物素(Euk-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素;IS-Bio International,法 國)、5 μΜ未標定 APPsw胜肽(KTEEISEVNLDAEFRHDKC,美國 95045.doc -141 - 200524910 胜肽公司,加州桑尼維爾(Sunnyvale,CA))、7 nM sproBACl、20 mM PIPES pH 5·0、0.1% Brij-35(蛋白等級, Calbiochem,加州聖地牙哥)及10%甘油,於30°C預先培養 30分鐘。以每等份5 μΐ加入基質引發反應,使總體積為25 /xl。於30°C 3小時後,加入含有 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.5 M KF、0.001% Brij-35、20 jitg/ml SA-XL665(與鏈黴親合素 偶合之交鏈別藍藻蛋白;IS_Bio International,法國)(0.5 jitg/ 每槽)之等量的2x終止緩衝液,終止反應。在培養前,將測 定盤短暫震盪,以1200xg離心10秒,使所有的液體進入測 定盤的底部。使用377 nm雷射光激發樣本於Packard Discovery® HTRF盤式判讀器進行HTRF測量,接著以50 /xs 延遲時間測定,並以400 延遲時間同時測量620 nm及665 nm波長之讀數。 抑制劑⑴之IC5G測定值係藉著於變化濃度/固定濃度酶及 基質存在下,測定以665 nm之相對螢光除以620 nm(665/620 比例)之百分比變化而決定。此數據之非線性廻歸分析係使 用GraphPad Prism 3.0軟體,選擇容許變化斜率之四參數邏 輯方程式進行。Y=底值+(頂值-底值)/(l + 10A(LogEC50-X)* 立部斜率));X為I之濃度的對值,Y為比例之百分比變化, 且Y係以S形自底值行進至頂值。 本發明化合物之IC5〇範圍係從約〇.1至約26,000 nM,較佳 的為約0.1至約1000 nM,更佳的從約0.1至約1〇〇 nM。較佳 的立體化學化合物之IC5G値範圍約從約0.1至約500 nM,較 佳的為約0.1至約100 nM。例如5FF之IC5〇為1 nM。 95045.doc -142- 200524910 本發明關於式i化合物與膽鹼酯酶抑制劑組合方面,可使 用乙醯基及/或丁醯基膽鹼酯酶抑制劑。膽鹼酯酶抑制劑之 實例有塔克寧(tacrine)、多奈旅齊(donepezil)、利佛斯狄明 (rivastigmine)、加蘭它敏(galantamine)、°比 σ定斯狄明 (pyridostigmine)及新斯狄明(neostigmine),其中以塔克寧、 多奈旅齊、利佛斯狄明及加蘭它敏為較佳的。 由本發明所述之化合物來製備醫藥組合物,其惰性、醫 藥上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式之製備物包 括散劑、錠劑、可分散之粒劑、膠囊、囊劑及栓劑。散劑 及錠劑可包含約5至95百分比之活性成分。適合的固體載劑 為本項技藝所知,例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳 糖。錠劑、散劑、囊劑及膠囊可作為適合口服投藥之固體 劑型。醫藥上可接受之載劑及製造各種組合物之方法之實 iH 可參見 A. Gennaro(ed·), Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,(1990),Mack出版公司,賓州伊斯頓 (Easton,Pennsylvania) 〇 液體形式之製備物包括溶液、懸浮液及乳化液。可提及 之實例有用於非經腸注射或甜味劑添加之水-丙二醇溶 液,及用於口服溶液、懸浮液及乳化液之乳濁劑。液體形 式之製備物亦可包括用於鼻内投藥之溶液。 適合用於吸入之噴霧劑包括溶液及粉體形式之固體,其 可與醫藥上可接受之載劑例如惰性壓縮氣體(如氮氣)組合。 亦可包括用於口服或非經腸投藥,在使用前可迅速轉變 成液體形式製備物之固體形式製備物,該等液體形式包括 95045.doc -143- 200524910 浴液、懸浮液及乳化液。 本發明化合物亦可經皮膚滲透來遞送。經皮膚滲透之組 合物可為乳貧、乳液、噴霧劑及/或乳化液形式,並可包含 於如本項技藝中所習知的基質型(matrix type)或儲槽型 (reservoir type)之皮膚貼布。 較佳的,該化合物係以口服投藥。 車乂佳的,该醫藥製備物係為單位劑型。以單位劑型而言, 該製備物係細分為含有適量活性組份(例如可達成所欲目 的之有效量)之大小適合的單位劑量。 根據特定的應用,製備物之單位劑量中活性物質的量可 從約1 mg至100 mg間變化或調整,較佳的為約從i mg至 5〇 mg,更佳的約從1 mg至25 mg。 實際所用之劑量可依病人之需求及所欲治療症狀之嚴重 度而不同。為特定狀況決定適合的劑量療法,係在熟習本 項技藝者的運用範圍中。就方便性,視需要可於一:内將 每曰總計量分開並分次投藥。 本發明組合物及/或其醫藥上可接受之鹽類,其投藥量及 頻率將根據主治醫師的判斷,考慮如病人的年齡、狀況和 體位以及所欲治療症狀之嚴重性等因素來調整。一般建議 之口服每日劑置$&圍係從約丄mg/day至約300 ,較佳 的為i mg/day至50mg/day,以二至四次分開劑量投藥。乂土 當式I化合物與非式:[化合物之心分泌酶抑制劑、 HMG-CoA還原酶抑制劑、γ·分泌酶抑制劑、非類固醇抗發 炎劑、Ν -甲基-D -天門冬胺酸受體拮抗劑、膽鹼醋酶抑制劑 95045.doc -144- 200524910 或抗-類澱粉蛋白抗體組合,用於治療認知性疾病或神經退 化性疾病時,該活性組份可同時或連續投予,或亦可投予 含有式I化合物及其他任一項醫藥上可接受之載劑之單一 醫藥組合物。組合之組份可用任何習用的口服或非經腸劑 型(例如膠囊、錠劑、散劑、囊劑、懸浮劑、溶液、栓劑、 鼻腔喷劑等等)分開或一起投予。非式z化合物之心分泌酶抑 制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、γ_分泌酶抑制劑、非類固 醇抗發炎劑、Ν-甲基-D-天門冬胺酸受體拮抗劑、膽鹼酯酶 抑制劑或抗-類;殿粉蛋白抗體之劑量,可由已公開的資料來 决疋’其可能範圍係從〇_〇〇1至l〇〇mg/每公斤體重。 當分開投予式I化合物醫藥組合物及非式J化合物之心分 泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、7_分泌酶抑制劑、 非類固醇抗發炎劑、N_甲基天門冬胺酸受體拮抗劑、膽 鹼酯酶抑制劑或抗_類澱粉蛋白抗體時,其可置於一含有單 一包裝之套組中,一容器中含有混合於醫藥上可接受之載 體中的式I化合物,及另一個分開的容器中含有混合於醫藥 上可接受之載體中的其他藥劑,式合及其他藥劑的存在 ϊ能使該組合具有治療效果。當,例如其組份必須要在不 同的時間間隔投予時或其組份為不同的劑型時,該套組可 有利的用於組合投藥。 本發明亦包括多藥劑組合物、套組及治療方法,例如 化合物可與HMG-CoA還原酶抑制劑及非類固醇抗發炎劑 組合投藥。 在本發明於其上述相關的特定實施例中描述的同時,其 95045.doc -145- 200524910 許多的其他選擇、修正及變化將為熟習本項技藝者所了 解。係希望所有的其他選擇、修正及變化皆在本發明的精 神及範圍中。
95045.doc 146-

Claims (1)

  1. 200524910 十、申請專利範圍: 1 · 一種具有下列結構式之化合物
    或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物,其中 R1為 鲁
    X為-0- ' -C(R14)2或-N(R)-; Z為·0(Ι114)24_Ν(ΙΙ)-; t為1、2或3 ; 各R係各別由Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、 烯基或炔基組成之群中選出; R為Η、烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環 烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烯基或 炔基; 95045.doc 200524910 R3為Η或烷基; R4為Η或烷基; R5為Η、烷基、環烷基烷基、芳基或雜芳基; 各R14係分別自Η、烷基、烯基、炔基、鹵素、-Cn、鹵 烧基、環烧基、環烧基烧基、芳基、雜芳基、雜環烧基、 芳烧基、雜芳烧基、雜環烧基烧基、-OR35、-N(R24XR25) 及-SR35所組成之群中選出; R41為烷基、環烷基、-S02(烷基)、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基或-烷基-NH-C(0)CH3 ; 且其中 1、η、m、Y及 R6、r7、r8、R9、Ri〇、Rll、r12及 Rn如下列(A)至(C)群族中之定義: (A)當 1為 0-3 ; n為 0-3 ; m為 0 或 m為 1 且 Y為-C(R3Q)(R31)-; 且1與m之總和為0-3時: (i)R、R、R、R、R1G及r11係分別選自H、烧基、環 烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、 雜芳烷基、雜環烷基烷基 '烯基、炔基、鹵素、_N〇2、 -CN、-N(R,(R,、-of、_SRn、_c(〇)Rl8、_寧15)_ C(0)R17、-C(0)0R17、-C(〇)n(r15)(r16)、办c(〇)r17 及 S(〇)i.2R18各基組成之群;及 R12和R13係分別選自Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、 方基、雜芳基、雜環垸基、芳烧基、雜芳烧基、雜環烧 基烷基、烯基、炔基、_c(〇)Rl8&_c(〇)〇Rl7各基組成之 群; 或⑼R7和R9與其連接㈣碳共同形成-稠合環烧基或 95045.doc 200524910 稍合雜環烧基基團’且R6、R8、Rl0、Rll、Rl2&Ri^〇(A)(i) 中之定義」或^和π與其連接的環碳共同形成_c(〇)_; 或R12和R13與其連接的環碳共同形成_c⑴> ; 或(1ii)R6和R7與其連接的環碳共同形成-c(=〇)_,且 R8、RW1、R12 及 Rl3 如(A)(i)中之定義; 或(1V)R8和R9與其連接的環碳共同形成_c(=〇)_,且R6、 (B)當1為1 ; η為0_2 ; m為〇時·· 形成一稠合芳基或雜稠合 1〇、R11、R12及R"如㈧⑴ R6和R8與其連接的環碳共同 芳基,R7及R9形成一鍵,且r 中之定義; (C)當 1為 0-3 ; η為 0-3 ; m為 1 且 γ為 _〇-、-NR19、_s_、_s〇 或-S02-;且1與η之總和為0-3時: R6、R7、R8、R9、RiRn係分別選自Η、烷基、環烷 基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、 雜芳烷基、雜環烷基烷基、烯基、炔基、_c(〇)n(r15)(r16” -C(0)R18、-〇-C(0)Ri7 及 _〇_c(〇)Rl7 各基組成之群且 和R11如(A)(i)中之定義,或Ri〇*Rn與其連接的環碳共同 形成-C(O)-;或R12和R13與其連接的環碳共同形成 -C(O)-;或當Y為或-NR19-時,R6和R7與其連接的環石炭 共同形成-C(O)-;或當Y為時,以8和r9與其連 接的環碳共同形成-C(O)-; 其中R15為Η或烷基; R16為Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、 95045.doc 200524910 雜環烧基、芳烧基、雜芳烧基、雜環烧基烧基、烯基或 炔基; 或R15和R16與其連接的環碳共同形成一雜環烷基環; R17為Η、烧基、環烧基、芳基、雜芳基、環烧基院基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基或 炔基; R18為Η、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基、 炔基或-N(R24)(R25); R19為Η、烷基、環烷基、環烧基烧基、芳基、雜芳基、 雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、-COR18、 _C(0)〇R40、_SOR18、_S02R18或-CN ; R24及R25係分別選自Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷 基烷基、烯基及炔基各基組成之群; 或R及R與其連接的氮原子共同形成一 3-7個成員之 雜環烷基環; R3G為Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、 雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、烯基、 炔基、_ 素、-N〇2、-CN、-N(R15)(R16)、-OR17、-SR17、 -C(0)R18、-N(R15)-C(0)R17、-C(0)0R17、-C(0)N(R15) (R16)、 -〇-C(0)R17或 SCCO^R18 ; R31為H或烷基; 且其中在 R2、R3、R4、R5、、R7、R8、R9、R10、Rli、 95045.doc -4- 200524910 R12、R13、R14、R15、R16、R17、r18、r19、r24、r25 及 r3〇 中之各烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷 基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔 基係分別為未經取代或經1至5個選自_素、烷基、環烷 基、環烧基烧基、雜環烧基、雜環烧基烧基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基、-N02、_CN、鹵烷基、鹵化烷 氧基、-N(R33)(R34)、-NH(環烷基)、醯氧基、-OR35、-SR35、 -C(0)R36、、-C(0)0R35、-PO(OR35)2、-N(R35)C(0)R36、 -n(r35)c(o)or39、-NR35S(O)0.2R39及-S(0)g.2R39各基組成 之群之R32基團取代;或將環烷基、環烷基烷基、雜環烷 基或雜環烧基烧基中位於相同環碳上之兩個R32基團共同 形成=0 ; R33及R34係分別選自Η及烷基組成之群; R35為Η、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、 芳烧基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基或 快基, R36為H、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烧基烷基、 芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基、 炔基或-N(R37)(R38); R37及R38係分別選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、 芳基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷 基烷基、烯基及炔基各基組成之群; 3 7 3 8 ▼ 或R及R與其連接的氮原子共同形成一 3 _7個成員之 雜環烧基環; 95045.doc 200524910 , r39為烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環 烧基、雜環烷基烧基、浠基或炔基;及 r4G為烷基、環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、芳 烷基、雜芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、烯基或炔 2.如請求項1之化合物,其中r3、R4及R5為氫,R2為芳烷基。 3·如請求項1之化合物,其中Ri為 〇
    5·如請求項4之化合物,其中又為<(1114)2-且11為烷基、視需 要經取代之芳烷基、烯基、環烷基烷基、烷氧烷基、羥烷 基、胺烷基或雜芳烷基,及Ri4為氫、烷基、烯基、環烷 基或笨甲基。 6·如請求項5之化合物,其中視需要經取代之芳烷基為視需 要經取代之苯甲基或視需要經取代之苯乙基,其中該視需 要之取代基係為分別選自鹵素、烷基、烷氧基及鹵烷基之 1或2個R32基團,其中雜芳烷基係選自吡啶基曱基、呋喃 基甲基、噻吩基甲基及噻唑基甲基。 7·如請求項4之化合物,其中X為-N(R)-且各R係分別自氫、 烷基、烷氧烷基、環烷基烷基及苯甲基組成之群中選出。 95045.doc 200524910
    . 0 〇 IN 8.如請求項化合物,其中化1為〆 ,且R為氫、 烧基、烷氧烷基、環烷基烷基或苯甲基;或R1為 0 FL a U
    〇 NIR ,且各R係分別自氫、烷基、烷氧烷基、環垸 〇
    基烧基及苯甲基組成之群中選出;或R1為 & 且只 為氫、烷基、烷氧烷基、環烷基烷基或苯甲基;或Rl為 R41—Ν
    其中R41為-C(O)-烷基、-c(0)-環烷基或
    ° 〇 -SCV烷基;或]^1為r14 ,其中R為氫、烷基、烷幸 烧基、環烷基烷基或苯甲基且R14為烷氧基。 9·如清求項!之化合物,其中m為零;1與11之總和為1或2 ; J R6 ' R7 ' ' r9 ' Rl〇、Rll、r12 及 r13 各為氫;或其中 r6 R、R8、R9、R1G、R11及R13各為氫且]^12為甲基;或其中 R6、R7、R8、R9、R10及Rii各為氫且以2和以3共同為=〇; 或其中V、r9、Ru&Rl3各為氫且Rl0和Rll共民 為=Ο 〇 ίο·如請求項丨之化合物,其中m為零;11為1且11與1之總和為 或 2,R6、R9、Rl0、Rl1、R12及 R13各為氫;R7和 R8如(A 中之定義。 95045.doc 200524910 1 L如睛求項1之化合物,其中m為1 ; γ為-C(R3G)(R31)- ; 1為〇 ; II為 1 ;且以6、R7、R8、r9、R12及r13各為氫。 12.如請求項丨丨之化合物,其中R3〇為_〇c(〇)_烷基、視需要經 取代之笨基、視需要經取代之苯基烷基、烷基、烷氧基、 環烧基烷基、環烷基烷氧基、羥基烷氧基、二烷基胺基烷 氧基、烷氧基烷氧基、視需要經取代之雜環烷基、雜環烷 基烧基、雜環烷基烷氧基或-C(0)-0-烷基。 13·如請求項1之化合物,其中㈤為1 ; 1為〇_3且^為〇-3,但是1 與 η 之總和為 1-3 ; Y為-0-、-NR19、-S-、-SO-或-S02-;且 R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12 及 R13 各為氫,或R8、R9、 r1G、R"、R12及R13各為氳及R6和R7共同為=〇。 14·如請求項13之化合物,其中丫為-NRi9,且r19為視需要經 取代之烷基、-S02R18、-C(0)R18或視需要經取代之雜芳烷 基。 15·如請求項14之化合物,其中R19為烷基、視需要經取代之 苯甲基、苯曱醯基、(視需要經取代之雜芳基)烷基、-S02 烷基、-S02(視需要經取代之苯基)、-S02-萘基、(苯基-烯 基)-S02-、-S02(視需要經取代之苯甲基)、-so2(視需要經 取代之雜芳基)、苯基、-C(O)烷基、-C(0)_苯基、-C(O)-雜芳基、-C(0)N(烷基)2、-C(0)-0-苯曱基、-S02-(視需要 經取代之雜芳基)、經C(O)-雜環烷基取代之烷基、烷基 -C(0)-N(烷基)2或烷基-C(0)-NH2;其中在笨基上之視需要 的取代基為R32取代基,係由鹵素、烷基、-C(0)CH3-、苯 基、-COO-烷基、烷氧基、鹵烷基、苯氧基、_CN、-S02- 95045.doc 200524910 烷基及-:NHC(0)烷基組成之群中選出;其中在苯甲基上之 視需要的取代基為R32取代基,係由鹵素、烷基、烷氧基、 氰基及苯基組成之群中選出;且其中雜芳基係由。比啶基、 吡唑基、噚唑基、噻唑基、吡畊基、噻吩基及咪唑基組成 之群中選出,及雜芳基上視需要之取代基係選自烷基、鹵 素、-COO-烷基、雜芳基及_NIic(〇)烷基。 16.如請求項丨之化合物,其中該環狀胺環部分係由組成之群 中選出,
    其中: 8、 R為Η、OH、烷氧基、苯氧基或視需要經取代之苯甲基 氧基; R12為Η或烷基; R19為視需要經取代之烷基、_S(〇)2r18、-C(0)Ri8或視需 要經取代之雜芳烷基;及 R3G為-oc(o)_烷基、視需要經取代之苯基、視需要經取代 之苯基烷基、烷基、烷氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧 基、羥基烧氧基、二烷基胺基烷氧基、烷氧基烷氧基、 視需要經取代之雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷基烷 氧基或-c(〇H)-烷基。 17·如請求項16之化合物,其中在苯基上之視需要的取代基為 95045.doc 200524910 , r32取代基,係由鹵素、烷基、-c(o)ch3-、苯基、_c〇0_ ^ 烧基、烧氧基、鹵烧基、本氧基、-CN、-S〇2-燒基及_nhc(o) 院基組成之群中選出;其中在苯甲基上之視需要的取代基 為尺32取代基,係由_素、烷基、烷氧基、氰基及苯基組 成之群中選出;且其中雜芳基係由吼啶基、0比唑基、4唑 基、噻唑基、吡啡基、噻吩基及咪唑基組成之群中選出, 亦隹方基上視1¾要之取代基係選自烧基、_素、_C〇〇_^ 基、雜芳基及-NHC(O)烷基。 18·如睛求項1之化合物,其具有下列之立體化學結構。
    士明衣項1之化合物,其係選自下列各物組成之群
    95045.doc 200524910
    之如請求
    項1之化合物及 2〇·—種醫藥組合物,其包含有效量 醫藥上有效用之載劑。 類 21. 一種如請求項1化合物之用途,其可用於製備供抑制少 95045.doc • 11 - 200524910 殿粉蛋白斑塊於神經組織内、神經組織上或神經組織周圍 形成或堆積之醫藥品。 22. —種如請求項丨化合物之用途,其可用於製備供治療認知 性或神經退化性疾病之醫藥品。 23·如請求項22之用途,其中係用於治療阿茲海黙症。 24· —種醫藥組合物,其於一醫藥上有效用之載劑中含有有效 里之如請求項1之化合物及有效量之非式j化合物之心分 泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、 非類固醇抗發炎劑、N-甲基_D_天門冬胺酸受體拮抗劑、 膽鹼酯酶抑制劑或抗-類澱粉蛋白抗體。 25· —種如請求項丨化合物之用途,其係用於製備供治療認知 或神經退化性疾病之醫藥品,作為與含有非式以匕合物之 心分泌酶抑制劑、HMG_c〇A還原酶抑制劑、γ_分泌酶抑制 劑、非類固醇抗發炎劑、Ν-甲基-D_天門冬胺酸受體拮抗 劑、膽鹼酯酶抑制劑或抗-類澱粉蛋白抗體之醫藥品組合 用。 26. —種套組,其包括在一單一包裝的醫藥組合物中含有個別 的容器以作為組合之用,其中一容器含有在一醫藥上可接 文載劑中之式I化合物,第二容器含有在一醫藥上可接受 載劑中之非式I化合物之/3-分泌酶抑制劑、HMg_c〇a還原 酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、非類固醇抗發炎劑、曱基 • 〇 -天門冬胺酸受體拮抗劑、膽鹼酿酶抑制劑或抗·類澱^ 蛋白抗體,其組合量為治療認知疾病或神經退化疾病之有 效量。 95045.doc 12 · 200524910 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    95045.doc
TW093123376A 2003-08-08 2004-08-04 Cyclic amine BACE-1 inhibitors having a heterocyclic substituent TW200524910A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49364603P 2003-08-08 2003-08-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200524910A true TW200524910A (en) 2005-08-01

Family

ID=34135273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093123376A TW200524910A (en) 2003-08-08 2004-08-04 Cyclic amine BACE-1 inhibitors having a heterocyclic substituent

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7598250B2 (zh)
EP (1) EP1660447B1 (zh)
JP (2) JP4472700B2 (zh)
KR (1) KR20060056376A (zh)
CN (1) CN1863770B (zh)
AR (1) AR045219A1 (zh)
AT (1) ATE402921T1 (zh)
AU (1) AU2004263532A1 (zh)
CA (1) CA2534672A1 (zh)
DE (1) DE602004015476D1 (zh)
ES (1) ES2308247T3 (zh)
IL (1) IL173534A0 (zh)
MX (1) MXPA06001558A (zh)
PE (1) PE20050354A1 (zh)
TW (1) TW200524910A (zh)
WO (1) WO2005014540A1 (zh)
ZA (1) ZA200601101B (zh)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US20060014737A1 (en) * 2004-03-09 2006-01-19 Varghese John Methods of treatment of amyloidosis using bi-aryl aspartyl protease inhibitors
CA2558034A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
EP1735293A2 (en) * 2004-03-09 2006-12-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
EP1740573A1 (en) 2004-04-22 2007-01-10 Eli Lilly And Company Amides as bace inhibitors
US7585885B2 (en) 2004-04-22 2009-09-08 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors
CA2564501A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-24 Merck Sharp & Dohme Limited Azetidine glycine transporter inhibitors
JP2008502684A (ja) 2004-06-15 2008-01-31 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルツハイマー病を治療するためのベータ−セクレターゼ阻害剤として有用なピロリジン−3−イル化合物
WO2006010095A2 (en) 2004-07-09 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals Inc. Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
CA2572775A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Oxime derivative hydroxyethylamine aspartyl-protease inhibitors
US20060074098A1 (en) * 2004-08-27 2006-04-06 Roy Hom Methods of treatment of amyloidosis using ethanolcyclicamine aspartyl protease inhibitors
EP1789388A2 (en) * 2004-08-27 2007-05-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of amyloidosis using substituted ethanolcyclicamine aspartyl protease inhibitors
JP2008513495A (ja) * 2004-09-17 2008-05-01 コメンティス,インコーポレーテッド ベータ−セクレターゼ活性を阻害する二環式化合物およびその使用方法
JP2008535863A (ja) * 2005-04-08 2008-09-04 コメンティス,インコーポレーテッド β−セクレターゼ活性を阻害する化合物およびその使用方法
AR054617A1 (es) 2005-06-14 2007-07-04 Schering Corp Derivados de pirrol[3, 4 - d]pirimidina como inhibidores de aspartil proteasas y composiciones farmacéuticas que los comprenden
US7759354B2 (en) * 2005-06-14 2010-07-20 Schering Corporation Bicyclic guanidine derivatives as asparyl protease inhibitors, compositions, and uses thereof
JP2009511589A (ja) * 2005-10-12 2009-03-19 エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド アリール−シクロプロピル誘導体のアスパルチルプロテアーゼ阻害剤を使用してアミロイドーシスを治療する方法
WO2007047305A1 (en) * 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
EP1942105B8 (en) * 2005-10-25 2014-08-13 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivative
AU2006315817A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Merck & Co., Inc. Imidazolidinone compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2007146225A2 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
KR20090087487A (ko) 2006-12-12 2009-08-17 쉐링 코포레이션 아스파르틸 프로테아제 억제제
KR20100051668A (ko) * 2007-07-26 2010-05-17 코멘티스, 인코포레이티드 베타-세크레타제 활성을 억제하는 이소프탈아미드 유도체
WO2009032277A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Schering Corporation Gamma secretase modulators
JP2011503002A (ja) 2007-11-05 2011-01-27 シェーリング コーポレイション γセクレターゼ調節剤
CN101945868A (zh) 2007-12-11 2011-01-12 先灵公司 γ分泌酶调节剂
TW201004957A (en) * 2008-04-22 2010-02-01 Schering Corp Phenyl-substituted 2-imino-3-methyl pyrrolo pyrimidinone compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
US20110294859A1 (en) 2008-07-29 2011-12-01 Alcobra Ltd. Substituted pyridoxine-lactam carboxylate salts
AU2009313538A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
JP5503663B2 (ja) 2008-11-13 2014-05-28 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ガンマセクレターゼモジュレータ
US8759337B2 (en) 2008-12-22 2014-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
CA2747750A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Theodros Asberom Gamma secretase modulators
WO2010110817A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Comentis, Inc. Pyrrolidine compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
US20120245158A1 (en) 2009-06-16 2012-09-27 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
WO2010147969A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US20120232108A1 (en) 2009-06-16 2012-09-13 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
WO2011044184A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
WO2011044185A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
EP2485591B1 (en) 2009-10-08 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US9221839B2 (en) 2011-04-07 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-C6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
WO2012168164A1 (en) * 2011-06-07 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Halogen-alkyl-1,3 oxazines as bace1 and/or bace2 inhibitors
CA2844988A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-spiro-substituted iminothiazines and their mono- and dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
CN106902108B (zh) 2012-03-19 2020-07-21 巴克老龄化研究所 App特异性bace抑制剂(asbi)及其用途
WO2014031784A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Alios Biopharma, Inc. Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
US9416129B2 (en) 2012-10-17 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions and their use
WO2014062549A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
CN104995176B (zh) 2013-02-12 2019-02-22 巴克老龄化研究所 调节bace所介导的app加工的乙内酰脲
JP6485817B2 (ja) * 2013-08-21 2019-03-20 ヤンセン バイオファーマ インク. 抗ウイルス化合物
US9745324B2 (en) 2013-12-18 2017-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazepane dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
US10968176B2 (en) 2014-09-14 2021-04-06 Nanosynthons Llc Pyrrolidone derivatives, oligomers and polymers
EP3194365A4 (en) * 2014-09-14 2018-04-25 Nanosynthons LLC Pyrrolidone derivatives, oligomers and polymers
CN109942446B (zh) * 2019-04-17 2021-09-07 黄冈鲁班药业股份有限公司 一种普瑞巴林的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989003842A1 (en) 1987-10-21 1989-05-05 The Upjohn Company Renin inhibitors containing a (1-amino-2-hydroxy-2-heterocyclic) ethyl moiety
TW282460B (zh) 1993-12-28 1996-08-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd
HRP990246A2 (en) 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
CZ20013000A3 (cs) 1999-02-26 2002-02-13 Merck & Co., Inc. Nové sulfonamidové sloučeniny a jejich pouľití
JP2002539260A (ja) * 1999-03-24 2002-11-19 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア アスパルチルプロテアーゼインヒビターを使用して神経変性障害を処置する方法
TW520575B (en) * 2000-04-21 2003-02-11 Sony Corp Positive electrode material and nickel-zinc battery
AU2001273094A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
JP2005504042A (ja) 2001-08-03 2005-02-10 シェーリング コーポレイション γセクレターゼインヒビターのようなスルホンアミド誘導体
US6683091B2 (en) * 2001-08-03 2004-01-27 Schering Corporation Gamma Secretase inhibitors
AU2002324123B2 (en) 2001-08-21 2007-07-12 Merck Sharp & Dohme (Uk) Limited Novel cyclohexyl sulphones
AU2002356525A1 (en) * 2001-09-24 2003-04-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted amines for the treatment of neurological disorders
TW200304374A (en) * 2001-11-30 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20040171614A1 (en) 2002-02-06 2004-09-02 Schering-Plough Corporation Novel gamma secretase inhibitors
TW200302717A (en) 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2308247T3 (es) 2008-12-01
MXPA06001558A (es) 2006-05-15
CA2534672A1 (en) 2005-02-17
US7598250B2 (en) 2009-10-06
US20050043290A1 (en) 2005-02-24
US20090312341A1 (en) 2009-12-17
CN1863770A (zh) 2006-11-15
KR20060056376A (ko) 2006-05-24
JP2007501803A (ja) 2007-02-01
WO2005014540A1 (en) 2005-02-17
JP4472700B2 (ja) 2010-06-02
DE602004015476D1 (de) 2008-09-11
PE20050354A1 (es) 2005-05-17
ATE402921T1 (de) 2008-08-15
EP1660447B1 (en) 2008-07-30
CN1863770B (zh) 2011-05-25
ZA200601101B (en) 2007-05-30
US7910590B2 (en) 2011-03-22
IL173534A0 (en) 2006-07-05
AU2004263532A1 (en) 2005-02-17
AR045219A1 (es) 2005-10-19
JP2010047610A (ja) 2010-03-04
EP1660447A1 (en) 2006-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200524910A (en) Cyclic amine BACE-1 inhibitors having a heterocyclic substituent
AU2017254889B2 (en) (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
JP4448134B2 (ja) ベンズアミド置換基を有する環状アミンbase−1阻害剤
US9732089B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
TWI344955B (en) Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
JP5139307B2 (ja) ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのプロリンアミド誘導体
JP2019537605A (ja) アルファvインテグリン阻害剤としてのシクロブタン−およびアゼチジン−含有の単環およびスピロ環式化合物
AU2009301212A1 (en) Pyrrolidine n-benzyl derivatives
AU2017359030A1 (en) Pyrrole amides as alpha v integrin inhibitors
JP2017525677A (ja) 治療用化合物及びその使用方法
TW200914015A (en) 1-substituted tetrahydroisoquinoline compound
IL266128A (en) History of naphthyridinone and their use in the treatment of arrhythmia
JP4350948B2 (ja) オキシトシン調節活性を有するピロリジンエステル誘導体
JP2022553282A (ja) Trek(twik関連k+チャネル)チャネル機能のモジュレータ
TW202416959A (zh) 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯𠯤,其類似物及使用其之方法