BRPI0620205A2 - novos compostos - Google Patents
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
NOVOS COMPOSTOS A presente invenção está relacionada a novos ligantes com preferência por subtipo do receptor de mGluR1 e mGluR5 de fórmula (1), em que X representa um grupo selecionado de SO, S0~ 2~; Y representa um grupo selecionado de (CH~ 2~)~ n~, NH, NHCH~ 2~; n é um número inteiro de O a 1; Z é H ou monossubstituído por alquil, nitro, halogênio, alcóxi, trifluormetil, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, hidroxil, alquilsulfonilamino; R~ 1~ é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído; R~ 2~ é um fenil opcionalmente substituído, heterociclil, ou grupo NR3R4, em que R~ 3~ e R~ 4~ são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio e um alquil opcionalmente substituido, ou R~ 3~ e R~ 4~, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C~ 5-7~ heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos, ou grupo NH-CO-NR~ 5~R~ 6~, em que R~ 5~ e R~ 6~ são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio e um alquil opcionalmente substituído, ou R~ 5~ e R~ 6~, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C~ 5-7~ heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos; e/ou hidratos e/ou solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes formados com ácidos ou bases, aos processos para a produção dos mesmos, às composições farmacêuticas que contêm os mesmos, e ao seu uso no tratamento e/ou prevenção de condições patológicas que exigem a modulação de receptores de mG1uR1 e mG1uR5 como, por exemplo, distúrbios neurológicos, distúrbios psiquiátricos, dor aguda e crónica, disfuxições neuromusculares do trato urinário inferior e distúrbios gastrointestinais.
Description
NOVOS COMPOSTOS
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção está relacionada aos novos ligantes com preferência por subtipo do receptor mGluRl e mGluR5 de fórmula (I) e/ou aos sais e/ou hidratos e/ou solvatos destes, aos processos para sua preparação, às composições farmacêuticas que contêm esses compostos, e ao seu uso na terapia e/ou prevenção de uma condição que necessite de modulação de receptores mGluRl e mGluR5.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Um neurotransmissor excitatório importante no sistema nervoso sistêmico (SNC) de mamíferos é a molécula de glutamato, que se liga aos neurônios, ativando, dessa forma, receptores da superfície celular. Esses receptores podem ser divididos em duas classes principais, receptores de glutamato ionotrópicos e metabotrópicos, com base nas características estruturais das proteínas receptoras, através das quais os receptores convertem sinais na célula, e nos perfis »f armacolõgicos.
Os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) são receptores acoplados à proteína G que ativam diversos sistemas intracelulares de segundo mensageiro após a ligação do glutamato. A ativação de mGluRs em neurônios intactos de mamíferos desperta uma ou mais das seguintes respostas: ativação de fosfolipase C; aumento da hidrólise de fosfoinositida (PI); liberação de cálcio intracelular; ativação de fosfolipase D; ativação ou inibição de adenil ciclase; aumento ou diminuição da formação de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP); ativação de guanilil ciclase; aumento da formação de monofosfato cíclico de guanosina (cGMP); ativação de fosfolipase A2; aumento da liberação de ácido araquidônico; e aumento ou diminuição da atividade de canais iônicos controlados por voltagem e ligante (Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, 13; Neurochem. Int., 1994, 24, 439; Neuropharmacology, 1995, 34, 1; Prog. Neurobiol., 1999, 59, 55; Berl. Psychopharmacology 2005, 179, 4).
Foram identificados por clonagem molecular oito subtipos distintos de mGluRs, denominados mGluRl a mGluR8 (Neuron, 1994, 13, 1.031; Neuropharmacology, 1995, 34, 1; J. Med. Chem., 1995, 38, 1.417). Uma diversidade adicional dos receptores ocorre através de expressão de formas unidas alternativamente de certos subtipos de mGluR (PNAS, 1992, 89, 10.331; BBRC, 1994, 199, 1.136; J. Neurosci., 1995, 15, 3.970).
Os subtipos metabotrópicos do receptor de glutamato podem ser subdivididos em três grupos, mGluRs do Grupo I, Grupo II e Grupo III, com base na homologia de seqüência de aminoácidos, nos sistemas de segundo mensageiro utilizados pelos receptores, e por suas características farmacológicas. Um mGluR do Grupo I compreende mGluRl, mGluR5 e suas variantes unidas alternativamente.
Tentativas para a elucidação dos papéis farmacológicos de mGluRs do Grupo I sugerem que a ativação desses receptores desperta excitação neuronal. Evidências indicam que essa excitação ê acusada pela ativação direta de mGluRs pós-sinápticos, mas também foi sugerido que a ativação de mGluRs pré-sinãpticos ocorre, resultando no aumento da liberação do neurotransmissor (Trends Pharmaeol. Sei., 1992, 15, 92; Neurochem. Int., 1994, 24, 439; Neuropharmacology, 1995, 34, 1; Trends Pharmaeol. Sci., 1994, 15, 33).
Os receptores metabotrópicos de glutamato foram implicados em diversos processos normais no SNC de mamíferos. Demonstrou-se que a ativação de mGluRs é necessária para a indução de potenciação de longo prazo do hipocampo e depressão cerebelar de longo prazo (Nature, 1993, 363, 347; Naturel 1994, 368, 740; Cell, 1994, 79, 365; Cell, 1994, 79, 377). Também foi demonstrada a participação da ativação de mGluR na nocicepção e analgesia (Neuroreport, 1993, 4, 879; BrainRes., 1999, 871, 223).
Foi sugerido que os receptores metabotrópicos de glutamato do Grupo I, e mGluR5 em particular, têm participação em diversos processos fisiopatológicos e distúrbios que afetam o SNC. Esses incluem acidente vascular cerebral, trauma craniano, lesões anóxicas e isquêmicas, hipoglicemia, epilepsia, distúrbios neurodegenerativos, por exemplo, doença de Alzheimer, dor aguda e crônica, uso abusivo e abstinência de substâncias, obesidade e doença de refluxo gastresofagiano (GERD) (Schoepp e cols., Trends Pharmacol. Sei. 1993, 14: 13; Cunningham e cols., Life Sei. 1994, 54: 135; Hollman e cols., Ann. Rev. Neurosci. 1994, 17: 31; Pin e cols., Neuropharmacology 1995, 34: 1; Knopfel e cols., J. Med. Chem. 1995, 38: 1.417; Spooren e cols., Trends Pharmacol. Sci. 2001, 22: 331; Gasparini e cols. Curr. Opin. Pharmacol. 2002, 2: 43; Neugebauer Pain 2002, 98: 1, Slassi e cols., Curr. Top. Med. Chem. 2005; 5(9): 897-911). Compostos seletivos para MGluR5 como, por exemplo, 2-metil- 6-(feniletinil)-piridina ("MPEP"), são eficazes em modelos animais de distúrbios do humor, incluindo ansiedade e depressão (Spooren e cols., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295: 1.267; Tatarczynska e cols., Br. J. Pharmacol. 2001, 132:1.423; Klodzynska e cols., Pol. J. Pharmacol. 2001, 132: 1.423). Acredita-se que boa parte da patologia dessas condições seja causada por excitação excessiva induzida por glutamato de neurônios do SNC. Como os mGluRs do Grupo I parecem aumentar a excitação neuronal mediada por glutamato através de mecanismos pós-sinápticos e pelo aumento da liberação pré-sináptica de glutamato, sua ativação provavelmente contribui para a patologia. Portanto, antagonistas seletivos de receptores mGluR do Grupo I poderiam ser terapeuticamente benéficos, especialmente como agentes neuroprotetores, analgésicos ou anticonvulsivantes.
Acredita-se que boa parte da patologia nessas condições seja causada pela excitação excessiva induzida por glutamato de neurônios do SNC. Como os mGluRs do Grupo I (mGluR1 e mGluR5) parecem aumentar a excitação neuronal mediada por glutamato através de mecanismos pós-sinãpticos e pelo aumento da liberação pré-sináptica de glutamato, sua ativação provavelmente contribui para a patologia. Conseqüentemente, antagonistas seletivos de receptores mGluR do Grupo I poderiam ser terapeuticamente benéficos, especificamente como agentes neuroprotetores, analgésicos ou anticonvulsivantes.
O Pedido de Patente Internacional WO 0973 9000 descreve derivados de tienopiridinassulfonamida inéditos úteis para inibição da ligação de um peptídeo de endotelina a ETA ou ETB, e seu uso para o tratamento de hipertensão, doença cardiovascular, asma, doença ocular, insuficiência renal, cicatrização de feridas, choque endotóxico, hipersensibilidade do tipo imediata e choque hemorrágico.
A Patente Japonesa JP 07076586 descreve furopiridinas e tienopiridinas como inibidores da absorção óssea para o tratamento de osteoporose.
Os derivados de tienopiridina são úteis como hematinicos, agentes antitumorais e imunoestimulantes, como descrito no pedido de patente JP 07053562.
De acordo com E. Zeinab e cols. (Arch. Pharm., 1992, 325 (5), 301), foram sintetizados derivados de tienopiridina e tienopirimidina, e suas atividades de inibidor de micotoxina foram avaliadas. Alguns dos compostos inibem a produção de micotoxinas e do crescimento fúngico.
O Pedido de Patente Internacional WO 02/087584 descreve um derivado de tienopiridina sulfona como inibidores da aldose redutase em uma formulação que também contém inibidores da ciclooxigenase-2.
Os compostos mencionados nas publicações acima não são declarados, ou nem mesmo foi sugerido que possuíssem atividade sobre os receptores mGluR.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção está relacionada a novos ligantes com preferência por subtipo do receptor mGluRl e mGluR5 de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
X representa um grupo selecionado de SO, SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2)n, NH, NHCH2;
n é um número inteiro de 0 a 1;
Z é H ou monossubstituído por alquil, nitro, halogênio, alcóxi, trifluormetil, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, hidroxil, alquilsulfonilamino;
Ri é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído;
R2 é um fenil opcionalmente substituído, heterociclil, ou
grupo NR3R4, em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e um alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos, ou
grupo NH-CO-NR5R6, em que R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e um alquil opcionalmente substituído, ou R5 e R6, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos; e/ou hidratos e/ou solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes formados com ácidos ou bases.
Outro aspecto da presente invenção fornece processos para a síntese de compostos de fórmula (I).
Um aspecto adicional da presente invenção está relacionado aos intermediários do processo de preparação.
Um aspecto adicional da presente invenção fornece composições farmacêuticas que contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) e/ou enantiômeros e/ou racematos e/ou diastereoisômeros e/ou sais e/ou hidratos ou solvatos deste como ingrediente ativo, e diluentes, excipientes e/ou veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis.
Um aspecto adicional da presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios mediados pelo receptor mGluR5, particularmente distúrbios neurológicos, distúrbios psiquiátricos, dor aguda e crônica e disfunção neuromuscular do trato urinário inferior e distúrbios gastrintestinais.
Um aspecto adicional da presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios mediados pelo receptor mGluR5, particularmente distúrbios neurológicos, distúrbios psiquiátricos, dor aguda e crônica e disfunção neuromuscular do trato urinário inferior e distúrbios gastrintestinais.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção está relacionada a novos ligantes com preferência por subtipo do receptor mGluRl e mGluR5 de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
X representa um grupo selecionado de SO7 SO2;
Y representa um grupo selecionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n é um número inteiro de 0 a 1;
Z é H ou monossubstituído por alquil, nitro, halogênio, alcóxi, trifluormetil, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, hidroxil, alquilsulfonilamino;
R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído;
R2 é um fenil opcionalmente substituído, heterociclil, ou
grupo NR3R4, em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e um alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos, ou
grupo NH-CO-NR5R6, em que R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e um alquil opcionalmente substituído, ou R5 e R6, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5.7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos e/ou hidratos e/ou solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes formados com ácidos ou bases.
Uma modalidade mais preferida da invencao e um composto de formula (I):
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que X representa um grupo selecionado de SO, SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n é um número inteiro de 0 a 1;
Z é H ou monossubstituído por alquil, nitro, halogênio, alcóxi, trifluormetil, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, hidroxil, alquilsulfonilamino;
R1 é alquil ou grupo C3-10 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, halogênio, ou
fenil ou bifenil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de alquil, metóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfonilamino, ciano, halogênio ou
heterociclil saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, contendo 1-4 heteroátomos selecionados de O, N ou S, por exemplo, anel piridil, quinolinil, tiazolil, piperidinil, morfolil, tetrahidroquinolinil, oxazolil, isoxazolil, furil tiofen, triazolil, pirrolidinil, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi, alquilhidroxi, alquil, alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, halogênio ou oxo;
R2 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de alquil, metóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfonilamino, ciano, halogênio, ou
grupo C5-7 heterociclil saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, contendo 14 heteroátomos selecionados de O, N ou S, por exemplo, anel piridil, quinolinil, tiazolil, piperidinil, morfolil, tetrahidroquinolinil, oxazolil, isoxazolil, furil tiofen, triazolil, pirrolidinil, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi, alquilhidroxi, alquil, alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, halogênio ou oxo, ou
grupo NR3R4, em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e grupo alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, halogênio, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de O, N ou S, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi, alquilhidroxi, alquil, alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, halogênio ou oxo, ou
grupo NH-CO-NR5R6, em que R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo hidrogênio e grupo alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino,aminometil,alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, halogênio, ou R5 e R6, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de O, N ou S, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi, alquilhidroxi, alquil, alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil,alquilaminometil,dialquilaminometil, acilamino, ciano, halogênio ou oxo e/ou hidratos e/ou solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes formados com ácidos ou bases.
Com relação a Z e aos substituintes de Rif R2, R3, R4, R5 e R6, o termo "alquil" significa um grupo alquil contendo 1 a 4 átomos de carbono com cadeia linear ou ramificada, exceto quando Ri representar cicloalquil, em que a porção cicloalquil contém 3 a 10 átomos de carbono.
Quando Ri e/ou R3 e/ou R4 e/ou R5 e/ou R6, o grupo alquil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, flúor, cloro, bromo.
Quando R1 representa cicloalquil, a porção cicloalquil contém 3 a 10 átomos de carbono e pode ser um grupo mono-, bi- ou tricíclico, por exemplo, ciclohexil ou adamantil, e o grupo cicloalquil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de alquil, metóxi, trifluormetil,amino,alquilamino,dialquilamino, aminometil,alquilaminometil,dialquilaminometil, acilamino, ciano, flúor, cloro, bromo.
Quando R1 e/ou R2 representa fenil ou R1 representa bifenil, o grupo fenil ou bifenil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de alquil, metóxi, trifluormetil, aniino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfonilamino, ciano, flúor, cloro, bromo.
Quando R1 e/ou R2 representa C5-7 heterociclil, o anel heterocíclico pode ser um anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, contendo 1-4 heteroátomos selecionados de O, N ou S, por exemplo, anel piridil, quinolinil, tiazolil, piperidinil, morfolil, tetrahidroquinolinil, oxazolil, isoxazolil, furil tiofen, triazolil, pirrolidinil. Quando o anel que contém heteroátomo para R2 não possui caráter aromático, ele deve conter pelo menos um átomo de nitrogênio básico, através do qual o grupo heterocíclico está conectado à porção tienopiridina. O grupo heterociclil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi, alquilhidroxi, alquil, metóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, flúor, cloro, bromo ou oxo.
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais com ácidos. A invenção também está relacionada aos sais de compostos de fórmula (I) formados com ácidos, especialmente os sais formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. 0 significado do composto de fórmula (I) é tanto a forma de base livre quanto o sal, mesmo se não for citado separadamente.
Podem ser usados ácidos orgânicos e inorgânicos para a formação de sais de adição ácida. Ácidos inorgânicos adequados podem ser, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. Representativos de ácidos orgânicos monovalentes podem ser, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico e diferentes ácidos butíricos, ácidos valéricos e ácidos cápricos. Representativos de ácidos orgânicos bivalentes podem ser, por exemplo, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maléico, ácido fumárico e ácido succlnico. Outros ácidos orgânicos também podem ser usados, tais como ácidos hidróxi, por exemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ou ácidos carboxílicos aromáticos, por exemplo, ácido benzóico ou ácido salicílico, além de ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico e ácido p-toluenossulfônico. Um grupo especialmente valioso dos sais de adição ácida é aquele nos quais o próprio componente ácido é fisiologicamente aceitável e não possui efeito terapêutico na dose aplicada, ou não tem influência desfavorável sobre o efeito do ingrediente ativo. Esses sais de adição ácida são sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis. A razão pela qual sais de adição ácida que não pertencem aos sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis pertencem à presente invenção é que, em certos casos, eles podem ser vantajosos na purificação e no isolamento dos compostos desejados.
Solvatos e/ou hidratos de compostos de fórmula (I) também estão incluídos dentro do escopo da invenção.
Compostos de fórmula (I) da presente invenção especialmente importantes são os seguintes: 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-tieno [2, 3 -b] piridina,
2-(4-cloro-benzenossulfinil)-3-(4-cloro-fenil)-tieno [2,3 -b] piridina,
3-(4-cloro-fenil)-2-(4-flúor-benzenossulfonil)-tieno [2, 3 -b] piridina,
3-(4-cloro-fenil)-2-(tolueno-4-sulfonil)-tieno[2, 3-b] piridina,
4-[3-(4-cloro-fenil)-tieno[2,3 -b] piridina-2-sulfonil] -benzonitrila,
2-benzenossulfonil-3-(4-cloro-fenil)-tieno[2,3 -b] piridina,
3-[3-(4-cloro-fenil)-tieno[2,3 -b] piridina-2-sulfonil] - benzonitrila,
3-(4-cloro-fenil)-2-(piridina-3-sulfonil)-tieno[2,3 -b] piridina,
2-(butano-1-sulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-tieno[2, 3 -b] piridina,
3-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonil)- tieno [2, 3 -b] piridina,
3-(4-cloro-fenil)-2-(tiofeno-2-sulfonil)-tieno[2,3-jb] piridina,
(4-cloro-fenil)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil) - tieno [2, 3 -b] piridina-2-sulfônico,
3- (4-cloro-fenil) -2-fenilmetanossulfonil-tieno [2 , 3 -b] piridina,
2-(3-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-tieno [2, 3 -b] piridina,
2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-6- cloro-tieno [2, 3 -b] piridin, 2-(3-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil) - tieno [2,3 -b]piridin,
2-(3-ciano-benzenossulfonil)-3-(3-flúor-fenil)-tieno [2, 3-b] piridina,
2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-6- flúor-tieno [2,3-b] piridin,
2-(4-ciano-benzenossulfonil)-3-(3-cloro-fenil)-tieno [2,3-b] piridina,
2-(3-ciano-benzenossulfonil)-3-(3-metil-piperidinil)- tieno [2,3-b] piridina,
2-(3-ciano-benzenossulfonil)-3-(4-metil-piperidinil)- tieno [2,3-b] piridina,
2- (3-ciano-benzenossulfonil) -3- (4-tolil) -tieno [2,3-b] piridina,
2-(3-ciano-benzenossulfonil)-3-(3-metóxi-fenil)-tieno [2,3-b] piridina,
2-(3-metõxi-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-tieno [2,3-b] piridina,
2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil) -tieno [2,3-b] piridina,
2-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil) -tieno [2,3-b] piridina,
2-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-3-(4-flúor-fenil)- tieno [2,3-b] piridina,
2-(3-ciano-benzenossulfonil)-3-(4-flúor-fenil)-6- cloro-tieno [2,3-b] piridina,
2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-flúor-fenil) -tieno [2,3-b] piridina,
2-(3-ciano-benzenossulfonil)-3-(4-flúor-fenil)-S- flúor-tieno [2,3-b] piridina, 2-(4-bromo-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-tieno [2,3-b]piridin,
5-amino-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil) -tieno[2,3-b]piridin,
2-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)- tieno[2,3-b]piridin,
2-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-3-(4-flúor-fenil) -tieno[2,3-b]piridina,
2-(3-ciano-benzenossulfonil)-3-(2-cloro-fenil)-tieno [2,3-b]piridina,
2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil) -6-cloro-tieno[2,3-b]piridina,
2-(3-flúor-4-metóxi-benzenossulfonil)-3-(4-cloro- fenil)-tieno[2,3-b]piridina,
2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-metil-piperidinil)- tieno[2,3-b]piridina,
2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-metil- piperidinil)-tieno[2,3-b]piridina,
2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-5-flúor -tieno[2,3-b]piridin,
2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-5- cloro-tieno[2,3-b]piridin,
2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-4- cloro-tieno[2,3-b]piridin,
2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-4-flúor -tieno[2,3-b]piridin,
5-amino-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-metil- piperidinil)-tieno[2,3-b]piridin,
2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(3-flúor-fenil) -tieno[2,3-b]piridina, 5-amino-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(3-flúor-fenil) -tieno[2,3-b]piridina,
2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-metil-piperidinil)- 6-cloro-tieno [2 , 3 -Jb] piridina,
2-(3-flúor-4-metóxi-benzenossulfonil)-3-(4-flúor- f enil) -tieno [2 , 3 -jb] piridina,
2-(3-flúor-4-metóxi-benzenossulfonil)-3-(3-flúor- f enil) - tieno [2 , 3 -b] piridina,
2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(2-flúor-fenil) -tieno [2 , 3-Jb] piridina,
2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(3-cloro-fenil) -tieno [2 , 3 -jb] piridina.
Formulações farmacêuticas
A invenção também está relacionada às composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes, como ingrediente ativo, e um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes podem ser administrados por qualquer método conveniente, por exemplo, por administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), bucal, sublingual, nasal, retal ou transdérmica, e as composições farmacêuticas adaptadas de acordo.
Os compostos de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes que são ativos quando administrados oralmente podem ser formulados como líquidos ou sólidos, por exemplo, xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e pastilhas. Uma formulação líquida dos compostos de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes geralmente consistem em uma suspensão ou solução do composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis deste, em um veículo líquido adequado, por exemplo, um solvente aquoso, por exemplo, água e etanol ou glicerina, ou um solvente não aquoso, por exemplo, polietileno glicol ou um óleo. A formulação também pode conter um agente de suspensão, conservante, agente flavorizante ou corante.
Uma composição na forma sólida de um comprimido pode ser preparada com a utilização de qualquer veículo farmacêutico adequado usado rotineiramente para a preparação de formulações sólidas. Exemplos de veículos sólidos incluem lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico etc. Opcionalmente, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas e não aquosas padronizadas.
Uma composição na forma sólida de uma cápsula pode ser preparada com o uso de procedimentos rotineiros de encapsulação. Por exemplo, péletes contendo o ingrediente ativo podem ser preparados com a utilização de veículos- padrão, e depois esses são preenchidos em uma cápsula de gelatina dura; alternativamente, uma dispersão ou suspensão pode ser preparada com a utilização de qualquer veículo farmacêutico adequado, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, e a dispersão ou suspensão é então preenchida em uma cápsula de gelatina macia.
Composições parenterais típicas consistem em uma solução ou suspensão do composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis deste, em um veículo aquoso ou óleo parenteralmente aceitável estéril, por exemplo, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de gergelim. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e depois reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração.
As composições da presente invenção para administração nasal que contêm um composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis deste podem ser convenientemente formuladas como aerossóis, gotas, géis e pós. As formulações em aerossol da presente invenção tipicamente compreendem uma solução ou suspensão fina do composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis em um solvente aquoso ou não aquoso fisiologicamente aceitável, e são normalmente apresentadas em uma quantidade única ou em quantidades multidoses em forma estéril, em um recipiente lacrado que pode assumir a forma de um cartucho ou refil para uso com um dispositivo de atomização. Alternativamente, o recipiente lacrado pode ser um dispositivo de distribuição unitária, por exemplo, um inalador nasal de dose única ou um distribuidor em aerossol ajustado com uma válvula de metrificação que deve ser descartado após o conteúdo do recipiente ter sido utilizado. Caso a forma de dosagem compreenda um distribuidor em aerossol, ele conterá um propelente que pode ser um gás comprimido, por exemplo, gás comprimido, ou um propelente orgânico, por exemplo, um fluorclorohidrocarboneto. As formas de dosagem em aerossol também podem assumir a forma de uma bomba atomizadora.
As composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis são adequadas para administração bucal ou sublingual, incluindo comprimidos, pastilhas e pílulas, em que o ingrediente ativo é formulado com um veículo, por exemplo, açúcar e acácia, tragacanto, ou gelatina, glicerina etc.
As composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis deste para administração retal estão convenientemente na forma de supositórios contendo uma base de supositório convencional,
por exemplo, manteiga de cacau e outros materiais comumente usados na técnica. Os supositórios podem ser convenientemente formados misturando-se inicialmente a composição com o(s) veículo(s) amolecido ou derretido, seguido por resfriamento e moldagem em moldes.
As composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis deste para administração transdérmica incluem pomadas, géis e emplastros.
As composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis deste estão preferivelmente na forma de dose unitária, por exemplo, comprimido, cápsula ou ampola.
Cada unidade de dosagem da presente invenção para administração oral contém preferivelmente de 0,1 a 500 mg de um composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis deste calculados como uma base livre.
Cada unidade de dosagem da presente invenção para administração parenteral contém preferivelmente de 0,1 a 500 mg de um composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis deste calculados como uma base livre.
Os compostos de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes podem normalmente ser administrados em um regime de dosagem diária. No tratamento de distúrbios mediados por mGluRl e mGluR5 como, por exemplo, esquizofrenia, ansiedade, depressão, pânico, distúrbios bipolares e distúrbios circadianos ou distúrbios de dor aguda e crônica, os níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 140 mg/kg de peso corporal por dia são úteis ou, alternativamente, cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem única irá variar, dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração em particular. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral a seres humanos pode convenientemente conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de agente ativo, composta com uma quantidade apropriada e conveniente de material transportador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição total. Formas de dosagem unitárias conterão geralmente entre de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg do ingrediente ativo, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250-300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1.000 mg.
Entende-se, no entanto, que o nível de dose específico para um paciente em particular irá depender de diversos fatores que incluem a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos e a gravidade da particular doença específica tratada.
Uso médico
Verificou-se que os compostos de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis da presente invenção exibem atividade biológica nos receptores mGluRl e mGluR5, e espera-se que sejam úteis no tratamento de distúrbios mediados por mGluRl e mGluR5.
Verificou-se que os compostos de acordo com a presente invenção ou sais destes exibem um grau elevado de potência e seletividade para subtipos individuais de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR). Em particular, há compostos de acordo com a presente invenção que são potentes e seletivos para receptores mGluRl e mGluR5. Conseqüentemente, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis na prevenção e/ou tratamento de condições associadas à ativação excitatória do receptor mGluRl e mGluR5 e para a inibição do dano neuronal causado pela ativação excitatória do receptor mGluRl e mGluR5. Os compostos podem ser usados para a produção de um efeito inibidor de mGluRl e mGluR5, em mamíferos, incluindo seres humanos.
Dessa forma, espera-se que os compostos da invenção sejam adequados para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios mediados pelo receptor mGluRl e mGluR5, por exemplo, distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos e crônicos, distúrbios de dor aguda e crônica e disfunção neuromuscular do trato urinário inferior e distúrbios gastrintestinais.
A dose necessária para o tratamento terapêutico ou preventivo de um distúrbio em particular irá necessariamente variar, dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração.
A invenção está relacionada aos compostos de fórmula (I), como aqui definidos anteriormente, para uso em terapia.
A invenção está relacionada aos compostos de fórmula (I), como aqui definidos anteriormente, para uso na prevenção e/ou no tratamento de distúrbios mediados pelo receptor mGluRl e mGluR5.
A invenção está relacionada aos compostos de fórmula (I), como aqui definidos anteriormente, para uso na prevenção e/ou no tratamento de distúrbios neurológicos.
A invenção está relacionada aos compostos de fórmula (I), como aqui definidos anteriormente, para uso na prevenção e/ou no tratamento de distúrbios psiquiátricos.
A invenção está relacionada aos compostos de fórmula (I), como aqui definidos anteriormente, para uso na prevenção e/ou no tratamento de distúrbios de dor aguda e crônica.
A invenção está relacionada aos compostos de fórmula (I), como aqui definidos anteriormente, para uso na prevenção e/ou no tratamento de disfunção neuromuscular do trato urinário inferior e distúrbios gastrintestinais.
A invenção está relacionada aos compostos de fórmula (I), como aqui definidos anteriormente, para uso na prevenção e/ou no tratamento de dor relacionada à enxaqueca, dor inflamatória, distúrbios de dor neuropática, por exemplo, neuropatias diabéticas, artrite e doenças reumatóides, dor lombar, dor pós-operatória e dor associada a várias condições, incluindo angina, na cólica renal ou biliar, menstruação, enxaqueca e gota.
A invenção está relacionada aos compostos de fórmula (I), como aqui definidos anteriormente, para uso na prevenção e/ou no tratamento da doença de Alzheimer, demência senil, demência induzida pela AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, Coréia de Huntington, enxaqueca, epilepsia, esquizofrenia, depressão, ansiedade, ansiedade aguda, obesidade, distúrbio obsessivo- compulsivo, distúrbios oftalmológicos, tais como retinopatias, retinopatias diabéticas, glaucoma, distúrbios neuropáticos auditórios como, por exemplo, zumbidos, neuropatias induzidas por quimioterapia, neuralgia e pós- herpética, neuralgia do trigêmeo, tolerância, dependência, X Frágil, autismo, retardo mental, esquizofrenia e síndrome de Down.
A invenção está relacionada aos compostos de fórmula (I), como aqui definidos anteriormente, para uso na prevenção e/ou no tratamento de acidente vascular cerebral, trauma craniano, lesões anóxicas e isquêmicas, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e epilepsia.
Os compostos também são adequados para o tratamento de disfunção neuromuscular do trato urinário inferior, tais como urgência urinária, bexiga hiperativa, freqüência urinaria aumentada, complacência vesical reduzida, cistite, incontinência, enurese e disúria.
Além disso, os compostos também são adequados para o tratamento de distúrbios gastrintestinais, tais como relaxamento transitório do esfincter esofagiano inferior (TLESR), doença do refluxo gastrintestinal e sindrome do cólon irritável.
A presente invenção também está relacionada ao uso de um composto de fórmula (I), como aqui definido anteriormente, na fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios mediados pelo receptor mGluRl e mGluR5 e qualquer distúrbio listado acima.
A invenção também fornece um método de tratamento e/ou prevenção de distúrbios mediados pelo receptor mGluRl e mGluR5 e qualquer distúrbio listado acima, em um paciente que sofre, ou em risco de apresentar a referida condição, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), como aqui definido anteriormente.
No contexto da presente especificação, o termo "terapia" inclui o tratamento e também a prevenção, a menos que haja indicações especificas do contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados de acordo.
Nesta especificação, a menos que especificado de forma diferente, o termo "antagonista" significa um composto que, por qualquer meio, bloqueia parcial ou completamente a via de transdução que leva à produção de uma resposta pelo ligante.
O termo "distúrbio", a menos que especificado de forma diferente, significa qualquer condição e doença associada à atividade do receptor metabotrópico de glutamato.
Métodos de preparação
Abreviações
As abreviações aqui utilizadas possuem os significados listados a seguir. As abreviações não listadas abaixo possuem os seus significados comumente usados, a menos que especificamente estabelecido de forma diferente.
DMF N,N- dimetilformamida
TEA trietilamina
THF tetrahidrofurano
DMSO sulfóxido de dimetila
De acordo com a presente invenção, um processo para a preparação de um composto de fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que
X representa um grupo selecionado de SO, SO2;
Y representa um grupo selecionado de (CH2)n, NH, NHCH2;
η é um número inteiro de 0 a 1;
Z é H ou monossubstituído por grupo alquil ou nitro,
R1 é um alquil,cicloalquil,fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído;
R2 é fenil, opcionalmente substituído com alquil ou halogênio; por reação de um composto de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que A é um substituinte como definido por R2 na fórmula (Ia) e Z é H ou monossubstituído por grupo alquil ou nitro com um composto de fórmula (VII):
HlgCH2SOYR1
(VII)
em que Hlg é cloro ou bromo, Y e R1 são como descritos acima para a fórmula (Ia), ou com um composto de fórmula (VIII):
HlgCH2SO2YR1
(VIII)
em que Hlg é cloro ou bromo, Y e Ri são como descritos acima para a fórmula (Ia), na presença de metóxido de sódio em dimetilformamida como solvente, para obter um composto de fórmula (Ia) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos de compostos de fórmula (Ia) (Esquema 1).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 28</formula> a. SOCl2, Ph-A (composto de fórmula (VI) , em que A é um substituinte como definido por R2 na fórmula (Ia)), quantidade catalítica de DMF, 80-130°C, 2-3 horas;
b. AlCl3, 80-1300C, 5-8 horas;
c. tiouréia, água/etanol, refluxo, 20-24 horas;
d. HlgCH2SOYRi ou HlgCH2SO2YRi (composto de fórmula (VII) e fórmula (VIII), respectivamente, em que Hlg é cloro ou bromo), NaOCH3, DMF, 70-150°C, 2-6 horas.
Cloreto ácido foi preparado a partir do ácido 2-cloro- nicotínico ou ácido 5-nitro-2-cloro-nicotínico apropriado pela reação de cloreto de tionila com o derivado benzênico 4-monossubstituido apropriado na presença de AlCl3. A reação pode ser realizada por métodos bem conhecidos adequados para as reações de Friedel-Crafts com o uso do derivado benzênico apropriado como solvente.
O produto (II) foi purificado por cristalização e reagido com tiouréia em uma mistura de água e etanol sob refluxo de acordo com o método de J. Katritzky (veja: J. Chem. Soc., 1958, 3.610). Os compostos de fórmula (III) resultantes estão em forma cristalina.
A S-alquilação e o fechamento do anel foram realizados pelo método de F. Guerrera (Farmaco Ed. Sci., 1976, 31, 21) .
Os compostos de fórmula (III) foram reagidos com derivados diferentes de halometilsulfóxido, halometilsulfona ou halometilsulfonamida na presença de uma base (por exemplo, NaOMe, Cs2CO3 ou KOH) .
Os derivados de halometilsulfóxido podem ser preparados a partir dos halometilsulfetos apropriados com ácido m-cloro-perbenzóico pelo método de G. Letts e cols. (J. Med. Chem., 2003, 465).
Os derivados de halometilsulfona são disponíveis comercialmente ou podem ser sintetizados por métodos conhecidos, por exemplo, Y. Yinfa e cols. {Synth. Conunun., 2004, 34, 13, 2.443) .
Os derivados de halometilsulfonamido podem ser preparados, por exemplo, pelo método de K. Wojciechowski e cols. (Tetrahedron, 2001, 57, 5.009).
De acordo com a presente invenção, um processo para a preparação de um composto de fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que
X representa SO, SO2;
Y representa um grupo selecionado de (CH2)n, NH, NHCH2;
n é um número inteiro de 0 a 1;
Z é H ou grupo alquil;
R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído;
R2 é fenil ou heterociclil aromático, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de alquil, alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil,
dialquilaminometil, acilamino, ciano, flúor, cloro, bromo, hidroxil, metilsulfonil, por reação de um composto de fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 30</formula> com um composto de fórmula (VII):
HlgCH2SOYR1 (VII)
em que Hlg é cloro ou bromo, Y e R1 são como descritos acima para a fórmula (Ib) , ou com um composto de fórmula (VIII):
HlgCH2SO2YR1 (VIII)
em que Hlg é cloro ou bromo, Y e R1 são como descritos acima para a fórmula (Ib), na presença de metóxido de sódio em dimetilformamida como solvente e
reação do composto de fórmula (IV) obtido:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R1 é como descrito acima para a fórmula (Ib) com brometo de cobre (II) e terc-butil nitrito em acetonitrila; e reação do composto obtido de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R1 é como descrito acima para a fórmula (Ib) com um composto de fórmula (IX):
R2-B(OH)2 (IX)
em que R2 é como definido acima para a fórmula (Ib) , na presença de base e catalisador em um solvente, para obter um composto de fórmula (Ib) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos de compostos de fórmula (Ib) (Esquema 2). Esquema 2
<formula>formula see original document page 32</formula>
a. HlgCH2SOYR1 ou HlgCH2SO2YR1 (composto de fórmula (VII) e fórmula (VIII), respectivamente, em que Hlg é cloro ou bromo), DMF ou butanol, 70-150°C, 1-3 horas;
b. CuBr2, terc-butil nitrito, CH3CN, 60-80°C, 1-3 horas;
c. R2-B(OH)2 (composto de fórmula (IX), em que R2 é como definido acima para a fórmula (Ib), Na2CO3, etanol- tolueno ou dimetoxietano, Pd(PPh3)4, 1-5 horas, 20-110°C);
Os compostos de fórmula (IV) foram preparados a partir de 2-mercapto-nicotinonitrila e do composto de halometil- sulfona de fórmula (VIII) correspondente pelo método de F. Guerrera (Farmaco Ed. Sci., 1976, 31, 21).
Os derivados de amino-tienopiridina de fórmula (IV) obtidos foram convertidos nos derivados de bromo apropriado de fórmula (V) por métodos análogos descritos na literatura H. C. Wals (por exemplo, Tetrahedron, 1988, 44, 5.921). A reação foi realizada em acetonitrila com a utilização de t- butilnitrito ou i-amilnitrito e sal de Cu(II) (por exemplo, CuBr2) em uma temperatura entre 60-80°C.
Os compostos de fórmula (Ib) foram sintetizados pelos métodos bem conhecidos das reações de acoplamento de Suzuki com o uso do ácido borônico ou éster borônico apropriado, base e catalisador de paládio, como descrito, por exemplo, em A. Suzuki & H. C. Brown: "Organic Syntheses via Boranes" Vol. 1-3.
De acordo com a presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula (Ic)
<formula>formula see original document page 33</formula> em que
X representa SO2;
Y representa um grupo selecionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n é um número inteiro de 0 a 1; Z é H ou grupo alquil;
R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído;
R2 é NR3R4, em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, um grupo alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos,
por reação de um composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 33</formula> (V) em que Ri é como descrito acima para a fórmula (Ic) , com um composto de fórmula (XVI):
HNR3R4 (XVI)
em que R3 e R4 são como descritos acima para a fórmula (Ic) , para obter composto de fórmula (Ic) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos de compostos de fórmula (Ic) (Esquema 3).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 34</formula>
a. HNR3R4, 70-200°C, 1-5 horas, acetonitrila ou DMF ou reação assistida por microondas.
A reação acima descrita foi realizada por um método simples de acordo com Kirsch G. (Tetrahedron 55, 21, 1999, 6.511). O composto de bromo correspondente (V) foi aquecido com uma amina apropriada (HNR3R4) em um solvente adequado (acetonitrila, DMF ou água), favoravelmente em uma temperatura entre 70-200°C. Em casos especiais, um tubo lacrado ou reação assistida por microondas e uma temperatura mais elevada foram usados para a preparação.
De acordo com a presente invenção um processo para a preparação de um composto de fórmula (Id):
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que X representa SO2;
Y representa um grupo selecionado de (CH2)n, NH, NHCH2;
n é um número inteiro de 0 a 1;
Z é H ou grupo alquil,
R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído;
R2 é grupo NH-CO-NR3R4, em que R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio ou grupo alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos,
por reação de um composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que Ri é como descrito acima para a fórmula (Id), com um composto de fórmula (XIII):
HNR3R4
(XIII)
em que R3 e R4 são como descritos acima para a fórmula (Id), na presença de fosgeno ou trifosgeno e base, para obter um composto de fórmula (Id) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos de compostos de fórmula (Id) (Esquema 4).
Esquema 4
<formula>formula see original document page 35</formula> b. fosgeno ou trifosgeno, NHR3R4 (compostos de fórmula (XIII)), base, (-)5°C até a temperatura ambiente.
O processo para a preparação de compostos de fórmula (Id) é a transformação in si tu de uma amina de fórmula (IV) em seu derivado isocianato e a reação desse último com uma amina de fórmula (XIII); a reação acima pode ser realizada por métodos conhecidos. A transformação de amina (IV) em seu derivado de isocianato foi preparada in situ em um solvente aprótico (por exemplo, tetrahidrofurano, hidrocarbonetos clorinados) pelo uso de um derivado de ácido carbônico apropriado (por exemplo, fosgeno ou trifosgeno) na presença de uma base (por exemplo, trietilamina), favoravelmente entre -5°C e a temperatura ambiente.
De acordo com a presente invenção, um processo para a preparação de um composto de fórmula (Ie):
<table>table see original document page 36</column></row><table>
em que
X representa um grupo selecionado de SO, SO2;
Y representa um grupo selecionado de (CH2)n, NH, NHCH2;
n é um número inteiro de 0 a 1;
Zé amino, alquilsulfonilamino, halogênio;
R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído;
R2 é fenil, opcionalmente substituído com alquil ou halogênio;
por reação de um.composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 37</formula>
em que
X representa um grupo selecionado de SO, SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2)n/ NH, NHCH2; η é um número inteiro de 0 a 1; Z é nitro;
R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído;
R2 é fenil, opcionalmente substituído com alquil ou halogênio, com um agente redutor apropriado para obter composto de fórmula (Ie):
<formula>formula see original document page 37</formula>
acima para a fórmula (Ie) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados amino obtidos, ou
a. opcionalmente, reação dos derivados amino de fórmula (Ie) obtidos, em que Z é amino; X, Y, n, Ri e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ie) com nitrito de sódio na presença de ácido clorídrico e iodeto de cobre (I) ou cloreto de cobre (I) ou brometo de cobre (I) ou tetrafluorborato de sódio, para obter um composto de fórmula (Ie) , em que Z é halogênio; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ie) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados de halogênio de fórmula Ie obtidos ou
b. opcionalmente, reação dos derivados amino de fórmula (Ie) obtidos, em que Z é amino; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ie) com derivados de cloreto de alquilsulfonila, para obter compostos de fórmula (Ie) , em que Z é alquilsulfonilamino; X, Y, n, Ri e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ie) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados alquilsulfonilamino de fórmula (Ie) obtidos (Esquema 5).
Esquema 5
<formula>formula see original document page 38</formula>
a. SnCl2 ou pó de Fe/HCl
b. NaNO2 cc. HCl, Cu(I)I ou Cu(I)Cl ou Cu(I)Cr ou NABF4;
c. AlquilSO2Cl, base, 0-80°C;
Os compostos de fórmula (Ia) (em que Z é nitro; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ie)) foram usados como material de partida para a preparação das tienopiridinas 5-substituídas correspondentes de fórmula (Ie) .
Os compostos nitro apropriados como mostrados no Esquema 5 foram seletivamente reduzidos, por exemplo, com cloreto estanhoso em acetato de etila sob aquecimento usando o método de F. D. Bellamy (Tetrahedron Lett., 25, 83, 1984) ou com ferro usado em combinação com HCl pelo método de Org. Synth. Coll., 5, 346, 1973. Essa reação gerou compostos de fórmula (Ie) (em que Z é amino; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ie)), que foram opcionalmente diazotizados pelas técnicas de química bem conhecidas de Sandmeyer de acordo com Ito S. e cols. (Buli. Chem. Soe. Jpn., 49, 1.920, 1976). A reação foi realizada com nitrito de sódio em ácido clorídrico concentrado na presença de iodeto de cobre (I) ou cloreto de cobre (I) ou brometo de cobre (I), favoravelmente em uma temperatura entre (-)5-(+5)°C. No caso da preparação do composto flúor correspondente, utilizamos tetrafluorborato de sódio na mesma temperatura para obter o sal de arildiazônio, que foi decomposto por aquecimento do sal a 160-200°C.
Por esse processo de preparação, foram obtidos derivados de halogênio de fórmula (Ie) (em que Z é halogênio; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ie)).
Alternativamente, o composto de fórmula (Ie) (em que Z é amino; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ie)) foi convertido em derivados de sulfonamida. A reação foi realizada através do uso dos sulfonilcloretos correspondentes na presença de uma base apropriada (por exemplo, piridina ou trietilamina) em uma temperatura entre 0-80°C.
De acordo com a presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula (If):
<formula>formula see original document page 39</formula> em que
X representa SO2;
Y representa um grupo selecionado de (CH2)n/ NH, NHCH2;
η é um número inteiro de 0 a 1;
Z é amino, alquilsulfonilamino, halogênio;
R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído;
R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil, ou grupo NR3R4 em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos,
por reação de um composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que R1 e Y são como descritos acima para a fórmula (If) , com um agente de oxidação apropriado e reação do derivado de N-óxido de fórmula (X) obtido:
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que R1 e Y são como descritos acima para a fórmula (If) , com ácido nítricô aquoso em ácido acético e, a seguir, reação do derivado nitro de fórmula (XI) obtido: <formula>formula see original document page 41</formula>
em que R1 e Y são como descritos acima para a fórmula (If), com um agente redutor apropriado, e reação do derivado amino de fórmula (XII) obtido:
<formula>formula see original document page 41</formula>
em que R1 e Y são como descritos acima para a fórmula (If),
a. com um composto de fórmula (IX):
<formula>formula see original document page 41</formula>
em que R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil, na presença de base e catalisador em um solvente, para obter um composto de fórmula (If), em que Z é amino; R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil, Y e Rx são como descritos acima para a fórmula (If) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados amino de fórmula (If) obtidos, e
(i) opcionalmente, reação dos derivados amino de fórmula (If) obtidos, em que Z é amino; R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil, Y e R1 são como descritos acima para a fórmula (If), com nitrito de sódio na presença de ácido clorídrico e iodeto de cobre (I) ou cloreto de cobre (I) ou brometo de cobre (I) ou tetrafluorborato de sódio para obter um composto de fórmula (If), em que Z é halogênio; R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil, Y e R1 são como descritos acima para a fórmula (If) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados de halogênio de fórmula (If) obtidos, ou
(ii) opcionalmente reação do amino de fórmula (If) obtido, em que Z é amino; R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil, Y e R1 são como descritos acima para a fórmula (If), com derivados de cloreto de alquilsulfonila, para obter um composto de fórmula (If) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados alquilsulfonilamino de fórmula (If) obtidos, ou
b. com um composto de fórmula (XIII):
NHR3R4
(XIII)
em que R3 e R4 são como descritos acima para a fórmula (If) , a 70-200°C, para obter um composto de fórmula (If), em que Z é amino; Y, R1 e R2, que é um grupo NR3R4, são como descritos acima para a fórmula (If) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados amino de fórmula (If) obtidos, ou
(i) opcionalmente reação dos derivados amino de fórmula (If) obtidos, em que Z é amino; Y, R1 e R2, que é um grupo NR3R4, são como descritos acima para a fórmula (If) com nitrito de sódio na presença de ácido clorídrico e iodeto de cobre (I) ou cloreto de cobre (I) ou brometo de cobre (I) ou tetraf luorborato de sódio, pára obter um composto de fórmula (If) , em que Z é halogênio Y, R1 e R2, que é um grupo NR3R4, são como descritos acima para a fórmula (If) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados de halogênio de fórmula (If) obtidos, ou
(ii) opcionalmente reação dos derivados amino obtidos em que Z é amino; Y, R1 e R2, que é um grupo NR3R4, são como descritos acima para a fórmula (If) com derivados de cloreto de alquilsulfonila, com um composto de fórmula (If) , em que Z é alquilsulfonilamino; Y, R1 e R2, que é um grupo NR3R4, são como descritos acima para a fórmula (If) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados alquilsulfonilamino de fórmula (If) obtidos (Esquema 6). Esquema 6
<formula>formula see original document page 43</formula>
a. ácido 3-cloro-peroxibenzóico, 0°C até a temperatura ambiente, CHCl3, 1-3 dias,
b. HNO3 aquoso-ácido acético, 100-130°C, 2-10 horas,
c. SnCl2 ou pó de Fe, acetato de etila ou HCl concentrado,
d. R2-B(OH)2 (compostos de fórmula (IX), em que R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil); Na2CO3, etanol, tolueno ou dimetoxietano, Pd(PPh3)4, 1-5 horas, 20- 110°C,
e. NHR3R4 (compostos de fórmula (XIII), em que R3 e R4 são como descritos acima para a fórmula (If)), 70-200°C, 1- horas, acetonitrila ou DMF,
f. NaNO2, HCl concentrado, Cu(I)I ou Cu(I)Cl ou Cu(I)Br ou NaBF4,
g. Alquil SO2Cl, base, 0-80°C.
Partindo do composto de fórmula (V) , a molécula de fórmula (X) foi sintetizada pelo método descrito na Patente P0501166. O derivado de bromo correspondente foi transformado com ácido m-cloroperoxibenzóico no N-óxido de fórmula (X) em um solvente aprótico (por exemplo, hidrocarbonetos clorinados) favoravelmente em temperatura baixa, entre O0C e a temperatura ambiente.
Compostos de fórmula (XI) foram preparados a partir do N-óxido correspondente de fórmula (X) por uma reação de nitração seletiva usando ácido nítrico aquoso. A reação foi realizada em uma temperatura na faixa de 100-130°C em ácido acético pelo método de Klemm, L. H. (J\ Heterocycl. Chem., 7, 1970, 81) . A conversão é de cerca de 20%, e o material de partida inalterado pode ser recuperado.
Os processos para as etapas de reação seguintes (c, d, e, f e g) foram realizados como descrito acima (veja o Esquema 2, 3 e 5).
De acordo com a presente invenção, um processo para a preparação de um composto de fórmula (Ig): <formula>formula see original document page 45</formula> em que
X representa SO2;
Y representa um grupo selecionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n é um número inteiro de 0 a 1;
Z é amino, bromo, cloro, iodo, metóxi, mono- ou dialquilamino;
R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído;
R2 é um fenil opcionalmente substituído, heterociclil, ou
grupo NR3R4, em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio ou um alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos,
por reação de um composto de fórmula (X):
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que R1 e Y são como descritos acima para a fórmula (Ig), com um composto de fórmula (IX):
R2-B(OH)2
(IX) em que R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil, na presença de base e catalisador em um solvente, para obter compostos de fórmula (XIV):
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que R2 é um fenil opcionalmente substituído, heterociclil, Ri e Y são como descritos acima para os compostos de fórmula (Ig) , ou com um composto de fórmula (XIII):
NHR3R4
(XIII)
em que R3 e R4 são como descritos acima para a fórmula (Ig) , para obter compostos de fórmula (XIV) , em que R2 é grupo NR3R4, em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio ou um alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos; e
reação de compostos de fórmula (XIV) , em que Ri, R2 e Y são como descritos acima para a fórmula (Ig) , com anidrido trifluoracético em um solvente, para obter compostos de fórmula (XV):
<formula>formula see original document page 46</formula> em que Ri1, R2 e Y são como descritos acima para a fórmula (Ig); e reação de compostos de fórmula (XV) (em que Ri, R2 e Y são como descritos acima para a fórmula (Ig)),
a. com oxibrometo de fósforo (III), para obter compostos de fórmula (Ig), em que Z é bromo, X, Y, n, R1 e
R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados de bromo de fórmula (Ig) obtidos; ou (i) reação dos derivados de bromo de fórmula (Ig), em que Z é bromo; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) com fluoreto de potássio em DMSO, para obter compostos de fórmula (Ig), em que Z é flúor, X, Y7 n, Rx e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados de flúor de fórmula (Ig) obtidos; ou
b. com oxicloreto de fósforo (III), para obter compostos de fórmula (Ig), em que Z é cloro, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados de cloro de fórmula (Ig) obtidos; ou (i) reação dos derivados de cloro de fórmula (Ig), em que Z é cloro; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) com fluoreto de potássio em DMSO, para obter compostos de fórmula (Ig), em que Z é flúor, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados de flúor de fórmula (Ig) obtidos; ou
c. com iodometano na presença de carbonato de prata em um solvente, para obter compostos de fórmula (Ig), em que Z é metóxi, X, Y, n, Ri e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados de metóxi de fórmula (Ig) obtidos; ou
d. com anidrido trifluormetanossulfônico em um solvente, e depois com amônia ou mono- e dialquilaminas, para obter compostos de fórmula (Ig), em que Z é respectivamente amino ou monoalquilamino ou dialquilamino, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados de metóxi de fórmula (Ig) obtidos (Esquema 7). Esquema 7
<formula>formula see original document page 48</formula>
a. R2-B(OH)2 (compostos de fórmula (IX), em que R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil) ; Na2CO3, etanol, tolueno ou dimetoxietano, Pd(PPh3)4, 1- 5 horas, 20-110°C;
b. NHR3R4 (compostos de fórmula (XIII), em que R3 e R4 são como descritos acima para a fórmula (If)), 70-200°C, 1- 5 horas, acetonitrila ou DMF;
c. reação do tipo Polonovsky (CF3CO)2O, DMF, 0°C até a temperatura ambiente; d. POBr3, DMF, 80-130°C e então opcionalmente KF, DMSO, 100-150°C;
e. POCl3, DMF, 80-130°C e então opcionalmente KF, DMSO, 100-150°C;
f. Iodometano, AgCO3, diclorometano-DMF, O0C até a temperatura ambiente;
g. i. (CF3SO2)2O, diclorometano, piridina; 0-5°C, ii. NH3 ou mono- ou dialquilamina, 0°C até a temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (Ig) contendo substituintes de Z (amino, dialquilamino, metóxi e halogênio) são comumente sintetizados pela conversão de um grupo amida cíclico de fórmula (XV) . A síntese de compostos de fórmula (XIV) e (XV) é descrita no Pedido de Patente Húngara número HU/P0501166.
Partindo de um N-óxido de fórmula (X) - que foi sintetizado pelo método mostrado anteriormente — compostos de fórmula (Ig) foram obtidos por tratamento dos compostos de fórmula (XIV) com anidrido acético ou anidrido trifluoracético em dimetilformamida em uma temperatura de 0-25 °C por uma reação do tipo Polonovsky, com o uso do método de Hartling, R. (J. Het. Chem., 13, 1976, 1.197).
Os compostos de fórmula (Ig) em que Z é cloro ou bromo podem ser preparados a partir dos piridons correspondentes de fórmula (XV). Vários métodos estão disponíveis na técnica, envolvendo a transformação dessa reação. Aplicamos uma reação que utiliza fosforoxicloreto ou brometo em um solvente adequado, favoravelmente DMF em uma temperatura de 80-130°C, com o uso do método de Dennis W. (J. Org. Chem. ; 60, 12, 1995, 3 .750) . Os compostos de fórmula (Ig) em que Z é flúor podem ser sintetizados a partir do composto de cloro ou bromo correspondente de fórmula (Ig) com a utilização do método simplificado de Dolle F. (Bioorg. & Med., Chem.; 11, 2003, 5.333). A reação foi realizada em uma temperatura entre 100-150°C com fluoreto de potássio em DMSO.
No caso em que Z é um grupo metóxi de fórmula (Ig) , o composto de fórmula (XV) correspondente foi reagido com iodometano em um solvente halogenado, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio (algumas vezes DMF 10-20% foi usado para aumentar a solubilidade) na presença de carbonato de prata em temperatura ambiente aplicada ao processo de Ned A. (J. Org. Chem. 26, 2004, 9.215).
Os compostos 6-amino ou 6-amino substituídos de fórmula (Ig) , em que Z é amino ou grupo mono- ou dialquilamino, foram preparados a partir dos compostos de fórmula (XV) através de um processo em duas etapas com uso do método de Hisayo I. e cols. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 13,5, 2003, 913). Primeiro, a função amida foi convertida em um triflato usando anidrido trifluormetanossulfônico em um solvente halogenado seco, por exemplo, diclorometano ou clorofórmio, na presença de piridina, em uma temperatura entre 0-5°C. 0 produto bruto foi reagido com amônia em metanol ou DMSO ou mono- ou dialquilamina em DMS0, em uma temperatura entre 0-25°C.
De acordo com a presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula (Ih):
<formula>formula see original document page 50</formula> em que
X representa SO2;
Y representa um grupo selecionado de (CH2)n, NH, NHCH2;
n é um número inteiro de 0 a 1;
Z é amino, hidróxi, bromo, cloro, flúor, metóxi, mono- ou dialquilamino;
R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído;
R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil, ou grupo NR3R4, em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio ou um alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos,
por reação de um composto de fórmula (XIV):
<formula>formula see original document page 51</formula>
em que R1, R2 e Y são como descritos acima para a fórmula (Ih),
a. com oxicloreto de fósforo (III) ou pentacloreto de fósforo, para obter compostos de fórmula (Ih), em que Z é cloro, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih), ou
b. com oxibrometo de fósforo (III) , para obter compostos de fórmula (Ih), em que Z é cloro, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados de cloro ou bromo de fórmula (Ih) obtidos, em que Z é cloro ou bromo; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih)); ou
(i) reação dos derivados de cloro ou bromo de fórmula (Ih), em que Z é cloro ou bromo; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) com fluoreto de potássio em DMSO, para obter compostos de fórmula (Ih), em que Z é flúor, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados de flúor de fórmula (Ih) obtidos; ou
(ii) reação dos derivados de cloro ou bromo fórmula (Ih), em que Z é cloro ou bromo; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) com metilato de sódio em metanol para obter compostos de fórmula (Ih), em que Z ê metóxi, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados de metóxi de fórmula (Ih) obtidos, ou
(iii) reação dos derivados de cloro ou bromo de fórmula (Ih), em que Z é cloro ou bromo; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) com acetato de sódio em ácido acético, para obter compostos de fórmula (Ih), em que Z é hidróxi, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados hidróxi de fórmula (Ih) obtidos, ou
(iv) reação dos derivados de cloro ou bromo fórmula (Ih), em que Z é cloro ou bromo; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) com anidrido trifluormetanossulfônico em um solvente e depois com amônia ou mono- e dialquilaminas, para obter compostos de fórmula (Ih) , em que Z é respectivamente amino ou monoalquilamino ou dialquilamino, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados de metóxi de fórmula (Ih) obtidos, em que Z é respectivamente amino ou monoalquilamino ou dialquilamino; ou
(v) reação dos derivados de cloro ou bromo de fórmula (Ih) , em que Z é cloro ou bromo; X, Y, n, Ri e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) com azida de sódio em DMF e água, para obter compostos de fórmula (Ih), em que Z é azido, X, Y, n, Ri e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih), e depois reação dos derivados azido obtidos com borohidreto de sódio em um solvente, para obter compostos de fórmula (Ih), em que Z é amino, X, Y, n, Ri e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados amino obtidos de fórmula (Ih) (Esquema 8).
Esquema 8
<formula>formula see original document page 53</formula>
a. POCl3, POBr3, PCl5, 50-150°C, puro ou em DMF;
b. KF, DMSO OU DMF, 100-150°C;
c. NaOCH3, metanol, 0-60°C;
d. CH3COONa, CH3COOH, 80-100°C;
e. NH3 ou mono- ou dialquilamina ou DMF, 100-150°C, tubo lacrado ou reação assistida por microondas; f. i. NaN3, DMF-água, 80-100°C, ii. NaBH4, metanol, 0-30°C.
Os compostos de fórmula (Ih) em que Z é cloro ou bromo foram preparados a partir de um derivado de N-óxido de fórmula (XIV) pelo método de Sakamoto e cols. (Chem. Pharm. Buli. 36; 1988; 2.244). A reação foi realizada com um reagente de halogênio apropriado contendo fósforo puro ou em um solvente adequado, por exemplo, DMF em uma temperatura entre 50-150°C. 0 procedimento resulta em dois isômeros de halogênio na posição 4 e 6 do anel tienopiridina, que podem ser separados por cristalização ou cromatografia.
Os compostos de 4-halogênio (cloro ou bromo) substituídos de fórmula (Ih) podem ser transformados em derivados 4-hidroxil com a aplicação do procedimento de Fujimoto e cols. (Pharm. Bull.; 2, 1954, 131) com o uso de ácido acético e acetato de sódio em uma temperatura entre 80-100°C.
Compostos com a função 4-amino de fórmula (Ih) foram preparados através de um processo em duas etapas: primeiro, os compostos de fórmula (Ih) , em que Z é cloro ou bromo, foram reagidos com azida de sódio, produzindo derivados azido de compostos de fórmula (Ih) , em que Z é um grupo azida, que é reduzido aos derivados amino correspondentes com um borohidreto apropriado, por exemplo, com borohidreto de sódio em metanol ou etanol.
Um método alternativo - para a preparação do composto em que Z é amino ou amino monoalquil ou dialil substituído de fórmula (Ih) — era que os derivados 4-halogênio correspondentes de compostos de fórmula (Ih) eram tratados com amônia, amina mono ou dissubstituída ou dimetilformamida com o uso do método de Gawley R. E. e cols. (Tetrahedron Lett., 45, 4, 2004, 757) e Prem. M. S.
(Synth. Comm. 34, 16, 2004, 2.925). O procedimento foi realizado em poucos casos em tubo lacrados ou por uma reação assistida por microondas com temperatura entre 100-150°C.
Os compostos de fórmula (Ih) em que Z é grupo metóxi podem ser preparados pelo método bem conhecido descrito por Neumann K. (Chem. Ber.; 48, 1915, 961). O composto de fórmula (Ih) em que Z é cloro ou bromo foi reagido com metóxido de sódio em metanol em uma temperatura entre O- 60°C.
A reação de fluoração que parte do composto de cloro ou bromo de fórmula (Ih) correspondente pode ser feita com fluoreto de potássio em um solvente adequado, por exemplo, DMF ou DMSO, em uma temperatura entre 100-150°C aplicada ao método simplificado de Hochberg R. B.; {J. Med. Chem.; 45, 2002, 5.397), resultando em compostos de 4-flúor de fórmula (Ih) .
Todo o desenvolvimento da mistura de reação pode ser feito por diferentes métodos conhecidos nos processos químicos sintéticos. Os produtos podem ser purificados por cristalização ou por cromatografia em coluna ou instantânea (flash).
Métodos de testes biológicos
Teste de ligação do receptor MGluRl
Os testes de ligação do receptor MGluRl foram realizados de acordo com o método modificado de Lavreysen e cols. {Mol.Pharm., 2003, 63, 1.082). Com base na alta homologia entre os receptores mGluRl humanos e de ratos, foi usada uma preparação de membrana cerebelar de rato para determinar as características de ligação de compostos de referência e compostos inéditos para o mGluRl de rato. Como radioligante foi usado [3H]R214127 (3 nM) , e a ligação inespecífica foi determinada na presença de 1 μΜ de R214127.
Os valores da IC-50 foram determinados pelas curvas de deslocamento por análise de regressão não linear, e foram convertidos pelo método de equação de Cheng e Prusoff (Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3.099) em valores de Ki.
Testes de ligação do receptor MGluR5
A ligação do receptor MGluR5 foi determinada de acordo com Gasparini e cols. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 12: 407-409) com modificações. Foi usada uma preparação de membrana cérebro-cortical de rato para determinar as características de ligação de compostos de referência e de compostos inéditos com o mGluR5 de rato. A linhagem de células A18 que expressam hmGluR5a (adquirida de Euroscreen) foi usada para determinar as características de ligação dos compostos químicos ao receptor mGluR5a humano. Como radioligante, foi usado [3H]-M-MPEP (2 nM). A ligação inespecífica foi determinada na presença de 10 μΜ de M- MPEP.
Avaliação da atividade funcional
Culturas de células para receptores mGluR5 e mGluRl nativos de rato
A potência funcional em receptores mGluR5 e mGluRl nativos de rato foi estimada com a utilização de culturas de células neocorticais primárias derivadas de embriões de rato Charles River com 17 dias de idade e culturas de célula cerebelares primárias derivadas de ratos Wistar com 4 dias de idade, respectivamente (para mais detalhes sobre a preparação de culturas de células neurais, veja Johnson, M.I.; Bunge, R.P. (1992): "Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia". Em: "Protocols for Neural Cell Culture", eds: Fedoroff, S.; Richardson A., The Humana Press Inc., 51-77). Após isolamento, as células foram plaqueadas em microplacas padronizadas de 96 poços, e as culturas foram mantidas em uma atmosfera de 95% de ar-5% de CO2 a 37°C. As culturas neocorticais e cerebelares foram usadas para as medidas de cálcio após 5-7 e 3-4 dias in vitro, respectivamente.
Culturas de células para receptores mGluR5a humanos recombinantes
Células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam de forma estável receptores mGluR5a humanos recombinantes (CHO-mGluR5a, adquirido de Euroscreen) foram cultivadas em meio F12 contendo FCS 10%, solução antibiótica antimicótica 1%, 400 pg/ml de G418, 250 pg/ml de zeocina, 5 pg/ml de puromicina. As células foram mantidas a 37 °C em uma incubadora umidif içada em uma atmosfera de CO2 5%/ar 95%, e foram passadas três vezes por semana. As células foram plaqueadas a 2,5-3,5 x 104 células/poço em microplacas padronizadas de 96 poços, e a expressão do receptor foi induzida por adição de 600 ng/ml de doxiciclina no dia seguinte. As medidas de cálcio foram feitas 16-24 horas após a adição do agente de indução.
Medida fluorimétrica da concentração citosólica de cálcio
As medidas da concentração citosólica de cálcio ([Ca2+] i) foram realizadas em culturas neocorticais e cerebelares primárias e em células CHO-mGluR5a que expressam de forma estável receptores mGluR5a humanos. As células cresceram em microplacas padronizadas de 96 poços e, antes da medida, foram carregadas com um corante fluorescente sensível ao Ca2+, fluo-4/ΑΜ (2 μΜ): as culturas neurais foram carregadas em seu meio de crescimento, as células CH0-mGluR5a foram carregadas em tampão de ensaio (14 5 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de MgCl2, 2 mM de CaCl2, 10 mM de HEPES, 20 mM de D-glicose, 2 mM de probenecide, pH = 7,4), suplementado com 2 mM de Na- piruvato e 30 pg/ml de glutamato-piruvato transaminase (no caso de células CHO-mGluR5a, esses suplementos também estavam presentes durante o processo das medições de [Ca2+]i). A carga foi feita por incubação das células com 100 μl/poço da solução corante a 37 °C em uma incubadora umidificada em uma atmosfera de CO2 5%/ar 95% por 40-120 minutos. As células com carga de corante foram lavadas duas vezes com tampão de ensaio. Após a lavagem, várias concentrações dos compostos de teste (diluídas em tampão de ensaio de uma solução de estoque de DMSO ou dimetilformamida (DMF), com uma concentração final de DMSO/DMF <0,1%) ou tampão foram adicionadas a cada poço, dependendo da programação do experimento. No caso de culturas neocorticais, o tampão de ensaio também continha TTX (0,5 μΜ, para suprimir oscilações espontâneas de [Ca2+]i, no caso de culturas cerebelares, probenecide foi substituído com sulfinpirazona (0,25 mM)). Após incubação a 37°C por 10-20 minutos, as alterações do [Ca2+] i de base e as provocadas pelo agonista foram medidas, coluna por coluna, com uma fluorímetro de leitora de placas (FlexStation II, Molecular Devices). A excitação e a detecção de emissão foram feitas pelo fundo da placa. Todo o processo de medição foi realizado a 37°C, e foi controlado por um programa de computador adaptado. A potência inibidora dos compostos de teste foi avaliada pela medida de redução da elevação do [Ca2+] ± provocada por agonista na presença de diferentes concentrações dos compostos. DHPG foi usada como agonista para todas as três culturas, e a concentração foi de 20 e 100 μΜ para culturas neocorticais e cerebelares, respectivamente. No caso de células CHO-mGluR5a, DHPG foi aplicada em uma concentração de EC80, e os valores de EC80 foram derivados das curvas dose-resposta determinadas diariamente. Os dados de fluorescência foram expressos como AF/F (alteração de fluorescência normalizada para o nível de base).
Todos os tratamentos em uma única placa foram medidos em múltiplos poços. Foram calculados os valores médios dos dados de todos os poços com o mesmo tratamento, e os valores médios foram utilizados para análise. A potência inibidora de um composto em um único ponto de concentração foi expressa como percentual de inibição da resposta do agonista de controle. Curvas sigmóides de concentração- inibição foram ajustadas aos dados (derivados de pelo menos três experimentos independentes) , e os valores de IC50 foram determinados como a concentração que produz metade da inibição máxima causada pelo composto. Os dados brutos de fluorescência foram analisados com a utilização do programa Soft Max Pro (Molecular Devices) , e o ajuste da curva foi feito com GraphPad Prism.
Resultados
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção mostraram afinidade para receptores mGluRl e mGluR5 tanto de ratos quanto humanos, e provaram ser antagonistas funcionais e inibiram respostas funcionais despertadas pela estimulação de receptores mGluR5. Tabela
<table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos não limitantes que serão apresentados a seguir.
Exemplos
Exemplo 1
(4-Cloro-fenil)-(2-cloro-piridin-3-il)-metanona
Intermediário (II)
Cloreto de tionila (15 ml, 0,2 mol) e DMF (0,5 ml) foram adicionadas gota a gota à suspensão de ácido 2-cloro- nicotínico (31,5 g, 0,2 mol) em clorobenzeno (100 ml), e a mistura de reação foi agitada a 120°C por 4 horas.
Cloreto de alumínio (33 g, 0,25 mol) foi adicionado a 0ºC à mistura de reação, e ela foi fervida por 6 horas. A mistura de reação foi derramada sobre gelo (100 ml), e acetato de etila (100 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada por meia hora em temperatura ambiente. O pH foi ajustado até 8 por solução aquosa de hidróxido de sódio (40%). A emulsão foi filtrada, o filtrado foi separado e extraído por acetato de etila (2 χ 50 ml). A fase orgânica foi lavada com água (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vácuo. O produto bruto foi cristalizado por isopropanol (20 ml), para gerar 19,5 g (34%) do composto do título.
A reação é a mesma quando começamos com ácido 2-cloro- 5-nitro-nicotínico (Klunder, J. M. e cols. J. Med. Chem. 1992, 35, 1.887).
Exemplo 2
Sal de cloridrato de (4-Cloro-fenil)-(2-mercapto-piridin-3- il)-metanona
A solução de tiouréia (15,6 g, 0,200 mmol) em água (50 ml) e etanol (25 ml) foi adicionada gota a gota à suspensão de (4-cloro-fenil)-(2-cloro-piridin-3-il)metanona (7,65 g, 3 0 mmol) em etanol (20 ml) . A mistura de reação foi aquecida por 24 horas, e depois resfriada e agitada a 0°C por 2-3 horas. O precipitado foi retirado por filtração, lavado com água e purificado por agitação com solução de NaOH (2,5 g de NaOH em 60 ml de água) em temperatura ambiente por uma hora. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi ajustado até o pH 1 por 6 N de ácido clorídrico aquoso. 0 produto foi retirado por filtração, lavado com água para gerar 6,48 g (76%) do composto do título.
Exemplo 3
2- (4 - Cloro -benz enos sul f onil) -3- (4-cloro-fenil) -tieno [2 , 3-ib] piridina
Método geral para a preparação do composto de fórmula (Ia)
À solução de cloridrato de (4-cloro-fenil)-(2- mercapto-piridin-l-il)-metanona (0,7 g, 2,4 mmol) em DMF (15 ml), foram adicionados (4-cloro-fenil)-clorometil sulfona (0,7 g, 3,0 mmol) e NaOMe (0,28 g, 5,0 mmol). A mistura de reação foi mantida em uma temperatura entre 120- 13 0°C por 2 horas, seguida por evaporação in vácuo. Foi adicionada água (15 ml) ao resíduo, e extraído com clorofórmio (3 χ 20 ml) . A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cristalização por éter contendo diclorometano 10% e gerou 0,71 g do composto do título.
Os compostos de Nos 1-14, 16, 17, 18, 19, 22, 23, 24, 26-31, 33-35, 37, 39-41, 44, 45, 48, 54-56, 59, 61-63, 68, 70, 72, 78, 80, 82, 87, 88 e 91 foram preparados pela mesma reação. Os reagentes diferentes de clorometil sulfona eram disponíveis comercialmente ou foram obtidos pelo método de Y. Yinfa e cols. (Synth. Communicat ion. , 2004, 34, 13, 2.443) .
Exemplo 4
(4-Cloro-fenil)-amida de ácido 3-(4-Clorofenil)-tieno[2, 3- Jb] piridina-2-sulfônico (Composto 15)
Uma mistura de N-(4-Cloro- fenil)clorometanossulfonamida (0,265 g, 1,1 mmol) (Intermediário A), cloridrato de (4-cloro-fenil)-(2- mercapto-piridin-3-il)-metanona (0,29 g, 1 mmol) (Exemplo 2) e NaOCH3 (0,12 g, 2,2 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 130°C por 2 horas. A seguir, o solvente foi removido in vácuo, foi adicionada água (15 ml) ao resíduo, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio (15-15 ml) . A fase orgânica foi seca e concentrada. 0 resíduo foi triturado com n-hexano (10 ml) e, após decantação do n-hexano, o produto oleoso foi purificado por cromatografia em coluna (Kieselgel 60, eluente: clorofórmio:metanol = 98:2) para gerar 0,225 g (52%) do composto do título. N-(4-Cloro-fenil)-clorometanossulfonamida (Intermediário A)
A uma solução agitada de 4-cloroanilina (0,65 g; 5 0 mmol) em diclorometano (10 ml), foi adicionada TEA (1,4 ml, 10 mmol) . A solução foi resfriada até 5°C, e a solução de cloreto de clorometanossulfonila (0,9 ml, 10 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado gota a gota, mantendo a temperatura em 5°C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada por 3 0 minutos a 10°C, e depois em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi evaporada até seca, e 2 N de NaOH aquoso (25 ml; 50 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 2 horas. A seguir, a solução foi neutralizada com HCl aquoso até o pH = 7, e extraída três vezes com acetato de etila (30-30 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Kieselgel 60, eluente: n-hexano:acetato de etila = 2:1) para gerar 0,7 g (58%) do composto do título como uma substância cristalina. Ponto de fusão: 102-104°C.
Exemplo 5
4-Cloro-benzilamida de ácido 3-(4-Clorofenil)-tieno[2,3- b]piridina-2-sulfônico (Composto 21)
O composto do título foi preparado a partir de N-(4- cloro-benzil)-clorometanossulfonamida (Intermediário A) e cloridrato de (4-cloro-fenil)-(2-mercapto-piridin-l-il)- metanona (Exemplo 2) , de acordo com o método descrito no Exemplo 4. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Kieselgel 60, eluente: n-hexano:acetato de etila = 2:1) para gerar 0,2 g (45%) do composto do título.
N-(4-Cloro-benzil-)clorometanossulfonamida (Intermediário A)
O composto do título foi preparado a partir de 4- clorobenzilamina e cloreto de clorometanossulfonila de acordo com o método descrito no Exemplo 4 para o Intermediário A. O composto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar (54%) de produto cristalino.
Ponto de fusão: 91-92°C.
Exemplo 6
3-(4-Clorofenil)-2-(4-metil-piperidina-l-sulfonil)-tieno [2 ,3-b] piridina (Composto 20)
O composto do título foi preparado a partir de 1- clorometanossulfonil-4-metilpiperidina (Intermediário A) e cloridrato de (4-cloro-fenil)-(2-mercapto-piridin-l-il) - metanona (Exemplo 2) , de acordo com o método descrito no Exemplo 3. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Kieselgel 60, eluente: n-hexano:acetato de etila = 1:1) para gerar 0,23 g (56%) do composto do título. 1-Clorometaiiossulfonil-4 -metilpiperidina (Intermediário A)
A uma solução agitada de 4-metilpiperidina (0,6 ml; 10 mmol) em diclorometano (10 ml), foi adicionada TEA (1,4 ml, mmol) . A solução foi resfriada até 5°C, e a solução de cloreto de clorometanossulfonila (0,4 ml, 4,4 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada gota a gota, mantendo a temperatura em 5°C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 10°C, e depois em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (10 ml), e lavada duas vezes com 0,5 N de ácido clorídrico aquoso (10-10 ml), depois com água. A fase orgânica foi seca e concentrada. 0 produto bruto foi solidificado com n-hexano (5 ml), e depois cristalizado por uma mistura (4 ml) de n-hexano:acetato de etila (3:1), para gerar 0,45 g (48%) do composto do título como uma substância cristalina.
Ponto de fusão: 90-92°C.
Exemplo 7
2- (4-Cloro-benzenossulfonil) -tieno [2 , 3-ib] piridin-3-ilamina Método geral para a preparação do intermediário (IV):
Uma solução de 3-cianopiridina-2-tiol (6,8 g, 50 mmol), clorometil-(4-clorofenil)-sulfona (12,3 g, 55 mmol) e metóxido de sódio (3,0 g, 55 mmol) em N, N- dimetilformamida anidra (150 ml) foi agitada a 120°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e nela foi gotejada água (150 ml). O sólido foi filtrado, lavado (H2O) e seco, para gerar 13,7 g (84%) do composto do título.
Exemplo 8
3-Bromo-2- (4-cloro-benzenossulfonil) -tieno [2,3-b] piridina Método geral para a preparação do intermediário (V):
A uma mistura de brometo de cobre (II) anidro (11,2 g, 50 mmol) e terc-butil-nitrito (9,0 ml, 75 mmol) em acetonitrila anidra (100 ml) sob atmosfera de argônio, o intermediário (IV), 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-tieno[2,3- b] piridin-3-ilamina (10,7 g, 34 mmol) foi adicionado em porções, mantendo-se a temperatura abaixo de 70°C. A mistura de reação foi mantida em 65°C por 1,5 hora, e depois foi resfriada até a temperatura ambiente. 0 produto cristalino foi filtrado e lavado com acetonitrila, para gerar um produto puro (7,7 g, 58,3%).
Exemplo 9
2-(3-Ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(3-flúor-fenil)- tieno [2,3-b] piridina (composto 110) Processo geral para a preparação de compostos de fórmula (Ib):
3-Bromo-2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-tieno [2,3-b] piridina (Exemplo 8) (0,2 g, 0,5 mmol) foi dissolvido em tolueno (4 ml) e etanol (4,5 ml) sob atmosfera de argônio. À solução, foram adicionados Pd(PPh3)4 (28 mg, 0,025 mmol), ácido 3-fluorfenilborônico (85 mg, 0,6 mmol) e 2 M de solução de Na2CO3 (2,3 ml). A mistura de reação foi refluída por 1,5-2 horas, e depois o solvente orgânico foi evaporado in vácuo. Foi adicionada água (10 ml) ao resíduo, e a suspensão obtida foi extraída três vezes com clorofórmio (3 x 10 ml). A fase orgânica foi lavada com água (5,0 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Kieselgel 60, clorofórmio:metanol = 5:0,05), para gerar 0,1 g (25%) do composto do título. Os compostos 38, 42, 52, 53, 60, 66, 67, 69, 71, 73, 83, 84, 108-110, 113, 114, 126-128, 130, 132, 136 e 137 foram preparados de acordo com o procedimento descrito acima.
Exemplo 10
2-(3-Ciano-benzenossulfonil)-3-(4-metil-piperidinil)- tieno [2, 3-b] piridina (composto 36)
Procedimento geral para a síntese de alguns compostos de fórmula (Ic) (Esquema 3a):
3-Bromo-2- (3-ciano-benzenossulfonil) -tieno [2, 3 -b] piridina (preparada de acordo com o Exemplo 8) (2,18 g, 5,75 mmol) e 4-metil-piperidina (2,0 ml, 17 mmol) foram dissolvidas em DMF (9 ml) e aquecidas até a temperatura de 100°C por uma hora sob argônio. A mistura de reação foi resfriada, e foi acrescentada água (60 ml), e extraída com clorofórmio (3 x 2 0 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml), seca e evaporada in vácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia (Kieselgel 60, hexano:acetato de etila - 2:1), e gerou 1,64 g (72,4%).
Compostos análogos preparados foram 32, 36, 46, 92-96, 98-100, 106, 116-118, 129, 133, 134, 140 e 141.
Exemplo 11
N-[2-(4-metóxi-benzenossulfonil)-tieno[2, 3-b] piridin-3-il] - 4-metil-piperidina-lcarboxamida (composto 120) Procedimento geral para a síntese de alguns compostos de fórmula (Ic) (Esquema 3b):
2- (4-Metóxi-benzenossulfonil) -tieno [2 , 3 -Jb] piridin-3- il-amina (IV) (preparada como no Exemplo 7) (0,48 g, 1,5 mmol) foi suspensa em tetrahidrofurano seco, foi adicionada trietilamina (0,3 ml, 2 mmol), e foi nela gotejado trifosgeno (0,18 g, 0,6 mmol) dissolvido em tetrahidrofurano. Após agitação por uma hora em temperatura ambiente, foi adicionada 4-metil-piperidina (0,36 ml, 3 mmol), e a agitação continuou por 20 horas. A mistura foi evaporada in vácuo, o resíduo dissolvido em clorofórmio, lavado com água, seco e evaporado in vácuo. A purificação com cromatografia instantânea gerou o composto do título (0,43 g, 65%) . Com o emprego do procedimento acima, os seguintes compostos foram preparados: 111,112,120-122.
Exemplo 12
2- (4-Cloro-benzenossulfonil) -3- (4-cloro-fenil) -tieno [2, 3-Jb] piridin-5-ilamina (Composto 79)
À solução de 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro- fenil) -5-nitrotieno [2 , 3 -Jb] piridina (Exemplo 3, composto 72) (0,90 g, 1,93 mmol) em acetato de etila (12 ml), SnCl2 2H20 (2,19 g, 9,71 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 70°C por 1 hora. A mistura foi derramada em um frasco carregado com gelo, e neutralizada com solução de NaHCO3 (10%); a seguir, foi adicionado diclorometano (60 ml), e a camada orgânica separada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 3 0 ml). As fases orgânicas foram coletadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. 0 resíduo foi submetido à cromatografia em coluna (SiO2, ciclohexano:acetona = 7:3), gerando 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil) - tieno[2,3-b]piridin-5-ilamina (0,46 g, Rendimento: 55%).
Exemplo 13
N-[2-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-tieno [2,3-b]piridin-5-il] -metanossulfonamida (Composto 85)
À solução em piridina (2 ml) de 2-(4-cloro- benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-tieno[2,3-b]piridin-5- ilamina (0,095 g, 0,22 mmol) (Exemplo 12), foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,025 g, 0,22 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi refluída por 3 horas. A seguir, o solvente foi evaporado in vácuo, o resíduo foi suspenso em metanol (5 ml) e removido por filtração. Ao filtrado, foi adicionada água (10 ml) , e a mistura formada foi extraída com diclorometano (2 χ 10 ml). As fases orgânicas foram coletadas, secas, filtradas e concentradas in vácuo. Os cristais foram coletados, lavados com metanol gelado e retirados por filtração, para gerar (73 mg, Rendimento: 65%) do composto do título.
Exemplo 14
5-Cloro-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)- tieno [2,3-b] piridina (Composto 97)
Uma suspensão de 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4- cloro-fenil)-tieno [2, 3 -Jb] piridin-5-ilamina (Exemplo 12) (0,69 g, 1,58 mmol), HCl concentrado (6 ml) e água (4 ml) foi resfriada até 0°C, e solução em água gelada de NaNO2 (3 ml, 0,11 g, 1,58 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por meia hora a 0°C. A seguir, solução resfriada em HCl concentrado (4 ml) de Cu(I)Cl (0,188 g, 1 9 mmol) foi adicionada em uma porção. Deixou-se a mistura aquecer até a temperatura ambiente, e depois ela foi imersa em um banho de óleo a 60 °C por uma hora. A mistura resfriada foi derramada em gelo (10 g) , neutralizada com solução de NaHCO3 (10%), e extraída com diclorometano (3 χ 50 ml). As fases orgânicas foram coletadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, ciclohexano:acetona = 7:3), gerando o composto do título (0,27 g, 38%).
Exemplo 15
2-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-5-flúor- tieno [2 , 3-Jb] piridina (Composto 123)
Uma suspensão de 2-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(4- cloro-fenil)-tieno [2 , 3 -Jb] piridin-5-ilamina (0,50 g, 1,14 mmol) (Exemplo 12) , HCl concentrado (8 ml) e água (4 ml) foi resfriada até 0°C, e depois foi acrescentada solução em água gelada de NaNO2 (5 ml, 0,084 g, 1,21 mmol) . A mistura foi agitada por meia hora a 0°C. A seguir, uma solução em água gelada de NaBF4 (0,176 g, 1,59 mmol) foi adicionada em uma porção. A mistura foi agitada a 0°C por meia hora e filtrada. O sólido obtido foi lavado com água gelada, metanol e seco de um dia para o outro. O composto foi derretido a 179-182°C e agitado por 10 minutos. A seguir, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e submetida à cromatografia em coluna (SiO2, ciclohexano:acetona = 9:1), gerando o composto de 5-flúor (0,126 g, 25%).
Exemplo 16
3-Bromo-2- (3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil) -tieno [2,3-b] piridina-N-oxido
Método geral para a preparação de Intermediário X: À solução de 3-bromo-2-(3-ciano-5-flúor- benzenossulfonil)-tieno[2,3-b]piridina (3,51 g, 8,8 mmol) em clorofórmio (130 ml), ácido m-cloroperoxibenzóico (6,08 g, 35 mmol, 77%) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi lavada com NaHCO3 (10%, 3 χ 50 ml), e depois duas vezes com água (25 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por um tratamento com éter, para gerar 3,06 g (84%) do composto do título.
Exemplo 17
3-Bromo-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-5-nitro-tieno[2,3-b] piridina-N-õxido
Método geral para a preparação de Intermediário XI:
3-Bromo-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-tieno[2,3-b] piridina-N-óxido (preparado como descrito no Exemplo 16) (4,95 g, 12,2 mmol) foi ferido a 120°C com ácido nítrico 70% (0,75 ml, 12 mmol) em ácido acético por 4 horas. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia (Kieselgel 60, clorofórmio:metanol 5:0,1) para gerar um composto sólido amarelo (0,8 g, 15%) e material de partida (2,4 g, 49%).
Exemplo 18
5-Amino-3-bromo-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-tieno[2,3-b] piridina
Método geral para a preparação de Intermediário XII:
3-Bromo-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-5-nitro-tieno [2,3-b] piridina-N-óxido (Exemplo 17) (0,8 g, 1,78 mmol) foi dissolvido em ácido acético (12 ml), e foi adicionado pó de Fe (0,61 g, 10 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70°C por 30 minutos, seguido por evaporação in vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia (Kieselgel 60, clorofórmio:metanol = 5:0,1) para gerar o composto do título (0,51 g, 71%).
Exemplo 19
5-Amino-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(3-flúor-fenil) - tieno [2, 3-Jb] piridina (Composto 115)
5-Amino-3-bromo-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-tieno [2 , 3 -Jb] piridina foi reagida com ácido 3-f luorfenilborônico, como descrito no Exemplo 9. 0 rendimento é de 20%.
O Composto 131 foi preparado de acordo com o mesmo método.
Exemplo 20
5-Amino-2 -(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-metil- piperidina)-tieno [2, 3-Jb]piridina (Composto 104)
5-Amino-3-bromo-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-tieno [2,3 -Jb] piridina foi reagida com 4-metil-piperidina, como descrito no Exemplo 10.
Exemplo 21
2-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(3-flúor-fenil)-5-flúor- tieno [2, 3-Jb] piridina (Composto 137)
5-Amino-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(3-flúor-fenil) -tieno [2,3 -Jb] piridina (Exemplo 19) foi tratada como descrito no Exemplo 15, para gerar o composto de 5-flúor.
Exemplo 22
2-(3-Ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil) - tieno [2, 3 -Jb] piridina-N-õxido Método geral para a preparação do intermediário XIV (R2 é fenil ou heterociclo aromático):
3-Bromo-2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-tieno [2, 3-Jb] piridina-N-óxido (Exemplo 16) foi reagido com ácido 4-clorofenilborônico usando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 9, para gerar o composto do título (rendimento de 63%).
Exemplo 23
2-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(4-metil-piperidinil) -tieno [2,3-b] piridina-N-õxido
Método geral para a preparação do intermediário XIV (R2 é grupo amino substituído):
3-Bromo-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-tieno[2,3-b] piridina-N-óxido (preparado como no Exemplo 16) foi reagido com 4-metil-piperidina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10, em uma temperatura de 80°C, para gerar o composto do título.
Exemplo 24
2-(3-Ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil) -7H- tieno [2 , 3-Jb] piridin-6-ona
Método geral para a preparação do intermediário XV: 2-(3-Ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-cloro- fenil)-tieno [2,3-b] piridina-N-óxido(1,35 g, 3,0 mmol) foi tratado em suspensão de DMF (11 ml) com anidrato trifluoracético (8,6 ml, 61 mmol) em temperatura ambiente por 1,5 hora. Ao final da reação, ela se tornou uma solução, que foi concentrada à metade do volume total in vácuo. Foi adicionada água (8,6 ml), e o produto cristalino foi retirado por filtração e lavado com água. A reação resultou em 0,93g (68,9%) do composto do título.
Exemplo 25
2-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(4-metil-piperidinil)-5- hidrõxi-tieno [2,3-b] piridina Partindo de 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-metil- piperidinil)-tieno [2 , 3-b] piridina-N-óxido (Exemplo 23), a reação foi preparada usando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 24 e, como subproduto, o composto do título (rendimento de 10%) foi isolado. O rendimento da 2-(4- cloro-benzenossulfonil)-3-(4-metil-piperidinil)-7H- tieno [2,3 -b] piridin-6-ona correspondente foi de 60% (intermediário XV).
Exemplo 26
2-(3-Ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil) -6- cloro-tieno [2, 3-b ] piridina (Composto 86) Método geral para a preparação de compostos de 6-cloro de fórmula (I), por exemplo, compostos 43, 5, 51, 74, 76, 81, 119 e 138.
2-(3-Ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-cloro- fenil) -7H-tieno [2, 3 -b] piridin-6-ona (0,92 g, 21 mmol) foi dissolvida em DMF (14 ml) , e foi adicionado fosforoxicloreto (2,0 ml, 10 mmol); a mistura de reação foi aquecida a 90-100°C por 2,5 horas. Ela foi então resfriada, extinta com gelo (10 g) e alcalinizada com hidróxido de amônio (25%, 2,5 ml). 0 produto sólido foi filtrado, lavado com água e metanol. Ele foi recristalizado por dioxano quente, gerando 0,73 g (75%) do composto do titulo.
Exemplo 27
2-(3-Ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-6- flúor-tieno [2 , 3-b] piridina (Composto 90) Método geral para a preparação de compostos de 6-flúor de fórmula (I), por exemplo, composto 58, 20 65, 75, 77, 89 e 139.
2-(3-Ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-cloro- fenil)-6-cloro-tieno [2,3 -b] piridina (0,83 g, 1,8 mmol) foi dissolvida em DMSO (10 ml) , e foi adicionado fluoreto de potássio (0,3 g, 5,0 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 140°C por 1,5 hora. Após resfriamento, foi acrescentada água (10 ml) , e o produto cristalino foi filtrado, lavado com água. Ele foi recristalizado por metanol quente, para gerar 0,65 g (62,5%) do composto no. 90.
Exemplo 28
2-(3-Ciano-benzenossulfonil)-3- (4-cloro-fenil)-6-metóxi- tieno [2,3-b] piridina 30 (Composto 64) 2-(3-Ciano-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-7H- tieno[2 , 3-b]piridin-6-ona (0,11 g, 0,25 mmol) (Exemplo 24), carbonato de prata (I) (95 mg, 0,35 mmol) e iodometano (0,15 ml, 2,4 mmol) foram suspensos em diclorometano (5 ml) e DMF (0,5 ml) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Ela foi filtrada, lavada com diclorometano (2 χ 10 ml) , o filtrado foi lavado com solução de Na2CO3 (10%, 10 ml) e água (10 ml) . O solvente orgânico foi seco, evaporado in vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia (Kieselgel 60, acetato de etila:hexano = 1:1) para gerar o produto do título (47 mg, 43%).
Exemplo 29
6-Amino-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)- tieno [2,3-ib] piridina (Composto 49) 2-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-7H- tieno [2,3 -b] piridin-6-ona (0,30 g, 0,69 mmol) (Exemplo 24) foi dissolvida em DMF absoluta (10 ml) , resfriada até 0°C, e foram acrescentados piridina absoluta (0,06 ml, 0,74 mmol) e anidrido trifluormetanossulfônico (0,026 ml, 0,77 mmol). A mistura de reação foi mantida em 0°C por 1 hora, e depois foram adicionados cloreto de dimetila (10 ml) e 1 N de NaHCO3 (10 ml) . Após separação, a fase orgânica foi lavada com água (10 ml) , seca e evaporada in vácuo. 0 triflato bruto foi tratado com metanol saturado com NH3 (3 ml) a 0-5°C por 2 horas. A mistura de reação foi evaporada in vácuo, e o resíduo purificado por cromatografia (Kieselgel-60, clorofórmio:metanol = 5:0,2), para gerar o composto do título (120 mg, 40%).
Exemplo 30
2-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-6- dimetilamino-tieno [2, 3-Jb]piridina (Composto 47)
2-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-7H- tieno [2 , 3-Jb] piridin-6-ona (0,19 mmol) (Exemplo 24) foi reagida usando o mesmo procedimento do Exemplo 29, mas com o emprego de cloridrato de dimetilamina como fonte de amina (0,49 mmol) em DMSO (2,0 ml) na presença de TEA (0,49 mmol) em temperatura ambiente por 2 horas. 0 rendimento é de 73,7%.
Exemplo 31
4-Cloro-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)- tieno [2 , 3-jb] piridina (Composto 57) 4-Cloro-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro- fenil)-tieno [2,3-Jb] piridina (Composto 43)
A mistura de 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro- fenil) -tieno [2 , 3 -Jb] piridina-N-óxido (preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 16) (6,4 g, 14,7 mmol) e oxicloreto de fósforo (III) (10,2 ml, 109,4 mmol) foi agitada e aquecida a 60°C por 3 horas. A solução obtida foi derramada em gelo e foi alcalinizada com 5 M de solução de hidróxido de sódio. Após resfriamento, o precipitado foi filtrado e lavado com água. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (Kieselgel 60, eluente: diclorometano) , para obter o composto de 4-cloro (3,31 g) e 6-cloro-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro- fenil)-tieno [2,3-b] piridina (3,03 g) (composto 43).
Exemplo 32
2-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-4- dimetilamino-tieno [2,3-b] piridina (Composto 135)
4-Cloro-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro- fenil)-tieno [2,3-b] piridina (100 mg, 0,22 mmol) em DMF (5 ml) foi irradiada em um reator com microondas 300 W a 210°C por 10 minutos. O solvente foi evaporado in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (Kieselgel 60, eluente: clorofórmio:metanol = 98:2), para obter o composto do título (36 mg).
Exemplo 33
4-Flúor-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)- tieno [2,3-b] piridina (Composto 102)
A mistura de 4-cloro-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3- (4-cloro-fenil)-tieno [2, 3-b] piridina (454 mg, 1 mmol) e fluoreto de potássio (174 mg, 3 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada e aquecida a 140°C por 48 horas. O solvente foi evaporado in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (Kieselgel 60, eluente: n-hexano:acetato de etila = 2:1), para obter o composto do título (101 mg).
Exemplo 34
2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-4-metóxi- tieno [2, 3-b] piridina (Composto 101)
A mistura de 4-cloro-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3- (4-cloro-fenil)-tieno [2,3 -b] piridina (150 mg, 0,33 mmol) e metóxido de sódio (1,5 g, (27 8 mmol) em metanol (150 ml) foi agitada e aquecida no refluxo por 4 horas. O solvente foi evaporado in vácuo. Foi adicionada água (100 ml), e a mistura obtida foi extraída com clorofórmio (3 x 2 0 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cristalização por éter dietílico para obter o composto do título (105 mg).
Exemplo 35
2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-4-hidróxi- tieno [2,3-b] piridina (Composto 103)
A mistura de 4-cloro-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3- (4-cloro-fenil)-tieno[2,3-b]piridina (150 mg, 0,33 mmol) e acetato de sódio (280 mg, 3 4 mmol) em ácido acético (7 ml) e água (0,1 ml) foi agitada e aquecida a 100°C por 48 horas. A solução foi diluída com água (25 ml). O precipitado foi filtrado, lavado com água (3 x 10 ml) e seco. O produto bruto foi purificado por cristalização por clorofórmio, para obter o composto do título (58 mg).
Exemplo 36
4-Amino-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)- tieno [2,3-b] piridina 30 (Composto 125)
A mistura de 4-cloro-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3- (4-cloro-fenil)-tieno [2, 3-b] piridina (400 mg, 0,88 mmol) e azida de sódio (360 mg, 5,54 mmol) em DMF (11 ml) e água (4 ml) foi agitada e aquecida a 105°C por 5 horas. A solução foi diluída com água (15 ml). O precipitado foi filtrado, lavado com água (5 χ 10 ml) e seco. A 4-azido-2-(4-cloro- benzenossulfonil)-3-(4 -cloro-fenil)-tieno[2,3-b]piridina bruta obtida (4 00 mg, 0,87 mmol) foi dissolvida em metanol (20 ml) . À solução, foi adicionado borohidreto de sódio (400 mg, 10,6 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Foi adicionada água (30 ml), e a mistura obtida foi extraída com clorofórmio (3 χ 60 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cristalização por éter dietílico, para obter o composto do título (193 mg).
Exemplo 37
3-(4-cloro-fenil)-4-dimetilamino-2-(4-dimetilamino- benzenossulfonil)-tieno [2,3-b]piridina (Composto 124) 4-Cloro-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro- fenil) -tieno [2,3 -b] piridina (100 mg, 0,22 mmol) em DMF (5 ml) foi irradiada em um reator com microondas 300 W a 250°C por 10 minutos. O solvente foi evaporado in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (Kieselgel 60, eluente: clorofórmio:metanol = 98:2), para obter o composto do título (26 mg).
Todos os compostos foram analisados por HPLC-MS ou MS e 1H NMR. A pureza dos compostos 25 de fórmula (I) foi medida por métodos de HPLC, e todos os compostos possuem pureza >95%.
Exemplo 38
Preparação de composições farmacêuticas:
a) Comprimidos:
0,01-50% de ingrediente ativo de fórmula (I), 15-50% de lactose, 15-50% de amido de batata, 5-15% de polivinil pirrolidona, 1-5% de talco, 0,01-3% de estearato de magnésio, 1-3% de dióxido de silício coloidal e 2-7% de ultraamilopectina foram misturados, e depois granulados por granulação úmida e compactados em comprimidos.
b) Drágeas, comprimidos revestidos com película:
Os comprimidos feitos de acordo com o método descrito acima foram revestidos com uma camada que consiste em uma película entero- ou gastro-solvente, ou de açúcar e talco. As drágeas foram polidas por uma mistura de cera de abelhas e de carnaúba.
c) Cápsulas:
0,01-50% de ingrediente ativo de fórmula (I), 1-5% de sódio lauril sulfato, 15-50% de amido, 15-50% de lactose, 1-3% de dióxido de silício coloidal e 0,01-3% de estearato de magnésio foram cuidadosamente misturados, a mistura foi passada através de uma peneira e preenchida em cápsulas de gelatina dura.
d) Suspensões:
Ingredientes: 0,01-15% de ingrediente ativo de fórmula (I), 0,1-2% de hidróxido de sódio, 0,1-3% de ácido cítrico, 0,05-0,2% de nipagin (sódio metil 4-hidroxibenzoato), 0,005-0,02% de nipasol, 0,01-0,5% de carbopol (ácido poliacrílico), 0,1-5% de 96% etanol, 0,1-1% de agente flavorizante, 20-70% de sorbitol (solução aquosa 70%) e 30- 50% de água destilada.
À solução de nipagin e ácido cítrico em 20 ml de água destilada, foi adicionado carbopol em pequenas porções sob agitação vigorosa, e a solução foi deixada em repouso por 10-12 horas. A seguir, o hidróxido de sódio em 1 ml de água destilada, a solução aquosa de sorbitol e finalmente o flavorizante etanólico de framboesa foram adicionados com agitação. A esse veículo, foi adicionado o ingrediente ativo em pequenas porções e suspenso com um homogeneizador por imersão. Finalmente, a suspensão foi preenchida até o volume final desejado com água destilada, e o xarope da suspensão foi passado através de um equipamento de trituração colóide.
e) Supositórios:
Para cada supositório, 0,01-15% de ingrediente ativo de fórmula (I) e 1-20% de lactose foram misturados cuidadosamente; a seguir, 50-95% de gordura animal para supositório (por exemplo, Witepsol 4) foram derretidos, resfriados até 35°C, e a mistura de ingrediente ativo e lactose foi nela misturada com um homogeneizador. A mistura obtida foi moldada em formas resfriadas.
f) Composições de ampola de pó liofilizado:
Uma solução 5% de manitol ou lactose foi feita com água bidestilada para uso em injeções, e a solução foi filtrada de forma a gerar uma solução estéril. Uma solução de 0,01-5% do ingrediente ativo de fórmula (I) também foi feita com água bidestilada para uso em injeções, e essa solução foi filtrada de forma a gerar uma solução estéril. Essas duas soluções foram misturadas sob condições assépticas, preenchidas em porções de 1 ml em ampolas, o conteúdo das ampolas foi liofilizado, e as ampolas foram lacradas sob nitrogênio. O conteúdo das ampolas foi dissolvido em água estéril ou solução aquosa de cloreto de sódio 0,9% (fisiológica) estéril, antes da administração.
Claims (24)
1. Composto caracterizado por ter a fórmula (I): <formula>formula see original document page 125</formula> em que: X representa um grupo selecionado de SO, SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2)n/ NH, NHCH2; n é um número inteiro de 0 a 1; Z é H ou monossubstituído por alquil, nitro, halogênio, alcóxi, trifluormetil, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, hidroxil, alquilsulfonilamino; R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído; R2 é um grupo fenil, heterociclil opcionalmente substituído, ou NR3R4, em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio e um alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos, ou grupo NH-CO-NR5R6, em que R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio e um alquil opcionalmente substituído, ou R5 e R6, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5.7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos; e/ou hidratos e/ou solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes formados com ácidos ou bases.
2. Composto caracterizado por ter a fórmula (I): em que: <formula>formula see original document page 126</formula> X representa um grupo selecionado de SO, SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2)n/ NH, NHCH2; η é um número inteiro de 0 a 1; Z é H ou monossubstituido por alquil, nitro, halogênio, alcóxi, trifluormetil, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, hidroxil, alquilsulfonilamino; R1 é alquil ou grupo C3-I0 cicloalquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, halogênio, ou fenil ou bifenil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de alquil, metóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfonilamino, ciano, halogênio, ou heterociclil saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, contendo 1-4 heteroátomos selecionados de 0, N ou S, por exemplo, anel piridil, quinolinil, tiazolil, piperidinil, morfolil, tetrahidroquinolinil, oxazolil, isoxazolil, furil tiofen, triazolil, pirrolidinil, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi, alquilhidroxi, alquil, alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, halogênio ou oxo; R2 é fenil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de alquil, metóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, alquilsulfonil, alquilsulfonilamino, ciano, halogênio, ou grupo C5-7 heterociclil saturado ou insaturado, monocíclico ou bicíclico, contendo 1-4 heteroátomos selecionados de O, N ou S, por exemplo, anel piridil, quinolinil, tiazolil, piperidinil, morfolil, tetrahidroquinolinil, oxazolil, isoxazolil, furil tiofen, triazolil, pirrolidinil, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi, alquilhidroxi, alquil, alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, halogênio ou oxo, ou grupo NR3R4, em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio e grupo alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, halogênio, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de O, N ou S, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi, alquilhidroxi, alquil, alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, halogênio ou oxo, ou grupo NH-CO-NR5R6, em que R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo hidrogênio e grupo alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, halogênio, ou R5 e R6, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5.7 heterociclil, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de O, N ou S, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidróxi, alquilhidroxi, alquil, alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, halogênio ou oxo e/ou hidratos e/ou solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes formados com ácidos ou bases.
3. Composto caracterizado por ser selecionado de: -2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-tieno [2 , 3 -jb] piridina, -2-(4 -cloro-benzenossulfinil)-3-(4-cloro-fenil)-tieno [2 , 3 -b] piridina, -3-(4-cloro-fenil)-2-(4-flúor-benzenossulfonil)- tieno [2 ,3-b] piridina, -3-(4-cloro-fenil)-2-(tolueno-4-sulfonil)-tieno[2,3-b] piridina, -4-[3- (4-cloro-fenil) - tieno [2,3-b] piridina-2-sulfonil] - benzonitrila, -2-benzenossulfonil-3 - (4-cloro-fenil) -tieno [2, 3-b] piridina, -3- [3 - (4-cloro-f enil) - tieno [2,3-b] piridina-2-sulfonil] - benzonitrila, -3 - (4 - cloro -fenil) - 2- (piridina-3 - sulfonil) - tieno [2,3 -£>] piridina, -2- (butano-1-sulfonil) - 3 - (4 - cloro-fenil) - tieno [2,3 -jb] piridina, -3-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonil) - tieno [2 , 3 -b] piridina, -3-(4-cloro-fenil)-2-(tiofeno-2-sulfonil)-tieno[2,3-b] piridina, (4-cloro-fenil)-amida de ácido 3-(4-cloro-fenil)- tieno [2,3 -£>] piridina-2 - sulfônico, -3- (4-cloro-fenil) - 2-fenilmetanossulfonil-tieno [2,3 -jb] piridina, -2-(3-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)- tieno [2 , 3 -b] piridina, -2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil) -S- cloro-tieno [2 , 3 -Jb] piridin, -2-(3-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)- tieno [2,3-b] piridin, -2-(3-ciano-benzenossulfonil)-3-(3-flúor-fenil)-tieno [2 , 3 -jb] piridina, -2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-6- flúor-tieno[2,3-b]piridin, -2-(4-ciano-benzenossulfonil)-3-(3-cloro-fenil)-tieno [2 , 3 -b] piridina, -2-(3-ciano-benzenossulfonil)-3-(3-metil-piperidinil)- tieno [2,3 -Jb] piridina, -2-(3-ciano-benzenossulfonil)-3-(4-raetil-piperidinil)- tieno [2,3 -b] piridina, -2-(3-ciano-benzenossulfonil)-3-(4-tolil)-tieno[2,3 -b] piridina, -2-(3-ciano-benzenossulfonil)-3-(3-metóxi-fenil)-tieno [2, 3 -b] piridina, -2-(3-metóxi-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-tieno [2, 3 -b] piridina, -2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-cloro- fenil) -tieno [2 , 3 -b] piridina, 2-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-3-(4-cloro- fenil) -tieno [2, 3 -b] piridina, -2 -(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-3 -(4-flúor-fenil)- tieno [2, 3 -b] piridina, -2-(3-ciano-benzenossulfonil)-3-(4-flúor-fenil)-6- cloro-tieno [2, 3-b] piridina, -2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-flúor- fenil)-tieno[2,3 -b]piridina, -2-(3-ciano-benzenossulfonil)-3-(4-flúor-fenil)-6- flúor-tieno [2, 3 -b] piridina -2-(4-bromo-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-tieno [2 , 3 -jb] piridin, -5-amino-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro- fenil) -tieno[2,3-b]piridin, -2-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)- tieno[2,3-b]piridin, -2-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-3-(4-flúor- fenil) -tieno [2, 3 -b] piridina, -2-(3-ciano-benzenossulfonil)-3-(2-cloro-fenil)- tieno [2, 3 -b] piridina, -2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-cloro- fenil)-6-cloro-tieno[2,3-b]piridina, 2-(3-flúor-4-metóxi-benzenossulfonil)-3-(4-cloro- fenil)-tieno[2,3-b]piridina, 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-metil-piperidinil)- tieno[2,3-b]piridina, 2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(4-metil- piperidinil)-tieno[2,3-b]piridina, 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-5- flúor-tieno[2,3-b]piridin, 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-5- cloro-tieno[2,3-b]piridin, 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-A- cloro-tieno[2,3-b]piridin, 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-cloro-fenil)-A- flúor-tieno[2,3-b]piridin, 5-amino-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-metil- piperidinil)-tieno[2,3-b]piridin, 2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(3-flúor- fenil)-tieno[2,3-b]piridina, 5-amino-2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(3-flúor- fenil)-tieno[2,3-b]piridin, 2-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-metil-piperidinil)- 6-cloro-tieno[2,3-b]piridin, 2-(3-flúor-4-metóxi-benzenossulfonil)-3-(4-flúor- fenil)-tieno[2,3-b]piridina, 2-(3-flúor-4-metóxi-benzenossulfonil)-3-(3-flúor- fenil)-tieno[2,3-b]piridina, 2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(2-flúor- fenil)-tieno[2,3-b]piridina, 2-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-3-(3-cloro- fenil)-tieno [2, 3-b>] piridina.
4. Processo caracterizado por ser usado para a preparação de um composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 132</formula> em que X representa um grupo selecionado de SO, SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2)n, NH, NHCH2; η é um número inteiro de 0 a 1; Z é H ou monossubstituído por grupo alquil ou nitro, R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído; R2 é fenil, opcionalmente substituído com alquil ou halogênio; por reação de um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 132</formula> em que A é um substituinte como definido por R2 na fórmula (Ia) e Z é H ou monossubstituído por grupo alquil, ou monossubstituído por nitro com um composto de fórmula (VII): HlgCH2SOYR1 (VII) em que Hlg é cloro ou bromo, Y e R1 são como descritos acima para a fórmula (Ia), ou com um composto de fórmula (VIII): HlgCH2SO2YR1 (VIII) em que Hlg é cloro ou bromo, Y e R1 são como descritos acima para a fórmula (Ia) na presença de metóxido de sódio em dimetilformamida como solvente para obter um composto de fórmula (Ia) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos de compostos de fórmula (Ia).
5. Processo caracterizado por ser usado para a preparação de um composto de fórmula (Ib) <formula>formula see original document page 133</formula> em que: X representa SO, SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2)n, NH, NHCH2; η é um número inteiro de 0 a 1; Z é H ou grupo alquil; R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído; R2 é fenil ou heterociclil aromático, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de alquil, alcóxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, acilamino, ciano, fluoro, cloro, bromo, hidroxil, metilsulfonil, por reação de um composto de fórmula (XI): <formula>formula see original document page 133</formula> com um composto de fórmula (VII): HlgCH2SOYR1 (VII) em que Hlg é cloro ou bromo, Y e R1 são como descritos acima para a fórmula (Ib) , ou com um composto de fórmula (VIII): HlgCH2SO2YR1 (VIII) em que Hlg é cloro ou bromo, Y e R1 são como descritos acima para a fórmula (Ib) na presença de metóxido de sódio em dimetilformamida como solvente e reação do composto de fórmula (IV) obtido: <formula>formula see original document page 134</formula> (IV) em que R1 é como descrito acima para a fórmula (Ib) com brometo de cobre (II) e nitrito de terc-butila em acetonitrila; e reação do composto de fórmula (V) obtido: <formula>formula see original document page 134</formula> (V) em que R1 é como descrito acima para a fórmula (Ib) , com um composto de fórmula (IX): R2-B(OH)2 (IX) em que R2 é como definido acima para a fórmula (Ib) , na presença de base e catalisador em um solvente, para obter um composto de fórmula (Ib) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos de compostos de fórmula (Tb).
6. Processo caracterizado por ser usado para a preparação de um composto de fórmula (!): <formula>formula see original document page 135</formula> em que X representa SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2) , NH, NHCH2; η é um número inteiro de 0 a 1; Z é H ou grupo alquil; R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído; R2 é NR3R4, em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio um grupo alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos, por reação de um composto de fórmula (V): <formula>formula see original document page 135</formula> em que R1 é como descrito acima para a fórmula (Ic) , com um composto de fórmula (XVI): HNR3R4 (XVI) em que R3 e R4 são como descritos acima para a fórmula (Ic) para obter composto de fórmula (Ic) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos de compostos de fórmula (Ic).
7. Processo caracterizado por ser usado para a preparação de um composto de fórmula (Id): <formula>formula see original document page 136</formula> em que X representa SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2)n/ NHi NHCH2; η é um número inteiro de 0 a 1; Z é H ou grupo alquil; R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído; R2 é um grupo NH-CO-NR3R4, em que R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio ou grupo alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos, por reação de um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 136</formula> em que Ri é como descrito acima para a fórmula (Id) , com um composto de fórmula (XIII): HNR3R. (XIII) em que R3 e R4 são como descritos acima para a fórmula (Id) , na presença de fosgeno ou trifosgeno e base, para obter um composto de fórmula (Id) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos de compostos de fórmula (Id).
8. Processo caracterizado por ser usado para a preparação de um composto de fórmula (Ie): <formula>formula see original document page 137</formula> em que X representa um grupo selecionado de SOi SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2)n/ NH, NHCH2; η é um número inteiro de 0 a 1; Z é amino, alquilsulfonilamino, halogênio; R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído; R2 é fenil, opcionalmente substituído com alquil ou halogênio; por reação de um composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 137</formula> em que <formula>formula see original document page 137</formula> X representa um grupo selecionado de SO, SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2) η é um número inteiro de 0 a 1; Z é nitro; Rx é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído; R2 é fenil, opcionalmente substituído com alquil ou halogênio, com um agente redutor apropriado para obter composto de fórmula (Ie) <formula>formula see original document page 138</formula> em que Z é amino; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ie) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados amino obtidos, ou a. opcionalmente, reação dos derivados amino de fórmula (Ie) obtidos, em que Z é amino; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ie), com nitrito de sódio, na presença de ácido clorídrico e iodeto de cobre (I) ou cloreto de cobre (I) ou brometo de cobre (I) ou tetrafluorborato de sódio, para obter um composto de fórmula (Ie), em que Z é halogênio; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ie) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados halogênio de fórmula Ie obtidos ou b. opcionalmente, reação dos derivados amino de fórmula (Ie) obtidos, em que Z é amino; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ie), com derivados cloreto de alquilsulfonila, para obter compostos de fórmula (Ie) , em que Z é alquil sul foni lamino; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ie) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados alquilsulfonilamino de fórmula (Ie) obtidos.
9. Processo caracterizado por ser usado para a preparação de um composto de fórmula (If): <formula>formula see original document page 139</formula> em que X representa SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2)n, NH, NHCH2; η é um número inteiro de 0 a 1; Z é amino, alquilsulfonilamino, halogênio; R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído; R2 é um grupo fenil, heterociclil ou NR3R4 opcionalmente substituído em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos, por reação de um nomnoato de fórmula (V): <formula>formula see original document page 139</formula> em que Ri e Y são como descritos acima para a fórmula (If), com um agente oxidante apropriado e, reação do derivado N-óxido de fórmula (X) obtido: <formula>formula see original document page 140</formula> em que R1 e Y são como descritos acima para a fórmula (If), com ácido nltrico aquoso em ácido acético e, a seguir, reação do derivado nitro de fórmula (XI) obtido: <formula>formula see original document page 140</formula> em que R1 e Y são como descritos acima para a fórmula (If) , com um agente redutor apropriado, e reação do derivado amino de fórmula (XII) obtido: <formula>formula see original document page 140</formula> em que R1 e Y são como descritos acima para a fórmula (If), a. com um composto de fórmula (IX): <formula>formula see original document page 140</formula> em que R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil, na presença de base e catalisador em um solvente, para obter um composto de fórmula (If), em que Z é amino; R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil, Y e R1 são como descritos acima para a fórmula (If) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados amino de fórmula (If) obtidos, e (i) opcionalmente, reação dos derivados amino de fórmula (If) obtidos, em que Z é amino; R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil, Y e R1 são como descritos acima para a fórmula (If), com nitrito de sódio na presença de ácido clorídrico e iodeto de cobre (I) ou cloreto de cobre (I) ou brometo de cobre (I) ou tetrafluorborato de sódio, para obter um composto de fórmula (If), em que Z é halogênio; R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil, Y e R1 são como descritos acima para a fórmula (If) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados halogênio de fórmula (If) obtidos, ou (ii) opcionalmente, reação do amino de fórmula (If) obtido, em que Z é amino; R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil, Y e R1 são como descritos acima para a fórmula (If), com derivados cloreto de alquilsulfonila para obter um composto de fórmula (If) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados alquilsulfonilamino de fórmula (If) obtidos, ou b. com um composto de fórmula (XIII) NHR3R4 (XIII) em que R3 e R4 são como descritos acima para a fórmula (If) a 70-200°C, para obter um composto de fórmula (If), em que Z é amino; Y, R1 e R2, que é um grupo NR3R4, são como descritos acima para a fórmula (If) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados amino de fórmula (If) obtidos, ou (i) opcionalmente, reação dos derivados amino de fórmula (If) obtidos, em que Z é amino; Y, R1 e R2, que é um grupo NR3R4, são como descritos acima para a fórmula (If), com nitrito de sódio na presença de ácido clorídrico e iodeto de cobre (I) ou cloreto de cobre (I) ou brometo de cobre (I) ou tetrafluorborato de sódio, para obter um composto de fórmula (If), em que Z é halogênio Y, R1 e R2, que é um grupo NR3R4, são como descritos acima para a fórmula (If) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados halogênio de fórmula (If) obtidos, ou (ii) opcionalmente reação dos derivados amino obtidos em que Z é amino; Y, Ri e R2, que é um grupo NR3R4, são como descritos acima para a fórmula (If) com derivados cloreto de alquilsulfonila um composto de fórmula (If), em que Z alquilsulfonilamino; Y, R1 e R2, que é um grupo NR3R4, são como descritos acima para a fórmula (If) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados alquilsulfonilamino de fórmula (If) obtidos.
10. Processo caracterizado por ser usado para a preparação de um composto de fórmula (Ig): em que X representa SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2)n/ NH, NHCH2; η é um número inteiro de 0 a 1; Z é amino, bromo, cloro, iodo, metóxi, mono- ou dialquilamino; R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído; R2 é um fenil opcionalmente substituído, heterociclil, ou grupo NR3R4, em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio ou um alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5.7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos, por reação de um composto de fórmula (X): <formula>formula see original document page 143</formula> em que Ri e Y são como descritos acima para a fórmula (Ig), com um composto de fórmula (IX): <formula>formula see original document page 143</formula> em que R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil, na presença de base e catalisador em um solvente, para obter compostos de fórmula (XIV): <formula>formula see original document page 143</formula> em que R2 é um fenil opcionalmente substituído, heterociclil, R1 e Y são como descritos acima for compostos de fórmula (Ig), ou com um composto de fórmula (XIII) NHR3R4 (XIII) em que R3 e R4 são como descritos acima para a fórmula (Ig), para obter compostos de fórmula (XIV), em que R2 é um grupo NR3R4, em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio ou um alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos; e reação de compostos de fórmula (XIV) , em que R1, R2 e Y são como descritos acima para a fórmula (Ig) , com anidrido trifluoracético em um solvente, para obter compostos de fórmula (XV): <formula>formula see original document page 144</formula> em que R1, R2 e Y são como descritos acima para a fórmula (Ig); e reação de compostos de fórmula (XV) (em que R1, R2 e Y são como descritos acima para a fórmula (Ig), a. com oxibrometo de fósforo (III) , para obter compostos de fórmula (Ig), em que Z é bromo, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados bromo de fórmula (Ig) obtidos; ou (i) reação dos derivados bromo de fórmula (Ig), em que Z é bromo; Χ, Y, n, Ri e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) , com fluoreto de potássio em DMSO, para obter compostos de fórmula (Ig), em que Z é flúor, X, Y, n, Ri e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados flúor de fórmula (Ig) obtidos; ou b. com oxicloreto de fósforo (III) , para obter compostos de fórmula (Ig), em que Z é cloro, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados cloro de fórmula (Ig) obtidos; ou (i) reação dos derivados cloro de fórmula (Ig), em que Z é cloro; X, Y, n, Ri e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) , com fluoreto de potássio em DMSO, para obter compostos de fórmula (Ig), em que Z é flúor, X1 Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados flúor de fórmula (Ig) obtidos; ou c. com iodometano, na presença de carbonato de prata em um solvente, para obter compostos de fórmula (Ig) , em que Z é metóxi, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados metóxi de fórmula (Ig) obtidos; ou d. com anidrido trifluormetanossulfônico em um solvente, e depois com amônia ou mono- e dialquilaminas, para obter compostos de fórmula (Ig), em que Z é respectivamente amino ou monoalquilamino ou dialquilamino, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ig) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados metóxi de fórmula (Ig) obtidos.
11. Processo caracterizado por ser usado para a preparação de um composto de fórmula Ih: <formula>formula see original document page 146</formula> em que X representa SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2)n/ NH, NHCH2; η é um número inteiro de 0 a 1; Z é amino, hidróxi, bromo, cloro, flúor, metóxi, mono- ou dialquilamino; R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído; R2 é fenil opcionalmente substituído, heterociclil, ou grupo NR3R4, em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio ou um alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos, por reação de um composto de fórmula (XIV): <formula>formula see original document page 146</formula> em que R1, R2 e Y são como descritos acima para a fórmula (Ih), a. com oxicloreto de fósforo (III) ou pentacloreto de fósforo para obter compostos de fórmula (Ih), em que Z é cloro, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih), ou b. com oxibrometo de fósforo (III) para obter compostos de fórmula (Ih), em que Z é cloro, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados cloro ou bromo de fórmula (Ih) obtidos, em que Z é cloro ou bromo; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih); ou (i) reação dos derivados cloro ou bromo de fórmula (Ih), em que Z é cloro ou bromo; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) com fluoreto de potássio em DMSO para obter compostos de fórmula (Ih), em que Z é flúor, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados flúor de fórmula (Ih) obtidos; ou (ii) reação dos derivados cloro ou bromo formula (Ih), em que Z é cloro ou bromo; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) com metilato de sódio em metanol para obter compostos de fórmula (Ih), em que Z é metóxi, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados metóxi de fórmula (Ih) obtidos, ou (iii) reação dos derivados cloro ou bromo de fórmula (Ih), em que Z é cloro ou bromo; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih), com acetato de sódio em ácido acético para obter compostos de fórmula (Ih), em que Z é hidróxi, X, Y, n, Ri e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados hidróxi de fórmula (Ih) obtidos, ou (iv) reação dos derivados cloro ou bromo formula (Ih), em que Z é cloro ou bromo; X, Y, n, Ri e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) com anidrido trifluormetanossulfônico em um solvente e depois com amônia ou mono- e dialquilaminas, para obter compostos de fórmula (Ih), em que Z é respectivamente amino ou monoalquilamino ou dialquilamino, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados metóxi de fórmula (Ih) obtidos, em que Z é respectivamente amino ou monoalquilamino ou dialquilamino; ou (v) reação dos derivados cloro ou bromo de fórmula (Ih), em que Z é cloro ou bromo; X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih), com azida de sódio em DMF e água, para obter compostos de fórmula (Ih), em que Z é azido, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih), e depois a reação dos derivados azido obtidos com borohidreto de sódio em um solvente, para obter compostos de fórmula (Ih), em que Z é amino, X, Y, n, R1 e R2 são como descritos acima para a fórmula (Ih) e, opcionalmente, a seguir formar sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos derivados amino obtidos de fórmula (Ih).
12. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 149</formula> em que X representa um grupo selecionado de SO, SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n é um número inteiro de 0 a 1; Z é H ou monossubstituído por alquil, nitro, halogênio, alcõxi, trifluormetil, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, hidroxil, alquilsulfonilamino; R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído; R2 é um fenil opcionalmente substituído, heterociclil, ou grupo NR3R4, em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio e um alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos, ou grupo NH-CO-NR5R6, em que R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio e um alquil opcionalmente substituído, ou R5 e R6, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos; e/ou hidratos e/ou solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes formados com ácidos ou bases em associação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou veículos inertes fisiologicamente aceitáveis.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de ser utilizada na prevenção e/ou tratamento de distúrbios mediados pelo receptor de mGluRl e mGluR5.
14. Uso de um composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula (I): <formula>formula see original document page 150</formula> em que X representa um grupo selecionado de SO, SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2)ni NH, NHCH2; n é um número inteiro de 0 a 1; Z é H ou monossubstituído por alquil, nitro, halogênio, alcóxi, trifluormetil, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, hidroxil, alquilsulfonilamino; R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído; R2 é um fenil opcionalmente substituído, heterociclil, ou grupo NR3R4 em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio e um alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos, ou grupo NH-CO-NR5R6, em que R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio e um alquil opcionalmente substituído, ou R5 θ R.6, juntos com o átomo de N aos quais estão anexados, formam um grupo C5-7 heteroèiclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos; e/ou hidratos e/ou solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes formados com ácidos ou bases para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios mediados pelo receptor de mGluRl e mGluR5.
15. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação -14, caracterizado pelo fato de que os referidos distúrbios mediados pelo receptor de mGluRl e mGluR5 são distúrbios psiquiátricos.
16. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação -14, caracterizado pelo fato de que os referidos distúrbios mediados pelo receptor de mGluRl e mGluR5 são distúrbios neurológicos.
17. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação -14, caracterizado pelo fato de que os referidos distúrbios mediados pelo receptor de mGluRl e mGluR5 são dor aguda e crônica.
18. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação -14, caracterizado pelo fato de que os referidos distúrbios mediados pelo receptor de mGluRl e mGluR5 são disfunção neuromuscular do trato urinário inferior e distúrbios gastrointestinais.
19. Método de prevenção e/ou tratamento de distúrbios mediados pelo receptor de mGluRl e mGluR5, caracterizado por compreender a administração a um mamífero que necessite desta prevenção e/ou tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (!): <formula>formula see original document page 152</formula> em que X representa um grupo selecionado de SO, SO2; Y representa um grupo selecionado de (CH2)n, NH, NHCH2; n é um número inteiro de 0 a 1; Z é H ou monossubstituído por alquil, nitro, halogênio, alcóxi, trifluormetil, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, hidroxil, alquilsulfonilamino; R1 é um alquil, cicloalquil, fenil, bifenil, heterociclil opcionalmente substituído; R2 é um fenil opcionalmente substituído, heterociclil, ou NR3R4 grupo em que R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio e um alquil opcionalmente substituído, ou R3 e R4, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos, ou grupo NH-CO-NR5R6, em que R5 e R6 são selecionados independentemente do grupo de hidrogênio e um alquil opcionalmente substituído, ou R5 e R6, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam um grupo C5-7 heterociclil opcionalmente substituído, contendo um ou mais heteroátomos; e/ou hidratos e/ou solvatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes formados com ácidos ou bases.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o referido mamífero é um ser humano.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os referidos distúrbios mediados pelo receptor de mGluRl e mGluR5 são distúrbios psiquiátricos.
22. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os referidos distúrbios mediados pelo receptor de mGluRl e mGluR5 são distúrbios neurológicos.
23. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os referidos distúrbios mediados pelo receptor de mGluRl e mGluR5 são distúrbios de dor aguda e crônica.
24. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os referidos distúrbios mediados pelo receptor de mGluRl e mGluR5 são disfunção neuromuscular do trato urinário inferior e distúrbios gastrointestinais.
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