CN102906080A - 治疗丙型肝炎的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I的化合物包括其盐以及使用所述化合物的组合物和方法。所述化合物具有对抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治疗感染HCV的患者。

Description

治疗丙型肝炎的化合物
技术领域
本发明大体上涉及新的式I的化合物包括其盐，其具有对抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且用于治疗感染HCV的患者。本发明还涉及使用这些化合物的组合物和方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约一亿七千万人—大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer,G.M.；Walker,B.D.N.Engl.J.Med．2001,345,41-52)。
HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛类似性，已经将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有被膜的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的开放可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。
在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已经表征了至少6种主要的基因型，且在世界范围内已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布不同，尽管进行了基因型对发病和治疗的可能影响的许多研究，然而HCV的遗传异质性的临床显著性仍然是难以确定的。
单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸，且具有单一的开放可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多聚蛋白。在被感染的细胞中，这种多聚蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶为金属蛋白酶且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3(本申请也称为NS3蛋白酶)的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶，且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物似乎是加工事件所必须的，提高了在所有位点的蛋白水解效率。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B(本申请也称为HCV聚合酶)是RNA依赖性的RNA聚合酶，其牵涉在HCV的复制中。HCV NS5B蛋白描述于“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNAPolymerase in Complex with Ribonucleotides(Bressanelli；S.et al.,Journal ofVirology 2002,3482-3492；和Defrancesco and Rice,Clinics in Liver Disease2003,7,211-242中。
目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中产生持续的效果(Poynard,T.et al.Lancet 1998,352,1426-1432)。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem,S.et al.N．Engl.J.Med．2000,343,1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效化合物而言，存在明显和重要的需要。
HCV-796(一种HCV NS5B抑制剂)显示出在患者中降低HCV RNA水平的能力。当用所述化合物作为单一药物进行治疗时，病毒RNA水平在服药期间短暂降低，然后反弹，但当与形式为干扰素和利巴韦林的护理标准品组合时，所述水平较大幅下降。该化合物的开发由于在长期组合给药方案中观察到肝脏毒性而中止。美国专利7,265,152及相应的PCT专利申请WO2004/041201A2描述了HCV-796类的化合物。
本发明提供技术优点，例如所述化合物是新颖的且可有效对抗丙型肝炎。另外，所述化合物例如在以下一个或多个方面提供针对药物用途的优点：其作用机制、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解度、安全性或生物利用度。
发明内容
本发明的一方面为式I的化合物或者其药用盐
Figure BDA00002386290700031
R1为R5R6N；烷氧基；(烷氧基羰基氨基)烷氧基；(烷基苯基)烷氧基；(羧基)烯基；(烷氧基羰基)烯基；(苄基氧基羰基)烯基；((N-二甲基苄基)氨基羰基)烯基；或者苯基，其中所述苯基取代有1-2个选自下述的取代基：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、(羧基)烷基、烷氧基、羟基烷基氧基、烷氧基烷基氧基、苄基氧基、四氢吡喃基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、(羧基)烯基、(烷氧基羰基)烯基、烷基氨甲酰基、烷氧基氨甲酰基、烷基氨基硫酰基(sulfamido)、(烷基氨基硫酰基)烷基、Ar5、SO2NR15R16和CONR7R8；且其中所述苯基也取代有0-2个选自下述的取代基：卤素；硝基；烷基；环烷基；卤代烷基；氨基烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基；烷氧基；OR17；环烷氧基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；烷基氨甲酰基；烷氧基氨甲酰基；烷氧基烷基氨甲酰基；取代有0-2个烷基取代基的呋喃基、噻吩基或者吡唑基；取代有0-2个卤素、氰基、烷基、羟基、烷氧基、氨基或者烷基氨基羰基取代基的吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；吲哚基；异喹啉基；或者取代有0-2个选自下述的取代基的苯基：卤素、烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨甲酰基、羧基烯基和苯基；
R2为氢、卤素、硝基、氨基、苯基或者R5R6N；
R3为氰基、烷氧基羰基、(环烷基)氧基羰基、(烷基磺酰基)氨基羰基、CONR11R12、(R11)(R12)NCONH、三唑基、噻唑基或者四唑基；
R4为取代有0-2个卤素取代基的苯基；
R5为氢、烷基或者烷基磺酰基；
R6为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或者烷基磺酰基；
R7为氢、烷基、烯基、炔基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、二羟基烷基、烷氧基烷基、氧代烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基)烷基、环烷基、(烷基)环烷基、(羟基烷基)环烷基、(四氢呋喃基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(羧基)烷基、(烷氧基羰基)烷基、(烯基氧基羰基)烷基、(烷氧基羰基)羟基烷基、(CONR13R14)烷基、(CONR13R14)(羟基烷基)烷基、(CONR13R14)环烷基、(烷基羰基)氨基烷基、(苯基)烷基、(吡啶基)烷基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、Ar2、Ar3、
Figure BDA00002386290700041
或者
Figure BDA00002386290700042
R8为氢、烷基、羟基烷基或者烷氧基烷基；
或者R7R8N一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚基或者异吲哚基，且取代有0-2个选自下述的取代基：烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、二烷基氨甲酰基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、吡啶基和苯基，其中所述苯基取代有0-2个卤素或者烷基取代基；
或者R7R8N一起形成
Figure BDA00002386290700043
(奎宁环基)氨基、(奎宁环基)(烷基)氨基、(甲基吡咯烷基)(烷基)氨基、((咪唑基)烷基)(羟基烷基)氨基、(烷基噻唑基)氨基、((氨甲酰基)环戊基)氨基、((卤代苯基)环戊基)氨基、3H-螺(异苯并呋喃基)哌啶基、(羟基茚满基)氨基或者
R9为氢、烷基、羟基烷基或者烷氧基烷基；
R10为氢、烷基、羟基烷基或者烷氧基烷基；
或者R9和R10一起形成亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或者亚己基；
R11为氢、烷基或者环烷基；
R12为氢、烷基或者环烷基；
或者R11和R12与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者吗啉基；
R13为氢、烷基、氰基烷基、卤代烷基、烯基、炔基或者噻唑基；
R14为氢或者烷基；
R15为氢、烷基、羟基烷基、环烷基或者苄基；
R16为氢或者烷基；
或者R15和R16与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者吗啉基；
R17为卤代烷基、氰基烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、(R18)烷基、(Ar4)烷基、炔基或者氨基环烷基；
R18为CONH2、H2NCONH、二苄基氨基、邻苯二甲酰亚氨基(phthalimido)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者吗啉基取代有0-3个烷基或者烷氧基羰基取代基；
R19为氰基、羟基烷基、吗啉基烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷基氨磺酰基(sulfoxamido)、((烷基)吡唑基)氨基、((烷基)异噁唑基)氨基、(噻二唑基)氨基、(三嗪基)氨基或者炔基氨基羰基；
R20为氢、卤素、烷基或者烷氧基；
R21为氢、卤素、烷基或者烷氧基；
Ar1为苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基(oxadiathiazolyl)、三唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基或者苯并噻唑基，且取代有0-2个选自下述的取代基：卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、吡啶基、苯基、卤代苯基、烷基苯基和烷氧基苯基；
Ar2为苯基、联苯或者吡啶基，且取代有0-2个选自下述的取代基：卤素、烷基、氰基、羟基、烷氧基和羧基；
Ar3为吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基(oxathiadiazolyl)、嘧啶基或者吡嗪基，且取代有0-2个选自下述的取代基：羟基、烷基、羟基烷基和CONR13R14；
Ar4为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吲哚基或者苯基，且取代有0-2个选自下述的取代基：卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；且
Ar5为吡唑基(pyrrozolyl)、咪唑基或者噁二唑基，且取代有0-2个选自下述的取代基：烷基、羧基、烷氧基羰基、苄基和苯基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R20和R21为氢。
本发明的另一方面为式I的化合物或者其药用盐，其中：
R1为R5R6N；(羧基)烯基；(烷氧基羰基)烯基；(苄基氧基羰基)烯基；或者苯基，其中所述苯基取代有1-2个选自下述的取代基：氰基、烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基氧基、烷氧基烷基氧基、卤代烷基、苄基氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、(羧基)烯基、(烷氧基羰基)烯基、烷基氨甲酰基、烷氧基氨甲酰基、烷基氨基硫酰基、(烷基氨基硫酰基)烷基、四氢吡喃基氧基、Ar5、SO2NR15R16和CONR7R8；且其中所述苯基也取代有0-1个选自下述的取代基：卤素；烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；羟基；烷氧基；OR17；环烷氧基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；烷基氨甲酰基；烷氧基烷基氨甲酰基；呋喃基；吲哚基；异喹啉基；取代有0-2个卤素、烷基、羟基或者烷氧基取代基的吡啶基；取代有0-2个烷基取代基的吡唑基；以及取代有0-2个选自下述的取代基的苯基：卤素、烷基、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨甲酰基、羧基烯基或者苯基取代基；
R2为氢、硝基或者R5R6N；
R3为氰基、烷氧基羰基、(环烷基)氧基羰基、(烷基磺酰基)氨基羰基、CONR11R12、(R11)(R12)NCONH、三唑基、噻唑基或者四唑基；
R4为取代有0-2个卤素取代基的苯基；
R5为氢、烷基或者烷基磺酰基；
R6为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或者烷基磺酰基；
R7为氢、烷基、烯基、炔基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基)烷基、环烷基、(烷基)环烷基、(羟基烷基)环烷基、(四氢呋喃基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(羧基)烷基、(烷氧基羰基)烷基、(烷氧基羰基)羟基烷基、(CONR13R14)烷基、(烷基羰基)氨基烷基、(苯基)烷基、(吡啶基)烷基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、Ar2、Ar3、或者
Figure BDA00002386290700062
R8为氢、烷基、羟基烷基或者烷氧基烷基；
或者R7R8N一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者二氢吲哚基，且取代有0-2个选自下述的取代基：烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、二甲基氨甲酰基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、吡啶基和苯基，其中苯基取代有0-2个选自下述的取代基：卤素和烷基；
或者其中R7R8N一起形成
Figure BDA00002386290700063
(奎宁环基)(烷基)氨基、(甲基吡咯烷基)(烷基)氨基、(烷基噻唑基)氨基、((氨甲酰基)环戊基)氨基、((卤代苯基)环戊基)氨基或者(羟基茚满基)氨基；
R9为氢、烷基、羟基烷基或者烷氧基烷基；
R10为氢、烷基、羟基烷基或者烷氧基烷基；
或者R9和R10一起形成亚乙基、亚丙基、亚丁基或者亚戊基；
R11为氢、烷基或者环烷基；
R12为氢、烷基或者环烷基；
或者R11和R12与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者吗啉基；
R13为氢、烷基、氰基烷基、烯基或者炔基；
R14为氢或者烷基；
R15为氢或者烷基；
R16为氢或者烷基；
R17为卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、炔基、(R18)烷基或者(Ar4)烷基；
R18为CONH2、二苄基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者吗啉基取代有0-3个选自下述的取代基：烷基和烷氧基羰基；
R19为氰基、((烷基)吡唑基)氨基、((烷基)异噁唑基)氨基、(噻二唑基)氨基或者(三嗪基)氨基；
R20和R21为氢；
Ar1为苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、噻唑基或者吡嗪基，且取代有0-2个选自下述的取代基：烷基、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
Ar2为苯基、联苯基或者吡啶基，且取代有0-2个选自下述的取代基：卤素、烷基、氰基、羟基和烷氧基；
Ar3为吡唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶基或者吡嗪基，且取代有0-2个选自下述的取代基：烷基和羟基烷基；
Ar4为吡咯基、咪唑基、吡啶基、吲哚基或者苯基，且取代有0-2个选自下述的取代基：卤素、烷基、羟基和烷氧基；且
Ar5为吡唑基、咪唑基或者噁二唑基，且取代有0-2个选自下述的取代基：烷基、羧基、烷氧基羰基、苄基和苯基。
本发明的另一方面为式I的化合物或者其药用盐，其中R1为烷氧基；(烷氧基羰基氨基)烷氧基；(烷基苯基)烷氧基；(羧基)烯基；((N-二甲基苄基)氨基羰基)烯基；或者苯基，其中所述苯基取代有1-2个选自下述的取代基：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、(羧基)烷基、烷氧基、羟基烷基氧基、四氢吡喃基氧基、羧基、烷氧基羰基、(羧基)烯基、烷基氨甲酰基、烷氧基氨甲酰基、(烷基氨基硫酰基)烷基、Ar5、SO2NR15R16和CONR7R8；且其中所述苯基也取代有0-2个选自下述的取代基：卤素；硝基；烷基；环烷基；卤代烷基；氨基烷基；羟基；烷氧基；OR17；环烷氧基；氨基；烷氧基氨甲酰基；取代有0-2个烷基取代基的呋喃基、噻吩基或者吡唑基；取代有0-2个卤素、氰基、烷基、羟基、烷氧基、氨基或者烷基氨基羰基取代基的吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；吲哚基；异喹啉基；以及取代有0-2个选自下述的取代基的苯基：卤素、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨甲酰基和羧基烯基；
R2为氢、卤素、硝基、氨基、苯基或者R5R6N；
R3为CONR11R12；
R4为取代有0-2个卤素取代基的苯基；
R5为氢或者烷基磺酰基；
R6为氢、烷基、羟基烷基或者烷基磺酰基；
R7为氢、烷基、炔基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、二羟基烷基、烷氧基烷基、氧代烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基)烷基、环烷基、(烷基)环烷基、(羟基烷基)环烷基、(四氢呋喃基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(羧基)烷基、(烷氧基羰基)烷基、(烯基氧基羰基)烷基、(烷氧基羰基)羟基烷基、(CONR13R14)烷基、(CONR13R14)(羟基烷基)烷基、(CONR13R14)环烷基、(烷基羰基)氨基烷基、(苯基)烷基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、Ar2、Ar3、
Figure BDA00002386290700081
或者
Figure BDA00002386290700083
R8为氢、烷基或者烷氧基烷基；
或者R7R8N一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚基或者异吲哚基，且取代有0-2个选自下述的取代基：烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基羰基、二烷基氨甲酰基、烷基羰基氨基、吡啶基和苯基，其中所述苯基取代有0-2个卤素或者烷基取代基；
或者其中R7R8N一起形成(奎宁环基)氨基、(奎宁环基)(烷基)氨基、(甲基吡咯烷基)(烷基)氨基、((咪唑基)烷基)(羟基烷基)氨基、(烷基噻唑基)氨基、((氨甲酰基)环戊基)氨基、((卤代苯基)环戊基)氨基、3H-螺(异苯并呋喃基)哌啶基、(羟基茚满基)氨基或者
Figure BDA00002386290700092
R9为氢、烷基或者羟基烷基；
R10为氢或者烷基；
或者R9和R10一起形成亚乙基或者亚丙基；
R11为烷基；
R12为氢；
R13为氢、烷基、氰基烷基、卤代烷基、烯基或者噻唑基；
R14为氢或者烷基；
R15为烷基、羟基烷基、环烷基或者苄基；
R16为氢；
或者R15和R16与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者吗啉基；
R17为卤代烷基、氰基烷基、(环烷基)烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、(R18)烷基、(Ar4)烷基、炔基或者氨基环烷基；
R18为CONH2、H2NCONH、二苄基氨基、邻苯二甲酰亚氨基、氨基、二烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者吗啉基取代有0-3个烷基或者烷氧基羰基取代基；
R19为氰基、羟基烷基、吗啉基烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷基氨磺酰基、((烷基)吡唑基)氨基、((烷基)异噁唑基)氨基、(噻二唑基)氨基、(三嗪基)氨基或者炔基氨基羰基；
R20和R21为氢；
Ar1为苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基或者苯并噻唑基，且取代有0-2个选自下述的取代基：卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、氨基、氨基羰基、吡啶基、苯基、卤代苯基、烷基苯基和烷氧基苯基；
Ar2为苯基、联苯或者吡啶基，且取代有0-2个选自下述的取代基：卤素、烷基、氰基、羟基、烷氧基和羧基；
Ar3为吡唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、嘧啶基或者吡嗪基，且取代有0-2个选自下述的取代基：羟基、烷基和CONR13R14；
Ar4为呋喃基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、吲哚基或者苯基，且取代有0-2个选自下述的取代基：卤素、烷基、卤代烷基和羟基；且
Ar5为吡唑基、咪唑基或者噁二唑基，且取代有0-2个选自下述的取代基：烷基、烷氧基羰基、苄基和苯基。
本发明的另一方面为式I的化合物或者其药用盐，其中R1为苯基，其取代有1个CONR7R8取代基且还取代有0-2个卤素、烷基或者烷氧基取代基；R2为氢、卤素或者R5R6N；R3为CONR11R12；R4为单氟苯基；R5为烷基磺酰基；R6为羟基烷基；R7为
Figure BDA00002386290700101
R8为氢；R9为烷基；R10为烷基或者R9和R10一起形成亚乙基或者亚丙基；R11为烷基；R12为氢；R20和R21为氢；Ar1为苯基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基或者噁二唑基，且取代有0-1个卤素或者烷基取代基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R1为苯基，其取代有1-2个选自下述的取代基：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、(羧基)烷基、烷氧基、羟基烷基氧基、四氢吡喃基氧基、羧基、烷氧基羰基、(羧基)烯基、烷基氨甲酰基、烷氧基氨甲酰基、(烷基氨基硫酰基)烷基、Ar5、SO2NR15R16和CONR7R8；且其中所述苯基也取代有0-2个选自下述的取代基：卤素；硝基；烷基；环烷基；卤代烷基；氨基烷基；羟基；烷氧基；OR17；环烷氧基；氨基；烷氧基氨甲酰基；取代有0-2个烷基取代基的呋喃基、噻吩基或者吡唑基；取代有0-2个卤素、氰基、烷基、羟基、烷氧基、氨基或者烷基氨基羰基取代基的吡啶基；嘧啶基；嘧啶二酮基；氨基嘧啶基；吲哚基；异喹啉基；以及取代有0-2个选自下述的取代基的苯基：卤素、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、氨基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨甲酰基和羧基烯基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R1为苯基，其取代有1个CONR7R8取代基且还取代有0-2个卤素、烷基或者烷氧基取代基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R7为
Figure BDA00002386290700111
且R9和R10中的至少一个不为氢。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R2为R5R6N。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R3为CONR11R12。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R4为苯基或者单氟苯基。
除非另有说明，这些术语具有下述意义。“烷基”是指由1至6个碳构成的直链或支链烷基。“烯基”是指由2至6个碳构成且具有至少一个双键的直链或支链烷基。“环烷基”是指由3至7个碳构成的单环环系。“羟基烷基”、“烷氧基”和涉及取代烷基部分的其它术语包括就所述烷基部分而言的由1至6个碳原子构成的直链和支链异构体。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括所有卤化异构体，从单卤素取代的烷基至全卤素取代的烷基。“芳基”包括碳环芳族取代基和杂环芳族取代基。括号和多重括号术语意在向本领域技术人员阐明键合关系。例如，诸如((R)烷基)那样的术语是指进一步被取代基R取代的烷基取代基。
通过化学图示来说明的键合在多环系统(例如二环环系)上的可变位置处的取代基意在键合至其在图示中所依附的环。例如，式I中的取代基R1和R2意在键合至式I中的苯环而非键合至呋喃环。
亚乙基是指乙烷二基或-CH2CH2-；亚丙基是指丙烷二基或-CH2CH2CH2-；亚丁基是指丁烷二基或-CH2CH2CH2CH2-；亚戊基是指戊烷二基或-CH2CH2CH2CH2CH2-。
二氧代噻嗪基是指
Figure BDA00002386290700112
任何变量(包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、Ar1、Ar2、Ar3、Ar4或Ar5)的任何范围可独立与任何其它变量的范围一起使用。
本发明包括所述化合物的所有药用盐形式。药用盐为那些药用盐，其中抗衡离子不会显著影响所述化合物的生理学活性或毒性且其本身作为药理学等价物。这些盐可根据一般有机技术使用商购试剂来制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、枸橼酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及昔萘酸盐。一些阳离子盐形式包括铵盐、铝盐、N,N-二苄基乙二胺盐(benzathine)、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺盐、4-苯基环己基胺盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐及锌盐。
本发明一些化合物具有不对称碳原子。本发明包括所有立体异构形式，包括对映异构体和非对映异构体及立体异构体的混合物诸如外消旋体。一些立体异构体可使用本领域已知的方法来制备。所述化合物的立体异构体混合物及相关中间体的立体异构体混合物可根据本领域公知的方法来分离成单独的异构体。
本发明意在包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述相似的方法使用经同位素标记的适当试剂代替未经标记的所用相应试剂来制备。上述化合物可具有多种潜在用途，例如在确定生物学活性中作为标准品和试剂。在同位素是稳定的情况下，上述化合物可具有使生物学性质、药理学性质或药物代谢动力学性质得以有利改变的潜力。
合成方法
所述化合物可通过本领域已知的方法(包括如下所述的那些方法及在本领域技术范围内的变化形式)来制备。一些试剂和中间体是本领域已知的。其它试剂和中间体可通过本领域已知的方法使用容易得到的原料来制备。用于描述化合物合成的变量(例如所编号的“R”取代基)仅意在说明如何制备所述化合物，而不应该与权利要求书中或说明书其它段落中使用的变量相混淆。以下方法出于说明性目的，而非意在限制本发明范围。
方案中使用的缩写通常符合本领域中使用的惯用意义。说明书和实施例中使用的化学缩写如下定义：“NaHMDS”为二(三甲基甲硅烷基)氨基钠；“DMF”为N,N-二甲基甲酰胺；“MeOH”为甲醇；“NBS”为N-溴琥珀酰亚胺；“Ar”为芳基；“TFA”为三氟乙酸；“LAH”为氢化铝锂；“BOC”为叔丁氧羰基；“DMSO”为二甲基亚砜；“h”为小时；“rt”为室温或保留时间(根据上下文)；“min”为分钟；“EtOAc”为乙酸乙酯；“THF”为四氢呋喃；“EDTA”为乙二胺四乙酸；“Et2O”为乙醚；“DMAP”为4-二甲基氨基吡啶；“DCE”为1,2-二氯乙烷；“ACN”为乙腈；“DME”为1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”为1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”为二异丙基乙基胺；“Nf”为CF3(CF2)3SO2-；及“TMOF”为原甲酸三甲酯。
如方案1中所示，本发明一些化合物可如下制备：使苯并呋喃三氟甲磺酸酯或卤化物与取代的苯基硼酸偶联，所述取代的苯基硼酸在一些实施例中含有羧酸或羧酸酯基团。其它偶联技术和条件也是本领域已知的，诸如其它碳-碳键形成反应。酸和酯可通过本领域已知的方法来转化成酰胺。
方案1.
Figure BDA00002386290700131
方案2描述了方案1的一个具体实例。
如方案2中所示，可对苯并呋喃环上的硝基进行还原，及所得氨基可使用已知的化学方法来官能化。例如，胺可如下转化成单磺酰胺：使胺与磺酰氯反应，或制备成二磺酰胺，接着进行选择性水解。单磺酰胺可用简单的烷基或官能化的烷基再次烷基化。在方案3中，羟基乙基通过在酸性条件下除去甲硅烷基保护基来暴露。
方案2.
方案3描述了两种中间体(标记为一般中间体1和2)的制备，所述两种中间体可用于制备本发明一些化合物。异丙基用于暂时遮蔽C5羟基，因此甲基酰胺可由乙酯来得到。较高级的一般中间体2允许对磺酰胺进行官能化、实施酸脱保护及在如上所述使胺与酸偶联后形成一些酰胺化合物。
方案3.
Figure BDA00002386290700151
方案4描述了用于制备一些所述化合物和得到可选一般中间体3的一些条件，所述可选一般中间体3允许进行酰胺形成，然后对硝基进行还原和对胺进行官能化。
方案4.
Figure BDA00002386290700161
方案5描述了如下制备一些化合物的方法：制备2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺，其中硼与苯并呋喃相连，然后与三氟甲磺酸酯或含有卤素的芳基部分偶联。
方案5.
Figure BDA00002386290700171
方案6描述了官能化的苯并呋喃的制备且方案7描述了一种引入氮官能团的方法，然后所述氮官能团可如先前方案中所述那样来官能化。
方案6.
Figure BDA00002386290700172
方案7.
Figure BDA00002386290700173
方案8描述的是，游离的酚性OH基团可用于形成一些醚化合物。方案9描述了在温和或较极端的条件下(取决于烷化剂的反应性)用于形成醚的烷基化反应。
方案8.
方案9.
Figure BDA00002386290700182
方案10描述了可如何进行以下反应：使醚与受保护的胺连接，然后对邻苯二甲酰亚胺进行脱保护，由此释放游离的胺，可将所述游离的胺引入到本发明化合物中或通过标准化学反应来进一步衍生化以提供仲或叔胺或酰胺或磺酰胺。
方案10.
Figure BDA00002386290700191
生物学方法
当在以下HCV RdRp检测中测定时，所述化合物展现出对抗HCV NS5B的活性。
对HCV NS5B RdRp进行克隆、表达及纯化
将对HCV基因型1b的NS5B蛋白进行编码的cDNA克隆至pET21a表达载体中。将所述蛋白质表达成截掉C末端的18个氨基酸(the protein wasexpressed with an 18 amino acid C-terminal truncation)以提高溶解度。大肠杆菌感受态细胞系BL21(DE3)用于所述蛋白质的表达。使培养物在37℃生长约4小时直到培养物达到在600纳米处的光密度为2.0。将培养物冷却至20℃并用1mM IPTG进行诱导。添加新鲜的氨苄青霉素至最终浓度为50微克/毫升并使细胞在20℃生长过夜。
对细胞团块(3升)进行细胞溶解以供纯化，得到15-24mg经纯化的NS5B。溶胞缓冲液包含20mM Tris-HCl(pH 7.4)、500mM NaCl、0.5%TritonX-100、1mM DTT、1mM EDTA、20%甘油、0.5mg／mL溶菌酶、10mM MgCl2、15μg/mL脱氧核糖核酸酶I及完全TM蛋白酶抑制剂药片(Roche)。添加溶胞缓冲液后，经冷冻的细胞团块使用组织匀浆器来重新混悬。为了降低样品的粘度，使用与Branson超声波处理器相连的微尖头(microtip)使溶胞产物的等分液在冰上接受超声波处理。经超声波处理的溶胞产物在4℃以100,000×g离心1小时并过滤通过0.2微米过滤装置(Corning)。
所述蛋白质使用三个连续的色谱步骤来纯化：肝素琼脂糖CL-6B、polyU琼脂糖4B及
Figure BDA00002386290700201
琼脂糖(Pharmacia)。色谱缓冲液与溶胞缓冲液相同，但不含有溶菌酶、脱氧核糖核酸酶I、MgCl2或蛋白酶抑制剂且缓冲液中的NaCl浓度根据将蛋白质加载至色谱柱上的需要而调整。色谱柱各自以NaCl梯度液洗脱，所述梯度液的长度为5至50倍柱体积，这取决于色谱柱的类型。在最终色谱步骤后，所得到的酶纯度>90%(基于SDS-PAGE分析)。将酶分成等分液并贮存在-80℃。
标准HCV NS5B RdRp酶检测
在96孔板(Costar 3912)中在最终体积为60微升的情况下进行HCVRdRp基因型1b检测。检测缓冲液包含20mM Hepes(pH 7.5)、2.5mM KCl、2.5mM MgCl2、1mM DTT、1.6单位RNAse抑制剂(Promega N2515)、0.1毫克/毫升BSA(Promega R3961)及2%甘油。将所有化合物在DMSO中连续稀释(3倍)并在水中进一步稀释以使DMSO在检测中的最终浓度为2%。HCVRdRp基因型1b酶在最终浓度为28nM时使用。polyA模板在6nM时使用且生物素化的寡dT12引物在最终浓度为180nM时使用。模板是商购得到的(Amersham 27-4110)。生物素化的引物由Sigma Genosys制备。3H-UTP在0.6μCi(0.29μM总UTP)时使用。反应通过添加酶来引发，在30℃孵育60分钟并通过添加25微升含有SPA珠子(4微克/毫升)(Amersham RPNQ 0007)的50mM EDTA来停止。在室温孵育>1小时后，将板在Packard Top Count NXT上读取。
经改良的HCV NS5B RdRp酶检测
经改良的酶检测基本如就标准酶检测所述那样来进行，不同的是，生物素化的寡dT12引物如下预捕获在经链霉抗生物素涂覆的SPA珠子上：将引物与珠子在检测缓冲剂中混合并在室温孵育1小时。离心除去未结合的引物。将与引物结合的珠子重新混悬在20mM Hepes缓冲液(pH 7.5)中并在引物的最终浓度为20nM及珠子的最终浓度为0.67微克／微升时用于检测。检测中的添加顺序如下：将酶(14nM)添加至经稀释的化合物中，接着添加模板(0.2nM)、3H-UTP(0.6μCi,0.29μM)及与引物结合的珠子的混合物以引发反应，其中所给浓度为最终浓度。使反应在30℃进行4小时。
化合物的IC50值使用七种不同的[I]来确定。IC50值使用方程式y=A+((B-A)/(1+((C／x)^D)))通过抑制作用来计算。
FRET检测制剂
96孔细胞培养板用于进行HCV FRET筛选检测。FRET肽(Anaspec,Inc.)(Taliani et al.,Anal.Biochem.1996,240,60-67)在其一端附近含有荧光供体即EDANS且在另一端附近含有受体即DABCYL。所述肽的荧光通过供体和受体之间的分子间共振能量转移(RET)来淬灭，但当NS3蛋白酶使所述肽裂解时，产物不再发生RET淬灭且供体的荧光变得显而易见。检测试剂如下制备：得自Promega(#E153A)的5×细胞荧光素酶细胞培养物溶胞试剂用蒸馏水稀释至1×，添加NaCl至最终为150mM且将FRET肽由2mM储备液稀释至最终为20μM。
为了制备板，带有或不带有海肾荧光素酶(Renilla luciferase)报告基因的HCV复制子细胞用胰蛋白酶处理并置于96孔板的每个孔中，其中将经滴定的测试化合物添加至第3列至第12列中；第1列和第2列含有对照化合物(HCV蛋白酶抑制剂)且最底行含有细胞而不含有化合物。然后将板置于37℃的CO2培养箱中。
检测
添加上述测试化合物(FRET检测制剂)后，在不同时间将板取出且向每个孔中添加Alamar蓝色溶液(Trek Diagnostics,#00-100)以测量细胞毒性。在Cytoflour 4000仪器(PE Biosystems)中读取后，板用PBS洗涤，然后通过向每个孔中添加30微升上述FRET肽检测试剂(FRET检测制剂)而用于FRET检测。然后将板置于Cytoflour 4000仪器中，其已被设定成激发波长为340nm/发射波长为490nm，以自动模式运行20次循环且板在动态模式中读取。典型地，读取后使用终点分析的信噪比为至少三倍。可选择地，进行阿尔玛蓝(Alamar Blue)读取后，板用PBS洗涤，添加不带有酚红的50微升DMEM(高葡萄糖)，然后板用于荧光素酶检测(使用Promega Dual-Glo荧光素酶检测系统)。
通过对相对HCV复制子抑制作用及相对细胞毒性值进行定量而对化合物进行分析。为了计算细胞毒性值，将得自对照孔的平均阿尔玛蓝荧光信号设定为100%无毒性。然后将各个化合物测试孔中的各个信号除以平均对照信号并乘以100%以确定细胞毒性百分比。为了计算HCV复制子抑制值，平均背景值得自在检测结束时含有最高量HCV蛋白酶抑制剂的两个孔。这些值类似于得自首次用于实验的(
Figure BDA00002386290700221
)Huh-7细胞的那些值。
然后将背景值从得自对照孔的平均信号中扣除且该值用作100%活性。然后将各个化合物测试孔中的各个信号除以背景扣除后的平均对照值并乘以100%以确定活性百分比。将针对蛋白酶抑制剂滴定的EC50值计算成使FRET或荧光素酶活性降低50%的浓度。针对化合物板得到的两个值即细胞毒性百分比和活性百分比用于确定有待进一步分析的有关化合物。
HCV复制子荧光素酶报告子检测
开发HCV复制子荧光素酶检测以监测本发明化合物对HCV病毒复制的抑制作用。复制子荧光素酶报告子检测的使用最初由Krieger等人(KriegerN.等人,J.Virol.,75(10):4614-4624(2001))描述。使组成性表达HCV复制子的HUH-7细胞在含有10%胎牛血清(FCS)(Sigma)和1毫克/毫升G418(Gibco-BRL)的Dulbecco改进的Eagle培养基(Dulbecco’s modified Eaglemedia，DMEM)(Gibco-BRL)中生长。将化合物在DMSO中以3倍连续稀释用于二十点滴定，然后转移至无菌384孔组织培养处理板(Corning,目录号3571)中。然后板用50微升细胞(在含有4%FCS的DMEM中)以3.0×103个细胞/孔的密度接种(DMSO的最终浓度为0.5%)。在37℃孵育3天后，细胞的海肾荧光素酶活性使用EnduRen作为底物(Promega,目录号E6485)来分析。将EnduRen底物在DMEM中稀释，然后添加至板中至最终浓度为7.5μM。将板在37℃孵育2小时，然后立即通过Viewlux Imager(PerkinElmer)使用发光程序来读取30秒。为了评价化合物的细胞毒性，CC50值通过用CellTiter-Blue(Promega,目录号G8082)对含有EnduRen的板进行倍增来得到。将3微升CellTiter Blue添加至每个孔中并在37℃孵育8小时。每个孔的荧光信号使用VIEWLUX Imager来读取，其中激发波长为525/10纳米且发射波长为598/10纳米。
化合物的代表性数据示于表1a、1b、1c、1d和1e中。
表1a.
Figure BDA00002386290700231
Figure BDA00002386290700241
Figure BDA00002386290700251
Figure BDA00002386290700261
Figure BDA00002386290700271
Figure BDA00002386290700281
Figure BDA00002386290700291
Figure BDA00002386290700301
Figure BDA00002386290700311
Figure BDA00002386290700321
Figure BDA00002386290700331
Figure BDA00002386290700341
Figure BDA00002386290700361
Figure BDA00002386290700371
Figure BDA00002386290700381
Figure BDA00002386290700391
Figure BDA00002386290700401
Figure BDA00002386290700411
Figure BDA00002386290700421
Figure BDA00002386290700431
Figure BDA00002386290700441
Figure BDA00002386290700451
Figure BDA00002386290700461
Figure BDA00002386290700471
Figure BDA00002386290700481
Figure BDA00002386290700491
Figure BDA00002386290700501
Figure BDA00002386290700511
Figure BDA00002386290700521
Figure BDA00002386290700531
Figure BDA00002386290700561
Figure BDA00002386290700581
Figure BDA00002386290700591
Figure BDA00002386290700601
Figure BDA00002386290700611
Figure BDA00002386290700621
Figure BDA00002386290700631
Figure BDA00002386290700641
Figure BDA00002386290700651
Figure BDA00002386290700661
表1b.
Figure BDA00002386290700662
Figure BDA00002386290700671
Figure BDA00002386290700672
Figure BDA00002386290700681
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Figure BDA00002386290701151
Figure BDA00002386290701161
A 0.002或者小于0.25μM；B>0.25μM-<1.0μM；C 1.0μM-10.0μM；D>0.67μM，但未确定精确值；E>10.0μM；F>0.4μM；但未确定精确值；G>1.39μM，但未确定精确值；H>0.62μM，但未确定精确值；I>4μM，但未确定精确值；J>3.7μM，但未确定精确值；K>1.23μM，但未确定精确值；L<0.02μM，但未确定精确值；M>0.50，但未确定精确值。N<0.02，但未确定精确值。
Figure BDA00002386290701171
Figure BDA00002386290701201
Figure BDA00002386290701211
*使用384孔板方法确定的EC50
表1c
Figure BDA00002386290701212
Figure BDA00002386290701221
Figure BDA00002386290701231
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Figure BDA00002386290701351
A 0.001至0.25μM；B>0.25μM-<1.0μM；C 1.0μM-10.0μM；D>0.67μM，但未确定精确值；E>10.0μM；F>0.4μM；但未确定精确值；G>1.39μM，但未确定精确值；H>0.62μM，但未确定精确值；I>4μM，但未确定精确值；J>3.7μM，但未确定精确值；K>1.23μM，但未确定精确值；L<0.02μM，但未确定精确值；M>0.50，但未确定精确值。N<0.02，但未确定精确值。
表1d
Figure BDA00002386290701371
药物组合物和治疗方法
所述化合物展现抗HCV NS5B的活性且可用于治疗HCV和HCV感染。因此，本发明另一个方面为一种组合物，其包含本发明化合物或其药用盐及药用载体。
本发明的另一方面为一种组合物，其还包含具有抗HCV活性的化合物。
本发明另一个方面为一种组合物，其中所述具有抗HCV活性的化合物为干扰素。在本发明另一个方面，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
本发明另一个方面为一种组合物，其中所述具有抗HCV活性的化合物为环孢菌素。在本发明另一个方面，所述环孢菌素为环孢菌素A。
本发明另一个方面为一种组合物，其中所述具有抗HCV活性的化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
本发明另一个方面为一种组合物，其中所述具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶(HCV metalloprotease)、HCV丝氨酸蛋白酶(HCV serine protease)、HCV聚合酶(HCV polymerase)、HCV解螺旋酶(HCV helicase)、HCV NS4B蛋白(HCVNS4B protein)、HCV进入(HCV entry)、HCV组装(HCV assembly)、HCV释出(HCV egress)、HCV NS5A蛋白(HCV NS5A protein)、IMPDH及核苷类似物(nucleo side analog)。
本发明另一个方面为一种组合物，其包含本发明化合物或其药用盐、药用载体、干扰素及利巴韦林。
本发明另一个方面为抑制HCV复制子(HCV replicon)功能的方法，所述方法包括使所述HCV复制子与式I化合物或其药用盐接触。
本发明另一个方面为抑制HCV NS5B蛋白功能的方法，所述方法包括使所述HCV NS5B蛋白与式I化合物或其药用盐接触。
本发明另一个方面为在患者中治疗HCV感染的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的本发明化合物或其药用盐。本发明另一个方面为抑制HCV复制子功能的方法。本发明另一个方面为抑制HCVNS5B蛋白功能的方法。
本发明另一个方面为在患者中治疗HCV感染的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的本发明化合物或其药用盐且给药(之前、之后或同时)其它具有抗HCV活性的化合物。
本发明另一个方面为所述方法，其中所述其它具有抗HCV活性的化合物为干扰素。
本发明另一个方面为所述方法，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A及淋巴细胞样干扰素τ。
本发明另一个方面为所述方法，其中所述其它具有抗HCV活性的化合物为环孢菌素。
本发明另一个方面为所述方法，其中所述环孢菌素为环孢菌素A。
本发明另一个方面为所述方法，其中所述其它具有抗HCV活性的化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、可提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5’-单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
本发明另一个方面为所述方法，其中所述其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶标功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCVNS5A蛋白、IMPDH及核苷类似物。
本发明另一个方面为所述方法，其中所述其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制HCV生命循环中靶标的功能而非抑制HCV NS5B蛋白的功能。
“治疗有效”是指提供有意义的患者益处所需要的药物量，如肝炎和HCV感染领域中的从业医师所理解的那样。
“患者”是指被HCV病毒感染且适于治疗的人们，如肝炎和HCV感染领域中的从业医师所理解的那样。
“治疗”、“疗法”、“给药方案”、“HCV感染”及相关术语如肝炎和HCV感染领域中的从业医师所理解的那样来使用。
本发明化合物一般以药物组合物的形式来给药，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物或其药用盐及药用载体且可含有常规赋形剂。药用载体为具有可接受安全性分布的常规已知载体。组合物涵盖所有常见的固体形式和液体形式，包括例如胶囊剂、片剂、锭剂和粉末剂及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂。组合物使用一般制剂技术来制备且常规赋形剂(诸如粘合剂和润湿剂)和媒介物(诸如水和醇)通常用于组合物。参见例如Remington′sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,17th edition,1985。
固体组合物通常被配制成剂量单位且每份剂量提供约1至1000毫克活性成份的组合物是优选的。剂量的一些实例为1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克及1000毫克。通常，其它药物将以与临床上所使用的经典单位范围相似的单位范围存在。典型地，其为0.25-1000毫克/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。通常，液体组合物的单位剂量范围将为1-100毫克/毫升。剂量的一些实例为1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升及100毫克/毫升。通常，其它药物将以与临床上所使用的经典单位范围相似的单位范围存在。典型地，其为1-100毫克/毫升。
本发明涵盖所有常规给药模式且口服方法和胃肠外方法是优选的。通常，给药方案将类似于临床上所使用的其它药物。典型地，每日剂量将为每日1-100毫克/千克体重。通常，口服方法需要较多的化合物，而胃肠外方法需要较少的化合物。然而，具体的给药方案将由医师通过合理的医药判断来确定。
本发明也涵盖在组合疗法中给药所述化合物的方法。即所述化合物可与可用于治疗肝炎和HCV感染的其它药物联用，但所述化合物与所述其它药物分开使用。在这些组合方法中，所述化合物通常将搭配其它药物而以每日1-100毫克/千克体重的每日剂量来给药。其它药物通常将以治疗上所使用的量来给药。然而，具体的给药方案将由医师通过合理的医药判断来确定。
适于组合物及方法的化合物的一些实例示于表2中。
表2.
Figure BDA00002386290701401
具体实施方式
本申请中使用的缩写如下定义：″1×″为一次，″2×″为两次，″3×″为三次，″℃″为摄氏度，″eq″为当量，″g″为克，″mg″为毫克，″L″为升，″mL″为毫升，″μL″为微升，″N″为当量浓度，″M″为摩尔浓度，″mmol″为毫摩尔，″min″为分钟，″h″为小时，″rt″为室温，″RT″为保留时间，″atm″为大气压，″psi″为磅/平方英寸，″conc.″为浓的，″sat″或″sat’d″为饱和的，″MW″为分子量，″mp″为熔点，″ee″为对映异构体过量，″MS″或″Mass Spec″为质谱，″ESI″为电喷雾离子化质谱，″HR″为高分辨率，″HRMS″为高分辨率质谱，″LCMS″为液相色谱／质谱，″HPLC″为高压液相色谱，″RP HPLC″为反相HPLC，″TLC″或″tlc″为薄层色谱，″NMR″为核磁共振光谱，″1H″为质子，″δ″为德尔塔，″s″为单峰，″d″为二重峰，″t″为三重峰，″q″为四重峰，″m″为多重峰，″br″为宽峰，″Hz″为赫兹，及″α″、″β″、″R″、″S″、″E″及″Z″为本领域技术人员熟悉的立体化学符号。
Figure BDA00002386290701421
2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-羧酸
将过量的NaOH(10mL,1N水溶液)加入至2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-羧酸甲酯(3.0g,6.89mmol)在EtOH(34mL)和THF(34mL)中的搅拌的溶液中。将其在60°C搅拌过夜。然后将混合物加热至67°C且再搅拌4小时。将混合物浓缩，然后用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物(2.7g,96%)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 1.31-1.38(m,6H)2.99(s,3H)4.63-4.73(m,1H)7.32-7.41(m,2H)8.00-8.08(m,2H)8.88(s,2H)13.05(s,1H)。LC-MS保留时间：1.03分钟；m/z(MH-):406。在配备有WatersXBridge 5μ C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701422
2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在0°C将氨(6.1ml,12.2mmol,2M在MeOH中的溶液)加入至HATU(1.1g,2.95mmol)和2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-羧酸(1.0g,2.46mmol)在DMF(20ml)中的搅拌的溶液中。将其温热至室温并搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物(925mg,93%)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 1.30-1.37(m,6H)2.98(s,3H)4.64-4.77(m,1H)7.19(s,1H)7.30-7.41(m,2H)7.54(s,1H)7.63-7.71(m,1H)7.89(s,1H)7.93-8.02(m,2H)8.85(s,1H)。LC-MS保留时间：1.26分钟；m/z(MH+)407。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml／min,梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701431
N-(3-氰基-2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基苯并呋喃-6-基)甲磺酰胺
在0°C历时1小时将三氟乙酸酐(375μL,2.66mmol)加入至DIEA(928μL,5.31mmol)、2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(300mg,0.738mmol)在CH2Cl2(4mL)和THF(4mL)中的搅拌的溶液中。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗残留物在硅胶上纯化(Biotage，梯度EtOAc/己烷，在λ=254nm收集馏分)得到标题化合物(143mg,50%)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 1.28-1.41(m,6H)3.01(s,3H)4.77-4.95(m,1H)7.35(s,1H)7.44-7.57(m,2H)7.68(s,1H)8.04-8.20(m,2H)9.01(s,1H)。LC-MS保留时间：1.65分钟；m/z(MH-):387。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701441
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸
将碳酸铯(3.5g,10.7mmol)加入至Pd(Ph3P)4(108mg,0.093mmol)、三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(3.0g,7.19mmol)、3-羧基苯硼酸(3-boronobenzoic acid)(1.97g,11.86mmol)中。在室温加入二噁烷(60ml)和水(12ml)。将反应混合物脱气3×，然后加热至95°C并搅拌过夜。将其冷却至室温。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将形成的沉淀物滤过并在55°C真空干燥过夜。将残留的有机相浓缩并用DCM、接着热的DCE以及最终热的MeOH研磨得到标题化合物，将其与先前收集的沉淀物合并(2.4g,87%)。LC-MS保留时间：1.19分钟；m/z(MH+):390。在配备有Phenomenex-Luna 10μC18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701442
2-(4-氟苯基)-5-羟基-4-硝基苯并呋喃-3-羧酸乙酯和2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-硝基苯并呋喃-3-羧酸乙酯
在-20°C将硝酸(21μL,0.33mmol)加入至2-(4-氟苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(100mg,0.33mmol)在氯仿(3.3mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌10分钟。观察到2-(4-氟苯基)-5-羟基-4-硝基苯并呋喃-3-羧酸乙酯与2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-硝基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的比例为9:2。将粗的反应混合物在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，在λ=254nm收集馏分)得到标题化合物：
2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-硝基苯并呋喃-3-羧酸乙酯
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.92(1H,s),8.33(1H,s),8.03-8.11(2H,m),7.69(1H,s),7.43(2H,t,J＝8.85Hz),4.34(2H,q,J＝7.22Hz),1.33(3H,t,J＝7.17Hz)。LC-MS保留时间：1.79分钟；m/z(MH-):344。在配备有Waters XBridge 5μ C184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
2-(4-氟苯基)-5-羟基-4-硝基苯并呋喃-3-羧酸乙酯
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(1H,s),7.92-8.01(2H,m),7.86(1H,d,J＝9.16Hz),7.42(2H,t,J＝8.85Hz),7.17(1H,d,J＝8.85Hz),4.20(2H,q,J＝7.12Hz),1.21(3H,t,J＝7.17Hz)。LC-MS保留时间：1.56分钟；m/z(MH-):344。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701451
2-(4-氟苯基)-4-硝基-5-(三氟甲基磺酰基氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯
将三乙胺(91μL,0.652mmol)加入至1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(116mg,0.326mmol)和2-(4-氟苯基)-5-羟基-4-硝基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(75mg,0.217mmol)在DCM(2.2mL)中的搅拌的溶液中。将粗的反应混合物在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，在λ=254nm收集馏分)得到标题化合物(78mg,75%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(1H,s),7.92-8.01(2H,m),7.86(1H,d,J＝9.16Hz),7.42(2H,t,J＝8.85Hz),7.17(1H,d,J＝8.85Hz),4.20(2H,q,J＝7.12Hz),1.21(3H,t,J＝7.17Hz)。LC-MS保留时间：1.91分钟；m/z(MH+):未检测到离子。在配备有WatersXBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701461
2-(4-氟苯基)-4-硝基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯
步骤1：将碳酸铯(333mg,1.021mmol)加入至Pd(Ph3P)4(39mg,0.034mmol)、2-(4-氟苯基)-4-硝基-5-(三氟甲基磺酰基氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(325mg,0.681mmol)、3-羧基苯硼酸(169mg,1.021mmol)中。在室温加入二噁烷(5.6mL)和水(1.1mL)。将反应混合物脱气3×并加热至90°C过夜。将其冷却。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到间位酸。
步骤2：将粗的间位酸用DMF(5mL)稀释并用HATU(388mg,1.021mmol)、2-苯基丙-2-胺(138mg,1.021mmol)和DIEA(357μL,2.043mmol)处理并在室温搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物，将其在硅胶上纯化(Biotage 25+M柱,EtOAc/己烷梯度；Rf~.2，就20%EtOAc/己烷而言；在λ=254nm收集馏分)得到浅黄色固体(294mg,76%)。LC-MS保留时间：1.97分钟；m/z(MH+):567。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701471
2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-(三氟甲基磺酰基氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯
将三乙胺(121μL,0.869mmol)加入至1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(155mg,0.434mmol)和2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-硝基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(100mg,0.290mmol)在DCM(3mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌过夜。将混合物浓缩并在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，在λ=254nm收集馏分)得到标题化合物(140mg,100%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.91(1H,s),8.10-8.19(3H,m),7.48(2H,t,J＝8.97Hz),4.37(2H,q,J＝7.07Hz),1.34(3H,t,J＝6.95Hz)。LC-MS保留时间：1.91分钟；m/z(MH+):未检测到离子。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701472
2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-硝基苯并呋喃-3-羧酸
将过量的NaOH(11ml,11.00mmol,1M aq)加入至2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-硝基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.9g,5.50mmol)在EtOH(55ml)和THF(55ml)中的搅拌的溶液中并在64°C搅拌过夜。将混合物浓缩并用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物(1.7g,定量)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 7.31-7.48(m,2H)7.71(s,1H)8.00-8.14(m,2H)8.29(s,1H)10.80(s,1H)13.35(s,1H)。LC-MS保留时间：0.99分钟；m/z(MH-):416。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701481
三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-硝基苯并呋喃-5-基酯
步骤1：在0°C将甲胺(4.4ml,8.83mmol)加入至DIEA(3ml,17.65mmol)、BOP(2.9g,6.62mmol)和2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-硝基苯并呋喃-3-羧酸(1.4g,4.41mmol)在DMF(44ml)中的搅拌的溶液中。将其温热至室温并搅拌1小时。将混合物浓缩并用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到粗产物，将其用MeOH研磨得到甲基酰胺、硝基苯酚-hmpa加合物(1.7g,78%)。
步骤2：将hmpa-加合物(100mg,0.203mmol)吸收于EtOH中并在70°C用1M NaOH(609μL,0.609mmol)处理。将其搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到硝基苯酚(50mg,75%)，其为棕色固体。LC-MS保留时间：1.34分钟；m/z(MH+):331。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
步骤3：在室温将三乙胺(422μL,3.03mmol)加入至N-苯基二(三氟甲烷)磺酰亚胺(649mg,1.817mmol)和2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酰胺(400mg,1.211mmol)在DCM(24mL)中的搅拌的溶液中。将淤浆搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到粗残留物，将其在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，Rf~.2，30%EtOAc/己烷，在λ=254nm收集馏分)得到标题化合物(375mg,67%)。1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δppm 8.83(1H,s),8.55-8.65(1H,m),7.98-8.05(2H,m),7.95(1H,s),7.47(2H,t,J＝8.85Hz),2.84(3H,d,J＝4.58Hz)。LC-MS保留时间：1.96分钟；m/z(MH-):461。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701491
三氟甲磺酸6-氨基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯
在室温将铁(211mg,3.79mmol)加入至三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-硝基苯并呋喃-5-基酯(350mg,0.757mmol)在EtOH(8.4mL)和AcOH(8.4mL)中的搅拌的溶液中，然后加热至100°C且保持10分钟。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl、接着1M NaOH和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到白色固体，其为1:1的起始物质：产物。使其重新经历反应条件达15分钟且重新后处理得到标题化合物(275mg,84%)。LC-MS保留时间：1.47分钟；m/z(MH+):433。在配备有WatersXBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701501
三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-5-基酯
在25°C将甲磺酰氯(146μL,1.873mmol)加入至三氟甲磺酸6-氨基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(270mg,0.624mmol)和DIEA(500μL,2.86mmol)在DCM(6.3mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌1小时，然后用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将其在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，在λ=254nm收集馏分)得到标题化合物(300mg,82%)。LC-MS保留时间：1.49分钟；m/z(MH+):589。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701502
5-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将叠氮基甲基硅烷(161μL,1.215mmol)加入至5-(3-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(225mg,0.607mmol)和二丁基氧化锡(dibutylstannanone)(30mg,0.121mmol)在甲苯(6mL)中的搅拌的溶液中。将其加热至105°C并搅拌过夜。保持为淤浆的反应混合物得到~70%的转化。加入额外当量的试剂和溶剂并将混合物在105°C搅拌过夜。将反应混合物冷却并滤过得到标题化合物(205mg,82%)。LC-MS保留时间：1.03分钟；m/z(MH+):414。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯
在25°C将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(500μL,1.00mmol,2M在乙醚中的溶液)加入至3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(100mg,0.257mmol)在乙醚(2.5mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌2小时。将混合物浓缩得到标题化合物(100mg,97%)。LC-MS保留时间：2.46分钟；m/z(MH+):404。在配备有Waters SunFire 5μC184.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为4分钟，其中溶剂A为10%乙腈/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%乙腈/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701521
2-(4-氟苯基)-5-(3-甲酰基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将碳酸铯(176mg,0.539mmol)加入至Pd(Ph3P)4(20mg,0.018mmol)、三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(150mg,0.359mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(59mg,0.395mmol)中。在室温加入二噁烷(3mL)和水(600μL)。将反应混合物加热至90°C且保持过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并用DCM研磨得到标题化合物(55mg,41%)。LC-MS保留时间：1.49分钟；m/z(MH+):374。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701522
5-(3-(叔丁氧基羰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-硝基苯并呋喃-3-羧酸乙酯
将碳酸铯(1.54g,4.71mmol)加入至Pd(Ph3P)4(182mg,0.157mmol)、2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-(三氟甲基磺酰基氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1500mg,3.14mmol)、3-(叔丁氧基羰基)苯基硼酸(768mg,3.46mmol)中。在室温加入二噁烷(26mL)和水(5mL)。将反应混合物加热至90°C且保持过夜。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，在λ=254nm收集馏分)得到得到标题化合物(1.10g,69%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(1H,s),8.08-8.18(2H,m),8.02(1H,s),7.95-8.01(1H,m),7.88(1H,s),7.58-7.70(2H,m),7.46(2H,t,J＝8.78Hz),4.34(2H,q,J＝7.20Hz),1.56(9H,s),1.27(3H,t,J＝7.14Hz)。LC-MS保留时间：2.13分钟；m/z(MH+):母体未离子化。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701531
6-氨基-5-(3-(叔丁氧基羰基)苯基)-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯
在100°C将铁(28mg,0.495mmol)加入至5-(3-(叔丁氧基羰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-硝基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(50mg,0.099mmol)在EtOH(495μL)和AcOH(495μL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物(45mg,96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm7.99-8.06(2H,m),7.89-7.96(2H,m),7.65-7.72(1H,m),7.61(1H,t,J＝7.65Hz),7.55(1H,s),7.31-7.40(2H,m),7.00(1H,s),5.10(2H,宽单峰),4.29(2H,q,J＝7.03Hz),1.56(9H,s),1.26(3H,t,J＝7.15Hz)。LC-MS保留时间：2.03分钟；m/z(MH+):母体未离子化。观察到420(-tBu)。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701541
5-(3-(叔丁氧基羰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯
步骤1：在室温将甲磺酰氯(16μL,0.208mmol)加入至6-氨基-5-(3-(叔丁氧基羰基)苯基)-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(90mg,0.189mmol)在吡啶(2mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌6小时，然后加入8μL MsCl并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到NH磺酰胺中间体。LC-MS保留时间：1.93分钟；m/z(MH-):552。在配备有Waters XBridge5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AVUV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
步骤2：将粗残留物用DMF(2mL)稀释并用DIEA(99μL,0.568mmol)和碘甲烷(18μL,0.284mmol)、接着Na2CO3(20mg)处理。将反应混合物搅拌3天。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物(100mg,93%)。LC-MS保留时间：1.96分钟；m/z(MH+)：母体未离子化。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701551
3-(3-(乙氧基羰基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸
在25°C将TFA(2mL,26.0mmol)加入至5-(3-(叔丁氧基羰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(100mg,0.176mmol)在DCE(9mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌若干小时，然后浓缩得到标题化合物(92mg,当量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.05-8.12(3H,m),7.92-8.03(3H,m),7.65-7.75(1H,m),7.53-7.64(1H,m),7.44(2H,t,J＝8.91Hz),4.33(2H,q,J＝7.03Hz),3.12(3H,s),2.93(3H,s),1.26(3H,t,J＝7.15Hz)。LC-MS保留时间：1.17分钟；m/z(MH-):510。在配备有WatersXBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701552
2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯
在25°C将DIEA(51μL,0.293mmol)加入至3-(3-(乙氧基羰基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(50mg,0.098mmol)、2-苯基丙-2-胺(26mg,0.195mmol)、HATU(56mg,0.147mmol)在DMF(1mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物(50mg,81%)。LC-MS保留时间：1.82分钟；m/z(MH+):629。在配备有WatersXBridge 5μ C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701561
2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-羧酸
在60°C将NaOH(500μL,0.500mmol,1M水溶液)加入至2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(50mg,0.080mmol)在乙醇(795μL)中的搅拌的溶液中。将淤浆搅拌过夜。加入DMF (2mL)以及额外的NaOH并将混合物温热至70°C并搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物(49mg,当量)。LC-MS保留时间：2.36分钟；m/z(MH+):601。在配备有Waters SunFire 5μ C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为4分钟，其中溶剂A为10%乙腈/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%乙腈/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701571
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-硝基苯并呋喃-5-基)苯甲酸乙酯
将碳酸铯(1.69g,5.19mmol)加入至Pd(Ph3P)4(250mg,0.216mmol)、三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-硝基苯并呋喃-5-基酯(2.00g,4.33mmol)、3-(乙氧基羰基)苯基硼酸(1.01g,5.19mmol)中。在室温加入二噁烷(36mL)和水(7mL)并将混合物脱气3×。将反应混合物加热至90°C且保持过夜。将其冷却。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗的固体用DCM研磨得到标题化合物(1.70g,85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.55-8.61(1H,m),8.54(1H,s),8.00-8.09(3H,m),7.95(1H,s),7.73(1H,s),7.61-7.70(2H,m),7.45(2H,t,J＝8.91Hz),4.35(2H,q,J＝7.19Hz),2.83(3H,d,J＝4.52Hz),1.34(3H,t,J＝7.03Hz)。LC-MS保留时间：1.62分钟；m/z(MH+):463。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
3-(6-氨基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸乙酯
在90°C将铁(1.03g,18.4mmol)加入至3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-硝基苯并呋喃-5-基)苯甲酸乙酯(1.70g,3.68mmol)在EtOH(37mL)和AcOH(37mL)中的搅拌的溶液中。将淤浆搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl、接着1M NaOH和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物(1.40g 88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.25-8.34(1H,m),8.00-8.03(1H,m),7.87-7.99(3H,m),7.69-7.75(1H,m),7.63(1H,t,J＝7.65Hz),7.26-7.37(2H,m),7.20(1H,s),6.98(1H,s),5.07(2H,s),4.35(2H,q,J＝7.03Hz),2.78(3H,d,J＝4.52Hz),1.34(3H,t,J＝7.03Hz)。LC-MS保留时间：1.46分钟；m/z(MH+):433。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701581
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸乙酯
在25°C将甲磺酰氯(303μL,3.88mmol)加入至3-(6-氨基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸乙酯(1.40g,3.24mmol)在吡啶(32mL)中的搅拌的溶液中。将其在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，在λ=254nm收集馏分)得到标题化合物(1.01g,61%)。LC-MS保留时间：1.53分钟；m/z(MH+):511。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701591
3-(2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸
步骤1：在100°C将(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(189μL,0.881mmol)加入至Na2CO3(311mg,2.94mmol)和3-(6-(N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸乙酯在DMF(6mL)中的搅拌的混悬液中。将其搅拌5小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。LC-MS保留时间：2.12分钟；m/z(MH+):669。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。
步骤2：将残留物用EtOH(10mL)稀释并用NaOH(2938μL,2.94mmol)处理并在60°C搅拌4小时。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。
步骤3：将粗残留物吸收于THF中并用1M HCl(30%在THF中的溶液)处理。将反应混合物搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到标题化合物(300mg,97%)。LC-MS保留时间：1.09分钟；m/z(MH+):527。在配备有Waters XBridge5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AVUV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701601
N-(2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并呋喃-6-基)甲磺酰胺和N-(2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并呋喃-6-基)-N-甲基甲磺酰胺
将N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(500μL,3.76mmol)和2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(100mg,0.246mmol)合并并加热至85°C。加入DMF(1mL)。将其搅拌1小时。将混合物浓缩并用二噁烷(200μl)、乙酸(1ml)稀释并用肼(154μL,4.92mmol)处理并在85°C加热若干小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗残留物在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的梯度)，并浓缩得到得到N-(2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并呋喃-6-基)甲磺酰胺(25mg,0.058mmol)和N-(2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并呋喃-6-基)-N-甲基甲磺酰胺(11mg,0.025mmol)。
N-(2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并呋喃-6-基)甲磺酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 1.30-1.42(m,6H)2.99(s,3H)4.57-4.73(m,1H)7.24-7.40(m,2H)7.57(s,1H)7.67(s,1H)8.06-8.22(m,2H)8.68(s,1H)。LC-MS保留时间：1.30分钟；m/z(MH+):431。在配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC使用Shimadzu-VP仪器以及在220nm和254nm的UV检测来进行。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=10.71分钟，纯度=94%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=9.74分钟，纯度=97%。
N-(2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并呋喃-6-基)-N-甲基甲磺酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 1.29-1.41(m,6H)3.04(s,3H)3.19-3.24(m,3H)4.61-4.80(m,1H)7.28-7.39(m,2H)7.61(s,1H)7.76(s,1H)8.08-8.27(m,2H)8.78(s,1H)14.34(s,1H)。LC-MS保留时间：1.36分钟；m/z(MH+)345。在配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=11.30分钟，纯度=>95%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=10.21分钟，纯度=>95%。
N-(2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并呋喃-6-基)甲磺酰胺
在室温将叠氮基甲基硅烷(34.2μL,0.257mmol)加入至二丁基氧化锡(6.41mg,0.026mmol)和N-(3-氰基-2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基苯并呋喃-6-基)甲磺酰胺(50mg,0.129mmol)在二噁烷(1.3mL)中的搅拌的溶液中。在150°C使其进行微波辐射15分钟。将其用额外当量的试剂处理并重新进行辐射30分钟，接着进行60分钟。将混合物浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的梯度)，并浓缩得到标题化合物(12mg,22%)。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δppm 1.29-1.39(m,6H)3.01(s,3H)4.62-4.81(m,1H)7.28-7.45(m,3H)7.65(s,1H)7.84-7.98(m,2H)8.92(s,1H)。LC-MS保留时间：1.04分钟；m/z(MH+):432。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=11.56分钟，纯度=94%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=10.55分钟，纯度=96%。
一般方法：间-酰胺偶联
在室温将DIEA(36μL,0.205mmol)加入至HATU(59mg,0.154mmol)、适当的胺(0.164mmol)和3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(40mg,0.103mmol)在DMF(1mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌过夜。将反应混合物浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到预期产物。该一般方法应用于实施例KP4至KP14。
Figure BDA00002386290701631
5-(3-(叔丁基(甲基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.54-1.57(m,9H)2.94-2.99(m,6H)7.25(t,2H)7.35-7.40(m,1H)7.53(t,1H)7.64-7.67(m,2H)7.67-7.68(m,1H)7.72-7.77(m,1H)7.88-7.90(m,1H)7.92-7.97(m,2H)。LC-MS保留时间：1.71分钟；m/z(MH+):459。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701632
2-(4-氟苯基)-5-(3-(1-(4-氟苯基)乙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.10-8.15(1H,m),7.90-7.99(3H,m),7.84(2H,t,J＝9.61Hz),7.63-7.72(2H,m),7.56(1H,t,J＝7.78Hz),7.40-7.47(2H,m),7.22-7.29(2H,m),7.03-7.10(2H,m),5.24-5.30(1H,m),2.97(3H,s),1.59(3H,d,J＝7.02Hz)。LC-MS保留时间：1.67分钟；m/z(MH-):509。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%MeOH/95%H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B=95%MeOH/5%H2O/10mM碳酸氢铵，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Phenomenex Gemini C1C-18,4.6×150mm,3μm,Rt=15.64分钟，纯度=97%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=15.63分钟，纯度=98%。
Figure BDA00002386290701641
(S)-2-(4-氟苯基)-5-(3-(1-(4-氟苯基)乙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.13(1H,s),7.91-7.99(3H,m),7.84(2H,t,J＝9.31Hz),7.64-7.72(2H,m),7.56(1H,t,J＝7.78Hz),7.41-7.48(2H,m),7.26(2H,t,J＝8.85Hz),7.02-7.10(2H,m),5.28(1H,q,J＝7.22Hz),2.97(3H,s),1.59(3H,d,J＝7.02Hz)。LC-MS保留时间：1.67分钟；m/z(MH-):509。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%MeOH/95%H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B=95%MeOH/5%H2O/10mM碳酸氢铵，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Phenomenex Gemini C1C-18,4.6×150mm,3μm,Rt=15.55分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=15.34分钟，纯度=98%。
Figure BDA00002386290701651
(R)-2-(4-氟苯基)-5-(3-(1-(4-氟苯基)乙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.14(1H,s),7.92-7.99(3H,m),7.81-7.87(2H,m),7.65-7.72(2H,m),7.57(1H,t,J＝7.63Hz),7.42-7.47(2H,m),7.23-7.29(2H,m),7.04-7.10(2H,m),5.28(1H,q,J＝7.02Hz),2.97(3H,s),1.59(3H,d,J＝7.02Hz)。LC-MS保留时间：1.66分钟；m/z(MH-):509。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%MeOH/95%H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B=95%MeOH/5%H2O/10mM碳酸氢铵，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Phenomenex Gemini C1C-18,4.6×150mm,3μm,Rt=15.56分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=15.33分钟，纯度=97%。
Figure BDA00002386290701652
2-(4-氟苯基)-5-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.04-8.10(1H,m),7.89-7.99(3H,m),7.76-7.86(2H,m),7.63-7.73(2H,m),7.56(1H,t,J＝7.78Hz),7.42-7.51(2H,m),7.26(2H,t,J＝8.70Hz),6.98-7.06(2H,m),2.98(3H,s),1.78(6H,s)。LC-MS保留时间：1.72分钟；m/z(MH-):523。在配备有WatersXBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%MeOH/95%H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B=95%MeOH/5%H2O/10mM碳酸氢铵，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：PhenomenexGemini C1C-18,4.6×150mm,3μm,Rt=15.73分钟，纯度=99%；柱：WatersXbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=15.53分钟，纯度=99%。
Figure BDA00002386290701661
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.09(1H,s),7.90-7.99(3H,m),7.74-7.89(1H,m),7.63-7.72(2H,m),7.55(1H,t,J＝7.63Hz),7.47(2H,d,J＝7.32Hz),7.31(2H,t,J＝7.78Hz),7.22-7.28(2H,m),7.19(1H,t,J＝7.32Hz),2.97(3H,s),1.79(6H,s)。LC-MS保留时间：1.71分钟；m/z(MH-):505。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%MeOH/95%H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B=95%MeOH/5%H2O/10mM碳酸氢铵，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Phenomenex Gemini C1C-18,4.6×150mm,3μm,Rt=15.79分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=15.53分钟，纯度=98%。
Figure BDA00002386290701671
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.35(1H,s),8.48-8.56(1H,m),8.24(1H,s),7.96-8.04(2H,m),7.87-7.96(3H,m),7.75-7.82(2H,m),7.59(1H,t,J＝7.63Hz),7.40(2H,t,J＝8.70Hz),7.21-7.29(4H,m),7.16(1H,t,J＝7.17Hz),2.86(3H,d,J＝4.58Hz),1.25-1.35(4H,m)。LC-MS保留时间：1.63分钟；m/z(MH-):503。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%MeOH/95%H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B=95%MeOH/5%H2O/10mM碳酸氢铵，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Phenomenex Gemini C1C-18,4.6×150mm,3μm,Rt=15.91分钟，纯度=96%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=15.79分钟，纯度=95%。
Figure BDA00002386290701681
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丁基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(1H,s),8.53(1H,q,J＝4.48Hz),8.20(1H,s),8.01(2H,dd,J＝8.85,5.49Hz),7.92(1H,d,J＝1.22Hz),7.87(2H,dd,J＝7.63,1.53Hz),7.73-7.83(2H,m),7.57(1H,t,J＝7.78Hz),7.52(2H,d,J＝7.32Hz),7.40(2H,t,J＝9.00Hz),7.33(2H,t,J＝7.78Hz),7.20(1H,t,J＝7.32Hz),2.87(3H,d),2.61-2.71(2H,m),2.54-2.58(2H,m),2.01-2.11(1H,m),1.82-1.92(1H,m)。LC-MS保留时间：2.42分钟；m/z(MH+):519。在配备有Phenomenex-Luna 10μ C18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为4分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=14.66分钟，纯度=97%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=13.13分钟，纯度=97%。
Figure BDA00002386290701682
N-(2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并呋喃-6-基)甲磺酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(1H,s),7.92-8.01(2H,m),7.86(1H,d,J＝9.16Hz),7.42(2H,t,J＝8.85Hz),7.17(1H,d,J＝8.85Hz),4.20(2H,q,J＝7.12Hz),1.21(3H,t,J＝7.17Hz)。LC-MS保留时间：1.70分钟；m/z(MH+):547。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=14.86分钟，纯度=99%。额外的HPLC方法2：溶剂A=5%MeOH/95%H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B=95%MeOH/5%H2O/10mM碳酸氢铵，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Phenomenex Gemini C-18,4.6×150mm,3μm,Rt=17.53分钟，纯度=99%。
Figure BDA00002386290701691
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(吡啶-4-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.15(1H,s),8.64(2H,d,J＝6.41Hz),8.48-8.55(1H,m),8.30(1H,s),8.05-8.08(2H,m),7.97-8.03(6H,m),7.76-7.85(2H,m),7.71(1H,t,J＝7.78Hz),7.41(2H,t,J＝8.70Hz),2.83-2.92(3H,m)。LC-MS保留时间：1.45分钟；m/z(MH+):466。在配备有WatersXBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%MeOH/95%H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B=95%MeOH/5%H2O/10mM碳酸氢铵，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：PhenomenexGemini C-18,4.6×150mm,3μm,Rt=15.11分钟，纯度=97%；柱：WatersXbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=14.81分钟，纯度=96%。
Figure BDA00002386290701701
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基(甲基)氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.93-7.98(2H,m),7.88-7.91(1H,m),7.74-7.81(1H,m),7.63-7.70(3H,m),7.51-7.60(1H,m),7.32-7.41(1H,m),7.25(2H,t),3.43(1H,d),3.21(1H,d),3.10(2H,s),3.03(2H,s),2.96(3H,s),2.10-2.21(1H,m),1.92-2.07(1H,m),1.01(3H,d),0.78(3H,d)。LC-MS保留时间：1.65分钟；m/z(MH+):459。在配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。
Figure BDA00002386290701702
2-(4-氟苯基)-N-甲基-4-硝基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：将2-(4-氟苯基)-4-硝基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(300mg,0.529mmol)用EtOH(10mL)稀释并用NaOH(2.1mL,2.12mmol,1N水溶液)处理，并将变为淤浆的混合物在60°C搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。
步骤2：在室温将EDC(128mg,0.668mmol)加入至粗2-(4-氟苯基)-4-硝基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-羧酸(300mg,0.557mmol)、甲胺(306μL,0.613mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(83mg,0.613mmol)、DIEA(204μL,1.170mmol)在DCM(5.5mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌3天。历时一段时间淤浆已经变为溶液。将混合物浓缩并在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，在λ=254nm收集馏分)得到标题化合物(220mg,95%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.90-7.99(3H,m),7.85-7.90(1H,m),7.82-7.84(1H,m),7.49-7.56(3H,m),7.45(2H,d,J＝7.32Hz),7.27-7.34(4H,m),7.19(1H,t,J＝7.32Hz),2.87(3H,s),1.76(6H,s)。LC-MS保留时间：1.62分钟；m/z(MH+):552。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=13.60分钟，纯度=94%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=12.66分钟，纯度=96%。
Figure BDA00002386290701711
4-氨基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将铁(25mg,0.453mmol)加入至2-(4-氟苯基)-N-甲基-4-硝基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺(50mg,0.091mmol)在乙醇(1mL)和AcOH(1mL)中的搅拌的溶液中。将其置于设置在100°C的反应器中。将其搅拌1小时。将混合物冷却并用EtOAc稀释并用1M HCl、接着1N NaOH和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并用Et2O研磨得到标题化合物(28mg,56%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 7.83-7.89(1H,m),7.73-7.81(3H,m),7.52-7.64(2H,m),7.42-7.49(2H,m),7.10-7.35(6H,m),6.98(1H,d,J＝8.42Hz),2.87(3H,s),1.76(6H,s)。LC-MS保留时间：2.33分钟；m/z(MH+):522。在配备有Phenomenex-Luna10μC18 3.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AVUV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=14.17分钟，纯度=97%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=12.84分钟，纯度=98%。
4-乙酰氨基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将4-氨基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺(20mg,0.038mmol)在吡啶(1mL)中稀释并用过量的乙酰氯(10μL)处理。将反应混合物搅拌2小时。将混合物浓缩并用MeOH(1mL)稀释。产物开始析出，将其超声并滤过并用MeOH洗涤得到标题化合物(8mg,34%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.41(1H,s),8.43(1H,s),8.31-8.38(1H,m),7.88-7.92(1H,m),7.82-7.87(2H,m),7.80(1H,d,J＝7.63Hz),7.71(1H,d,J＝8.55Hz),7.54-7.60(1H,m),7.43-7.49(2H,m),7.36-7.43(5H,m),7.28(2H,t,J＝7.78Hz),7.17(1H,t,J＝7.32Hz),2.76(3H,d),1.79(3H,s),1.69(6H,s)。LC-MS保留时间：1.42分钟；m/z 564(MH+)。在配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=12.00分钟，纯度=96%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=11.26分钟，纯度=95%。
Figure BDA00002386290701731
2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-硝基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：将碳酸铯(143mg,0.440mmol)加入至Pd(Ph3P)4(17mg,0.015mmol)、2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-(三氟甲基磺酰基氧基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯(140mg,0.293mmol)、3-羧基苯硼酸(73mg,0.440mmol)中。在室温加入二噁烷(2.5mL)和水(500μL)。将反应混合物脱气3×并加热至90°C且保持过夜。将其冷却。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。
步骤2：将残留物用DMF稀释并用HATU(167mg,0.440mmol)、2-苯基丙-2-胺(60mg,0.440mmol)和DIEA(154μL,0.880mmol)处理并在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，在λ=254nm收集馏分)得到2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-羧酸乙酯。(LC-MS保留时间：1.97分钟；m/z(MH+):567。在配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定)。
步骤3：将该物质在60°C用NaOH(1mL,1.000mmol)在乙醇(2.93mL)中的溶液处理2小时，然后搅拌过夜，同时冷却至室温。将反应混合物加热至60°C且保持3小时。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。
步骤4：在室温将EDC(58mg,0.301mmol)、甲胺(1mL,2.000mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(38mg,0.276mmol)、DIEA(92μL,0.526mmol)加入至残留物在DCE(2.5mL)中的溶液中。将其搅拌3天。历时一段时间后淤浆已经变为溶液。将粗的反应混合物在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，在λ=254nm收集馏分)得到标题化合物(112mg,81%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.32(1H,s),7.97-8.06(2H,m),7.82-7.90(2H,m),7.75(1H,s),7.47-7.56(2H,m),7.45(2H,d,J＝7.32Hz),7.31(4H,t,J＝8.09Hz),7.18(1H,t,J＝7.32Hz),2.94(3H,s),1.77(6H,s)。LC-MS保留时间：3.10分钟；m/z(MH+):552。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为4分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=14.12分钟，纯度=96%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=12.98分钟，纯度=97%。
Figure BDA00002386290701751
6-氨基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将铁(68mg,1.22mmol)加入至2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-硝基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺(112mg,0.203mmol)在乙醇(2.3mL)和AcOH(2.3mL)中的搅拌的溶液中。将其置于设置在100°C的反应器中且搅拌1小时。将混合物冷却并用EtOAc稀释并用1MHCl、接着1N NaOH和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并用Et2O研磨得到标题化合物(52mg,47%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 6.58-6.65(3H,m),6.52(1H,d,J＝7.63Hz),6.37(1H,d,J＝7.93Hz),6.30(1H,t,J＝7.63Hz),6.18(2H,d,J＝7.32Hz),6.08(1H,s),6.03(2H,t,J＝7.78Hz),5.88-5.97(3H,m),5.73(1H,s),1.65(3H,s),0.50(6H,s)。LC-MS保留时间：1.54分钟；m/z(MH-):520。在配备有Waters XBridge5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AVUV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=15.11分钟，纯度=95%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=11.11分钟，纯度=94%。
Figure BDA00002386290701761
2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：将DIEA(134μL,0.765mmol)加入至Pd(Ph3P)4(30mg,0.025mmol)、三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰氨基)苯并呋喃-5-基酯(150mg,0.255mmol)、3-(乙氧基羰基)苯基硼酸(74mg,0.382mmol)中。在室温加入二噁烷(5mL)和水(1mL)。将反应混合物脱气3×并加热至90°C且保持过夜。将其冷却并在室温搅拌3天。
步骤2：将混合物浓缩并用EtOH(5mL)稀释并用过量的1N NaOH(~1mL)处理并在室温搅拌过夜得到间位酸。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和1M HCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。
步骤3：将粗残留物用DMF(5mL)稀释并用HATU(145mg,0.382mmol)、2-苯基丙-2-胺(52mg,0.382mmol)和DIEA(134μL,0.765mmol)处理并在室温搅拌过夜。将混合物浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的梯度)，并浓缩。将分离的标题化合物重新在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，Rf~.250%EtOAc/己烷，在λ=254nm收集馏分)得到标题化合物(7mg,4%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.94-8.01(2H，m),7.92(1H，s),7.83(1H，d,J＝7.63Hz),7.77(1H，s),7.63-7.68(2H，m),7.59(1H，t,J＝7.63Hz),7.46(2H，d,J＝7.32Hz),7.24-7.32(4H，m),7.18(1H，t,J＝7.32Hz),2.94(3H，s),2.88(3H，s),1.77(6H，s)。LC-MS保留时间：2.25分钟；m/z(MH+):600。在配备有Waters SunFire 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为3分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为4分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/0.1%TFA且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/0.1%TFA。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=12.87分钟，纯度=96%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=11.97分钟，纯度=98%。
Figure BDA00002386290701771
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
步骤1：在室温将甲磺酰氯(10μL,0.128mmol)加入至6-氨基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺(50mg,0.096mmol)在吡啶(1mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌2小时，然后浓缩并用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。
步骤2：将粗残留物溶解于DMF(1mL)中并在室温用(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(102μL,0.479mmol)和Na2CO3(31mg,0.288mmol)处理。将其加热至100°C且保持4小时，然后用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。
步骤3：将粗残留物吸收于THF(2mL)中并用2mL 1N HCl处理，并在室温搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并用Et2O研磨得到标题化合物(25mg,39%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.14-8.21(1H，m),7.95-8.04(2H，m),7.83-7.87(1H，m),7.76-7.81(1H，m),7.66-7.74(2H，m),7.56(1H，t,J＝7.63Hz),7.41-7.49(2H，m),7.24-7.33(4H，m),7.17(1H，t,J＝7.32Hz),2.94(3H，s),1.76(6H，s)。LC-MS保留时间：1.42分钟；m/z(MH+):644。在配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=12.26分钟，纯度=96%；额外的HPLC方法：溶剂A=5%MeOH/95%H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B=95%MeOH/5%H2O/10mM碳酸氢铵，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Phenomenex Gemini C-18,4.6×150mm,3μm,Rt=13.61分钟，纯度=94%。
5-(3-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将碳酸铯(187mg,0.575mmol)加入至Pd(Ph3P)4(22mg,0.019mmol)、三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(160mg,0.383mmol)、3-氰基苯基硼酸(85mg,0.575mmol)中。在室温加入二噁烷(3mL)和水(600μL)。将反应混合物脱气3×并加热至90°C且保持过夜。将其冷却。将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗残留物吸收于DCM中。形成白色沉淀物，将其滤过得到标题化合物。将滤液在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，Rf~.4:50%EtOAc/己烷,在λ=254nm收集馏分)得到标题化合物，将其与先前收集的沉淀物合并(85mg,60%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.46-8.53(1H，m),8.24(1H，s),8.09(1H，d,J＝7.93Hz),7.99-8.05(2H，m),7.96(1H，d,J＝1.53Hz),7.85(1H，d,J＝7.63Hz),7.74-7.82(2H，m),7.70(1H，t,J＝7.78Hz),7.40(2H，t,J＝8.85Hz),2.87(3H，d,J＝4.58Hz)。LC-MS保留时间：2.17分钟；m/z(MH+):371。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=13.59分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=12.29分钟，纯度=99%。
Figure BDA00002386290701791
2-(4-氟苯基)-5-(3-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑基-2-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在100°C将异丁酰氯(90mg,0.847mmol)加入至5-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(50mg,0.085mmol)在吡啶(1mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌过夜。将反应混合物浓缩并用EtOH(3mL)稀释并用过量的1N NaOH(500μL)处理并在60°C搅拌2小时，将酰化的酰胺水解。将混合物滤过并将滤液用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，在λ=254nm收集馏分)得到标题化合物(8mg,20%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.31-8.35(1H，m),8.03(1H，d,J＝7.94Hz),7.95-8.00(3H，m),7.93(1H，d,J＝7.93Hz),7.67-7.74(3H，m),7.25-7.30(2H，m),3.37-3.40(1H，m),2.99(3H，s),1.49(6H，d,J＝7.02Hz)。LC-MS保留时间：2.28分钟；m/z(MH+):456。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=14.30分钟，纯度=94%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=12.50分钟，纯度=93%。
Figure BDA00002386290701801
2-(4-氟苯基)-5-(1H-吲哚-4-基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将碳酸铯(176mg,0.539mmol)加入至Pd(Ph3P)4(20.77mg,0.018mmol)、三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(150mg,0.359mmol)、1H-吲哚-4-基硼酸(87mg,0.539mmol)中。在室温加入二噁烷(3mL)和水(600μL)。将反应混合物脱气3×，然后加热至90°C且保持过夜。将其冷却。将混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，在λ=254nm收集馏分)得到标题化合物(66mg,46%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.28(1H，宽单峰),8.48-8.57(1H，m),7.98-8.07(2H，m),7.86(1H，宽单峰),7.79(1H，d,J＝8.24Hz),7.69(1H，d,J＝7.93Hz),7.37-7.47(4H，m),7.21(1H，t,J＝7.63Hz),7.14(1H，d,J＝7.02Hz),6.60(1H，宽单峰),2.84(3H，d,J＝4.27Hz)。LC-MS保留时间：1.53分钟；m/z(MH+):385。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=13.46分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=12.27分钟，纯度=97%。
Figure BDA00002386290701811
5-(3-(2-苄基-2H-四唑-5-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在100°C将苄基溴(29μL,0.242mmol)加入至5-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(50mg,0.121mmol)和Na2CO3(26mg,0.242mmol)在DMF(1.2mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌过夜。将混合物浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(12mg,19%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.48-8.56(1H，m),8.30-8.35(1H，m),8.06(1H，d,J＝7.63Hz),7.98-8.03(2H，m),7.90-7.93(2H，m),7.78-7.83(1H，m),7.72-7.77(1H，m),7.69(1H，t,J＝7.78Hz),7.36-7.46(7H，m),6.04(2H，s),2.86(3H，d,J＝4.58Hz)。LC-MS保留时间：1.78分钟；m/z(MH+):504。在配备有WatersXBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=15.69分钟，纯度=97%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=13.95分钟，纯度=98%。
(R)-2-(4-氟苯基)-5-(3-(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将氯化锌(8mg,0.054mmol)加入至5-(3-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(40mg,0.108mmol)和(R)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(111mg,1.08mmol)在PhCl(3mL)中的搅拌的溶液中。在200°C使其重复进行两次微波辐射达1小时。将混合物浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(13mg,25%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.24(1H，s),7.93-7.99(2H，m),7.89-7.93(2H，m),7.86(1H，d,J＝7.63Hz),7.63-7.69(2H，m),7.56(1H，t,J＝7.78Hz),7.26(2H，t,J＝8.55Hz),4.52(1H，t,J＝9.31Hz),4.30(1H，t,J＝8.09Hz),4.14-4.22(1H，m),2.98(3H，s),1.87-1.97(1H，m),1.04(3H，d,J＝7.02Hz),0.97(3H，d,J＝6.71Hz)。LC-MS保留时间：1.64分钟；m/z(MH+):457。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=10.13分钟，纯度=95%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=10.58分钟，纯度=94%。
Figure BDA00002386290701831
(S)-2-(4-氟苯基)-5-(3-(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将氯化锌(8mg,0.054mmol)加入至5-(3-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(40mg,0.108mmol)和(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(111mg,1.080mmol)在PhCl(3mL)中的搅拌的溶液中。在200°C使其重复进行两次1小时微波辐射。将反应混合物浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(9mg,17%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.24(1H，s),7.93-7.99(2H，m),7.89-7.93(2H，m),7.86(1H，d,J＝7.63Hz),7.63-7.69(2H，m),7.56(1H，t,J＝7.78Hz),7.26(2H，t,J＝8.70Hz),4.52(1H，t,J＝9.31Hz),4.30(1H，t,J＝8.09Hz),4.15-4.22(1H，m),2.98(3H，s),1.86-1.96(1H，m),1.04(3H，d,J＝6.71Hz),0.97(3H，d,J＝6.71Hz)。LC-MS保留时间：1.63分钟；m/z(MH+):457。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=10.06分钟，纯度=95%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=10.53分钟，纯度=95%。
Figure BDA00002386290701841
2-(4-氟苯基)-5-(3-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在100°C将1-溴-2-甲基丙烷(23mg,0.169mmol)加入至5-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(35mg,0.085mmol)和Na2CO3(18mg,0.169mmol)在DMF(1mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌过夜。将混合物浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(15mg,38%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.49-8.56(1H，m),8.34(1H，s),8.08(1H，d,J＝7.63Hz),7.99-8.04(2H，m),7.87-7.94(2H，m),7.79-7.84(1H，m),7.73-7.78(1H，m),7.70(1H，t,J＝7.63Hz),7.41(2H，t,J＝8.70Hz),4.62(2H，d,J＝7.32Hz),2.87(3H，d,J＝4.27Hz),2.31-2.39(1H，m),0.95(6H，d,J＝6.71Hz)。LC-MS保留时间：2.09分钟；m/z(MH+):470。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=16.08分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=13.89分钟，纯度=99%。
Figure BDA00002386290701851
5-(3-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在130°C将氯化锌(1mg)加入至5-(3-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(40mg,0.108mmol)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(10mg,0.108mmol)在PhCl(3mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌7天。观察到~20%的转化。加入额外量的ZnCl(8mg)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(50mg)并将反应混合物在200°C在微波中加热1小时。反应已经进行~50%。将混合物浓缩并在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，Rf~.2，50%EtOAc/己烷；在λ=254nm收集馏分)，接着在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(7mg,14%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.24(1H，s),7.97(2H，dd,J＝8.09,5.65Hz),7.93(1H，s),7.88(2H，dd,J＝11.44,8.39Hz),7.68(2H，s),7.57(1H，t,J＝7.78Hz),7.27(2H，t,J＝8.55Hz),4.25(2H，s),2.99(3H，s),1.42(6H，s)。LC-MS保留时间：1.60分钟；m/z(MH+):443。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=12.24分钟，纯度=95%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=10.02分钟，纯度=95%。
2-(4-氟苯基)-5-(3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在100°C将2-碘丙烷(29mg,0.169mmol)加入至5-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(35mg,0.085mmol)和Na2CO3(18mg,0.169mmol)在DMF(1mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌过夜。将混合物浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(12mg,30%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.49-8.57(1H，m),8.34(1H，s),8.08(1H，d,J＝7.32Hz),7.99-8.05(2H，m),7.87-7.94(2H，m),7.79-7.83(1H，m),7.72-7.78(1H，m),7.70(1H，t,J＝7.78Hz),7.41(2H，t,J＝8.70Hz),5.17-5.27(1H，m),2.87(3H，d,J＝4.58Hz),1.66(6H，d,J＝6.71Hz)。LC-MS保留时间：2.02分钟；m/z(MH+):456。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=15.35分钟，纯度=96%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=13.39分钟，纯度=97%。
Figure BDA00002386290701871
(R)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将氯化锌(8mg,0.054mmol)加入至5-(3-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(40mg,0.108mmol)和(R)-2-氨基-2-苯基乙醇(148mg,1.080mmol)在PhCl(3mL)中的搅拌的溶液中。在200°C使其重复进行两次微波辐射达1小时。将物质浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(7mg,13%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.33(1H，s),7.94-8.00(4H，m),7.91(1H，d,J＝7.94Hz),7.64-7.73(2H，m),7.61(1H，t,J＝7.78Hz),7.32-7.42(6H，m),7.26(2H，t,J＝8.55Hz),5.45(1H，t,J＝9.16Hz),4.94(1H，t,J＝9.31Hz),4.36(1H，t,J＝8.24Hz),2.97(3H，s)。LC-MS保留时间：1.75分钟；m/z(MH+):491。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%MeOH/95%H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B=95%MeOH/5%H2O/10mM碳酸氢铵，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Phenomenex Gemini C-18,4.6×150mm,3μm,Rt=18.32分钟，纯度=97%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=18.11分钟，纯度=97%。
Figure BDA00002386290701881
(S)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(4-苯基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将氯化锌(9mg,0.067mmol)加入至5-(3-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(50mg,0.135mmol)和(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(93mg,0.675mmol)在PhCl(3mL)中的搅拌的溶液中。在200°C使其重复进行两次微波辐射达1小时。将物质浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(16mg,23%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.33(1H，s),7.94-8.00(4H，m),7.91(1H，d,J＝7.94Hz),7.64-7.73(2H，m),7.61(1H，t,J＝7.78Hz),7.32-7.42(6H，m),7.26(2H，t,J＝8.55Hz),5.45(1H，t,J＝9.16Hz),4.94(1H，t,J＝9.31Hz),4.36(1H，t,J＝8.24Hz),2.97(3H，s)。LC-MS保留时间1.76分钟；m/z(MH+):491。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%MeOH/95%H2O/10mM碳酸氢铵，溶剂B=95%MeOH/5%H2O/10mM碳酸氢铵，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Phenomenex Gemini C-18,4.6×150mm,3μm,Rt=18.32分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5μm,Rt=18.10分钟，纯度=99%。
Figure BDA00002386290701891
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑基-2-基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将DIEA(50μL,0.288mmol)加入至Pd(Ph3P)4(6mg,4.79μmol)、三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(40mg,0.096mmol)、3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑基-2-基)苯基硼酸(29mg,0.144mmol)中。在室温加入二噁烷(1mL)和水(200μL)。将反应混合物加热至90°C且保持过夜。将混合物冷却并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(16mg,37%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.49-8.56(1H，m),8.24(1H，s),7.98-8.05(4H，m),7.93(1H，s),7.79-7.83(1H，m),7.68-7.76(2H，m),7.41(2H，t,J=8.70Hz),2.87(3H，d,J=4.58Hz),2.62(3H，s)。LC-MS保留时间：1.41分钟；m/z(MH-):426。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=12.96分钟，纯度=95%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=11.53分钟，纯度=94%。
Figure BDA00002386290701901
6-(环丙烷磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将环丙烷磺酰基氯(8μL,0.058mmol)加入至6-氨基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺(20mg,0.038mmol)在吡啶(.5mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌2小时。将混合物浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(17mg,70%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm8.41(1H，宽单峰),7.91-8.01(3H，m),7.78-7.86(2H，m),7.61-7.71(2H，m),7.58(1H，t,J=7.63Hz),7.41-7.49(2H，m),7.24-7.33(4H，m),7.18(1H，t,J=6.87Hz),2.94(3H，s),2.34-2.43(1H，m),1.77(6H，s),0.80-1.03(4H，m)。LC-MS保留时间：1.53分钟；m/z(MH+):626。在配备有Waters XBridge5μC18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AVUV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=15.40分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=12.65分钟，纯度=99%。
Figure BDA00002386290701911
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑基-2-基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将DIEA(50μL,0.288mmol)加入至Pd(Ph3P)4(6mg,4.79μmol)、三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(40mg,0.096mmol)、3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑基-2-基)苯基硼酸(29mg,0.144mmol)中。在室温加入二噁烷(799μL)和水(160μL)。将反应混合物加热至90°C且保持过夜。将混合物冷却并经制备性HPLC纯化得到标题化合物(16mg,37%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.49-8.56(1H，m),8.24(1H，s),7.98-8.05(4H，m),7.93(1H，s),7.79-7.83(1H，m),7.68-7.76(2H，m),7.41(2H，t,J＝8.70Hz),2.87(3H，d,J＝4.58Hz),2.62(3H，s)。LC-MS保留时间：1.41分钟；m/z(MH-):426。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=12.96分钟，纯度=95%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=11.53分钟，纯度=94%。
2-(4-氟苯基)-5-(3-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑基-5-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将甲醇钠(33mg,0.620mmol)加入至3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(50mg,0.124mmol)和(Z)-N′-羟基异丁脒((Z)-N′-hydroxyisobutyrimidamide)(38mg,0.372mmol)在EtOH(2.5mL)中的搅拌的淤浆中。在160°C使混合物进行微波辐射5分钟。将混合物浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(11mg,20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm8.46-8.54(1H，m),8.35(1H，s),8.11(1H，d,J＝7.78Hz),7.97-8.08(3H，m),7.92-7.97(1H，m),7.73-7.84(3H，m),7.40(2H，t,J＝8.91Hz),3.12-3.23(1H，m),2.87(3H，d,J＝4.52Hz),1.36(6H，d,J＝7.03Hz)。LC-MS保留时间：1.80分钟；m/z(MH+):456。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=16.33分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=13.72分钟，纯度=99%。
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑基-5-基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将甲醇钠(33mg,0.620mmol)加入至3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(50mg,0.124mmol)和(Z)-N′-羟基苯甲脒(51mg,0.372mmol)在EtOH(2.5mL)中的搅拌的淤浆中。在160°C使混合物进行微波辐射5分钟。将混合物浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(8.7mg,14%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 8.49-8.56(1H，m),8.44-8.49(1H，m),8.19-8.25(1H，m),8.13-8.18(2H，m),8.07-8.12(1H，m),8.00-8.07(2H，m),7.98(1H，s),7.76-7.86(3H，m),7.59-7.68(3H，m),7.41(2H，t,J＝8.91Hz),2.88(3H，d,J＝4.77Hz)。LC-MS保留时间：1.94分钟；m/z(MH+):490。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=17.39分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=14.58分钟，纯度=98%。
Figure BDA00002386290701931
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将2-氧代-2-苯基乙醛水合物(10mg,0.066mmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入至2-(4-氟苯基)-5-(3-甲酰基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(20mg,0.054mmol)和乙酸铵(25mg,0.324mmol)在MeOH(1mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌过夜。将反应混合物在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(6.5mg,24%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.82(1H，宽单峰),8.51-8.58(1H，m),8.35(1H，宽单峰),7.98-8.07(3H，m),7.93-7.97(1H，m),7.76-7.90(4H，m),7.72(1H，d,J＝7.63Hz),7.60(1H，t,J＝7.78Hz),7.36-7.45(4H，m),7.19-7.29(1H，m),2.88(3H，d,J＝4.58Hz)。LC-MS保留时间：1.57分钟；m/z(MH+):488。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=9.54分钟，纯度=96%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=10.41分钟，纯度=97%。
Figure BDA00002386290701941
5-(3-(1-(1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将DIEA(44μL,0.253mmol)加入至2-(3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酰氨基)-2-甲基丙酸(40mg,0.084mmol)、1,3,4-噻二唑-2-胺(17.05mg,0.169mmol)在DMF(843μL)中的搅拌的溶液中。加入NaH(17mg,0.422mmol)，10分钟后淤浆变为澄清溶液。将其搅拌过夜。将反应混合物在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(22mg,45%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.44(1H，宽单峰),9.14(1H，宽单峰),8.78(1H，宽单峰),8.47-8.57(1H，m),8.30(1H，s),7.97-8.04(2H，m),7.88-7.95(3H，m),7.75-7.84(2H，m),7.61(1H，t,J＝7.78Hz),7.41(2H，t),2.86(3H，d,J＝4.88Hz),1.57(6H，s)。LC-MS保留时间：1.57分钟；m/z(MH+):488。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=11.23分钟，纯度=97%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=10.56分钟，纯度=96%。
Figure BDA00002386290701951
5-(3-(1H-吡唑-5-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将碳酸铯(234mg,0.719mmol)加入至Pd(Ph3P)4(20.77mg,0.018mmol)、三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(150mg,0.359mmol)、5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(146mg,0.539mmol)中。在室温加入二噁烷(3mL)和水(599μL)。将反应混合物加热至90°C且保持过夜。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并通过用Et2O研磨来纯化得到标题化合物(140mg,92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)dppm 13.40(1H，宽单峰),12.91(1H，宽单峰),8.45-8.55(1H，m),8.13(1H，s),7.97-8.08(2H，m),7.85-7.95(1H，m),7.73-7.85(4H，m),7.59-7.67(1H，m),7.49-7.58(1H，m),7.35-7.45(2H，m),6.84(1H，宽单峰),2.87(3H，d,J＝4.52Hz)。LC-MS保留时间：1.41分钟；m/z(MH+):412。在配备有WatersXBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=11.86分钟，纯度=97%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=10.97分钟，纯度=99%。
Figure BDA00002386290701961
5-(3-(1-苄基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在100°C将(溴甲基)苯(17mg,0.097mmol)加入至Na2CO3(11mg,0.097mmol)和5-(3-(1H-吡唑-5-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(20mg,0.049mmol)在DMF(486μL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌过夜，滤过并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(8.6mg,35%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.49-8.57(1H，m),8.06-8.11(1H，m),7.98-8.04(2H，m),7.92(1H，d,J＝2.44Hz),7.86-7.89(1H，m),7.75-7.83(2H，m),7.69-7.75(1H，m),7.63(1H，d,J＝8.24Hz),7.51(1H，t,J＝7.63Hz),7.34-7.43(4H，m),7.27-7.32(3H，m),6.89(1H，d,J＝2.44Hz),5.41(2H，s),2.86(3H，d,J＝4.58Hz)。LC-MS保留时间：2.00分钟；m/z(MH+):502。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=15.47分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=13.77分钟，纯度=100%。
Figure BDA00002386290701971
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-甲基-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将DIEA(28μL,0.158mmol)加入至2-(3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酰氨基)-2-甲基丙酸(25mg,0.053mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(11mg,0.105mmol)在DMF(527μL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌30分钟。加入NaH(11mg,0.263mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将混合物用一滴MeOH处理并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(6.4mg,21%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 11.90(1H，宽单峰),9.84(1H，宽单峰),8.51-8.56(1H，m),8.41(1H，宽单峰),8.23-8.28(1H，m),7.98-8.03(2H，m),7.86-7.93(3H，m),7.76-7.83(2H，m),7.59(1H，t,J＝7.63Hz),7.37-7.43(2H，m),6.28(1H，宽单峰),2.87(3H，d,J＝4.88Hz),2.17(3H，s),1.54(6H，s)。LC-MS保留时间：1.56分钟；m/z(MH+):554。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=10.47分钟，纯度=97%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=9.58分钟，纯度=96%。
Figure BDA00002386290701981
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-甲基-1-(3-甲基异噁唑-5-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将DIEA(28μL,0.158mmol)加入至2-(3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酰氨基)-2-甲基丙酸(25mg,0.053mmol)、3-甲基异噁唑-5-胺(11mg,0.105mmol)在DMF(527μL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌30分钟。加入NaH(11mg,0.263mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将混合物用一滴MeOH处理并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(3.3mg,11%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.18-8.24(1H，m),7.93-8.00(3H，m),7.84-7.91(2H，m),7.65-7.74(2H，m),7.58(1H，t,J＝7.78Hz),7.23-7.31(2H，m),2.98(3H，s),2.24(3H，s),1.65(6H，s)。LC-MS保留时间：1.69分钟；m/z(MH+):555。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=12.09分钟，纯度=100%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=11.18分钟，纯度=99%。
Figure BDA00002386290701991
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-甲基-1-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将DIEA(28μL,0.158mmol)加入至2-(3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酰氨基)-2-甲基丙酸(25mg,0.053mmol)、5-甲基异噁唑-3-胺(11mg,0.105mmol)在DMF(527μL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌30分钟。加入NaH(11mg,0.263mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将混合物用一滴MeOH处理并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(2.8mg,9%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.17-8.25(1H，m),7.92-8.00(3H，m),7.83-7.91(2H，m),7.66-7.76(2H，m),7.58(1H，t,J＝7.78Hz),7.27(2H，t,J＝8.85Hz),6.63(1H，s),2.98(3H，s),2.39(3H，s),1.65(6H，s)。LC-MS保留时间：1.69分钟；m/z(MH+):555。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=12.20分钟，纯度=95%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=11.30分钟，纯度=90%。
Figure BDA00002386290702001
5-(3-(1-(1,2,4-三嗪-3-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将DIEA(28μL,0.158mmol)加入至2-(3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酰氨基)-2-甲基丙酸(25mg,0.053mmol)、1,2,4-三嗪-3-胺(11mg,0.105mmol)在DMF(527μL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌30分钟。加入NaH(11mg,0.263mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将混合物用一滴MeOH处理并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(7.4mg,25%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.58-8.63(1H，m),8.22-8.26(1H，m),7.93-8.00(3H，m),7.85-7.93(2H，m),7.66-7.75(2H，m),7.59(1H，t,J＝7.63Hz),7.27(2H，t,J＝8.85Hz),2.98(3H，s),1.72(6H，s)。LC-MS保留时间：1.56分钟；m/z(MH+):553。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=9.65分钟，纯度=97%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=9.58分钟，纯度=97%。
Figure BDA00002386290702011
2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将草酰氯(22μL,0.250mmol)加入至2-(4-氟苯基)-6-(N-甲基甲基磺酰氨基)-5-(3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-羧酸(50mg,0.083mmol)在DCE(832μL)中的搅拌的溶液中。加入DMF(3μL,0.042mmol)。将混合物搅拌30分钟，浓缩并用THF稀释。加入DIEA(59μL,0.333mmol)和甲胺(208μL,0.416mmol,2M在THF中的溶液)。将其搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(11mg,20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 8.46-8.56(1H，m),8.36(1H，s),7.97-8.05(3H，m),7.94(1H，s),7.86(1H，d,J＝7.78Hz),7.59-7.67(2H，m),7.53(1H，t,J＝7.65Hz),7.35-7.42(4H，m),7.29(2H，t,J＝7.78Hz),7.17(1H，t,J＝7.28Hz),3.06(3H，s),3.01(3H，s),2.82(3H，d,J＝4.52Hz),1.69(6H，s)。LC-MS保留时间：1.51分钟；m/z(MH+):614。在配备有Waters XBridge 5μ C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=12.89分钟，纯度=92%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=12.11分钟，纯度=91%。
Figure BDA00002386290702021
5-(3-(叔丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将叔丁基胺(21μL,0.195mmol)加入至HATU(45mg,0.117mmol)、DIEA(41μL,0.234mmol)和3-(6-(N-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(50mg,0.078mmol)在DMF(780μL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(11mg,23%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)d ppm 8.04(1H，宽单峰),7.94-8.02(2H，m),7.77-7.86(2H，m),7.66-7.73(2H，m),7.49-7.59(2H，m),7.24-7.34(2H，m),3.56-3.66(1H，m),3.35-3.43(2H，m),3.27(3H，s),2.94(3H，s),2.78-2.87(1H，m),1.47(9H，s)。LC-MS保留时间：1.57分钟；m/z(MH+):582。在配备有WatersXBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=10.88分钟，纯度=97%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=10.27分钟，纯度=96%。
Figure BDA00002386290702031
2-(3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯
将碳酸铯(234mg,0.719mmol)加入至Pd(Ph3P)4(27.7mg,0.024mmol)、三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(200mg,0.479mmol)、4-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(171mg,0.479mmol)中。在室温加入二噁烷(4mL)和水(800μL)。将反应混合物加热至90°C且保持过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并在硅胶上纯化(Biotage,EtOAc/己烷梯度，在λ=254nm收集馏分)得到标题化合物(6.8mg,3%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 13.16(0.34H，s),12.96(0.66H，s),8.54(1H，q,J＝4.48Hz),8.50(0.32H，s),8.24(0.68H，s),8.10(0.31H，d,J＝7.93Hz),7.97-8.04(2H，m),7.89-7.97(2H，m),7.79-7.84(1.35H，m),7.70-7.79(2H，m),7.54-7.63(1H，m),7.37-7.44(2H，m),4.33(0.65H，q,J＝7.22Hz),4.25(1.42H，q,J＝7.22Hz),2.87(3H，d,J＝4.88Hz),2.55(2H，s),2.45(1H，s),1.34(1H，t,J＝7.02Hz),1.31(2H，t,J＝7.17Hz)。LC-MS保留时间：1.46分钟；m/z(MH+):498。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱:Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=9.90分钟，纯度=99%。
Figure BDA00002386290702041
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5-(3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将1-(吡啶-2-基)环丙胺二盐酸盐(24mg,0.114mmol)加入至HATU(54mg,0.142mmol)、DIEA(50μL,0.285mmol)和3-(2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(50mg,0.095mmol)在DMF(950μL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(20mg,32%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 9.20(1H，s),8.49-8.57(1H，m),8.45(1H，d,J＝3.97Hz),7.97-8.05(3H，m),7.96(1H，s),7.94(1H，d,J＝7.93Hz),7.80(1H，d,J＝7.93Hz),7.64-7.69(1H，m),7.63(1H，s),7.56(1H，t,J＝7.63Hz),7.37-7.47(3H，m),7.15(1H，dd,J＝6.41,4.88Hz),4.91(1H，宽单峰),3.51-3.60(1H，m),3.22(3H，s),2.89-2.98(3H，m),2.81(3H，d),1.50-1.60(2H，m),1.23-1.33(2H，m)。LC-MS保留时间：1.37分钟；m/z(MH+):643。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=7.17分钟，纯度=98%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=7.89分钟，纯度=99%。
Figure BDA00002386290702051
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将1-苯基环丙胺盐酸盐(16mg,0.091mmol)加入至HATU(43mg,0.114mmol)、DIEA(40μL,0.228mmol)和3-(2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(40mg,0.076mmol)在DMF(760μL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(22mg,44%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 9.12(1H，s),8.49-8.56(1H，m),7.97-8.05(3H，m),7.95(1H，s),7.90(1H，d,J＝7.93Hz),7.78(1H，d,J＝7.93Hz),7.62(1H，s),7.54(1H，t,J＝7.78Hz),7.37-7.46(2H，m),7.28(2H，t,J＝7.63Hz),7.19-7.24(2H，m),7.15(1H，t,J＝7.32Hz),4.90(1H，t,J＝5.19Hz),3.50-3.58(1H，m),3.25-3.28(1H，m),3.21(3H，s),2.88-2.96(2H，m),2.82(3H，d,J＝4.58Hz),1.22-1.32(4H，m)。LC-MS保留时间：1.57分钟；m/z (MH+):642。在配备有WatersXBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=11.28分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=10.86分钟，纯度=98%。
Figure BDA00002386290702061
2-(4-氟苯基)-5-(3-(1-(4-氟苯基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将1-(4-氟苯基)环丙胺盐酸盐(22mg,0.114mmol)加入至HATU(54mg,0.142mmol)、DIEA(50μL,0.285mmol)和3-(2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(50mg,0.095mmol)在DMF(950μL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(30mg,47%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 9.14(1H，s),8.49-8.55(1H，m),7.99-8.04(2H，m),7.97-7.98(1H，m),7.95(1H，s),7.88(1H，d,J＝8.24Hz),7.78(1H，d,J＝7.93Hz),7.61(1H，s),7.53(1H，t,J＝7.78Hz),7.39-7.45(2H，m),7.22-7.32(2H，m),7.05-7.13(2H，m),4.90(1H，t,J＝5.04Hz),3.50-3.58(1H，m),3.24-3.28(1H，m),3.20(3H，s),2.93(2H，宽单峰),2.81(3H，d,J＝4.58Hz),1.25(4H，d,J＝9.77Hz)。LC-MS保留时间：1.60分钟；m/z(MH+):660。在配备有WatersXBridge 5μ C18 4.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=11.49分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=11.04分钟，纯度=99%。
2-(4-氟苯基)-5-(3-(2-(4-氟苯基)丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将2-(4-氟苯基)丙-2-胺(18mg,0.114mmol)加入至HATU(54mg,0.142mmol)、DIEA(50μL,0.285mmol)和2-(4-氟苯基)丙-2-胺(18mg,0.114mmol)在DMF(950μL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(18mg,28%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 8.50-8.56(1H，m),8.31(1H，s),7.98-8.05(3H，m),7.96(1H，s),7.83(1H，d,J＝7.63Hz),7.73(1H，d,J＝7.63Hz),7.62(1H，s),7.53(1H，t,J＝7.78Hz),7.38-7.47(4H，m),7.09(2H，t,J＝8.85Hz),4.90(1H，t,J＝5.19Hz),3.50-3.58(1H，m),3.26-3.29(1H，m),3.23(3H，s),2.87-2.93(2H，m),2.82(3H，d,J＝4.58Hz),1.67(6H，s)。LC-MS保留时间：1.66分钟；m/z(MH+):662。在配备有Waters XBridge 5μC18 4.6×50mm柱的ShimadzuLC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=12.11分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=11.48分钟，纯度=100%。
Figure BDA00002386290702081
5-(3-(1-(4-氯苯基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将1-(4-氯苯基)环丙胺盐酸盐(25mg,0.123mmol)加入至HATU(59mg,0.154mmol)、DIEA(54μL,0.308mmol)和3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(40mg,0.103mmol)在DMF(1mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(8mg,14%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 9.37(1H，s),8.46-8.55(1H，m),8.22(1H，s),7.95-8.05(2H，m),7.86-7.95(3H，m),7.74-7.83(2H，m),7.59(1H，t,J＝7.63Hz),7.38-7.44(2H，m),7.30-7.36(2H，m),7.20-7.28(2H，m),2.86(3H，d,J＝4.58Hz),1.26-1.36(4H，m)。LC-MS保留时间：1.92分钟；m/z(MH+):539。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=14.56分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=13.20分钟，纯度=97%。
Figure BDA00002386290702091
5-(3-(2-(4-氯苯基)丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将2-(4-氯苯基)丙-2-胺(21mg,0.123mmol)加入至HATU(59mg,0.154mmol)、DIEA(54μL,0.308mmol)和3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(40mg,0.103mmol)在DMF(1mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩并在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(32mg,57%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 8.64(1H，s),8.47-8.55(1H，m),8.14(1H，s),7.99-8.04(2H，m),7.92(1H，s),7.74-7.89(4H，m),7.57(1H，t,J＝7.78Hz),7.37-7.45(4H，m),7.34(2H，d,J＝8.85Hz),2.87(3H，d,J＝4.58Hz),1.69(6H，s)。LC-MS保留时间：1.95分钟；m/z(MH+):541。在配备有Phenomenex-Luna 10μC183.0×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸。MS数据通过用于LC的MicromassPlatform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=15.18分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=13.66分钟，纯度=99%。
Figure BDA00002386290702101
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-(吡啶-4-基)丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温将2-(吡啶-4-基)丙-2-胺二盐酸盐(26mg,0.123mmol)加入至HATU(59mg,0.154mmol)、DIEA(54μL,0.308mmol)和3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(40mg,0.103mmol)在DMF(1mL)中的搅拌的溶液中。将其搅拌1小时。将反应混合物在C18柱上经制备性反相HPLC纯化(使用适当缓冲的H2O/CH3CN梯度)，并浓缩得到标题化合物(15mg,27%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 8.73(1H，s),8.50-8.55(1H，m),8.48(2H，dd,J＝4.58,1.53Hz),8.16(1H，s),7.97-8.04(2H，m),7.91-7.94(1H，m),7.88(1H，d,J＝7.63Hz),7.85(1H，d,J＝7.93Hz),7.75-7.82(2H，m),7.58(1H，t,J＝7.63Hz),7.36-7.43(4H，m),2.86(3H，d,J＝4.58Hz),1.68(6H，s)。LC-MS保留时间：1.59分钟；m/z(MH+):508。在配备有Waters XBridge 5μC184.6×50mm柱的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器以220nM的检测器波长记录LC数据。洗脱条件采用：流速为5ml/分钟，梯度为100%溶剂A/0%溶剂B至0%溶剂A/100%溶剂B，梯度时间为2分钟，保持时间为1分钟，且分析时间为3分钟，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵。MS数据通过用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式来确定。额外的HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5mm,Rt=8.60分钟，纯度=95%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱4.6×150mm,3.5mm,Rt=9.26分钟，纯度=96%。
Figure BDA00002386290702111
2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-硫代甲酰胺
将反应分两批进行并合并，进行后处理。在第一批中，将Lawesson试剂(27mg,0.067mmol)加入至2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(35mg,0.086mmol)在THF(1.2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，此时加入额外的Lawesson试剂(8mg,0.020mmol)。在第二批中，将Lawesson试剂(129mg,0.32mmol)加入至2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺(125mg,0.31mmol)在THF(3mL)中的溶液中，在室温搅拌1.5小时。然后将两批合并并在EtOAc(50mL)和水(10mL)之间分配。将有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩得到黄色油状物。将残留物经硅胶色谱法纯化(Biotage 25+S硅胶柱，梯度洗脱：20%至80%EtOAc/己烷，20倍柱体积，在λ=320nm收集馏分)得到48mg(29%收率)标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.76-7.87(m,2H)7.71(d,J=5.86Hz,2H)7.53(宽单峰,1H)7.13-7.23(m,2H)6.97(s,1H)6.90(宽单峰,1H)4.74(dt,J=12.08,6.04Hz,1H)2.93(s,3H)1.40(d,J=6.22Hz,6H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%NH4OAc，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%NH4OAc，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱:XBridge C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=1.39分钟，(ES+)m/z(MH+)=423。
Figure BDA00002386290702121
N-(2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-3-(噻唑-2-基)苯并呋喃-6-基)甲磺酰胺
将氯乙醛(50%在水中的溶液,100μL,0.79mmol)加入至中间体2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-硫代甲酰胺(48mg,0.11mmol)在乙醇(1.5mL)中的搅拌的混悬液中并将反应混合物回流(100°C油浴温度)。4小时后，加入额外的氯乙醛溶液(200μL,1.6mmol)并继续加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(75mL)稀释，用水(10mL)、饱和NaHCO3(2×5mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩得到棕色油状物。将残留物在硅胶上纯化(Biotage 12+M柱，梯度洗脱10%至40%EtOAc/己烷，20倍柱体积，在λ=320nm收集馏分)得到无色油状物，38mg(75%收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.96(d,J=3.29Hz,1H)7.73-7.86(m,3H)7.56(s,1H)7.37(d,J=3.29Hz,1H)7.07-7.19(m,2H)6.98(s,1H)4.73(spt,J=6.04Hz,1H)2.96(s,3H)1.40(d,J=5.86Hz,7H)。分析纯样品通过由Et2O/己烷沉淀获得，得到黄色沉淀物，将其用Et2O研磨并空气干燥。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%NH4OAc，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%NH4OAc，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：XBridge C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=1.69分钟，(ES+)m/z(MH+)=447。使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B  =95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,4.6×150mm,3.5μm,Rt=14.74分钟，纯度=97%；柱：Waters Xbridge Phenyl 4.6×150mm,3.5μm,Rt=12.86分钟，纯度=98%。
Figure BDA00002386290702122
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(甲基磺酰基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在具有搅拌棒的1打兰小瓶中混合3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(35mg,0.090mmol)、DMAP(33mg,0.27mmol)、EDC盐酸盐(26mg,0.14mmol)和甲磺酰胺(25mg,0.26mmol)。加入DMF(0.5mL)，将小瓶封盖，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物滤过，经制备性HPLC纯化，并浓缩得到30mg(72%收率)标题化合物，其为白色粉末状物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.36(宽单峰,1H)8.53(d,J=4.58Hz,1H)8.27(s,1H)7.97-8.05(m,2H)7.84-7.96(m,3H)7.77-7.82(m,1H)7.71-7.76(m,1H)7.56(t,J=7.78Hz,1H)7.40(t,J＝8.85Hz,2H)3.17(s,3H)2.86(d,J=4.58Hz,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=10%CH3CN/90%H2O/0.1%TFA，溶剂B=90%CH3CN/10%H2O/0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Sunfire C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=1.56分钟，(ES+)m/z(MH+)=467。使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3OH/95%H2O/10mMNH4HCO3，溶剂B=95%CH3OH/5%H2O/10mM NH4HCO3，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Phenomenex Gemini C18,4.6mm,3μm,Rt=11.93分钟，纯度=100%；柱：Waters Xbridge Phenyl 4.6×150mm,3.5μm,Rt=13.97分钟，纯度=99%。
5-(3-(叔丁基磺酰基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在具有搅拌棒的1打兰小瓶中混合3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(35mg,0.090mmol)、DMAP(33mg,0.27mmol)、EDC盐酸盐(26mg,0.14mmol)和叔丁基磺酰胺(37mg,0.27mmol)。加入1,2-二氯乙烷(1mL)和DMF(0.3mL)，将小瓶封盖，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，滤过，经制备性HPLC纯化，并在Speedvac上浓缩得到14mg(31%收率)标题化合物，其为白色粉末状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.12(s,1H)7.97(s,1H)7.91(dd,J=8.55,5.19Hz,2H)7.84(d,J=7.63Hz,1H)7.79(d,J=7.32Hz,1H)7.46-7.59(m,3H)7.19(t,J=8.55Hz,2H)6.04(宽单峰,1H)2.99(d,J=4.58Hz,3H)1.54(s,9H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=10%CH3CN/90%H2O/0.1%TFA，溶剂B=90%CH3CN/10%H2O/0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Sunfire C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=1.71分钟，(ES+)m/z(MH+)=509。使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3OH/95%H2O/10mM NH4HCO3，溶剂B=95%CH3OH/5%H2O/10mM NH4HCO3，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Phenomenex Gemini C18,4.6mm,3μm,Rt=16.49分钟，纯度=100%；柱：Waters Xbridge Phenyl 4.6×150mm,3.5μm,Rt=15.35分钟，纯度=100%。
Figure BDA00002386290702141
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(苯基磺酰基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在具有搅拌棒的1打兰小瓶中混合3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(35mg,0.090mmol)、DMAP(33mg,0.27mmol)、EDC盐酸盐(26mg,0.14mmol)和苯磺酰胺(43mg,0.27mmol)。加入1,2-二氯乙烷(1mL)和DMF(0.3mL)，将小瓶封盖，并将混悬液在室温搅拌过夜，在该时间内固体溶解。将反应混合物浓缩，滤过，经制备性HPLC纯化，并浓缩得到32mg(67%收率)标题化合物，其为白色粉末状物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.78(宽单峰,1H)8.52(q,J=4.48Hz,1H)8.24(s,1H)7.97-8.06(m,4H)7.90-7.97(m,2H)7.85(d,J=7.94Hz,1H)7.74-7.81(m,2H)7.66-7.73(m,1H)7.63(t,J=7.63Hz,2H)7.58(t,J=7.63Hz,1H)7.40(t,J=8.85Hz,2H)2.87(d,J=4.58Hz,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=10%CH3CN/90%H2O/0.1%TFA，溶剂B=90%CH3CN/10%H2O/0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Sunfire C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=1.77分钟，(ES+)m/z(MH+)=529。使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3OH/95%H2O/10mMNH4HCO3，溶剂B=95%CH3OH/5%H2O/10mM NH4HCO3，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Phenomenex Gemini C18,4.6mm,3μm,Rt=15.70分钟，纯度=100%；柱：Waters Xbridge Phenyl 4.6×150mm,3.5μm,Rt=14.90分钟，纯度=99%。
Figure BDA00002386290702151
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(甲基(苯基磺酰基)氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在具有搅拌棒的1打兰小瓶中混合3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(35mg,0.090mmol)、DMAP(33mg,0.27mmol)、EDC盐酸盐(26mg,0.14mmol)和N-甲基苯磺酰胺(50μL,0.26mmol)。加入1,2-二氯乙烷(0.5mL)和DMF(0.5mL)，将小瓶封盖，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物滤过，经制备性HPLC纯化，并在Speedvac上浓缩得到27mg(55%收率)标题化合物，其为白色粉末状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.91-8.02(m,5H)7.75-7.82(m,2H)7.65(t,J=7.48Hz,1H)7.47-7.60(m,6H)7.15-7.24(m,2H)5.91(d,J=4.27Hz,1H)3.36(s,3H)3.04(d,J=4.88Hz,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=10%CH3CN/90%H2O/0.1%TFA，溶剂B=90%CH3CN/10%H2O/0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Sunfire C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=1.89分钟，(ES+)m/z(MH+)=543。使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3OH/95%H2O/10mMNH4HCO3，溶剂B=95%CH3OH/5%H2O/10mM NH4HCO3，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Phenomenex Gemini C18,4.6mm,3μm,Rt=17.42分钟，纯度=92%；柱：Waters Xbridge Phenyl 4.6×150mm,3.5μm,Rt=17.86分钟，纯度>90%。
Figure BDA00002386290702161
5-(3-(1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在7mL闪烁瓶中混合3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(30mg,0.077mmol)、1-氨基-N-(环丙基磺酰基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(20mg,0.083mmol)和HATU(40mg,0.10mmol)。加入DMF(0.4mL)和DIPEA(0.1mL,0.57mmol)，将小瓶封盖，并将溶液在室温搅拌45分钟。将反应混合物用MeOH稀释，滤过，经制备性HPLC纯化，并将收集的馏分在Speedvac上浓缩得到标题化合物(23mg,52%收率)，其为白色粉末状物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(宽单峰,1H)8.53(q,J=4.78Hz,1H)8.25(宽单峰,1H)8.00(dd,J=8.85,5.49Hz,2H)7.93(s,1H)7.89(t,J=7.78Hz,2H)7.72-7.83(m,2H)7.58(t,J=7.48Hz,1H)7.40(t,J=8.85Hz,2H)7.07(宽单峰,1H)2.89-2.98(m,1H)2.87(d,J=4.58Hz,3H)1.35-1.56(m,2H)0.77-1.28(m,6H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=10%CH3CN/90%H2O/0.1%TFA，溶剂B=90%CH3CN/10%H2O/0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Sunfire C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=1.59分钟，(ES+)m/z(MH+)=576。使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3OH/95%H2O/10mMNH4HCO3，溶剂B=95%CH3OH/5%H2O/10mM NH4HCO3，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Phenomenex Gemini C18,4.6mm,3μm,Rt=15.39分钟，纯度=100%；柱：Waters Xbridge Phenyl 4.6×150mm,3.5μm,Rt=14.50分钟，纯度=100%。
5-(3-((1R,2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在7mL闪烁瓶中混合3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(30mg,0.077mmol)、4-甲基苯磺酸(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺酯(30mg,0.075mmol)和HATU(40mg,0.10mmol)。加入DMF(0.4mL)和DIPEA(0.1mL,0.57mmol)，将小瓶封盖，并将溶液在室温搅拌45分钟。将反应混合物用MeOH稀释，滤过，经制备性HPLC纯化，并将收集的馏分在Speedvac上浓缩得到标题化合物(25mg,54%收率)，其为白色粉末状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.01(s,1H)7.97(s,1H)7.88(dd,J=8.85,5.19Hz,2H)7.80(d,J=7.63Hz,1H)7.74(d,J=7.63Hz,1H)7.59(宽单峰,1H)7.52(s,2H)7.48(t,J=7.63Hz,1H)7.18(t,J=8.55Hz,2H)6.00(d,J=3.97Hz,1H)5.61-5.73(m,1H)5.39(d,J=17.09Hz,1H)5.20(d,J=10.99Hz,1H)3.02(d,J=4.88Hz,3H)2.91-2.99(m,1H)2.34(q,J=8.44Hz,1H)2.05-2.09(m,1H)1.49(dd,J=9.31,5.95Hz,1H)1.41(dd,J=5.80,4.58Hz,1H)1.30-1.35(m,1H)1.22-1.30(m,1H)1.04-1.12(m,1H)0.96-1.04(m,1H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=10%CH3CN/90%H2O/0.1%TFA，溶剂B=90%CH3CN/10%H2O/0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Sunfire C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=1.73分钟，(ES+)m/z(MH+)=602。使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3OH/95%H2O/10mMNH4HCO3，溶剂B=95%CH3OH/5%H2O/10mM NH4HCO3，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Phenomenex Gemini C18,4.6mm,3μm,Rt=16.26分钟，纯度=100%；柱：Waters Xbridge Phenyl 4.6×150mm,3.5μm,Rt=15.28分钟，纯度=100%。
Figure BDA00002386290702181
2-(3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酰氨基)-2-甲基丙酸
将HATU(450mg,1.18mmol)加入至3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(400mg,1.03mmol)、2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(180mg,1.17mmol)和DIPEA(0.6mL,3.4mmol)在DCE(10mL)中的混悬液中。5分钟后，固体未溶解。加入DMF(0.5mL)并将混悬液在室温继续搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩得到粘稠混悬液(浓缩后仍然存在DMF)。加入水和Et2O并将烧瓶旋转直到形成精细灰色混悬液。将沉淀物经滤过收集，用1N HCl、水和乙醚淋洗，并空气干燥得到550mg(110%收率)标题化合物，其为灰色固体。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/10mMNH4OAc，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/10mM NH4OAc，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：XBridge C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=1.49分钟，(ES+)m/z(MH+)=489。在具有搅拌棒的20mL闪烁瓶中向来自上述的粗酯(~0.1mmol)在MeOH(7mL)／H2O(2.1mL)中的混悬液中加入10N NaOH溶液(0.4mL,4.00mmol)。将小瓶封盖，在室温搅拌过夜，然后通过倒入8mL 1N HCl中进行淬灭。形成白色沉淀物。将混悬液用EtOAc萃取，并将不溶的灰色固体经滤过收集并空气干燥(61mg)。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩得到白色粉末状物。将其用Et2O研磨并经滤过收集得到360mg白色粉末状物。经LC／MS确定两批沉淀物相同并合并得到421mg(86%，历时两步)标题化合物，其为灰白色粉末状物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 8.59(s,1H)8.50(d,J=3.29Hz,1H)8.10-8.16(m,1H)7.91-8.01(m,3H)7.83(dd,J=12.99,7.87Hz,2H)7.64-7.74(m,2H)7.56(t,J=7.68Hz,1H)7.27(t,J=8.78Hz,2H)2.95-3.02(m,3H)1.62(s,6H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/10mM NH4OAc，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/10mM NH4OAc，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：XBridge C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=1.06分钟，(ES+)m/z(MH+)=475。使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,3.5μm 4.6×150mm,Rt=10.91分钟，纯度=98%；柱：Waters Xbridge Phenyl 3.5μm 4.6×150mm,Rt=10.21分钟，纯度=98%。
Figure BDA00002386290702191
5-(3-(1-(二甲基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在1打兰小瓶中将二甲基胺在THF中的溶液(2摩尔浓度,0.10mL,0.20mmol)加入至2-(3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酰氨基)-2-甲基丙酸(17mg,0.036mmol)和HATU(15mg,0.039mmol)中。加入DMF(0.3mL)，将小瓶封盖，并将均匀的溶液在室温搅拌1小时，在此时加入DIPEA(50μL,0.29mmol)。继续搅拌3小时，此时将反应混合物滤过并经制备性HPLC直接纯化。将收集的馏分浓缩得到标题化合物，其为白色固体(13mg,71%收率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.09-8.17(m,1H)7.90-7.98(m,3H)7.86(d,J=7.94Hz,1H)7.79-7.84(m,1H)7.63-7.72(m,2H)7.57(t,J=7.63Hz,1H)7.20-7.32(m,2H)3.14(宽单峰,3H)2.98(s,6H)1.61(s,6H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/10mMNH4OAc，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/10mM NH4OAc，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：XBridge C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=1.29分钟，(ES+)m/z(MH+)=502。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,3.5μm4.6×150mm,Rt=14.80分钟，纯度=100%；柱：Waters Xbridge Phenyl 3.5μm4.6×150mm,Rt=10.37分钟，纯度=100%。
5-(3-((顺式)-2-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在1打兰小瓶中混合3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(20mg,0.051mmol)、顺式-2-(4-氯苯基)环戊胺(14mg,0.072mmol)和HATU(31mg,0.082mmol)。加入DMF(0.4mL)和DIPEA(50μL,0.29mmol)，并将小瓶封盖并在室温搅拌2小时，然后用MeOH稀释，滤过，并经制备性HPLC直接纯化。浓缩得到标题化合物(15mg,52%收率)，其为绒状白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.47-8.59(m,1H)8.06(d,J=8.85Hz,1H)7.97-8.03(m,2H)7.86(d,J=1.83Hz,1H)7.75-7.82(m,2H)7.68(s,1H)7.65(dd,J=8.55,1.83Hz,1H)7.45-7.53(m,2H)7.40(t,J=8.85Hz,2H)7.27(s,4H)4.60-4.71(m,J=7.67,7.67,7.55,7.32Hz,1H)3.33-3.41(m,1H)2.87(d,J=4.58Hz,3H)1.99-2.15(m,3H)1.89-1.98(m,1H)1.72-1.82(m,1H)1.57-1.71(m,1H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=10%CH3CN/90%H2O/0.1%TFA，溶剂B=90%CH3CN/10%H2O/0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Sunfire C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=2.02分钟，(ES+)m/z(MH+)=567。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,3.5μm 4.6×150mm,Rt=15.42分钟，纯度=98%；柱：Waters Xbridge Phenyl3.5μm 4.6×150mm,Rt=13.74分钟，纯度=97%。
Figure BDA00002386290702202
5-(3-(联苯-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在1打兰小瓶中混合3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(30mg,0.077mmol)、联苯-2-胺(17mg,0.10mmol)和HATU(40mg,0.105mmol)。加入DMF(0.4mL)和DIPEA(50μL,0.29mmol)，并将小瓶封盖并在室温搅拌过夜，然后用MeOH稀释，滤过，并经制备性HPLC直接纯化。浓缩得到标题化合物(17mg,41%收率)，其为绒状白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.96(s,1H)8.53(q,J=4.58Hz,1H)7.96-8.06(m,3H)7.85-7.91(m,2H)7.80(d,J=8.55Hz,1H)7.77(d,J=7.32Hz,1H)7.70(dd,J=8.55,1.83Hz,1H)7.57-7.61(m,1H)7.56(d,J=6.10Hz,1H)7.48(d,J=7.32Hz,2H)7.36-7.46(m,7H)7.31(t,J=7.48Hz,1H)2.87(d,J=4.88Hz,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=10%CH3CN/90%H2O/0.1%TFA，溶剂B=90%CH3CN/10%H2O/0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Sunfire C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=2.02分钟，(ES+)m/z(MH+)=541。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,3.5μm4.6×150mm,Rt=15.37分钟，纯度=100%；柱：Waters Xbridge Phenyl 3.5μm4.6×150mm,Rt=13.75分钟，纯度=100%。
Figure BDA00002386290702211
5-(3-(苄基(甲基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将DIPEA(50μL,0.29mmol)和N-甲基苄基胺(20μL,0.16mmol)加入至3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(20mg,0.051mmol)和HATU(25mg,0.066mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌的混悬液中并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将本发明化合物用MeOH稀释，滤过，经制备性HPLC纯化，并浓缩得到标题化合物，其为褐色粉末状物(12mg,47%收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(宽单峰,1H)8.01(dd,J=8.39,5.65Hz,2H)7.66-7.93(m,5H)7.58(宽单峰,1H)7.42-7.50(m,1H)7.35-7.42(m,4H)7.31(d,J=5.80Hz,1H)7.23(d,J=4.58Hz,1H)4.72(宽单峰,1H)4.54(宽单峰,1H)2.83-3.00(m,6H)。通过使用具有220nmUV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=10%CH3CN/90%H2O/0.1%TFA，溶剂B=90%CH3CN/10%H2O/0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Sunfire C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=1.85分钟，(ES+)m/z(MH+)=493。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,3.5μm 4.6×150mm,Rt=16.26分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl 3.5μm 4.6×150mm,Rt=12.81分钟，纯度=98%。
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异二氢吲哚-2-羰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将异二氢吲哚(20μL,0.18mmol)加入至3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(20mg,0.051mmol)、HATU(25mg,0.066mmol)和DIPEA(50μL,0.29mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌的混悬液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将本发明化合物用MeOH稀释并形成灰白色沉淀物。将沉淀物经滤过收集，用MeOH研磨，并空气干燥得到标题化合物(17mg,68%收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(q,J=4.58Hz,1H)7.99-8.05(m,2H)7.90-7.95(m,2H)7.85(dt,J=6.10,2.44Hz,1H)7.77-7.81(m,1H)7.73-7.77(m,1H)7.58-7.64(m,2H)7.36-7.45(m,3H)7.30-7.34(m,1H)7.29(s,2H)4.91(s,2H)4.84(s,2H)2.86(d,J=4.88Hz,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=10%CH3CN/90%H2O/0.1%TFA，溶剂B=90%CH3CN/10%H2O/0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=3分钟，停止时间=4分钟，流速=4ml/分钟，柱：Sunfire C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=2.48分钟，(ES+)m/z(MH+)=491。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,3.5μm 4.6×150mm,Rt=13.81分钟，纯度=100%；柱：Waters Xbridge Phenyl 3.5μm 4.6×150mm,Rt=13.81分钟，纯度=100%。
Figure BDA00002386290702231
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(2-苯基吡咯烷-1-羰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将2-苯基吡咯烷(20mg,0.14mmol)加入至3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(20mg,0.051mmol)、HATU(25mg,0.066mmol)和DIPEA(50μL,0.29mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌的混悬液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将本发明化合物用MeOH稀释，滤过，并经制备性HPLC纯化。浓缩得到标题化合物(21mg,78%收率)，其为浅粉色固体。1H NMR(~3:2的酰胺旋转异构体比例,500MHz,DMSO-d6)δppm8.44-8.56(m,1H)7.96-8.07(m,2H)7.74-7.89(m,3H)7.56-7.67(m,2H)7.30-7.45(m,5.4H)7.16-7.29(m,2.6H)7.09(d,J=7.02Hz,1H)5.19(t,J=6.71Hz,0.6H)4.98(d,J=6.41Hz,0.4H)3.75-3.92(m,1.4H)3.53-3.64(m,0.6H)2.87(m,3H)2.40(dd,J=12.36,6.56Hz,0.6H)2.30-2.38(m,0.4H)1.73-1.92(m,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=10%CH3CN/90%H2O/0.1%TFA，溶剂B=90%CH3CN/10%H2O/0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=3分钟，停止时间=4分钟，流速=4ml/分钟，柱：Sunfire C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=1.86分钟，(ES+)m/z(MH+)=519。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,3.5μm4.6×150mm,Rt=14.38分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱3.5μm 4.6×150mm,Rt=13.01分钟，纯度=99%。
Figure BDA00002386290702241
2-(4-氟苯基)-5-(3-(3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将3-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐(25mg,0.12mmol)加入至3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(20mg,0.051mmol)、HATU(25mg,0.066mmol)和DIPEA(50μL,0.29mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌的混悬液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用MeOH稀释，滤过，并经制备性HPLC纯化。浓缩得到标题化合物(22mg,79%收率)，其为粉色固体。1H NMR(~1:1的酰胺旋转异构体比例,500MHz,DMSO-d6)δppm 8.44-8.54(m,1H)7.98-8.06(m,2H)7.66-7.91(m,5H)7.52-7.61(m,2H)7.36-7.44(m,3H)7.33(dd,J=8.55,5.49Hz,1H)7.18(t,J=8.85Hz,1H)7.12(t,J=8.85Hz,1H)4.01(dd,J=11.14,7.17Hz,0.5H)3.72-3.82(m,1.5H)3.56-3.69(m,1.5H)3.36-3.55(m,1.5H)2.87(d,J=4.58Hz,1.5H)2.84(d,J=4.58Hz,1.5H)2.27-2.34(m,0.5H)2.24(dd,J=6.56,3.51Hz,0.5H)2.04-2.12(m,0.5H)2.00(dd,J=19.84,10.38Hz,0.5H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。LC／MS方法：溶剂A=10%CH3CN/90%H2O/0.1%TFA，溶剂B=90%CH3CN/10%H2O/0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=3分钟，停止时间=4分钟，流速=4ml/分钟，柱：Sunfire C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=1.89分钟，(ES+)m/z(MH+)=537。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,3.5μm 4.6×150mm,Rt=14.43分钟，纯度=99%；柱：Waters Xbridge Phenyl 3.5μm 4.6×150mm,Rt=13.18分钟，纯度=99%。
Figure BDA00002386290702251
5-(3-(叔丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将DIEA(50μL,0.29mmol)加入至3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(50mg,0.13mmol)和HATU(60mg,0.16mmol)在DMF(0.5mL)中的混悬液中。历时5分钟溶解固体，此时加入叔丁基胺(20μL,0.19mmol)。将溶液在室温搅拌1小时，然后用CH3CN(1mL)稀释，滤过，经制备性HPLC纯化，浓缩，并在40°C历时周末在真空烘箱中干燥得到标题化合物(39mg,69%收率)，其为白色粉末状物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.53(q,J=4.37Hz,1H)8.08(s,1H)8.01(dd,J=8.24,5.80Hz,2H)7.92(d,J=7.93Hz,2H)7.84(d,J=7.63Hz,1H)7.77-7.82(m,2H)7.73-7.77(m,1H)7.55(t,J=7.63Hz,1H)7.40(t,J=8.85Hz,2H)2.87(d,J=4.58Hz,3H)1.42(s,9H)。13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm 166.20(s)163.22(s)162.66(d,J=246Hz)152.56(s)152.52(s)140.06(s)136.53(s)135.76(s)129.38(d,J=12Hz)129.36(s)128.70(s)127.86(s)126.27(s)125.86(s)125.70(d,J=2.5Hz)124.83(s)118.90(s)115.93(d,J=20Hz)113.88(s)111.60(s)50.85(s)28.60(s)26.19(s)。LC／MS方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/10mM NH4OAc，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/10mMNH4OAc，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：XBridge C185μm 4.6×50mm；HPLC Rt=1.57,(ES-)m/z (M-)=443。分析性HPLC方法：溶剂A=5%CH3CN/95%H2O/0.1%TFA，溶剂B=95%CH3CN/5%H2O/0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟。柱：Waters Sunfire C-18,3.5μm 4.6×150mm,Rt=11.71分钟，纯度=100%；柱：Waters Xbridge Phenyl柱3.5μm 4.6×150mm,Rt=9.53分钟，纯度=100%。
Figure BDA00002386290702261
2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酰胺
在0°C在氮气下向2-(4-氟苯基)-5-异丙氧基-N-甲基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酰胺(210.5mg,0.565mmol)在CH2Cl2(14mL)中的混合物中加入三氯硼烷(1.70mL,1.7mmol)(1M在CH2Cl2中的溶液)。然后将混合物在室温搅拌17小时。将混合物蒸发。向橙红色残留物中加入7ml H2O，然后加入3.5ml 1NHCl，并静置直到固体变为黄色。然后将黄色固体产物滤过并用3×3ml H2O洗涤并干燥(182mg,93%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.18(宽单峰,1H),8.53(m,1H),8.31(s,1H),7.98(表现为双二重峰,J=8.85,5.49,2H),7.43(表现为三重峰,J=8.85,2H),7.28(s,1H),2.84(表现为二重峰,J=4.58,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=331.21,HPLC Rt=1.442分钟。
Figure BDA00002386290702262
三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-硝基苯并呋喃-5-基酯
在室温在氮气下向2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酰胺(100mg,0.303mmol)在CH2Cl2(4mL)中的混合物中加入三乙胺(0.084mL,0.606mmol)。然后将混合物冷却至0°C，然后加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(162mg,0.454mmol)。然后将橙色混悬液在室温搅拌23小时。将混合物蒸发。向灰绿色残留物中加入3mlH2O，将固体产物滤过并用3×3ml H2O洗涤并干燥(130.8mg,89%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.62(宽单峰,1H),8.02(td,J=5.65,2.44,2H),7.96(s,1H),7.48(td,J=8.77,2.59,2H),2.85(表现为二重峰,J=3.97,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=463.25,HPLC Rt=1.700分钟。
Figure BDA00002386290702271
一般方法
将三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(或者6-硝基类似物)(0.3mmol,1当量)、3-羧基苯硼酸(1.5当量)、碳酸铯(1.7当量)和Pd(PPh3)4(0.1当量)在H2O(0.6mL)/1,4-二噁烷混合物(3.00mL)中的混合物在氮气下在90°C搅拌约1.5至5小时。将混合物冷却至室温并用3ml 1,4-二噁烷稀释。将混合物经Whatman PTFE 4.5μm盘滤过，并浓缩。向混合物中加入4ml 1N HCl，用5ml H2O稀释。将沉淀物滤过并用3×4ml H2O洗涤，并干燥。将粗物质如针对酰胺偶联步骤所指明或者使用来纯化，而不进行进一步纯化。在室温在氮气下向由上获得的3-(苯并呋喃-5-基)苯甲酸衍生物(0.074mmol,1当量)、胺(1.5当量)和2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐(2当量)在DMF(1mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙基胺(3当量)。将混合物在室温搅拌约23小时。将混合物用MeOH稀释并如所指明的通过Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化。
Figure BDA00002386290702272
4-氟-3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),8.51(q,J=4.27,1H),8.13(dd,J=7.78,1.98,1H),8.01(表现为双二重峰,J=8.70,5.34,3H),7.81(d,J=8.54,1H),7.80(s,1H),7.61(d,J=8.54,1H),7.49(dd,J=10.07,8.85,1H),7.41(表现为三重峰,J=8.85,2H),2.85(表现为二重峰,J=4.58,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=408.29,HPLC Rt=1.693分钟。
Figure BDA00002386290702281
5-(2-氟-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：8.79-9.35分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.51(q,J=4.58,1H),8.15(dd,J=7.48,2.29,1H),8.00(dd,J=9.00,5.34,2H),7.97(m,1H),7.83(s,1H),7.82(d,J=8.60,1H),7.64(d,J=8.55,1H),7.46(dd,J=10.22,8.70,1H),7.41(t,J=9.00,2H),7.29(t,J=7.63,1H),7.28(d,J=7.32,1H),7.23(表现为二重峰,J=7.10,2H),7.17(t,J=7.17,1H),2.85(表现为二重峰,J=4.58,3H),1.30(表现为二重峰,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=523.44,HPLC Rt=1.803分钟。
Figure BDA00002386290702282
5-(2-氟-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：8.47-9.09分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD,作为两个异构体的混合物)δ8.06-8.04(m,1H),8.00-7.97(m,2H),7.90-7.87(m,2H),7.70(d,J=8.50,主要的)和7.69(d,J=8.50,次要的)(1H),7.63-7.62(m,1H),7.36-7.27(重叠的多重峰,3H),3.23(d,J=7.02,主要的)和3.23-3.22(d,次要的)(2H),2.98(s,主要的)和2.97(s,次要的)(3H),1.97(m,1H),1.00(d,J=6.71,主要的)和0.99(d,J=6.71,次要的)(6H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=463.38,HPLCRt=1.772分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.85分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.44分钟。
5-(2-氯-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：9.28-9.85分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD,作为两个异构体的混合物)δ9.36(宽单峰,1H),7.98-7.94(重叠的多重峰,3H),7.85(dd,J=8.39,2.29,主要的)和
Figure BDA00002386290702292
(dd,次要的)(1H),7.75(d,J=1.83,主要的)和7.75-7.74(d,次要的)(1H),7.66(d,J=8.55,主要的)和7.66-7.64(d,次要的)(1H),7.633(d,J=8.00,主要的)和7.626(d,J=8.50,次要的)(1H),7.48(dd,J=8.55,1.83,主要的)和7.49-7.47(dd,次要的)(1H),7.29-7.25(重叠的多重峰,6H),7.17(m,1H),2.95(s,主要的)和2.94(s,次要的)(3H),1.36-1.34(表现为二重峰,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=539.37,541.38,HPLC Rt=1.868分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=10.84分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.37分钟。
Figure BDA00002386290702301
5-(2-氯-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：9.01-9.47分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD,作为两个异构体的混合物)δ7.98(主要的)和7.97(次要的)(dd,2H),7.91(d,J=2.14,主要的)和7.91-7.90(d,次要的)(1H),7.82(dd,J=8.24,2.14,主要的)和7.822-7.80(dd,次要的)(1H),7.75(m,1H),7.65(dd,J=16,8.39,主要的)和7.64(dd,J=16.5,8.55,次要的)(2H),7.49(dd,J=8.24,1.83,主要的)和7.49-7.47(dd,次要的)(1H),7.27(t,J=8.85,主要的)和7.29-7.25(表现为多重峰,次要的)(2H),3.22(d,J=7.02,主要的)和3.21(d,J=7.02,主要的)(2H),2.96(s,主要的)和2.95(s,次要的)(3H),1.95(m,1H),0.98(d,J=6.71,主要的)和0.97(d,J=6.71,次要的)(6H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=479.33,481.36,HPLC Rt=1.830分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.66分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=7.19分钟。
Figure BDA00002386290702311
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-硝基苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基苯甲酸
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=465.31,HPLC Rt=1.568分钟。
Figure BDA00002386290702312
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：7.79-8.36分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(q,J=4.48,1H),8.48(s,1H),8.46(t,J=5.80,1H),8.05(dd,J=9.00,5.34,2H),7.96(dd,1H),7.95(表现为单峰,1H),7.68(s,1H),7.46(t,J=8.85,2H),7.14(d,J=8.55,1H),3.69(s,3H),3.11(宽二重峰,2H),2.83(表现为二重峰,J=4.58,3H),1.87(m,1H),0.91(d,J=6.71,6H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=520.40,HPLCRt=1.688分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=7.93分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.30分钟。
Figure BDA00002386290702321
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)-6-硝基苯并呋喃-5-基)苯甲酸
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：6.98-7.51分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),8.60(m,1H),8.54(s,1H),8.08-8.05(重叠的多重峰,2H),8.02(d,J=7.63,1H),7.95(s,1H),7.74(s,1H),7.67-7.61(重叠的多重峰,2H),7.46(表现为三重峰,J=8.85,2H),2.84(表现为二重峰,J=4.58,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=435.27,HPLC Rt=1.588分钟。
Figure BDA00002386290702322
2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-硝基-5-(3-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-硝基-5-(3-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺如在一般方法中所述来制备。将反应混合物浓缩，然后加入过量的水。将产物的灰白色沉淀物滤过，用水洗涤3次并干燥。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.60(m,1H),8.55(s,1H),8.05(m,2H),7.99-7.97(重叠的多重峰,2H),7.75(s,1H),7.59-7.53(重叠的多重峰,2H),7.46(t,J=8.70,2H),7.29(t,J=7.02,2H),7.24(s,1H),7.23(d,J=7.02,1H),7.17(t,J=6.71,1H),2.83(s,3H),1.29(表现为二重峰,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=550.45,HPLC Rt=1.738分钟。
Figure BDA00002386290702331
6-氨基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在氮气下在室温将2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-硝基-5-(3-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺(83.3mg,0.152mmol)溶解于DMF(2ml)中，然后加入乙酸乙酯(10mL)。混合物仍然为澄清的浅棕色溶液。向混合物中加入钯(97mg,0.045mmol,5%/C)，使用气囊用氢气冲洗，并将混合物在氢气下搅拌约8小时。将混合物用EtOAc稀释，并经Whatman PTFE 45μm盘滤过。将滤液蒸发。将残留物用3×1ml Et2O研磨(通过使用吸量管除去Et2O溶液)并将浅橙色固体产物干燥(64.4mg,82%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.32(q,J=4.17,1H),7.94-7.89(重叠的多重峰,3H),7.97(s,1H),7.62(d,J=6.8,1H),7.58(q,1H),7.34(t,J=8.70,2H),7.29(t,1H),7.28(d,J=7.50,1H),7.23(s,2H),7.227(d,J=8.00,1H),7.17(t,J=7.17,1H),6.99(s,1H),5.09(s,2H),2.79(表现为二重峰,J=3.97,3H),1.29(表现为二重峰,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=520.39,HPLC Rt=1.497分钟。
Figure BDA00002386290702341
2-(4-氟苯基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
向2-甲氧基乙酸(10.40mg,0.115mmol)在THF(3mL)中的混合物中在室温在氮气下加入1,1’-羰基二咪唑(CDI)(28.1mg,0.173mmol)。将混合物在55°C搅拌1小时。然后在室温在氮气下将混合物转移至含有6-氨基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺(30mg,0.058mmol)的烧瓶中。然后加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.035mL,0.231mmol)并将混合物在55°C搅拌2小时35分钟。然后将混合物在室温静置过夜。将混合物重新在55°C搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用MeOH稀释并经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：7.28-7.84分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),9.04(s,1H),8.49(q,J=4.58,1H),8.31(s,1H),8.03-8.00(重叠的多重峰,3H),7.98(m,1H),7.59(s,1H),7.63(s,1H),7.625(d,J=2.44,1H),7.40(t,J=9.00,2H),7.28(表现为三重峰,J=7.63,2H),7.23(表现为二重峰,2H),7.17(t,J=7.17,1H),3.90(s,2H),3.18(s,3H),2.83(表现为二重峰,J=4.58,3H),1.28(s,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=592.49,HPLC Rt=1.652分钟。
Figure BDA00002386290702351
3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z (M-Me2CCH2+H)+=449.35,HPLC Rt=1.808分钟。
Figure BDA00002386290702352
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=70，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：7.13-7.93分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6))δ9.57(s,1H),8.55(dt,J=10.38,5.19,1H),8.50(宽单峰,1H),8.01-7.98(m,3H),7.89(s,1H),7.86-7.85(m,1H),7.81(表现为二重峰,1H),7.75(s,1H),7.70(dd,J=8.55,1.83,1H),7.41(表现为三重峰,J=8.85,2H),3.11(t,J=6.41,2H),2.87(表现为二重峰,J=4.58,3H),1.88(ddd,J=13.50,6.64,6.41,1H),1.55(s)和1.51(s)(9H),0.92(d,J=6.50,主要的)和0.91(d,J=6.50,次要的)(6H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=560.40,HPLC Rt=1.898分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=70，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.77分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=3.70分钟。
Figure BDA00002386290702361
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：7.89-8.57分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(m,2H),8.54(s,1H),8.05(m,2H),7.93(d,J=7.63,1H),7.90(s,1H),7.75(s,1H),7.57(表现为三重峰,J=7.63,1H),7.54(表现为三重峰,1H),7.46(表现为三重峰,J=8.85,2H),3.11(t,J=6.41,2H),2.84(表现为二重峰,J=4.58,3H),1.87(m,1H),0.91(d,J=6.71,6H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=490.41,HPLCRt=1.693分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=70，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：SunfireC18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.09分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.38分钟。
Figure BDA00002386290702362
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：8.92-9.62分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.97(dd,J=8.85,5.49,2H),7.79(m,2H),7.65-7.64(二重峰与单峰重叠,1H),7.64(s,1H),7.42(m,1H),7.37(dd,J=8.24,1.83,1H),7.29-7.26(重叠的多重峰,6H),7.16(m,1H),2.95(s,3H),2.34(s,3H),1.36-1.33(表现为二重峰,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=519.40,HPLC Rt=1.832分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.93分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=7.64分钟。
Figure BDA00002386290702371
5-(3-氟-5-(丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：8.32-8.96分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.00-7.97(重叠的多重峰,4H),7.74-7.69(重叠的多重峰,2H),7.65-7.62(m,1H),7.58-7.55(m,1H),7.29(t,J=8.70,2H),3.39(t,J=7.00,2H),3.00(s,3H),1.69(m,2H),1.02(t,J=7.48,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=449.40,HPLC Rt=1.752分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.08分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.87分钟。
5-(3-(叔丁基氨基甲酰基)-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：8.48-9.02分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.97-7.94(重叠的多重峰,2H),7.90(dd,J=6.87,2.59,1H),7.88(s,1H),7.78(ddd,J=8.47,4.65,2.44,1H),7.64(m,2H),7.30-7.25(重叠的多重峰,3H),2.99(s,3H),1.50(2,9H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=463.36,HPLC Rt=1.788分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.97分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.81分钟。
Figure BDA00002386290702391
5-(3-氨基-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
使用4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(室温)将3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯进行脱保护获得其盐酸盐。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),8.02(s,1H),7.97(dd,J=7.63,5.49,2H),7.87(s,2H),7.75(s,2H),7.30(t,J=8.39,2H),3.28(d,J=7.02,2H),2.99(s,3H),2.00(m,1H),1.02(d,J=6.71,6H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=460.42,HPLC Rt=1.510分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.96分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.23分钟。
Figure BDA00002386290702392
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基苯甲酸
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：7.02-7.76分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.00-7.97(重叠的多重峰,2H),7.84(d,J=1.53,1H),7.81(dd,J=7.63,1.83,1H),7.67(d,J=8.50,1H),7.63-7.60(重叠的多重峰,2H),7.32-7.26(重叠的多重峰,3H),3.50(s,3H),2.97(s,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=420.27,HPLC Rt=1.623分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：SunfireC18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.08分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=4.83分钟。
Figure BDA00002386290702401
2-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-3-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：8.65-9.45分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99-7.96(重叠的多重峰,2H),7.87(d,J=1.83,1H),7.69-7.63(重叠的多重峰,3H),7.57(dd,J=7.48,1.68,1H),7.40(d,J=7.63,1H),7.39(s,1H),7.34-7.27(重叠的多重峰,5H),7.20(t,J=7.17,1H),3.41(s,3H),2.97(s,3H),1.40-1.37(表现为二重峰,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=535.45,HPLC Rt=1.833分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.93分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=7.75分钟。
Figure BDA00002386290702411
5-(2-氯-5-(1-(2-氯苯基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=80，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：5.53-6.33分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99-7.96(重叠的多重峰,2H),7.84(d,J=2.14,1H),7.79(dd,J=7.17,1.98,1H),7.74(dd,J=8.39,2.29,1H),7.72(d,J=1.53,1H),7.65(d,J=8.55,1H),7.58(d,J=8.54,1H),7.45(dd,J=8.55,1.83,1H),7.37(dd,J=7.25,1.75,1H),7.30-7.23(重叠的多重峰,4H),2.95(s,3H),1.34-1.24(表现为二重峰,4H)。通过使用具有220nmUV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=573.38,HPLC Rt=1.945分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=12.00分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.98分钟。
Figure BDA00002386290702421
5-(2-氯-5-(3-苯基戊-3-基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=80，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：6.08-6.89分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.00-7.97(重叠的多重峰,2H),7.87(d,J=2.14,1H),7.80(dd,J=8.24,2.14,1H),7.76(d,J=1.53,1H),7.68(d,J=8.54,1H),7.64(d,J=8.00,1H),7.50(dd,J=8.55,1.53,1H),7.42(d,J=7.32,2H),7.34-7.27(重叠的多重峰,4H),7.20(d,J=7.32,1H),2.96(s,3H),2.35(m,2H),2.08(m,2H),0.80(t,J=7.32,6H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=569.47,HPLC Rt=1.972分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=13.37分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=10.24分钟。
Figure BDA00002386290702422
6-乙酰氨基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
由6-氨基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺以类似于所述的方式制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),9.28(s,1H),8.48(m,1H),8.03-8.00(重叠的多重峰,3H),7.93(m,1H),7.89(s,1H),7.58-7.56(重叠的多重峰,3H),7.40(t,J=8.85,2H),7.30-7.27(重叠的多重峰,2H),7.23-7.21(重叠的多重峰,2H),7.17(t,J=7.32,1H),2.83(表现为二重峰,J=4.58,3H),1.92(s,3H),1.29(表现为单峰,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=562.42,HPLC Rt=1.547分钟。
Figure BDA00002386290702431
6-氨基-2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
使用H2以及作为催化剂的5%Pd/C(1:6DMF／EtOAc,室温)将2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酰胺以类似于所述的方式还原获得。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J=5.95,1H),8.33(q,J=4.58,1H),7.94-7.91(重叠的多重峰,3H),7.85(d,J=7.32,1H),7.61-7.55(重叠的多重峰,2H),7.34(t,J=8.70,2H),7.23(s,1H),6.99(s,1H),5.05(s,2H),3.11(d,J=7.02,2H),2.80-2.79(表现为二重峰,3H),1.87(m,1H),0.91(d,J=6.71,6H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=460.38,HPLC Rt=1.407分钟。
5-(2-氟-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.64(s,2H),8.12(dd,J=7.32,2.14,1H),8.08-8.05(重叠的多重峰,3H),7.83(s,1H),7.47(t,J=8.85,2H),7.42(t,J=9.30,1H),7.31-7.28(重叠的多重峰,2H),7.25-7.23(重叠的多重峰,2H),7.17(t,J=7.17,1H),2.84(表现为二重峰,J=4.58,3H),1.31-1.28(表现为二重峰,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=568.39,HPLC Rt=1.768分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：SunfireC18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.28分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=7.82分钟。
Figure BDA00002386290702441
6-氨基-5-(2-氟-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
使用氢气以及作为催化剂的5%Pd/C(1:5DMF／EtOAc,室温)将5-(2-氟-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酰胺以类似于所述的方式还原得到。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=538.41,HPLCRt=1.510分钟。
Figure BDA00002386290702451
6-氨基-5-(2-氟-5-(1-苯基丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在所述条件下使用氢气以及作为催化剂的5%Pd/C(1:5DMF／EtOAc,室温)将5-(2-氟-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酰胺进行过度还原(over-reduction)作为副产物获得。经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化之后，获得产物，其为TFA盐。使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：6.52-7.08分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(m,1H),7.93-7.91(重叠的多重峰,3H),7.51(s,1H),7.40-7.38(重叠的多重峰,2H),7.34(d,J=7.60,1H),7.33(t,J=7.78,2H),7.27-7.23(重叠的多重峰,4H),4.99(t,J=7.48,1H),2.92(s,3H),1.94(m,2H),0.99(t,J=7.32,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=540.45,HPLC Rt=1.587分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.56分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.42分钟。
Figure BDA00002386290702452
5-(2-氟-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
由6-氨基-5-(2-氟-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺和甲磺酰氯(N,N-二异丙基乙基胺，ClCH2CH2Cl,室温)之间的偶联、接着将中间体N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(Cs2CO3,1:5H2O/1,4-二噁烷,90°C)进行水解来制备。经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：6.70-7.25分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.00-7.95(重叠的多重峰,4H),7.83(s,1H),7.66(s,1H),7.35(t,J=9.00,1H),7.30-7.27(重叠的多重峰,6H),7.18(m,1H),2.94(s,3H),2.88(s,3H),1.37-1.35(表现为二重峰,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=616.48,HPLCRt=1.563分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.57分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.80分钟。
Figure BDA00002386290702461
5-(2-氟-5-(1-苯基丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
以类似于5-(2-氟-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺的方式制备。经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：7.35-7.81分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.00-7.93(重叠的多重峰,4H),7.83(s,1H),7.66(s,1H),7.41(二重峰与单峰重叠,J=8.00,1H),7.40(s,1H),7.35-7.32(重叠的多重峰,3H),7.29(t,J=8.10,2H),7.25(t,J=7.93,1H),4.99(t,J=7.48,1H),2.94(s,3H),2.89(s,3H),1.94(m,2H),1.00(t,J=7.17,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=618.48,HPLC Rt=1.637分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=7.76分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.37分钟。
Figure BDA00002386290702471
2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基氧基)乙酸甲酯
向50mL圆底烧瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(285mg,1mmol)、碳酸钾(207mg,1.500mmol)和溴乙酸甲酯(0.101ml,1.1mmol)在DMF(3mL)中的溶液，得到黄色混悬液。将混合物在室温在氮气下搅拌过夜。将粗产物用100mL二氯甲烷稀释，用水、然后盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。将残留物使用Biotage Horizon纯化(采用0至30%甲醇在二氯甲烷中的梯度以及40+M硅胶柱)。然后将产物用冷的乙酸乙酯研磨得到73%的收率(259mg)的产物，其在真空干燥后为白色无定形固体。
在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC (ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex 10μm C18,4.6×30mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，2分钟，其中1分钟保持在5mL/分钟的速率。使用Bruker DRX300光谱仪在室温记录NMR光谱。报道了相对于使用的氘代溶剂的化学位移，单位为ppm。报道了偶合常数，单位为赫兹。报道了峰多重性，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、dd(双二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 2.93(s,3H),3.79(s,3H),4.75(s,2H),7.01(dd,J=8.97,2.38Hz,1H),7.15(d,J=2.38Hz,1H),7.22(t,J=8.78Hz,2H),7.46(d,J=8.97Hz,1H),7.88(m,2H)。LCMS m/z 358.27(M+H),Rt1.553分钟。97.4%的纯度。
Figure BDA00002386290702481
2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基氧基)乙酸
向50mL圆底烧瓶中加入2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基氧基)乙酸甲酯(132.3mg,0.370mmol)和2当量三甲基硅醇钾(potassiumtrimethylsilanolate)(95mg,0.740mmol)以及四氢呋喃/二氯甲烷的1:1溶液(10ml)，得到黄色非均质混合物。将混合物在室温搅拌过夜。然后将粗产物冷却至0°C，进一步用二氯甲烷稀释，并用1N HCl酸化。将产物萃取，用水、然后盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。溶剂蒸发后，将产物用己烷研磨得到91%的收率(115mg)，在真空干燥后得到白色无定形固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex 10μm C18,4.6×30mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，2分钟，其中1分钟保持在5mL/分钟的速率。使用BrukerDRX300光谱仪在室温记录NMR光谱。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.82(d,J=4.39Hz,3H),4.72(s,2H),7.00(dd,J=8.78,2.56Hz,1H),7.08(d,J=2.56Hz,1H),7.35(t,J=8.97Hz,2H),7.57(d,J=8.78Hz,1H),7.92(dd,J=8.78,5.49Hz,2H),8.34(m,1H)。LCMS m/z 344.27(M+H),Rt1.450分钟。,96.0%的纯度。
Figure BDA00002386290702482
2-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸
向250mL密封管中加入三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(3.55g,8.5mmol)、二噁烷(50mL)、水(10mL)、四(三苯基膦)钯(0)(0.196g,0.170mmol)、5-二羟硼基-2-氯苯甲酸(2.55g,12.75mmol)和碳酸铯(4.15g,12.75mmol)。将管密封并在油浴中在85°C加热过夜。然后将反应混合物冷却，用300mL冷的0.5M HCl稀释并搅拌30分钟。将所得的固体用0.5N HCl、然后用水洗涤，并真空干燥，得到定量收率的2-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸，其无需进一步纯化即可使用。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。LCMS m／z 424.77(M+H),Rt2.150分钟，90%的纯度。
Figure BDA00002386290702491
3-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸
向250mL密封管中加入三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(3.55g,8.5mmol)、二噁烷(50mL)、水(10mL)、四(三苯基膦)钯(0)(0.196g,0.170mmol)、5-二羟硼基-3-氯苯甲酸(2.55g,12.75mmol)和碳酸铯(4.15g,12.75mmol)。将管密封并在油浴中在85°C加热过夜。然后将反应混合物冷却，用300mL冷的0.5M HCl稀释并搅拌30分钟。将所得的固体用0.5N HCl、然后用水洗涤，并真空干燥，得到定量收率的3-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸，其无需进一步纯化即可使用。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。LCMS m／z 424.09(M+H),Rf 2.658分钟，88%的纯度。
Figure BDA00002386290702501
4-氯-3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸
向250mL密封管中加入三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(3.55g,8.5mmol)、二噁烷(50mL)、水(10mL)、四(三苯基膦)钯(0)(0.196g,0.170mmol),3-二羟硼基-4-氯苯甲酸(2.55g,12.75mmol)和碳酸铯(4.15g,12.75mmol)。将管密封并在油浴中在85°C加热过夜。然后将反应混合物冷却，用300mL冷的0.5M HCl稀释并搅拌30分钟。将所得的固体用0.5N HCl、然后用水洗涤，并真空干燥，得到定量收率的4-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸，其无需进一步纯化即可使用。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC (ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在220nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(500MHz,DMF-d7)δppm 2.95(d,J=4.58Hz,3H),7.39-7.47(m,2H),7.57(dd,J=8.55,1.83Hz,1H),7.81(dd,J=15.72,8.39Hz,2H),7.87(d,J=1.83Hz,1H),8.04-8.14(m,4H),8.40(d,J=4.58Hz,1H)。LCMS m/z 424.90(M+H),Rt 2.287分钟。HPLCRt9.749分钟(Sunfire C18)和10.518分钟(Xbridge Phenyl C18),94%的纯度。
5-(4-氯-3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向250mL RBF(圆底烧瓶)中加入2-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(3.62g,8.55mmol)、2-甲基丙-1-胺(1.274mL,12.83mmol)、N-乙基-N，N-二异丙基胺(2.98mL,17.10mmol)和3当量HATU、(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(9.75g,25.7mmol))以及114mL DMF。将混合物在室温搅拌过夜。将粗反应混合物转移至分液漏斗中，用300mL二氯甲烷稀释并用100mL 1N HCl、水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥后，将粗残留物经过硅胶填料并蒸发为褐色固体。将固体用乙醚、然后冷的乙腈研磨得到48%的收率的5-(4-氯-3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为浅黄色粉末状物。使用Bruker DRX500光谱仪在室温记录NMR光谱。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在220nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters SunfireC18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/0.1%碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δppm 1.02(d,J＝6.71Hz,6H),1.92-2.01(m,1H),2.99(d,J=4.88Hz,3H),3.28(t,J=6.41Hz,2H),7.33(t,J=8.70Hz,2H),7.56(d,J=8.24Hz,1H),7.61(宽单峰,1H),7.66(宽单峰,1H),7.68-7.74(m,2H),7.74-7.82(m,2H),8.01-8.06(m,1H),8.13(dd,J=8.70,5.34Hz,2H)。LCMS m/z 479.06(M+H),Rt 2.367分钟。HPLC Rt 10.263分钟(Sunfire C18)和11.753分钟(XbridgePhenyl C18),93%的纯度。
Figure BDA00002386290702521
5-(4-氯-3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向2打兰小瓶中加入2-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(42.4mg,0.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液以及异丙苯基胺(cumylamine)(0.029mL,0.200mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.035mL,0.200mmol)和HATU(114mg,0.300mmol)，得到黄色溶液。将小瓶在室温振摇过夜。然后将粗反应混合物抽空至接近干燥，吸收于2mL甲醇中并使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用甲醇/水/0.1%TFA，其中溶剂A为10%MeOH/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%MeOH/0.1%三氟乙酸，Phenomenex-Luna 10μm C1830×100mm柱，梯度为30-100%B且流速为40mL/分钟，历时10分钟，且保持10分钟。将含有纯化产物的管在Savant/Thermo Speedvac中蒸发过夜得到45%的收率的5-(4-氯-3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为白色粉末状物。使用Bruker DRX300光谱仪在室温记录NMR光谱。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在220nm和256nm确定HPLC纯度，其中WatersSunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 1.87(s,6H),3.02(d,J=4.76Hz,3H),6.03(d,J=4.76Hz,1H),6.62(s,1H),7.13-7.23(m,2H),7.24-7.31(m,1H),7.33-7.42(m,2H),7.45(d,J=8.42Hz,1H),7.48-7.63(m,5H),7.83-8.00(m,4H)。LCMS m/z 542.90(M+H),Rt 2.608分钟。HPLC Rt11.069分钟(Sunfire C18)和12.111分钟(Xbridge Phenyl C18),97.8%的纯度。
Figure BDA00002386290702531
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)联苯-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
向2mL微波瓶中加入二噁烷(2mL)、水(0.200mL)、(S-Phos)二环己基(2′,6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(1.912mg,4.66μmol)、5-(4-氯-3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.0126g,0.023mmol)、磷酸三钾(0.020g,0.093mmol)、乙酸钯(II)(1.046mg,4.66μmol)和苯基硼酸(8.52mg,0.070mmol)。将小瓶封盖，脱气，用氮气冲洗并在微波中在150°C加热10分钟。将粗产物吸收于DMF/乙腈的1:1溶液中并经Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/0.1%TFA/水，其中溶剂A为10%乙腈/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters-Atlantis OBD 19×100mm 5μm柱，梯度为50-100%B且流速为25mL/分钟，历时10分钟，其中保持10分钟。将纯化的产物在Savant ThermoSpeedvac中蒸发干燥过夜得到73%的收率的2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)联苯-4-基)苯并呋喃-3-甲酰胺。使用Bruker DRX500光谱仪在室温记录NMR光谱。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈))，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在220nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters XbridgePhenyl C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.54(s,6H),3.01(s,3H),7.15-7.20(m,1H),7.21-7.33(m,6H),7.43-7.50(m,3H),7.51-7.55(m,3H),7.69-7.72(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.80(d,J=1.53Hz,1H),7.84(dd,J=7.93,1.83Hz,1H),7.96-8.02(m,3H),8.10(宽单峰,1H)。LCMS m/z 583.03(M+H),Rt 2.811分钟。HPLC Rt11.683分钟(Sunfire C18)和12.609分钟(Xbridge Phenyl C18),99%的纯度。
Figure BDA00002386290702541
5-(3-氯-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向250mL圆底烧瓶中加入3-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(3.62g,8.55mmol)、2-甲基丙-1-胺(1.274mL,12.83mmol)、N-乙基-N,N-二异丙基胺(2.98mL,17.10mmol)和3当量HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(9.75g,25.7mmol))以及114mL DMF。将混合物在室温搅拌过夜。将粗反应混合物转移至分液漏斗中，用300mL二氯甲烷稀释并用100mL 1N HCl、水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥后，将粗残留物经过硅胶填料并蒸发为褐色固体。将固体用乙醚、然后冷的乙腈研磨得到52%的收率的5-(4-氯-3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为浅黄色粉末状物。使用Bruker DRX500光谱仪在室温记录NMR光谱。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在220nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters SunfireC18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.94(d,J=6.41Hz,6H),1.72-1.97(m,1H),2.87(d,J=4.58Hz,3H),3.10(t,J=6.26Hz,2H),7.40(t,J=8.85Hz,2H),7.59(d,J=8.55Hz,1H),7.69-7.75(m,2H),7.76-7.82(m,2H),7.90(宽单峰,1H),7.97-8.07(m,2H),8.55(宽单峰,2H)。LCMS m／z 479.04(M+H),Rt2.658分钟。HPLC Rt10.810分钟(Sunfire C18)和12.154分钟(Xbridge Phenyl C18),92%的纯度。
Figure BDA00002386290702551
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基苯甲酸
向150mL密封管中加入三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(1.252g,3mmol)、3-二羟硼基-4-甲氧基苯甲酸(0.882g,4.50mmol)、碳酸铯(1.466g,4.50mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.069g,0.060mmol)、二噁烷(18mL)和水(3.60mL)。将小瓶密封并在油浴中在85°C加热过夜。然后将反应混合物经硅藻土滤过并真空浓缩。然后加入冷的0.5N HCl，并将非均质混合物搅拌30分钟。将所得的产物白色固体滤过，用水洗涤并干燥过夜得到定量收率的3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基苯甲酸，其无需进一步纯化即可使用。LCMS m／z 420.88(M+H),Rt2.002分钟，88%的纯度。
Figure BDA00002386290702552
5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基苯甲酸
向150mL密封管中加入三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(1.252g,3mmol)、5-二羟硼基-2-甲氧基苯甲酸(0.882g,4.50mmol)、碳酸铯(1.466g,4.50mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.069g,0.060mmol)、二噁烷(18mL)和水(3.60mL)。将小瓶密封并在油浴中在85°C加热过夜。然后将反应混合物经硅藻土滤过并真空浓缩。然后加入冷的0.5N HCl，并将非均质混合物搅拌30分钟。将所得的产物白色固体滤过，用水洗涤并干燥过夜得到定量收率的5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基苯甲酸，其无需进一步纯化即可使用。LCMS m／z 420.92(M+H),Rt2.003分钟，87%的纯度。
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向含有(5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基苯甲酸(378.5mg,0.902mmol)的小瓶中加入DMF(5mL)、N-乙基-N，N-二异丙基胺(0.786mL,4.51mmol)、2-甲基丙-1-胺(0.448mL,4.51mmol)和HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(1029mg,2.71mmol))。将小瓶封盖并将溶液在室温振摇过夜。将粗产物用乙酸乙酯稀释，用0.5M HCl洗涤，并萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将粗反应混合物吸收于乙腈中，滤过并使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/TFA，其中溶剂A为10%乙腈/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Phenomenex-Luna10μm C1830×100mm，梯度为40-100%B且流速为25mL/分钟，历时10分钟，其中保持10分钟。将纯化的产物真空浓缩得到38%的收率的2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为白色固体。使用Bruker DRX500光谱仪在室温记录NMR光谱。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在220nm和256nm确定HPLC纯度，其中WatersSunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δppm 1.00(d,J=6.41Hz,6H),1.92-1.96(m,1H),3.01(d,J=4.27Hz,3H),3.30(t,J=6.26Hz,2H),4.09(s,3H),7.23-7.39(m,3H),7.61(宽单峰,1H),7.69(s,2H),7.84(dd,J=8.39,1.98Hz,1H),7.99(s,1H),8.13(dd,J=7.93,5.49Hz,3H),8.39(d,J=2.14Hz,1H)。LCMS m/z475.15(M+H),Rt2.452分钟。HPLC Rt10.648分钟(Sunfire C18)和12.301分钟(Xbridge Phenyl C18),100%的纯度。
Figure BDA00002386290702571
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向含有(5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基苯甲酸(61mg,0.145mmol)的小瓶中加入DMF(2mL)、N-乙基-N，N-二异丙基胺(0.050mL,0.29mmol)、异丙苯基胺(39.3mg,0.291mmol)和最终TBTU、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(140mg,0.436mmol))。将小瓶封盖并将溶液在室温振摇过夜。将粗产物用乙酸乙酯稀释，用1M HCl洗涤，并萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将粗反应混合物吸收于乙腈中，滤过并使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/TFA，其中溶剂A为10%乙腈/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Phenomenex-Luna 10μm C1830×100mm，梯度为40-100%B且流速为25mL/分钟，历时10分钟，其中保持10分钟。将纯化的产物真空浓缩得到42%的收率的2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-3-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为白色固体。使用Bruker DRX500光谱仪在室温记录NMR光谱。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC (ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在220nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters SunfireC18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.69-1.88(m,6H),2.99(s,3H),4.09(s,3H),7.20-7.32(m,4H),7.36(t,J=7.63Hz,2H),7.52(d,J=8.24Hz,2H),7.57-7.64(m,2H),7.79-7.89(m,2H),7.96(t,J=6.10Hz,2H),8.12(宽单峰,1H)。LCMS m/z 537.13(M+H),Rt 2.705分钟。HPLC Rt11.563分钟(Sunfire C18)和12.876分钟(XbridgePhenyl C18)93%的纯度。
Figure BDA00002386290702581
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向100mL圆底烧瓶中加入3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基苯甲酸(1258mg,3mmol)、DMF(40mL)、2-甲基丙-1-胺(447μL,4.50mmol)、N-乙基-N，N-二异丙基胺(1.1mL,6.00mmol)和最终HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(3422mg,9.00mmol))。将混合物在室温搅拌过夜。将粗产物用乙酸乙酯稀释，用1M HCl洗涤，并萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并浓缩。将粗残留物载入至40M Biotage柱并使用Biotage Horizon纯化(使用2200mL 0-6%甲醇在DCM中的溶液)。将产物真空浓缩，然后用冷的乙腈研磨得到60%的收率的2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为浅黄色固体。使用Bruker DRX500光谱仪在室温记录NMR光谱。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在220nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters XbridgePhenyl C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.89-1.07(m,6H),1.96(dt,J=13.43,6.71Hz,1H),2.97(s,3H),3.22(d,J=6.10Hz,2H),3.80-3.98(m,3H),7.19(d,J=9.46Hz,1H),7.24-7.33(m,2H),7.52-7.57(m,1H),7.57-7.65(m,1H),7.80(s,1H),7.84-7.92(m,2H),7.96-8.02(m,2H),8.46(宽单峰,1H)。LCMS m/z 475.02(M+H),Rt2.290分钟。HPLC Rt14.374分钟(Sunfire C18)和15.689分钟(Xbridge Phenyl C18),95%的纯度。
2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向250mL密封管中加入甲苯(150mL)、2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(1.187g,2.50mmol)，并最终在稳定氮气流下快速加入三溴化硼-二甲硫醚复合物(8.76g,28.0mmol)。将管密封并在油浴中加热至100°C且保持30小时。将粗反应混合物冷却至室温,滤过，用湿的己烷、然后乙醚洗涤并真空干燥过夜得到96%的收率的褐色固体。使用Bruker DRX500光谱仪在室温记录NMR光谱。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在220nm和256nm确定HPLC纯度，其中WatersSunfire C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(500MHz,DMF-d7)δppm 0.92(d,J=6.71Hz,6H),1.86-1.97(m,1H),2.94-2.98(m,3H),3.17-3.23(m,2H),7.19(d,J=8.55Hz,1H),7.42(t,J=9.00Hz,2H),7.66-7.75(m,2H),7.88(dd,J=8.39,2.29Hz,1H),8.06-8.14(m,3H),8.37-8.46(m,2H)。LCMS m/z 461.95(M+H),Rt 2.033分钟。HPLC Rt8.929分钟(Sunfire C18)和11.454分钟(Xbridge Phenyl C18),96%的纯度。
Figure BDA00002386290702601
一般方法
向2打兰小瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(46.0mg,0.1mmol)、DMF(2mL)和1.5当量(0.15mmol)三乙胺或者碳酸钾以及1.5当量(0.15mmol)烷基溴。将小瓶密封并在干燥浴中在22-70°C振摇。反应完成后，将粗产物浓缩，用2mL乙腈稀释并使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/0.1%TFA，其中溶剂A为10%乙腈/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C184.6×100mm柱，梯度为30-100%B且流速为40mL/分钟，历时8分钟，其中保持10分钟。将预期产物在Savant Speedvac中蒸发干燥过夜得到25-60%的收率的预期的醚，其为白色粉末状物。
Figure BDA00002386290702611
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-异丙氧基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.00(d,J=6.71Hz,6H),1.32(d,J=6.10Hz,6H),1.87-2.05(m,1H),2.98(s,3H),3.22(d,J=7.02Hz,2H),4.64-4.79(m,1H),7.18(d,J=8.55Hz,1H),7.24-7.36(m,2H),7.57-7.67(m,2H),7.85(dd,J=8.55,2.44Hz,1H),7.87(s,1H),7.90(d,J=2.44Hz,1H),7.95-8.01(m,2H)。LCMS m/z 503.12(M+H),Rt2.368分钟。HPLC Rt10.789分钟(Sunfire C18)和12.428分钟(Xbridge Phenyl C18),98.7%的纯度。
Figure BDA00002386290702612
5-(2-(环丁基氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.99(d,J=6.41Hz,6H),1.71-1.81(m,1H),1.83-1.91(m,1H),1.92-2.00(m,1H),2.08-2.20(m,2H),2.45-2.56(m,2H),2.99(s,3H),3.22(d,J=6.71Hz,2H),4.80-4.84(m,1H),7.01(d,J=8.55Hz,1H),7.28(t,J=8.55Hz,2H),7.58-7.66(m,2H),7.83(d,J=8.24Hz,1H),7.86-7.92(m,2H),7.96-8.03(m,2H)。LCMS m/z 515.21(M+H),Rt 2.613分钟。HPLC Rt 11.161分钟(Sunfire C18)和12.693分钟(XbridgePhenyl C18),97%的纯度。
Figure BDA00002386290702621
5-(2-(环戊基氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.04(d,J=6.78Hz,6H),1.63-1.82(m,4H),1.83-2.08(m,5H),3.02(s,3H),3.27(d,J=7.03Hz,2H),5.02(ddd,J=5.21,2.89,2.70Hz,1H),7.21(d,J=8.78Hz,1H),7.28-7.36(m,2H),7.58-7.69(m,2H),7.88(dd,J=8.53,2.51Hz,1H),7.91(d,J=1.25Hz,1H),7.95(d,J=2.26Hz,1H),7.99-8.06(m,2H)。LCMS m/z 529.16(M+H),Rt2.685分钟。HPLC Rt 12.879分钟(Xbridge Phenyl C18),100%的纯度。
Figure BDA00002386290702622
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-丙氧基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.04(m,9H),1.75-1.90(m,2H),1.93-2.10(m,1H),3.02(s,3H),3.27(d,J=7.03Hz,2H),4.11(t,J=6.15Hz,2H),7.21(d,J=8.53Hz,1H),7.32(t,J=8.78Hz,2H),7.59-7.72(m,2H),7.88-7.98(m,3H),7.98-8.08(m,2H)。LCMS m/z 503.14(M+H),Rt2.548分钟。HPLC Rt12.554分钟(Xbridge Phenyl C18),100%的纯度。
Figure BDA00002386290702623
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(异戊基氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.93-1.01(m,6H),1.04(d,J=6.78Hz,6H),1.69(q,J=6.53Hz,2H),1.83(ddd,J=13.61,6.71,6.53Hz,1H),2.01(dt,J=13.74,6.81Hz,1H),3.03(s,3H),3.27(d,J=7.03Hz,2H),4.18(t,J=6.27Hz,2H),7.22(d,J=8.78Hz,1H),7.28-7.39(m,2H),7.56-7.72(m,2H),7.86-7.98(m,3H),7.99-8.09(m,2H)。LCMS m/z 531.16(M+H),Rt2.791分钟。HPLC Rt13.122分钟(Xbridge Phenyl C18),100%的纯度。
Figure BDA00002386290702631
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-乙氧基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.04(d,J=6.53Hz,6H),1.42(t,J=6.78Hz,3H),1.90-2.11(m,1H),3.02(s,3H),3.27(d,J=7.03Hz,2H),4.22(q,J=6.78Hz,2H),7.18-7.24(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.64-7.67(m,2H),7.87-7.93(m,2H),7.93-7.96(m,1H),8.00-8.08(m,2H)。LCMS m/z489.15(M+H),Rt2.432分钟。HPLC Rt10.571分钟(Sunfire C18)和12.193分钟(Xbridge Phenyl C18),93%的纯度。
Figure BDA00002386290702632
2-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-5-(2-苯基丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向50mL RBF中加入3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基苯甲酸(433.9mg,1.035mmol)、DMF(15mL)、2-苯基丙-2-胺(210mg,1.552mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.360mL,2.069mmol)和最终HATU,2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(1180mg,3.10mmol))。将混合物在室温搅拌过夜。将所得的混合物用二氯甲烷稀释，用0.5M HCl、然后盐水洗涤并经MgSO4干燥。将溶液浓缩得到褐色油状物。将粗产物吸收于10mL乙腈中并使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/0.1%TFA，其中溶剂A为10%乙腈/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Phenomenex-Luna 10μm C1830×100mm柱，梯度为40-100%B且流速为40mL/分钟，历时8分钟，其中保持12分钟，得到80%的收率的产物，其为白色粉末状物。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在220nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。使用Bruker DRX400光谱仪在室温记录所有NMR光谱。LCMS m/z 537.18(M+H),Rt 2.492分钟。HPLC Rt10.694分钟。(Sunfire C18),99.6%的纯度，以及12.230分钟。(Xbridge Phenyl C18),99.6%的纯度。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.82(s,6H),3.01(s,3H),3.94(s,3H),7.18-7.27(m,2H),7.28-7.40(m,4H),7.50(d,J=7.53Hz,2H),7.57-7.67(m,2H),7.85(d,J=1.00Hz,1H),7.89-7.95(m,2H),7.98-8.09(m,2H)。
2-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向50mL RBF中加入3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基苯甲酸(433.9mg,1.035mmol)、DMF(15mL)、1-苯基环丙胺盐酸盐(214mg,1.259mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.438mL,2.52mmol)和最终HATU,2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(1180mg,3.10mmol))。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用0.5M HCl、然后盐水洗涤并经MgSO4干燥。将溶液浓缩得到褐色油状物。将粗产物吸收于10mL乙腈中并使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/0.1%TFA，其中溶剂A为10%乙腈/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Phenomenex-Luna 10μm C1830×100mm柱，梯度为40-100%B且流速为40mL/分钟，历时8分钟，其中保持12分钟，得到77%的收率的产物，其为白色粉末状物。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在220nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。使用Bruker DRX400光谱仪在室温记录所有NMR光谱。LCMS m/z 535.16(M+H),Rt2.373分钟。HPLC Rt10.314分钟。(Sunfire C18),95.78%的纯度，以及12.230分钟。(Xbridge Phenyl C18),99.6%的纯度。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.40(dd,J=7.03,2.01Hz,4H),3.01(s,3H),3.94(s,3H),7.18-7.26(m,2H),7.28-7.38(m,6H),7.56-7.62(m,1H),7.62-7.67(m,1H),7.85(d,J=1.51Hz,1H),7.94-8.05(m,4H)。
Figure BDA00002386290702661
一般方法
向Biotage微波瓶(2-5mL)中加入5-(4-氯-3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.075mmol,1当量)在无水1,4-二噁烷(1mL)以及预期的硼酸(0.150mmol,2当量)、磷酸三钾(0.300mmol,52.3mg)在水(0.2mL)中的溶液、二环己基(2′,6′-二甲氧基联苯-3-基)膦(S-Phos)(6.16mg,0.015mmol)和最终乙酸钯(II)(3.37mg,0.015mmol)在1,4-二噁烷(0.5mL)。将小瓶用氮气冲洗，然后封盖并在150°C置于Biotage微波中且保持10分钟。在Thermo/Savant SpeedVac中除去溶剂并将粗产物溶解于DMF(1.8mL)中并经制备性HPLC纯化(采用配备有ELS(蒸发光散射)检测器的Dionex制备性HPLC系统)。使用Phenomenex Gemini 5μm C1821.2×250mm柱，乙腈／HPLC级水/20mM乙酸铵，其中溶剂A为含有20mM乙酸铵的HPLC级水且溶剂B为100%乙腈，梯度为30-95%B，23.5分钟，其中2.5分钟保持在20mL/分钟。
使用配备ESCi质谱仪(具有Supelco Ascentis 2.7μm C 184.6×50mm柱)的Waters ZQ确定HPLC纯度，采用乙腈／HPLC级水/0.1%三氟乙酸，其中溶剂A为5%乙腈、含有0.1%三氟乙酸的95%HPLC级水且溶剂B为95%乙腈、含有0.1%三氟乙酸的5%HPLC级水，梯度为10-95%B，8分钟，其中1分钟保持在2mL/分钟。使用Varian 400MHz流体光谱仪在室温记录NMR光谱。报道了相对于使用的DMSO-d6／CDCl3溶剂的化学位移，单位为ppm。
Figure BDA00002386290702671
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-4-(吡啶-3-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
LCMS m/z 522.19(M+H),Rt3.21分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290702672
2-(4-氟苯基)-5-(3′-(羟基甲基)-2-(异丁基氨基甲酰基)联苯-4-基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR δppm 0.76(d,J=6.74Hz,6H),1.68(m,1H),2.29(s,3H),2.81-3.00(m,4H),7.07-7.18(m,1H),7.22(t,J=7.47Hz,1H),7.26-7.37(m,2H),7.39(s,1H),7.48(d,J=7.91Hz,1H),7.72(宽单峰,2H),7.80(d,J=8.20Hz,1H),7.92(s,1H),8.01(dd,J=7.47,5.42Hz,2H),8.22(s,2H),8.46(宽单峰,1H)。LCMS m/z 551.23(M+H),Rt 4.23分钟，100%的纯度。
5-(3′-乙氧基-2-(异丁基氨基甲酰基)联苯-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
LCMS m/z 565.24(M+H),Rt5.28分钟，93.4%的纯度。
Figure BDA00002386290702674
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMRδppm 0.93(d,J=6.74Hz,6H),1.82-1.99(m,1H),2.37(s,3H),2.89-3.00(m,2H),3.94(s,3H),7.15-7.25(m,1H),7.25-7.33(m,1H),7.39(t,J=8.20Hz,1H),7.62-7.82(m,5H),7.93(d,J=12.89Hz,1H),8.02-8.12(m,1H),8.36-8.45(m,1H),8.53(d,1H).
LCMS m/z 525.21(M+H),Rt 4.00分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290702681
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-4-(异喹啉-4-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMRδppm 0.64(d,J=6.44Hz,6H),1.38-1.48(m,1H),2.37(s,3H),2.93-3.02(m,2H),7.14-7.24(m,2H),7.25-7.33(m,2H),7.40(t,J=8.79Hz,1H),7.57(d,J=7.32Hz,1H),7.75(宽单峰,2H),7.81-7.90(m,1H),7.95-8.03(m,2H),8.08(宽单峰,2H),8.18-8.25(m,1H),8.31-8.37(m,1H),8.48(s,1H),8.55(宽单峰,1H)。LCMS m/z 572.22(M+H),Rt3.49分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290702682
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMRδppm 0.88(d,J=6.74Hz,6H),1.68-1.83(m,1H),2.37(s,3H),2.96(d,J=4.69Hz,2H),3.86(s,3H),7.04-7.13(m,1H),7.21(d,J=7.32Hz,1H),7.28(d,J=7.03Hz,1H),7.39(t,J=8.05Hz,1H),7.48(d,J=8.49Hz,1H),7.67(d,J=7.03Hz,1H),7.82(s,2H),7.88(宽单峰,2H),8.04(s,1H),8.06-8.12(m,1H),8.18(d,J=4.98Hz,1H),8.54(宽单峰,1H)。LCMS m/z 552.21(M+H),Rt 4.56分钟，90.5%的纯度。
Figure BDA00002386290702691
2-(4-氟苯基)-5-(2-(异丁基氨基甲酰基)-4′-异戊基联苯-4-基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMRδppm 0.99(dd,J=12.74,6.59Hz,9H),1.23-1.37(m,3H),1.59-1.70(m,1H),1.88-2.00(m,1H),2.37(s,3H),2.76-2.87(m,2H),2.91-2.99(m,2H),3.10-3.20(m,2H),7.14-7.25(m,1H),7.29(t,J=7.32Hz,1H),7.38(t,J=8.05Hz,2H),7.64(s,1H),7.72(dd,J=16.26,8.05Hz,2H),7.93(s,1H),8.01-8.11(m,2H),8.44(宽单峰,1H),8.52(宽单峰,1H)。LCMS m/z 515.26(M+H),Rt 5.63分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290702692
2-(4-氟苯基)-5-(2-(异丁基氨基甲酰基)-2′-甲氧基联苯-4-基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMRδppm 0.85(d,J=6.74Hz,6H),1.63-1.77(m,1H),2.37(s,3H),2.96(d,J=4.39Hz,2H),3.77(s,3H),6.99-7.09(m,1H),7.21(d,J=7.62Hz,1H),7.29(t,J=7.62Hz,2H),7.34-7.46(m,3H),7.76-7.88(m,3H),7.92-7.98(m,1H),8.02(s,1H),8.09(dd,J=7.76,6.00Hz,2H),8.54(宽单峰,1H)。LCMS m/z 551.22(M+H),Rt5.07分钟，93.7%的纯度。
Figure BDA00002386290702693
(E)-3-(4′-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2′-(异丁基氨基甲酰基)联苯-3-基)丙烯酸
1H NMRδppm 0.81(d,J=6.44Hz,6H),1.65-1.77(m,1H),2.37(s,3H),2.96(d,J=4.39Hz,2H),6.55(d,J=15.82Hz,1H),7.14-7.25(m,2H),7.25-7.33(m,1H),7.40(t,J=8.49Hz,2H),7.47-7.56(m,1H),7.61(d,J=8.20Hz,1H),7.67(宽单峰,1H),7.73(宽单峰,1H),7.80(宽单峰,2H),7.90(d,J=7.91Hz,1H),8.01(s,1H),8.04-8.13(m,1H),8.36(宽单峰,1H),8.53(宽单峰,1H)。LCMS m/z 591.23(M+H),Rt4.37分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290702701
4′-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2′-(异丁基氨基甲酰基)联苯-3-羧酸
1H NMRδppm 0.80(d,J=6.74Hz,6H),1.67-1.79(m,1H),2.37(s,3H),2.96(d,J=4.69Hz,2H),7.16-7.25(m,2H),7.26-7.32(m,1H),7.33-7.44(m,2H),7.50-7.62(m,2H),7.66-7.73(m,1H),7.76-7.84(m,2H),7.90(d,J=7.91Hz,1H),7.95-8.02(m,1H),8.04-8.14(m,2H),8.32-8.37(m,1H),8.55(宽单峰,1H)。LCMS m/z 565.22(M+H),Rt4.22分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290702702
5-(4-(1H-吲哚-6-基)-3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
LCMS m/z 560.23(M+H),Rt4.90分钟，97.2%的纯度。
Figure BDA00002386290702703
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
LCMS m/z 553.25(M+H),Rt4.49分钟，96%的纯度。
Figure BDA00002386290702711
5-(2′-氯-2-(异丁基氨基甲酰基)联苯-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMRδppm 0.85(d,J=6.44Hz,6H),1.65-1.80(m,1H),2.37(s,3H),2.93-2.97(m,2H),7.06(宽单峰,1H),7.15-7.24(m,2H),7.25-7.35(m,2H),7.35-7.47(m,4H),7.49-7.55(m,1H),7.79-7.86(m,1H),7.87-7.93(m,1H),7.98-8.13(m,2H),8.21-8.27(m,1H),8.53(宽单峰,1H)。LCMSm/z 556.19(M+H),Rt5.28分钟，100%的纯度。
4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-N2-异丁基联苯-2,2′-二甲酰胺
1H NMRδppm 0.69(d,J=6.44Hz,6H),1.42-1.54(m,1H),2.37(s,3H),2.92-2.97(m,2H),7.13-7.23(m,2H),7.23-7.33(m,2H),7.39(t,J=8.64Hz,1H),7.43-7.51(m,2H),7.61(d,J=4.69Hz,1H),7.75-7.82(m,2H),7.86(s,1H),7.96-8.03(m,1H),8.08(d,J=5.27Hz,1H),8.13-8.18(m,1H),8.51(宽单峰,1H),8.65(宽单峰,1H)。LCMS m/z 564.24(M+H),Rt4.07分钟，98.9%的纯度。
Figure BDA00002386290702713
5-(2′-乙酰氨基-2-(异丁基氨基甲酰基)联苯-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMRδppm 0.50-0.73(m,6H),1.33-1.50(m,1H),1.90(s,3H),2.37(s,3H),2.92-2.97(m,2H),7.20(t,J=7.91Hz,3H),7.25-7.44(m,6H),7.75-7.82(m,2H),7.91(s,1H),7.96-8.03(m,1H),8.04-8.11(m,1H),8.24(宽单峰,1H),8.52(宽单峰,1H，9.89-9.96(m,1H)。LCMS m/z 578.24(M+H),Rt4.26分钟，93.5%的纯度。
Figure BDA00002386290702721
2-(4-氟苯基)-5-(2′-(羟基甲基)-2-(异丁基氨基甲酰基)联苯-4-基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMRδppm 0.71(d,J=5.27Hz,6H),1.45-1.57(m,1H),2.37(s,3H),2.90(宽单峰,2H),2.96(d,J=4.69Hz,2H),7.13-7.25(m,2H),7.25-7.35(m,1H),7.35-7.44(m,3H),7.56(d,J=7.32Hz,1H),7.81(s,2H),7.83-7.89(m,2H),8.01(s,1H),8.09(dd,J=8.64,5.42Hz,2H),8.52(宽单峰,1H)。LCMS m/z 551.22(M+H),Rt4.58分钟，96%的纯度。
Figure BDA00002386290702722
2-(4-氟苯基)-5-(2-(异丁基氨基甲酰基)-2′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMRδppm 0.64-0.79(m,6H),1.47-1.59(m,1H),2.37(s,3H),2.86-2.93(m,2H),2.93-2.99(m,2H),3.25(s,3H),7.15-7.25(m,2H),7.26-7.32(m,1H),7.33-7.44(m,4H),7.49-7.55(m,1H),7.81(s,2H),7.87(宽单峰,2H),8.02(宽单峰,1H),8.05-8.12(m,1H),8.53(宽单峰,1H)。
LCMS m/z 565.22(M+H),Rt5.30分钟，100%的纯度。
5-(3′-(氰基甲基)-2-(异丁基氨基甲酰基)联苯-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMRδppm 0.83(d,J=6.44Hz,6H),1.67-1.81(m,1H),2.37(s,3H),2.96(d,J=4.39Hz,2H),4.08(s,2H),7.14-7.25(m,2H),7.26-7.32(m,1H),7.35-7.44(m,2H),7.48(d,J=5.27Hz,2H),7.56(d,J=7.91Hz,1H),7.80(宽单峰,2H),7.90(d,J=7.62Hz,1H),8.00(s,1H),8.04-8.13(m,2H),8.35(宽单峰,1H),8.54(d,J=3.81Hz,1H)。LCMS m/z 560.23(M+H),Rt4.67分钟，91.5%的纯度。
Figure BDA00002386290702731
N3′-乙基-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-N2-异丁基联苯-2,3′-二甲酰胺
LCMS m/z 592.26(M+H),Rt4.28分钟，94.1%的纯度。
2-(4-氟苯基)-5-(4-(呋喃-3-基)-3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMRδppm 0.86-1.03(m,6H),1.80-1.94(m,1H),2.37(s,3H),2.92-3.00(m,2H),6.79(s,1H),7.15-7.24(m,2H),7.28(d,J=7.03Hz,2H),7.35-7.42(m,1H),7.69(t,J=7.91Hz,2H),7.73-7.85(m,3H),7.94(d,J=19.33Hz,1H),8.04-8.12(m,1H),8.41-8.48(m,1H),8.53(d,1H)。
LCMS m/z 511.17(M+H),Rt4.69分钟，86.5%的纯度。
Figure BDA00002386290702733
3′-苯基-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-N2-异丁基联苯-2,3′-二甲酰胺
1H NMRδppm 0.75(d,J=6.74Hz,6H),1.59-1.72(m,1H),2.37(s,3H),2.94-2.98(m,2H),7.15-7.24(m,3H),7.25-7.33(m,2H),7.34-7.47(m,4H),7.49-7.58(m,2H),7.63-7.74(m,2H),7.75-7.83(m,3H),7.89(宽单峰,1H),8.00(s,1H),8.07(宽单峰,1H),8.54(宽单峰,1H)。
LCMS m/z 597.27(M+H),Rt5.74分钟，80%的纯度。
Figure BDA00002386290702741
以下的一般方法(酰胺形成)属于实验方法。一些化合物使用不同比例的酸来制备。将酸(0.075mmol,1当量)溶解于无水DMF中，接着加入HATU(0.090mmol,1.2当量)和DIPEA(0.225mmol,3.0当量)。将溶液搅拌2分钟并在室温加入至胺(0.090mmol,1.2当量)中。将混合物搅拌14小时并经制备性HPLC纯化。
Figure BDA00002386290702742
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(3-甲基苄基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6-CDCl3)δppm 9.15(1H，t,J=5.86Hz),8.48(1H，d,J=4.69Hz),8.27(2H，d,J=4.69Hz),8.00-8.08(1H，m),7.92-7.97(2H，m),7.89(1H，d,J=7.62Hz),7.77(2H，s),7.61(1H，t,J=7.62Hz),7.37(2H，t,J=8.50Hz),7.24(1H，t,J=7.32Hz),7.14-7.22(2H，m),7.08(1H，d,J=7.03Hz),4.54(2H，d,J=5.86Hz),2.92(3H，d,J=4.10Hz),2.34(3H，s).
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(新戊基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6-CDCl3)δppm 8.44-8.51(m,2H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),8.02-8.07(m,1H),7.96(s,1H),7.88(t,J=7.32Hz,2H),7.77(s,2H),7.59(t,J=7.62Hz,1H),7.37(t,J=8.50Hz,2H),3.20(d,J=6.44Hz,2H),2.92(d,J=4.69Hz,3H),0.98(s,9H)。
Figure BDA00002386290702752
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(4-甲基苄基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6-CDCl3)δppm 9.14(t,J=5.86Hz,1H),8.48(d,J=4.69Hz,1H),8.27(s,1H),8.25(s,1H),8.01-8.06(m,1H),7.95(s,1H),7.93(d,J=7.62Hz,1H),7.89(d,J=7.62Hz,1H),7.77(s,2H),7.61(t,J=7.62Hz,1H),7.37(t,J=8.50Hz,2H),7.27(d,J=7.62Hz,2H),7.16(d,J=7.62Hz,2H),4.52(d,J=5.86Hz,2H),2.92(d,J=4.10Hz,3H),2.30-2.35(m,3H)。
HPLC纯度如下测定：使用具有四通道MUX源分析性LC(220nm且使用乙腈和水)的Waters LCT质谱仪或使用具有ESCi质谱仪的Waters ZQ。A=5:95CH3CN:水；B=95:5CH3CN:水；改性剂=10mM NH4OAc。记录了保留时间，单位为分钟。
分析性方法A：
柱：Waters Xterra 2.1×50mm 5μm C18
Figure BDA00002386290702753
Figure BDA00002386290702761
分析性方法B：
柱：Waters Xbridge 2.1×50mm 5μm C18
Figure BDA00002386290702762
分析性方法C：
柱：Waters Xbridge 4.6×50mm 5μm C18
Figure BDA00002386290702763
分析性方法D：
柱：Waters Xbridge 4.6×50mm 5μm C18
Figure BDA00002386290702764
分析性方法E：
具有ESCi质谱仪的Waters ZQ
柱：Supelcu Ascentis 4.6×50mm 2.7μm C18
Figure BDA00002386290702765
Figure BDA00002386290702771
分析性方法F：
具有ESCi质谱仪的Waters ZQ
柱：Phenomenex Gemini 4.6×150mm 3μm C18
Figure BDA00002386290702772
Figure BDA00002386290702773
Figure BDA00002386290702781
Figure BDA00002386290702791
Figure BDA00002386290702801
Figure BDA00002386290702811
Figure BDA00002386290702821
Figure BDA00002386290702831
Figure BDA00002386290702841
Figure BDA00002386290702861
Figure BDA00002386290702871
Figure BDA00002386290702891
Figure BDA00002386290702911
Figure BDA00002386290702931
Figure BDA00002386290702941
Figure BDA00002386290702951
Figure BDA00002386290702952
以下一般方法属于实验方法。一些化合物使用不同比例制备。将三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(0.100mmol,1当量)溶解于无水1,4-二噁烷(1mL)中并加入至含有硼酸(0.340mmol,3.4当量)的Biotage微波瓶(0.5-2mL)中。然后加入固体Cs2CO3(0.300mmol,3当量)，接着加入水(0.25mL)。将小瓶用氮气冲洗并加入Pd(PPh3)4。将小瓶重新用氮气冲洗并封盖后，将其在Biotage微波反应器中在150°C加热15分钟。将混合物用0.45μm滤器滤过并用SppedVac干燥。将样品溶解于DMF(1.6mL)中并经制备性HPLC纯化。
Figure BDA00002386290702961
5-(3-乙酰氨基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6-CDCl3)δppm 10.03(宽单峰,1H),8.49(d,J=4.69Hz,1H),8.28(s,1H),8.03(dd,J=8.79,5.27Hz,2H),7.93(宽单峰,1H),7.84(s,1H),7.75(d,J=8.20Hz,1H),7.64(d,J=6.44Hz,2H),7.29-7.45(m,3H),2.92(s,3H),2.12(s,3H)。
Figure BDA00002386290702962
5-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6-CDCl3)δppm 8.41(d,J=4.69Hz,1H),8.28(s,1H),8.03(dd,J=8.79,5.27Hz,2H),7.82(s,1H),7.67(d,J=8.20Hz,1H),7.55(d,J=7.03Hz,1H),7.34-7.47(m,7H),7.13(d,J=9.37Hz,1H),6.83-6.94(m,1H),5.19(s,2H),2.88(d,J=4.10Hz,3H)。
2-(4-氟苯基)-5-(4-异丁氧基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6-CDCl3)δppm 8.46(d,J＝4.69Hz,1H),8.28(s,1H),8.04(dd,J＝8.50,5.57Hz,1H),7.81(s,1H),7.67-7.73(m,1H),7.60-7.67(m,2H),7.36(t,J＝8.79Hz,1H),7.05(d,J＝8.79Hz,2H),3.83(d,J＝6.44Hz,2H),2.91(d,J＝4.69Hz,3H),2.09(ddd,J＝13.33,6.59,6.44Hz,1H),1.05(d,J＝7.03Hz,6H)。
HPLC纯度如下测定：使用具有四通道MUX源分析性LC(220nm且使用乙腈和水)的Waters LCT质谱仪或使用具有ESCi质谱仪的Waters ZQ。A=5:95CH3CN:水；B=95:5CH3CN:水；改性剂=10mM NH4OAc。记录了保留时间，单位为分钟。
分析性方法A：
柱：Waters Xterra 2.1×50mm 5μm C18
分析性方法B：
柱：Waters Xbridge 2.1×50mm 5μm C18
Figure BDA00002386290702972
分析性方法F：
具有ESCi质谱仪的Waters ZQ
柱：Phenomenex Gemini 4.6×150mm 3μm C18
Figure BDA00002386290702981
Figure BDA00002386290702991
Figure BDA00002386290703001
Figure BDA00002386290703011
Figure BDA00002386290703021
Figure BDA00002386290703031
Figure BDA00002386290703032
以下一般方法属于实验方法。将2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.120mmol,1当量)在THF(2.3mL)中的溶液加入至含有ROH(2.28当量)和PPh3(1.4当量)的Biotage微波瓶(5mL)中，然后加入纯的DEAD(1.4当量)。将小瓶用氮气冲洗，封盖并在Biotage微波反应器中在140°C加热20分钟。将混合物用SpeedVac干燥，溶解于DMF(1.6mL)中并经制备性HPLC纯化。
Figure BDA00002386290703041
5-(2-(4-叔丁基苯氧基)乙氧基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6-CDCl3)δppm 8.36(d,J=4.69Hz,1H),8.27(s,1H),7.99(dd,J=8.50,5.57Hz,1H),7.56(d,J=8.79Hz,1H),7.28-7.39(m,3H),7.21(d,J=2.34Hz,1H),7.05(dd,J=9.37,2.34Hz,1H),6.94(d,J=8.79Hz,3H),4.28-4.45(m,4H),2.89(d,J=4.69Hz,3H),1.30(s,9H)。
HPLC纯度如下测定：使用具有四通道MUX源分析性LC(220nm且使用乙腈和水)的Waters LCT质谱仪。A=5:95CH3CN:水；B=95:5CH3CN:水；改性剂=10mM NH4OAc，记录了保留时间，单位为分钟。
分析性方法B：
柱：Waters Xbridge 2.1×50mm 5μm C18
Figure BDA00002386290703042
Figure BDA00002386290703051
Figure BDA00002386290703052
以下一般方法属于实验方法。将三氟甲磺酸4-[2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基]-2-(异丁基氨基甲酰基)苯酯(0.076mmol,45mg)、二环己基(2′,6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos)(6.24mg,0.02mmol)、硼酸(0.175mmol)和磷酸钾(0.190mmol,40.2mg)加入至Biotage微波瓶(5mL)中，接着加入二噁烷(3mL)和水(0.3mL)。将小瓶用氮气冲洗并加入Pd(OAc)2(0.076mmol,1.7mg)。将小瓶在Biotage反应器中在110°C加热10分钟并用SpeedVac-250在40°C干燥过夜。将样品溶解于DMF-MeOH中，经具有滤器的板滤过，并经制备性HPLC纯化。
制备性HPLC：Dionex APS-30000,UV 220nm,柱：Waters Xbridge19×200mm,5μm,C18.溶剂：A=水,20mM NH4OH,B=乙腈)
分析性方法A：
具有四通道MUX源的Waters LCT质谱仪
LC条件：
柱：Ascentis 4.6×50mm 5μm C18
流动相A=5:95MeCN:水；B=95:5MeCN:水；改性剂=10mMNH4OAc。记录了保留时间，单位为分钟。
Figure BDA00002386290703061
Figure BDA00002386290703062
以下实施例/中间体通过相应的三氟甲磺酸苯并呋喃-5-基酯与相应的苯甲酸的3-硼酸(或者酯)的Suzuki偶联来制备，并且获得的酸中间体如前所述与环丙基胺偶联。
Figure BDA00002386290703063
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=404.04,HPLC Rt=1.728分钟。
Figure BDA00002386290703071
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
首先通过Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化后获得作为TFA盐的产物，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：8.80-9.26分钟。(UV检测，220nm)。将收集的预期馏分蒸发并将获得的白色固体再次通过相同方法纯化除了以下不同：起始%B=50，最终%B=100，馏分收集：5.34-6.15分钟。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.61(d,J=5.80,1H),8.44(t,J=7.32,1H),7.97(dd,J=8.85,5.19,2H),7.87(s,1H),7.85(d,J=6.71,1H),7.83-7.81(m,2H),7.67(d,J=8.24,1H),7.64(d,J=0.92,1H),7.47(d,J=8.55,1H),7.38(dd,J=8.39,1.68,1H),7.29(t,J=8.85,2H),2.95(s,3H),2.36(s,3H),1.82(m,2H),1.75(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=520.41,HPLC Rt=1.513分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.90分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.43分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl,Rt=13.20分钟。
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-4-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
首先通过Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化后获得作为TFA盐的产物，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：5.07-5.88分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.68(d,J=7.32,1H),7.97(dd,J=8.85,5.19,2H),7.87(d,J=2.14,1H),7.86(多重峰与二重峰重叠,1H),7.81(d,J=7.02,1H),7.67(d,J=8.55,1H),7.65(d,J=1.22,1H),7.48(d,J=8.55,1H),7.39(dd,J=8.39,1.68,1H),7.28(t,J=8.85,2H),2.95(s,3H),2.37(s,3H),1.83(表现为二重峰,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=520.15,HPLC Rt=1.435分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.03分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm(起始%B=10，最终%B=100),Rt=14.09分钟。
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
首先通过Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化后获得作为TFA盐的产物，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：5.05-5.76分钟。(UV检测，220nm)。将收集的预期馏分蒸发并将获得的残留物再次通过相同方法纯化，除了以下不同：起始%B=10，最终%B=100，馏分收集：8.74-9.27分钟。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.76(d,J=2.44,1H),8.71(dd,J=5.80,0.92,1H),8.50(ddd,J=8.32,2.21,1.37,1H),8.04(dd,J=8.39,5.65,1H),7.96(dd,J=9.00,5.34,2H),7.83(d,J=1.53,1H),7.82(多重峰与二重峰重叠,1H),7.66(d,J=8.24,1H),7.64(d,J=1.83,1H),7.45(d,J=8.55,1H),7.28(t,J=8.70,2H),2.95(s,3H),2.35(s,3H),1.60(表现为三二重峰,J=4.20,2.59,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=520.08,HPLC Rt=1482分钟。
Figure BDA00002386290703092
2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(4-氟苯基)环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：9.08-9.63分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.97(dd,J=8.85,5.19,2H),7.78-7.77(重叠的多重峰,2H),7.65(d,J=8.55,1H),7.63(d,J=1.22,1H),7.41(d,J=8.55,1H),7.37-7.33(重叠的多重峰,3H),7.28(t,J=8.85,2H),7.01(t,J=8.85,2H),2.95(s,3H),2.33(s,3H),1.32(m,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=537.08,HPLC Rt=1.840分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=10.20分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm(起始%B=10，最终%B=100),Rt=8.16分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mMNH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=14.20分钟。
Figure BDA00002386290703101
4-氯-3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=424.26,426.25,HPLC Rt=1.763分钟。
Figure BDA00002386290703102
5-(2-氯-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
首先通过Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化后获得作为TFA盐的产物，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：6.02-6.54分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.62(dd,J=5.80,0.61,1H),8.44(td,J=7.93,1.531H),8.04(d,J=2.44,1H),7.96(dd,J=8.85,5.19,2H),7.93(dd,J=8.39,2.291H),7.84.-7.81(重叠的多重峰,2H),7.76(d,J=1.83,1H),7.69(d,J=2.44,1H),7.67(d,J=2.75,1H),7.50(dd,J=8.55,1.53,1H),7.28(t,J=8.70,2H),2.95(s,3H),1.83(m,2H),1.76(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=540.33,542.33,HPLC Rt=1.568分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.19分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.89分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：XbridgePhenyl,Rt=16.19分钟。
5-(2-氯-5-(1-(3-甲氧基苯基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
首先通过Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=70，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：6.61-7.41分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.97(dd,J=8.70,5.34,2H),7.94(d,J=2.14,1H),7.85(dd,J=8.39,1.98,1H),7.76(s,1H),7.65(dd,J=12.51,8.55,2H),7.49(dd,J=8.55,1.53,1H),7.28(t,J=8.70,2H),7.20(t,J=7.93,1H),6.87(s,1H),6.85(多重峰与单峰重叠,1H),6.75(dd,J=8.70,1.68,1H),3.77(s,3H),2.95(s,3H),1.34(表现为二重峰,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=569.39,HPLC Rt=1.858分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=10.33分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=7.96分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl3,Rt=14.80分钟。
Figure BDA00002386290703121
5-(2-氯-5-(3H-螺[异苯并呋喃-1,4′-哌啶]-1′-基羰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
首先通过Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=70，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：7.88-8.49分钟。(UV检测，220nm)。通过使用具有220nmUV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=595.39,HPLC Rt=1.952分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=11.75分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.68分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3,Rt=15.85分钟。
Figure BDA00002386290703131
5-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
进行与4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺的Suzuki偶联，使用：二环己基(2′,6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos)、Pd(OAc)2、K2CO3(1:2H2O/1,4-二噁烷，90°C)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=375.22,HPLCRt=1.362分钟。
Figure BDA00002386290703132
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙烷氨甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
首先通过Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：10.05-10.51分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.97(dd,J=8.85,5.49,2H),7.60(d,J=8.55,1H),7.55(d,J=1.53,1H),7.52(双二重峰与单峰重叠,1H),7.51(s,1H),7.44(t,J=7.48,2H),7.36(m,1H),7.30(双二重峰与多重峰重叠,J=1.53,1H),7.29–7.27(重叠的多重峰,3H),7.25(d,J=2.14,1H),7.21(表现为二重峰,1H),2.95(s,3H),2.21(s,3H),1.60(m,2H),1.19(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+Na)+=541.36,HPLC Rt=1.952分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=12.49分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.11分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3,Rt=15.98分钟。
Figure BDA00002386290703141
4-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基苯甲酸
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=453.93,HPLC Rt=1.757分钟。
5-(2-氯-4-甲氧基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化后获得作为TFA盐的产物，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：6.00-6.58分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.61(d,J=5.80,1H),8.42(td,J=8.01,1.68,1H),7.99(s,1H),7.96(m,J=8.85,5.19,2H),7.87(d,J=8.24,1H),7.79(ddd,J=7.40,6.03,0.92,1H),7.69(d,J=1.83,1H),7.64(d,J=8.55,1H),7.44(dd,J=8.55,1.83,1H),7.40(s,1H),7.27(t,J=8.85,2H),4.10(s,3H),2.95(s,3H),1.84(m,2H),1.75(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=569.90,570.79,571.82,HPLC Rt=1.592分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.56分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.97分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=16.35分钟。
Figure BDA00002386290703161
1-(4-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)环丙烷羧酸甲酯
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=551.02,HPLC Rt=1.753分钟。
Figure BDA00002386290703162
4-氯-2-氟-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z (M+H)+=441.91,HPLC Rt=1.803分钟。
Figure BDA00002386290703163
5-(2-氯-4-氟-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化后获得作为TFA盐的产物，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：5.63-6.40分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.60(d,J=5.49,1H),8.34(td,J=7.93,1.83,1H),7.97(m,J=8.85,5.19,2H),7.90(d,J=7.63,1H),7.83(d,J=8.24,1H),7.73(重叠,2H),7.68(d,J=8.54,1H),7.56(d,J=10.38,1H),7.47(dd,J=8.55,1.83,1H),7.29(t,J=8.70,2H),2.95(s,3H),1.82(m,2H),1.70(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=558.04,HPLC Rt=1.558分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sun fire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=3.10分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=3.60分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=13.24分钟。
Figure BDA00002386290703171
5-(5-(叔丁基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：8.62-9.21分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)
Figure BDA00002386290703172
7.98(m,J=8.85,5.49,2H),7.67(二重峰与单峰重叠,1H),7.67(s,1H),7.65(d,J=8.55,1H),7.63(d,J=1.22,1H),7.38(二重峰与双二重峰重叠,1H),7.37(dd,J=1.53,1H),7.28(t,J=8.70,2H),2.96(s,3H),2.32(s,3H),1.47(s,9H)。通过使用具有220nmUV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=459.31,HPLC Rt=1.763分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=17.08分钟；XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=14.81分钟。
Figure BDA00002386290703181
5-(5-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：7.13-7.85分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(m,J=8.70,5.34,2H),7.77(二重峰与单峰重叠,1H),7.76(s,1H),7.66(d,J=8.24,1H),7.63(d,J=1.53,1H),7.44(d,J=8.24,1H),7.37(dd,J=8.39,1.68,1H),7.28(t,J=8.85,2H),2.95(s,3H),2.34(s,3H),1.59(m,2H),1.36(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=468.28,HPLC Rt=1.633分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=14.21分钟；Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=12.79分钟。
1-(3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酰氨基)环丙烷羧酸甲酯
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：7.26-7.97分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(m,J=8.85,5.19,2H),7.77(dd,J=4.27,2.14,2H),7.66(d,J=8.55,1H),7.63(d,J=1.22,1H),7.42(d,J=8.55,1H),7.37(dd,J=8.39,1.68,1H),7.28(t,J=8.85,2H),3.71(s,3H),2.96(s,3H),2.34(s,3H),1.59(m,2H),1.26(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=501.23,HPLC Rt=1.657分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.81分钟；Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.58分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3,Rt=12.48分钟。
Figure BDA00002386290703192
2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(羟基甲基)环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：8.78-9.06分钟。(UV检测，220nm)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=473.33,HPLCRt=1.827分钟。
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(丙-2-炔基氨基甲酰基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：7.43-7.91分钟。(UV检测，220nm)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=524.21,HPLC Rt=1.642分钟。
Figure BDA00002386290703202
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(2-甲基-1-吗啉代丙-2-基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化后获得作为TFA盐的产物，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=20，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：7.64-8.27分钟。(UV检测，220nm)。通过使用具有220nmUV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=544.38,HPLC Rt=1.503分钟。
Figure BDA00002386290703211
5-(5-(2-环丙基丙-2-基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化后获得作为TFA盐的产物，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：9.21-9.86分钟。(UV检测，220nm)。通过使用具有220nmUV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=485.34,HPLC Rt=1.842分钟。
5-(2-环丙基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化后获得作为TFA盐的产物，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：6.26-6.59分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.54(d,J=5.19,1H),8.17(m,1H),7.98(m,J=8.85,5.19,2H),7.87-7.86(重叠的多重峰,2H),7.77(d,J=1.53,1H),7.69(二重峰与二重峰重叠,1H),7.68(d,J=8.24,1H),7.58(m,1H),7.50(dd,J=8.55,1.83,1H),7.29(t,J=8.85,2H),7.11(d,J=8.55,1H),2.96(s,3H),1.98(m,1H),1.77(m,2H),1.61(m,2H),0.96(m,2H),0.82(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=546.04,HPLCRt=1.603分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：SunfireC18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.71分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=10.26分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mMNH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=13.95分钟。
Figure BDA00002386290703221
2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-6-硝基苯并呋喃-3-羧酸乙酯
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=579.41,HPLC Rt=2.032分钟。
Figure BDA00002386290703231
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-(2-氯-4-甲氧基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(62.7mg,0.11mmol,粗的)、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基联苯-2-基)膦(52.4mg,0.11mmol)、MeBF3K(20.12mg,0.165mmol),二乙酸钯(12.35mg,0.055mmol)和碳酸钾(76mg,0.550mmol)在H2O(0.2mL)/THF(2mL)混合物中的混合物在90°C在氮气下搅拌6小时30分钟。将混合物在室温静置过夜，然后用MeOH稀释并经具有GMF盘的Whatman0.45μm PVDF滤过。将滤液经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=70，最终%B=90，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：2.26-2.77分钟(UV检测，220nm)得到作为TFA盐的产物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.60(d,J=5.80,1H),8.41(m,1H),7.96(m,J=9.00,5.34,2H),7.87(s,1H),7.85(d,J=9.00,1H),7.79(t,J=6.56,1H),7.64(d,J=8.24,1H),7.58(d,J=1.53,1H),7.33(dd,J=8.55,1.83,1H),7.17(s,1H),7.28(t,J=8.85,2H),4.09(s,3H),2.95(s,3H),2.38(s,3H),1.84(m,2H),1.75(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=550.00,HPLC Rt=1.588分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.12分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.82分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl3.5μm,4.6×150mm,Rt=13.46分钟。
Figure BDA00002386290703241
5-(4-氟-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
通过两次Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化后获得作为TFA盐的产物，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：5.58-5.94分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.57(d,J=5.49,1H),8.26(td,J=7.93,1.53,1H),7.97(m,J=9.16,5.19,2H),7.79(d,J=8.24,1H),7.73(d,J=7.63,1H),7.67(d,J=8.55,1H),7.65(多重峰与二重峰重叠,1H),7.62(d,J=1.83,1H),7.35(dd,J=8.39,1.68,1H),7.29(t,J=8.85,2H),7.25(d,J=11.90,1H),2.95(s,3H),2.35(s,3H),1.80(m,2H),1.66(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S 10；(ES+)m/z(M+H)+=538.04,HPLC Rt=1.497分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.46分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.66分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=12.95分钟。
5-(4-氟-2-羟基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在合成5-(4-氟-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的过程中获得作为副产物的5-(4-氟-2-羟基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。通过两次Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化后获得作为TFA盐的产物，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：4.16-4.55分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.55(宽二重峰,J=3.66,1H),8.19(t,J=7.78,1H),7.97(m,J=8.85,5.19,2H),7.86(d,J=8.54,1H),7.82(s,1H),7.74(d,J=8.24,1H),7.61(三重峰与双二重峰重叠,1H),7.58(dd,2H),7.28(t,J=8.70,2H),6.79(d,J=12.51,1H),2.97(s,3H),1.78(表现为单峰,2H),1.63(表现为单峰,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=540.07,HPLC Rt=1.342分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.06分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.56分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl3.5μm,4.6×150mm,Rt=13.91分钟。
Figure BDA00002386290703261
2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
由相似反应获得作为副产物的2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺。通过两次Shimadzu-VP制备性反相HPLC  纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：7.79-8.24分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(m,J=9.00,5.34,2H),7.91(d,J=2.14,1H),7.88(d,J=1.53,1H),7.76(dd,J=8.55,2.14,1H),7.65-7.61(重叠的多重峰,2H),7.29-7.27(重叠的多重峰,6H),7.16(m,1H),7.00(d,J=8.55,1H),2.97(s,3H),1.35(m,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=521.28,HPLC Rt=1.695分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.84分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.71分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl,Rt=12.68分钟。
1-(5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基)环丙烷羧酸甲酯
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：8.07-8.45分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(m,2H),7.85(s,1H),7.63(d,J=8.55,1H),7.58(d,J=1.22,1H),7.33(dd,J=8.55,1.83,1H),7.27(t,J=8.85,2H),7.11(s,1H),4.03(s,3H),3.71(s,3H),2.96(s,3H),2.35(s,3H),1.61(m,2H),1.28(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S 10；(ES+)m/z(M+H)+=531.23,HPLC Rt=1.715分钟。
Figure BDA00002386290703272
4-环丙基-3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸
4-环丙基-3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸以类似于所述的方式通过使用环丙基三氟硼酸钾来制备。通过使用具有220nmUV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=430.07,HPLC Rt=1.802分钟。
Figure BDA00002386290703281
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将1-(3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酰氨基)环丙烷羧酸甲酯(25.3mg,0.051mmol)、N′-羟基乙脒(11.23mg,0.152mmol)和K2CO3(41.9mg,0.303mmol)在甲苯(1mL)中的混合物在氮气下在可重复使用的密封管中在150°C搅拌两小时。将混合物蒸发，用MeOH稀释并经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：7.54-8.08分钟。(UV检测，220nm),得到产物，其为白色固体(19.9mg,75%)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(m,J=9.00,5.34,2H),7.82(d,J=2.14,1H),7.81(重叠的多重峰,1H),7.66(d,J=8.55,1H),7.65(d,J=1.50,1H),7.44(d,J=8.55,1H),7.38(dd,J=8.24,1.83,1H),7.28(m,J=8.85,2H),2.95(s,3H),2.36(s,3H),2.31(s,3H),1.75(m,2H),1.58(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=525.12,HPLC Rt=1.700分钟。
5-(5-(1-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑基-5-基)环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：8.32-8.92分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(m,J=8.85,5.49,2H),7.81(d,J=1.83,1H),7.80(宽单峰与二重峰重叠,1H),7.66(二重峰与二重峰重叠,1H),7.64(d,J=1.53,1H),7.44(d,J=8.55,1H),7.38(dd,J=8.39,1.68,1H),7.28(m,J=8.85,2H),2.95(s,3H),2.35(s,3H),2.02(m,1H),1.72(m,2H),1.54(m,2H),1.04(m,2H),0.95(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=551.09,HPLC Rt=1.763分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.73分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.96分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=13.22分钟。
Figure BDA00002386290703291
2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑基-5-基)环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：7.92-8.52分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(m,J=9.00,5.34,2H),7.82(d,J=2.14,1H),7.81(三重峰与二重峰重叠,1H),7.66(二重峰与二重峰重叠,1H),7.65(d,J=1.83,1H),7.45(d,J=8.55,1H),7.38(dd,J=8.55,1.83,1H),7.28(t,J=8.70,2H),4.51(s,2H),3.42(s,3H),2.95(s,3H),2.36(s,3H),1.79(m,2H),1.60(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=555.23,HPLC Rt=1.700分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=7.11分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.57分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=12.51分钟。
Figure BDA00002386290703301
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑基-5-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化后获得作为TFA盐的产物，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：7.83-8.56分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.71(d,J=4.88,1H),8.19(d,J=7.93,1H),8.08(td,J=7.78,1.53,1H),7.97(m,J=9.00,5.34,2H),7.85(s,1H),7.84(多重峰与单峰重叠,1H),7.66-7.63(重叠的多重峰,3H),7.45(d,J=8.55,1H),7.38(dd,J=8.55,1.83,1H),7.28(m,J=8.85,2H),2.95(s,3H),2.36(s,3H),1.91(m,2H),1.67(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=588.07,HPLC Rt=1.728分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.96分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.83分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=13.15分钟。
Figure BDA00002386290703311
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：7.80-8.36分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(m,J=9.00,5.34,2H),7.86(s,1H),7.63(d,J=8.55,1H),7.59(d,J=1.83,1H),7.33(dd,J=8.24,1.83,1H),7.27(t,J=8.85,2H),7.13(s,1H),4.06(s,3H),2.96(s,3H),2.36(s,3H),2.31(s,3H),1.77(m,2H),1.60(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=555.10,HPLC Rt=1.723分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.98分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm，4.6×150mm，Rt=12.98分钟。
Figure BDA00002386290703321
5-(2-氯-4-甲氧基-5-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：8.06-8.56分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99-7.96(多重峰与单峰重叠,2H),7.97(s,1H),7.71(d,J=1.53,1H),7.64(d,J=8.55,1H),7.45(dd,J=8.55,1.83,1H),7.37(s,1H),7.27(t,J=8.85,2H),4.06(s,3H),2.96(s,3H),2.32(s,3H),1.78(m,2H),1.61(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=575.08,HPLC Rt=1.752分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.23分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.39分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=13.49分钟。
Figure BDA00002386290703331
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-(5-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(33.8mg,0.072mmol)、乙酰肼(16.07mg,0.217mmol)和K2CO3(9.99mg,0.072mmol)在n-BuOH(1mL)中的混合物在氮气下在可重复使用的密封管中在150°C搅拌四小时。将混合物用MeOH稀释并经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：5.93-6.53分钟。(UV检测，220nm)得到产物，其为TFA溶剂化物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.97(m,J=8.85,5.49,2H),7.85(s,1H),7.85(多重峰与单峰重叠,J=1.83,1H),7.66(d,J=8.55,1H),7.64(d,J=1.22,1H),7.45(d,J=7.63,1H),7.38(dd,J=8.39,1.68,1H),7.29(t,J=8.70,2H),2.95(s,3H),2.56(s,3H),2.36(s,3H),1.68(m,2H),1.57(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=524.23,HPLCRt=1.545分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=11.80分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=12.13分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3,Rt=11.87分钟。
Figure BDA00002386290703341
5-(5-(1-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：8.05-8.58分钟。(UV检测，220nm)得到产物，其为TFA溶剂化物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.97(m,J=8.85,5.19,2H),7.85(s,1H),7.84(双二重峰与单峰重叠,J=1.83,1H),7.67(d,J=8.24,1H),7.64(d,J=1.53,1H),7.45(d,J=7.63,1H),7.38(dd,J=8.39,1.68,1H),7.29(t,J=8.85,2H),2.95(s,3H),2.36(s,3H),2.15(m,1H),1.66(m,2H),1.55(m,2H),1.23(m,2H),1.11(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=500.00,HPLC Rt=1.598分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.45分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.81分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl,Rt=15.29分钟。
Figure BDA00002386290703351
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：6.48-7.03分钟。(UV检测，220nm)得到产物，其为TFA溶剂化物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99-7.95(重叠的多重峰,4H),7.88-7.85(重叠的多重峰,2H),7.67-7.65(重叠的多重峰,2H),7.49-7.45(重叠的多重峰,3H),7.44(d,J=7.93,1H),7.39(dd,J=8.55,1.53,1H),7.28(t,J=8.70,2H),2.95(s,3H),2.35(s,3H),1.72(m,2H),1.48(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=585.89,HPLCRt=1.765分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.85分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.81分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl,Rt=13.04分钟。
Figure BDA00002386290703361
2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(N-羟基甲脒基)环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温在氮气下向5-(5-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(43.5mg,0.093mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物中加入羟基胺盐酸盐(12.93mg,0.186mmol)，接着加入Et3N(0.039mL,0.279mmol)。将混合物回流搅拌(115°C)约4小时。将混合物冷却至室温并蒸发。残留物无需进一步纯化即可在下一步中使用。通过使用具有220nmUV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=501.13,HPLC Rt=1.385分钟。
Figure BDA00002386290703362
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温在氮气下向2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(N-羟基甲脒基)环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(46.5mg,0.093mmol,粗的)在吡啶(0.5mL,6.18mmol)中的混合物中加入乙酰氯(0.020mL,0.279mmol)。将混合物在115°C搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用MeOH稀释并经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：7.64-7.95分钟。(UV检测，220nm)。将蒸发合并的馏分后获得的残留物进一步经制备性TLC纯化(10%MeOH/CH2Cl2,两个20cm×20cm×0.5mm板)。Rf约0.67(10%MeOH/CH2Cl2)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(m,J=9.00,5.34,2H),7.81(s,1H),7.80(多重峰与单峰重叠,J=2.14,1H),7.66(d,J=8.55,1H),7.65(d,J=1.22,1H),7.43(d,J=8.55,1H),7.36(dd,J=8.55,1.83,1H),7.28(m,J=8.70,2H),2.96(s,3H),2.54(s,3H),2.35(s,3H),1.59(m,2H),1.43(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=525.07,HPLC Rt=1.682分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.67分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.22分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=12.36分钟。
1-(3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酰氨基)环丙烷羧酸
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(m,J=9.00,5.34,2H),7.78(s,1H),7.77(多重峰与单峰重叠,1H),7.66(d,J=8.55,1H),7.64(d,J=1.22,1H),7.42(d,J=8.55,1H),7.38(dd,J=8.55,1.83,1H),7.28(t,J=8.70,2H),2.96(s,3H),2.34(s,3H),1.60(m,2H),1.25(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=487.27,HPLC Rt=1.625分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.38分钟；Xbridge Phenyl3.5μm,4.6×150mm,Rt=4.43分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3,Rt=10.67分钟。
Figure BDA00002386290703381
2-(1-(3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酰氨基)环丙烷羰基)肼基羧酸叔丁酯
在室温在氮气下向1-(3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酰氨基)环丙烷羧酸(41.6mg,0.086mmol)、肼基羧酸叔丁酯(16.95mg,0.128mmol)和2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐(54.9mg,0.171mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.060mL,0.342mmol)。将混合物在室温搅拌19小时。向混合物中加入5ml H2O。将白色沉淀物滤过，用3×2ml H2O洗涤并干燥(33.1mg)且无需进一步纯化即可使用。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；HPLC Rt=1.750分钟。
Figure BDA00002386290703382
2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(肼基羰基)环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在圆底烧瓶中在室温在氮气下向2-(1-(3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酰氨基)环丙烷羰基)肼基羧酸叔丁酯(33.1mg,0.055mmol)中加入HCl(1ml,4.00mmol,4M在1,4-二噁烷中的溶液)。将混合物在室温搅拌四小时。将混合物蒸发，并且粗的盐酸盐无需进一步纯化即可使用。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=501.06,HPLC Rt=1.483分钟。
Figure BDA00002386290703391
5-(5-(1-(5-氨基-1,3,4-噁二唑基-2-基)环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温向2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(肼基羰基)环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺盐酸盐(29.5mg,0.055mmol,粗的)在1,4-二噁烷(1ml)中的混合物中加入溴化氰(58.3mg,0.550mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液，然后加入饱和NaHCO3水溶液(0.1ml)。将混合物在室温搅拌约5小时。向混合物中加入0.3ml 1N HCl，用MeOH稀释并经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：6.53-7.18分钟。(UV检测，220nm)得到产物，其为TFA盐。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.97(dd,J=8.55,5.19,2H),7.80(s,1H),7.80(多重峰与单峰重叠,1H),7.66(d,J=8.55,1H),7.63(s,1H),7.44(d,J=8.55,1H),7.37(dd,J=8.24,1.22,1H),7.29(t,J=8.70,2H),2.95(s,3H),2.35(s,3H),1.64(m,2H),1.49(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=526.05,HPLC Rt=1.577分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=3.23分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=3.39分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=11.04分钟。
Figure BDA00002386290703401
5-(5-(1-(1H-四唑-5-基)环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温在氮气下向5-(5-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(25.1mg,0.054mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入氯化铵(8.62mg,0.161mmol)，然后加入叠氮化钠(6.98mg,0.107mmol)。将混合物在120°C搅拌约4小时。将混合物冷却至室温，并加入另外18mg NH4Cl和14mg NaN3。将混合物在120°C搅拌14.5小时。将混合物冷却至室温，并加入另外26mg NH4Cl，接着加入21mg NaN3。将混合物重新在120°C搅拌24小时。将混合物冷却至室温，并用MeOH稀释并经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：6.82-7.27分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.97(m,J=9.00,5.34,2H),7.85(d,J=1.22,1H),7.84(双二重峰与二重峰重叠,J=1.83,1H),7.67(d,J=8.24,1H),7.65(d,J=1.22,1H),7.45(d,J=7.63,1H),7.39(dd,J=8.55,1.83,1H),7.29(t,J=8.85,2H),2.95(s,3H),2.36(s,3H),1.70(m,2H),1.58(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=511.28,HPLC Rt=1.595分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.10分钟；Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=4.23分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3,Rt=10.58分钟。
Figure BDA00002386290703411
2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-6-硝基苯并呋喃-3-羧酸
通过将2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-6-硝基苯并呋喃-3-羧酸乙酯水解来制备。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=551.34,HPLCRt=1.895分钟。
Figure BDA00002386290703412
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-6-硝基苯并呋喃-3-甲酰胺
通过将2-(4-氟苯基)-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-6-硝基苯并呋喃-3-羧酸与甲基胺盐酸盐在如上所述的条件下偶联来制备。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=564.36,HPLC Rt=1.768分钟。
Figure BDA00002386290703421
6-氨基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
通过在经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化后使用氢气以及作为催化剂的5%Pd/C(2:5DMF／EtOAc,室温)将2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-6-硝基苯并呋喃-3-甲酰胺还原来获得TFA盐，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：6.17-6.79分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.94(m,J=8.85,5.19,2H),7.87(dd,J=8.09,1.98,1H),7.74(d,J=1.83,1H),7.50(d,J=7.93,1H),7.44(s,1H),7.38(s,1H),7.17(m,1H),7.29(s,1H),7.29-7.25(重叠的多重峰,5H),2.92(s,3H),2.24(s,3H),1.35(m,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=534.26,HPLC Rt=1.563分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=11.58分钟；Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=4.96min(起始%B=50)。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl,Rt=15.09分钟。
Figure BDA00002386290703431
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温在氮气下向6-氨基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺(53.3mg,0.100mmol)(粗的)在ClCH2CH2Cl(1ml)中的混合物中加入吡啶(0.024mL,0.300mmol)。然后向混合物中加入甲磺酰氯(22.88mg,0.200mmol)在ClCH2CH2Cl(0.3ml)中的溶液，并搅拌约22小时。将混合物用MeOH稀释并经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire19×100mm S5，馏分收集：6.75-7.37分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(m,J=8.85,5.19,2H),7.85(dd,J=8.09,1.98,1H),7.79(s,1H),7.75(d,J=1.53,1H),7.51(s,1H),7.47(d,J=7.93,1H),7.17(m,1H),7.30-7.26(重叠的多重峰,5H),7.29(s,1H),2.93(s,3H),2.88(s,3H),2.23(s,3H),1.35(表现为二重峰,4H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=612.34,HPLCRt=1.583分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：SunfireC18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=7.48分钟；Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.24分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mMNH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl,Rt=11.46分钟。
Figure BDA00002386290703441
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺通过如下制备：使用(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(K2CO3,DMF 55°C)将2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-6-(甲基磺酰氨基)苯并呋喃-3-甲酰胺进行烷基化，接着在室温使用HCl在1,4-二噁烷中的溶液进行脱保护。通过Shimadzu-VP制备性反相HPLC进行纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：6.32-6.81分钟。(UV检测，220nm)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=656.06,HPLCRt=1.563分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：SunfireC18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.05分钟；Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.38分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mMNH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=11.42分钟。
Figure BDA00002386290703451
5-(2-氟-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-6-(N-(2-羟基乙基)甲基磺酰氨基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
通过Shimadzu-VP制备性反相HPLC进行纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=30，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：8.06-8.30分钟。(UV检测，220nm)。通过使用具有220nmUV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Xterra MS 7μm,C18,3.0×50mm；(ES+)m/z(M+H)+=660.50,HPLC Rt=1.530分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A  =5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B  =95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.68分钟；Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.18分钟。
Figure BDA00002386290703452
一般方法
向Biotage微波瓶(2-5mL)中加入5-(4-氯-3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(0.075mmol,1当量)或者三氟甲磺酸4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-(异丁基氨基甲酰基)苯酯(0.075mmol,1当量)在无水1,4-二噁烷(l mL)中的溶液以及预期的硼酸(0.150mmol,2当量)、磷酸三钾(0.300mmol,52.3mg)在水(0.2mL)、二环己基(2′,6′-二甲氧基联苯-3-基)膦(S-Phos)(6.16mg,0.015mmol)和最终乙酸钯(II)(3.37mg,0.015mmol)在1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液。将小瓶用氮气冲洗，然后封盖并在150°C置于Biotage微波中且保持10分钟。在Thermo/SavantSpeedVac中除去溶剂并将粗产物溶解于DMF(1.8mL)中并使用Shimadzu制备性HPLC经制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/0.1%TFA，其中溶剂A为10%乙腈/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C1830×100mm柱，梯度为30-100%B且流速为40mL/分钟，历时8分钟，其中保持10分钟。将含有预期产物的管在Thermo/SavantSpeedvac中蒸发过夜。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%TFA/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%TFA/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为20-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Phenomenex Gemini C183μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为20-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。Rt表示LC保留时间，单位为分钟。使用氘代NMR溶剂在室温记录所有NMR光谱。
Figure BDA00002386290703461
5-(4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.75(d,J＝7Hz,6H),1.63-1.71(m,1H),2.93(d,J＝5Hz,6H),3.00(t,J＝6Hz,2H),7.23(t,J=9Hz,2H),7.37(t,J＝6Hz,1H),7.44-7.51(m,1H),7.53(d,J＝8Hz,1H),7.60-7.66(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.80-7.88(m,2H),7.98(dd,J＝8,2Hz,1H),8.05(s,1H),8.08-8.18(m,3H),8.30(d,J＝5Hz,1H),8.66(d,J＝2Hz,1H)。LCMS Rt2.125分钟，m/z 579.32(M+H),HPLC Rt 8.594分钟。(Sunfire C18),98.7%的纯度，以及11.276分钟。(Gemini C18),100%的纯度。
Figure BDA00002386290703471
4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-N2-异丁基联苯-2,4′-二甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMF-d7)δppm 0.81(d,J＝6.78Hz,6H),1.71-1.82(m,1H),3.00(d,J＝4.77Hz,3H),3.06(t,J＝6.40Hz,2H),7.42-7.48(m,2H),7.57(d,J＝8.28Hz,1H),7.62(m,2H),7.78(d,J＝8.28Hz,1H),7.84(m,2H),7.94(d,J＝8.03Hz,1H),8.00(d,J＝8.28Hz,2H),8.06-8.08(m,1H),8.10-8.14(m,2H),8.20(t,J＝5.77Hz,1H),8.40(d,J＝4.52Hz,1H)。LCMS Rt 2.020分钟，m/z 564.25(M+H)。HPLC Rt 8.224分钟。(Sunfire C18),98.2%的纯度，以及11.098分钟。(Gemini C18),98.3%的纯度。
Figure BDA00002386290703472
5-(4-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.82(d,J＝6.78Hz,6H),1.74-1.80(m,1H),2.93(d,J＝4.52Hz,3H),3.01-3.11(m,2H),7.18-7.30(m,2H),7.42-7.51(m,1H),7.55(d,J＝7.78Hz,1H),7.56-7.61(m,1H),7.62-7.67(m,1H),7.68-7.75(m,1H),7.83-7.92(m,2H),8.04-8.15(m,3H),8.20(t,J＝2.13Hz,1H),8.85(dd,J＝13.93,2.13Hz,2H)。LCMS Rt 2.278分钟，m／z547.23(M+H)。HPLC Rt 9.246分钟。(Sunfire C18),96.0%的纯度，以及11.343分钟。(Gemini C18),98.6%的纯度。
偶联的替代方法
向小尺寸的微波瓶中加入5-(4-氯-3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(47.9mg,0.1mmol)、BuOH(2mL)、硼酸/酯(0.150mmol)、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基联苯-2-基)膦(19.07mg,0.040mmol)、磷酸三钾(85mg,0.400mmol)和最终三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18.31mg,0.020mmol)。将小瓶封盖并进行微波加热(130°C)12分钟。在氮气流下除去丁醇并将粗产物溶解于DMF(1.8mL)中并经制备性HPLC纯化(采用配备有ELS(蒸发光散射)检测器的Dionex制备性HPLC系统)。使用WatersXbridge 19×200mm 5μm C18柱，乙腈／HPLC级水/10mM乙酸铵，其中溶剂A为含有10mM乙酸铵的HPLC级水且溶剂B为100%乙腈，梯度为30-95%B，30分钟，其中流速为25mL/分钟。使用具有Supelco Ascentis Express3μm C184.5×50mm柱的Waters ZQ与ESCi质谱仪进行LCMS，采用乙腈／HPLC级水/10mM乙酸铵，其中溶剂A为5%乙腈、95%HPLC级水并含有10mM乙酸铵且溶剂B为95%乙腈、5%HPLC级水并含有10mM乙酸铵，梯度为0-100%B，8分钟，其中1分钟保持在2mL/分钟。
Figure BDA00002386290703481
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
LCMS m／z 535.90(M+H),Rt 4.89分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290703482
5-(4-(5-氨基吡啶-3-基)-3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
LCMS m／z 536.96(M+H),Rt 4.37分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290703491
5-(4-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
LCMS m／z 554.94(M+H),Rt 3.88分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290703492
5-(4-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
LCMS m／z 536.97(M+H),Rt 4.55分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290703493
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
LCMS m／z 551.96(M+H),Rt 4.97分钟，89%的纯度。
Figure BDA00002386290703501
5-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
LCMS m／z 537.97(M+H),Rt 4.23分钟，96%的纯度。
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-4-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
LCMS m／z 535.95(M+H),Rt 4.99分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290703503
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-4-(噻吩-3-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
LCMS m／z 526.96(M+H),Rt 5.83分钟，74%的纯度。
Figure BDA00002386290703504
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-4-(嘧啶-5-基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用CH3CN/水/TFA，其中溶剂A为10%乙腈/90%H2O/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%H2O/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μC1830×100mm柱，梯度为30-100%B且流速为40mL/分钟，历时10分钟，其中保持10分钟。在Shimadzu分析性LC／MicromassPlatform LC (ESI+)上在220nm使用以下条件获得纯化后LC／MS数据：WatersSunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%TFA/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%TFA/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C18 3.5μm4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Phenomenex Gemini C183μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.76(d,J＝6.78Hz,6H),1.61-1.74(m,1H),2.87(d,J＝4.52Hz,3H),2.96(t,J＝6.27Hz,2H),7.39(t,J＝8.91Hz,2H),7.64(d,J＝8.03Hz,1H),7.77-7.87(m,3H),7.91-8.07(m,4H),8.47-8.60(m,2H),8.81(s,2H),9.16(s,1H)。LCMS m/z 523.22(M+H),Rt 2.052分钟。HPLC Rt 8.908分钟。(Sunfire C18),96.0%的纯度，以及11.353分钟。(Gemini C18),98.6%的纯度。
Figure BDA00002386290703511
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向小微波瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(33mg,0.072mmol)、四氢呋喃(2mL)、三苯基膦(37.6mg,0.143mmol)、2-甲氧基乙醇(0.011mL,0.139mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(33.0mg,0.143mmol)。将小瓶封口并加热至100°C且保持10分钟。返回至室温后，在氮气流下除去四氢呋喃。将粗产物吸收于2mL乙腈中并使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/0.1%TFA，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C1830×100mm柱，梯度为40-100%B且流速为40mL/分钟，历时8分钟，其中保持10分钟。将预期的物质浓缩干燥。将所得的白色固体(41%收率)置于高真空下，之后进行最终分析。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈))，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters SunfireC18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。使用Bruker DRX400光谱仪在室温记录NMR光谱。报道了相对于使用的氘代溶剂的化学位移，单位为ppm。报道了偶合常数，单位为赫兹。报道了峰多重性，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、dd(双二重峰)、t(多重峰)、m(多重峰)、br(宽的)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.04(d,J=6.53Hz,6H),1.35-1.40(m,3H),1.96-2.08(m,1H),2.97-3.10(m,3H),3.24-3.32(m,2H),3.73-3.82(m,2H),4.25-4.34(m,2H),7.24(d,J=8.53Hz,1H),7.29-7.38(m,2H),7.63-7.72(m,2H),7.91(dd,J=8.53,2.26Hz,1H),7.94-7.99(m,2H),8.00-8.09(m,2H),8.48(宽单峰,1H)。LCMS m/z 519.25(M+H),Rt 2.292分钟。HPLC(Sunfire C18)Rt 10.054分钟，96%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)Rt 11.846分钟，97%的纯度。
如下显示了醚连接化合物的额外实例。所述化合物以与上面相同的方式合成。在氮气流下除去溶剂(四氢呋喃)并将粗产物溶解于DMF(1.8mL)中并经制备性HPLC纯化(采用配备有ELS(蒸发光散射)检测器的Dionex制备性HPLC系统)。使用Supelco Ascentis 5μm C1821.2×250mm柱，乙腈／HPLC级水/10mM乙酸铵，其中溶剂A为含有10mM乙酸铵的99.9%HPLC级水且溶剂B为100%乙腈，梯度为30-95%B，20分钟，其中2.5分钟保持在20mL/分钟。使用具有Supelco Ascentis Express 3μm C184.5×50mm柱的Waters ZQ与ESCi质谱仪进行LCMS，采用乙腈／HPLC级水/10mM乙酸铵，其中溶剂A为5%乙腈、95%HPLC级水并含有10mM乙酸铵且溶剂B为95%乙腈、5%HPLC级水并含有10mM乙酸铵，梯度为0-100%B，8分钟，其中1分钟保持在2mL/分钟。使用Varian 600MHz流体光谱仪在室温记录NMR光谱。记录了相对于使用的75%DMSO-d6/25%CDCl3(v／v)溶剂的化学位移，单位为ppm。
Figure BDA00002386290703531
2-(4-氟苯基)-5-(2-(4-羟基苯乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/CDCl3)δppm 0.88(d,J＝7.03Hz,6H),1.85(ddd,J＝13.33,6.59,6.44Hz,1H),2.77-2.94(m,5H),3.08(t,J＝6.15Hz,2H),4.20(t,J＝6.44Hz,2H),6.59-6.68(m,2H),6.98(d,J＝8.20Hz,2H),7.13(d,J＝8.79Hz,1H),7.32(t,J＝8.79Hz,1H),7.41(d,J＝8.79Hz,1H),7.59(d,J＝8.20Hz,1H),7.75(s,1H),7.81-7.91(m,2H),8.00(dd,J＝8.20,5.27Hz,1H),8.33(t,J＝5.57Hz,1H),8.39(d,J＝4.10Hz,1H)。LCMS m/z 581.48(M+H),Rt 5.30分钟，90%的纯度。
Figure BDA00002386290703541
5-(2-(3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/CDCl3)δppm 0.89(d,J＝6.44Hz,6H),1.80-1.91(m,1H),2.07(m,2H),2.79(d,J＝4.10Hz,3H),3.09(t,J＝6.44Hz,2H),3.90-4.01(m,4H),5.94(s,2H),6.61(s,2H),7.08(d,J＝8.79Hz,1H),7.32(t,J＝8.50Hz,2H),7.58(d,J＝8.20Hz,1H),7.70(d,J＝8.79Hz,1H),7.79-7.87(m,2H),7.92(s,1H),7.97(dd,J＝8.50,5.57Hz,2H),8.32-8.42(m,2H)。LCMS m/z 568.47(M+H),Rt 5.98分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290703542
2-(4-氟苯基)-5-(2-(4-氯苯乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/CDCl3)δppm 0.88(d,J＝7.03Hz,6H),1.80-1.90(m,1H),2.84(d,J＝4.69Hz,3H),2.96(t,J＝6.15Hz,2H),3.08(t,J＝6.15Hz,2H),4.26(t,J＝6.44Hz,2H),7.14(d,J＝8.79Hz,1H),7.19(d,J＝8.20Hz,2H),7.23-7.27(m,2H),7.29-7.39(m,3H),7.58(d,J＝8.79Hz,1H),7.73(s,1H),7.83-7.89(m,2H),8.00(dd,J＝8.50,5.57Hz,2H),8.33(t,J＝5.27Hz,1H),8.38(d,J＝4.10Hz,1H)。LCMS m/z 599.47(M+H),Rt 6.52分钟，92%的纯度。
Figure BDA00002386290703551
2-(4-氟苯基)-5-(2-((6-(羟基甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/CDCl3)δppm 0.89(d,J＝6.44Hz,6H),1.79-1.91(m,1H),2.82(d,J＝4.10Hz,3H),3.09(t,J＝6.44Hz,2H),4.56(s,2H),5.23(s,2H),7.24(t,J＝9.37Hz,2H),7.32(t,J＝8.79Hz,2H),7.37(d,J＝8.20Hz,1H),7.60-7.65(m,1H),7.66-7.70(m,1H),7.75(t,J＝7.62Hz,1H),7.84-7.90(m,2H),7.93(s,1H),7.96-8.03(m,2H),8.36(t,J＝5.57Hz,1H),8.40(d,1H)。LCMS m/z 582.48(M+H),Rt 4.57分钟，93%的纯度。
Figure BDA00002386290703552
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/CDCl3)δppm 0.89(d,J＝7.03Hz,6H),1.77-1.91(m,3H),2.23-2.43(m,6H),2.84(d,J＝4.10Hz,3H),3.08(t,J＝6.44Hz,2H),3.53(宽单峰,4H),4.09(t,J＝5.86Hz,2H),7.14(d,J＝8.20Hz,1H),7.32(t,J＝8.79Hz,2H),7.53(d,J＝9.37Hz,1H),7.65(d,J＝8.79Hz,1H),7.78(s,1H),7.84-7.92(m,2H),7.98(dd,J＝7.91,5.57Hz,2H),8.31-8.43(m,2H)。LCMS m/z 588.40(M+H),Rt 4.05分钟，98.7%的纯度。
Figure BDA00002386290703561
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6／CDCl3)δppm 0.89(d,J＝6.44Hz,6H，1.79-1.91(m,1H),2.38(宽单峰,4H),2.64(t,J＝5.57Hz,2H),2.84(d,J＝4.10Hz,3H),3.08(t,J＝6.15Hz,2H),3.52(t,J＝4.39Hz,4H),4.17(t,J＝5.57Hz,2H),7.16(d,J＝8.79Hz,1H),7.32(t,J＝8.79Hz,2H),7.56-7.61(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.75(s,1H),7.83-7.91(m,2H),7.98(dd,J＝8.20,5.86Hz,2H),8.35(t,J＝5.27Hz,1H),8.38(d,1H)。LCMS m/z 574.35(M+H),Rt 3.95分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290703562
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/CDCl3)δppm 0.89(d,J＝7.03Hz,6H),1.82-1.91(m,1H),2.79-2.86(m,3H),3.09(t,J＝6.44Hz,2H),5.27(s,2H),7.22-7.30(m,2H),7.33(t,J＝8.50Hz,2H),7.40(d,J＝7.62Hz,1H),7.62(d,J＝8.79Hz,1H),7.66-7.71(m,1H),7.76(t,J＝7.62Hz,1H),7.84-7.91(m,2H),7.94(s,1H),7.99(dd,J＝8.50,5.57Hz,2H),8.35-8.44(m,2H),8.53(d,J＝4.69Hz,1H)。LCMS m/z 552.29(M+H),Rt 4.29分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290703571
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/CDCl3)δppm 0.89(d,J＝6.44Hz,6H),1.64(宽单峰,4H),1.80-1.91(m,1H),2.47(宽单峰,4H),2.75-2.82(m,2H),2.84(d,J＝4.10Hz,3H),3.08(t,J＝6.44Hz,2H),4.16(t,J＝5.27Hz,2H),7.16(d,1H),7.32(t,J＝8.79Hz,2H),7.56-7.61(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.78(s,1H),7.86(d,J＝8.20Hz,1H),7.89(s,1H),7.98(dd,J＝8.20,5.27Hz,2H),8.31-8.43(m,2H)。LCMS m/z 558.37(M+H),Rt 3.52分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290703572
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/CDCl3)δppm 0.89(d,J＝6.44Hz,6H),1.32-1.38(m,2H),1.38-1.43(m,2H),1.44-1.52(m,2H),1.79-1.93(m,1H),2.32-2.45(m,4H),2.57-2.68(m,2H),2.84(d,J＝4.10Hz,3H),3.08(t,J＝6.15Hz,2H),4.10-4.20(m,2H),7.16(d,J＝8.79Hz,1H),7.32(t,J＝8.79Hz,2H),7.61(q,J＝8.79Hz,2H),7.76(s,1H),7.86(d,J＝8.20Hz,1H),7.89(s,1H),7.98(dd,J＝8.20,5.86Hz,2H),8.31-8.44(m,2H)。LCMS m/z 572.37(M+H),Rt 3.89分钟，95.4%的纯度。
Figure BDA00002386290703581
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/CDCl3)δppm 0.88(d,J＝6.44Hz,6H),1.79-1.91(m,1H),2.84(d,J＝4.69Hz,3H),3.08(t,J＝6.15Hz,2H),3.21(t,J＝6.15Hz,2H),4.47(t,J＝6.15Hz,2H),7.20(dd,J＝19.92,8.20Hz,2H),7.29-7.41(m,4H),7.50(d,J＝8.79Hz,1H),7.67(s,1H),7.79-7.91(m,3H),8.00(dd,J＝8.50,5.57Hz,2H),8.34(t,J＝5.57Hz,1H),8.45(d,J＝4.10Hz,1H),8.51(d,J＝4.69Hz,1H)。LCMS m/z 566.34(M+H),Rt 4.32分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290703582
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/CDCl3)δppm 0.89(d,J＝6.44Hz,6H),1.85(dd,J＝12.01,6.74Hz,1H),2.14-2.38(m,3H),2.81-2.88(m,3H),3.04-3.12(m,2H),5.00(s,1H),6.91-7.03(m,1H),7.32(t,J＝9.08Hz,2H),7.50-7.68(m,2H),7.70(d,J＝6.44Hz,1H),7.79(d,J＝4.10Hz,2H),7.86(d,J＝11.72Hz,1H),7.94(s,1H),7.96-8.04(m,1H),8.34(t,J＝5.57Hz,1H),8.40(d,J＝4.69Hz,1H)。LCMS m/z 555.34(M+H),Rt 3.57分钟，93.3%的纯度。
Figure BDA00002386290703591
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/CDCl3)δppm 0.90(d,J＝7.03Hz,6H),1.82-1.92(m,1H),2.79(d,J＝4.69Hz,3H),3.09(t,J＝6.15Hz,2H),5.39(s,2H),7.27(d,J＝8.79Hz,1H),7.34(t,J＝8.50Hz,2H),7.62(t,J＝8.50Hz,2H),7.71(d,J＝8.20Hz,1H),7.89(d,J＝8.20Hz,1H),7.92(s,1H),7.95-8.02(m,3H),8.16(d,J＝8.20Hz,1H),8.39(t,J＝5.57Hz,1H),8.44(d,J＝4.69Hz,1H),8.90(s,1H)。LCMS m/z 620.32(M+H),Rt 5.09分钟，97.9%的纯度。
5-(2-((1H-咪唑-4-基)甲氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
LCMS m/z 541.29(M+H),Rt 3.51分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290703593
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/CDCl3)δppm 0.88(d,J＝6.44Hz,6H),1.83(dt,J＝13.48,6.74Hz,1H),2.84(d,J＝4.69Hz,3H),3.06(t,J＝6.44Hz,2H),3.63(s,3H),3.88(s,2H),7.00(s,1H),7.32(t,J＝8.79Hz,2H),7.55(d,J＝8.20Hz,1H),7.63-7.70(m,3H),7.74(d,J＝14.65Hz,2H),7.94(s,1H),7.99(dd,J＝8.20,5.27Hz,2H),8.23(s,1H),8.39(d,J＝4.10Hz,1H)。LCMSm/z 555.35(M+H),Rt 4.11分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290703601
2-(4-氟苯基)-5-(2-(己-2-炔基氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/CDCl3)δppm 0.83-0.97(m,9H),1.36-1.48(m,2H),1.82-1.90(m,1H),2.16(t,J＝6.74Hz,2H),2.84(d,J＝4.69Hz,3H),3.09(t,J＝6.44Hz,2H),4.82(宽单峰,2H),7.23(d,J＝8.20Hz,1H),7.29-7.33(m,2H),7.51(d,J＝8.79Hz,1H),7.65(d,J＝8.20Hz,1H),7.72(s,1H),7.84-7.91(m,2H),7.99(dd,J＝8.20,5.27Hz,2H),8.36(t,J＝5.57Hz,1H),8.40(d,J＝4.10Hz,1H)。LCMS m/z 541.35(M+H),Rt 5.20分钟，95.3%的纯度。
5-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/CDCl3)δppm 0.89(d,J＝6.44Hz,6H),1.86(dt,J＝13.48,6.74Hz,1H),2.84(d,J＝4.10Hz,3H),3.09(t,J＝6.44Hz,2H),4.39(td,J＝14.35,2.93Hz,2H),6.15-6.40(m,1H),7.23(d,J＝8.79Hz,1H),7.32(t,J＝8.79Hz,2H),7.56(d,J＝8.79Hz,1H),7.66(d,J＝8.20Hz,1H),7.79(s,1H),7.89(d,J＝8.79Hz,1H),7.93(s,1H),7.99(dd,J＝8.20,5.27Hz,2H),8.35-8.44(m,2H)。LCMS m/z 525.27(M+H),Rt 4.44分钟，97.4%的纯度。
5-(2-((2-溴吡啶-4-基)甲氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6/CDCl3)δppm 0.89(d,J＝6.44Hz,6H),1.81-1.91(m,1H),2.82(d,J＝4.69Hz,3H),3.09(t,J＝6.15Hz,2H),5.27(s,2H),7.21(d,J＝8.79Hz,1H),7.33(t,J＝8.50Hz,2H),7.37(d,J＝4.69Hz,1H),7.54(s,1H),7.61(d,J＝8.79Hz,1H),7.70(d,J＝8.79Hz,1H),7.83(s,1H),7.89(d,J＝8.79Hz,1H),7.94(s,1H),7.99(dd,J＝8.20,5.27Hz,2H),8.32(d,J＝5.27Hz,1H),8.38(d,J＝4.69Hz,2H)。LCMS m/z 630.26(M+H),Rt 4.71分钟，98.4%的纯度。
Figure BDA00002386290703612
5-(2-(2-(二苄基氨基)乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC (ESI+)上在220nm使用下述条件获得纯化后LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈))，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。使用Bruker DRX400光谱仪在室温记录NMR光谱。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.96(d,J=6.53Hz,6H),1.83-2.07(m,1H),2.81(t,J=5.40Hz,2H),2.90(s,3H),3.19(d,J=7.03Hz,2H),3.53(s,4H),4.10(t,J=5.40Hz,2H),6.99(d,J=8.53Hz,1H),7.14(dd,J=5.52,3.01Hz,2H),7.17-7.23(m,8H),7.23-7.29(m,2H),7.41-7.47(m,1H),7.48-7.55(m,1H),7.75-7.82(m,2H),7.84(d,J=2.26Hz,1H),7.92(dd,J=8.66,5.40Hz,2H)。LCMS m/z 684.40(M+H),Rt=1.897分钟。HPLC Rt 14.159分钟。(Xbridge Phenyl C18),100%的纯度。
Figure BDA00002386290703621
5-(2-(3-氨基环戊基氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC (ESI+)上在220nm使用下述条件获得纯化后LC／MS数据：Luna 10μm C18,3.0×50mm柱，梯度为0-100%B (B=95%HPLC级乙腈/10mM乙酸铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM乙酸铵/5%HPLC级乙腈)，4分钟，其中1分钟保持在5mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Gemini C18 3.0μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。使用Bruker DRX400光谱仪在室温记录NMR光谱。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.93(d,J=6.78Hz,6H),1.77-1.97(m,3H),2.04-2.19(m,2H),2.19-2.32(m,2H),2.90(d,J=4.52Hz,3H),3.17(t,J=6.40Hz,2H),3.69-3.82(m,2H),7.04(d,J=8.53Hz,1H),7.21(t,J=8.78Hz,2H),7.41-7.50(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.60-7.72(m,2H),7.81(dd,J=8.66,2.13Hz,1H),7.85(d,J=1.25Hz,1H),7.90(d,J=2.01Hz,1H),7.99-8.10(m,2H),8.42(宽单峰,2H)。LCMS Rt 1.937分钟，m/z 542.34(M-H)和m/z 544.29(M+H)。HPLC Rt 6.870分钟。(Sunfire C 18),99.1%的纯度，以及11.133分钟。(Gemini C18),98.9%的纯度。
这些醚连接类似物的替代合成使用苯酚模板在DMF中用烷基溴和DBU进行。向2打兰小瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(46.0mg,0.1mmol)、DMF(2mL)、4.0当量DBU、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4mmol)和3.0当量(0.3mmol)烷基溴。将小瓶密封并在75°C在干燥浴中振摇。反应完成后，将粗产物浓缩，用2mL乙腈稀释并使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/0.1%TFA，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C184.6×100mm柱，梯度为30-100%B且流速为40mL/分钟，历时8分钟，其中保持10分钟。将预期产物在Savant Speedvac中蒸发干燥过夜得到25-60%的收率的预期的醚，其为粉末状物。使用Bruker DRX400光谱仪在室温记录NMR光谱。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中WatersSunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。
Figure BDA00002386290703631
5-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.86-1.02(m,6H),1.81-1.99(m,1H),2.91(d,J=4.77Hz,3H),3.06-3.29(m,2H),4.46(s,2H),6.43(宽单峰,1H),6.69(宽单峰,1H),7.08(d,J=8.78Hz,1H),7.16-7.27(m,2H),7.53(宽单峰,1H),7.56-7.62(m,2H),7.86(dd,J=8.53,2.26Hz,1H),7.93(d,J=2.26Hz,1H),7.97(s,1H),8.09-8.19(m,2H)。LCMS m/z 518.36(M+H),Rt1.880分钟。HPLC(Sunfire C18)Rt 8.209min,100%的纯度，以及(XbridgePhenyl C18)Rt 11.254分钟，99.8%的纯度。
Figure BDA00002386290703641
5-(2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.92-1.04(m,6H),1.87-2.03(m,1H),2.95(s,3H),3.15-3.24(m,4H),4.37(t,J=6.71Hz,2H),6.94(t,J=7.48Hz,1H),6.98(s,1H),7.07(t,J=7.63Hz,1H),7.18(d,J=8.55Hz,1H),7.24-7.36(m,3H),7.44-7.50(m,2H),7.51-7.56(m,1H),7.84(td,J=4.27,2.44Hz,2H),7.88(d,J=2.14Hz,1H),7.94-8.03(m,2H)。LCMS m/z 604.31(M+H),Rt 2.621分钟。HPLC Rt 11.054分钟。(Sunfire C18),98.1%的纯度，以及12.561分钟。(Xbridge Phenyl C18),97.8%的纯度。
Figure BDA00002386290703642
5-(2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.87-1.03(m,6H),1.83-2.00(m,1H),2.17(dd,J=9.77,5.49Hz,2H),2.81-2.90(s,3H),2.90-3.00(s,3H),3.12-3.25(m,4H),3.42(宽单峰,8H),4.21(t,J=5.65Hz,2H),7.17(d,J=8.85Hz,1H),7.22-7.33(m,2H),7.53(dd,J=8.55,1.83Hz,1H),7.65(d,J=8.24Hz,1H),7.86(td,J=8.47,2.29Hz,3H),7.89-7.96(m,2H)。LCMSm/z601.36(M+H),Rt 1.375分钟。HPLC Rt 6.010分钟。(Sunfire C18),99.3%的纯度，以及11.793分钟。(Xbridge Phenyl C18),98.4%的纯度。
Figure BDA00002386290703651
5-(2-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.89-1.01(m,6H),1.86-1.98(m,1H),2.02(s,6H),2.90(t,J＝5.95Hz,2H),2.95(s,3H),3.14-3.22(m,2H),4.24(t,J＝5.95Hz,2H),7.18(d,J＝8.55Hz,1H),7.24-7.33(m,2H),7.37(dd,J＝8.39,1.68Hz,1H),7.59(d,J＝8.55Hz,1H),7.68(d,J＝1.83Hz,1H),7.80(d,J＝2.44Hz,1H),7.85(dd,J＝8.70,2.29Hz,1H),7.93-8.02(m,2H)。LCMSm/z 583.32(M+H),Rt 1.698分钟。HPLC Rt 7.270分钟。(Sunfire C18),92.6%的纯度，以及11.994分钟。(Xbridge PhenylC18),92.0%的纯度。
Figure BDA00002386290703652
2-(4-氟苯基)-5-(2-(2-羟基丁氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.93-1.15(m,9H),1.45-1.61(m,1H),1.61-1.77(m,1H),2.01(dt,J＝13.55,6.78Hz,1H),3.03(s,3H),3.27(d,J＝7.03Hz,2H),3.81-3.90(m,1H),4.10(d,J＝5.02Hz,2H),7.24(d,J＝8.78Hz,1H),7.28-7.38(m,2H),7.62-7.72(m,2H),7.91(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H),7.96(d,J＝2.01Hz,2H),8.00-8.08(m,2H)。LCMS m/z 533.30(M+H),Rt2.238分钟。HPLC Rt 11.383分钟。(Sunfire C18),95.4%的纯度，以及11.896分钟。(Xbridge Phenyl C18),98.5%的纯度。
2-(4-氟苯基)-5-(2-(2-羟基丙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.04(d,J=6.53Hz,6H),1.27(d,J＝6.27Hz,3H),1.93-2.08(m,1H),3.03(s,3H),3.27(d,J＝7.03Hz,2H),3.97-4.15(m,3H),7.23(d,J＝8.53Hz,1H),7.32(t,J＝8.91Hz,2H),7.67(d,J＝1.00Hz,2H),7.86-7.93(m,1H),7.96(d,J＝2.26Hz,2H),8.03(dd,J＝9.04,5.27Hz,2H)。LCMS m/z 519.28(M+H),Rt 2.100分钟。HPLC Rt 9.279分钟。(Sunfire C18),98.4%的纯度，以及11.674分钟。(Xbridge Phenyl C18),98.8%的纯度。
Figure BDA00002386290703662
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(2-(哌啶-2-基)乙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.92-1.04(m,6H),1.32-1.48(m,2H),1.59(d,J＝14.34Hz,1H),1.78(宽单峰,2H),1.88-2.06(m,3H),2.11-2.25(m,1H),2.85(m,1H),2.96(s,3H),3.11-3.27(m,4H),4.17-4.37(m,2H),7.23(d,J＝8.85Hz,1H),7.26-7.36(m,2H),7.55(dd,J＝8.55,1.83Hz,1H),7.70(d,J＝8.55Hz,1H),7.83-8.01(m,5H)。LCMS m/z 572.33(M+H),Rt1.663分钟。HPLC Rt 7.638分钟。(Sunfire C18),98.8%的纯度，以及12.003分钟。(Xbridge Phenyl C18),97.3%的纯度。
Figure BDA00002386290703671
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.98(d,J＝6.71Hz,6H),1.83-2.07(m,1H),2.92(s,3H),3.22(d,J＝7.02Hz,2H),5.54(s,2H),7.19-7.39(m,3H),7.62(dd,J＝8.55,1.53Hz,1H),7.65-7.72(m,1H),7.88-7.99(m,5H),8.01(d,J＝6.41Hz,2H),8.79(d,J＝6.71Hz,2H)。LCMS m/z 552.28(M+H),Rt1.600分钟。HPLC Rt 6.831分钟。(Sunfire C18),99.5%的纯度，以及11.871分钟。(Xbridge Phenyl C18),99.3%的纯度。
Figure BDA00002386290703672
2-((2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-(异丁基氨基甲酰基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.04(d,J＝6.53Hz,6H),1.48(s,9H),1.65-1.84(m,2H),1.91-2.12(m,3H),3.02(s,3H),3.06-3.21(m,1H),3.27(d,J＝7.28Hz,2H),3.29-3.34(m,1H),4.09(宽单峰,1H),4.18-4.30(m,2H),7.26(d,J＝7.53Hz,1H),7.29-7.37(m,2H),7.58(宽单峰,1H),7.68(d,J＝8.53Hz,1H),7.82-7.96(m,3H),7.99-8.08(m,2H)。LCMS m/z 666.32(M+Na),Rt 2.716分钟。HPLC Rt 11.711分钟。(Sunfire C18),98.4%的纯度，以及12.663分钟。(Xbridge Phenyl C18),98.8%的纯度。
Figure BDA00002386290703681
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺TFA盐
向10mL RBF中加入二氯乙烷(1mL)、2-((2-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-(异丁基氨基甲酰基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.2mg,15.8μmol)和TFA，三氟乙酸(800μL)。将溶液在室温搅拌30分钟，然后在Rotovap上蒸发。将产物用二氯乙烷稀释并再蒸发一次得到白色固体(99%收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.04(d,J＝6.53Hz,6H),1.93-2.12(m,4H),2.24-2.37(m,1H),3.00(s,3H),3.13-3.22(m,1H),3.25-3.30(m,2H),3.30-3.36(m,1H),4.10(dd,J＝7.15,2.89Hz,1H),4.29(dd,J＝10.67,7.15Hz,1H),4.51(dd,J＝10.54,3.26Hz,1H),7.28(d,J＝8.53Hz,1H),7.35(t,J＝8.78Hz,2H),7.60(dd,J＝8.53,1.51Hz,1H),7.73(d,J＝8.53Hz,1H),7.92-8.08(m,5H)。LCMS m/z 544.22(M+H),Rt 1.577分钟。HPLCRt 6.775分钟。(Sunfire C18),99.7%的纯度，以及11.724分钟。(Xbridge PhenylC18),100%的纯度。
Figure BDA00002386290703682
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺TFA盐
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.93(d,J＝6.78Hz,6H),1.77-1.98(m,2H),2.10(dd,J＝13.05,6.78Hz,1H),2.76-2.86(m,1H),2.88-2.98(m,3H),3.18(t,J＝6.40Hz,5H),3.55(宽单峰,1H),4.02-4.26(m,2H),7.08(d,J＝8.53Hz,1H),7.23(t,J＝8.78Hz,2H),7.48(dd,J＝8.53,1.76Hz,1H),7.59(d,J＝8.53Hz,1H),7.70(t,J＝5.77Hz,1H),7.80-7.89(m,2H),7.94(dd,J＝9.79,1.76Hz,2H),7.99(dd,J＝8.91,5.40Hz,2H)。HPLC Rt 6.130分钟。(Sunfire C18),98.9%的纯度，以及10.184分钟。(Xbridge Phenyl C18),98.6%的纯度。LCMS m/z 544.18(M+H),Rt 1.557分钟。
Figure BDA00002386290703691
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺TFA盐
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.93(d,J＝6.78Hz,6H),1.40-1.57(m,1H),1.75-2.00(m,4H),2.33(宽单峰,1H),2.80-3.00(m,5H),3.18(t,J＝6.40Hz,2H),3.32(d,J＝12.05Hz,1H),3.45(d,J＝10.79Hz,1H),3.90-4.12(m,2H),7.03(d,J＝8.53Hz,1H),7.22(t,J＝8.78Hz,2H),7.47(dd,J＝8.53,1.51Hz,1H),7.58(d,J＝8.53Hz,1H),7.71(t,J＝5.65Hz,1H),7.75-7.86(m,2H),7.92(s,2H),8.01(dd,J＝8.78,5.52Hz,2H)。LCMS m/z 558.20(M+H),Rt 1.595分钟。HPLC Rt 6.443分钟。(Sunfire C18),99.2%的纯度，以及10.418分钟。(Xbridge Phenyl C18),99.2%的纯度。
Figure BDA00002386290703692
5-(2-(3-氨基-3-氧代丙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.88-0.97(m,6H),1.77(dt,J＝6.71,3.29Hz,1H),1.89(dt,J＝13.36,6.74Hz,1H),2.65(宽单峰,1H),2.96(s,3H),3.10-3.21(m,3H),3.60-3.65(m,1H),6.90(d,J＝8.28Hz,1H),7.16-7.25(m,2H),7.48-7.56(m,1H),7.66-7.73(m,2H),7.73-7.80(m,2H),7.84(t,J＝5.40Hz,1H),7.89(宽单峰,1H),7.92-8.03(m,3H)。LCMS Rt 1.835分钟，m/z 532.26(M+H)。HPLC Rt 7.465分钟。(Sunfire C18),100%的纯度，以及10.929分钟。(Xbridge Phenyl C18),92.9%的纯度。
Figure BDA00002386290703701
2-(4-氟苯基)-5-(2-(2-羟基乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向小螺帽瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(92mg,0.2mmol)在DMF(4mL)中的溶液、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.129mL,0.600mmol)和DBU(0.121mL,0.800mmol)。将小瓶封盖并在80°C振摇过夜。在氮气流下除去DMF得到褐色油状物，将其吸收于6mL乙腈中并使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/10mM乙酸铵，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵，Phenomenex-Luna 10μm C1830×100mm柱，梯度为40-100%B且流速为30mL/分钟，历时8分钟，其中保持10分钟。在Rotovap上除去溶剂得到44mg TBS保护的醇，其为澄清的无色油状物。LCMS m/z 619.47(M+H),Rt 3.123分钟，96%的纯度。然后向TBS保护的醇中加入2.5mL四氢呋喃以及2当量1M HCl溶液(0.14mmol,140μL)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将有机溶剂蒸发并将产物置于真空。将粗产物用2mL乙腈稀释，并使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/乙酸铵，其中溶剂A为5%乙腈/95%H2O/10mM乙酸铵且溶剂B为5%H2O/95%乙腈/10mM乙酸铵，Xbridge C18 5μm OBD19×100mm柱，梯度为30-100%B且流速为20mL/分钟，历时7分钟，其中保持13分钟。蒸发溶剂后得到18.3mg白色固体(17%的收率,2步)。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.93(d,J=6.78Hz,6H),1.80-1.98(m,1H),2.91(d,J=4.77Hz,3H),3.13-3.23(m,2H),3.79(t,J=4.89Hz,2H),4.10(t,J=4.89Hz,2H),7.08(d,J=8.53Hz,1H),7.21(t,J=8.78Hz,2H),7.52(宽单峰,1H),7.52-7.54(m,2H),7.59(宽单峰,1H),7.84(dd,J=8.53,2.26Hz,1H),7.92(d,J=2.26Hz,1H),8.02(s,1H),8.09-8.20(m,2H)。LCMS m/z 505.36(M+H),Rt 2.013分钟。HPLC Rt 8.901分钟。(Sunfire C18),92.5%的纯度，以及11.479分钟。(Xbridge Phenyl C 18),92.0%的纯度。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC (ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters SunfireC18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。
5-(2-(2-氨基乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向2打兰小瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(92.0mg,0.20mmol)在3mL DMF中的溶液以及2-(2-溴乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(152mg,0.600mmol)和DBU(0.120mL,0.800mmol)。将小瓶封盖并在75°C振摇过夜。然后将粗反应混合物蒸发至接近干燥，吸收于6mL乙腈中并使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/0.1%TFA，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C18 30×100mm柱，梯度为40-100%B且流速为40mL/分钟，历时10分钟，其中保持10分钟，得到5-(2-(2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为白色固体(30mg,23%收率)。1H NMR(400MHz,DMF-d7)δppm 0.93(d,J＝6.78Hz,6H),1.86-1.99(m,1H),2.97(d,J＝4.77Hz,3H),3.14-3.26(m,2H),4.06(t,J＝5.90Hz,2H),4.47(t,J＝5.90Hz,2H),7.33(d,J＝9.29Hz,1H),7.36-7.49(m,4H),7.74-7.86(m,5H),7.97-8.02(m,2H),8.11-8.17(m,2H),8.20(d,J＝4.27Hz,1H),8.42(s,1H)。LCMS m/z 634.25(M+H),Rt 2.408分钟。HPLC Rt 9.339分钟。(Sunfire C18),100%的纯度，以及11.696分钟。(Gemini C18),98.9%的纯度。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为30-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为30-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。向配备有回流冷凝器的100mL RBF中加入5-(2-(2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(26.4mg,0.042mmol)在甲醇中的溶液以及无水肼(1.308μL,0.042mmol)溶液(Aldrich,215155-50G)。将烧瓶置于预先平衡的油浴中并回流2小时。将粗产物在Rotovap上浓缩除去甲醇，用二氯甲烷稀释，用0.5M氢氧化钠溶液洗涤并萃取。除去溶剂并将粗产物纯化，使用Shimadzu制备性HPLC，采用上面提及的乙腈/水/0.1%TFA，其中梯度为20-100%B，得到(13mg,58%)白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.94(d,J＝6.78Hz,6H),1.91(dt,J＝13.55,6.78Hz,1H),2.91(s,3H),3.18(d,J＝7.28Hz,2H),3.33(t,J＝5.02Hz,2H),4.30(t,J＝5.14Hz,2H),7.21(d,J＝8.78Hz,1H),7.26(t,J＝8.78Hz,2H),7.50-7.59(m,1H),7.60-7.68(m,1H),7.81-8.00(m,5H)。LCMS m/z 504.31(M+H),Rt 1.538分钟。HPLC Rt 6.435分钟。(Sunfire C18),97.1%的纯度，以及11.376分钟。(Xbridge Phenyl C18),100%的纯度。
Figure BDA00002386290703731
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(2-脲基乙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向2打兰小瓶中加入5-(2-(2-氨基乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(22.7mg,0.045mmol)在乙醇(2mL)中的溶液以及水(0.667mL)和氰酸钾(5.34μL,0.135mmol)。将小瓶密封并将混合物在振摇的同时加热至80°C且保持24小时。将额外的3当量的氰酸钾加入至反应混合物中并将小瓶重新封盖并加热3天。将粗反应混合物蒸发，用乙腈稀释，滤过并使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/0.1%TFA，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C1830×100mm柱，梯度为30-100%B且流速为40mL/分钟，历时8分钟，其中保持6分钟。将溶剂蒸发得到10mg(40%)白色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%TFA/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%TFA/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为20-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Phenomenex Gemini C183μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为20-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.94(d,J＝6.53Hz,6H),1.82-1.98(m,1H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),3.14-3.23(m,2H),3.47(q,J＝4.94Hz,2H),4.03(t,J＝4.52Hz,2H),5.55(宽单峰,1H),6.18(宽单峰,1H),7.03(d,J＝8.53Hz,1H),7.21-7.32(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.51-7.56(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.80(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H),7.84(d,J＝4.52Hz,1H),7.91-8.02(m,3H),8.22(d,J＝1.25Hz,1H)。LCMS Rt 1.988分钟，m/z 547.24(M+H)。HPLC Rt 8.126分钟。(Sunfire C18),99.7%的纯度，以及11.214分钟。(Gemini C18),99.5%的纯度。
Figure BDA00002386290703741
5-(2-(3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.93(d,J＝6.78Hz,6H),1.81-1.97(m,1H),2.09(m,2H),2.90(d,J＝4.77Hz,3H),3.12-3.26(m,2H),3.79(t,J＝6.65Hz,2H),4.11(t,J＝5.90Hz,2H),7.03(d,J＝8.78Hz,1H),7.16-7.28(m,2H),7.45(d,J＝4.27Hz,1H),7.48-7.51(m,1H),7.51-7.56(m,1H),7.59(dd,J＝8.78,1.76Hz,1H),7.65-7.74(m,4H),7.79-7.90(m,3H),8.08-8.24(m,2H)。LCMS m/z 648.19(M+H),Rt 2.458分钟。HPLC Rt 10.158分钟。(Sunfire C18),99.4%的纯度，以及12.111分钟。(Gemini C18),99.7%的纯度。
Figure BDA00002386290703742
5-(2-(2-氨基乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.93(d,J＝6.53Hz,6H),1.82-1.93(m,1H),2.15(m,2H),2.91(d,J＝4.52Hz,3H),3.08-3.24(m,4H),4.17(t,J＝5.65Hz,2H),7.06(d,J＝8.53Hz,1H),7.18-7.28(m,2H),7.47(dd,J＝8.53,1.76Hz,1H),7.53-7.66(m,2H),7.82(dd,J＝8.53,2.26Hz,2H),7.90(d,J＝2.26Hz,1H),7.95(d,J＝1.51Hz,1H),7.97-8.05(m,2H),8.28(宽单峰,2H)。LCMS  Rt 1.537分钟，m/z 518.16(M+H)。HPLC Rt 10.734分钟。(SunfireC18),99.2%的纯度，以及10.881分钟。(Gemini C18),99.3%的纯度。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18 4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Phenomenex Gemini C18 3μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。
Figure BDA00002386290703751
5-(2-(二氟甲氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向小微波瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(23.02mg,0.05mmol)、乙腈(400μL)、水(400μL)和2-氯-2,2-二氟-1-苯基乙酮(47.6mg,0.250mmol)。将小瓶密封并将反应混合物在110°C进行微波加热(Biotage反应器)且保持8分钟。将粗反应混合物进一步用乙腈稀释，滤过，并使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/0.1%TFA，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C1830×100mm柱，梯度为30-100%B且流速为40mL/分钟，历时10分钟，其中保持10分钟。将溶剂蒸发得到产物(35%)，其为白色固体。1H NMR(500MHz,THF-d8)δppm0.86-1.01(m,6H),1.89(dt,J=13.50,6.83Hz,1H),2.90(d,J=4.58Hz,3H),3.12-3.28(m,2H),6.61-7.04(m,1H),7.18-7.27(m,2H),7.31(d,J=8.54Hz,1H),7.49(dd,J=8.55,1.83Hz,1H),7.53(d,J=4.27Hz,1H),7.59(d,J=8.55Hz,1H),7.78(t,J=5.49Hz,1H),7.82(d,J=1.22Hz,1H),7.91(dd,J=8.55,2.44Hz,1H),7.98(d,J=2.14Hz,1H),8.09-8.17(m,2H)。LCMS m/z511.21(M+H),Rt 2.393分钟。HPLC Rt 12.213分钟。(Sunfire C18),99.3%的纯度，以及15.427分钟。(XBridge C18),99.8%的纯度。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters SunfireC183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为30-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Phenyl XBridge C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为30-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。
3-溴-N-异丁基-5-异丙氧基苯甲酰胺
向大螺帽瓶中加入3-溴-5-羟基苯甲酸(1g,4.61mmol)、吡啶(10mL)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺盐酸盐(0.972g,5.07mmol)(EDAC)以及2-甲基丙-1-胺(0.504mL,5.07mmol)。将小瓶封盖并将混合物振摇过夜。将反应混合物用10mL冰冷的1M HCl溶液酸化。将混合物用二氯甲烷稀释，萃取，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将反应混合物滤过，然后加入至240g Thomson硅胶柱顶端。将产物用0-12%(3000mL)甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱得到3-溴-5-羟基-N-异丁基苯甲酰胺(95%)，其为黄色固体。LCMS Rt 1.632分钟，m/z 273.99(M+H),93%的纯度。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters SunfireC183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为30-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。向密封管中加入3-溴-5-羟基-N-异丁基苯甲酰胺(380.4mg,1.398mmol)、DMF(15mL)、2-碘丙烷(0.210mL,2.097mmol)和碳酸钾(290mg,2.097mmol)。将管密封并加热至90°C且保持过夜。将反应混合物冷却，转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释并萃取。将有机溶液用1M HCl、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并蒸发至干。将所得的橙色油状物吸收于二氯甲烷中并使用具有110g Thomson硅胶柱的Biotage Horizon纯化(采用0-5%甲醇和2000mL溶剂)得到接近定量收率的3-溴-N-异丁基-5-异丙氧基苯甲酰胺，其为浅黄色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为30-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.87-1.04(m,6H),1.23-1.37(m,6H),1.79-2.00(m,1H),3.25(t,J＝6.40Hz,2H),4.57(dt,J＝12.05,6.02Hz,1H),6.29(宽单峰,1H),7.08-7.19(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.38(s,1H)。LCMS Rt 2.413分钟，m/z 315.01(M+H),95%的纯度。
3-溴-N-异丁基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
向大螺帽瓶中加入预先合成的3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(100mg,0.351mmol)、吡啶(5mL)、2-甲基丙-1-胺(0.038mL,0.386mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺盐酸盐(EDAC)(74.0mg,0.386mmol)和HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(400mg,1.053mmol)。将小瓶封盖并在室温振摇过夜。将粗反应混合物用甲醇稀释并使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用甲醇/水/0.1%TFA，其中溶剂A为10%甲醇/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%甲醇/0.1%三氟乙酸，Phenomenex-Luna 10μm C1830×100mm柱，梯度为30-100%B且流速为40mL/分钟，历时9分钟，其中保持11分钟，得到75mg(62%)黄色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈))，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Phenomenex Gemini C18 3μm4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.98-1.11(m,6H),1.91-2.09(m,1H),3.22-3.30(m,2H),7.57(dd,J＝8.53,1.51Hz,1H),7.96(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H),8.25(d,J＝2.01Hz,1H),8.68(宽单峰,1H)。HPLC Rt 17.141分钟。(Sunfire C18),99.5%的纯度，以及15.912分钟。(Gemini C18),100%的纯度。LCMS Rt 2.367分钟，m/z 341.99(M+H)。
Figure BDA00002386290703791
3-溴-N-(1-苯基环丙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.40(d,J=4.52Hz,4H),7.16-7.30(m,1H),7.32-7.41(m,4H),7.58(dd,J=8.66,1.38Hz,1H),7.99(dd,J=8.66,2.13Hz,1H),8.28(d,J=2.01Hz,1H),9.42(宽单峰,1H)。LCMS Rt2.56分钟，m/z 401.97(M+H)。HPLC Rt 15.171分钟。(Sunfire C18),98.8%的纯度，以及16.066分钟。(Gemini C18),100%的纯度。
Figure BDA00002386290703792
3-溴-N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.70-1.80(m,2H),1.80-1.91(m,2H),7.57(dd,J＝8.78,1.25Hz,1H),7.76-7.88(m,2H),8.03(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H),8.33(d,J＝2.01Hz,1H),8.43(t,J＝8.03Hz,1H),8.63(d,J＝5.52Hz,1H)。LCMS Rt 1.420分钟，m/z 402.95(M+H)。HPLC Rt 5.611分钟。(SunfireC18),93.8%的纯度，以及11.206分钟。(Gemini C18),98.4%的纯度。
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺
向密封管中加入三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(2.000g,4.79mmol)、二噁烷(20mL)、三乙胺(1.993mL,14.38mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(4.87g,19.17mmol)和最终PdCl2(dppf)(0.235g,0.144mmol)。将小瓶用氮气冲洗，密封并在油浴中在80°C加热过夜。将反应混合物冷却，用二氯甲烷稀释，并用0.1M HCl溶液、然后盐水洗涤。将棕色混合物通过1:1硫酸镁／硅藻土填料，蒸发溶剂后得到深棕色固体。将粗产物吸收于50mL二氯甲烷中并加入至预先平衡的240g Thomson硅胶柱顶端。将产物用0-2%甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱得到80%的收率的2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺，其为褐色固体。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.34(s,12H),2.92-2.95(m,3H),7.20(t,J＝8.91Hz,2H),7.50(d,J＝8.28Hz,2H),7.74(dd,J＝8.28,1.00Hz,1H),8.08-8.13(m,2H),8.14(s,1H)。LCMS m/z 396.18(M+H),Rt 2.455分钟，90%的纯度。
Figure BDA00002386290703801
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-异丙氧基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向中等尺寸的微波瓶中加入1(465mg,1.0mmol)、二噁烷(15mL)、水(1.500mL)、3-溴-N-异丁基-5-异丙氧基苯甲酰胺(377mg,1.200mmol)、二环己基(2′,6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(82mg,0.200mmol)、磷酸三钾(849mg,4.00mmol)和最终乙酸钯(II)(44.9mg,0.200mmol)。将小瓶封盖并在Biotage反应器中进行微波加热(150°C)且保持13分钟。将反应混合物用150mL二氯甲烷稀释，用1M HCl溶液、然后水以及最终盐水洗涤。将溶液经1:1硅藻土/硫酸镁填料滤过，然后蒸发得到棕色油状物。将粗产物吸收于二氯甲烷中并加入至预先平衡的100g Biotage硅胶柱顶端。将产物用0-3%甲醇在二氯甲烷溶剂混合物中的溶液洗脱得到产物，其为浅褐色固体(51%)。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.95(d,J＝6.53Hz,6H),1.35(d,J＝6.02Hz,6H),1.83-1.98(m,1H),2.90-2.98(m,3H),3.14-3.29(m,2H),4.66-4.82(m,1H),7.18-7.25(m,2H),7.26-7.29(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.48(m,1H),7.58-7.65(m,2H),7.65-7.72(m,2H),7.96(d,J＝1.00Hz,1H),8.08-8.16(m,2H)。LCMS Rt 2.588分钟，m/z 503.25(M+H),98%的纯度。
Figure BDA00002386290703802
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%TFA/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%TFA/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5mm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Phenomenex Phenyl Xbridge C18 3.5mm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.94(dd,J＝6.78,2.26Hz,6H),1.82-1.97(m,1H),2.90(d,J＝4.77Hz,3H),3.12-3.24(m,2H),7.17-7.29(m,2H),7.47(dd,J＝8.53,1.76Hz,2H),7.61(d,J＝8.53Hz,1H),7.71-7.81(m,2H),7.83(d,J＝1.26Hz,1H),7.92-7.98(m,1H),7.99-8.05(m,1H),8.07-8.15(m,2H)。LCMS Rt 2.565分钟，m/z 529.13(M+H)。HPLC Rt 11.166分钟。(Sunfire C18),99.5%的纯度，以及11.813分钟。(Phenyl Xbridge C18),86.7%的纯度。
Figure BDA00002386290703811
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.20-1.39(m,4H),2.89(d,J＝4.52Hz,3H),7.06-7.15(m,1H),7.17-7.27(m,4H),7.29-7.35(m,2H),7.44(宽单峰,1H),7.47(m,2H),7.61(d,J＝8.53Hz,1H),7.83(d,J＝1.26Hz,1H),7.98(dd,J＝8.66,2.38Hz,1H),8.05(d,J＝2.01Hz,1H),8.08-8.15(m,2H),8.50(宽单峰,1H)。LCMS Rt 2.796分钟，m/z 589.23(M+H)。HPLC Rt 11.419分钟。(Sunfire C18),98.9%的纯度，以及12.424分钟。(Phenyl Xbridge C18),100%的纯度。
Figure BDA00002386290703821
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.21-1.33(m,2H),1.62-1.70(m,2H),2.89(d,J＝4.77Hz,3H),7.01(m,1H),7.18-7.28(m,2H),7.40(d,J＝8.03Hz,1H),7.43(宽单峰,1H),7.46-7.58(m,3H),7.62(d,J＝8.53Hz,1H),7.86(d,J＝1.26Hz,1H),8.04(dd,J＝8.66,2.38Hz,1H),8.07-8.17(m,3H),8.36-8.42(m,1H),8.57(宽单峰,1H)。LCMS Rt 1.768分钟，m/z 590.13(M+H)。HPLC Rt 7.645分钟。(Sunfire C18),99.0%的纯度，以及12.041分钟。(PhenylXbridge C18)，99.9%的纯度。
Figure BDA00002386290703822
2-(4-氟苯基)-5-(3-羟基-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向250mL RBF中加入2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-异丙氧基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(1.3409g,2.67mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将烧瓶用隔膜密封，置于氮气下并搅拌5分钟。然后向该混合物中加入(冷的)1M三氯硼烷(8.00mL,8.00mmol)在二氯甲烷中的溶液。将溶液在室温搅拌6小时。将反应混合物冷却至0°C并加入甲醇来淬灭反应混合物。将烧瓶温热至室温并除去挥发物得到定量收率的褐色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.06(d,J=6.78Hz,6H),1.97-2.12(m,1H),3.01-3.12(m,3H),3.29(t,J=6.53Hz,2H),7.27-7.40(m,4H),7.64(s,1H),7.72(s,2H),7.98(s,1H),8.03(dd,J=8.66,5.40Hz,2H),8.56(宽单峰,1H)。LCMS Rt 2.157分钟，m/z 461.03(M+H),97.6%的纯度。
Figure BDA00002386290703831
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC (ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈))，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Phenyl XBridge C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.87-1.03(m,6H),1.83-1.99(m,1H),2.93(d,J＝4.77Hz,3H),3.16-3.25(m,2H),3.88(s,3H),7.18-7.26(m,2H),7.29-7.32(m,1H),7.42(dd,J＝2.38,1.38Hz,1H),7.50(宽单峰,1H),7.57-7.66(m,2H),7.71(宽单峰,2H),7.97(d,J＝1.25Hz,1H),8.08-8.16(m,2H)。LCMS m/z 475.22(M+H),Rt 2.373分钟。HPLC Rt 10.268分钟。(Sunfire C18),96.7%的纯度，以及12.104分钟。(Xbridge Phenyl C18),99.2%的纯度。
Figure BDA00002386290703841
5-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.95(d,J=6.78Hz,6H),1.87-1.98(m,1H),2.89(s,6H),2.93(d,J=4.52Hz,3H),3.21(t,J=6.40Hz,2H),3.47-3.54(m,2H),4.54-4.64(m,2H),7.22(t,J=8.66Hz,2H),7.42(s,1H),7.51(宽单峰,1H),7.58(d,J=5.27Hz,1H),7.61(s,1H),7.62-7.69(m,1H),7.80(s,1H),7.83(宽单峰,1H),7.98(s,1H),8.12(dd,J=8.91,5.40Hz,2H)。LCMS Rt 1.543分钟，m/z 532.28(M+H)。HPLC Rt 6.816分钟。(Sunfire C18),96.0%的纯度，以及12.073分钟。(Phenyl Xbridge C18),98.2%的纯度。
Figure BDA00002386290703842
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-(2-(吡啶-3-基)乙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.94(d,J=6.53Hz,6H),1.83-1.98(m,1H),2.92(d,J=4.27Hz,3H),3.13-3.30(m,4H),4.32-4.47(m,2H),7.22(t,J=8.66Hz,2H),7.32(s,1H),7.41-7.53(m,3H),7.55-7.67(m,2H),7.72(宽单峰,2H),7.91-8.01(m,2H),8.11(dd,J=8.03,5.52Hz,2H),8.55(宽单峰,1H),8.72(宽单峰,1H)。LCMS Rt 1.632分钟，m/z 566.26(M+H)。HPLC Rt 7.216分钟。(Sunfire C18),98.1%的纯度，以及12.073分钟。(PhenylXbridge C18),99.0%的纯度。
Figure BDA00002386290703851
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-(2-(哌啶-3-基)乙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在Waters Acquity SDS分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm C18,2.1×50mm柱，梯度为2-98%B(B=100%HPLC级乙腈/0.05%TFA),(A=100%HPLC级水/0.05%TFA)，2.2分钟，速率为0.8mL/分钟。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为20-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.99(d,J＝6.78Hz,6H),1.36(dd,J＝12.30,3.01Hz,1H),1.69-1.89(m,3H),1.91-2.16(m,4H),2.77(t,J＝12.17Hz,1H),2.87-2.95(m,1H),3.23(d,J＝7.03Hz,2H),3.29-3.40(m,4H),3.43-3.52(m,1H),4.19(t,J＝6.02Hz,2H),7.24(t,J＝8.78Hz,2H),7.36(dd,J＝10.54,1.51Hz,2H),7.58-7.68(m,2H),7.70(s,1H),7.87-7.98(m,3H)。LCMS m/z 572.16(M+H)。HPLC Rt 6.518分钟。(Sunfire C18),98%的纯度。
Figure BDA00002386290703852
5-(3-(4-氨基丁氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.99(d,J＝6.78Hz,6H),1.86-2.04(m,5H),2.95-3.00(m,3H),3.06(t,J＝7.15Hz,2H),3.21-3.27(m,2H),4.19(t,J＝5.40Hz,2H),7.23-7.31(m,2H),7.38(dd,J＝3.76,1.25Hz,2H),7.64-7.70(m,2H),7.71(s,1H),7.91-7.99(m,3H),8.60(宽单峰,1H)。LCMS m/z532.00(M+H)。HPLC Rt 6.386分钟。(Sunfire C18),100%的纯度。
Figure BDA00002386290703861
5-(3-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.06(d,J＝6.78Hz,6H),2.03(d,J＝6.78Hz,1H),3.05(s,3H),3.31(d,J＝7.03Hz,2H),4.62(t,J＝4.77Hz,2H),4.79(宽单峰,2H),7.35(t,J＝8.78Hz,2H),7.49(d,J＝2.76Hz,2H),7.68(s,1H),7.73-7.77(m,2H),7.83(s,1H),7.88(s,1H),7.98-8.07(m,3H),9.17(s,1H)。LCMS m/z 555.00(M+H)。HPLC Rt 6.295分钟。(Sunfire C18),95.2%的纯度。
Figure BDA00002386290703862
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-(2-(吡啶-4-基)乙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.05(d,J＝6.53Hz,6H),1.95-2.09(m,1H),3.04(s,3H),3.24-3.33(m,2H),3.54(t,J＝5.90Hz,2H),4.60(t,J＝5.77Hz,2H),7.27-7.38(m,2H),7.41-7.49(m,2H),7.71-7.75(m,2H),7.78(t,J＝1.51Hz,1H),7.96-8.05(m,3H),8.12(d,J＝6.53Hz,2H),8.80(d,J＝6.78Hz,2H)。LCMS m/z 566.00(M+H)。HPLC Rt 6.4921分钟。(SunfireC18),98.6%的纯度。
Figure BDA00002386290703871
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-(丙-2-炔基氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.07(d,J＝6.78Hz,6H),1.94-2.18(m,1H),3.00-3.13(m,4H),3.30(d,J＝7.03Hz,2H),4.94-4.98(m,2H),7.27-7.42(m,2H),7.47-7.59(m,2H),7.68-7.79(m,2H),7.82(t,J＝1.51Hz,1H),7.98-8.11(m,3H)。LCMS m/z 499.00(M+H)。HPLC Rt 9.984分钟(Sunfire C18),99.4%的纯度。
Figure BDA00002386290703872
5-(3-(环丙基甲氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.48(d,J＝14.81Hz,2H),0.72(d,J＝7.78Hz,2H),1.06(d,J＝6.53Hz,6H),1.51-1.59(m,1H),1.98-2.10(m,1H),3.05(s,3H),3.30(d,J＝7.03Hz,2H),4.04(d,J＝6.78Hz,2H),7.33(t,J＝8.66Hz,2H),7.43(s,2H),7.49(宽单峰,1H),7.75(d,J＝9.04Hz,3H),7.97-8.09(m,3H)。LCMS m/z 515.17(M+H)。HPLC Rt 10.878分钟。(SunfireC18),91.4%的纯度。
Figure BDA00002386290703873
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.06(d,J＝6.78Hz,6H),2.03(dt,J＝13.55,6.78Hz,1H),3.04(s,3H),3.30(d,J＝7.03Hz,2H),5.52(s,2H),7.33(t,J＝8.78Hz,2H),7.59(dd,J＝6.40,1.38Hz,2H),7.69-7.80(m,2H),7.84(s,1H),7.96-8.09(m,4H),8.64(d,J＝8.28Hz,1H),8.83(d,J＝4.52Hz,1H),9.02(s,1H)。LCMS m/z 552.05(M+H)。HPLC Rt 6.401分钟。(SunfireC18),100%的纯度。
2-(4-氟苯基)-5-(3-(呋喃-3-基甲氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.06(d,J＝6.53Hz,6H),1.96-2.14(m,1H),3.06(s,3H),3.30(d,J＝7.03Hz,2H),5.19(s,2H),6.64(s,1H),7.33(t,J＝8.78Hz,2H),7.51(s,2H),7.59(宽单峰,1H),7.70-7.82(m,4H),8.01(d,J＝11.54Hz,3H)。LCMS m/z 541.00(M+H)。HPLC Rt 10.426分钟。(Sunfire C18),90.0%的纯度。
Figure BDA00002386290703882
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.06(d,J＝6.53Hz,6H),1.96-2.14(m,1H),3.06(s,3H),3.30(d,J＝7.03Hz,2H),5.19(s,2H),6.64(s,1H),7.33(t,J＝8.78Hz,2H),7.51(s,2H),7.59(宽单峰,1H),7.70-7.82(m,4H),8.01(d,J＝11.54Hz,3H)。LCMS m/z 572.17(M+H)。HPLC Rt 6.571分钟(SunfireC18),95.8%的纯度。
Figure BDA00002386290703891
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-丙氧基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.87-0.98(m,6H),1.07(t,J＝7.40Hz,3H),1.79-1.96(m,3H),2.93(d,J＝4.52Hz,3H),3.21(t,J＝6.40Hz,2H),4.05(t,J＝6.53Hz,2H),7.22(t,J＝8.66Hz,2H),7.30(宽单峰,1H),7.39-7.56(m,2H),7.56-7.79(m,4H),7.97(s,1H),8.12(dd,J＝8.53,5.52Hz,2H)。LCMS m/z 503.15(M+H)。HPLC Rt 11.141分钟。(Sunfire C18),98.9%的纯度。
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-乙氧基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.06(d,J＝6.78Hz,6H),1.47-1.62(m,3H),1.92-2.15(m,1H),3.05(s,3H),3.30(d,J＝7.03Hz,2H),4.26(q,J＝6.94Hz,2H),7.33(t,J＝8.78Hz,2H),7.43(s,2H),7.70-7.83(m,3H),7.97-8.09(m,3H)。LCMS m/z 489.00(M+H)。HPLC Rt 10.464分钟。(SunfireC18),93.7%的纯度。
Figure BDA00002386290703893
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.86-1.05(m,6H),1.82-2.02(m,1H),2.86-3.04(m,3H),3.21(t,J＝6.40Hz,2H),3.34-3.45(m,3H),3.72(t,J＝4.77Hz,2H),4.21(t,J＝4.77Hz,2H),7.22(t,J＝8.78Hz,2H),7.33(s,1H),7.42(s,1H),7.49(宽单峰,1H),7.55-7.83(m,4H),7.97(s,1H),8.12(dd,J＝8.78,5.52Hz,2H)。LCMS m/z 519.10(M+H)。HPLC Rt 9.676分钟(SunfireC18),100%的纯度。
Figure BDA00002386290703901
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.99(d,J＝6.53Hz,6H),1.90-2.03(m,1H),2.78(s,3H),2.94-3.02(m,3H),3.23(d,J＝7.03Hz,2H),4.53(t,J＝4.89Hz,2H),4.65(t,J＝4.89Hz,2H),7.22-7.32(m,2H),7.38(d,J＝1.51Hz,2H),7.46(d,J＝2.01Hz,1H),7.63-7.69(m,3H),7.75(t,J＝1.51Hz,1H),7.91-8.00(m,3H)。LCMS m/z 569.12(M+H)。HPLC Rt 6.340分钟。(SunfireC18),100%的纯度。
Figure BDA00002386290703902
(S)-2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.06(d,J＝6.78Hz,6H),1.98-2.12(m,2H),2.16-2.32(m,2H),2.34-2.48(m,1H),3.04(s,3H),3.31(d,J＝7.03Hz,2H),3.44-3.55(m,2H),4.12-4.22(m,1H),4.34(dd,J＝10.54,8.28Hz,1H),4.51-4.62(m,1H),7.27-7.42(m,2H),7.49-7.59(m,2H),7.71-7.82(m,2H),7.85(s,1H),7.97-8.10(m,3H)。LCMS m/z 544.12(M+H)。HPLC Rt6.326分钟。(Sunfire C18),95.8%的纯度。
Figure BDA00002386290703911
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.92-0.99(m,6H),1.83-1.99(m,1H),2.40(s,3H),2.90-2.98(m,3H),3.17-3.27(m,2H),5.18-5.25(m,1H),6.17-6.25(m,1H),7.17-7.27(m,2H),7.41-7.46(m,1H),7.47-7.54(m,2H),7.57-7.68(m,3H),7.68-7.74(m,1H),7.76(d,J＝1.51Hz,1H),7.98(d,J＝1.26Hz,1H),8.07-8.19(m,2H)。LCMS m/z 556.00(M+H)。HPLC Rt10.106分钟。(Sunfire C18),90.0%的纯度。
Figure BDA00002386290703912
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,THF-d8)δppm 0.98(d,J＝6.71Hz,6H),1.88-2.01(m,1H),2.92-3.00(m,3H),3.20-3.27(m,2H),5.17(s,2H),6.42(dd,J＝3.05,1.83Hz,1H),6.53(d,J＝3.36Hz,1H),7.21-7.30(m,3H),7.43(d,J＝1.53Hz,1H),7.55(d,J＝12.51Hz,1H),7.59-7.66(m,3H),7.67-7.71(m,1H),7.78(s,1H),8.02(s,1H),8.13-8.18(m,2H)。LCMS m/z 541.17(M+H)。HPLC Rt 10.401分钟。(Sunfire C18),90.0%的纯度。
Figure BDA00002386290703913
5-(3-(环丁基甲氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,THF-d8)δppm 0.95(d,J＝6.71Hz,6H),1.86-2.02(m,6H),2.10-2.21(m,2H),2.87-2.97(m,3H),3.20(d,J＝6.71Hz,2H),4.07(d,J＝6.71Hz,2H),7.23(t,J＝8.85Hz,2H),7.32(s,1H),7.43(s,1H),7.57-7.63(m,2H),7.63-7.68(m,1H),7.73(s,1H),7.79-7.86(m,1H),7.99(s,1H),8.09-8.16(m,2H)。LCMS m/z 529.00(M+H)。HPLC Rt 11.771分钟。(Sunfire C18),94.2%的纯度。
Figure BDA00002386290703921
2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-5-((5-甲基-1,3,4-噁二唑基-2-基)甲氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.90-1.02(m,6H),1.84-2.00(m,1H),2.50(s,3H),2.94(d,J＝4.77Hz,3H),3.17-3.27(m,2H),5.39(s,2H),7.18-7.29(m,2H),7.46-7.56(m,3H),7.58-7.68(m,2H),7.71(宽单峰,1H),7.79(s,1H),8.00(d,J＝1.51Hz,1H),8.08-8.21(m,2H)。LCMS m/z557.11(M+H)。HPLC Rt 8.964分钟。(Sunfire C18),92.0%的纯度。
Figure BDA00002386290703922
5-(3-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.87-1.01(m,6H),1.83-1.98(m,1H),2.93(d,J＝4.52Hz,3H),3.13-3.26(m,2H),4.49(t,J＝5.14Hz,2H),4.61(t,J＝5.02Hz,2H),7.19-7.27(m,2H),7.28-7.33(m,1H),7.39-7.42(m,1H),7.43-7.52(m,1H),7.57-7.66(m,2H),7.71-7.77(m,1H),7.81(s,1H),7.96(d,J＝1.00Hz,1H),8.06-8.17(m,3H),8.30(s,1H)。LCMS m/z 556.11(M+H)。HPLC Rt 7.969分钟。(Sunfire C18),92.0%的纯度。
Figure BDA00002386290703931
5-(3-(氰基甲氧基)-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(500MHz,THF-d8)δppm 0.96(d,J＝6.71Hz,6H),1.85-1.98(m,1H),2.85-2.98(m,3H),3.16-3.27(m,2H),5.11(s,2H),7.18-7.29(m,2H),7.42-7.49(m,1H),7.54(s,1H),7.60-7.71(m,2H),7.79-7.88(m,2H),8.00(s,1H),8.08-8.19(m,2H)。LCMS m/z 500.00(M+H)。HPLC Rt 9.584分钟。(Sunfire C18),95.9%的纯度。
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)联苯-3-基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向Biotage微波瓶中加入1,4-二噁烷(2.0mL)、水(200μL)、二环己基(2′,6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(16.42mg,0.040mmol)、5-(3-氯-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(96mg,0.2mmol)、磷酸三钾(170mg,0.800mmol)、乙酸钯(II)(8.98mg,0.040mmol)和苯基硼酸(73.2mg,0.600mmol)。将小瓶封盖，脱气，用氮气冲洗并在微波中在150°C加热15分钟。在Thermo/Savant SpeedVac中除去溶剂并将粗产物溶解于DMF(1.8mL)中并经制备性HPLC纯化，使用Shimadzu prepHPLC采用乙腈/水/0.1%TFA，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C1830×100mm柱，梯度为30-100%B且流速为40mL/分钟，历时8分钟，其中保持10分钟。将含有预期产物的管在Savant/Thermo Speedvac中蒸发过夜。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC (ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%TFA/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%TFA/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C18 3.5μm4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为20-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为20-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.99(d,J＝6.78Hz,6H),1.92-2.05(m,1H),2.91-3.03(m,3H),3.21-3.27(m,2H),7.25(t,J＝8.78Hz,2H),7.36-7.42(m,1H),7.49(t,J＝7.53Hz,2H),7.65-7.70(m,1H),7.75(d,J＝8.28Hz,3H),7.91-7.98(m,2H),8.00(d,J＝1.51Hz,1H),8.03-8.10(m,3H)。LCMS m/z 521.33(M+H),Rt 2.715分钟。HPLC(Sunfire C18)Rt 11.531分钟，95%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)Rt 12.868分钟，92%的纯度。
Figure BDA00002386290703941
2-(4-氟苯基)-5-(4-羟基-3-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向350mL密封管中加入2-(4-氟苯基)-5-(3-(异丁基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(1.14g,2.4mmol)、二氯乙烷(250mL)和三溴化硼-二甲硫醚复合物(6.0g,19.2mmol)。将容器密封并将混合物在搅拌的同时在90°C加热过夜。将反应混合物冷却至0°C并加入100mL冷的甲醇并将混合物搅拌30分钟，然后蒸发至接近干燥。重复加入甲醇、接着蒸发，得到褐色固体(78%)。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%TFA/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%TFA/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为40-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Gemini C18 3μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为50-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(500MHz,THF-d8)δppm 0.97(d,J＝6.71Hz,6H),1.83-2.07(m,1H),2.92(d,J＝4.88Hz,3H),3.24(t,J＝6.41Hz,2H),6.96(d,J＝8.55Hz,1H),7.23(t,J＝8.70Hz,2H),7.50-7.55(m,1H),7.55-7.59(m,2H),7.67(dd,J＝8.55,2.14Hz,1H),7.89(s,1H),7.99(d,J＝2.14Hz,1H),8.09(dd,J＝8.70,5.34Hz,2H),8.35(宽单峰,1H)。LCMS m/z 461.18(M+H),Rt 2.613分钟。HPLC(SunfireC18)Rt 10.033分钟，100%的纯度，以及(Gemini C18)Rt 9.748分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290703951
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
向Biotage微波瓶中加入2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(39.5mg,0.1mmol)、二噁烷(2mL)、水(0.200mL)、3-氯-N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(37.5mg,0.110mmol)(通过使用HATU和N，N-二异丙基乙基胺在DMF中的溶液在室温将3-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸与1-(吡啶-2-基)环丙胺二盐酸盐偶联来制备)、二环己基(2′,6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos,8.21mg,0.020mmol)、磷酸三钾(85mg,0.400mmol)和最终乙酸钯(II)(4.49mg,0.020mmol)。将小瓶封盖并进行微波加热(100°C)且保持10分钟。将反应混合物冷却后，除去溶剂并使用Shimadzu制备性HPLC将粗产物纯化，采用乙腈/水/三氟乙酸，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C18 19×150mm柱，梯度为20-100%B且流速为25mL/分钟，历时20分钟，其中保持5分钟。除去溶剂得到11.2mg(20%收率)预期的吡啶基甲酰胺，其为黄色固体。在Shimadzu分析性LC／MicromassPlatform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Sunfire 5μmC18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，4分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Gemini C183.0μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.22-1.33(m,2H),1.63-1.69(m,2H),2.87(d,J＝4.77Hz,3H),7.03(dd,J＝7.40,4.89Hz,1H),7.23(t,J＝8.66Hz,2H),7.33(d,J＝8.28Hz,1H),7.40(d,J＝7.53Hz,2H),7.52-7.63(m,2H),7.73(d,J＝1.25Hz,1H),7.90(d,J＝8.03Hz,1H),7.97(s,1H),8.05-8.16(m,3H),8.40(d,J＝4.77Hz,1H),8.69(s,1H)。LCMS Rt=2.193分钟，m/z 574.3(M+H)。HPLC Rt=7.435分钟。(Sunfire C18),97.5%的纯度，以及11.823分钟。(Gemini C18),100%的纯度。
Figure BDA00002386290703971
2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(2-(吗啉-2-基)乙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺TFA盐
向2打兰小瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(异丁基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(46.0mg,0.1mmol)、DMF(2mL)、4.0当量(60μL,0.400mmol)DBU、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.4mmol)和4.0当量2-(2-溴乙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(236mg,0.400mmol)。将小瓶封盖并将反应混合物在85°C加热18小时。使用Shimadzu制备性HPLC采用乙腈/水/三氟乙酸将粗产物纯化，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C1819×150mm柱，梯度为20-100%B且流速为25mL/分钟，历时20分钟，其中保持10分钟。将溶剂混合物在Rotovap上除去并将所得的白色固体(19.2mg)吸收于含有200μL三氟乙酸的2mL二氯乙烷中。将酸性混合物搅拌60分钟。然后除去挥发物，再次重复该操作得到20mg(29%的收率,2步)2-(4-氟苯基)-5-(5-(异丁基氨基甲酰基)-2-(2-(吗啉-2-基)乙氧基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺TFA盐，其为白色固体。使用Bruker DRX400光谱仪在室温记录NMR光谱。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC (ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C18 3.5μm4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.93(d,J＝6.53Hz,6H),1.87(m,3H),2.90(d,J＝4.77Hz,3H),3.08-3.12(m,2H),3.16-3.20(m,2H),3.31(d,J＝9.54Hz,2H),3.95-4.11(m,3H),4.23-4.31(m,1H),4.35(宽单峰,1H),7.08(d,J＝8.78Hz,1H),7.25(t,J＝8.66Hz,2H),7.45(dd,J＝8.53,1.76Hz,1H),7.54(t,J＝5.65Hz,1H),7.62(d,J＝8.53Hz,1H),7.84(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H),7.88(d,J＝2.01Hz,1H),7.91(d,J＝4.02Hz,1H),7.98-8.07(m,3H)。LCMS m/z 574.5(M+H),Rt=2.390分钟。HPLC(Sunfire C18)Rt=6.870分钟，99.3%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)Rt=10.973分钟，99.2%的纯度。
2-(2-溴乙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
向25mL圆底烧瓶中加入2-(吗啉-2-基)乙醇(100mg,0.762mmol)、DCM(1mL)和三乙胺(0.106mL,0.762mmol)。然后经注射器逐滴加入一缩二碳酸二叔丁酯(0.177mL,0.762mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将混合物在室温在氮气下搅拌3小时。除去挥发物并对无色油状物采集NMR(176mg,100%的收率,96%的纯度)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H),1.47-1.61(m,2H),2.83(宽单峰,1H),3.28-3.42(m,3H),3.46(q,J＝6.10Hz,2H),3.68(d,J＝11.29Hz,1H),3.76(d,J＝10.38Hz,2H),4.45(t,J＝5.04Hz,1H)。
在0°C向25mL圆底烧瓶中加入2-(2-羟基乙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.176g,0.762mmol)、DCM(4mL)、1H-咪唑(0.104g,1.524mmol)、全溴甲烷(0.379g,1.143mmol)和三苯基膦(0.190g,0.723mmol)。将混合物缓慢搅拌过夜，达到室温。将黄色溶液进一步用50mL DCM稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并滤过。然后将粗产物经过硅胶填料并除去溶剂得到213mg浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(s,9H),1.94(q,J＝6.86Hz,1H),2.56-2.66(m,1H),2.76-2.91(m,1H),3.35-3.47(m,4H),3.50-3.61(m,1H),3.68(宽单峰,1H),3.74-3.86(m,2H)。
Figure BDA00002386290703991
5-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺TFA盐
向小微波瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(11.3mg,0.022mmol)(通过使用三溴化硼-二甲硫醚复合物(1,2-二氯乙烷,90°C)将甲氧基前体进行脱甲基化来得到)、二噁烷(2mL)、三苯基膦(105mg,0.400mmol)、2-(二甲基氨基)乙醇(0.025mL,0.250mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(69.1mg,0.300mmol)。将小瓶封口并将反应混合物在Biotage反应器中进行微波加热(140°C)且保持20分钟。在氮气流下除去溶剂，将粗产物吸收于2mL乙腈中并使用Shimadzu制备性HPLC采用乙腈/水/三氟乙酸纯化，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Sunfire 5μm C18 19×150mm柱，梯度为20-100%B且流速为20mL/分钟，历时20分钟，其中保持5分钟。除去溶剂得到14.5mg(90%收率)5-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺TFA盐，其为白色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC (ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级甲醇/0.1%TFA/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%TFA/10%HPLC级甲醇)，4分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Gemini C18 3.0μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。使用Bruker DRX400光谱仪在室温记录NMR光谱。报道了相对于使用的氘代溶剂的化学位移，单位为ppm。报道了偶合常数，单位为赫兹。报道了峰多重性，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、dd(双二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽的)。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.22-1.27(m,2H),1.28-1.33(m,2H),2.70(s,6H),2.90(d,J＝4.52Hz,3H),3.41-3.46(m,2H),4.47-4.53(m,2H),7.06-7.12(m,1H),7.14-7.27(m,5H),7.28-7.35(m,2H),7.47(dd,J＝8.53,1.76Hz,1H),7.54-7.61(m,2H),7.89(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H),7.94(dd,J＝4.02,2.01Hz,2H),8.03-8.10(m,2H),8.28(s,1H)。LCMS m/z 592.4(M+H),Rt=2.065分钟。HPLC Rt=7.025分钟。(Sunfire C18),95.2%的纯度，以及11.979分钟。(Gemini C18),95.7%的纯度。
Figure BDA00002386290704001
5-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺TFA盐
在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC (ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Phenomenex Gemini C183.0μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.32-1.37(m,2H),1.59-1.65(m,2H),2.77(s,6H),2.90(d,J＝4.77Hz,3H),3.47-3.54(m,2H),4.48-4.55(m,2H),7.17(d,J＝8.53Hz,1H),7.20-7.27(m,2H),7.31(dd,J＝6.90,5.65Hz,1H),7.49-7.59(m,2H),7.61-7.70(m,2H),7.86(td,J＝7.78,1.51Hz,1H),7.94(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H),7.97(d,J＝1.00Hz,1H),7.99-8.09(m,3H),8.54(d,J＝4.27Hz,1H),9.07(s,1H)。LCMS Rt=2.412分钟，m/z 593.4(M+H)。HPLC Rt=5.185分钟。(Sunfire C18),96.4%的纯度，以及11.558分钟。(GeminiC18),98.2%的纯度。
Figure BDA00002386290704011
2-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex-Luna 10μM C18,3.0×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，4分钟，其中1分钟保持在5mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Phenomenex Gemini C18 3.0μm4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.31-1.40(m,2H),1.56-1.65(m,2H),2.82(d,J＝4.52Hz,3H),3.85(s,3H),7.24(d,J＝8.53Hz,1H),7.30(dd,J＝6.78,5.52Hz,1H),7.39(t,J＝8.91Hz,2H),7.46(d,J＝8.03Hz,1H),7.52(dd,J＝8.53,1.76Hz,1H),7.68-7.75(m,2H),7.86(s,1H),7.93-8.02(m,4H),8.45(d,J＝4.52Hz,1H),8.49(d,J＝4.27Hz,1H),9.23(s,1H)。LCMS Rt=2.557分钟，m/z 536.10(M+H)。HPLC Rt=6.683分钟。(SunfireC18),96.3%的纯度，以及11.493分钟。(Gemini C18),99.5%的纯度。
Figure BDA00002386290704021
2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向配备有回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(400mg,0.747mmol)、DCE(42mL)和三溴化硼-二甲硫醚复合物(1868mg,5.97mmol)。将溶液置于氮气下并在90°C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用甲醇淬灭并蒸发至接近干燥。将混合物吸收于10mL甲醇中并使用Shimadzu制备性HPLC采用甲醇/水/0.1%三氟乙酸纯化，其中溶剂A为10%甲醇/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%甲醇/0.1%三氟乙酸，Phenomenex-Luna 10μm C18 30×100mm柱，梯度为40-100%B且流速为40mL/分钟，历时10分钟，其中保持5分钟。将溶剂蒸发得到234mg(60%收率)2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为白色固体。在Shimadzu分析性LC／MicromassPlatform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Sunfire 5μmC18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，4分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.25-1.31(m,2H),1.59-1.66(m,2H),2.90(d,J＝4.52Hz,3H),6.91(d,J＝8.53Hz,1H),7.08(dd,J＝6.90,5.40Hz,1H),7.17-7.24(m,2H),7.45-7.65(m,5H),7.79(dd,J＝8.41,2.13Hz,1H),7.88(d,J＝1.25Hz,1H),7.93(d,J=2.01Hz,1H),8.08-8.17(m,2H),8.39-8.45(m,1H),8.49(宽单峰,1H)。LCMS Rt=1.495分钟，m／z 522.33(M+H),94%的纯度。
Figure BDA00002386290704031
2-(4-氟苯基)-5-(2-(2-羟基乙氧基)-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向小螺帽瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(19.5mg,0.037mmol)在DMF(1.3mL)中的溶液、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.024mL,0.112mmol)和DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯,0.023mL,0.150mmol)。将小瓶封盖并在80°C振摇18小时。在氮气流下除去DMF得到5-(2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为褐色油状物。然后向混合物中加入1.3mL四氢呋喃以及2当量1M HCl(0.075mL,0.075mmol)。将溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释，先后用碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。将产物混合物滤过并将溶剂蒸发。将粗产物吸收于1.8mL乙腈和200μL DMF中并使用Shimadzu制备性HPLC采用乙腈/水/三氟乙酸纯化，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Sunfire C1819×150mm柱，梯度为20-100%B且流速为20mL/分钟，历时20分钟，其中保持5分钟。蒸发溶剂后得到15.2mg 2-(4-氟苯基)-5-(2-(2-羟基乙氧基)-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(70%的收率,2步)。在Shimadzu分析性LC／Micromass PlatformLC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，4分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Gemini C183.0μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.20-1.27(m,2H),1.28-1.36(m,2H),2.87-2.96(m,3H),3.75-3.83(m,3H),4.10(t,J＝4.89Hz,2H),7.04-7.13(m,2H),7.16-7.25(m,4H),7.29-7.35(m,2H),7.43(d,J＝4.27Hz,1H),7.51-7.59(m,2H),7.87(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H),7.94(d,J＝2.26Hz,1H),8.02(s,1H),8.11-8.18(m,2H),8.25(s,1H)。LCMS Rt=2.671分钟，m/z565.3(M+H)。HPLC Rt=9.454分钟。(Sunfire C18),95.0%的纯度，以及11.611分钟。(Gemini C18),99.7%的纯度。
Figure BDA00002386290704041
2-(4-氟苯基)-5-(2-(2-羟基乙氧基)-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5mm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C18 3.5μm4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.23-1.29(m,2H),1.62-1.68(m,2H),2.91(d,J＝4.77Hz,3H),3.80(t,J＝4.77Hz,2H),4.13(t,J＝4.89Hz,2H),6.99(m,1H),7.14(d,J＝8.53Hz,1H),7.17-7.25(m,2H),7.37-7.47(m,2H),7.49-7.61(m,3H),7.93(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H),8.00(d,J＝2.26Hz,1H),8.03-8.06(m,1H),8.11-8.18(m,2H),8.33(s,1H),8.35-8.41(m,1H)。LCMS m/z 566.4(M+H),Rt=2.038分钟。HPLC (Sunfire C18)Rt=5.916分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)Rt=10.474分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290704051
5-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向小螺帽瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(15.6mg,0.030mmol)在DMF(2mL)中的溶液、2-溴乙酰胺(41.4mg,0.300mmol)和DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯,0.060mL,0.400mmol)。将小瓶封盖并在75°C振摇过夜。将粗反应混合物冷却，蒸发，吸收于2mL乙腈中并使用Shimadzu制备性HPLC采用乙腈/水/三氟乙酸纯化，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Xterra C18 19×100mm柱，梯度为25-100%B且流速为25mL/分钟，历时12分钟，其中保持8分钟。将溶剂蒸发过夜得到9.9mg(54.9%收率)甲酰胺，其为白色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC (ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters SunfireC18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Gemini C183.0μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.21-1.26(m,2H),1.26-1.33(m,2H),2.87-2.92(m,3H),4.47(s,2H),7.05-7.13(m,2H),7.15-7.25(m,4H),7.27-7.34(m,2H),7.45-7.51(m,1H),7.52-7.61(m,2H),7.84-7.92(m,2H),7.93-8.00(m,2H),8.09-8.20(m,3H),8.29(s,1H)。LCMS Rt=2.522分钟，m/z 578.3(M+H)。HPLC Rt=8.693分钟。(Sunfire C18),91.0%的纯度，以及11.423分钟。(Gemini C18),92%的纯度。
Figure BDA00002386290704061
5-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Phenomenex Gemini C18 3.0μm4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.25-1.37(m,2H),1.57-1.67(m,2H),2.88-2.96(m,3H),4.49(s,2H),6.51(宽单峰,1H),6.79(宽单峰,1H),7.10(d,J＝8.78Hz,1H),7.17-7.27(m,3H),7.52-7.66(m,4H),7.72-7.82(m,1H),7.94(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H),7.99(s,1H),8.03(d,J＝2.26Hz,1H),8.08-8.18(m,2H),8.50(d,J＝4.27Hz,1H),8.91(宽单峰,1H)。LCMSRt=2.578分钟，m/z 580.3(M+2H)。HPLC Rt=9.368分钟。(Sunfire C18),96.0%的纯度，以及10.756分钟。(Gemini C18),97.9%的纯度。
Figure BDA00002386290704071
5-(2-(2-氨基乙氧基)-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺TFA盐
向2打兰小瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(40.2mg,0.078mmol)在3mL DMF中的溶液以及3当量2-(2-溴乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(58.8mg,0.232mmol)和4当量DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯,0.046mL,0.308mmol)。将小瓶封盖并在75°C振摇过夜。将粗反应混合物蒸发，吸收于2mL乙腈中并使用Shimadzu制备性HPLC采用乙腈/水/0.1%三氟乙酸纯化，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Xterra C1819×100mm柱，梯度为25-100%B且流速为25mL/分钟，历时12分钟，其中保持8分钟。将溶剂蒸发得到10.7mg酞酰亚胺中间体，其为白色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，4分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。LCMS m/z 694.4(M+H),Rt=3.128分钟，93.7%的纯度。向小螺帽瓶中加入酞酰亚胺中间体5-(2-(2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙氧基)-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(10.7mg,0.015mmol)在2mL甲醇和无水肼(0.780μL,0.025mmol)中的溶液。将小瓶置于预先平衡的设置为75°C的油浴中并将溶液回流90分钟。将产物冷却至室温并将溶剂蒸发。将所得的油状物用10mL DCM稀释，用1mL0.5M NaOH洗涤并萃取。将溶剂蒸发并将粗产物吸收于1.8mL乙腈和200μLDMF中并使用Shimadzu制备性HPLC采用乙腈/水/三氟乙酸纯化，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Sunfire C1819×150mm柱，梯度为20-100%B且流速为20mL/分钟，历时20分钟，其中保持5分钟。将溶剂蒸发得到7.0mg(14%的收率,2步)5-(2-(2-氨基乙氧基)-5-(1-苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺TFA盐，其为白色固体。在Shimadzu分析性LC／MicromassPlatform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Sunfire 5μmC18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，4分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Gemini C183.0μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.21-1.27(m,2H),1.28-1.35(m,2H),2.89(d,J＝4.77Hz,3H),3.39(t,J＝4.77Hz,2H),4.38(t,J＝5.02Hz,2H),7.05-7.13(m,1H),7.16-7.28(m,5H),7.29-7.35(m,2H),7.49-7.60(m,2H),7.62(宽单峰,1H),7.87(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H),7.96-8.05(m,3H),8.07(d,J＝1.00Hz,1H),8.30(s,1H)。LCMS Rt=2.023分钟，m/z 564.3(M+H)。HPLC Rt=6.931分钟。(Sunfire C18),100%的纯度，以及11.423分钟。(Gemini C18),98.9%的纯度。
Figure BDA00002386290704091
5-(2-(2-氨基乙氧基)-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺二TFA盐
在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，梯度为10-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C18 3.5μm4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.23-1.33(m,2H),1.60-1.67(m,2H),2.89(d,J＝4.77Hz,3H),3.41(t,J＝5.14Hz,2H),4.40(t,J＝5.14Hz,2H),6.58(宽单峰,2H),7.01-7.11(m,1H),7.16-7.29(m,3H),7.46(d,J＝8.03Hz,1H),7.52-7.70(m,4H),7.93(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H),7.98-8.05(m,3H),8.07(s,1H),8.41(d,J＝4.77Hz,1H),8.56(s,1H)。LCMS m/z 565.4(M+H),Rt=1.628分钟。HPLC(Sunfire C18)Rt=5.048分钟，99.9%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)Rt=10.531分钟，100%的纯度。
5-溴-2,4-二甲氧基-N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺
向250mL圆底烧瓶中加入氯仿(60mL)以及2,4-二甲氧基苯甲酸(2.0g,10.98mmol)。将溶液冷却至0°C并历时5分钟逐滴加入溴(0.566mL,10.98mmol)。将溶液温热至室温并搅拌过夜。将所得的固体滤过，用冷的氯仿洗涤并真空干燥得到2.49g(8.6mmol,78%收率)5-溴-2,4-二甲氧基苯甲酸，其为黄色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×30mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，2分钟，其中保持1分钟，速率为1.0mL/分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.88(s,3H),3.95(s,3H),6.78(s,1H),7.86(s,1H)。LCMS Rt=1.453分钟，m/z 262.99(M+H),93%的纯度。
向2打兰小瓶中加入5-溴-2,4-二甲氧基苯甲酸(1.044g,4mmol)、DMF(48.2mL)、N，N-二异丙基乙基胺(2.79mL,16.00mmol)、1-(吡啶-2-基)环丙胺·2HCl(0.911g,4.40mmol)和最终HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V),6.08g,16.00mmol)。将小瓶封盖并在室温振摇16小时。将粗反应混合物用10mL DCM稀释，用5mL 1M HCl洗涤，萃取，用20mL盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。将溶液经过硅胶填料并蒸发至干。用20mL乙醚研磨得到1.6克5-溴-2,4-二甲氧基-N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺，其为褐色固体(76%收率)。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.22-1.32(m,2H),1.59-1.67(m,2H),3.94(s,3H),4.02(s,3H),6.72(s,1H),7.09(m,1H),7.47(d,J＝8.03Hz,1H),7.62(td,J＝7.72,1.88Hz,1H),8.20(s,1H),8.39-8.52(m,2H)。LCMS Rt=2.162分钟，m/z 379.2(M+2H),96%的纯度。
5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸
在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC (ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×30mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，2分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。黄色固体，63.5%的收率。LCMS Rt=1.545分钟，m/z246.99(M+H),90%的纯度。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.21-2.44(m,3H),3.82(s,3H),7.17(s,1H),7.78(s,1H),12.72(宽单峰,1H)。
5-溴-2-甲氧基-4-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺
在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2.0×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。褐色固体，68%的收率,100%的纯度。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.34-1.42(m,2H),1.58-1.66(m,2H),2.39(s,3H),3.96(s,3H),7.05(s,1H),7.40(dd,J＝6.90,5.90Hz,1H),7.76(d,J＝8.03Hz,1H),7.97(td,J＝7.78,1.76Hz,1H),8.10(s,1H),8.60(d,J＝5.27Hz,1H),8.88(s,1H)。LCMS Rt=3.525分钟，m/z 362.88(M+H),98%的纯度。
4-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
向250mL Erlenmeyer烧瓶中加入4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(7.5g,41.4mmol)和25%硫酸溶液(40mL,188mmol)。将溶液冷却至0°C并逐滴加入亚硝酸钠饱和溶液(4.29g,62.2mmol)。将橙色混合物搅拌15分钟。然后将所得的重氮化物(diazonium)溶液非常缓慢地倒入含有500mL 3%硫酸的1L烧瓶中。将溶液搅拌5分钟，然后转移至分液漏斗中。将反应混合物用150mLDCM稀释，萃取，经硫酸镁干燥并浓缩，得到红色固体。将所得的固体用己烷研磨得到5.71克预期苯酚，其为红色粉末状物(73%收率)。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×30mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，2分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.67-3.72(m,3H),3.74(s,3H),6.39(dd,J＝8.66,2.13Hz,1H),6.45(d,J＝2.13Hz,1H),7.59(d,J＝8.66Hz,1H)。LCMS Rt=1.070分钟，m/z 183.09(M+H),96%的纯度。
4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯
向密封管中加入2-溴乙酰胺(2.272g,16.47mmol)、DMF(50mL)、碳酸铯(7.15g,21.96mmol)和4-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.00g,5.49mmol)。将管密封并在85°C加热16小时。将反应混合物用DCM稀释，先后用10mL 1MHCl、水和盐水洗涤。将溶液经硫酸钠干燥，滤过并除去溶剂得到1.2克4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(78%收率)，其为黄色粉末状物。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×30mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，2分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 3.71-3.76(m,3H),3.80-3.84(m,3H),4.45(s,2H),6.56(dd,J＝8.66,2.38Hz,1H),6.65(d,J＝2.26Hz,1H),6.77(宽单峰,1H),6.92(宽单峰,1H),7.75(d,J＝8.78Hz,1H)。LCMS Rt=1.385分钟，m/z 240.2(M+H),92%的纯度。
向250mL圆底烧瓶中加入4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.2g,5.14mmol)和氯仿(40mL)。将混合物置于氮气气氛下并冷却至0°C。逐滴加入溴(0.263mL,5.14mmol)(在3mL氯仿中的溶液)并将溶液温热至室温且保持过夜。将橙色固体用冰浴冷却，滤过，先后用冷的氯仿、然后乙醚洗涤。将产物真空干燥得到1.7g(91%收率)4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯，其为橙色固体。在Shimadzu分析性LC／MicromassPlatform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire5μm C18,4.6×30mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，2分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 3.76(s,3H),3.88(s,3H),4.63(s,2H),6.76(s,1H),7.10(宽单峰,2H),7.96(s,1H)。LCMS Rt=1.793分钟，m/z 319.1(M+H),90%的纯度。
5-(2,4-二甲氧基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向微波瓶中加入5-溴-2,4-二甲氧基-N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺(41.5mg,0.110mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(39.5mg,0.1mmol)、二噁烷(2.00mL)、水(0.200mL)、二环己基(2′,6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos,8.21mg,0.020mmol)、磷酸三钾(85mg,0.400mmol)和乙酸钯(II)(4.49mg,0.020mmol)。除去溶剂并将粗反应混合物吸收于2mL乙腈中并使用Shimadzu制备性HPLC采用乙腈/水/三氟乙酸纯化，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 3.5μm C184.6×150mm柱，梯度为20-100%B且流速为25mL/分钟，历时20分钟，其中保持10分钟。将溶剂蒸发得到18.1mg(30.4%收率)预期的吡啶基甲酰胺，其为黄色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 10μm C18,3.0×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，4分钟，其中1分钟保持在5mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中PhenomenexGemini C183.0μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.26-1.37(m,2H),1.60-1.67(m,2H),2.89(d,J＝4.77Hz,3H),3.87(s,3H),4.07(s,3H),6.78(s,1H),7.10-7.23(m,3H),7.39-7.44(m,1H),7.46-7.52(m,2H),7.57(d,J＝7.78Hz,1H),7.68(td,J＝7.72,1.63Hz,1H),7.74(d,J＝1.25Hz,1H),8.09(s,1H),8.11-8.19(m,2H),8.47(d,J＝4.52Hz,1H),8.59(s,1H)。LCMSm/z 566.2(M+H),Rt=2.608分钟。HPLC(Sunfire C18)Rt=6.816分钟，93.9%的纯度，以及(Gemini C18)Rt=11.676分钟，95.8%的纯度。
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
替代合成
向密封管中加入5-溴-2-甲氧基-4-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)环丙基)苯甲酰胺(1.9024g,5.27mmol)、二噁烷(70mL)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(2.529g,6.40mmol)、碳酸铯(2.57g,7.90mmol)、水(14.00mL)和最终四(三苯基膦)钯(0)(0.304g,0.263mmol)。将容器密封并在85°C在油浴中加热16小时。将混合物冷却至室温，用20mL DCM稀释并经过硅藻土填料。将所得的深色溶液浓缩为灰色油状物。向该残留物中加入20mL 0.5N HCl，接着加入20mL水。将烧瓶在冰浴中冷却30分钟并将所得的固体经滤过收集并用10mL水洗涤并真空干燥。将粗产物吸收于1:1乙酸乙酯/己烷中并经过硅胶填料。除去溶剂得到1.65克产物，其为浅褐色固体。
4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
向密封管中加入4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(318mg,1.0mmol)、二噁烷(30mL)、水(6.00mL)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(593mg,1.500mmol)、碳酸铯(489mg,1.500mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(23.11mg,0.020mmol)。将容器密封并将混合物在85°C加热过夜。将反应混合物冷却，用200mL DCM稀释，先后用50mL 1M HCl、盐水洗涤。将产物萃取并将所得的黄色溶液蒸发至干。合并水层，在冰浴中冷却5分钟并将形成的固体滤过并真空干燥。然后合并固体并先后用乙醚、冰冷的乙腈(各10mL)研磨得到171.6mg(30%收率)4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯，其为白色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Phenyl XBridge C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.04(s,3H),3.92(s,3H),4.03(s,3H),4.71(s,2H),6.85(s,1H),7.33(t,J＝8.78Hz,2H),7.57-7.64(m,1H),7.66-7.73(m,1H),7.87(s,1H),7.96(s,1H),8.00-8.08(m,2H)。LCMS m／z 507.3(M+H),Rt=2.635分钟。HPLC Rt=8.193分钟。(Sunfire C18),100%的纯度，以及Rt=10.678分钟。(Phenyl Xbridge C18),100%的纯度。
4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基苯甲酸
向50mL圆底烧瓶中加入4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(171.6mg,0.295mmol)在甲醇(7mL)和THF(7mL)的1:1混合物中。然后向该溶液中加入4当量1M氢氧化钠水溶液(1.2mL,1.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂并将粗产物用50mL 1:1的DCM/乙酸乙酯稀释，先后用10mL 1MHCl、盐水洗涤。将产物溶液经硫酸钠干燥，滤过并蒸发至干。合并水层，在冰浴中冷却并将在烧瓶侧壁形成的产物滤过并真空干燥。合并固体，吸收于10mL DMF中并使用Shimadzu制备性HPLC采用甲醇/水/三氟乙酸纯化，其中溶剂A为10%甲醇/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%甲醇/0.1%三氟乙酸，Phenomenex-Luna 10μm C1830×100mm柱，梯度为40-100%B且流速为40mL/分钟，历时12分钟，其中保持10分钟。除去溶剂得到87mg(60%收率)4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基苯甲酸，其为白色粉末状物。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×30mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，2分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中WatersSunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，Waters Xbridge Phenyl C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,DMF-d7)δppm 2.97(d,J＝4.52Hz,3H),4.02(s,3H),4.79(s,2H),6.97(s,1H),7.31(宽单峰,1H),7.38-7.46(m,2H),7.51(宽单峰,1H),7.67-7.77(m,2H),7.92(s,1H),7.95(s,1H),8.09-8.16(m,2H),8.35(d,1H)。LCMS m/z493.00(M+H),Rt=1.618分钟。HPLC(Sunfire C18)Rt=7.108分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)Rt=6.383分钟，99.3%的纯度。
Figure BDA00002386290704161
5-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向25mL烧瓶中加入4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基苯甲酸(48.8mg,0.099mmol)、DMF(2mL)、N-乙基-N-二异丙基丙-2-胺(0.069mL,0.396mmol)、1-(吡啶-2-基)环丙胺(19.94mg,0.149mmol)和最终HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V),151mg,0.396mmol)。将烧瓶用隔膜密封，置于氮气下并在室温搅拌过夜。将粗产物使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/三氟乙酸，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C1819×150mm柱，梯度为20-100%B且流速为25mL/分钟，历时22分钟，其中保持8分钟。除去溶剂得到53.0mg(87%收率)5-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为黄色粉末状物。在Shimadzu分析性LC／MicromassPlatform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：PhenomenexLuna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C18 3.5μm4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,DMF-d7)δppm 1.46-1.53(m,2H),1.69-1.76(m,2H),2.96(d,J＝4.77Hz,3H),4.16(s,3H),4.82(s,2H),7.04(s,1H),7.34(宽单峰,1H),7.36-7.48(m,3H),7.52(宽单峰,1H),7.66-7.78(m,3H),7.92-8.01(m,2H),8.03(d,J＝2.76Hz,1H),8.08-8.14(m,2H),8.36(d,J＝4.77Hz,1H),8.57-8.62(m,1H),8.94(s,1H)。LCMS m/z 609.5(M+H),Rt=2.030分钟。HPLC(Sunfire C18)Rt=5.800分钟，99.4%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)Rt=9.546分钟，99.7%的纯度
Figure BDA00002386290704171
2-(4-氟苯基)-5-(4-羟基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向250mL圆底烧瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(1.0008g,1.821mmol)和DCM(18mL)。将溶液置于氮气气氛下并冷却至0°C。向该褐色混合物中逐滴加入1M三氯硼烷(9.10mL,9.10mmol)。将混合物缓慢温热至室温且保持过夜。将反应混合物冷却至0°C并加入100mL冷的甲醇并将混合物搅拌30分钟，然后蒸发至接近干燥。重复加入甲醇、接着蒸发得到褐色固体(82%收率)。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B(B=95%HPLC级乙腈/10mM乙酸铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM乙酸铵/5%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.26-1.37(m,2H),1.57-1.66(m,2H),2.28(s,3H),3.02(d,J＝4.02Hz,3H),6.77(s,1H),7.18(t,J=8.78Hz,3H),7.32(d,J=8.28Hz,1H),7.51(d,J=8.53Hz,1H),7.69-7.79(m,1H),7.83-7.97(m,3H),8.08(s,1H),8.22-8.39(m,4H),8.66(宽单峰,1H)。LCMS m／z 536.5(M+H),534.4(M-H),Rt=3.446分钟，90%的纯度。
Figure BDA00002386290704181
2-(4-氟苯基)-5-(4-异丙氧基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺TFA盐
向微波瓶中加入2-(4-氟苯基)-5-(4-羟基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(16.6mg,0.031mmol)、二噁烷(2mL)、三苯基膦(32.5mg,0.124mmol)、(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二叔丁酯(21.41mg,0.093mmol)和丙-2-醇(5.92μL,0.077mmol)。将小瓶密封并进行微波加热(140°C)且保持20分钟。将粗产物使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/三氟乙酸，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C18 19×150mm柱，梯度为20-100%B且流速为25mL/分钟，历时20分钟，其中保持5分钟。除去溶剂得到6mg(25%收率)2-(4-氟苯基)-5-(4-异丙氧基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为无色粉末状物。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.24-1.31(m,2H),1.46(d,J＝6.02Hz,6H),1.64-1.69(m,2H),2.29(s,3H),2.89(d,J＝4.52Hz,3H),4.83-4.95(m,1H),6.98-7.04(m,1H),7.07(s,1H),7.16-7.24(m,2H),7.26(dd,J＝8.28,1.76Hz,1H),7.47(d,J＝8.03Hz,2H),7.52-7.59(m,2H),7.62(d,J＝1.26Hz,1H),7.95(s,1H),8.11-8.19(m,2H),8.36-8.43(m,1H),8.61(s,1H)。LCMS m/z 578.4(M+H),Rt=2.746分钟。HPLC(Sunfire C18)Rt=7.695分钟，98.38%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)Rt=12.003分钟，95.9%的纯度。
Figure BDA00002386290704191
2-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯
向150mL密封管中加入三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(0.5g,1.198mmol)、二噁烷(7.18mL)、水(1.437mL)、四(三苯基膦)钯(0)(0.028g,0.024mmol)、4-氯-3-(甲氧基羰基)苯基硼酸(0.385g,1.797mmol)和碳酸铯(0.586g,1.797mmol)。将管密封并在油浴中在85°C加热过夜。将反应混合物冷却；将粗产物用100mL乙酸乙酯稀释，先后用50mL水、盐水洗涤。将产物溶液经硫酸镁干燥并滤过。蒸发溶剂得到粗的黄色固体。将固体用乙醚(30mL×2)和己烷(30mL×1)研磨，然后真空干燥得到394mg象牙色固体(53%收率)。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 2.92(d,J＝4.77Hz,3H),3.91(s,3H),7.18-7.27(m,2H),7.52-7.55(m,1H),7.57(d,J＝8.53Hz,1H),7.63(d,J＝1.25Hz,2H),7.82(dd,J＝8.41,2.38Hz,1H),7.96-8.00(m,1H),8.09-8.17(m,3H)。LCMS m/z 438.3(M+H),Rt=3.518分钟，90%的纯度。
Figure BDA00002386290704201
2′-氯-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)联苯-2-羧酸甲酯
向微波瓶中加入二噁烷(6mL)、水(0.600mL)、二环己基(2′,6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos,16.42mg,0.040mmol)、2-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(87.6mg,0.2mmol)、磷酸三钾(0.170g,0.800mmol)、乙酸钯(II)(8.98mg,0.040mmol)和2-氯苯基硼酸(0.094g,0.600mmol)。将小瓶封盖，脱气，用氮气冲洗并在微波中在130°C加热10分钟。除去溶剂并将粗反应混合物吸收于4mL乙腈中并使用Shimadzu制备性HPLC采用乙腈/水/三氟乙酸纯化，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C1819×150mm柱，梯度为20-100%B且流速为25mL/分钟，历时20分钟，其中保持10分钟。除去溶剂得到43.8mg(80%的收率)2′-氯-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)联苯-2-羧酸甲酯，其为黄色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 2.92-2.97(m,3H),3.60-3.62(m,3H),7.19-7.26(m,2H),7.27-7.34(m,3H),7.37(d,J＝8.03Hz,1H),7.41-7.45(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.62-7.67(m,1H),7.68-7.73(m,1H),7.92(dd,J＝7.91,2.13Hz,1H),8.05(d,J＝1.25Hz,1H),8.12-8.19(m,2H),8.29(d,J＝2.01Hz,1H)。LCMS m/z 514.2(M+H),Rt=3.908分钟，93%的纯度。
Figure BDA00002386290704202
2′-氯-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)联苯-2-羧酸
向25mL圆底烧瓶中加入2′-氯-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)联苯-2-羧酸甲酯(43.8mg,0.079mmol)、甲醇(1mL)、THF(1mL)和8当量1M氢氧化钠溶液(0.63mL,0.63mmol)。将混合物在室温搅拌48小时。将粗产物用20mL乙酸乙酯稀释，用0.5M HCl酸化，萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并蒸发至干得到47.2mg(96%收率)2′-氯-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-5-甲基联苯-2-羧酸，其为黄色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC (ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。LCMS m／z 500.2(M+H),Rt=3.426分钟，90%的纯度。
Figure BDA00002386290704211
5-(2′-氯-2-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)联苯-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向25mL烧瓶中加入2′-氯-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)联苯-2-羧酸(39.6mg,0.079mmol)、DMF(2mL)、N-乙基-N，N-异丙基丙-2-胺(0.055mL,0.317mmol)、1-(吡啶-2-基)环丙胺(15.94mg,0.119mmol)和最终HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(120mg,0.317mmol)。将烧瓶密封并将混合物在室温搅拌过夜。将粗产物使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/三氟乙酸，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C1819×150mm柱，梯度为20-100%B且流速为25mL/分钟，历时20分钟，其中保持10分钟。除去溶剂得到40.7mg (70%收率)5-(2′-氯-2-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)联苯-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为白色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters SunfireC18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.90-1.10(m,2H),1.42-1.53(m,2H),2.94(d,J＝4.52Hz,3H),7.11(dd,J＝6.90,5.40Hz,1H),7.18-7.27(m,2H),7.30-7.43(m,5H),7.44-7.49(m,1H),7.52-7.58(m,1H),7.59-7.67(m,2H),7.73(dd,J＝8.53,1.76Hz,1H),7.81(dd,J＝7.78,2.01Hz,1H),7.95-8.01(m,2H),8.06(d,J＝1.51Hz,1H),8.09-8.17(m,2H),8.41(d,J＝4.02Hz,1H)。LCMS m/z 617.3(M+H),Rt=2.765分钟。HPLC(Sunfire C18)Rt=7.823分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)Rt=11.871分钟，99.8%的纯度。
Figure BDA00002386290704221
5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
向100mL圆底烧瓶中加入5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(350.5mg,0.783mmol)在DCM(8mL)中的溶液。然后在氮气下向该溶液中加入1M三氯化硼溶液(3.92mL,3.92mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在冰浴中冷却并缓慢加入10mL甲醇。真空除去溶剂。将烧瓶再次冷却，加入25mL冰冷的甲醇并将所得的固体滤过得到264.5mg(78%收率)5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯，其为象牙色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。1H NMR(400MHz,DMF-d7)δppm 2.30(s,3H),2.95(d,J＝4.77Hz,3H),3.98(s,3H),7.02(s,1H),7.38-7.48(m,3H),7.68-7.73(m,2H),7.76(d,J＝8.53Hz,1H),8.08-8.15(m,2H),8.33(宽单峰,1H)。LCMS Rt=3.636,m/z434.3(M+H),100%的纯度。
Figure BDA00002386290704231
5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯
向25mL圆底烧瓶中加入5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(260mg,0.600mmol)、DCM(6mL)、三乙胺(0.166mL,1.200mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(321mg,0.900mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。然后向反应混合物中加入DMF(6mL)以及三乙胺(0.166mL,1.200mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(321mg,0.900mmol)。将混合物加热至65℃且保持48小时。将粗产物混合物恢复至室温，用100mL DCM稀释，先后用50mL冷的0.1M HCl、水和盐水洗涤。将溶剂蒸发并将所得的粗产物用10mL乙醚(×2)研磨得到180.7mg(44.7%收率)象牙色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.37(s,3H),2.82(d,J＝4.58Hz,3H),3.88(s,3H),7.36-7.47(m,3H),7.56-7.65(m,2H),7.78(d,J＝8.54Hz,1H),7.91(s,1H),7.95-8.05(m,2H),8.47(d,1H)。LCMS m/z 566.3(M+H),Rt=3.913分钟，90%的纯度。
Figure BDA00002386290704241
2′-氯-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-5-甲基联苯-2-羧酸甲酯
向小的密封管中加入5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯(67.3mg,0.1mmol)、二噁烷(3mL)、水(0.600mL)、2-氯苯基硼酸(18.76mg,0.120mmol)、碳酸铯(32.6mg,0.100mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(2.311mg,2.000μmol)。将管密封并在80°C加热过夜。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土填料滤过并在氮气流下浓缩为接近干燥。将粗反应混合物吸收于6mL乙腈中并使用Shimadzu制备性HPLC采用乙腈/水/三氟乙酸纯化，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 3.5μm C1819×150mm柱，梯度为30-100%B且流速为25mL/分钟，历时20分钟，其中保持10分钟。除去溶剂得到48mg(89%收率)2′-氯-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-5-甲基联苯-2-羧酸甲酯，其为白色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。1H NMR(500MHz,THF-d8)δppm 2.35(s,3H),2.91(d,J＝4.58Hz,3H),3.57(s,3H),7.21-7.26(m,3H),7.27-7.30(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.38(dd,J＝8.39,1.68Hz,1H),7.41-7.44(m,1H),7.50(d,J＝4.27Hz,1H),7.63(d,J＝8.24Hz,1H),7.75(d,J＝1.53Hz,1H),7.92(s,1H),8.13-8.19(m,2H)。LCMS m/z 528.4(M+H),Rt=4.036分钟，98.3%的纯度。
Figure BDA00002386290704242
2′-氯-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-5-甲基联苯-2-羧酸
向25mL圆底烧瓶中加入2′-氯-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-5-甲基联苯-2-羧酸甲酯(48mg,0.091mmol)、THF(2.2mL)、甲醇(2.2mL)和1M氢氧化钠水溶液(0.728mL,0.728mmol)。将烧瓶密封并在室温搅拌48小时。除去挥发物并将粗产物用30mL乙酸乙酯稀释，先后用10mL1M HCl、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过并蒸发至干。将所得的产物用10mL乙醚研磨得到47.2mg(96%收率)2′-氯-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-5-甲基联苯-2-羧酸，其为黄色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。1H NMR(400MHz,DMF-d7)δppm 2.42(s,3H),2.97(d,J=4.52Hz,3H),7.30(s,1H),7.39-7.48(m,5H),7.50-7.57(m,2H),7.78-7.85(m,2H),7.99(s,1H),8.10-8.17(m,2H),8.35-8.43(m,1H)。LCMS m／z 514.3(M+H),Rt=3.950分钟，95.4%的纯度。
Figure BDA00002386290704251
5-(2′-氯-5-甲基-2-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)联苯-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺TFA盐
向25mL烧瓶中加入2′-氯-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-5-甲基联苯-2-羧酸(47.2mg,0.087mmol)、DMF(2mL)、N-乙基-N,N-二异丙基丙-2-胺(0.061mL,0.349mmol)、1-(吡啶-2-基)环丙胺(17.56mg,0.131mmol)和最终HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(133mg,0.349mmol)。将烧瓶用隔膜密封，置于氮气下并在室温搅拌5小时。将粗产物使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/三氟乙酸，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C18 19×150mm柱，梯度为30-100%B且流速为25mL/分钟，历时20分钟，其中保持10分钟。将溶剂蒸发得到66.1mg(92%收率)5-(2′-氯-5-甲基-2-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)联苯-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为白色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/三氟乙酸，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.85-0.96(m,1H),0.99-1.09(m,1H),1.38-1.53(m,2H),2.33(s,3H),2.90(d,J＝4.52Hz,3H),7.07-7.14(m,1H),7.20-7.28(m,3H),7.30-7.36(m,3H),7.37-7.42(m,2H),7.44-7.49(m,1H),7.56(d,J＝4.52Hz,1H),7.58-7.65(m,3H),7.77(d,J＝1.51Hz,1H),7.89(s,1H),8.10-8.18(m,2H),8.37-8.42(m,1H)。LCMS m/z 631.39(M+H),Rt=2.925分钟。HPLC(Sunfire C18)Rt=8.118分钟，99.9%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)Rt=11.519分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290704261
2-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸
替代方法：
向150mL密封管中加入三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(1.0g,2.4mmol)、二噁烷(14.4mL)、水(2.9mL)、四(三苯基膦)钯(0)(0.055g,0.048mmol)、5-二羟硼基-2-氯苯甲酸(0.720g,3.59mmol)和碳酸铯(1.171g,3.59mmol)。将管密封并在油浴中在85°C加热过夜。将反应混合物冷却，用150mL乙酸乙酯稀释，先后用20mL 0.5M HCl、盐水洗涤。将产物溶液经硅藻土填料滤过，然后蒸发至干。将所得的固体吸收于10mL 1:1的DMF和乙腈中并使用Shimadzu制备性HPLC采用乙腈/水/三氟乙酸纯化，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 3.5μm C18 4.6×150mm柱，梯度为50-100%B且流速为40mL/分钟，历时20分钟，其中保持5分钟。蒸发溶剂得到319.5mg(32%的收率)2-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸，其为白色粉末状物。在Shimadzu分析性LC／MicromassPlatform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：PhenomenexLuna 10μm C18,3.0×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级甲醇/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级甲醇)，4分钟，其中1分钟保持在5mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.83-2.91(m,3H),7.35-7.45(m,2H),7.65(d,J＝8.53Hz,1H),7.69-7.75(m,1H),7.76-7.82(m,1H),7.85-7.93(m,2H),7.98-8.05(m,2H),8.08(d,J＝2.26Hz,1H),8.43-8.53(m,1H),13.50(宽单峰,1H)。LCMS m/z 424.0(M+H),Rt=3.105分钟100%的纯度。
Figure BDA00002386290704271
5-(4-氯-3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向250mL圆底烧瓶中加入2-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(0.299g,0.705mmol)、1-(吡啶-2-基)环丙胺(0.142g,1.058mmol)、DMF(8.50mL)、N-乙基-N，N-二异丙基丙-2-胺(0.493mL,2.82mmol)和HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V),1.073g,2.82mmol)。将烧瓶密封，置于氮气下并在室温搅拌过夜。将反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用5mL 1M HCl洗涤，萃取，经硫酸镁干燥，滤过并蒸发为红色油状物。然后将粗反应混合物蒸发至接近干燥，吸收于8mL 1:1的甲醇和DMF中并使用Shimadzu制备性HPLC采用甲醇/水/三氟乙酸纯化，其中溶剂A为10%甲醇/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%甲醇/0.1%三氟乙酸，Phenomenex-Luna 10μm C1830×100mm柱，梯度为50-100%B且流速为40mL/分钟，历时8分钟，其中保持7分钟。蒸发溶剂得到261.3mg(66.4%收率)5-(4-氯-3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为浅黄色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Waters Sunfire 5μm C18,4.6×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，3分钟，其中1分钟保持在4mL/分钟的速率。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为20-100%B(B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，Phenomenex Gemini C183.0μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为20-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33-1.40(m,2H),1.56-1.64(m,2H),2.83-2.91(m,3H),7.27(dd,J＝6.78,5.27Hz,1H),7.35-7.45(m,2H),7.63(d,J＝8.28Hz,1H),7.69-7.96(m,7H),7.97-8.06(m,2H),8.50(d,J＝4.52Hz,2H),9.34(s,1H)。LCMS m/z 540.39(M+H),Rt=1.643分钟，94.2%的纯度。HPLC(SunfireC18)Rt=6.388分钟，94%的纯度，以及(Gemini C18)Rt=11.238分钟，99.6%的纯度。
Figure BDA00002386290704281
2′-氨基甲酰基-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)联苯-2-羧酸甲酯
向微波瓶中加入二噁烷(9mL)、水(0.900mL)、2-氨基甲酰基苯基硼酸(148mg,0.900mmol)、2-氯-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(131mg,0.3mmol)、磷酸三钾(255mg,1.200mmol)、二环己基(2′,6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos,24.63mg,0.060mmol)和乙酸钯(II)(13.47mg,0.060mmol)。将小瓶封盖，脱气，用氮气冲洗并在微波中在130°C加热13分钟。将反应混合物滤过并在氮气流下除去溶剂。然后将粗产物吸收于4mL乙腈中并使用Shimadzu制备性HPLC采用乙腈/水/三氟乙酸纯化，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C1819×150mm柱，梯度为20-100%B且流速为25mL/分钟，历时20分钟，其中保持10分钟。除去溶剂得到58.3mg(36%收率)2′-氨基甲酰基-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)联苯-2-羧酸甲酯，其为黄色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 2.93(d,J=4.52Hz,3H),3.62(s,3H),6.35(宽单峰,2H),7.09-7.15(m,1H),7.22(t,J＝8.91Hz,2H),7.31-7.43(m,3H),7.52(d,J＝4.27Hz,1H),7.58-7.71(m,3H),7.81(dd,J=8.03,2.01Hz,1H),8.01(d,J＝1.25Hz,1H),8.09-8.20(m,3H)。LCMS m／z 523.3(M+H),Rt=3.051分钟，96%的纯度。
Figure BDA00002386290704291
2′-氨基甲酰基-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)联苯-2-羧酸
向25mL圆底烧瓶中加入2′-氨基甲酰基-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)联苯-2-羧酸甲酯(58.3mg,0.107mmol)、甲醇(1mL)、THF(1mL)和8当量1M氢氧化钠溶液(0.856mL,0.856mmol)。将混合物用20mL乙酸乙酯稀释，用0.5M HCl酸化并将粗产物萃取，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。将产物溶液滤过并蒸发至干得到52mg(98%收率)2′-氨基甲酰基-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)联苯-2-羧酸，其为黄色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC (ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。LCMS m/z 509.3(M+H),Rt=2.695分钟，90%的纯度。
Figure BDA00002386290704301
4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-N2-(1-(吡啶-2-基)环丙基)联苯-2,2′-二甲酰胺TFA盐
向25mL圆底烧瓶中加入2′-氨基甲酰基-4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)联苯-2-羧酸(52mg,0.104mmol)、DMF(2mL)、N-乙基-N，N-异丙基丙-2-胺(0.075mL,0.429mmol)、1-(吡啶-2-基)环丙胺(21.57mg,0.161mmol)和最终HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(163mg,0.429mmol)。将烧瓶密封并将混合物在室温搅拌过夜。将粗产物使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/三氟乙酸，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C1819×150mm柱，梯度为20-100%B且流速为25mL/分钟，历时20分钟，其中保持10分钟。将溶剂蒸发得到如上显示的2个旋转异构体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μmC18,2×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters XbridgePhenyl C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。异构体A:1H NMR (400MHz,THF-d8)δppm 0.53-0.79(m,2H),1.36(d,J＝4.27Hz,2H),2.95(d,J＝4.52Hz,3H),6.79(宽单峰,1H),6.88-7.00(m,2H),7.16-7.26(m,4H),7.39(td,J＝7.72,1.88Hz,1H),7.46-7.53(m,3H),7.57-7.61(m,1H),7.61-7.65(m,2H),7.69(ddd,J＝10.23,8.22,1.88Hz,2H),7.91(d,J＝2.01Hz,1H),8.04(d,J＝1.51Hz,1H),8.13-8.19(m,2H),8.25-8.31(m,1H),9.01(s,1H)。LCMS m/z 625.4(M+H),Rt=2.310分钟。HPLC(Sunfire C18)Rt=6.796分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)Rt=10.793分钟，100%的纯度。异构体B:1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.64-0.92(m,2H),1.39(d,J＝4.02Hz,2H),2.93(d,J＝4.77Hz,3H),6.76(宽单峰,1H),6.88(dd,J＝6.90,5.14Hz,1H),6.96(d,J＝8.03Hz,1H),7.11-7.18(m,1H),7.20-7.30(m,3H),7.31-7.43(m,3H),7.50(宽单峰,1H),7.59(dd,J＝7.15,1.88Hz,1H),7.62-7.67(m,1H),7.68-7.76(m,2H),7.82(dd,J＝7.78,2.01Hz,1H),7.92(d,J＝1.76Hz,1H),8.07(d,J＝1.76Hz,1H),8.09-8.17(m,2H),8.26(d,J＝4.27Hz,1H),8.98(s,1H)。LCMS m/z 625.4(M+H),Rt=2.275分钟。HPLC(Sunfire C18)Rt=6.688分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)Rt=10.821分钟，100%的纯度。
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸乙酯
在室温在氮气下向2-(4-氟苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(500mg,1.665mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中加入1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐(708mg,1.998mmol)。将混合物在室温搅拌(混合物变为亮黄色)20小时。将混合物蒸发。向残留物中加入10ml H2O。弃去水相，并将残留物进一步用2×5ml H2O洗涤。将混合物溶解于MeOH(约10ml)中并将不溶物质滤过。将滤液经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=60，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：6.44-7.24分钟。(UV检测，220nm)。合并预期的馏分并蒸发得到黄色固体。将黄色固体进一步经Biotage Horizon快速色谱法纯化(0至70%EtOAc/己烷,3×80g硅胶柱)得到浅黄色固体(108.9mg)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.95(m,2H),7.26(三重峰与双二重峰重叠,2H),7.25(dd,1H),7.03(t,J=8.39,1H),4.39(q,J=7.17,2H),1.36(t,J=7.17,3H)。19FNMR (470.45MHz,CD3OD)δ-112.36,-142.29。F原子的位置在C4处通过1H-1H(鉴于H6和H7之间的键关联性)、13C NMR(125.75MHz,CD3OD)中的1H-13C HMBC和F-C4偶联(δ144.8ppm,d,J=247,C4)来确认。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=319.14,HPLC Rt=1.718分钟。在约7.69-8.20分钟收集的次要馏分通过1H-1H(鉴于键关联性)、13C NMR(125.75MHz,CD3OD)中的1H-13C HMBC和F-C6偶联(δ152.5ppm,d,J=242Hz,C6)而被确认为F原子在C6处的异构体(C4:C6为约3:1[基于制备性HPLC中UV迹线的面积百分比])；1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.04(dd,J=8.55,5.49,2H),7.59(d,J=8.85,1H),7.38(d,J=10.07,1H),7.25(t,J=8.70,2H),4.40(q,J=7.17,2H),1.41(t,J=7.17,3H)。19F NMR (470.45MHz,CD3OD)δ-112.29,-138.52。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=319.14,HPLC Rt=1.798分钟。
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸
在室温在氮气下向4-氟-2-(4-氟苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(108.9mg,0.342mmol)在MeOH(2mL)/THF(2mL)混合物中的混合物中加入氢氧化钠(1.0mL,1.0mmol)(1M水溶液)。将混合物在100°C搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，加入1.5ml 1N HCl，然后加入10mlH2O。将白色沉淀物滤过并用3×2ml H2O洗涤并干燥(73mg)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(m,2H),7.25(三重峰与双二重峰重叠,2H),7.24(dd,1H),7.02(t,J=8.39,1H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=291.01,HPLC Rt=1.478分钟。
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温在氮气下向4-氟-2-(4-氟苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸(73mg,0.252mmol)、甲基胺盐酸盐(25.5mg,0.377mmol)、HOBT水合物(65.5mg,0.428mmol)和EDC盐酸盐(87mg,0.453mmol)的混合物中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.220mL,1.258mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。浓缩后，向混合物中加入5ml 1N HCl，然后加入14ml H2O。将白色固体滤过并用3×5ml H2O洗涤并干燥(64mg)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.89(dd,J=8.09,5.34,2H),7.25(三重峰与双二重峰重叠,2H),7.23(dd,1H),6.99(t,J=8.55,1H),2.96(s,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=304.06,HPLC Rt=1.262分钟。
三氟甲磺酸4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯
在室温在氮气下向4-氟-2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(64mg,0.211mmol)在CH2Cl2(2mL)中的白色混悬液中加入三乙胺(0.059mL,0.422mmol)。将混合物冷却至0°C，然后加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(113mg,0.317mmol)。然后将混合物在室温搅拌(搅拌约10分钟后白色混悬液变为浅黄色溶液)2小时35分钟。将混合物在室温静置过夜，然后蒸发。将残留物在冰水浴中冷却，加入2ml H2O。将固体滤过并用3×2ml H2O洗涤，并干燥(94mg)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.95(m,2H),7.59(dd,J=9.00,1.00,1H),7.50(dd,J=9.00,7.50,1H),7.30(t,J=8.55,2H),2.99(s,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=436.04,HPLC Rt=1.678分钟。
5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
将上面制备的三氟甲磺酸4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(约0.211mmol)、2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.078g,0.253mmol)、(Ph3P)4Pd(0.024g,0.021mmol)和碳酸铯(0.103g,0.317mmol)在H2O(0.2mL)/1,4-二噁烷(1mL)混合物中的混合物在95°C搅拌2小时30分钟。将混合物在室温静置过夜。将混合物用3.5ml 1,4-二噁烷稀释，经Whatman PVDF 0.45μm盘滤过(用3×1ml洗涤)。将滤液浓缩。向混合物中加入3.5ml 1N HCl，然后加入6ml H2O (黄色固体沉积在烧瓶的壁上)。弃去水相，并将残留物用3×2ml H2O洗涤并干燥。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=466.27，HPLC Rt=1.708分钟。
5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸
在室温在氮气下向上面制备的5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(约0.211mmol)在MeOH(2mL)/THF(2mL)混合物中的溶液中加入氢氧化钠(0.84mL,0.84mmol)。将混合物在室温搅拌24小时。向混合物中加入2ml 1N HCl，并浓缩直到形成灰白色固体。向混合物中加入5ml H2O，将固体滤过并用3×2ml H2O洗涤并干燥(75.1mg)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.95(m,2H),7.73(s,1H),7.51(d,J=8.24,1H),7.30-7.25(三重峰与多重峰重叠,3H),7.13(s,1H),3.99(s,3H),2.96(s,3H),2.28(s,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S 10；(ES+)m/z(M+H)+=452.23,HPLC Rt=1.582。
Figure BDA00002386290704351
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温在氮气下向5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(30mg,0.066mmol)、1-(嘧啶-2-基)环丙胺·TFA(33.1mg,约75%纯的，约0.133mmol)和2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐(64.0mg,0.199mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.058mL,0.332mmol)。将混合物在室温搅拌20小时。将混合物用MeOH稀释并经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5,在220nm进行UV检测，馏分收集：7.25-7.73分钟。将蒸发合并的馏分后得到的残留物进一步经制备性HPLC纯化(两个500μm×20×20cm板，5%MeOH/CH2Cl2)得到4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为白色固体。分析性TLC Rf=0.32(5%MeOH/CH2Cl2)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.65(d,J=4.88,2H),7.95(m,2H),7.89(s,1H),7.50(d,J=8.55,1H),7.28(t,J=8.70,2H),7.28-7.25(多重峰与三重峰重叠,1H),7.23(t,J=4.88,1H),7.17(s,1H),4.09(s,3H),2.95(s,3H),2.30(s,3H),1.79(m,2H),1.51(m,2H)。19F NMR(470.45MHz,CD3OD)δ-112.81,-123.16。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S 10；(ES+)m/z(M+H)+=569.38,HPLC Rt=1.660分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.29分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.18分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3,溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.39分钟。
Figure BDA00002386290704361
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在如上所述合成4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的过程中，形成作为副产物的4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，并在通过制备性反相HPLC纯化的过程中进行分离(馏分收集：7.82-8.48分钟)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J=7.32,1H),8.87(d,J=4.88,2H),8.70(q,J=4.58,1H),7.94(m,2H),7.78(s,1H),7.62(d,J=8.24,1H),7.46(t,J=4.88,1H),7.42(t,J=9.00,2H),7.30(dd,J=8.39,7.17,1H),7.24(s,1H),5.16(m,1H),4.08(s,3H),2.80(d,J=4.58,3H),2.24(s,3H),1.97(m,2H),0.82(t,J=7.32,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=571.35,HPLC Rt=1.743分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=7.33分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.69分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=10.23分钟。
5-(5-(乙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在如上所述合成4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的过程中，形成作为副产物的5-(5-(乙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，并通过制备性TLC纯化的过程中进行分离(条带恰在主要产物条带上方)。1H NMR(500MHz,CD3OD)
Figure BDA00002386290704372
7.95(m,2H),7.81(s,1H),7.51(d,J=8.55,1H),7.30-7.25(三重峰与双二重峰重叠,3H),(7.13(s,1H),.4.04(s,3H),3.46(q,J=7.17,2H),2.95(s,3H),2.28(s,3H),1.25(t,J=7.17,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA,溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=479.30,HPLC Rt=1.670分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA,溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.94分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.31分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3,溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.20分钟。
2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
将5-碘-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(1g,3.45mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(1.050g,4.14mmol)、乙酸钾(1.015g,10.34mmol)和PdCl2(dppf)(Cl2CH2)([1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II),二氯甲烷)(0.284g,0.345mmol)在DMF(25mL)中的混合物在氮气下在100°C搅拌20小时。将混合物冷却至室温，加入30ml H2O。将深色固体滤过并用3×5ml H2O洗涤并干燥。将固体经Biotage Horizon快速色谱法纯化(0至70%EtOAc/己烷)得到产物，其为白色固体(442.7mg)。1H NMR(500MHz,CD3OD)8.26(s,1H),7.11(s,1H),3.88(s,3H),2.56(s,3H),2.53(s,3H),1.37(s,12H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=291.14,HPLC Rt=1.933分钟。
Figure BDA00002386290704382
3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA,溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z (M+H)+=422.19,HPLC Rt=1.653分钟。
Figure BDA00002386290704391
4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC进行纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：6.80-7.18分钟。(UV检测，220nm)。将得到的物质进一步经制备性HPLC纯化(500μm×20×20cm板,5%MeOH/CH2Cl2)。分析性TLCRf=0.35(5%MeOH/CH2Cl2)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.64(d,J=4.88,2H),7.96(m,2H),7.90(dd,J=7.93,1.83,1H),7.84(d,J=1.83,1H),7.54(d,J=8.54,1H),7.46(d,J=7.93,1H),7.34-7.27(多重峰与三重峰重叠,3H),7.22(t,J=4.88,1H),2.96(s,3H),2.29(s,3H),1.77(m,2H),1.46(m,2H)。19F NMR(470.45MHz,CD3OD)δ-112.72,-123.10。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S 10；(ES+)m/z(M+H)+=539.32,HPLC Rt=1.585分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.64分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=4.66分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.43分钟。
Figure BDA00002386290704401
5-(5-(叔丁基氨基甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC进行纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA,溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：8.68-9.29分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.88(dd,J=8.55,5.19,2H),7.72(s,1H),7.43(d,J=8.55,1H),7.23–7.17(ovelapping m,3H),7.06(s,1H),3.98(s,3H),2.89(s,3H),2.20(s,3H),1.41(s,9H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=507.33,HPLC Rt=1.837分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=10.19分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=7.50分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=11.25分钟。
Figure BDA00002386290704402
5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA,溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=450.11,HPLC Rt=1.852分钟。
Figure BDA00002386290704411
5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸
1H NMR(500MHz,CD3OD)
Figure BDA00002386290704412
7.95(m,2H),7.80(s,1H),7.51(d,J=8.55,1H),7.30-7.25(单峰和多重峰重叠,4H),2.96(s,3H),2.63(s,3H),2.23(s,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=436.09,HPLC Rt=1.735分钟。
Figure BDA00002386290704413
5-(2,4-二甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC进行纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA,溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Sunfire Prep C18 19×1005μm，馏分收集：6.93-7.43分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,峰通常为宽的)δ8.93(s,1H),8.71(宽单峰,1H),8.68(m,2H),7.93(m,2H),7.65(m,1H),7.44(m,2H),7.33(m,2H),7.27(m,1H),7.25(m,1H),2.81(s,3H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),1.57(s,2H),1.33(s,2H)。19F NMR(470.45MHz,DMSO-d6)δ-110.88,-121.61。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S 10；(ES+)m/z(M+H)+=553.22,HPLC Rt=1.645分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.26分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.23分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3,溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.00分钟
Figure BDA00002386290704421
5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=432.10,HPLC Rt=1.928分钟。
5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=418.10,HPLC Rt=1.810分钟。
Figure BDA00002386290704431
5-(2,4-二甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC进行纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Sunfire Prep C1819×1005μm，馏分收集：7.75-8.16分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.67(d,J=4.88,2H),7.97(m,2H),7.65(单峰与二重峰重叠,1H),7.64(d,J=8.50,1H),7.50(s,1H),7.38(dd,J=8.55,1.83,1H),7.28(t,J=8.85,2H),7.24(t,J=4.88,1H),7.22(s,1H),2.95(s,3H),2.52(s,3H),2.30(s,3H),1.76(m,2H),1.46(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S 10；(ES+)m/z(M+H)+=535.23,HPLC Rt=1.722分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=7.24分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.62分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3,溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.24分钟。
Figure BDA00002386290704441
5-(5-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=498.21,HPLC Rt=1.647分钟。
2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(N-羟基甲脒基)环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(2-(4-Fluorophenyl)-5-(5-(1-(N-hydroxycarbamimidoyl)cyclopropylcarbamoyl)-4-methoxy-2-methylphenyl)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide)
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC进行纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=30，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：6.82-7.62分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)
Figure BDA00002386290704443
7.96(dd,J=8.24,5.80,2H),7.88(s,1H),7.63(d,J=8.24,1H),7.57(s,1H),7.32(d,J=8.54,1H),7.28(t,J=8.70,2H),7.13(s,1H),4.05(s,3H),2.96(s,3H),2.36(s,3H),1.67(m,2H),1.50(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=531.22,HPLC Rt=1.457分钟。
Figure BDA00002386290704451
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺由2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(N-羟基甲脒基)环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺在所述的相似条件下制备，但使用PhMe作为溶剂。将粗混合物经制备性HPLC纯化(20×20cm×500μm板,5%MeOH/CH2Cl2)得到产物，将其进一步经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA,溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mm S5，馏分收集：7.95-8.47分钟。(UV检测，220nm)。分析性TLC Rf=0.38(5%MeOH/CH2Cl2)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.97(dd,J=7.93,5.49,2H),7.87(s,1H),7.62(d,J=8.24,1H),7.58(s,1H),7.33(d,J=8.55,1H),7.27(t,J=8.39,2H),7.11(s,1H),4.05(s,3H),2.96(s,3H),2.54(s,3H),2.36(s,3H),1.60(m,2H),1.45(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=555.34,HPLC Rt=1.735分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=7.75分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.93分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl3.5μm,4.6×150mm,Rt=11.98分钟。
Figure BDA00002386290704461
5-(2-氯-5-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=518.20,520.18,HPLC Rt=1.692分钟。
Figure BDA00002386290704462
5-(2-氯-5-(1-(N-羟基甲脒基)环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=551.21,HPLC Rt=1.478分钟。
Figure BDA00002386290704463
5-(2-氯-4-甲氧基-5-(1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑基-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将混合物首先经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA,溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=60，最终%B=100，梯度时间=5分钟，停止时间=6分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×50mmS5，馏分收集：3.85-4.21分钟。(UV检测，220nm)。将蒸馏预期馏分后得到的残留物进一步经制备性HPLC纯化(5%MeOH/CH2Cl2,20cm×20cm×0.5mm板)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(双二重峰与单峰重叠,J=5.19,2H),7.97(s,1H),7.71(d,J=1.22,1H),7.65(d,J=8.55,1H),7.45(dd,J=8.55,1.83,1H),7.36(s,1H),7.28(t,J=8.85,2H),4.05(s,3H),2.96(s,3H),2.54(s,3H),1.61(m,2H),1.46(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S 10；(ES+)m/z(M+H)+=575.10,HPLC Rt=1.817分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=7.92分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.21分钟。
Figure BDA00002386290704471
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(5-苯基-1,2,4-噁二唑基-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将混合物首先经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：9.11-9.39分钟(UV检测，220nm)，分离得到预期产物。将蒸发预期馏分后得到的残留物进一步经制备性HPLC纯化(5%MeOH/CH2Cl2,20cm×20cm×0.5mm板)。分析性TLC Rf=0.52(5%MeOH/CH2Cl2)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.11(d,J=7.02,2H),7.99(m,2H),7.84(s,1H),7.83(多重峰与单峰重叠,1H),7.687.64(重叠的多重峰,3H),7.60-7.57(重叠的多重峰,2H),7.45(d,J=8.55,1H),7.40(d,J=8.24,1.83,1H),7.28(m,2H),2.96(s,3H),2.36(s,3H),1.72(m,2H),1.50(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=4ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=587.20,HPLC Rt=1.950分钟。
Figure BDA00002386290704481
3-氟-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z (M+H)+=408.15,HPLC Rt=1.757分钟。
Figure BDA00002386290704482
5-(3-氟-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在3-氟-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(0.068mmol规格)与1-(吡啶-2-基)环丙胺二盐酸盐(TBTU,iPr2NET,DMF,室温)偶联的过程中由反应混合物沉淀得到产物。将混合物用4ml H2O稀释，将灰白色固体滤过并用3×2ml H2O洗涤。将固体进一步用3×1ml MeOH洗涤并干燥。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.52(d,J=4.58,1H),8.47(d,J=3.97,1H),8.17(s,1H),8.03-8.00(重叠的多重峰,3H),7.83(重叠的多重峰,3H),7.73(d,1H),7.70(双三重峰与二重峰重叠,1H),7.43-7.40(重叠的多重峰,3H),7.17(dd,J=6.87,5.34,1H),2.88(d,J=4.27,3H),1.59(m,2H),1.32(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=524.25,HPLC Rt=1.512分钟。
Figure BDA00002386290704491
2-氟-3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸乙酯
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z (M+H)+=436.01,HPLC Rt=1.820分钟。
Figure BDA00002386290704492
2-氟-3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z (M+H)+=408.01,HPLC Rt=1.623分钟。
5-(2-氟-3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化后获得作为TFA盐的产物，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Waters-Sunfire 19×100mmS5，馏分收集：8.11-8.43分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.64(d,J=5.19,1H),8.42(t,J=7.78,1H),7.97(dd,J=8.24,5.49,2H),7.91(d,J=8.24,1H),7.88(s,1H),7.80(q,J=6.61,2H),7.76(t,J=7.17,1H),7.71(d,J=8.55,1H),7.60(d,J=8.24,1H),7.43(t,J=7.78,1H),7.29(t,J=8.55,2H),2.97(s,3H),1.84(m,2H),1.74(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=524.08,HPLC Rt=1.417分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=10，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.57分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.09分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=12.08分钟。
3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯
在60°C向碳酸二乙酯(7.69g,65.14mmol,1.8当量)和NaH(己烷洗涤)(90.47mmol,2.5当量)在无水THF(30ml)中的混悬液中逐滴加入对氟苯乙酮(36.19mmol)。通过调节温度和加入速率(放热)将反应混合物保持在轻微回流。加入完成后，将反应混合物回流加热4小时，然后冷却至室温。将反应混合物小心地倒入冰冷的乙酸(6.0ml)和水(20ml)中。将产物用乙醚萃取，并将合并的乙醚层用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并干燥。蒸发乙醚并将粗产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用2%EtOAc/己烷作为洗脱剂)。收率：7.3g(96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.27(t,3H,J=7.12Hz),3.96(s,2H),4.24(q,2H,J=7.12Hz),7.17(t,2H,J=7.59Hz),7.98(m,2H)。LCMS:(ES+)m/z=211(M+H)。
2-(4-氟苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸乙酯
在环境温度向氯化锌(8.39g,1.14mmol,1当量)在甲苯中的搅拌的溶液中加入3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(13g,2.74mmol,1当量)并在70°C搅拌15分钟。将苯醌(6.66g,0.72mmol,1当量)分批加入至反应混合物中并在相同温度搅拌15-20分钟。装配迪恩-斯达克(Dean-stark)装置并将反应混合物在140°C加热12小时并冷却至环境温度。通过TLC证实反应完成。将EtOAc加入至反应混合物中并经滤纸滤过，除去无机物。将盐水加入至反应混合物(滤液)中并萃取，经硫酸钠干燥并浓缩得到粗物质。将其进一步经柱色谱法纯化(使用10%EtOAc/己烷系统)。收率：8.0g(43%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.38-1.42(t,3H,J=7.14Hz),4.37-4.42(q,2H,J=7.13Hz),5.2(宽单峰,1H),6.87-6.9(q,1H,J=3.81Hz),7.14-7.18(q,2H,J=5.82Hz),7.36-7.39(d,1H,J=8.80Hz),7.50-7.51(d,1H,J=2.56Hz),8.00-8.03(m,2H)。LCMS:(ES+)m/z=301(M+H)。
2-(4-氟苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸
在环境温度向2-(4-氟苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1g,3.5mmol,1当量)在MeOH/THF的1:1混合物中的混合物中加入5当量NaOH并加热至60°C且保持3小时。将混合物冷却至环境温度并在冰水浴中冷却至0°C，将其用1.5N HCl缓慢酸化，然后浓缩。将含有白色沉淀物的混合物用水稀释并滤过得到固体。将其进一步用水洗涤并真空干燥。收率：0.9g(94.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.82-6.85(m,1H),7.35-7.40(m,3H),7.46-7.49(d,1H,J=8.84Hz),8.02-8.05(m,2H),9.4(s,1H),13.05(s,1H)。LCMS:(ES-)m/z=271.1
2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向2-(4-氟苯基)-5-羟基苯并呋喃-3-羧酸(1g,3.7mmol,1当量)、甲基胺在THF中的溶液(2M溶液)(0.689g,21.5mmol,1当量)、HOBT(0.83g,6.2mmol,1.7当量)、EDC.HCl(1.24g,6.6mmol,1.8当量)在DMF中的混合物中加入二异丙基乙基胺(2.32g,18.5mmol,3.0当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。LCMS表明得到预期产物。将混合物浓缩，在冰水浴中冷却，进一步用水稀释。将白色固体滤过并用水洗涤并真空干燥。收率：0.85g(90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.81-2.82(d,3H,J=4.5Hz),6.80-6.83(m,1H),6.94-6.95(d,1H,J=2.3Hz),7.34-7.38(t,2H,J=8.7Hz),7.44-7.47(d,1H,J=8.8Hz),7.90-7.93(m,2H),8.39-8.40(d,1H,J=4.4Hz),9.3(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=286.1(M+H)。
三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯
在环境温度在氮气下向2-(4-氟苯基)-5-羟基-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(5g,17.5mmol,1当量)在二氯甲烷(50ml)中的混合物中加入三乙胺(2.6g,26mmol,1.5当量)。将混合物冷却至0°C，然后加入1,1,1-三氟-N-苯基-N(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(7.5g,21mmol,1.2当量)。然后将混合物在环境温度搅拌12小时。将反应混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤两次，经硫酸钠干燥并浓缩得到产物。将产物进一步经柱色谱法纯化(使用230-400硅胶和50%EtOAc/己烷)。收率：6.2g(85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.83-2.84(d,3H,J=4.6Hz),7.40-7.44(t,2H,J=8.9Hz),7.51-7.53(m,1H),7.75-7.76(d,1H,J=2.52Hz),7.88-7.90(d,1H,J=8.96Hz),7.94-7.98(m,2H))8.51-8.52(d,1H,J=4.6Hz)。LCMS:(ES+)m/z=418(M+H)。
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
向三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(3.5g,8.4mmol,1当量)、硼酸(1.95g,10.1mmol,1.2当量)在1,4-二噁烷／H2O(5:1)中的混合物中加入碳酸铯(8.21g,26mmol,3当量)并使氮气经过混合物达10分钟，然后将四(三苯基膦)钯(0.97g,0.8mmol,0.1当量)加入至反应混合物中并使氮气再次经过混合物达10分钟。将上述反应混合物在微波中在90°C加热1小时。将约50mL水加入至反应混合物中并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤两次并经硫酸钠干燥并浓缩得到产物。将得到的产物进一步经柱色谱法纯化(使用40%EtOAc/己烷作为洗脱剂)。收率：1.5g(40%)1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.32(s,3H),2.81-2.82(d,3H,J=4.56Hz),3.85(s,3H),7.39-7.43(t,2H,J=8.9Hz),7.39-7.43(m,1H),7.49-7.51(d,1H,J=8.16Hz),7.56(s,1H),7.75-7.77(d,1H,J=8.6),7.83(s,1H),7.89-7.91(d,1H,J=7.82Hz),7.98-8.02(m,2H),8.48-8.49(d,1H,J=4.6Hz)。LCMS:(ES+)m/z=418(M+H)。
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸
在环境温度向3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1g,2.4mmol,1当量)在MeOH/THF的1:1混合物中的混合物中加入5当量NaOH并加热至60°C且保持5小时。将混合物冷却至环境温度，然后在冰水浴中冷却，用1.5N HCl缓慢淬灭，然后浓缩。将含有白色沉淀物的混合物用水稀释并滤过得到固体。将其进一步用水洗涤并真空干燥。收率：0.850g(90%)。该酸也可通过以下来制备：使三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯与4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(Cs2CO3,(Ph3)4Pd,H2O/1,4-二噁烷(1:5),90°C)以类似于所述的方式进行偶联。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.32(s,3H),2.82-2.83(d,3H,J=4.6Hz),7.36-7.48(m,6H),7.56-7.57(d,1H,J=1.44Hz),7.75-7.77(d,1H,J=8.48Hz),7.81-8.03(m,2H),8.46-8.48(d,1H,J=4.7Hz),12.92(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=404.0(M+H)。
1-(嘧啶-2-基)环丙胺
在氩气气氛下将2-氰基嘧啶(5g,47.6mmol,1当量)置于无水THF中，然后在环境温度缓慢加入异丙醇钛(17ml,57.1mmol,1.2当量)并将反应混合物搅拌15分钟。在环境温度经注射器缓慢加入乙基溴化镁(1M溶液)在THF(107ml,809mmol,2.5当量)中的溶液(在加入EtMgBr的过程中，反应混合物变为黑色)，然后将反应混合物搅拌1小时。在0°C经注射器缓慢加入BF3.Et2O(16.7ml,119.0mmol,2.5当量)。使混合物达到环境温度并再搅拌1小时。将50mL水加入至反应混合物中并经硅藻土滤过并将垫用水和乙酸乙酯洗涤。将反应混合物用10%NaOH溶液(pH=9)碱化，然后用DCM萃取并用盐水溶液洗涤。将所需的产物经硅胶(230-400)柱色谱法纯化(使用DCM/甲醇作为洗脱剂)。收率：2.1g(30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.49-1.52(m,2H),1.59-1.62(m,2H),7.47-7.49(t,1H,J=4.80),8.83-8.84(d,2HJ=480)。
Figure BDA00002386290704531
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.1g,0.25mmol,1当量)、1-(嘧啶-2-基)环丙胺(0.041g,0.3mmol,1.2当量)(60%的纯度)、HOBT(0.057g,0.42mmol,1.7当量)、EDC.HCl(0.086g,0.44mmol,1.8当量)在DCM中的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.16g,1.3mmol)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物进一步经柱(中性氧化铝)色谱法纯化(使用0.5%甲醇／DCM)并最终经制备性HPLC纯化。收率：0.15g(14%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33-1.36(m,2H),1.59-1.61(m,2H),2.31(s,3H),2.82-2.83(d,3H,J=4.8Hz),7.26-7.29(t,1H,J=4.8Hz),7.39-7.45(m,4H),7.59(s,1H),7.76-7.78(d,1H,J=8.4Hz),7.86-7.87(d,2H,J=4.4Hz),7.98-8.02(m,2H),8.47-8.50(m,1H),8.67-8.68(d,2H,J=4.8Hz),9.20(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=521.2(M+H)。柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)，流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH，流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH，流速：1mL/分钟。
Figure BDA00002386290704541
RT(分钟)：1.908,波长：220nm
HPLC方法:柱-ZORBAX C18(4.6×150mm-5.0μm)
A：缓冲剂:20mM乙酸铵
B：甲醇
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704542
波长：254nm,RT(分钟)：19.7
波长：220nm,RT(分钟)：19.7
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：ACN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704543
Figure BDA00002386290704551
波长：254nm,RT(分钟)：17.2
波长：220nm,RT(分钟)：17.2
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704552
波长：254nm,RT(分钟)：15.764
波长：220nm,RT(分钟)：15.764
3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸
将3-氟-4-甲基苯甲酸(1g,6.48mmol,1当量)溶解于三氟甲磺酸(10ml)中并将反应混合物冷却至0°C。向上述溶液中一次性加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.46g,6.48mmol,1当量)并将反应混合物在室温搅拌14小时。此后将上述溶液倒入50mL冰水中，将得到的固体滤过。将固体溶解于乙酸乙酯中，用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，将有机层浓缩得到预期产物，其为浅棕色固体。收率：1.5g(83%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H),7.68(d,1H,J=8Hz),8.14(s,1H)。3.50(br,1H)。
3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯
将3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸(1.3g,4.6mmol,1当量)溶解于甲醇中并用浓硫酸(0.49ml,9.2mmol,2当量)处理。将上述溶液在50°C搅拌15小时。在除去溶剂后，并向所得的残留物中加入乙醚并将有机层用10%碳酸氢钠溶液和水洗涤。最后，将有机层浓缩并经快速硅胶柱色谱法纯化(使用240-400硅胶并使用10%EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱剂)。收率：1g(77%)。1HNMR(400MHz CDCl3)δ2.39(s,3H),3.90(s,3H),7.64(d,1H,J=8Hz),8.25(s,1H)。
3-氟-4-甲基-5-(3,3,4,4-四甲基硼杂环戊烷-1-基)苯甲酸甲酯
将3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(0.85g,2.89mmol,1当量)、乙酸钾(1.41g,14.45mmol,5当量)、双(频那醇合)二硼烷(bispinacolatodiboron)(1.1g,4.33mmol,1.5当量)和1,1-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.047g,0.057mmol,0.02当量)的混合物溶解于DMF中并将反应混合物在90°C搅拌18小时。除去溶剂后，加入水并用二氯甲烷萃取，将有机层用2M HCl、10%氯化锂和盐水洗涤。将有机层浓缩并加入己烷。将得到的固体滤过并干燥得到预期产物，其为白色固体。收率：0.35g,(41%)。1HNMR(400MHz CDCl3):δ1.35(s,12H),2.49(s,3H),3.90(s,3H),7.69-7.71(d,1H,J=8Hz),8.18(s,1H)。
Figure BDA00002386290704561
3-氟-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
向三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(0.5g,1.2mmol,1当量)、硼酸酯(0.42g,1.4mmol,1.2当量)在1,4-二噁烷／H2O(5:1)中的混合物中加入碳酸铯(1.17g,3.6mmol,3当量)并使氮气经过溶液达10分钟，然后将四(三苯基膦)钯(0.14g,0.12mmol,0.1当量)加入至反应混合物中并再次使氮气经过溶液15分钟。将上述反应混合物在微波中在90°C加热1小时。将约100mL水加入至反应混合物中并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤两次，干燥并浓缩得到产物。将得到的产物进一步经柱色谱法纯化(使用40%EtOAc/己烷作为洗脱剂)。收率：0.5g(40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.23(d,3H,J=1.9Hz),2.82-2.83(d,3H,J=4.6Hz),3.8(s,3H),7.39-7.43(t,2H,J=8.4Hz),7.39-7.43(1H,m),7.61(s,1H),7.70-7.72(d,2H,J=7.2Hz),7.78-7.80(d,1H,J=8.4Hz),7.99-8.03(m,2H),8.49-8.51(d,1H,J=4.7Hz)。LCMS:(ES+)m/z=436(M+H)。PhenominaLuna C18(4.6×3.0mm-5.0μm)，流动相A：10%CH3OH-90%H2O-10mMNH4OAc，流动相B：90%CH3OH-10%H2O-10mM NH4OAc，流速：5ml/分钟。
Figure BDA00002386290704571
RT(分钟)：2.135,波长：220nm
Figure BDA00002386290704572
3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸
在环境温度向3-氟-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(0.3g,0.68mmol,1当量)在MeOH/THF的1:1混合物中的混合物中加入5当量NaOH并加热至60°C且保持5小时。将混合物冷却至环境温度，然后在冰水浴中冷却。将其用1.5N HCl缓慢酸化，然后浓缩。将含有白色沉淀物的混合物用水稀释并滤过得到固体。将其进一步用水洗涤并真空干燥。收率：0.2g(60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.22(s,3H),2.82-2.84(d,3H,J=4.6Hz),7.39-7.43(m,3H),7.61(s,1H),7.66-7.70(d,1H,J=8.6Hz),7.66-7.70(m,1H),7.78-7.80(d,1H,J=8.5Hz),8.01-8.03(m,2H),8.49-8.51(d,1H,J=4.76Hz),13.2(s,1H)。LCMS:(ES-)m/z=420.0(M-H)Chromolith SpeedROD C18(4.6×3.0mm-5.0μm)，流动相A：10%CH3OH-90%H2O-0.1%TFA，流动相B：90%CH3OH-10%H2O-0.1%TFA，流速：5ml/分钟。
RT(分钟)：2.040,波长：220nm
1-(吡啶-2-基)环丙胺
在氩气气氛下将2-氰基吡啶(5g,48.0mmol,1当量)置于无水THF中。在环境温度向该混合物中缓慢加入异丙醇钛(17ml,57.6mmol,1.2当量)。将反应混合物搅拌15分钟。在室温经注射器缓慢加入乙基溴化镁(1M溶液)在THF中的溶液(107ml,809mmol,2.5当量)(在加入EtMgBr的过程中反应混合物变为黑色)，然后将反应混合物搅拌1小时并在0°C缓慢加入BF3.Et2O(16.7ml,120.0mmol,2.5当量)。加入完成后，使反应混合物达到环境温度并再继续搅拌1小时。最后，加入50mL水并将反应混合物经硅藻土滤过。将填料进一步用水和乙酸乙酯洗涤。将滤液用10%NaOH溶液碱化(pH=9)，然后用DCM萃取并用盐水溶液洗涤，将所需的产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用DCM/甲醇作为洗脱剂)。收率：1.3g(23%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.12-1.14(m,2H),1.27-1.29(m,2H),2.12(宽单峰,2H),7.03-7.07(t,1H),7.33-7.35(d,1H),7.60-7.62(t,1H),8.48-8.49(d,1H)。
Figure BDA00002386290704581
5-(3-氟-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度和在氮气下向3-氟-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.2g,0.47mmol,1当量)、1-(吡啶-2-基)环丙胺(0.075g,5.5mmol,1.2当量)(60%的纯度)、HOBT(0.81g,0.015mmol,1.7当量)、EDC.HCl(0.16g,00.83mmol,1.8当量)在DCM中的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.30g,2.3mmol,5.0当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物进一步经柱(中性氧化铝)色谱法纯化(使用0.5%甲醇／DCM)并进一步纯化(使用制备性HPLC)。收率：0.1g(50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.39-1.42(m,2H),1.67-1.70(m,2H),2.21-2.22(d,3H,J=2.24Hz),2.9-3.0(d,3H,J=4.88Hz),5.98-5.99(s,1H),7.06-7.09(dd,1H,J=5.2,7.2Hz),7.18-7.36(m,5H),7.53-7.62(m,4H),7.76(d,1H,J=1.36Hz),7.94-7.97(m,2H),8.4(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=538.2(M+H)。LCMS方法：柱-Atlantis dC18(50×4.6mm-5μm)A:10mM NH4OAc；B:乙腈，流速：1mL/分钟。
Figure BDA00002386290704582
RT(分钟)：3.665,波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704591
波长：254nm,RT(分钟)：10.441
波长：220nm,RT(分钟)：10.441
纯度：96%
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704592
波长：254nm,RT(分钟)：9.592
波长：220nm,RT(分钟)：9.592
纯度：95.9%
3,5-二羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
将3,5-二羟基-4-甲基苯甲酸(5.0g,29.79mmol,1.0当量)和PTSA(1.13g,5.94mmol,0.2当量)溶解于50mL甲醇中，并将混合物加热回流且保持6小时。蒸发甲醇。将所得的固体用10%碳酸氢钠溶液洗涤。将水溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并真空蒸发。收率：5.25g(96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.98(s,3H),3.78(s,3H),6.93(s,2H),9.53(s,2H)。LCMS:(ES+)m/z=183(M+H)方法：柱：Phenomenex Luna C18(4.6×30)mm,5微米，流动相A：10%MeOH–90%H2O–10mM NH4OAc，流动相B：90%MeOH–10%H2O–10mM NH4OAc，流速：5ml/分钟。
Figure BDA00002386290704601
RT(分钟)：0.956
波长：220nm
3-(苄基氧基)-5-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
将3,5-二羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(3.5g,19.22mmol,1.0当量)溶解于300mL DMF中。向该溶液中加入碳酸钾(2.52g,18.26mmol,0.95当量)。历时3小时向该搅拌的混悬液中逐滴加入苄基溴(3.12g,18.26mmol,0.95当量)(用50mL DMF稀释)。将溶液在环境温度搅拌过夜，然后减压蒸发DMF。将残留物用水洗涤并将产物用DCM萃取三次。将合并的DCM层经硫酸钠干燥并真空蒸发。将所需的产物经硅胶(240-400)柱色谱法纯化(使用10%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)。收率：1.6g(30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.07(s,3H),3.81(s,3H),5.14(s,2H),7.08(s,1H),7.14(s,1H),7.33-7.35(d,1H,J=7.04Hz),7.39-7.42(t,2H,J=7.40Hz),7.46-7.48(d,2H,J=7.48Hz),9.78(s,1H)。
3-(苄基氧基)-4-甲基-5-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯
将3-(苄基氧基)-5-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(3.0g,11.02mmol,1.0当量)溶解于DCM中接着加入N-苯基二(三氟甲基磺酰亚胺)(5.9g,16.53mmol,1.5当量)。向搅拌的溶液中逐滴加入TEA(3.34g,33.06mmol,3.0当量)。将所得的溶液在环境温度搅拌过夜。向该反应混合物中加入水并分离DCM层。将水层用DCM萃取两次。将合并的DCM层经硫酸钠干燥并蒸发。将所得的油状物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用5%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)。收率：4.0g(80%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ2.26(s,3H),3.90(s,3H),5.77(s,2H),7.36-7.39(d,1H,J=8.20Hz),7.43-7.45(t,2H,J=7.60Hz),7.51(s,3H),7.70(s,1H)。
3-(苄基氧基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
向3-(苄基氧基)-4-甲基-5(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸甲酯(1.2g,2.96mmol,1.0当量)在1,4-二噁烷中的溶液中加入PdCl2(dppf)在DCM复合物(242mg,0.296mmol,0.1当量)中的溶液，接着加入双(频那醇合)二硼烷(1.5g,5.93mmol,2.0当量)。向该搅拌的溶液中加入TEA(1.5g,14.83mmol,5.0当量)。将反应混合物缓慢加热至110°C且在密封管中保持两天。减压蒸发1,4-二噁烷。向该残留物中加入水并将水层用DCM萃取三次。将合并的DCM层经硫酸钠干燥并真空蒸发。将粗物质经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用1%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)。收率：0.8g(70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.39(s,12H),2.53(s,3H),3.91(s,3H),5.17(s,2H),7.33-7.35(d,1H,J=7.36Hz),7.39-7.42(t,2H,J=7.50Hz),7.48-7.50(d,2H,J=7.40Hz),7.67-7.68(d,1H,J=1.20Hz),8.00-8.01(d,1H,J=1.40Hz)。
Figure BDA00002386290704611
3-(苄基氧基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
向三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(0.5g,1.2mmol,1当量)、硼酸酯(0.55g,1.4mmol,1.2当量)在1,4-二噁烷／H2O(5:1)中的混合物中加入碳酸铯(1.37g,4.2mmol,3当量)并使氮气经过溶液达10分钟，然后将四(三苯基膦)钯(0.12g,0.16mmol,0.1当量)加入至反应混合物中并再次使氮气经过溶液达15分钟。将上述反应混合物在微波中在90°C加热1小时。将约100mL水加入至反应混合物中并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤两次并经硫酸钠干燥并浓缩得到产物。将得到的产物进一步经柱色谱法纯化(使用60-120硅胶和40%EtOAc/己烷系统)。收率：0.3g(48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.20(s,3H),2.82-2.83(d,3H,J=4.6Hz),3.8(s,3H),5.3(s,2H),7.39-7.46(m,6H),7.52-7.56(m,4H),7.62(s,1H),7.76-7.78(d,1H,J=8.44Hz),7.99-8.03(m,2H),8.49-8.50(d,1H,J=4.52Hz)。LCMS  :(ES+)m/z=524.0(M+H)。Chromolith SpeedROD C18(4.6×3.0mm-5.0μm)，流动相A：10%CH3OH-90%H2O-0.1%TFA，流动相B：90%CH3OH-10%H2O-0.1%TFA，流速：5ml/分钟。
Figure BDA00002386290704621
RT(分钟)：2.303,波长：220nm
Figure BDA00002386290704622
3-(苄基氧基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸
在环境温度向3-(苄基氧基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(0.3g,0.57mmol,1当量)在MeOH/THF的1:1混合物中的混合物中加入5当量NaOH，并将所得的混合物加热至60°C且保持5小时。将混合物冷却至环境温度，然后在冰水浴中冷却。将反应混合物用1.5N HCl酸化，然后浓缩。将含有白色沉淀物的混合物用水稀释并滤过得到固体。将其进一步用水洗涤并真空干燥。收率：0.2g(70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.19(s,3H),2.82-2.83(d,3H,J=4.56Hz),5.27(s,2H),7.34-7.46(m,6H),7.50-7.55(m,4H),7.60(s,1H),7.75-7.77(d,1H,J=8.44Hz),7.99-8.03(m,2H),8.49-8.50(d,1H),13.0(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=510(M+H)。Ascentis Express C18(5.0×2.1-2.7μm)，流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH，流动相B：98%MeCN  -2%H2O-10mMNH4COOH，流速：5ml/分钟。
Figure BDA00002386290704623
RT(分钟)：1.963,波长：220nm
Figure BDA00002386290704624
5-(3-(苄基氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向3-(苄基氧基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.2g,0.40mmol,1当量)、1-(吡啶-2-基)环丙胺(0.064g,0.47mmol,1.2当量)(60%的纯度)、HOBT(0.68g,0.012mmol,1.7当量)、EDC.HCl(0.064g,0.72mmol,1.8当量)在DCM中的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.26g,2.0mmol,5.0当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物进一步经柱(中性氧化铝)色谱法纯化(使用0.5%甲醇／DCM)并经制备性HPLC纯化。收率：0.17g(70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.26-1.27(m,2H),1.54-1.56(m,2H),2.18(s,3H),2.81-2.82(s,3H),5.26(s,2H)7.13-7.15(q,1H,J=4.4Hz),7.30-7.43(m,6H),7.58(d,4H),7.65-7.69(t,2H,J=3.9Hz),7.74-7.79(d,1H,J=8.0Hz),7.97-8.01(m,2H),8.43-8.48(dd,2H,J=4.89Hz),9.186(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=626(M+H)，Ascentis Express C18(5.0×2.1-2.7μm)，流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM  NH4COOH，流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mMNH4COOH，流速：5ml/分钟。
Figure BDA00002386290704631
Figure BDA00002386290704632
2-(4-氟苯基)-5-(3-羟基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-乙基苯并呋喃-3-甲酰胺
向3-(苄基氧基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.17g,0.27mmol,1当量)在DCM中的溶液中加入BCl3在DCM中的溶液(0.32g,2.7mmol,10当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌过夜。LCMS显示预期产物。将混合物用10%NaHCO3淬灭并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物进一步经柱(中性氧化铝)色谱法纯化(使用0.5%甲醇／DCM)并将其进一步经制备性HPLC纯化。收率：0.048g(33%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.22-1.24(m,2H),1.51-1.53(m,2H),2.09(s,3H),2.82-2.83(s,3H,J=4.4Hz),7.12-7.15(q,1H),7.30-7.32(d,J=8Hz,1H),7.37-7.43(m,5H),7.58(s,1H),7.65-7.69(t,1H,J=8Hz),7.74-7.76(d,1H,J=8.8Hz),7.97-8.01(m,2H),8.43-8.48(dd,2H,J=16,4.8Hz),9.18(s,1H),9.77(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=536.2(M+H)。柱-Ascentis  Express  C18(5×2.1mm-2.7μm)，流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH，流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mMNH4COOH，流速：1ML/分钟。
Figure BDA00002386290704641
RT(分钟)：1.862,波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704642
波长：254nm,RT(分钟)：9.255
波长：220nm,RT(分钟)：9.255
纯度：95.2%
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704651
波长：254nm，RT(分钟)：9.046
波长：220nm，RT(分钟)：9.046
纯度：95.8%
2-氟-3-碘-4-甲基苄腈
将2,2,6,6-四甲基-4-哌啶(TMP)(550mg,3.93mmol,2.1当量)在THF(5ml)中的溶液在氮气气氛下冷却至-78°C。缓慢加入正丁基锂(1.6M在己烷中的溶液,1.52ml,3.96mmol,2.1当量)，保持温度低于-70°C。加入后，将反应混合物温热至-50°C，并搅拌1小时。澄清的溶液变为浑浊的，这表明盐的形成。将反应混合物冷却至-80°C，并缓慢加入2-氟-4-甲基苄腈(250mg,1.85mmol,1.0当量)在THF(1ml)中的溶液，保持温度低于-70°C。然后将混合物温热至-50°C，并搅拌30分钟。将混合物重新冷却至-78°C，并缓慢加入碘(516mg,2.03mmol,1.1当量)在THF(1ml)中的饱和溶液，保持温度低于-70°C。加入后，将混合物温热至环境温度。将反应混合物倒入Na2S2O3饱和溶液(10ml)中并搅拌30分钟。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将挥发物减压蒸发。将粗产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用0.5%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)。收率：187mg(38%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.55(s,3H),7.13-7.15(d,1H,J=7.92Hz),7.48-7.50(t,1H,J=4.80Hz)。
2-氟-3-碘-4-甲基苯甲酸
将2-氟-3-碘-4-甲基苄腈(450mg,1.71mmol,1.0当量)在二噁烷2ml和60%硫酸(2ml)中的混合物在115°C在油浴中加热12小时。将混合物冷却至室温后，将其倒入10g冰上。将褐色的固体滤过，用水、接着乙酸乙酯洗涤。将收集的固体干燥得到2-氟-3-碘-4-甲基苯甲酸，其为褐色晶状固体。将滤液转移至分液漏斗中。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩得到额外的2-氟-3-碘-4-甲基苯甲酸。收率：450mg(93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.48(s,3H),7.27-7.29(d,1H,J=8.00Hz),7.74-7.78(t,1H,J=7.82Hz),13.2(b,1H)。
2-氟-3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯
向2-氟-3-碘-4-甲基苯甲酸(450mg,1.6mmol,1.0当量)在甲醇(5ml)中的溶液中加入催化量的浓HCl(0.1ml)。将所得的溶液在80°C加热回流过夜。蒸发甲醇。向该残留物中加入水并将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的乙酸乙酯萃取物经硫酸钠干燥，滤过并蒸发得到2-氟-3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯。收率：450mg(95%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ2.49(s,3H),3.85(s,3H),7.30-7.32(d,1H,J=7.84Hz),7.76-7.80(t,1H,J=7.82Hz)。LCMS:(ES+)m/z=295(M+H)。
2-氟-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
向2-氟-3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(1.1g,3.74mmol,1.0当量)在DMSO中的溶液中加入[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(305mg,0.37mmol,0.1当量)，接着加入双(频那醇合)二硼烷(1.9g,7.48mmol,2.0当量)。向该溶液中加入乙酸钾(1.83g,18.7mmol,5.0当量)并使氮气经过达10分钟。将所得的溶液在80°C进行微波辐射40分钟。将反应混合物用盐水溶液淬灭。将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并将澄清的乙酸乙酯层真空蒸发。将粗物质经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用1%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)。收率：400mg(36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.38(s,12H),2.46(s,3H),3.89(s,3H),6.98-7.00(d,1H,J=7.84Hz),7.81-7.85(t,1H,J=7.82Hz)。LCMS:(ES+)m/z=295(M+H)。
Figure BDA00002386290704661
2-氟-3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
向三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(0.4g,0.96mmol,1当量)、硼酸酯(0.366g,1.24mmol,1.3当量)在1,4-二噁烷／H2O(5:1)中的混合物中加入碳酸铯(0.938g,2.87mmol,3当量)并使氮气经过达10分钟，然后将四(三苯基膦)钯(0.111g,0.095mmol,0.1当量)加入至反应混合物中并使氮气再次经过混合物达15分钟。将上述反应混合物在微波中在90°C加热1小时。将约100mL水加入至反应混合物中并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤两次并经硫酸钠干燥，浓缩得到产物。将得到的产物进一步经柱色谱法纯化(使用60-120硅胶和25%EtOAc/己烷作为洗脱剂)。收率：0.320g(76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.19(s,3H),2.81-2.82(d,3H,J=4.64Hz),3.85(s,3H),7.31-7.34(d,2H,J=8.28Hz),7.39-7.44(t,2H,J=8.90Hz),7.54(s,1H),7.79-7.85(m,2H),7.97-8.01(m,2H),8.45-8.46(d,1H,J=4.32Hz LCMS:(ES+)m/z=436(M+H)。方法：柱：Chromolith SpeedRodC18(4.6×30)mm,5微米，流动相A：10%MeOH–90%H2O–0.1%TFA，流动相B：90%MeOH–10%H2O–0.1%TFA，流速：5ml/分钟。
Figure BDA00002386290704671
RT(分钟)：2.034，波长：220nm
2-氟-3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸
向3-氟-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(0.320g,1当量)在MeOH/THF的1:1混合物中的混合物中加入1MNaOH溶液(0.088g,2.20mmol,3.0当量)并加热至90°C且保持3小时。将混合物冷却至环境温度，然后在冰水浴中冷却。将其用1.5N HCl酸化，然后将挥发物蒸发。将含有白色沉淀物的混合物用水稀释并滤过得到产物。将其进一步用水洗涤并真空干燥。收率：0.220g(71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.17(s,3H),2.81-2.82(d,3H,J=4.60Hz),7.28-7.33(m,2H,J=4.33Hz),7.39-7.44(m,2H,J=8.88Hz),7.53(d,1H,J=1.24Hz),7.78-7.83(m,2H,J=5.93Hz),7.97-8.01(m,2H),8.45-8.47(d,1H,J=4.60Hz),13.13(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=422.0(M+H)。方法：柱：Chromolith SpeedRod C18(4.6×30)mm,5微米，流动相A：10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，流动相B：90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，流速：5ml/分钟。
Figure BDA00002386290704673
Figure BDA00002386290704681
RT(分钟)：1.961，波长：220nm
Figure BDA00002386290704682
5-(2-氟-6-甲基-3-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向2-氟-3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.1g,0.273mmol,1.0当量)在DMF(5.0ml)中的溶液中加入1-(吡啶-2-基)环丙胺(0.038g,0.285mmol,1.2当量)、TBTU(0.130g,0.403mmol,1.7当量)和DIPEA(0.154g,1.187mmol,5.0当量)。将混合物在环境温度在氮气气氛下搅拌12小时。浓缩DMF并向该残留物中加入水并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发乙酸乙酯。将粗物质经制备性HPLC纯化(用己烷／EtOAc(5:5)洗脱)。将产物进一步通过用DCM和己烷重结晶来纯化。收率：0.045g(39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.23-1.25(m,2H),1.51-1.54(m,2H),2.18(s,3H),2.81-2.82(d,3H,J=4.0Hz),7.13-7.15(t,1H,J=3.78Hz),7.27-7.29(d,1H,J=8.00Hz),7.33-7.35(d,1H,J=4.26Hz),7.39-7.44(m,3H,J=5.26Hz),7.56-7.60(t,2H,J=7.56Hz),7.68-7.72(m,1H),7.80-7.82(d,1H,J=8.44Hz),7.96-8.00(m,2H),8.43-8.49(m,2H),9.12(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=538.0(M+H)。方法：柱：Chromolith SpeedRod C18(4.6×30)mm,5微米，流动相A：10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，流动相B：90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，流速：5ml/分钟。
Figure BDA00002386290704683
RT(分钟)：1.813，波长：220nm
HPLC方法：
柱：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704691
波长：254nm，RT(分钟)：10.566(纯度：98.287%)
波长：220nm，RT(分钟)：10.041(纯度：97.3%)
柱：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704692
波长：254nm，RT(分钟)：10.041(纯度：98.3%)
波长：220nm，RT(分钟)：10.041(纯度：97.3%)
2-甲基噁唑-4-甲腈
在室温将乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(Ethylacetimidate hydrochloride)(25g,340mmol,1当量)和氨基乙腈(38.5g,410mmol,1.2当量)混悬于二氯甲烷(300ml)中。历时1小时逐滴加入三乙胺(148.4ml,380mmol,1.1当量)。加入完成后，将反应混合物冷却至0°C，加入水(125ml)，分离有机层并将水层用50mL二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷混合物浓缩为50ml。将乙醚(500ml)加入至该溶液中，然后将其冷却至0°C。向上述溶液中加入甲酸乙酯(13.93g,190mmol,0.55当量)，接着加入叔丁醇钾(20.6g,172mmol,0.51当量)。将反应混合物在室温搅拌90分钟并在50°C搅拌90分钟。在回流条件下加入氯三甲基硅烷(56.5g,520mmol,1.5当量)并将反应混合物在50°C搅拌5小时。此后加入水并将产物用二氯甲烷萃取并将有机层用水洗涤并经柱色谱法纯化得到产物，其为无色油状物。收率：6g(16%)，总计收率。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.5(s,3H),8.07(s,1H)。
1-(2-甲基噁唑-4-基)环丙胺
在室温将2-甲基噁唑-4-甲腈(5g,46.1mmol,1当量)溶解于无水THF中，并且历时15分钟向其中逐滴加入异丙醇钛(IV)(16ml,655mmol,1.2当量)。将所得的混合物搅拌10分钟并在环境温度缓慢逐滴加入乙基溴化镁(85ml,17倍体积)并将反应混合物搅拌1小时。此后在环境温度缓慢加入三氟化硼乙醚(16.7ml,115mmol,2.5当量)并将上述溶液在环境温度搅拌3小时。最终加入水并使用10%氢氧化钠溶液将pH调节为10。将反应混合物用二氯甲烷萃取，浓缩并经Combiflash色谱法纯化。收率：1.5g(20%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.93(m,2H),1.00(m,2H),1.98(宽单峰,2H),2.39(s,3H),7.33(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=138.9(M+H)。
Figure BDA00002386290704701
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.15g,0.37mmol,1当量)、1-(2-甲基噁唑-4-基)环丙胺(0.066g,0.47,1.2当量)、HOBT(0.092g,0.68mmol,1.7当量)、EDC.HCl(0.14g,0.73mmol,1.8当量)在DCM中的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.26g,2.2mmol,5.0当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物进一步经柱(中性氧化铝)色谱法纯化(使用0.5%甲醇／DCM作为洗脱剂)，接着经制备性HPLC纯化。收率：0.02g(20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.10-1.13(m,2H),1.21-1.24(m,2H),2.29(s,3H),2.33(s,3H),2.81-2.82(d,3H,J=4.6Hz),7.38-7.43(m,4H),7.57(s,1H),7.61(s,1H),7.75-7.71(d,1H,J=8.4Hz),7.80-7.81(s和m,2H),7.97-8.01(m,2H),8.47-8.48(d,1H,J=4.76Hz),9.1(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=524.2(M+H)。LCMS方法：Chromolith SpeedROD C18(4.6×3.0mm-5.0μm)，流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH，流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mMNH4COOH，流速：1mL/分钟。
RT(分钟)：2.018,波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704712
波长：254nm，RT(分钟)：10.757
波长：220nm，RT(分钟)：10.757
纯度：96.7%
柱：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704713
波长：254nm，RT(分钟)：9.993
波长：220nm，RT(分钟)：9.993
纯度：96.7%
1-(嘧啶-5-基)环丙胺
在氩气气氛下将5-氰基嘧啶(5g,47.6mmol,1当量)置于无水THF中，然后在环境温度缓慢加入异丙醇钛(17ml,57.1mmol,1.2当量)并将所得的物质搅拌15分钟。在环境温度向上述搅拌的溶液中经注射器缓慢加入乙基溴化镁(1M溶液在THF中的溶液,107ml,809.3mmol,2.5当量)(在加入EtMgBr过程中，反应混合物变为黑色)，然后将反应混合物搅拌1小时，在0°C经注射器缓慢加入BF3.Et2O(16.7ml,119.0mmol,2.5当量)，然后使反应混合物达到环境温度并继续搅拌另外的1小时。最终将反应混合物通过加入50mL水进行淬灭并将反应混合物经过硅藻土并将垫用水和乙酸乙酯洗涤。将滤液用10%NaOH溶液碱化(pH=9)，然后用DCM萃取并用盐水溶液洗涤。将所需的产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用DCM/甲醇作为洗脱剂)。收率：0.1g(5%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.04-1.08(q,2H,J=3.96Hz),1.18-1.25(q,2H,J=3.96Hz),8.26(d,2H),9.05(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=136(M+H)。
Figure BDA00002386290704721
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-5-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.1g,0.25mmol,1当量)、1-(嘧啶-5-基)环丙胺(0.041g,0.3mmol,1.2当量)(60%的纯度)、HOBT(0.057g,0.42mmol,1.7当量)、EDC.HCl(0086g,0.44mmol,1.8当量)在DCM中的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.162g,1.2mmol,5.0当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物进一步经柱(中性氧化铝)色谱法纯化(使用0.5%甲醇／DCM)并最终将其经制备性HPLC纯化。收率：0.02g(20%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.34-1.35(m,2H),1.41-1.42(m,2H),2.29(s,3H),2.81-2.82(d,3H,J=4.56Hz),738-7.45(m,4H),7.58(d,1H,J=0.96Hz),7.75(d,1H,J=8.4Hz),7.81(s,1H),7.83(m,1H),7.98-8.01(m,2H),8.46-8.47(d,1H,J=4.6Hz),8.64(s,2H),9.01(s,1H),9.31(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=521.2(M+H)。LCMS方法：柱-Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)，流动相A：2%ACN-98%H2O-10mM NH4COOH，流动相B：98%ACN–2%H2O-10mM NH4COOH，流速：1ML/分钟。
Figure BDA00002386290704731
RT(分钟)：1.825，波长：220nm
HPLC方法:SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704732
波长：254nm，RT(分钟)：10.061
波长：220nm，RT(分钟)：10.061
纯度：92.3%
柱：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm,RT(分钟)：9.542
波长：220nm,RT(分钟)：9.542
纯度：92.5%
1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)环丙胺
在-78°C向乙基溴化镁(2.5mol,1M在乙醚中的溶液)中加入1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(0.5g,1mmol)和Ti(Oi-Pr)4(1.1mmol)在Et2O(5mL)中的溶液。将黄色溶液搅拌10分钟。将溶液温热至环境温度(1小时)后，加入BF3.OEt2(2mmol)。将混合物搅拌1小时后，加入1N HCl和乙醚。将NaOH(10%)加入至所得的澄清的两相中并将混合物用乙醚萃取。将合并的乙醚层干燥(Na2SO4)，滤过，并减压浓缩。将残留物在硅胶上经快速色谱法纯化(Et2O)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.94-1.05(m,4H),2.32(s,2H),3.83(s,3H),5.92(d,1H),7.23-7.24(d,1H)。LCMS:(ES+)m/z，实测值137.7。
Figure BDA00002386290704741
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.15g,0.37mmol,1当量)、1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)环丙胺(0.061g,0.44mmol,1.2当量)、HOBT(0.057g,0.42mmol,1.7当量)、EDC.HCl(0.086g,0.44mmol,1.8当量)在DCM中的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.16g,1.2mmol,5.0当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物进一步经柱(中性氧化铝)色谱法纯化(使用0.5%甲醇／DCM)并最终经制备性HPLC纯化。收率：0.06g(40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.12-1.16(m,2H),1.20-1.23(m,2H),2.29(s,3H),2.82-2.83(d,3H,J=4.64Hz),3.37(s,3H),5.9-6.0(d,1H,J=2.12Hz),7.39-7.48(m,5H),7.58(d,1H,J=1.68Hz),7.75-7.77(d,1H,J=9.7Hz),7.81-7.83(t,2H,J=2.87Hz),7.98-8.46(m,2H),8.47-8.48(d,1H,J=4.52Hz),9.14(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=523.2(M+H)。LCMS方法：柱-AscentisExpress C18(5×2.1mm-2.7μm)，流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mMNH4COOH，流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH，流速：1ML/分钟。
Figure BDA00002386290704751
RT(分钟)：1.882，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704752
波长：254nm，RT(分钟)：16.999
波长：220nm，RT(分钟)：16.999
纯度：96%
柱：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704753
波长：254nm，RT(分钟)：15.556
波长：220nm，RT(分钟)：15.556
纯度：97%
2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
将2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(1.5g,9.0mmol,1当量)溶解于DMF中，将甲基碘(0.86ml,13.5mmol,1.5当量)加入至其中，接着加入碳酸钾(3.11g,22.5mmol,2.5当量)。将上述混合物在室温搅拌12小时。最后将反应混合物经过硅藻土。将滤液蒸发并加入水并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤并浓缩。收率：1.6g(98%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.31(s,3H),3.86(s,3H),3.89(s,3H),6.77(s,1H),6.79(d,1H),7.14(d,1H)。
5-碘-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
将2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.5g,8.32mmol,1当量)溶解于甲醇中。在室温向该溶液中逐滴加入一氯化碘(6.75g,41.6mmol,5当量)在甲醇中的溶液。将反应混合物在50°C加热15小时。最后，浓缩甲醇，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用0.1N HCl(50ml)、水(100ml)和盐水溶液(100ml)洗涤。将产物经柱色谱法纯化(使用60-120硅胶并使用5%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)。收率：1.7g(80%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.44(s,3H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),6.86(s,1H),8.20(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=307.0(M+H)。
2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
将5-碘-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(1.5g,4.9mmol,1当量)、双(频那醇合)二硼烷(1.49g,5.8mmol,1.2当量)、乙酸钾(1.44g,14.7mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2(0.4g,0.49mmol,0.1当量)溶解于DMF中。使氮气经过混合物达10分钟并将混合物在90°C搅拌14小时。此后将溶液经过硅藻土。将滤液蒸发，用水稀释并用乙酸乙酯萃取，然后经柱色谱法纯化(使用60-120硅胶并使用20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)。收率：1.2g(80%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.33(s,12H),2.56(s,3H),3.86(s,3H),3.91(s,3H),6.75(s,1H),8.21(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=307.2(M+H)。
Figure BDA00002386290704761
5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯
将2-甲氧基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.2g,3.92mmol,1当量)、三氟甲磺酸2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(1.6g,3.92mmol,1当量)、碳酸铯(3.8g,11.7mmol,3当量)和四(三苯基膦)钯(0.13g,0.11mmol,0.03当量)溶解于1,4-二噁烷/水中并将上述溶液在90°C搅拌10小时，然后将反应混合物用水稀释并将产物用乙酸乙酯萃取并经Combiflash色谱法纯化(使用40%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)。收率：0.95g(55%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.3(s,3H),2.82(d,J=4.6Hz,3H),3.78(s,3H),3.88(s,3H),7.15(s,1H),7.51(s,1H),7.64(m,2H),7.65(m,2H),7.74(d,1H,J=8.48Hz),8.00-8.01(m,2H),8.48(d,1H)。LCMS:(ES+)m/z=448(M+H)。
5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸
将5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(0.9g,2mmol,1当量)和氢氧化钠(0.4g,10mmol,5当量)溶解于甲醇/水(20/5ml)中并将反应混合物在50°C搅拌10小时，然后将反应混合物浓缩并用水稀释并使用浓HCl将溶液的pH调节为3。将得到的固体滤过并干燥过夜。收率：0.72g(82%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.29(s,3H),2.87(d,3H),3.87(s,3H),7.09(s,1H),7.40-7.60(m,3H),7.57(m,2H),7.65(d,1H,J=8.74Hz),7.98-8.01(m,2H),8.46(q,1H,J=4.40Hz),12.5(宽单峰,1H)。LCMS:(ES+)m/z=434(M+H)方法：流动相A：水，流动相B：0.1%丙酮在水中的溶液，流速：2mL/分钟。
时间        %B
0-20        100
RT(分钟)：1.741
波长：220nm
通过使用具有220nm的UV检测和Waters Micromass的Shimadzu-VP仪器进行额外的LCMS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=434.10,HPLC Rt=1.653分钟。
Figure BDA00002386290704781
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度和在氮气气氛下向5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.2g,0.46mmol,1当量)、1-(嘧啶-2-基)环丙胺(0.074g,0.55mmol,1.2当量)、HOBT(0.105g,0.77mmol,1.7当量)、EDC.HCl(0.0.158g,0.82mmol,1.8当量)在DCM中的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.297g,2.2mmol,5.0当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物进一步经柱(中性氧化铝)色谱法纯化(使用0.5%甲醇／DCM)并经制备性HPLC纯化。收率：0.055g(45%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.43-1.44(m,2H),1.59-1.62(m,2H),2.31(s,3H),2.81-2.82(d,3H,J=4.56Hz),4.01(s,3H),7.17(s,1H),7.26-7.29(t,1H,J=4.8Hz),7.33-7.36(dd,1H,J=8.4,4Hz),7.38-7.43(t,2H,J=8.8Hz),7.50-7.51(d,1H,J=1.6Hz),7.72-7.76(m,2H),7.97-8.01(m,2H),8.48-8.49(d,1H,J=4.4Hz),8.7(d,2H,J=4.8Hz),8.87(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=551.2(M+H)柱-Ascentis Express C 18(5X2.1mm-2.7μm)，流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH，流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mMNH4COOH，流速：1mL/分钟。
Figure BDA00002386290704782
RT(分钟)：1.946，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：18.209
波长：220nm，RT(分钟)：18.209
纯度：99.4%
柱：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：16.549
波长：220nm，RT(分钟)：16.549
纯度：99.5%
Figure BDA00002386290704793
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(2-甲基噁唑-4-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.15g,0.34mmol,1当量)、1-(2-甲基噁唑-4-基)环丙胺(0.047g,0.34mmol,1当量)、EDCI.HCl(0.076g,0.4mmol,1.2当量)、HOBT(0.054g,0.4mmol,2当量)和TEA(0.14ml,1.02mmol,3当量)溶解于二氯甲烷中并将反应混合物在室温搅拌14小时。将反应混合物用水稀释并将产物用二氯甲烷萃取并经制备性HPLC纯化得到预期产物。收率：47mg(25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.12-1.15(m,2H),1.21-1.24(m,2H),2.29(s,3H),2.34(s,3H),2.81-2.82(d,3H,J=4.60Hz),3.95(s,3H),7.12(s,1H),7.31-7.32(m,1H),7.34-7.40(t,2H,J=3.21Hz),7.56(s,1H),7.61(s,1H),7.71(s,1H),7.73(s,1H),7.97-8.01(m,2H),8.46-8.48(m,1H),8.67(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=554.2(M+H)。柱-Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)，流动相A：2%ACN-98%H2O-10mM NH4COOH，流动相B：98%ACN–2%H2O-10mMNH4COOH，流速：1ML/分钟。
Figure BDA00002386290704801
RT(分钟)：1.964，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704802
波长：254nm，RT(分钟)：11.403
波长：220nm，RT(分钟)：11.402
纯度：98.8%
柱：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704811
波长：254nm，RT(分钟)：10.588
波长：220nm，RT(分钟)：10.588
纯度：98.96%
Figure BDA00002386290704812
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.15g,0.35mmol,1当量)、1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)环丙胺(0.058g,0.42mmol,1.2当量)、HOBT(0.08g,0.069mmol,1.7当量)、EDC.HCl(0.073g,0.014mmol,1.8当量)在DCM中的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.297g,2.2mmol,5.0当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物进一步经柱(中性氧化铝)色谱法纯化(使用0.5%甲醇／DCM)且最后通过制备性HPLC纯化。收率：0.06g(45%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.18-1.20(m,4H),2.29(s,3H),2.81-2.82(d,3H,J=4.64Hz),3.73(s,3H),3.96(s,3H),6.06-6.07(d,1H,J=2.4Hz),7.12(s,1H),7.32-7.34(dd,1H,J=8.4,1.6Hz),7.38.-7.42(t,2H,J=8.8Hz),7.48.-7.49(d,2H,J=2.34Hz),7.59(s,1H),7.71-7.73(d,1H,J=8.4Hz),7.97-7.97-8.01(m,2H),8.47-8.48(d,1H,J=4.8Hz),8.69(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=553.2(M+H)。柱-Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)，流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH，流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH，流速：1mL/分钟。
Figure BDA00002386290704813
Figure BDA00002386290704821
RT(分钟)：1.937，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704822
波长：254nm，RT(分钟)：11.289
波长：220nm，RT(分钟)：11.289
纯度：99.3%
柱：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704823
波长：254nm，RT(分钟)：10.548
波长：220nm，RT(分钟)：10.548
纯度：99.5%
1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环丙胺
将1-甲基-1H-咪唑-4-甲腈(0.5g,4.6mmol,1当量)溶解于THF中，并历时15分钟向其中逐滴加入异丙醇钛(1.6g,5.6mmol,2.5当量)。将混合物在室温搅拌15分钟，然后历时15分钟在室温加入乙基溴化镁(1.6g,11.5mmol,2.5当量)。将反应混合物搅拌1小时。加入三氟化硼乙醚(0.8g,5.6mmol,2.2当量)并将混合物在室温搅拌1小时。将1N NaOH溶液加入至混合物中，使得pH为9-10。将反应混合物经硅藻土滤过并将滤液用DCM洗涤。将有机混合物浓缩并将残留物在硅胶上经快速色谱法纯化(使用10%氯仿/甲醇)。收率：0.6g1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.97(t,J=3.4Hz,2H),1.00(t,J=3.4Hz,2H),3.63(s,3H),7.28(s,1H),7.31(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=138.2(M+H)。
Figure BDA00002386290704831
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.2g,1当量)、1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环丙胺(0.07g,1.1当量)、EDCI.HCl(0.13g,1.5当量)、HOBT(0.094g,1.5当量)和TEA(0.19ml,3当量)溶解于二氯甲烷中并将上述溶液在室温搅拌18小时。此后加入水并分离有机层。将有机层用水洗涤并将粗产物经制备性HPLC纯化。收率：24.69mg(10%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.39(s,4H),2.30(s,3H),2.99-3.01(d,J=4.6Hz,3H),3.81(s,3H),4.04(s,3H),5.90(s,1H),6.87(s,1H),7.16-7.25(m,3H),7.24(s,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.98-7.99(m,3H),8.29(s,1H),8.95(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=553.2(M+H)。方法：柱-AscentisExpress C18(5×2.1mm-2.7μm)，流动相A：2%ACN-98%H2O-10mMNH4COOH，流动相B：98%ACN-2%H2O-10mM NH4COOH，流速：1ML/分钟。
RT(分钟)：1.854，波长：220nm
HPLC柱：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：11.685
波长：220nm，RT(分钟)：11.685
纯度：99.1%
HPLC柱：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：0.05%TFA在MeCN中的溶液:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704842
波长：254nm，RT(分钟)：13.396
波长：220nm，RT(分钟)：13.396
纯度：96.5%
制备性HPLC方法：
柱：Symmetry C18(19×250×10μ)
流动相：0.1%TFA(A),MeCN(B)
梯度：
时间    流速         A     B
0       15ml/分钟    9     55
10      15ml/分钟    55    45
RT:10.5分钟
1-(5-甲基异噁唑-3-基)环丙胺
将5-甲基异噁唑-3-甲腈(1.0g,1mmol)溶解于THF中。历时5-10分钟逐滴加入Ti(Oi-Pr)4(1.2mmol)并将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后将其冷却至0°C且历时10-15分钟逐滴加入EtMgBr(2.5mmol)。将其在0°C搅拌15分钟，然后在室温搅拌1小时。将混合物再次冷却至0°C并历时5-10分钟在0°C逐滴加入BF3OEt2(2mmol)。将混合物在0°C搅拌10分钟后，并在室温搅拌1小时，在0°C加入1N NaOH。将DCM加入至反应混合物中，然后将其搅拌5-10分钟。将该碱性溶液经硅藻土滤过并用DCM洗涤。将有机层浓缩并将残留物在硅胶上经快速色谱法纯化(使用10%氯仿/甲醇)。收率：0.6g1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.96-1.05(m,4H),2.36(s,3H),5.59(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z，实测值138.7。
Figure BDA00002386290704851
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(5-甲基异噁唑-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.15g,0.37mmol,1当量)、胺(0.06g,0.43mmol,1.2当量)、HOBT(0.084g,0.62mmol,1.7当量)、EDC.HCl(0.127g,0.087mmol,1.8当量)在DCM中的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.239g,1.8mmol,5.0当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。LCMS显示预期产物。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥，滤过，然后浓缩。将得到的产物进一步经柱(中性氧化铝)色谱法纯化(使用0.5%甲醇／DCM)并经制备性HPLC纯化。收率：0.03g(20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.24-1.29(m,4H),2.29(s,3H),2.32(s,3H),2.81-2.82(d,3H,J=4.6Hz),6.05(s,1H),7.38-7.44(m,4H),7.57(d,1H,J=1.6Hz),7.75-7.82(m,3H),7.97-8.0(m,2H),8.46-8.47(m,1H),9.24(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=524.2(M+H)。LCMS方法：柱-Ascentis Express C 18(5×2.1mm-2.7μm)，流动相A：2%ACN-98%H2O-10mM NH4COOH，流动相B：98%ACN-2%H2O-10mM NH4COOH，流速：1mL/分钟。
Figure BDA00002386290704852
Figure BDA00002386290704861
RT(分钟)：1.966，波长：220nm
HPLC方法：柱-ATLANTIS T3(4.6×150mm-5.0μm)
A：缓冲剂:20mM乙酸铵在水中的溶液
B：MeCN
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704862
波长：254nm，RT(分钟)：15.155
波长：220nm，RT(分钟)：15.155
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：ACN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：18.678
波长：220nm，RT(分钟)：18.678
纯度：99.4%
柱：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:ACN  (95:5)
流动相B：ACN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290704871
波长：254nm，RT(分钟)：17.135
波长：220nm，RT(分钟)：17.135
纯度：99.5%
5-甲基噻唑-2-甲醛
历时1.5小时在-78°C向BuLi(5mmol)在乙醚中的溶液中逐滴加入5-甲基噻唑(5mol)在乙醚中的溶液。一次性加入DMF(5mmol)在乙醚中的溶液并将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将冰加入至将混合物中，接着缓慢加入4N HCl。将混合物用乙醚萃取。使用固体NaHCO3使水层达到pH 7.5并用乙醚萃取。将合并的醚合物萃取物干燥，滤过并浓缩得到粗残留物，将其在硅胶上经快速色谱法纯化(使用10%EtOAc/己烷)。收率：6g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.56(s,3H),7.79(s,1H),9.90(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=128(M+H)。
5-甲基噻唑-2-甲醛肟
向5-甲基噻唑-2-甲醛(4.8mmol)在DCM中的溶液中加入吡啶(4.8mmol)和HONH2.HCl(4.8mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌12小时，然后用DCM稀释并用水萃取。将有机萃取物干燥，滤过并浓缩得到粗的肟。收率：6g；LCMS:(ES+)m/z=143(M+H)。
5-甲基噻唑-2-甲腈
将5-甲基噻唑-2-甲醛肟(4.2mmol)溶解于DCM中并分批加入CDI(4.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入水。将混合物用DCM萃取，并将有机层干燥并浓缩得到粗残留物，将其在硅胶上经快速色谱法纯化(使用10%EtOAc/己烷)。收率：3.2g；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.59(s,3H),7.71(s,1H)。
1-(5-甲基噻唑-2-基)环丙胺
将5-甲基噻唑-2-甲腈(1.0g,1mmol)溶解于THF中。历时5-10分钟将Ti(Oi-Pr)4(1.2mmol)逐滴加入至混合物中并将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后将其冷却至0°C并历时10-15分钟逐滴加入EtMgBr (2.5mmol)。将反应混合物再次在0°C搅拌15分钟，然后在环境温度搅拌1小时。然后历时5-10分钟将BF3..OEt2(2.5mmol)逐滴加入至混合物中，将其再次冷却至0°C。将混合物在0°C搅拌10分钟并在环境温度搅拌1小时后，将1N NaOH加入至混合物中，冷却至0°C。将DCM加入至反应混合物中并搅拌5-10分钟。将该碱性溶液经硅藻土滤过并用DCM洗涤。将有机层浓缩并将残留物在硅胶上经快速色谱法纯化(使用10%氯仿/甲醇)。收率：0.6g；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.20(m,2H)1.31(m,2H),2.40(s,3H),7.26(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z，实测值154.7。
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(5-甲基噻唑-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.2g,1当量)、1-(5-甲基噻唑-2-基)环丙胺(0.07g,1当量)、EDCI.HCl(0.13g,1.5当量)、HOBT(0.094g,1.5当量)和TEA(0.19ml,3当量)溶解于二氯甲烷中并将上述溶液在室温搅拌18小时，然后将水加入至混合物中并分离有机层。将有机层用水洗涤并将产物经制备性HPLC纯化。收率：65mg(25%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.43-1.46(m,2H),1.74-1.77(m,2H),2.32(s,3H),2.37(s,3H),3.01-3.03(d,J=5.2Hz,3H),4.04(s,3H),5.89(m,1H),6.91(s,1H),7.16(t,2H),7.27(m,2H),7.51(d,J=4Hz,1H),7.66(s,1H),8.00(m,2H),8.13(s,1H),8.7(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=570.2(M+H)。
一般方法
将5-(5-(1-氰基环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(448mg)溶解于丁-1-醇(22.50mL)中并均匀分散至在15个微波瓶(2-5mL尺寸)中的预先称量的酰肼中，接着加入固体K2CO3(8.85mg)。将小瓶用氩气冲洗并封盖，然后在Biotage微波反应器中在165°C加热30分钟。将样品经SpeedVac干燥，溶解于DMF(1.8mL)中并经制备性HPLC纯化。纯化方法：Cw313a (19×100mm):溶剂A=5:95MeCN:水；溶剂B=95:5MeCN:水；改性剂=10mM NH4OAc；0′(25mL/分钟)=30%B,0.5′(12.5mL/分钟)=30%B,2′(12.5mL/分钟)=30%B,2.5′=30%B,22′=95%B,36′=95%B。使用具有ESCi质谱仪的Waters ZQ确定HPLC纯度。溶剂A=5:95MeCN:水；溶剂B=95:5MeCN:水；改性剂=10mM NH4OAc。记录了保留时间，单位为分钟。
分析性方法A
Waters Xbridge 4.6×50mm 5μm C18v
Figure BDA00002386290704891
Figure BDA00002386290704892
Figure BDA00002386290704901
Figure BDA00002386290704911
Figure BDA00002386290704912
Figure BDA00002386290704921
Figure BDA00002386290704922
3-氟-5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=454.08,HPLC Rt=1.838分钟。
Figure BDA00002386290704931
3-氟-5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.96(m,2H),7.76(s,1H),7.75-7.73(d,1H),7.56(d,J=8.24,1H),7.33-7.28(三重峰与多重峰重叠,3H),2.96(s,3H),2.20(s,3H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=440.09,HPLC Rt=1.720。
Figure BDA00002386290704932
4-氟-5-(3-氟-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC进行纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA,溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Sunfire Prep C1819×1005μm，馏分收集：7.27-7.77分钟。(UV检测，220nm)。将得到的物质进一步经制备性TLC纯化(500μm×20×20cm板,5%MeOH/CH2Cl2)。分析性TLCRf=0.30(5%MeOH/CH2Cl2)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.73(m,2H),8.68(d,J=4.58,2H),7.95(dd,J=8.55,5.49,1H),7.78(d,J=10.38,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J=8.54,1H),7.43(t,J=9.00,2H),7.39(d,1H),7.28(t,J=4.88,1H),2.81(d,J=4.58,3H),2.14(s,3H),1.61(m,2H),1.35(m,2H)。19F NMR(470.45MHz,DMSO-d6)δ-110.73,-115.40,-121.76(19F化学位移以CFCl3，0.0ppm为参照)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S 10；(ES+)m/z(M+H)+=557.12,HPLC Rt=1.662分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.31分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.29分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3,溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=10.25分钟。
4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(5-甲基吡嗪-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
该实施例通过使3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸与1-(5-甲基吡嗪-2-基)环丙胺(通过使用Ti(OiPr)4／EtMgBr／BF3OEt2的反应由5-甲基吡嗪-2-甲腈获得)偶联来制备，并经Shimadzu-VP制备性反相HPLC纯化后分离为TFA盐，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA,溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Sunfire Prep C1819×1005μm，馏分收集：7.15-7.72分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.43(s,1H),7.95(m,2H),7.90(dd,J=7.93,1.83,1H),7.83(s,1H),7.55(d,J=8.55,1H),7.49(d,J=7.93,1H),7.33(d,J=8.24,1H),7.29(t,J=8.85,2H),2.96(s,3H),2.51(s,3H),2.30(s,3H),1.67(m,2H),1.41(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和WatersMicromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z(M+H)+=553.22,HPLC Rt=1.647分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.01分钟；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.04分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mM NH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl3.5μm,4.6×150mm,Rt=10.24分钟。
Figure BDA00002386290704951
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(6-甲基吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC进行纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=20，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Sunfire Prep C1819×1005μm，馏分收集：8.12-8.62分钟。(UV检测，220nm)。将得到的物质进一步经制备性HPLC纯化(500μm×20×20cm板,5%MeOH/CH2Cl2)。分析性TLCRf=0.44(5%MeOH/CH2Cl2)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(m,2H),7.79(s,1H),7.63(d,J=8.54,1H),7.59(d,J=1.22,1H),7.56(t,J=7.78,1H),7.34(dd,J=8.50,1.83,1H),7.32(d,J=5.19,1H),7.28(表现为三重峰,2H),7.14(s,1H),7.01(d,J=7.63,1H),4.08(s,3H),2.96(s,3H),2.47(s,3H),2.37(s,3H),1.67(m,2H),1.33(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S 10；(ES+)m/z(M+H)+=564.27,HPLC Rt=1.518分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=2.83分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=3.65分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3,溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=13.04分钟。
Figure BDA00002386290704961
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-间甲苯基环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC进行纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA,溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Sunfire Prep C1819×1005μm，馏分收集：9.77-10.40分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.96(m,2H),7.76(s,1H),7.61(d,J=8.54,1H),7.58(d,J=1.83,1H),7.31(dd,J=8.24,1.83,1H),7.26(表现为三重峰,2H),7.17(t,J=7.63,1H),7.12(二重峰与单峰重叠,1H),7.11(s,1H),7.07(d,J=7.32,1H),6.99(d,J=7.32,1H),4.06(s,3H),2.94(s,3H),2.35(s,3H),2.32(s,3H),1.35(宽多重峰,2H),1.34(宽多重峰,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S 10；(ES+)m/z(M+H)+=563.27,HPLC Rt=1.962分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=12.30分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=9.32分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=12.78分钟。
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基氨基甲酰基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
经Shimadzu-VP制备性反相HPLC进行纯化，使用以下分离方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=10分钟，停止时间=12分钟，流速=25mL/分钟，柱：Sunfire Prep C1819×1005μm，馏分收集：7.07-7.87分钟。(UV检测，220nm)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.48(q,J=4.78,1H),7.99(m,2H),7.74(s,1H),7.73(二重峰与单峰重叠,1H),7.50(d,J=1.53,1H),7.41(t,J=9.00,2H),7.33(dd,J=8.39,1.68,1H),7.17(s,1H),4.00(s,3H),2.82(d,J=4.78,3H),2.31(s,3H),2.25(s,3H),1.55(m,2H),1.23(m,2H)。通过使用具有220nm UV检测的Shimadzu-VP仪器和Waters Micromass进行LC／MS。HPLC方法：溶剂A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA，溶剂B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA，起始%B=0，最终%B=100，梯度时间=2分钟，停止时间=3分钟，流速=5ml/分钟，柱：Phenomenex-Luna,3.0×50mm,S10；(ES+)m/z (M+Na)+=620.22,HPLC Rt=1.668分钟。通过使用具有220nm和254nm的UV检测的Shimadzu-VP仪器进行分析性HPLC。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeCN-95%H2O-0.1%TFA，溶剂B=95%MeCN-5%H2O-0.1%TFA，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm,Rt=6.33分钟；柱：XbridgePhenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=5.18分钟。分析性HPLC方法：溶剂A=5%MeOH-95%H2O-10mM NH4HCO3，溶剂B=95%MeOH-5%H2O-10mMNH4HCO3，起始%B=50，最终%B=100，梯度时间=15分钟，停止时间=18分钟，流速=1ml/分钟，柱：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6×150mm,Rt=8.65分钟。
下述实施例以类似于2-(4-氟苯基)-5-(4-异丙氧基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺所述的方式使用针对制备性HPLC、分析性HPLC和LCMS的相同条件来合成。
5-(4-乙氧基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.28-1.35(m,2H),1.53(t,J＝6.86Hz,3H),1.63-1.70(m,2H),2.29(s,3H),2.88(d,J＝4.52Hz,3H),4.29(q,J＝6.86Hz,2H),7.04(s,1H),7.14-7.28(m,4H),7.53-7.63(m,4H),7.68-7.75(m,1H),7.91(s,1H),8.11-8.18(m,2H),8.51(d,J＝4.02Hz,1H),8.72(s,1H)。LCMS m/z 564.6(M+H),rt=2.676分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=7.536分钟，99.6%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=11.754分钟，96.9%的纯度。
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-4-丙氧基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.10(t,J＝7.40Hz,3H),1.27-1.34(m,2H),1.64-1.70(m,2H),1.90-2.00(m,2H),2.29(s,3H),2.88(d,J＝4.52Hz,3H),4.20(t,J＝6.53Hz,2H),7.05(s,1H),7.12-7.17(m,1H),7.17-7.29(m,3H),7.52-7.60(m,3H),7.61(d,J＝1.25Hz,1H),7.65-7.72(m,1H),7.93(s,1H),8.10-8.19(m,2H),8.49(d,J＝4.77Hz,1H),8.69(s,1H)。LCMSm/z 578.6(M+H),rt=2.838分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=8.074分钟，99.8%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=12.011分钟，99.4%的纯度。
Figure BDA00002386290704992
2-(4-氟苯基)-5-(4-异丁氧基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.10(d,J＝6.78Hz,6H),1.24-1.33(m,2H),1.64-1.71(m,2H),2.17-2.27(m,1H),2.29(s,3H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),4.03(d,J＝6.27Hz,2H),7.03-7.12(m,2H),7.18-7.31(m,3H),7.50(d,J＝8.03Hz,1H),7.54-7.66(m,4H),7.95(s,1H),8.10-8.22(m,2H),8.43(d,J＝4.02Hz,1H),8.63(s,1H)。LCMS m/z 592.6(M+H),rt=2.991分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=8.511分钟，100%的纯度，以及(Xbridge PhenylC18)rt=12.194分钟，99.4%的纯度。
Figure BDA00002386290705001
5-(4-丁氧基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.00(t,J＝7.40Hz,3H),1.27-1.37(m,2H),1.56(m,2H),1.64-1.71(m,2H),1.86-1.99(m,2H),2.29(s,3H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),4.24(t,J＝6.53Hz,2H),7.05(s,1H),7.14-7.30(m,4H),7.51-7.64(m,4H),7.71(td,J＝7.78,1.76Hz,1H),7.92(s,1H),8.08-8.18(m,2H),8.51(d,J＝5.02Hz,1H),8.71(s,1H)。LCMS m/z 592.5(M+H),rt=2.940分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=8.291分钟，100%的纯度，以及(XbridgePhenyl C18)rt=12.116分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290705002
2-(4-氟苯基)-5-(4-(异戊基氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.00(d,J＝6.53Hz,6H),1.24-1.32(m,2H),1.64-1.70(m,2H),1.79-1.92(m,3H),2.29(s,3H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),4.27(t,J＝6.53Hz,2H),7.06-7.12(m,2H),7.18-7.29(m,3H),7.48-7.59(m,3H),7.59-7.65(m,2H),7.94(s,1H),8.11-8.18(m,2H),8.42-8.47(m,1H),8.62(s,1H)。LCMS m/z 606.6(M+H),rt=3.085分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=8.664分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=12.283分钟，100%的纯度。
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.28(q,J＝4.02Hz,2H),1.62-1.69(m,2H),2.30(s,3H),2.89(d,J＝4.52Hz,3H),3.19(t,J＝2.38Hz,1H),5.00(d,J＝2.51Hz,2H),7.00(ddd,J＝7.15,4.77,1.38Hz,1H),7.15(s,1H),7.18-7.31(m,3H),7.46-7.59(m,4H),7.63(d,J＝1.00Hz,1H),7.94(s,1H),8.11-8.20(m,2H),8.35-8.41(m,1H),8.46(s,1H)。LCMS m/z 574.5(M+H),rt=2.625分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=7.381分钟，100%的纯度，以及(Xbridge PhenylC18)rt=11.309分钟，98.4%的纯度。
Figure BDA00002386290705012
5-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.34-1.38(m,2H),1.60-1.66(m,2H),2.28(s,3H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),2.91(s,6H),3.64(t,J＝5.02Hz,2H),4.64(t,J＝5.02Hz,2H),7.16(s,1H),7.19-7.29(m,4H),7.51-7.58(m,2H),7.61-7.69(m,3H),7.89(宽单峰,1H),8.07-8.14(m,2H),8.51(d,J＝5.02Hz,1H),8.85(s,1H)。LCMS m/z 607.5(M+H),rt=1.952分钟。HPLC(SunfireC18)rt=5.690分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=11.743分钟，99.6%的纯度。
Figure BDA00002386290705021
5-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.31-1.37(m,2H),1.62-1.69(m,2H),2.29(s,3H),2.35(t,J＝6.02Hz,2H),2.76(s,6H),2.88(d,J＝4.52Hz,3H),3.35(t,J＝6.53Hz,2H),4.33(t,J＝5.77Hz,2H),7.08(s,1H),7.18-7.30(m,4H),7.52-7.65(m,4H),7.67(s,1H),7.80(td,J＝7.72,1.63Hz,1H),8.07-8.15(m,2H),8.51(d,J＝5.02Hz,1H),8.92(s,1H)。LCMS m/z 621.6(M+H),rt=2.048分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=5.911分钟，100%的纯度，以及(XbridgePhenyl C18)rt=11.653分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290705022
5-(4-环丁氧基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.27-1.36(m,2H),1.62-1.69(m,2H),1.75-1.81(m,1H),1.92(d,J＝10.04Hz,1H),2.23-2.36(m,5H),2.51-2.64(m,2H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),4.92(t,J＝7.28Hz,1H),6.87(s,1H),7.13(ddd,J＝7.47,4.96,1.13Hz,1H),7.17-7.28(m,3H),7.51-7.63(m,4H),7.64-7.72(m,1H),7.91(s,1H),8.10-8.20(m,2H),8.48(d,J＝5.02Hz,1H),8.64(s,1H)。LCMS m/z 590.5(M+H),rt=2.823分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=7.996分钟，91.3%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=12.013分钟，91.7%的纯度。
5-(4-(环己基氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.26-1.34(m,2H),1.33-1.55(m,3H),1.56-1.64(m,1H),1.65-1.70(m,4H),1.76-1.87(m,2H),2.06-2.18(m,2H),2.28(s,3H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),4.65(t,J＝3.89Hz,1H),7.05-7.13(m,2H),7.17-7.31(m,3H),7.50-7.59(m,3H),7.59-7.68(m,2H),7.96(s,1H),8.10-8.20(m,2H),8.46(d,J＝4.02Hz,1H),8.74(s,1H)。LCMS m/z618.6(M+H),rt=3.070分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=8.723分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=12.421分钟，99.8%的纯度。
2-(4-氟苯基)-5-(4-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.24-1.32(m,2H),1.64-1.69(m,2H),2.10-2.20(m,2H),2.29(s,3H),2.89(d,J＝4.77Hz,3H),3.22(s,3H),3.53-3.58(m,2H),4.31(t,J＝5.90Hz,2H),7.00(ddd,J＝7.40,4.77,1.13Hz,1H),7.05(s,1H),7.16-7.30(m,3H),7.43-7.48(m,1H),7.50-7.59(m,3H),7.62(d,J＝1.25Hz,1H),7.96(s,1H),8.11-8.21(m,2H),8.38(dd,J＝4.77,1.00Hz,1H),8.69(s,1H)。LCMS m/z 608.5(M+H),rt=2.625分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=7.536分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=11.788分钟，99.2%的纯度。
5-(4-(2-环丙基乙氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.13-0.20(m,2H),0.45-0.54(m,2H),0.89(s,1H),1.28-1.34(m,2H),1.63-1.70(m,2H),1.83(q,J＝6.69Hz,2H),2.29(s,3H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),4.30(t,J＝6.65Hz,2H),7.08(s,1H),7.13-7.30(m,4H),7.53-7.64(m,4H),7.70(td,J＝7.78,1.76Hz,1H),7.93(s,1H),8.10-8.19(m,2H),8.50(d,J＝5.02Hz,1H),8.73(s,1H)。LCMS m/z604.5(M+H),rt=2.948分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=8.483分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=12.218分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290705042
5-(4-(苄基氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.07-1.16(m,2H),1.52-1.60(m,2H),2.30(s,3H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),5.32(s,2H),7.08(ddd,J＝7.40,4.89,1.25Hz,1H),7.16-7.29(m,4H),7.31-7.42(m,3H),7.46(d,J＝8.03Hz,1H),7.51-7.60(m,5H),7.63(d,J＝1.25Hz,1H),7.93(s,1H),8.10-8.18(m,2H),8.43(d,J＝5.02Hz,1H),8.59(s,1H)。LCMS m/z 626.5(M+H),rt=2.896分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=8.369分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=12.173分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290705051
5-(4-(2-氯苄基氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.05-1.18(m,2H),1.51-1.61(m,2H),2.31(s,3H),2.89(d,J＝4.77Hz,3H),5.34-5.52(m,2H),7.01-7.08(m,1H),7.17-7.25(m,3H),7.28(dd,J＝8.53,1.76Hz,1H),7.32-7.38(m,2H),7.41-7.60(m,5H),7.64(d,J＝1.25Hz,1H),7.66-7.71(m,1H),7.91(s,1H),8.11-8.19(m,2H),8.40(d,J＝4.02Hz,1H),8.48(s,1H)。LCMS m/z 660.5(M),663.4(M+3H),rt=3.028分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=8.764分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=12.324分钟，99.7%的纯度。
5-(4-(3-氯苄基氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.17-1.24(m,2H),1.57-1.63(m,2H),2.29(s,3H),2.88(d,J＝4.52Hz,3H),5.33(s,2H),7.12-7.17(m,2H),7.18-7.29(m,3H),7.33-7.42(m,2H),7.46-7.59(m,4H),7.60-7.69(m,3H),7.89(s,1H),8.09-8.18(m,2H),8.45-8.51(m,1H),8.64(s,1H)。LCMSm/z 660.5(M),663.5(M+3H),rt=3.023分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=8.546分钟，97.9%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=12.308分钟，97.4%的纯度。
Figure BDA00002386290705061
5-(4-(4-氯苄基氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.15-1.21(m,2H),1.55-1.63(m,2H),2.28(s,3H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),5.32(s,2H),7.14(s,1H),7.15-7.28(m,4H),7.38-7.44(m,2H),7.51-7.60(m,5H),7.62(d,J＝1.25Hz,1H),7.67(td,J＝7.78,1.76Hz,1H),7.88(s,1H),8.09-8.18(m,2H),8.50(d,J＝4.27Hz,1H),8.65(s,1H)。LCMS m/z 660.5(M),663.5(M+3H),rt=3.046分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=8.679分钟，97.9%的纯度，以及(Xbridge PhenylC18)rt=12.268分钟，97.5%的纯度。
Figure BDA00002386290705062
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-4-苯乙氧基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.12-1.18(m,2H),1.59-1.65(m,2H),2.29(s,3H),2.87(d,J＝4.77Hz,3H),3.23(t,J＝6.53Hz,2H),4.51(t,J＝6.53Hz,2H),7.05-7.14(m,3H),7.16-7.26(m,5H),7.29(d,J＝7.03Hz,2H),7.39(d,J＝8.03Hz,1H),7.52-7.64(m,4H),7.94(s,1H),8.11-8.18(m,2H),8.39(s,1H),8.43-8.47(m,1H)。LCMS m/z 640.6(M+H),rt=2.996分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=8.448分钟，99.7%的纯度，以及(Xbridge PhenylC18)rt=12.341分钟，98.2%的纯度。
Figure BDA00002386290705071
2-(4-氟苯基)-5-(4-(4-甲氧基苯乙氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.14-1.23(m,2H),1.61-1.67(m,2H),2.28(s,3H),2.87(d,J＝4.77Hz,3H),3.16(t,J＝6.53Hz,2H),3.58(s,3H),4.47(t,J＝6.53Hz,2H),6.70-6.77(m,2H),7.09(s,1H),7.13(dd,J＝7.03,5.52Hz,1H),7.16-7.26(m,5H),7.39(d,J＝8.03Hz,1H),7.51-7.68(m,4H),7.94(s,1H),8.08-8.19(m,2H),8.42(s,1H),8.49(d,1H)。LCMS m/z 670.6(M+H),rt=2.965分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=8.329分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=12.301分钟，98.7%的纯度。
Figure BDA00002386290705072
5-(4-(4-(二甲基氨基)苯乙氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.08-1.18(m,2H),1.58-1.65(m,2H),2.29(s,3H),2.78(s,6H),2.88(d,J＝4.52Hz,3H),3.10(t,J＝6.27Hz,2H),4.45(t,J＝6.40Hz,2H),6.55(d,J＝8.78Hz,2H),7.00(ddd,J＝7.53,4.77,1.00Hz,1H),7.07-7.14(m,3H),7.17-7.34(m,4H),7.49(td,J＝7.72,1.88Hz,1H),7.53-7.57(m,2H),7.61(d,J＝1.26Hz,1H),7.97(s,1H),8.11-8.20(m,2H),8.31(s,1H),8.36-8.41(m,1H)。LCMS m/z 683.6(M+H),rt=2.303分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=6.475分钟，100%的纯度，以及(Xbridge PhenylC18)rt=12.563分钟，97.9%的纯度。
Figure BDA00002386290705081
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.39-1.48(m,2H),1.62-1.69(m,2H),2.28(s,3H),2.69(s,3H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),3.35-3.45(m,4H),3.45-3.56(m,6H),4.53(t,J＝4.77Hz,2H),7.10(s,1H),7.18-7.29(m,3H),7.33-7.44(m,1H),7.52-7.66(m,3H),7.69-7.78(m,2H),7.92-8.02(m,1H),8.06-8.17(m,2H),8.61(d,J＝5.27Hz,1H),9.10(s,1H)。LCMS m/z 662.6(M+H),rt=1.983分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=5.590分钟，99.5%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=11.491分钟，99.1%的纯度。
Figure BDA00002386290705091
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.25-1.35(m,2H),1.63-1.70(m,2H),1.76-1.90(m,2H),2.09-2.20(m,2H),2.28(s,3H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),3.49-3.57(m,2H),3.93(ddd,J＝11.80,4.52,4.27Hz,2H),4.84(ddd,J＝8.47,4.52,4.33Hz,1H),7.01(ddd,1H),7.12(s,1H),7.18-7.29(m,3H),7.42-7.48(m,1H),7.51-7.59(m,3H),7.62(d,J＝1.25Hz,1H),7.94(s,1H),8.09-8.18(m,2H),8.37-8.43(m,1H),8.59(s,1H)。LCMS m/z 620.6(M+H),rt=2.570分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=7.425分钟，99.3%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=11.581分钟，99.4%的纯度。
Figure BDA00002386290705092
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.24-1.32(m,2H),1.64-1.71(m,2H),2.30(s,3H),2.89(d,J＝4.77Hz,3H),5.45(s,2H),6.93-7.02(m,1H),7.15-7.31(m,5H),7.41-7.52(m,3H),7.57(d,J＝8.53Hz,2H),7.64(d,J＝1.25Hz,1H),7.76(td,J＝7.65,1.76Hz,1H),7.99(s,1H),8.12-8.21(m,2H),8.33-8.41(m,1H),8.55(d,J＝4.02Hz,1H),9.58(s,1H)。LCMS m/z 627.5(M+H),rt=2.368分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=6.703分钟，99.7%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=11.521分钟，99.7%的纯度。
Figure BDA00002386290705101
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.23-1.33(m,2H),1.63-1.69(m,2H),1.76-1.85(m,1H),2.07-2.17(m,1H),2.29(s,3H),2.78-2.86(m,1H),2.88(d,J＝4.52Hz,3H),3.60-3.66(m,1H),3.73-3.88(m,3H),4.16-4.24(m,2H),7.00(ddd,J＝7.40,4.77,1.13Hz,1H),7.07(s,1H),7.17-7.30(m,3H),7.45(d,J＝7.78Hz,1H),7.51-7.66(m,4H),7.95(s,1H),8.10-8.19(m,2H),8.39(d,J＝4.02Hz,1H),8.55(s,1H)。LCMS m/z 620.6(M+H),rt=2.850分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=7.376分钟，99.1%的纯度，以及(Xbridge PhenylC18)rt=11.673分钟，98.7%的纯度。
Figure BDA00002386290705102
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF)δppm 1.27(m,2H),1.48(m,4H),1.67(m,2H),1.80(m,2H),2.28(s,3H),2.89(d,J＝5Hz,3H),3.40(d,J＝3Hz,1H),3.77(m,1H),3.90(d,J＝11Hz,1H),4.06(dd,J＝10,7Hz,1H),4.31(dd,J＝10,3Hz,1H),7.01(ddd,1H),7.05(s,1H),7.23(m,3H),7.53(m,4H),7.62(d,J＝1Hz,1H),7.97(s,1H),8.16(m,2H),8.40(m,1H),9.02(s,1H)。LCMSm/z 634.6(M+H),rt=2.876分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=7.981分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=12.164分钟，100%的纯度。
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.24-1.32(m,2H),1.64-1.70(m,2H),2.31(s,3H),2.89(d,J＝4.77Hz,3H),5.52(s,2H),6.97(ddd,J＝6.84,4.96,1.51Hz,1H),7.17-7.25(m,3H),7.28(dd,J＝8.53,1.76Hz,1H),7.40-7.49(m,2H),7.52-7.61(m,2H),7.64(d,J＝1.25Hz,1H),7.98(s,1H),8.10-8.21(m,2H),8.33-8.41(m,1H),8.52-8.60(m,2H),8.81(d,J＝1.26Hz,1H),9.22(s,1H)。LCMS m/z 628.6(M+H),rt=2.462分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=7.028分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=11.429分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290705112
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.26-1.36(m,2H),1.54-1.62(m,2H),2.26(s,3H),2.87(d,J＝4.77Hz,3H),5.51(s,2H),7.13(s,1H),7.17-7.29(m,3H),7.41-7.48(m,1H),7.55(d,J＝8.03Hz,1H),7.58-7.65(m,2H),7.75-7.85(m,3H),7.99(td,J＝7.78,1.76Hz,1H),8.06-8.14(m,2H),8.50(d,J＝8.03Hz,1H),8.62(d,J＝4.52Hz,1H),8.77-8.84(m,1H),8.96-9.07(m,2H)。LCMS m/z 627.5(M+H),rt=2.062分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=5.808分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=11.143分钟，99.5%的纯度。
Figure BDA00002386290705121
5-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.24-1.32(m,2H),1.59-1.65(m,2H),2.27(s,3H),2.88(d,J＝4.52Hz,3H),4.61(t,J＝4.64Hz,2H),4.78(t,J＝4.52Hz,2H),7.03(s,1H),7.17-7.29(m,4H),7.44(s,1H),7.48-7.69(m,5H),7.71-7.81(m,2H),8.06-8.15(m,2H),8.49(d,J＝4.02Hz,1H),8.59(s,1H),9.02(s,1H)。LCMS m/z 630.5(M+H),rt=2.015分钟。HPLC(SunfireC18)rt=5.895分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=11.013分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290705122
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.34-1.43(m,2H),1.58-1.65(m,2H),2.23(s,3H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),5.60(s,2H),7.02(s,1H),7.17-7.28(m,3H),7.48(td,J＝6.53,1.00Hz,1H),7.55(d,J＝8.03Hz,1H),7.58-7.65(m,2H),7.77(s,1H),7.85(d,J＝8.03Hz,1H),7.96-8.06(m,3H),8.06-8.15(m,2H),8.63(d,J＝4.52Hz,1H),8.85(d,J＝6.53Hz,2H),9.14(s,1H)。LCMS m/z627.5(M+H),rt=2.030分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=5.740分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=11.278分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290705131
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.43-1.55(m,2H),1.65-1.72(m,2H),2.27(s,3H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),3.37(宽单峰,4H),3.68(t,J＝4.89Hz,2H),3.81(宽单峰,4H),4.66(t,J＝4.77Hz,2H),7.12-7.32(m,4H),7.50(td,J＝6.53,1.00Hz,1H),7.56(d,J＝8.53Hz,1H),7.62(d,J＝1.25Hz,1H),7.63-7.70(m,2H),7.78(d,J＝8.03Hz,1H),8.02-8.16(m,3H),8.60-8.70(m,1H),9.26(s,1H)。LCMS m/z 649.5(M+H),rt=2.112分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=9.464分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=15.487分钟，99.9%的纯度。
合成4’醚连接的类似物的替代方法为将4’-苯酚-苯并呋喃用烷基溴和过量的碳酸铯在DMF中的溶液处理。该途径如下显示。
5-(4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向密封管中加入DMF(2mL)、2-(4-氟苯基)-5-(4-羟基-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(40.2mg,0.075mmol)、2-溴乙酰胺(31.0mg,0.225mmol)和碳酸铯(98mg,0.300mmol)。将管密封并将混合物在85°C加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用甲醇(2mL)稀释并将粗产物使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用甲醇/水/三氟乙酸，其中溶剂A为10%甲醇/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%甲醇/0.1%三氟乙酸，Phenomenex-Luna 10μm C1830×100mm柱，梯度为30-100%B且流速为40mL/分钟，历时12分钟，其中保持10分钟。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%TFA，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。得到34.5mg 5-(4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的TFA盐，其为白色固体(77.0%收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.75-1.88(m,4H),2.35(s,3H),2.93(s,3H),4.87(s,2H),7.08(s,1H),7.23-7.35(m,3H),7.56(d,J＝1.25Hz,1H),7.63(d,J＝8.53Hz,1H),7.76-7.88(m,3H),7.91-8.00(m,2H),8.43(td,J＝7.97,1.63Hz,1H),8.56-8.63(m,1H)。LCMS m/z 593.5(M+H),rt=2.232分钟，100%的纯度。HPLC(Sunfire C18)rt=6.306分钟，99.5%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=9.889分钟，99.1%的纯度。
下述实施例以类似于5-(4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺所述的方式来合成，并使用针对制备性HPLC、分析性HPLC和LCMS的相同条件。
Figure BDA00002386290705151
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.27-1.35(m,2H),1.41-1.55(m,2H),1.63-1.69(m,2H),1.75-1.80(m,2H),2.21(d,1H),2.28(s,3H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),3.32-3.44(m,2H),3.92(dd,J＝11.29,3.01Hz,2H),4.09(d,J＝6.27Hz,2H),7.05(s,1H),7.13-7.29(m,4H),7.47-7.64(m,4H),7.70(t,J＝7.65Hz,1H),7.89(s,1H),8.08-8.19(m,2H),8.50(d,J＝4.52Hz,1H),8.62(s,1H)。LCMS m/z 634.5(M+H),rt=2.650分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=7.225分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=12.039分钟，99.5%的纯度。
Figure BDA00002386290705152
5-(4-(氰基甲氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.29-1.35(m,2H),1.62-1.67(m,2H),2.33(s,3H),2.89(d,J＝4.77Hz,3H),5.20(s,2H),7.08-7.13(m,1H),7.17(s,1H),7.22(t,J＝8.91Hz,2H),7.28(dd,J＝8.53,1.76Hz,1H),7.51-7.57(m,1H),7.58(d,J＝8.28Hz,2H),7.63-7.69(m,2H),7.85(s,1H),8.10-8.18(m,2H),8.40-8.49(m,2H)。LCMS m/z 575.5(M+H),rt=2.475分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=7.165分钟，98.8%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=11.124分钟，98.7%的纯度。
Figure BDA00002386290705161
5-(4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 0.39-0.49(m,2H),0.62-0.71(m,2H),1.27-1.37(m,2H),1.38-1.49(m,1H),1.64-1.70(m,2H),2.28(s,3H),2.88(d,J＝4.77Hz,3H),4.08(d,J＝7.03Hz,2H),7.01(s,1H),7.14-7.28(m,4H),7.52-7.65(m,4H),7.71(dd,J＝7.53,1.51Hz,1H),7.91-7.96(m,1H),8.09-8.18(m,2H),8.52(d,J＝4.77Hz,1H),8.90(s,1H)。LCMS m/z 590.6(M+H),rt=2.841分钟。HPLC (Sunfire C18)rt=8.029分钟，100%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=12.101分钟，100%的纯度。
Figure BDA00002386290705162
5-(4-(3-氨基-3-氧代丙氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.34-1.41(m,2H),1.61-1.66(m,2H),2.29(s,3H),2.73(t,J＝5.65Hz,2H),2.89(d,J＝4.77Hz,3H),4.45(t,J＝5.77Hz,2H),6.56(宽单峰,1H),7.02(宽单峰,1H),7.08(s,1H),7.15(m,1H),7.17-7.30(m,3H),7.52-7.63(m,4H),7.66-7.74(m,1H),7.91(s,1H),8.10-8.20(m,2H),8.47-8.55(m,1H),8.85(s,1H)。LCMS m/z 607.6(M+H),rt=2.308分钟。HPLC (Sunfire C18)rt=6.441分钟，96.7%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=10.639分钟，98.8%的纯度。
Figure BDA00002386290705163
2-(4-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-5-甲基-2-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯氧基)乙酸甲酯
1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.32-1.40(m,2H),1.68(m,2H),2.29(s,3H),2.88(d,J＝4.52Hz,3H),3.80(s,3H),4.95(s,2H),7.00-7.10(m,2H),7.17-7.31(m,3H),7.47-7.67(m,5H),7.99-8.05(m,1H),8.10-8.20(m,2H),8.45(d,J＝4.02Hz,1H),9.23(s,1H)。LCMS m/z 608.5(M+H),rt=2.507分钟，98.6%的纯度。HPLC (Sunfire C18)rt=7.203分钟，99.1%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=11.494分钟，97.1%的纯度。
Figure BDA00002386290705171
5-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(叔丁基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向25mL烧瓶中加入4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基苯甲酸(49.2mg,0.1mmol)、DMF(2mL)、N-乙基-N-二异丙基丙-2-胺(0.069mL,0.396mmol)、2-甲基丙-2-胺(18mg,26μL,0.246mmol)和最终HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V),151mg,0.396mmol)。将烧瓶用隔膜密封，置于氮气下并在室温搅拌过夜。将粗产物使用Shimadzu制备性HPLC纯化，采用乙腈/水/三氟乙酸，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire 5μm C1819×150mm柱，梯度为20-100%B且流速为25mL/分钟，历时22分钟，其中保持8分钟。除去溶剂得到28.3mg(52%收率)5-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-甲氧基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为黄色粉末状物。在Shimadzu分析性LC／MicromassPlatform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：PhenomenexLuna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B(B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C18 3.5μm4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Phenomenex Gemini C183.0μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.43(s,9H),2.91(d,J＝4.77Hz,3H),4.03(s,3H),4.51(s,2H),6.43(宽单峰,1H),6.71-6.77(m,1H),6.78(s,1H),7.21(t,J＝8.78Hz,2H),7.46-7.52(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.54-7.59(m,1H),7.67(s,1H),7.92(s,1H),8.10-8.16(m,2H),8.19(s,1H)。LCMS rt=2.976分钟，m/z 548.2(M+H),98.3%的纯度。HPLC rt=9.088分钟(Sunfire C18),99.0%的纯度，以及11.588分钟(Gemini C18),99.4%的纯度。
Figure BDA00002386290705181
3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基苯甲酸
向小的密封管中加入三氟甲磺酸4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基酯(64.5mg,0.111mmol)、二噁烷(6mL)、水(1.200mL)、3-二羟硼基-4-甲氧基苯甲酸(26.1mg,0.133mmol)、碳酸铯(54.2mg,0.167mmol)和最终四(三苯基膦)钯(0)(2.6mg,2.2μmol)。将管密封并将反应混合物在85°C加热20小时。将反应混合物冷却至室温，经过硅藻土填料并在氮气流下蒸发为深色油状物。将残留物用15mL冰水研磨，然后空气干燥过夜得到17.2mg(35.4%收率)3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基苯甲酸，其为白色固体。在Shimadzu分析性LC／MicromassPlatform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：PhenomenexLuna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。LCMS rt=2.770分钟，m/z 438.3(M+H),93%的纯度。
Figure BDA00002386290705191
5-(5-(叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
向25mL RBF中加入3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基苯甲酸(17.2mg,0.039mmol)、DMF(1mL)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.027mL,0.157mmol)、2-甲基丙-2-胺(0.012mL,0.118mmol)和HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(59.8mg,0.157mmol)。将混合物在室温在氮气下搅拌过夜。将粗的反应混合物用2mL乙腈稀释并使用Shimadzu制备性HPLC采用乙腈/水/三氟乙酸纯化，其中溶剂A为10%乙腈/90%水/0.1%三氟乙酸且溶剂B为10%水/90%乙腈/0.1%三氟乙酸，Waters Sunfire C1819×150mm柱，梯度为30-100%B且流速为25mL/分钟，历时20分钟，其中保持7分钟。除去溶剂得到15.7mg(80%收率)5-(5-(叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其为白色固体。在Shimadzu分析性LC／Micromass Platform LC(ESI+)上在220nm使用以下条件获得LC／MS数据：Phenomenex Luna 3μm C18,2×50mm柱，梯度为0-100%B (B=90%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级水),(A=90%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/10%HPLC级乙腈)，4分钟，其中保持1分钟，速率为0.8mL/分钟。使用Shimadzu分析性LC在254nm和256nm确定HPLC纯度，其中Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6×150mm柱采用水/乙腈/0.1%三氟乙酸，其中梯度为10-100%B (B=95%HPLC级乙腈/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/0.1%三氟乙酸/5%HPLC级乙腈)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。然后在正交溶剂系统以及柱上使用Shimadzu分析性LC确定HPLC纯度，其中Waters Xbridge Phenyl C183.5μm 4.6×150mm柱采用水/甲醇/10mM碳酸氢铵，其中梯度为10-100%B(B=95%HPLC级甲醇/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级水),(A=95%HPLC级水/10mM碳酸氢铵/5%HPLC级甲醇)，10分钟，其中10分钟保持在1mL/分钟的速率。1H NMR(400MHz,THF-d8)δppm 1.42(s,9H),2.87(d,J＝4.77Hz,3H),3.79(s,3H),6.92(s,1H),7.06(d,J＝8.53Hz,1H),7.17-7.30(m,3H),7.39(d,J＝8.28Hz,1H),7.71-7.77(m,2H),7.87(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H),8.03-8.12(m,2H)。LCMS m/z 493.4(M+H),rt=3.281分钟。HPLC(Sunfire C18)rt=14.257分钟，98.7%的纯度，以及(Xbridge Phenyl C18)rt=14.852分钟，98.8%的纯度。
以下步骤采用本申请所述的方法。
Figure BDA00002386290705201
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(5-甲基异噁唑-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度且在氮气气氛下向5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.2g,0.46mmol,1当量)、1-(5-甲基异噁唑-3-基)环丙胺(0.074g,0.5mmol,1.1当量)、HOBT(0.094g,0.69mmol,1.5当量)、EDC.HCl(0.0.13g,0.69mmol,1.5当量)在DCM中的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.19ml,1.3mmol,3.0当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化(洗脱剂为己烷:乙酸乙酯1:1，300ml)。收率：0.1g(39.22%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.39-1.48(m,4H),2.36(s,3H),2.380-2.382(d,3H,J＝0.8Hz),2.96(s,3H),4.05,(s,3H),6.05(d,1H,J=0.8Hz),7.12(s,1H),7.26-7.34(m,3H),7.58-7.59(d,1H,J=1.2Hz),7.62-7.64(d,1H,J=8.8Hz),7.81(s,1H),7.96-7.98(m,2H)。LCMS:(ES+)m/z=554.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ML/分钟
Figure BDA00002386290705202
RT(分钟)：2.054，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705211
波长：254nm，RT(分钟)：19.86
波长：220nm，RT(分钟)：19.86
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705212
波长：254nm，RT(分钟)：17.976
波长：220nm，RT(分钟)：17.976
Figure BDA00002386290705213
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(4-甲基噁唑-5-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度且在氮气气氛下向5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.2g,0.46mmol,1当量)、1-(4-甲基噁唑-5-基)环丙胺(0.06g,0.46mmol,1.0当量)、HOBT(0.062g,0.46mmol,1.0当量)、EDC.HCl(0.08,0.46mmol,1.0当量)在DCM中的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.19ml,1.3mmol,3.0当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化(洗脱剂：己烷:乙酸乙酯1:1,300ml)。收率：0.020g(8.3%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.31-1.40(m,4H),2.28(s,3H),2.35(s,3H),2.96(s,3H),4.04(s,3H),7.11(s,1H),7.26-7.34(m,3H),7.575-7.578(d,1H,J=1.2Hz),7.62-7.64(d,1H,J=8.4Hz),7.76(s,1H),7.97-8.0(m,3H)。
LCMS:(ES+)m/z=554.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ML/分钟
Figure BDA00002386290705221
RT(分钟)：1.995，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705222
波长：254nm，RT(分钟)：18.553
波长：220nm，RT(分钟)：18.553
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705231
波长：254nm，RT(分钟)：16.866
波长：220nm，RT(分钟)：16.866
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(5-甲基噁唑-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度且在氮气气氛下向5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.2g,0.46mmol,1当量)、1-(5-甲基噁唑-2-基)环丙胺(0.06g,0.46mmol,1.0当量)、HOBT(0.062g,0.46mmol,1.0当量)、EDC.HCl(0.08,0.46mmol,1.0当量)在DCM中的混合物加入二异丙基乙基胺(0.19ml,1.3mmol,3.0当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经Combiflash柱(4g Flash柱,CV 4.8ml,18ml/分钟，最大压力200psi)色谱法纯化(使用0.5%甲醇／DCM)。收率：0.030g(11.76%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.43-1.46(m,2H),1.61-1.65(m,2H),2.29(d,3H,J=0.8Hz),2.37(s,3H),2.96(s,3H),4.06(s,3H),6.69(s,1H),7.14(s,1H),7.28(表现为三重峰,2H),7.34(dd,1H,J=1.6,8.4Hz),7.59(d,1H,J=1.2Hz),7.64(d,1H,J=8.4Hz),7.88(s,1H),7.96-8.00(m,2H)。LCMS:(ES+)m/z=554.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C 18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ML/分钟
Figure BDA00002386290705233
Figure BDA00002386290705241
RT(分钟)：2.043，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：18.681
波长：220nm，RT(分钟)：18.681
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705243
波长：254nm，RT(分钟)：17.000
波长：220nm，RT(分钟)：17.000
Figure BDA00002386290705244
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(5-甲基噁唑-4-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度且在氮气气氛下向5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.2g,0.46mmol,1当量)、1-(5-甲基噁唑-4-基)环丙胺(0.06g,0.46mmol,1.0当量)、HOBT(0.062g,0.46mmol,1.0当量)、EDC.HCl(0.08,0.46mmol,1.0当量)在DCM中的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.19ml,1.3mmol,3.0当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经Combiflash柱(4g Flash柱,CV 4.8ml,18ml/分钟，最大压力200psi)色谱法纯化(使用0.5%甲醇／DCM)。收率：0.045g(17.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.11-1.14(m,2H),1.20-1.23(m,2H),2.29(s,3H),2.31(s,3H),2.82(d,3H,J=4.4Hz),3.95(s,3H),7.12(s,1H),7.33(dd,1H,J=1.6,8.4Hz),7.40(表现为三重峰,2H,J=8.8Hz),7.49(d,1H,J=1.2Hz),7.60(s,1H),7.72(d,1H,J=8.4Hz),7.97-8.01(m,2H),8.04(s,1H),8.46-8.48(m,1H),8.67(s,1H)。
LCMS:(ES+)m/z=554.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C 18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ML/分钟
Figure BDA00002386290705251
RT(分钟)：1.931，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705252
Figure BDA00002386290705261
波长：254nm，RT(分钟)：18.891
波长：220nm，RT(分钟)：18.891
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705262
波长：254nm，RT(分钟)：17.019
波长：220nm，RT(分钟)：17.019
2-甲酰氨基乙酸甲酯
向含有甘氨酸甲酯盐酸盐(20.0g,159mmol,1当量)的甲酸乙酯(110g,148mmol,9.3当量)溶液中加入PTSA(20mg)并使溶液达到沸腾。逐滴加入沸腾的TEA(17.69g,175mmol,1.1当量)并将反应混合物回流过夜。然后将反应混合物冷却至室温。将白色TFA盐滤过并将滤液浓缩得到浅棕色液体。将粗产物经硅胶(230-400)柱色谱法纯化(使用50%EtOAc/己烷至EtOAc作为洗脱剂)。收率：20g(85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.7(s,3H),4.04(d,2H,J=5.6Hz),6.88(s,1H),8.20(s,1H)。
LCMS:(ES+)m/z=118(M+H)+
ATLANTIS C 18(5.0×4.6-5.0μm)
流动相A：10mM乙酸铵
流动相B：MeCN
流速：5ml/分钟
Figure BDA00002386290705263
RT(分钟)：2.115，波长：220nm
异氰基乙酸甲酯
在0°C向2-甲酰氨基乙酸甲酯(10.0g,85mmol,1当量)和TEA(21.58g,213mmol,2.5当量)在二氯甲烷中的溶液中逐滴加入POCl3(13.06g,85mmol,1当量)。溶液立即变为红色。完全加入POCl3后，将反应混合物在室温搅拌额外的1小时。向反应混合物中缓慢加入Na2CO3溶液。将反应混合物搅拌30分钟。将有机相由水相分离，用饱和NaCl溶液洗涤并经K2CO3干燥。将所得的溶液滤过并将滤液减压蒸发得到深棕色油状物。化合物无需进一步纯化即可使用。收率：7.0g(70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.80(s,3H),4.23(s,2H)。
5-甲基噁唑-4-羧酸甲酯
将异氰基乙酸甲酯(7.0g,70mmol,1当量)和DBU(10.06g,70mmol,1当量)在THF中的搅拌的混合物冷却至0°C，并历时15分钟逐滴加入乙酸酐(7.14g,70mmol,1当量)在THF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌12小时。经Rota-Vapor除去溶剂并加入水。将混合物用EtOAc萃取。将粗产物经硅胶(230-400)柱色谱法纯化(使用30%EtOAc/己烷)。收率：6.8g(98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.54(s,3H),3.80(s,3H),7.69(s,1H)。
LCMS:(ES+)m/z=142(M+H)+
方法：
柱：Chromolith SpeedRod C18(4.6×30)mm,5微米
流动相A：10%MeOH–90%H2O–0.1%TFA
流动相B：90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA
流速：5ml/分钟
Figure BDA00002386290705272
RT(分钟)：0.629，波长：220nm
5-甲氧基噁唑-4-甲酰胺
将NH4OH(50mL)和5-甲基噁唑-4-羧酸甲酯(7.8g,50mmol,1当量)在压力管中的混合物在室温搅拌12小时。然后将水加入至反应混合物中，将其用DCM萃取得到产物。收率：4.1g(47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.66(s,3H),5.68(s,1H),6.81(s,1H),7.68(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=127(M+H)+。
方法：
柱：Chromolith SpeedRod C18(4.6×30)mm,5微米
流动相A：10%MeOH–90%H2O–0.1%TFA
流动相B：90%MeOH–10%H2O–0.1%TFA
流速：5ml/分钟
Figure BDA00002386290705281
RT(分钟)：0.365，波长：220nm
5-甲基噁唑-4-甲腈
将5-甲氧基噁唑-4-甲酰胺(2.1g,16mmol,1当量)溶解于吡啶(30mL)中并用POCl3(3.8g,25mmol,1.5当量)处理。将变为棕色溶液的所得的淤浆在室温搅拌5小时。将反应混合物用冰稀释并将水层用6M HCl调节为pH 3。将混合物用乙醚萃取。分离有机层并用水、盐水洗涤，干燥得到产物。收率：0.4g(30%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.53(s,3H),7.79(s,1H)。
LCMS:(ES+)m/z=109.2(M+H)+
柱：Chromolith speed Rod C18(4.6×30)mm,5μm
流动相A：10%MeOH-90%H2O-10mM NH4OAc
流动相B：90%MeOH-10%H2O-10mM NH4OAc
流速：5ml/分钟
时间(分钟)：0    2    3
%B：        0    1000
RT：        0.780
波长：220nm
1-(5-甲基噁唑-4-基)环丙胺
在室温将5-甲基噁唑-4-甲腈(0.9g,8.3mmol,1当量)溶解于无水THF中，并历时15分钟逐滴加入异丙醇钛(IV)(2.84g,10mmol,1.2当量)。将所得的混合物搅拌10分钟并在环境温度缓慢逐滴加入乙基溴化镁(2.75g,2.5当量)，并将反应混合物搅拌1小时。然后在环境温度缓慢加入三氟化硼乙醚(BF3.etherate)(2.84g,20mmol,2.5当量)，并将上述混合物在环境温度搅拌3小时。然后将水加入至混合物中并使用10%氢氧化钠溶液将pH调节为10。将反应混合物用二氯甲烷萃取，浓缩并经Combiflash色谱法纯化。收率：0.6g(65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.89(t,J=4Hz,2H),0.93(t,J=4Hz,2H),2.18(s,2H),2.36(s,3H),7.61(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=138.7(M)+
柱：ATLANTIS C1850×4.6mm 5μm
流动相A：10mM乙酸铵
流动相B：MeCN
流速：1.0ml/分钟
Figure BDA00002386290705291
RT：2.763，波长：220nm
4-甲基噁唑-5-羧酸乙酯
将2-氯-3-氧代丁酸乙酯(10g,254毫摩尔,1当量)溶解于甲酰胺(8.4ml)中并将反应混合物在120°C搅拌12小时。然后将反应混合物冷却至0°C，加入水并用乙酸乙酯萃取。分离有机层并用盐水洗涤并将产物经柱色谱法纯化(洗脱剂：100%乙酸乙酯)，收率：7.9g(85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.34-1.37(t,3H,J=7.2Hz),2.45(s,3H),4.32-4.38(q,2H,J=7.2Hz),7.85(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=156.2(M+H)+
柱：XBRIDGE C18(4.6×30)mm,5μm
流动相A：10%MeOH-90%H2O-10mM NH4OAc
流动相B：90%MeOH-10%H2O-10mM NH4OAc
流速：5ml/分钟
时间(分钟)：0    2    3
%B：        0    1000
RT：0.892，波长：220nm
4-甲基噁唑-5-甲酰胺
将4-甲基噁唑-5-羧酸乙酯(7.8g,50毫摩尔)和氢氧化铵在密封管中的混合物在室温搅拌12小时。反应完成后，将固体滤过并用水洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物干燥并浓缩，并与滤过的固体合并。收率：4.1g(47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.38(s,3H),7.92(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=126.7(M)+
ATLANTIS C18(5.0×4.6-5.0μm)
流动相A：10mM乙酸铵
流动相B：MeCN
流速：5ml/分钟
Figure BDA00002386290705301
RT(分钟)：1.666，波长：220nm
4-甲基噁唑-5-甲腈
将4-甲基噁唑-5-甲酰胺(2.1g,16毫摩尔,1当量)溶解于吡啶(30ml)中并用POCl3(2.31ml 25毫摩尔,1.5当量)处理，并将反应混合物在室温搅拌5小时。然后将反应混合物用冰稀释，并将水层用6M HCl调节为pH3并用乙醚萃取。分离有机层并用水、盐水洗涤，并干燥得到产物。收率：0.4g(30%)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.52(s,3H),7.79m(s,1H)。LCMS(ES+)m/z=109.1(M+H)+
柱：Chromolith speed Rod C18(4.6×30)mm,5μm
流动相A：10%MeOH-90%H2O-10mM NH4OAc
流动相B：90%MeOH-10%H2O-10mM NH4OAc
流速：5ml/分钟
时间(分钟)：0    2    3
%B：        0    100  0
RT(分钟)：0.775，波长：220nm
1-(4-甲基噁唑-5-基)-环丙胺
将4-甲基噁唑-5-甲腈(0.4g,3.7毫摩尔,1当量)溶解于无水THF中，并历时15分钟逐滴加入异丙醇钛(1.32g,4.4毫摩尔,1.2当量)。历时15分钟在室温加入乙基溴化镁(1.23g,9.3毫摩尔,2.5当量)在THF中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌1小时。然后加入三氟化硼乙醚(0.63g,4.4毫摩尔,1.2当量)，并将混合物在室温搅拌1小时。之后，加入1N NaOH溶液以调节pH为9-10。将反应混合物经过硅藻土并用乙酸乙酯洗涤。将有机层用盐水洗涤，浓缩并经柱色谱法纯化得到0.3g(78%)产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.91(t,J=4Hz,2H),0.96(t,J=4Hz,2H),2.18(s,2H),2.06(s,3H),7.64(s,1H)。LCMS(ES+)m/z=138.8(M)+
柱：ATLANTIS C1850×4.6mm 5μm
流动相A：10mM乙酸铵
流动相B：MeCN
流速：1.0ml/分钟
Figure BDA00002386290705311
RT(分钟)：2.781，波长：220nm
N-乙酰基-N-(2-氧代丙基)乙酰胺
将甘氨酸(5g,66毫摩尔,1当量)、吡啶(32.4ml,401毫摩尔,6当量)和乙酸酐(50ml,532毫摩尔,8当量)的混合物加热回流且保持12小时。然后将混合物减压浓缩并经柱色谱法纯化(洗脱剂：己烷:乙酸乙酯50%)。收率：3g(57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.21(s,3H),2.32(s,6H),4.49(s,2H)。LCMS:(ES+)m/z=158(M)+
方法：
柱：Chromolith SpeedRod C18(4.6×30)mm,5微米
流动相A：10%MeOH–90%H2O–0.1%TFA
流动相B：90%MeOH–10%H2O–0.1%TFA
流速：5ml/分钟
Figure BDA00002386290705321
RT(分钟)：0.375，波长：220nm
1-氨基丙-2-酮
将N-乙酰基-N-(2-氧代丙基)乙酰胺(50g,318毫摩尔)溶解于浓HCl(150ml)和水(150ml)中的混合物中并将反应混合物在氮气气氛下加热回流且保持6小时。然后将反应混合物浓缩，并且深红色油性残留物直接用于下一步中(粗收率：46g)。
2-氧代-2-(2-氧代丙基氨基)乙酸甲酯
将甲氧基草酰氯(173ml,1890毫摩尔,3当量)逐滴加入至1-氨基丙-2-酮盐酸盐(946g,630毫摩尔,1当量)在苯中的混悬液中，并将所得的混合物加热回流且保持4小时。蒸发苯后，将残留物用3N Na2CO3碱化并用氯仿萃取。粗产物用于下一步中(粗收率：47g)。
5-甲基噁唑-2-羧酸甲酯
将2-氧代-2-(2-氧代丙基氨基)乙酸甲酯(47g,296毫摩尔,1当量)在POCl3(400mL)中的混合物回流3小时。蒸发后，将混合物倒入冰水中。将水层用K2CO3碱化并用CHCl3萃取并经柱色谱法纯化。收率：27g(40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.40(s,3H),3.96(s,3H),6.96(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=142.2(M+H)+
柱：XBRIDGE C18(4.6×30)mm,5μm
流动相A：10%MeOH-90%H2O-10mM NH4OAc
流动相B：90%MeOH-10%H2O-10mM NH4OAc
流速：5ml/分钟
时间(分钟)：0    2    3
%B：        0    100  0
RT(分钟)：0.922，波长：220nm
5-甲基噁唑-2-甲酰胺
将5-甲基噁唑-2-羧酸甲酯(26g,184毫摩尔)和氢氧化铵(400ml)在密封管中的混合物在室温搅拌12小时。反应完成后，将固体滤过并用水洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物干燥，浓缩并与滤过的固体合并。收率(23g,82%)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.40(s,3H),6.14(s,1H),6.85(s,1H),6.96(s,1H)。LCMS(ES+)m/z=127.0(M+H)+
柱：Chromolith speed ROD C18(4.6×30)mm,5μm
流动相A：10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA
流动相B：90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA
流速：5ml/分钟
时间(分钟)：0    2    3
%B：        0    1000
RT(分钟)：0.268，波长：220nm
5-甲基噁唑-2-甲腈
将5-甲基噁唑-2-甲酰胺(5g,39.7,1当量)溶解于吡啶(75ml)中并用POCl3(5.51ml,59.5毫摩尔,1.5当量)处理，并将反应混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物用冰水稀释，并使用6M HCl将水层的pH调节为3并用乙醚萃取。将有机层用水、盐水洗涤并干燥得到产物。收率：4g(80%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.09(s,3H),6.62(s,1H)。LCMS(ES+)m/z=109.3(M+H)+
柱：Chromolith speed Rod C18(4.6×30)mm,5μm
流动相A：10%MeOH-90%H2O-10mM NH4OAc
流动相B：90%MeOH-10%H2O-10mM NH4OAc
流速：5ml/分钟
时间(分钟)：0    2    3
%B：        0    100  0
RT(分钟)：0.777，波长：220nm
1-(5-甲基噁唑-2-基)-环丙胺
将5-甲基噁唑-2-甲腈(2g,18毫摩尔,1当量)溶解于无水THF中，并历时15分钟逐滴加入异丙醇钛(6.31g,22.2毫摩尔,1.2当量)。历时15分钟在室温加入乙基溴化镁(6.15g,46.25,2.5当量)在THF中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌1小时。然后加入三氟化硼乙醚(6.5g,46.25,1.2当量)，并将混合物在室温搅拌1小时。将1N NaOH溶液加入至混合物中，调节pH为9-10。将反应混合物经过硅藻土并用乙酸乙酯洗涤。将有机层用盐水洗涤，浓缩并经柱色谱法纯化得到0.5g产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.76(t,J=4Hz,4H),2.17(s,3H),7.31(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=138.9(M+H)+
柱：ATLANTIS C1850×4.6mm 5μm
流动相A：10mM乙酸铵
流动相B：MeCN
流速：1.0ml/分钟
Figure BDA00002386290705341
RT(分钟)：2.813，波长：220nm
5-甲基噻唑-2-甲醛
历时1.5小时在-78°C向BuLi(32mL,51mmol,1当量,1.6M在己烷中的溶液)在乙醚中的溶液中逐滴加入5-甲基噻唑(5g,50mol,1当量)在乙醚中的溶液。一次性加入DMF(5.8mL,75mmol,1.5当量)在乙醚中的溶液，并将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将冰加入至混合物中，接着缓慢加入4N HCl。将混合物用乙醚萃取。用固体NaHCO3使水层达到pH 7.5并用乙醚萃取。将合并的醚合物萃取物干燥并浓缩得到粗残留物，将其在硅胶上经快速色谱法纯化(使用10%EtOAc/己烷)。收率：6.1g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.56(s,3H),7.79(s,1H),9.90(s,1H).
LCMS:(ES+)m/z=128.2(M+H)+
柱：Chromolith speed Rod C18(4.6×30)mm,5μm
流动相A：10%MeOH-90%H2O-10mM NH4OAc
流动相B：90%MeOH-10%H2O-10mM NH4OAc
流速：5ml/分钟
时间(分钟)：0    2    3
%B：        0    1000
RT(分钟)：0.767，波长：220nm
5-甲基噻唑-2-甲醛肟
向5-甲基噻唑-2-甲醛(6.1g,48mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入吡啶(4mL,49mmol)和HONH2.HCl(3.3g,47mmol)。将混合物在环境温度搅拌12小时。将反应混合物用DCM稀释并用水萃取。将有机溶液干燥，滤过并浓缩得到粗肟。收率：6g LCMS:(ES+)m/z=143.8(M+H)+
柱：ATLANTIS C1850×4.6mm 5μm
流动相A：10mM乙酸铵
流动相B：MeCN
流速：1.0ml/分钟
Figure BDA00002386290705351
RT(分钟)：3.624，波长：220nm
5-甲基噻唑-2-甲腈
将5-甲基噻唑-2-甲醛肟(6g,42mmol,1当量)溶解于DCM(100mL)中并将CDI(7.8g,48mmol)分批加入至反应混合物中。然后将混合物在室温搅拌过夜，加入水并用DCM萃取。将有机层干燥并浓缩得到粗残留物，将其在硅胶上经快速色谱法纯化(使用10%EtOAc/己烷)。收率：3.2g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.59(s,3H),7.71(s,1H)LCMS:(ES+)m/z=125.2(M+H)+
柱：Chromolith speed Rod C18(4.6×30)mm,5μm
流动相A：10%MeOH-90%H2O-10mM NH4OAc
流动相B：90%MeOH-10%H2O-10mM NH4OAc
流速：5ml/分钟
时间(分钟)：0    2    3
%B：        0    100  0
RT(分钟)：0.780，波长：220nm
1-(5-甲基噻唑-2-基)环丙胺
将5-甲基噻唑-2-甲腈(1.0g,8mmol,1当量)溶解于THF中。历时5-10分钟逐滴加入Ti(Oi-Pr)4(2.74g,9.6mmol,1.2当量)并将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后将混合物冷却至0°C并历时10-15分钟逐滴加入EtMgBr(2.68g,10mL,20mmol,2.5当量,2M在THF中的溶液)。将混合物在0°C搅拌15分钟，然后在环境温度搅拌1小时。将混合物再次冷却至0°C，历时5-10分钟在0°C逐滴加入BF3..OEt2(2.5mmol)。将混合物在0°C搅拌10分钟并在环境温度搅拌1小时后，在0°C加入1N NaOH。将DCM加入至反应混合物中，将其搅拌5-10分钟。将混合物经硅藻土滤过并用DCM洗涤。将有机层浓缩得到残留物，将其在硅胶上经快速色谱法纯化(使用10%氯仿/甲醇)。收率：0.6g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.20(t,J=4Hz,2H)1.31(t,J=4Hz,2H),2.40(s,3H),7.26(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=154.7(M)+
柱：ATLANTIS C1850×4.6mm 5μm
流动相A：10mM乙酸铵
流动相B：MeCN
流速：1.0ml/分钟
Figure BDA00002386290705361
RT(分钟)：2.960，波长：220nm
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(5-甲基噻唑-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.2g,0.5mmol,1当量)、1-(5-甲基噻唑-2-基)环丙胺(0.093g,0.6mmol,1.2当量)、EDCI.HCl(0.103g,0.54mmol,1.1当量)、HOBT(0.067g,0.5mmol,1.5当量)和TEA(0.21ml,1.5mmol,3当量)溶解于二氯甲烷中并将混合物在室温搅拌18小时。然后向混合物中加入水，分离有机层，然后用水洗涤，并将产物经制备性TLC纯化。收率：25mg(15%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.34-1.37(m,2H),1.50-1.53(m,2H),2.31(s,3H),2.35(s,3H),2.83-2.84(d,J=4.8Hz,3H),7.27(d,J=1.2Hz,1H),7.39-7.47(m,4H),7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.76-7.78(d,J=8.4Hz 1H),7.83-7.85(m,2H),8.02(m,2H),8.45(m,1H),9.51(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=540(M+H)+
方法：
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ML/分钟
Figure BDA00002386290705371
RT(分钟)：2.015，波长：220nm
HPLC柱:SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705372
波长：254nm，RT(分钟)：18.846
波长：220nm，RT(分钟)：18.846
纯度：99.7%
HPLC柱:XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
流动相A：0.05%TFA在水中的溶液:MeCN(95:5)
流动相B：0.05%TFA在MeCN中的溶液:水(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705381
波长：254nm，RT(分钟)：17.065
波长：220nm，RT(分钟)：17.065
纯度：99.8%
1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环丙胺
将1-甲基-1H-咪唑-4-甲腈(0.5g,4.6mmol,1当量)溶解于THF中，并历时15分钟将异丙醇钛(1.6g,5.6mmol,2.5当量)逐滴加入至混合物中，然后将其在室温搅拌15分钟。历时15分钟在室温将乙基溴化镁(1.6g,6mL,12mmol,2.6当量,2M在THF中的溶液)加入至混合物中，并将反应混合物搅拌1小时。加入三氟化硼乙醚(0.8g,5.6mmol,2.2当量)并将反应混合物在室温搅拌另外的1小时。将1N NaOH溶液加入至混合物中，调节pH为9-10。将反应混合物经硅藻土滤过并用DCM洗涤。将有机层浓缩得到残留物，将其在硅胶上经快速色谱法纯化(使用10%氯仿/甲醇)。收率：0.6g。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.97(t,J=3.4Hz,2H),1.00(t,J=3.4Hz,2H),3.63(s,3H),7.28(s,1H),7.31(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=138.2(M+H)+
柱：ATLANTIS C1850×4.6mm 5μm
流动相A：10mM乙酸铵
流动相B：MeCN
流速：1.0ml/分钟
Figure BDA00002386290705382
Figure BDA00002386290705391
RT(分钟)：1.949，波长：220nm
Figure BDA00002386290705392
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.15g,0.37mmol,1当量)、1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)环丙胺(0.061g,0.44mmol,1.2当量)、EDCI.HCl(0.078g,0.40mmol,1.1当量)、HOBT(0.049g,0.37mmol,1.0当量)和TEA(0.15ml,1.1mmol,3当量)溶解于二氯甲烷中并将上述混合物在室温搅拌18小时。然后向混合物中加入水。分离有机层，用水洗涤，浓缩并将粗产物经制备性HPLC纯化。收率：24.69mg(10%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.04-1.07(m,2H),1.17-120(m,2H),2.29(s,3H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),3.54(s,3H),6.7(s,1H),7.37-7.43(m,5H),7.58(s,1H),7.74-7.77(d,J=8.8Hz,1H),7.81-7.82(m,2H),7.97-8.01(m,2H),8.46-8.47(m,1H),9.06(s,1H)LCMS:(ES+)m/z=523.2(M+H)+
方法：
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%ACN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%ACN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ML/分钟
Figure BDA00002386290705393
RT(分钟)：1.854，波长：220nm
HPLC柱:SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705401
波长：254nm，RT(分钟)：7.220
波长：220nm，RT(分钟)：7.220
纯度：99.4%
HPLC柱:XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：0.05%TFA在MeCN中的溶液:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705402
波长：254nm，RT(分钟)：8.541
波长：220nm，RT(分钟)：8.541
纯度：99.3%
1-(嘧啶-5-基)环丙烷胺
在氩气气氛下将嘧啶-5-甲腈(5g,47.6mmol,1当量)置于无水THF中。然后在环境温度缓慢加入异丙醇钛(17ml,57.1mmol,1.2当量)，并将所得的混合物搅拌15分钟。经注射器在环境温度向上述搅拌的混合物中缓慢加入乙基溴化镁(107ml,2.2当量,1M在THF中的溶液)(加入EtMgBr的过程中，反应混合物变为黑色)。将反应混合物搅拌1小时，然后在0°C经注射器将BF3.Et2O(16.7ml,135mmol,2.8当量)缓慢加入至混合物中。然后将反应混合物温热至环境温度并继续搅拌另外的1小时。最终通过加入50mL水将反应混合物进行淬灭，并将反应混合物经过硅藻土并将垫用水和乙酸乙酯洗涤。将滤液用10%NaOH溶液碱化(pH=9)，然后用DCM萃取并用盐水洗涤。将所需的产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用4%甲醇／DCM作为洗脱剂)。收率：0.1g(5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.04-1.08(m,2H),1.18-1.25(m,2H),8.26(d,2H),9.05(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=136(M+H)+
Figure BDA00002386290705411
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-5-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.2g,0.46mmol,1当量)、1-(嘧啶-5-基)环丙胺(0.074g,0.55mmol,1.2当量)、EDCI.HCl(0.076g,0.4mmol,1.2当量)、HOBT(0.054g,0.4mmol,2当量)和TEA(0.14ml,1.02mmol,3当量)溶解于二氯甲烷中并将上述混合物在室温搅拌18小时。然后向混合物中加入水。分离有机层，用水洗涤，浓缩并将粗产物经制备性TLC(20mm厚度)纯化(使用5%甲醇／DCM作为洗脱剂)。收率：50mg(20%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.33-1.36(m,2H),δ1.42-1.45(m,2H),2.29(s,3H),2.81-2.82(d,J=4.4Hz,3H),3.96(s,3H),7.14(s,1H),7.33(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.40(t,J=8.8,2H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.97-8.01(m,2H),8.47(q,J=4.4Hz,1H),8.67(s,2H),8.91(s,1H),9.00(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=551.2(M+H)+
LCMS方法：柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ML/分钟
Figure BDA00002386290705412
RT(分钟)：1.87，波长：220nm
HPLC方法:SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705421
波长：254nm，RT(分钟)：10.45
波长：220nm，RT(分钟)：10.45
纯度：98.6%
柱:XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705422
波长：254nm，RT(分钟)：9.78
波长：220nm，RT(分钟)：9.78
纯度：98.5%
Figure BDA00002386290705423
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(5-甲基噁唑-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.2g,0.5mmol,1当量)、1-(5-甲基噁唑-2-基)环丙胺(0.082g,0.6mmol,1.1当量)、EDCI.HCl(0.105g,0.54mmol,1.1当量)、HOBT(0.067g,0.5mmol,1.0当量)和TEA(0.21ml,1.5mmol,3当量)溶解于二氯甲烷中并将上述混合物在室温搅拌18小时。然后向混合物中加入水。分离有机层，用水洗涤并浓缩得到将粗产物，将其经制备性TLC(20mm厚度)纯化(使用5%甲醇／DCM作为洗脱剂)。收率：25mg(25%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.25-1.28(m,2H),1.40-1.44(m,2H),2.21(d,J=1.2Hz,3H),2.29(s,3H),2.82(d,J=4.8,3H),6.66(d,J=1.2Hz,1H),7.38-7.44(m,4H),7.57(d,J=1.2,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.81-7.83(s和m,2H),7.98-8.01(m,2H),8.47(q,J=4.8Hz,1H),9.28(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=524.2(M+H)+。
方法：
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ML/分钟
RT(分钟)：1.953，波长：220nm
HPLC柱:SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705432
波长：254nm，RT(分钟)：17.817
波长：220nm，RT(分钟)：17.817
纯度：99.3%
HPLC柱:XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:ACN(95:5)
流动相B：0.05%TFA在CAN中的溶液:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705441
波长：254nm，RT(分钟)：16.386
波长：220nm，RT(分钟)：16.386
纯度：99.4%
Figure BDA00002386290705442
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(5-甲基噁唑-4-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.2g,0.5mmol,1当量)、1-(5-甲基噁唑-4-基)环丙胺(0.103g,0..74mmol,1.2当量)、EDCI.HCl(0.105g,0.54mmol,1.1当量)、HOBT(0.067g,0.5mmol,1.0当量)和TEA(0.21ml,1.5mmol,3当量)溶解于二氯甲烷中并将上述混合物在室温搅拌18小时。然后向混合物中加入水。分离有机层，用水洗涤并浓缩得到将粗产物，将其经制备性TLC(20mm厚度)纯化(使用5%甲醇／DCM作为洗脱剂)。收率：25mg(25%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.11(m,2H),1.20-1.22(m,2H),2.28(s,3H),2.29(s,3H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),7.38-7.42(m,4H),7.57(s,1H),7.74-7.81(m,3H),8.04(s,1H),7.97-8.01(m,2H),8.45-8.46(m,1H),9.16(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=524.2(M+H)+
方法：
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ML/分钟
Figure BDA00002386290705443
Figure BDA00002386290705451
RT(分钟)：1.92，波长：220nm
HPLC柱:SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：18.085
波长：220nm，RT(分钟)：18.085
纯度：95%
HPLC柱:XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：0.05%TFA在MeCN中的溶液:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：16.398
波长：220nm，RT(分钟)：16.398
纯度：95%
Figure BDA00002386290705454
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(4-甲基噁唑-5-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.2g,0.5mmol,1当量)、1-(4-甲基噁唑-5-基)环丙胺(0.103g,0..74mmol,1.2当量)、EDCI.HCl(0.105g,0.54mmol,1.1当量)、HOBT(0.067g,0.5mmol,1.0当量)和TEA(0.21ml,1.5mmol,3当量)溶解于二氯甲烷中并将上述混合物在室温搅拌18小时。然后向混合物中加入水。分离有机层，用水洗涤并浓缩得到将粗产物，将其经制备性HPLC纯化。收率：25mg(25%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.21(宽单峰,4H),2.17(s,3H),2.28(s,3H),2.83(d,J=4.8Hz,3H),7.37-7.43(m,4H),7.56(d,J=1.6Hz,1H),7.74-7.79(m,3H),7.98-8.02(m,2H),8.0(s,1H),8.44-8.45(m,1H),9.20(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=524.2(M+H)+
方法：
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ML/分钟
Figure BDA00002386290705461
RT(分钟)：1.913，波长：220nm
HPLC柱:SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705462
波长：254nm，RT(分钟)：17.45
波长：220nm，RT(分钟)：17.45
纯度：95%
HPLC柱:XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：0.05%TFA在MeCN中的溶液:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705471
波长：254nm，RT(分钟)：16.01
波长：220nm，RT(分钟)：16.01
纯度：95%
制备性HPLC方法
柱：Symmetry C18(19×250×10μ)
流动相：0.1%TFA(A),MeCN(B)
梯度：
时间    流速         A     B
0       15ml/分钟    70    30
10      15ml/分钟    30    70
RT：16.9分钟。
Figure BDA00002386290705472
5-(5-(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气气氛下向3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.2g,0.5mmol,1当量)、1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)环丙胺(0.203g,1.2mmol,2.5当量)(60%的纯度)、HOBT(0.068g,0.5mmol,1.1当量)、EDC.HCl(0.105g,0.55mmol,1.1当量)在DCM中的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.194g,1.5mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物进一步经柱(中性氧化铝)色谱法纯化(使用0.5%甲醇／DCM)并最终经制备性HPLC纯化。收率：0.15g(14%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.24-1.27(m,2H),1.53-1.56(m,2H),2.30(s,3H),2.32(s,6H),2.82(d,J=4.8Hz,3H),7.00(s,1H),7.38-7.44(m,4H),7.59(d,J=1.2Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.82-7.84(s和d,2H),7.98-8.02(m,2H),8.47-8.50(m,1H),9.14(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=549.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ML/分钟
Figure BDA00002386290705481
RT(分钟)：1.995，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：10.742
波长：220nm，RT(分钟)：10.742
纯度：99%
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705491
波长：254nm，RT(分钟)：10.297
波长：220nm，RT(分钟)：10.297
纯度：99%
Figure BDA00002386290705492
5-(5-(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气气氛下向5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.15g,0.34mmol,1当量)、1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)环丙胺(0.17g,0.1mmol,3当量)(60%的纯度)、HOBT(0.046g,0..34mmol,1.0当量)、EDC.HCl(0.072g,0.37mmol,1.1当量)在DCM中的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.132g,1.0mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物进一步经柱(中性氧化铝)色谱法纯化(使用0.5%甲醇／DCM)并最终经制备性HPLC纯化。收率：0.15g(14%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.43-1.44(d,J=3.36Hz,2H),1.51-1.54(d,J=3.48Hz,2H),2.32-2.34(d,J=5.8Hz,9H),2.81-2.82(d,J=4.6Hz,3H),4.0(s,3H)7.0(s,1H),7.15(s,1H),7.34-7.42(m,3H),7.52(s,1H),7.72-7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.97-8.02(m,2H),8.46-8.48(d,J=4.56Hz,1H),8.91(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=579.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ML/分钟
RT(分钟)：2.133，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705502
波长：254nm，RT(分钟)：18.09
波长：220nm，RT(分钟)：18.09
纯度：99.9%
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705503
波长：254nm，RT(分钟)：16.68
波长：220nm，RT(分钟)：16.68
纯度：99.9%
1-(吡嗪-2-基)环丙烷甲腈
在干燥烧瓶中在氩气气氛下将2-氟吡嗪(2.0g,20.4mmol,1当量)和环丙烷甲腈(1.5ml,20.4mmol,1当量)的混合物溶解于无水甲苯(50ml)中。将溶液冷却至0°C并历时5分钟经注射器缓慢加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.5M在甲苯中的溶液,40.9ml,20.45mmol,1当量)。将黑色不透明的反应混合物温热至室温并搅拌4小时。将反应混合物用水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)稀释并分离各层。将水层用乙酸乙酯(2×100ml)反萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到黑色油状物。将粗物质经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用20%乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱剂)得到0.25g产物，其为浅黄色油状物。收率：0.25g(8.4%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.84-1.86(m,4H),8.51-8.55(q,2H),8.89(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=146.2(M)+。
方法：
柱：PUROSPHERstar rp-18(4.6×30)mm,3μm
流动相A：20mM NH4Oac在90%H2O中的溶液,10%MeCN
流动相B：20mM NH4Oac在10%H2O中的溶液,90%MeCN
流速：2.5ml/分钟
Figure BDA00002386290705511
RT(分钟)：1.063，波长：220nm
1-(吡嗪-2-基)环丙烷羧酸
将1-(吡嗪-2-基)环丙烷甲腈(0.25g,1.72mmol,1当量)溶解于MeOH(5ml)中并经注射器一次性加入NaOH溶液(20wt%在水中的溶液,2.0ml)。将橙色混合物加热至75°C且保持22小时，冷却至室温，并用6N HCl酸化至pH 2-3。将混合物经硅藻土垫滤过，用MeOH洗涤，并将滤液浓缩。将残留物混悬于乙酸乙酯中，用Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到产物，其为橙色固体。收率：0.18g(64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.42-1.45(m,2H),1.54-1.56(m,2H),8.48-8.53(m,2H),8.86-8.87(d,1H,J=1.6Hz),12.58(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=165.2(M+H)+
柱：PUROSPHERstar rp-18(4.6×30)mm,3μm
流动相A：20mM NH4Oac在90%H2O中的溶液,10%MeCN
流动相B：20mM NH4Oac在10%H2O中的溶液,90%MeCN
流速：2.5ml/分钟
Figure BDA00002386290705521
RT(分钟)：0.206，波长：220nm
1-(吡嗪-2-基)环丙基氨基甲酸烯丙酯
向1-(吡嗪-2-基)环丙烷羧酸(0.18g,1.09mmol,1当量)在无水甲苯(5ml)中的溶液中加入TEA(0.18ml,1.3mmol,1.2当量)，接着加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.25ml,1.18mmol,1.08当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时。经注射器加入烯丙醇(0.36ml,5.30mmol,4.9当量)并将反应混合物加热至90°C且保持3小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)稀释。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩得到黑色残留物，将其经硅胶柱色谱法纯化(使用20-30%乙酸乙酯在己烷中的溶液)。收率：0.12g(50%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.31-1.38(m,2H),1.60-1.63(m,2H),4.60-4.61(d,J=5.2Hz,2H),5.23-5.26(d,J=10.4Hz,1H),5.35-5.39(d,J=17.2Hz,1H),5.96-6.03(m,1H),8.36-8.36(d,J＝2.4Hz,1H),8.49-8.508(q,1H),8.63(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=220.2(M+H)+。
柱：PUROSPHERstar rp-18(4.6×30)mm,3μm
流动相A：20mM NH4Oac在90%H2O中的溶液,10%MeCN
流动相B：20mM NH4Oac在10%H2O中的溶液,90%MeCN
流速：2.5ml/分钟
Figure BDA00002386290705522
Figure BDA00002386290705531
RT(分钟)：1.180，波长：220nm
1-(吡嗪-2-基)环丙胺
向1-(吡嗪-2-基)环丙基氨基甲酸烯丙酯(0.12g,0.547mmol,1当量)和吗啉(0.47ml,5.47mmol,10当量)在THF(3ml)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.038g,0.033mmol,0.06当量)并将黄色混合物在50°C搅拌3小时。在氮气流下除去溶剂并将残留物经快速色谱法纯化(使用4-7%甲醇在二氯甲烷中的溶液)得到化合物，其为黄色油状物。收率：0.05g(68.5%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.17-1.20(m,2H),1.36-1.38(m,2H),8.36-8.37(d,J=2.4Hz,1H),8.49-8.50(q,1H),8.85-8.85(d,J=1.6Hz,1H)。LCMS:(ES+)m/z=136.2(M+H)+。
柱：PUROSPHERstar rp-18(4.6×30)mm,3μm
流动相A：20mM NH4Oac在90%H2O中的溶液,10%MeCN
流动相B：20mM NH4Oac在10%H2O中的溶液,90%MeCN
流速：2.5ml/分钟
RT(分钟)：0.408，波长：220nm.
Figure BDA00002386290705533
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(吡嗪-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.16g,0.369mmol,1当量)、1-(吡嗪-2-基)环丙胺(0.05g,0.369mmol,1当量)、EDCI.HCl(0.07g,0.369mmol,1当量)、HOBT(0.05g,0.369mmol,1.0当量)和TEA(0.15ml,1.107mmol,3当量)溶解于二氯甲烷中并将上述混合物在室温搅拌18小时。然后向混合物中加入水，分离有机层，然后用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将得到的粗产物经制备性HPLC纯化。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.43-1.46(m,2H),1.72-1.75(m,2H),2.37(s,3H),2.95(s,3H),4.08(s,3H),7.161(s,1H),7.25-7.30(m,2H),7.35(dd,J＝2,8.4Hz,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.96-7.99(m,2H),8.36(d,J＝2.8Hz,1H),8.520-8.531(m,1H),8.72(d,J＝1.2Hz,1H)。LCMS:(ES+)m/z=551.2(M+H)+
柱：ZORBAX SB C18(4.6×50)mm,5μm.
流动相A：10%CH3OH-90%H2O-0.1%TFA
流动相B：90%CH3OH-10%H2O-0.1%TFA
流速：5ml/分钟
Figure BDA00002386290705541
RT(分钟)：2.039，波长：220nm
HPLC柱:SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705542
波长：254nm，RT(分钟)：18.267
波长：220nm，RT(分钟)：18.267
纯度：98.9%
HPLC柱:XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
流动相A：0.05%TFA在水中的溶液:MeCN(95:5)
流动相B：0.05%TFA在MeCN中的溶液:水(95:5)pH:2.5
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705551
波长：254nm，RT(分钟)：16.461
波长：220nm，RT(分钟)：16.461
纯度：99.6%
Figure BDA00002386290705552
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡嗪-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
将3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.149g,0.369mmol,1当量)、1-(吡嗪-2-基)环丙胺(0.05g,0.369mmol,1当量)、EDCI.HCl(0.07g,0.369mmol,1当量)、HOBT(0.05g,0.369mmol,1.0当量)和TEA(0.15ml,1.107mmol,3当量)溶解于二氯甲烷中并将上述混合物在室温搅拌18小时。然后向混合物中加入水，分离有机层，然后用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将得到的粗产物经制备性HPLC纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.43-1.46(m,2H),1.71-1.74(m,2H),2.37(s,3H),2.95(s,3H),7.25-7.31(m,2H),7.40(dd,J＝2,8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.84-7.87(m,2H),7.95-8.00(m,2H),8.37(d,J=2.4Hz,1H),8.52(t,1H),8.59(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=521.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1)mm,2.7μm.
流动相A：2%乙腈-98%水-10mM NH4COOH
流动相B：98%乙腈-2%水-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
RT(分钟)：1.902，波长：220nm
HPLC柱:SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705561
波长：254nm，RT(分钟)：10.807
波长：220nm，RT(分钟)：10.807
纯度：99.1%
HPLC柱:XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705562
波长：254nm，RT(分钟)：9.897
波长：220nm，RT(分钟)：9.897
纯度：99.7%
制备性HPLC方法
柱：Xbridge C18(19×100)mm,5μ
流动相：0.1%TFA在水中的溶液(A),MeCN(B)
流速：12ml/分钟
梯度：
时间            %B
0             30
10            45
RT=18分钟。
4-甲基嘧啶-2-甲腈
将2-氯-4-甲基嘧啶(725mg,5.63mmol,1当量)、氰化锌(396mg,3.38mmol,0.6当量)和四(三苯基膦)钯(0)(716mg,0.562,0.1当量)在DMF(10ml)中的混合物在110°C在氮气下加热1小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用2N氢氧化铵(50ml)洗涤两次。将有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗混合物。然后将粗产物经柱色谱法纯化(30%EtOAc在己烷中的溶液)得到4-甲基嘧啶-2-甲腈。收率：380mg(56%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.61(s,3H),7.36(d,1H,J=5.2Hz),8.66(d,1H,J=5.2Hz)。
1-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙胺
在氩气气氛下在环境温度向4-甲基嘧啶-2-甲腈(200mg,1.7mmol,1当量)在无水THF中的溶液中缓慢加入异丙醇钛(0.58ml,2.0mmol,1.2当量)并将反应混合物搅拌15分钟。在环境温度经注射器缓慢加入乙基溴化镁(1M溶液)在THF(4ml,4.0mmol,2.4当量)中的溶液(在加入EtMgBr的过程中，反应混合物变为黑色)，然后将反应混合物搅拌1小时。在0°C将BF3.Et2O(0.36ml,2.6mmol,1.5当量)经注射器缓慢加入至混合物中。使混合物达到环境温度并搅拌另外的1小时。将10mL水加入至反应混合物中，然后将其经硅藻土滤过并将垫用水和乙酸乙酯洗涤。将滤液用10%NaOH溶液碱化(pH=9)，然后用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩得到将粗产物，其无需进一步纯化即可进行偶联反应。收率：120mg(粗的)。
Figure BDA00002386290705571
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.099mmol,1当量)、1-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙胺(120mg,粗的)、Py-Bop(0.067g,0.13mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.026g,0.3mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化。收率：31mg(58%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.02-7.95(m,2H),7.89-7.82(m,2H),7.67(d,J=5.8Hz,2H),7.48-7.37(m,2H),7.33-7.23(m,2H),7.19-7.13(m,1H),2.96(s,3H),2.48(s,3H),2.36(s,3H),1.82-1.75(m,2H),1.51-1.43(m,2H)LCMS:(ES+)m/z=535.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705581
RT(分钟)：1.94，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705582
波长：254nm，RT(分钟)：11.02
波长：220nm，RT(分钟)：11.02
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705591
波长：254nm，RT(分钟)：10.22
波长：220nm，RT(分钟)：10.22
5-甲基嘧啶-2-甲腈
向10ml微波瓶中加入2-氯-5-甲基嘧啶(0.97g,7.54mmol,1当量)、Pd2(dba)3(0.274g,0.3mmol,0.04当量)、DPPF(0.335g,0.6mmol,0.08当量)、氰化锌(0.575g,4.9mmol,0.65当量)和锌粉(0.118g,1.81mmol,0.24当量)。将烧瓶抽空并用氮气回填，并加入无水二甲基乙酰胺。将小瓶固定至微波反应器上并在100°C加热10小时。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤三次，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗混合物。然后将粗物质经柱色谱法纯化(30%EtOAc在己烷中的溶液)得到5-氟嘧啶-2-甲腈。收率：458mg(51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.43(s,3H),8.67(s,2H)。
1-(5-甲基嘧啶-2-基)环丙胺
在环境温度在氩气气氛下向5-甲基嘧啶-2-甲腈(200mg,1.7mmol,1当量)在无水THF中的溶液中缓慢加入异丙醇钛(0.58ml,2.0mmol,1.2当量)并将反应混合物搅拌15分钟。在环境温度经注射器缓慢加入乙基溴化镁(1M溶液)在THF(4ml,4.0mmol,2.4当量)中的溶液，然后将反应混合物搅拌1小时。在0°C将BF3.Et2O(0.36ml,2.6mmol,1.5当量)经注射器缓慢加入至混合物中。使混合物达到环境温度并搅拌另外的1小时。将10mL水加入至反应混合物中，然后将其经硅藻土滤过并将垫用水和乙酸乙酯洗涤。将滤液用10%NaOH溶液碱化(pH=9)，然后用DCM萃取。将有机相用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩得到将粗产物，其无需进一步纯化即可进行偶联反应。收率：125mg (粗的)。
Figure BDA00002386290705592
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.099mmol,1当量)、1-(5-甲基嘧啶-2-基)环丙胺(125mg,粗的)、Py-Bop(0.067g,0.13mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.026g,0.3mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化(洗脱剂：氯仿:甲醇9.5:0.5,200ml)。收率：29mg(54%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.50(d,J=0.5Hz,2H),8.03-7.94(m,2H),7.89-7.82(m,2H),7.69-7.64(m,2H),7.47-7.37(m,2H),7.33-7.24(m,2H),2.96(s,3H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),1.77-1.70(m,2H),1.47-1.40(m,2H)。LCMS:(ES+)m/z=535.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705601
RT(分钟)：1.93，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705602
波长：254nm，RT(分钟)：11.02
波长：220nm，RT(分钟)：11.02
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705611
波长：254nm，RT(分钟)：10.19
波长：220nm，RT(分钟)：10.19
5-氟嘧啶-2-甲腈
向10ml微波瓶中加入2-氯-5-氟嘧啶(1.0g,7.54mmol,1当量)、Pd2(dda)3(0.274g,0.3mmol,0.04当量)、DPPF(0.335g,0.6mmol,0.08当量)、氰化锌(0.575g,4.9mmol,0.65当量)和锌粉(0.118g,1.81mmol,0.24当量)。将烧瓶抽空并用氮气回填并加入无水二甲基乙酰胺。将小瓶固定到微波反应器上并在100°C加热10小时。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤三次，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗混合物。然后将粗物质经柱色谱法纯化(30%EtOAc在己烷中的溶液)得到5-氟嘧啶-2-甲腈。收率：468mg(51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(s,2H)。
1-(5-氟嘧啶-2-基)环丙胺
在环境温度在氩气气氛下向5-氟嘧啶-2-甲腈(200mg,1.6mmol,1当量)在无水THF中的溶液中加入异丙醇钛(0.55ml,1.9mmol,1.2当量)并将反应混合物搅拌15分钟。在环境温度经注射器缓慢加入乙基溴化镁(1M溶液)在THF(4ml,4.0mmol,2.5当量)中的溶液，然后将反应混合物搅拌1小时。在0°C将BF3.Et2O(0.34ml,2.4mmol,1.5当量)经注射器缓慢加入至混合物中。使混合物达到环境温度并搅拌另外的1小时。将10mL水加入至反应混合物中，然后将其经硅藻土滤过并将垫用水和乙酸乙酯洗涤。将滤液用10%NaOH溶液碱化(pH=9)，然后用DCM萃取并用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物，其无需进一步纯化即可进行偶联反应。收率：125mg(粗的)。
Figure BDA00002386290705621
2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.099mmol,1当量)、1-(5-氟嘧啶-2-基)环丙胺(125mg,粗的)、Py-Bop(0.067g,0.13mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.026g,0.3mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化(洗脱剂：氯仿:甲醇9.5:0.5200ml)。收率：32mg(55%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.58(d,J=0.5Hz,2H),8.05-7.93(m,2H),7.89-7.79(m,2H),7.68(s,2H),7.49-7.36(m,2H),7.34-7.23(m,2H),2.96(s,3H),2.36(s,3H),1.83-1.68(m,2H),1.55-1.38(m,2H)。LCMS:(ES+)m/z=539.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705622
RT(分钟)：1.97，波长：220nm
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705623
Figure BDA00002386290705631
波长：254nm，RT(分钟)：10.53
波长：220nm，RT(分钟)：10.53
Figure BDA00002386290705632
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(4-甲基-嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.092mmol,1当量)、1-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙胺(130mg,粗的)、Py-Bop(0.062g,0.12mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.028g,0.3mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化。收率：0.028g(53%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.49(d,J=5.3Hz,1H),8.07-7.95(m,2H),7.92(s,1H),7.69-7.51(m,2H),7.39-7.23(m,3H),7.16(d,J=5.3Hz,2H),4.08(s,3H),2.95(s,3H),2.49(s,3H),2.37(s,3H),1.87-1.76(m,2H),1.57-1.45(m,2H)。19F NMR(376.47MHz,CD3OD):δ-78.09(TFA),-113.44LCMS:(ES+)m/z=565.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705633
RT(分钟)：1.98，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705641
波长：254nm，RT(分钟)：11.37
波长：220nm，RT(分钟)：11.37
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：10.53
波长：220nm，RT(分钟)：10.53
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(5-甲基-嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.092mmol,1当量)、1-(5-甲基嘧啶-2-基)环丙胺(130mg,粗的)、Py-Bop(0.062g,0.12mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.028g,0.3mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化。收率：0.025g(49%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.50(d,J=0.8Hz,2H),8.01-7.96(m,2H),7.92(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.59(d,J=1.3Hz,1H),7.34(dd,J=1.9,8.4Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.15(s,1H),4.08(s,3H),2.96(s,3H),2.37(s,3H),2.29(s,3H),1.80-1.69(m,2H),1.52-1.43(m,2H)。19F NMR(376.47MHz,CD3OD):δ-113.45LCMS:(ES+)m/z=565.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705651
RT(分钟)：1.97，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705652
波长：254nm，RT(分钟)：11.50
波长：220nm，RT(分钟)：11.50
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705661
波长：254nm，RT(分钟)：10.57
波长：220nm，RT(分钟)：10.57
2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(5-氟嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.092mmol,1当量)、1-(5-氟嘧啶-2-基)环丙胺(130mg,粗的)、Py-Bop(0.062g,0.12mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.028g,0.3mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化。收率：0.03g(57%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.59(s,2H),8.04-7.93(m,2H),7.90(s,1H),7.65(s,1H),7.59(d,J=1.5Hz,1H),7.34(dd,J=1.8,8.5Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.15(s,1H),4.07(s,3H),3.00-2.92(m,3H),2.37(s,3H),1.80-1.72(m,2H),1.54-1.43(m,2H)。19F NMR(376.47MHz,CD3OD):δ-113.44,146.33LCMS:(ES+)m/z=569.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
RT(分钟)：1.99，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705671
波长：254nm，RT(分钟)：11.91
波长：220nm，RT(分钟)：11.91
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705672
波长：254nm，RT(分钟)：10.95
波长：220nm，RT(分钟)：10.95
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.089mmol,1当量)、1-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙胺(130mg,粗的)、Py-Bop(0.06g,0.11mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.027g,0.26mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化。收率：0.022g(42%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.54(d,J=5.6Hz,1H),7.97-7.94(m,2H),7.90(s,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.31-7.25(m,4H),7.19(s,1H),4.10(s,3H),2.96(s,3H),2.55(s,3H),2.31(s,3H),1.89-1.86(m,2H),1.59-1.56(m,2H)。19F NMR(376.57MHz,CD3OD):δ-77.65(TFA),-112.33,-122.77LCMS:(ES+)m/z=583.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
RT(分钟)：1.96，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705682
波长：254nm，RT(分钟)：11.27
波长：220nm，RT(分钟)：11.27
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：10.51
波长：220nm，RT(分钟)：10.51
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.089mmol,1当量)、1-(5-甲基嘧啶-2-基)环丙胺(130mg,粗的)、Py-Bop(0.06g,0.11mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.027g,0.26mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化。收率：0.025g(48%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.58(d,J=0.8Hz,2H),7.97-7.94(m,2H),7.90(s,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.31-7.25(m,3H),7.19(s,1H),4.10(s,3H),2.96(s,3H),2.33(s,3H),2.31(s,3H),1.82-1.79(m,2H),1.55-1.52(m,2H)。19F NMR(376.57MHz,CD3OD)δ-77.67(TFA),-112.34,-122.75LCMS:(ES+)m/z=583.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705693
RT(分钟)：1.95，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705701
波长：254nm，RT(分钟)：11.23
波长：220nm，RT(分钟)：11.23
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：10.46
波长：220nm，RT(分钟)：10.46
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(5-氟嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.089mmol,1当量)、1-(5-氟嘧啶-2-基)环丙胺(130mg,粗的)、Py-Bop(0.06g,0.11mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.027g,0.26mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化。收率：0.023g(44%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.59(d,J=0.4Hz,2H),7.98-7.94(m,2H),7.87(s,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.31-7.25(m,3H),7.18(s,1H),4.09(s,3H),2.96(s,3H),2.30(s,3H),1.79-1.76(m,2H),1.52-1.48(m,2H)。19F NMR(376.57MHz,CD3OD)δ-77.62(TFA),-112.36,-122.73,-145.58LCMS:(ES+)m/z=587.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705711
RT(分钟)：1.97，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705712
波长：254nm，RT(分钟)：11.51
波长：220nm，RT(分钟)：11.51
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705721
波长：254nm，RT(分钟)：10.79
波长：220nm，RT(分钟)：10.79
Figure BDA00002386290705722
4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.095mmol,1当量)、1-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙胺(130mg,粗的)、Py-Bop(0.064g,0.12mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.029g,0.28mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化。收率：0.024g(46%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(d,J=6.0Hz,1H),8.39(bs,1H),7.99-7.95(m,2H),7.82(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.73(d,J=1.6Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.34(d,J=5.6Hz,1H),7.21-7.15(m,3H),6.39(bs,1H),3.03(d,J=4.8Hz,3H),2.71(s,3H),2.24(s,3H),2.06-2.03(m,2H),1.74-1.71(m,2H)。19F NMR(376.47MHz,CDCl3)δ-75.92(TFA),-109.79,-119.33.LCMS:(ES+)m/z=553.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705723
Figure BDA00002386290705731
RT(分钟)：1.92，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705732
波长：254nm，RT(分钟)：10.59
波长：220nm，RT(分钟)：10.59
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705733
波长：254nm，RT(分钟)：9.98
波长：220nm，RT(分钟)：9.98
Figure BDA00002386290705734
4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.095mmol,1当量)、1-(5-甲基嘧啶-2-基)环丙胺(130mg,粗的)、Py-Bop(0.064g,0.12mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.029g,0.28mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化。收率：0.023g(44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(s,2H),8.14(bs,1H),7.99-7.95(m,2H),7.82(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.66(bs,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.21-7.15(m,3H),6.18(bs,1H),3.03(d,J=4.8Hz,3H),2.35(s,3H),2.24(s,3H),1.92(m,2H),1.67(m,2H)。19F NMR(376.47MHz,CDCl3)δ-76.71(TFA),-110.50,-120.06.LCMS:(ES+)m/z=553.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705741
RT(分钟)：1.90，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705742
波长：254nm，RT(分钟)：17.19
波长：220nm，RT(分钟)：17.19
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：15.84
波长：220nm，RT(分钟)：15.84
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(5-氟嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.095mmol,1当量)、1-(5-氟嘧啶-2-基)环丙胺(130mg,粗的)、Py-Bop(0.064g,0.12mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.029g,0.28mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化。收率：0.026g(50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(s,2H),7.99-7.95(m,2H),7.80(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.74(d,J=1.6Hz,1H),7.43-7.39(m,2H),7.23-7.15(m,3H),7.07(bs,1H),6.18(bs,1H),3.03(d,J=4.8Hz,3H),2.27(s,3H),1.81-1.78(m,2H),1.55-1.53(m,2H)。19F NMR(376.47MHz,CDCl3)δ-75.77(TFA),-109.62,-119.26,-142.84LCMS:(ES+)m/z=557.4(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
RT(分钟)：1.92，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705762
波长：254nm，RT(分钟)：10.98
波长：220nm，RT(分钟)：10.98
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705763
波长：254nm，RT(分钟)：10.33
波长：220nm，RT(分钟)：10.33
1-(呋喃-2-基)环丙胺
在室温在氩气气氛下向呋喃-2甲腈(5g,53.71mmol,1.0当量)在无水THF中的溶液中缓慢加入异丙醇钛(18.9ml,64.4mmol,1.2当量)。将反应混合物搅拌15分钟。在0°C经注射器将EtMgBr在THF中的1M溶液(129ml,129mmol,2.4当量)缓慢加入至混合物中。加入后，将反应混合物温热至室温并在室温搅拌2小时。然后在0°C将BF3.Et2O(10.4ml)缓慢加入至混合物中。加入完成后，将反应混合物在室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入冰，然后缓慢加入10%NaOH溶液直到反应混合物变为碱性。将混合物用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用35%EtOAc／石油醚作为洗脱剂)。收率：2.5g(粗的)。
1-(呋喃-2-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
在0°C向1-(呋喃-2-基)环丙胺(2.3g,18.69mmol,1.0当量)在THF(25ml)中的溶液中加入Boc酸酐(4.9g,22.47mmol,1.2当量)，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将粗产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用5%EtOAc/石油醚作为洗脱剂)。收率：2.5g(60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.17(s,2H),1.28(s,2H),1.43(s,9H),5.21(bs,1H)6.09(d,J=2.8Hz,1H),6.26(q,J=3.2Hz 1H),7.23(q,J=2.0Hz,1H)。LCMS(ES+)m/z=123.7(M)+
1-(哒嗪-3-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
将1-(呋喃-2-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(2.15g,9.64mmol,1.0当量)在丙酮(86ml)和水(86ml)中的溶液用氮气净化并冷却至-20°C。在-20°C将NaHCO3(1.62g,19.28mmol,2.0当量)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.23g,12.52mmol,1.3当量)加入至混合物中，将其在相同温度搅拌2小时。在-20°C向反应混合物中加入THF(4.3ml)并且历时30分钟温度升至0°C。通过氮气流将丙酮由反应混合物中除去并在0°C向该残留物中加入异丙醇(86ml)，接着加入肼水合物(12.9ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。经LCMS证实产物形成。真空除去溶剂后，将残留物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用4%MeOH/CHCl3作为洗脱剂)。收率：0.8g(36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.95(d,J=3.6Hz,1H),7.53(d,J=8Hz,1H),7.39(m,1H),5.45(bs,1H),1.82(m,2H),1.46(s,9H)1.24(m,2H)。LCMS:(ES+)m/z=236.2(M+H)+
1-(哒嗪-3-基)环丙胺盐酸盐
在0°C向1-(哒嗪-3-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(0.3g)在THF(3ml)中的溶液中加入HCl在二噁烷中的溶液(5ml)并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且粗产物直接用于下一步偶联反应。收率：0.21g。
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(哒嗪-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.092mmol,1当量)、1-(哒嗪-3-基)环丙胺盐酸盐(0.017g,0.092mmol,1当量)和Py-Bop(0.062g,0.12mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.028g,0.3mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经快速柱色谱法纯化(使用4%MeOH/CHCl3作为洗脱剂)。收率：0.032g(63%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.15(s,1H),9.00(d,J=3.8Hz,1H),8.53-8.40(m,1H),8.02-7.95(m,2H),7.84(dd,J=1.5,8.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.59(d,J=1.5Hz,1H),7.34(dd,J=1.8,8.5Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),7.16(s,1H),4.09(s,3H),2.98-2.95(m,3H),2.38(s,3H),1.89-1.87(m,2H),1.57-1.52(m,2H)。19F NMR(376.57MHz,CD3OD):δ-112.66LCMS:(ES+)m/z=551.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705781
RT(分钟)：1.88，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705782
Figure BDA00002386290705791
波长：254nm，RT(分钟)：10.35
波长：220nm，RT(分钟)：10.35
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705792
波长：254nm，RT(分钟)：9.77
波长：220nm，RT(分钟)：9.77
Figure BDA00002386290705793
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(哒嗪-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.099mmol,1当量)、1-(哒嗪-3-基)环丙胺盐酸盐(0.018,0.099mmol,1当量)和Py-Bop(0.067g,0.13mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.026g,0.3mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化。收率：0.031mg(60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.17(s,1H),7.92-7.96(m,3H),7.77-7.69(m,4H),7.65(s,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.30(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),5.94(bs,1H),3.0(s,3H),2.33(s,3H),1.89-1.86(m,2H),1.60-1.57(m,2H)。19F NMR(376.47MHz,CDCl3):δ-75.82(TFA),-109.29LCMS:(ES+)m/z=521.0(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705801
RT(分钟)：1.86，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：9.77
波长：220nm，RT(分钟)：9.77
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705803
波长：254nm，RT(分钟)：9.33
波长：220nm，RT(分钟)：9.33
Figure BDA00002386290705811
4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(哒嗪-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.095mmol,1当量)、1-(哒嗪-3-基)环丙胺盐酸盐(0.017,0.095mmol,1当量)和Py-Bop(0.064g,0.12mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.029g,0.28mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化。收率：0.029g(57%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.14(d,J=3.6Hz,1H),7.97-7.85(m,6H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.34-7.28(m,3H),2.96(s,3H),2.30(s,3H),1.89-1.86(m,2H),1.62-1.59(m,2H)。19F NMR(376.57MHz,CD3OD):δ-77.63(TFA),-112.22,-112.77LCMS:(ES+)m/z=539.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
RT(分钟)：1.83，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705813
Figure BDA00002386290705821
波长：254nm，RT(分钟)：9.49
波长：220nm，RT(分钟)：9.49
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705822
波长：254nm，RT(分钟)：9.28
波长：220nm，RT(分钟)：9.28
Figure BDA00002386290705823
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(哒嗪-3-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.089mmol,1当量)、1-(哒嗪-3-基)环丙胺盐酸盐(0.017g,0.089mmol,1当量)和Py-Bop(0.06g,0.11mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.027g,0.26mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经快速柱色谱法纯化(使用4%MeOH/CHCl3作为洗脱剂)。收率：0.033g(63%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.15(s,1H),8.98(d,1H),8.75(d,J=4.0Hz,1H),7.97-7.93(m,2H),7.82(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.66(dd,J=5.2,8.8Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.31-7.25(m,3H),7.19(s,1H),4.09(s,3H),2.96(s,3H),2.30(s,3H),1.88(m,2H),1.54(m,2H)。LCMS:(ES+)m/z=569.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705831
RT(分钟)：1.89，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705832
波长：254nm，RT(分钟)：15.49
波长：220nm，RT(分钟)：15.49
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705833
波长：254nm，RT(分钟)：15.10
波长：220nm，RT(分钟)：15.10
Figure BDA00002386290705841
4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡嗪-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.095mmol,1当量)、1-(吡嗪-2-基)环丙胺(0.015g,0.011mmol,1.2当量)和Py-Bop(0.064g,0.12mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.029g,0.28mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化。收率：0.034g(66%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.60(d,J=1.6Hz,1H),8.52(m,1H),8.37(d,J=2.4Hz,1H),7.98-7.95(m,2H),7.92(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.85(d,J=1.6Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.36-7.28(m,3H),2.96(s,3H),2.30(s,3H),1.73-1.71(m,2H),1.47-1.43(m,2H)。19F NMR(376.57MHz,CD3OD)δ-77.68(TFA),-112.27,-122.72LCMS:(ES+)m/z=539.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705842
RT(分钟)：1.87，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705851
波长：254nm，RT(分钟)：10.40
波长：220nm，RT(分钟)：10.40
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705852
波长：254nm，RT(分钟)：9.83
波长：220nm，RT(分钟)：9.83
Figure BDA00002386290705853
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(吡嗪-2-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在环境温度在氮气下向5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.04g,0.089mmol,1当量)、1-(吡嗪-2-基)环丙胺(0.014g,0.01mmol,1.2当量)和Py-Bop(0.06g,0.11mmol,1.3当量)在DMF中的混合物中加入三乙胺(0.027g,0.26mmol,3当量)。将澄清的混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物浓缩，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层进一步用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物经制备性HPLC纯化。收率：0.031g(62%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.73(宽单峰,1H),8.56(宽单峰,1H),8.47-8.31(m,1H),8.06-7.88(m,2H),7.74(s,1H),7.53(s,1H),7.36-7.26(m,3H),7.19(s,1H),4.10(s,3H),2.96(s,3H),2.31(s,3H),1.84-1.67(m,2H),1.56-1.38(m,2H)。19F NMR(376.57MHz,CD3OD)δ-77.80(TFA),-112.34,-122.74LCMS:(ES+)m/z=569.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705861
RT(分钟)：1.91，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705862
波长：254nm，RT(分钟)：10.91
波长：220nm，RT(分钟)：10.91
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705863
Figure BDA00002386290705871
波长：254nm，RT(分钟)：10.17
波长：220nm，RT(分钟)：10.17
2-氯-4,6-二甲基嘧啶
向50ml单颈圆底烧瓶中加入4,6-二甲基嘧啶-2-醇(5.0g,0.04mol)，接着加入POCl3(15.0ml,0.097mol)。将所得的混悬液加热回流过夜。停止加热。冷却后，将混合物浓缩，倒入碎冰并用乙醚(100ml×2)萃取。将有机层用10%NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发得到淡黄色固体。收率：3.3g(58%)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.48(s,6H),6.97(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=143.6(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN–98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705872
RT(分钟)：1.428，波长：220nm
4,6-二甲基嘧啶-2-甲腈
将2-氯-4,6-二甲基嘧啶(3.3g,0.023mol)与氰化锌(2.7g,0.023mol,1当量)和四(三苯基膦)钯(0)(2.7g,0.0023mol,0.1当量)在DMF(20ml)中的溶液合并并将淤浆在110°C在氮气下加热0.5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(70ml)稀释并用2N氢氧化铵(50ml)洗涤两次。将EtOAc溶液用盐水(20ml)洗涤并真空浓缩得到粗混合物。然后将粗物质经柱色谱法纯化(30%EtOAc/己烷)得到4,6-二甲基嘧啶-2-甲腈。收率：0.8g(26%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.48(s,6H),7.21(s,1H)。LCMS:(ES+)m/z=133.6(M)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705881
RT(分钟)：1.239，波长：220nm
1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)环丙胺
向4,6-二甲基嘧啶-2-甲腈(0.2g,1.5mmol)在无水THF中的搅拌的溶液中加入Ti(OiPr)4(0.43ml,1.8mmol,1.2当量)。搅拌15分钟后，在-78°C将乙基溴化镁(3.8ml,3.8mmol,2.5当量)在THF中的溶液逐滴加入至混合物中(在加入EtMgBr的过程中，反应混合物变为黑色)。然后将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在0°C将BF3.Et2O(0.320ml,2.2mmol,1.5当量)缓慢加入至混合物中。加入完成后，将反应混合物在室温搅拌1小时。将50mL水加入至反应混合物中，然后将其经硅藻土滤过。将滤液用10%NaOH溶液碱化(pH=9)和，然后用DCM(25ml×2)萃取并用盐水洗涤。将有机层浓缩得到粗产物，其无需纯化即可用于下一步中。
Figure BDA00002386290705882
5-(5-(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温向3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(50mg,0.12mmol)、粗1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)环丙胺(150mg)在2ml DMF中的混合物中加入BOP(106mg,0.24mmol,2.0当量)和三乙胺(0.050ml,0.36mmol,3.0当量)，并将混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物倒入碎冰中，并将固体沉淀物滤过并干燥。将得到的产物进一步经柱色谱法纯化(使用硅胶(230-400)和作为流动相的CHCl3-MeOH(95:5))。收率：40mg(60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00-7.97(m,2H),7.80-7.76(m,2H),7.41-7.37(m,3H),7.21-7.15(m,3H),6.77(s,1H),6.22(宽单峰,1H),3.01(d,J=5.0Hz,3H),2.37(s,6H),2.26(s,3H),1.76-1.73(m,2H),1.56-1.54(m,2H)。19F NMR(376.57MHz,CDCl3):δ-109.83,-119.22LCMS:(ES+)m/z=567.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ML／Min
Figure BDA00002386290705891
RT(分钟)：1.971，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH用稀NH3调节为2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705892
波长：254nm，RT(分钟)：16.83
波长：220nm，RT(分钟)：16.83
纯度：95.31%
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705893
波长：254nm，RT(分钟)：16.03
波长：220nm，RT(分钟)：16.03
纯度：96.63%
Figure BDA00002386290705901
5-(5-(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)环丙基氨基甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在室温向5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(50mg,0.11mmol)、粗1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)环丙胺(100mg)在2ml DMF中的混合物中加入BOP(100mg,0.22M,2.0当量)和三乙胺(0.046ml 0.33M,3.0当量)，并将混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物倒入碎冰中，并将固体沉淀物滤过并干燥。将得到的产物进一步经制备性HPLC纯化。收率：15mg(24%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.97-7.94(m,2H),7.89(s,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.31-7.25(m,3H),7.19(s,1H),7.14(s,1H),4.11(s,3H),2.96(s,3H),2.48(s,6H),2.31(s,3H),1.86-1.83(m,2H),1.55-1.52(m,2H)。19F NMR(376.57MHz,CD3OD)δ-77.40(TFA),-112.33,-122.75(CFCl3作为参照物)。LCMS:(ES+)m/z=597.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705902
RT(分钟)：2.01，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH用稀NH3调节为2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705911
波长：254nm，RT(分钟)：17.97
波长：220nm，RT(分钟)：17.97
纯度：98.65%
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705912
波长：254nm，RT(分钟)：16.61
波长：220nm，RT(分钟)：16.61
纯度：98.78%
制备性HPLC方法：
柱：X-bridge C18(100×4.6×5.0μ)
流动相A：0.05%TFA在水中的溶液
流动相B：乙腈
梯度：
时间    流速         A(%)  B(%)
0       15ml/分钟    80    20
5       15ml/分钟    55    45
RT：18分钟。
1-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
在0°C向1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷羧酸(11.00g,54.7mmol,1.0当量)在二氯甲烷中的溶液中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(5.9g,60.4mmol,1.1当量)、TEA(13.82g,13.6mmol,2.5当量)和HATU(22.90g,60.2mmol,1.1当量)。将所得的反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，将反应混合物浓缩，用水稀释并用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到预期产物，其为白色固体。收率：13.00g(97.52%)。
1-丙炔酰基环丙基氨基甲酸叔丁酯
在-78°C向1-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(5.0g,20.49mmol,1.0当量)在THF中的搅拌的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(6.36g,61.15mmol,3.0当量)并在相同温度继续搅拌5小时。经LCMS证实产物形成。将饱和NH4Cl溶液加入至反应混合物中，然后将其用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物经柱色谱法纯化(使用硅胶(60-120))。将预期化合物用15%EtOAC在石油醚中的溶液洗脱。收率：1.5g(35.70%)。
(E)-1-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
将二甲基胺在THF中的2M溶液(14.5ml)和丙炔酰基环丙基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,7.17mmol,1.0当量)在0°C搅拌，然后在室温继续搅拌4小时。TLC显示反应完成。将反应混合物浓缩得到粗固体产物，然后将其在EtOAC/石油醚中重结晶得到预期产物，其为浅黄色固体。收率：1.4g(77.8%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(d,J=12.4,1H),5.52(d,J=10.8,1H),5.37(d,J=12.4,1H),3.07(bs,3H),2.82(bs,3H),1.52(s,2H),1.45(s,9H),1.05(s,2H)。LCMS:(ES+)m/z=255.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C8(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705921
RT(分钟)：1.57，波长：220nm
1-(嘧啶-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
将(E)-1-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(0.300g,1.18mmol,1.0当量)、乙酸甲脒(0.490g,4.724mmol,4.0当量)和甲醇钠(0.510g,9.44mmol,8.0当量)在MeOH中的溶液在压力管中在90°C搅拌过夜。TLC和LCMS显示反应完成。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用30%EtOAC/己烷作为洗脱剂)。收率：0.180g(65.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.0(s,1H),8.58(d,J=5.6,1H),7.37(d,J=4.0,1H),5.27(bs,1H),1.73(s,2H),1.48(s,9H),1.36(s,2H)。LCMS:(ES+)m/z=236.2(M+H)+
柱：purospherstar RP-18(4×55)mm,3μm)
流动相A：20mM NH4OAc IN 90%H2O,10%MeCN
流动相B：20mM NH4OAc IN 10%H2O,90%MeCN
流速：2.5ML/分钟
Figure BDA00002386290705931
RT(分钟)：1.33，波长：220nm
1-(嘧啶-4-基)环丙胺盐酸盐
将1-(嘧啶-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(0.100g,0.425mmol,1.0当量)在4.0M HCl/1,4-二噁烷(4.0ml)中的溶液中在室温搅拌5小时。反应混合物完全浓缩并且盐酸盐用于下一步中。
1-(呋喃-3-基)环丙胺
在室温在氩气气氛下向呋喃-3-甲腈(5g,53.71mmol,1.0当量)在无水THF中的溶液中缓慢加入异丙醇钛(18.9ml,64.4mmol,1.2当量)。将反应混合物搅拌15分钟。在0°C将乙基溴化镁在THF中的1.0M溶液(129ml,128mmol,2.4当量)经注射器缓慢加入至混合物中。加入后，将反应混合物在室温搅拌2小时。然后在0°C将BF3.Et2O(10.4ml)缓慢加入至混合物中。加入完成后，将反应混合物在室温搅拌30分钟。缓慢加入10%NaOH溶液直到反应混合物变为碱性，然后用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用35%EtOAC／石油醚作为洗脱剂)。收率：2.5g(38%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(m,2H),6.10(s,1H),0.98-0.95(m,2H),0.83-0.78(m,2H)。LCMS:(ES+)m/z=123.7(M)+
柱：ATLANTS T3(2.1×50mm)3微米
流动相A：10mM NH4COOH在98%H2O中的溶液,2%MeCN
流动相B：10mM NH4COOH在2%H2O中的溶液,98%MeCN
流速：0.8ML/分钟
Figure BDA00002386290705941
RT(分钟)：1.65，波长：220nm
1-(呋喃-3-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
将Boc酸酐(4.9g,22.47mmol,1.2当量)和1-(呋喃-3-基)环丙胺(2.3g,18.69mmol,1.0当量)在THF(25ml)中的溶液在0°C搅拌，并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将粗产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用5%EtOAC／石油醚作为洗脱剂)。收率：2.5g(60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(d,J=3.2,1H),7.26(d,J=3.2,1H),6.16(s,1H),5.17(bs,1H),1.44(s,9H),1.16(s,2H),1.03(s,2H)。LCMS(ES+)m/z=168.2(M-CMe3+2H)+
柱：purospherstar RP-18(4×55)mm,3μm)
流动相A：20mM NH4Oac在90%H2O中的溶液,10%MeCN
流动相B：20mM NH4Oac在10%H2O中的溶液,90%MeCN
流速：2.5ML/分钟
Figure BDA00002386290705942
RT(分钟)：1.75，波长：220nm
1-(哒嗪-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
将1-(呋喃-3-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(2.15g,9.64mmol,1.0当量)在丙酮(86ml)和水(86ml)中的溶液在室温用氮气净化并冷却至-20°C。在-20°C将NaHCO3(1.62g,19.28mmol,2.0当量)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.23g,12.52mmol,1.3当量)加入至混合物中并在相同温度继续搅拌2小时。在-20°C向反应混合物中加入THF(4.3ml)并且历时30分钟温度升至0°C。使用氮气流将丙酮由反应混合物中除去，并在0°C向该残留物中加入异丙醇(86ml)，接着加入肼水合物(12.9ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。经LCMS证实产物形成。将溶剂减压蒸发，并将残留物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用4%MeOH/CHCl3作为洗脱剂)。收率：1.3g(57.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.04(d,J=5.6,1H),8.95(d,J=2.8,1H),7.19(s,1H),5.25(bs,1H),1.42(s,9H),1.25(bs,4H)。LCMS:(ES+)m/z=236.2(M+H)+
柱：purospherstar RP-18(4×55)mm,3μm
流动相A：20mM NH4Oac在90%H2O中的溶液,10%MeCN
流动相B：20mM NH4Oac在10%H2O中的溶液,90%MeCN
流速：2.5ML/分钟
Figure BDA00002386290705951
RT(分钟)：1.18，波长：220nm
1-(哒嗪-4-基)环丙胺盐酸盐
将1-(哒嗪-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(0.100g,0.425mmol,1.0当量)在4.0M HCl/1,4-二噁烷溶液(4.0ml)中的混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩，干燥的盐酸盐在下一步中使用。
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-4-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在0°C向3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.07g,0.173mmol,1.0当量)和1-(嘧啶-4-基)环丙胺盐酸盐(0.023g,0.173mmol,1.0当量)在DMF中的混合物中加入TEA(0.087g,0.861mmol,5.0当量)和BOP试剂(0.114g,0.257mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用3%MeOH/CHCl3作为洗脱剂)并进一步经制备性HPLC纯化。收率：0.040g(44.45%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.03(d,J=1.0Hz,1H),8.61(d,J=5.8Hz,1H),8.04-7.94(m,2H),7.91-7.83(m,2H),7.72-7.64(m,2H),7.57-7.45(m,2H),7.43-7.37(m,1H),7.34-7.24(m,2H),2.96(s,3H),2.37(s,3H),1.90-1.81(m,2H),1.57-1.49(m,2H)。19F NMR(376.51MHz,CD3OD):δ-78.35(TFA),-113.31.LCMS:(ES+)m/z=521.2(M+H)+
柱：purospherstar RP-18(4×55)mm,3μm
流动相A：20mM NH4Oac在90%H2O中的溶液,10%MeCN
流动相B：20mM NH4Oac在10%H2O中的溶液,90%MeCN
流速：2.5ML/分钟
Figure BDA00002386290705961
RT(分钟)：1.82，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：16.43
波长：220nm，RT(分钟)：16.43
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：0.05%TFA在水中的溶液:MeCN(95:5)
流动相B：0.05%TFA在MeCN中的溶液:水(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705971
波长：254nm，RT(分钟)：15.265
Figure BDA00002386290705972
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-4-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在0°C向5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.096g,0.221mmol,1.0当量)、1-(嘧啶-4-基)环丙胺盐酸盐(0.03g,0.221mmol,1.0当量)在DMF中的混合物中加入TEA(0.12g,1.188mmol,5.0当量)和BOP试剂(0.146g,0.330mmol,1.5当量)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用3%MeOH/CHCl3作为洗脱剂)。收率：0.070g(57.33%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.99(d,J=1.0Hz,1H),8.61(d,J=5.6Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.79(s,1H),7.69-7.54(m,3H),7.39-7.23(m,3H),7.16(s,1H),4.08(s,3H),2.96(s,3H),2.34(s,3H),1.85-1.82(m,2H),1.61-1.49(m,2H)。LCMS:(ES+)m/z=551.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN-2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705981
RT(分钟)：1.91，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705982
波长：254nm，RT(分钟)：17.55
波长：220nm，RT(分钟)：17.55
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：0.05%TFA在水中的溶液:MeCN(95:5)
流动相B：0.05%TFA在MeCN中的溶液:水(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705983
波长：254nm，RT(分钟)：16.06
波长：220nm，RT(分钟)：16.06
Figure BDA00002386290705984
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(哒嗪-4-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在0°C向3-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.075g,0.186mmol,1.0当量)、1-(哒嗪-4-基)环丙胺盐酸盐(0.025g,0.185mmol,1.0当量)在DMF中的混合物中加入TEA(0.094g,0.93mmol,5.0当量)和BOP试剂(0.123g,0.278mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用4%MeOH/CHCl3作为洗脱剂)，并进一步将产物经制备性HPLC纯化。收率：0.050g(52.00%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.44(s,1H),9.15(d,1H),9.11(s,1H),8.02-7.94(m,2H),7.86(dd,J=2.3,4.3Hz,2H),7.73(宽单峰,1H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.66(d,J=1.2Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.8,8.5Hz,1H),7.29(t,J=8.9Hz,2H),2.96(s,3H),2.37(s,3H),1.71(s,4H)。19F NMR(376.51MHz,CD3OD):δ-78.16(TFA),-113.29LCMS:(ES+)m/z=521.2(M+H)+
柱：purospherstar RP-18(4×55)mm,3μm
流动相A：20mM NH4Oac在90%H2O中的溶液,10%MeCN
流动相B：20mM NH4Oac在10%H2O中的溶液,90%MeCN
流速：2.5ML/分钟
Figure BDA00002386290705991
RT(分钟)：1.71，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290705992
Figure BDA00002386290706001
波长：254nm，RT(分钟)：14.37
波长：220nm，RT(分钟)：14.37
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：0.05%TFA在水中的溶液:MeCN(95:5)
流动相B：0.05%TFA在MeCN中的溶液:水(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290706002
波长：254nm，RT(分钟)：14.05
波长：220nm，RT(分钟)：14.05
Figure BDA00002386290706003
2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(哒嗪-4-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在0°C向5-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.080g,0.184mmol,1.0当量)、1-(哒嗪-4-基)环丙胺盐酸盐(0.025g,0.185mmol,1.0当量)在DMF中的混合物中加入TEA(0.093g,0.920mmol,5.0当量)和BOP试剂(0.120g,0.271mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用4%MeOH/CHCl3作为洗脱剂)并进一步经制备性HPLC纯化。收率：0.053g(52.42%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.21-9.16(m,2H),8.01-7.94(m,2H),7.81(宽单峰,1H),7.77(s,1H),7.66(s,1H),7.60(s,1H),7.34(dd,J=1.8,8.5Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.17(s,1H),4.10(s,3H),2.96(s,3H),2.38(s,3H),1.75(s,4H)。19F NMR(376.51MHz,CD3OD):δ-77.43(TFA),-112.62.LCMS:(ES+)m/z=551.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290706011
RT(分钟)：1.84，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290706012
波长：254nm，RT(分钟)：14.99
波长：220nm，RT(分钟)：14.99
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：0.05%TFA在水中的溶液:MeCN(95:5)
流动相B：0.05%TFA在MeCN中的溶液:水(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：14.07
波长：220nm，RT(分钟)：14.07
Figure BDA00002386290706021
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(哒嗪-4-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在0°C向5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.080g,0.177mmol,1.0当量)、1-(哒嗪-4-基)环丙胺盐酸盐(0.024g,0.177mmol,1.0当量)在DMF中的混合物中加入TEA(0.090g,0.89mmol,5.0当量)和BOP试剂(0.117g,0.264mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗产物经硅胶(60-120)柱色谱法纯化(使用4%MeOH/CHCl3作为洗脱剂)。收率：0.060g(60.0%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.08(m,1H),9.05(d,J=1.0,5.8Hz,1H),7.97-7.93(m,2H),7.72(s.,1H),7.54(m,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.31-7.25(m,3H),7.19(s,1H),4.10(s,3H),2.95(s,3H),2.30(s,3H),1.63(s,4H)。19F NMR(376.57MHz,CD3OD):δ-112.33,-122.75.LCMS:(ES+)m/z=569.2(M+H)+
柱：purospherstar RP-18(4×55)mm,3μm
流动相A：20mM NH4Oac在90%H2O中的溶液,10%MeCN
流动相B：20mM NH4Oac在10%H2O中的溶液,90%MeCN
流速：2.5ML/分钟
Figure BDA00002386290706022
RT(分钟)：1.74，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290706031
波长：254nm，RT(分钟)：9.33
波长：220nm，RT(分钟)：9.33
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：9.21
波长：220nm，RT(分钟)：9.21
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-4-基)环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
在0°C向5-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(0.080g,0.185mmol,1.0当量)、1-(嘧啶-4-基)环丙胺盐酸盐(0.025g,0.185mmol,1.0当量)在DMF中的混合物中加入TEA(0.094g,0.930mmol,5.0当量)和BOP试剂(0.120g,0.271mmol,1.5当量)。将反应混合物温热至室温，并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗产物经制备性HPLC纯化。收率：0.058g(58.0%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.03(s,1H),8.64(d,J=1.4Hz,1H),7.97-7.79(m.,2H),7.76(s,1H),7.65(d,J=5.6Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.31-7.25(m,3H),7.19(s,1H),4.09(s,3H),2.95(s,3H),2.30(s,3H),1.88-1.85(m,2H),1.55-1.52(m,2H)。19F NMR(376.57MHz,CD3OD):δ-77.58(TFA),-112.32,-122.76。LCMS:(ES+)m/z=569.2(M+H)+
柱：Ascentis Express C18(5×2.1mm-2.7μm)
流动相A：2%MeCN-98%H2O-10mM NH4COOH
流动相B：98%MeCN–2%H2O-10mM NH4COOH
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290706041
RT(分钟)：1.89，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290706042
波长：254nm，RT(分钟)：16.78
波长：220nm，RT(分钟)：16.78
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：0.05%TFA在水中的溶液:MeCN(95:5)
流动相B：0.05%TFA在MeCN中的溶液:水(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290706043
Figure BDA00002386290706051
波长：254nm，RT(分钟)：15.08
波长：220nm，RT(分钟)：15.08
Figure BDA00002386290706052
4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-4-基)-环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在0°C向3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.050g,0.114mmol,1.0当量)、1-(嘧啶-4-基)环丙胺盐酸盐(0.015g,0.113mmol,1.0当量)在DMF中的混合物中加入TEA(0.060g,0.594mmol,5.0当量)和BOP试剂(0.076g,0.172mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗产物经制备性HPLC纯化。收率：0.035g(57.37%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.00(d,J=1.2Hz,1H),8.60(d,J=5.6Hz,1H),7.98-7.90(m和dd,3H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.51-7.49(两个重叠的二重峰,2H),7.35-7.28(m,3H),2.96(s,3H),2.30(s,3H),1.84-1.81(m,2H),1.52-1.49(m,2H)。19F NMR(376.57MHz,CD3OD):δ-76.94(TFA),-112.22,-122.76LCMS:(ES+)m/z=539.2(M+H)+
柱：purospherstar RP-18(4×55)mm,3μm
流动相A：20mM NH4Oac在90%H2O中的溶液,10%MeCN
流动相B：20mM NH4Oac在10%H2O中的溶液,90%MeCN
流速：2.5ML/分钟
Figure BDA00002386290706053
RT(分钟)：1.78，波长：220nm
HPLC方法：SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
波长：254nm，RT(分钟)：10.02
波长：220nm，RT(分钟)：10.02
HPLC方法：XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN (95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290706062
波长：254nm，RT(分钟)：9.53
波长：220nm，RT(分钟)：9.53
4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(哒嗪-4-基)-环丙基氨基甲酰基)苯基)苯并呋喃-3-甲酰胺
在0°C向3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基甲酰基)苯并呋喃-5-基)-4-甲基苯甲酸(0.050g,0.114mmol,1.0当量)、1-(哒嗪-4-基)环丙胺盐酸盐(0.015g,0.113mmol,1.0当量)在DMF中的混合物中加入TEA(0.060g,0.594mmol,5.0当量)和BOP试剂(0.076g,0.172mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗产物经制备性HPLC纯化。收率：0.030g(50.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.03(d,J=5.6Hz,1H),8.98(m,1H),8.01-7.98(m.,2H),7.81-7.78(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.73(d,J=2Hz,1H),7.44(d,J=8.4,2H),7.28-7.26(dd,1H),7.23-7.18(m,3H),7.08(s,1H),6.20(bs,1H),3.04(d,J=5.2Hz,3H),2.29(s,3H),1.61-1.54(m,4H)。19FNMR(376.57MHz,CDCl3):δ-109.53,-119.52.LCMS:(ES+)m/z=539.2(M+H)+
柱：purospherstar RP-18(4×55)mm,3μm
流动相A：20mM NH4Oac在90%H2O中的溶液,10%MeCN
流动相B：20mM NH4Oac在10%H2O中的溶液,90%MeCN
流速：2.5ML/分钟
Figure BDA00002386290706071
RT(分钟)：1.68，波长：220nm
HPLC方法:SUNFIRE C18(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290706072
波长：254nm，RT(分钟)：9.00
波长：220nm，RT(分钟)：9.00
HPLC方法:XBridege Phenyl(4.6×150)mm,3.5微米
缓冲剂：0.05%TFA在水中的溶液，pH 2.5
流动相A：缓冲剂:MeCN(95:5)
流动相B：MeCN:缓冲剂(95:5)
流速：1ml/分钟
Figure BDA00002386290706081
波长：254nm，RT(分钟)：8.89
波长：220nm，RT(分钟)：8.89
本领域技术人员应该理解的是，本发明不限于上述示例性实施例，且在不背离本发明基本属性的情况下本发明可按其它具体形式来实施。因此，应该理解的是，所述实施例在各个方面都应该被视为示例性而非限制性，应该参考所附权利要求书而非上述实施例，且因此落入权利要求书的等价意义和范围内的所有变化形式都应该包括在本发明范围内。

Claims (3)

1.权利要求1的化合物或者其药用盐，选自：
4-氟-5-[3-氟-2-甲基-5-[[[1-(嘧啶-2-基)环丙基]氨基]羰基]苯基]-2-(4-氟苯基)-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-[2-甲基-5-[[[1-(吡啶-2-基)环丙基]氨基]羰基]-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基]-苯并呋喃-3-甲酰胺；
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-[5-[[[1-(5-氟嘧啶-2-基)环丙基]氨基]羰基]-4-甲氧基-2-甲基苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺；
2-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[[[1-(5-甲基嘧啶-2-基)环丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺；
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[[[1-(嘧啶-4-基)环丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺；
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[[[1-(哒嗪-3-基)环丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺；
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[[[1-(5-甲基嘧啶-2-基)环丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺；
4-氟-2-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[[[1-(4-甲基嘧啶-2-基)环丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺；
4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-[2-甲基-5-[[[1-(嘧啶-4-基)环丙基]氨基]羰基]苯基]-苯并呋喃-3-甲酰胺；
2-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[[[1-(5-甲基噁唑-4-基)环丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺；
2-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[[[1-(3-甲基苯基)环丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺；和
2-(4-氟苯基)-5-[4-甲氧基-2-甲基-5-[[[1-(5-甲基噁唑-2-基)环丙基]氨基]羰基]苯基]-N-甲基-苯并呋喃-3-甲酰胺。
2.组合物，包含权利要求1的化合物或者其药用盐以及药用载体。
3.治疗丙型肝炎感染的方法，包括对患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
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