KR100311551B1

KR100311551B1 - Aids 치료용 약제학적 배합물 중의 hiv 프로테아제 억제제

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Publication number: KR100311551B1
Application number: KR1019950704319A
Authority: KR
Inventors: 조셉피.바카; 제임스피.구아레; 브루스디.도르시; 엠.캐스린홀로웨이; 랜달더블유.헝게이트
Original assignee: 폴락 돈나 엘.; 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date: 1993-03-31
Filing date: 1994-03-24
Publication date: 2001-12-28
Also published as: KR960701661A; DE69431972T2; HK1009248A1; JPH08508496A; FI954580A0; HUT74006A; HRP940209B1; DZ1766A1; SA94140745B1; HU9502860D0; HRP940209A2; EP0617968A1; CZ286412B6; CN1090186C; AU685772B2; ATE230610T1; SK122595A3; PT617968E; EP0617968B1; ZA942255B

Abstract

다음 일반식(Ⅰ)의 화합물은 HIV 프로테아제 억제제이다.

상기식에서,

R¹과 R²는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C_1-4알킬 또는 아릴이거나,

R¹과 R²는 함께 결별하여 모노사이클릭 또느 비사이클릭 환 시스템을 형성한다.

이들 화합물은 임의로 기타의 항바이러스제, 면역조절제, 항생제 또는 백신과의 배합물이든 아니든 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 성분으로서 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료와 AIDS의 치료에 유용하다. 또한, AIDS의 치료 방법과 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]

AIDS 치료용 약제학적 배합물 중의 HIV 프로테아제 억제제

본 출원은 1991년 11월 8일에 출원되어 계류중인 미합중국 특허원 제07/783.508호의 부분 연속출원인 머크(Merck) 18597IA의 부분 연속출원이다. 본 출원은 다음의 출원건과 관련이 있다: 미합중국 특허원 제595,913호(1990년 10월 11일 출원. 머크 참조번호 18236); 미합중국 특허원 제746,460호(1991년 8월 16일 출원. 머크 참조번호 18466); 1991년 10월 23일 출원된 머크 참조번호 18583; 및 머크 참조번호 18416.

본 발명은 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 암호화되는 프로테아제를 억제하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, HIV에 의한 감염 방지. HIV에 의한 감염의 치료 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 치료에 유효하다. 또한, 본 발명은 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 본 발명의 화합물과 기타 AIDS와 HIV에 의한 바이러스 감염 치료용 제제의 사용 방법에 관한 것이다.

[발명의 배경]

레트로바이러스 지정된 사람 면역결핍 바이러스(HIV)는 면역 시스템의 진행성 파괴(후천성 면역결핍증; AIDS)과 중추 신경계와 말차 신경계의 퇴화를 포함하는 복합 질환의 병인이다. 이 바이러스는 일찍이 LAV. HTLV-Ⅲ 또는 ARV로 알려져 있다. 레트로바이러스 복제의 통상적인 특징은 바이러스 조립(ambly)과 작용에 필요한 성숙된 바이러스 단백질을 생성하는 바이러스에 의해 암호화된 프로테아제에 의한 전구체 폴리펩타이드의 광범위한 해독후 과정이다. 이러한 과정의 억제는 정상적인 감염 바이러스의 생성을 억제한다. 예를 들면, 문헌[참조: Kohl. N.E. et al., Proc Nat'l Acad. Sci. 85. 4686 (1988)]은 HIV 암호화된 프로테아제의 유전적 불활성화가 미성숙, 비감염성 바이러스 입자의 생성을 초래함을 나타낸다. 이러한 결과는 HIV 프로테아제의 억제가 AIDS의 치료와 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료를 위한 실현가능한 방법임을 나타낸다.

HIV의 뉴클레오티드 서열은 하나의 개방 판독 프레임(open reading frame)중 pol 유전자의 존재를 나타낸다[참조: Ratner, L. et al., Nature, 313. 277 (1985)]. 아미노산 서열의 상동성은 pol 서열이 역전사 효소, 엔도뉴클레아제 및 HIV 프로테아제를 암호화한다는 증거를 제공한다[참조: Toh. H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power. M.D. et al., Science. 231, 1567(1986); Pearl, L.H. et al., Nature 329. 351(1987)]. 본 출원인은 본 발명의 화합물이 HIV 프로테아제의 억제제임을 증명한다.

[발명의 간단한 설명]

이후 정의하는 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 기술한다. 이 화합물은 기타의 항바이러스제, 면역조절제, 항생제 또는 백신과의 배합물이든 아니든, 화합물로서, 약제학적으로 허용되는 염으로서 또는 약제학적 조성물 성분으로서 HIV 프로테아제의 억제, HIV에 의한 감염 예방, HIV에 의한 감염 치료 및 AIDS 치료에 유용하다. 또한, AIDS 치료법, HIV에 의한 감염 예방법 및 HIV에 의한 감염 치료법을 기술한다.

본 명세서에 나타날 수 있는 몇몇 약어는 다음과 같다.

약어

약어 보호 그룹

BOC(Boc) t-부틸옥시카보닐

CBZ(Cbz) 벤질옥시카보닐(카보벤즈옥시)

TBS(TBDMS) t-부틸-디메틸실릴

활성화 그룹

HBT(HBOT 또는 HOBt) 1-하이드록시벤조트라아졸 수화물

커플링제

BOP 제제 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)포스 포늄)

헥사플루오로포스페이트

BOP-C1 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드

EDC 1-에텔-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하 이드로클로라이드

기타

(BOC)₂O(BOC₂O) 디-t-부틸 디카보네이트

n-Bu₄N + F - 테트라부틸 암모늄 플루오라이드

nBuLi(n-Buli) n-부틸리튬

DMF 디메틸포름아미드

Et₃N 트리에틸아민

EtOAc 에틸 아세테이트

TFA 트리플루오로아세트산

DMAP 디메틸아미노피리딘

DME 디메톡시에탄

LDA 리튬 디이소프로필아미드

THF 테트라하이드로푸란

아미노산

Ile L-이소류신

Val L-발린

[발명의 상세한 설명 및 바람직한 양태]

본 발명은 HIV 프로테아제의 억제, HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 치료에 있어서 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 배합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:

상기식에서,

X는 -OH 또는 -NH₂이고;

Z는 -O, -S 또는 -NH이며;

R는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R¹과 R²는 독립적으로

1) 수소,

2) 치환되지 않거나

a) 할로,

b) 하이드록시,

c) C_1-3알콕시,

d) 치환되지 않거나 C_1-4알킬, 하이드록시 및 아릴 중의 하나 이상으로 치환된 아릴.

e) -W-아릴 또는 -W-번질(여기서, W는 -O-, -S- 또는 -NH-이다),

f) 치환되지 않거나

ⅰ)할로,

ⅱ) 하이드록시,

ⅲ) C_1-3알콕시 및

ⅳ) 아릴 중의 이상으로 치환된 5 내지 7원 사이클로 알킬 그룹,

g) 치환되지 않거나 하이드록시, 하이드록시로 임의로 치환된 C_1-4알킬 및 Boc 중의 하나 이상으로 치환된 헤테로사이클,

h)알킬,

i)알킬,

j) -NH-SO₂C₁-₃알킬,

k) -NR₂,

l) -COOR 및

m) -((CH₂)_mO)_nR(여기서, m은 2 내지 5이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다) 중의 하나 이상으로 치환된 -C_1-4알킬,

3) 치환되지 않거나

a) 할로,

b) 하이드록시,

c) -NO₂또는 -NR₂,

d) C_1-4알킬,

e) 치환되지 않거나 -OH 및 C_1-3알콕시 하나 이상으로 치환된 알콕시,

f) -COOR,

g)

h) -CH₂NR₂,

i)

j) -CN,

k) -CF₃,

l)

m) 아릴 C_1-3알콜시,

n) 아릴,

o) -NRSO₂R,

p)-OP(O)(OR_X)₂, 및

q) 이후 정의하는 바와 같은 -R⁵중의 하나 이상으로 치환된 아릴이거나,

R¹과 R²는, R¹이 결합된 질소와 함께 결합하여 R¹이 결합된 질소 및 2 내지 9개의 탄소원자로 이루어지고 치환되지 않거나

1) 하이드록시,

2) 치환되지 않거나

a) 할로,

b) 하이드록시,

c) C_1-3알콕시,

d) 아릴,

e) 치환되지 않거나

ⅰ) 할로,

ⅱ) 하이드록시,

ⅲ) C_1-3알콕시 및

ⅳ) 아릴 중의 하나 이상으로 치환된 5 내지 7원 사이클로 알킬 그룹.

f) 헤테로사이클 및

g) -NR₂중의 하나 이상으로 치환된 C_1-4알킬,

3) C_1-3알콕시,

4)알킬,

5)알킬,

6) -NH-SO₂C_1-3알킬,

7) 헤테로사이클,

8) -W-아릴 및

9)아릴(여기서, W는 위에서 정의한 바와 같다) 중의 하나 이상으로 치환된 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 환 시스템을 형성할 수 있거나;

R¹과 R²는, R¹이 결합된 질소와 함께 결합하여 R¹이 결합된 질소, 1 내지 8개의 탄소원자 및

1)[여기서, V는 존재하지 않거나,또는 -SO₂-Q(여기서, Q는 존재하지 않거나, -O-, -NR- 또는 임의로 -C_1-4알킬로 치환된 헤테로사이클이다)이고, R¹은, R¹이 R²로부터 독립적으로 R²와 결합되지 않은 경우, 위에서 정의한 바와 같다].

2)

3) 치환되지 않거나 아릴로 치환된

4) 치환되지 않거나 아릴로 치환된

5) -S(O)_p-(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 또는

6) -O-로부터 선택된 하나 이상의 치환되지 않은 헤테로 원자로 이루어진 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 환 시스템을 형성할 수 있거나:

R¹과 R²는, R¹이 결합된 질소와 함께 결합하여 R¹이 결합된 질소 및 2 내지 9개의 탄소원자로 이루어진 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 환 시스템을 형성하는데, 이때 포화된 환 시스템은 페닐 환에 결합되고 페닐 환은 치환되지 않거나

1) 할로,

2) C_1-3알콕시,

3) 하이드록시,

4) C_1-4알킬,

5) -NHR¹(여기서, R¹은, R¹이 R²로부터 독립적이고 R²와 결합하지 않은 경우, 위에서 정의한 바와 같다) 및

6) -NH-헤테로사이클 중의 하나 이상으로 치환되고;

R³은

1) -(CH₂)_r-R⁴(여기서, r은 0 내지 5이다).

2) C_1-4알케닐-R⁴또는

3) C_1-4알키닐-R⁴이며;

R⁴는

1) 수소,

2) C_1-4알킬,

3) 하이드록시로 임의로 치환된 C_5-10사이클로알킬,

4) 치환되지 않거나

a) 할로,

b) 하이드록시,

c) -NO₂또는 -NR₂,

d) C_1-4알킬,

e) 치환되지 않거나 -OH 및 C_1-3알콕시 중의 하나 이상으로 치환된 C_1-3알콕시,

f) -COOR,

g)

h) -CH₂NR₂,

i),

j) -CN,

k) -CF₃,

l)

m) 아릴 C_1-3알콕시

n) 아릴,

o) -NRSO₂R,

p) -OP(O)(OR_X)₂및

q) 이후 정의하는 바와 같은 -R⁵중의 하나 이상으로 치환된 C_6-10아릴 또는

5) N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3개 함유하고 치환되지 않거나 R⁵로 치환되고, 임의로,

a) 할로,

b) C_1-4알킬 및

c) C_1-3알킬 및 알콕시 중의 하나이상으로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고;

R_X는 H 또는 아릴이며;

R⁵는

1) -W-(CH₂)m-NR⁶R⁷[여기서, W는 위에서 정의한 바와 같고, m은 2 내지 5이며, R⁶과 R⁷은 독립적으로

a) 수소 또는

b) 치환되지 않거나

ⅰ) C_1-3알콕시,

ⅱ) -OH 및

ⅲ) -NR₂중의 이상으로 치환된 C_1-6알킬이거나,

c) 동일하거나 상이하고 함께 결합하여, -O-,, -S- 또는 -SO₂-로부터 선택되는 2개 이하의 추가의 헤테로 원자를 함유하는, 모르폴리노와 같은 5 내지 7원 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 C_1-4알킬로 임의로 치환된다)을 형성하거나,

d) 치환되지 않거나

ⅰ) -C_1-4알킬 및

ⅱ) -NR₂중의 하나 이상으로 치환된 방향족 헤테로사이클이다],

2) -(CH₂)_q-NR⁶R⁷(여기서, q는 1 내지 5이고, R⁶과 R⁷은, R⁶또는 R⁷이 H 또는 치환되지 않은 C_1-6알킬이 아닌 것을 제외하고는 위에서 정의한 바와 같다) 또는

3) 치환되지 않거나 C_1-4알킬로 치환된 벤조푸릴, 인돌릴, 아자사이클로알킬, 아자비사이클로 C_7-11사이클로알킬 또는 벤조피페리디닐이고:

B는 존재하지 않거나(여기서, R⁸은

1) -CH(CH₃)₂,

2) -CH(CH₃)(CH₂CH₃) 또는

3) -페닐이다)이며:

J¹과 J²는 독립적으로

1) -YR⁹[여기서, Y는 -O 또는 -NH-이고, R⁹는

a) 수소,

b) 치환되지 않거나

ⅰ) -NR₂,

ⅱ) -OR,

ⅲ) -NHSO₂C_1-4알킬,

ⅳ) -NHSO₂아릴 또는 -NHSO₂(디알킬아미노아릴),

ⅴ) -CH₂OR,

ⅵ) -C_1-4알킬,

ⅶ)

ⅷ)

ⅸ)

ⅹ){여기서 R¹³은

A) -H,

B) -C_1-4알킬,

C) -아릴,

D) -헤테로사이클 또는

E) Ⅰ) 치환되지 않거나 아릴 또는 헤테로사이클 중의 하나 이상으로 치환된 -C_1-4알킬 또는

Ⅱ) 치환되지 않거나 헤테로사이클로 치환된 아릴로 치환된 -NH-, -O- 또는 -(CH₂)_n(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다)이다},

xi) -NH³⁺A^-(여기서, A^-는 카운터이온이다).

xii) -NR¹⁰R¹¹(여기서, R¹⁰과 R¹¹은 동일하거나 상이하고 -O-, -S- 또는 -NR-로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성하기 위해 직접 함께 결합된 C_1-5알킬이다),

xiii) 아릴,

xiv) -CHO,

xv) -OP(O)(OR_x)₂,

xvi) 아민 또는 4급 아민 또는 -O-(CH₂)_mO)_n-R 또는 -OP(O)(OR_x)₂중의 하나 이상으로 치환된

xvii)또는

xviii)헤테로사이클 중의 하나 이상으로 치환된 C_1-6알킬 또는

c) -((CH₂)_mO)_nCH₃또는 -((CH₂)_mO)_nH(여기서, m과 n은 위에서 정의한 바와 같다)이다].

2) -N(R⁹)₂,

3) -NR¹⁰R¹¹(여기서, R¹⁰과 R¹¹은 정의한 바와 같다) 또는

4)(여기서, Y, R⁹및 n은 위에서 정의한 바와 같다)이고;

R¹²는

1) 수소,

2) 치환되지 않거나

a) R¹⁴(여기서, R¹⁴는

ⅰ) 할로,

ⅱ) -OR,

ⅲ)

ⅳ) -CH₂NR₂,

ⅴ) -SO₂NR₂,

ⅵ) -NR₂,

ⅶ)

ⅷ) C_1-4알킬,

ⅸ) 페닐

ⅹ) -CF₃,

xi)

xii) -OP(O)(OR_x)₂또는

xiii)

b) -C_1-4알킬-NR₂또는

c) 아민 또는 4급 아민 또는 -OP(O)(OR_x)₂중의 하나 이상으로 치환된알킬 중의 하나 이상으로 치환된 아릴,

3) 이소크로만, 크로만, 이소티오크로만, 티오크로만, 벤즈이미다졸, 벤조티오피란, 옥소벤조티오피란, 벤조피란, 벤조티오피라닐설폰, 벤조티오피라닐설폭사이드, 환 또는 치환되지 않거나

a) 위에서 정의한 바와 같은 R¹⁴,

b) -OC_1-4알케닐,

c) 페닐-C_1-4알킬,

d) 아민 또는 4급 아민, -OP(O)(OR_x)₂또는 -O(CH₂)_mO)_n-R 중의 하나 이상으로 치환된알킬, 또는

e)(CH₂)_mO)_n-R 중의 하나 이상으로 치환된 환과 같은 헤테로사이클 또는

4) 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 인단, 노르보르난, 나프탈렌, 티오피란, 이소티오피란 또는 벤조피란과 같은 5 내지 7원 카보사이클릭 또는 7 내지 10원 비사이클릭 카보사이클릭 환[여기서, 카보사이클릭 환은 치환되지 않거나

a) 위에서 정의한 바와 같은 R⁴,

b) -CH₂OR,

c) 0(CH₂)_n-NR₂, C_5-16알킬, 피리딘, (CH₂)_nNR-(CH₂)_n-NR₂,, -((CH₂)_mO)N-R, R로 치환된 퀴누클리디늄일, R로 1회 이상 치호나된 피페라진-C_1-4알킬-벤질 또는 모르폴리노-C_1-4알킬-벤질,

d) 아민 또는 4급 아민, -OP(O)(OR_x)₂또는 -O((CH₂)_mO)_n-R 중의 하나 이상으로 치환된알킬, 또는

e)((CH₂)_mO)_n-R 또는

f) -C_1-4알킬-페닐 중의 하나 이상으로 치환된다]이다.

본 발명의 바람직한 양태에 있어서,

R¹과 R²는, R¹이 결합된 질소와 함께 결합하여 R¹이 결합된 질소 및 2 내지 9개의 탄소원자로 이루어지며 치환되지 않거나

1) 하이드록시,

2) 치환되지 않거나

a) 하이드록시,

b) C_1-3알콕시

c) 아릴,

d) 치횐되지 않거나

ⅰ) 할로,

ⅱ) 하이드록시,

ⅲ) C_1-3알콕시 및

ⅳ) 아릴 중의 하나 이상으로 치환된 5 내지 7원 사이클로 알킬 그룹,

e) 헤테로사이클 및

f) -NR₂중의 하나 이상으로 치환된 C_1-4알킬,

3) C_1-3알콕시,

4)알킬,

5)알킬,

6) -NH-SO₂C_1-3알킬,

7) -W-아릴 및

8)아릴(여기서, W는 -O-, -S- 또는 -NH-이다) 중의 하나 이상으로 치환된 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 환 시스템을 형성하거나;

1)(여기서, V는 존재하지 않거나,또는 -SO₂-Q이고, R¹은, R¹이 R²로부터 독립적이고 R²에 결합되지 않은 경우, 위에서 정의한 바와 같고, Q는 존재하지 않거나, -O-, -NR- 또는 임의로 -C_1-4알킬로 치환된 헤테로사이클이다),

2) 치환되지 않거나 아릴로 치환된

3) -S(O)_p-(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 또는

4) -O-로부터 선택된 하나 이상의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로원자로 이루어진 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 환 시스템을 형성하거나:

R¹과 R²는, R¹이 결합된 질소와 함께 결합하여 R¹이 결합된 질소 및 2 내지 9개의 탄소원자로 이루어진 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 환 시스템[여기서, 포화 환 시스템은 페닐 환에 결합되고, 페닐 환은 치환되지 않거나

1) C_1-3알콕시,

2) 하이드록시,

3) C_1-4알킬 및

4) -NHR¹(여기서, R¹은, R²로부터 독립적이고 R²에 결합되지 않은 경우, 위에서 정의한 바와 같다) 중의 하나 이상으로 치환된다]을 형성한다.

두번째로, 본 발명의 더욱 바람직한 양태는 다음과 같이 추가로 한정된 화합물이다;

1) 하이드록시,

2) 치환되지 않거나,

a) 하이드록시,

b) C_1-3알콕시,

c) 아릴,

d) 치환되지 않거나

ⅰ) 할로,

ⅱ) 하이드록시,

ⅲ) C_1-3알콕시 및

e) 헤테로사이클 및

f) -NR₂중의 하나 이상으로 치환된 C_1-4알킬,

3) C_1-3알콕시,

4)알킬,

5)알킬,

6) -NH-SO₂C_1-3알킬,

7) -W-아릴 및

R¹과 R²는, R¹이 결합된 질소와 함께 결합하여 R¹이 결합된 질소 1 내지 8개의 탄소원자 및

1)(여기서, V는 존재하지 않거나,또는 -SO₂-Q-이고, R¹은, R¹이 R²로부터 독립적이고 R²에 결합되지 않은 경우, 위에서 정의한 바와 같고, Q는 존재하지 않거나, -O-, -NR- 또는 임의로 -C_1-4알킬로 치환된 헤테로사이클이다),

2) -S(O)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2이다) 또는

3) -O-로부터 선택된 하나 이상의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로 원자로 이루어진 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 환 시스템을 형성하거나;

R³은 치환되지 않거나

a) 하이드록시,

b) -NO₂또는 -NR₂,

c) C_1-4알킬,

d) 치환되지 않거나 -OH 및 C_1-3알콕시 중의 하나 이상으로 치환된 C_1-3알콕시,

e)

f) -CH₂NR₂,

g)

h) -CF₃,

i)

j) -NRSO₂R,

k) -OP(O)(OR_x)₂또는

l) -R₅중의 하나 이상으로 치환된 벤질이며;

B는 존재하지 않는다.

세번째로, 본 발명의 가장 바람직한 양태는 다음과 같이 한정된 화합물이다;

X는 -OH이고;

Z는 -O이며;

R¹과 R²는, R¹이 결합된 질소와 함께 결합하여 R¹이 결합된 질소 및 2 내지 9개의 탄소원자로 이루어지며 치환되지 않거나 -W-아릴 또는아릴로 치환된 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 환 시스템을 형성하거나;

R¹과 R²는, R¹이 결합된 질소와 함께 결합하여 R¹이 결합된 질소 1 내지 8개의 탄소원자 및[여기서, V는 존재하지 않거나,또는 -SO₂-Q-(여기서, Q는 존재하지 않거나, -O-, -NR- 또는 임의로 -C1-4 알킬로 치환된 헤테로사이클이다)이고, R¹은 R¹이 R²로부터 독립적이고 R²에 결합되지 않은 경우, 위에서 정의한 바와 같다]로 이루어진 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 환 시스템을 형성하고;

R³은 치환되지 않거나 (1) 하이드록시, (2) 하나 이상의 -OH로 치환된 C_1-3알콕시 및 (3)중의 하나 이상으로 치환된 벤질이며;

J¹은 -NH-C_1-4알킬이고;

J²는

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음에 나타내는 화합물 A 내지 H 및 J이다.

[화합물 A]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(2-(3(S)-N-(t-부틸카바모일)-(4aS.8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)-펜탄아미드.

[화합물 B]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-N-(t-부틸카바모일)-피페라지닐))-펜탄아미드.

[화합물 C]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-모르폴리닐)에톡시)페닐)메틸-4(S)-하이드록시-5-(2-(3(S)-N-(t-부틸카바모일)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)-펜탄아미드.

[화합물 D]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-모르폴리닐)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-N-(t-부틸카바모일)-피페라지닐))-펜탄아미드.

[화합물 E]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-하이드록시)에톡시)페닐)-메틸-4(S)-하이드록시-5-(2-(3(S)-N-(t-부틸카바모일)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)-펜탄아미드.

[화합물 F]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-하이드록시)에톡시)-페닐)-메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-N-(t-부틸카바모일)-피페라지닐))-펜탄아미드.

[화합물 G]

N-(4(R)-3,4-디하이드로-1H-2,2-디옥소벤조티오피라닐)-2(R)-페닐-메틸-4(S)-하이드록시-5-(2-(3(S)-N-(t-부틸카바모일)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)-펜탄아미드.

[화합물 H]

N-(4(R)-3,4-디하이드로-1H-2,2-디옥소벤조티오피라닐)-2(R)-페닐-메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-카보벤질-옥시-2(S)-N-(t-부틸카바모일)-피페라지닐))-펜탄아미드.

[화합물 J : (L-735,524)]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-3-피리딜메틸-2(S)-N-(t-부틸카바모일)-피페라지닐))-펜탄아미드.

또한 본 발명의 신규한 화합물은 다음 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-하이드록시-5-(1-(N'-(t-부틸-4(S)-페녹시프롤린-아미드)일)-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-하이드록시-5-(1-(N-t-부틸-4(S)-2-나프틸옥시-프롤린아미드)일)-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-하이드록시-5-(1-(N'-t-부틸-4(S)-1-나프틸옥시-프롤린아미드)일)-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-아미노-5-(2-(3(S)-N'-(t-부틸카바모일-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-페닐프로피오닐)-2(S)-N'-(t-부틸카바모일)피페라지닐))-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-하이드록시-5-(1-(4-벤조일-2(S)-N-(t-부틸카복스아미노)-피페라지닐))-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-페닐프로필)-2(S)-N'-(t-부틸카바모일)-피페라지닐))-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-아미노-5-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-N'-(t-부틸카바모일)-피페라지닐))-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-(4-모르폴리닐)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(N'-(t-부틸)-4(S)-페녹시프롤릴-아미드)일)-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-(4-모르폴리닐)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(N'-(t-부틸-4(S)-2-나프틸옥시-프롤린아미드)일)-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-(4-모르폴리닐)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(N-t-부틸-4(S)-나프틸옥시-프롤린아미드)일)-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-(4-모르폴리닐)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-아미노-5-(2-(3(S)-N-(t-부틸카바모일)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-(4-모르폴리닐)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-페닐프로피오닐)-2(S)-N-(t-부틸카바모일)-피페라지닐))-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-(4-모르폴리닐)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-벤조일-2(S)-N-(t-부틸카바모일-)피폐라지닐))-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-(4-모르폴리닐)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-페닐프로필)-2(S)-N-(t-부틸카바모일)-피폐라지닐))-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-(4-모르폴리닐)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-아미노-5-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-N-(t-부틸카바모일)-피페라지닐)-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-하이드록시)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(N-(t-부틸)-4(S)-페녹시-프롤린아미드)일)-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-하이드록시)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(N-(t-부틸)-4(S)-2-나프틸옥시-프롤린아미드)일)-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-하이드록시)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(N'-(t-부틸)-(S)-1-나프틸옥시-프롤린아미드)일)-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-((2-하이드록시)-에톡시)페닐)-메틸)-4(S)-아미노-5-(2-(3(S)-N'-(t-부틸카바모일)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-하이드록시)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-페닐-프로피오닐)-2(S)-N'-(t-부틸카바모일)-피페라지닐))-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-((2-하이드록시)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-벤조일)-2(S)-N'-(t-부틸카바모일)-피페라지닐))-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-((2-하이드록시)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-페닐프로필)-2(S)-N'-(t-부틸카바모일)-피페라지닐))-펜탄아미드.

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-((2-하이드록시)에톡시)-페닐)메틸)-4(S)-아미노-5-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-N-(t-부틸카바모일)-피페라지닐))-펜탄아미드.

N-(4(S)-3,4-디하이드로-1H-2,2-디옥소벤조티오피라닐)-2(R)-페닐-메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(N-(t-부틸)-4(S)-페녹시프롤린아미드)일)-펜탄아미드.

N-(4(S)-3,4-디하이드로-1H-2,2-디옥소벤조티오피라닐)-2(R)-페닐-메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(N'-(t-부틸-4(S)-2-나프틸옥시-프롤린아미드)일)-펜탄아미드.

N-(4(S)-3,4-디하이드로-1H-2,2-디옥소벤조티오피라닐)-2(R)-페닐-메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(N'-t-부틸-4(S)-1-나프틸옥시-프롤린아미드)일)-펜탄아미드.

N-(4(S)-3,4-디하이드로-1H-2,2-디옥소벤조티오피라닐)-2(R)-페닐-메틸-4(S)-아미노-5-(2-(3(S)-N'-(t-부틸-카바모일)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)-펜탄아미드.

N-(4(S)-3,4-디하이드로-1H-2,2-디옥소벤조티오피라닐)-2-(R)-페닐-메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-페닐프로피오닐)(2-((S)-N'-(t-부틸카바모일)-피페라지닐)-펜틴아미드.

N-(4(S)-3,4-디하이드로-1H-2,2-디옥소벤조티오피라닐)-2-(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-페닐프로피오닐)-2(S)-N'-(t-부틸카바모일)-피페라지닐)-펜탄아미드.

N-(4(S)-3,4-디하이드로-1H-2,2-디옥소벤조티오피라닐)-2-(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-페닐-프로필)-2(S)-N'-(t-부틸카바모일)-피페라지닐)-펜탄아미드.

N-(4(S)-3,4-디하이드로-1H-2,2-디옥소벤조티오피라닐)-2-(R)-페닐메틸-4(S)-아미노-5-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-N'-(t-부틸카바모일)-피페라지닐)-펜탄아미드.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고 본 발명에 포함되는 모든 이성체 형태와 함께 라세미체, 라세미체 혼합물 및 개별적인 부분입체이성체 또는 거울상 이성체로서 존재할 수 있다.

임의의 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R, R¹, R², A-, n, Z 등)가 임의의 성분 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 경우에 대한 이의 정의는 모든 기타의 경우에 있어서의 이의 정의와는 독립적이다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은 단지 이러한 조합으로 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.

주석을 단 경우를 제외하고는 본원에 사용되는 바와 같이, "알킬"은 탄소수가 특정화된 측쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹(예: Me는 메틸, Et는 에틸, Pr은 프로필, Bu는 부틸이다) 둘 다를 포함하고; "알콕시"는 산소 브릿지를 통해 결합된 탄소수가 지정된 알킬 그룹을 나타내며; "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실(Cyh) 및 사이클로헵틸과 같은 포화 환 그룹을 포함하는 것이다. "알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 등과 같이, 탄소쇄를 따라 안정한 위치에서 존재할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 배열의 탄화수소 그룹을 포함하는 것이다. "알키닐"은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등과 같이, 탄소쇄를 따라 안정한 위치에서 존재할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 배열의 탄화수소 그룹을 포함하는 것이다. 본원에 사용되는 바와 같은 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고, "카운터 이온"은 클로라이드, 브로마이드, 하이드록사이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 퍼클로레이트, 니트레이트, 벤조에이트, 말레에이트, 타르트레이트, 헤미타르트레이트, 벤젠 설포네이트 등과 같은 작은 단일 음전하 종류를 나타내기 위해 사용된다.

본원에 사용된 바와 같이, 주석을 단 경우를 제외하고는, "아릴"은 페닐(Ph) 또는 나프틸을 의미하는 것이다. "카보사이클릭"은 포화되거나 포화되지 않은 임의의 안정한 5원 내지 7원 탄소 환 또는 7원 내지 10원 비사이클릭 탄소환을 의미하는 것이다.

주석을 단 경우를 제외하고, 본원에 사용된 바와 같은 용어 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭은 포화되거나 포화되지 않을 수 있고 탄소원자와, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자(여기서, 질소와 황 헤테로원자는 임의로 산소화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다)로 이루어진 안정한 5원 내지 7원 모노 또는 비사이클릭 또는 안정한 7원 내지 10원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환시스템을 나타내고 위에서 정의한 임의의 헤테로사이클릭 환이 벤젠 환에 융합된 임의의 비사이클릭 그룹을 포함한다. 헤테로사이클릭 환은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 이러한, 헤테로사이클릭 구성 요소의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피레리디디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 필롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다클리닐, 이미다 졸리니닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰 및 옥사디아졸릴을 포함한다. 모르폴리노는 모르폴리닐과 동일한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물(수 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물 형태)의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 무기 또는 유기산 또는 염기로부터 형성되는 통상적인 무독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 이러한 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예: 나트륨 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예: 칼슘 및 마그네슘염), 유기 염기와의 염(예: 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민) 및 아미노산(예 : 아르기닌, 리신 등)과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유 그룹은 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸과 같은 디알킬 설페이트; 및 디아밀 설페이트와 같은 제제, 장쇄 할라이드(예 : 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등으로 4급화될 수 있다. 기타의 약제학적으로 허용되는 염은 황산염 에타눌레이트 및 황산염을 포함한다.

본 발명의 신규한 화합물을 제조하기 위한 반응도식 Ⅰ-Ⅲ을 다음에 나타낸다. 반응도식 다음의 표 Ⅰ과 Ⅱ는 반응도식 Ⅲ에 의해 합성될 수 있는 화합물을 나타내지만, 반응도식 Ⅰ-Ⅲ은 표에 나타낸 화합물이나 설명을 목적으로 나타낸 반응도식에서 사용되는 특별한 치환체에 의해 한정되지 않는다. 실시예는 특정한 화합물에 대한 하기 반응도식의 적용을 구체적으로 설명한다.

본 발명의 화합물을 형성하기 위해 사용되는 아미드 커플링은 전형적으로 디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카보디이미드와 같은 제제를 사용하는 카보디이미드 방법에 의해 수행된다. 아미드 또는 펩타이드 결합을 형성하는 기타의 방법은 이에 한정되진 않지만 산 클로라이드, 아지드, 혼합 무수물 또는 활성화 에스테르를 통한 합성 경로를 포함한다. 전형적으로, 용액상 아미드 커플링이 수행되지만, 고전적인 메리필드 기술(Merrifield technique)에 의한 고상 합성법을 사용할 수도 있다. 또한, 하나 이상의 보호 그룹의 첨가 및 제거 과정이 전형적으로 수행된다.

합성 배경에 관한 추가의 관련 정보는 EOP 제0337714호에 포함되어 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 하나의 방법은 반응도식 Ⅰ에 의해 제공된다. 디하이드로-5(S)-(t-부틸디메틸실릴옥시-메틸)-3(2H)-푸라논(화합물 1)은 시판중인 디하이드로-5(S)-(하이드록시메틸)-2(3H)-푸라논으로부터 당해 분야에 공지된 표준 방법으로 제조된다. 화합물(1)을 알킬화하여 화합물(2)를 형성한 후, 락톤(2)의 보호 그룹을 수성 HF로 제거하여 화합물(3)을 수득한다.

화합물(3)의 알콜 그룹은 알콜을 장해된 아민 염기(예: 트리에틸아민, 디에틸 이소프로필아민 또는 2,6-루티딘)의 존재하에 설포닐 클로라이드 또는 설폰산 무수물(예: 트리플루오로메탄설폰산 무수물)로 처리함으로써 메실레이트, 토실레이트 또는 트리필레이트와 같은 이탈 그룹으로 전환시킴으로써 활성화시켜 화합물(4)와 같은 화합물을 수득한다. 화합물(4)의 이탈 그룹은 DMF 또는 크실렌과 같은 고비점 용매 속에서 N'-t-부틸-(4aS,8aS)-(데카하이드로이소퀴놀린)-3(S)-카복스아미드와 같은 아민(5)에 의해 대체되어 화합물(6)을 형성한다. 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹은 실온에서 이소프로판올과 같은 용매 속에서 N,N-디이소프로필에틸아민 처리에 의해 아민으로 대체될 수 있다.

화합물(6)은 수성 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하여 가수분해시키고, 생성되는 하이드록시 산(7)을 보호된 하이드록시 산(8)으로 전환시킨다. 하이드록실 그룹은 표준 실릴 보호 그룹(예: t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐 실릴)으로 편리하게 보호된다.

이어서, 보호된 하이드록시 산(8)을 목적하는 R12 아민과 커플링시켜 화합물(9)을 형성하고, 실릴 보호 그룹을 불소 이온으로 제거하여 화합물(10)을 형성한다.

반응도식 Ⅰ

반응도식 Ⅰ계속

일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 제2 방법은 반응도식 Ⅱ에 나타낸다. 반응도식 Ⅱ에서, 화합물(Ⅱ)의 알킬화는 n-부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)를 사용하여 화합물(Ⅱ)을 1 단계로 탈보호시킨 후 알케닐 할라이드(예: 알릴브로마이드)를 2 단계로 가하여 화합물(12)를 수득한다.

올레핀(12)은 오스뮴 테트르옥사이드 및 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(NMO)를 사용하여 디하이드록실화시켜 디올(13)의 부분입체이성체 혼합물을 생성한다. 메탄설포닐 클로라이드와 트리에틸아민 또는 피리딘 중의 하나를 사용하는 1차 알콜 (13)의 선택적인 메실화에 의해 메실레이트(14)를 수득한다.

메실레이트(14)는 아민과 함께 환류 알콜계 용매(예: 과량의 탄산칼륨을 함유하는 메탄올 또는 이소프로판올) 속에서 가열하여 화합물(15)와 같은 아미노 알콜을 제조한다. 이 단계에서 부분입체이성체는 당해 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 분리시킨다. 또한, 이 분리 과정은 케탈의 제거 후에 수행될 수 있다.

화합물(15)중 케탈은 메탈올의 존재하에 산으로 처리하거나, 수성산에 의해 또는 THF 중 1N HC1에 의해 제거되어 화합물(16)을 형성한다.

반응도식 Ⅱ

일반식(Ⅰ)의 생성물을 형성하는 제3 방법은 반응도식 Ⅲ에 나타낸다. 화합물(17)의 피롤리딘-NH- 그룹의 보호는 BOC-무수물과 디메틸아미노피리딘을 사용하여 수행함으로써 보호된 화합물(18)을 수득한다. 화합물(18)의 알킬화는 강염기[예: 리튬헥사메틸디실아미드(LHMDS) 또는 리튬 디이소프로필아미드(LDA)]를 사용하여 화합물(18)을 1 단계로 탈보호시킨 후 알킬 할라이드(예 : 벤질 브로마이드)를 2 단계로 가하여 화합물(19)을 수득한다.

화합물(19)의 TBS 보호 그룹과 BOC 보호 그룹은 아세토니트릴 중 수성 HF로 처리하여 제거함으로써 알콜(20)을 수득한다. 1차 알콜(20)을 메탄설포닐 클로라이드와 트리에틸아민 또는 피리딘으로 메실화하여 메실레이트(21)을 수득하고, 이를 환류 알콜계 용매(예: 과량의 탄산칼륨을 함유하는 메탄올 또는 이소프로판올) 중의 아민과 함께 가열하여 화합물(22)와 같은 아미노 피롤리디논을 제조한다. 화합물(22)의 피롤리딘-NH- 그룹은 이전과 같은 BOC 그룹으로 재보호시키고 생성된 화합물(23)은 종종 염기(예 : 수산화리튬 또는 나트륨)로 가수분해시켜 산(24)을 수득한다. 이어서, 화합물(24)을 표준 방식으로 NH₂R¹²아민에 커플링시키고 BOC를 기체성 HC1 또는 트리플루오로아세트산으로 제거하여 화합물(25)로 예시된 목적 생성물을 수득한다.

반응도식 Ⅲ

반응도식 Ⅲ 계속

P가 질소보호 그룹(예: -BOC 또는 -CBZ)인 다음 일반식의 화합물(26)은 바람직하게는 락톤(4)의 5-트리플루오로메탄설포닐옥시메틸 동족체를 사용하는, 반응도식 Ⅰ에 기술한 방법에 따라 제조된다(참조: 실시예 15, 단계 1):

일반식(27)의 화합물은, 예를 들면, CBZ 그룹을 제거하기 위한 촉매에 의한 수소화와 같이 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하거나, CH₂Cl₂와 같은 용매 속에서 약 0℃에서 트리메틸실릴트리플레이트와 2,6-루티딘으로 처리하여 BOC 그룹을 제거함으로써 화합물(26)중 질소 보호 그룹을 제거한 후에 수득되는 일반식(28)의 화합물로부터 각종 경로에 의해 수득될 수 있다.

예를 들며, 화합물(28)중 4 위치 피페라지닐 질소는 일반식 R¹-X의 화합물(여기서, X는 -Cl, Br 또는 I이다)을 사용하여 DMF와 같은 용매 속에서 Et₃N의 존재하에 실온에서 알킬화시킬 수 있거나, 설폰아미드 그룹은 화합물(28)을 일반식 R¹SO₂Cl의 설포닐 클로라이드 화합물로 유사한 조건하에 처리함으로써 형성될 수 있다. 또한, 표준 아미드 커플링 기술을 사용하여 피페라지닐 4 위치에서 아미드 그룹을 형성할 수 있다. 이러한 과정을 위한 기술은 당해 기술분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있다. R¹-X 또는 R¹SO₂Cl중 R¹그룹은 R¹이 수소 또는 유리 하이드록시 치환체(예: 하이드록시로 치환된 -C_1-4알킬)를 갖는 그룹이 아닐 수 있는 경우와 추가로 R¹이 하이드록시 그룹으로 치환된 아릴일 수 있는 경우를 제외하고는, R¹이 R²로부터 독립적이고 R²에 결합되지 않은 경우에 대해 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 정의에서 정의한 바와 같다.

또한, 본 발명의 화합물은 다음의 표 Ⅰ 내지 Ⅳ에 나타낸다.

[표 Ⅰ]

[표 Ⅰ 계속]

[표 Ⅱ]

[표 Ⅱ 계속]

[표 Ⅲ]

[표 Ⅳ]

본 발명의 화합물은 항바이러스성 화합물에 대한 스크리닝 검정의 준비와 실시에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 효소 돌연변이체의 분리에 유용하여 더욱 강력한 항바이러스성 화합물에 대한 탁월한 스크리닝용 도구이다. 더우기, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 경쟁 억제에 의해 HIV 프로테아제에 대한 기타의 항바이러스성 결합 부위를 확립하거나 측정하기 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 목적을 위해 시판하고자 하는 생성물이다.

본 발명의 화합물은 HIV 프로테아제의 억제, 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 AIDS와 같은 연속적인 병리학적 질환의 치료에 유용하다. AIDS 치료 또는 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료는 이에 한정되진 않지만 광범위한 HIV 감염 상태, 즉, AIDS, ARS(AIDS 관련된 합병증), 증후성이거나 비증후성이고 실제적이거나 잠재적인 HIV에 대한 노출을 포함하는 것으로 정의한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 수혈, 기관 이식, 혈액 교환, 교창, 우연한 침상 또는 수술시 환자 혈액에의 노출에 의한 과거에 HIV에의 노출이 의심된 후 HIV에 의한 감염 치료에 유용하다.

이러한 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 경구, 비경구(피하주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함)에 의해, 흡입 분무 또는 직장을 통해 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 단위 복용 제제로 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따라 HIV 감염과 AIDS를 치료하기 위한 치료 방법과 약제학적 조성물이 추가로 제공된다. 치료 방법은 이러한 치료를 요하는 환자에게 약제학적 담체와 치료학적 유효량의 본 발명의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.

이러한 약제학적 조성물은 경구 투여가능한 현탁액 또는 정제; 비측 분무제; 무균 주사가능한 제제(예: 무균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 또는 좌약)의 형태일 수 있다.

현탁액으로서 경구 투여되는 경우, 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되고, 벌크성을 부여하기 위한 미세 결정성 셀룰로즈, 현탁제로서 알긴산 또는 알긴산나트륨, 증점제로서 메틸셀룰로즈 및 당해 분야에 공지된 감미제/향미제를 함유할 수 있다. 즉시 방출되는 정제로서, 이러한, 조성물은 미소결정성 셀룰로즈, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및 락토즈 및/또는 당해 기술 분야에 공지된 기타의 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있다.

비측 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여되는 경우, 이들 조성물은 약제학적 제형 기술 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 기타의 적합한 방부제, 생체내 이용 효율을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당해 기술분야에 공지된 기타의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수중의 용액으로서 제조될 수 있다.

주사가능한 용액 또는 현탁액은 적합한 무독성의 비경구에 적합한 희석제 또는 용매[예: 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링게르액(Ringer's slution) 또는, 등장성 염화나트륨 용액] 또는 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제(예: 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하는 무균, 블랜드, 고정된 오일 및 올레산을 포함하는 지방산)을 사용하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다.

좌약의 형태로 직장내 투여되는 경우, 이들 조성물은 약물을 적합한 무작극성 부형제(예: 상온에서 고체이지만, 직장강에서 액화 및/또는 분산되어 약물을 방출하는 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜)과 혼합함으로써 제조할 수 있다.

하루에 0.02 내지 5.0 또는 10g 정도의 투여량으로 2 내지 5회 이상의 경구 투여시 상기 지적한 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 예를 들면, HIV에 의한 감염증은 체중 1㎏당 화합물 1.0 내지 50㎎을 1일 1 내지 4회 투여함으로써 유효하게 치료된다. 한가지 바람직한 양태에 있어서, 6시간 마다 100 내지 400㎎의 용량이 각각의 환자에게 경구 투여된다. 그러나, 임의의 특별한 환자에 대한 구체적인 투여량과 투여 횟수는 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 나이, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이법, 투여 방식 및 투여 시간, 배설양, 약물 배합, 특정 질환의 정도 및 치료 진행중인 숙주를 포함하는 각종 요인에 따라 변화 및 좌우될 수 있다.

또한, 본 발명은 HIV 프로테아제 억제 화합물과, AIDS의 치료에 유용한 하나 이상의 제제와의 배합물에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 노출전 및/또는 노출후에 관계없이 유효량의 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 감염방지제 또는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 백신과의 배합물로서 유효하게 투여될 수 있다.

[표 C]

항바이러스제

약물 명칭 제조자 지정질환

AL-721 에티겐[Ethigen ARC, PGL

(Los Angeles, CA)] HIV 양성, AIDS

리콤비넌트 휴먼 트리톤 바이오사이언시즈 AIDS, 카포시

인터페론 베타 [Triton Biosciences 육종, ARC

(Recombinant Human (Almeda, CA)]

Interferon Beta

아세만난 캐링톤 랩스 ARC

(Acemannan) [Carrington Labs (참조:면역조절제)

(Irving, TX)]

사이토벤(Cytovence) 신텍스[Syntex] 시력 위협 CMV

간시클로비어 말초 CMV

(Ganciclovir) (Palo Alto. CA) 망막염

d4T 브리스톨-마이어즈 AIDS, ARC

디데하이드로데옥시 [Bristol-Myers

티미딘 (New York, NY)]

ddI 브리스톨-마이어즈 AIDS, ARC

디데옥시이노신 [Bristol-Myers

(Dideoxyinosine) (New York, NY)]

EL10 엘란 코포레이션, 피엘씨 HIV 감염

[Elan Corp. PLC (참조:면역조절제)

(Gainesvile, GA)]

트리쏘듐 아스트라 팜. 프로덕츠, CMV망막염,HIV감염

포스포노포르메이트 인코포레이티드 CMV 감염

(Trisodium [Astra Pharm. Products,

Phosphonoformate) Inc (Westborough, MA)]

디데옥시사이티딘 호프만-라 로슈 AIDS, ARC

(Dideoxycytidine) [Hoffman-La Roche

ddC (Nutley, NJ)]

노바프렌 노바페론 랩스,인코포레이티드 HIV 억제제

(Novapren) [Novaferon Labs, Inc.

(Akron, OH)}

다이아프렌 인코포레이티드

[Diapren, Inc.

(Roseville, MN, marketer)]

펩타이드 티 페닌슐라 랩스 AIDS

옥타펩타이드 시퀸스 [Peninsula Labs

(Peptide T Octapeptide (Belmont, CA)]

Sequence)

약물 명칭 제조자 지정질환

지도부딘 부로우프스 웰컴 AIDS, adv, ARC,

(Zidovudine; AZT [Burroughs Wellcome 소아과 AIDS,

AIDS, adv, ARC) (Rsch. Triangle Park, 카포시의 육종,

NC)] 비증후성 HIV 감염

덜 심한 HIV 질환,

기타의 치료와 관

련된 신경학적

연루

안자미신 LM427 아드리아 래보라토리즈 ARC

(Ansamycin) [Adria Laboratories

(Dublin, OH)]

에바몬트

[Erbamont (Stamford, CT)]

텍스트란 설페이트 우에노 파인켐. 인드, 리미티드 AIDS, ARC, HIV

(Dextran Sulfate) [Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. 양성 비증후성

(Osaka, Japan)}

비라졸 리바비린 비라텍/아이씨엔 비증후성 HIV

(Virazole [Viratek/ICN 양성, LAS, ARC

Ribavirin) (Costa Mesa, CA)}

알파 인터페론 부로우프스 웰컴 카보시의 육종,

(Alpha Interferon) 레트로바이러스와

배합된 HIV

약물 명칭 제조자 지정질환

아사이클로비르 부로우프스 웰컴 AZT와 조합된

(Acyclovir) AIDS,ARC,비증후성

HIV 양성

면역-흡수 컬럼에서 어드밴스드 바이오테라피 AIDS, ARC

pH 불안정성 알파 변형 컨.셉츠

인터페론을 중화시키는 [Advanced Biotherapy

항체 Concepts

(Rockville, MD)]

L-697, 661 머크 AZT와 조합된

[Merck AIDS,ARC,비증후성

(Rahway, NJ)] HIV 양성

L-696, 229 머크 AZT와 조합된

비증후성 AIDS,ARC,비증후성

HIV 양성

면역-조절제

약물 명칭 제조자 지정질환

AS-101 위에스-에이어스트 랩스 AIDS(Kalamazoo, MI)

[Wyeth-Ayerst Labs.

(Philadelphia, PA)]

브로피리민 진행된 AIDS 업존 진행된 AIDS

[Upjohn

(Kalamazoo, MI)]

아세만난 캐링톤 랩스,인코포레이티드 AIDS, ARC (참조:

[Carrington Labs, Inc. 항 바이러스제)

(Irving, TX)]

CL246,738 어메리칸 시아나미드 AIDS, 카포시의 육종

[American Cyanamid

(Pearl River, NY)]

레데를 랩스

[Lederle Labs

(Wayne, NJ)]

EL10 엘란 코포레이션, 피엘씨 HIV 감염

[Elan Corp. PLC (참조: 항 바이러스제)

(Gainesville, GA)]

감마 인터페론 지넨테크 TNF와 조합된

[Genentech ARC (종양 괴사 인자)

(S. San Francisco. CA)]

과립구 마크로파 지네틱스 인스티튜트 AIDS

지 콜로니 [Genetics Instiute

자극 인자 (Cambridge, MA)]

산도즈

[Sandoz

(East Hanover, NJ)]

약물 명칭 제조자 지정질환

과립구 마크로파 훽스트-레셀 AIDS

지 콜로니 [Hoeschst-Roussel

자극 인자 (Sommerville, NJ)]

임뮤넥스 [Immunex

(Seattle, WA)]

과립구 마크로파 쉘링-플라우프 AIDS

지 콜로니 [Schering-Plough AZT와 조합된

자극 인자 (Madison, NJ)] AIDS

HIV 코어 파티클 로러 혈청양성 HIV

임뮤노스티뮬런트 [Rorer

(HIV Core Particle (Ft. Washington, PA)]

Immunostimulant)

IL-2 세투스 [Cetus AZT와 조합된

인터류킨-2 (Emeryville, CA)] AIDS

IL-2 호프만-라 로슈 AZT와 조합된

인터류킨-2 임뮤넥스 AIDS, ARC, HIV

임뮨 글로불린 커터 바이올로지컬 AZT와 조합된

정맥내(사람) [Cutter Biological 심방 주위의 AIDS

[Immune Globulin (Berkeley, CA)]

Intravenous(human)]

IMREG-1 임렉 AIDS, 카포시의 육종,

[Imreg ARC, PGL

(New Orleans, LA)]

IMREG-2 임렉 AIDS, 카포시의 육종,

ARC, PGL

약물 명칭 제조자 지정질환

임뮤티올 디에틸 메미욱스 인스티튜트 AIDS, ARC

디티오 카바메이트 [Merieux Institure

(Imuthiol Diethyl (Miami, FL)

Dithio Carbamate)

알파-2 쉐링 플루오프 AZT와 함께

인터페론 [Schering Plough 카포시의 육종;

(Madison, NJ)] AIDS

메티오닌 엔겝할럼 티엔아이 파마슈티칼 AIDS, ARC

(Methionine-Enkephalin) [TNI Pharmaceutical

(Chicago, IL)]

MIP-PE 시비-가이기 코포레이션 카포시의 육종

무마밀-트리펩타이드 [Ciba-Geigy Corp.

[Muramyl-Tripeptide) (Summit, NJ)]

과립구 콜로니 엠젠 AZT와 조합된

자극인자 [Amgen AIDS

(Granulocyte Colony (Thousand Oaks, CA)]

Stimulating Factor)

rCD4 지네테크 AIDS, ARC

제조합체 가용성 사람

CD4 (Recombinant

Soluble Human CD4)

rCD4-IgG AIDS, ARC

하이브리드

제조합체 가용성 바이오겐 AIDS, ARC

사람 CD4 [Biogen

(Cambridge, MA)]

약물 명칭 제조자 지정질환

인터페론 알파 호프만-라 로슈 AZT와 배합된

(Interferon Alfa)2a (Nutley, NJ) 카포시의 육종

AIDS, ARC

SK & F106528 스미스, 클라인 앤드 HIV 감염

가용성 T4 프렌치 라보라토리즈

[Smith, Kline &

French Laboratories

(Philadelphia, PA)]

티모펜틴 임뮤노바이올로지 리써치 HIV 감염

(Thymopentin) 인스티튜트

(Annandale, NJ)

종양 괴사 인자 지넨테크 감마 인터페론과

(Tumor Necrosis 배합된 ARC

Factor; TNF)

감염억제제

약물 명칭 제조자 지정질환

글리다미신 업존 PCP

(Clindamycin)과 (Kalamazoo, MI)

프리마퀸(Primaquene)

플루코나졸(Fluconazole) 파이저[Pfizer 크립토코크성

(New York, NY)] 수막염, 칸디다증

파스틸 니스타틴 파스틸 스퀴브 포코레이션 구강 칸디다증의

(Pastille Nystatin [Squibb Corp. 예방

Pastille) (Prineton, NJ)]

약물 명칭 제조자 지정질환

오르니딜 에플로르니틴 메렐 다우[Merrell Dow PCP

(Ornidyl Eflornithine) (Cincinnatic, OH)]

펜타미딘 리포메드 PCP 치료

아세티오네이트 [LyphoMed

[Pentamicine (Rosemont, IL)]

Isethionate(IM & IV)]

트리메토프림(Trimethoprim) 항바이러스성

트리메토프림/설파 항바이러스성

(Trimethoprim/sulfa)

피리트렉심(Piritrexim) 부로우프스 웰컴 PCP 치료

흡입용 펜트아미닌 피손스 코포레이션 PCP 예방

이세티오네이트 [Fisons Corporation

(Pentamidine isethionate) (Bedford, MA)]

스피라마이신(Spiramycin) 론-포울렌크 파마슈티칼즈 크립토스포리디성

[Rhone-Poulenc 설사

Pharmaeuticals

(Princeton, NJ)]

인트라코나졸 얀셉 팜. [Janssen Pharm. 히스토플라스마

(Intraconazole)-R51211 (Piscataway, NJ)] 증; 크립토코크성

수막염

트리메트렉세이트 와너-람버트 PCP

(Trimetrexate) (Warner-Lambert)

기타

약물 명칭 제조자 지정질환

제조합체 사람 오르토 팜. 코포레이션 AZT 치료와 관련

에리트로포이에틴 [Ortho Pharm, Corp. 된 중증 빈혈

(Recombinant Human (Raritan, NJ)]

Erythropoietin)

메게스트롤 아세테이트 브리스톨-마이어즈 AIDS와 관련된

(Megestrol Acetate) 식욕부진 치료

토탈 엔테럴 누트리션 노르위치 이톤 파마슈티칼즈 AIDS와 관련된

(Total Enteral [Norwich Eaton 설사와 흡수장애

Nutrition) Pharmaceuticals

(Norwich, NY)]

본 발명의 화합물과 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 감염억제제 또는 백신과의 배합 범위는 위의 표에 기재된 목록에 한정되지 않지만 원칙적으로 AIDS 치료에 유용한 임의의 약제학적 조성물과의 임의의 배합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

표 C의 특정 화합물은 다음과 같다. L-697,661 또는 '661'은 3-([4,7-디클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)메틸]아미노)-5-에틸-6-메틸-피리딘-2(1H)-온이고; L-696,

229는 3-[2-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)에틸]-5-에틸-6-메틸-피리딘-2(1H)-온이다. L-697,661과 L-696,229의 합성은 본원에 참조로 인용된 EOP 제484071호와 EOP 제462800호에 기재되어 있다. ddC, ddI 및 AZT의 합성은 EPO 제484071호에 기재되어 있다.

바람직한 배합물은 HIV 프로테아제 억제제와 HIV 역전사 효소의 비뉴클레오시드 억제제의 자극제 또는 변형 치료제이다. 배합물중 임의의 제3 성분은 HIV 역전사 효소의 비뉴클레오시드 억제제(예: AZT, ddC 또는 ddI)이다. HIV 프로테아제의 바람직한 억제제는 L-735,524(화합물 J)이다. HIV 역전사 효소의 바람직한 비뉴클레오시드 억제제는 L-697,661을 포함한다. 이들 배합물은 HIV의 확산을 제한하는 상승작용을 보유할 수 있다. 바람직한 배합물은 다음을 포함한다: (1) L-735,524와 L-697,661 및 임의로 AZT 또는 ddI 또는 ddC; (2) L-735,524와 임의의 AZT 또는 ddI 또는 ddC.

[미생물 발현된 HIV 프로테아제의 억제분석]

에스케리키아 콜리(Eschericial coli)에서 발현되는 프로테아제와 펩타이드기질[Val-Ser-Gln-Asn-(베타나프틸) Ala-Pro-Ile-Val, 반응 개시 시간에서 0.5㎎/mL]의 반응에 대한 억제 연구는 pH 5.5의 Na 아세테이트 50mM 속에서 30℃에서 1시간 동안 수행한다. DMSO 1.0㎕ 중의 억제제의 각종 농축물을 물 중의 펩타이드 용액 25㎕에 가한다. 반응은 0.133M Na 아세테이트(pH 5.5)와 소의 혈청 알부민 0.1%의 용액중에 0.33nM 프로테아제(0.11ng)를 가하여 개시된다. 반응은 5% 인산 160㎕를 가하여 급냉시킨다. 반응 생성물은 HPLC(VYDAC 큰 공극 5㎝ C-18 역상, 아세토니트릴 구배, 0.1% 인산)에 의해 분리시킨다. 반응의 억제 정도는 생성물의 피크 높이로부터 계산한다. 독립적으로 합성된 생성물의 HPLC는 생성 조성물의 양적 표준 및 확인을 증명한다. 실시예 1 내지 7에서 합성 생성물은 1 내지 100nM 범위의 IC₅₀값을 나타낸다. 화합물 A, B 및 J는 약 0.3 내지 약 6nM의 IC₅₀값을 나타낸다.

[바이러스 확산 억제]

A. HIV 감염된 MT-4 세포 현탁액의 제조

MT 세포는 HIV-1 균주 Ⅲb 스톡(최종 125pg p24/ml; 1일 감염세포 1% 이하와 4일 감염세포 25 내지 100%를 수득하기에 충분하다)의 1:1000 확산으로 250,000/ml의 농도에서 0일에 감염된다. 세포는 감염되어 다음과 같은 매질에서 성장된다: RPMI 1640(Whittaker BioProducts), 10% 불활성화된 태아 소 혈청, 글루타민(Gibco Labs) 4nM 및 1:100의 페니실린-스트렙토마이신(Gibco Labs).

혼합물은 37℃에서 5% CO₂대기 속에서 밤새 배양한다.

B. 억제제를 사용하는 치료

나노몰 범위의 짝을 이룬 배합물(표 S 참조)의 매트릭스를 제조한다. 1일에서, 억제제 125㎕ 중의 분취량을 동일한 용적의 HIV 감염된 MT-4 세포(웰당 50,000)에 96웰 미세역가 세포 배양 플레이트에서 가한다. 5% CO₂대기에서 37℃에서 3일 동안 계속 배양한다.

C. 바이러스 확산 측정

다중경로 피펫 기기를 사용하여, 고정된 세포를 재현탁시키고 125㎕를 개별적인 미세역가 플레이트 속에서 수집한다. 상청액을 HIV p24 항원에 대해 분석한다.

HIV p24 항원의 농도는 이후 기술하는 효소 면역검정에 의해 측정한다. 측정할 p24 항원의 분취량을 HIV 코어 항원에 특이적인 모노클로날 항체로 피복된 마이크로 웰에 가한다. 마이크로 웰을 이 시점에서 및 후속되는 적합한 단계에서 세척한다. 이어서, 바이오틴화 HIV 특이적 항체를 가한 후, 접합된 스트렙트아비딘-호세라디쉬 퍼옥시다제를 가한다. 첨가된 과산화수소와 테트라메틸벤지딘 기질로부터 색조 반응이 일어난다. 명도는 HIV p24 항원의 농도에 비례한다.

[상승작용의 측정]

억제제의 짝을 이룬 배합물(표 S 참조)은 각각의 억제제 단독에 비해 또는 단지 각각의 억제제의 부가 억제에 비해 현저히 증진된 바이러스 확산 억제를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 예를 들면, 524와 AZT의 짝을 이룬 배합물은 524 단독 또는 AZT에 비해 또는 524 억제와 AZT 억제의 총합에 비해 현저히 증진된 바이러스 확산 억제를 나타내는 것으로 밝혀졌다.

이 데이타는 다음과 같이 처리된다: 분획 억제 농도비(FIC)를 문헌[참조: Elion, et al. J. Biol. Chem. 208. 477 (1954)]에 따라 계산한다. 최대 상승작용인 FIC의 최소 총합은 각종 짝을 이룬 배합물에 대해 측정된다(표 S 참조). 이러한 결과는 바이러스 확산 억제에 있어서 실질적인 상승작용을 나타낸다. 숫자가 작을수록 상승작용은 크다.

표 S

짝을 이룬 배합물* 최대 상승작용

524 + ddI 0.7

524 + AZT 0.7

524 +661

524는 L-735,524(화합물 J). 또한, 기타의 화합물을 상기 표 C에서 정의한다.

[실시예 1]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(N'-(t-부틸)-4(S)-페녹시프롤린아미드)일)-펜탄아미드의 제조

단계 1:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-3-페닐프로판아미드의 제조

2(R)-하이드록시-1(S)-아미노인단(750㎎, 5.0mmol)과 트리에틸아민(606㎎, 6.0mmol)을 함유하는 메틸렌 클로라이드(30ml)의 차가운 용액(0℃)에 메틸렌 클로라이드 5ml중 하이드로신나모일 클로라이드(843㎎, 5.0mmol)의 용액을 가한다. 2 시간 후 반응물을 메틸렌 클로라이드 50ml를 함유하는 분별 깔때기에 부어 넣고, 10% 시트르산 용액(2 x 30ml)으로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득한다.

단계 2:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단-N.0-이소프로필리덴-일)-3-페닐-프로판아미드의 제조

상기 단계 1로부터의 조악한 백색 고체를 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해시키고, 디메톡시프로판 50ml를 가한 후 p-톨루엔설폰산 100㎎을 가한다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 분별 깔때기에 부은 다음 NaHCO₃포화 용액(2 x 30ml) 으로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하고 크로마토그래피(SiO₂, 40% EtOAc/헥산)하여 사실상 결정화된 오일을 수득한다.

단계 3:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단-N.0-이소프로필리덴-일)-2(S)-페닐메틸펜트-4-엔아미드의 제조

-78℃로 냉각시킨 THE 20ml중 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단-N,0-이소프로필리덴-일)-3-페닐-프로판아미드(1.03g, 2.9mmol)의 용액에 n-BuLi(2.5M, 1.40ml, 3.5mmol)를 가한다. 20분 후, 알릴 브로마이드(0.48g, 3.9mmol)를 가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 NH₄Cl 포화 용액 10ml를 가하여 반응물을 급냉시킨다. 반응물을 물 50ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출시키고, 유기상을 NaCl 포화 용액(50ml)으로 세척하고, 건조시킨 다음 여과하고 농축시켜 조생성물을 수득한다. 조생성물은 실리카 겔로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 4 :

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단-N.0-이소프로필리덴-일)-2(S)-페닐메틸-(4(RS),5-디하이드록시)-펜탄아미드의 제조

아세톤/물 9:1 혼합물 40ml에 용해된 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단-N.0-이소프로필리덴-일)-2(S)-페닐메틸-펜트-4-엔 아미드 800㎎(2.2mmol)에 물중 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 60% 용액 0.8ml를 가한 후 t-BuOH중 오스뮴 테트르옥사이드 2.5% 용액 4ml를 가한다. 18시간 후, 과량의 중황산나트륨 고체를 가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하여 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액을 농축시키고, 물 50ml로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드(2 x 50ml)로 추출시키고, 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 발포체로서 생성물을 수득한다.

단계 5 :

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단-N.0-이소프로필리덴-일)-2(S)-페닐메틸-(4(RS)-하이드록시-5-메탄설포닐옥시-펜탄아미드의 제조

0℃에서 메틸렌 클로라이드 7ml에 용해된 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단-N.0-이소프로필리덴-일)-2(S)-페닐메틸-(4(RS),5-디하이드록시)-펜탄아미드 200㎎(0.527mmol)에 트리에틸아민(59㎎, 0.58mmol)을 가한 후 메탄설포닐 클로라이드(66㎎, 0.579mmol)를 가한다. 4시간 후, 반응물을 10% 시트르산 용액(2 x 50ml)으로 세척함으로써 후처리하고, 유기상을 건조시키고, 여과 및 농축시켜 알콜의 혼합물로서 모노메실레이트를 수득한다.

단계 6:

N'-t-부틸-N-Boc-4(R)-하이드록시-L-프롤린아미드의 제조

0℃로 냉각시킨 DMF(20mL)중 N-Boc-4(R)-하이드록시프롤린(2.00g)의 용액에 EDC(1.987g), HOBt(1.401g), t-부틸아민(1.09mL) 및 트리에틸아민(2.41mL)을 가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL)로 희석시키고, 10% HCl, NaHCO₃포화 용액, 물 및 염수로 세척한다. 이어서, 용액을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득한다.

단계 7:

N'-t-부틸-N-Boc-4(R)-페녹시-L-프롤린아미드의 제조

THF(5mL)중 N'-t-부틸-N-Boc-4(R)-하이드록시-L-프롤린아미드(0.6g)의 용액에 페놀(0.295g), 트리페닐포스핀(0.824g) 및 디에틸아조-디카복실레이트(0.495mL)를 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(200mL)로 희석시킨 다음 NaHCO₃포화 용액, 물, 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시킨다. 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 섬광 크로마토그래피(용출제; 헥산:EtOAc 1:1, 30㎜ 컬럼)에 의해 정제한다.

단계 8:

N-t-부틸-4(S)-페녹시-L-프롤린아미드 트리플루오로아세트산 염의 제조

0℃에서 메틸렌 클로라이드(4mL)중 N'-t-부틸-N-Boc-4(R)-페녹시-L-프롤린아미드(0.596g)의 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 가한다. 30분 후 반응물을 실온으로 가온하여 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하여 연황색 오일을 수득한다.

단계 9 :

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단-N,0-이소프로필리덴-일)-2-(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(N'-(t-부틸)-4(S)-페녹시-프롤린아미드)일)-펜탄아미드의 제조

이소프로판올 3mL중 N-t-부틸-4(S)-페녹시-L-프롤린아미드 트리풀루오로아세트산염(0.36g)과 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단-N,0-이소프로필리덴-일)-2(S)-페닐메틸-4(RS)-하이드록시-5-메탄-설포닐옥시-펜탄아미드(0.226g)의 용액에 탄산칼륨 (0.441g)을 가하고 반응물을 80℃로 가온한다. 18시간 후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 EtOAc 분획으로 세척한 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(100mL)에 용해하고, 물, 염수로 세척한 다음 MgSO₄로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성되는 오일을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성체 혼합물로서 생성물을 수득한다.

단계 10:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐-2-(R)-페닐-메틸-4-(S)-하이드록시-5-(1-(N'-t-부틸)-4(S)-페녹시-프롤린아미드)일)-펜탄아미드의 제조

MeOH(5ml)중 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인단-N,0-이소프로필리덴-일)-2-(R)-페닐메틸-4-(S)-하이드록시-5-(1-(N'-(t-부틸)-4(S)-페녹시프롤린아미드)-일)-펜탄아미드(0.13g)의 용액에 주위 온도에서 캄포르설폰산(CSA)(0.070g)을 가한다. 5시간 후, 추가의 CSA(0.025g)을 가하여 반응물을 전체 18시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 NaHCO₃(5mL)로 급냉시키고 용매를 4mL 용적으로 제거한다. 수성 층을 EtOAc로 완전히 추출시키고, 유기층을 물, 염수로 세척하여 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한 후, 생성되는 오일을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다. 발포체를 EtOAc;헥산에 용해시키고 모액을 오일로부터 경사 분리시킨다. 오일을 고진공 데시케이터에서 건조시켜 백색 발포체를 수득한다.

[실시예 2]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐-2-(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시- 5-(1-(N'-t-부틸-4(S)-나프틸옥시-프롤린아미드)일)-펜탄아미드의 제조

단계 1:

N-t-부틸-4(S)-2-나프틸옥시-L-프롤린아미드 트리플루오로아세트산 염의 제조

N-t-부틸-4(S)-페녹시-L-프롤린아미드 트리풀루오로아세트산 염에 대해 실시 예 1, 단계 6 내지 8에서 나타낸 것과 사실상 동일한 과정을 수행하지만 사용된 페놀을 2-나프톨로 대체하여 2-나프틸옥시 프롤린 아미드를 제조한다.

단계 2:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(N'-t-부틸-4(S)-2-나프틸옥시-프롤린아미드)일)펜탄아미드의 제조

표제 화합물은 실시예 1, 단계 9 내지 10에서 나타낸 것과 사실상 동일한 과정을 수행하지만 단계 9에서 사용된 N-t-부틸-4(S)-페녹시-L-프롤린아미드 트리플루오로아세트산 염을 N-t-부틸-4(S)-2-나프틸옥시-L-프롤린아미드 트리플루오로아세트산 염으로 대체하여 제조된다.

[실시예 3]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(N'-t-부틸-4(S)-2-나프틸옥시-프롤린아미드)일)-펜탄아미드의 제조

단계 1:

N-t-부틸-4(S)-1-나프틸옥시-L-프롤린아미드 트리플루오로아세트산 염의 제조

N-t-부틸-4(S)-페녹시-L-프롤린아미드 트리풀루오로아세트산 염을 합성하기 위해 실시예 1, 단계 6 내지 8에서 나타낸 것과 사실상 동일한 과정을 수행하지만 사용된 페놀을 2-나프톨로 대체하여 1-나프틸옥시 프롤린 아미드를 제조한다.

단계 2:

표제 화합물은 실시예 1, 단계 9 및 10에서 나타낸 것과 사실상 동일한 과정을 수행하지만 단계 9에서 사용된 N-t-부틸-4(S)-페녹시-L-프롤린아미드 트리플루오로아세트산 염을 N-t-부틸-4(S)-2-나프틸옥시-L-프롤린아미드 트리플루오로아세트산 염으로 대체하여 제조된다.

[실시예 4]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(2-(3(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)펜탄아미드의 제조

디하이드로-5(S)-((t-부틸디페닐실릴)-옥소메틸)-3(R)페닐메틸-3(2H)-푸라논의 제조

리튬 디이소프로필아미드(LAD)의 용액은 n-BuLi(헥산중 2.5M) 1.55ml를 THF 10ml중 디이소프로필아민 0.55ml(3.9mmol)에 -78℃에서 가함으로써 제조한다. 30분 후, THF 5ml중의 디하이드로-5-(S)- ((t-부틸디페닐실릴) -옥시메틸)-3(2H)-푸라논 (1.38g, 3.89mmol)의 용액을 가한다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드(0.68g, 3.9mmol)를 가하고, 반응물을 10% 시트르산 수용액을 가하여 급냉시킨후 3시간 동안 계속해서 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출시키면서 염수로 세척하고, 건조시켜 여과하고, 농축시켜 오일을 수득한다. 생성물을 크로마토그래피(SiO₂, 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 2:

디하이드로-5(S)-(하이드록시-메틸)-3(R)-페닐메틸-3(2H)-푸라논의 제조

아세토니트릴 40ml중 디하이드로-5(S)-((t-부틸디페닐실릴)옥시-메틸)-3(R)페닐메틸-3(2H)-푸라논 5.26g에 49% HF 수용액 1.34ml를 가한다. 실온에서 18시간후, 반응물을 무수물로 농축시키고 잔사를 물(50ml)과 에틸 아세테이트(50ml) 사이에 분배한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하여 여과하고, 농축시켜 갈색 고체로서 생성물을 수득한다(융점 69 내지 72℃)

단계 3:

디하이드로-5(S)-((메탄-설포닐)옥시-메틸)-3(R)페닐메틸-3(2H)-푸라논의 제조

0℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드중 디하이드로-5(S)-(하이드록시메틸)-3(R)-페닐메틸-3(2H)-푸라논 2.93g(14mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.98ml, 15.6mmol)을 가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(1.20ml, 15.6mmol)를 가한다. 0℃에서 1시간 후, 반응물을 10% 시트르산 수용액에 부어 넣고, 에틸 아세테이트(2 x 100ml)로 세척하고 물(100ml), 염수(100ml)로 세척하고, 건조시켜 여과하고, 농축시켜 왁스상 갈색고체로서 생성물을 수득한다.

단계 4:

디하이드로-5(S)-(2-(3(S)-N-(t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-(데카하이드로이소-퀴놀린)일)메틸)-3(R)-페닐메틸-3(2H)-푸라논의 제조

탄산칼륨 100㎎을 함유하는 크실렌 10ml중 디하이드로-5(S)-((메탄-설포닐)옥시메틸)-3(R)페닐메틸-3(2H)-푸라논 70㎎(0.25mmol)에 N-t-부틸(4aS,8aS)-(데카하이드로이소퀴놀린)-3(S)-카복스아미드 65㎎(0.27mmol)을 가하고 반응물을 140℃로 가열한다. 6시간 후, 반응물을 냉각시키고, 물 30ml에 부어 넣고 에틸 아세테이트 (2 x 30ml)로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 수득하고, 크로마토그래프(50/50 EtOAc/헥산)하여 생성물을 수득한다.

단계 5:

2(R)-페닐메틸-4(S)-(t-부틸디메틸-실릴옥시)-5-(2-(3(S)-N-(t-부틸카복스아미도)(4aS,8aS)-(데카하이드로이소퀴놀린)일)-펜탄산의 제조

DME 2ml중 디하이드로-5(S)-(2-(3(S)-N-(t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-(데카하이드로이소퀴놀린)일)메틸)-3(R)-페닐메틸-3(2H)-푸라논 130㎎(0.305mmol)에 수산화리튬 용액 1ml를 가한다. 실온에서 4시간 후, 반응물을 무수물로 농축시키고, 톨루엔(3X)으로 공비증류시켜 괴량의 물을 제거한다. 잔사를 DMF 5ml에 용해시키고 이미다졸 414㎎ (6.10mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 465㎎ (3.05mmol)을 가한다. 실온에서 2일 후, 메탄올 1ml를 반응물에 가하고 1시간 후 용액을 무수물로 증발시킨다. 잔사를 NH₄Cl 포화 용액(수성) 사이에 분배하여 에틸아세테이트로 세척하고, 건조시켜 여과하고, 농축시켜 생성물과 푸라논 출발물질의 혼합물인 오일을 수득한다. 이 물질을 다음 단계에서 그대로 사용한다.

단계 6:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-(t-부틸디메틸-실리옥시-5-(2-(3(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)펜탄아미드의 제조

상기 단계 5의 조악한 생성물을 EDC 47㎎(0.246mmol). HOBT 33㎎(0.246mmol) 및 2(R)-하이드록시-1(S)-아미노인단 37㎎과 함께 DMF 3ml에 용해시킨다. 용액의 pH를 트리에틸아민을 사용하여 8.5 내지 9.0으로 조절하고, 18시간 후 무수물로 농축시키고 잔사를 10% 시트르산 수용액에 용해시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척함으로써 후처리한다. 유기 층을 건조시키고, 여과하여 농축시키고, 생성되는 오일을 크로마토그래피(SiO₂, 30% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 7:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(2-(3(S)-N'-(t-부틸-카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로-이소퀴놀린)일)펜탄아미드의 제조

상기 단계 6으로부터의 생성물을 THE 1ml에 용해시키고, THE중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액 1ml를 가한다. 실온에서 18시간 후, 반응물을 NaHCO₃수용액을 20ml로 희석시키고 생성물을 에틸 아세테이트 속에서 추출시키고, 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 발포체를 수득한다. 생성되는 물질을 프레프 플레이트에서 크로마토그래피(0.5㎜, 5% MeOH/CHCl₃)하여 표제 생성물을 통상적인 방식으로 융점 105 내지 107℃의 고체로서 분리시킨다.

[실시예 5]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-아미노-5-(2-(3(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)펜탄아미드의 제조

단계 1:

5(S)-((t-부틸-디메틸실릴옥시)메틸)--3(R)-페닐메틸-N-BOC-2-피롤리디논의 제조

THF 2ml중 5(S)-((t-부틸-디메틸실릴옥시)메틸)-N-BOC-2-피롤리디논(400㎎, 1.26mmol)의 용액을 THE 5ml중 예비 냉각된(-78℃) 리튬 헥사메틸디실라자이드 (1.3ml) 1M 용액에 가한다. 45분 후, 벤질 브로마이드(1.3mmol) 0.15ml를 가하고 계속 교반한다. 5시간 후, 반응물을 10% 시트르산 수용액을 함유하는 분별 깔때기에 부어 넣음으로써 후처리한다. 수성 층을 염수(50ml)로 세척하면서 추출시키고 (2 x 30ml EtOAc). 건조시켜 여과하고, 농축시켜 오일을 수득한다. 잔사를 크로마토그래피(SiO₂, 20% EtOAc/헥산)하여 생성물을 오일로서 수득한다.

단계 2:

5(S)-하이드록시메틸-3(R)-페닐메틸-2-피롤리디논의 제조

아세토니트릴 5ml중 5(S)-((t-부틸-디메틸-실릴옥시)메틸)-3(R)-페닐메틸-N-BOC-2-피롤리디논 130㎎(0.34mmol)에 물중 48% HF의 용액 0.1ml를 가한다. 실온에서 3시간 후, 반응물을 무수물로 농축시키고 10% NaHCO₃수용액 30ml로 희석시킨다. 이를 EtOAc(2 x 30ml)로 추출시키고, 건조하여 여과시키고, 농축시켜 조악한 생성물을 수득한다.

단계 3:

5(S)-(메탄설포닐옥시)메틸-3(R)-페닐메틸-2-피롤리디논의 제조

0℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 5ml중 단계 2로부터의 조악한 생성물의 용액에 트리에틸아민(42㎎, 0.41mmol)과 메탄설포닐 클로라이드(47㎎, 0.41mmol)를 가한다. 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반한 후 이를 메틸렌 클로라이드 30ml로 희석시키고, 10% 시트르산 용액 30ml로 세척하고, 건조하여 여과시키고, 농축시켜 생성물을 오일로서 수득한다.

단계 4:

5(S)-(2-(3(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-(데카하이드로이소퀴놀린)-일)-메틸)-3(R)-페닐메틸-2-피롤리디논의 제조

이소프로판올 20ml중 5(S)-(메탄설포닐옥시)메틸-3(R)-페닐메틸-2-피롤리디논 380㎎(1.34mmol)의 용액에 탄산칼륨 350㎎과 N-t-부틸)-(4aS,8aS)-(데카하이드로이소퀴놀린)-3(S)-카복스아미드 360㎎을 가하고 반응물을 85℃로 가열한다. 18시간 후, 냉각된 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 무수물로 증발시키고 잔사를 물에 용해시켜 EtOAc(2 x 50ml)로 추출시킨다. 유기물을 건조시키고, 여과 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피 SiO₂, 50/50 EtOAc/헥산)하여 생성물을 오일로서 수득한다.

단계 5:

5(S)-(2-(3(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-(데카하이드로이소퀴놀린)-일)-메틸)-3(R)-페닐메틸-N-BOC-2-피롤리디논의 제조

메틸렌 클로라이드 10mL중 상기 단계 4로부터의 생성물(260㎎, 0.611mmol)의용액에 디메틸아미노피리딘(74㎎, 0.6mmol)과 BOC 무수물 133㎎(0.61mmol)을 가한다. 실온에서 18시간 후, 반응물에 메틸렌 클로라이드 30ml로 희석시켜 후처리하고 유기물을 10% 시트르산 용액 30ml, 염수(30ml)로 세척하고, 건조하여 여과하고, 농축시켜 오일을 수득한다. 크로마토그래피(SiO₂, 40% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 6:

5(S)-(2-(3(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-(데카하이드로이소퀴놀린)-일)-4(S)-[(1',1')-(디메틸에톡시카보닐)-아미노]-2(R)-페닐메틸-펜탄산의 제조

디메톡시에탄 3ml에 용해된 상기 단계 5로부터의 생성물(260㎎, 0.495mmol)의 용액에 1M 수산화리튬 수용액(1.5mmol)를 가한다. 반응물을 2시간 후 무수물로 농축시키고 잔사를 염화암모늄 포화 수용액에 용해시킴으로써 후처리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 50ml)로 세척하고, 건조하여 여과시키고, 농축시켜 조악한 산을 수득한다.

단계 7:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-[(1',1')-(디메틸에톡시카보닐)-아미노]-5-(2-(3(S)-N'-(t-부틸카복스아미노)-(4aS,8aS)-(데카하이드로이소퀴놀린)-일)펜탄아미드의 제조

메틸렌 클로라이드 중 상기 단계 6의 생성물(260㎎, 0.49mmol)의 용액에 EDC(94㎎, 0.49mmol), HOBT(66㎎, 0.49mmol), 2(R)-하이드록시-1(S)-아미노인단(73㎎, 0.49mmol)을 가하고, 반응물의 pH를 트리에틸아민을 사용하여 8.5 내지 9.0으로 조절한다. 실온에서 5시간 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드 50ml로 희석시키고 유기물을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척함으로 후처리한다. 유기상을 건조시키고, 여과하여 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 8:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(2-(3(S)-N'-(t-부틸-카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)-일)펜탄아미드의 제조

0℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 5ml중 상기 단계 7의 생성물물(180㎎, 0.28mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 1ml를 가한다. 4시간 후, 반응물을 무수물로 농축시킴으로써 후처리하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해시켜 10% NaHCO₃수용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물을 고체로서 수득하고, 이를 크로마투그래피(SiO₂, 7% MeOH/CH₂Cl₂)하여 표제 화합물을 수득한다(융점 92 내지 95℃).

[실시예 6]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-카보벤질옥시-2-(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드의 제조

사실상 실시예 1에서 사용된 과정과 동일한 과정을 사용하지만, 단계 9에서 사용된 N-t-부틸-4(S)-페녹시-L-프롤린아미드를 N-t-부틸-4-CBZ-피페라진-2(S)-카복스아미드로 대체하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 7]

N"-(N-(2-피리딜)-발릴)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(2-(3(S)-(N'-t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)-펜탄아미드의 제조

사실상 실시예 4에서 사용된 과정과 동일한 과정을 사용하지만, 단계 6에서 사용된 2(R)-하이드록시-1(S)-아미노인단을 N-2-피리딜발린으로 대체하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 8]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(2(S)-(N'-t-부틸-3-페닐-프로피온아미드)아미노)-펜탄아미드의 제조

사실상 실시예 1에서 사용된 과정과 동일한 과정을 사용하지만, 단계 9에서 사용된 N-t-부틸-4(S)-페녹시-L-프롤린아미드를 N-t-부틸-페닐알라닐 아미드로 대체하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 9]

N-(4(S)-3,4-디하이드로-1H-2,2-디옥소벤조티오피라닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)- 하이드록시-5-(2-3(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)-펜탄아미드의 제조

단계 1:

N-(4(S)-3,4-디하이드로-1H-벤조티오피라닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)- 하이드록시-5-(2-3(S)-N'-(t-부틸-카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)-펜탄아미드의 제조

사실상 실시예 4에서 사용된 과정과 동일한 과정을 사용하지만, 단계 6에서 사용된 2(R)-하이드록시-1(S)-아미노인단을 4S-아미노-3,4-디하이드로-1H-벤조티오피란으로 대체하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 2:

N-(4(S)-3,4-디하이드로-1H-2,2-디옥소벤조-티오피라닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(2-3(S)-t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)-일)-펜탄아미드의 제조

상기 단계 1로부터의 화합물을 메탄올과 물의 1:1 혼합물에 용해시킨다. 여기에 옥손(OXONE) 10당량을 가하고 반응물을 실온에서 교반한다. 반응이 완결되면, 무수물로 농축시키고, 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출시키고, 건조하여 여과하고, 농축시켜 표제 화합물은 수득한다.

[실시예 10]

N-(4(S)-3,4-디하이드로-1H-2,2-디옥소벤조-티오피라닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드의 제조

단계 1:

디하이드로-5(S)-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐)메틸)-3(R)-페닐-메틸-3(2H)-푸라논의 제조

사실상 실시예 4, 단계 4에서 사용된 과정과 동일한 과정을 사용하지만, 사용된 N'-t-부틸-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)-3(S)-카복스아미드를 4-카보벤질옥시-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라진으로 대체하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 2:

2(R)-페닐메틸-4(S)-(t-부틸디메틸-실릴옥시)-5-(1-(4-카보-벤질옥시-2(S)-N'-(t-부틸-카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄산의 제조

사실상 실시예 4, 단계 5에서 사용된 과정과 동일한 과정을 사용하지만, 사용된 디하이드로-5(S)-(2-(3(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-(데카하이드로이소퀴놀린)일)메틸)-3(R)-페닐메틸-3(2H)-푸란을 디하이드로-5(S)-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐)메틸)-3(R)-페닐메틸-3(2H)-푸라논으로 대체하여 표제 화합물을 수득한다.

단계 3:

N-(4(S)-3,4-디하이드로-1H-벤조티오피라닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-(T-부틸디메틸실릴옥시)-5-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드의 제조

조악한 2(R)-페니메틸-4(S)-(t-부틸디메틸-실릴옥시)-5-(1-(4-카보 벤질옥시 -2(S)-N'-(t-부틸-카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄산을 EDC 1당량, HOBT 1당량 및 4(S)-3,4-디하이드로-1H-벤조티오피란 1당량과 함께 DMF 3ml에 용해시킨다. 용액의 pH를 트리에틸아민을 사용하여 8.5 내지 9.0으로 조절하고, 18시간 후 이를 무수물로 농축시키고, 잔사를 10% 시트르산 수용액에 용해시키고 수성 층을 에틸아세테이트로 세척함으로써 후처리한다. 유기층을 건조시키고 여과 및 농축시키고, 생성되는 잔사를 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득한다.

단계 4:

N-(4(S)-3,4-디하이드로-1H-벤조티오피라닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드의 제조

상기 단계 3으로부터의 생성물을 THF 1ml에 용해시키고, THF중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 1ml을 가한다. 실온에서 18시간 후, 반응물을 NaHCO₃포화 수용액 20ml로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 건조하여 여과시키고, 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 크로마토그래피하여 생성물을 수득한다.

단계 5:

상기 단계 4로부터의 생성물을 메탄올과 물의 1:1 혼합물에 용해시킨다. 여기에 옥손 10당량을 가하고 반응물에 실온에서 교반한다. 반응이 완결되면, 이를 무수물로 농축시키고, 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출시키고, 건조하여 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 11]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-((2-하이드록시)에톡시페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(2-(3-(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)펜탄아미드의 제조

단계 1:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐-2(R)-((4-(2-알릴옥시)페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(2-(3-(S)-t-부틸-카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)펜탄아미드의 제조

디옥산중 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-하이드록시페닐)메틸)-4-(S)-하이드록시-5-(2-(3(S)-t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)펜탄아미드의 용액에 알릴 브로마이드 6당량과 탄산세슘 6당량을 가한다. 반응물을 90℃로 가열한다. 반응이 완결되면, 침전물을 여과 제거하고, 디옥산을 무수물로 농축시키고, 잔사를 물로 희석시켜 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 여과 및 농축시켜 생성물을 수득한다.

단계 2:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-2(R)-((4-((2-하이드록시)에톡시페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(2-(3-(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)펜탄아미드의 제조

상기 단계 1로부터의 생성물을 메탄올에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 1당량을 가하여 반응물을 -78℃로 냉각시킨다. 과량의 오존을 청색이 유지될 때까지 반응물을 통해 버블링시킨다. 플라스크를 질소로 퍼징하여 임의의 오존을 제거하고, 과량의 수소화붕소나트륨 용액을 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고 NaHCO₃포화 용액을 가한다. 메탄올을 회전 증발기에서 농축제거하고, 수성 잔사를 에틸 아세테이트로 세척하여 건조 및 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 12]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-((2-하이드록시)에톡시)페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)피페라지닐))-펜탄아미드의 제조

사실상 실시예 11에서 사용된 과정과 동일한 과정을 사용하지만, 사용된 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-((2-하이드록시페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(2-(3(S)-t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)-펜탄아미드를 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-하이드록시페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐)-펜탄아미드로 대체하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 13]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-(4-모르폴리닐)에톡시)페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(2-(3(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)펜탄아미드의 제조

디옥산중 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-하이드록시페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(2-(3(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-(4aS,8aS)-데카하이드로이소퀴놀린)일)-펜탄아미드의 용액에 클로로에틸 모르폴린 6당량과 탄산세슘 6당량을 가한다. 반응물을 90℃까지 가열한다. 반응이 완결되면, 침전물을 여과제거하고, 디옥산을 무수물로 농축시키고, 잔사를 물로 희석시켜 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제화합물을 수득한다.

[실시예 14]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-(2-(4-모르폴리닐)에톡시)페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐)-펜탄아미드의 제조

디옥산중 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-((4-하이드록시페닐)메틸)-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-카보벤질옥시-2(S)-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐)-펜탄아미드의 용액에 클로로에틸 모르폴린 6당량과 탄산세슘 6당량을 가한다. 반응물을 90℃까지 가열한다. 반응이 완결되면, 침전물을 여과제거하고, 디옥산을 무수물로 농축시키고, 잔사를 물로 희석시켜 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 여과 및 농축시켜 생성물을 수득한다.

[실시예 15]

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-피리딜메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드의 제조

단계 1:

디하이드로-5(S)-((트리플루오로메탄설포닐)-옥시메틸)-3(R)-페닐메틸-3(2H)-푸라논의 제조

0℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 350mL중 디하이드로-5(S)-(하이드록시메틸)-3(R)-페닐메틸-3(2H)-푸라논 18.4g(89.2mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (115.98 mmol) 13.51mL를 가한 후 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (98.1mmol) 16.51mL를 적가한다. 0℃에서 1.5시간 후, 반응물을 얼음/염수 300mL의 혼합물에 부어 넣고 0.5시간 동안 교반한다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(3 x 150ml)로 추출시키고 유기층을 10% HCl(2 x 75ml), 포화 NaHCO₃(100ml), 물(100mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 고체 잔사를 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(120 x 150㎜ 컬럼, 구배 용출제 헥산: EtOAc 4:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득한다(융점 53 내지 54℃).

단계 2:

4-(1,1-디메틸에틸)-1-(페닐메틸)-1,2(S),4-피페라진트리카복실레이트의 제조

표제 화합물은 문헌[참조: Bigge, C.F.; Hays, S.J.; Novak, P.M.; Drummond, J.T.; Johnson, G.; Bobovski, T.P. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5193; 출발물질 2(S)-피페라진-카복실산(Felder, E.; Maffei, S.; Pietra, S.; Pitre, D.; Helv. Chim. Acta 1960, 117, 888)]의 과정에 따라 제조된다.

단계 3:

N-t-부틸-4(1,1-디메틸에톡시카보닐-아미노)-1-(페닐메틸카보닐-아미노)피페라진-2(S)-카복스아미드의 제조

DMF 75mL에 용해되고 0℃로 냉각된 4-(1,1-디메틸에틸)-1-(페닐메틸)-1,2(S),4-피페라진트리카복실레이트 9.90g(27.16mmol)의 용액에 EDC 5.73g (29.88mmol). HOBt 4.03g(29.88mmol), t-부틸아민 3.14mL(29.88mmol) 및 최종적으로 트리에틸아민 4.16mL(29.88mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 반응 용적을 절반까지 농축시킨다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 600mL로 희석시키고, 10% HCl(2 x 75mL), 포화 NaHCO₃(1 x 75mL), 물(3 x 75mL) 및 염수(1 x 50mL)로 세척하여 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 고체를 수득한다. 이 고체를 EtOAc:헥산(1:2)로 적정하고, 여과하여 백색 고체로서 표제 생성물을 수득한다(융점 134 내지 135℃)

단계 4:

N-t-부틸-4(1,1-디메틸에톡시카보닐-아미노)-피페라진-2(S)-카복스아미드의 제조

N-t-부틸-4(1,1-디메틸에톡시카보닐아미노)-1-(페닐메틸카보닐아미노)피페라진-2(S)-카복스아미드 1.20g(2.86mmol)과 10% Pd/C 1.1g(0.086mmol)에 메탄올 15mL을 가한다. 용기를 수소를 충전시키고 반응물을 2시간 동안 교반한다. 셀라이트를 통해 여과하고 에탄올로 세척한다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 생성물을 발포체로서 수득한다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 6.65 (bR. 1H), 4.10 (m, 1H), 3.81 (br, 1H), 3.21 (dd. J=18 및 7Hz, 1H), 3.02-2.70 (m, 4H), 2.10-2.0 (br, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.41 (s. 9H)

단계 5:

디하이드로-5(S)-(4-(1,1-디메틸에톡시-카보닐아미노))-2(S)-N-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐)메틸)-3(R)-페닐메틸-3(2H)-푸라논의 제조

이소프로판올 180mL에 용해된 디하이드로-5(S)-((트리플루오로메탄설포닐)옥시메틸)-3(R)-페닐메틸-3(2H)-푸라논(단계 1에서 제조) 22.40g(0.0662mol)과 n-t-부틸-4-(1,1-디메틸에톡시카보닐아미노)피페라진-2(S)-카복스아미드 18.0g(0.063mol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 11.53g(0.0662mol)을 가한다. 2.5시간 후, 추가의 디하이드로-5(S)-((트리플루오로메탄설포닐)옥시메틸)-3(R)-페닐메틸-3(2H)-푸라논 1.2g을 가한다. 반응은 3.5시간 후 박충 크로마토그래피(tlc)에 의해 완결하고 진한 오일로 농축시킨다. EtOAc:헥산(1:2 200mL)로 연마하여 백색 고체를 수득하고, 여과하여 경사분리한다. 오일을 섬광 컬럼 크로마토그래피(120 x 150㎜ 컬럼, EtOAc:헥산 구배 용출제 1:1, 2:1, 3:1 내지 EtOAc 전부)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.34-7.17 (m, 5H), 6.31 (br s, 1H), 4.38 (br m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.79 (br m, 1H), 3.16 (dd, J=13.6 및 4.4Hz, 1H), 3.08-2.99 (m, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.80 (dd, J=13.5 및 8.9Hz, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.32-2.04 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).

단계 6:

2(R)-페니메틸-4(S)-(t-부틸디메틸-실릴옥시)-5-(1-(4-(1,1-디-메틸에톡시카보닐아미노)))-2(S)-N-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드의 제조

0℃로 냉각시킨 DMF 120mL에 용해된 디하이드로-5(S)-(4-(1,1-디메틸-에톡시 -카보닐아미노))-2(S)-N-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐)메틸)-3(R)-페닐메틸-3(2H)-푸라논 25.50g(52.50mmol)에 물 60mL와 수산화리튬 1.512g(63.01mmol)의 용액을 가한다. 0.5시간 후, 반응물을 pH 6이 될 때까지 10% HCl을 가하여 급냉시키고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물 50mL에 용해시키고, EtOAc(4 x 75mL)로 추출시켜 유기층을 물(1420㎖), 염수(1 x 20㎖로 세척한다. 수성상을 EtOAc(2 x 75㎖)로 추출시키고, 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득한다. 이러한 조악한 생성물을 DMF 100mL에 용해시키고, 이미다졸 17.87g (0.262mmol)을 가하여 0℃로 냉각시킨 다음, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 31.50g(0.21mol)을 가한다. 이를 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 가온한다. 20시간 후, 반응물을 메탄올 10mL로 급냉시키고 절반의 용적으로 농축시킨다. pH 7의 완충수 100mL를 가하고, 수성상은 EtOAc(4 x 100mL)로 추출시켜 합한 유기층을 10% HCl(2 x 50mL), 물(3 x 75mL) 및 염수(1 x 50mL)로 세척한다. MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 이 물질은 다음 단계에 직접 사용한다.

단계 7:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)2(R)-페닐메틸-4(S)-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-(1-(4-(1,1-디메틸에톡시카보닐아미노)))-2(S)-N-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드의 제조

DMF 180mL에 용해되고 0℃로 냉각시킨 단계 6으로부터의 조악한 물질 27.0g(0.0446mol)에 EDC 8.98g(0.0468mol). HOBt 6.32g(0.0468mol) 및 아미노하이드록시 인단 7.3g(0.049mol)을 가한다. 트리에틸아민 (6.52mL, 0.0468mol)을 가하고 반응물을 0℃에서 2시간, 실온에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc 500mL로 희석시켜 급냉시킨다. 유기층을 10% HCl(2 x 100mL), 포화 NaHCO₃(1 x 100mL), 물(3 x 150mL) 및 염수(1 x 75mL)로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.4-7.17 (m, 9H), 6.51 (br s, 1H), 5.79 (br m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.23 (br m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.07-2.78 (m, 8H) 3.65 (dd, J=9.6 및 4.1Hz, 1H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.29 (dd, J=12.0 및 4.5Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 9H). 1.10 (s, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.08(s, 3H)

단계 8:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-(하이드록시)-5-(1-(4-(1,1-디메틸-에톡시카보닐아미노)))-2(S)-N-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드의 제조

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)2(R)-페닐메틸-4(S)-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-(1-(4-(1,1-디메틸에톡시카보닐아미노)))-2(S)-N-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄이미드 32.20g(0.0437mol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1.0M 용액, 알드리히) 437mL(0.437mol)를 가한다. 반응물은 18시간 동안 교반하고, 200mL로 농축시키고 EtOAc 700mL로 희석시킨다. 이를 물(2 x 100mL) 및 염수(1 x 50mL)로 세척하고, 수성층을 EtOAc(2 x 200mL)로 추출시킨다. 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고 오일로 농축시킨다. 섬광 컴럼 크로마투토그래픽(120 x 150㎜ 컬럼, 구배 용출제 CH₂Cl₂:NH₃로 포화된 CHCl₃:메탄올; 메탄올을 1%, 1.5%, 2%로 증가시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.11 (m, 9H), 6.41 (br s, 1H), 6.23 (d, J=8.6Hz, 1H), 5.25 (dd. J-8.6 및 4.7Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.83-3.82 (m, 2H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H), 3.03-2.78 (m, 8H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 9H)

단계 9:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-(하이드록시)-5-(1-(-2(S)-N-(t-부틸-카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드의 제조

메틸렌 클로라이드 350mL에 용해되고 0℃로 냉각시킨 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-(하이드록시)-5-(1-(4-(1,1-디메틸-에톡시카보닐아미노)))-2(S)-N-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드 21.15g(0.034mol)에 2.6-루티딘 22.43mL(0.204mol)을 가한 다음 트리메틸실릴트플레이트 32.85mL(0.170mmol)을 5분에 걸쳐 가한다. 0.5시간 후, 반응물을 10% HCI(80mL)로 급냉시키고 이를 0.5시간 동안 교반한다. 여기에 NaHCO₃포화 용액 100mL를 가하고, pH 8이 될 때까지 고체 NaHCO₃를 가한다. 수성층을 EtOAc(4 x 100mL)로 추출시키고 합한 유기 층을 물(1 x 50mL), 염수(1 x 75mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(120 x 150㎜ 컬럼, 구배 용출제 CH₂Cl₂:NH₃로 포화된 CHCl_3;메탄올을 2%, 3%, 4%, 5%, 6% 내지 10%로 서서히 증가시킴)에 의해 정제한다. 이로써 표제 생성물을 백색 발포체로서 수득한다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.53 (m, 1H), 7.29-73.09 (m, 9H), 6.52 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.24 (dd. J-8.2 및 4.9Hz, 1H), 4.23, (dd, J=4.7 및 4.3Hz 및 1H), 4.25-4.00 (br s, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 4H), 2.82-2.73 (m, 7H), 2.50-1.60 (br s, 1H), 2.45 (d, J=6.2Hz, 2H), 2.32-2.29 (m, 1H) 1.98 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).

단계 10:

N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-(하이드록시)-5-(1-(4-(3-피리딜메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드의 제조

DMF 400mL에 용해된 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-(하이드록시)-5-(1-(-2(S)-N-(t-부틸-카복스아미도)피페라지닐))-펜탄아미드 10.0g (0.019mol)과 3-피콜릴 클로라이드 3.45g(0.021mol)에 트리에틸아민 5.85mL (0.042mol)를 가한다. 3시간후 추가의 3-피콜릴 클로라이드 0.313g을 가한다. 추가로 2시간 후, 반응물을 EtOAc 400mL로 희석시키고, 물(3 x 75mL), 염수(1 x 100mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 농축시킨다. 잔사를 EtOAc 30ml로 연마하고, 생성되는 백색 침전물을 수진한다. EtOAc로부터 추가로 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다(융점 167.5 내지 168℃)

[실시예 16]

실시예 15에서 기술된 과정과 사실상 동일한 과정을 사용하지만, 단계 10에서 사용되는 3-피콜릴 클로라이드 대신에 이후에 나타내는 알킬화제(ⅱ)로 N-(2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐)2-(R)-페닐메틸-4(S)0-하이드록시-5(1-(2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드(하기 화합물(ⅰ))를 처리하여 일반식(ⅲ)으로 정의된 하기의 생성물을 제조한다:

[실시예 17]

디하이드로-5(S)-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3(2H)-푸라논의 제조

디클로로케탄 25mL에 용해된 디하이드로-5(S)-(하이드록시메틸)-2(3H)-푸라논 3.00g(25.8mmol)의 용액에 이미다졸 3.51g(51.6mmol)과 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 4.67g(31.0mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하고 메탄올 2mL로 급냉시킨다. 혼합물을 오일로 농축시키고, 에테르 150mL로 희석시키고 5% HCl( 2 x 10mL), 포화 NaHCO3(1 x 10mL), 물(1 x 10mL) 및 염수(1 x 10mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(40 x 150㎜ 컬럼, 구배 용출제 헥산:에틸/아세테이트 5:1 내지 4:1)로 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득한다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 4.68-4.60 (m, 1H), 3.89 (dd, J=3.3 및, 11.3Hz, 1H), 3.71 (dd. J=3.2 및 5411.3Hz, 1H), 2.71-2.45 (m, 2H), 2.35-2.16 (m, 2H), 0.91 (s, 9H) 1.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).

전술한 명세서에서 설명을 목적으로 하는 실시예를 제공하여 본 발명의 원리를 교시하였지만, 본 발명의 실시는 후술하는 특허청구 범위 내에서 발생하는 모든 통상적인 변형, 변화 및 수정을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims

다음 구조식의 화합물 J인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 임의로 AZT 또는 ddT 또는 ddC와의 배합물.
제1항의 배합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, AIDS의 치료, HIV에 의한 감염의 예방, HIV 감염의 치료 또는 HIV 프로테아제의 억제에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, AIDS의 치료, HIV에 의한 감염의 예방, HIV 감염의 치료 또는 HIV 프로테아제의 억제에 사용하기 위한 배합물.
제1항에 있어서, AIDS의 치료, HIV에 의한 감염의 예방, HIV 감염의 치료 또는 HIV 프로테아제의 억제용 억제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항의 배합물의 용도.