BR112020008330A2 - compostos e uso dos mesmos na expansão de células- tronco e/ou células progenitoras - Google Patents

compostos e uso dos mesmos na expansão de células- tronco e/ou células progenitoras Download PDF

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Yves Chantigny
Jonathan Yeh
Guy Sauvageau
Anne Marinier
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Abstract

A invenção se refere a compostos como descrito na presente invenção e composições farmacêuticas contendo os mesmos. Também, a invenção se refere a métodos para expandir células-tronco e/ou células progenitoras e a métodos para tratar uma malignidade/distúrbio hematopoiético, uma doença autoimune e/ou uma doença de imunodeficiência hereditária.

Description

"COMPOSTOS E USO DOS MESMOS NA EXPANSÃO DE CÉLULAS- TRONCO E/OU CÉLULAS PROGENITORAS” REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDO RELACIONADO
[001]O presente pedido reivindica benefício do pedido provisório US 62/581.149 depositado em 3 de novembro de 2017, cujo teor é incorporado na Íntegra na presente invenção por referência.
CAMPO DA REVELAÇÃO
[002]A invenção refere-se a compostos como descrito na presente invenção e composições farmacêuticas contendo os mesmos. Também a invenção se refere a métodos para expandir células-tronco e/ou células progenitoras (HPCs) e métodos para tratar uma malignidade/distúrbio hematopoiético, uma doença autoimune e/ou uma doença de imunodeficiência hereditária.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003]As três fontes de células-tronco hematopoiéticas (HSCs) são a medula óssea, sangue periférico mobilizado e o sangue do cordão umbilical (UCB). HSCs são usados no cenário de transplante (autólogo ou alogenéico) que constitui uma das estratégias de tratamento mais eficazes para obter curas em pacientes com malignidades hematológicas, condições de insuficiência de medula óssea, uma variedade de doenças congênitas de preocupação global (por exemplo, anemia falciforme e talassemia) e doenças autoimunes como lúpus. Entretanto, essa oportunidade de tratamento de salvar vidas ou melhorar a qualidade de vida não está disponível para milhares de pessoas no mundo inteiro devido à incapacidade de amplificar essas células ex vivo de modo suficiente para tornar o procedimento seguro e bem sucedido. Mais particularmente, para cada 3 pacientes, um prescindirá da oportunidade de transplante porque nenhum doador de antígeno de leucócito humano (HLA) idêntico pode ser encontrado. Outra proporção de pacientes não terá acesso a transplante simplesmente porque um número demasiadamente pequeno de HSCs está disponível no enxerto (isto é, sangue de cordão ou autólogo) para tratamento bem sucedido. A segurança e a eficácia de transplante de medula são diretamente dependentes do número de HSCs e HPCs disponíveis para enxerto. Quanto mais pode ser infundido, mais rapidamente a função hematológica é recuperada e mais curta a janela de risco para infecção devido à ausência de granulócitos ou de hemorragia devido à falta de plaquetas. O desafio em fornecer quantidade suficiente de HSCs é adicionalmente aumentado onde condicionamento não mieloablativo é preferido como no contexto de terapia de genes para principais distúrbios de sangue hereditários (a principal causa genética de morbidade e mortalidade no mundo inteiro).
[004]Em adultos, HSCs residem principalmente na medula óssea (BM) e devem ser mobilizados para entrar na circulação antes de serem coletados por aférese, para transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogo ou alogenéico (HSCT). A coleta de um número adequado de células CD34+, um marcador substituto de (HSCs) é fundamental porque a dose de células CDE34+ influencia o sucesso e taxa de recuperação hematopoiética. Vários relatórios sugerem que uma dose mais alta de células CD34+ infundidas é independentemente preditiva de sobrevivência aprimorada.
[0O5]HSCT alogenéico com BM ou células-tronco de sangue periférico mobilizadas (mMPBSC) é outra alternativa de transplante. Entretanto, cerca de um terço a um quarto dos pacientes que são elegíveis para esse tipo de transplante não conseguem encontrar um doador adequado. Para aqueles são transplantados, há uma alta frequência de mortalidade relacionada a transplante devido à doença de enxerto-versus-hospedeiro, reincidência ou rejeição de enxerto e um risco de imunodeficiência por períodos prolongados de tempo. Alternativamente, sangue de cordão umbilical foi mostrado como uma opção válida em HSCT alogenéico. Entretanto, uma única unidade de sangue de cordão (CB) fornece tipicamente uma quantidade insuficientes de HSCs para um paciente adulto para recuperação rápida e eficiente.
[006]Há desse modo necessidade de estratégias novas para aumentar a expansão de células-tronco, células progenitoras ou tanto células-tronco como células progenitoras.
SUMÁRIO DA REVELAÇÃO
[007]Um aspecto se refere a um composto da fórmula | NH> RÓ NÃ x O | ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1, R2, R3, VI, V2, Xe W são como definidos na presente invenção.
[0O08]Um aspecto adicional se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto como definido na presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0O09]UmM aspecto adicional se refere a uma composição farmacêutica compreendendo células-tronco e/ou células progenitoras expandidas por um composto ou método como definido na presente invenção.
[010]Em um aspecto, é fornecido um método de expandir células-tronco e/ou células progenitoras, como definido na presente invenção.
[011]UM aspecto adicional se refere a uma população de células obtenível/obtida por um método como definido na presente invenção.
[012]EM um aspecto, é fornecido um método de tratar uma malignidade/distúrbio hematopoiético, uma doença autoimune e/ou uma doença de imunodeficiência hereditária como definido na presente invenção.
[013]UmM aspecto adicional se refere a um método de tratar uma malignidade/distúrbio hematopoiético, uma doença autoimune e/ou uma doença de imunodeficiência hereditária, compreendendo administrar um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido na presente invenção a um sujeito necessitando do mesmo.
[014]Um aspecto adicional se refere a um método de tratar um paciente recebendo um transplante de órgão, mais particularmente um transplante de órgão sólido.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[015]É feita agora referência às figuras em anexo, nas quais:
[016]A figura 1A mostra a expansão em vezes de total de células e células CD34+ nas condições de cultura diferentes em comparação com amostras novas, bem como as proporções de células CD34+ nas condições de cultura diferentes;
[017]A figura 1B mostra a expansão em vezes de células CD34+CD45RA-, CD34+CD45RA+ e CD34+CD201+ nas condições de cultura diferentes em comparação com amostras novas;
[018]A figura 1C mostra as proporções de células CD34+CD45RA-, CD34+CD45RA+ e CD34+CD201+ nas condições de cultura diferentes;
[019]A figura 1D mostra a composição da célula em percentagens de tipos diferentes de células nas condições de cultura diferentes;
[020]A figura 2A mostra o enxerto (como a percentagem de células CD45+ humanas em aspirado de medula óssea) de células de sangue de cordão humano a partir de amostras novas ou amostras expandidas in vitro nas condições de cultura diferentes; e
[021]A figura 2B mostra as proporções de células mieloides e linfoides em células de sangue de cordão humano enxertado em camundongos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA REVELAÇÃO
[022]Em uma modalidade, é fornecido um composto da fórmula | NH> R1 NV2 — Dá | N HN—R;3 Wo mM RÓ VÁ x o ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que XéOousS; V1éNouCH; V2é Nou CH; WéNoucC; em que não mais que um entre VI, V2e Wé N; R1 é halo, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, alquinila, alquenila, ciano, ou COORa, em que Ra é uma alquila; R2 é H, ou alquila e R2 está ausente quando W é N; ou R1 e R2 são ligados junto com os átomos de anel aromático para formar um anel carbocíclico; R3 é uma fenila opcionalmente substituída, uma heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substitlíida ou uma heteroarila bicíclica fundida opcionalmente substituída.
[023]Em uma modalidade, o composto é um composto da fórmula la NH> R; — | DN N HN—R;3
A Ss R3 N o la.
em que R1, R2 e Ra são como definidos na presente invenção.
[024]Em uma modalidade, o composto é um composto da fórmula lb NH, Ri — | DN N HN—R;3
PP
O R5 N O lb em que R1, R2 e R3 são como definidos na presente invenção.
[025]Em uma modalidade, o composto é um composto da fórmula lc NH> R1 — DX NY HN—R;3
N PAÁ Ss O le em que R: e R3 são como definidos na presente invenção.
[026]Em uma modalidade, o composto é um composto da fórmula ld NH, R1 N — | SS N HN—R;3 >8 RZ o Id em que R1, R2 e R3 são como definidos na presente invenção.
[027]EmM uma modalidade, o composto é um composto da fórmula le NH, S O ú HN—AR;3 Ss R$ o le em que R1, R2 e R3 são como definidos na presente invenção.
[028]EM uma modalidade, R: é halo, C1i-6alquila, C1-6fluoroalquila, C3- Bcicloalquila, C2-3alquinila, C2-3alquenila, ciano, ou COORa em que Ra é uma C1- 6alquila.
[029]EM uma modalidade, Ri é halo, C1-3alquila, C1-3fluoroalquila, C3- 6cicloalquila, C2-3alquinila, C2-3alquenila, ciano, ou COORa em que Ra é uma C1- 3alquila.
[030]Em uma modalidade, R: é F, CI, Br, Me, Et, iPr, n-Pr, CF3, ciclopropila, CCH, CH=CMe, ciano, ou COOEt.
[031]JEm uma modalidade, Ri é Me, CF3, ou unido a R3 para formar anel (CH2)3-5.
[032]Em uma modalidade, R: é Me ou CF3, preferivelmente CF3.
[033]Em uma modalidade, R2 é H, ou C1-6alquila.
[034]Em uma modalidade, R2 é H, ou C1-3alquila.
[035]Em uma modalidade, R2 é H, ou Me, preferivelmente H.
[036]EmM uma modalidade, R2 é H, metila, etila, i-propila ou n-propila; ou preferivelmente H ou metila.
[037]EmM uma modalidade, R: e R2 são ligados juntos para formar (CH2)35.
[038]EM uma modalidade, R; é uma fenila opcionalmente mono ou dissubstituída, uma heteroarla com 5- ou G6-membros opcionalmente monossubstituída ou uma heteroarila bicícica fundida opcionalmente monossubstituída.
[039]EM uma modalidadeR3 é uma fenila opcionalmente mono ou dissubstituída em qualquer das posições 3, 4 e 5 da fenila, uma heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente monossubstituída, ou uma heteroarila bicíclica fundida opcionalmente monossubstituída de 9 ou 10 membros.
[040]EmM uma modalidade, Ra é uma fenila não substituída, uma fenila monossubstituída na posição 4, uma fenila monossubstituída na posição 3, uma fenila dissubstituída nas posições 3 e 4, ou uma fenila dissubstituída nas posições 3 es.
[041JEM uma modalidade, R; é uma heteroarila não substituída ou monossubstituída selecionada entre piridinila, pirimidinila, tiazolila, benotiazolila, isoquinolinila, quinolinila, tienila e indazolila.
[042]JEM uma modalidade, Ra é uma heteroarila não substituída ou monossubstituída selecionada entre 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 2-tiazolila, 6- benzotiazolila, 5-isoquinolinila, 3-quinolinila, 4-quinolinila, 5-quinolinila, 6-quinolinila, 3-thienyl e 5-indazolila.
[043]EM uma modalidade, Ra é uma heteroarila não substituída ou monossubstituída selecionada entre 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, e 3-thienyl.
[044]EmM uma modalidade, quando R3 é fenila substituída, o substituinte é halo, C1-3alquila opcionalmente substituída, -O-C1-3fluoroalquila, -O-C1-3alquila, - O-benzila, -O-fenila, -S-C1-3alquila, sulfonamida, C1-3fluoroalquila, -COO-C1- 3alquila, carboxamida, amino, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros ou dois substituintes de R3 formam juntos -O(CH2)3:-50- em que o substituinte da C1-3alquila opcionalmente substituída é OH, OMe, CN, ou COOEt.
[045]JEM uma modalidade, quando R3 é fenila substituída, o substituinte é halo, C1-3alquila opcionalmente substituída, -O-C1-3fluoroalquila, -O-C1-3alquila, - O-benzila, -O-fenila, -S-C1-3alquila, -SO2NH(C1-3alquila) -SO2N(C1-3alquila)2, - SO2NH2, C1-3fluoroalquila, -COO-C1-3alquila, -CONH(C1-3alquila), -CON(C1- 3alquila)-, -CONH2, -NH(C1-3alquila), -N(C1-3alquila)2, -NH2, fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros; ou dois substituintes de R3 formam juntos -O(CH2)O- ou - O(CH2CH2)O- ; em que o substituinte da C1-3alquila opcionalmente substituída é OH, OMe, CN, ou COOEt.
[046]EmM uma modalidade, quando R3 é fenila substituída, o substituinte é F,
Cl, Br, Me, Et, CH2OH, CH2OMe, CH2CH20H, CH2CH2OMe, CH2CN, CH2COOEt, OCF3, OCHF2, -OMe, -O-benzila, -O-fenila, -SMe, -SO2NH2, CF3, COOMe, — CONHMe, -CONH;>2, -NH;z, 3-piridinila, 4- piridinila, ou dois substituintes de R3 formam juntos -O(CH2)O- ou -O(CH2CH2)O-.
[047]EM uma modalidade, quando R3 é fenila substituída, o substituinte é halo, -S-C1-3alquila, -O-C1-3fluoroalquila, -O-C1-3alquila ou dois substituintes de R3 formam juntos -O(CH2)3-5O-.
[048]EmM uma modalidade, quando R3 é fenila substituída na posição 4 com H, F, CI, Br, Me, Et, OMe, OEt, SMe ou CF3.
[049]Em uma modalidade, quando R3 é fenila substituída na posição 3 com H, F, CI, Br, Me, ou OMe.
[050]Em uma modalidade, quando R3 é fenila substituída na posição 3 e 4 juntos formam - CH20-, ou -OCH2CH20-.
[051]Em uma modalidade, quando R3 é heteroarila substituída, o substituinte é halo, C1-3alquila opcionalmente substituída, -O-C1-3fluoroalquila, -O-C1-3alquila, - O-benzila, -O-fenila, -S-C1-3alquila, -SO2NH(C1-3alquila) -SO2N(C1-3alquila)2, - SO2NH2, C1-3fluoroalquila, -COO-C1-3alquila, -CONH(C1-3alquila), -CON(C1- 3alquila)o, -CONH>2, -NH(C1-3alquila), -N(C1-3alquila)2, -NH>2, fenila ou heteroarila com 5 ou 6 membros; ou dois substituintes de R3 formam juntos -O(CH2)O- ou - O(CH2CH2)O- ; em que o substituinte de C1-3alquila opcionalmente substituída é OH, OMe, CN, ou COOEt.
[052]JEmM uma modalidade, quando R3 é heteroarila substituída, o substituinte é F, Cl, Br, Me, Et, CH2OH, CH2OMe, CH2CH2OH, CH2CH2OMe, CH2CN, CH2COOEt, OCF3, OCHF2, -OMe, -O-benzila, -O-fenila, -SMe, -SO2NH2, CFs3, COOMe, -CONHMe, -CONH>2, -NH>2, 3-piridinila, 4- piridinila, ou dois substituintes deR3 formam juntos -O(CH2)O- ou -O(CH2CH2)O-.
[053]Em uma modalidade, quando R3 é heteroarila substituída, como 2-, 3-,
4-piridila ou tienila, o substituinte é halo, C1i-3alquila, ou -O-Ci-3alquila, preferivelmente R3 é 4-piridinila ou 3-tienila.
[054]EmM uma modalidade, na fórmula |, ou em qualquer da fórmula la a le, preferivelmente na fórmula la e le, R'1 é C1-6alquila, C1-6fluoroalquila, R2 é H ou Ri unido a R2 para formar (CH2)35, R3 é uma fenila não substituída, uma fenila monossubstituída na posição 4, uma fenila monossubstituída na posição 3, uma fenila dissubstituída nas posições 3 e 4, ou uma fenila dissubstituída nas posições 3 e 5 ou R3 é uma heteroarila não substituída ou monossubstituída selecionada entre piridinila, pirimidinila, tiazolila, benzotiazolila, isoquinolinila, quinolinila, tienila e indazolila.
[055]JEmM uma modalidade, na fórmula |, ou em qualquer da fórmula la a le, preferivelmente na fórmula la e le, Ri é halo, C1i-3alguila, C1-3fluoroalquila, C3cicloalquila, C2-3alkynyl, C2-3alkenyl, ciano, ou COORa em que Ra é a C1- 3alquila, preferivelmente R: é Me, CF3, ou unido a R2 para formar anel (CH2)3-5; R2 é H, R3 é uma fenila não substituída, uma fenila monossubstituída na posição 4, uma fenila monossubstituída na posição 3, uma fenila dissubstituída nas posições 3 e 4, ou uma fenila dissubstituída nas posições 3 e 5 em que o(s) substituinte(s) de fenila é(são) F, CI, Br, Me, Et, CH2OH, CH2OMe, CH2CH20H, CH2CH2OMe, CH2CN, CH2COOEt, OCF3, OCHF2, -OMe, -O-benzila, -O-fenila, -SMe, -SO2NH>2, CFs3, COOMe, -CONHMe, -CONH;>, -NH>, 3-piridinila, 4- piridinila, ou dois substituintes de R3 formam juntos -O(CH2)O- ou -O(CH2CH2)O- ou R3 é uma heteroarila não substituída ou monossubstituída selecionada entre 2-piridinila, 3-piridinila, 4- piridinila, e 3-thienyl, em que o substituinte é halo, C1-3alquila, ou -O-C1-3alquila.
[056]EmM uma modalidade, na fórmula |, ou em qualquer da fórmula la a le, preferivelmente na fórmula la, R: é C1-3alquila, ou C1-3fluoroalquila, preferivelmente Ri: é Me; R2 é H, R3 é uma fenila monossubstituída na posição 4, ou uma fenila dissubstituída nas posições 3 e 4, em que o(s) substituinte(s) de fenila é(são) F, CI,
Br, Me, Et, CH2OH, CH2OMe, CH2CH20H, CH2CH2O0Me, CH2CN, CH2COOEt, OCF3, OCHF2, -OMe, -O-benzila, -O-fenila, -SMe, -SO2NH2, CF3, COOMe, -CONHMe, - CONH>2, -NH>2, 3-piridinila, 4- piridinila, ou dois substituintes de Ra formam juntos - O(CH2)O- ou -O(CH2CH2)O-, preferivelmente o substituinte de fenila é F, -CI, -SMe, - OMe, CF3 ou dois substituintes formam -O(CH2CH2)O-, ou R3 é uma heteroarila não substituída ou monossubstituída selecionada entre 2-piridinila, 3-piridinila, 4- piridinila, e 3-thienyl, preferivelmente heteroarila é uma 3-thienyla não substituída.
[057]JEM uma modalidade, o composto da fórmula | são compostos das Tabelas 1 ou 2.
[058]Em uma modalidade, o composto da fórmula la
Ee NH? o NH, NÓS EN DA NÓS ENE Do : NH, FC. o NH> NS NA LIS = . N Ss AN . o) 5 NES : He NHz NH? Ki RV o FC AR o
TOA O nNóTS ANE DF . Nós HNAÇ Dsve ; NH? NH; HC. o Cl HC. Í Ss o NÍTS HN OCH; NS HNAÇ Ae. ; NH; NH “Co “Co NS FNQ sue : NÓS HNÇ Dove ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[059]Em uma modalidade, o composto da fórmula | é NH? NHz HC o F;C o
[060]Os métodos como definidos na presente invenção desfrutam do uso do escopo total dos compostos como considerados pelos inventores. Os compostos que são excluídos do escopo dos compostos reivindicados são aqueles definidos pelas seguintes condições ou como enumerados abaixo.
[061]Condição geral 1: quando V1 é N, Xé S, R1 e R2 juntos formam (CH2)3-5 e R;3 é fenila, então a fenila é diferente de i) fenila não substituída ou ii) fenila substituída na posição 4 por F, Cl ou OMe, por exemplo, quando o composto é da fórmula | ou la.
[062]Condição geral 1a: onde V1 é N, Xé S, Ri e R2 juntos formam (CH2)3-5, R3 é heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída ou uma heteroarila bicíclica fundida opcionalmente substituída, uma fenila monossubstituída na posição 3, fenila dissubstituída nas posições 3 e 4, uma fenila dissubstituída nas posições 3 e 5, uma fenila monossubstituída na posição 4 por Br, C1-3alquila opcionalmente substituída, -O-C1-3fluoroalquila, -O-C2-3alquila, -O-benzila, -O-fenila, -S-C1- 3alquila, -SO2NH(C1-3alquila) -SO2N(C1-3alquila)2o, -SO2NH2, C1-3fluoroalquila, - COO-C1-3alquila, -CONH(C1-3alquila), -CON(C1-3alquila)—, -CONH2, -NH(C1- 3alquila), -N(C1-3alquila)2, ou -NH>2, por exemplo, quando o composto é da fórmula | oula.
[063]Condição geral 2: quando V1 é N, Xé S, R3 é fenila não substituída e R2 é H, então R: é diferente de CI ou Br; por exemplo, quando o composto é da fórmula | ou la.
[064]Condição geral 3: quando V1 e V2 são CH, E é C, Xé S, RRÉ H, Rh é CH3 e R3 é fenila, então a fenila é diferente de i) fenila não substituída ou ii) fenila substituída na posição 4 por F, CI, Br ou Me, por exemplo, quando o composto é da fórmula | ou le.
[065]Alternativamente, os compostos que são excluídos do escopo dos compostos reivindicados são:
NH? NH DS Pp à P
CSA ADA NÃ S “A ) NÓ Ss MA) CAS: 309741-87-5 CAS: 428449-34-7 NH NHz DB p PR o
OA CÁ NÊTS A Dor NFS dA Ds CAS: 340813-04-9 CAS: 428444-64-8 NH? NH2 o SS o
CSA CCO ” DS A ) NÓS ME Dor CAS: 361198-68-7 CAS: 340813-02-7 NHz NH à Pp o
COCÓ CDS
PP CAS: 428451-61-0 CAS: 298219.02.0 NHz Br o * Cc! ” ” N S A ) CAS: 1628934-24-6 CAS: 1628934-21-3
NH2 NHa
OO TOA CAS: 1927343-65-4 CAS: 1927344-00-0 NH? NH2
YZ DA VA SS à Ss dA Da CAS: CAs: 1942440-87-0 1962685-12-6 NH?
TOA O Ss HN Br CAS: 1939271-31-4
[066] Quando há um átomo de enxofre presente (como um átomo de anel de núcleo), o átomo de enxofre pode estar em níveis de oxidação diferentes, isto é, S, SO ou SO>z. Todos esses níveis de oxidação estão compreendidos no escopo da presente revelação. Quando há um átomo de nitrogênio presente, o átomo de nitrogênio pode estar em níveis de oxidação diferentes, isto é, N ou NO. Todos esses níveis de oxidação estão compreendidos no escopo da presente revelação.
[067]O termo “alquila” como usado na presente invenção, a menos que de outro modo definido é entendido como se referindo a uma cadeia de hidrocarboneto ramificada ou não ramificada, monovalente, saturada. Os exemplos de grupos de alquila incluem, porém não são limitados a, grupos de alquila C1-10, com a condição de que alquilas ramificadas compreendam ao menos 3 átomos de carbono, como C3-10. Alquila reta pode ter 1 a 6 ou preferivelmente 1 a 3 átomos de carbono; ao passo que alquila ramificada compreende C3-6. Os exemplos de grupos de alquila incluem, porém não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, 2-metila-1- propila, 2-metila-2-propila, 2-metila-1-butila, 3-metila-1-butila, 2-metila-3-butila, 2,2- dimetila-1-propila, 2-metila-1-pentila, 3-metila-1-pentila, 4-metila-1-pentila, 2-metila- 2-pentila, 3-metila-2-pentila, 4-metila-2-pentila, 2,2-dimetila-1-butila, 3,3-dimetila-1- butila, 2-etila-1-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila .
[068]O termo “alquenila” pretende incluir resíduos de alquila nos quais uma ou mais ligação(ões) reta(s) é substituída por uma ligação dupla.
[069]O termo “alquinila” pretende incluir resíduos de alquila nos quais uma ou mais ligação(ões) reta(s) é substituída por uma ligação tripla.
[070]O termo “fluoroalquila” pretende incluir alquilas nas quais um ou mais átomo de hidrogênio é substituído por um átomo de fluoreto de todas as alquilas definidas acima: fluoroalquilas retas ou ramíificadas e fluoroalquilas inferiores retas ou ramificadas, como trifluorometila, difluorometila, fluorometila, triclorometila, diclorometila, clorometila, trifluoroetila, difluoroetila, fluoroetila.
[071]O termo “cicloalquila” representa fração de alquila cíclica opcionalmente substituída tendo 3 a 10 átomos de carbono. Os exemplos de grupos de “cicloalquila” incluem, porém não são limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
[072]O termo “anel carbocíclico” na definição de R: e R2 se refere, de preferência, a uma cadeia de alquila formando um anel com os átomos de anel aromático aos quais são ligados, ainda mais preferivelmente o anel carbocíclico se refere a uma cadeia (CH2)3-5 formando um anel com os átomos de anel aromático aos quais são ligados.
[073]O termo “heteroarila” representa uma fração cíclica aromática com 5 a 11 membros em que a fração cíclica compreende pelo menos um heteroátomo selecionado entre oxigênio (O), enxofre (S) ou nitrogênio (N). Heteroarilas podem ser anéis monocíclicos ou policíclicos. Heteroarilas podem ser anel monocíclico com a 6 membros ou anel monocíclico com 5 membros ou anel monocíclico com 6 membros. Heteroarilas podem ser anéis bicíclicos 6,6 ou 5,6 fundidos. Quando heteroarila é um anel policíclico, os anéis compreendem ao menos um anel compreendendo o hteroátomo e os outros anéis podem ser cicloalquila, arila ou heterociclo e o ponto de ligação pode ser em qualquer átomo disponível. Esse termo inclui sem limitação, por exemplo, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila,y pirimidinila, piridazinila, benzotiazolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila e indazolila.
[074] Também são fornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente revelação. O que se pretende dizer pelo termo sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos é que são derivados de bases e ácidos inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
[075]Por exemplo, sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico, perclórico e similares, bem como sais preparados de ácidos orgânicos como fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, parmóico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, benzenossulfônico, naftaleno 2 sulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, trifluoroacético e similares.
[076]Outros sais, embora não eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis como intermediários na obtenção dos compostos da revelação e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino terroso ou amônio.
[077]Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente revelação podem ser sintetizados dos compostos dessa revelação que contêm uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em geral, os sais dos compostos básicos são preparados por cromatografia de permuta de íon ou por reação da base livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso do ácido inorgânico ou orgânico de formação de sal desejado em um solvente adequado ou várias combinações de solventes. Similarmente, os sais dos compostos ácidos são formados por reações com a base inorgânica ou orgânica apropriada.
[078]EM uma modalidade é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto como definido na presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[079]EM uma modalidade é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo células-tronco e/ou células progenitoras expandidas por um composto ou método como definido na presente invenção.
[080]A composição farmacêutica pode compreender adicionalmente uma solução de tampão ou um componente farmaceuticamente ativo adicional como um antibiótico.
[081]EmM uma modalidade, a composição farmacêutica como definida na presente invenção é para administração intravenosa.
[082]Em uma modalidade é fornecido um método de expandir células-tronco e/ou células progenitoras, (como células-tronco e/ou progenitoras hematopoiéticas), o método compreendendo contatar uma população de células de partida e pelo menos um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido na presente invenção.
[083]Em uma modalidade dos métodos da presente invenção, os métodos compreendem as etapas de contatar células-tronco e/ou células progenitoras (como células-tronco e/ou progenitoras hematopoiéticas) com um composto para expandir células-tronco e/ou células progenitoras e pelo menos um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido na presente invenção.
[084]EmM uma modalidade dos métodos da presente invenção, os métodos compreendem as etapas de contatar células-tronco e/ou células progenitoras (como células-tronco e/ou progenitoras hematopoiéticas) com um primeiro composto para expandir células-tronco e/ou células progenitoras, expandir as células por um primeiro período de tempo, adicionar pelo menos um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido na presente invenção e expandir as células adicionalmente por um segundo período de tempo.
[085]JEm uma modalidade dos métodos da presente invenção, os métodos compreendem as etapas de contatar células tronco e/ou células progenitoras (como células tronco e/ou progenitoras hematopoiéticas) com um primeiro composto para expandir células tronco e/ou células progenitoras, expandir as células por um primeiro período de tempo, substancialmente remover o primeiro composto (por exemplo, por lavar as células expandidas com um meio de lavagem apropriado), contatar as células expandidas do primeiro período de tempo com pelo menos um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido na presente invenção e expandir as células adicionalmente por um segundo período de tempo.
[086]Um (primeiro) composto para expandir células-tronco, diferente de um composto da presente invenção (fórmula |, ou la-le) pode ser um composto da fórmula z N / N
DA =N wW como aqueles descritos em WO 2013/110198 (PCT/CA2Z013/050052), cujo teor é incorporado na presente invenção por referência na íntegra. Em particular, o composto pode ser um dos seguintes: o ' Meo > N QN uy y 7 “o =N N HN / y =N ( HN O »
O
NEN — No ARAN 7 q V A AN =/
SFA NX No /N
HN Ja ( > VC / NH :
[087]O método de expandir células-tronco e/ou células progenitoras como definido na presente invenção pode compreender ainda ao menos um agente de expansão de células.
[088]Em uma modalidade do método de expandir células-tronco e/ou células progenitoras hematopoiéticas como definido na presente invenção, o agente de expansão de células é um anticorpo agonista contra o receptor de Trombopoietina (TPO) (por exemplo, VB22B sc(Fv)2 como detalhado na publicação de patente WO 2007/145227, e similares); uma citocina como SCF, IL-6, ligador FIt-3, TPO ou um mimético de TPO (por exemplo, como descrito em WO/2007/022269; WO/2007/009120; —“WO/2004/054515; WO/2003/103686; WO/2002/085343; WO/2002/049413; — WO/2001/089457; WO/2001/039773; WO/2001/034585; WO/2001/021180; —WO/2001/021180; WO/2001/017349; WO/2000/066112; WO/2000/035446; WO/2000/028987; WO/2008/028645; e similares, que são incorporados na presente invenção por referência; fator de estimulação de colônia de granulócitos (G-CSF); fator de estimulação de colônia de macrófagos granulócitos (GM-CSF); um agonista de prostaglandina ou de receptor de prostaglandina (por exemplo, agonista de receptor-1 de prostaglandina E2 (EP-I), agonista de receptor-2 de prostaglandina E2 (EP-2), agonista de receptor-3 de prostaglandina E2 (EP-3) e agonistas de receptor-4 de prostaglandina E2 (EP-4), como detalhado na publicação de patente WO/2008/073748 que é incorporada na presente invenção por referência); tetraetileno pentamina (TEPA); ligantes-Notch (Delta-1); e/ou um agonista de WNT. Essas publicações e seu teor são incorporadas na presente invenção por referência.
[089]De preferência, o agente de expansão de células é selecionado de Interleucina-3 (IL-3), Fator de estimulação de colônia de macrófagos granulócitos (GM-CSF), Trombopoietina (TPO), Ligador de Tirosina cinase 3 semelhante a FMS (FLT3-L), Fator de célula-tronco (SCF), Interleucina-6 (IL-6) e uma combinação dos mesmos.
[090]O agente de expansão de células pode ser SCF, FLT3-L, TPO, IL-6 ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade do método de expandir células- tronco (como células-tronco hematopoiéticas) e/ou células progenitoras como definido na presente invenção, o agente de expansão de células é StemRegenin 2 (SR1).
[091]Em uma modalidade, é fornecido um método de modular (antagonizar) a atividade de receptor de hidrocarboneto de arila, compreendendo contatar células- tronco e células progenitoras com um composto como definido na presente invenção.
[092]EM uma modalidade é fornecido adicionalmente um método de aumentar o número de células-tronco e células progenitoras; o método compreendendo contatar as células com um composto capaz de antagonizar a atividade e/ou expressão de receptor de hidrocarboneto de arila e/ou um efeito à jusante da via de receptor de hidrocarboneto de arila, em que o composto é um composto como definido na presente invenção.
[093]Em uma modalidade é fornecido um método de expandir células-tronco (como células-tronco hematopoiéticas) e/ou células progenitoras como definido na presente invenção, em que células-tronco hematopoiéticas e/ou células progenitoras são células progenitoras e tronco hematopoiéticas humanas.
[094]Em uma modalidade é fornecido um método de expandir células-tronco e/ou células progenitoras CD34+ como definido na presente invenção, em que células-tronco e/ou células progenitoras CD34+ são células progenitoras e tronco hematopoiéticas humanas.
[095]JEM uma modalidade a população de células de partida compreende células CD34+ colhidas de sangue periférico mobilizado (MPB), medula óssea (BM) ou sangue de cordão umbilical (UCB). Em uma modalidade, a população de células de partida são células tronco e/ou células progenitoras CD34+ humanas.
[096]Em uma modalidade, a população de células de partida inclui células CD34+ colhidas a partir do sangue de cordão umbilical (UCB).
[097]EM uma modalidade, a população de células de partida consiste essencialmente em células CD34+, por exemplo, purificadas de uma ou duas unidades de sangue de cordão umbilical.
[098]As células expandidas podem ser então lavadas para remover o composto ou composição da invenção e/ou qualquer outro componente da cultura de células e suspensas novamente em um meio de suspensão de células apropriado para uso de curto prazo ou em um meio de armazenagem de longo prazo, por exemplo, um meio adequado para criopreservação.
[099]Um método de administração preferido de células expandidas ou uma composição compreendendo as células expandidas é infusão intravenosa. O número de células transfundidas levará em consideração fatores como sexo, idade, peso, os tipos de doença ou distúrbio, estágio do distúrbio, a percentagem das células desejadas na população de células e a quantidade de células necessárias para produzir um efeito terapêutico. Em uma modalidade específico, a composição é administrada por infusão intravenosa e compreende pelo menos => 0.3 x 105 CD34*/ kg ou > 2 x 106 CD34* para sangue de cordão e 2.5 x 105 CD34*/ kg ou mz 0.3 x 105 CD34*/ kg ou > 2 x 10º CD34* para sangue de cordão e 2.5 x 105 CD34*/ kg ou mais para células de sangue periférico mobilizado ou medula óssea.
[0100]Células-tronco expandidas (como células-tronco hematopoiéticas) e/ou células progenitoras hematopoiéticas podem ser infundidas por gotejamento, por exemplo, no caso de tratamento de leucemia, em pacientes pré-tratados com uma droga anticâncer, irradiação total do corpo ou uma droga imunossupressora para erradicação de células de câncer ou para facilitação de enxerto de células doadoras. A doença a ser tratada, o pré-tratamento e o método de transplante de células são selecionados apropriadamente pela pessoa encarregada. O enxerto das células-tronco hematopoiéticas e/ou células progenitoras hematopoiéticas assim transplantadas no recebedor, a recuperação de hematopoese, a presença de efeitos colaterais do transplante e o efeito terapêutico do transplante podem ser avaliados por um ensaio comum usado em terapia de transplante.
[0101JEM uma modalidade do método de expandir células-tronco e/ou células progenitoras como definido na presente invenção, o método é in vivo, in vitro ou ex vivo, em particular, o método é ex vivo ou in vitro.
[0102]JEM uma modalidade, é fornecida uma população de células como expandida por um método como definido na presente invenção.
[0103]EM uma modalidade, é fornecido um método de tratar uma malignidade/distúrbio hematopoiético, uma doença autoimune e/ou uma doença de imunodeficiência hereditária, compreendendo administrar células-tronco expandidas
(como células-tronco hematopoiéticas) como definido na presente invenção a um indivíduo necessitando das mesmas ou expandir células-tronco hematopoiéticos por um método como definido na presente invenção e administrar as células-tronco expandidas a um indivíduo necessitando das mesmas.
[0104]É adicionalmente fornecida uma população de células com HSCs expandidas, obteníveis ou obtidas pelo método de expansão descrito acima. Em uma modalidade específica, tal população de células é suspensa novamente em um meio farmaceuticamente aceitável adequado para administração a um hospedeiro mamífero, desse modo fornecendo uma composição terapêutica.
[0105JÉ fornecido adicionalmente um método de tratar uma malignidade/distúrbio hematopoiético, uma doença autoimune e/ou uma doença de imunodeficiência hereditária, compreendendo administrar um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido na presente invenção a um indivíduo necessitando do mesmo.
[0106]EM uma modalidade dos métodos como definidos na presente invenção, a malignidade/distúrbio, a doença autoimune e/ou a doença de imunodeficiência hereditária compreende condições de insuficiência de medula óssea, uma doença congênita (como anemia falciforme e talassemia), lúpus, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica crônica, distúrbios mieloproliferativos, síndromes mielodisplásicas, mieloma múltiplo, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, anemia aplásica, aplasia pura de células vermelhas, hemoglobinúria, anemia Fanconi, talassemia, anemia falciforme, síndrome de Wiskott-Aldrich, erros inatos do metabolismo (como doença Gaucher).
[0107]EmM uma modalidade, é fornecido um método de tratar um paciente recebendo um órgão de um transplante (por exemplo, transplante de órgão sólido), compreendendo administrar células-tronco expandidas (como células-tronco hematopoiéticas) como definido na presente invenção ao paciente ou expandir células-tronco hematopoiéticas por um método como definido na presente invenção e administrar as células-tronco hematopoiéticas expandidas ao paciente. Em uma modalidade adicional, as células expandidas são células de medula óssea a partir do doador do órgão.
[0108]Em relação ao método de tratar um paciente que recebe um órgão de um transplante (por exemplo, transplante de órgão sólido), pode ser feita referência a Basak GW et al., Am J Transplant 2015 PMID:25648262; Elahimehr R et al. Transplant Rev (Orlando) 2016, PMID:27553809 e Marino Granados JM et al., Curr Opin Organ Transplant 2015, PMC4391059. Bom exame de estudos pré-clínicos e cínicos.
[0109]O indivíduo mencionado na presente invenção é, por exemplo, um doador de medula óssea ou um indivíduo com ou em risco de níveis esgotados ou no limite de células sanguíneas. Opcionalmente, o indivíduo é um doador de medula óssea antes da coleta de medula óssea ou um doador de medula óssea após coleta de medula óssea. O indivíduo é opcionalmente um recebedor de um transplante de medula óssea. Os métodos descritos na presente invenção são particularmente úteis em indivíduos que têm reserva limitada de medula óssea como indivíduos idosos ou indivíduos anteriormente expostos a um tratamento de esgotamento imune ou tratamento mieloablativo como quimioterapia, por exemplo, para tratar leucemia ou linfomas. O indivíduo, opcionalmente, tem um nível diminuído de células sanguíneas ou está em risco de desenvolver um nível diminuído de células sanguíneas em comparação com um nível de controle de células sanguíneas. Como usado na presente invenção, o termo nível de controle de células sanguíneas se refere a um nível médio de células sanguíneas em um indivíduo antes de ou na ausência substancial de um evento que altere níveis de células sanguíneas no indivíduo. Um evento que altera os níveis de células sanguíneas em um indivíduo inclui, por exemplo, anemia, trauma, quimioterapia, transplante de medula óssea e radioterapia. Por exemplo, o indivíduo tem anemia ou perda de sangue devido, por exemplo, à trauma.
[0110]Como usado na presente invenção, o termo “células-tronco hematopoiéticas” ou “HSCs” pretende significar células tendo tanto pluripotência que permite às mesmas diferenciar em células maduras funcionais como granulócitos (por exemplo, promielócitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos), eritrócitos (por exemplo, reticulócitos, eritrócitos), trombócitos (por exemplo, megacarioblastos, megacariócitos que produzem plaqueta, plaquetas) e monócitos (por exemplo, monócitos, macrófagos) e a capacidade de regenerar enquanto mantém sua pluripotência (auto-renovação).
[0111]HSCs fazem parte da população de células de partida. Essas células são opcionalmente obtidas do corpo ou de um órgão do corpo contendo células de origem hematopoiética. Tais fontes incluem medula óssea não fracionada, cordão umbilical, sangue periférico, fígado, timo, linfa e baço. Todos os produtos de sangue brutos ou não fracionados acima mencionados podem ser enriquecidos para células tendo características de célula-tronco hematopoiética em maneiras conhecidas por aqueles versados na técnica.
[0112]Como usado na presente invenção, “população de células de partida” pretende identificar uma população de células compreendendo células tronco e/ou progenitoras, como células-tronco hematopoiéticas (HSCs) e/ou células progenitoras hematopoiéticas, colhidas de uma de várias fontes mencionadas acima, como sabido na técnica.
[0113]A população de células de partida pode primeiramente ser submetida a etapas de enriquecimento ou purificação, incluindo seleção negativa e/ou positiva de células baseadas em marcadores celulares específicos para fornecer a população de células de partida. Os métodos para isolar a população de células de partida com base em marcadores celulares específicos podem usar tecnologia de separação de célula ativada fluorescente (FACS) também chamada citometria de fluxo ou substrato sólido ou insolúvel ao qual são ligados anticorpos ou ligadores que interagem com marcadores de superfície de célula específicos. Por exemplo, células podem ser contatadas com um substrato sólido (por exemplo, colunas de glóbulos, frascos, partículas magnéticas) contendo os anticorpos e quaisquer células não ligadas são removidas. Quando um substrato sólido compreendendo glóbulos magnéticos ou paramagnéticos é usado, células ligadas aos glóbulos podem ser prontamente isoladas por um separador magnético.
[0114]A população de células de partida pode ser enriquecida em células CD34+ significando uma população de células selecionada com base na presença do marcador de superfície de célula CD34+. Células CD34+ podem ser detectadas e contadas usando, por exemplo, anticorpos anti-CD34 rotulados de modo fluorescente e citometria de fluxo. Além disso, a população de células de partida pode ser usada diretamente para expansão ou congelada e armazenada para uso em um ponto em tempo posterior. Os métodos para enriquecer população de células sanguíneas em células CD34+ incluem kits comercializados por Miltenyi Biotec (kit de isolamento direto CD34+, Miltenyi Biotec, Bergisch, Gladbach, Alemanha) ou por Baxter (Isolex 3000). A população de células de partida pode conter, de preferência, pelo menos 50% de células CD34+, em algumas modalidades, mais de 90% de células CD34+.
[0115]Os compostos e agente de expansão de células adicional, como usados na presente invenção, podem ser adicionados ao meio de expansão imobilizado sobre um substrato ou suporte usado para a cultura.
[0116]A expansão de células-tronco pode ser realizada em meio natural, um meio semissintético ou um meio sintético em termos de composição e pode ser um meio sólido, um meio semissólido ou um meio líquido em termos de formato, e qualquer meio de nutriente usado para cultura de células-tronco hematopoiéticas e/ou células progenitoras hematopoiéticas, que é suplementado com as misturas de fatores de expansão de células descritos acima. tal meio compreende tipicamente, sódio, potássio, cálcio, magnésio, fósforo, cloro, aminoácidos, vitaminas, citosinas, hormônios, antibióticos, soro, ácidos graxos, sacarídeos ou similares. Na cultura, outros componentes químicos ou componentes biológicos podem ser incorporados individualmente ou em combinação, conforme o caso exija. Tais componentes a serem incorporados no meio podem ser soro fetal bovino, soro humano, soro de cavalo, insulina, transferina, lactoferrina, colesterol, etanolamina, selenita de sódio, monotioglicerol, 2-mercaptoetanol, albumina de soro bovino, piruvato de sódio, polietileno glicol, várias vitaminas, vários aminoácidos, ágar, agarose, colágeno, metil celulose, várias citosinas, vários fatores de crescimento ou similares. Os exemplos de tal meio basal apropriado para um método de expandir HSCs incluem, sem limitação, Meio de Expansão isento de soro (SFEM) StemSpan'Y (StemCell Technologies, Vancouver, Canadá), Meio definido por H3000 StemSpan'“Y (StemCell Technologies, Vancouver, Canadá), CellGro', SCGM (CellGenix, Freiburg Alemanha), StemPro'"v-34 SFM (Invitrogen), Meio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM), Mistura de Nutriente de Ham H12 Mistura F12, meio 5A de McCoy, Meio Essencial Mínimo de Eagles (EMEM), meio «MEM (Meio Essencial mínimo de Eagle modificado alfa), meio RPMI1640, Meio de Dulbecco Modificado de Isocove (IMDM), StemPro34 (Invitrogen), X-VIVO 10 (Cambrex), X-VIVO 15 (Cambrex) e Stemline |! (Sigma-Aldrich).
[0117]As células-tronco e/ou células progenitoras podem ser cultivadas em um vaso de cultura usado em geral para cultura de células de animais como um prato Petri, um frasco, um saco plástico, um saco de Teflon'"“”, opcionalmente após revestimento preliminar com uma matriz extracelular ou uma molécula de adesão de células. O material para tal revestimento podem ser colágenos | a XIX, fibronectina,
vitronectina, lamininas 1 a 12, nitrogênio, tenascina, trombospondina, fator von Willebrand, osteoponina, fibrinogênio, várias elastinas, vários proteoglicanos, várias caderinas, desmocolina, desmogleina, várias integrinas, E-selectina, P-selectina, L- selectina, superfamília de imunoglobulina, Matrigel, poli-D-lisina, poli-L-lisina, quitina, quitosana, Sefarose, gel de ácido algínico, hidrogel ou um fragmento do mesmo. Tal material de revestimento pode ser um material recombinante tendo uma sequência de aminoácidos artificiamente modificada. As células-tronco hematopoiéticas e/ou células progenitoras hematopoiéticas podem ser cultivadas usando um biorreator que pode mecanicamente controlar a composição pH e similar, do meio, e obter cultura de alta densidade (Schwartz R M, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:6760, 1991; Koller M R, Bone Marrow Transplant, 21:653, 1998; Koller, M R, Blood, 82: 378, 1993; Astori G, Bone Marrow Transplant, 35: 1101, 2005). Essas publicações e seu teor são incorporados na presente invenção por uma população de células de partida, em particular células enriquecidas CD34+, pode ser cultivada em condições para expansão de HSC, por exemplo, entre 2 e 21 dias e/ou até a expansão em vezes indicada e as populações de células características serem obtidas. Em uma modalidade específica, as células são cultivadas ex vivo em condições para expansão de HSC não mais que 21 dias, 12 dias, 10 dias ou 7 dias.
[0118]Composições farmacêuticas podem compreender veículo(s) e/ou excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is). Muitos veículo(s) e/ou excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) são conhecidos na técnica. Será entendido por aqueles versados na técnica que um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e tolerados por um indivíduo necessitando do mesmo. A proporção de cada veículo e/ou excipiente pode ser determinada pelo técnico versado de acordo com prática farmacêutica padrão.
[0119]Para assegurar consistência de administração, em uma modalidade da presente revelação, a composição farmacêutica tem a forma de uma unidade de dosagem distinta e pode ser preparada por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de colocar em associação o composto ativo a um veículo líquido ou veículo sólido ou ambos e então, se necessário, moldar o produto na formulação desejada.
[0120]Os compostos e células expandidas de acordo com a revelação podem ser formulados para administração parenteral, por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção em bolus ou infusão contínua, e podem ser apresentados em forma de dose unitária em ampolas, seringas cheias previamente, infusão de volume pequeno ou em recipientes de múltiplas doses com/sem adição de um preservativo. As composições são formuladas em qualquer modo convencional para uso nos métodos descritos na presente invenção. A administração é através de qualquer via conhecida como sendo eficaz por uma pessoa com conhecimentos comuns. Por exemplo, as composição são administradas por via oral, parenteral (por exemplo, por via intravenosa), por injeção intramuscular, por injeção intraperitoneal, por meio transdérmico, extracorpóreo, intranasal ou tópico.
[0121]Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar adicionalmente detalhes para a preparação e uso dos compostos da presente revelação. Não pretendem ser de modo algum limitações no escopo da presente revelação e não devem ser assim interpretados. Além disso, os compostos descritos nos exemplos a seguir não devem ser interpretados como formando o único gênero que é considerado como a revelação e qualquer combinação dos compostos ou suas frações pode ela própria formar um gênero.
EXEMPLOS:
[0122] Esquema |: Síntese geral de compostos da invenção em que X=S.
N HS Ra o R Vo ZEN mm RV: E R 1 2 2 Re da o ADA R$ "VÍ Hal Etob RAVES o " o H Vv
N As “Rg o
DY
[0123]Os compostos da fórmula geral V podem ser preparados pela condensação dos compostos Il, um orto halo-piridina carbonitrila (V1 ou V2 ou W=N) ou um 2-halobenzonitrila (Vi, Va, W = C, Rz = H) com derivados de 2- mercaptoacetamida Ill ou IV na presença de uma base em um solvente como etanol ou DMF.
[0124]Esquema |l: Síntese geral de compostos da invenção em que X = O
H HOT TR: o NH? —— Ho ——> RN >Ha— Base — RA >NÉÓ OW TR RO NÓTO O VI VII o X
[0125]Os compostos da fórmula geral IX podem ser preparados pela condensação dos compostos VI, um orto halo-piridina carbonitrila (R2 = H, CH3 ou ligado a Ri via ligadores (CH2)3-5), com derivados de 2-hdiroxiacetamida VII na presença de uma base em um solvente como etanol seguido pela ciclização do intermediário VIII na presença de uma base mais forte. Química experimental
[0126]Abreviaturas ou símbolos usados na presente invenção incluem: AcCOH: ácido acético; dba: acetona dibenzilideno; DMF: N N-dimetilformamida; DIPEA: diisopropil amina; DMSO: sulfóxido de dimetila; dppf: 1,1'-bis(difenilfosfino)
ferroceno; EtOAc: acetato de etila; EtOH: etanol; MeOH: metanol; Hex: hexanos; MS: espectrometria de massa; NMR: ressonância magnética nuclear; THF: tetraidrofurano.
EXEMPLOS
[0127]Outras características da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir dos seguintes exemplos não limitadores que ilustram, por meio de exemplos, o princípio da invenção. Como é bem sabido por uma pessoa versada na técnica, Reações são realizadas em uma atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio) onde necessário para proteger componentes de reação a partir de ar e umidade. Temperatura são fornecidas em graus Celsius (ºC). Os reagentes usados nos exemplos abaixo podem ser obtidos como descrito na presente invenção, ou se não descritos aqui, são eles próprios comercialmente disponíveis (descritos como AO na tabela) ou podem ser preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis por métodos conhecidos na técnica. Cromatografia instantânea é realizada em sílica (SiO2) usando um instrumento Rf Teledyne Isco. Análises de espectros de massa são registrados usando espectrometria de massa de eletropulverização. NMR são registrtados em um 500 MHz Bruker ou 400 MHz Varian Instruments. HPLC preparativo é realizado usando um instrumento Agilent com uma das seguintes condições: Coluna: Phenomenex-Kinetex C18, 21x100 mm, 5 um Fase móvel: solvente A: 5% MeOH, 95% de água + 0,1% ácido fórmico, solvente B: 95% MeOH, 5% água + 0,1% ácido fórmico Fluxo: 20 mL/min., temperatura ambiente.
Comprimento de onda de coleta = 220 e 254 nm Condição A: Fase móvel: de 0 a 3 min.: isocrático 30% solvente B, seguido por um gradiente de 12 minutos a 100% de solvente B. Últimos 5 minutos 100%
solvente B.
Condição B: Fase móvel: de O a 2 min.: isocrático 30% solvente B, seguido por um gradiente de 8 minutos a 100% de solvente B. Últimos 2 minutos 100% solvente B.
Exemplo 1: Preparação do intermediário 1.4 (Procedimento geral A1) Q etapa 1 PM etapa AX etapa 3 W cn º q Tr Não CI, o H 14 12 13 14 Etapa 1
[0128] E(OH (4,16 mL, 71,3 mmol) é adicionado lentamente a uma suspensão gelada de NaH (60% peso/peso; 2,85 g, 71,3 mmol) em éter (51 mL). Uma quantidade adicional de EtOH (8,5 ml) é adicionada. Uma mistura de 1.1 (5,0, 59,4 mmol) e formato de etila (5,02 mL, 62,4 mmol é adicionada a seguir, em gotas (55 min.). Uma quantidade adicional de éter (10 mL) é adicionada e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Éter (50 mL) é adicionado e a mistura é filtrada. O sólido é lavado com éter (25 mL) a seguir seco sob pressão reduzida para fornecer sal de sódio 1.2;/H NMR (500 MHz, DMSO-ds) à ppm 1.56 (quin, J=7.90 Hz, 2 H), 1.87 (t, J=7.72 Hz, 2 H), 2.24 (td, J=7.30, 0.95 Hz, 2 H), 8.50,
8.87 (2s, 1 H).
Etapa 2
[0129]Uma solução de 2-cianoacetamida (4,58 g, 54,4 mmol) em água (27,5 mL) é adicionada a 1.2 (7,30 g, 54,4 mmol) seguida por uma solução de acetato de piperidin-1-ium (1,38 g, 9,53 mmol) (preparada por adição de piperidina (0,81 9; 0,94 mL) a ACOH (0,57 g; 0,54 mL) em água (1,4 mL)) em água (1,4 mL). A mistura é aquecida em refluxo por 2 h e deixada aquecer até a temperatura ambiente (durante a noite). O pH é ajustado em 5 pela adição de ACOH. A suspensão resultante é resfriada em um banho de gelo e é filtrada. O sólido é lavado com água e seco no ar para fornecer piridona 1.3; m/z = 161.1 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) à ppm
2.03 (quin, J=7.57 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=7.41 Hz, 2 H), 2.80 (t, J=7.72 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 12.62 (br.s., 1 H).
Etapa 3
[0130]Piridona 1.3 (1,0 g, 6,24 mmol) é adicionado a uma suspensão de PCls (0,390 g, 1,87 mmol) em POCI3s (1,75 mL, 18,7 mmol) em temperatura ambiente. A mistura é aquecida em refluxo por 2,5 h. A mistura resfriada é derramada em uma mistura de gelo e água (75 mL). A mistura é basificada por adição de Na2CO;z sólido (pH 7-8). A mistura é extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (Na2SO:), fittadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (10-40% EtOAc:Hex) para fornecer 2-cloropiridina 1.4; MS: m/z = 179.3/181.1 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) à ppm 2.11 (quin, J=7.65 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=7.57 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=7.72 Hz, 2 H), 8.26 (s, 1 H).
Exemplo 2: Preparação do intermediário 2.4 (Procedimento A2) AI Musa a VI aaa FB : Fe TO NC! Nó CI NÓ “CI Ne! 21 SS 23 24 Etapa 1
[0131]DMF (10.30 ul, 0,133 mmol) é adicionado a uma suspensão de ácido
2.1 (0,6 g, 2,66 mmol), (COOI)2 (0,466 mL, 5,32 mmol) em CH2Clz2 (10,6 mL) em temperatura ambiente. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 6 h, a seguir é concentrada sob pressão reduzida para fornecer cloreto de acila 2.2 Etapa 2
[0132]Uma solução de cloreto de acila 2.2 (649 mg, 2,66 mmol) em dioxano (1,5 mL) é adicionada a uma solução de NH.OH gelada (1,60 mL, 23,9 mmol). À mistura é agitada a 0ºC por 45 min. A mistura é diluída com água (50 mL) e EtOAc é adicionado (100 mL). As fases são separadas. A camada orgânica é lavada com água (2x), salmoura (25 mL), seca (Na2SO:), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer amida 2.3; MS: m/z = 225.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7.95 (br. s., 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 8.39 (dd, J=2.52, 0.63 Hz, 1 H),
8.91 (dd, J=2.52, 0.63 Hz, 1 H). Etapa 3
[0133](CF3CO)2O (0,308 mL, 2,18 mmol) é adicionado rapidamente a uma suspensão/solução gelada de amida 2.3 (445 mg, 1,98 mmol) em CH2Cl2 (14 mL). A mistura é agitada a 0ºC por 2 h. Solução de NaHCO; saturada (15 mL) e CH2Cl2 são adicionadas e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 5 min. As fases são separadas. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (Na2SO3), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (10-20% EtOAc:Hex) para fornecer cloropiridina 2.4; *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) à ppm 9.09 (dd, J=2.52, 0.63 Hz, 1 H), 9.16 (dd, J=2.52, 0.63 Hz, 1 H). Exemplo 3: Preparação do intermediário 3.5 (Procedimento A3) AJ aa PN Clan JO nana 2 O" N Nº N ne 31 32 33 o AO Fo " N cl Cc N ss 36 Etapa 1
[0134](COC])2 (1,28 mL, 14,6 mmol) é adicionado a uma suspensão de ácido
3.1 (1,00 g, 7,29 mmol) em CH2Cl2 (29 mL) em temperatura ambiente. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida para fornecer cloreto de acila 3.2. O composto é usado diretamente na reação seguinte.
Etapa 2
[0135]Solução de NH.OH fria (4,86 mL, 72,9 mmol) é adicionada rapidamente a uma suspensão gelada de cloreto de acila 3.2 (1,13 g, 7,29 mmol) em uma mistura de dioxano (10 mL) e THF (10 mL). A mistura é agitada a 0ºC por 45 min. A mistura bruta é diluída com água e extraída com EtOAc (3 x). A camada aquosa é saturada com NaCl sólido e extraída novamente com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (Na2SOu) filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer amida 3.3; MS: m/z =
137.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) à pom 2.34 (d, J=0.63 Hz, 3 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.98 - 8.04 (m, 1 H), 8.08 (br. s., 1 H), 8.54 (dd, J=2.21, 0.63 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=1.58 Hz, 1 H).
Etapa 3
[0136]H2O2 (0,90 mL, 7,90 mmol) é adicionado a uma solução fria de amida
3.3 (538 mg, 3,95 mmol) em AcOH (4,9 mL). A mistura é agitada em temperatura ambiente por 30 min., a seguir é aquecida a 80ºC por 4 h. A mistura é resfriada em um banho de gelo e solução de Na2SO;3 a 20% é adicionada até que não haja traço de peróxido deixado como determinado com um papel de amido-K1. 15 N NH.OH é adicionado a seguir para basificar a mistura. A suspensão resultante é aquecida até a temperatura ambiente e é filtrada, lavando o sólido com água. O sólido é seco no ar para fornecer 3.4; MS: m/z = 153.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm
2.29 (d, J=0.63 Hz, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 7.72 (br. s., 1 H), 8.15 (br. s., 1 H),
8.24 - 8.29 (m, 1 H), 8.43 (s, 1 H).
Etapa 4
[0137]Piridina 1-Óxido 3.4 (306 mg, 2,01 mmol) é adicionado a POCI3 frio (cerca de 5ºC) (1,87 mL, 20,11 mmol). A suspensão resultante é aquecida a 60ºC por 4 h e a 100ºC por 2,5 h. A mistura de reação esfriada é derramada em uma mistura de gelo e água (50 mL) e agitada vigorosamente. Na2CO3 sólido é adicionado para obter um pH de cerca de 7. A mistura é extraída com EtOAc. À camada orgânica é lavada com água e salmoura, a seguir seca (Na2SO4s) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (10-30% EtOAc:Hex) para fornecer primeiramente 6-cloro isômero 3.6 e, em segundo lugar, 2-cloro isômero 3.5; 3.6: MS: m/z = 153.1 (MH*); *H NMR (500 MHz, CDCI3) à ppm 2.46 (d, J=0.63 Hz, 3 H), 7.82 (dq, J=2.21, 0.90 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J=2.21, 0.63 Hz, 1 H); 3.5: MS: m/z = 153.3/155.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, CDClI3) 58 ppm 2.40 (t, J=0.60 Hz, 3 H), 7.82 (da, J=2.20, 0.60 Hz, 1 H), 8.43 (da, J=2.52, 0.90 Hz, 1 H).
Exemplo 4: Preparação do intermediário 4.2 (Procedimento A4) NC ço CN NC Ss CN TX etapa 1 CX HAN N Cl N Cl 41 42
[0138]Uma solução de 4.1 (1,0 g, 5,60 mmol; M. Graffner-Nordberg, J. Med. Chem. 2001, 44, 2391) em DMF (11,2 mL) é adicionada durante 10 min. a uma solução de nitrito de isoamila (1,13 mL, 8,40 mmol) em DMF (4,7 mL) mantida a 70ºC. Após 1,5 h, a temperatura é elevada para 85ºC e mantida por 18 h. Uma quantidade adicional de nitrito de isoamila (3,5 mL, 25,99 mmol) é adicionada e a mistura é agitada a 85ºC por 4 h. A mistura é resfriada até a temperatura ambiente e é derramada em água (200 mL). A mistura é extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, a seguir secas (Na2SO3u), fittadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (0-50%EtOAc:Hex) para fornecer 4.2; *H NMR (500 MHz, CDCI3) à ppm 8.28 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=2.21 Hz, 1 H).
Exemplo 5: Preparação do intermediário 5.4 (Procedimento A5) TOO El O Ma MO PM Na NM] Ne NA] sa 52 5a sA Etapa 1
[0139](COC])2 (0,49 mL, 5,61 mmol) e DMF (8,7 ul, 0,112 mmol) são adicionados a uma suspensão de 5.1 (506 m, 2,24 mmol; Schlossesr et al. Tetrahedron 2004, 60, 11869) em CH2Cl2 (11,2 mL) em temperatura ambiente. À mistura é agitada em temperatura ambiente por 3,5 h, a seguir é concentrada sob pressão reduzida para fornecer 5.2; *H NMR (500 MHz, CDCI3) à ppm 8.15 (s, 1 H),
8.90 (s, 1 H).
Etapa 2
[0140]Uma solução de 5.2 (547 mg, 2,24 mmol) em dioxano (1,5 mL) é adicionada em gotas a uma solução gelada de NH4OH (15 M) (1,49 mL, 22,43 mmol) em dioxano (1,0 mL). A mistura é agitada a 0ºC por 1 h. A mistura de reação é derramada em água (125 mL) e a mistura é extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, a seguir secas (Na2SO3,), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5.3; MS: m/z: nenhum pico molecular observado; *H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 6.11 (br. s., 1 H), 6.42 (br. s., 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H).
Etapa 3
[0141](CF3CO)2O (0,33 mL, 2,34 mmol) é adicionado em gotas a uma solução/suspensão gelada de 5.3 (405 mg, 1,80 mmol) em Et3N (0,654 mL, 4,69 mmol) e CH2Cl2 (12 mL). A mistura de reação é agitada a 0ºC por 1,75 h. Solução de NaHCO; saturada (5 mL) é adicionada e a mistura é agitada vigorosamente por 5 min. A mistura é diluída com CH2Cl2 (60 mL) e solução de NaHCO; saturada (20 mL). As fases são separadas. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (Na2SO3), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (0-50%EtOAc:Hex) para fornecer 5.4; MS: m/z = nenhum pico molecular observado; *H NMR (500 MHz, CDCI3) à ppm 7.94 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H).
Exemplo 6: Preparação do intermediário 6.4 (Procedimento A6) TOC Ma VI a cl cl cl cl 61 62 63 64 Etapa 1 [0142)(COC])2 (1,91 mL, 21,8 mmol) e DMF (0,012 mL, 0,156 mmol) são adicionados à solução de 6.1 (1,35 g, 3,11 mmol; Schlosser et al. Tetrahedron 2004, 60, 11869) em CH2Cl2 (18 mL) em temperatura ambiente. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 3 h, a seguir é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é mantido na bomba de vácuo alto até peso estável para fornecer 6.2; (500 MHz, CDCI3) à ppm 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.08 (dq, J=8.2, 0.06 Hz, 1 H).
Etapa 2
[0143]Uma solução de 6.2 (759 mg, 3,11 mmol) em dioxano (3,1 mL) é adicionada em gotas a uma solução gelada de NH4OH (15 M) (2,1 mL, 31,1 mmol). A mistura é agitada a 0ºC por 1 h. A mistura é derramada em água (125 mL) e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secas (Na2SO3), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (10-50%EtOAc:Hex) para fornecer 6.3; MS: m/z = 225.1/227.3 (MH*); *H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 5.68 (br. s., 1 H), 7.55 (br. s., 1 H), 7.77 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=8.51, 0.63 Hz, 1 H).
Etapa 3
[0144](CF3CO)2O (0,23 mL, 1,63 mmol) é adicionado em gotas a uma suspensão/solução gelada de 6.3 (281 mg, 1,251 mmol) e EtaN (0,45 mL, 3,25 mmol) em CH2CL2 (8,3 mL). A mistura é agitada a 0ºC por 2 h. Solução de NaHCO; saturada e CH2Cl2 são adicionadas e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 5 min. As fases são separadas. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (Na2SO3), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (10-20%EtOAc:Hex) para fornecer 6.4; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 7.87 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.61 Hz, 1 H).
Exemplo 7: Preparação do intermediário 7.2 (Procedimento A7) EtozC CO dtepel EtosC TT no Nó e 71 712 Etapa 1
[0145]UmMa mistura de 7.1 (302 mg, 1,577 mmol; V.J. Colandrea, WOZ2005/058848), SOCI2 (6,9 mL, 94 mmol) e DMF (0,68 mL, 8,79 mmol) é aquecida em refluxo durante a noite (14 h). A mistura resfriada é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é absorvido em EtOAc (70 mL) e a solução é lavada com uma mistura de 1:1 de solução de NaHCO; saturada e salmoura (3x), a seguir seca (Na2SO3), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (0-20%EtOAc:Hex) para fornecer 7.2; *H NMR (400 MHz, CDCIs) 5 ppm 1.44 (t, J=7.04 Hz, 3 H), 4.47 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 8.58 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 9.16 (d, J=2.35 Hz, 1 H).
Exemplo 8: Preparação do intermediário 8.2 (Procedimento A8)
H3C Ns cl SENDA 2 H3C Ns CN WO uu cl cl 81 8.2 Etapa 1
[0146]Uma mistura de 8.1 (1,70 g, 10,51 mmol), Zn(CN)2 (0,74 g, 6,30 mmol) e Zn (0,031 g, 0,47 mmol) em DMF (10,5 mL) é desgaseificada (B. Van Wagenen, US2003/55085). Aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,189 g, 0,231 mmol) é adicionado e a solução é novamente desgaseificada, a seguir é aquecida a 125ºC por 5h. À mistura bruta é diluída com EtOAc (150 mL) e a mistura é filtrada através de terra diatomácea (lavando a massa com EtOAc (25 mL)). O filtrado é lavado duas vezes com uma mistura de água e solução de NaHCO; saturada (3/1) e com salmoura, a seguir seco (Na2SO3:), filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (10-100%EtOAc:Hex) para fornecer 8.2; MS: m/z = 153.1/155,1 (MH+); *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 2.60 (s, 3 H), 7.34 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.61 Hz, 1 H). Exemplo 9: Preparação do intermediário 9.3 (procedimento geral B1) HAN ; H ns + 2 O. etàpa 1 AO. o FE O
9.1 9.2 93 Etapa 1
[0147]Uma mistura de ácido 2-mercaptoacético 9.1 (0,679 mL, 9,77 mmol) e 4-fluoroanilina 9.2 (0,926 mL, 9,77 mmol) é aquecida a 130ºC por 5 h. A mistura resfriada é absorvida em EtOAc e a solução é lavada com 0.5 N de solução HCI, água e salmoura, a seguir seca (Na2SO:z), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (15-40%EtOAc:Hex)
para fornecer tiol 9.3; MS: m/z = 186.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm
2.95 (t, J=5.90 Hz, 1 H), 3.28 (d, J=5.87 Hz, 2 H), 7.15 (t, J=9.00 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J=9.39, 5.48 Hz, 2 H), 10.13 (s, 1 H).
Exemplo 10: Preparação do intermediário 10.4 (Procedimento geral B2) o vusDa À & HNQ LN, etapa 2 q H Ago fc Aço + TD ——— PAS o o o ” 101 102 103 104 Etapa 1
[0148]DMF (0,042 mL, 0,54 mmol) é adicionado a uma solução gelada de ácido 10.1 (1,45 g, 10,81 mmol) e (COCI)2 (1,892 mL, 21,62 mmol) em CH2Cl2 (21,6 mL). A mistura é agitada durante a noite (16 h) em temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida para fornecer intermediário 10.2 *H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.44 (s, 3 H), 4.18 (s, 2H).
Etapa 2
[0149]DIPEA (0717 mL, 4,10 mmol) é adicionado em gotas a uma solução gelada de 10.2 (569 mg, 3,73 mmol) e 10.3 (369 mg, 3,92 mmol) em CH2Cl2 (19 mL). A mistura é agitada a 0ºC por 1 h e em temperatura ambiente por 1 h. A mistura é diluída com CH2Cl2 e a solução é lavada com água e salmoura, a seguir seca (Na2SO:), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea 20-50%EtOAc:Hex) para fornecer o intermediário 10.4; MS: m/z = 211.1 (MH+); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.37 (s, 3 H), 3.90 (s, 2H), 7.11 (dd, J=7.43, 5.09 Hz, 1 H), 7.78 (ddd, J=8.20, 7.40, 1.96 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.32 (ddd, J=4.70, 2.00, 1.00 Hz, 1 H), 10.71 (s, 1 H).
Exemplo 11: Preparação do intermediário 11.3 (Procedimento geral B3)
o HoN etapa 1 ". H etapa 2 AFORA TO dio o oH o Pr 102 u1 Uu2 fe]
H "TO 9 oH 13 Etapa 1
[0150]Uma solução de 10.2 (0,848 g, 5,56 mmol) em CH2Cl2 (2,8 mL) é adicionada em gotas a uma suspensão gelada de 11.1 (0,381 g, 2,78 mmol) em CH2Cl2 (8,4 mL) e piridina (0,450 mL, 5,56 mmol). A mistura é agitada a 0ºC por 1.5 h. Água (5 mL) é adicionada e a mistura é diluída com CH2Cbk. A mistura é lavada com 1 N solução HCl, água, solução de NaHCO; saturada, salmoura, a seguir seca (Na2SO;3), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (20-50%EtOAc:Hex) para fornecer 11.2; *H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.39 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.92 (t, J=7.09 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2H),
3.68 (s, 2 H), 4.32 (t, J=6.94 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 8.08 (br. s., 1H).
Etapa 2
[0151]K2CO3 (400 mg, 2,89 mmol) é adicionado a uma solução desgaseificada de 11.2 (356 mg, 0,964 mmol) em MeOH (9,6 mL) em temperatura ambiente. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite (20 h). À mistura é concentrada sob pressão reduzida. Água (10 mL) é adicionada e a mistura é acidificada com 1N solução HCI (pH < 2). A mistura é extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (Na2SO:), fittadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (40-100%EtOAc:Hex) para fornecer 11.3; MS: m/z2 212.1 (MH*); *H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 ppm 1.39 (br. s., 1 H), 2.03 (t, J=9.30 Hz, 1 H),
2.86 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 3.41 (d, J=9.14 Hz, 2 H), 3.82 - 3.90 (m, 2 H), 7.23 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.51 Hz, 2H), 8.46 (br. s., 1 H). Exemplo 12: Preparação do composto 1002 (Procedimento geral C1) RN CN H etapa 1 pos o
AA MA DO NÓ >CI o E NºS HNAQE Dr 14 93 1002 Etapa 1
[0152]Uma mistura de cloropiridina 1.4 (30 mg, 0,168 mmol), tiol 9.3 (34,2 mg, 0,185 mmol) e K2CO3 (58,0 mg, 0,420 mmol) em EtoOH (1,7 mL) é aquecida em refluxo por 4,5 h. A mistura resfriada é diluída com EtOAc e a solução resultante é lavada com água e salmoura, a seguir seca (Na2SO3), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é recristalizado em uma mistura de MeOH e CHCI3 para fornecer o composto 1002; MS: m/z = 328.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.14 (quin, J=7.53 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=7.43 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=7.60 Hz, 2 H),
7.15 (t, J=9.00 Hz, 2 H), 7.29 (br. s, 2 H), 7.69 (dd, J=9.00, 5.09 Hz, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H). Exemplo 13: Preparação do composto 1003 (procedimento geral C2) Bra ON H dtabeud " . TG Me MO NC Oo nós AN) 131 132 1003 Etapa 1
[0153]Uma mistura de cloropiridina 13.1 (50 mg, 0,23 mmol), tiol 13.2 (42 mg, 0,25 mmol) e K2CO;3 (79,5 mg, 0,575 mmol) em EtoOH (2,3 mL) é aquecida em refluxo por 5 h. A mistura resfriada é diluída com água (15 mL). A suspensão resultante é agitada por 15 min., a seguir é filtrada e o sólido é lavado com algumas gotas de MeOH e hexanos para fornecer o composto 1003; MS: m/z = 347.9/349.7 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7.09 (t, J=7.41 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=7.88 Hz, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.69 (d, J=7.57 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H).
Exemplo 14: Preparação do composto 1009 (Procedimento geral C3) NH, HeSARZN A aa So TA, a: O Tr : Nós HAND 132 1009 Etapa 1
[0154]Uma suspensão de 3.5 (40 mg, 0,262 mmol), tiol 13.2 (48,2 mg, 0,288 mmol) e KCO;3 (91 mg, 0,655 mmol) em EtoH (2,6 mL) é aquecida em refluxo por 5,5 h. A mistura resfriada é diluída com EtOAc e é lavada com água e salmoura (15 mL), seca (Na2SO:s), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (30-50% EtOAc:Hex) para fornecer o composto 1009; MS: m/z = 284.3 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 2.43 (s, 3 H), 7.07 (tt, J=7.37, 1.14 Hz, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 4 H), 7.69 (dd, J=8.67, 1.10 Hz, 2 H), 8.32 (dd, J=2.05, 0.79 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J=2.21, 0.63 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
Exemplo 15: Preparação do composto 1049 (procedimento geral C4) Fe x. eN RN etapa 1 F3C R ê O sA 151 1049
Etapa 1
[0155]Uma mistura de 5.4 (30 mg, 0,145 mmol), tiol 15.1 (41,1 mg, 0,167 mmol) e K2CO;3 (50,2 mg, 0,363 mmol) em EtoH (1,4 mL) é agitada em temperatura ambiente por 10 min., a seguir aquecida em refluxo por 3 h. A mistura resfriada é diluída com EtOAc (60 mL) e a solução é lavada com água e salmoura, a seguir é seca (Na2SO3), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (10-50%EtOAc:Hex) a seguir purificado adicionalmente por HPLC preparativo (método A) para fornecer o composto 1049; MS: m/z = 415.9/417.9 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 ppm 7.48 (br. s., 2H),
7.53 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.73 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.92 (s, 1H).
Exemplo 16: Preparação do composto 1116 (procedimento geral C5) . NH) F o Ss HAND
16.1 13.2 ms Etapa 1
[0156]Uma mistura de 16.1 (22 mg, 0,163 mmol), tiol 13.2 (28,6 mg, 0,171 mmol) e K2CO3 (56,2 mg, 0,407 mmol) em DMF (0,65 mL) é agitada em temperatura ambiente por 7 h. A mistura é diluída com EtOAc (50 mL) e a solução é lavada com água e salmoura, a seguir seca (Na2SO:u), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (10-20%EtOAc:Hex) para fornecer o composto 1118; MS: m/z = 283.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 8 ppm 2.44 (s, 3 H), 7.06 (tt, J=7.40, 1.17 Hz, 1 H), 7.19 (s, 2 H), 7.31 (dd, J=8.61, 7.43 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.22, 1.17 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.80, 0.98 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H).
Exemplo 17: Preparação do composto 1055 (procedimento geral D)
NH OH NH, — S etapa 1 EA RAD: CY "ou ELSA FADA NS O nº Nós Oo 1037 171 1055 Etapa 1
[0157]Aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (4,91 mg, 6,01 umol) é adicionado a uma solução parcial desgaseificada (vácuo em argônio 3x) do composto 1037 (50 mg, 0,120 mmol), ácido borônico 17.1 (44,3 mg, 0,360 mmol) e K2CO3 (49,8 mg, 0,360 mmol) em dioxano (1,15 mL) e água (0,287 mL) em temperatura ambiente. À mistura é desgaseificada novamente e aquecida a 85ºC por 21 h. A mistura resfriada é absorvida em EtOAc (150 mL) e água (30 mL) é adicionada. A camada aquosa separada é extraída com CH2Cl2 (3 x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (Na2SO:), filtrtadas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido é recristalizado em uma mistura 1:1 de CHClse MeOH para fornecer o composto 1055; 1055; MS: m/z = 415.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 7.50 (dd, J=8.02, 5.28 Hz, 1 H), 7.57 (s, 2H),
7.78 (dt, J=7.04, 2.15 Hz, 1 H), 7.99 - 8.12 (m, 2 H), 8.58 (dd, J=4.70, 1.57 Hz, 1 H),
8.87 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.04 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 9.72 (s, 1 H). Exemplo 18: Preparação do composto 1020 No Si NH; 7 NH? BRA o etapa 1 à Ss o ErAgcÃe | NY — ——nN/ | NY a nós AN nós NC 1012 181
NH *% We. 1 LS — Nº Ts HNQ 1020 Etapa 1
[0158]A uma misturado composto 1012 (50 mg, 0,143 mmol), Pd(Ph3P)a
(16,5 mg, 0,014 mmol) e Cul (2,73 mg, 0,014 mmol) em THF (0,72 mL) e DMF (0,72 mL) são adicionados sequencialmente DIPEA (0,41 MI, 2,88 mmol) e etinil trimetil silano (101 ul, 0,716 mmol). A mistura é lavada com N>? e aquecida a 110ºC por 2,5 h. A mistura resfriada é diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x). À camada aquosa é filtrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas (Na2SO:), filttadas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (0-100%EtOAc:Hex) para fornecer 18.1; MS: m/z = 367.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 0.22 - 0.32 (m, 9 H), 7.55 (s, 2H), 7.77 (br. s., 2H), 8.71 - 8.77 (m, 2H), 9.84 (s, 1 H).
Etapa 2
[0159]A uma solução de 18.1 (50 mg, 0,136 mmol) em MeOH (2 mL) é adicionado K2CO3 (37,7 mg, 0,273 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente por 1 h, a seguir é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo dissolvido em MeOH a 10% em CH2Cl2 (50 mL) é diluído com água. A suspensão resultante é filtrada e o sólido seco no ar para fornecer o composto 1020; MS: m/z = 295.2 (MH*); 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 4.50 (s, 1 H), 7.57 (s, 2H), 7.76 (br. s., 1 H),
8.44 (br. s., 1 H), 8.69 - 8.80 (m, 1 H), 9.84 (br. s., 1 H).
Exemplo 19: Preparação do composto 1021 ES po O etapa 1 Pala o ESA A — OA N Ss ANAC N Ss HNAQ 1020 1021 Etapa 1
[0160]Uma suspensão de 1020 (20 mg, 0,068 mmol) e Pd-C 10% Tipo Degussa, 50% úmido (7,2 mg) em meOH (5 mL) é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 45 min. A mistura é filtrada através de uma unidade de filtro de 0,45 um, lavada com MeOH (1 mL) e concentrada para fornecer o composto 1021; MS:
m/z = 299.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.28 (t, J=7.57 Hz, 3 H),
2.76 (q, J=7.57 Hz, 2 H), 7.52 (s, 2H), 7.75 - 7.77 (m, 2 H), 8.41 - 8.44 (m, 3 H), 8.59 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 9.74 (s, 1 H). pH Amplo 20: Preparação do composto 1090 NH) WO AN) Nós AN 7 1003 1090 Etapa 1
[0161]Uma mistura de 1003 (25,7 mg, 0,074 mmol), prop-1-em-2-ácido ilborônico (7,8 ul, 0,081 mmol) e K3PO4 (47,9 mg, 0,221 mmol) em DME-água (2:1, 3 mL) é purgada com um fluxo de N2 por 5 min. em um frasco vedável. À essa mistura é adicionado Pd(Ph3P) Ca (8,53 mg, 7,38 umol), o frasco é vedado e a mistura é aquecida a 90ºC sob radiações de microonda por 4 h. A mistura resfriada é diluída com EtOAc e água. A fase aquosa é extraída com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (Na2SO;), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC preparativo (método B) para fornecer 1090; ; MS: m/z = 310.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.22 (s, 3 H), 5.27 (s, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 7.33 (t, J=7.83 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.70 (d, J=7.43 Hz, 2 H), 8.66 (d, J=2.35 Hz, 1 H),
8.87 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H).
Exemplo 21: Preparação do composto 1103 NH; NH, nós HAN) Nº Ss AN, 1090 1103 Etapa 1
[0162]Uma suspensão do composto 1090 (57,3 mg, 0,185 mmol) e Pd-C 10% tipo Degussa, 50% úmido (20 mg) em MeOH (25 mL) é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 18 h. A mistura é filtrada em uma almofada de terra diatomácea, lavada com MeOH e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC preparativo (método B) para fornecer o composto 1103; MS: m/z = 312.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.31 (d, J=6.65 Hz, 6 H),
3.09 (dt, J=13.89, 6.75 Hz, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 4 H), 7.70 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 8.44 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
Exemplo 22: Preparação do composto 1111 : NH; NH, OA etapa 1 ADA 1003 111 Etapa 1
[0163]Uma suspensão do composto 1003 (56,9 mg, 0,163 mmol), aliltributil estanano (60,2 ul, 0,196 mmol) e K2CO;3 (45,2 mg, 0,327 mmol) em tolueno/água (5/1) (3,3 mL) é purgada com um fluxo de Na por 10 min. em um frasco vedável. À essa mistura é adicionado Pd(Ph3)a (4,72 mg, 4,09 umol) e o frasco é vedado e a mistura é aquecida a 105ºC por 23 h. A mistura é diluída com EtOAc e água, extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (Na2SO3), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma vez que a reação não está completa, o resíduo é submetido novamente às mesmas condições de reação (15 h de aquecimento). O material bruto é purificado por HPLC preparativo (método B) a seguir é filtrado através de uma almofada de sílica gel (Hex/EtOAc (50/50) com 3% Et3sN). O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto 1111; MS: m/z = 310.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-
ds) & ppm 3.53 (d, J=6.65 Hz, 2 H), 5.10 - 5.19 (m, 2 H), 5.97 - 6.11 (m, 1 H), 7.04 -
7.11 (m, 1 H), 7.35 (d, J=6.65 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.65-7.73 (m, 2H),
8.34 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H).
Exemplo 23: Preparação do composto 1112 ã NH, NH? ESA etapa 1 ASA nós MN) NnÓVTS MN) 1003 1112 Etapa 1
[0164]Uma suspensão do composto 1003 (29,8 mg, 0,086 mmol), trietil borano (34,2 ul, 0,034 mmol), K3PO.s (36,3 mg, 0,171 mmol) e di((38S,58,7S)- adamantan-1-il)(butil) fosfino (1,53 mg, 4,28 umol) em tolueno/água (10/1) (1,57 mL) é purgada com um fluxo de N2 por 5 min. em um frasco vedável. A essa mistura é adicionado Pd2(dba)3 (0,980 mg, 1,070 umol) e o frasco é vedado e a mistura é aquecida a 105ºC por 17 h. A mistura resfriada é diluída com EtOAc e água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (Na2SO:u), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC preparativo (Método B) para obter o composto 1112; MS: m/z = 298.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.28 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 2.76 (q, J=7.70 Hz, 2 H), 7.07 (t, J=7.24 Hz, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 4 H), 7.69 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
Exemplo 4º: Preparação do composto 1134 NH, ATA io AA nÓTS NX) NnOTS NA) 1111 1134 Etapa 1
[0165]Uma suspensão do composto 1111 (30 mg, 0,097 mmol) e Pd-C 10% tipo Degussa, 50% úmida (10,3 mg) em MeOH (6 mL) é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 18 h. A mistura é filtrada (0,45 um unidade de filtro) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC preparativo (método B) para fornecer o composto 1134; MS: m/z = 312.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.94 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 1.69 (da, J=15.06, 7.24 Hz, 2 H), 2.67 - 2.74 (m, 2H),
7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 4 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H) 8.36 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 92.40 (s, 1 H).
Exemplo 25: Preparação do composto 1153 (procedimento geral E) Ss CN no N etapa 1 x AA, vo O | nº AO 14 251 252 O NH, etapa 2 CDA NnºTO END 1153 Etapa 1
[0166]Uma mistura de 1.4 (75 mg, 0,420 mmol), 25.1 (66,6 mg, 0,441 mmol; J.M. Hung et al., Eur. J. Med. Chem. 2014, 86, 420) e Na2CO;s (46,7 mg, 0,441 mmol) em EtoH (1,7 mL) é aquecida em refluxo por 18 h. A mistura resfriada é dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (Na2SO:), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea (10-30% EtOAc:Hex) para fornecer 25.2; MS: m/z = 294.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.06 (quin, J=7.65 Hz, 2 H), 2.85 (td, J=7.49, 3.63 Hz, 4 H), 5.06 (s, 2 H), 7.06 (t, J=7.41 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=8.20 Hz, 2H),
7.56 (dd, J=8.67, 1.10 Hz, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H).
Etapa 2
[0167] T-BuUOK (45,4 mg, 0,405 mmol) é adicionado a uma solução de 25.2 (95 mg, 0,324 mmol) em THF (3,2 mL) em temperatura ambiente. A mistura é aquecida a refluxo por 2 h. A mistura é absorvida em CH2Cl2 e a solução é lavada com água e salmoura, seca (Na2SO3), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea 2-15% EtOAc:CH2Cl2) para fornecer o composto 1153; MS: m/z = 294.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ppm 2.14 (quin, J=7.57 Hz, 2 H), 2.98 (t, J=7.25 Hz, 2 H), 2.99 (t, J=7.57 Hz, 2H),
6.33 (s, 2 H), 7.04 (tt, J=7.57, 0.95 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.51, 7.57 Hz, 2 H), 7.82 (dd, J=7.57, 1.26 Hz, 2H), 8.12 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H).
Lista de Dados NMR e MS Composto 1001; MS: m/z = 310.3; *H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) ô ppm 2.14 (quin, J=7.49 Hz, 2 H), 2.90 - 3.06 (m, 4 H), 7.06 (tt, J=7.57, 0.95 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.31 (dd, J=8.51, 7.57 Hz, 2 H), 7.69 (dd, J=8.51, 1.30 Hz, 2 H), 8.28 (s, 1 H),
9.35 (s, 1 H).
Composto 1002; Descrito no exemplo 12 Composto 1003; MS: Descrito no exemplo 13 Composto 1004; MS: m/z = 304.1/306.1 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 ppm 7.09 (tt, J=7.25, 1.26 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.51, 7.57 Hz, 1 H), 7.37 (s, 2 H), 7.69 (dd, J=8.83, 1.26 Hz, 1 H), 8.65 - 8.76 (m, 1 H), 9.54 (s, 1 H).
Composto 1005; MS: m/z = 298.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) à ppm 2.36 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 7.06 (tt, J=7.33, 1.18 Hz, 1 H) 7.27 (s, 2 H) 7.31 (dd, J=8.51, 7.57 Hz, 2 H) 7.68 (dd, J=8.83, 1.26 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) Composto 1006; MS: m/z = 311.3 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 2.14 (quin, J=7.49 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=7.25 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=7.25 Hz, 2H),
7.35 (dd, J=8.51, 4.73 Hz, 1 H), 7.37 (s, 2 H), 8.09 (ddd, J=8.35, 2.52, 1.42 Hz, 1 H),
8.27 (dd, J=4.73, 1.58 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 9.57 (s, 1 H).
Composto 1007; MS: m/z = 311.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 ppm 2.14 (quin, J=7.53 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=7.00 Hz, 2 H), 3.01 (t, J=6.90 Hz, 2 H),
7.12 (dd, J=7.04, 5.09 Hz, 1 H), 7.36 (s, 2 H), 7.80 (ddd, J=8.00, 6.70, 1.56 Hz, 1 H),
8.05 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.35 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H).
Composto 1008; MS: m/z = 338.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.10 (tt, J=7.41, 1.26 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.51, 7.25 Hz, 2 H), 7.52 (s, 2H),
7.70 (dd, J=8.67, 1.10 Hz, 2 H), 8.97 - 9.10 (m, 2H), 9.61 (s, 1 H).
Composto 1009; Descrito no exemplo 14.
Composto 1010; MS: m/z = 288.3 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7.09 (tt, J=7.41, 0.90 Hz, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 7.33 (t, J=7.88 Hz, 2 H), 7.69 (dd, J=8.67, 1.10 Hz, 2 H), 8.46 (dd, J=9.62, 2.68 Hz, 1 H), 8.74 (dd, J=2.84, 0.95 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1H).
Composto 1011; MS: m/z = 305.2/307.1 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO- ds) & ppm 7.54 (s, 2 H), 7.75 (d, J=6.31 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=6.31 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 9.86 (s, 1 H).
Composto 1012; MS: m/z = 349.1/3851.1 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO- des) 5 pom 7.54 (s, 2 H), 7.75 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 8.43 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 8.80 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 9.86 (s, 1 H).
Composto 1013; MS: m/z = 339.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 3 ppm 7.69 (s, 2 H), 7.76 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 8.45 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 9.06 (dd, J=2.21, 0.63 Hz, 1 H), 9.09 (dd, J=2.21, 0.63 Hz, 1 H), 9.93 (s, 1 H).
Composto 1014; MS: m/z = 311.3 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.14 (quin, J=7.57 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=6.90 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=7.60 Hz, 2 H),
7.47 (s, 2H), 7.75 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.41 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 9.69 (s, 1H).
Composto 1015; MS: m/z = 339.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.38 (dd, J=8.04, 4.89 Hz, 1 H), 7.60 (br. s., 2 H), 8.09 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=4.10 Hz, 1 H), 8.89 (br. s., 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H).
Composto 1016; MS: m/z = 295.3 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 7.10 (tt, J=7.60, 0.90 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.51, 7.25 Hz, 2 H), 747 (s, 2H),
7.69 (dd, J=8.51, 1.26 Hz, 2 H), 8.99 - 9.08 (m, 2 H), 9.63 (s, 1 H).
Composto 1017; MS: m/z = 382.1 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) & ppm 2.70 (t, J=7.09 Hz, 2 H), 3.59 (td, J=7.17, 5.20 Hz, 2 H), 4.62 (t, J=5.20 Hz, 1 H),
7.17 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 7.58 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 9.04 (d, J=0.95 Hz, 2 H), 9.55 (s, 1 H).
Composto 1018; MS: m/z = 382.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 3.28 (s, 3 H), 4.37 (s, 2 H), 7.28 (d, J=8.83 Hz, 2 H), 7.53 (s, 2 H), 7.68 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 8.94 - 9.08 (m, 2 H), 9.63 (s, 1 H).
Composto 1019; MS: m/z = 368.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 4.47 (d, J=5.67 Hz, 2 H), 5.11 (t, J=5.83 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.51 Hz, 2H),
7.51 (s, 2H), 7.64 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 8.97 - 9.08 (m, 2H), 9.58 (s, 1 H).
Composto 1020 ; Descrito no exemplo 18.
Composto 1021; Descrito no exemplo 19.
Composto 1022 MS: m/z = 339.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7.15 (td, J=5.99, 0.95 Hz, 1 H) 7.59 (s, 2 H) 7.78 - 7.87 (m, 1 H) 8.06 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=4.89, 1.10 Hz, 1 H) 9.00 - 9.10 (m, 2 H) 9.97 (s, 1 H).
Composto 1023 MS: m/z = 359.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.25 (d, J=1.17 Hz, 3 H) 6.87 (s, 1 H) 7.21 (br. s., 2 H) 8.72 (s, 1 H) 8.83 (d, J=1.57 Hz, 1 H).
Composto 1024 MS: m/z = 366.3 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.19 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 7.18 (m, J=8.83 Hz, 2 H) 7.50 (s, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 9.04 (s, 2H) 9.55 (s, 1 H).
Composto 1025; MS: m/z = 338.2 (MH*); *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.11 (tt, J=7.30, 1.30 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.51, 7.25 Hz, 2 H), 7.43 (s, 2H),
7.69 (dd, J=8.67, 1.10 Hz, 2 H), 8.72 (br. d, J=0.60 Hz, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H).
Composto 1026; MS: m/z = 339.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 ppm 7.60 (s, 2 H), 7.76 (d, J=6.26 Hz, 2 H), 8.46 (d, J=6.26 Hz, 2 H), 8.76 (s, 1 H),
9.41 (s, 1 H), 10.13 (br. s., 1H).
Composto 1027; MS: m/z = 338 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5& ppm
6.97 (s, 2 H), 7.11 (tt, J=7.40, 1.20 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 2 H), 7.70 (dd, J=8.41, 0.98 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.73 (s, 1H).
Composto 1028; MS: m/z = 339.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.14 (s, 2H), 7.77 (d, J=6.26 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=6.26 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 10.07 (br. s., 1 H).
Composto 1029; MS: 394.9 m/z = (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.59 (s, 2 H) 7.80 (dd, J=8.80, 2.15 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=3.13 Hz, 2 H) 9.30 (s, 1 H) 9.89 (s, 1 H).
Composto 1030; MS: 414.0 m/z = (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.55 (br. s., 2H) 7.61 - 7.70 (m, 4 H)
7.77 - 7.85 (m, 2 H) 8.99 - 9.09 (m, 2 H) 9.70 (s, 1 H).
Composto 1031; MS: 444.0 m/z = (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 5.10 (s, 2 H) 6.75 (dt, J=8.22, 1.17 Hz, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 2H) 7.37 - 7.44 (m, 2H) 7.44 - 7.51 (m, 3 H) 7.54 (s, 2 H) 9.05 (d, J=3.52 Hz, 2 H)
9.58 (s, 1 H).
Composto 1032; MS: 424.0 m/z = (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.19 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 3.63 (s, 2 H) 4.08 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 7.22 (m, J=8.61 Hz, 2 H) 7.52 (s, 2 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 9.04 (s, 2H) 9.61 (s, 1 H).
Composto 1033; MS: 444.0 m/z = (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 ppm 3.76 (s, 3 H) 7.10 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H)
7.50 (dd, J=8.41, 1.37 Hz, 4 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H) 9.03 (s, 2H) 9.57 (s, 1 H).
Composto 1034; MS: m/z = 337.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.08 (tt, J=7.40, 1.20 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=7.83 Hz, 2 H), 7.42 (s, 2 H), 7.69 (dd, J=8.61, 1.17 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1H), 9.52 (s, 1 H).
Composto 1035; MS: m/z = 338.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 7.61 (s, 2 H), 7.78 (d, J=6.65 Hz, 2 H), 7.82 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=5.09 Hz, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.91 (br. s., 1H).
Composto 1036; MS: m/z = 415.9/417.9 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO- des) 8 ppm 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.70 (dt, J=7.43, 1.96 Hz, 1 H) 8.06 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 9.02 - 9.09 (m, 2H) 9.75(s, 1H).
Composto 1037; MS: m/z = 415.9/417.9 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO- de) 5 ppm 7.50 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.55 (br. s., 2 H) 7.63 - 7.75 (m, 2 H) 9.03 (d, J=4.70 Hz, 2H) 9.71 (s, 1 H).
Composto 1038; MS: m/z = 377.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 3.98 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.53 (s, 2 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 8.98 -
9.06 (m, 2 H) 9.67 (s, 1 H).
Composto 1039; MS: m/z = 391.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 7.51 (s, 2 H) 7.67 - 7.80 (m, 2 H) 7.82 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 9.04 - 9.10 (m, 2 H) 9.36 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 10.00 (s, 1 H).
Composto 1040; MS: m/z = 389.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.48 (s, 2 H) 7.55 (dd, J=8.41, 4.11 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=7.43, 1.17 Hz, 1 H)
7.78 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.24 - 8.35 (m, 1 H) 8.92 (dd, J=4.11, 1.76 Hz, 1 H) 9.05 (s, 2H) 10.00 (s, 1 H).
Composto 1041; MS: m/z = 389.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.49 (dd, J=8.22, 4.30 Hz, 1 H) 7.62 (s, 2 H) 7.97 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H) 8.24 - 8.32 (m, 1 H) 8.40 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.79 (dd, J=4.11,
1.76 Hz, 1 H) 9.01 - 9.11 (m, 2H) 9.94 (s, 1 H).
Composto 1042; MS: m/z = 389.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 ppm 7.58 (td, J=7.53, 1.37 Hz, 1 H) 7.66 (td, J=7.53, 1.37 Hz, 3 H) 7.89 - 8.01 (m, 2 H) 8.70 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 9.01 - 9.11 (m, 2 H) 9.14 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 10.07 (s, 1 H).
Composto 1043; MS: m/z = 389.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.40 - 7.69 (m, 3 H) 7.72 - 7.88 (m, 2 H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.82 (br. s., 1H) 9.04 (br. s., 2H) 10.14 (br. s., 1H).
Composto 1044; MS: m/z = 342.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.39 (t, J=7.04 Hz, 3 H), 4.41 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 7.09 (tt, J=7.40, 1.20 Hz, 1 H),
7.33 (dd, J=8.61, 7.43 Hz, 2 H), 7.59 (s, 2 H), 7.69 (dd, J=8.80, 0.98 Hz, 2 H), 9.14 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.16 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.56 (s, 1 H).
Composto 1045; MS: m/z = 372.0/374.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 8 ppm 7.39 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.75 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 9.00 - 9.08 (m, 2 H), 9.74 (s, 1 H).
Composto 1046; MS: m/z = 396.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 2.78 (t, J=6.85 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.53 (t, J=6.85 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.50 (s, 2H), 7.59 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 9.04 (s, 2H), 9.56 (s, 1 H).
Composto 1047; MS: m/z = 352.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 2.28 (s, 3 H), 7.14 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 7.57 (d, J=8.22 Hz, 2H),
9.03 (s, 2 H), 9.54 (s, 1 H).
Composto 1048; MS: m/z = 368.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 3.75 (s, 3 H), 6.91 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.47 (s, 2 H), 7.58 (d, J=9.00 Hz, 2H),
9.03 (s, 2 H), 9.51 (s, 1 H).
Composto 1049; Descrito no exemplo 15.
Composto 1050; MS: m/z = 413.9/415.9 (M-H)-; *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 8 pom 7.02 (br. s., 2 H), 7.53 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.85(s, 1 H).
Composto 1051; MS: m/z = 372.0/374.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) ô ppm 7.41 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.47 (s, 2 H), 7.75 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.73 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H).
Composto 1052; MS: m/z = 350.0 (M-H)-; *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.28 (s, 3 H), 7.15 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.41 (s, 2 H), 7.57 (d, J=8.61 Hz, 2H),
8.71 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H).
Composto 1053; MS: m/z = 369.9/371.9 (M-H)-; *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 5 ppm 7.01 (s, 2 H), 7.41 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.86 (s, 1 H).
Composto 1054; MS: m/z = 350.0 (M-H)-; *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ppm 2.29 (s, 3 H), 6.94 (s, 2 H), 7.15 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.61 Hz, 2H),
8.00 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.66 (s, 1 H).
Composto 1055; Descrito no exemplo 17.
Composto 1056; MS: m/z = 415.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.40 - 7.54 (m, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H) 7.82 (dt, J=7.83, 1.76 Hz, 1H) 8.16 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 8.61 - 8.70 (m, 2 H) 9.00 - 9.09 (m, 2H) 9.75 (s, 1 H).
Composto 1057; MS: m/z = 415.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.46 (dd, J=7.83, 4.70 Hz, 1 H) 7.56 (br. s., 2 H) 7.72 (m, J=9.00 Hz, 2 H) 7.85 (m, J=8.61 Hz, 2 H) 8.07 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=5.09 Hz, 2 H) 9.74 (s, 1 H).
Composto 1058; MS: m/z = 415.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.58 (s, 2 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.77 - 7.85 (m, 2 H) 7.85 - 7.93 (m, 2H) 8.56 -
8.62 (m, 2 H) 9.00 - 9.09 (m, 2 H) 9.79 (s, 1 H).
Composto 1059; MS: m/z = 414.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.34 - 7.39 (m, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.56 (s, 2H) 7.62-
7.66 (m, 2 H) 7.72 (dt, J=7.53, 1.71 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=1.96 Hz, 1 H) 9.02 - 9.06 (m, 2 H) 9.68 (s, 1 H).
Composto 1060; MS: m/z = 356.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.50 (br. s., 2 H) 7.63 - 7.73 (m, 2 H) 9.02 (s, 2 H) 9.66 (br. s., 1H).
Composto 1061; MS: m/z = 406.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.62 (s, 2 H) 7.68 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 9.00 - 9.11 (m, 2 H) 9.92 (s, 1 H).
Composto 1062; MS: m/z = 362.0/364.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) & ppm 2.43 (s, 3 H), 7.36 (s, 2 H), 7.50 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.33 (dd, J=1.96, 0.78 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.53 (s, 1 H).
Composto 1063; MS: m/z = 285.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.43 (s, 3 H), 7.50 (s, 2 H), 7.75 (d, J=6.65 Hz, 2 H), 8.37 (dd, J=1.96, 0.78 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=6.26 Hz, 2 H), 8.56 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.74 (s, 1 H).
Composto 1064; MS: m/z = 412.9/414.9 (M-H)-; *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 8 ppm 7.46 (s, 2 H), 7.51 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.80 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H).
Composto 1065; MS: m/z = 351.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 2.28 (s, 3 H), 7.13 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.39 (s, 2 H), 7.56 (d, J=8.61 Hz, 2H),
7.79 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1H), 9.44 (s, 1 H).
Composto 1066; MS: m/z = 371.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.38 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.46 (s, 2 H), 7.74 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.80 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H).
Composto 1067; MS: m/z = 338.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.37 (dd, J=8.22, 4.70 Hz, 1 H), 7.50 (s, 2 H), 7.81 (dd, J=8.41, 1.37 Hz, 1 H),
8.09 (ddd, J=8.31, 2.45, 1.37 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.29 (br. d, J=3.90 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.88 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.73 (s, 1 H).
Composto 1068; MS: m/z = 318.1/320.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 5 pom 2.43 (s, 3 H), 7.36 (s, 2 H), 7.37 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.33 (dd, J=2.15, 0.98 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J=2.35, 0.78 Hz, 1 H), 9.53 (s, 1 H).
Composto 1069; MS: m/z = 298.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.27 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 7.12 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 7.56 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J=1.96, 0.78 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H).
Composto 1070; MS: m/z = 353.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 2.44 (s, 3 H), 7.23 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 7.96 (dd, J=8.41, 2.54 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 9.02 - 9.09 (m, 2 H), 9.74 (s, 1 H).
Composto 1071; MS: m/z = 369.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 3.84 (s, 3 H), 6.83 (dd, J=8.61, 0.78 Hz, 1 H), 7.53 (s, 2 H), 7.96 (dd, J=8.61,
2.74 Hz, 1 H), 8.39 - 8.45 (m, 1 H), 9.00 - 9.08 (m, 2 H), 9.68 (s, 1 H).
Composto 1072; MS: m/z = 284.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 2.63 (s, 3 H), 6.80 (s, 2 H), 7.08 (tt, J=7.40, 1.20 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.61,
7.43 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.61, 1.17 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H).
Composto 1073; MS: m/z = 318.1/320.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) ô ppm 2.63 (s, 3 H), 6.85 (s, 2 H), 7.38 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H).
Composto 1074; MS: m/z = 390.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.38 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 7.58 (s, 2 H) 7.65 (ddd, J=9.10, 4.40, 2.54 Hz, 1 H) 7.98 - 8.03 (m, 1 H) 9.01 - 9.06 (m, 2 H) 9.78 (s, 1 H).
Composto 1075; MS: m/z = 374.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 ppm 7.39 (dt, J=10.56, 9.19 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 7.57 (br. s., 2 H) 7.85 (ddd, J=13.40, 7.53, 2.54 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 9.79 (br. s., 1 H).
Composto 1076; MS: 370.0 m/z = (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 2.22 (d, J=1.96 Hz, 3 H) 7.09 (t, J=9.19 Hz, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 3 H) 7.60 (dd, J=7.04, 2.35 Hz, 1 H) 9.02 (s, 2H) 9.58 (s, 1 H).
Composto 1077; MS: m/z = 356.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 6.85 - 6.93 (m, 1 H) 7.35 (td, J=8.12, 6.85 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (s, 2 H) 7.67 (dt, J=12.03, 2.20 Hz, 1 H) 9.00 - 9.07 (m, 2 H) 9.76 (s, 1 H).
Composto 1078; MS: m/z = 370.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.18 (s, 3 H) 7.20 (t, J=8.61 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.22, 1.96 Hz, 1 H) 7.54 (br. s., 2 H) 7.60 (dd, J=12.52, 1.96 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 9.68 (br. s., 1 H).
Composto 1079; MS: m/z = 374.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 6.91 (tt, J=9.39, 2.35 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 7.64 (s, 2 H) 9.05 (dd, J=11.15, 1.76 Hz, 2 H) 9.89 (s, 1 H).
Composto 1080; MS: m/z = 368.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 3.75 (s, 3 H), 6.92 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.39 (s, 2 H), 7.58 (d, J=9.00 Hz, 2H),
8.70 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H).
Composto 1081; MS: m/z = 340.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ppm 2.14 (quin, J=7.53 Hz, 2 H), 3.00 (q, J=7.56 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 6.89 (d, J=9.39 Hz, 2 H), 7.23 (s, 2 H), 7.56 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 9.25(s, 1 H).
Composto 1082; MS: m/z = 344.0/346.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 5 ppm 2.14 (quin, J=7.53 Hz, 2 H), 3.01 (q, J=7.56 Hz, 4 H), 7.33 (s, 2H), 7.36 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H).
Composto 1083; MS: m/z = 367.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 3.75 (s, 3 H), 6.91 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.37 (s, 2 H), 7.57 (d, J=9.00 Hz, 2H),
7.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H).
Composto 1084; MS: m/z = 422.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.35 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.57 (br. s, 2 H), 7.82 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 9.02 - 9.09 (m, 2 H), 9.80 (s, 1 H).
Composto 1085; MS: m/z = 368.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 3.75 (s, 3 H), 6.67 (dd, J=8.22, 2.35 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=8.22 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=9.00, 1.56 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=2.15 Hz, 1 H), 7.54 (br. s, 2H), 9.01 - 9.08 (m, 2H),
9.57 (s, 1 H).
Composto 1086; MS: m/z = 404.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.16 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.18 (t, J=73.95 Hz, 1 H), 7.54 (s, 2 H), 7.73 (d, J=9.39 Hz, 2 H), 8.97 - 9.11 (m, 2H), 9.71 (s, 1 H).
Composto 1087; MS: m/z = 402.0/404.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 5 pom 3.84 (s, 3 H), 7.14 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.54 (s, 2 H), 7.60 (dd, J=9.00, 2.74 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 8.99 - 9.09 (m, 2 H), 9.62 (s, 1 H).
Composto 1088; MS: m/z = 356.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.19 (t, J=9.00 Hz, 2 H), 7.44 (s, 2 H), 7.70 (dd, J=9.00, 5.09 Hz, 2 H,) 8.72 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H).
Composto 1089; MS: m/z = 355.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.17 (t, J=8.80 Hz, 2 H), 7.42 (s, 2 H), 7.70 (dd, J=9.39, 5.09 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H).
Composto 1090; Descrito no exemplo 20.
Composto 1091; MS: m/z = 310.1 (MH*);'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.80 (d, J=5.09 Hz, 2 H), 1.07 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 7.07 (t, J=7.24 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 4 H), 7.69 (d, J=8.22 Hz, 2H), 8.15(s, 1 H), 8.57 (s, 1H),9.39(s, 1H).
Composto 1092; MS: m/z = 430.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 6.95 - 7.03 (m, 4 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.50 (s, 2H) 7.65-
7.72 (m, 2 H) 9.02 (s, 2H) 9.64 (s, 1 H).
Composto 1093; MS: m/z = 372.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 3 ppm 7.12 (dt, J=9.10, 0.93 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=8.22 Hz, 1 H) 7.52 - 7.69 (m, 3 H) 7.90 (t, J=1.96 Hz, 1 H) 8.98 - 9.09 (m, 2 H) 9.75 (br. s., 1 H).
Composto 1094; MS: m/z = 352.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 2.29 (s, 3 H) 6.90 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.43 - 7.57 (m, 4 H) 9.02 (d, J=0.78 Hz, 2H) 9.52 (s, 1H).
Composto 1095; MS: m/z = 407.9 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.57 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.61 (br. s., 2 H) 7.69 (dd, J=8.80, 2.54 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 9.00 - 9.08 (m, 2 H) 9.83 (br. s., 1 H).
Composto 1096; MS: m/z = 386.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 2.31 (s, 3 H) 7.34 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 3 H) 7.71 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=3.52 Hz, 2 H) 9.64 (s, 1 H).
Composto 1097; MS: m/z = 388.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 7.12 (dd, J=8.61, 2.35 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.35 Hz, 3 H)
9.02 (d, J=1.96 Hz, 2 H) 9.60 (s, 1 H) 10.15(s, 1 H).
Composto 1098; MS: m/z = 382.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 5.99 (s, 2 H) 6.86 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.41, 2.15 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.47 (s, 2H) 9.01 (s, 2H) 9.51 (s, 1 H).
Composto 1099; MS: m/z = 396.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 4.15 - 4.26 (m, 4 H) 6.79 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.80, 2.54 Hz, 1 H)
7.27 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.46 (br. s., 2H) 9.01 (s, 2H) 9.44 (s, 1H).
Composto 1100; MS: m/z = 344.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.34 (dd, J=5.28, 1.37 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=5.28, 3.33 Hz, 1 H) 7.53 (s, 2 H)
7.66 (dd, J=3.13, 1.57 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=3.13 Hz, 2H) 10.08 (s, 1 H).
Composto 1101; MS: m/z = 409.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 2.78 (s, 3 H) 7.55 (s, 2 H) 7.70 (dd, J=9.00, 1.96 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 9.78 (s, 1 H).
Composto 1102; MS: m/z = 340.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.76 (s, 2 H) 8.08 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 8.91 (s, 1 H) 9.05 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 10.54 (s, 1 H).
Composto 1103; Descrito no exemplo 21.
Composto 1104; MS: m/z = 324.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ppm 1.76 - 1.92 (m, 4 H) 2.88 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.95 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 4 H) 7.68 (d, J=7.43 Hz, 2H) 8.18 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H).
Composto 1105; MS: m/z = 354.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.74 - 1.93 (m, 4 H), 2.87 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 2.95 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 7.24 (s, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H).
Composto 1106; MS: m/z = 342.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.76 - 1.92 (m, 4 H), 2.87 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 2.95 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 7.11 -
7.18 (m, 2 H), 7.29 (br. s., 2H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 8.18 (s, 1 H), 9.41 (br. s., 1 H).
Composto 1107; MS: m/z = 340.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.21 (t, J=4.70 Hz, 1 H) 7.61 (s, 2 H) 8.68 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 9.04 (d, J=5.87 Hz, 2H) 10.42 (s, 1 H).
Composto 1108; MS: m/z = 340.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.70 (s, 2 H) 8.37 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J=2.74, 1.57 Hz, 1 H) 9.01 - 9.06 (m, 1 H) 9.08 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 9.27 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 10.44 (s, 1 H).
Composto 1109; MS: m/z = 340.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.67 (s, 2 H) 8.89 (s, 1 H) 9.05 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 9.10 (s, 2H) 10.00 (s, 1 H).
Composto 1110; MS: m/z = 378.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 7.44 - 7.52 (m, 3 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 9.02 (s, 2H)
9.64 (s, 1 H) 12.99 (s, 1 H).
Composto 1111; Descrito no exemplo 22.
Composto 1112; Descrito no exemplo 23.
Composto 1113; MS: m/z = 338.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.66 (br. s., 4 H), 1.85 (d, J=4.70 Hz, 2 H), 2.85 - 2.91 (m, 2 H), 3.08 (d, J=10.96 Hz, 2 H), 6.99 - 7.13 (m, 1 H), 7.21 - 7.37 (m, 4 H), 7.63 - 7.75 (m, 2H), 8.19 (s, 1 H),
9.35 (s, 1H).
Composto 1114; MS: m/z = 314.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 2.43 (s, 3 H), 3.74 (br. s, 2 H), 6.90 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.26 (s, 2 H), 7.57 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.30 (dd, J=2.15, 0.98 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H).
Composto 1115; MS: m/z = 302.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.43 (s, 3 H), 7.16 (t, J=8.80 Hz, 2 H), 7.32 (s, 2 H), 7.70 (dd, J=9.39, 5.09 Hz, 2 H), 8.32 (dd, J=1.96, 0.78 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H).
Composto 1116; MS: m/z = 368.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 3.75 (s, 3 H), 6.92 (br. s, 2 H), 6.93 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.99 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 9.63 (s, 1 H).
Composto 1117; MS: m/z = 356.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 6.98 (s, 2 H), 7.19 (t, J=8.80 Hz, 2 H), 7.71 (dd, J=9.39, 5.09 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.79 (s, 1 H).
Composto 1118; Descrito no exemplo 16.
Composto 1119; MS: m/z = 313.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 2.43 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 6.89 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.13 (s, 2 H), 7.33 (dd, J=8.41, 1.37 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
Composto 1120; MS: m/z = 301.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.43 (s, 3 H), 7.15 (t, J=9.00 Hz, 2 H), 7.19 (s, 2 H), 7.35 (dd, J=8.41, 1.37 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=9.00, 5.48 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H).
Composto 1121; MS: m/z = 386.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 3.82 (s, 3 H) 7.14 (dd, J=11.35, 8.61 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H) 7.46 - 7.62 (m, 3 H) 9.03 (d, J=5.09 Hz, 2 H) 9.61 (s, 1 H).
Composto 1122; MS: m/z = 382.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 1.30 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 3.99 (q, J=6.91 Hz, 2 H) 6.83 - 6.92 (m, 2H) 7.45 (s, 2 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 9.01 (s, 2H) 9.48 (s, 1 H).
Composto 1123; MS: m/z = 381.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.23 (br. s., 1 H) 7.58 (s, 2 H) 7.78 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=9.00 Hz, 3 H)
9.04 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 9.78 (s, 1 H).
Composto 1124; MS: m/z = 395.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.76 (d, J=4.30 Hz, 3 H) 7.58 (s, 2 H) 7.79 (s, 4 H) 8.32 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=5.87 Hz, 2H) 9.77 (s, 1 H).
Composto 1125; MS: m/z = 396.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 3.82 (s, 3 H) 7.62 (s, 2 H) 7.85 - 7.96 (m, 4 H) 8.99 - 9.09 (m, 2 H) 9.90 (s, 1 H).
Composto 1126; MS: m/z = 381.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.86 (s, 6 H) 6.69 (d, J=9.39 Hz, 2 H) 7.35 - 7.50 (m, 4 H) 8.99 (s, 2H) 9.36 (s, 1H).
Composto 1127; MS: m/z = 417 .0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ppm 7.25 (s, 2 H) 7.62 (s, 2 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H) 7.85 - 7.93 (m, 2 H) 8.99 - 9.10 (m, 2 H) 9.90 (s, 1 H).
Composto 1128; MS: m/z = 357.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.58 (s, 2 H) 7.77 (td, J=8.71, 2.93 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=9.19, 4.11 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 8.99 - 9.08 (m, 2 H) 10.16 (s, 1 H).
Composto 1129; MS: m/z = 314.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.63 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 6.75 (br. s, 2 H), 6.91 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.29 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
Composto 1130; MS: m/z = 315.0/317.0 (M-H)-; *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 5 pom 2.43 (s, 3 H), 7.23 (s, 2 H), 7.35 (dd, J=7.83, 1.57 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=9.00 Hz, 3 H), 7.76 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=9.00 Hz, 3 H), 7.92 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H).
Composto 1131; LCMS: m/z = 297.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 2.27 (s, 3 H), 243 (s, 3 H), 7.12 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.16 (s, 2 H), 7.34 (dd, J=8.22, 0.78 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H).
Composto 1132; MS: m/z = 361.0/363.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 5 pom 2.43 (s, 3 H), 7.24 (s, 2 H), 7.35 (dd, J=8.22, 1.17 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H).
Composto 1133; MS: m/z = 384.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.45 (s, 3 H), 7.24 (m, J=8.61 Hz, 2 H), 7.51 (s, 2 H), 7.65 (m, J=8.61 Hz, 2H),
9.02 (d, J=1.17 Hz, 2H), 9.61 (s, 1 H).
Composto 1134; Descrito no exemplo 24.
Composto 1135; MS: m/z = 348.2,//350.2 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 8 pom 2.43 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 7.11 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.32 (br. s., 2H), 7.58 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 942 (br.s., 1H).
Composto 1136; MS: m/z = 401.0/403.0 (MH*); ?H NMR (400 MHz, DMSO- ds) 5 pom 3.84 (s, 3 H), 7.13 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.43 (s, 2 H), 7.60 (dd, J=9.00, 2.74 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.22 Hz, 1 H),
8.62 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H).
Composto 1137; MS: m/z = 352.2 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.43 (s, 3 H), 7.42 (br. s., 2 H), 7.67 (m, J=8.61 Hz, 2 H), 7.94 (m, J=8.61 Hz, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.53 - 8.56 (m, 1 H), 9.74 (br. s., 1 H).
Composto 1138; MS: m/z = 405.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ppm 7.54 (s, 2 H), 7.69 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.81 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H).
Composto 1139; MS: m/z = 318.1 (MH*); ?H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ppm 2.41 (s, 3 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.33 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 7.38 (s, 2H) 7.61 -
7.66 (m, 1 H) 7.90 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H).
Composto 1140; MS: m/z = 298.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.28 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 6.87 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.29 (s, 2 H) 7.46 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 8.28 - 8.32 (m, 1 H) 8.52 (d, J=1.57 Hz, 1H) 9.30 (s, 1H).
Composto 1141; MS: m/z = 342.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.41 (s, 3 H) 4.16 - 4.24 (m, 4 H) 6.77 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.80, 2.54 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 3 H) 8.29 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.23 (s, 1H).
Composto 1142; MS: m/z = 328.1 (MH*); ?H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ppm 1.30 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.98 (q, J=6.78 Hz, 2 H) 6.82 - 6.90 (m, 2 H) 7.23 (s, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 8.25 - 8.31 (m, 1 H) 8.51 (d, J=1.96 Hz, 1 H)
9.27 (s, 1H).
Composto 1143; MS: m/z = 330.1 (MH*); ?H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ppm 2.41 (s, 3 H) 244 (s, 3 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.30 (s, 2H) 7.61 - 7.68 (m, 2 H)
8.30 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 9.40 (s, 1H).
Composto 1144; MS: m/z = 371.0 (MH*); ?H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.11 (dt, J=6.85, 1.08 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 7.48 (s, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.79 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=8.61 Hz, 1H) 8.62 (s, 1 H) 9.66 (s, 1 H).
Composto 1145; MS: m/z = 351.0 (MH*); ?H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ppm 2.28 (s, 3 H) 6.89 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.40 (s, 2H) 7.46 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.77 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H).
Composto 1146; MS: m/z = 395.0 (MH*); ?*H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 4.15 - 4.26 (m, 4 H) 6.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.80, 2.54 Hz, 1 H)
7.26 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.35 (s, 2 H) 7.76 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H).
Composto 1147; MS: m/z = 381.1 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.30 (t, J=6.85 Hz, 3 H) 3.99 (q, J=6.78 Hz, 2 H) 6.84 - 6.91 (m, 2 H) 7.34 (s, 2 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 7.76 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1H) 9.38 (s, 1 H).
Composto 1148; MS: m/z = 383.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.45 (s, 3 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.41 (s, 2 H) 7.60 - 7.69 (m, 2 H) 7.77 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H).
Composto 1149; MS: m/z = 368.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ppm 2.42 (s, 3 H) 7.31 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.35 (s, 2 H) 7.77 - 7.83 (m, 2 H) 8.32 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.58 (s, 1 H).
Composto 1150; MS: m/z = 290.0 (MH*); ?H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ppm 2.41 (s, 3 H) 7.28 - 7.39 (m, 3 H) 7.43 (dd, J=5.09, 3.52 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=3.33, 1.37 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.88 (s, 1 H).
Composto 1151; MS: m/z = 421.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.32 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.45 (s, 2H) 7.75 - 7.84 (m, 3 H) 8.15 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.70 (s, 1 H).
Composto 1152; MS: m/z = 343.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7.34 (dd, J=5.09, 1.17 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 3 H) 7.65 (dd, J=3.13, 1.17 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.41, 1.37 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.99 (s, 1 H).
Composto 1153; Descrito no exemplo 25.
Composto 1154; MS: m/z = 340.0 (MH*); *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 6.56 (s, 2 H), 7.17 (t, J=8.61 Hz, 2 H), 7.85 (dd, J=9.39, 5.09 Hz, 2 H), 8.88 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 10.21 (s, 1 H).
Materiais e métodos relacionados aos Exemplos 1 e 2 (Tabela 1 e 2) Exemplo 1 Avaliação de atividade de CD34+
[0168]Células de sangue de cordão (CB) CD34+ humanas foram isoladas de unidades novas usando coquetel de pré-enriquecimento CD34 RosetteSep'Y seguido por seleção positiva de CD34 usando Kit EasySep'Y (StemCel Technologies). As células foram então pré-expandidas em volume, por cultivar a 37ºC por 6 dias em meio de expansão de HSC consistindo em StemSpan ACF (StemCell Technologies) suplementado com 100 ngml de Fator de célula-tronco (SCF, Shenandoah), 100 ng/mL Ligador de Tirosina cinase 3 semelhante a FMS (FLT3L, Shenandoah), 50 ng/ml. Trombopoietina (TPO, Shenandoah), 2 mM GlutaMAX'Y (Invitrogen) 10 upgml de lipoproteínas de baixa densidade (LDL, StemCell Technologies), 10 uag/mL Ciprofloxacina e 35nM UMO128171. A cultura foi monitorada diariamente e suplementada com meio fresco como necessário. Após a expansão prévia, as células foram colhidas, formadas em alíquotas e congeladas até uso.
[0169]Para cada avaliação de atividade, células expandidas previamente CD34+ (aproximadamente 2000 por poço em uma placa de 384 poços) foram cultivadas em meio de expansão HSC, na presença de 35nNM UMO128171. Os compostos foram diluídos em série (1/2) em DMSO (10 diluições por composto) e adicionados às células para obter uma diluição final de 1/1000. StemRegenin1t (SR1) e/ou Composto 1001 foram incluídos em todos os experimentos como controles para monitorar o desempenho de ensaio. A placa foi incubada a 37ºC por 7 dias em condições estáticas (isto é, sem agitação e sem adição de meio). A análise de citometria de fluxo foi realizada ao término da expansão de 7 dias. As células foram manchadas com CD45RA anti-humano rotulado com PE (BD Biosciences) e CD34 anti-humano rotulado com APC (BD Biosciences) e analisadas usando citômetro Intellicyt IQue equipado com software ForeCyt. Portas foram traçadas em volta das populações de interesse para obter números de células e proporções relativas. O valor EC1.5 que é a concentração na qual a razão de composto/veículo é maior ou igual a 1.5, foi calculado traçando o número de células CD34+ contra concentrações (escala logarítmica) em uma curva 4-PL e adaptando a curva usando IDBS XLfit (modelo definido 251) em Microsoft Excel. Os resultados são apresentados nas Tabelas 1 e 2. N=N Ne H
CP
HN N Õ UMO128171 Net Exemplo 2 Inibição de Transcrição de gene mediada por ABR
[0170]Linhagem de células HEK foi transfectada com um gene repórter de luciferase de vagalumes responsivo a AR X4-4.27 e os transfectantes estáveis gerados foram novamente transfectados com phRL-CMV (um vetor de expressão de Renilla luciferase; Promega) juntamente com pBAsi-huU6 Pur DNA (um plasmídeo contendo o gene resistente a puromicina; TaKaRa, Shiga, Japão) e mantida na presença tanto de higromicina B como puromicina (2 mg/mL). Um dos clones resultantes foi denominado HEK-XRE 11.1, e usado nos ensaios de gene repórter.
[0171]Células HEK-XRE 11.1 foram revestidas em placas com 384 poços em uma densidade de 25.000 células em volume de 50 uL por poço. A indução da via ARh foi feita pela adição de MeBIO a 0.1 nM de concentração. Compostos de antagonista ARh foram então adicionados a células semeadas em diluições seriais (8 diluições, 1:3, 10 mM para baixo até 5 nM) em poços duplicatas. A expressão de renilla não foi usada como controle interno. Em cada placa, o Composto 1001 e SR1 foram adicionados como controle de dose (8 diluições, 1:3, 5 mM para baixo até 2.5 NM para SR1 e 2 mM para baixo até 1 nM para o composto 1001). A atividade de luminescência foi avaliada após 24 horas de cultura usando protocolo Lumi-384- CellTiterGlo-Cornming. Curvas de resposta de dose foram geradas usando regressão não linear em Excel. Os resultados são apresentados nas Tabelas 1 e 2.
Materiais e Métodos relacionados aos Exemplos 3 a 4 (figuras 1 e 2) Exemplo 3 Avaliação de composição de células in vitro
[0172]Células de sangue de cordão (CB) CD34+ humanas a partir de três unidades de sangue de cordão foram isoladas como anteriormente descrito e congeladas até uso. Em um primeiro experimento, duas unidades foram agrupadas após descongelamento e células CD34+ CB foram cultivadas por 7 dias em meio de expansão HSC suplementado com 35 nM de UMO128171 (mencionado como UM171). 1 uM de composto 1001, uma combinação de ambos ou DMSO. As culturas foram monitoradas diariamente e suplementadas com meio fresco como necessário. Em um segundo experimento, uma unidade foi descongelada e células CD34+ CB foram cultivadas por 7 dias em meio de expansão HSC suplementado com 0.5 uM de composto 1001 (individualmente ou em combinação com 35 nM UM 171), 0.5 uM de composto 1114 (individualmente ou em combinação com 35 nM UM171), 0.5 uM SR1 (individualmente ou em combinação com 35 nM Um171), DMSO ou 35 nM UM171.
[0173]Fenótipos de células CB não expandidas (dO) e expandidas (d7) foram analisados usando uma combinação dos seguintes anticorpos anti-humanos: CD34
(BD Biosciences), CD45RA (BD Biosciences ou BioLegend), CD201, CD90 e CD117 (da BioLegend), CD86 e FceR1 (ambos da eBiosciences). Após staining sob luz reduzida em temperatura ambiente por 15-30 minutos, as células foram lavadas e analisadas em um citômetro de fluxo FACSCanto Il (BD Biosciences). O número de vezes de expansão foi calculado por dividir o número de total de células vivas obtidas após expansão pelo número de total de células vivas para cada condição. Para cada subpopulação de interesse, os números de células absolutos foram calculados como a seguir: (Percentagem de célula de subpopulação de interesse x contagem de total de células vivas)/100
[0174]Considerando que o número total de células em cultura foi aumentado em todas as condições (figura 1A, painel esquerdo), o uso do Composto 1001 em culturas CB aumenta o número de células CD34+ (isto é, células progenitoras e tronco hematopoiéticas) em comparação com outras condições (figura 1A, meio). O uso combinado de UM171 e Composto 1001 ou Composto 1114 aumentou a percentagem total de células CD34+ em culturas (figura 1A, painel direito e figura 1D). a presença do composto 1001 ou Composto 1114, individualmente ou em combinação com UM171, favorece a expansão de células CD34+CE45RA+ (figuras 1B, 1C e 1D), enriquecidas em progenitoras de curto prazo (Doulatov, Sergei, et al., Nature immunology 11.7 (2010): 585.). Por outro lado, a presença de UM171 em cultura, individualmente ou em combinação com o Composto 1001 ou Composto 1114, aumenta a expansão (FIG 1B) e proporções (FIGs. 1C e 1D) de células CD34+CD45RA- e CD34+CD201+, enriquecidas por progenitoras de longo prazo (Majeti, Ravindra, Christopher Y. Park, e Irving L. Weissman. Cell stem cell 1.6 (2007): 635-645; Notta, Faiyaz, et al. Science 333.6039 (2011): 218-221 e Fares, Iman, et al. Blood (2017): blood-2016.). O uso combinado de UM171 e Composto 1001 ou Composto 1114 também aumentou a percentagem de Células dendríticas e
Mastócitos em comparação com os Compostos usados individualmente (figura 1D). Portanto, podemos induzir proporções diferentes dos tipos diferentes de progenitoras hematopoiéticas ou outros tipos celulares dependendo da presença de UM171 e Composto 1001 ou Composto 1114.
Exemplo 4
[0175] Avaliação de enxerto e contribuição de linhagem mieloide vs. Linfoide in vivo
[0176] Camundongos NSG (NOD.Cg-Prkdescid 112rgtmlWilSzJ, The Jackson Laboratory, ME, EUA) foram criados e alojados em condições isentas de patógenos específicos em prateleiras ventiladas estéreis no Institute for Research in Immunology e Cancer. Todo trabalho com os animais foi de acordo com as diretrizes do Canadian Council on Animal Care e aprovado pelo Comité de Déontologie et Expérimentation Animale de I'Université de Montréal.
[0177]Células de sangue de cordão (CB) CD34+ humanas a partir de duas unidades de sangue de cordão foram isoladas como anteriormente descrito e congeladas até uso. Após descongelamento, as duas unidades foram agrupadas e células CB CD34+ foram cultivadas por 7 dias em meio de expansão HSC suplementado com 35 nM UMO128171, 1 uM de Composto 1001, uma combinação de ambos ou DMSO. As culturas foram monitoradas diariamente e suplementadas com meio fresco como necessário.
[0178]Duas mil células CB CD34+ não expandidas ou sua progênie presentes em culturas de 7 dias foram transplantadas por injeção na veia da cauda em NSG fêmeas com 8 a 12 semanas de idade (NODScid IL2Rynull, Jackson Laboratory) irradiadas de modo sub-letal (250 cGy, <24 h antes do transplante). Células humanas em medula óssea (BM) de NSG foram monitoradas por citometria de fluxo 3, 12 e 20 semanas após transplante. Células BM de NSG foram coletadas por aspiração femoral (semana 3 e 12)ou por flushing os dois fêmures quando os animais foram sacrificados na 20º semana. A análise de citometria de fluxo foi realizada em células BM recentemente coletadas. As células foram tratadas com 1x de tampão de lise de hemácias (StemCell Technologies), lavadas e manchadas com CDA45 anti-humano (BioLegend), CD45.1 anti-camundogo (eBioscience) e CD33 anti- humano, CD19 anti-humano, CD3 anti-humano e CD34 anti-humano (tudo da BD Biosciences). As células foram então lavadas e analisadas usando um FACSCanto |! (BD Biosciences).
[0179]Embora células CB expandidas na presença de UM171, individualmente ou em combinação com o Composto 1001, resultassem em enxerto mais alto em 3 semanas após transplante, as células CB expandiram na presença do Composto 1001, individualmente ou em combinação com UM 171, enxertadas com eficiência superior a longo prazo (12 e 20 semanas após transplante, figura 2A). Além disso, a contribuição de linhagem de linfoide foi muito aumentada na presença do Composto 1001 (figura 2B).
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[0180]Embora a presente descrição tenha sido feita com relação a modalidades específicas da mesma, será entendido que é capaz de modificações adicionais e esse pedido pretende abranger quaisquer variações, usos OU adaptações, incluindo tais afastamentos da presente revelação como compreendidos na prática conhecida ou costumeira na técnica para e como pode ser aplicado às características essenciais expostas anteriormente, e como a seguir no escopo das reivindicações apensas.
[0181]Todas as referências citadas na presente invenção são incorporadas por referência na íntegra.

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para expandir células-tronco e/ou células progenitoras, o método sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender colocar uma população de cé- lulas de partida em contato com um composto da fórmula | NH>
ADA RO SÊ x O | ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que XéOousS; Vi é Nou CH; V2éNouCH; WéNoucC; em que não mais que um entre VI, Vl e WéN; R1 é halo, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, alquinila, alqguenila, ciano, ou COORa, em que Ra é uma alquila; R2 é H, ou alquila e R2 está ausente quando W é N; ou R1: e R2 são ligados junto com os átomos de anel aromático para formar um anel carbocíclico; R3 é uma fenila opcionalmente substituída, uma heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída ou uma heteroarila bicíclica fundida opcional- mente substituída.
2.Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um composto da fórmula la
NH; R — | DN N HN—R;3
à R2 N S 9 la.
3.Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um composto da fórmula lb NH, R1 — | DN N HN—R;3
A RZ N º o lb.
4.Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um composto da fórmula lc NH> R —| 1 A NY HN R3
N JF > O le.
5.Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um composto da fórmula Id NH, R1 N — "» N HN—R;3
AÊ Rz S o Id.
6.Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um composto da fórmula le NH, " O Ôd HN—AR;3 Rz S 9 le.
7.Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri: é halo, C1-6alquila, C1-6fluoroalquila, C3- Bcicloalquila, C2-3alquinila, C2-3alquenila, ciano, ou COORa em que Ra é uma C1- 6alquila.
8.Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H.
9.Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é uma fenila opcionalmente mono ou dis- substituída em qualquer uma das posições 3, 4 e 5 da fenila.
10.Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcio- nalmente monossubstituída.
11.Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de compreender i) colocar a população de célula de partida em contato com um primeiro composto para expandir células-tronco e/ou cé- lulas progenitoras e expandir as células durante um primeiro período de tempo, op- cionalmente remover substancialmente o primeiro composto, adicionar o composto da fórmula | ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e expandir adicionalmente as células durante um segundo período de tempo ou ii) colocar a população de célu- la de partida em contato com um composto para expandir células-tronco e/ou células progenitoras e o composto da fórmula |.
12.População de células-tronco e/ou células progenitoras CARACTERIZADA por ser expandida por um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
13. Método de tratar uma malignidade/distúrbio hematopoiético, uma doença autoimune e/ou uma doença de imunodeficiência hereditária, CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar à população de célula de acordo com a reivin- dicação 12 ou administrar um composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 10.
14.Um composto da fórmula | NH> Re SÊ x O | ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que XéOousS; ViéNouCH; V2éNouCH; WéNoucC; em que não mais que um entre VI, Ve WéN; R': é halo, alquila, fluoroalquila, cicloalquila, alquinila, alguenila, ciano, ou COORa, em que Ra é uma alquila; R2 é H, alquila ou R2 está ausente quando W é N; ou R: e R2 são ligados juntos com os átomos de anel aromático para formar um anel carbocíclico; R3 é uma fenila opcionalmente substituída, uma heteroarila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída ou uma heteroarila bicíclica fundida opcional- mente substituída; Com a condição de que o composto seja outro do que: NH NHz o o
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NH NH? Ç DÓ ( Ç Ds (
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15.Composto de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fa- to de que o composto é um composto da fórmula la NH, R —| 1 DX NY HN R3
A RO ONÕOSS a
16.Composto de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fa- to de que o composto é um composto da fórmula lb NH, R1 — | DN N HN—R;3
A Rz N º o lb.
17.Composto de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fa- to de que o composto é um composto da fórmula Ic
NH; R — SS N HN—R;3
N Ã Ss O le.
18.Composto de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fa- to de que o composto é um composto da fórmula ld NH, R1 N — | "“ N HN—R;3
AÊ Rz . 9 Id.
19.Composto de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fa- to de que o composto é um composto da fórmula le NH, " O Ôd HN—R;3 Rz S 9 le.
20.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R: é halo, C1-6alquila, C1-6fluoroalquila, C3- Bcicloalquila, C2-3alquinila, C2-3alquenila, ciano, ou COORa em que Ra é a C1- 6alquila.
21.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H.
22.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é uma fenila opcionalmente mono ou dis- substituída em qualquer uma das posições 3, 4 e 5 da fenila.
23.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é uma heteroarila com 5 ou 6 membros op- cionalmente monossubstituída.
24.Composto de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fa- to de que o composto é selecionado das Tabelas 1 e 2 como descrito na presente invenção.
25. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitá- vel.
26.Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender células-tronco e/ou células progenitoras de acordo com a reivindicação 12 ou como expandidas pelo método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200051646A (ko) 2017-08-17 2020-05-13 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Ahr 억제제 및 이의 용도
US20200063104A1 (en) * 2018-08-22 2020-02-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Expansion of hpsc-derived granulocytic and lymphoid progenitors with um171
JP2022540200A (ja) 2019-07-11 2022-09-14 エスケイプ・バイオ・インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２阻害剤としてのインダゾールおよびアザインダゾール
KR102426921B1 (ko) * 2019-09-24 2022-07-29 주식회사 이노보테라퓨틱스 헤테로아릴아미도피리딘올 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN116157397A (zh) 2020-06-04 2023-05-23 拜耳公司 作为新杀真菌剂的杂环基吡啶
WO2023099445A1 (en) 2021-11-30 2023-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Bis(hetero)aryl thioether oxadiazines as fungicidal compounds
KR20240055482A (ko) * 2022-10-20 2024-04-29 주식회사 이노보테라퓨틱스 글리코겐 가인산분해효소 (pygl) 저해제를 유효성분으로 포함하는 염증성 장 질환 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4967797A (en) 1996-11-19 1998-06-10 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzofuran derivatives
US20030225150A1 (en) 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
DE60307998T2 (de) 2002-02-22 2007-04-05 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen geeignete benzofuran- und benzothiophenderivate
AU2002953533A0 (en) 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
JP2005104838A (ja) 2003-01-09 2005-04-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合フラン化合物
JP2005097199A (ja) * 2003-09-26 2005-04-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd アミン型カルボキサミド誘導体
TW200524915A (en) 2003-09-26 2005-08-01 Tanabe Seiyaku Co Carbamoyl-type benzofuran derivatives
NZ553329A (en) 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
US20130129677A1 (en) 2009-02-27 2013-05-23 Siga Technologies, Inc. Thienopyridine Derivatives for the Treatment and Prevention of Dengue Virus Infections
AP3069A (en) 2009-02-27 2014-12-31 Siga Technologies Inc Thienopyridine derivatives for the treatment and prvention of dengue virus infection
EP2576566B1 (en) * 2010-05-28 2015-10-28 Merck Sharp & Dohme B.V. Thieno(2,3b)pyrazine compounds as b-raf inhibitors
NZ627188A (en) * 2012-01-27 2015-12-24 Univ Montreal Pyrimido[4,5-b]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
US9493481B2 (en) 2012-02-23 2016-11-15 Vanderbilt University Substituted 5-aminothieno[2,3—C]pyridazine-6-carboxamide analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
CA2893318A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Siga Technologies, Inc. Thienopyridine derivatives for the treatment and prevention of dengue virus infections
US20160074373A1 (en) 2013-01-23 2016-03-17 The University Of Chicago Methods and compositions for inhibiting human copper trafficking proteins atox1 and ccs
JP6053574B2 (ja) 2013-02-28 2016-12-27 国立大学法人 東京大学 視野検査支援装置

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