JP4448134B2 - ベンズアミド置換基を有する環状アミンbase−1阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ベンズアミドまたはピリジンカルボキサミド置換基を有する置換環状アミンBACE−1阻害剤、該化合物を含有する医薬組成物、およびアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用に関する。
アルツハイマー病(AD)は、進行性の神経変性疾患であり、これは、最終的に、致命的である。疾患の進行は、記憶、推理、見当識および判断に関連した認知機能が徐々に喪失されることを伴う。この疾患が進行するにつれて、錯乱、憂鬱および攻撃を含めた挙動の変化もまた、顕れる。認知および挙動の機能障害は、海馬および大脳皮質における神経細胞機能の変化および神経細胞の喪失が原因であると考えられている。現在利用できるADの治療は、対症的であり、それらは、認知および挙動障害を改善するものの、疾患の進行を阻止しない。従って、ADの治療には、疾患の進行を停止するという現在対処されていない医学的な要求がある。
本発明は、構造式Iを有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する:
R2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R3は、Hまたはアルキルである;
R4は、Hまたはアルキルである;
R5は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである;
R14は、1個〜4個の置換基であり、該置換基は、別個に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−CN、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−OR35、−N(R24)(R25)および−SR35からなる群から選択される;
R27およびR28は、別個に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選択される;
またはR27およびR28は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換3員〜7員ヘテロシクロアルキル環または置換3員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該置換3員〜7員ヘテロシクロアルキル環は、1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキル−アルコキシアルキルからなる群から選択される;
各R29は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選択される;そして、
ここで、l、n、m、Y、およびR6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、以下の基(A)〜(C)で定義したとおりである:
(A)lが0〜3であり;nが0〜3であり;mが0であるかまたはmが1であり、Yが−C(R30)(R31)−であり;そしてlおよびnの合計が0〜3であるとき:
(i)R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−NO2、−CN、−N(R15)(R16)、−OR17、−SR17、−C(O)R18、−N(R15)−C(O)R17、−C(O)OR17、−C(O)N(R15)(R16)、−O−C(O)R17および−S(O)1〜2R18からなる群から選択される;そしてR12およびR13は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−C(O)R18および−C(O)OR17からなる群から選択される;または
(ii)R7およびR9は、それらが結合する炭素と一緒になって、縮合シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてR6、R8、R10、R11、R12およびR13は、(A)(i)にて定義したとおりである;またはR10およびR11は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;またはR12およびR13は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;または
(iii)R6およびR7は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(=O)−を形成し、そしてR8、R9、R10、R11、R12およびR13は、(A)(i)にて定義したとおりである;または
(iv)R8およびR9は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(=O)−を形成し、そしてR6、R7、R10、R11、R12およびR13は、(A)(i)にて定義したとおりである;
(B)lが1であり;nが0〜2である;そしてmが0であるとき:
R6およびR8は、それらが結合する環炭素と一緒になって、縮合アリール基または縮合ヘテロアリール基を形成し、R7およびR9は、結合を形成し、そしてR10、R11、R12およびR13は、(A)(i)にて定義したとおりである;
(C)lが0〜3であり;nが0〜3であり;mが1であり、そしてYが−O−、−NR9−、−S−、−SO−または−SO2−であり;そしてlおよびnの合計が0〜3であるとき:
R6、R7、R8、R9、R12およびR13は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−C(O)N(R15)(R16)、−C(O)R18、−C(O)OR17および−O−C(O)R17からなる群から選択される;そしてR10およびR11は、(A)(i)にて定義したとおりであるか、またはR10およびR11は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;またはR12およびR13は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;または、Yが−O−または−NR19−であるとき、R6およびR7は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;または、Yが−O−または−NR19−であるとき、R8およびR9は、それらが結合する炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;
ここで、R15は、Hまたはアルキルである;
R16は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
またはR15およびR16は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する;
R17は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R18は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−N(R24)(R25)である;
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−COR18、−C(O)OR40、−SOR18、−SO2R18または−CNである;
R24およびR25は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される;
またはR24およびR25は、それらが結合する窒素と一緒になって、3員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する;
R30は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−NO2、−CN、−N(R15)(R16)、−OR17、−SR17、−C(O)R18、−N(R15)−C(O)R17、−C(O)OR17、−C(O)N(R15)(R16)、−O−C(O)R17または−S(O)1〜2R18である;
R31は、Hまたはアルキルである;そして、
ここで、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24、R25およびR30中の該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、別個に、非置換であるか、または1個〜5個のR32基で置換されており、該R32基は、別個に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−NO2、−CN、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−N(R33)(R34)、−NH(シクロアルキル)、アシルオキシ、−OR35、−SR35、−C(O)R36、−C(O)OR35、−PO(OR35)2、−NR35C(O)R36、−NR35C(O)OR39、−NR35S(O)0〜2R39および−S(O)0〜2R39からなる群から選択される;またはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル中の同じ炭素原子上の2個のR32基は、一緒になって、=Oを形成する;
R33およびR34は、別個に、Hおよびアルキルからなる群から選択される;
R35は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R36は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−N(R37)(R38)である;
R37およびR38は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される;
またはR37およびR38は、それらが結合する窒素と一緒になって、3員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する;
R39は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;そして、
R40は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
上記式Iを参照して、本発明の好ましい化合物は、R3、R4およびR5が水素であり、そしてR2がアリールアルキルであるものである;R2が置換ベンジル、特に、ジ−フルオロベンジルである化合物は、さらに好ましい。
1)式Iの化合物であって、ここで、R1〜R5は、発明の要旨において上で定義したとおりであり、そしてR6〜R13、l、m、nおよびYは、(A)で定義したとおりである;
2)式Iの化合物であって、ここで、R1〜R5は、上で定義した好ましい定義であり、そしてR6〜R13、l、m、nおよびYは、(A)で定義したとおりである;
3)式Iの化合物であって、ここで、R1〜R5は、発明の要旨において上で定義したとおりであり、そしてR6〜R13、l、m、nおよびYは、(B)で定義したとおりである;
4)式Iの化合物であって、ここで、R1〜R5は、上で定義した好ましい定義であり、そしてR6〜R13、l、m、nおよびYは、(B)で定義したとおりである;
5)式Iの化合物であって、ここで、R1〜R5は、発明の要旨において上で定義したとおりであり、そしてR6〜R13、l、m、nおよびYは、(C)で定義したとおりである;
6)式Iの化合物であって、ここで、R1〜R5は、上で定義した好ましい定義であり、そしてR6〜R13、l、m、nおよびYは、(C)で定義したとおりである;
他の実施態様では、式I、定義(A)の化合物であって、以下であるものが好ましい:ここで、mは、0である;lおよびnの合計は、1または2である;そしてR6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、それぞれ、水素である;または、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR13は、それぞれ、水素であり、そしてR12は、メチルである;または、ここで、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ、水素であり、そしてR12およびR13は、一緒になって、=Oである;または、ここで、R6、R7、R8、R9、R12およびR13は、それぞれ、水素であり、そしてR10およびR11は、=Oである。
R8は、H、OH、アルコキシ、フェノキシまたは必要に応じて置換したベンジルオキシである;
R12は、H、アルキル、アルケニルまたはジ−ヒドロキシアルキルである;
R19は、H、アルキル、必要に応じて置換したベンジル、ベンゾイル、−SO2アルキル、−SO2(必要に応じて、置換フェニル)、−SO2N(アルキル)2、フェニル、−C(O)アルキル、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−NH(必要に応じて、置換フェニル)、−C(O)−O−ベンジル、−C(O)−CH2−O−アルキル、−SO2−(必要に応じて置換したヘテロアリール)、−C(O)−モルホリニルまたはシクロアルキルアルキルである;
R19aは、必要に応じて置換したベンジルである;そして
R30は、−OC(O)−アルキル、必要に応じて、置換フェニル、必要に応じて置換したフェニルアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、または−C(O)−O−アルキルである;
ここで、フェニルまたはベンジル上の任意の置換基は、R32置換基であり、該R32置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノおよびフェニルからなる群から選択される;ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、オキサゾリル、ピラジニル、チエニルおよびイミダゾリルからなる群から選択され、そしてヘテロアリール上の任意の置換基は、アルキルおよびハロから選択される。
メチル:Me;エチル:Et;プロピル:Pr;ブチル:Bu;ベンジル:Bn
高速液体クロマトグラフィー:HPLC
液体クロマトグラフィー質量分光法:LCMS
薄層クロマトグラフィー:TLC
分取薄層クロマトグラフィー:PTLC
室温:RT
時間:h
分:min
保持時間:tR
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール:HOBt
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドメチオジド:EDCl
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩:EDC
酢酸エチル:EtOAc
テトラヒドロフラン:THF
N,N−ジメチルホルムアミド:DMF
n−ブチルリチウム:n−BuLi
1−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ベンゾジオキソール−3(1H)−オン:IBX
トリエチルアミン:NEt3またはEt3N
ジブチルホウ素トリフレート:Bu2BOTf
メタノール:MeOH
ジエチルエーテル:Et2O
酢酸:AcOH
ジフェニルホスホリルアジド:DPPA
イソプロパノール:iPrOH
ベンジルアルコール:BnOH
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール:HOAt
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート:HATU
ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート:PyBOP
トリフルオロ酢酸:TFA
第三級ブチルオキシカルボニル:Boc
ベンジルオキシカルボニル:Cbz
ジメチルスルホキシド:DMSO
ジイソプロピルエチルアミン:DIEA
リチウムジイソプロピルエチルアミド:LDA
トリス−(2−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン(PS−トリサミン)
メチルイソシアネートポリスチレン(PS−NCO)
ヨウ化テトラブチルアンモニウム:TBAI
パラ−トルエンスルホン酸:pTSA
塩化トリメチルシリル:TMSCl
(一般的なスキーム)
スキーム1〜4では、構造を簡単にするために、変数R6〜R13に代えて、変数「Rx」が使用される。「PG」は、アミン保護基を意味する。適当なアミン保護基の例には、BocおよびCbzがある;Bnはまた、第一級アミンについて使用でき、そして(Bn)2はまた、第一級アミンについとて使用できる(この場合、以下のスキームで示した構造のPG−NH−部分は、(PG)2−N−、すなわち、(Bn)2−N−となる)。
条件A:分析C18逆相カラムにて、1.0mL/分の流速で、0.1%TFAと共に10%→95%CH3CN/H2Oで5分間勾配溶離し、次いで、0.1%TFAと共に95%CH3CN/H2Oで2分間定組成溶離する。
工程2:
このメチルエステル(45.0g、114mmol)のTHF(500mL)溶液に、0℃で、LiAlH4(6.49g、171mmol)を加えた。この添加が完了した後、その反応混合物を、室温で、5時間撹拌し、次いで、水(5mL)、15%NaOH(10mL)および追加量の水(7mL)で慎重にクエンチした。その懸濁液を激しく撹拌した後、この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカでクロマトグラフィー(0%〜50%EtOAc/ヘキサン)にかけて、収率71%(34.8g、94.7mmol)で、生成物を得た。LCMS(条件A)4.53分間;368(M+H)+
(工程3)
塩化オキサリル(2.70mL、31.3mmol)のCH2Cl2(60mL)溶液に、−78℃で、CH2Cl2(10mL)中のDMSO(4.45mL、62.7mmol)を加えた。10分後、工程2の生成物(10.0g、27.2mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液を加えた。その反応混合物を、−78℃で、90分間撹拌し、続いて、DIEA(18.8mL、108mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で、2時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。水層をCH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機層を洗浄し(2×水、2×のNH4Cl、1×のブライン)、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、生成物(10.32g、>理論収率)を得た。
事実上、調製10、工程3の手順により、工程1の生成物をアルデヒドに変換し、そして直接使用した。
工程2:
調製11、工程1の手順と同様にして、工程1の生成物をジベンジル化した。調製10、工程3の手順と同様にして、このジベンジル化生成物を所望のアルデヒドに変換した。
工程5の生成物(25mg、71μmol)、調製1(21mg、78μmol)、NEt3(60μL、427μmol)およびHOAt(22mg、157μmol)をDMF(2.0mL)に溶解し、そしてHATU(55mg、142μmol)を加えた。室温で21時間撹拌した後、その反応を水でクエンチした。水層をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機層を水(2×)およびブライン(1×)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20→60%EtOAc/ヘキサン)に続いて順相HPLC(20→60%EtOAc/ヘキサン)で精製した。この中間体(20mg)を、23℃で、1時間にわたって、20%TFA/CH2Cl2(1mL)で処理し、続いて、真空下にて揮発性物質を除去した。引き続いて、その残渣を1M HCl/MeOHに溶解し、15分間撹拌し、次いで、真空下にて濃縮して、油状物(18mg、33μmol、3工程で46%)として、生成物の塩酸塩を得た。LCMS(条件A):tR=4.28分間、502(M+H)+。
工程5の生成物(30mg、0.065mmol)のDMF(0.75mL)室温溶液に、連続して、調製1(18mg、0.068mmol)、Et3N(18μl、13mg、0.13mmol)、HOBt(11mg、0.081mmol)およびEDCl(15mg、0.081mmol)を加えた。その反応物を、室温で、18時間撹拌し、次いで、H2OおよびEtOAcで希釈した。両方の相が透明になるまで、得られた混合物を激しく攪拌した。相分離し、そして水相をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機部分を1N HClおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をHPLC(条件C)で精製して、所望化合物(31mg、0.047mmol、72%)を得た。
工程2:
工程2の生成物を、事実上、実施例2、工程6で記述した手順にかけて、生成物を得た。
工程2の生成物を、事実上、実施例2、工程5および6で記述した反応手順にかけて、生成物を得た。LCMS(条件A)tR=3.55分間;532(M+H)+
(実施例6)
工程2の生成物を、事実上、実施例2、工程5および6で記述した反応手順にかけて、生成物を得た。LCMS(条件A)tR=3.15分間;m/e 560(M+H)+
(実施例7)
工程3の生成物を、事実上、実施例2、工程6で記述した反応手順にかけて、生成物を得た。LCMS(条件A)tR=4.04分間;m/e 594(M+H)+。
工程3の生成物(41mg、0.070mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、ジオキサン(1mL)中の4N HClを加えた。室温で1.5時間後、その混合物を乾燥状態まで濃縮した。その粗残渣をPTLC(1000μmシリカ、CH2Cl2中の10%の7N NH3/MeOH)で精製して、表題化合物(10mg、0.021mmol、29%)を得た。LCMS(条件A):tR=4.1分間;
工程3の生成物、異性体1(13.5mg、22mmol)の20%TFA/CH2Cl2(2mL)溶液を、室温で、1.5時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣を逆相HPLC(条件D)で精製して、生成物(11mg、89%)を得た。
工程2の生成物(41.5mg、79.2μmol)、AcOH(5mL)およびPtO2(5mg)を充填したフラスコを、1atmのH2下にて、室温で、18時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣を逆相HPLC(条件D)で精製すると、透明フィルム(24.5mg、0.0426mmol、54%)として、生成物が得られた。LCMS(条件A):tR=4.51分間;tR=4.85分間(2種の主要な異性体)、(M+H)+=530(両方の異性体)。
工程5の生成物(16.0mg、23.7μmol)のCH2Cl2(1.2mL)溶液に、水1滴およびTFA(0.8mL)を加えた。その反応混合物を、室温で、21時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残渣を逆相HPLC(C18カラム、H2O(0.1%HCOOH)/CH3CN(0.1%HCOOH)=5%〜95%)で精製して、透明フィルムとして、生成物のギ酸塩(10.mg、75%)を得た。
工程4の生成物(10.0mg、16.7μmol)、THF(2.7mL)および酢酸(0.3mL)に、PtO2(20mg)を加えた。その懸濁液を、1atmのH2下にて、4時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。濃縮した残渣をPTLC(7M NH3/CH3OH:CH2Cl2=1:10)で精製し、次いで、HPLC(条件C)で精製して、ギ酸塩(3.1mg、31%)として、生成物を得た。
工程3の生成物(14.3mg、0.0258mmol)、PtO2(14mg)および酢酸(2mL)を、1atmのH2下にて、2時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。濃縮した残渣をPTLC(7M NH3/CH3OH:CH2Cl2、1:10)で精製し、次いで、HPLC(条件C)で精製して、ギ酸塩(4.5mg、29%)として、生成物を得た。
工程3において、調製3を調製1で置き換えて、実施例12、工程2〜4の手順と同様にして、工程1の生成物から、表題化合物を得た。LCMS(条件A)tR=2.79分間;m/e 588(M+H)+。
工程2の生成物(125mg)、AcOH(10mL)およびPtO2(35mg)を充填したフラスコを、H2(1気圧)下にて、1.5時間撹拌し、次いで、濾過し、そして濃縮した。その残渣をPTLC[10:90(MeOH中の2M NH3)/CH2Cl2]で分離して、白色固形物(15mg)として、所望生成物を得た。LCMS(条件A)tR=3.71分間;m/e 530(M+H)+。
工程4の生成物(21mg)、AcOH(5mL)およびPtO2(20mg)を充填したフラスコを、H2(1気圧)下にて、2時間撹拌し、次いで、濾過し、そして濃縮した。その残渣をPTLC[7:93(MeOH中の2M NH3)/CH2Cl2]で分離して、白色固形物(8mg)として、所望生成物を得た。LCMS(条件A)tR=5.65分間;m/e 626(M+H)+。
実施例16、工程5で示した手順とほぼ同じ手順により、工程3の生成物(11mg、0.018mmol)から、灰白色粘性物質(2mg、18%)として、上記生成物を得た。LCMS(条件A)tR=4.48分間;m/e 628(M+H)+。
実施例15、工程3で示した手順とほぼ同じ手順により、工程2の生成物(40mg)から、実施例18を調製した。灰白色固形物(12mg)。LCMS(条件A)tR=5.16分間;m/e 636(M+H)+。
実施例15、工程3で示した手順とほぼ同じ手順により、工程1の生成物から、白色固形物として、上記生成物を調製した。LCMS(条件A)tR=4.78分間;m/e 592(M+H)+。
実施例15、工程3で示した手順とほぼ同じ手順により、工程1の生成物から、白色固形物として、上記生成物を調製した。LCMS(条件A)tR=4.31分間;m/e 638(M+H)+。
工程5の生成物(69mg、0.096mmol)およびTFA(0.4mL)のCH2Cl2(4mL)氷冷溶液を30分間撹拌し、次いで、室温まで温め、そして3時間撹拌した。その混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、そして5N NH4OH(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そしてPTLC(5:95 MeOH/CH2Cl2)で精製して、生成物(47mg、79%)を得た。LCMS(条件E)tR=5.99分間;
工程2の生成物を、室温で、1時間にわたって、1:1 TFA/CH2Cl2(1mL)で処理した。その反応混合物をトルエンで希釈し、真空中で濃縮し、この手順を2回繰り返して、残留TFAを除去した。生成物をCH2Cl2(2mL)に溶解し、そして室温で、16時間にわたって、DIEA(0.016mL、0.091mmol)および工程3の生成物(0.013g、0.036mmol)で処理した。その反応混合物を、EtOAc(20mL)と飽和NaHCO3との間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。逆相hplcにかけると、ジアステレオマーの混合物として、生成物が得られた。tR=5.9分間(条件E)。
実施例29、工程4〜6(工程6におけるTFAを4N HCl/ジオキサンで置き換える)と類似の手順を使用して、表題化合物を得た。
CH2Cl2(5mL)中の工程4の生成物(34mg、0.044mmol)およびTFA(0.8mL)の混合物を、氷浴中にて、30分間撹拌し、次いで、室温で、3時間撹拌した。この混合物をCH2Cl2(45mL)で希釈し、そしてNH4OH水(15mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そしてPTLC(7%MeOH/CH2Cl2)精製して、生成物(26mg、87%)を得た。
工程1の生成物(12mg、0.019mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、塩化ニコチノイル塩酸塩(3.2mg、0.018mmol)およびDIEA(0.015mL、0.090mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、その混合物を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。 その残渣をPTLC(7:3 EtOAc/ヘキサン)にかけると、カップリング生成物(2.6mg、20%)が得られた。この生成物を、室温で、1時間にわたって、3:7 TFA/CH2Cl2(10mL)で処理し、トルエン(5mL)で希釈し、そして真空中で濃縮した。その残渣をトルエンに2回吸収させ、そして蒸発させて、残留TFAを除去し、生成物を得た。LCMS(条件E)tR=5.16分間;622.2(M+H)+。
EDC−樹脂(216mg、1.53mmol/gの装填で330μmol)に、工程2の生成物の溶液(40.5mg、2mLのTHF/CH3CN(1:1 v/v)中で110μmol)を加え、続いて、HOBt(27mg、180μmol)および調製1(35mg、130μmol)のTHF/CH3CN(4mL、1:1 v/v)溶液を加えた。その反応物を23℃で18時間穏やかに振盪した後、PS−トリスアミン樹脂(Argonaut Technologies、195mg、3.38mmol/gの装填で660μmol)およびPS−NCO樹脂(Argonaut Technologies、224mg、1.47mmol/gの装填で330μmol)を加えた。さらに6時間振盪した後、それらの反応物を濾過し、この樹脂をTHF(2×1mL)で洗浄し、そして真空下にて揮発性物質を除去した。その残渣を逆相HPLC(条件D、15分の傾斜)でで精製して、中間体Boc−保護アミド(24.8mg、40μmol、37%)を得た。LCMS(条件A):tR=4.98分間、m/e 614(M+H)+、558(M−tBu+H)+および514(M−Boc+H)+。このアミド(20mg、32μmol)を、20%TFA/CH2Cl2(3mL)を使用して、23℃で、6時間脱保護し、続いて、真空下にて揮発性物質を除去した。得られた残渣を、23℃で、30分間にわたって、1M HCl/MeOH(300μL)に晒し、次いで、真空下にて濃縮して、生成物(17.5mg、32μmol、100%)を得た。LCMS(条件A):tR=4.26分間、m/e 514(M+H−HCl)+。
工程2の生成物6および調製1をカップリングし、得られた生成物を、実施例2、工程6の方法と同様にして脱保護して、生成物を得た。LCMS(条件A)4.13分間:516(M+H)+
(実施例41)
実施例40、工程2および3で示した手順とほぼ同じ手順により、工程3から得た生成物を実施例41に変換した。LCMS(条件A)4.62分間;516(M+H)+
(実施例42)
事実上、実施例33、工程1の手順により、工程2の生成物を調製9と縮合した。得られた生成物を、実施例33、工程4の手順にかけた。精製した後(SiO2、80%EtOAc/ヘキサンに次いで、10%MeOH/EtOAc)、この生成物を得た。
advantage−GC cDNA PCRキット(Clontech,Palo Alto,CA)を使用したPCRにより、ヒトBACE1(sBACE1、アミノ酸1〜454に対応)の予測された可溶性形態を、全長BACE1 cDNA(pCDNA4/mysHisA構築物中の全長ヒトBACE1 cDNA;University of Toronto)から作製した。pCDNA4−sBACE1mys/HisからのHindIII/PMeIフラグメントを、Klenowを使用して平滑末端にし、pFASTBACI(A)(Invitrogen)のStu I部位にサブクローニングした。sBACE1mycHis組換えバクミド(bacmid)を、DH10Bac細胞(GIBCO/BRL)中に形質転換(transposition)することにより生産した。次に、組換えバキュロウイルスを作製するために、CellFectin(Invitrogen,San Diego,CA)を使用して、sBACE1mycHisバクミド構築物をsf9細胞にトランスフェクトした。3%加熱不活性化FBSおよび0.5×ペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Invitrogen)を加えたSF 900−II培地(Invitrogen)中で、Sf9細胞を増殖させた。高力価のプラークより精製されたsBACEmyc/Hisウイルス(5ミリットル)を使用して、72時間の間、対数的に増殖する1Lのsf9細胞を感染させた。15分間、3000×gにて遠心分離することにより、無傷の細胞をペレット化した。分泌されたsBACE1を含む上清を回収し、100mM HEPES(pH8.0)を使用して50%v/vに希釈した。希釈した溶媒を、Q−セファロースカラムに充填した。Q−セファロースカラムを、緩衝液A(20mM HEPES(pH8.0)、50mM NaCl)で洗浄した。
阻害剤、25nM EuK−ビオチン標識APPsw基質(EuK−KTEEISEVNLDAEFRHDKC−ビオチン;CIS−Bio International,France)、5μM 非標識APPswペプチド(KTEEISEVNLDAEFRHDK;Amerincan Peptide Company,Sunnyvale,CA)、7nM sproBACE1、20mM PIPES pH5.0、0.1%Brij−35(protein grade,Calbiochem,San Diego,CA)および10%グリセロールを、30分間30℃にて、前もってインキュベートした。基質を5μlのアリコートに添加することにより(全量25μlを生じた)、反応を開始した。30℃にて3時間後、50mM Tris−HCl pH8.0、0.5M KF、0.001% Brij−35、20μg/ml SA−XL665(ストレプロアビジンに結合した架橋アロフィコシアニン(allophycocyanin)タンパク質;CIS−Bio International,France)を含む等量(0.5μg/ウェル)の2×停止緩衝液を添加することにより、反応を終了させた。プレートを短時間振とうし、10秒間1200×gにて回転し、全ての液体をプレートの底部にペレット化し、インキュベートした。HTRF測定を、Packard Discovery(登録商標)HTRFプレートリーダーで、337nmレーザー光を使用してサンプルを励起させ、次に50μs遅れて、400μsの間620nm放射と665nm放射の両方の同時の測定をおこなった。
Claims (17)
- 以下の構造式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
Rは、−C(O)−N(R27)(R28)または
R2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R3は、Hまたはアルキルである;
R4は、Hまたはアルキルである;
R5は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである;
R14は、1個〜4個の置換基であり、該置換基は、別個に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−CN、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−OR35、−N(R24)(R25)および−SR35からなる群から選択される;
R27およびR28は、別個に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選択される;
またはR27およびR28は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換3員〜7員ヘテロシクロアルキル環または置換3員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該置換3員〜7員ヘテロシクロアルキル環は、1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキル−アルコキシアルキルからなる群から選択される;
各R29は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選択される;そして、
ここで、l、n、m、Y、およびR6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、以下の基(A)〜(C)で定義したとおりである:
(A)lが0〜3であり;nが0〜3であり;mが0であるかまたはmが1であり、Yが−C(R30)(R31)−であり;そしてlおよびnの合計が0〜3であるとき:
(i)R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−NO2、−CN、−N(R15)(R16)、−OR17、−SR17、−C(O)R18、−N(R15)−C(O)R17、−C(O)OR17、−C(O)N(R15)(R16)、−O−C(O)R17および−S(O)1〜2R18からなる群から選択される;そしてR12およびR13は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−C(O)R18および−C(O)OR17からなる群から選択される;または
(ii)R7およびR9は、それらが結合する環炭素と一緒になって、縮合シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてR6、R8、R10、R11、R12およびR13は、(A)(i)にて定義したとおりである;またはR10およびR11は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;またはR12およびR13は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;または
(iii)R6およびR7は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(=O)−を形成し、そしてR8、R9、R10、R11、R12およびR13は、(A)(i)にて定義したとおりである;または
(iv)R8およびR9は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(=O)−を形成し、そしてR6、R7、R10、R11、R12およびR13は、(A)(i)にて定義したとおりである;
(B)lが1であり;nが0〜2であり;そしてmが0であるとき:
R6およびR8は、それらが結合する環炭素と一緒になって、縮合アリール基または縮合ヘテロアリール基を形成し、R7およびR9は、結合を形成し、そしてR10、R11、R12およびR13は、(A)(i)にて定義したとおりである;
(C)lが0〜3であり;nが0〜3であり;mが1であり、そしてYが−O−、−NR9−、−S−、−SO−または−SO2−であり;そしてlおよびnの合計が0〜3であるとき:
R6、R7、R8、R9、R12およびR13は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−C(O)N(R15)(R16)、−C(O)R18、−C(O)OR17および−O−C(O)R17からなる群から選択される;そしてR10およびR11は、(A)(i)にて定義したとおりであるか、またはR10およびR11は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;またはR12およびR13は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;または、Yが−O−または−NR19−であるとき、R6およびR7は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;または、Yが−O−または−NR19−であるとき、R8およびR9は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−C(O)−を形成する;
ここで、R15は、Hまたはアルキルである;
R16は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
またはR15およびR16は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する;
R17は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R18は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−N(R24)(R25)である;
R19は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−COR18、−C(O)OR40、−SOR18、−SO2R18または−CNである;
R24およびR25は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される;
またはR24およびR25は、それらが結合する窒素と一緒になって、3員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する;
R30は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−NO2、−CN、−N(R15)(R16)、−OR17、−SR17、−C(O)R18、−N(R15)−C(O)R17、−C(O)OR17、−C(O)N(R15)(R16)、−O−C(O)R17または−S(O)1〜2R18である;
R31は、Hまたはアルキルである;そして、
ここで、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24、R25およびR30中の該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、別個に、非置換であるか、または1個〜5個のR32基で置換されており、該R32基は、別個に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−NO2、−CN、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−N(R33)(R34)、−NH(シクロアルキル)、アシルオキシ、−OR35、−SR35、−C(O)R36、−C(O)OR35、−PO(OR35)2、−NR35C(O)R36、−NR35C(O)OR39、−NR35S(O)0〜2R39および−S(O)0〜2R39からなる群から選択される;またはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル中の同じ環炭素原子上の2個のR32基は、一緒になって、=Oを形成する;
R33およびR34は、別個に、Hおよびアルキルからなる群から選択される;
R35は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;
R36は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−N(R37)(R38)である;
R37およびR38は、別個に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される;
またはR37およびR38は、それらが結合する窒素と一緒になって、3員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する;
R39は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである;そして、
R40は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである、
化合物。 - R3、R4およびR5が、水素であり、そしてR2が、アリールアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが、−C(O)−N(R27)(R28)である、請求項1に記載の化合物。
- mが0であり;lおよびnの合計が、1または2であり;そしてR6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13が、それぞれ、水素である;または、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR13が、それぞれ、水素であり、そしてR12が、メチルである;または、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、それぞれ、水素であり、そしてR12およびR13が、一緒になって、=Oである;またはR6、R7、R8、R9、R12およびR13が、それぞれ、水素であり、そしてR10およびR11が、一緒になって、=Oである、請求項1に記載の化合物。
- mが、0である;nが、1であり、そしてnおよびlの合計が、1または2である;R6、R9、R10、R11、R12およびR13が、それぞれ、水素である;そしてR7およびR8が、(A)で定義したとおりである、請求項1に記載の化合物。
- mが、1である;Yが、−C(R30)(R31)−である;lが、0である;nが、1である;そしてR6、R7、R8、R9、R12およびR13が、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
- mが、0である;lが、1であり、nが、1または2であり、そしてlおよびnの合計が、1または2である;R7およびR9が、縮合シクロアルキル基を形成する;そしてR6、R8、R10、R11、R12およびR13が、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
- mが、0である;lが、1であり、そしてnが、1または2である;R6およびR8が、縮合アリール基である;R7およびR9が、結合を形成する;そしてR10、R11、R12およびR13が、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
- mが、1である;lが、0〜3であり、そしてnが、0〜3であるが、但し、lおよびnの合計が、1〜3である;Yが、−O−、−NR19−、−S−、−SO−または−SO2−であり、ここで、R19が、アルキル、アリールアルキルまたは−SO2R18である;そしてR6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13が、それぞれ、水素であるか、またはR8、R9、R10、R11、R12およびR1 3が、それぞれ、水素であり、そしてR6およびR7が、一緒になって、=Oであるか、またはR6、R7、R9、R10、R11およびR13が、それぞれ、水素であり、そしてR8およびR12が、請求項1のA(i)部で定義したとおりである、請求項1に記載の化合物。
- mが、1である;Yが、−NR19−である;lが、0である;nが、1である;R8、R9、R12およびR13が、Hである;そしてR6およびR7が、一緒になって、=Oである、請求項10に記載の化合物。
- mが、1である;Yが、−NR19−である;lが、0である;nが、0である;R8、R9、R12およびR13が、Hである;そしてR6およびR7が、一緒になって、=Oである、請求項10に記載の化合物。
- 前記シクロアミノ環部分が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
R8は、H、OH、アルコキシ、フェノキシまたは必要に応じて置換したベンジルオキシである;
R12は、H、アルキル、アルケニルまたはジ−ヒドロキシアルキルである;
R19は、H、アルキル、必要に応じて置換したベンジル、ベンゾイル、−SO2アルキル、−SO2(必要に応じて、置換フェニル)、−SO2N(アルキル)2、フェニル、−C(O)アルキル、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−NH(必要に応じて、置換フェニル)、−C(O)−O−ベンジル、−C(O)−CH2−O−アルキル、−SO2−(必要に応じて置換したヘテロアリール)、−C(O)−モルホリニルまたはシクロアルキルアルキルである;
R19aは、必要に応じて置換したベンジルである;そして
R30は、−OC(O)−アルキル、必要に応じて、置換フェニル、必要に応じて置換したフェニルアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、または−C(O)−O−アルキルである;
ここで、該フェニルまたは該ベンジル上の任意の置換基は、R32置換基であり、該R32置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノおよびフェニルからなる群から選択される;ここで、該ヘテロアリールは、ピリジル、オキサゾリル、ピラジニル、チエニルおよびイミダゾリルからなる群から選択され、そして該ヘテロアリール上の任意の置換基は、アルキルおよびハロから選択され、そして該ヘテロシクロアルキル上の任意の置換基は、1個〜5個のR 32 基であり、該R 32 基の各々は、別個に選択され、そして請求項1に定義される通りである、
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