JP2010031045A

JP2010031045A - ベンズアミド置換基を有する環状アミンｂａｓｅ−１阻害剤

Info

Publication number: JP2010031045A
Application number: JP2009255563A
Authority: JP
Inventors: Jared N Cumming; エヌ．カミングジャード; Ulrich Iserloh; イザーローウルリッヒ; Andrew Stamford; スタムフォードアンドルー; Corey Strickland; ストリックランドコリー; Johannes H Voigt; エイチ．フォークトヨハネス; Yusheng Wu; ウユシェン; Ying Huang; インフアン; Yan Xia; シァヤン; Samuel Chackalamannil; チャッカラマンニルサミュエル; Tao Guo; クオタオ
Original assignee: Pharmacopeia Drug Discovery Inc; Schering Corp
Current assignee: Pharmacopeia Drug Discovery Inc; Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2003-08-08
Filing date: 2009-11-06
Publication date: 2010-02-12
Also published as: AR045218A1; ZA200601097B; MXPA06001559A; ES2323068T3; US7662816B2; TW200519084A; WO2005016876A2; US8623867B2; ATE424383T1; US20050119227A1; PE20050729A1; CN1863797A; DE602004019793D1; JP2007501788A; EP1660443A2; US20100152138A1; US8278334B2; KR20060058104A; WO2005016876A3; US20130004518A1

Abstract

【課題】ベンズアミドまたはピリジンカルボキサミド置換基を有する置換環状アミンＢＡＣＥ−１阻害剤を用いてアルツハイマー病を治療すること。
【解決手段】次式の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が開示されている：

また、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物も、開示されている。また、認知症または神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法も開示されている。また、認知症または神経変性疾患を治療する医薬組成物および方法も開示されており、これは、式Ｉの化合物以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体と併用して、式Ｉの化合物を含有する。
【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、ベンズアミドまたはピリジンカルボキサミド置換基を有する置換環状アミンＢＡＣＥ−１阻害剤、該化合物を含有する医薬組成物、およびアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用に関する。

（背景）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、進行性の神経変性疾患であり、これは、最終的に、致命的である。疾患の進行は、記憶、推理、見当識および判断に関連した認知機能が徐々に喪失されることを伴う。この疾患が進行するにつれて、錯乱、憂鬱および攻撃を含めた挙動の変化もまた、顕れる。認知および挙動の機能障害は、海馬および大脳皮質における神経細胞機能の変化および神経細胞の喪失が原因であると考えられている。現在利用できるＡＤの治療は、対症的であり、それらは、認知および挙動障害を改善するものの、疾患の進行を阻止しない。従って、ＡＤの治療には、疾患の進行を停止するという現在対処されていない医学的な要求がある。

ＡＤの病理学的に顕著な特徴は、細胞外β−アミロイド（Ａβ）の堆積および細胞内神経原線維変化（これは、異常なリン酸化タンパク質ｔａｕから構成される）である。ＡＤに罹った人は、記憶および認知に重要であることが知られている脳の領域にて、特徴的なＡβの堆積を示す。Ａβは、認知および挙動の衰退に関連した神経細胞の喪失および機能障害の基本的な原因物質であると考えられている。アミロイドプラークは、主に、４０〜４２個のアミノ酸残基から構成されるＡβペプチドからなり、これらは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングから誘導される。ＡＰＰは、複数の異なるプロテアーゼ活性により処理される。Ａβペプチドは、ＡβのＮ−末端に対応する位置にて、β−セクレターゼにより、または、Ｃ−末端にて、γ−セクレターゼ活性により、ＡＰＰの開裂から生じる。ＡＰＰはまた、α−セクレターゼ活性により開裂され、その結果、溶解性ＡＰＰとして知られている分泌された非アミロイド形成断片が生じる。

ＢＡＣＥ−１として知られているアスパルチルプロテアーゼは、ＡβのＮ−末端に対応する位置でのＡＰＰの開裂の原因となるβ−セクレターゼとして、同定されている。

蓄積された生化学的および遺伝的な証拠により、ＡＤの病因論におけるＡβの中心的な役割が裏付けられている。例えば、Ａβは、インビトロで、また、齧歯類の脳に注射したとき、神経細胞に毒性であることが明らかとなっている。さらに、早期発症型ＡＤにおける遺伝形態は、ＡＰＰの明確な突然変異またはプレセニリンが存在していることが知られている。これらの突然変異は、Ａβの産生を高め、そしてＡＤの原因となると考えられている。

Ａβペプチドがリザルトβ−セクレターゼ活性として形成されるので、ＢＡＣＥ−１酵素を阻害すると、Ａβペプチドの形成を阻止するはずである。それゆえ、ＢＡＣＥ−１の阻害は、ＡＤ、およびＡβプラークの堆積により引き起こされる他の神経変性疾患を治療する治療的アプローチである。
置換アミンＢＡＣＥ−１阻害剤は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５で開示されている。（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−複素環）エチル部分を含むレニン阻害剤は、特許文献６で開示されている。特許文献７は、４個の疎水性部分から構成される機能的に記述されたＢＡＣＥ阻害剤だけでなく、複素環またはヘテロアリール部分を好ましくは含む一連の化合物を開示している。

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（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉを有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する：

ここで、Ｒ^１は、

である；
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）または

である；
Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｒ^３は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ^４は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ^５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである；
Ｒ^１４は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＣＮ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＯＲ^３５、−Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）および−ＳＲ^３５からなる群から選択される；
Ｒ^２７およびＲ^２８は、別個に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選択される；
またはＲ^２７およびＲ^２８は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル環または置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル環は、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキル−アルコキシアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ^２９は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選択される；そして、
ここで、ｌ、ｎ、ｍ、Ｙ、およびＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、以下の基（Ａ）〜（Ｃ）で定義したとおりである：
（Ａ）ｌが０〜３であり；ｎが０〜３であり；ｍが０であるかまたはｍが１であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−であり；そしてｌおよびｎの合計が０〜３であるとき：
（ｉ）Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−ＯＲ^１７、−ＳＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、−Ｎ（Ｒ^１５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７および−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^１８からなる群から選択される；そしてＲ^１２およびＲ^１３は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７からなる群から選択される；または
（ｉｉ）Ｒ^７およびＲ^９は、それらが結合する炭素と一緒になって、縮合シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてＲ^６、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；またはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；またはＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；または
（ｉｉｉ）Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、そしてＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；または
（ｉｖ）Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、そしてＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；
（Ｂ）ｌが１であり；ｎが０〜２である；そしてｍが０であるとき：
Ｒ^６およびＲ^８は、それらが結合する環炭素と一緒になって、縮合アリール基または縮合ヘテロアリール基を形成し、Ｒ^７およびＲ^９は、結合を形成し、そしてＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；
（Ｃ）ｌが０〜３であり；ｎが０〜３であり；ｍが１であり、そしてＹが−Ｏ−、−ＮＲ^９−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−であり；そしてｌおよびｎの合計が０〜３であるとき：
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１２およびＲ^１３は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７からなる群から選択される；そしてＲ^１０およびＲ^１１は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりであるか、またはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；またはＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；または、Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ^１９−であるとき、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；または、Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ^１９−であるとき、Ｒ^８およびＲ^９は、それらが結合する炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；
ここで、Ｒ^１５は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ^１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
またはＲ^１５およびＲ^１６は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ｒ^１７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｒ^１８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ^２４）（Ｒ^２５）である；
Ｒ^１９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ^１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０、−ＳＯＲ^１８、−ＳＯ_２Ｒ^１８または−ＣＮである；
Ｒ^２４およびＲ^２５は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
またはＲ^２４およびＲ^２５は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ｒ^３０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−ＯＲ^１７、−ＳＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、−Ｎ（Ｒ^１５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１６）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７または−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^１８である；
Ｒ^３１は、Ｈまたはアルキルである；そして、
ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^３０中の該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個のＲ^３２基で置換されており、該Ｒ^３２基は、別個に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ_２、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ^３３）（Ｒ^３４）、−ＮＨ（シクロアルキル）、アシルオキシ、−ＯＲ^３５、−ＳＲ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３５、−ＰＯ（ＯＲ^３５）_２、−ＮＲ^３５Ｃ（Ｏ）Ｒ^３６、−ＮＲ^３５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３９、−ＮＲ^３５Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３９および−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３９からなる群から選択される；またはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル中の同じ炭素原子上の２個のＲ^３２基は、一緒になって、＝Ｏを形成する；
Ｒ^３３およびＲ^３４は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ^３５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｒ^３６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ^３７）（Ｒ^３８）である；
Ｒ^３７およびＲ^３８は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
またはＲ^３７およびＲ^３８は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ｒ^３９は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；そして、
Ｒ^４０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。

他の局面では、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。

他の局面では、本発明は、ＢＡＣＥ−１を阻害する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要としている患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。また、神経組織（例えば、脳）内、神経組織上またはその周りでのβ−アミロイドプラークの形成、または形成および堆積を阻止する方法も請求されており、該方法は、このような治療を必要としている患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

さらに具体的には、本発明は、認知症または神経変性疾患を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要としている患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。特に、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要としている患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

他の局面では、本発明は、認知症または神経変性疾患を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要としている患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを投与する工程を包含する：式Ｉの阻害剤以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプタアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤および抗−アミロイド抗体。

最後の局面では、本発明は、単一パッケージ内の別個の容器にて併用する医薬組成物を含むキットに関し、ここで、一方の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Ｉの化合物を含み、そして第二の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Ｉの阻害剤以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプタアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体を含み、合わせた量は、認知症または神経変性疾患を治療する有効量である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の構造式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：

ここで、Ｒ ^１は、

である；
Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^２７）（Ｒ ^２８）または

である；
Ｒ ^２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｒ ^３は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ ^４は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ ^５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである；
Ｒ ^１４は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、別個に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＣＮ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＯＲ ^３５、−Ｎ（Ｒ ^２４）（Ｒ ^２５）および−ＳＲ ^３５からなる群から選択される；
Ｒ ^２７およびＲ ^２８は、別個に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選択される；
またはＲ ^２７およびＲ ^２８は、それらが結合する窒素と一緒になって、非置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル環または置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該置換３員〜７員ヘテロシクロアルキル環は、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキル−アルコキシアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ ^２９は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルから選択される；そして、
ここで、ｌ、ｎ、ｍ、Ｙ、およびＲ ^６、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２およびＲ ^１３は、以下の基（Ａ）〜（Ｃ）で定義したとおりである：
（Ａ）ｌが０〜３であり；ｎが０〜３であり；ｍが０であるかまたはｍが１であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ ^３０）（Ｒ ^３１）−であり；そしてｌおよびｎの合計が０〜３であるとき：
（ｉ）Ｒ ^６、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０およびＲ ^１１は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ ^１５）（Ｒ ^１６）、−ＯＲ ^１７、−ＳＲ ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１８、−Ｎ（Ｒ ^１５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１５）（Ｒ ^１６）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１７および−Ｓ（Ｏ） _１〜２Ｒ ^１８からなる群から選択される；そしてＲ ^１２およびＲ ^１３は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１８および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１７からなる群から選択される；または
（ｉｉ）Ｒ ^７およびＲ ^９は、それらが結合する環炭素と一緒になって、縮合シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてＲ ^６、Ｒ ^８、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２およびＲ ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；またはＲ ^１０およびＲ ^１１は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；またはＲ ^１２およびＲ ^１３は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；または
（ｉｉｉ）Ｒ ^６およびＲ ^７は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、そしてＲ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２およびＲ ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；または
（ｉｖ）Ｒ ^８およびＲ ^９は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、そしてＲ ^６、Ｒ ^７、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２およびＲ ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；
（Ｂ）ｌが１であり；ｎが０〜２であり；そしてｍが０であるとき：
Ｒ ^６およびＲ ^８は、それらが結合する環炭素と一緒になって、縮合アリール基または縮合ヘテロアリール基を形成し、Ｒ ^７およびＲ ^９は、結合を形成し、そしてＲ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２およびＲ ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；
（Ｃ）ｌが０〜３であり；ｎが０〜３であり；ｍが１であり、そしてＹが−Ｏ−、−ＮＲ ^９ −、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ _２ −であり；そしてｌおよびｎの合計が０〜３であるとき：
Ｒ ^６、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１２およびＲ ^１３は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１５）（Ｒ ^１６）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１７および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１７からなる群から選択される；そしてＲ ^１０およびＲ ^１１は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりであるか、またはＲ ^１０およびＲ ^１１は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；またはＲ ^１２およびＲ ^１３は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；または、Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ ^１９ −であるとき、Ｒ ^６およびＲ ^７は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；または、Ｙが−Ｏ−または−ＮＲ ^１９ −であるとき、Ｒ ^８およびＲ ^９は、それらが結合する環炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する；
ここで、Ｒ ^１５は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ ^１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
またはＲ ^１５およびＲ ^１６は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ｒ ^１７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｒ ^１８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ ^２４）（Ｒ ^２５）である；
Ｒ ^１９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＣＯＲ ^１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^４０、−ＳＯＲ ^１８、−ＳＯ _２Ｒ ^１８または−ＣＮである；
Ｒ ^２４およびＲ ^２５は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
またはＲ ^２４およびＲ ^２５は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ｒ ^３０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、−ＮＯ _２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ ^１５）（Ｒ ^１６）、−ＯＲ ^１７、−ＳＲ ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１８、−Ｎ（Ｒ ^１５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^１５）（Ｒ ^１６）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１７または−Ｓ（Ｏ） _１〜２Ｒ ^１８である；
Ｒ ^３１は、Ｈまたはアルキルである；そして、
ここで、Ｒ ^２、Ｒ ^３、Ｒ ^４、Ｒ ^５、Ｒ ^６、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２、Ｒ ^１３、Ｒ ^１４、Ｒ ^１５、Ｒ ^１６、Ｒ ^１７、Ｒ ^１８、Ｒ ^１９、Ｒ ^２４、Ｒ ^２５およびＲ ^３０中の該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、別個に、非置換であるか、または１個〜５個のＲ ^３２基で置換されており、該Ｒ ^３２基は、別個に、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ _２、−ＣＮ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ ^３３）（Ｒ ^３４）、−ＮＨ（シクロアルキル）、アシルオキシ、−ＯＲ ^３５、−ＳＲ ^３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３５、−ＰＯ（ＯＲ ^３５） _２、−ＮＲ ^３５Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３６、−ＮＲ ^３５Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３９、−ＮＲ ^３５Ｓ（Ｏ） _０〜２Ｒ ^３９および−Ｓ（Ｏ） _０〜２Ｒ ^３９からなる群から選択される；またはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル中の同じ環炭素原子上の２個のＲ ^３２基は、一緒になって、＝Ｏを形成する；
Ｒ ^３３およびＲ ^３４は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ ^３５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｒ ^３６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ ^３７）（Ｒ ^３８）である；
Ｒ ^３７およびＲ ^３８は、別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
またはＲ ^３７およびＲ ^３８は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する；
Ｒ ^３９は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；そして、
Ｒ ^４０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである、
化合物。
（項目２）
Ｒ ^３、Ｒ ^４およびＲ ^５が、水素であり、そしてＲ ^２が、アリールアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ^１が、

である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒが、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ^２７）（Ｒ ^２８）である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ｍが０であり；ｌおよびｎの合計が、１または２であり；そしてＲ ^６、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２およびＲ ^１３が、それぞれ、水素である；または、Ｒ ^６、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１およびＲ ^１３が、それぞれ、水素であり、そしてＲ ^１２が、メチルである；または、Ｒ ^６、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０およびＲ ^１１が、それぞれ、水素であり、そしてＲ ^１２およびＲ ^１３が、一緒になって、＝Ｏである；またはＲ ^６、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１２およびＲ ^１３が、それぞれ、水素であり、そしてＲ ^１０およびＲ ^１１が、一緒になって、＝Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
ｍが、０である；ｎが、１であり、そしてｎおよびｌの合計が、１または２である；Ｒ ^６、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２およびＲ ^１３が、それぞれ、水素である；そしてＲ ^７およびＲ ^８が、（Ａ）で定義したとおりである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
ｍが、１である；Ｙが、−Ｃ（Ｒ ^３０）（Ｒ ^３１）−である；ｌが、０である；ｎが、１である；そしてＲ ^６、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１２およびＲ ^１３が、それぞれ、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
ｍが、０である；ｌが、１であり、ｎが、１または２であり、そしてｌおよびｎの合計が、１または２である；Ｒ ^７およびＲ ^９が、縮合シクロアルキル基を形成する；そしてＲ ^６、Ｒ ^８、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２およびＲ ^１３が、それぞれ、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
ｍが、０である；ｌが、１であり、そしてｎが、１または２である；Ｒ ^６およびＲ ^８が、縮合アリール基である；Ｒ ^７およびＲ ^９が、結合を形成する；そしてＲ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２およびＲ ^１３が、それぞれ、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
ｍが、１である；ｌが、０〜３であり、そしてｎが、０〜３であるが、但し、ｌおよびｎの合計が、１〜３である；Ｙが、−Ｏ−、−ＮＲ ^１９ −、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ _２ −であり、ここで、Ｒ ^１９が、アルキル、アリールアルキルまたは−ＳＯ _２Ｒ ^１８である；そしてＲ ^６、Ｒ ^７、Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２およびＲ ^１３が、それぞれ、水素であるか、またはＲ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１、Ｒ ^１２およびＲ ^１３が、それぞれ、水素であり、そしてＲ ^６およびＲ ^７が、一緒になって、＝Ｏであるか、またはＲ ^６、Ｒ ^７、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、Ｒ ^１１およびＲ ^１３が、それぞれ、水素であり、そしてＲ ^８およびＲ ^１２が、項目１のＡ（ｉ）部で定義したとおりである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
ｍが、１である；Ｙが、−ＮＲ ^１９ −である；ｌが、０である；ｎが、１である；Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１２およびＲ ^１３が、Ｈである；そしてＲ ^６およびＲ ^７が、一緒になって、＝Ｏである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
ｍが、１である；Ｙが、−ＮＲ ^１９ −である；ｌが、０である；ｎが、０である；Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１２およびＲ ^１３が、Ｈである；そしてＲ ^６およびＲ ^７が、一緒になって、＝Ｏである、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
前記シクロアミノ環部分が、以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物：

ここで：
Ｒ ^８は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシまたは必要に応じて置換したベンジルオキシである；
Ｒ ^１２は、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはジ−ヒドロキシアルキルである；
Ｒ ^１９は、Ｈ、アルキル、必要に応じて置換したベンジル、ベンゾイル、−ＳＯ _２アルキル、−ＳＯ _２（必要に応じて、置換フェニル）、−ＳＯ _２Ｎ（アルキル） _２、フェニル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（必要に応じて、置換フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ _２ −Ｏ−アルキル、−ＳＯ _２ −（必要に応じて置換したヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニルまたはシクロアルキルアルキルである；
Ｒ ^１９ａは、必要に応じて置換したベンジルである；そして
Ｒ ^３０は、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、必要に応じて、置換フェニル、必要に応じて置換したフェニルアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルである；
ここで、フェニルまたはベンジル上の任意の置換基は、Ｒ ^３２置換基であり、該Ｒ ^３２置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノおよびフェニルからなる群から選択される；ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、オキサゾリル、ピラジニル、チエニルおよびイミダゾリルからなる群から選択され、そしてヘテロアリール上の任意の置換基は、アルキルおよびハロから選択される、
化合物。
（項目１４）
以下の立体化学構造：

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
以下：

からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
以下：

である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
以下：

である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
有効量の項目１に記載の化合物と薬学的に有効な担体とを含有する、医薬組成物。
（項目１９）
神経組織内、神経組織上またはその周りでのβ−アミロイドプラークの形成、または形成および堆積を阻止する医薬を調製するための、項目１に記載の化合物の使用。
（項目２０）
認知症または神経変性疾患を治療する医薬を調製するための、項目１に記載の化合物の使用。
（項目２１）
アルツハイマー病が治療される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
薬学的に受容可能な担体中にて、有効量の項目１に記載の化合物と、有効量の式Ｉの阻害剤以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体とを含有する、医薬組成物。
（項目２３）
式Ｉの阻害剤以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプタアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体を含有する医薬と併用して認知症または神経変性疾患を治療する医薬を調製するための、項目１に記載の化合物の使用。
（項目２４）
単一パッケージ内の別個の容器にて併用する医薬組成物を含むキットであって、ここで、一方の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Ｉの化合物を含み、そして第二の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Ｉの阻害剤以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプタアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体を含み、合わせた量は、認知症または神経変性疾患を治療する有効量である、
キット。

（詳細な説明）
上記式Ｉを参照して、本発明の好ましい化合物は、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が水素であり、そしてＲ^２がアリールアルキルであるものである；Ｒ^２が置換ベンジル、特に、ジ−フルオロベンジルである化合物は、さらに好ましい。

式Ｉの化合物では、Ｒは、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２７）（Ｒ^２５）であり、ここで、Ｒ^２７およびＲ^２８は、それぞれ、アルキルであり、さらに好ましくは、ｎ−プロピルである。また、Ｒ^２７およびＲ^２８が、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、環、好ましくは、ピペリジニルまたはピロリジニル、特に、ピロリジニルを形成する化合物も好ましく、これらは、好ましくは、アルコキシアルキル、特に、メトキシメチルで置換されている。他の好ましい実施態様では、Ｒは、

であり、ここで、各Ｒ^２９は、アルキル、さらに好ましくは、ｎ−プロピルである。Ｒは、さらに好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）である。Ｒ^１４は、好ましくは、Ｈ、アルキルまたはアルコキシ、特に、メチルである。

式Ｉの化合物の「Ｒ^１−ＮＨ−」部分は、以下の構造を有する：

ベンズアミドは、さらに好ましい。

好ましいＲ^３２置換基は、ハロ、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される。また、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基中の同じ環炭素上の２個のＲ^３２置換基が＝Ｏを形成する化合物も、好ましい。

以下は、本発明の好ましい追加実施態様である：
１）式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５は、発明の要旨において上で定義したとおりであり、そしてＲ^６〜Ｒ^１３、ｌ、ｍ、ｎおよびＹは、（Ａ）で定義したとおりである；
２）式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５は、上で定義した好ましい定義であり、そしてＲ^６〜Ｒ^１３、ｌ、ｍ、ｎおよびＹは、（Ａ）で定義したとおりである；
３）式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５は、発明の要旨において上で定義したとおりであり、そしてＲ^６〜Ｒ^１３、ｌ、ｍ、ｎおよびＹは、（Ｂ）で定義したとおりである；
４）式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５は、上で定義した好ましい定義であり、そしてＲ^６〜Ｒ^１３、ｌ、ｍ、ｎおよびＹは、（Ｂ）で定義したとおりである；
５）式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５は、発明の要旨において上で定義したとおりであり、そしてＲ^６〜Ｒ^１３、ｌ、ｍ、ｎおよびＹは、（Ｃ）で定義したとおりである；
６）式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ^１〜Ｒ^５は、上で定義した好ましい定義であり、そしてＲ^６〜Ｒ^１３、ｌ、ｍ、ｎおよびＹは、（Ｃ）で定義したとおりである；
他の実施態様では、式Ｉ、定義（Ａ）の化合物であって、以下であるものが好ましい：ここで、ｍは、０である；ｌおよびｎの合計は、１または２である；そしてＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素である；または、ここで、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１３は、それぞれ、水素であり、そしてＲ^１２は、メチルである；または、ここで、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ、水素であり、そしてＲ^１２およびＲ^１３は、一緒になって、＝Ｏである；または、ここで、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素であり、そしてＲ^１０およびＲ^１１は、＝Ｏである。

他の実施態様では、式Ｉ、定義（Ａ）の化合物であって、以下であるものが好ましい：ここで、ｍは、０である；ｎは、１であり、そしてｌおよびｎの合計は、１または２である；Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素である；そしてＲ^７およびＲ^８は、発明の要旨において上で定義したとおりである。式Ｉ、定義（Ａ）の化合物であって、以下であるものがさらに好ましい：ここで、ｍは、０である；ｎは、１であり、そしてｌおよびｎの合計は、１または２である；Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素である；そしてＲ^７およびＲ^８は、別個に、Ｈおよび−ＯＲ^１７からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１７は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである；Ｒ^１７の好ましい定義は、アリールアルキル、特に、ベンジルであり、ここで、そのアリール部分は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、この置換基は、ハロおよびアルコキシからなる群から選択される。

他の実施態様では、式Ｉ、定義（Ａ）の化合物であって、以下であるものが好ましい：ここで、ｍは、０である；ｌは、１である；ｎは、１または２である；Ｒ^７およびＲ^９は、縮合シクロアルキル基を形成する；そしてＲ^６、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素である。好ましくは、Ｒ^７、Ｒ^９、およびそれらが結合する炭素は、シクロプロピル環を形成する。

他の実施態様では、式Ｉ、定義（Ａ）の化合物であって、以下であるものが好ましい：ここで、ｍは、１である；Ｙは、−Ｃ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）−である；ｌは、０である；ｎは、１である；Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素である；そしてＲ^３０およびＲ^３１は、発明の要旨において定義したとおりである。

他の実施態様では、式Ｉ、定義（Ｂ）の化合物であって、以下であるものが好ましい：ここで、ｍは、０である；ｌは、１であり、そしてｎは、１または２である；Ｒ^６およびＲ^８は、縮合アリール基を形成する；Ｒ^７およびＲ^９は、結合を形成する；そしてＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素である。

他の実施態様では、式Ｉ、定義（Ｃ）の化合物であって、以下であるものが好ましい：ここで、ｍは、１である；ｌは、０〜３であり、そしてｎは、０〜３であるが、但し、ｌおよびｎの合計は、１〜３である；Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^１９−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−であり、ここで、Ｒ^１９は、アルキル、アリールアルキルまたは−ＳＯ_２Ｒ^１８であって、好ましいアリールアルキル基は、ベンジルおよびフルオロベンジルであり、そして好ましいＲ^１８基は、アリールおよびヘテロアリール、特に、フェニル、ピリジル、チエニルおよびイミダゾリルである；そしてＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素であるか、またはＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ、水素であり、そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、＝Ｏであるか、またはＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１３は、それぞれ、水素であり、そしてＲ^８およびＲ^１２は、発明の要旨において定義したとおりである。さらに好ましくは、Ｙは、−ＮＲ^１９−または−Ｏ−であり、−ＮＲ^１９−が最も好ましい。特に好ましい実施態様では、ｍは、１である；Ｙは、−ＮＲ^１９−である；ｌは、０である；ｎは、１である；Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１２およびＲ^１３は、Ｈである；そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、＝Ｏである。他の特に好ましい実施態様では、ｍは、１である；Ｙは、−ＮＲ^１９−である；ｌは、０である；ｎは、０である；Ｒ^８およびＲ^９は、Ｈである；そしてＲ^６およびＲ^７は、一緒になって、＝Ｏである。

このシクロアミノ環部分の特に好ましい実施態様は、以下である：

ここで：
Ｒ^８は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシまたは必要に応じて置換したベンジルオキシである；
Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはジ−ヒドロキシアルキルである；
Ｒ^１９は、Ｈ、アルキル、必要に応じて置換したベンジル、ベンゾイル、−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２（必要に応じて、置換フェニル）、−ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、フェニル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（必要に応じて、置換フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−アルキル、−ＳＯ_２−（必要に応じて置換したヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニルまたはシクロアルキルアルキルである；
Ｒ^１９ａは、必要に応じて置換したベンジルである；そして
Ｒ^３０は、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、必要に応じて、置換フェニル、必要に応じて置換したフェニルアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルである；
ここで、フェニルまたはベンジル上の任意の置換基は、Ｒ^３２置換基であり、該Ｒ^３２置換基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノおよびフェニルからなる群から選択される；ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、オキサゾリル、ピラジニル、チエニルおよびイミダゾリルからなる群から選択され、そしてヘテロアリール上の任意の置換基は、アルキルおよびハロから選択される。

この環状アミノ部分のさらに好ましい実施態様は、

であり、ここで、それらの置換基は、すぐ上の段落で定義した置換基である。

式Ｉの化合物の好ましい立体配置は、式ＩＡで示されるものである：

上記に使用される場合、および本明細書全体を通して、以下の用語は、そうでないことが示されない限り、以下の意味を有するものと理解される：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。Ｒ^３２−置換アルキル基には、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。

「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖アルケニルに１個またはそれ以上のアルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有することを意味し、これは、直鎖または分枝であり得る。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチリル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。

「アリール」（これは、時には、「ａｒ」と省略される）とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ^３２置換基で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個〜４個は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ^３２置換基で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。

「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ^３２置換基で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルネニル、アダマンチルなどが挙げられる。

「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。

「ハロアルキル」とは、上で定義したアルキル基を意味し、ここで、そのアルキル上の１個またはそれ以上の水素原子は、上で定義したハロ基で置き換えられている。

上で定義した環上の置換基には、また、３個〜７個の環原子を有する環状環が挙げられ、そのうちの１個〜２個は、ヘテロ原子であり得、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロサイクレニル上の２個の環水素原子を同時に置換することにより、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロサイクレニルに結合される。非限定的な例には、以下などが挙げられる：

「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個〜３個、好ましくは、１個または２個は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ^３２置換基（これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである）で置換できる。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルキルは、低級アルキル基を含む。適当なヘテロアリールアルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

発明の要旨では、Ａ（ｉｉ）、ＢおよびＣ部分において、代替的な定義が与えられる場合、これらの定義は、累積的である。例えば、Ａ（ｉｉ）において、「Ｒ^７およびＲ^９は、．．．縮合シクロアルキルまたは縮合ヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてＲ^６、Ｒ^８、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は、（Ａ）（ｉ）にて定義したとおりである；またはＲ^１０およびＲ^１１は、．．．−Ｃ（Ｏ）−を形成する；またはＲ^１２およびＲ^１３は、．．．−Ｃ（Ｏ）−を形成する」場合、それは、Ｒ^７およびＲ^９が環を形成するのに対して、残りの「Ｒ」基が個々の置換基であり得ること、すなわち、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^１２およびＲ^１３が個々の置換基であり、そしてＲ^１０およびＲ^１１が＝Ｏを形成すること、またはＲ^６、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１が個々の置換基であり、そしてＲ^１２およびＲ^１３が＝Ｏを形成すること、またはＲ^６およびＲ^８が個々の置換基であり、そしてＲ^１０およびＲ^１０が＝Ｏを形成し、そしてＲ^１２およびＲ^１３が＝Ｏを形成することを意味する。

「縮合シクロアルキル」とは、シクロアルキル環が式Ｉの化合物（例えば、以下の構造を有する化合物）の環状アミノ部分に縮合されていることを意味する：

同様に、「縮合ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル基が式Ｉの化合物（例えば、以下の構造を有する化合物）の環状アミノ部分に縮合されていることを意味する：

「Ｙ」がヘテロ原子であるとき、Ｒ^７、Ｒ^９、およびそれらが結合する炭素は、縮合環を形成し、ここで、「Ｙ」は、唯一のヘテロ原子であるか、またはＲ^７、Ｒ^９、およびそれらが結合する炭素は、１個または２個の追加ヘテロ原子を含む環（例えば、以下のもの）を形成できる：

「縮合アリール」は、アリール基が式Ｉの化合物（例えば、以下の構造を有する化合物）の環状アミノ部分に縮合されていることを意味する：

「縮合ヘテロアリール」とは、例えば、フェニル環をピリジルで置き換えた類似の構造を意味する。

式Ｉの化合物のシクロアミノ環部分、すなわち、以下の構造を有する化合物の部分は、

複数のオキソ構造を有し得、すなわち、Ｒ^１０およびＲ^１１、またはＲ^６およびＲ^７、またはＲ^８およびＲ^９、またはＲ^１２およびＲ^１３が、それらが結合する炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−基を形成する場合、数個のこのような基は、（Ｃ）の条件が満たされている限り（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−基は、Ｙ＝−Ｓ（Ｏ）_０〜２−に隣接していない）、この環上に存在し得る。例えば、ｍが０であり、そしてＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１が水素であるとき、Ｒ^６とＲ^７、およびＲ^１２とＲ^１３とは、それぞれ、それらが結合する炭素と共に、−Ｃ（Ｏ）−基を形成できる。好ましくは、式Ｉの化合物が、そのシクロアミノ環上にて、−Ｃ（Ｏ）−基を含むとき、このような基の１個または２個だけが存在し、それらは、隣接炭素原子上には存在していない。

「必要に応じて置換した」との用語は、利用可能な位置において、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。

化合物内の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、特に定義しない限り、「１個またはそれ以上」および「少なくとも１個」との用語は、化学的に許容されるできるだけ多くの部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知見の範囲内である。「少なくとも１種の式Ｉの化合物」の使用を含む組成物および方法に関連して、１〜３種（好ましくは、１種）の式Ｉの化合物は、同時に、投与できる。

本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。

結合としての波線、

は、一般に、可能な立体異性体（これは、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体配置を含む）の混合物またはいずれかを示す。例えば、

は、

の両方を含むことを意味する。

環系に引かれた線、例えば、

は、指定した線（結合）が置換可能環炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。

当該技術分野で周知のように、特定の原子から引かれた結合であって、その結合の末端では部分が描写されていない結合は、特に明記しない限り、その結合をスイして原子に結合されたメチル基を示す。例えば、

は、

を表す。

本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式およびいずれかの表における満たされていない任意のヘテロ原子は、水素原子、またはこれらの原子価を満たす原子を有すると想定されることにも注目されるべきである。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉａｎｄＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ１４ｏｆｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓおよびｉｎＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．ＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，（１９８７）ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ著、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「有効量」または「治療有効量」とは、ＢＡＣＥ−１を阻害するのに有効な（それにより、適当な患者において、所望の治療効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。

式Ｉの化合物は、塩を形成し、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。塩基性（または酸性）医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、ＪｏｕｍａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ；ｉｎＴｈｅＯｒａｎｇｅＢｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆ＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎｔｈｅｉｒｗｅｂｓｉｔｅ）；ａｎｄＰ．ＨｅｉｎｒｉｃｈＳｔａｈｌ，ＣａｍｉｌｌｅＧ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’Ｉ．ＵｎｉｏｎｏｆＰｕｒｅａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。

代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。

代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。

このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。

式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。

本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩およびプロドラッグを含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。

組み合わせ局面について、式Ｉのもの以外の任意のβ−セクレターゼ阻害剤の使用が考慮される；β−セクレターゼ阻害活性は、下記の手順により、決定できる。

典型的なβ−セクレターゼ阻害剤には、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５１８、ＷＯ０２／０２５２０およびＷＯ０２／０８８１０１で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の組み合わせで使用するγ−セクレターゼ阻害剤は、当該技術分野で公知の手順により、決定できる。典型的なγ−セクレターゼ阻害剤には、ＷＯ０３／０１３５２７、ＵＳ６，６８３，０９１、ＷＯ０３／０６６５９２、ＵＳＳＮ１０／６６３，０４２（これは、２００３年９月１６日に出願された）、ＷＯ００／２４７６７１、ＷＯ００／０５０３９１、ＷＯ００／００７９９５およびＷＯ０３／０１８５４３で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。

式Ｉの化合物と併用するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、「ステイン類（ｓｔａｉｎｓ）」（例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチン）が挙げられる。

併用するコリンエステラーゼ阻害剤には、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤が挙げられる。コリンエステラーゼ阻害剤の例には、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンがある。

式Ｉの化合物と併用する非ステロイド性抗炎症薬には、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。適当なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプタアンタゴニストは、例えば、メマンチンである。抗アミロイド抗体は、例えば、Ｈｏｃｋら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，８（２００２），ｐ．１２７０−１２７５で記載されている。

式Ｉの化合物は、当該技術分野で公知の手順を使用して、製造できる。以下の反応スキームは、典型的な手順を示すが、当業者は、他の手順もまた適当であり得ることを認識する。これらのスキームおよび以下の実施例では、以下の略語が使用される：
メチル：Ｍｅ；エチル：Ｅｔ；プロピル：Ｐｒ；ブチル：Ｂｕ；ベンジル：Ｂｎ
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
液体クロマトグラフィー質量分光法：ＬＣＭＳ
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
分取薄層クロマトグラフィー：ＰＴＬＣ
室温：ＲＴ
時間：ｈ
分：ｍｉｎ
保持時間：ｔ_Ｒ
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール：ＨＯＢｔ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド：ＥＤＣｌ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩：ＥＤＣ
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ｎ−ブチルリチウム：ｎ−ＢｕＬｉ
１−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ベンゾジオキソール−３（１Ｈ）−オン：ＩＢＸ
トリエチルアミン：ＮＥｔ_３またはＥｔ_３Ｎ
ジブチルホウ素トリフレート：Ｂｕ_２ＢＯＴｆ
メタノール：ＭｅＯＨ
ジエチルエーテル：Ｅｔ_２Ｏ
酢酸：ＡｃＯＨ
ジフェニルホスホリルアジド：ＤＰＰＡ
イソプロパノール：ｉＰｒＯＨ
ベンジルアルコール：ＢｎＯＨ
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール：ＨＯＡｔ
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート：ＰｙＢＯＰ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
第三級ブチルオキシカルボニル：Ｂｏｃ
ベンジルオキシカルボニル：Ｃｂｚ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＥＡ
リチウムジイソプロピルエチルアミド：ＬＤＡ
トリス−（２−アミノエチル）アミノメチルポリスチレン（ＰＳ−トリサミン）
メチルイソシアネートポリスチレン（ＰＳ−ＮＣＯ）
ヨウ化テトラブチルアンモニウム：ＴＢＡＩ
パラ−トルエンスルホン酸：ｐＴＳＡ
塩化トリメチルシリル：ＴＭＳＣｌ
（一般的なスキーム）
スキーム１〜４では、構造を簡単にするために、変数Ｒ^６〜Ｒ^１３に代えて、変数「Ｒ^ｘ」が使用される。「ＰＧ」は、アミン保護基を意味する。適当なアミン保護基の例には、ＢｏｃおよびＣｂｚがある；Ｂｎはまた、第一級アミンについて使用でき、そして（Ｂｎ）_２はまた、第一級アミンについとて使用できる（この場合、以下のスキームで示した構造のＰＧ−ＮＨ−部分は、（ＰＧ）_２−Ｎ−、すなわち、（Ｂｎ）_２−Ｎ−となる）。

スキーム１では、非対称アルドール縮合により、付加物１１が生じる。そのキラル補助剤を加水分解すると、カルボン酸ＩＩＩが得られる。ＩＩＩをクルチウス転位すると、オキサゾリジノンＩＶが生じ、これは、アミノアルコールＶに加水分解できる。ＶをＮ−誘導体化してベンゾイル置換基を導入し、続いて、脱保護すると、この生成物が得られる。あるいは、ＩＶは、加水分解前にＮ−誘導体化することにより、ＶＩＩＩに変換できる。ヒドロキシル基の保護が必要な場合、ＩＩＩをベンジル化すると、中間体ＶＩが得られる。この中間体は、クルチウス転位の手順を介して変換でき、ＶＩＩが得られ、Ｖに脱保護し、Ｎ−誘導体化されて、ＶＩＩＩが得られ、そして脱保護されて、生成物が得られる。あるいは、ＩＩをヒドロキシル保護すると、中間体ＩＸが得られ、これは、類似の手順により、この生成物に転換される。

（スキーム１）

スキーム２では、保護したα−アミノアルデヒド誘導体に、２−ハロピリジンのリト誘導体が加えられて、付加物Ｘが得られる。Ｘの保護第一級アミンは、脱保護され、得られたアミンは、所望の誘導体ＸＩにアシル化される。そのピリジン環を水素化すると、ピペリジン誘導体が生じ、その窒素は、精製し易くするために保護でき、ＸＩＩが得られる。環状アミンＸＩＩを脱保護すると、所望生成物が得られる。

（スキーム２）

スキーム３では、保護アミノアルデヒドには、４−クロロピリジンの２−リト誘導体が加えられて、中間体ＸＩＩＩが得られる。ＸＩＩＩのクロロ置換基は、アルコキシド（Ｒ^１７ｘ−ＯＨであって、ここで、Ｒ^１７ｘは、Ｒ^１７について定義したとおりであるが、Ｈではない）で置換でき、エーテルＸＩＶが得られる。この第一級アミンを脱保護し誘導体化し、続いて、そのピリジン環を還元すると、対応するピペリジン生成物が得られる。あるいは、ＸＩＩＩのクロロ置換基は、パラジウム触媒下にて、有機亜鉛試薬と交差カップリングでき、カップリング生成物ＸＶが得られる。この第一級アミンを脱保護し誘導体化し、続いて、そのピリジン環を還元すると、対応するピペリジン生成物が得られる。ＸＩＩＩのクロロ置換基は、銅（Ｉ）触媒下にて、アミド（ＮＨ（Ｒ^１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７ｘであって、ここで、Ｒ^１７ｘは、上で定義したとおりである）で置換でき、窒素連結置換基で置換されたピリジンＸＶＩが形成される。中間体ＸＶＩは、引き続いて、この第一級アミンを脱保護し誘導体化してピリジン環を還元することにより、この生成物に転換できる。クロロ中間体ＸＩＩＩを、パラジウム触媒下で、塩基の存在下にて、一酸化炭素およびメタノールと反応させると、メチルエステルＸＶＩＩが得られる。中間体ＸＶＩＩは、引き続いて、この第一級アミンを脱保護し誘導体化してピリジン環を還元することにより、ピペリジンに転換できる。

（スキーム３）

スキーム４では、保護したアミノアルデヒドに、２，５−ジブロモピリジンの２−リト誘導体が加えられて、中間体ＸＶＩＩＩが得られる。脱保護されて、第一級アミンが得られ、続いて、アミン誘導体化により、ＸＩＸが得られる。次いで、ＸＩＸのブロモ置換基は、パラジウム触媒下での交差カップリング反応により、炭素置換生成物ＸＸに転換される。ＸＸのピリジン環を水素化すると、置換ピペリジン生成物が生じる。ＸＩＸはまた、末端アルキン（Ｒ^ｘａ≡Ｈであって、ここで、Ｒ^ｘａは、アルキンを調製するのに適当なＲ^６〜Ｒ^１１について定義された置換基から選択される）にカップリングでき、そしてアセチレン性中間体ＸＸＩは、この生成物に還元できる。

（スキーム４）

スキーム５では、保護したα−アミノアルデヒド誘導体に、３−オキソ環状アミン誘導体から発生したアニオンが加えられて、付加物ＸＸＩＩが得られる。ＸＸＩＩを脱保護し、続いて、この第一級アミンを誘導体化すると、所望生成物が生じる。

（スキーム５）

スキーム６では、保護したＮ，Ｎ−ジベンジルアミノアルデヒドに、リチエート（ｌｉｔｈｉａｔｅｄ）ＸＸＩＩＩが加えられて、生成物ＸＸＩＶが得られる。ＸＸＩＶからＮ，Ｎ−ジベンジル保護基を除去し、続いて、そのピペラジノンオキソ基をボラン−ジメチルスルフィドで還元すると、ピペラジン生成物ＸＸＶが得られる。ＸＸＶの第一級アミンを誘導体化し、そのピペラジンベンジル基を水素化すると、中間体ＸＸＶＩが得られる。ＸＸＶＩのピペラジン窒素を誘導体化し、続いて、脱保護すると、このピペラジン生成物が得られる。

（スキーム６）

スキーム７では、適当なルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテラート）の存在下にて、保護したα−アミノアルデヒドに、Ｎ−Ｂｏｃ−２−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロールが加えられて、不飽和ラクタムＸＸＶＩＩが得られる。このオレフィンを還元し、この第一級アミンを脱保護し誘導体化すると、オキソ−置換生成物が生じる。あるいは、ＸＸＶＩＩの二重結合の飽和化に続いて、そのアルコールを保護すると、ＸＸＶＩＩＩが得られる。中間体ＸＸＶＩＩＩは、ＤＩＢＡＬＨにより、そのラクタムカルボニル基の還元にかけることができ、これは、酸性メタノールで処理すると、ＸＸＩＸが得られる。ルイス酸の存在下にて、ＸＸＩＸを有機金属試薬で処理すると、置換ピロリジンＸＸＸが生じる。脱保護すると、この第一級アミンが得られ、Ｎ−誘導体化し脱保護すると、この生成物が得られる。あるいは、ＸＸＶＩＩをシクロプロパン化すると、縮合生成物が得られ、これは、引き続いて、脱酸素化され、脱保護され、そして誘導体化されて、所望化合物が生じる。

（スキーム７）

以下の調製および実施例におけるＬＣＭＳおよびＲＰ−ＨＰＬＣ分析の条件は、以下のとおりである：
条件Ａ：分析Ｃ１８逆相カラムにて、１．０ｍＬ／分の流速で、０．１％ＴＦＡと共に１０％→９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで５分間勾配溶離し、次いで、０．１％ＴＦＡと共に９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで２分間定組成溶離する。

条件Ｂ：分析Ｃ１８逆相カラムにて、０．８ｍＬ／分の流速で、０．１％ＴＦＡと共に５％→９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで３分間勾配溶離し、次いで、０．１％ＴＦＡと共に９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで１分間定組成溶離する。

条件Ｃ：分取Ｃ１８逆相カラムにて、２５ｍＬ／分の流速で、０．１％ＨＣＯ_２Ｈと共に１０％→９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで勾配溶離する。

条件Ｄ：分取Ｃ１８逆相カラムにて、２０ｍＬ／分の流速で、０．１％ＨＣＯ_２Ｈと共に５％→９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで勾配溶離する。

条件Ｅ：分析Ｃ１８逆相カラムにて、０．４ｍＬ／分の流速で、０．１％ＨＣＯ_２Ｈと共に１０％→９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏで５分間勾配溶離する。

（調製１）

５−メチルイソフタル酸（６．６８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９．７ｍＬ、１４．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７４ｍＬ）室温溶液に、連続して、ジ−ｎ−プロピル−アミン（５．１ｍｌ、３．７５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、２つの部分でＨＯＢｔ（５．０１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、そして４つの部分でＥＤＣｌ（７．１１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２４時間撹拌し、次いで、１ＮＨＣｌで希釈した。この混合物を１５分間激しく攪拌し、沈殿した豊富な固形物を濾過して除いた。その濾液を水で希釈し、そして水相をｐＨ約１に調節した。相分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。この粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、半固形物を得、これを、さらに、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、生成物（４．５ｇ）を得た。その結晶化母液のカラムクロマトグラフィーにより、追加生成物（２．４ｇ）を得た。これらの２個の試料を合わせた（６．９ｇのり全質量、２６．２ｍｍｏｌ、７１％）．ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝３．９分間；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６４。

（調製２）

イソフタル酸モノメチルエステル（１．００ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、連続して、ジ−ｎ−プロピルアミン（０．７７ｍＬ、０．５６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１２ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（１．６０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、次いで、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相分離し、そして水性部分をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機画分を１ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（１．３４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、９２％）を得た。

上記物質（１．３４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１ＮＬｉＯＨ水溶液（７．６３ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、その混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ約１に調節し、そしてＥｔＯＡｃを加えた。相分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０％→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望生成物（１．０２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝３．９８分間；

（調製３）

調製１で示した手順とほぼ同じ手順により、５−メチルイソフタル酸および（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから、上記化合物を調製した。

（調製４）

調製１で示した手順とほぼ同じ手順により、ピリジン−３，５−ジカルボン酸および（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから、上記化合物を調製した。

（調製５）

調製１で示した手順とほぼ同じ手順により、ピリジン−２，６−ジカルボン酸および（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから、上記化合物を調製した。

（調製６）

調製１で示した手順とほぼ同じ手順により、５−メトキシイソフタル酸および（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから、上記化合物を調製した。

（調製７）

３−ブロモ−５−メチル安息香酸（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／トルエン（１／５、１２ｍＬ）室温溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中で２．０Ｍ、２．７６ｍＬ、５．５２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）で精製して、生成物（１．１ｇ、１００％）を得た。ＭＳｍ／ｅ２３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：

工程１の生成物（２８３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、亜リン酸ジイソプロピル（３０３μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１０ｍＬ）の混合物を封管に加えた。この混合物を、３．５時間にわたって、１００℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（３２８ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳｍ／ｅ３１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：

工程２の生成物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、１Ｎ
ＬｉＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして１ＮＨＣｌでｐＨ約２まで酸性化した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、生成物を得た。ＭＳｍ／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（調製８）

文献（Ｋｒｕｓｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８７），３０，４８６−４９４）に従って、３，５−ジフルオロケイ皮酸（９．９４ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、５０ｐｓｉのＨ_２圧にて、室温で、５時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５０ｇ）で水素化した。その混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮して、３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）プロピオン酸（１０．９ｇ、１００％）を得た。この酸（１０．９ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）溶液に、２３℃で、塩化オキサリル（１３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて、触媒量のＤＭＦ（１滴）を加えた。室温で９０分後、減圧下にて揮発性物質を除去し、得られた残渣を乾燥ベンゼンと共に２回蒸発させて、黄色油状物（１１．９１ｇ、１００％）として、塩基３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピオニルを得た。この酸塩化物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。そのアシル化は、文献（Ｐｅｔｔｉｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９６），７１９−７２５）と同様にして、実行した。（Ｓ）−（−）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（６．４６ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）をアルゴン下にて撹拌し、そして−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．４５Ｍ、２０．８ｍＬ、５０．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、先に調製した塩化３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロピオニルのＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を１５時間にわたって２３℃まで温めた後、この反応をＮＨ_４Ｃｌ水（３０ｍＬ）でクエンチし、続いて、真空中で揮発性物質を除去した。そのスラリーをＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出し、そして合わせた有機層を１ＭＮａＯＨ（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、生成物（１４．２７ｇ、４８ｍｍｏｌ、９６％）が得られた。

（調製９）

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびトルエン（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｂｏｃ−３，５−ジフルオロフェニルアラニン（２０．００ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で、（トリメチルシリル）ジアゾ−メタン（ヘキサン中で２．０Ｍ、５３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この添加後、その反応物を、室温で、約０．５時間撹拌し、氷ＡｃＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、そして真空中で濃縮した。その残渣を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてＬｉＡｌＨ_４（２．５２ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この添加後、その反応物を、０℃で、２０分間撹拌し、次いで、１５％ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８．０ｍＬ）でクエンチした。得られたスラリーを濾過し、その残渣をＴＨＦで洗浄し、そして合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮して、白色固形物（１７．６５ｇ、９３％）として、生成物を得た。

工程２：

工程１の生成物（３．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＩＢＸ（８．７８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を、９５℃で、３．５時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色固形物（２．９８ｇ、１００％）として、生成物を得た。

（調製１０）

Ｂｏｃ−（Ｌ）−３，５−ジフルオロフェニルアラニン（４０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびトルエン（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン、９５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６０分後、ＡｃＯＨを加えて、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンをクエンチし、その反応混合物を真空下にて濃縮して、定量収率（４２．３ｇ）で、このメチルエステルを得た。このメチルエステル（４２．３ｇ）の２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３０ｍＬ）溶液に、０℃で、４ＭＨＣｌ／ジオキサン（１５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、４時間撹拌した。この反応物を真空下にて濃縮して、定量収率（３３．４ｇ、１３３ｍｍｏｌ）で、そのＨＣｌ塩を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：２．６２分間；４３１（２Ｍ＋Ｈ）^＋、２１６（Ｍ＋Ｈ）^＋
工程２：

工程１の生成物（３３．４ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍｌ）およびＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＨＣＯ_３（５５．９ｇ、６６５ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（６８．２ｇ、３９９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２４時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、そして水（４００ｍＬ）で希釈した。室温で１時間撹拌した後、層分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ＮａＨＣＯ_３）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、収率７５％（３９．４ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）で、中間体であるＮ，Ｎ−ジベンジル化メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）５．９０分間；３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋
このメチルエステル（４５．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（６．４９ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を加えた。この添加が完了した後、その反応混合物を、室温で、５時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）および追加量の水（７ｍＬ）で慎重にクエンチした。その懸濁液を激しく撹拌した後、この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカでクロマトグラフィー（０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、収率７１％（３４．８ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）で、生成物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）４．５３分間；３６８（Ｍ＋Ｈ）^＋
（工程３）
塩化オキサリル（２．７０ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（４．４５ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、工程２の生成物（１０．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、９０分間撹拌し、続いて、ＤＩＥＡ（１８．８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして合わせた有機層を洗浄し（２×水、２×のＮＨ_４Ｃｌ、１×のブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（１０．３２ｇ、＞理論収率）を得た。

（調製１１）

Ｋ_２ＣＯ_３（１７．７６ｇ、１２８．５ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｌ−ロイシノール（５．２７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６５℃まで加熱した。臭化ベンジル（１５．４４ｇ、９０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液を加え、この混合物を、６５℃で、１時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜８％）で精製して、生成物（１２．６３ｇ、９４％）を得た。ＭＳｍ／ｅ２９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：
事実上、調製１０、工程３の手順により、工程１の生成物をアルデヒドに変換し、そして直接使用した。

（調製１２）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−１−プロパノール（４．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）とジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮＨＣｌとの混合物を、室温で、１６時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＮＨ_４ＯＨ水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（２．７８ｇ、１００％）を得た。ＭＳｍ／ｅ１５８（Ｍ＋Ｈ）^＋
工程２：
調製１１、工程１の手順と同様にして、工程１の生成物をジベンジル化した。調製１０、工程３の手順と同様にして、このジベンジル化生成物を所望のアルデヒドに変換した。

（実施例１）

このアルドール反応は、文献（Ｐｅｔｔｉｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９６），７１９−７２５）と同様にして、実行した。調製８（３．３１ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４６ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮＥｔ_３（２．０ｍＬ、１４．４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｂｕ_２ＢＯＴｆ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中で１．０Ｍ、１２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で４５分後、この黄色溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＮ−（第三級ブトキシ−カルボニル）−Ｄ−プロリナール（２．４６ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、−７８℃で１時間、０℃で２時間、そして２３℃で１時間撹拌し、そしてＭｅＯＨ（７５ｍＬ）−リン酸緩衝液（ｐＨ７．０、２５ｍＬ）でクエンチした。この溶液を−１０℃まで冷却した後、その内部温度が４℃未満のままであるように、Ｈ_２Ｏ_２（水中で３０％、２５ｍＬ）−ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を加えた。２３℃で６０分間撹拌した後、真空中で揮発性物質を除去し、その水性残渣をＥｔ_２Ｏ（３×）で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、回収されたイミド（１．９８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）と共に、表題化合物（３．０３ｇ、６．１ｍｍｏｌ、６１％）が得られた。

工程２：

工程１の生成物（３．９１ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）−水（１１ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｈ_２Ｏ_２（水中で３０％、３．９ｍＬ）を加え、続いて、ＬｉＯＨの水溶液（３７８ｍｇ、水２４ｍＬ中で１５．７８ｍｍｏｌ、超音波処理してＬｉＯＨを完全に溶解した）を加えた。０℃で１８時間後、その反応をＮａ_２ＳＯ_３飽和水溶液でクエンチし、そして２３℃で、２時間撹拌した。全ての揮発性物質を除去した後、その残渣をＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出し、ｐＨ２まで酸性化し（１ＮＨＣｌ）、ＮａＣｌで塩析し、そしてＥｔ_２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮して、生成物（２．２４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、７４％）を得た；

工程３：

工程２の生成物（２．２３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＮａＨ（６０％、５１０ｍｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化ベンジル（８１０μｌ、６．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１８時間にわたって、２３℃まで温めた。真空中で揮発性物質を除去し、その残渣を水−Ｅｔ_２Ｏに吸収させた。水層をＥｔ_２Ｏ（２×）で抽出し、ｐＨ３に調節し（１ＭＨＣｌ）、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ＡｃＯＨを含有する１０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、回収された出発物質（３７２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および生成物（６１６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２２％）が得られた；

工程４：

工程３の生成物（２６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、２３℃で、ＮＥｔ_３（１５５μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１４５μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。９５℃で３時間後、ＢｎＯＨ（２４０μｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、８０℃で、１８時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および順相ＨＰＬＣ（１→１０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン）で精製して、生成物（１０３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３２％）を得た。

工程５：

工程４の生成物（１００ｍｇ、１７２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液を、１ａｔｍのＨ_２圧で、１８時間にわたって、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４０ｍｇ）で水素化した。その混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮して、生成物（６１ｍｇ、１７１ｍｍｏｌ、１００％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。

工程６：
工程５の生成物（２５ｍｇ、７１μｍｏｌ）、調製１（２１ｍｇ、７８μｍｏｌ）、ＮＥｔ_３（６０μＬ、４２７μｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２２ｍｇ、１５７μｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、そしてＨＡＴＵ（５５ｍｇ、１４２μｍｏｌ）を加えた。室温で２１時間撹拌した後、その反応を水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に続いて順相ＨＰＬＣ（２０→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。この中間体（２０ｍｇ）を、２３℃で、１時間にわたって、２０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）で処理し、続いて、真空下にて揮発性物質を除去した。引き続いて、その残渣を１ＭＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶解し、１５分間撹拌し、次いで、真空下にて濃縮して、油状物（１８ｍｇ、３３μｍｏｌ、３工程で４６％）として、生成物の塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．２８分間、５０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１Ａ）

調製１に代えて、調製２を使用したこと以外は、実施例１、工程６の手順と類似の手順を使用して、この生成物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．１７分間、４８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１Ｂ）

調製１に代えて、調製７を使用したこと以外は、実施例１、工程６の手順と類似の手順を使用して、この生成物を得た。

（実施例２）

その反応物において山吹色が持続するまで、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２．６０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のトルエン／ＭｅＯＨ（５／１、５０ｍＬ）溶液に、室温で、（トリメチルシリル）−ジアゾメタン（ヘキサン中で２Ｍ）を加えた。この反応物を、室温で、５分間撹拌し、次いで、この黄色が完全に消え失せるまで、ＡｃＯＨを滴下した。この溶液を濃縮し、このメチルエステルを精製することなく使用した。

このメチルエステルの一部（２．３０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）０℃溶液に、固形ＬｉＡｌＨ_４（６００ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を２つの部分で加えた。その反応物を室温まで温めた。１８時間後、この反応を、水（１ｍＬ）に続いて２５％（ｗ／ｖ）水溶液ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）、最後に、さらに多くの水（２ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、クエンチした。得られた混合物を、室温で、１時間激しく攪拌し、次いで、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０→６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．２分間；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２６４。

塩化オキサリル（２１５μｌ、３１８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５．５ｍＬ）−７８℃溶液に、ＤＭＳＯ（２２２μｌ、２４５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で５分後、カニューレを経由して、先の変換の生成物（５５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で４０分後、ＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、８１０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を冷却浴から除去した。室温で１０分後、その混合物を水および追加ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。相分離し、そして水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で１回抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。

工程２：

調製８（７４５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．５ｍＬ）−２０℃溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．４３ｍＬ、３２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、注射器を経由して、２分間にわたって、ジ−ｎ−ブチルホウ素トリフレート（ＣＨ_２Ｃｌ_２中で１Ｍ、２．７２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を氷／ブライン浴に移し、次いで、−７８℃まで冷却した。その時点で、カニューレを経由して、５分間にわたって、工程１の最終生成物（これは、２．０９ｍｍｏｌであると想定される）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）０℃溶液を滴下し、続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）でリンスした。得られた混合物を、Ｅｔ_２Ｏで抽出することによって、実施例１、工程２の様式で類似の様式で処理した。合わせた有機画分をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０→７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（６６８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝５．３分間；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５９。

工程３：

工程２の生成物（６１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（５／１、６ｍＬ）０℃溶液に、３５％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（０．４４ｍＬ）を加え、続いて、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の超音波処理混合物を加えた。その反応物を、０℃で、８時間撹拌し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（水５ｍＬ中で１ｇ）で希釈し、そして室温まで温めた。１８時間後、この混合物を１ＮＨＣｌおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。相分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（３０５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．５分間；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４８。

工程４：

工程３の生成物（３０５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のトルエン（３．５ｍＬ）室温懸濁液に、室温で、Ｅｔ_３Ｎ（０．１９ｍＬ、１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＰＰＡ（０．１８ｍＬ、２２５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物は、均一になった。室温で５分後、この混合物を、予熱した油浴（８０℃）に入れた。４時間後、その反応物を室温まで冷却し、そしてワークアップなしで、直接濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．９分間；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４５。

工程５：

工程４の生成物（１８０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１ＮＬｉＯＨ水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃まで加熱した。４時間後、その反応物を室温まで冷却し、そして水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相分離し、そして水性画分をＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗残渣をＨＰＬＣ（条件Ｃ）で精製して、生成物（１３８ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．６分間；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１９。

工程６：
工程５の生成物（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７５ｍＬ）室温溶液に、連続して、調製１（１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１８μｌ、１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（１５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、１８時間撹拌し、次いで、Ｈ_２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。両方の相が透明になるまで、得られた混合物を激しく攪拌した。相分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機部分を１ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ（条件Ｃ）で精製して、所望化合物（３１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、７２％）を得た。

上記物質（３１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）室温溶液に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。室温で２．５時間後、その反応物を濃縮して、生成物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．７分間；

（実施例２Ｂ）

調製１に代えて、調製７を使用したこと以外は、実施例２、工程６の手順と類似の手順を使用することにより、この生成物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．６分間；

（実施例３）

工程１：

Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルに代えて、（４Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−４−ベンジルオキシ−Ｄ−プロリンベンジルエステルを使用したこと以外は、事実上、実施例２、工程１〜４の手順により、（４Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボニル−４−ベンジルオキシ−Ｄ−プロリンベンジルエステル（Ｂｅｌｌｉｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），４０，３９４７−３９５６）を所望生成物に変換した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝４．９０分間：４８９（Ｍ＋Ｈ）^＋、４３３（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）、３８９（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋
工程２：

実施例２、工程５で使用した手順とほぼ同じ手順により、工程１の生成物を所望生成物に変換した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝４．８４分間：ｍ／ｅ９２５（２Ｍ＋Ｈ）^＋、４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋、４０７（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）、３６３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋。

工程３：
工程２の生成物を、事実上、実施例２、工程６で記述した手順にかけて、生成物を得た。

（実施例３Ａ）

実施例３と類似の手順、調製３の酸および適当な環状アミンを使用して、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝３．６３分間、ｍ／ｅ６２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４）

実施例３（１５．２ｍｇ、２３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２５ｍｇ、２０重量％、水分６０％）を加え、その反応物を、２３℃で、１ａｔｍのＨ_２下にて６時間撹拌した。この触媒を濾過により除去した後、その濾液を１ＭＨＣｌ／ＭｅＯＨで酸性化し、引き続いて、減圧下にて濃縮して、表題化合物（１２．９ｍｇ、２３μｍｏｌ、１００％）を得た。

（実施例５）

実施例３、工程１の生成物（５２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＬＣにより反応が完結したことが示されるまで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／炭素（２５０ｍｇ）と共に、５０ｐｓｉのＨ_２雰囲気下にて、室温で、撹拌した。その反応混合物をセライトで濾過した後、その濾液を濃縮して、定量収率で、生成物を得た。

工程２：

工程１から得た生成物（２１６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、室温で、ＡｇＯＴｆ（３９１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および２，５−ジ−第三級ブチルピリジン（０．３９ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＨ_３Ｉ（０．１１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃で、１時間撹拌し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を洗浄し（１×０．５ＭＨＣｌ、１×ＮａＨＣＯ_３、１×ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、所望生成物を得た。

工程３：
工程２の生成物を、事実上、実施例２、工程５および６で記述した反応手順にかけて、生成物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝３．５５分間；５３２（Ｍ＋Ｈ）^＋
（実施例６）

ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（３ｍＬ）および実施例３、工程１から得た生成物（１．０２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、０℃で、無水酢酸（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、８時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、収率６３％で、Ｎ−アセチルオキサゾリジノンを得た。得られた物質（６９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、５０ｐｓｉのＨ_２雰囲気下にて、室温で、１８時間にわたって、ＥｔＯＡｃ中の２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／炭素（１２７ｍｇ）で脱ベンジル化した。この反応混合物をセライトで濾過した後、その濾液を濃縮して、収率７０％で、所望生成物を得た。

工程２：

工程１の生成物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および４モレキュラーシーブ（２００ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に、室温で、ＣｓＯＨ−Ｈ_２Ｏ（１１４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、臭化アリル（０．０６ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を２０時間撹拌した。濾過した後、この反応物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層を洗浄し（２×ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（条件Ｃ）にかけて、このアリルエーテルを得、これを、５０ｐｓｉのＨ_２雰囲気下にて、室温で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／炭素（５０ｍｇ）で水素化した。濾過した後、所望生成物を得、これを、次の工程に直接持ち込んだ。

工程３：
工程２の生成物を、事実上、実施例２、工程５および６で記述した反応手順にかけて、生成物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝３．１５分間；ｍ／ｅ５６０（Ｍ＋Ｈ）^＋
（実施例７）

シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンからの（４Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステルの合成について報告された手順（Ｗｅｂｂら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９１），５６，３００９−３０１６）に基づいて、シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンを（４Ｒ）−（１−第三級ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンベンジルエステルに変換した。（４Ｓ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンベンジルエステルを得る光延反転は、（４Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステルからの（４Ｓ）−１−第三級ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステルの合成について報告された手順（Ｌｏｗｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１（１９９７），５３９−５４６）から、適合させた。

工程２：

対応するメチルエステルについて報告されたプロトコル（Ｂｅｌｉｉｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），４０，３９４７−３９５６）に基づいて、（４Ｓ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンベンジルエステルを（４Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−４−フェノキシ−Ｄ−プロリンベンジルエステルに変換した。

工程３：

Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルに代えて、工程２の生成物を使用したこと以外は、実施例２、工程１〜５で使用した手順とほぼ同じ手順により、工程２の生成物をそのアミノアルコール生成物に変換した。

工程４：
工程３の生成物を、事実上、実施例２、工程６で記述した反応手順にかけて、生成物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝４．０４分間；ｍ／ｅ５９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２、工程６と同様にして、適当な酸とアミン出発物質とを反応させることにより、以下の実施例を調製した。

（実施例８）

実施例２、工程１〜工程４の手順と同様にして、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−アゼチジン−２−カルボン酸を生成物に変換した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．４分間；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６９。

工程２：

調製１（４３８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．４３ｍＬ、６３３ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１滴のＤＭＦを加えた。室温で２時間後、その濁った混合物を濃縮して、黄色固形物として、酸塩化物を得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。

工程１の生成物のＣＨ_２Ｃｌ_２０℃溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．２６ｍＬ、１９５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、上記酸塩化物（５４３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温まで温めた。１８時間後、この反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、次いで、水およびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。相分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機部分を１ＮＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（３２１ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、５４％）だけでなく、再単離した出発物質（１５０ｍｇ、４２％）を得た。

工程３：

工程２の生成物（１６０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＮ_３（５１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４０℃まで温めた。２４時間後、その反応物を室温まで冷却し、そして水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相分離し、そして水性部分をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけた。

得られた残渣（５５ｍｇ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１／１、０．８ｍＬ）溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、１８時間撹拌した。その時点で、この反応混合物を濁るまで濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌで希釈した。相分離し、そして水性部分をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。この粗残渣を第二作業のものと合わせ、その混合物をＨＰＬＣ（条件Ｄ）で精製して、生成物（４８ｍｇの全質量、２回の作業について５７％の平均収率）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．９分間；（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８８。

工程４：
工程３の生成物（４１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＮＨＣｌを加えた。室温で１．５時間後、その混合物を乾燥状態まで濃縮した。その粗残渣をＰＴＬＣ（１０００μｍシリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１０％の７ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．１分間；

（実施例９）

２−ブロモピリジン（２．９１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、６．３ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この添加が完了した後、−７８℃で、無水Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の調製９（１．５０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、その反応混合物を０℃まで温め、そして約１時間撹拌し、次いで、冷水に注いだ。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、白色固形物（３７８ｍｇ、２０％）（Ｒ_ｆ＝０．１７６、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３）として、異性体１、そして白色固形物（３２０ｍｇ、１７％）（Ｒ_ｆ＝０．２２５、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３）として、異性体２を得た。

工程２：

フラスコに、工程１から得た異性体１（これは、約１０％の異性体２を含有する）（２３１ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）および４ＭＨＣｌ（１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中）を充填した。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を、調製１（１８４ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．４４ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１８２ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１０３ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、アルゴン下にて、１８時間撹拌し、次いで、冷水に注いだ。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（商標）カラム；ｉＰｒＯＨ／ヘキサン９：１→６：４）で分離して、無色フィルム（１６０ｍｇ）として異性体１、および無色フィルム（２０ｍｇ）として異性体２を得た。

工程３：

工程２の生成物、異性体１（３４．４ｍｇ、６７．５μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＰｔＯ_２（３０ｍｇ）を充填したＰａｒｒボトルを、Ｈ_２（５０ｐｓｉ）下にて、室温で、３時間振盪し、次いで、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、そこに、Ｅｔ_３Ｎ（１９μｌ、０．１３５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、冷水に注いだ。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（商標）カラム；ｉＰｒＯＨ／ヘキサン、２％→３０％）で精製して、透明フィルムとして、異性体１（１８ｍｇ、４４％）、そして透明フィルムとして異性体２（２ｍｇ、５％）を得た。

工程４：
工程３の生成物、異性体１（１３．５ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）の２０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を、室温で、１．５時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（条件Ｄ）で精製して、生成物（１１ｍｇ、８９％）を得た。

（実施例１０Ａ）

調製９（２．２０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、臭化６−メチル−２−ピリジルマグネシウム（０．２５Ｍ、９２．５ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、０℃で、１．５時間撹拌し、次いで、冷水に注いだ。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ジアステレオマーの混合物として、生成物を得た。この混合物をキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラム；ｉＰｒＯＨ／ヘキサン１：９→３：２０）で分離して、白色固形物（１７９ｍｇ、６％）として、異性体１、そして透明フィルム（１９０ｍｇ、７％）として、異性体２を得た。

工程２：

事実上、実施例９、工程２で示した手順により、工程１の生成物、異性体１から、収率６１％で、上記生成物を調製した。

工程３：
工程２の生成物（４１．５ｍｇ、７９．２μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＰｔＯ_２（５ｍｇ）を充填したフラスコを、１ａｔｍのＨ_２下にて、室温で、１８時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（条件Ｄ）で精製すると、透明フィルム（２４．５ｍｇ、０．０４２６ｍｍｏｌ、５４％）として、生成物が得られた。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．５１分間；ｔ_Ｒ＝４．８５分間（２種の主要な異性体）、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３０（両方の異性体）。

（実施例１０Ｂ）

上記出発物質（４１８ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）［これは、実施例３およびトランス−２（Ｒ）−ホルミル−６（Ｓ）−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），６４，１９３２）から調製した）から、実施例５、工程１の手順と同様にして、調製した］の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．４２ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）および塩化メトキシメチル（０．０９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２６時間撹拌し、次いで、ＮａＩ（１７９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、さらに１６時間撹拌し、次いで、還流状態で、９時間加熱した。次いで、その反応溶液に、Ｐｒ_２ＮＥｔ（０．５０ｍＬ）および塩化メトキシメチル（０．１ｍＬ）を追加した。この反応混合物を２．５日間還流し、室温まで冷却し、次いで、冷水に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）をＰＴＬＣにかけると、透明フィルムとして、生成物（３１０ｍｇ、６８％）が得られた。

工程２：

事実上、実施例５、工程２で示した手順により、工程１の生成物から、収率９６％で、生成物を合成した。

工程３：

事実上、実施例５、工程４で示した手順により、工程２の生成物から、収率４３％で、生成物を合成した。

工程４：

工程３の生成物（３３．３ｍｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その溶液を、Ｈ_２のバルーン下にて、室温で、２時間撹拌した。次いで、この溶液をセライトで濾過し、そして真空中で濃縮して、透明フィルムとして、生成物（２５．３ｍｇ、収率１００％）を得た。

工程５：

事実上、実施例７、工程２の手順により、工程４の生成物から、収率５５％で、生成物を合成した。

工程６：
工程５の生成物（１６．０ｍｇ、２３．７μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．２ｍＬ）溶液に、水１滴およびＴＦＡ（０．８ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）／ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ）＝５％〜９５％）で精製して、透明フィルムとして、生成物のギ酸塩（１０．ｍｇ、７５％）を得た。

（実施例１１）

工程１：

Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（２．６ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）の無水ヘキサン（５０ｍＬ）溶液を、撹拌しつつ、−５℃まで冷却し、そこに、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、２１．０ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この添加後、その反応混合物を０℃まで温め、そして０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして無水ヘキサン（１０ｍＬ）中の４−クロロピリジン（３．００ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を、−７８℃で、１．５時間撹拌し、次いで、調製１０（７．９７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。この添加後、その反応物を０℃まで温め、そして０℃で、さらに０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を冷Ｈ_２Ｏに注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％→２５％）で精製して、淡褐色油状物（４．４５ｇ、４３％）として、生成物を得た。

工程２：

圧力管に、工程１の生成物（２２２ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）および０．５０ＭＢｎＺｎＣｌ／ＴＨＦ（４．６０ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を、約２分間にわたって、アルゴンでパージし、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０７ｍｇ、０．０９２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１１０℃で、３時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濃縮した残渣をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）で分離して、淡黄色フィルムとして、生成物（１７６ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３５。

工程３：

工程２の生成物（１７６ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０ｍｇ）およびエタノール（５ｍＬ）を、１ａｔｍのＨ_２下にて、室温で、２４時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。濃縮した残渣を逆相ＨＰＬＣ（条件Ｄ）で精製して、透明フィルムとして、生成物のギ酸塩（４１．７ｍｇ、３２％）を得た。

工程４：

工程３の生成物（１５．１ｍｇ、４２．６μｍｏｌ）、調製１（１２．０ｍｇ、４６．８μｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１６．０ｍｇ、８５．２μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（９．０ｍｇ、６３．９μｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔ_３Ｎ（６０μｌ、４２６μｍｏｌ）を加えた。室温で２２時間撹拌した後、その反応物を水に注いだ。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濃縮した残渣をＰＴＬＣ（１：２０ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（１４．６ｍｇ、５７％）を得た。

工程５：
工程４の生成物（１０．０ｍｇ、１６．７μｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．７ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）に、ＰｔＯ_２（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、１ａｔｍのＨ_２下にて、４時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。濃縮した残渣をＰＴＬＣ（７ＭＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１：１０）で精製し、次いで、ＨＰＬＣ（条件Ｃ）で精製して、ギ酸塩（３．１ｍｇ、３１％）として、生成物を得た。

実施例１１の手順と同様にして、以下の実施例を調製した。

（実施例１２）

実施例１１、工程１の生成物（１．１１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（４７３ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、３時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、ＥｔＯＮａ（３１５ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を追加した。この混合物を１９時間還流し、次いで、ガラス製圧力管に移し、そしてＥｔＯＮａ（４７３ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を追加した。この混合物を、２２時間にわたって、１２０℃まで加熱し、次いで、１５０℃で、８時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、それを飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濃縮した残渣をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）で分離して、生成物（０．７５ｇ、６６％）を得た。

工程２：

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の工程１の生成物（１６１ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１６１ｍｇ）および酢酸（０．１ｍｌ）を、１ａｔｍのＨ_２下にて、室温で、３時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。濃縮した残渣をＰＴＬＣ（７ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：１０）で分離して、生成物（７３．２ｍｇ、７２％）を得た。

工程３：

実施例１１、工程４の手順と同様にして、工程２の生成物から、収率６３％で、透明フィルムとして、生成物を得た。

工程４：
工程３の生成物（１４．３ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（１４ｍｇ）および酢酸（２ｍＬ）を、１ａｔｍのＨ_２下にて、２時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。濃縮した残渣をＰＴＬＣ（７ＭＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：１０）で精製し、次いで、ＨＰＬＣ（条件Ｃ）で精製して、ギ酸塩（４．５ｍｇ、２９％）として、生成物を得た。

適当な出発物質、および実施例１２で示した手順とほぼ同じ手順を使用して、以下の実施例を調製した。

工程３において、調製１を調製３で置き換えたこと以外は、実施例１２で示した手順とほぼ同じ手順により、以下の実施例を調製した。

（実施例１２Ｋ）

粉砕し真空乾燥したＫＯＨ（５８２ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中にて、６５℃まで加熱し、そして０．５時間撹拌し、次いで、１，３−プロパンジオール（０．７５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）および実施例１１、工程１の生成物（６２４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６５℃で、２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を冷水に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％→５０％）で精製して、透明フィルムとして、生成物（７０ｍｇ、１０％）を得た。

工程２：
工程３において、調製３を調製１で置き換えて、実施例１２、工程２〜４の手順と同様にして、工程１の生成物から、表題化合物を得た。

（実施例１２Ｌ）

実施例１２Ｋの手順に従って、表題化合物を調製した：ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｍ／ｅ５９０（Ｍ＋Ｈ）^＋、ｔ_Ｒ＝２．８６分間。

（実施例１３）

実施例１１、工程１の生成物（３８５ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３３３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（１３７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８０４ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の生成物を、無水１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中にて、封管中で、１３０℃まで加熱した。３７時間後、その反応混合物を冷却し、冷水に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濃縮した残渣をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）で精製して、淡褐色フィルムとして、生成物（４５ｍｇ、１１％）を得た。

工程２：
実施例１２、工程２〜４の手順と同様にして、工程１の生成物から、生成物を調製した。

（実施例１４）

Ｐａｒｒ圧力容器に、実施例１１、工程１の生成物（７１１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。その混合物を、約５分間にわたって、Ｎ_２でパージし、次いで、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（５２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。この容器に、６０ｐｓｉで、一酸化炭素を充填し、その反応混合物を、１５０℃で、１７時間撹拌した。この混合物を冷却し、水に注ぎ、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％〜３０％）で精製して、生成物を得た。ＭＳｍ／ｅ５０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：
工程３において、調製３を調製１で置き換えて、実施例１２、工程２〜４の手順と同様にして、工程１の生成物から、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝２．７９分間；ｍ／ｅ５８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１５）

工程１：

２−ブロモ−５−メチルピリジン（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）溶液（これは、−７８℃まで冷却した）に、ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ／ヘキサン、５．５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌した。−７８℃で、無水トルエン（１０ｍＬ）中の調製９（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−７８℃で、３０分間、そして室温で、１時間撹拌した。その反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５：９５ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、ジアステレオマーの混合物（０．５ｇ、３８％）として、生成物を得た。

工程２：

フラスコに、工程１から得た生成物（０．５ｇ）、ＴＦＡ（６ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）を充填した。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残渣を溶液［５：９５（ＭｅＯＨ中で２ＭＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］に溶解し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー［５：９５（ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］にかけて、中間体生成物（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）として、ゆっくりと移動しているジアステレオ異性体を単離した。

上で得た中間体生成物を、調製１（１０５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０：５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物（１２５ｍｇ、９１％）を得た。

工程３：
工程２の生成物（１２５ｍｇ）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびＰｔＯ_２（３５ｍｇ）を充填したフラスコを、Ｈ_２（１気圧）下にて、１．５時間撹拌し、次いで、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＰＴＬＣ［１０：９０（ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］で分離して、白色固形物（１５ｍｇ）として、所望生成物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝３．７１分間；ｍ／ｅ５３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１６）

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５．５ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（０．２５ｇ）の混合物を、５５℃で、照射（２００Ｗのランプ）下にて、６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５→７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物（６．７５ｇ、４６％）を得た。

工程２：

工程１から得た生成物（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化ベンジルマグネシウム（２．０Ｍ／ＴＨＦ、１０．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間、そして室温で、２時間撹拌した。その反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５：９５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物（２．４ｇ、６６％）を得た。

工程３：

実施例１５、工程１で示した手順とほぼ同じ手順により、工程２の生成物から、収率６１％で、上記生成物を調製した。

工程４：

フラスコに、工程３から得た生成物（３５０ｍｇ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を充填した。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残渣を溶液［５：９５（ＭｅＯＨ中で２ＭＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］に溶解し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー［３：９７（ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］にかけて、ジアステレオマーの混合物（１００ｍｇ、２２％）として、中間体生成物を単離した。

上で得た中間体生成物を、調製１（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＥＤＣ（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＰＴＬＣ（４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、所望生成物（５７ｍｇ）として、ゆっくりと移動しているジアステレオ異性体を単離した。

工程５：
工程４の生成物（２１ｍｇ）、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＰｔＯ_２（２０ｍｇ）を充填したフラスコを、Ｈ_２（１気圧）下にて、２時間撹拌し、次いで、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＰＴＬＣ［７：９３（ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］で分離して、白色固形物（８ｍｇ）として、所望生成物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝５．６５分間；ｍ／ｅ６２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１７）

無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例１６、工程１から得た生成物（０．７０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で、２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５：９５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、白色固形物（０．３８ｇ、７１％）として、生成物を得た。

工程２：

実施例１５、工程１で示した手順とほぼ同じ手順により、工程１の生成物から、収率３０％で、上記生成物を調製した。

工程３：

実施例１６、工程４で示した手順とほぼ同じ手順により、工程２の生成物から、上記生成物を調製した。

工程４：
実施例１６、工程５で示した手順とほぼ同じ手順により、工程３の生成物（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）から、灰白色粘性物質（２ｍｇ、１８％）として、上記生成物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝４．４８分間；ｍ／ｅ６２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１８）

工程１：

実施例１５、工程１および２で示した手順とほぼ同じ手順により、２，５−ジブロモピリジンを使用して、上記生成物を調製した。

工程２：

工程１から得た生成物（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０ｍｇ）、塩化３−メトキシベンジル亜鉛（０．５Ｍ／ＴＨＦ、１．５ｍｉｌ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で、２４時間加熱した。その反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０：９０ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、白色固形物（４２ｍｇ、８０％）として、生成物を得た。

工程３：
実施例１５、工程３で示した手順とほぼ同じ手順により、工程２の生成物（４０ｍｇ）から、実施例１８を調製した。灰白色固形物（１２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝５．１６分間；ｍ／ｅ６３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１９）

実施例１８で記述した手順と類似の手順に従って、適当な有機亜鉛誘導体を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）により、２種の異性体が現れ、ｔ_Ｒ＝４．７８分間および４．９８分間てある；両方は、６０６（Ｍ＋Ｈ）^＋を有する。

（実施例２０）

実施例１６、工程５で記述した手順と類似の手順に従って、実施例１９から、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）により、３種の異性体が現れ、ｔ_Ｒ＝５．３１分間、５．３８分間および５．５２分間である；全て、６１２（Ｍ＋Ｈ）^＋を有する。

（実施例２１）

実施例１８、工程１の生成物（７５ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５ｍｇ）、フェニルボロン酸（７８ｍｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８８ｍｇ）、エタノール（０．５ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）の混合物を、１２０℃で、１６時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＰＴＬＣ［３：９７（ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］にかけて、生成物（６９ｍｇ、９２％）を得た。

工程２：
実施例１５、工程３で示した手順とほぼ同じ手順により、工程１の生成物から、白色固形物として、上記生成物を調製した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝４．７８分間；ｍ／ｅ５９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例２２）

実施例２１で記述した手順と類似の手順に従って、適当な有機ホウ素誘導体を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）により、２種の異性体が現れ、ｔ_Ｒ＝４．９５分間および５．０１分間である；両方は、６２２（Ｍ＋Ｈ）^＋を有する。

（実施例２３）

実施例１６、工程５で記述した手順と類似の手順に従って、実施例２１から、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）により、２種の異性体が現れ、ｔ_Ｒ＝５．１２分間および５．３２分間である；両方は、５９８（Ｍ＋Ｈ）^＋を有する。

（実施例２４）

実施例１８、工程１から得た生成物（５０ｍｇ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１０ｍｇ）、１−エチニル−３−フルオロベンゼン（４０μｌ）、Ｃｕｌ（４ｍｇ）およびジイソプロピルアミン（３ｍＬ）の混合物を、１００℃で、１６時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。その残渣を溶液［３：９７（ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］に溶解し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＰＴＬＣ［３：９７（ＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２］にかけて、生成物（４０ｍｇ）を得た。

工程２：
実施例１５、工程３で示した手順とほぼ同じ手順により、工程１の生成物から、白色固形物として、上記生成物を調製した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝４．３１分間；ｍ／ｅ６３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例２４で記述した手順と類似の手順に従って、適当な末端アルキン誘導体を使用して、以下の化合物を調製した：

（実施例２９）

ピペラジン−２−オン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解し、そしてＢｏｃ_２Ｏ（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｅｔ_３Ｎ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した後、それを１ＮＨＣｌで酸性化した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空中で濃縮して、白色固形物として、生成物（１．８ｇ、９０％）を得た。

工程２：

工程１の生成物（１．１７ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散体、３５２ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を、室温で、２時間撹拌した。臭化ベンジル（０．８４ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、その反応物を、７０℃で、１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして過剰のＮａＨを、ＭｅＯＨを滴下することにより、慎重にクエンチした。真空中で溶媒を蒸発させ、その残渣をシリカでクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、白色固形物として、生成物（１．６ｇ、９５％）を得た。

工程３：

ジイソプロピルアミン（３．７１２ｇ、３６．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ヘキサン（１４．２ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍブチルリチウムを加えた。５分後、その溶液を氷−水浴に入れ、そして３０分間撹拌した。その混合物を再度−７８℃まで冷却し、そして工程２の生成物（８．８７５ｇ、３０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、−７８℃で、１．５時間撹拌した。調製１０（１２．１ｇ、３３．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加え、そして得られた混合物を、一晩にわたって、室温まで温めた。この混合物をエーテル（１５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色固形物（９．００ｇ、４１％）を得た。ＭＳｍ／ｅ６５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の工程３の生成物（４９５ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４９３ｍｇ）および触媒量の酢酸の混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、室温で、５時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そして濃縮した。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＮＨ_４ＯＨ水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（３２６ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳｍ／ｅ４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５：

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程４の生成物（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、調製１（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１６時間撹拌した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮＮａＯＨおよびＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（２０ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳｍ／ｅ７２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程６：
工程５の生成物（６９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４ｍＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）氷冷溶液を３０分間撹拌し、次いで、室温まで温め、そして３時間撹拌した。その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、そして５ＮＮＨ_４ＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５：９５ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（４７ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ｅ）ｔ_Ｒ＝５．９９分間；

実施例２９、工程５および６と同様にして、実施例２９、工程４の生成物および適当な酸から、以下の実施例を調製した。

（実施例３０）

調製１０に代えて調製１１を使用して、事実上、実施例２９の手順により、表題化合物を調製した。

（実施例３１）

調製１０に代えて調製１２を使用して、事実上、実施例２９の手順により、表題化合物を調製した。

（実施例３２）

この生成物は、事実上、Ｄｉｎｓｍｏｒｅら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００１），８６５−８６８の手順により、得た。ベンジルアミン（０．７２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アリルグリシナール（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、４Åのモレキュラーシーブを加え、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、次いで、１４時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製すると、黄色油状物として、１．９ｇ（８３％）の還元アルキル化生成物が得られた。

ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）の１：１溶液中のこの還元アルキル化生成物（１．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化クロロアセチル（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０．５時間撹拌した。層分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、２．３ｇ（８５％）の塩化物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。

この塩化物（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、２時間にわたって、６５℃まで加熱し、２５℃まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの９０％溶液に注いだ。有機層を洗浄し（１×Ｈ_２Ｏ、１×ブライン）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、白色固形物として、生成物（１．１ｇ、６１％）が得られた。

工程２：

工程１の生成物（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ＴＨＦ（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）中の１ＭＬＤＡを加えた。−７８℃で１０分後、調製１０（０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を０．５時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物（０．２０ｇ、３８％）を得た。

工程３：

エタノール（４０ｍＬ）中の工程２の生成物（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、アルゴンガスでフラッシュした。その溶液に、炭素上１０％パラジウム（２０ｍｇ）および触媒量（２滴）の濃ＨＣｌを加え、この混合物を、１ａｔｍのＨ_２下にて、２時間撹拌した。その反応物をアルゴンでフラッシュし、濾過し、そして真空中で揮発性物質を除去して、０．０７０ｇ（８８％）の生成物のＨＣｌ塩を得、これを、さらに精製することなく、使用した。

工程４：
事実上、実施例２９、工程５〜６の手順を使用して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ｅ）ｔ_Ｒ＝６．３分間；６６３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３３）

実施例３２、工程１の生成物（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液（これは、アルゴン下にて、−７８℃まで冷却した）に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中の１ＭＬＤＡを滴下した。−７８℃で１０分間撹拌した後、調製９（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を１時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）とＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮し、続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物（０．１６ｇ、２６％）を得た。

工程２：

この酸化は、Ｉｔｏｈら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００２），２４６９−２４７２に基づいていた。工程１の生成物（０．０２６ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ（２：１；３ｍＬ）撹拌溶液に、２５℃で、Ｈ_２Ｏ（０．０２７ｍＬ、０．００４２ｍｍｏｌ）中の４％ＯｓＯ_４およびＮＭＯ（０．０２９ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。２日間撹拌した後、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（１ｍＬ）を加え、その混合物を１時間撹拌し、そしてＣＨＣｌ_３で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そしてカラムクロマトグラフィー（２〜１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（０．０１４ｇ、５１％）を得た。

工程３：

調製１（０．３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．２６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢｔ（０．３１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、５当量）およびＥＤＣ（０．６５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。その混合物を、室温で、１６時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物（０．２９ｇ、７２％）を得た。

工程４：
工程２の生成物を、室温で、１時間にわたって、１：１ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）で処理した。その反応混合物をトルエンで希釈し、真空中で濃縮し、この手順を２回繰り返して、残留ＴＦＡを除去した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、１６時間にわたって、ＤＩＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）および工程３の生成物（０．０１３ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。逆相ｈｐｌｃにかけると、ジアステレオマーの混合物として、生成物が得られた。ｔ_Ｒ＝５．９分間（条件Ｅ）。

（実施例３４）

事実上、実施例３３、工程４の手順を使用して、実施例３３、工程１の生成物から、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配；２：９８〜５：９５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）後、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ｅ）ｔ_Ｒ＝６．２分間；

実施例２９および３３で記述した手順に従って、以下で示した適当なピペラジノン出発物質およびアルデヒドを使用して、以下の化合物を調製した：

（実施例３５）

１−Ｂｏｃ−３−オキソ−ピペラジン（実施例２９、工程１；０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．０７０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．００７ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（６．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、５時間にわたって、８０℃まで加熱した。この反応混合物を２５℃まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）で希釈し、そしてシリカのプラグ（これは、溶離液として、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で濾過して、白色固形物として、０．１０ｇ（５８％）の生成物を得た。

工程２：
実施例２９の手順に従って、表題化合物を得た。ｔ_Ｒ（条件Ｅ）＝５．８分間；６０７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３６）

工程１：

３−ベンジル−４−イミダゾリジノン（１．０７ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）（これは、Ｐｉｎｚａら、ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），９９３に従って、調製した）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）室温溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（７滴）およびＢｏｃ_２Ｏ（１．３９ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間後、その反応混合物を水で希釈し、そして１０分間激しく攪拌した。相分離し、そして水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗残渣をクロマトグラフィー（シリカ、０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望生成物（１．３７ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝４．１３分間；２７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：

ジイソプロピルアミン（０．１７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．５５Ｍ、０．７４ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、その混合物を０℃まで温め、さらに２０分後、それを−７８℃まで冷却し直した。この混合物に、工程１の生成物（３０４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）−７８℃溶液を加えた。得られた混合物を、−７８℃で、１時間撹拌した。その時点で、調製１０の生成物（３６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）−７８℃溶液を加えた。得られた混合物を、−７８℃で、１．５時間撹拌し、次いで、水およびＥｔ_２Ｏで希釈した。室温まで温めた後、相分離し、そして水相をＥｔ_２Ｏ（３×）で抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗残渣をクロマトグラフィー（シリカ、０→６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（２８８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ＭＳｍ／ｅ６４３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：
実施例２９、工程４〜６（工程６におけるＴＦＡを４ＮＨＣｌ／ジオキサンで置き換える）と類似の手順を使用して、表題化合物を得た。

（実施例３６Ａ）

調製１を調製３で置き換えて、実施例３６の手順とほぼ同じ手順により、生成物を調製した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）ｔ_Ｒ＝３．１３分間、６２１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例３７）

実施例２９、工程４の生成物（３２６ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２ＭＢＨ_３−ＳＭｅ_２を加え、その混合物を、１６時間にわたって、６０℃まで加熱した。この混合物を飽和クエン酸（４０ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）とＮＨ_４ＯＨ水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（１９０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）中の工程１の生成物（３２４ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、調製３（１９１ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１３５ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１９０μｌ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１６時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈し、そして１ＮＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（２１２ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳｍ／ｅ７２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３：

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の工程２の生成物（２１２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２３０ｍｇ）および触媒量のＡｃＯＨの混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、室温で、８時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そして濃縮した。その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に吸収させ、そして１ＮＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、生成物（１５７ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳｍ／ｅ６３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４：

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の工程３の生成物（３９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、塩化１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル（１２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（２０μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１６時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈し、そして１ＮＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、生成物（３４ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳｍ／ｅ７７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の工程４の生成物（３４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．８ｍＬ）の混合物を、氷浴中にて、３０分間撹拌し、次いで、室温で、３時間撹拌した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）で希釈し、そしてＮＨ_４ＯＨ水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）精製して、生成物（２６ｍｇ、８７％）を得た。

（実施例３７Ａ）

塩化３−メチルベンゼンスルホニルを使用し、事実上、実施例３７で記述した手順を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．２４分間；ｍ／ｅ６８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

適当な塩化スルホニルを使用し、調製３に代えて調製１を使用して、事実上、実施例３７で概説した手順により、以下の化合物を調製した。

工程１：

調製３に代えて調製１を使用したこと以外は、実施例３７、工程１の生成物を、実施例３７、工程２および３の反応手順にかけて、生成物を得た。

工程２：
工程１の生成物（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、塩化ニコチノイル塩酸塩（３．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、その混合物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。その残渣をＰＴＬＣ（７：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、カップリング生成物（２．６ｍｇ、２０％）が得られた。この生成物を、室温で、１時間にわたって、３：７ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で処理し、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、そして真空中で濃縮した。その残渣をトルエンに２回吸収させ、そして蒸発させて、残留ＴＦＡを除去し、生成物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ｅ）ｔ_Ｒ＝５．１６分間；６２２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

適当な酸塩化物を使用して、以下の化合物を調製した：

（実施例３８Ｊ）

実施例３８、工程１（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、ピラジン２−カルボン酸（３．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、その混合物をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに次いで、１：９ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけると、カップリング生成物（６ｍｇ、４６％）が得られた。この生成物を、室温で、１時にわたって、間３：７ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で処理し、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、そして真空中で濃縮した。その残渣をトルエンに２回吸収させ、そして蒸発させて、残留ＴＦＡを除去し、生成物を得た：ＬＣＭＳ（条件Ｅ）ｔ_Ｒ＝５．５２分間；ｍ／ｅ６２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

当業者に公知の手順を使用して、以下の実施例を調製した：

（実施例３９）

調製１０（３９５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、そして三フッ化ホウ素−エーテラート（２７０μｌ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ−Ｂｏｃ−２−第三級ブチルジメチルシロキシピロール（Ｔｉａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．（２００２），６，４１６−４１８）（９６０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応物を、−７８℃で、４時間撹拌し、−７８℃で、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、そして２３℃まで温めた。この混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、そして有機層を、ＮａＨＣＯ_３（２×）、水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、続いて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、単一ジアステレオマー（２２８ｍｇ、４１６μｍｏｌ、３９％）として、生成物を得た。

工程２：

工程１の生成物（１００ｍｇ、１８０μｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（３ｍＬ）溶液に、２３℃で、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１０ｍｇ、４４μｍｏｌ）およびジアゾメタン（７ｍＬのＥｔ_２Ｏ中で約２ｍｍｏｌ）を加えた。初期の発泡が鎮静した後、その反応物を、２３℃で、１８時間撹拌した。濾過後、その濾液を濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（条件Ｄ、１５分の傾斜）にかけて、シクロプロパン中間体（６７ｍｇ、１２０μｍｏｌ、６６％）を得た；ＬＣＭＳ（条件Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．７１分間、ｍ／ｅ５６３（Ｍ＋Ｈ）^＋；４６３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋。上記中間体（６７ｍｇ、１２０μｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、そして２３℃で、ＢＨ_３−ＴＨＦ（１Ｍ溶液５００μｌ、５００μｍｏｌ）を加えた。気体の発生が鎮静した後、その反応物を、７２℃で、６０分間加熱し、２３℃まで冷却し、Ｅｔ_２Ｏで希釈し、そしてＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。有機層を５％クエン酸水溶液（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、シクロプロパン化ピロリジン（９２ｍｇ、１０９μｍｏｌ、９２％）を得た；ＬＣＭＳ（条件Ｂ）：ｔ_Ｒ＝３．３８分間、ｍ／ｅ５４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。このシクロプロパン化ピロリジン（９２ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液に、２３℃で、炭素上水酸化パラジウム（ＩＩ）（２０％、５０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ_２（１ａｔｍ）下にて、２３℃で、６時間撹拌し、続いて、セライトのプラグで濾過した。真空中で濃縮すると、生成物（４０．５ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１００％）が得られ、これを、次の工程で直接使用した。

工程３：
ＥＤＣ−樹脂（２１６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ／ｇの装填で３３０μｍｏｌ）に、工程２の生成物の溶液（４０．５ｍｇ、２ｍＬのＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（１：１ｖ／ｖ）中で１１０μｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、１８０μｍｏｌ）および調製１（３５ｍｇ、１３０μｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）溶液を加えた。その反応物を２３℃で１８時間穏やかに振盪した後、ＰＳ−トリスアミン樹脂（ＡｒｇｏｎａｕｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１９５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ／ｇの装填で６６０μｍｏｌ）およびＰＳ−ＮＣＯ樹脂（ＡｒｇｏｎａｕｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２２４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ／ｇの装填で３３０μｍｏｌ）を加えた。さらに６時間振盪した後、それらの反応物を濾過し、この樹脂をＴＨＦ（２×１ｍＬ）で洗浄し、そして真空下にて揮発性物質を除去した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（条件Ｄ、１５分の傾斜）でで精製して、中間体Ｂｏｃ−保護アミド（２４．８ｍｇ、４０μｍｏｌ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．９８分間、ｍ／ｅ６１４（Ｍ＋Ｈ）^＋、５５８（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）^＋および５１４（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋。このアミド（２０ｍｇ、３２μｍｏｌ）を、２０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）を使用して、２３℃で、６時間脱保護し、続いて、真空下にて揮発性物質を除去した。得られた残渣を、２３℃で、３０分間にわたって、１ＭＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３００μＬ）に晒し、次いで、真空下にて濃縮して、生成物（１７．５ｍｇ、３２μｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔ_Ｒ＝４．２６分間、ｍ／ｅ５１４（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）^＋。

（実施例４０）

実施例３９、工程１から得た生成物（１１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮｉＣｌ_２−６Ｈ_２Ｏ（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。９０分後、その反応混合物を飽和ＮＨ_４ＣｌおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして次の工程に直接持ち込んだ。

工程２：

工程１から得た生成物（１０４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で、５０ｐｓｉのＨ_２雰囲気下にて、室温で、ＴＬＣにより反応が完結したことが示されるまで、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／炭素（７５ｍｇ）と共に撹拌した。その反応混合物をセライトで濾過した後、その濾液を濃縮して、定量収率で、所望生成物を得た。

工程３：
工程２の生成物６および調製１をカップリングし、得られた生成物を、実施例２、工程６の方法と同様にして脱保護して、生成物を得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）４．１３分間：５１６（Ｍ＋Ｈ）^＋
（実施例４１）

実施例３９、工程１から得た生成物（１．２３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＭＳＣｌ（１．１４ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、その反応混合物を水およびＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして次の工程に直接持ち込んだ。

工程２：

実施例４１の工程２および工程３を、Ｈａｎｅｓｓｉａｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２），４２６１−４２７４）に適合させた。工程１から得た生成物（１４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（トルエン中で１Ｍ、０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、その反応混合物を水で希釈し、４０分間撹拌し、そして濃縮した。その残渣を３ＭＮａＯＨに再溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。その残渣を、ＭｅＯＨ中にて、室温で、１８時間にわたって、触媒量のｐＴＳＡで処理し、次いで、濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、そして次の工程に直接持ち込んだ。

工程３：

ＣｕＢｒ−ＤＭＳ（１９６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、−４０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中で１．４Ｍ、０．６７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。−３０℃で６０分後、その黄色溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＢＦ_３−ＯＥｔ_２（０．１１５ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、工程２から得た生成物（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を加え、その反応物を、２時間にわたって、室温まで温めた。室温でさらに１時間後、その反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ／ＮＨ_４ＯＨ（ｐＨ７）およびＥｔ_２Ｏで希釈した。水層をＥｔ_２Ｏで抽出したのに続いて、有機層を洗浄し（１×ＮＨ_４Ｃｌ、１×水、１×ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（条件Ｃ）にかけて、ＴＭＳ−保護基［ＬＣＭＳ（条件Ｂ：３．４９分間；５５１（Ｍ＋Ｈ）］のない物質と共に、所望生成物［ＬＣＭＳ（条件Ｂ：４．７１分間、６２３（Ｍ＋Ｈ）^＋］を得た。

工程４：
実施例４０、工程２および３で示した手順とほぼ同じ手順により、工程３から得た生成物を実施例４１に変換した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）４．６２分間；５１６（Ｍ＋Ｈ）^＋
（実施例４２）

無水トリフルオロメタンスルホン酸（２２ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ、２当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、１時間にわたって、１，３−プロパンジオール（５．０ｇ、６６ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン（１０．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ、２当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を滴下した。形成された沈殿物を濾過により除き、その濾液をＨ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、褐色オイルとして、生成物（１３．３４ｇ、６１％）を得た。

工程２：

ＮａＨ（１．０３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％懸濁液）のＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の工程１の生成物（３．４６ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間撹拌した。次いで、その反応温度を０℃で保持しつつ、この反応混合物に、［（４−メトキシベンジルカルバモイル）メチル］カルバミン酸第三級ブチルエステルの溶液（４．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１当量）を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した後、第二部分のＮａＨ（１．４４ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、その反応混合物を、室温で、２日間撹拌した、この反応混合物を、１ＮＨＣｌと氷水（１５ｍＬ）と１：１混合物に注いだ。水相をＥｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、黄色油状物として、生成物（１．５ｇ、４０％）を得た。

工程３：
事実上、実施例３３、工程１の手順により、工程２の生成物を調製９と縮合した。得られた生成物を、実施例３３、工程４の手順にかけた。精製した後（ＳｉＯ_２、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、この生成物を得た。

適当な出発物質を使用し、ほぼ同じ手順を使用して、以下の実施例を調製した：

（ＢＡＣＥ−１のクローニング、タンパク質発現および精製）
ａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣｃＤＮＡＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，ＰａｌｏＡｌｔｏ，ＣＡ）を使用したＰＣＲにより、ヒトＢＡＣＥ１（ｓＢＡＣＥ１、アミノ酸１〜４５４に対応）の予測された可溶性形態を、全長ＢＡＣＥ１ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｓＨｉｓＡ構築物中の全長ヒトＢＡＣＥ１ｃＤＮＡ；ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｏｒｏｎｔｏ）から作製した。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１ｍｙｓ／ＨｉｓからのＨｉｎｄＩＩＩ／ＰＭｅＩフラグメントを、Ｋｌｅｎｏｗを使用して平滑末端にし、ｐＦＡＳＴＢＡＣＩ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕＩ部位にサブクローニングした。ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ組換えバクミド（ｂａｃｍｉｄ）を、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）中に形質転換（ｔｒａｎｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）することにより生産した。次に、組換えバキュロウイルスを作製するために、ＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓバクミド構築物をｓｆ９細胞にトランスフェクトした。３％加熱不活性化ＦＢＳおよび０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えたＳＦ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で、Ｓｆ９細胞を増殖させた。高力価のプラークより精製されたｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウイルス（５ミリットル）を使用して、７２時間の間、対数的に増殖する１Ｌのｓｆ９細胞を感染させた。１５分間、３０００×ｇにて遠心分離することにより、無傷の細胞をペレット化した。分泌されたｓＢＡＣＥ１を含む上清を回収し、１００ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）を使用して５０％ｖ／ｖに希釈した。希釈した溶媒を、Ｑ−セファロースカラムに充填した。Ｑ−セファロースカラムを、緩衝液Ａ（２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、５０ｍＭＮａＣｌ）で洗浄した。

緩衝液Ｂ（２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、５００ｍＭＮａＣｌ）を使用して、タンパク質をＱ−セファロースカラムから溶出させた。Ｑ−セファロースカラムからのタンパク質のピークをプール（ｐｏｏｌ）し、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースカラムに装填した。次いで、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを、緩衝液Ｃ（２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、５００ｍＭＮａＣｌ）で洗浄した。次いで、結合したタンパク質を、緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭイミダゾール）で溶出させた。ＢｒａｄｆｏｒｄＡｓｓａｙ（Ｂｉｏｒａｄ，ＣＡ）により決定されたタンパク質のピークの画分を、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ３０濃縮器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して濃縮した。ｓＢＡＣＥの精製は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクマシーブルー染色により評価した場合、約９０％であると見積った。Ｎ末端配列決定は、９０％より高い純度に精製されたｓＢＡＣＥ１が、プロドメイン（ｐｒｏｄｏｍａｉｎ）を含むことを示した；従って、このタンパク質は、ｓｐｒｏＢＡＣＥ１と称される。

（ペプチド加水分解アッセイ）
阻害剤、２５ｎＭＥｕＫ−ビオチン標識ＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−ＢｉｏＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｆｒａｎｃｅ）、５μＭ非標識ＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；ＡｍｅｒｉｎｃａｎＰｅｐｔｉｄｅＣｏｍｐａｎｙ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）、７ｎＭｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭＰＩＰＥＳｐＨ５．０、０．１％Ｂｒｉｊ−３５（ｐｒｏｔｅｉｎｇｒａｄｅ，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）および１０％グリセロールを、３０分間３０℃にて、前もってインキュベートした。基質を５μｌのアリコートに添加することにより（全量２５μｌを生じた）、反応を開始した。３０℃にて３時間後、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ８．０、０．５ＭＫＦ、０．００１％Ｂｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプロアビジンに結合した架橋アロフィコシアニン（ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）タンパク質；ＣＩＳ−ＢｉｏＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｆｒａｎｃｅ）を含む等量（０．５μｇ／ウェル）の２×停止緩衝液を添加することにより、反応を終了させた。プレートを短時間振とうし、１０秒間１２００×ｇにて回転し、全ての液体をプレートの底部にペレット化し、インキュベートした。ＨＴＲＦ測定を、ＰａｃｋａｒｄＤｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダーで、３３７ｎｍレーザー光を使用してサンプルを励起させ、次に５０μｓ遅れて、４００μｓの間６２０ｎｍ放射と６６５ｎｍ放射の両方の同時の測定をおこなった。

阻害剤（Ｉ）についてのＩＣ_５０の決定を、種々の濃度のＩおよび所定濃度の酵素および基質の存在下で、６２０ｎｍにおける相対蛍光度で除算された６６５ｎｍにおける相対吸光度の％変化（６６５／６２０比）を測定することにより、決定した。このデータの非線形回帰分析を、４つのパラメーターのロジスティック方程式を選択したＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを使用して実施した。このソフトウェアは、可変の傾きについて可能である。Ｙ＝ボトム（ｂｏｔｔｏｍ）＋（トップ（ｔｏｐ）−ボトム）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＥＣ５０−Ｘ）^＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））；Ｘは、Ｉの濃度の対数である，Ｙは、比の％変化であり、Ｙは、ボトムにて出発し、Ｓ字の傾きでトップへと移動する。

本発明の化合物は、約０．１ｎＭ〜約３０，０００ｎＭ、好ましくは約０．１ｎＭ〜約１０００ｎＭ、より好ましくは約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲のＩＣ_５０を有する。好ましい立体化学の化合物は、約０．１ｎＭ〜約５００ｎＭ、好ましくは約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を有する。実施例２９Ｄは、１．４ｎＭのＩＣ_５０を有する。

本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能な担体の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８版（１９９０）（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）で見られる。

液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、この化合物は、経口投与される。

好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。

単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変えられるか調整され得る。

使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の範囲であり得る。

認知障害または神経変性障害を治療するために、式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体と併用するとき、これらの活性化合物は、同時または順次に共投与され得るか、または薬学的に受容可能な担体中にて式Ｉの化合物と他の薬剤の１種とを含有する医薬組成物が投与できる。この組み合わせの成分は、任意の通常の経口または非経口剤形（例えば、カプセル剤、粉剤、カシュ剤、懸濁液、溶液、座剤、鼻内スプレーなど）で、個々に、または一緒に、投与できる。式Ｉの化合物以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体の投薬量は、公開された資料から決定でき、そして０．００１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲であり得る。

式Ｉの化合物と、式Ｉの化合物以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体との別個の医薬組成物を投与するとき、それらは、単一パッケージを含むキットにて提供でき、１つの容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Ｉの化合物を含み、そして別の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、他の薬剤を含み、式Ｉの化合物および他の薬剤は、その組み合わせが治療上有効であるように量で、存在している。キットは、例えば、これらの成分を異なる時間間隔で投与しなければならないとき、またはそれらが異なる剤形であるとき、有利である。

本発明はまた、多剤組成物、キットおよび方法を包含し、例えば、式Ｉの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および非ステロイド性抗炎症薬と併用して、投与できる。

本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。

Claims

明細書に記載の発明。