KR20060058104A - 벤즈아미드 치환체를 갖는 사이클릭 아민 ｂａｃｅ-1억제제 - Google Patents
벤즈아미드 치환체를 갖는 사이클릭 아민 ｂａｃｅ-1억제제 Download PDFInfo
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Abstract
본원에는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 기술되어 있다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R은 -C(O)-N(R27)(R28)이거나/이고 나머지 라디칼들은 본원 명세서에 정의한 바와 같다.
또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다. 또한, 알츠하이머병과 같은 인지 장애 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법이 기술되어 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 외의 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드성 소염제 및 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 또는 항-아밀로이드 항체와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 인지 장애 또는 신경변성 질환을 치료용 약제학적 조성물 및 치료방법이 기술되어 있다.
사이클릭 아민, BACE-1 억제제, 인지 장애, 신경변성 질환,
Description
본 발명은 벤즈아미드 또는 피리딘 카복스아미드 치환체를 갖는 치환된 사이클릭 아민 BACE-1 억제제, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 알츠하이머병 치료시 이의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD)은 궁극적으로 치사에 이르는 진행성 신경변성 질환이다. 질병 진행은 기억, 추론, 지남력(orientation) 및 판단과 관련된 인지 작용의 순차적인 상실과 관련되어 있다. 혼돈, 우울 및 공격을 포함하는 행동 변화는 또한 질병이 진행됨에 따라 명백해진다. 인지 및 행동 기능장애는 해마 및 대뇌피질에서 뉴우런 손실 및 변형된 뉴우런 작용의 결과인 것으로 여겨지고 있다. 현재 이용되고 있는 AD 치료는 임시적이고, 이들이 인지 및 행동 장애를 완화시키지만, 질병 진행을 방지하지는 못한다. 따라서, 질병 진행을 멈추게하는 AD 치료에 대한 충족되는 않은 의학적 요구가 있어왔다.
AD의 병리학적 특징은 비정상적으로 포스포릴화된 단백질 tau를 포함하는 세 포내 신경섬유 매듭 및 세포외 β-아밀로이드(Aβ) 플라크의 침착이다. AD에 걸린 개인은 기억 및 인지에 중요한 것으로 알려진 뇌 영역내에 특징적인 Aβ 침착을 나타낸다. Aβ는 뉴우런 세포 상실, 및 인지 및 행동저하와 관련된 기능장애의 근본적인 원인물질인 것으로 여겨진다. 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 프로세싱으로부터 기원한, 40개 내지 42개의 아미노산 잔기로 이루어진 Aβ 펩타이드로 주로 이루어져 있다. APP는 다수의 뚜렷한 프로테아제 활성에 의해 프로세싱된다. Aβ 펩타이드는 Aβ의 N-말단에 상응하는 위치 및 γ-세크레타제 활성에 의해 C-말단에서 β-세크레타제에 의한 APP의 분해로부터 생성된다. APP는 또한 α-세크레타제 활성에 의해 분해되어 가용성 APP로 알려진 분비된, 비-아밀로이드성 단편(non-amyloidogenic fragment)을 생성시킨다.
BACE-1으로 알려진 아스파르틸 프로테아제는 Aβ 펩타이드의 N-말단에 상응하는 위치에서 APP의 분해에 관여하는 β-세크레타제로서 확인되었다.
축적된 생화학적 및 유전적 현상은, AD의 병인에서 Aβ의 중심적 역활을 지지한다. 예를 들어, Aβ는 시험관내 및 설치류 뇌내에 주사된 경우 뉴우런 세포에 대해 독성인 것으로 밝혀졌다. 또한, 초기-발병한 AD의 유전형은 잘 알려져 있으며, 여기서는, APP의 잘 정의된 돌연변이 또는 프레세닐린이 존재한다. 이들 돌연변이는 Aβ의 생성을 증진시키고 AD의 유발원인 것으로 고려된다.
Aβ 펩타이드는 β-세크레타제 활성의 결과로서 형성되므로, BACE-1 효소의 억제는 Aβ 펩타이드의 형성을 억제할 수 있다. 따라서, BACE-1의 억제는 AD 및, Aβ 플라크 침착에 의해 유발된 기타 인지 및 신경변성 질환의 치료에 대한 치료학 적 시도이다.
치환된 아민 BACE-1 억제제는 문헌(참조: WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WP 02/02518 및 WO 02/02520)에 기술되어 있다. (1-아미노-2-하이드록시-2-헤테로사이클릭)에틸 잔기를 포함하는 레닌 억제제는 WO 89/03842에 기술되어 있다. WO 02/088101은, BACE 억제제가 4개의 소수성 잔기, 및 바람직하게는 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 화합물 계열인 것으로 작용적으로 기술하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기 화학식 I에서,
R1은
R은 -C(O)-N(R27)(R28) 또는 
이고;
R2는 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R3은 H 또는 알킬이며;
R4는 H 또는 알킬이고;
R5는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이며;
R14는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -CN, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -OR35, -N(R24)(R25) 및 -SR35로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이며;
R27 및 R28은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테 로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R27 및 R28은, 이들이 부착된 질소와 함께, 치환되지 않는 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환, 또는 알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 사이클로알킬-알콕시알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
각각의 R29는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 및 알콕시알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
여기서, l, n, m, Y, 및 R6, R7, R8, R9, R10, R11 R12 및 R13은 다음 그룹(A) 내지 (C)에 정의된 바와 같다;
(A) l이 0 내지 3이고; n이 0 내지 3이고; m이 0 또는 1이고; Y가 -C(R30) (R31)-이며; l 및 n의 합이 0 내지 3인 경우:
(i) R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -N02, -CN, -N(R15)(R16), -OR17, -SR17, -C(O)R18, -N(R15)-C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)N(R15)(R16), -O-C(O)R17 및 -S(O)1-2R18로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R12 및 R13은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R18 및 -C(O)OR17로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
(ii) R7 및 R9는, 이들이 부탁된 환 탄소와 함께, 융합된(fused) 사이클로알킬 또는 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, R6, R8, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같거나; 또는 R10 및 R11은, 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는 R12 및 R13은 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는
(iii) R6 및 R7은, 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(=O)-를 형성하고, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같거나; 또는
(iv) R8 및 R9는 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(=O)-를 형성하고, R6, R7, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같으며;
(B) l이 1이고; n이 0 내지 2이며; m이 0인 경우:
R6 및 R8은 이들이 부착된 환 탄소와 함께, 융합된 아릴 그룹 또는 융합된 헤테로아릴 그룹을 형성하고, R7 및 R9는 결합을 형성하며, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같으며;
(C) l이 0 내지 3이고; n이 0 내지 3이며; m이 1이고 Y가 -0-, -NR19-, -S-, -SO- 또는 -S02-이며; l과 n의 합이 0 내지 3인 경우:
R6, R7, R8, R9, R12 및 R13은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)N(R15)(R16), -C(O)R18, -C(O)OR17 및 -O-C(O)R17로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며; R10 및 R11은 (A)(i)에서 정의한 바와 같거나, 또는 R10 및 R11은, 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는 R12 및 R13은, 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는 Y가 -O- 또는 -NR19-인 경우, R6 및 R7은 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는 Y가 -O- 또는 -NR19-인 경우, R8 및 R9는 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하며;
여기서, R15는 H 또는 알킬이고;
R16은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나; 또는
R15 및 R16은, 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
R17은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
R18은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 또는 - N(R24)(R25)이고;
R19는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -COR18, -C (O)OR40, -SOR18, -SO2R18 또는 -CN이며;
R24 및 R25는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R24 및 R25는, 이들이 부착된 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
R30은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -N02, -CN, -N(R15)(R16), -OR17, -SR17, -C(O)R18, -N(R15)-C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)N(R15)(R16), -O-C(O)R17 또는 -S(O)1-2R18이며;
R31은 H 또는 알킬이고;
여기서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24, R25 및 R30중 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 비치환되거나, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -N02, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -N(R33)(R34), -NH(사이클로알킬), 아실옥시, -OR35, -SR35, -C(O)R36, -C(O)OR35, -PO(OR35)2, -NR35C(O)R36, -NR35C(O)OR39, -NR35S(0)0-2R39, 및 -S(O)O-2R39로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R32 그룹에 의해 치환되거나; 또는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬내 동일한 환 탄소 원자상의 2개의 R32 그룹은 =O를 형성하고;
R33 및 R34는 H 및 알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
R35는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R36은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -N(R37)(R38)이며;
R37 및 R38은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R37 및 R38은, 이들이 부착된 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;
R39는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;
R40은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 BACE-1을 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, BACE-1을 억제하는 방법을 포함한다. 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 신경 조직내, 조직상 또는 주변에서 β-아밀로이드 플라크의 형성, 또는 형성과 침착을 억제하는 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경 조직내, 조직상 또는 주변에서 β-아밀로이드 플라크의 형성, 또는 형성과 침착을 억제하는 방법이 청구되어 있다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 인지 또는 신경변성 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 알츠하이머병의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 알츠하이머 병을 치료하는 방법을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물외에 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드 소염제, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 및 항-아밀로이드 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 배합물을 인지 또는 신경변성 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 인지 또는 신경변성 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
최종 측면에서, 본 발명은 하나의 용기에 약제학적으로 허용되는 담체중의 화학식 I의 화합물을 포함하고 제2의 용기에 약제학적으로 허용되는 담체중의 화학식 I의 화합물 외의 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드성 소염제, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 또는 항-아밀로이드 항체를 포함(여기서, 배합되는 양은 알츠하이머병과 같은 인지 질환 또는 신경변성 질환을 치료하는데 유효한 양이다)하는, 배합물에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 포장(single package)내의 별개의 용기들 속에 포함하는 키트(kit)에 관한 것이다.
상기 화학식 I의 화합물을 참조하여, 본 발명의 바람직한 화합물은 R3, R4 및 R5가 수소이고 R2가 아릴알킬인 화합물이며; R2가 치환된 벤질, 특히 디-플루오로벤질인 화합물이 더욱 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서, R은 바람직하게는 -C(O)-N(R27)(R25)이고, 여기서, R27 및 R28은 각각 알킬, 더욱 바람직하게는 n-프로필이다. 또한, R27 및 R28이 이들이 부착된 질소와 함께 임의 치환된 헤테로사이클로알킬 환, 바람직하게는 피페리디닐 또는 피롤리디닐, 특히 피롤리디닐을 형성하는 화합물, 및 바람직하게는 알콕시알킬, 특히 메톡시메틸로 치환된 것이 바람직하다. 다른 바람직한 양태에서, R은 
이고, 여기서, 각각의 R29는 알킬, 더욱 바람직하게는 n-프로필이다. R은 더욱 바람직하게는 -C(O)-N(R27)(R28)이다. R14는 바람직하게는 H, 알킬 또는 알콕시, 특히 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 "R'-NH-" 부분은 다음 구조를 가지며:
벤즈아미드가 더욱 바람직하다.
바람직한 R32 치환체는 할로, 알킬, OH, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 또한 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬 그룹내 동일한 환 탄소상의 2개의 R32 치환체가 =O를 형성하는 화합물이 바람직하다.
하기는 본 발명의 추가의 바람직한 양태이다:
1) R1 내지 R5가 본 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같고 R6 내지 R13, l, m, n, 및 Y가 (A)에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물;
2) R1 내지 R5가 상기 정의한 바람직한 정의이고 R6 내지 R13, l, m, n, 및 Y가 (A)에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물;
3) R1 내지 R5가 본 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같고 R6 내지 R13, l, m, n, 및 Y가 (B)에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물;
4) R1 내지 R5가 상기 정의한 바람직한 정의이고 R6 내지 R13, l, m, n, 및 Y가 (B)에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물;
5) R1 내지 R5가 본 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같고 R6 내지 R13, l, m, n, 및 Y가 (C)에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및
6) R1 내지 R5가 상기 정의한 바람직한 정의이고 R6 내지 R13, l, m, n, 및 Y가 (C)에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물.
다른 양태에서, m이 0이고; l 및 n의 합이 1 또는 2이며; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이거나; 또는 R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R13이 각각 수소이고 R12가 메틸이거나; 또는 R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 각각 수소이고 R12 및 R13이 함께 =O이거나; 또는 R6, R7, R8, R9, R12 및 R13이 각각 수소이고 R10 및 R11이 =O인 정의 (A)의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
다른 양태에서, m이 0이고; n이 1이며 n과 l의 합이 1 또는 2이고; R6, R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 수소이고; R7 및 R8은 발명의 요약에서 정의한 바와 같은 정의 (A)의 화학식 I의 화합물이 바람직하다. m이 0이고; n이 1이며 n과 l의 합이 1 또는 2이고; R6, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이며; R7 및 R8이 H 및 -OR17(여기서, R17은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; R17에 대한 바람직한 정의가 아릴알킬, 특히 벤질이고, 여기서, 아릴 부위는 할로 및 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 정의 (A)의 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
다른 양태에서, m이 0이고; l이 1이며; n이 1 또는 2이고; R7 및 R9가 융합된 사이클로알킬 그룹을 형성하고; R6, R8, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소인 정의 (A)의 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 바람직하게는 R7, R9 및 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로프로필 환을 형성한다.
다른 양태에서, m이 1이고; Y가 -C(R30)(R31)-이며; l이 0이고; n이 1이며; R6, R7, R8, R9, R12 및 R13이 각각 수소이고; R30 및 R31이 발명의 요약에서 정의한 바와 같은 정의 (A)의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
다른 양태에서, m이 0이고; l이 1이고 n이 1 또는 2이며; R6 및 R8이 융합된 아릴 그룹을 형성하고; R7 및 R9가 결합을 형성하며; R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소인 정의 (B)의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
다른 양태에서, m이 1이고; l이 0 내지 3이며 n이 0 내지 3이고, 단, l과 n의 합이 1 내지 3이고; Y가 -0-, -NR19-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이며, 여기서, R19가 알킬, 아릴알킬 또는 -S02R18이며, 바람직한 아릴알킬 그룹은 벤질 및 플루오로벤질이고 바람직한 R18 그룹은 아릴 및 헤테로아릴, 특히 페닐, 피리딜, 티에닐 및 이미다졸릴이며; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이거나, 또는 R8, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이고 R6 및 R7이 함께 =O이거나, 또는 R6, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이고 R8 및 R12가 발명의 요약에서 정의한 바와 같은 정의 (C)의 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, Y는 -NR19- 또는 -O-이고, -NR19-가 가장 바람직하다. 특히 바람직한 양태에서, m은 1이고; Y는 -NR19-이며; l은 0이고; n은 1이며; R8, R9, R12, 및 R13이 H이고; R6 및 R7이 함께 =O이다. 다른 특히 바람직한 양태에서, m은 1이고; Y는 -NR19-이며; l은 0이고; n은 0이며; R8 및 R9가 H이고; R6 및 R7이 함께 =O이다.
사이클로아미노 환 부위의 특히 바람직한 양태는
여기서, R8은 H, OH, 알콕시, 페녹시 또는 임의 치환된 벤질옥시이고; R12는 H, 알킬, 알케닐 또는 디-하이드록시알킬이며; R19는 H, 알킬, 임의 치환된 벤질, 벤조일, -S02알킬, -S02(임의 치환된 페닐), -S02N(알킬)2, 페닐, -C(O)알킬, -C (O)-헤테로아릴, -C(O)-NH(임의 치환된 페닐), -C(O)-O-벤질, -C(O)-CH2-O-알킬, - S02-(임의 치환된 헤테로아릴), -C(O)-모르폴리닐 또는 사이클로알킬알킬이고; R19a는 임의 치환된 벤질이며; R30은 -OC(O)-알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 페닐알킬, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 하이드록시알콕시, 디알킬아미노알콕시, 알콕시알콕시, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시, 또는 -C(O)-O-알킬이며; 여기서, 페닐 또는 벤질상의 임의 치환체는 할로, 알킬, 알콕시, 시아노 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 R32 치환체이고; 여기서, 헤테로아릴은 피리딜, 옥사졸릴, 피라지닐, 티에닐 및 이미다졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 헤테로아릴상의 임의 치환체는 알킬 및 할로중에서 선택된다.
사이클릭 아미노 부위의 더욱 바람직한 특정 양태는
이고, 여기서, 치환체는 바로 위 단락에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 바람직한 입체화학은 화학식 IA에 나타낸 것과 같다.
상기 및 명세서 전체에서 사용된 것으로서, 다음 용어들은, 달리 제시하지 않는 한, 다음 의미를 지니는 것으로 이해된다.
"환자"는 사람 및 동물 둘다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 다른 포유동물을 의미한다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 측쇄된은, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐 및 데실을 포함한다. R32-치환된 알킬 그룹은 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 사이클로프로필메틸을 포함한다.
"알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이며; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는, 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알케닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이며; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐, n-펜티닐 및 데시닐을 포함한다.
"아릴"(때때로 "ar"로 약술됨)은 탄소수 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 탄소수 약 6 내지 약 10의 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R32 치환체로 임의 치환될 수 있으며 본원에 정의한 바와 같다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은, 환 원자가 약 5 내지 약 14, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 하나 내지 4개의 환 원자는 탄소 이외의 원자, 예를 들면 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은, 환 원자가 약 5 내지 약 6이다. "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R32 치환체로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 주 명칭앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹사지닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다.
"아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"사이클로알킬"은 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 사이클로알킬은, 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 R32 치환체로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 그룹을 의미한다. 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하며, 플루오로 및 클로로가 더욱 바람직하다.
"할로알킬"은 상기 정의한 알킬을 의미하며, 여기서, 알킬상의 하나 이상의 수소 원자는 상기 정의된 할로 그룹으로 치환된다.
상기 정의한 환상의 치환체는 또한 3 내지 7 원자의 환을 포함하며, 당해 환 원자중 1개 내지 2개는 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환상의 2개의 환 수소 원자를 동시에 치환시킴에 의해 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환에 부착된 헤테로원자일 수 있다. 비-제한적 예는
"헤테로사이클릴"(또는 헤테로사이클로알킬)은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템중 1 내지 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 주 명칭앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 R32 치환체로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 타아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피오피라닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 헤테로아릴알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸, 2-(푸란-3-일)에틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"아실"은, 각종 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 사이클로헥사노일을 포함한다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
본 발명의 요약에서, 교호적인 정의가 제공된 부분 A(ii), B 및 C에서, 정의들은 반복된다. 예를 들어, A(ii)에서, "R7 및 R9는... 융합된 사이클로알킬 또는 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고 R6, R8, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같거나; 또는 R10 및 R11은 ,... -C(O)-를 형성하거나; 또는 R12 및 R13은 ... -C(0)-를 형성한다"의 경우, 이는, R7 및 R9가 환을 형성하는 한편, 나머지 "R" 그룹이 개개의 치환체일 수 있거나, 또는 R6, R8, R12 및 R13이 개개의 치환체이고 R10 및 R11이 =O를 형성하거나, 또는 R6, R8, R10 및 R11은 개개의 치환체이고 R12 및 R13은 =O를 형성하거나, 또는 R6 및 R3은 개개의 치환체이며, R10 및 R11은 =O를 형성하고 R12 및 R13은 =O를 형성한다.
"융합된 사이클로알킬"은, 사이클로알킬 환이 화학식 I의 화합물의 사이클릭 아미노 부위, 예를 들면, 하기 식의 화합물에 융합된 것을 의미한다.
유사하게, "융합된 헤테로사이클로알킬"은, 헤테로사이클로알킬 그룹이 화학식 I의 화합물의 사이클릭 아미노 부위, 예를 들면, 하기 식의 화합물에 융합된 것을 의미한다.
"Y"가 헤테로원자인 경우, R7, R9 및 이들이 부착된 탄소 원자는 융합된 환을 형성할 수 있으며, 여기서, "Y"는 단지 헤테로 원자이거나, 또는 R7, R9 및 이들이 부착된 탄소 원자는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 환, 예를 들면, 하기 식의 환을 형성할 수 있다.
"융합된 아릴"은, 아릴 그룹이 화학식 I의 화합물의 사이클릭 아미노 부위, 예를 들면, 하기 식의 화합물에 융합된 것을 의미한다.
"융합된 헤테로아릴"은 유사한 구조를 의미하며, 여기서, 예를 들면, 페닐 환은 피리딜로 치환된다.
화학식 I의 사이클로아미노 환 부위, 즉, 하기 식의 화합물의 부위는 다수의 옥소 치환체를 지닐 수 있는데, 즉, R10 및 R11, 또는 R6 및 R7, 또는 R8 및 R9, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착된 탄소 원자와 함게 -C(O)- 그룹을 형성하고, 몇개의 이러한 그룹은 (C)에서의 조건이 충족되는 한(즉, -C(O)- 그룹이 Y=-S(O)0-2-에 인접하지 않는 경우), 환 상에 존재할 수 있다.
예를 들어, m이 0이고 R8, R9, R10 및 R11이 수소인 경우, R6과 R7, 및 R12와 R13은, 각각 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 -C(O)- 그룹을 형성한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물이 사이클로아미노 환상의 -C(O)- 그룹을 포함하는 경우, 단지 1개 또는 2개의 이러한 그룹이 존재하며 이들은 인접한 탄소 원자상에 존재하지 않는다.
용어 "임의 치환된"은 유용한 위치(들)에서 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기로의 임의 치환을 의미한다.
화합물에서 잔기(예: 치환체, 그룹 또는 환)의 수를 참조하여, 달리 정의하지 않는 한, 어구 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는, 화학적으로 허용되는 것으로서 많은 잔기일 수 있음을 의미하고, 이러한 잔기의 최대 수의 결정은 당해 분야의 숙련가의 지식내에 있다. "하나 이상의 화학식 I의 화합물"의 사용을 포함하는 조성물 및 방법과 관련하여, 1개 내지 3개의 화학식 I의 화합물을 동시에, 바람직하게는 한번에 투여할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 명시된 양의 특정 성분들을 포함하는 산물, 및 명시된 양의 특정 성분들의 배합물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 특정 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
결합으로서 파동 선
은 일반적으로 예를 들면, (R)- 및 (S)- 입체화학을 함유하는 가능한 이성체 단독 또는 혼합물을 나타낸다. 예를 들면,
예를 들어, 
와 같이 환 시스템내로 그어진 선은, 나타낸 선(결합)이 치환가능한 환 탄소 원자중 어느 것에 부착될 수 있음을 나타낸다.
당해 분야에 잘 공지된 것으로서, 결합의 말단에서 잔기가 도시되지 않은 경우 특정 원자로부터 도시된 결합은, 달리 제시하지 않는 당해 원자에 대한 결합을 통해 결합된 메틸 그룹을 나타낸다. 예를 들어,
또한, 본원 내용, 반응식, 실시예, 구조식 및 특정 표에서 채워지지 않는 원자가를 갖는 특정 헤테로 원자는 원자가를 채우는 수소 원자(들)을 갖는 것으로 추정하여야 한다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 대상체(subject)에게 투여시, 대사적 또는 화학적 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물에 대한 논의는 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공된다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 지닌 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입된 경우, 분리시킬 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘다를 포하만다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수소화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은, BACE-1을 억제함으로써 적합한 환자에서 바람직한 치료학적 효과를 생성하는, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있다. 본원의 화학식 I의 화합물을 참조하여, 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대해 참조함을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산을 포함하나 이에 한정되지 않는 산성 잔기를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있고 본원에 사용된 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 비-독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질에서, 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다. 일반적으로 염기성(또는 산성) 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 고려되는 산(및 염기)는 예를 들면, 문헌[참조: S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. on their website); and P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있으며, 이들 문헌의 기술내용은 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸라레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 메틸 설페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포네이트(본원에 언급된 것들과 같이), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 알루미늄 염, 아연 염, 유기 염기와의 염(예: 유기 아민), 예를 들면, 벤자틴, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 하이드라바민(N,N-비스(데하이드로아비에틸)에틸렌디아민), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐사이클로헥실아민, 콜린, 트로메타민, 및 아미노산과의 염, 예를 들면, 아르기닌, 라이신 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제와 함께 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 등량체인 것으로 고려된다.
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 이들의 토우토머 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머 형태는 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하학적 이성체, 광학 이성체 등)(화합물의 염, 용매화물 및 전구약물, 및 전구약물의 염 및 용매화물의 입체이성체 포함), 예를 들어, 거울상이성체 형태(이는 심지어 비대칭 탄소원자의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체 형태, 아트로프이성체 형태 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종의 치환체상의 비대칭 탄소원자에 기인하여 존재할 수 있는 것들은 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개 입체이성체는 예를 들면, 실질적으로 다른 이성체와는 유리되거나, 예를 들면, 라세메이트로서 혼합되거나, 또는 모든 다른, 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천(Recommendation)에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
배합물 측면의 경우, 화학식 I의 화합물 외에 특정의 β-세크레타제 억제제의 사용이 고려되며; β-세크레타제 억제 활성은 하기 기술된 과정으로 측정할 수 있다. 대표적인 β-세크레타제 억제제는 문헌(참조: WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WO 02/02518, WO 02/02520 및 WO 02/088101)에 기술된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 배합물에 사용하기 위한 감마-세크레타제 억제제는 당해 분야에 공지된 과정으로 측정할 수 있다. 통상의 감마-세크레타제 억제제는 문헌(참조: 2003년 9월 16일자로 출원된 WO 03/013527, US 6,683,091, WO 03/066592, USSN 10/663,042, WO 00/247671, WO 00/050391, WO 00/007995 및 WO 03/018543)에 기술된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
화학식 I의 화합물과 함께 사용하기 위한 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 "스타틴류", 예를 들면, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 심비스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 및 로수바스타틴을 포함한다.
배합시 본 발명을 위한 콜린에스테라제 억제제는 아세틸- 및/또는 부티릴콜린에스테라제 억제제를 포함한다. 콜린에스테라제 억제제의 예는 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 피리도스티그민 및 네오스티그민이다.
화학식 I의 화합물과 함께 사용하기 위한 비-스테로이드성 소염제는 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 플루르비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나부메톤, 옥사프로진, 피록시캄, 설린닥, 톨메틴, 셀레콕시브 및 로페콕시브를 포함한다. 적합한 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제는 예를 들면, 메만틴이다. 항 아밀로이드 항체는 예를 들면, 문헌[참조: Hock et al, Nature Medicine, 8 (2002), p. 1270-1275]에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 하기 반응식은 통상의 과정을 나타내나, 당해 분야의 숙련가들은, 다른 과정이 또한 적합할 수 있음을 인지할 것이다. 반응식 및 하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다:
메틸: Me; 에틸: Et; 프로필: Pr; 부틸: Bu; 벤질: Bn
고압 액체 크로마토그래피: HPLC
액체 크로마토그래피 질량 분광계: LCMS
박층 크로마토그래피: TLC
제조적 박층 크로마토그래피: PTLC
실온: RT
시간: h
분: min
보유 시간: tR
1-하이드록시벤조트리아졸: HOBt
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 메티요오다이드: EDCI
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드: EDC
에틸 아세테이트: EtOAc
테트라하이드로푸란: THF
N,N-디메틸포름아미드: DMF
n-부틸리튬: n-BuLi
1-하이드록시-1-옥소-1,2-벤조디옥솔-3(1H)-온: IBX
트리에틸아민: NEt3 또는 Et3N
디부틸보론 트리플레이트: Bu2BOTf
메탄올: MeOH
디에틸 에테르: Et20
아세트산: AcOH
디페닐포스포릴 아지드: DPPA
이소프로판올: iPrOH
벤질 알콜: BnOH
1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸: HOAt
0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트: HATU
벤조트리아졸-1-일-옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트: PyBOP
트리플루오로아세트산: TFA
3급 부틸옥시카보닐: Boc
벤질옥시카보닐: Cbz
디메틸설폭사이드: DMSO
디이소프로필에틸아민: DIEA
리튬 디이소프로필아미드: LDA
트리스-(2-아미노에틸)아미노메틸 폴리스티렌(PS-트리스아민)
메틸이소시아네이트 폴리스티렌(PS-NCO)
테트라부틸암모늄 요오다이드: TBAI
파라-톨루엔설폰산: pTSA
트리메틸실릴 클로라이드: TMSCI
일반적인 반응식:
반응식 1 내지 4에서, 변수 "RX"는 구조를 단순화하기 위해 변수 R6 내지 R13대신 사용된다. "PG"는 아민 보호 그룹을 말한다. 적합한 아민 보호 그룹의 예는 Boc 및 Cbz이다. Bn은 또한 2급 아민을 위해 사용될 수 있고, (Bn)2는 또한 1급 아민(이 경우, 하기 반응식에 나타낸 구조중 PG-NH- 부위는 (PG)2-N-, 즉, (Bn)2-N-이 될 수 있다.
반응식 1에서, 비대칭 알돌 축합은 부가물 II를 생성한다. 키랄 보조물의 가수분해로 카복실산 III이 수득된다. 카복실산 III의 커티우스(Curtius) 재배열로 옥사졸리디논 IV를 생성하며, 이는 아미노 알콜 V로 가수분해시킬 수 있다. 벤조일 치환체를 도입시킨 후 탈보호시키기 위한 아미노 알콜 V의 N-유도체화로 생성물이 수득된다. 대안적으로, 옥사졸리디논 IV는 가수분해전 N-유도체화시켜 화합물 VIII로 전환시킬 수 있다. 하이드록실 그룹 보호가 요구되는 경우, 화합물 III의 벤질화로 중간체 VI를 수득한다. 당해 중간체는 커리티스 재배열의 순서를 통해 전환되어 화합물 VII를 생성하며, V로 탈보호시키고, N-유도체화시켜 화합물 VIII을 수득하고 이를 탈보호시켜 생성물을 수득한다. 달리는, 화합물 II를 하이드록실 보호시켜 중간체 IX를 수득하고, 이를 유사한 순서에 의해 생성물로 전환시킨다.
반응식 2에서, 2-할로피리딘의 리티오 유도체를 보호된 α-아미노 알데하이드 유도체에 가하여 부가물 X를 수득한다. X의 보호된 1급 아민을 탈보호시키고 수득되는 아민을 목적하는 유도체 XI로 아실화시킨다. 피리딘 환을 가수소반응시 켜 피페리딘 유도체를 수득하고, 이의 질소는 정제를 용이하게 하기 위해 보호시켜 화합물 XII를 수득한다. 사이클릭 아민 XII를 탈보호시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
반응식 3에서, 4-클로로피리딘의 2-리티오 유도체를 탈보호된 아민 알데하이드에 가하여 중간체 XIII를 수득한다. XIII의 클로로 치환체는 알콕사이드(R17X-OH, 여기서, R17X는 R17에 대해 정의한 바와 같지만, H는 아니다)로 치환시켜 에테르 XIV를 수득할 수 있다. 1급 아민을 탈보호시키고 유도체화 한 후 피리딘 환을 환원시켜 상응하는 피페리딘 생성물을 수득한다. 달리는, XIII의 클로로 치환체는 팔라듐 가촉매분해(catalysis)하에 유기아연 시약과 가교-커플링시켜 커플링된 생성물 XV를 수득한다. 1급 아민을 탈보호시키고 유도체화한 후, 피리딘 환을 환원시켜 상응하는 피페리딘 생성물을 수득한다. XIII의 클로로 치환체는 아미드 (NH(R15)C(O)R17X(여기서, R17X는 위에서 정의한 바와 같다)로 구리(I) 촉매하에서 치 환시킴에 의해 질소-연결된 치환체로 치환된 피리딘, XVI를 형성시킨다. 중간체 XVI는 후속적으로 1급 아민을 탈보호시키고 유도체화시키며 피리딘 환을 환원시킴에 의해 생성물로 전환시킬 수 있다. 염기의 존재하에서 팔라듐 촉매하에 일산화탄소 및 메탄올과 클로로 중간체 XIII의 반응으로 메틸 에스테르 XVII를 수득한다. 중간체 XVII는 후속적으로 1급 아민을 탈보호시키고 유도체화시키며, 피리딘 환을 환원시켜 피페리딘을 수득함에 의해 생성물로 전환시킬 수 있다.
반응식 4에서, 2,5-디브로모피리딘의 2-리티오 유도체는 보호된 아미노 알데하이드에 가하여 중간체 XVIII을 수득한다. 탈보호시켜 1급 아민을 수득한 후 아민 유도체화시켜 화합물 XIX를 수득한다. 이후에 화합물 XIX의 브로모 치환체는 팔라듐 가촉매분해하에 가교-커플링 반응에 의해 탄소-치환된 생성물 XX로 전환시킨다. 화합물 XX의 피리딘 환의 가수소반응으로 치환된 피페리딘 생성물을 수득한다. 화합물 XIX는 또한 말단 알킨(Rxa≡H, 여기서, Rxa는 알킨을 제조하는데 적합한 R6 내지 R11에 정의된 바와 같은 치환체로부터 선택된다)과 커플링될 수 있으며 아세틸렌 중간체 XXI는 생성물로 환원될 수 있다.
반응식 5에서, 3-옥소 사이클릭 아민 유도체로부터 생성된 음이온을 보호된 α-아미노 알데하이드 유도체에 가하여 부가물 XXII를 수득한다. XXII를 탈보호시킨 후 1급 아민을 유도체화시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
반응식 6에서, 리티에이트화된 XXIII을 보호된 N,N-디벤질 아미노알데하이드에 가하여 생성물 XXIV를 수득한다. N,N-디벤질 보호 그룹을 XXIV로부터 가수소반응에 이어 피페라지논 옥소 그룹을 보란-디메틸설파이드로 환원시킴에 의해 제거하여 피페라진 생성물 XXV를 수득한다. XXV의 1급 아민을 유도체화시키고 피페라진 벤질 그룹을 가수소반응시켜 중간체 XXVI를 수득한다. XXVI의 피페라진 질소를 유도체화시킨 후 탈보호시켜 피페라진 생성물을 수득한다.
반응식 7에서, N-Boc-2-3급-부틸디메틸실릴옥시피롤을 적절한 루이스 산, 예를 들면, 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 존재하에 보호된 α-아미노 알데하이드에 가하여 불포화된 락탐 XXVII를 수득한다. 올레핀을 환원시키고, 1급 아민을 탈보호시키며 유도체화시켜 옥소-치환된 생성물을 수득한다. 달리는, 화합물 XXVII의 이중 결합을 포화시키고, 알콜을 보호하여 화합물 XXVIII을 수득한다. 중간체 XXVIII을 DIBALH에 의해 락탐 카보닐 그룹을 환원시킬 수 있으며, 이는 산성 메탄올로 처리시 화합물 XXIX를 생성한다. 화합물 XXIX를 루이스 산의 존재하에 유기금속성 시약으로 처리하여 치환된 피롤리딘 XXX를 수득한다. 탈보호시켜 1급 아민을 수득하고, N-유도체화 및 탈보호하여 생성물을 수득한다. 달리는, 화합물 XXVII를 사이클로프로판화시켜 융합된 생성물을 수득하고 이를 탈산소화시키고, 탈보호화시키며 탈유도체화시켜 목적 화합물을 수득한다.
하기 제조 및 실시예에서 LCMS 및 RP-HPLC 분석 조건은 다음과 같다:
조건 A: 분석 C18 역상 컬럼에서 1.0ml/분의 유동 속도로 0.1% TFA를 사용하여 10% → 95% CH3CN/H2O로 5분 구배한 후 95% CH3CN/H2O에서 0.1% TFA로 2분동안 동용매(isocratic) 구배.
조건 B: 분석 C18 역상 컬럼상에서 0.8ml/분의 유동 속도로 0.1% TFA를 사용하여 5% → 95% CH3CN/H2O로 3분 구배한 후 95% CH3CN/H20에서 0.1 % TFA로 1분 동안 동용매 구배
조건 C: 제조 C18 역상 컬럼상에서 25ml/분의 유동 속도로 0.1% HCO2H를 사용하여 10% → 95% CH3CN/H2O로 구배.
조건 D: 제조 C18 역상 컬럼상에서 20ml/분의 유동 속도로 0.1% HCO2H를 사용하여 5% → 95% CH3CN/H2O로 구배.
조건 E: 분석 C18 역상 컬럼상에서 0.4ml/분의 유동 속도로 0.1% TFA를 사용하여 10% → 90% CH3CN/H2O로 구배.
제조 1
CH2Cl2(74ml)중 5-메틸이소프탈산(6.68 g, 37.1 mmol) 및 DIEA(19.7ml, 14.4 g, 111mmol)의 RT 용액을 디-n-프로필-아민(5.1ml, 3.75g, 37.1mmol), HOBt(5.01 g, 37.1mmol)를 2개의 부분으로 가하고, EDCl(7.11g, 37.1mmol)을 4개의 부분으로 가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 1N HCl로 희석시켰다. 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하고, 침전된 다량의 고체를 여과로 제거하였다. 여액을 물로 희석시키고, 수성 상을 pH ~1로 조절하였다. 상들을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 건조(MgS04)시키고, 여과시키며, 농축시켰다. 당해 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0 → 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 반-고체를 수득하고 이를 추가로 15% EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 생성물(4.5g)을 수득하였다. 추가의 생성물(2.4g)을 결정화 모액의 제2 컬럼 크로마토그래피에 의해 수득하였다. 이들 2개의 샘플을 합하였다(총 질량 6.9g, 26.2mmol, 71%). LCMS (조건 A): tR = 3.9min; (M+H)+ = 264.
제조 2
DMF(10ml)중 이소프탈산 모노메틸 에스테르(1.00g, 5.55mmol)의 용액에 디-n-프로필아민(0.77ml, 0.56g, 5.6mmol), HOBt(1.12g, 8.32mmol), 및 EDCl(1.60g, 8.32mmol)을 연속적으로 가하였다. 수득되는 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 1N HCl과 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고, 여과시키며, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 5%-25% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물(1.34g, 5.09mmol, 92%)을 수득하였다.
MeOH(10ml)중 상기 물질(1.34g, 5.09mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH 용액(7.63ml, 7.63mmol)을 가하였다. 18시간 후, 혼합물을 1N HCl로 pH ~1로 조절하고, EtOAc를 가하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키며 농축시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0% → 50% EtOAc/헥산)으로 정제하여 목적 생성물(1.02g, 4.09mmol, 80%)을 수득하였다.
LCMS (조건 A): tR=3.98 min; (M+H)+=250 ;1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 12.00 (br s, 1 H), 8.08 (m, 2 H), 7.60 (m, 1 H), 7.48 (명백한 t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.47 (br t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.14 (br t, J= 7. 2 Hz, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 0.97 (br t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.72 (br t, J = 7.2 Hz, 3 H).
제조 3
제조 1에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 과정에 의해, 상기 화합물을 5-메틸이소프탈산 및 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 제조하였다.
제조 4
제조 1에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 과정에 의해, 상기 화합물을 피리딘-3,5-디카복실산 및 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 제조하였다.
제조 5
제조 1에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 과정에 의해, 상기 화합물을 피리딘-2,6-디카복실산 및 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 제조하였다.
제조 6
제조 1에 나타낸 바와 필수적으로 동일한 과정에 의해, 상기 화합물을 5-메톡시이소프탈산 및 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 제조하였다.
제조 7
단계 1:
MeOH/톨루엔(1/5, 12ml)중 3-브로모-5-메틸벤조산(1 g, 4.6 mmol)의 RT 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄(헥산중 2.0M, 2.76 ml, 5.527 mmol)을 서서히 가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 EtOAc와 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔(100% 헥산)위에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(1.1 g, 100%)을 수득하였다. MS m/e 230 (M+H)+.
단계 2:
단계 1의 생성물(283 mg, 1.24 mmol), 디프로필 포스파이트(303μL, 1.85 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(289 mg, 0.25 mmol), 및 Et3N(10 ml)의 혼합물을 밀봉 튜브에 가하였다. 혼합물을 100℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(10ml)에 부었다. EtOAc(3x25ml)로 추출한 후, 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔(35% EtOAc/헥산)위에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(328 mg, 85%)을 수득하였다. MS m/e 315 (M+H)+.
단계 3:
MeOH(5ml)중 단계 2의 생성물(100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 1N LiOH(2 ml, 2 mmol)를 가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 EtOAc속에 용해시키고 1N HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시키고 농축시켜 생성물을 수득하였다. MS m/e 301(M+H)+.
제조 8
문헌[참조: Kruse et al., J. Med. Chem. (1987), 30,486-494]에 따라, THF(100ml)중 3,5-디플루오로신남산(9.94 g, 53.9 mmol)의 용액을 RT에서 5시간 동안 50psi의 H2 압력에서 10% Pd/C(1.50g)위에서 가수소반응시켰다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켜 3-(3,5-디플루오로-페닐)프로피온산(10.9 g, 100%)을 수득하였다. 옥살릴 클로라이드(13 ml, 150 mmol)를 23℃에서 THF(220ml)중 산(10.9g, 53.9 mmol)의 용액에 서서히 가한 후 촉매량의 DMF(1 방울)을 첨가하였다. RT에서 90분 후, 휘발물을 감압하에 제거하고 수득되는 잔사를 무수 벤젠으로 2회 공증발시켜 황색 오일로서 3-(3,5-디플루오로페닐)-프로피오닐 클로라이드(11.91 g, 100%)를 수득하였다. 산 클로라이드를 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다. 아실화를 문헌[참조: Pettit et al. Synthesis (1996), 719-725]와 유사하게 수행하였다. THF(150ml)중 (S)-(-)-4-이소프로필-2-옥사조리디논(6.46 g, 50 mmol)의 용액을 아르곤하에 교반하고 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi(헥산중 2.45 M, 20.8 ml, 50.96 mmol)를 적가한 후, THF(8ml)중 앞서 제조한 3-(3,5-디플루오로페닐)-프로피오닐 클로라이드의 용액을 가하였다. 반응물을 15시간에 걸쳐 23℃로 가온시킨 후, 반응물을 포화된 수성 NH4Cl(30 ml)로 퀀칭(quenching)시킨 후, 휘발물을 진공하에 제거하였다. 슬러리를 CH2Cl2(2x) 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔(15 → 30% EtOAc/헥산)위에서 크로마토그래피하여 wks사를 정제함으로써 생성물(14.27 g, 48 mmol, 96%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.73 (m, 2 H), 6.59 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 4.17-4. 25 (m, 2 H), 3.24 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.93 (m, 2 H), 2.30 (m, 1 H), 0.86 (d, 3 H, J= 6.8 Hz), 0.80 (d, 3 H, J= 6.8 Hz); LCMS (조건 A): tR = 4.47 min: 595 (2M+H) +, 298 (M+H)+.
제조 9
단계 1:
0℃에서 MeOH(50ml)중 (S)-Boc-3,5-디플루오로페닐알라닌(20.00 g, 66.4 mmol) 및 톨루엔(250 ml)의 교반 혼합물에 (트리메틸실릴)디아조-메탄(헥산중 2.0M, 53ml, 106mmol)을 일부씩 가하였다. 첨가한 후, 반응물을 RT에서 약 0.5시간동안 교반하고, 빙 AcOH(1 ml)로 퀀칭시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 무수 THF(200 ml)속에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, LiAlH4(2.52 g, 66.4 mmol)를 일부씩 가하였다. 첨가후, 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반되도록 한 후 15% 수성 NaOH(2.0ml) 및 H2O(8.0ml)로 퀀칭시켰다. 수득되는 슬러리를 여과하고, 잔사를 THF로 세척하고, 여액을 합하고, 세척물을 진공하에 농축시켜 생성물을 백색 고체(17.65 g, 93%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.73 (m, 2H), 6.62 (m, 1 H), 4.75 (s, br, 1 H), 3.80 (s, br, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 2.80 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). MS m/e 288 (M+H)+.
단계 2:
단계 1의 생성물(3.00 g, 10.5 mmol), EtOAc(150 ml) 및 IBX(8.78 g, 31.4 mmol)를 95℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각되도록 하고 진공하에 농축시켜 생성물을 백색 고체(2.98 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 6.65 (m, 3H), 5.03 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
제조 10
단계 1:
트리메틸실릴디아조메탄(2.0 M 헥산, 95 ml, 190 mmol)을 0 °C에서 MeOH(50ml) 및 톨루엔(250ml) 중의 Boc-(L)-3,5-디플루오로페닐알라닌(40g, 133mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 60분 후, AcOH를 가하여 과량의 트리메틸실릴디아조메탄을 퀀칭시키고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 메틸 에스테르를 정량적 수율(42.3g)로 수득하였다. 4M HCl/헥산(150ml, 600mmol)을 0 °C에서 20% MeOH/CH2Cl2 (130ml) 중의 메틸에스테르(42.3g)의 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시켜 HCl 염을 정량적 수율 (33.4 g, 133 mmol)로 수득하였다. LCMS (조건 A): 2.62 min; 431 (2M+H)+, 216 (M+H)+
단계 2
NaHC03 (55.9 g, 665 mmol) 및 BnBr (68.2 g, 399 mmol)을 실온에서 THF (600 ml) 및 DMSO (150 ml)중의 단계 1의 생성물(33.4 g, 133 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 70 °C에서 24시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 물(400 ml)로 희석시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 층들을 분리시키고 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 세척(NaH3), 건조(MgS04) 및 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(Si02, 0% 내지 30% EtOAc/헥산)하여 중간체 N,N-디벤질화 메틸 에스테르를 75% 수율(39.4 g, 99.6 mmol)로 수득하였다. LCMS (조건 A) 5.90 min; 396 (M+H)+
LiAlH4 (6.49 g, 171 mmol)를 0℃에서 THF (500ml) 중의 메틸 에스테르(45.0 g, 114 mmol)의 용액에 가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 물(5 ml), 15% NaOH (10 ml) 및 추가량의 물(7 ml)로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 현탁액을 격렬하게 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카 위에서 크로마토그래피(0% 내지 50% EtOAc/헥산)하여 생성물을 71 % 수율(34.8 g, 94.7 mmol)로 수득하였다. LCMS (조건 A) 4.53 min; 368 (M+H)+
단계 3
CH2Cl2 (10 ml) 중의 DMSO (4.45 ml, 62.7 mmol)를 -78℃에서 CH2Cl2 (60 ml) 중의 옥살릴클로라이드(2.70 ml, 31.3 mmol)의 용액에 가하였다. 10분 후에, CH2Cl2 (40 ml) 중의 단계 2의 생성물(10.0 g, 27.2 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -78 °C에서 90분 동안 교반 다음, DIEA (18.8 ml, 108 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 퀀칭시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고 합한 층들을 세척(2x물, 2xNH4Cl, 1x염수), 건조(MgS04), 및 농축시켜 생성물(10.32 g, > 이론적 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) σ ㅁ= 9.72 (s, 1 H), 7.33-7. 24 (m, 10 H), 6.65-6. 61 (m, 3 H), 3.82 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 14 Hz, 2H), 3.51 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.86 (m, 1H).
제조 11
단계 1
L-류시놀(5.27g, 45.0mmol)을 실온에서 물(25ml) 중의 K2CO3 (17.76g, 128.5mmol)의 교반 용액에 가하고 혼합물을 65 °C로 가열하였다. EtOH(12ml)중의 벤질 브로마이드(15.44g, 90.27mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 65 °C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(50 ml) 및 물(25 ml)로 희석하고, 수성 층을 CH2Cl2(50ml)로 추출하고 합한 유기 층들을 건조(MgSO4)하고 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 EtOAc/헥산 0-8%)로 정제하여 생성물(12.63g, 94%)을 수득하였다. MS m/e 298 (M+H)+.
단계 2
단계 1의 생성물을 본질적으로 제조 10, 단계 3의 과정으로 알데히드로 전환시키고, 직접 사용하였다.
제조 12
단계 1
CH2Cl2 (10ml) 중의 (S)-2-t-부톡시카보닐아미노-3-사이클로헥실-1-프로판올(4.00g, 15.5mmol) 및 디옥산(10ml) 중의 4N HCl의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (40ml)로 희석하고 수성 NH40H (30ml)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (40ml)로 추출하고 합한 유기 층을 건조(MgS04)하고 농축시켜 생성물(2.78g, 100%)을 수득하였다. MS m/e 158 (M+H)+
단계 2
단계 1의 생성물을 제조 11, 단계 1의 과정과 유사하게 디벤질화시켰다. 디벤질화 생성물을 제조 10, 단계 3의 과정과 유사하게 목적하는 알데히드로 전화시켰다.
실시예
1
단계 1:
알돌 반응을 문헌[참조: Pettit et al., Synthesis (1996), 719-725]에 기재 된 바와 유사하게 수행하였다. NEt3 (2.0ml, 14.44mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 (46ml) 중의 제조 8의 용액(3.31g, 11.16mmol)에 가한 다음, Bu2BOTf (CH2Cl2 중의 1.0M, 12.0ml, 12mmol)를 적가하였다. 0℃에서 45분 후에, 황색 용액을 -78℃로 냉각시키고, CH2Cl2 (5ml) 중의 N-(3급-부톡시-카보닐)-D-프롤리날(2.46g, 12.34mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간, 0 ℃에서 2시간 및 23℃에서 1시간 동안 교반하고, MeOH (75ml) - 포스페이트 완충제(pH 7.0, 25ml)로 퀀칭시켰다. 용액을 -10℃로 냉각시킨 후, H202 (물 중의 30%, 25 ml) - MeOH (50ml)의 용액을, 내부 온도가 4℃ 이하가 되도록 가하였다. 23℃에서 60분 동안 교반한 후에, 휘발물을 진공하에 제거하고, 수성 잔사를 Et20 (3x)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔(20→30% EtOAc/헥산) 위에서 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 회수된 이미드(1.98 g, 6.66 mmol)와 함께 표제 화합물(3.03g, 6.1mmol, 61%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) σ 6.83 (m, 2 H), 6.51 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.94- 4.15 (m, 3 H), 3.80 (m, 1 H), 3.23-3. 39 (m, 4 H), 2.99 (t, 1 H, J= 12.8 Hz), 1.98 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.76 (m, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 0.73 (d, 3 H, J = 6. 8 Hz), 0.29 (d, 3 H, J = 6.8 Hz); LCMS (조건 A): tR = 4.65 min, 497 (M+H)+ , 441 (M-Bu+H)+ , 397 (M- Boc+H)+.
단계 2:
0℃에서 THF (45ml)-물(11ml) 중의 단계 1의 생성물(3.91g, 7.89mmol)의 용액에 H202 (물 중의 30%, 3.9ml)를 가하고, LiOH의 수용액(378 mg, 24mL 물 중의 15.78 mmol, 음파처리하여 LiOH를 완전 용해시킴)을 가하였다. 0℃에서 18시간 후, 반응물을 포화된 수성 Na2SO3로 퀀칭시키고 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 제거한 후, 잔사를 NaHCO3로 희석하고, CH2Cl2(3x)로 추출하고 pH 2(1N HCl)로 산성화시키며, NaCl로 염화시키고 Et20(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(1X) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4) 진공하에 농축시켜 생성물(2.24 g, 5.80 mmol, 74%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.71 (m, 2 H), 6.57 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.10-3. 23 (m, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 1.47-2. 00 (m, 4 H), 1. 48 (s, 9 H); LCMS (조건 A): tR = 3.93 min, 386 (M+H)+, 330 (M-Bu+H) +, 286 (M-Boc+H)+.
단계 3:
-78℃에서 DMF(20ml)중 단계 2의 생성물(2.23 g, 5.80 mmol)의 용액에 NaH(60%, 510 mg, 12.75 mmol)를 가한 후 벤질 브로마이드(810㎕, 6.81 mmol)를 가하였다. 반응물을 23℃로 18시간에 걸쳐 가온하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 잔사를 물-Et20에 용해시켰다. 수성층을 Et20(2x)로 추출하고, pH 3(1M HCl)으로 조절하고, EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조(MgS04)시키며 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(10 → 50% EtOAc/1% AcOH를 함유하는 헥산)위에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 출발 물질(372 mg, 0.97 mmol) 및 생성물(616mg, 1.30 mmol, 22%)을 회수하였다; 1H NMR (400 MHz, CDC13, 회전이성체의 존재로 복잡해짐) δ 8.0-9. 0 (bs, 1 H), 7.21 (m, 5 H), 6.68 (m, 2 H), 6.60 (m, 1 H), 4.50-4. 64 (m, 2 H), 3.60-3. 83 (m, 1 H), 3.37-3. 60 (m, 2 H), 3.07-3. 24 (m, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 1.96-2. 08 (m, 1 H), 1.79-1. 96 (m, 2 H), 1.66 (m, 1 H), 1.40 (m, 9 H); LRMS 498 (M+Na)+, 420 (M-Bu+H)+, 376 (M-Boc+H)+.
단계 4
NEt3 (155 μL, 1.12 mmol) 및 DPPA (145 μL, 0.67 mmol)를 톨루엔(3ml)중 단계 3의 생성물(265 mg, 0.56 mmol)에 23℃에서 가하였다. 95℃에서 3시간 후, BnOH (240 ㎕, 2.24 mmol)를 가한 후 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에 제거한 후, 잔사를 실리카 겔(5→10% EtOAc/헥산)위에서 및 정-상(normal-phase) HPLC(1 → 10% iPrOH/헥산)에 의해 정제하여 생성물(103 mg, 0.18 mmol, 32%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7. 30 (m, 10 H), 6.57-6. 70 (m, 3 H), 5.30 (m, 1 NO, 4.85-5. 05 (m, 2 H), 4.40-4. 56 (m, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 3.65-3. 95 (m, 2 H), 3.00-3. 60 (m, 3 H), 2.40-2. 60 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.55-1. 95 (m, 3 H), 1.41 (s, 9 H); LCMS (조건 A): tR = 5.18 min, 581 (M+H)+, 525 (M-Bu+H)+, 481 (M-Boc+H)+.
단계 5:
MeOH(4ml)중 단계 4의 생성물(100 mg, 172 gmol)의 용액을 20% Pd(OH)2/C (40 mg)위에서 1 atm의 H2 압력으로 18시간 동안 가수소분해하였다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켜 생성물(61 mg, 171 mmol, 100%)을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 6:
단계 5의 생성물(25 mg, 71 μmol), 제조 1의 생성물(21 mg, 78 μmol), NEt3(60 μL, 427 μmol) 및 HOAt(22 mg, 157 μmol)을 DMF(2.0 ml) 속에 용해하고, HATU(55 mg, 142 μmol)를 가하였다. RT에서 21시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 퀀칭시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(20 → 60% EtOAc/헥산)위에서 크로마토그래피한 후 정-상 HPLC(20→60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 중간체(20 mg)를 20% TFA/CH2Cl2(1 ml)로 1시간 동안 23℃에서 처리한 후, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 후속적으로, 잔사를 1M HCl/MeOH속에 용해하고, 15분 동안 교반한 후 감압하에 농축시켜 오일로서의 생성물의 하이드로클로라이드 염(18 mg, 33 μmol, 3 단계 동안 46%)을 수득하였다. LCMS(조건 A): tR= 4.28 min, 502 (M+H)+.
실시예
1A
제조 1의 생성물 대신 제조 2의 생성물을 사용하는 것 외에는, 실시예 1, 단계 6과 유사한 과정을 사용하여 생성물을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.17 min, 488 (M+H)+.
실시예
1B
제조 1의 생성물 대신 제조 7의 생성물을 사용하는 것 외에는, 실시예 1, 단계 6과 유사한 과정을 사용하여 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.77 (m, 1 H), 7.67 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.66 (m, 1 H), 4.09 (m, 1H), 4.04 (m, 1 H), 3.97 (m, 4H), 3.71 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.94-2. 16 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.23 (m, 1H), 0.90 (m, 6H); LCMS (조건 A): tR = 4.45 min, 539 (M+H), 522 (M-H20+H)+.
실시예
2
단계 1:
톨루엔/MeOH(5/1, 50ml)중 N-Boc-D-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산(2.60 g, 9.38 mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)-디아조메탄(헥산중 2M)을 담황색이 반응에서 지속될 때까지 가하였다. 반응물을 RT에서 5분 동안 교반한 후, AcOH를 황색이 완전히 사라질 때까지 적가하였다. 용액을 농축시키고, 메틸 에스테르를 정제없이 사용하였다.
THF(40ml)중 메틸 에스테르(2.30 g, 7.90 mmol)의 일부 0℃ 용액에 고체 LiAlH4(600 mg, 15.8 mmol)를 2 부분으로 가하였다. 반응물을 RT로 가온시켰다. 18시간 후, 반응물을, 물(1ml)에 이어 25% w/v 수성 NaOH(1.5 ml), 및 최종적으로 추가의 물(2 ml)을 서서히 첨가하여 퀀칭시켰다. 수득되는 혼합물을 RT에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 후 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0 → 65% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물(500 mg, 1.89 mmol, 24%). LCMS (조건 A)을 수득하였다: tR = 4.2 min; (M+H)+ = 264.
CH2Cl2(5.5ml)중 옥살릴 클로라이드(215 ㎕, 318 mg, 2.51 mmol)의 -78℃ 용액에 DMSO(222 ㎕, 245 mg, 3.13 mmol)를 가하였다. 5분 후, CH2Cl2(5ml)중 앞서의 전환 생성물(550 mg, 2.09 mmol)의 -78℃ 용액을 캐뉼라를 통해 가하였다. -78℃에서 40분 후, DIEA (1.1 ml, 810 mg, 6.3 mmol)를 가하고, 반응물을 냉각욕으로부터 제거하였다. RT에서 10분 후, 혼합물을 물 및 추가의 CH2Cl2로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 1회 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고, 여과시키며, 농축시켰다. 조 생성물을 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2:
CH2Cl2(10.5ml)중 제조 8의 생성물(745 mg, 2.51 mmol)의 -20℃ 용액에 Et3N (0.43 ml, 320 mg, 3.1 mmol)을 가하였다. 5분 후, CH2Cl2중 디-n-부틸보론 트리플레이트(CH2Cl2중 1M, 2.72 ml, 2.72 mmol)을 주사기를 통해 2분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 빙/염수 욕으로 이동시키고, 2시간 동안 교반시킨 후 -78℃로 냉각시켰다. 이때, CH2Cl2(3ml)중 단계 1의 최종 생성물(약 2.09mmol)의 0℃ 용액을 캐뉼라를 통해 5분에 걸쳐 적가한 후 CH2Cl2 세척(1 ml)하였다. 수득되는 혼합물을 Et2O로 추출함을 통해 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방법으로 처리하였다. 합한 유기 분획을 포화된 수성 NaHC03 및 염수로 세척한 후, MgS04위에서 건조시키고, 여과시키며 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0 → 75% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물(668 mg, 1.20 mmol, 57%)을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 5.3 min; (M+H)+ = 559.
단계 3:
THF/물(5/1, 6ml)중 단계 2의 생성물(610 mg, 1.09 mmol)의 0℃ 용액에 35% 수성 H202(0.44 ml)에 이어 물(2ml)중 LiOH(77 mg, 1.8 mmol)의 초음파처리된 혼합물을 가하였다. 반응물을 0℃에서 8시간 동안 교반한 후 수성 Na2SO3 용액(5ml 물중 1 g)으로 희석시키고 RT로 가온하였다. 18시간 후, 혼합물을 1N HCl 및 CH2Cl2로 희석시켰다. 상을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 0 → 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물(305 mg, 0.682 mmol, 63%)을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.5 min; (M+H)+ = 448.
단계 4:
RT에서 톨루엔(3.5ml)중 단계 3의 생성물(305 mg, 0.682 mmol)의 RT 현탁액에 Et3N(0.19 ml, 140 mg, 1.4 mmol)에 이어 DPPA (0.18 ml, 225 mg, 0.82 mmol)를 가하였다. 혼합물은 균질해졌다. RT에서 5분 후, 혼합물을 예비-가열된 오일욕(80℃)에 두었다. 4시간 후, 반응물을 RT로 냉각시키고 후처리없이 직접 농축시켰다. 당해 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0 → 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물(300 mg, 0.68 mmol, 99%)을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.9 min; (M+H)+ = 445.
단계 5:
에탄올(2ml)중 단계 4의 생성물(180 mg, 0.405 mmol)의 용액에 1N 수성 LiOH (2.0 ml, 2.0 mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 85℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응물을 RT로 냉각시키고 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상을 분리하고 수성 분획을 EtOAc로 4회 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고, 여과시키며, 농축시켰다. 조 잔사를 HPLC(조건 C)로 정제하여 생성물 (138 mg, 0.297 mmol, 73%)을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.6 min; (M+H)+ = 419.
단계 6:
DMF(0.75ml)중 단계 5의 생성물(30 mg, 0.065 mmol)의 RT 용액에 제조 1의 생성물(18 mg, 0.068 mmol), Et3N (18μl, 13mg, 0.13mmol), HOBt (11 mg, 0.081 mmol), 및 EDCl(15 mg, 0.081 mmol)을 연속적으로 가하였다. 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반한 후, H2O 및 EtOAc로 희석시켰다. 수득되는 혼합물을 상 둘다가 선명해질 때까지 격렬히 교반하였다. 상들을 분리하고 수성 상을 EtOAc(3X)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고, 여과시키며 농축시켰다. 잔사를 HPLC(조건 C)로 정제하여 목적 생성물(31 mg, 0.047 mmol, 72%)을 수득하였다.
CH2Cl2(1ml)중 상기 물질(31 mg, 0.047 mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산(1 ml)을 가하였다. RT에서 2.5시간 후, 반응물을 농축시켜 생성물을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.7 min; (M+H)+ = 564; 1H NMR (CD30D, 300 MHz) δ 7.58 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.27-7. 16 (m, 5 H), 6.91 (m, 2 H), 6.74 (선명한 tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1 H), 4.49 (m, J = 15.9 Hz, 1 H) 겹치는 4.42- 4.30 (m, 2 H), 4.23 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1 H), 3.76-3. 56 (m, 4 H), 3.44 (m, 3 H), 3.36-3. 22 (m, 2 H), 3.11 (선명한 t, J = 7. 8 Hz, 2 H), 2.91 (dd, J = 13.8, 11.1 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7. 2 Hz, 3 H), 0.64 (t, J = 7. 2 Hz, 3 H).
실시예
2B
제조 7의 생성물을 제조 1의 생성물 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 단계 6과 유사한 과정을 사용하여 생성물을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.6 min; (M+H)+ = 601 ;1H NMR (CD30D, 300 MHz) δ 7.81-7. 66 (m, 3H), 7.22 (m, 4H), 6.92 (m, 2H), 6.76 (선명한 tt, J = 9.6, 2.4 Hz, 1 H), 4.42 (ABq, JAB = 15. 6 Hz, AVAB = 50.1 Hz, 2H) 겹치는 4.40 (m, 1 H), 4.23 (dd, J = 9.9 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.96 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.45 (dd, J= 14.1, 3.0 Hz, 1H), 3.40-3. 21 (m, 2H), 2.90 (dd, J= 13.5, 11.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.66 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7. 2 Hz, 3H) 겹치는 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
실시예
3
단계 1:
(4R)-1-3급-부톡시카보닐-4-벤질옥시-D-프롤린 벤질 에스테르를 메틸 N-Boc-D-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 대신 사용하는 것을 제외하고는, (4R)-1-3급-부톡시카보닐-4-벤질옥시-D-프롤린 벤질 에스테르(참조: Bellier et al. J. Med. Chem. (1997), 40, 3947-3956)를 필수적으로 실시예 2, 단계 1 내지 단계 4의 과정에 의해 목적 생성물로 전환시켰다. LCMS (조건 A) tR = 4.90 min: 489 (M+H)+, 433 (M-tBu+H), 389 (M-Boc+H)+
단계 2:
단계 1의 생성물을, 실시예 2, 단계 5에 사용된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해 목적 생성물로 전환시켰다. LCMS (조건 A) tR = 4.84 min: m/e 925 (2M+H)+, 463 (M+H)+, 407 (M-tBu+H), 363 (M-Boc+H)+.
단계 3:
단계 2의 생성물을 필수적으로 실시예 2, 단계 6에 기술된 과정에 적용시켜 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ 7.64 (bs, 1 H), 7.20-7. 40 (m, 8 H), 6.87 (m, 2 H), 6.64 (m, 1 H), 4.52 (m, 2 H), 4.31 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.09 (m, 1H), 3.80 (m, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 2.39 (m, 2 H; s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 1.68 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 0.96 (m, 3H), 0.62 (m, 3 H); LCMS (조건 A): tR = 4.99 min, m/e 608 (M+H)+.
실시예
3A
실시예 3과 유사한 과정을 사용하고 제조 3의 산과 적절한 사이클릭 아민을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (조건 A): tR = 3.63 min, m/e 622 (M+H)+.
실시예
4
Pd(OH)2/C (25 mg, 20% wt, 60% 습도)를 MeOH(3ml)중 실시예 3의 용액(15.2 mg, 23 μmol)에 가하고, 반응물을 23℃에서 1atm의 H2하에 6시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여액을 1M HCl/MeOH로 산성화시키고 후속적으로 감 압하에 농축시켜 표제 화합물(12.9 mg, 23 μmol, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ = 8.41 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.84 (m, 2H), 6.66 (m, 1 H), 4.47 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.36 (m, 1H ; s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.24 (s, 1 H), 0.96 (m, 3H), 0.67 (m, 3H); LCMS (조건 A): tR = 4. 17 min, m/e 518 (M+H)+.
실시예
5
단계 1:
실시예 3, 단계 1의 생성물(520 mg, 1.06 mmol)을 MeOH(5ml)중 20% Pd(OH)2/ 탄소(250 mg)와 함께 50psi의 H2 압력하에 실온에서 TLC가 반응이 완성됨을 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 위에서 여과한 후, 여액을 농축시켜 정량적 수율의 생성물을 수득하였다.
단계 2:
AgOTf(391 mg, 1.50 mmol) 및 2,5-디-3급-부틸피리딘(0.39 ml, 1.76 mmol)을 CH2Cl2(2ml)중 RT에서 단계 1로부터의 생성물(216 mg, 0.54 mmol)의 용액에 가하였다. CH3I(0.11 ml, 1.75 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 세척(1x0.5 M HCl, 1 x NaHCO3, 1 x 염수)하고, 건조(MgSO4)시키며, 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 목적 생성물을 수득하였다.
단계 3:
단계 2의 생성물을 필수적으로 실시예 2, 단계 5 및 6에 기술된 반응의 순서에 적용시켜 생성물을 수득하였다. LCMS (조건 A) tR = 3.55 min; 532 (M+H)+
실시예
6
단계 1:
아세트산 무수물(2 ml)을 톨루엔(5ml)중 0℃에서 DMAP(122 mg, 1.00 mmol), Et3N(3 ml) 및 실시예 3, 단계 1의 생성물(1.02 g, 2.08 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온되도록 하고, 8시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 N-아세틸 옥사졸리디논을 63% 수율로 수득하였다. 수득되는 물질(698 mg, 1.31 mmol)을 EtOAc중 20% Pd(OH)2/탄소(127 mg)를 사용하여 50psi의 H2 압력하에 RT에서 18시간에 걸쳐 탈벤질화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트위에서 여과한 후, 여액을 농축시켜 목적 생성물을 70% 수율로 수득하였다.
단계 2:
CsOH-H20 (114 mg, 0.67 mmol)를 단계 1의 생성물(100 mg, 0.22 mmol), TBAI (83 mg, 0.22 mmol) 및 DMF(2ml)중 4 분자체(200 mg)의 현탁액에 RT에서 가하였다. 수분 후, 알릴 브로마이드(0.06 ml, 0.68 mmol)를 가하고, 반응물을 20시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 세척(2x 염수)시키며, 건조(MgS04)시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC (조건 C)에 적용시켜 알릴 에테르를 수득하고, 이를 MeOH(5ml)중 20% Pd(OH)2/탄소(50 mg)로 50psi의 H2 대기압하에 RT에서 가수소반응시켰다. 여과한 후, 목적 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 취하였다.
단계 3:
단계 2의 생성물을 실시예 2, 단계 5 및 6의 순서로 필수적으로 적용시켜 생성물을 수득하였다. LCMS (조건 A) tR = 3.15 min ; m/e 560 (M+H)+
실시예
7
단계 1:
시스-4-하이드록시-L-프롤린으로부터 (4S)-1-3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-L-프롤린 벤질 에스테르의 합성을 위해 보고된 과정을 기준으로 하여 시스-4-하이드록시-D-프롤린을 (4R)-(1-3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-D-프롤린 벤질 에스테르로 전환시켰다(참조: Webb et al. J. Org. Chem. (1991), 56,3009-3016). 미쓰노부(Mitsunobu) 전환으로 (4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-D-프롤린 벤질 에스테르를 수득하기 위해 (4S)-1-3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-D-프롤린 메틸 에스테르로부터 (4S)-1-3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-D-프롤린 메틸 에스테르의 합성을 위해 보고된 과정[참조: Lowe et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1997), 539-546]으로부터 채택하였다.
단계 2:
(4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시-D-프롤린 벤질 에스테르를 상응하는 메틸 에스테르에 대해 보고된 과정[참조: Beliier et al. J. Med. Chem. (1997), 40, 3947-3956]을 기준으로 하여 (4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-페녹시-D-프롤린 벤질 에스테르로 전환시켰다.
단계 3:
단계 2의 생성물을 메틸 N-Boc-D-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 대신 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2, 단계 1 내지 5에 사용된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해 아미노 알콜 생성물로 전환시켰다.
단계 4:
단계 3의 생성물을 실시예 2, 단계 6에 기술된 반응 순서에 필수적으로 적용시켜 생성물을 수득하였다. LCMS (조건 A) tR = 4.04 min; m/e 594 (M+H)+.
하기 실시예는 실시예 2, 단계 6과 유사한 적절한 산 및 아민 출발 물질의 반응에 의해 제조하였다.
실시예
8
단계 1:
N-Boc-(R)-아제티딘-2-카복실산을 실시예 2, 단계 1 내지 단계 4의 과정과 유사하게 생성물로 전환시켰다. LCMS (조건 A): tR = 4.4 min; (M+H)+ = 369.
단계 2:
THF(8.5ml)중 제조 1의 생성물의 용액(438 mg, 1.66 mmol)에 옥살릴 클로라 이드(0.43 ml, 633 mg, 4.99 mmol)에 이어 DMF 1방울을 가하였다. RT에서 2시간 후, 혼탁한 혼합물을 농축시켜 황색 고체로서의 산 클로라이드를 수득하였다. 당해 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
CH2Cl2중 단계 1의 생성물의 0℃ 용액에 Et3N (0.26 ml, 195 mg, 1.93 mmol)에 이어 상기 산 클로라이드(543 mg, 1.93 mmol)를 가하였다. DMAP (29 mg, 0.24 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 RT로 가온되도록 하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHC03에 이어서, 물 및 CH2Cl2로 희석시켰다. 상들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 1N HCl로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 여과시키며 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0 → 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물(321 mg, 0.523 mmol, 54%) 및 재-분리된 출발 물질(150 mg, 42%)을 수득하였다.
단계 3:
MeOH(4ml)중 단계 2의 생성물(160 mg, 0.261 mmol)의 용액에 NaN3(51 mg, 0.78 mmol)을 가하였다. 혼합물을 40℃로 가온하였다. 24시간 후, 반응물을 RT로 냉각시키고 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조(MgS04)시키고, 여과하며, 농축시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0 → 50% EtOAc/헥산)에 적용시켰다.
THF/EtOH(1/1, 0.8ml)중 수득되는 잔사(55mg)의 용액에 10% 수성 NaOH(0.8ml)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 RT에서 18시간동안 교반시켰다. 이때, 반응 혼합물을 불투명해질때까지 농축시키고 EtOAc 및 1N HCl로 희석시켰다. 상들을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고, 여과하며 농축시켰다. 당해 조 잔사를 제2 수행한 것과 합하고, 혼합물을 HPLC(조건 D)로 정제하여 생성물(48 mg 총 질량, 2회 수행의 경우 평균 수율 57%)을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.9 min; (M+H)+ = 588.
단계 4:
CH2Cl2(2ml)중 단계 3의 생성물(41 mg, 0.070 mmol)의 용액에 디옥산(1ml)중 4N HCl을 가하였다. RT에서 1.5시간 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 잔사를 PTLC(1000μm 실리카, CH2Cl2중 10%의 7N NH3/MeOH)로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 0.021 mmol, 29%)을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.1 min; (M+H)+ = 488 ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.91 (br s, 1 H), 6.83 (m, 2 H), 6.60 (선명한 tt, J= 9.0, 2.4 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.57 (m, 2 H), 3.36 (m, 3 H), 3.09 (m, 3 H), 2.97 (dd, J= 14.1, 9.0 Hz, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 1.67 (선명한 4중선, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.48 (선명한 4중선, J= 6.9 Hz, 2 H), 0.96 (t, J = 7. 8 Hz, 3 H), 0.70 (t, J = 6. 9 Hz, 3 H).
실시예
9
단계 1:
-78℃에서 무수 Et2O(100ml)중 2-브로모피리딘(2.91 g, 18.4 mmol)의 용액에 n-BuLi(2.5 M/헥산, 6.3 ml, 15.8 mmol)을 서서히 가하였다. 첨가가 완료된 후, 무수 Et2O(20ml)중 제조 9의 생성물(1.50 g, 5.26 mmol)을 -78℃에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고 약 1시간 동안 교반한 후 냉수에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2 (3x100 ml)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고 농축시 켰다. 잔사를 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피(1:3 EtOAc/헥산)하여 백색 고체로서의 이성체 1(378 mg, 20%)(Rf= 0.176, EtOAc/헥산=1/3) 및 백색 고체로서의 이성체 2(320 mg, 17%)(Rf= 0.225, EtOAc/헥산=1/3)를 수득하였다. 이성체 1: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8. 51 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 6.52 (m, 3H), 5.12 (m, 1H), 5.02 (s, br, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.41 (m, 1 H), 1.35 (s, 9H). LCMS (조건 B): tR = 2.35 min, (M+H)+ = 365.
이성체 2 : 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 1.17 (s, 9H); LCMS (조건 A): tR = 3.78 min, (M+H)+ = 365.
단계 2:
플라스크에 1,4-디옥산(5ml)중 단계 1로부터의 이성체 2 약 10%를 함유하는 이성체 1(231 mg, 0.634 mmol) 및 4M HCl을 충전시켰다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 수득되는 잔사를 제조 1의 생성물(184 mg, 0.697 mmol), 무수 DMF (10 ml), Et3N (0.44 ml, 3.17 mmol), EDCl (182 mg, 0.951 mmol) 및 HOBt (103 mg, 0.761 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 아르곤하에 18시간 동안 RT에서 교반한 후 냉수에 붓는다. 혼합물을 CH2Cl2 (3X50 ml)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과시키고 농축시킨다. 잔사를 키랄 HPLC (Chiralpake® ADTM 컬럼; iPrOH/헥산 9:1 → 6:4)로 분리하여 무색 필름으로서의 이성체 1(160mg) 및 무색 필름으로서 이성체 2(20mg)를 수득하였다. 이성체 1: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.50 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.42 (m, 2H), 7.35 (s, 1 H), 7.21 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.48 (m, 1 H), 5.38 (s, br, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 3.36 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.26 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.92 (m, 3H), 0.64 (m, 3H).
LCMS (조건 A): tR=4. 32 min, (M+H)+ = 510. 이성체 2 : 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8. 40 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.92 (m, 3H), 0.65 (m, 3H). LCMS (조건 A): tR = 4.39 min, (M+H)+ = 510.
단계 3:
단계 2의 생성물, 이성체 1(34.4 mg, 67.5 μmol), AcOH (5 ml) and Pt02 (30 mg)이 충전된 파르 병을 H2(50psi)하에 3시간 동안 RT에서 진탕시킨 후 여과하고 농축시켰다. 수득되는 잔사를 무수 CH2Cl2 (5 ml)속에 용해시키고, 여기에, Et3N (19 ㎕, 0.135 mmol) 및 (Boc)20 (22 mg, 0.101 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후 냉수에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2 (3x25 ml)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 키랄 HPLC (Chiralpak® AD 컬럼; iPrOH/헥산, 2% → 30%)으로 정제하여 선명한 필름으로서 이성체 1(18 mg, 44%) 및 선명한 필름으로서 이성체 2 (2 mg, 5%)를 수득하였다. 이성체 1 : 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7. 50 (s, 1 H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, br, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 4.21 (m, 3H), 4.01 (m, 1 H), 3.38 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05 (m, 1 H), 1.70- 1.30 (m, 19H), 0.92 (m, 3H), 0.65 (m, 3H). MS (M+H)+ = 616. 이성체 2: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.43 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.76 (m, 2H), 6.57 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.80-1. 40 (m, 19H), 0.92 (m, 3H), 0.66 (m, 3H). MS (M+H)+ = 616.
단계 4:
20% TFA/CH2Cl2(2ml)중 단계 3의 생성물, 이성체 1 (13.5 mg, 22 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC(조건 D)로 정제하여 생성물(11 mg, 89%)을 수득하였다. 1H NMR (CD30D, 400 MHz) δ 7.51 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.82 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3. 31 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.99 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.90-1. 30 (m, 9H), 0.95 (m, 3H), 0.66 (m, 3H). LCMS (조건 A): tR = 4.34 min, (M+H)+ = 516.
실시예
10A
단계 1:
0℃에서 무수 Et2O(100ml)중 제조 9의 생성물(2.20 g, 7.71 mmol)의 교반 용액에 6-메틸-2-피리딜마그네슘 브로마이드(0.25 M, 92.5 ml, 23.1 mmol)를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 빙수에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2 (3x200 ml)로 추출하고 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 여과시키며, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산→1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 부분입체이성체의 혼합물로서의 생성물을 수득하였다. 혼합물을 키랄 HPLC (Chiralpak AD column ; iPrOH/헥산 1:9 → 3:20)에 의해 분리하여 백색 고체로서의 이성체 1(179 mg, 6%) 및 선명한 필름으로서 이성체 2 (190 mg, 7%)를 수득하였다. 이성체 1 : 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.51 (m, 3H), 5.18 (m, br, 2H), 4.85 (s, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (m, 1 H), 1.34 (s, 9H). LCMS (조건 A): tR = 3.93 min, m/e 379. 이성체 2: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (m, 1 H), 6.99 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.60 (m, 1 H), 5.37 (s, br. 1 H), 4.80 (m, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 2.97 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.16 (s, 9H). LCMS (조건 A): tR = 3.89 min, (M+H)+ = 379.
단계 2:
필수적으로 실시예 9, 단계 2에 나타낸 과정에 의해, 상기 생성물을 단계 1의 생성물, 이성체 1으로부터 61%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7. 50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.58 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 5.14 (s, br, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.78 (m, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (m, 1 H), 2.33 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.92 (m, 3H), 0.68 (m, 3H). LCMS (조건 A): tR = 4.63 min, (M+H)+ = 524.
단계 3:
단계 2의 생성물(41.5 mg, 79.2 μmol), AcOH (5 ml) 및 Pt02 (5 mg)가 충전된 플라스크를 1 atm의 H2 하에 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC (조건 D)로 정제하여 선명한 필름으로서의 생성물(24.5 mg, 0.0426 mmol, 54%)을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.51 min; tR = 4.85 min (2개의 주요 이성체), (M+H)+ = 530 (둘다 이성체).
실시예
10B
단계 1:
무수 CH2Cl2(20ml)중 상기 출발 물질(418 mg, 0.797 mmol)[실시예 3의 생성물 및 실시예 5, 단계 1의 과정과 유사하게 제조한 트랜스-2(R)-포르밀-6(S)-메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(문헌: J. Org. Chem. (1999), 64,1932에 따라 제조)]의 용액에 iPr2NEt(0.42 ml, 2.39 mmol) 및 메톡시메틸 클로라이드(0.09 ml, 1.2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 추가로 26시간 동안 교반하고, Nal (179 mg, 1.19 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반한 후 환류하에 9시간 동안 가열하였다. 이후 반응 용액에 iPr2NEt (0.50 ml) 및 메톡시메틸 클로라이드(0.1 ml)를 가하였다. 반응 혼합물을 2.5일동안 환류시키고, RT로 냉각시킨 후 빙수에 붓고 CH2Cl2 (3X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키며, 농축시켰다. 잔사를 PTLC(EtOAc/헥산 1:1)하여 선명한 필름으로서의 생성물(310 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.78 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.04 (m, 1 H), 1.80-1. 50 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (d, J=7. 2 Hz, 3H), 0.74 (d, J=7. 2 Hz, 3H), 0.41 (d, J=6. 8 Hz, 3H). LCMS m/e 569 (M+H)+, tR=6.13 min. (조건 A).
단계 2:
필수적으로 실시예 5, 단계 2에 설정된 과정에 의해, 생성물을 단계 1의 생성물로부터 96%의 수율로 합성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.78 (m, 2H), 6.55 (m, 1 H), 4.61 (m, 2H), 4.40 (m, 1 H), 3.79 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.98-2. 78 (m, 3H), 2.01 (s, br., 1 H), 1.81-1.58 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS m/e 458 (M+H)+, tR=3.50 min. (조건 B).
단계 3:
필수적으로 실시예 5, 단계 4에 설정된 과정을 사용하여, 생성물을 단계 2의 생성물로부터 43%의 수율로 합성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37-7.00 (m, 6H), 6.69 (m, 2H), 6.55 (m, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.86 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.00-3. 67 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.02 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 1.85-1. 20 (m, 17H). MS m/e 563 (M+H)+
단계 4:
MeOH(5ml)중 단계 3의 생성물(33.3 mg, 0.0592 mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg)를 가하였다. 용액을 RT에서 2시간 동안 H2의 기구(balloon)하에 교반하였다. 다음 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축시켜 생성물(25.3 mg, 100% 수율)을 선명한 필름으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.75 (m, 2H), 6.59 (m, 1 H), 4.75 (m, 1H), 4.64 (m, 1 H), 3.97-3. 80 (m, 2H), 3.71 (m, 1 H), 3.39 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.41 (m, 1 H), 1.85-1. 50 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (d, J=6. 8 Hz, 3H). MS m/e 429 (M+H)+.
단계 5:
필수적으로 실시예 7, 단계 2의 과정에 의해, 생성물을 단계 4의 생성물 및 제조 1의 생성물로부터 55% 수율로 합성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.75 (m, 2H), 6.57 (m, 1 H), 4.82 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 4.62 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.03 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 2.65 (m 1H), 2.38 (s, 3H), 1.90-1. 40 (m, 20H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98 (m, 3H), 0.70 (m, 3H). LCMS m/e 674 (M+H)+, tR = 4.03 min. (조건 B).
단계 6:
CH2Cl2(1.2ml)중 단계 5의 생성물(16.0 mg, 23.7 Fmol)의 용액에 물 및 TFA(0.8ml)를 1방울 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 21시간동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC (C18 컬럼, H20 (0.1 % HCOOH)/CH3CN (0.1 % HCOOH) = 5%-95%)로 정제하여 선명한 필름으로서의 생성물의 포르메이트 염(10. mg, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (CD30D, 400 MHz) δ 7. 50 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.81 (m, 2H), 6.69 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H), 3.42 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.02 (m, 1 H), 1.90-1.40 (m, 9H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.66 (t, J=7.6 Hz, 3H). LCMS m/e 530 (M+H)+, tR=4.39 min. (조건 A).
실시예
11
단계 1:
무수 헥산(50ml)중 N,N-디메틸아미노에탄올(2.60ml, 26.2 mmol)의 용액을 교반하면서 -5℃로 냉각시키고, 여기에 nBuLi (2.5 M/헥산, 21.0 ml, 52.3 mmol)을 서서히 가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고 0.5시간 동안 교반 하였다. 이후에, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 무수 헥산(10ml)중 4-클로로피리딘(3.00 g, 26.2 mmol)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 무수 THF(20ml)중 제조 10의 생성물(7.97 g, 21.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 0℃로 가온되도록 하고 0℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 냉 H20에 붓고 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시켰다. 농축된 잔사를 실리카 겔 (EtOAc/헥산, 0% → 25%) 위에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 담갈색 오일로서의 생성물(4.45 g, 43%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.31 (d, J =2.8 Hz, 1 H), 7.40-7. 05 (m, 11 H), 6.87 (d, J =1.6 Hz, 1 H), 6.55 (m, 1H), 6.35 (m, 2H), 5.15 (s, br, 1H), 4.51 (s, br, 1H), 3.95 (d, J=14. 0 Hz, 2H), 3.68 (d, J =14 Hz, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H). MS (M+H)+ = 479 (M+H)+.
단계 2:
압력 튜브에 단계 1의 생성물(222 mg, 0.463 mmol) 및 0.50M BnZnCl/THF (4.60 ml, 2.32 mmol)를 가하였다. 이후에 반응 혼합물을 아르곤으로 약 2분 동안 퍼징한 후 Pd(PPh3)4 (107 mg, 0.0926 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반한 후 RT로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl에 붓고 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시켰다. 농축된 잔사를 PTLC(EtOAc/헥산, 1:2)로 분리하여 담황색 필름으로서 생성물(176 mg, 71 %)을 수득하였다. MS (M+H)+ = 535.
단계 3:
단계 2의 생성물(176 mg, 0.330 mmol), 20% Pd(OH)2/C (50 mg) 및 에탄올 (5 mL)을 1 atm의 H2하에 24시간 동안 RT에서 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축된 잔사를 역상 HPLC (조건 D)에 의해 정제하여 선명한 필름으로서 생성물의 포르메이트 염(41.7 mg, 32%)을 수득하였다. 1H NMR (CD30D, 400 MHz) δ 8.37 (d, J =5. 2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.01 (m, 3H), 2.79 (m, 2H). MS (M+H)+ = 355.
단계 4:
단계 3의 생성물 (15.1 mg, 42. 6 μmol), 제조 1의 생성물 (12.0 mg, 46.8 μmol), EDCl (16.0 mg, 85. 2 μmol) 및 HOBt (9.0 mg, 63.9 μmol)을 무수 DMF (1.0 ml) 속에 용해하고, Et3N (60 ㎕, 426 μmol)을 가하였다. RT에서 22시간 동안 교반한 후, 반응물을 물에 부었다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시켰다. 농축된 잔사를 PTLC(1:20 CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 생성물 (14.6 mg, 57%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (d, J =4. 4 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.32-7. 18 (m, 4H), 7.14 (s, 1 H), 7.11 (m, 2H), 7.02 (m, 1 H), 6.92 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 6.56-6.45 (m, 3H), 5.02 (d, J =5. 2 Hz, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H), 3.41 (m, br., 2H), 3.08 (m, br., 2H), 2.77 (m, 1 H), 2.47 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.65 (m, br. , 2H), 1.46 (m, br. , 2H), 0.94 (m, br. , 3H), 0.69 (m, br. , 3H). MS (M+H)+ = 600.
단계 5:
단계 4의 생성물 (10.0 mg, 16.7 μmol), THF (2.7 ml) 및 아세트산 (0.3 ml)에 Pt02 (20 mg)를 가하였다. 현탁액을 1 atm의 H2하에 4시간 동안 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축된 잔사를 PTLC(7M NH3/CH30H : CH2Cl2=1 : 10)로 정제한 후 HPLC (조건 C)하여 포르메이트 염으로서의 생성물(3.1 mg, 31%)을 수득하였다. 1H NMR (CD30D, 400 MHz) δ 7.45 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.81 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 2.92 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.38 (s, 3H), 2.11 (d, J =14 Hz, 1 H), 1.84-1. 62 (m, 4H), 1.54-1. 22 (m, 4H), 0.96 (t, J =7.6 Hz, 3H), 0.66 (t, J =7.6 Hz, 3H). LCMS (조건 A): tR = 4.74 min, (M+H)+= 606.
실시예 11의 과정과 유사하게, 하기 실시예의 화합물들을 제조하였다.
실시예
12
단계 1:
무수 에탄올(50ml)중 실시예 11, 단계 1의 생성물(1.11 g, 2.32 mmol)의 용액에, 나트륨 에톡사이드(473 mg, 6.95 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 가열하여 환류시킨 후, 추가의 EtONa (315 mg, 4.63 mmol)를 가하였다. 혼합물을 19시간 동안 환류시킨 후, 유리 압력 튜브에 이동시키고 추가의 EtONa (473 mg, 6.95 mmol)를 가하였다. 혼합물을 120℃에서 22시간 동안 가열한 후 150℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시킨 후, 이를 포화된 NH4Cl에 붓고 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 농축된 잔사를 PTLC(EtOAc:헥산, 1:4)로 분리하여 생성물(0.75 g, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.21 (d, J =6. 0 Hz, 1 H), 7.40-7. 05 (m, 1 OH), 6.62 (m, 1 H), 6.58 (m, 1H), 6.31 (m, 2H), 6.20 (d, J=2. 0 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.06 (d, J=14. 4 Hz, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.69 (d, J=14. 4 Hz, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.35 (m, 1 H), 1.35 (t, J =6.8, 3H). MS m/e 489 (M+H)+.
단계 2:
MeOH(10ml)중 단계 1의 생성물(161 mg, 0.330 mmol), 20% Pd(OH)2/C (161 mg), 및 아세트산(0.1 mi)을 1 atm의 H2하에 3시간 동안 RT에서 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축된 잔사를 PTLC(7M NH3/MeOH : CH2Cl2, 1:10)로 분리하여 생성물(73.2 mg, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.30 (d, J =5. 6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J =2.8 Hz, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 6.63 (m, 2H), 6.58 (m, 1 H), 4.66 (d, 1 H), 4.05 (q, J=6. 8 Hz, 2H), 3.38 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 1.40 (t, J =7.2 Hz, 3H). MS m/e 309 (M+H)+.
단계 3:
생성물을 실시예 11, 단계 4의 과정과 유사하게 단계 2의 생성물로부터 선명한 필름으로서 63%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8. 30 (d, J =5. 6 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.70 (m, 1 H), 6.58 (m, 2H), 6.50 (m, 1 H), 5.09 (d, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.01 (q, 1 H), 3.41 (m, br, 2H), 3.08 (m, br, 2H), 2.79 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.36 (s, 3H), 1.65 (m, br, 2H), 1.50 (m, br. , 2H), 1.39 (t, J =7. 2 Hz, 3H), 0.95 (m, br, 3H), 0.70 (m, br. , 3H). MS m/e 554 (M+H)+.
단계 4:
단계 3의 생성물(14.3 mg, 0.0258 mmol), Pt02 (14 mg) 및 아세트산(2 ml)을1 atm의 H2하에 2시간 동안 교반한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축된 잔사를 PTLC (7M NH3/CH30H : CH2Cl2, 1:10)에 이어 HPLC (조건 C)로 정제하여 포르메이트 염으로서의 생성물(4.5 mg, 29%)을 수득하였다. 1H NMR (CD30D, 400 MHz) δ 7.56 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.75 (d, J =8. 0 Hz, 2H), 6.70 (m, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 3.60-3. 20 (m, 1 OH), 3.10 (t, J =7. 6 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.70-1. 35 (M, 7H), 1.14 (t, J=7. 2 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7. 2 Hz, 3H), 0.66 (t, J=0. 72 Hz, 3H).
LCMS (조건 A) tR=3.58 min m/e 560 (M+H)+
적절한 출발 물질과 실시예 12에 설정된 바와 필수적으로 동일한 과정을 사용하여, 하기 실시예의 화합물들을 제조하였다.
제조 1의 생성물을 단계 3에서 제조 3의 생성물로 대체하는 것외에는, 실시예 12에 설정된 바와 필수적으로 동일한 과정에 의해, 하기 실시예의 화합물들을 제조하였다.
실시예
12K
단계 1
무수 DMSO(10ml)중 파쇄된, 진공 건조시킨 KOH(582 mg, 10.4 mmol)을 65℃로 가열하고 0.5시간 동안 교반시킨 후 1,3-프로판디올(0.75 ml, 10.4 mmol) 및 실시예 11, 단계 1의 생성물(624 mg, 1.30 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 냉수에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시켰다. 농축된 잔사를 실리카 겔(EtOAc/헥산, 0% → 50%)위에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 선명한 필름으로서의 생성물(70 mg, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.21 (d, J=6. 0 Hz, 1H), 7.30-7. 00 (m, 10H), 6.61 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.31 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.03 (d, J=14 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.67 (d, J=14 Hz, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.92 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1.97 (m, 2H). MS m/e 519 (M+H)+.
단계 2:
실시예 12, 단계 2 내지 4의 과정과 유사하게 단계 3에서 제조 3의 생성물을 제조 1의 생성물로 치환하여, 단계 1의 생성물로부터 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CD30D, 400 MHz) δ 0 7.57 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.87 (m, 2H), 6.75 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.70-3. 20 (m, 13H), 3.08 (m, 2H), 2.82 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.64 (s, 3H), 2.20-1. 40 (m, 1 OH). LCMS (조건 A) tR=2.72 min; m/e 604 (M+H)+
실시예
12L
표제 화합물을 실시예 12K의 과정에 따라 제조하였다: LCMS (조건 A) m/e 590 (M+H)+, tR=2.86 min.
실시예
13
단계 1:
무수 1,4-디옥산(1.0ml)중 실시예 11, 단계 1의 생성물(385 mg, 0.804 mmol), K2CO3 (333 mg, 2.41 mmol), 피롤리딘-2-온 (137 mg, 1.61 mmol), CuI (15 mg, 0.0804 mmol) 및 트랜스-N,N'-디메틸-사이클로헥산-1,2-디아민(22 mg, 0.161 mmol)을 밀봉 튜브속에서 130℃로 가열하였다. 37시간 후, 반응 혼합물이 냉각되도록 하고, 빙수에 붓고, CH2Cl2(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시켰다. 농축된 잔사를 PTLC (EtOAc:헥산, 1:1)로 정제하여 담갈색 필름으로서의 생성물(45 mg, 11%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8. 35 (d, J =6. 0 Hz, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.25- 7.08 (m, 10H), 6.87 (s, 1 H), 6.53 (m, 1 H), 6.30 (d, J--6. 8 Hz, 2H), 5.22 (m, 1 H), 4.95 (m, 1H), 4.03 (d, J=14 Hz, 2H), 3.66 (d, J=14. 4 Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.61 (t, J=8. 0 Hz, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.15 (m, 2H). MS m/e 528 (M+H)+.
단계 2:
생성물을 실시예 12, 단계 2 내지 4의 과정과 유사하게 단계 1의 생성물로부터 수득하였다. 1H NMR (CD30D, 400 MHz) δ 7.50 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.82 (m, 2H), 6.66 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.60-3. 00 (m, 8H), 2.71 (m, 2H), 2.63 (m, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 1.99 (m 2H), 1.1. 85 (m, 1 H), 1.80-1. 35 (m, 7H), 0.95 (m, 3H), 0.66 (m, 3H). LCMS (조건 A) tR=3.28 min; m/e 599 (M+H)+.
실시예 14
단계 1:
파르 압력 용기에 실시예 11, 단계 1의 생성물(711 mg, 1.48 mmol), Et3N (0.25 ml, 1.86 mmol), PPh3 (97 mg, 0.37 mmol) 및 MeOH (15 ml)의 생성물을 가하였다. 혼합물을 N2로 약 5분 동안 퍼징(purging)한 후 PdCl2 (PPh3)2 (52 mg, 0.074 mmol)를 가하였다. 용기를 일산화탄소로 60psi에서 충전시키고 반응 혼합물을 150℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고 물에 붓고 수성 층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4위에서 건조시켰다. 농축된 잔사를 실리카 겔(EtOAc/헥산, 0%-30%)위에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수 득하였다. MS m/e 503 (M+H)+.
단계 2:
표제 화합물을, 실시예 12, 단게 2 내지 4의 과정과 유사하게 단계 3에서 제조 3의 생성물을 제조 1의 생성물로 치환시켜 단계 1의 생성물로부터 수득하였다. LCMS (조건 A) tR=2.79 min; m/e 588 (M+H)+.
실시예
15
단계 1:
-78℃로 냉각시킨 무수 톨루엔(50ml)중 2-브로모-5-메틸피리딘(1.8g, 11 mmol)의 용액에 nBuLi (1.6 M/헥산, 5.5 ml, 8.8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 톨루엔(10ml)중 제조 9의 생성물(1.0 g, 3.5 mmol)을 -78℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하 고 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl 수용액으로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 건조(MgS04)시키고, 여과시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(5:95 EtOAc/CH2Cl2)에 적용시켜 부분입체이성체의 혼합물로서의 생성물(0.5 g, 38%)을 수득하였다.
단계 2:
플라스크에 단계 1로부터의 생성물(0.5 g), TFA (6 ml) 및 CH2Cl2 (25 ml)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용액[5:95 (MeOH중 2M NH3)/CH2Cl2]속에 용해시키고, 포화된 NaHC03 용액으로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피[5:95 (MeOH중 2M NH3)/CH2Cl2]에 적용시켜 중간체 생성물로서 서서히 움직이는 부분입체이성체(100 mg, 0.265 mmol)를 분리하였다.
상기로부터의 중간체 생성물을 제조 1의 생성물(105 mg, 0.398 mmol), 무수 DMF (10 ml) 및 EDC (101 mg, 0.530 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔사를 EtOAc속에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 여과시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(50:50 EtOAc/헥산)에 적용시켜 생성물(125 mg, 91%)을 수득하였다.
단계 3:
단계 2의 생성물(125 mg), AcOH (10 ml) 및 Pt02 (35 mg)가 충전된 플라스크를 H2 (1 대기압)하에 1.5시간 동안 교반한 후, 여과하고 농축하였다. 잔사를 PTLC [10:90 (MeOH중 2M NH3)/CH2Cl2]상에서 분리하여 백색 고체로서의 목적 생성물(15 mg)을 수득하였다. LCMS (조건 A) tR= 3.71 min; m/e 530 (M+H)+.
실시예
16
단계 1:
무수 CH2Cl2(100ml)중 2-브로모-5-메틸피리딘(10 g, 58 mmol), N-브로모석신이미드(15.5 g, 87.2 mmol), 및 아조비스이소부티로니트릴(0.25 g)의 혼합물을 55℃로 조사(200W 램프)하에 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, CH2Cl2(200ml)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(5 → 7% EtOAc/헥산)에 적용시켜 생성물(6.75 g, 46%)을 수득하였다.
단계 2:
0℃에서 무수 THF(60ml)중 단계 1로부터의 생성물(3.5 g, 14 mmol)의 용액에 벤질마그네슘 클로라이드(2.0 M/THF, 10.6 ml, 21 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl 수용액으로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 건조(MgS04)시키고, 여과시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피(5:95 EtOAc/헥산)에 적용시켜 생성물(2.4 g, 66%)을 수득하였다.
단계 3:
실시예 15, 단계 1에 설정된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 상기 생성물을 단계 2의 생성물로부터 61%의 수율로 제조하였다.
단계 4:
플라스크에 단계 3의 생성물(350 mg), TFA (2 ml) 및 CH2Cl2 (10 ml)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용액[5:95 (MeOH중 2M NH3/CH2Cl2]속에 용해하고, 포화된 NaHC03 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피[3:97 (MeOH중 2M NH3)/CH2Cl2]에 적용시켜 중간체 생성물을 부분입체이성체의 혼합물(100 mg, 22%)로서 분리하였다.
상기로부터의 중간체 생성물을 제조 1의 생성물(100 mg, 0.40 mmol), 무수 DMF (5 ml) 및 EDC (100 mg, 0.54 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반한 후 냉각시켰다. 잔사를 EtOAc속에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 PTLC(40:60 EtOAc/헥산)에 적용시켜 목적 생성물로서 서서히 움직이는 부분입체이성체(57 mg)를 분리하였다.
단계 5:
단계 1의 생성물(21 mg), AcOH (5 ml) 및 Pt02 (20 mg)의 생성물이 충전된 플라스크를 H2(1 대기압)하에 2시간 동안 교반한 후, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 PTLC [7: 93 (MeOH중 2M NH3)/CH2Cl2]상에서 분리하여 백색 고체로서의 목적 생성물(8 mg)을 수득하였다. LCMS (조건 A) tR= 5.65 min; m/e 626 (M+H)+.
실시예
17
단계 1:
무수 DMF(10ml)중 실시예 16, 단계 1로부터의 생성물 (0.70 g, 2.8 mmol), 페놀 (0.19 g, 2.0 mmol), 및 K2CO3 (0.58 g, 4.2 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에테르로 추출하고, 건조(MgS04)시키며, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(5: 95 EtOAc/헥산)에 적용시켜 백색 고체로서의 생성물(0.38 g, 71 %)을 수득하였다.
단계 2:
실시예 15, 단계 1에 설정된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 상기 생성물을 단계 1의 생성물로부터 30%의 수율로 제조하였다.
단계 3:
실시예 16, 단계 4에 설정된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 상기 생성물을 단계 2의 생성물로부터 제조하였다.
단계 4:
실시예 16, 단계 5에 설정된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 상기 생성물을 회백색 검(2mg, 18%)으로서 단계 3의 생성물(11 mg, 0.018 mmol)로부터 제조하였다. LCMS (조건 A) tR= 4.48 min; m/e 628 (M+H)+.
실시예
18
단계 1:
실시예 15, 단계 1 및 2에 설정된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 상기 생성물을 2,5-디브로모피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 2:
단계 1로부터의 생성물(50 mg, 0.085 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg), 3-메톡시벤 질아연 클로라이드(0.5 M/THF, 1.5 ml, 0.85 mmol)의 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl 수용액으로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고 건조(MgS04)시키며, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(10:90 EtOAc/CH2Cl2)에 적용시켜 백색 고체로서의 생성물(42 mg, 80%)을 수득하였다.
단계 3:
실시예 18의 화합물을 실시예 15, 단계 3에 설정된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해 단계 2의 생성물(40mg)로부터 제조하였다. 회백색 고체(12 mg). LCMS (조건 A) tR = 5.16 min; m/e 636 (M+H)+
실시예
19
실시예 18에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 적절한 유기아연 유도체를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (조건 A)는 2개의 이성체를 나타낸다, tR = 4.78 min 및 4.98 min; 둘다 606 (M+H)+.
실시예
20
실시예 16, 단계 5에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물을 실시예 19로부터 제조하였다. LCMS (조건 A)는 3개의 이성체를 나타낸다, tR= 5.31 min, 5.38 min 및 5.52 min; 모두 612 (M+H)+.
실시예
21
단계 1:
실시예 18, 단계 1의 생성물 (75 mg), Pd(PPh3)4 (5 mg), 페닐보론산(78 mg), K2CO3 (88 mg), 에탄올(0.5 ml), 물(1 ml), 및 톨루엔(2 ml)의 혼합물을 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 포화된 NaHC03 수용액으로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 여과하며 농축시켰다. 잔사를 PTLC [3:97 (MeOH중 2M NH3 )/CH2Cl2]에 적용시켜 생성물(69 mg, 92%)을 수득하였다.
단계 2:
실시예 15, 단계 3에 설정된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 상기 생성물을 백색 고체로서 단게 1의 생성물로부터 제조하였다. LCMS (조건 A) tR= 4.78 min; m/e 592 (M+H)+.
실시예
22
실시예 21에 기술된 것과 동일한 과정에 따라 적절한 유기붕소 유도체를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (조건 A)는 2개의 이성체는 나타낸다. tR= 4.95 min 및 5.01 min; 둘 다 622 (M+H)+.
실시예
23
실시예 16, 단계 5에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 표제 화합물을 실시예 21로부터 제조하였다. LCMS (조건 A)는 2개의 이성체를 나타낸다. tR= 5.12 min 및 5.32 min; 둘다 598 (M+H)+.
실시예
24
단계 1:
실시예 18, 단계 1의 생성물 (50 mg), PdCl2 (PPh3)2 (10 mg), 1-에티닐-3-플루오로벤젠(40 ㎕), CuI (4 mg), 및 디이소프로필아민 (3 ml)을 100℃에서 16시간 동안 가열한 후 진공하에 농축시켰다. 잔사를 용액[3:97(MeOH중 2M NH3)/CH2Cl2]속에 용해시키고, 포화된 NH4Cl 용액으로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 PTLC[3:97 (MeOH중 2M NH3)/CH2Cl2]에 적용시켜 생성물(40 mg)을 수득하였다.
단계 2:
실시예 15, 단계 3에 설정된 것과 필수적으로 동일한 과정에 의해, 상기 생성물을 백색 고체로서 단계 1의 생성물로부터 제조하였다. LCMS (조건 A) tR= 4.31 min; m/e 638 (M+H)+.
실시예 24에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, 적절한 말단 알킨 유도체를 사용하여, 다음 화합물들을 제조하였다:
실시예
29
단계 1:
피페라진-2-온 (1 g, 10 mmol)을 CH2Cl2 (40 ml)속에 용해시키고, Boc20 (2.4 g, 11 mmol, 1.1 eq), Et3N (2.02 g, 20 mmol, 2 eq) 및 DMAP (0.024 g, 0.2 mmol, 2 mol%)을 가하였다. 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반한 후, 이를 1N HCl로 산성화하였다. 유기 층을 분리하고, 포화된 NaHC03, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며 진공하에 농축시켜 백색 고체로서의 생성물(1.8 g, 90%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6. 70 (1 H, bs), 4.08 (2H, s), 3.62 (2H, t, J = 6. 0 Hz), 3.37 (2H, m), 1.46 (9H, s).
단계 2:
RT에서 DMF(25ml)중 단계 1의 생성물 (1.17 g, 5.87 mmol)의 용액에 NaH (광오일중 60% 분산액, 352 mg, 8.8 mmol, 1.5 eq)을 가하고 수득되는 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(0.84 ml, 7.04 mmol, 1.2 eq)를 가하고 반응물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 과량의 NaH를 MeOH를 적가함으로서 조심스럽게 퀀칭시켰다. 용매를 진공하에 증발 시키고 잔사를 실리카(70% EtOAc/헥산)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물(1.6 g, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.28 (5H, m), 4.62 (2H, s), 4.16 (2H, s), 3.58 (2H, m, J = 5.1 Hz), 3.25 (2H, m, J = 5.4 Hz), 1.46 (9H, s).
단계 3:
-78℃에서 무수 THF(20ml)중 디이소프로필아민(3.712 g, 36.68 mmol)의 용액에 헥산중 2.5 M 부틸리튬(14.2 ml,35.5 mmol)을 가하였다. 5분 후, 용액을 빙-수욕에 위치시키고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고 THF(30ml)중 단계 2의 생성물(8.875 g, 30.57 mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(20ml)중 제조 10의 용액(12.1 g, 33.11 mmol)을 가하고 수득되는 혼합물을 RT로 밤새 가온되도록 하였다. 혼합물을 에테르(150 ml)와 물(200 ml)사이에 분배시켰다. 수성 층을 에테르(3x150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며, 컬럼 크로마토그래피(구배 0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 담황색 고체(9.00 g, 41 %)를 수득하였다. MS m/e 656 (M+H)+.
단계 4:
EtOH(15ml)중 단계 3의 생성물 (495 mg, 0.755 mmol), 20% Pd(OH)2/C (493 mg), 및 촉매량의 아세트산을 H2 (1 atm)하에 5시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (50 ml)속에 용해하고 수성 NH40H(15 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고 농축시켜 생성물(326 mg, 91 %)을 수득하였다. MS m/e 476 (M+H)+.
단계 5:
DMF(2ml)중 단계 4의 생성물(42 mg, 0.09 mmol), 제조 1의 생성물 (27 mg, 0.10 mmol), HOBt (14 mg, 0.10 mmol), EDCl (18 mg, 0.09 mmol), 및 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.37 mmol)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 CH2Cl2 (50 ml)로 희석시키고, 0.5 N NaOH 및 H20로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 농축시키고 PTLC (3.5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 생성물(20 mg, 31%)을 수득하였다. MS m/e721 (M+H)+.
단계 6:
CH2Cl2(4ml)중 단계 5의 생성물(69 mg, 0.096 mmol) 및 TFA (0.4 ml)의 빙-냉 용액을 30분 동안 교반한 후, RT로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 ml)로 희석시키고, 5N NH40H (10 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키고 PTLC(5:95 MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 생성물(47 mg, 79%)을 수득하였다. LCMS (조건 E) tR = 5.99 min; 621.2 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (m, 2H), 7.4-7. 0 (m, 7H), 6.85 (m, 2H), 6.60 (m, 1 H), 4.68 (m, 2H), 4.23 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.43 (m, 2H), 3.32 (m, 1 H), 3.25-2. 9 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 0.96 (m, 3H), 0.70 (t, 3H, J =7. 2 Hz).
하기 실시예의 화합물들을 실시예 29, 단계 4의 생성물 및 적절한 산으로부터 실시예 29, 단계 5 및 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 30
표제 화합물을 제조 10의 화합물 대신에 제조 11의 화합물을 사용하여 필수적으로 실시예 29의 과정에 의해 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=7. 57 (m, 2H), 7.1-7. 3 (m, 6H), 6.84 (d, 1H, J=9. 6Hz), 4.64 (d, 1H, J=14. 4Hz), 4.47 (m, 1 H), 4.06 (m, 2H), 3.0-3. 5 (m, 8H), 2.89 (m, 1 H), 2.35 (s, 3H), 1.3-1. 7 (m, 7H), 0.91 (m, 9H), 0.68 (m, 3H). LCMS (조건 A): tR=3.72 min; m/e 551 (M+H)+.
실시예 31
표제 화합물을 필수적으로 실시예 29의 과정에 의해, 제조 10의 화합물 대신 제조 12의 화합물을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=7. 61 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J=9. 6 Hz), 4.67 (d, 1H, J=14. 4 Hz), 4.53 (m, 1H), 4.14 (d, 1H, J=14. 4 Hz), 4.10 (m, 1H), 2.9-3. 6 (m, 9H), 2.40 (s, 3H), 0.65-2. 0 (m, 24H). MS m/e 591 (M+H)+.
실시예
32
단계 1:
생성물을 필수적으로 문헌[참조: Dinsmore, et al., Org. Lett. (2001), 865-868]의 과정에 의해 수득하였다. 0℃에서 1,2-디클로로에탄(20ml)중 벤질아민(0.72 ml, 6.6 mmol) 및 (S)-N-Boc-알릴글리시날 (1.3 g, 6.6 mmol)의 용액에 4Å 분자 체(molecular sieve)에 이어 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.1 g, 10.0 mmol)을 가하였다. 반응물을 RT로 가온되도록 한 후 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 붓고, 포화된 NaHC03, 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키며 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(4% CH30H/CH2Cl2)에 의해 정제하여 환원적 알킬화 생성물 1.9 g (83%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.33-7.25 (m, 5H), 5.84-5. 70 (m, 1H), 5.10-5. 01 (m, 2H), 4.69 (bs, 1 H), 3.79 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H). MS (ESI) m/e 291.1 (M+H)+. EtOAc 및 포화된 NaHCO3(40ml)의 1:1 용액중 환원적 알킬화 생성물(1.9 g, 6.5 mmol)의 용액에 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(1.0 ml, 13.0 mmol)을 가하고 혼합물을 0.5 시간동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고 농축시켜 클로라이드 2.3g (85%)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.40-7. 17 (m, 5H), 5.79-5. 68 (m, 1 H), 5.11-5. 06 (m, 2H), 4.82-4. 78 (m, 1 H), 4.65 (q, J = 17.3 Hz, 1 H), 4.38-4. 19 (m, 1H), 4.06 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.98-3. 88 (m, 1H), 3.57-3. 37 (m, 1H), 3.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). MS (ESI) m/e 389.2 (M+Na)+. DMF(20ml)중 클로라이드(2.0 g, 5.5 mmol)의 용액에 탄산세슘(3.6 g, 10.9 mmol)을 가하고 혼합물을 65℃로 2시간 동안 가열하고, 25℃로 냉각시키고 EtOAc/헥산의 90% 용액에 부었다. 유기 층을 세척(1 x H2O, 1x 염수)하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 생성물(1.1 g, 61%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8 7.36-7. 26 (m, 5H), 5.60-5. 51 (m, 1H), 5.01-4. 77 (m, 3H), 4.41-4. 32 (m, 3H), 3.83 (d, J = 18. 6 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.27 (q, J = 7. 2 Hz, 1 H), 2.11 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI) m/e 330.8 (M+H)+.
단계 2:
THF (1.0 mi, 1.0 mmol)중 1M LDA를 -78℃에서 THF(5ml)중 단계 1의 생성물(0.25 g, 0.76 mmol)의 용액에 -78℃에서 아르곤하에 적가하였다. -78℃에서 10분 후, THF(1ml)중 제조 10의 생성물(0.28 g, 0.76 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시킨 후, EtOAc(25 ml) 및 포화된 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(3:7 EtOAc/헥산)에 적용시켜 생성물(0.20 g, 38%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.42-6. 99 (15H, m), 6.78-6. 64 (3H, m), 5.47-5. 24 (1 H, m), 4.95 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 4.70-4. 62 (3H, m), 4.51-4. 46 (3H, m), 3.94 (2H, d, J= 14.1 Hz), 3.73-3. 69 (1H, m), 3.59-3. 54 (1H, m), 3.45 (2H, d, J= 14.7 Hz), 3.30-3. 28 (1H, m), 3.18-3. 12 (1H, m), 3.01-2. 87 (1 H, m), 2.38-2. 20 (m, 1 H), 2.05- 1. 98 (m, 1 H), 1.40 (9H, s). MS (ESI) m/e 696.1 (M+H)+.
단계 3
에탄올(40ml)중 단계 2의 생성물(0.10 g, 0.14 mmol)을 함유하는 플라스크를 아르곤 가스로 플러싱시켰다. 당해 용액에 탄소상 10% 팔라듐(20mg)을 가하고 촉매량(2 방울)의 진한 HCl을 가한 후 혼합물을 1atm의 H2하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 아르곤으로 플러슁(flusing)시키고, 여과하며 휘발물을 진공하에 제거하여 생성물의 HCl 염 0.070 g (88%)을 수득하였다. 1H NMR (CD30D, 300 MHz) δ 7.65-7. 23 (m, 5H), 7.07-6. 87 (m, 3H), 5.03-4. 83 (m, 1 H), 5.58 (m, 1 H), 4.35-4. 29 (m, 2H), 3.96-3. 83 (m, 2H), 3.69-3. 19 (m, 3H), 3.05-2. 91 (q, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.39-1. 20 (m, 2H), 1.09-0. 87 (m, 2H), 0.86-0.63 (m, 3H).
단계 4
필수적으로 실시예 29, 단계 5 및 6의 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. LCMS (조건 E) tR = 6.3 min; 663.1 (M+H)+. 1H NMR (CD30D, 300 MHz) δ 7.68 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.31-7. 29 (m, 3H), 7.28-7. 22 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 2H), 6.82-6. 71 (m, 1 H), 4.99-4. 83 (m, 1 H), 4.65 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1 H), 4.59-4. 49 (m, 1 H), 4.31 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 3.91-3. 81 (m, 1 H), 3.64 (dd, J= 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.49-3. 43 (m, 4H), 3.23-3. 13 (m, 3H), 3.01-2. 91 (m, 1 H), 2.44 (s, 3H), 1.80-1. 40 (m, 5H), 1.29 (bs, 1 H), 1.28-1. 10 (m, 1 H), 1.02-0. 87 (m, 4H), 0.81 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.66 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
실시예
33
단계 1:
아르곤하에 -78℃로 냉각시킨 THF(5ml)중 실시예 32, 단계 1의 생성물 (0.33 g, 1.0 mmol)의 교반 용액에 THF중 1 M LDA(2.0 ml, 2.0 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 10분 교반한 후, THF(1ml)중 제조 9의 생성물 (0.28 g, 1.0 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 세 척하고, EtOAc(25 ml) 및 NaHC03 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키며 농축시킨 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(3:7 EtOAc/헥산)에 의해 생성물(0.16 g, 26%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7. 34-7.19 (5H, m), 6.88-6. 58 (3H, m), 5.42-5. 12 (2H, m), 4.93-4. 60 (3H, m), 4.40 (1 H, d, J= 6.3 Hz), 4.32-4. 26 (1H, m), 4.13-3. 90 (2H, m), 3.68-3. 57 (1H, m), 3.19-2. 80 (3H, m), 2.13-1. 74 (2H, m), 1.50-1. 30 (m, 18H). MS (ESI) m/e 638.1 (M+Na)+.
단계 2:
산화반응을 문헌[참조: Itoh, et al, Org. Lett. (2002), 2469-2472]의 과정을 기초로 하였다. MeCN-H2O (2:1; 3 ml)중 단계 1의 생성물(0.026g, 0.042mmol)의 교반 용액에 H2O중 4% Os04(0.027 ml, 0.0042 mmol) 및 NMO (0.029 mg, 0.211 mmol)를 25℃에서 가하였다. 2일간 교반한 후, 수성 Na2S203 (1 ml)의 포화 용액을 가하고 혼합물을 1시간동안 교반하고 CHCl3로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염화나트 륨의 포화된 수용액으로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키며, 여과시키고 컬럼 크로마토그래피(2-10% CH30H/CH2Cl2)에 의해 정제하여 생성물(0.014 g, 51%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.41-7. 09 (m, 8H), 5.76-5. 49 (m, 1 H), 4.95-4. 72 (m, 2H), 4.43- 4.09 (m, 3H), 3.87-3. 72 (m, 2H), 3.49-3. 39 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.45-2. 37 (m, 1 H), 2.31-2. 19 (m, 1H), 2.18-2. 02 (m, 1H), 2.00-0. 73 (m, 22H). MS (ESI) m/e 649. 8 (M+H)+.
단계 3:
CH2Cl2(20ml)중 제조 1의 생성물(0.30 g, 1.14 mmol)의 용액에 N-하이드록시석신이미드 (0.26 g, 2.28 mmol, 2 eq), HOBt (0.31 g, 2.28 mmol, 2 eq), DIEA (1.0 ml, 5.7 mmol, 5 eq), 및 EDC (0.65 g, 3.42 mmol, 3 eq)를 가하였다. 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반한 후 H20 (10 ml)로 세척하고, 건조(MgS04)시키며, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(Si02, 30% 내지 60% EtOAc/헥산)하여 생성물(0.29 g, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.91 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.98 (m, 3H), 0.77 (m, 3H).
단계 4:
단계 2의 생성물을 1:1 TFA/CH2Cl2 (1 ml)로 RT에서 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고, 진공하에 농축시키며 당해 과정을 2회 반복하여 잔류하는 TFA를 제거하였다. 생성물을 CH2Cl2 (2 ml)속에 용해하고 DIEA (0.016 ml, 0.091 mmol) 및 단계 3의 생성물 (0.013 g, 0.036 mmol)로 RT에서 16시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 ml)와 포화된 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키며 증발시켰다. 역상 HPLC로 부분입체이성체의 혼합물로서의 생성물을 수득하였다. tR = 5.9 min (조건 E). 1H NMR (CD3Cl, 300 MHz) δ 7.65-7. 49 (m, 2H), 7.38-7. 00 (m, 5H), 6.97-6. 73 (m, 2H), 6.70-6. 51 (m, 1H), 5.16-2. 90 (m, 18 H), 2.32 (s, 3H), 1.73-1. 60 (m, 2H), 1.59-1. 40 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e 695.2 (M+H)+.
실시예
34
필수적으로 실시예 33, 단계 4의 과정을 사용하여, 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피(Si02, 구배; 2: 98-5: 95% CH30H/CH2Cl2)후 실시예 33, 단계 1의 생성물로부터 수득하였다. LCMS (조건 E) tR = 6.2 min; 661.1 (M+H)+. 1H NMR (CD3Cl, 300 MHz) δ 7. 55 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.28-7. 23 (m, 5H), 7.13-7. 10 (m, 1H), 6.86-6. 81 (m, 2H), 6.67-6. 61 (m, 1H), 5.69-5. 60 (m, 1H), 5.06-4. 94 (m, 2H), 4.76 (dd, 1H), 4.63 (d, J = 14. 7, 1H), 4.12 (d, J = 14. 1 Hz, 1H), 3.83 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.52-3. 32 (m, 2H), 3.22-2. 91 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (t, J = 6. 6 Hz, 2H), 1.79-1. 59 (m, 2H), 1.55-1. 43 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7. 8 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
실시예 29 및 33에 기술된 과정에 따라, 하기 화합물들을 적절한 피페라지논 출발 물질 및 하기 나타낸 알데하이드를 사용하여 제조하였다.
실시예
35
단계 1:
톨루엔(1ml)중 1-Boc-3-옥소-피페라진 (실시예 29, 단계 1; 0.15 g, 0.75 mmol), 요오도벤젠 (0.070 ml, 0.63 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.007 ml, 0.063 mmol) 및 인산칼륨(0.27 g, 1.3 mmol)의 용액에 요오드화구리(6.0 mg, 0.031 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, CH2Cl2 (25 ml)로 희석시키고 용출제로서 40% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카의 플러그를 통해 여과하여 백색 고체로서의 생성물 0.10 g (58%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.44-7. 39 (m, 5H), 4.26 (s, 2H), 3.79-3. 74 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). MS (ESI) m/e 276.9 (M+H)+.
단계 2:
실시예 29의 과정에 따라, 표제 화합물을 수득하였다. tR(조건 E) = 5.8 min; 607.1 (M+H)+. 1H NMR (CD30D, 300 MHz) δ 7.51 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 7.32 (s, 1 H), 7.17-7. 11 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 2H), 6.82-6. 71 (m, 3H), 4.71 (dd, J= 10.2, 2.6 Hz, 1H), 4.47-4. 36 (m, 2H), 4.11-4. 02 (m, 1H), 3.91- 3.85 (m, 1 H), 3.74-3. 66 (m, 2H), 3.55-3. 38 (m, 3H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98-2. 89 (m, 1 H), 2.26 (s, 3H), 1.76-1. 68 (m, 2H), 1.50-1. 42 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.63 (t, J = 7. 4 Hz, 3H).
실시예
36
단계 1:
CH2Cl2(80ml)중 문헌[참조: Pinza, et al. Liebigs Ann. Chem. (1988), 993]에 따라 제조된, 3-벤질-4-이미다졸리디논(1.07g, 6.07mmol)의 RT 용액에 Et3N (7 방울) 및 Boc20(1.39 g, 6.38 mmol)를 가하였다. RT에서 20시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 염수로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고, 여과시키며 농축시켰다. 조 잔사를 크로마토그래피(실리카, 0→50% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적 생성물(1.37 g, 4.96 mmol, 82%)을 수득하였다. LCMS (조건 A) tR = 4.13 min; 277 (M+H)+.
단계 2:
THF(1ml)중 디이소프로필아민(0.17 ml, 1.20 mmol)의 -78℃의 용액에 n-BuLi (헥산중 1.55 M, 0.74 ml, 1.15 mmol)을 가하였다. 5분 후, 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 추가로 20분 후, 이를 다시 -78℃로 다시 냉각시켰다. 당해 혼합물에 THF(3.5ml)중 단계 1의 생성물(304 mg, 1.10 mmol)의 -78℃ 용액을 가하였다. 수득되는 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이때, THF(2ml)중 제조 10의 생성물(366 mg, 1.00 mmol)의 -78℃ 용액을 가하였다. 수득되는 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 물 및 Et2O로 희석시켰다. RT로 가온시킨 후, 상을 분리하고, 수성 상을 Et20 (3x)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 염수로 세척하고, MgS04 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 잔사를 크로마토그래피(실리카, 0→65% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물 (288 mg, 0.449 mmol, 45%)을 수득하였다. MS m/e 643 (M+H)+.
단계 3:
실시예 29, 단계 4 내지 6 (단계 6에서 TFA대신 4 N HCl/디옥산을 치환)의 것과 유사한 과정을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 7.63 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.31 (m, 6 H), 6.89 (m, 2 H), 6.76 (선명한 tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.62 (br ABq, JAB = 6.9 Hz, AVAB = 21.4 Hz, 2 H), 4.44 (m, 4 H), 3.45 (m, 2 H), 3.35 (dd, 용해되지 않은, 오버랩핑된 용매 피크, 1 H), 3.16 (m, 2 H), 2.97 (dd, J= 15.0, 11.1 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 1.50 (m, 2 H), 0.98 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 0.67 (t, J= 7.2 Hz, 3 H); LCMS (조건 A) tR = 4. 69 min, 607 (M+H).
실시예
36A
생성물을, 실시예 36과 필수적으로 동일한 과정에 의해 제조 1의 생성물을 제조 3의 생성물로 치환하여 제조하였다. LCMS (조건 A) tR = 3.13 min, 621 (M+H).
실시예
37
단계 1:
THF(3ml)중 실시예 29, 단계 4의 생성물(326 mg, 0.687 mmol)의 용액에 THF(2.0ml)중 2M BH3-SMe2을 가하고 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화된 시트르산(40ml)로 처리하고 EtOAc(3x30ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고 잔사를 CH2Cl2 (60 ml) 및 수성 NH40H (20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고 농축시켜 생성물(190 mg, 60%)을 수득하였다. MS m/e 462 (M+H)+.
단계 2:
CH2Cl2(12ml)중 단계 1의 생성물 (324 mg, 0.704 mmol), 제조 3의 생성물 (191 mg, 0.689 mmol), EDCl (135 mg, 0.704 mmol), HOBt (97 mg, 0.72 mmol), 및 Et3N (190 ㎕, 1.36 mmol)의 혼합물을 RT에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (40 ml)로 희석시키고 1 N NaOH (20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며 PTLC (3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 생성물(212 mg, 42%)을 수득하였다. MS m/e 721 (M+H)+.
단계 3:
EtOH(10ml)중 단계 2의 생성물 (212 mg, 0.294 mmol), 20% Pd(OH)2/C (230 mg), 및 촉매량의 AcOH의 혼합물을 H2 (1 atm)하에 8시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이드 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (40 ml)속에 용해시키고 1 N NaOH (20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고 농축시켜 생성물 (157 mg, 84%)을 수득하였다. MS m/e 631 (M+H)+
단계 4:
CH2Cl2(5ml)중 단계 3의 생성물 (39 mg, 0.062 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸- 4-설포닐 클로라이드 (12 mg, 0.066 mmol), 및 NEt3 (20μl, 0.14 mmol)의 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (40 ml)로 희석시키고 1N NaOH (15 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며, PTLC(5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 생성물(34 mg, 71%)을 수득하였다. MS m/e 775 (M+H)+
단계 5:
CH2Cl2(5ml)중 단계 4의 생성물(34 mg, 0.044 mmol) 및 TFA (0.8 ml)의 혼합물을 빙수 욕 속에서 30분 동안 교반한 후 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (45 ml)로 희석시키고 수성 NH40H (15 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며 PTLC(7% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 생성물(26 mg, 87%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.2- 7.5 (m, 6H), 6.86 (m, 2H), 6.57 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.76 (m, 1H), 3.2-3. 7 (m, 10H), 2.75-3. 1 (m, 6H), 2.64 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.6-2. 1 (m, 6H). LCMS (조건 A): tR=2. 68 min; m/e 675 (M+H)+.
실시예 37A
3-메틸벤젠설포닐 클로라이드 및 필수적으로 실시예 37에 기술된 과정을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (조건 A): tR=4. 24 min; m/e 685 (M+H)+.
제조 3의 생성물 대신 제조 1의 생성물과 적절한 설포닐 클로라이드를 사용하여, 하기 화합물들을 필수적으로 실시예 37에 요약된 과정으로 제조하였다.
실시예
38
단계 1:
실시예 37, 단계 1의 생성물을, 제조 1이 생성물을 제조 3의 생성물대신 사용되는 것을 제외하고는 실시예 37, 단계 2 및 3의 순서로 적용시켜 생성물을 수득하였다.
단계 2:
CH2Cl2(10ml)중 단계 1의 생성물(12mg, 0.019mmol)의 용액에 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(3.2mg, 0.018mmol) 및 DIEA(0.015ml, 0.090mmol)을 가하였다. RT에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시키며 농축시켰다. 잔사의 PTLC(7:3 EtOAc/헥산)로 커플링된 생성물(2.6mg, 20%)을 수득하였다. 당해 생성물을 3:7 TFA/CH2Cl2(10ml)로 RT에서 1시간 동안 처리하고, 톨루엔(5ml)로 희석시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 톨루엔속에 2회 용해시키고 증발시켜 잔류하는 TFA를 제거하여 생성물을 수득하였다. LCMS(조건 E) tR=5.16 min; 622.2(M+H)+.
적절한 산 클로라이드를 사용하여 다음 화합물들을 제조하였다.
실시예
38J
CH2Cl2(10ml)중 실시예 38, 단계 1의 생성물(11 mg, 0.018 mmol)의 용액에 피라진 2-카복실산(3.1 mg, 0.025 mmol), EDC (6 mg, 0.031 mmol), HOBt (4 mg, 0.030 mmol), 및 DIEA (0.018 ml, 0.11 mmol)을 가하였다. RT에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H2O로 세척하고, 건조(MgS04)시키며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(3:2 EtOAc/헥산, 이후에 1:9 MeOH/CH2Cl2)하여 커플링된 생성물(6 mg, 46%)을 수득하였다. 당해 생성물을 RT에서 1시간 동안 3:7 TFA/CH2Cl2 (10 ml)로 처리하고, 톨루엔(5ml)으로 희석시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 톨루엔속에 2회 용해시키고 증발시켜 잔류하는 TFA를 제거하여 생성물을 수득하였다: LCMS (조건 E) tR=5.52 min; m/e 623.2 (M+H)+.
당해 분야의 숙련가에게 공지된 과정을 사용하여, 하기 실시예의 화합물들을 제조하였다.
실시예
39
단계 1:
Et2O(5ml)중 제조 10의 생성물 (395 mg, 1.08 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 보론트리플루오라이드-에테레이트(270㎕, 2.15 mmol)를 가하였다. N-Boc-2-3급-부틸디메틸실릴옥시피롤(참조: Tian, et al., J. Org. Proc. Res. Dev. (2002), 6, 416-418) (960 mg, 3.24 mmol)을 가한 후, 반응물을 4시간 동안 -78℃에서 교반하고, -78℃에서 포화된 수성 NaHC03 (5 ml)로 희석시키고 23℃로 가온되도록 하였다. 혼합물을 Et2O로 희석시키고, 유기 층을 NaHC03 (2x), 물(1 x) 및 염수(1 x)로 세척한 후, MgS04 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(5 → 50% EtOAc/헥산) 위에서 크로마토그래피로 정제하여 단일 부분입체이성체로서의 생성물(228 mg, 416 μmol, 39%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.28- 7.16 (m, 10H), 6.81 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.78 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.42 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.10 (bs, 1H), 1.42 (s, 9H).
단계 2:
23℃에서 Et2O(3ml)중 단계 1의 생성물(100 mg, 180 μmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (10 mg, 44 μmol) 및 디아조메탄 (7 ml의 Et20중 약 2mmol)을 가하였다. 초기의 발포가 사라진 후, 반응물을 18시간동안 23℃에서 교반하였다. 여과 후, 여액을 농축시킨 후, 역상 HPLC(조건 D, 15분 램프)에 적용시켜 사이클로프로판 중간체(67 mg, 120 μmol, 66%)를 수득하였다; LCMS (조건 B): tR = 3.71 min, m/e 563 (M+H)+ ; 463 (M-Boc+H)+. 상기 중간체(67 mg, 120 μmol)를 THF (1.5 ml) 속에 용해하고, BH3-THF(500 ㎕의 1 M 용액, 500 μmol)을 23℃에서 가하였다. 가스 방출이 중단된 후, 반응물을 72℃에서 60분 동안 가열하고, 23℃로 냉각시키고, Et2O로 희석시키고 포화된 NH4Cl 용액으로 퀀칭시켰다. 유기 층을 5% 수성 시트르산(1x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척한 후 MgS04위에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 사이클로프로판화된 피롤리딘(92 mg, 109 μmol, 92%)을 수득하였다; LCMS (조건 B): tR = 3.38 min, m/e 549 (M+H)+. 23℃에서 MeOH(4ml)중 사이클로프로판화된 피롤리딘(92 mg, 109 μmol)의 용액에 탄소상 수산화팔라듐(II)(20%, 50 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 H2 (1 atm)의 대기하에 6시간 동안 23℃에서 교반한 후, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 진공하에 농축시켜 생성물(40.5 mg, 110 μmol, 100%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
EDC-수지 (216 mg, 1.53 mmol/g 로딩에서 330 μmol)에 단계 2의 생성물(40.5 mg, 2 ml THF/CH3CN중 110 μmol, 1:1 v/v)의 용액에 이어, HOBt (27 mg, 180 μmol) 및 4 ml의 THF/CH3CN, 1:1 v/v)중 제조 1의 생성물 (35 mg, 130 μmol)을 가하였다. 반응물을 18시간 동안 23℃에서 서서히 교반한 후, PS-트리스아민 수지(Argonaut Technologies, 195 mg, 3.38 mmol/g 로딩에서 660 μmol) 및 PS-NCO 수지 (Argonaut Technologies, 224 mg, 1.47 mmol/g 로딩에서 330 μmol)를 가하였다. 6시간 추가로 진탕시킨 후, 반응물을 여과하고, 수지를 THF(2 x 1 ml)로 세척하고, 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 역상 HPLC (조건 D, 15 min 램프)하여 중간체 Boc-보호된 아미드(24.8 mg, 40 μmol, 37%)를 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.98 min, m/e 614 (M+H)+, 558 (M-tBu+H)+ 및 514 (M-Boc+H)+. 아미드 (20 mg, 32 μmol)를 20% TFA/CH2Cl2 (3 ml)를 사용하여 6시간 동안 23℃에서 탈보호시킨 후 휘발물을 감압하에 제거하였다. 수득되는 잔사를 1 M HCl/MeOH (300 μL)에 30분 동안 23℃에서 노출시킨 후, 감압하에 농축시켜 생성물(17.5 mg, 32 μ mol, 100%)을 수득하였다. LCMS (조건 A): tR = 4.26 min, m/e 514 (M+H-HCl)+.
실시예 40
단계 1:
0℃에서 MeOH(1.5ml)중의 실시예 39, 단계 1의 생성물 (111 mg, 0.2 mmol)의 용액에 NiCl2-6H20 (17 mg, 0.07 mmol) 및 NaBH4 (8 mg, 0.2 mmol)를 조심스럽게 가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 및 CH2Cl2로 희석시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하고 합한 유기 층을 건조(MgS04)시키며, 농축시키고 다음 단계로 직접 취하였다.
단계 2:
단계 1로부터의 생성물(104 mg, 0.18 mmol)을 MeOH(3ml)중 20% Pd(OH)2/탄소 (75 mg) 와 함께 50 psi의 H2 대기압하에 RT에서 TLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 위에서 여과한 후, 여액을 농축시켜 목적 생성물을 정량적 수율로 수득하였다.
단계 3:
단계 2의 생성물 및 제조 1의 생성물을 합하고 수득된 생성물을 실시예 2, 단계 6의 방법과 유사하게 탈보호시켜 생성물을 수득하였다. LCMS (조건 A) 4.13 min: 516 (M+H)+
실시예
41
단계 1:
TMSCl (1.14 ml, 8.96 mmol)을 피리딘(10ml)중 실시예 39, 단계 1이 생성물 (1.23 g, 2.24 mmol)의 용액에 0℃에서 가하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 물 및 CH2Cl2로 희석시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며 다음 단계에서 직접 취하였다.
단계 2:
실시예 41의 단계 2 및 단계 3의 생성물을 문헌[참조: Hanessian et. al., J. Org. Chem. (2002), 4261-4274]으로부터 채택하였다. DIBAL (톨루엔중 1 M, 0.46 ml, 0.46 mmol)을 THF(2ml)중 단계 1의 생성물 (145 mg, 0.23 mmol)의 용액에 -78℃에서 가하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 40분 동안 교반하고 농축시켰다. 잔사를 3 M NaOH속에 재용해시키고, EtOAc (3x)로 추출하 고, 유기 층을 건조(MgS04)시키며 농축시켰다. 잔사를 MeOH중 촉매량의 pTSA로 RT에서 18시간 동안 처리한 후 농축시켰다. 잔사를 EtOAc속에 재용해시키고 포화된 NaHC03로 세척하고, 유기 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시키며 직접 다음 단계로 취하였다.
단계 3:
MeMgBr (THF중 1.4 M, 0.67 ml, 0.93 mmol)을 THF(3ml)중 CuBr-DMS (196 mg, 0.93 mmol)의 현탁액에 -40℃에서 가하였다. -30℃에서 60분 후, 황색 용액을 -78℃로 냉각시키고, BF3-OEt2 (0.115ml, 0.93mmol)를 가하였다. 30분 후, THF(1.5ml)중 단계 2의 생성물(160 mg, 0.23 mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 RT로 2시간에 걸쳐 가온하였다. RT에서 추가의 시간 후, 반응물을 포화된 NH4Cl/NH40H (pH 7) 및 Et20로 희석시켰다. 수성 층을 Et20로 추출한 후, 유기 층을 세척(1 x NH4Cl, 1 x 물, 1x 염수)하고, 건조(MgS04)시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC (조건 C)에 적용시켜 목적 생성물[LCMS (조건 B: 4.71 min, 623 (M+H)+]을 TMS-보호 그룹이 없 는 물질 [LCMS (조건 B: 3.49 min; 551 (M+H)+]과 함께 수득하였다.
단계 4:
단계 3으로부터의 생성물을 필수적으로 실시예 40, 단계 2 및 3에 설정된 과정에 의해 실시예 41의 생성물로 전환시켰다. LCMS (조건 A) 4.62 min; 516 (M+H)+
실시예
42
단계 1:
0℃에서 CH2Cl2(100ml)중 트리플루오로메탄설폰산 무수물(22 ml, 131 mmol, 2 eq)의 용액에 CH2Cl2(100ml)중 1,3-프로판디올 (5.0 g, 66 mmol, 1 eq) 및 피리딘 (10.6 g, 131 mmol, 2 eq)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 형성된 침전물을 여과하고 여액을 H20 (3X100 ml)로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 70% EtOAc/헥산을 사용하여 용출시킴에 의해 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 갈색 오일로서의 생성물(13.34 g, 61%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.67 (t, 4H), 2.36 (m, 2H).
단계 2:
Et2O(20ml)중 NaH의 현탁액(1.03 g, 11.8 mmol, 광오일중 60% 현탁액)에 Et2O(20ml)중 단계 1의 생성물(3.46 g, 11.76 mmol, 1 eq)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에 [(4-메톡시벤질카바모일)메틸] 카밤산 3급-부틸 에스테르(4.0 g, 11.8 mmol, 1 eq)를 반응 혼합물에 적가하는 동안 반응 온도를 0℃로 유지시켰다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후, NaH(1. 44g, 16.44 mmol, 1.4 eq)의 제2 부분을 가하고 반응 혼합물을 RT에서 2일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 및 빙수(15 ml)의 1:1 혼합물에 부었다. 수성 상을 Et20 (3 X 100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조(MgS04)시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(Si02, 5% MeOH/CH2Cl2)하여 황색 오일로서의 생성물(1.5 g, 40%)을 수득하였다. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 7. 18 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 3:
단계 2의 생성물을 필수적으로 실시예 33, 단계 1의 과정에 의해 제조 9의 생성물로 축합시켰다. 수득되는 생성물을 실시예 33, 단계 4의 과정에 적용시켰다. 정제(SiO2, 80% EtOAc/헥산, 이후에 10% MeOH/EtOAc)후 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7. 54 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.82-6. 25 (m, 3H), 6.59 (t, 1 H), 4.76 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.92 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (m, 3H), 3.26 (m, 3H), 2.99 (m, 1 H), 2.47 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.99 (t, 3H), 0.85 (m, 3H). MS (ESI) : MH+ = 665. 2.
적절한 출발 물질 및 상기와 필수적으로 동일한 과정을 사용하여 다음 실시예의 화합물들을 제조하였다.
BACE
-1
클로닝
, 단백질 발현 및 정제
사람 BACE-1의 예견된 가용성 형태(sBACEI, 아미노산 1번 내지 454번에 상응)를 어드밴티지(advantage)-GC cDNA PCR 키트(제조원: Clontech, 캘리포니아주 팔로 알토 소재)를 사용한 PCR에 의해 완전한 길이의 BACE1 cDNA (pCDNA4/mycHisA 작제물중 BACE1 cDNA; 토론토 대학)로부터 생성시켰다. pCDNA4-sBACE1 myc/His로부터 HindIII/Pmel 단편을 클레노우(Klenow)를 사용하여 평활말단화하고 pFASTBACI(A) (Invitrogen 제조원)의 Stu I 부위내로 아클로닝(subcloning)시켰다. sBACE1mycHis 재조합 백시미드를 DHlOBac 세포(제조원: GIBCO/BRL)내 전위에 의해 생성시켰다. 후속적으로, sBACE1mycHis 백시미드 작제물을 CellFectin (제조원: Invitrogen, 캘리포니아주 샌 디에고 소재)을 사용하여 sf9 세포내로 형질감염시킴으로써 재조합체 바큘로바이러스를 생성시켰다. sf9 세포를 3% 열 불활성화시킨 FBS 및 0.5X 페니실린/스트렙토마이신 용액(Invitrogen)이 보충된 SF 900-II 배지 (제조원: Invitrogen)내에서 성장시켰다. 5ml의 고 역가 플라크 정제된 sBACEmyc/His 바이러스를 사용하여 1L의 대수적으로 성장하는 sf9 세포를 72시간 동안 감염시키는데 사용하였다. 완전한 세포를 3000xg에서 15분 동안 원심분리하여 펠렛화하였다. 분비된 sBACE1을 함유하는 상층액을 수집하고 100 mM HEPES, pH 8.0을 사용하여 50% v/v로 희석시켰다. 희석된 배지를 Q-세파로즈 컬럼상에 로딩하였다. Q-세파로즈 컬럼을 완충액 A (20 mM HEPES, pH 8.0, 50 mM NaCl)로 세척하였다.
단백질을 완충액 B(20 mM HEPES, pH 8.0, 500 mM NaCl)을 사용하여 Q-세파로즈 컬럼으로부터 용출시켰다. Q-세파로즈 컬럼으로부터의 단백질 피크를 Ni-NTA 아가로즈 컬럼상에 풀링(pooling) 및 로딩(loading)하였다. 이후에 Ni-NTA 컬럼을 완충액 C(20 mM HEPES, pH 8.0, 500 mM NaCl)로 세척하였다. 완충액 D (완충액 C+250 mM 이미다졸)을 사용하여 결합된 단백질을 용출시켰다. 브래드포드 검정(Bradford Assay)(제조원: Biorad, 카나다 소재)에 의해 측정된 것으로서, 피크 단백질 분획을 센트리콘 30 컨센트레이터(Centricon 30 concentrator)(제조원: Millipore)을 사용하여 농축시켰다. sBACE1 순도는 SDS-PAGE 및 꼬마지에 블루(Commassie Blue) 염색에 의해 측정된 것으로서 약 90%로 추정되었다. N-말단 서열분석은, 90%의 정제된 sBACE1이 프로도메인(prodomain)을 함유하였으므로, 당해 단백질을 sproBACE1으로 언급한다.
펩타이드
가수분해 검정
억제제, 25 nM EuK-바이오틴 표지된 APPsw 기질(제조원: EuK- KTEEISEVNLDAEFRHDKC-바이오틴; CIS-Bio International, 프랑스 소재), 5 μM의 표지되지 않은 APPsw 펩타이드(KTEEISEVNLDAEFRHDK ; 제조원- American Peptide Company, 캘리포니아주 서니베일 소재), 7 nM sproBACE1, 20 mM PIPES pH 5.0, 0.1% Brij-35 (단백질 등급, 제조원- Calbiochem, 캘리포니아주 샌 디에고 소재), 및 10% 글리세롤을 30℃에서 30분 동안 예비항온처리하였다. 총 25㎕의 용적을 생성하도록 5㎕의 분취량중에 기질을 가하여 반응을 개시하였다. 30℃에서 3시간 후, 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.5M KF, 0.001 % Brij-35, 20μg/ml SA-XL665 (스트렙트아비딘에 커플링된 가교-결합된 알로파이코시아닌 단백질; 제조원- CIS-Bio International, 프랑스 소재) (0.5 μg/웰)을 함유하는 동일 용적의 2x 정지 완충액을 가하여 반응을 종결시켰다. 플레이트를 약하게 진탕시키고 1200xg에서 10분 동안 회전시켜 항온처리전에 플레이트의 하단에 모든 액체를 펠렛화하였다. HTRF 측정은 337nm 레이저 광을 사용하여 샘플을 여기시킨 후 50μs 지연, 및 400μs 동안 620nm 및 665nm 방출(emission) 둘다에서의 연속적인 측정을 사용하는 패카드 디스커버리(Packard Discovery) HTRF 플레이트 판독기상에서 수행하였다.
억제제, (I)에 대한 IC50 측정은 가변 농도 및 고정 농도의 효소와 기질의 존재하에서, 665nm에서의 상대 형광성을 620nm에서의 상대 형광성으로 나눈 퍼센트 변화(665/620 비)를 측정함으로써 측정하였다. 당해 데이타의 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)을 가변 기울기를 허용하는 4개의 매개변수 로그 방정식(logistic equation)을 선택하는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 3.0 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. Y = 하한치 + (상한치 - 하한치)/ (1 +10A ((LogEC50-X)*기울기)); 여기서, X는 I의 농도의 대수이고, Y는 비에서의 퍼센트 변화이며 Y는 하한치에서 출발하여 S자 형태로 상한치에 이른다.
본 발명의 화합물은, IC50의 범위가 약 0.1 내지 약 30,000 nM, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1000 nM, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 nM이다. 바람직한 입체화학의 화합물은, IC50 값이 약 0.1 내지 약 500 nM, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 nM이다. 실시예 29D의 화합물은, IC50값이 1.4 nM이다.
본 발명에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카세제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제를 경구 투여용으로 적합한 고체 용량형으로 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 각종 조성물의 제조 방법의 예는 문헌[참조: A. Gennaro (ed. ), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co. , Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 불투명제(opacifier)의 첨가가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강내 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 산제형의 고체를 포함할 수 있으며, 이는 불활성 압착 가스, 예를 들면 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.
또한 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 사용 직전 전환될 의도의 고체형 제제를 포함할 수 있다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달가능할 수 있다. 경피용 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제일 수 있으며 당해 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장소(reserevoir) 유형의 경피 패취에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물을 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분(subdivide)된다.
단위 투여량의 제제중 활성 성분의 양은 특정 적용에 따라서, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg으로 변하거나 조절될 수 있다.
사용된 실제 용량은 치료할 환자의 요구도 및 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황을 위한 적절한 용량 섭생의 결정은 당해 분야의 숙련도 범위내에 있다. 편리하게는, 총 1일 용량은 분할될 수 있으며 하루 동안에 필요에 따라 일부씩 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 및 투여횟수는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료하는 증상의 중증도와 같은 인자들을 고려하는 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 대표적으로 추천되는 경구 투여용의 일일 용량 섭생은 2 내지 4회 분할된 투여량으로, 약 1 mg/일 내지 약 300 mg/일, 바람직하게는 1 mg/일 내지 50 mg/일의 범위일 수 있다.
인지 장애 또는 신경변성 질환을 치료하기 위해 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 화합물 외에 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드성 소염제, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 또는 항-아밀로이드 항체와 조합하여 사용하는 경우, 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 공동-투여할 수 있거나, 약제학적으로 허용되는 담체중에 화학식 I의 화합물과 하나의 기타 제제를 포함하는 단일의 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 배합 성분들은 개별적으로 또는 함께 캅셀제, 정제, 산제, 카세제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이 등과 같은 통상의 경구 또는 비경구 용량 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 외에 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드성 소염제, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 또는 항-아밀로이드 항체의 용량은 공지된 물질중에서 결정할 수 있으며 0.001 내지 100 mg/kg 체중의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물외의 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드 소염제, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 또는 항-아밀로이드 항체의 별개의 약제학적 조성물을 투여하는 경우, 이들은 단일 패키지내에, 약제학적으로 허용되는 담체중 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나의 용기, 및 약제학적으로 허용되는 담체중에 다른 제제를 포함하는 별개의 용기(여기서, 화학식 I의 화합물 및 기타 제제는 당해 배합물이 치료학적으로 효과적이도록 하는 양으로 존재한다)를 포함하는 키트로 제공될 수 있다. 당해 키트는, 예를 들면, 성분들이 상이한 시간 간격에서 투여되어야 하는 경우, 또는 이들이 상이한 용량 형태인 경우, 배합물을 투여하는데 유리하다.
본 발명은 또한 다수 제제 조성물, 키트 및 치료방법을 포함하는데, 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 비-스테로이드성 소염제와 배합하여 투여할 수 있다.
본 발명이 위에서 기술한 특정 양태와 관련하여 기술되었다 하더라도, 이의 많은 대안, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역내에 속하는 것으로 의도된다.
Claims (24)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물:화학식 I상기 화학식 I에서,R1은이고;
R은 -C(O)-N(R27)(R28) 또는이고;
R2는 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;R3은 H 또는 알킬이며;R4는 H 또는 알킬이고;R5는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이며;R14는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -CN, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -OR35, -N(R24)(R25) 및 -SR35로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이며;R27 및 R28은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는R27 및 R28은, 이들이 부착된 질소와 함께, 치환되지 않는 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환, 또는 알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 및 사이클로알킬-알콕시알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;각각의 R29는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 및 알콕시알킬 중에서 독립적으로 선택되며;여기서, l, n, m, Y, 및 R6, R7, R8, R9, R10, R11 R12 및 R13은 다음 그룹(A) 내지 (C)에 정의된 바와 같다;(A) l이 0 내지 3이고; n이 0 내지 3이고; m이 0 또는 1이고; Y가 -C(R30) (R31)-이며; l 및 n의 합이 0 내지 3인 경우:(i) R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -N02, -CN, -N(R15)(R16), -OR17, -SR17, -C(O)R18, -N(R15)-C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)N(R15)(R16), -O-C(O)R17 및 -S(O)1-2R18로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; R12 및 R13은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R18 및 -C(O)OR17로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는(ii) R7 및 R9는, 이들이 부탁된 환 탄소와 함께, 융합된(fused) 사이클로알 킬 또는 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, R6, R8, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같거나; 또는 R10 및 R11은, 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는 R12 및 R13은, 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는(iii) R6 및 R7은, 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(=O)-를 형성하고, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같거나; 또는(iv) R8 및 R9는, 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(=O)-를 형성하고, R6, R7, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같으며;(B) l이 1이고; n이 0 내지 2이며; m이 0인 경우:R6 및 R8은, 이들이 부착된 환 탄소와 함께, 융합된 아릴 그룹 또는 융합된 헤테로아릴 그룹을 형성하고, R7 및 R9는 결합을 형성하며, R10, R11, R12 및 R13은 (A)(i)에서 정의한 바와 같으며;(C) l이 0 내지 3이고; n이 0 내지 3이며; m이 1이고 Y가 -0-, -NR19-, -S-, -SO- 또는 -S02-이며; l과 n의 합이 0 내지 3인 경우:R6, R7, R8, R9, R12 및 R13은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아 릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)N(R15)(R16), -C(O)R18, -C(O)OR17 및 -O-C(O)R17로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며; R10 및 R11은 (A)(i)에서 정의한 바와 같거나, 또는 R10 및 R11은, 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는 R12 및 R13은, 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는 Y가 -O- 또는 -NR19-인 경우, R6 및 R7은, 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하거나; 또는 Y가 -O- 또는 -NR19-인 경우, R8 및 R9는, 이들이 부착된 환 탄소와 함께 -C(O)-를 형성하며;여기서, R15는 H 또는 알킬이고;R16은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나; 또는R15 및 R16은, 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;R17은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;R18은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 또는 - N(R24)(R25)이고;R19는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -COR18, -C (O)OR40, -SOR18, -SO2R18 또는 -CN이며;R24 및 R25는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는R24 및 R25는, 이들이 부착된 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;R30은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, -N02, -CN, -N(R15)(R16), -OR17, -SR17, -C(O)R18, -N(R15)-C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)N(R15)(R16), -O-C(O)R17 또는 -S(O)1-2R18이며;R31은 H 또는 알킬이고;여기서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24, R25 및 R30 에서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 독립적으로 치환되지 않거나, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -N02, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -N(R33)(R34), -NH(사이클로알킬), 아실옥시, -OR35, -SR35, -C(O)R36, -C(O)OR35, -PO(OR35)2, -NR35C(O)R36, -NR35C(O)OR39, -NR35S(0)0-2R39, 및 -S(O)O-2R39로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R32 그룹에 의해 치환되거나; 또는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬내 동일한 환 탄소 원자상의 2개의 R32 그룹은 =O를 형성하고;R33 및 R34는 H 및 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;R35는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알 킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;R36은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -N(R37)(R38)이며;R37 및 R38은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는R37 및 R38은, 이들이 부착된 질소와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고;R39는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이며;R40은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. - 제1항에 있어서, R3, R4 및 R5가 수소이고 R2가 아릴알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 -C(O)-N(R27)(R28)인 화합물.
- 제1항에 있어서, m이 0이고; l과 n의 합이 1 또는 2이며; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이거나; 또는 R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R13이 각각 수소이고 R12가 메틸이거나; 또는 R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 각각 수소이고 R12 및 R13이 함께 =O이거나; 또는 R6, R7, R8, R9, R12 및 R13이 각각 수소이고 R10 및 R11이 함께 =O인 화합물.
- 제1항에 있어서, m이 0이고; n이 1이며 n과 l의 합이 1 또는 2이고; R6, R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 수소이고; R7 및 R8이 (A)에서 정의한 바와 같은 화합물.
- 제1항에 있어서, m이 1이고; Y가 -C(R30)(R31)이며; l이 0이고; n이 1이며; R6, R7, R8, R9, R12 및 R13이 각각 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, m이 0이고; l이 1이며; n이 1 또는 2이고; n과 l의 합이 1 또는 2이며; R7 및 R8이 융합된 사이클로알킬 그룹을 형성하고; R6, R8, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, m이 0이고; l이 1이고 n이 1 또는 2이며; R6 및 R8이 융합된 아릴 그룹을 형성하고; R7 및 R9가 결합을 형성하며; R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, m이 1이고; l이 0 내지 3이며 n이 0 내지 3이고, 단, l과 n의 합이 1 내지 3이고; Y가 -0-, -NR19-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이며, 여기서, R19가 알킬, 아릴알킬 또는 -S02R18이며; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이거나, 또는 R8, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이고 R6 및 R7이 함께 =O이거나, 또는 R6, R9, R10, R11, R12 및 R13이 각각 수소이고 R8 및 R12가 제1항의 A(i) 부분에서 정의한 바와 같은 화합물.
- 제10항에 있어서, m이 1이고; Y가 -NR19-이며; l이 0이고; n이 1이며; R8, R9, R12 및 R13이 H이고; R6 및 R7이 함께 =O인 화합물.
- 제10항에 있어서, m이 1이고; Y가 -NR19-이며; l이 0이고; n이 0이며; R8, R9, R12및 R13이 H이고; R6 및 R7이 함께 =O인 화합물.
- 제1항에 있어서, 사이클로아미노 환 부위가 다음 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물:
상기식에서,R8은 H, OH, 알콕시, 페녹시 또는 임의 치환된 벤질옥시이고;R12는 H, 알킬, 알케닐 또는 디-하이드록시알킬이며;R19는 H, 알킬, 임의 치환된 벤질, 벤조일, -S02알킬, -S02(임의 치환된 페닐), -S02N(알킬)2, 페닐, -C(O)알킬, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-NH(임의 치환된 페닐), -C(O)-O-벤질, -C(O)-CH2-O-알킬, -S02-(임의 치환된 헤테로아릴), -C(O)-모르폴리닐 또는 사이클로알킬알킬이고;R19a는 임의 치환된 벤질이며;R30은 -OC(O)-알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 페닐알킬, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 하이드록시알콕시, 디알킬아미노알콕시, 알콕시알콕시, 임의 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알콕시, 또는 -C(O)-O-알킬이며; 여기서, 페닐 또는 벤질상의 임의 치환체는 할로, 알킬, 알콕시, 시아노 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 R32 치환체이고; 여기서, 헤테로아릴은 피리딜, 옥사졸릴, 피라지닐, 티에닐 및 이미다졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며 헤테로아릴상의 임의 치환체는 알킬 및 할로중에서 선택된다. - 제1항에 있어서, 하기 입체화학 구조를 갖는 화합물:
- 제1항에 있어서, 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물:
- 제1항에 있어서, 하기 식의 화합물:
- 제1항에 있어서 하기 식의 화합물:
- 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 유효한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 신경 조직내, 조직상 또는 주변에서 β-아밀로이드 플라크의 형성, 또는 형성과 침착 억제용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
- 인지 장애 또는 신경변성 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
- 제20항에 있어서, 알츠하이머병을 치료하는 방법.
- 약제학적으로 허용되는 담체중에 유효량의 제1항에 따른 화합물, 및 화학식 I의 화합물 외의 유효량의 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드성 소염제, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 및 항-아밀로이드 항체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 화학식 I의 화합물 외의 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드성 소염제, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 및 항-아밀로이드 항체를 포함하는 약제와 조합하여 사용하기 위한, 인지 장애 또는 신경변성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
- 하나의 용기에 약제학적으로 허용되는 담체중의 화학식 I의 화합물을 포함하 고 제2의 용기에 약제학적으로 허용되는 담체중의 화학식 I의 화합물 외의 β-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, 비-스테로이드 소염제, N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 길항제, 콜린에스테라제 억제제 또는 항-아밀로이드 항체를 포함(여기서, 배합되는 양은 알츠하이머병과 같은 인지 질환 또는 신경변성 질환을 치료하는데 유효한 양이다)하는, 배합물에 사용하기 위한 약제학적 조성물을 단일 포장내의 별개의 용기들 속에 포함하는 키트.
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