KR20200084873A - 화합물 및 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 증식에서의 용도 - Google Patents

화합물 및 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 증식에서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 I의 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 증식 방법, 및 조혈 장애/악성 종양, 자가면역 질환 및/또는 유전성 면역결핍 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
Figure pct00087

Description

화합물 및 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 증식에서의 용도
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 11월 3일에 출원된 미국 가출원 62/581,149에 대해 우선권 혜택을 주장하며, 이 문헌의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
기술 분야
본 발명은 본원에 기술된 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 줄기 세포 및/또는 전구 세포 (HPC)의 증식 방법 및 조혈 장애/악성 종양, 자가면역 질환 및/또는 유전성 면역결핍 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
조혈 줄기 세포 (HSC)의 소스 3종은 골수, 가동화된 말초혈 (mobilized peripheral blood) 및 제대혈 (UCB)이다. HSC는 혈액 악성 종양, 골수 부전 병태, 전세계적으로 우려되는 다양한 선천성 질환 (예, 겸상 세포 빈혈 및 지중해 빈혈) 및 루푸스와 같은 자가면역 질환을 앓고 있는 환자에서 치유를 달성하기 위한 가장 효과적인 치료 전략 중 하나를 구성하는 이식 세팅 (자가 또는 동종이계)에 사용된다. 그러나, 이러한 생명을 구하거나 삶을 향상시키는 치료 기회는, 시술을 안전하고 성공하게 만들만큼 충분히 이들 세포를 생체외 증폭시킬 수 없어, 전세계 수천명의 사람들이 이용가능한 것은 아니다. 보다 구체적으로, 인간 백혈구 항원 (HLA)이 동일한 공여자를 찾지 못해, 환자 3명 당 한명은 이식 기회를 포기할 것이다. 성공적인 이식을 위해 그래프트 (즉, 제대혈 또는 자가)에서 이용가능한 HSC가 매우 적기 때문에, 일부의 환자들은 이식 기회를 가지지 못할 것이다. 골수 이식의 안전성 및 효과는 생착에 이용가능한 HSC 및 HPC 개수에 직접 의존한다. 더 많이 주입할수록 혈액의 기능 회복이 더 빨리 이루어지며, 혈소판 부족으로 인한 출혈 또는 과립구 부족으로 인한 감염 위험 수준이 줄어든다. 충분한 HSC를 제공하는데 있어 문제는, 주요 유전성 혈액 장애 (전세계 이완율 및 사망율의 주요 유전 요인)에 대한 유전자 요법의 맥락에서와 같이 비-골수파괴성 컨디셔닝 (non-myeloablative conditioning)이 바람직한 경우에 더 심각해진다.
성인의 경우, HSC는 주로 골수 (BM)에 존재하여, 자가 또는 동종이계 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)을 위해 성분채집술에 의한 수집 전 순환계로 유입되도록 가동화하여야 한다. 소정량의 CD34+ 세포가 조혈 회복의 성공과 비율에 영향을 미치기 때문에, (HSC)의 써로게이트 마커 (surrogate marker)인 CD34+ 세포를 적정 개수로 수집하는 것이 가장 중요하다. 여러가지 보고들에 따르면, 더 많이 주입된 CD34+ 세포 용량이 생존율 개선을 나타내는 독립적인 예측 인자인 것으로, 시사된다.
BM 또는 가동화된 말초혈 줄기 세포 (mPBSC)를 이용한 동종이계 HSCT는 이식의 또 다른 대안이다. 그러나, 이러한 이식 유형에 적합한 환자들 중 약 1/3 내지 1/4는 맞는 공여자를 찾지 못한다. 이식받을 경우에도, 이식편대 숙주 질환, 재발 또는 이식편 거부 반응으로 인한 이식 관련 사망 빈도; 및 장기간 면역결핍 위험이 높다. 대안적으로, 제대혈이 동종이계 HSCT에서 유효한 옵션인 것으로 확인되었다. 그러나, 단일 제대혈 (CB) 유닛으로는 전형적으로 신속하고 효과적으로 회복시키기 위해 성인 환자에게 HSC를 충분히 제공하지 못한다.
따라서, 줄기 세포, 전구 세포 또는 줄기 세포와 전구 세포의 증식을 높이기 위한 새로운 전략이 요구되고 있다.
일 측면은 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3, V1, V2, X 및 W는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
다른 측면은 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가적인 측면은 본원에 정의된 화합물 또는 방법에 의해 증식된 줄기 세포 및/또는 전구 세포를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 측면에서, 본원에 정의된 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 증식 방법을 제공한다.
다른 측면은 본원에 정의된 방법에 의해 수득가능한/수득된 세포 집단에 관한 것이다.
일 측면에서, 본원에 정의된 조혈 장애/악성 종양, 자가면역 질환 및/또는 유전성 면역결핍 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가적인 측면은 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 조혈 장애/악성 종양, 자가면역 질환 및/또는 유전성 면역결핍 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
추가적인 측면은 장기 이식, 보다 구체적으로 고형 장기 이식을 받는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
이제 첨부된 도면을 참조한다:
도 1a는 여러가지 배양 조건에서 총 세포 및 CD34+ 세포의 증식 배수 및 여러가지 배양 조건에서 CD34+ 세포의 비율을 신선 샘플과 비교하여 도시한 것이다.
도 1b는 여러가지 배양 조건에서 CD34+CD45RA-, CD34+CD45RA+ 및 CD34+CD201+ 세포의 증식 배수를 신선 샘플과 비교하여 도시한 것이다.
도 1c는 여러가지 배양 조건에서 CD34+CD45RA-, CD34+CD45RA+ 및 CD34+CD201+ 세포의 비율을 도시한 것이다.
도 1d는 여러가지 배양 조건에서 여러가지 세포 타입들의 세포 조성을 나타낸 것이다.
도 2a는 신선 샘플 또는 여러가지 배양 조건에서 시험관내 증식시킨 샘플의, 인간 제대혈 세포의 생착성 (골수 흡인액에서 인간 CD45+ 세포의 퍼센트로서)을 나타낸 것이다.
도 2b는 마우스에 생착된 인간 제대혈 세포의 골수성 세포 및 림프계 세포의 비율을 나타낸 것이다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
V1은 N 또는 CH이고;
V2는 N 또는 CH이고;
W는 N 또는 C이고;
V1, V2 및 W 중 1개 이하가 N이고;
R1은 할로, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 알케닐, 시아노 또는 COORa이되, Ra는 알킬이고;
R2는 H 또는 알킬이거나 또는 W가 N이면 R2는 생략되거나;
또는 R1 및 R2는 방향족 고리 원자와 함께 카보사이클릭 고리를 형성하고;
R3는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5-6원성 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 융합된 이환식 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 Ia의 화합물이다.
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 Ib의 화합물이다.
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 Ic의 화합물이다.
Figure pct00005
상기 식에서, R1 및 R3는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 Id의 화합물이다.
Figure pct00006
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 Ie의 화합물이다.
Figure pct00007
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일 구현예에서, R1은 할로, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, 시아노 또는 COORa이되, Ra는 C1-6 알킬이다.
일 구현예에서, R1은 할로, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, 시아노 또는 COORa이되, Ra는 C1-3 알킬이다.
일 구현예에서, R1은 F, Cl, Br, Me, Et, iPr, n-Pr, CF3, 사이클로프로필, CCH, CH=CMe, 시아노 또는 COOEt이다.
일 구현예에서, R1은 F, Me, Et, iPr, n-Pr, CF3, 사이클로프로필, CCH, CH=CMe, 시아노 또는 COOEt이다.
일 구현예에서, R1은 Me, CF3이거나, 또는 R2와 연결되어 (CH2)3-5 고리를 형성한다.
일 구현예에서, R1은 Me 또는 CF3이고, 바람직하게는 CF3이다.
일 구현예에서, R2는 H 또는 C1-6 알킬이다.
일 구현예에서, R2는 H 또는 C1-3 알킬이다.
일 구현예에서, R2는 H 또는 Me이고, 바람직하게는 H이다.
일 구현예에서, R2는 H, 메틸, 에틸, i-프로필 또는 n-프로필이거나; 또는 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
일 구현예에서, R1 및 R2는 서로 결합하여 (CH2)3-5를 형성한다.
일 구현예에서, R3는 선택적으로 단일 또는 이중 치환된 페닐, 선택적으로 단일 치환된 5원성 또는 6원성 헤테로아릴 또는 선택적으로 단일 치환된 융합된 이환식 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, R3는 페닐의 3, 4 및 5번 위치들 중 어느 위치에서 선택적으로 단일 또는 이중 치환된 페닐, 선택적으로 단일 치환된 5원성 또는 6원성 헤테로아릴 또는 선택적으로 단일 치환된 융합된 9-10원성의 이환식 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, R3는 비-치환된 페닐, 4번 위치에서 단일 치환된 페닐, 3번 위치에서 단일 치환된 페닐, 3 및 4번 위치에서 이중 치환된 페닐, 또는 3 및 5번 위치에서 이중 치환된 페닐이다.
일 구현예에서, R3는 비-치환된 헤테로아릴이거나, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 티에닐 및 인다졸릴로부터 선택되는 단일 치환된 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, R3는 비-치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 5-이소퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 3-티에닐 및 5-인다졸릴로부터 선택되는 단일 치환된 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, R3는 비-치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐 및 3-티에닐로부터 선택되는 단일 치환된 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, R3가 치환된 페닐일 경우, 치환기는 할로, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, -O-C1-3 플루오로알킬, -O-C1-3 알킬, -O-벤질, -O-페닐, -S-C1-3 알킬, 설폰아미드, C1-3 플루오로알킬, -COO-C1-3 알킬, 카르복사미드, 아미노, 페닐, 5-6원성 헤테로아릴이거나, 또는 R3의 치환기 2개는 함께 -O(CH2)3-5O-를 형성하고, 여기서, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬의 치환기는 OH, OMe, CN 또는 COOEt이다.
일 구현예에서, R3가 치환된 페닐일 경우, 치환기는 할로, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, -O-C1-3 플루오로알킬, -O-C1-3 알킬, -O-벤질, -O-페닐, -S-C1-3 알킬, -SO2NH(C1-3 알킬) -SO2N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, C1-3 플루오로알킬, -COO-C1-3 알킬, -CONH(C1-3 알킬), -CON(C1-3 알킬)2, -CONH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NH2, 페닐 또는 5-6원성 헤테로아릴이거나; 또는 R3의 2개의 치환기가 함께 -O(CH2)O- 또는 -O(CH2CH2)O-를 형성하며; 여기서, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬의 치환기는 OH, OMe, CN 또는 COOEt이다.
일 구현예에서, R3가 치환된 페닐일 경우, 치환기는 F, Cl, Br, Me, Et, CH2OH, CH2OMe, CH2CH2OH, CH2CH2OMe, CH2CN, CH2COOEt, OCF3, OCHF2, -OMe, -O-벤질, -O-페닐, -SMe, -SO2NH2, CF3, COOMe, -CONHMe, -CONH2, -NH2, 3-피리디닐, 4- 피리디닐이거나, 또는 R3의 2개의 치환기가 함께 -O(CH2)O- 또는 -O(CH2CH2)O-를 형성한다.
일 구현예에서, R3가 치환된 페닐일 경우, 치환기는 할로, -S-C1-3 알킬, -O-C1-3 플루오로알킬, -O-C1-3 알킬이거나, 또는 R3의 2개의 치환기가 함께 -O(CH2)3-5O-를 형성한다.
일 구현예에서, R3는 4번 위치에서 H, F, Cl, Br, Me, Et, OMe, OEt, SMe 또는 CF3로 치환된 페닐이다.
일 구현예에서, R3는 3번 위치에서 H, F, Cl, Br, Me 또는 OMe로 치환된 페닐이다.
일 구현예에서, R3는 3 및 4번 위치에서 함께 -CH2O- 또는 -OCH2CH2O-를 형성하는 치환된 페닐이다.
일 구현예에서, R3가 치환된 헤테로아릴일 경우, 치환기는 할로, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, -O-C1-3 플루오로알킬, -O-C1-3 알킬, -O-벤질, -O-페닐, -S-C1-3 알킬, -SO2NH(C1-3 알킬) -SO2N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, C1-3 플루오로알킬, -COO-C1-3 알킬, -CONH(C1-3 알킬), -CON(C1-3 알킬)2, -CONH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, -NH2, 페닐 또는 5-6원성 헤테로아릴이거나; 또는 R3의 2개의 치환기가 함께 -O(CH2)O- 또는 -O(CH2CH2)O-를 형성하며; 여기서, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬의 치환기는 OH, OMe, CN 또는 COOEt이다.
일 구현예에서, R3가 치환된 헤테로아릴일 경우, 치환기는 F, Cl, Br, Me, Et, CH2OH, CH2OMe, CH2CH2OH, CH2CH2OMe, CH2CN, CH2COOEt, OCF3, OCHF2, -OMe, -O-벤질, -O-페닐, -SMe, -SO2NH2, CF3, COOMe, -CONHMe, -CONH2, -NH2, 3-피리디닐, 4- 피리디닐이거나, 또는 R3의 2개의 치환기가 함께 -O(CH2)O- 또는 -O(CH2CH2)O-를 형성한다.
일 구현예에서, R3가 2-, 3-, 4-피리딜 또는 티에닐과 같이 치환된 헤테로아릴일 경우, 치환기는 할로, C1-3 알킬, 또는 -O-C1-3 알킬이고, 바람직하게는 R3는 4-피리디닐 또는 3-티에닐이다.
일 구현예에서, 식 I 또는 식 Ia 내지 Ie 중 어느 하나에 있어서, 바람직하게는 식 Ia 및 Ie에 있어서, R1은 C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬이고; R2는 H이거나, 또는 R1은 R2와 결합하여 (CH2)3-5를 형성하고; R3는 비-치환된 페닐, 4번 위치에서 단일 치환된 페닐, 3번 위치에서 단일 치환된 페닐, 3 및 4번 위치에서 이중 치환된 페닐 또는 3 및 5번 위치에서 이중 치환된 페닐이거나, 또는 R3는 비-치환된 헤테로아릴이거나 또는 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 티에닐 및 인다졸릴로부터 선택되는 단일 치환된 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, 식 I 또는 식 Ia 내지 Ie 중 어느 하나에 있어서, 바람직하게는 식 Ia 및 Ie에 있어서, R1은 할로, C1-3 알킬, C1-3 플루오로알킬, C3 사이클로알킬, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, 시아노 또는 COORa이되, Ra는 C1-3 알킬이고, 바람직하게는 R1은 Me, CF3이거나 또는 R2와 결합하여 (CH2)3-5 고리를 형성하며; R2는 H이고; R3는 비-치환된 페닐, 4번 위치에서 단일 치환된 페닐, 3번 위치에서 단일 치환된 페닐, 3 및 4번 위치에서 이중 치환된 페닐 또는 3 및 5번 위치에서 이중 치환된 페닐이되, 페닐 치환기(들)는 F, Cl, Br, Me, Et, CH2OH, CH2OMe, CH2CH2OH, CH2CH2OMe, CH2CN, CH2COOEt, OCF3, OCHF2, -OMe, -O-벤질, -O-페닐, -SMe, -SO2NH2, CF3, COOMe, -CONHMe, -CONH2, -NH2, 3-피리디닐, 4- 피리디닐이거나, 또는 R3의 2개의 치환기가 함께 -O(CH2)O- 또는 -O(CH2CH2)O-를 형성하거나, 또는 R3는 비-치환된 헤테로아릴, 또는 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐 및 3-티에닐이고, 여기서 치환기는 할로, C1-3 알킬, 또는 -O-C1-3 알킬로부터 선택되는 단일 치환된 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, 식 I 또는 식 Ia 내지 Ie 중 어느 하나에 있어서, 바람직하게는 식 Ia에 있어서, R1은 C1-3 알킬 또는 C1-3 플루오로알킬이고, 바람직하게는 R1은 Me이고; R2는 H이고; R3는 4번 위치에서 단일 치환된 페닐 또는 3 및 4번 위치에서 이중 치환된 페닐이되, 페닐 치환기(들)는 F, Cl, Br, Me, Et, CH2OH, CH2OMe, CH2CH2OH, CH2CH2OMe, CH2CN, CH2COOEt, OCF3, OCHF2, -OMe, -O-벤질, -O-페닐, -SMe, -SO2NH2, CF3, COOMe, -CONHMe, -CONH2, -NH2, 3-피리디닐, 4- 피리디닐이거나, 또는 R3의 2개의 치환기가 함께 -O(CH2)O- 또는 -O(CH2CH2)O-를 형성하며, 바람직하게는 페닐 치환기는 F, -Cl, -SMe, -OMe, CF3이거나, 또는 2개의 치환기가 -O(CH2CH2)O-를 형성하거나, 또는 R3는 비-치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐 및 3-티에닐로부터 선택되는 단일 치환된 헤테로아릴이며, 바람직하게는 헤테로아릴은 비-치환된 3-티에닐이다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 표 1 또는 2의 화합물이다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은
Figure pct00008
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은
Figure pct00009
;
Figure pct00010
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본원에 정의된 방법은 본 발명자가 예상하는 화합물의 전체 범위를 이용한다. 청구된 화합물의 범위에서 제외되는 화합물은 하기 조건에 의해 또는 후술한 바와 같이 정의되는 화합물이다.
일반 조건 1: V1이 N이고, X가 S이고, R1 및 R2가 함께 (CH2)3-5를 형성하고, R3가 페닐인 경우, 페닐은 i) 비-치환된 페닐 또는 ii) 4번 위치에서 F, Cl 또는 OMe에 의해 치환된 페닐 이외의 것이며, 예를 들어 화합물이 식 I 또는 식 Ia의 화합물인 경우에.
일반 조건 1a: V1이 N이고, X가 S이고, R1 및 R2가 함께 (CH2)3-5를 형성하고, R3가 선택적으로 치환된 5-6원성 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 융합된 이환식 헤테로아릴, 3번 위치에서 단일 치환된 페닐, 3 및 4번 위치에서 이중 치환된 페닐, 3 및 5번 위치에서 이중 치환된 페닐, 4번 위치에서 Br에 의해 단일 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬, -O-C1-3 플루오로알킬, -O-C2-3 알킬, -O-벤질, -O-페닐, -S-C1-3 알킬, -SO2NH(C1-3 알킬) -SO2N(C1-3 알킬)2, -SO2NH2, C1-3 플루오로알킬, -COO-C1-3 알킬, -CONH(C1-3 알킬), -CON(C1-3 알킬)2, -CONH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, 또는 -NH2인 경우, 예를 들어 화합물이 식 I 또는 식 Ia의 화합물인 경우에.
일반 조건 2: V1이 N이고, X가 S이고, R3가 비-치환된 페닐이고, 및 R2가 H인 경우, R1은 Cl 또는 Br 이외의 것이며, 예를 들어 화합물이 식 I 또는 식 Ia의 화합물인 경우에.
일반 조건 3: V1 및 V2가 CH이고, W가 C이고, X가 S이고, R2가 H이고, R1이 CH3이고 및 R3가 페닐인 경우, 페닐은 i) 비-치환된 페닐 또는 ii) 4번 위치에서 F, Cl, Br 또는 Me에 의해 치환된 페닐 이외의 것이며, 예를 들어 화합물이 식 I 또는 Ie의 화합물인 경우에.
대안적으로, 청구된 화합물의 범위로부터 제외되는 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00011

CAS: 309741-87-5
Figure pct00012

CAS: 428449-34-7
Figure pct00013

CAS: 340813-04-9
Figure pct00014

CAS: 428444-64-8
Figure pct00015

CAS: 361198-68-7
Figure pct00016

CAS: 340813-02-7
Figure pct00017

CAS: 428451-61-0
Figure pct00018

CAS: 298219-02-0
Figure pct00019

CAS: 1628934-21-3
Figure pct00020

CAS: 1628934-24-6
Figure pct00021

CAS: 1927343-65-4
Figure pct00022

CAS: 1927344-00-0
Figure pct00023

CAS: 1942440-87-0
Figure pct00024

CAS: 1962685-12-6
Figure pct00025

CAS: 1939271-31-4
황 원자가 존재할 경우 (예, 코어 고리 원자), 황 원자는 여러가지 산화 수준으로 존재할 수 있으며, 즉 S, SO 또는 SO2일 수 있다. 이러한 모든 산화 수준이 본 발명의 범위에 포함된다. 질소 원자가 존재할 경우, 질소 원자는 여러가지 산화 수준으로 존재할 수 있으며, 즉 N 또는 NO일 수 있다. 이러한 모든 산화 수준이 본 발명의 범위에 포함된다.
본원에서 용어 "알킬"은 달리 정의되지 않은 한 포화된, 1가 비-분지쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭하는 것으로 이해된다. 알킬 기의 예로는, 비-제한적으로, C1-10 알킬 기가 있으며, 단 분지형 알킬은 C3-10과 같은 탄소 원자를 3개 이상 포함한다. 직선형 알킬은 탄소 원자를 1-6개, 또는 바람직하게는 1-3개 가질 수 있으며; 분지형 알킬은 C3-6을 포함할 수 있다. 알킬 기의 예로는, 비-제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-다이메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-부틸, 3,3-다이메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 등이 있다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 단일 결합(들)이 이중 결합으로 치환된 알킬 잔기를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 단일 결합(들)이 삼중 결합으로 치환된 알킬 잔기를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "플루오로알킬"은 기에서 정의되는 모든 알킬에서 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬을 포함하는 것을 의미한다: 직선형 또는 분지형 플루오로알킬 및 직선형 또는 분지형의 저급 플루오로알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 다이클로로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 플루오로에틸.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자 3-10개를 가진 선택적으로 치환된 사이클릭 알킬 모이어티이다. "사이클로알킬" 기의 예로는 비-제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등이 있다.
R1 및 R2의 정의에서 용어 "카보사이클릭 고리"는 바람직하게는 이것이 결합된 방향족 고리 원자와 고리를 형성하는 알킬 쇄를 지칭하며, 보다 더 바람직하게는 카보사이클릭 고리는 이것이 결합된 방향족 고리 원자와 고리를 형성하는 (CH2)3-5 쇄를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 사이클릭 모이어티가 산소 (O), 황 (S) 또는 질소 (N)로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 5-11원성 방향족 사이클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로아릴은 단환식 또는 다환식 고리일 수 있다. 헤테로아릴은 5또는 6원성 단환식 고리 또는 5원성 단환식 고리 또는 6원성 단환식 고리일 수 있다. 헤테로아릴은 융합된 6,6 또는 5,6 이환식 고리일 수 있다. 헤테로아릴이 다환식 고리일 경우, 고리는 이종원자를 포함하는 하나 이상의 고리를 포함할 수 있으며, 다른 고리는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클일 수 있으며, 결합 지점은 임의의 이용가능한 원자 위치일 수 있다. 이 용어는, 비-제한적으로, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴 및 인다졸릴 등이 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이라는 용어는 이것이 약제학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래되는 것을 의미한다.
예를 들어, 일반적인 무독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산, 과염소산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염뿐 아니라 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모익산, 말레, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌 2 설폰산, 에탄 다이설폰산, 옥살산, 이세티온산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
자체적으로 약제학적으로 허용가능하지 않은 그외 염은 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 수득하는 중간산물로서 사용가능할 수 있다. 적절한 염기로부터 유래되는 염으로는 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염 등이 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 일반적인 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유한 본 발명의 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 염기성 화합물의 염은 이온 교환 크로마토그래피에 의해 또는 유리 염기를 화학량론적 양 또는 과량의 바람직한 염-형성 무기 산 또는 유기 산과 적절한 용매 또는 다양한 용매들의 조합 중에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 마찬가지로, 산성 화합물의 염은 적절한 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조한다.
일 구현예에서, 본원에 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본원에 정의된 화합물 또는 방법에 의해 증식된 줄기 세포 및/또는 전구 세포를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
약학적 조성물은 완충제 용액 또는 항생제와 같은 부가적인 약제학적 활성 성분을 더 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 정의되는 약학적 조성물은 정맥내 투여하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본원에 정의되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 출발 세포 집단과 접촉시키는 것을 포함하는, 줄기 세포 및/또는 전구 세포 (예, 조혈 줄기 및/또는 전구 세포)를 증식시키는 방법을 제공한다.
본원의 방법에 대한 일 구현예에서, 본 방법은 줄기 세포 및/또는 전구 세포 (예, 조혈 줄기 및/또는 전구 세포)를 줄기 세포 및/또는 전구 세포를 증식시키기 위한 화합물 및 본원에 정의되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본원의 방법에 대한 일 구현예에서, 본 방법은 줄기 세포 및/또는 전구 세포 (예, 조혈 줄기 및/또는 전구 세포)를 줄기 세포 및/또는 전구 세포를 증식시키기 위한 제1 화합물과 접촉시키는 단계, 제1 기간 동안 세포를 증식시키는 단계, 본원에 정의되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 첨가하는 단계, 및 세포를 제2 기간 동안 추가적으로 증식시키는 단계를 포함한다.
본원의 방법에 대한 일 구현예에서, 본 방법은 줄기 세포 및/또는 전구 세포 (예, 조혈 줄기 및/또는 전구 세포)를 줄기 세포 및/또는 전구 세포를 증식시키기 위한 제1 화합물과 접촉시키는 단계, 제1 기간 동안 세포를 증식시키는 단계, 제1 화합물을 (예, 증식된 세포를 적절한 세척 매질로 세척함으로써) 실질적으로 제거하는 단계, 제1 기간 동안 증식시킨 세포를 본원에 정의되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계, 및 세포를 제2 기간 동안 추가로 증식시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물 (식 I 또는 Ia-Ie) 이외의 다른, 줄기 세포를 증식시키기 위한 (제1) 화합물은 WO 2013/110198 (PCT/CA2013/050052)에 언급된 화합물과 같이, 식
Figure pct00026
의 화합물 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 특히, 이러한 화합물은 하기 화합물들 중 하나일 수 있다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
본원에 정의된 바와 같이 줄기 세포 및/또는 전구 세포를 증식시키는 방법은 하나 이상의 세포 증식제 (expanding agent)를 더 포함할 수 있다.
본원에 정의된 바와 같이 조혈 줄기 세포 및/또는 전구 세포를 증식시키는 방법에 대한 일 구현예에서, 세포 증식제는 트롬보포이에틴 (TPO) 수용체에 대한 작용제 항체 (예, 특허 공개공보 WO 2007/145227 등에 상세히 기술된 바와 같이 VB22B sc(Fv)2); 사이토카인, 예를 들어, SCF, IL-6, Flt-3 리간드, TPO 또는 TPO 모방체 (예, WO/2007/022269; WO/2007/009120; WO/2004/054515; WO/2003/103686; WO/2002/085343; WO/2002/049413; WO/2001/089457; WO/2001/039773; WO/2001/034585; WO/2001/021180; WO/2001/021180; WO/2001/017349; WO/2000/066112; WO/2000/035446; WO/2000/028987; WO/2008/028645 등에 기술된 물질, 이들 문헌의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨); 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF); 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 수용체 작용제 (예, 특히 공개공보 WO/2008/073748에 상세히 언급된 바와 같이, 프로스타글란딘 E2 수용체-1 (EP-I) 작용제, 프로스타글란딘 E2 수용체-2 (EP-2) 작용제, 프로스타글란딘 E2 수용체-3 (EP-3) 작용제 및 프로스타글란딘 E2 수용체-4 (EP-4) 작용제, 이들 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함됨); 테트라에틸렌펜타민 (TEPA); Notch-리간드 (Delta-1); 및/또는 WNT 작용제이다. 이들 공개공보 및 그 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
바람직하게는, 세포 증식제는 인터루킨-3 (IL-3), 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF), 트롬보포이에틴 (TPO), FMS-유사 티로신 키나제 3 리간드 (FLT3-L), 줄기 세포 인자 (SCF), 인터루킨-6 (IL-6) 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
세포 증식제는 SCF, FLT3-L, TPO, IL-6 또는 이들의 조합일 수 있다. 본원에서 정의되는 줄기 세포 (예, 조혈 줄기 세포) 및/또는 전구 세포를 증식시키는 방법에 대한 일 구현예에서, 세포 증식제는 StemRegenin 1 (SR1)이다.
일 구현예에서, 줄기 세포 및 전구 세포를 본원에 정의된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 아릴 탄화수소 수용체의 활성을 조절 (길항)하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 아릴 탄화수소 수용체 및/또는 아릴 탄화수소 수용체 경로의 하류 작동자의 활성 및/또는 발현을 길항할 수 있는 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하며, 본 발명의 화합물이 본원에 정의된 화합물인, 줄기 세포 및 전구 세포의 수를 증가시키는 방법을 또한 제공한다.
일 구현예에서, 조혈 줄기 세포 및/또는 전구 세포가 인간 조혈 줄기 및 전구 세포인, 본원에서 정의되는 줄기 세포 (예, 조혈 줄기 세포) 및/또는 전구 세포의 증식 방법을 제공한다.
일 구현예에서, CD34+ 줄기 세포 및/또는 전구 세포가 인간 조혈 줄기 및 전구 세포인, 본원에 정의된 CD34+ 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 증식 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 출발 세포 집단은 가동화된 말초혈 (mPB), 골수 (BM) 또는 제대혈 (UCB)로부터 CD34+ 세포를 회수하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 출발 세포 집단은 인간 CD34+ 줄기 세포 및/또는 전구 세포이다.
일 구현예에서, 출발 세포 집단은 제대혈 (UCB)로부터 회수된 CD34+ 세포를 포함한다.
일 구현예에서, 출발 세포 집단은 기본적으로 CD34+ 세포로 구성되며, 예를 들어 하나 또는 2개의 제대혈 유닛으로부터 정제된 CD34+ 세포로 구성된다.
증식된 세포는 이후 본 발명의 화합물 또는 조성물 및/또는 세포 배양물의 임의의 다른 화합물을 제거하기 위해 세척할 수 있으며, 단기 사용을 위한 적절한 세포 현탁 매질 또는 장기 보관 매질, 예를 들어 냉동보존에 적합한 매질에 재현탁할 수 있다.
증식된 세포 또는 증식된 세포를 포함하는 조성물의 바람직한 투여 방법은 정맥내 주입이다. 이식되는 (transfused) 세포의 수에는 성별, 연령, 체중, 질환 또는 장애의 타입, 장애 단계, 세포 집단내 바람직한 세포의 퍼센트 및 치료학적 효과를 발휘하는데 필요한 세포의 양과 같은 인자들이 고려될 것이다. 일 특정 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여되며, 제대혈의 경우 ≥0.3 x 105 CD34+/ kg 또는 > 2 x 106 CD34+ 세포를 포함하며, 그리고 골수 또는 가동화된 말초혈 세포의 경우에는 2.5 x 105 CD34+/ kg 이상을 포함한다.
증식된 줄기 세포 (예, 조혈 줄기 세포) 및/또는 조혈 전구 세포는 드립 (drip)에 의해 주입될 수 있으며, 예를 들어 백혈병 치료의 경우 항암제, 전신 방사선 처리 또는 암 세포 제거 또는 공여체 세포 생착 촉진을 위한 면역억제제가 미리 처리된 환자에게 드립에 의해 주입될 수 있다. 치료할 질환, 전처리 및 세포 이식 방법은 담당자에 의해 적절하게 선택된다. 이렇게 이식된 조혈 줄기 세포 및/또는 조혈 전구 세포의 수용자에서의 생착, 조혈 작용 회복, 이식 부작용 존재 및 이식의 치료 효과는 이식 테라피 (transplantation therapy)에 사용되는 일반적인 분석으로 평가할 수 있다.
본원에서 정의되는 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 증식 방법에 대한 일 구현예에서, 본 방법은 생체내, 시험관내 또는 생체외 방법이며, 특히 본 방법은 생체외 또는 시험관내 방법이다.
일 구현예에서, 본원에 정의된 방법에 의해 증식된 세포 집단을 제공한다.
일 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같이 증식된 줄기 세포 (예, 조혈 줄기 세포)를 필요한 개체에 투여하거나 또는 본원에 정의된 방법에 의해 조혈 줄기 세포를 증식시키고, 증식된 줄기 세포를 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 조혈 장애/악성 종양, 자가면역 질환 및/또는 유전성 면역결핍 질환의 치료 방법을 제공한다.
전술한 증식 방법에 의해 수득가능하거나 또는 수득되는 증식된 HSC를 함유한 세포 집단을 추가로 제공한다. 일 특정 구현예에서, 이러한 세포 집단은 포유류 숙주에 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용가능한 매질에 재현탁되어, 치료학적 조성물을 제공한다.
또한, 본원에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 조혈 장애/악성 종양, 자가면역 질환 및/또는 유전성 면역결핍 질환의 치료 방법을 제공한다.
본원에 정의된 방법에 대한 일 구현예에서, 조혈 장애/악성 종양, 자가면역 질환 및/또는 유전성 면역결핍 질환은 골수 부전 병태, 유전성 질환 (예, 겸상 세포 빈혈 및 지중해 빈혈), 루푸스, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수증식성 장애, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 비-호지킨 림프종, 호지킨 질환, 재생 불량성 빈혈, 진성 적혈구계 무형성증, 헤모글로빈혈증, 판코니 빈혈, 지중해 빈혈, 겸상 세포 빈혈, 비스코트-올드리치 증후군, 선천성 대사 이상 (예, 고셰 질환)을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 정의된 증식된 줄기 세포 (예, 조혈 줄기 세포)를 환자에 투여하거나 또는 본원에 정의된 방법에 의해 조혈 줄기 세포를 증식시키고, 증식된 조혈 줄기 세포를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 장기 이식 환자 (patient receiving an organ from a transplantation) (예, 고체 장기 이식)에 대한 치료 방법을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 증식된 세포는 장기 공여자로부터 유래된 골수 세포이다.
장기 이식 환자 (예, 고체 장기 이식)의 치료 방법과 관련하여, Basak GW et al., Am J Transplant 2015 PMID:25648262; Elahimehr R et al., Transplant Rev (Orlando) 2016, PMID:27553809 및 Marino Granados JM et al., Curr Opin Organ Transplant 2015, PMC4391059. 전 임상 및 임상 실험에 대한 우수한 리뷰를 참조할 수 있다.
본원에서 언급되는 개체는, 예를 들어, 골수 공여자 또는 혈액 세포 수준에서 고갈되거나 또는 제한적일 위험성이 있거나 또는 위험한 개체이다. 선택적으로, 개체는 골수 회수하기 이전의 골수 공여자이거나 또는 골수 회수한 이후의 골수 공여자이다. 본원에 언급된 방법은 특히 노년 개체 또는 면역 고갈 처리 또는 골수파괴성 처리, 예를 들어 백혈병 또는 림프종을 치료하기 위해, 예를 들어 화학요법에 이미 노출된 개체와 같이 골수 저장 (bone marrow reserve)이 한정적인 개체에 유용한다. 개체는, 선택적으로, 대조군 혈액 세포 수준과 비교해 혈액 세포 수준이 감소될 위험이 있거나 또는 혈액 세포 수준이 감소된 개체이다. 본원에서, 용어 대조군 혈액 세포 수준은 개체에서 혈액 세포 수준이 바뀌는 이벤트가 실질적으로 없는 경우 또는 그 이전의 개체에서의 혈액 세포 평균 수준을 지칭한다. 개체에서 혈액 세포 수준이 바뀌는 이벤트는, 예를 들어 빈혈, 외상, 화학요법, 골수 이식 및 방사선 요법이다. 예를 들어, 개체는 빈혈을 앓고 있거나, 또는 예를 들어 외상으로 인해 혈액이 부족한 개체이다.
본원에서, 용어 "조혈 줄기 세포" 또는 "HSC"는 과립구 (예, 전골수구, 호중구, 호산구, 호염구), 적혈구 (예, 망상적혈구, 적혈구), 혈전구 (예, 거핵모세포, 혈소판 생산 거핵세포, 혈소판) 및 단핵구 (예, 단핵구, 대식세포)와 같이 기능성 골수 세포로 분화할 수 있는 만능성과, 만능성 (자기-재생)을 유지하면서 재생할 수 있는 능력을 둘다 가진 세포를 의미하는 것으로 의도된다.
HSC는 출발 세포 집단의 일부이다. 이들 세포는 선택적으로 신체 또는 조혈 기원의 세포를 함유한 세포 장기로부터 수득된다. 이러한 소스로는 비-분획화된 골수 (include un-fractionated bone marrow), 탯줄, 말초혈, 간, 흉선, 림프 및 비장 등이 있다. 전술한 원료 (crude) 또는 비-분획화된 혈액 산물들 모두 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법으로 조혈 줄기 세포 특징을 가진 세포에 대해 농화 처리될 수 있다.
본원에서, 용어 "출발 세포 집단"은 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이, 전술한 다양한 소스들 중 하나의 소스로부터 회수된, 조혈 줄기 세포 (HSC) 및/또는 조혈 전구 세포와 같은 줄기 및/또는 전구 세포를 포함하는 세포 집단을 동정하는 것을 의미한다.
출발 세포 집단은, 출발 세포 집단을 제공하기 위해 특이적인 세포 마커를 이용한 세포의 음성 및/또는 양성 선별 등의, 농화 또는 정제 단계를 먼저 거칠 수 있다. 특이적인 세포 마커를 이용해 출발 세포 집단을 분리하는 방법은 유세포 측정으로도 지칭되는 형광 활성화된 세포 분류 (FACS) 기법 또는 특이적인 세포 표면 마커와 상호작용하는 항체 또는 리간드가 결합된 고체 또는 불용성 기판을 이용할 수 있다. 예를 들어, 세포를 항체가 함유된 고체 기판 (예, 비드 컬럼, 플라스크, 자기 입자)와 접촉시킬 수 있으며, 결합하지 않은 임의 세포는 제거한다. 자기 또는 상자성 비드를 포함하는 고체 기판을 이용하는 경우, 비드에 결합한 세포는 자기 분리기를 사용해 쉽게 분리할 수 있다.
출발 세포 집단은 세포 표면 마커 CD34+의 존재를 기초로 선별된 세포 집단을 의미하는 CD34+ 세포로 농화될 수 있다. CD34+ 세포는 예를 들어 유세포 측정 및 형광 표지된 항-CD34 항체를 사용해 검출 및 계수할 수 있다. 또한, 출발 세포 집단은 바로 증식에 사용하거나 또는 향후 사용을 위해 냉동 및 저장할 수 있다. 혈액 세포 집단에서 CD34+ 세포를 농화하는 방법은 Miltenyi Biotec (CD34+ direct isolation kit, Miltenyi Biotec, Bergisch, Gladbach, Germany) 또는 Baxter (Isolex 3000) 사의 키트를 포함한다. 출발 세포 집단은 바람직하게는 CD34+ 세포를 적어도 50%로, 일부 구현예에서 CD34+ 세포를 90% 이상으로 포함할 수 있다.
본원에서 화합물 및 추가적인 세포 증식제는 배양에 사용되는 기판 또는 지지체 상에 고정된 증식 배지에 첨가될 수 있다.
줄기 세포의 증식은 조성 측면에서 천연 배지, 반-합성 배지 또는 합성 배지에서 수행될 수 있으며, 형태 측면에서 고체 배지, 반고체 배지 또는 액체 배지일 수 있으며, 전술한 세포 증식제들의 혼합물이 첨가된, 조혈 줄기 세포 및/또는 조혈 전구 세포 배양을 위해 사용되는 임의의 영양 배지일 수 있다. 이러한 배지는 전형적으로 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 인, 염소, 아미노산, 비타민, 사이토카인, 호르몬, 항생제, 혈청, 지방산, 사카라이드 또는 기타 물질을 포함한다. 배양시, 필요에 따라 기타 화학 성분 또는 생물학적 성분이 단독으로 또는 조합물로서 첨가될 수 있다. 배지에 첨가되는 이러한 성분들로는 소 태아 혈청, 인간 혈청, 말 혈청, 인슐린, 트랜스페린 (transfferin), 락토페린 (lactoferrin), 콜레스테롤, 에탄올아민, 소듐 셀레나이트, 모노티오글리세롤, 2-머캅토에탄올, 소 혈청 알부민, 소듐 피루베이트, 폴리에틸렌 글리콜, 다양한 비타민, 다양한 아미노산, 아가, 아가로스, 콜라겐, 메틸셀룰로스, 다양한 사이토카인, 다양한 성장인자 또는 기타 물질을 포함한다. HSC 증식 방법에 적합한 기본 배지의 예로는, 비-제한적으로, StemSpan™ 무혈청 증식 배지 (SFEM) (StemCell Technologies, Vancouver, Canada), StemSpan™ H3000-한정 배지 (StemCell Technologies, Vancouver, Canada), CellGro™, SCGM (CellGenix, Freiburg Germany), StemPro™-34 SFM (Invitrogen), 둘베코의 변형된 이글 배지 (DMEM), 햄의 영양 혼합 H12 혼합물 F12, 맥코이의 5A 배지, 이글스의 최소 필수 배지 (EMEM), αMEM 배지 (alpha Modified Eagles's Minimum Essential Medium), RPMI1640 배지, 이소코브의 변형된 둘베코 배지 (IMDM), StemPro34 (Invitrogen), X-VIVO 10 (Cambrex), X-VIVO 15 (Cambrex) 및 Stemline II (Sigma-Aldrich) 등이 있다.
줄기 세포 및/또는 전구 세포는, 선택적으로 세포외 기질 또는 세포 부착 분자로 미리 코팅한 후, 페트리 디쉬, 플라스크, 플라스틱 백, Teflon™ 백과 같은 동물 세포 배양에 일반적으로 사용되는 배양 용기에서 배양할 수 있다. 이러한 코팅 물질은 콜라겐 I 내지 XIX, 파이브로넥틴, 비트로넥틴 (vitronectin), 라미닌 (laminin) 1 내지 12, 질소, 테나신 (tenascin), 트롬보스폰딘 (thrombospondin), 폰 빌레브란트 인자, 오스테오포닌 (osteoponin), 파이브리노겐 (fibrinogen), 다양한 엘라스틴, 다양한 프로테오글리칸, 다양한 카드헤린, 데스모콜린 (desmocolin), 데스모글레인 (desmoglein), 다양한 인테그린, E-셀렉틴, P-셀렉틴, L-셀렉틴, 면역글로불린 슈퍼패밀리, 마트리겔 (Matrigel), 폴리-D-라이신, 폴리-L-라이신, 키틴, 키토산, 세파로스 (Sepharose), 알긴산 겔, 하이드로겔 또는 이들의 단편일 수 있다. 이러한 코팅 물질은 인공적으로 변형된 아미노산 서열을 가진 재조합 물질일 수 있다. 조혈 줄기 세포 및/또는 조혈 전구 세포는 배지의 조성, pH 등을 기계적으로 조절하고 고밀도 배양물을 수득할 수 있는 생물반응조를 사용해 배양할 수 있다 (Schwartz R M, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:6760, 1991; Koller M R, Bone Marrow Transplant, 21:653, 1998; Koller, M R, Blood, 82: 378, 1993; Astori G, Bone Marrow Transplant, 35: 1101, 2005). 이들 공개문헌 및 그 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
출발 세포 집단, 특히 CD34+ 농화된 세포는 HSC 증식 조건에서, 예를 들어 2-21일간 및/또는 지정된 배수 증식 및 특징적인 세포 집단이 수득될 때까지 배양할 수 있다. 일 특정 구현예에서, 세포는 21일 이하, 12일 이하, 10일 이하 또는 7일 이하 동안 HCS 증식 조건에서 생체외 배양된다.
약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체(들) 및/또는 부형제(들)를 포함할 수 있다. 다수의 약제학적으로 허용가능한 담체(들) 및/또는 부형제(들)가 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제는 제형의 다른 성분과 혼용가능하여야 하며, 필요한 개체에 허용되어야 함은 당해 기술 분야의 당업자라면 이해할 것이다. 각 담체 및/또는 부형제의 비율은 표준 약제 실무에 따라 숙련된 실무자에 의해 결정될 수 있다.
투여 일관성을 제공하기 위해, 본 발명의 구현예에서, 약학적 조성물은 분리된 용량 단위 형태일 수 있으며, 당해 기술 분야 또는 약학 분야에 잘 알려진 임의 방법에 의해 제조될 수 있다. 방법들 모두 활성 화합물을 액체 담체 또는 고체 담체 또는 이 둘다와 조합한 다음, 필요에 따라 산물을 원하는 제형으로 구체화하는 단계를 포함한다.
본원에 따른 화합물 및 증식된 세포는 비경구 투여용으로, 예를 들어 주사에 의한, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 사전 충전된 주사기, 소량 주입 또는 보존제가 첨가/무첨가된 다중-용량 용기에 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 본원에 기술된 방법에 사용하기 위해 임의의 통상적인 방식으로 제형화된다. 투여는 당업자에게 효과적인 것으로 공지된 임의 경로를 통해 이루어진다. 예를 들어, 조성물은 경구, 비경구 (예, 정맥내), 근육내 주사, 복막내 주사, 경피, 체외 (extracorporeal), 비강내 또는 국소적으로 투여된다.
아래 실시예들은 본 발명의 화합물의 제조 및 용도에 대한 추가적인 상세 설명을 위해 제공된다. 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하고자 하는 것이 아니며, 그렇게 해석되어서도 안된다. 또한, 하기 실시예에 기술된 화합물들은 본원으로 간주되는 유일한 유형 (genus)을 형성하는 것으로 해석되지 않으며, 화합물의 임의 조합 또는 이의 모이어티도 자체적으로 유형 (genus)을 형성할 수 있다.
실시예 :
반응식 I: X = S인 본 발명의 화합물의 일반 합성
Figure pct00030
일반식 V의 화합물은 화합물 II, 오르토 할로-피리딘카르보니트릴 (V1 또는 V2 또는 W = N) 또는 2-할로벤조니트릴 (V1, V2, W = C, R2 = H)을 2-머캅토아세트아미드 유도체 III 또는 IV와 염기 존재 하 에탄올 또는 DMF와 같은 용매 중에 축합하여, 제조할 수 있다.
반응식 II: X = O인 본 발명의 화합물의 일반 합성
Figure pct00031
일반식 IX의 화합물은 화합물 VI, 오르토 할로-피리딘카르보니트릴 (R2 = H, CH3 또는 (CH2)3-5 링커를 통해 R1에 연결됨)을 2-하이드록시아세트아미드 유도체 VII 및 염기의 존재 하에 에탄올과 같은 용매 중에서 축합한 다음 중간산물 VIII의 강산 존재 하의 고리화 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학 실험
본원에 사용되는 약어 또는 기호는 하기를 포함한다: AcOH: 아세트산; dba: 다이벤질리덴 아세톤; DMF: N,N-다이메틸포름아미드; DIPEA: 다이이소프로필아민; DMSO: 다이메틸설폭사이드; dppf: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; MeOH: 메탄올; Hex: 헥산; MS: 질량 분석법; NMR: 핵 자기 공명; THF: 테트라하이드로푸란.
실시예
본 발명의 기타 특징들은 예를 들어 본 발명의 원리를 기술한 하기 비-제한적인 실시예에서 명확해질 것이다. 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 반응은 공기 및 수분으로부터 반응 성분들을 보호하기 위해 필요에 따라 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행된다. 온도는 섭씨 온도 (℃)로 표시된다. 아래 실시예들에서 사용되는 시약들은 본원에 기술된 바와 같이 수득할 수 있거나, 또는 본원에 언급되지 않은 경우에는 상업적으로 이용가능하거나 (표에서 A0와 같이) 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 상업적으로 이용가능한 물질로부터 제조할 수 있다. 플래시 크로마토그래피는 실리카 (SiO2) 상에서 Teledyne Isco Rf 장치를 사용해 수행된다. 질량 스펙트럼 분석은 전자분무 질량 분석법을 이용해 기록한다. NMR은 500 MHz Bruker 또는 400 MHz Varian 장치에서 기록한다. 분취용 HPLC는 하기 조건을 적용해 Agilent 장치에서 수행된다:
컬럼: Phenomenex-Kinetex C18, 21x100mm, 5 ㎛
이동상: 용매 A: 5% MeOH, 95% 물 + 0.1% 포름산, 용매 B: 95% MeOH, 5% 물 + 0.1% 포름산
유속: 20 mL / min, 실온.
수집 파장 = 220 및 254 nm
조건 A:
이동상: 0-3분: 등용매성 용매 B 0%, 이후 12분간 용매 B 100%까지 농도 구배. 마지막 5분간 용매 B 100%.
조건 B:
이동상: 0-2분: 등용매성 용매 B 0%, 이후 8분간 100% 용매 B까지 농도 구배. 마지막 2분간 용매 B 100%.
실시예 1: 중간산물 1.4의 제조 (일반 공정 A1)
Figure pct00032
단계 1
EtOH (4.16 mL, 71.3 mmol)를 에테르 (51 mL) 중의 빙랭한 NaH (60% w/w; 2.85 g, 71.3 mmol) 현탁액에 천천히 첨가하였다. 추가로 EtOH (8.5 ml)를 첨가하였다. 1.1 (5.0 g, 59.4 mmol) 및 에틸 포르메이트 (5.02 mL, 62.4 mmol)의 혼합물을 이후 점적 첨가하였다 (55분). 추가적으로 에테르 (10 mL)를 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르 (50 mL)를 첨가한 다음 혼합물을 여과하였다. 고형물을 에테르 (25 mL)로 헹군 다음 감압 건조하여, 소듐 염 1.2를 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.56 (quin, J=7.90 Hz, 2 H), 1.87 (t, J=7.72 Hz, 2 H), 2.24 (td, J=7.30, 0.95 Hz, 2 H), 8.50, 8.87 (2s, 1 H).
단계 2
물 (27.5 mL) 중의 2-시아노아세트아미드 (4.58 g, 54.4 mmol) 용액을 1.2 (7.30 g, 54.4 mmol)에 첨가한 다음, 물 (1.4 mL) 중의 피페리딘-1-ium 아세테이트 (1.38 g, 9.53 mmol) 용액 (피페리딘 (0.81 g; 0.94 mL)을 물 (1.4 mL) 중의 AcOH (0.57 g; 0.54 mL)에 첨가하여 제조)에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 승온되게 (밤새) 두었다. AcOH를 첨가하여 pH를 조정하였다. 수득되는 현탁액을 얼음조에서 냉각시키고, 여과하였다. 고형물을 물로 헹군 다음 공기 중에 건조시켜, 피리돈 1.3을 수득하였다; m/z = 161.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.03 (quin, J=7.57 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=7.41 Hz, 2 H), 2.80 (t, J=7.72 Hz, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 12.62 (br. s., 1 H).
단계 3
피리돈 1.3 (1.0 g, 6.24 mmol)을 POCl3 (1.75 mL, 18.7 mmol) 중의 PCl5 (0.390 g, 1.87 mmol) 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 빙수 (75 mL)에 부었다. Na2CO3 고체를 첨가하여 혼합물을 염기성화 하였다 (pH 7-8). 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기층을 조합하여 브린으로 헹구고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10-40% EtOAc:Hex), 2-클로로피리딘 1.4를 수득하였다; MS: m/z = 179.3/181.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.11 (quin, J=7.65 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=7.57 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=7.72 Hz, 2 H), 8.26 (s, 1 H).
실시예 2: 중간산물 2.4의 제조 (공정 A2)
Figure pct00033
단계 1
DMF (10.30 ㎕, 0.133 mmol)를, CH2Cl2 (10.6 mL) 중의 산 2.1 (0.6 g, 2.66 mmol), (COCl)2 (0.466 mL, 5.32 mmol) 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 교반한 다음 감압하 농축하여, 아실 클로라이드 2.2를 수득하였다.
단계 2
다이옥산 (1.5 mL) 중의 아실 클로라이드 2.2 (649 mg, 2.66 mmol) 용액을 빙랭한 NH4OH 용액 (1.60 mL, 23.9 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분간 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 상 분리를 수행하였다. 유기층을 물 (2 x), 브린 (25 mL)으로 헹구고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하여, 아미드 2.3을 수득하였다; MS: m/z = 225.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.95 (br. s., 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 8.39 (dd, J=2.52, 0.63 Hz, 1 H), 8.91 (dd, J=2.52, 0.63 Hz, 1 H).
단계 3
CH2Cl2 (14 mL) 중의 아미드 2.3 (445 mg, 1.98 mmol)의 빙랭한 용액/현탁액에 (CF3CO)2O (0.308 mL, 2.18 mmol)를 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. NaHCO3 포화 용액 (15 mL) 및 CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 교반하였다. 상 분리를 수행하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10-20% EtOAc:Hex), 클로로피리딘 2.4를 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (dd, J=2.52, 0.63 Hz, 1 H), 9.16 (dd, J=2.52, 0.63 Hz, 1 H).
실시예 3: 중간산물 3.5의 제조 (공정 A3)
Figure pct00034
단계 1
(COCl)2 (1.28 mL, 14.6 mmol)를, CH2Cl2 (29 mL) 중의 산 3.1 (1.00 g, 7.29 mmol) 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 아실 클로라이드 3.2를 수득하였다. 화합물을 다음 반응에 바로 사용하였다.
단계 2
차가운 NH4OH 용액 (4.86 mL, 72.9 mmol)을, 다이옥산 (10 mL) 및 THF (10 mL) 혼합물 중의 아실 클로라이드 3.2 (1.13 g, 7.29 mmol)의 빙랭한 현탁액에 신속하게 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분간 교반하였다. 조 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3 x). 수층을 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc로 재추출하였다 (2 x). 유기층을 조합하여 브린으로 헹구고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하여, 아미드 3.3을 수득하였다; MS: m/z = 137.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.34 (d, J=0.63 Hz, 3 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.98 - 8.04 (m, 1 H), 8.08 (br. s., 1 H), 8.54 (dd, J=2.21, 0.63 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=1.58 Hz, 1 H).
단계 3
H2O2 (0.90 mL, 7.90 mmol)를 AcOH (4.9 mL) 중의 아미드 3.3 (538 mg, 3.95 mmol)의 차가운 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, KI-스타치 페이퍼를 사용해 측정하였을 때 미량의 퍼옥사이드 잔류가 검출되지 않을 때까지 20% Na2SO3 용액을 첨가하였다. 그런 후, 15 N NH4OH를 첨가하여 혼합물을 염기성화 하였다. 제조된 현탁액을 실온으로 승온시키고, 여과한 다음 고형물을 물로 세척하였다. 고형물을 공기 중에 건조시켜, 3.4를 수득하였다; MS: m/z = 153.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.29 (d, J=0.63 Hz, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 1 H), 7.72 (br. s., 1 H), 8.15 (br. s., 1 H), 8.24 - 8.29 (m, 1 H), 8.43 (s, 1 H).
단계 4
피리딘 1-옥사이드 3.4 (306 mg, 2.01 mmol)를 차가운 (약 5℃) POCl3 (1.87 mL, 20.11 mmol)에 첨가하였다. 제조된 현탁액을 60℃에서 4시간 동안 가열한 다음 100℃에서 2.5시간 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 빙수 (50 mL)에 부어, 왕성하게 교반하였다. 고체 Na2CO3를 첨가하여 pH 약 7로 만들었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 브린으로 헹군 다음 건조 (Na2SO4) 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10-30% EtOAc:Hex), 제1 6-클로로 이성질체 3.6 및 제2 2-클로로 이성질체 3.5를 수득하였다; 3.6: MS: m/z = 153.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (d, J=0.63 Hz, 3 H), 7.82 (dq, J=2.21, 0.90 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J=2.21, 0.63 Hz, 1 H); 3.5: MS: m/z = 153.3/155.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.40 (t, J=0.60 Hz, 3 H), 7.82 (dq, J=2.20, 0.60 Hz, 1 H), 8.43 (dq, J=2.52, 0.90 Hz, 1 H).
실시예 4: 중간산물 4.2의 제조 (공정 A4)
Figure pct00035
단계 1
DMF (11.2 mL) 중의 4.1 (1.0 g, 5.60 mmol; M. Graffner-Nordberg, J. Med. Chem. 2001, 44, 2391) 용액을, 70℃로 유지시킨 DMF (4.7 mL) 중의 이소아밀 나이트라이트 (1.13 mL, 8.40 mmol) 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 1.5시간 후, 온도를 85℃로 승온시켜, 18시간 유지하였다. 이소아밀 나이트라이트 (3.5 mL, 25.99 mmol)를 추가로 첨가한 다음 혼합물을 4시간 동안 85℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 물 (200 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (3x). 유기층을 조합하여 물과 브린으로 헹군 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% EtOAc:Hex), 4.2를 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=2.21 Hz, 1 H).
실시예 5: 중간산물 5.4의 제조 (공정 A5)
Figure pct00036
단계 1
(COCl)2 (0.49 mL, 5.61 mmol) 및 DMF (8.7 ㎕, 0.112 mmol)를 CH2Cl2 (11.2 mL) 중의 5.1 (506 mg, 2.24 mmol; Schlosser et al. Tetrahedron 2004, 60, 11869) 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반한 다음 감압하 농축하여, 5.2를 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H).
단계 2
다이옥산 (1.5 mL) 중의 5.2 (547 mg, 2.24 mmol) 용액을 다이옥산 (1.0 mL) 중의 빙랭한 NH4OH (15 M) (1.49 mL, 22.43 mmol) 용액에 점적 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (125 mL)에 붓고, 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기층을 조합하여 물과 브린으로 헹군 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하여, 5.3을 수득하였다; MS: m/z: 분자 피크는 관찰되지 않음; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.11 (br. s., 1 H), 6.42 (br. s., 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H).
단계 3
(CF3CO)2O (0.33 mL, 2.34 mmol)를 Et3N (0.654 mL, 4.69 mmol) 및 CH2Cl2 (12 mL) 중의 빙랭한 5.3 (405 mg, 1.80 mmol) 현탁액/용액에 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.75시간 교반하였다. NaHCO3 포화 용액 (5 mL)을 첨가한 다음 혼합물을 5분간 왕성하게 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (60 mL) 및 NaHCO3 포화 용액 (20 mL)으로 희석하였다. 상 분리를 수행하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-50% EtOAc:Hex), 5.4를 수득하였다; MS: m/z = 분자 피크는 관찰되지 않음; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H).
실시예 6: 중간산물 6.4의 제조 (공정 A6)
Figure pct00037
단계 1
(COCl)2 (1.91 mL, 21.8 mmol) 및 DMF (0.012 mL, 0.156 mmol)를 CH2Cl2 (18 mL) 중의 6.1 (1.35 g, 3.11 mmol; Schlosser et al. Tetrahedron 2004, 60, 11869) 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 다음 감압 농축하였다. 잔사를 중량이 일정해질 때까지 고 진공 펌프에서 유지시켜, 6.2를 수득하였다; (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.08 (dq, J=8.2, 0.06 Hz, 1 H).
단계 2
다이옥산 (3.1 mL) 중의 6.2 (759 mg, 3.11 mmol) 용액을 빙랭한 NH4OH (15 M) (2.1 mL, 31.1 mmol) 용액에 점적 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 물 (125 mL)에 붓고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기층을 조합하여 물, 브린으로 헹군 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10-50% EtOAc:Hex), 6.3을 수득하였다; MS: m/z = 225.1/227.3 (MH+); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.68 (br. s., 1 H), 7.55 (br. s., 1 H), 7.77 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=8.51, 0.63 Hz, 1 H).
단계 3
(CF3CO)2O (0.23 mL, 1.63 mmol)를 CH2Cl2 (8.3 mL) 중의 빙랭한 6.3 (281 mg, 1.251 mmol) 및 Et3N (0.45 mL, 3.25 mmol) 현탁액/용액에 점적 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. NaHCO3 포화 용액 및 CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 교반하였다. 상 분리를 수행하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10-20% EtOAc:Hex), 6.4를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.61 Hz, 1 H).
실시예 7: 중간산물 7.2의 제조 (공정 A7)
Figure pct00038
단계 1
7.1 (302 mg, 1.57 mmol; V.J. Colandrea, WO2005/058848), SOCl2 (6.9 mL, 94 mmol) 및 DMF (0.68 mL, 8.79 mmol) 혼합물을 밤새 (14 h) 환류 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 EtOAc (70 mL) 중에 취하여, 용액을 NaHCO3 포화 용액 및 브린 (3x) 1:1 혼합물로 세척한 다음 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-20% EtOAc:Hex), 7.2를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (t, J=7.04 Hz, 3 H), 4.47 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 8.58 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 9.16 (d, J=2.35 Hz, 1 H).
실시예 8: 중간산물 8.2의 제조 (공정 A8)
Figure pct00039
단계 1
DMF (10.5 mL) 중의 8.1 (1.70 g, 10.51 mmol), Zn(CN)2 (0.74 g, 6.30 mmol) 및 Zn (0.031 g, 0.47 mmol) 혼합물을 탈기 처리하였다 (B. Van Wagenen, US2003/55085). PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가 생성물 (0.189 g, 0.231 mmol)을 첨가한 다음 용액을 다시 탈기 처리한 후 125℃에서 5시간 가열하였다. 조 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다 (케이크를 EtOAc (25 mL)로 헹굼). 여과물을 물 및 NaHCO3 포화 용액 (3/1)의 혼합물과 브린으로 2회 세척한 다음 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10-100% EtOAc:Hex), 8.2를 수득하였다; MS: m/z = 153.1/155.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.60 (s, 3 H), 7.34 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.61 Hz, 1 H).
실시예 9: 중간산물 9.3의 제조 (일반 공정 B1)
Figure pct00040
단계 1
2-머캅토아세트산 9.1 (0.679 mL, 9.77 mmol) 및 4-플루오로아닐린 9.2 (0.926 mL, 9.77 mmol) 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc 중에 취하여, 용액을 0.5N HCl 용액, 물 및 브린으로 헹군 다음 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (15-40% EtOAc:Hex), 티올 9.3을 수득하였다; MS: m/z = 186.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.95 (t, J=5.90 Hz, 1 H), 3.28 (d, J=5.87 Hz, 2 H), 7.15 (t, J=9.00 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J=9.39, 5.48 Hz, 2 H), 10.13 (s, 1 H).
실시예 10: 중간산물 10.4의 제조 (일반 공정 B2)
Figure pct00041
단계 1
DMF (0.042 mL, 0.54 mmol)를 CH2Cl2 (21.6 mL) 중의 빙랭한 산 10.1 (1.45 g, 10.81 mmol) 및 (COCl)2 (1.892 mL, 21.62 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 (16 h) 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 중간산물 10.2를 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.44 (s, 3 H), 4.18 (s, 2 H).
단계 2
DIPEA (0.717 mL, 4.10 mmol)를 CH2Cl2 (19 mL) 중의 빙랭한 10.2 (569 mg, 3.73 mmol) 및 10.3 (369 mg, 3.92 mmol) 용액에 점적 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 다음 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 용액을 물과 브린으로 헹군 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20-50% EtOAc:Hex), 중간산물 10.4를 수득하였다; MS: m/z = 211.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.37 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 7.11 (dd, J=7.43, 5.09 Hz, 1 H), 7.78 (ddd, J=8.20, 7.40, 1.96 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.32 (ddd, J=4.70, 2.00, 1.00 Hz, 1 H), 10.71 (s, 1 H).
실시예 11: 중간산물 11.3의 제조 (일반 공정 B3)
Figure pct00042
단계 1
CH2Cl2 (2.8 mL) 중의 10.2 (0.848 g, 5.56 mmol) 용액을, CH2Cl2 (8.4 mL) 및 피리딘 (0.450 mL, 5.56 mmol) 중의 빙랭한 11.1 (0.381 g, 2.78 mmol) 현탁액에 점적 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가한 다음 혼합물을 CH2Cl2로 희석하였다. 혼합물을 1 N HCl 용액, 물, NaHCO3 포화 용액, 브린으로 헹군 다음 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (20-50% EtOAc:Hex), 11.2를 수득하였다; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.39 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.92 (t, J=7.09 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 4.32 (t, J=6.94 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 8.08 (br. s., 1 H).
단계 2
K2CO3 (400 mg, 2.89 mmol)를 MeOH (9.6 mL) 중의 탈기 처리한 11.2 (356 mg, 0.964 mmol) 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 (20 h) 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하였다. 물 (10 mL)을 첨가한 다음 혼합물을 1N HCl 용액으로 산성화하였다 (pH < 2). 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기층을 조합하여 브린으로 헹구고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (40-100% EtOAc:Hex), 11.3을 수득하였다; MS: m/z 212.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (br. s., 1 H), 2.03 (t, J=9.30 Hz, 1 H), 2.86 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 3.41 (d, J=9.14 Hz, 2 H), 3.82 - 3.90 (m, 2 H), 7.23 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 8.46 (br. s., 1 H).
실시예 12: 화합물 1002의 제조 (일반 공정 C1)
Figure pct00043
단계 1
EtOH (1.7 mL) 중의 클로로피리딘 1.4 (30 mg, 0.168 mmol), 티올 9.3 (34.2 mg, 0.185 mmol) 및 K2CO3 (58.0 mg, 0.420 mmol) 혼합물을 4.5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수득한 용액을 물과 브린으로 헹군 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 MeOH 및 CHCl3 혼합물 중에서 재결정화하여, 화합물 1002를 수득하였다; MS: m/z = 328.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.14 (quin, J=7.53 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=7.43 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=7.60 Hz, 2 H), 7.15 (t, J=9.00 Hz, 2 H), 7.29 (br. s, 2 H), 7.69 (dd, J=9.00, 5.09 Hz, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H).
실시예 13: 화합물 1003의 제조 (일반 공정 C2)
Figure pct00044
단계 1
EtOH (2.3 mL) 중의 클로로피리딘 13.1 (50 mg, 0.23 mmol), 티올 13.2 (42 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3 (79.5 mg, 0.575 mmol) 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하였다. 제조된 현탁액을 15분간 교반한 다음 여과하고, 고형물을 MeOH 수 방울과 헥산으로 헹구어, 화합물 1003을 수득하였다; MS: m/z = 347.9/349.7 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.09 (t, J=7.41 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=7.88 Hz, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.69 (d, J=7.57 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H).
실시예 14: 화합물 1009의 제조 (일반 공정 C3)
Figure pct00045
단계 1
EtOH (2.6 mL) 중의 3.5 (40 mg, 0.262 mmol), 티올 13.2 (48.2 mg, 0.288 mmol) 및 K2CO3 (91 mg, 0.655 mmol) 현탁액을 5.5시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 브린 (15 mL)으로 헹군 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (30-50% EtOAc:Hex), 화합물 1009를 수득하였다; MS: m/z = 284.3 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 7.07 (tt, J=7.37, 1.14 Hz, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 4 H), 7.69 (dd, J=8.67, 1.10 Hz, 2 H), 8.32 (dd, J=2.05, 0.79 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J=2.21, 0.63 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
실시예 15: 화합물 1049의 제조 (일반 공정 C4)
Figure pct00046
단계 1
EtOH (1.4 mL) 중의 5.4 (30 mg, 0.145 mmol), 티올 15.1 (41.1 mg, 0.167 mmol) 및 K2CO3 (50.2 mg, 0.363 mmol) 혼합물을 실온에서 10분 교반한 다음 3시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 희석하고, 용액을 물과 브린으로 헹군 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제 (10-50% EtOAc:Hex)한 후, 분취용 HPLC (방법 A)에 의해 추가적으로 정제하여, 화합물 1049를 수득하였다; MS: m/z = 415.9/417.9 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.48 (br. s., 2 H), 7.53 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.73 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H).
실시예 16: 화합물 1118의 제조 (일반 공정 C5)
Figure pct00047
단계 1
DMF (0.65 mL) 중의 16.1 (22 mg, 0.163 mmol), 티올 13.2 (28.6 mg, 0.171 mmol) 및 K2CO3 (56.2 mg, 0.407 mmol) 혼합물을 실온에서 7시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 용액을 물과 브린으로 헹군 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10-20% EtOAc:Hex), 화합물 1118을 수득하였다; MS: m/z = 283.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.44 (s, 3 H), 7.06 (tt, J=7.40, 1.17 Hz, 1 H), 7.19 (s, 2 H), 7.31 (dd, J=8.61, 7.43 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.22, 1.17 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.80, 0.98 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H).
실시예 17: 화합물 1055의 제조 (일반 공정 D)
Figure pct00048
단계 1
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가 생성물 (4.91 mg, 6.01 ㎛ol)을, 다이옥산 (1.15 mL) 및 물 (0.287 mL) 중의 화합물 1037 (50 mg, 0.120 mmol), 보론산 17.1 (44.3 mg, 0.360 mmol) 및 K2CO3 (49.8 mg, 0.360 mmol)의 탈기 처리한 (아르곤으로 진공 3x) 일부 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기 처리한 다음 85℃에서 21시간 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc (150 mL) 중에 취하고, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 분리된 수층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 유기층을 조합하여 브린으로 헹구고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 고형물을 CHCl3 및 MeOH 1:1 혼합물 중에 재결정화하여, 화합물 1055를 수득하였다; MS: m/z = 415.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 7.50 (dd, J=8.02, 5.28 Hz, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 7.78 (dt, J=7.04, 2.15 Hz, 1 H), 7.99 - 8.12 (m, 2 H), 8.58 (dd, J=4.70, 1.57 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.04 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 9.72 (s, 1 H).
실시예 18: 화합물 1020의 제조
Figure pct00049
단계 1
THF (0.72 mL) 및 DMF (0.72 mL) 중의 화합물 1012 (50 mg, 0.143 mmol), Pd(Ph3P)4 (16.5 mg, 0.014 mmol) 및 CuI (2.73 mg, 0.014 mmol) 혼합물에, DIPEA (0.41 mL, 2.86 mmol) 및 에티닐트리메틸실란 (101 ㎕, 0.716 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱한 다음 110℃에서 2.5시간 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 수층을 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하여 건조 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-100% EtOAc:Hex), 18.1을 수득하였다; MS: m/z = 367.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.22 - 0.32 (m, 9 H), 7.55 (s, 2 H), 7.77 (br. s., 2 H), 8.71 - 8.77 (m, 2 H), 9.84 (s, 1 H).
단계 2
MeOH (2 mL) 중의 18.1 (50 mg, 0.136 mmol) 용액에 K2CO3 (37.7 mg, 0.273 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음 감압 농축하였다. 잔사를 10% MeOH/CH2Cl2 (50 mL)에 용해한 다음 물로 희석하였다. 제조된 현탁액을 여과하고, 고형물을 공기 중에 건조하여, 화합물 1020을 수득하였다; MS: m/z = 295.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.50 (s, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 7.76 (br. s., 1 H), 8.44 (br. s., 1 H), 8.69 - 8.80 (m, 1 H), 9.84 (br. s., 1 H).
실시예 19: 화합물 1021 의 제조
Figure pct00050
단계 1
MeOH (5 mL) 중의 1020 (20 mg, 0.068 mmol) 및 Pd-C 10% Degussa Type, 50% wet (7.2 mg) 현탁액을 수소 분위기 하에 45분간 교반하였다. 혼합물을 0.45 ㎛ 필터 유닛으로 여과하고, MeOH (1 mL)로 세척 및 농축하여, 화합물 1021을 수득하였다; MS: m/z = 299.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28 (t, J=7.57 Hz, 3 H), 2.76 (q, J=7.57 Hz, 2 H), 7.52 (s, 2 H), 7.75 - 7.77 (m, 2 H), 8.41 - 8.44 (m, 3 H), 8.59 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 9.74 (s, 1 H).
실시예 20: 화합물 1090의 제조
Figure pct00051
단계 1
DME-물 (2:1, 3 mL) 중의 1003 (25.7 mg, 0.074 mmol), 프로프-1-en-2-일보론산 (7.8 ㎕, 0.081 mmol) 및 K3PO4 (47.0 mg, 0.221 mmol) 혼합물을, 밀봉된 바이얼 안에서 5분간 N2 스트림 하에 퍼징하였다. 이 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (8.53 mg, 7.38 ㎛ol)를 첨가하고, 바이얼을 밀봉한 다음 혼합물을 4시간 동안 마이크로웨이브 조사하에 90℃에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수층을 EtOAc (3x)로 추출하고, 유기층을 조합하여 브린으로 헹군 후 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여, 1090을 수득하였다; MS: m/z = 310.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 5.27 (s, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 7.33 (t, J=7.83 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.70 (d, J=7.43 Hz, 2 H), 8.66 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H).
실시예 21: 화합물 1103의 제조
Figure pct00052
단계 1
MeOH (25 mL) 중의 화합물 1090 (57.3 mg, 0.185 mmol) 및 Pd-C 10% Degussa Type, 50% wet (20 mg) 현탁액을 수소 분위기 하에 18시간 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드에서 여과하고, MeOH로 세척한 다음 감압 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여, 화합물 1103을 수득하였다; MS: m/z = 312.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.31 (d, J=6.65 Hz, 6 H), 3.09 (dt, J=13.89, 6.75 Hz, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 4 H), 7.70 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 8.44 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
실시예 22: 화합물 1111의 제조
Figure pct00053
단계 1
톨루엔/물 (5/1) (3.3 mL) 중의 화합물 1003 (56.9 mg, 0.163 mmol), 알릴트리부틸스타난 (60.2 ㎕, 0.196 mmol) 및 K2CO3 (45.2 mg, 0.327 mmol) 현탁액을 밀봉된 바이얼 안에서 10분간 N2 스트림 하에 퍼징하였다. 혼합물에 Pd(Ph3)4 (4.72 mg, 4.09 ㎛ol)를 첨가하고, 바이얼을 밀봉한 후, 혼합물을 23시간 동안 105℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하여 브린으로 헹구고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 반응이 완료되지 않아, 잔사를 다시 동일한 반응 조건에 노출시켰다 (15시간 가열). 조산물을 분취용 HPLC (방법 B)에 의해 정제한 다음 실리카 겔을 통해 여과하였다 (Hex/EtOAc (50/50) + 3% Et3N). 여과물을 감압하 농축하여, 화합물 1111을 수득하였다; MS: m/z = 310.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.53 (d, J=6.65 Hz, 2 H), 5.10 - 5.19 (m, 2 H), 5.97 - 6.11 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.35 (d, J=6.65 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.65 - 7.73 (m, 2 H), 8.34 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H).
실시예 23: 화합물 1112의 제조
Figure pct00054
단계 1
톨루엔/물 (10/1) (1.57 mL) 중의 화합물 1003 (29.8 mg, 0.086 mmol), 트리에틸보란 (34.2 ㎕, 0.034 mmol), K3PO4 (36.3 mg, 0.171 mmol) 및 다이((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (1.53 mg, 4.28 ㎛ol) 현탁액을 밀봉된 바이얼 안에서 5분간 N2 스트림 하에 퍼징하였다. 혼합물에 Pd2(dba)3 (0.980 mg, 1.070 ㎛ol)를 첨가하고, 바이얼을 밀봉한 후, 혼합물을 17시간 동안 105℃에서 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하여 브린으로 헹구고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여, 화합물 1112를 수득하였다; MS: m/z = 298.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 2.76 (q, J=7.70 Hz, 2 H), 7.07 (t, J=7.24 Hz, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 4 H), 7.69 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
실시예 24: 화합물 1134의 제조
Figure pct00055
단계 1
MeOH (6 mL) 중의 화합물 1111 (30 mg, 0.097 mmol) 및 Pd-C 10% Degussa Type, 50% wet (10.3 mg) 현탁액을 18시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 여과 (0.45 ㎛ 필터 유닛)하고, 감압 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여, 화합물 1134를 수득하였다; MS: m/z = 312.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.94 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 1.69 (dq, J=15.06, 7.24 Hz, 2 H), 2.67 - 2.74 (m, 2 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 4 H), 7.67 - 7.73 (m, 2 H) 8.36 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
실시예 25: 화합물 1153의 제조 (일반 공정 E)
Figure pct00056
단계 1
EtOH (1.7 mL) 중의 1.4 (75 mg, 0.420 mmol), 25.1 (66.6 mg, 0.441 mmol; J.M. Hung et al., Eur. J. Med. Chem. 2014, 86, 420) 및 Na2CO3 (46.7 mg, 0.441 mmol) 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 EtOAc 및 물로 분할하였다. 유기층을 브린으로 헹구고, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10-30% EtOAc:Hex), 25.2를 수득하였다; MS: m/z = 294.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.06 (quin, J=7.65 Hz, 2 H), 2.85 (td, J=7.49, 3.63 Hz, 4 H), 5.06 (s, 2 H), 7.06 (t, J=7.41 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=8.20 Hz, 2 H), 7.56 (dd, J=8.67, 1.10 Hz, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H).
단계 2
t-BuOK (45.4 mg, 0.405 mmol)를 THF (3.2 mL) 중의 25.2 (95 mg, 0.324 mmol) 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2 중에 취하여, 용액을 물과 브린으로 헹군 다음, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2-15% EtOAc:CH2Cl2), 화합물 1153을 수득하였다; MS: m/z = 294.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.14 (quin, J=7.57 Hz, 2 H), 2.98 (t, J=7.25 Hz, 2 H), 2.99 (t, J=7.57 Hz, 2 H), 6.33 (s, 2 H), 7.04 (tt, J=7.57, 0.95 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.51, 7.57 Hz, 2 H), 7.82 (dd, J=7.57, 1.26 Hz, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 9.84 (s, 1 H).
MS 및 NMR 데이터 리스트
화합물 1001; MS: m/z = 310.3; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.14 (quin, J=7.49 Hz, 2 H), 2.90 - 3.06 (m, 4 H), 7.06 (tt, J=7.57, 0.95 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.31 (dd, J=8.51, 7.57 Hz, 2 H), 7.69 (dd, J=8.51, 1.30 Hz, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H).
화합물 1002; 실시예 12에 기술됨
화합물 1003; MS: 실시예 13에 기술됨
화합물 1004; MS: m/z = 304.1/306.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.09 (tt, J=7.25, 1.26 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.51, 7.57 Hz, 1 H), 7.37 (s, 2 H), 7.69 (dd, J=8.83, 1.26 Hz, 1 H), 8.65 - 8.76 (m, 1 H), 9.54 (s, 1 H).
화합물 1005; MS: m/z = 298.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 7.06 (tt, J=7.33, 1.18 Hz, 1 H) 7.27 (s, 2 H) 7.31 (dd, J=8.51, 7.57 Hz, 2 H) 7.68 (dd, J=8.83, 1.26 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H)
화합물 1006; MS: m/z = 311.3 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.14 (quin, J=7.49 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=7.25 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=7.25 Hz, 2 H), 7.35 (dd, J=8.51, 4.73 Hz, 1 H), 7.37 (s, 2 H), 8.09 (ddd, J=8.35, 2.52, 1.42 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J=4.73, 1.58 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 9.57 (s, 1 H).
화합물 1007; MS: m/z = 311.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.14 (quin, J=7.53 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=7.00 Hz, 2 H), 3.01 (t, J=6.90 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=7.04, 5.09 Hz, 1 H), 7.36 (s, 2 H), 7.80 (ddd, J=8.00, 6.70, 1.56 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.35 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H).
화합물 1008; MS: m/z = 338.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.10 (tt, J=7.41, 1.26 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.51, 7.25 Hz, 2 H), 7.52 (s, 2 H), 7.70 (dd, J=8.67, 1.10 Hz, 2 H), 8.97 - 9.10 (m, 2 H), 9.61 (s, 1 H).
화합물 1009; 실시예 14에 기술됨
화합물 1010; MS: m/z = 288.3 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.09 (tt, J=7.41, 0.90 Hz, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 7.33 (t, J=7.88 Hz, 2 H), 7.69 (dd, J=8.67, 1.10 Hz, 2 H), 8.46 (dd, J=9.62, 2.68 Hz, 1 H), 8.74 (dd, J=2.84, 0.95 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H).
화합물 1011; MS: m/z = 305.2/307.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.54 (s, 2 H), 7.75 (d, J=6.31 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=6.31 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 9.86 (s, 1 H).
화합물 1012; MS: m/z = 349.1/351.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.54 (s, 2 H), 7.75 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 8.43 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 8.80 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 9.86 (s, 1 H).
화합물 1013; MS: m/z = 339.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.69 (s, 2 H), 7.76 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 8.45 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 9.06 (dd, J=2.21, 0.63 Hz, 1 H), 9.09 (dd, J=2.21, 0.63 Hz, 1 H), 9.93 (s, 1 H).
화합물 1014; MS: m/z = 311.3 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.14 (quin, J=7.57 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=6.90 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=7.60 Hz, 2 H), 7.47 (s, 2 H), 7.75 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.41 (d, J=6.31 Hz, 2 H), 9.69 (s, 1 H).
화합물 1015; MS: m/z = 339.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.38 (dd, J=8.04, 4.89 Hz, 1 H), 7.60 (br. s., 2 H), 8.09 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=4.10 Hz, 1 H), 8.89 (br. s., 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H).
화합물 1016; MS: m/z = 295.3 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.10 (tt, J=7.60, 0.90 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.51, 7.25 Hz, 2 H), 7.47 (s, 2 H), 7.69 (dd, J=8.51, 1.26 Hz, 2 H), 8.99 - 9.08 (m, 2 H), 9.63 (s, 1 H).
화합물 1017; MS: m/z = 382.1 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.70 (t, J=7.09 Hz, 2 H), 3.59 (td, J=7.17, 5.20 Hz, 2 H), 4.62 (t, J=5.20 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 7.58 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 9.04 (d, J=0.95 Hz, 2 H), 9.55 (s, 1 H).
화합물 1018; MS: m/z = 382.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.28 (s, 3 H), 4.37 (s, 2 H), 7.28 (d, J=8.83 Hz, 2 H), 7.53 (s, 2 H), 7.68 (d, J=8.51Hz, 2 H), 8.94 - 9.08 (m, 2 H), 9.63 (s, 1 H).
화합물 1019; MS: m/z = 368.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.47 (d, J=5.67 Hz, 2 H), 5.11 (t, J=5.83 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 7.51 (s, 2 H), 7.64 (d, J=8.51 Hz, 2 H), 8.97 - 9.08 (m, 2 H), 9.58 (s, 1 H).
화합물 1020; 실시예 18에 기술
화합물 1021; 실시예 19에 기술
화합물 1022 MS: m/z = 339.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.15 (td, J=5.99, 0.95 Hz, 1 H) 7.59 (s, 2 H) 7.78 - 7.87 (m, 1 H) 8.06 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=4.89, 1.10 Hz, 1 H) 9.00 - 9.10 (m, 2 H) 9.97 (s, 1 H).
화합물 1023 MS: m/z = 359.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.25 (d, J=1.17 Hz, 3 H) 6.87 (s, 1 H) 7.21 (br. s., 2 H) 8.72 (s, 1 H) 8.83 (d, J=1.57 Hz, 1 H).
화합물 1024 MS: m/z = 366.3 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 7.18 (m, J=8.83 Hz, 2 H) 7.50 (s, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 9.04 (s, 2 H) 9.55 (s, 1 H).
화합물 1025; MS: m/z = 338.2 (MH+); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.11 (tt, J=7.30, 1.30 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.51, 7.25 Hz, 2 H), 7.43 (s, 2 H), 7.69 (dd, J=8.67, 1.10 Hz, 2 H), 8.72 (br. d, J=0.60 Hz, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H).
화합물 1026; MS: m/z = 339.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.60 (s, 2 H), 7.76 (d, J=6.26 Hz, 2 H), 8.46 (d, J=6.26 Hz, 2 H), 8.76 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 10.13 (br. s., 1 H).
화합물 1027; MS: m/z = 338 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.97 (s, 2 H), 7.11 (tt, J=7.40, 1.20 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 2 H), 7.70 (dd, J=8.41, 0.98 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.73 (s, 1 H).
화합물 1028; MS: m/z = 339.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.14 (s, 2 H), 7.77 (d, J=6.26 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=6.26 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 10.07 (br. s., 1 H).
화합물 1029; MS: 394.9 m/z = (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.59 (s, 2 H) 7.80 (dd, J=8.80, 2.15 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=3.13 Hz, 2 H) 9.30 (s, 1 H) 9.89 (s, 1 H).
화합물 1030; MS: 414.0 m/z = (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.55 (br. s., 2 H) 7.61 - 7.70 (m, 4 H) 7.77 - 7.85 (m, 2 H) 8.99 - 9.09 (m, 2 H) 9.70 (s, 1 H).
화합물 1031; MS: 444.0 m/z = (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.10 (s, 2 H) 6.75 (dt, J=8.22, 1.17 Hz, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.29 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 3 H) 7.54 (s, 2 H) 9.05 (d, J=3.52 Hz, 2 H) 9.58 (s, 1 H).
화합물 1032; MS: 424.0 m/z = (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 3.63 (s, 2 H) 4.08 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 7.22 (m, J=8.61 Hz, 2 H) 7.52 (s, 2 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 9.04 (s, 2 H) 9.61 (s, 1 H).
화합물 1033; MS: 444.0 m/z = (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.76 (s, 3 H) 7.10 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.50 (dd, J=8.41, 1.37 Hz, 4 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H) 9.03 (s, 2 H) 9.57 (s, 1 H).
화합물 1034; MS: m/z = 337.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.08 (tt, J=7.40, 1.20 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=7.83 Hz, 2 H), 7.42 (s, 2 H), 7.69 (dd, J=8.61, 1.17 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H).
화합물 1035; MS: m/z = 338.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.61 (s, 2 H), 7.78 (d, J=6.65 Hz, 2 H), 7.82 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=5.09 Hz, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 9.91 (br. s., 1 H).
화합물 1036; MS: m/z = 415.9/417.9 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.70 (dt, J=7.43, 1.96 Hz, 1 H) 8.06 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 9.02 - 9.09 (m, 2 H) 9.75 (s, 1 H).
화합물 1037; MS: m/z = 415.9/417.9 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.50 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.55 (br. s., 2 H) 7.63 - 7.75 (m, 2 H) 9.03 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 9.71 (s, 1 H).
화합물 1038; MS: m/z = 377.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.98 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.53 (s, 2 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 8.98 - 9.06 (m, 2 H) 9.67 (s, 1 H).
화합물 1039; MS: m/z = 391.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.51 (s, 2 H) 7.67 - 7.80 (m, 2 H) 7.82 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 9.04 - 9.10 (m, 2 H) 9.36 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 10.00 (s, 1 H).
화합물 1040; MS: m/z = 389.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.48 (s, 2 H) 7.55 (dd, J=8.41, 4.11 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=7.43, 1.17 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.22, 7.43 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.24 - 8.35 (m, 1 H) 8.92 (dd, J=4.11, 1.76 Hz, 1 H) 9.05 (s, 2 H) 10.00 (s, 1 H).
화합물 1041; MS: m/z = 389.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.49 (dd, J=8.22, 4.30 Hz, 1 H) 7.62 (s, 2 H) 7.97 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H) 8.24 - 8.32 (m, 1 H) 8.40 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.79 (dd, J=4.11, 1.76 Hz, 1 H) 9.01 - 9.11 (m, 2 H) 9.94 (s, 1 H).
화합물 1042; MS: m/z = 389.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.58 (td, J=7.53, 1.37 Hz, 1 H) 7.66 (td, J=7.53, 1.37 Hz, 3 H) 7.89 - 8.01 (m, 2 H) 8.70 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 9.01 - 9.11 (m, 2 H) 9.14 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 10.07 (s, 1 H).
화합물 1043; MS: m/z = 389.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.40 - 7.69 (m, 3 H) 7.72 - 7.88 (m, 2 H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.82 (br. s., 1 H) 9.04 (br. s., 2 H) 10.14 (br. s., 1 H).
화합물 1044; MS: m/z = 342.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 (t, J=7.04 Hz, 3 H), 4.41 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 7.09 (tt, J=7.40, 1.20 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.61, 7.43 Hz, 2 H), 7.59 (s, 2 H), 7.69 (dd, J=8.80, 0.98 Hz, 2 H), 9.14 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.16 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.56 (s, 1 H).
화합물 1045; MS: m/z = 372.0/374.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.39 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.75 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 9.00 - 9.08 (m, 2 H), 9.74 (s, 1 H).
화합물 1046; MS: m/z = 396.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.78 (t, J=6.85 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.53 (t, J=6.85 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 7.59 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 9.04 (s, 2 H), 9.56 (s, 1 H).
화합물 1047; MS: m/z = 352.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.28 (s, 3 H), 7.14 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 7.57 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 9.03 (s, 2 H), 9.54 (s, 1 H).
화합물 1048; MS: m/z = 368.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.75 (s, 3 H), 6.91 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.47 (s, 2 H), 7.58 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 9.03 (s, 2 H), 9.51 (s, 1 H).
화합물 1049; 실시예 15에 기술
화합물 1050; MS: m/z = 413.9/415.9 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.02 (br. s., 2 H), 7.53 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.85 (s, 1 H).
화합물 1051; MS: m/z = 372.0/374.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.41 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.47 (s, 2 H), 7.75 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.73 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H).
화합물 1052; MS: m/z = 350.0 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.28 (s, 3 H), 7.15 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.41 (s, 2 H), 7.57 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.71 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H).
화합물 1053; MS: m/z = 369.9/371.9 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.01 (s, 2 H), 7.41 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.86 (s, 1 H).
화합물 1054; MS: m/z = 350.0 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 6.94 (s, 2 H), 7.15 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.66 (s, 1 H).
화합물 1055; 실시예 17에 기술
화합물 1056; MS: m/z = 415.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.40 - 7.54 (m, 2 H) 7.58 (s, 2 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H) 7.82 (dt, J=7.83, 1.76 Hz, 1 H) 8.16 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 8.61 - 8.70 (m, 2 H) 9.00 - 9.09 (m, 2 H) 9.75 (s, 1 H).
화합물 1057; MS: m/z = 415.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.46 (dd, J=7.83, 4.70 Hz, 1 H) 7.56 (br. s., 2 H) 7.72 (m, J=9.00 Hz, 2 H) 7.85 (m, J=8.61 Hz, 2 H) 8.07 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=5.09 Hz, 2 H) 9.74 (s, 1 H).
화합물 1058; MS: m/z = 415.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.58 (s, 2 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.77 - 7.85 (m, 2 H) 7.85 - 7.93 (m, 2 H) 8.56 - 8.62 (m, 2 H) 9.00 - 9.09 (m, 2 H) 9.79 (s, 1 H).
화합물 1059; MS: m/z = 414.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.34 - 7.39 (m, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 7.56 (s, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H) 7.72 (dt, J=7.53, 1.71 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=1.96 Hz, 1 H) 9.02 - 9.06 (m, 2 H) 9.68 (s, 1 H).
화합물 1060; MS: m/z = 356.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.50 (br. s., 2 H) 7.63 - 7.73 (m, 2 H) 9.02 (s, 2 H) 9.66 (br. s., 1 H).
화합물 1061; MS: m/z = 406.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.62 (s, 2 H) 7.68 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 9.00 - 9.11 (m, 2 H) 9.92 (s, 1 H).
화합물 1062; MS: m/z = 362.0/364.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 7.36 (s, 2 H), 7.50 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.33 (dd, J=1.96, 0.78 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.53 (s, 1 H).
화합물 1063; MS: m/z = 285.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 7.50 (s, 2 H), 7.75 (d, J=6.65 Hz, 2 H), 8.37 (dd, J=1.96, 0.78 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=6.26 Hz, 2 H), 8.56 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.74 (s, 1 H).
화합물 1064; MS: m/z = 412.9/414.9 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.46 (s, 2 H), 7.51 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.80 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H).
화합물 1065; MS: m/z = 351.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.28 (s, 3 H), 7.13 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.39 (s, 2 H), 7.56 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H).
화합물 1066; MS: m/z = 371.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.38 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.46 (s, 2 H), 7.74 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.80 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H).
화합물 1067; MS: m/z = 338.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.37 (dd, J=8.22, 4.70 Hz, 1 H), 7.50 (s, 2 H), 7.81 (dd, J=8.41, 1.37 Hz, 1 H), 8.09 (ddd, J=8.31, 2.45, 1.37 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.29 (br. d, J=3.90 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.88 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 9.73 (s, 1 H).
화합물 1068; MS: m/z = 318.1/320.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 7.36 (s, 2 H), 7.37 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.33 (dd, J=2.15, 0.98 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J=2.35, 0.78 Hz, 1 H), 9.53 (s, 1 H).
화합물 1069; MS: m/z = 298.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.27 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 7.12 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 7.56 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J=1.96, 0.78 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 9.33 (s, 1 H).
화합물 1070; MS: m/z = 353.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.44 (s, 3 H), 7.23 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 7.96 (dd, J=8.41, 2.54 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 9.02 - 9.09 (m, 2 H), 9.74 (s, 1 H).
화합물 1071; MS: m/z = 369.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.84 (s, 3 H), 6.83 (dd, J=8.61, 0.78 Hz, 1 H), 7.53 (s, 2 H), 7.96 (dd, J=8.61, 2.74 Hz, 1 H), 8.39 - 8.45 (m, 1 H), 9.00 - 9.08 (m, 2 H), 9.68 (s, 1 H).
화합물 1072; MS: m/z = 284.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.63 (s, 3 H), 6.80 (s, 2 H), 7.08 (tt, J=7.40, 1.20 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.61, 7.43 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.61, 1.17 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H).
화합물 1073; MS: m/z = 318.1/320.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.63 (s, 3 H), 6.85 (s, 2 H), 7.38 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H).
화합물 1074; MS: m/z = 390.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.38 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 7.58 (s, 2 H) 7.65 (ddd, J=9.10, 4.40, 2.54 Hz, 1 H) 7.98 - 8.03 (m, 1 H) 9.01 - 9.06 (m, 2 H) 9.78 (s, 1 H).
화합물 1075; MS: m/z = 374.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.39 (dt, J=10.56, 9.19 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 7.57 (br. s., 2 H) 7.85 (ddd, J=13.40, 7.53, 2.54 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 9.79 (br. s., 1 H).
화합물 1076; MS: 370.0 m/z = (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.22 (d, J=1.96 Hz, 3 H) 7.09 (t, J=9.19 Hz, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 3 H) 7.60 (dd, J=7.04, 2.35 Hz, 1 H) 9.02 (s, 2 H) 9.58 (s, 1 H).
화합물 1077; MS: m/z = 356.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.85 - 6.93 (m, 1 H) 7.35 (td, J=8.12, 6.85 Hz, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (s, 2 H) 7.67 (dt, J=12.03, 2.20 Hz, 1 H) 9.00 - 9.07 (m, 2 H) 9.76 (s, 1 H).
화합물 1078; MS: m/z = 370.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 7.20 (t, J=8.61 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.22, 1.96 Hz, 1 H) 7.54 (br. s., 2 H) 7.60 (dd, J=12.52, 1.96 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 9.68 (br. s., 1 H).
화합물 1079; MS: m/z = 374.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.91 (tt, J=9.39, 2.35 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 7.64 (s, 2 H) 9.05 (dd, J=11.15, 1.76 Hz, 2 H) 9.89 (s, 1 H).
화합물 1080; MS: m/z = 368.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.75 (s, 3 H), 6.92 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.39 (s, 2 H), 7.58 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.70 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H).
화합물 1081; MS: m/z = 340.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.14 (quin, J=7.53 Hz, 2 H), 3.00 (q, J=7.56 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 6.89 (d, J=9.39 Hz, 2 H), 7.23 (s, 2 H), 7.56 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H).
화합물 1082; MS: m/z = 344.0/346.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.14 (quin, J=7.53 Hz, 2 H), 3.01 (q, J=7.56 Hz, 4 H), 7.33 (s, 2 H), 7.36 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H).
화합물 1083; MS: m/z = 367.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.75 (s, 3 H), 6.91 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.37 (s, 2 H), 7.57 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H).
화합물 1084; MS: m/z = 422.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.35 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 7.57 (br. s, 2 H), 7.82 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 9.02 - 9.09 (m, 2 H), 9.80 (s, 1 H).
화합물 1085; MS: m/z = 368.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.75 (s, 3 H), 6.67 (dd, J=8.22, 2.35 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=8.22 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=9.00, 1.56 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=2.15 Hz, 1 H), 7.54 (br. s, 2 H), 9.01 - 9.08 (m, 2 H), 9.57 (s, 1 H).
화합물 1086; MS: m/z = 404.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.16 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.18 (t, J=73.95 Hz, 1 H), 7.54 (s, 2 H), 7.73 (d, J=9.39 Hz, 2 H), 8.97 - 9.11 (m, 2H), 9.71 (s, 1 H).
화합물 1087; MS: m/z = 402.0/404.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.84 (s, 3 H), 7.14 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.54 (s, 2 H), 7.60 (dd, J=9.00, 2.74 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 8.99 - 9.09 (m, 2 H), 9.62 (s, 1 H).
화합물 1088; MS: m/z = 356.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.19 (t, J=9.00 Hz, 2 H), 7.44 (s, 2 H), 7.70 (dd, J=9.00, 5.09 Hz, 2 H,) 8.72 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H).
화합물 1089; MS: m/z = 355.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.17 (t, J=8.80 Hz, 2 H), 7.42 (s, 2 H), 7.70 (dd, J=9.39, 5.09 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H).
화합물 1090; 실시예 20에 기술
화합물 1091; MS: m/z = 310.1 (MH+);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.80 (d, J=5.09 Hz, 2 H), 1.07 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 7.07 (t, J=7.24 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 4 H), 7.69 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H).
화합물 1092; MS: m/z = 430.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.95 - 7.03 (m, 4 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.50 (s, 2 H) 7.65 - 7.72 (m, 2 H) 9.02 (s, 2 H) 9.64 (s, 1 H).
화합물 1093; MS: m/z = 372.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.12 (dt, J=9.10, 0.93 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=8.22 Hz, 1 H) 7.52 - 7.69 (m, 3 H) 7.90 (t, J=1.96 Hz, 1 H) 8.98 - 9.09 (m, 2 H) 9.75 (br. s., 1 H).
화합물 1094; MS: m/z = 352.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 6.90 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.43 - 7.57 (m, 4 H) 9.02 (d, J=0.78 Hz, 2 H) 9.52 (s, 1 H).
화합물 1095; MS: m/z = 407.9 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.57 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.61 (br. s., 2 H) 7.69 (dd, J=8.80, 2.54 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 9.00 - 9.08 (m, 2 H) 9.83 (br. s., 1 H).
화합물 1096; MS: m/z = 386.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 7.34 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 3 H) 7.71 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=3.52 Hz, 2 H) 9.64 (s, 1 H).
화합물 1097; MS: m/z = 388.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.12 (dd, J=8.61, 2.35 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.35 Hz, 3 H) 9.02 (d, J=1.96 Hz, 2 H) 9.60 (s, 1 H) 10.15 (s, 1 H).
화합물 1098; MS: m/z = 382.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 5.99 (s, 2 H) 6.86 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.41, 2.15 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.47 (s, 2 H) 9.01 (s, 2 H) 9.51 (s, 1 H).
화합물 1099; MS: m/z = 396.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.15 - 4.26 (m, 4 H) 6.79 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.80, 2.54 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.46 (br. s., 2 H) 9.01 (s, 2 H) 9.44 (s, 1 H).
화합물 1100; MS: m/z = 344.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.34 (dd, J=5.28, 1.37 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=5.28, 3.33 Hz, 1 H) 7.53 (s, 2 H) 7.66 (dd, J=3.13, 1.57 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=3.13 Hz, 2 H) 10.08 (s, 1 H).
화합물 1101; MS: m/z = 409.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.78 (s, 3 H) 7.55 (s, 2 H) 7.70 (dd, J=9.00, 1.96 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 9.78 (s, 1 H).
화합물 1102; MS: m/z = 340.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.76 (s, 2 H) 8.08 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 8.91 (s, 1 H) 9.05 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 10.54 (s, 1 H).
화합물 1103; 실시예 21에 기술
화합물 1104; MS: m/z = 324.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.76 - 1.92 (m, 4 H) 2.88 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.95 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 4 H) 7.68 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H).
화합물 1105; MS: m/z = 354.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.74 - 1.93 (m, 4 H), 2.87 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 2.95 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 7.24 (s, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H).
화합물 1106; MS: m/z = 342.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.76 - 1.92 (m, 4 H), 2.87 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 2.95 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 7.29 (br. s., 2 H), 7.65 - 7.72 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 9.41 (br. s., 1 H).
화합물 1107; MS: m/z = 340.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.21 (t, J=4.70 Hz, 1 H) 7.61 (s, 2 H) 8.68 (d, J=4.70 Hz, 2 H) 9.04 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 10.42 (s, 1 H).
화합물 1108; MS: m/z = 340.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.70 (s, 2 H) 8.37 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J=2.74, 1.57 Hz, 1 H) 9.01 - 9.06 (m, 1 H) 9.08 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 9.27 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 10.44 (s, 1 H).
화합물 1109; MS: m/z = 340.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.67 (s, 2 H) 8.89 (s, 1 H) 9.05 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 9.10 (s, 2 H) 10.00 (s, 1 H).
화합물 1110; MS: m/z = 378.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.44 - 7.52 (m, 3 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 9.02 (s, 2 H) 9.64 (s, 1 H) 12.99 (s, 1 H).
화합물 1111; 실시예 22에 기술
화합물 1112; 실시예 23에 기술
화합물 1113; MS: m/z = 338.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.66 (br. s., 4 H), 1.85 (d, J=4.70 Hz, 2 H), 2.85 - 2.91 (m, 2 H), 3.08 (d, J=10.96 Hz, 2 H), 6.99 - 7.13 (m, 1 H), 7.21 - 7.37 (m, 4 H), 7.63 - 7.75 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H).
화합물 1114; MS: m/z = 314.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 3.74 (br. s, 2 H), 6.90 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.26 (s, 2 H), 7.57 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.30 (dd, J=2.15, 0.98 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H).
화합물 1115; MS: m/z = 302.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 7.16 (t, J=8.80 Hz, 2 H), 7.32 (s, 2 H), 7.70 (dd, J=9.39, 5.09 Hz, 2 H), 8.32 (dd, J=1.96, 0.78 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=1.57 Hz, 1 H), 9.47 (s, 1 H).
화합물 1116; MS: m/z = 368.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.75 (s, 3 H), 6.92 (br. s, 2 H), 6.93 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.99 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 9.63 (s, 1 H).
화합물 1117; MS: m/z = 356.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.98 (s, 2 H), 7.19 (t, J=8.80 Hz, 2 H), 7.71 (dd, J=9.39, 5.09 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 9.79 (s, 1 H).
화합물 1118; 실시예 16에 기술
화합물 1119; MS: m/z = 313.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 6.89 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.13 (s, 2 H), 7.33 (dd, J=8.41, 1.37 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
화합물 1120; MS: m/z = 301.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 7.15 (t, J=9.00 Hz, 2 H), 7.19 (s, 2 H), 7.35 (dd, J=8.41, 1.37 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=9.00, 5.48 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H).
화합물 1121; MS: m/z = 386.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.82 (s, 3 H) 7.14 (dd, J=11.35, 8.61 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H) 7.46 - 7.62 (m, 3 H) 9.03 (d, J=5.09 Hz, 2 H) 9.61 (s, 1 H).
화합물 1122; MS: m/z = 382.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 3.99 (q, J=6.91 Hz, 2 H) 6.83 - 6.92 (m, 2 H) 7.45 (s, 2 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 9.01 (s, 2 H) 9.48 (s, 1 H).
화합물 1123; MS: m/z = 381.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.23 (br. s., 1 H) 7.58 (s, 2 H) 7.78 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=9.00 Hz, 3 H) 9.04 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 9.78 (s, 1 H).
화합물 1124; MS: m/z = 395.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.76 (d, J=4.30 Hz, 3 H) 7.58 (s, 2 H) 7.79 (s, 4 H) 8.32 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 9.77 (s, 1 H).
화합물 1125; MS: m/z = 396.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.82 (s, 3 H) 7.62 (s, 2 H) 7.85 - 7.96 (m, 4 H) 8.99 - 9.09 (m, 2 H) 9.90 (s, 1 H).
화합물 1126; MS: m/z = 381.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.86 (s, 6 H) 6.69 (d, J=9.39 Hz, 2 H) 7.35 - 7.50 (m, 4 H) 8.99 (s, 2 H) 9.36 (s, 1 H).
화합물 1127; MS: m/z = 417.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.25 (s, 2 H) 7.62 (s, 2 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H) 7.85 - 7.93 (m, 2 H) 8.99 - 9.10 (m, 2 H) 9.90 (s, 1 H).
화합물 1128; MS: m/z = 357.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.58 (s, 2 H) 7.77 (td, J=8.71, 2.93 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=9.19, 4.11 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 8.99 - 9.08 (m, 2 H) 10.16 (s, 1 H).
화합물 1129; MS: m/z = 314.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.63 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 6.75 (br. s, 2 H), 6.91 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 8.29 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
화합물 1130; MS: m/z = 315.0/317.0 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 7.23 (s, 2 H), 7.35 (dd, J=7.83, 1.57 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=9.00 Hz, 3 H), 7.76 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=9.00 Hz, 3 H), 7.92 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H).
화합물 1131; LCMS: m/z = 297.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.27 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 7.12 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.16 (s, 2 H), 7.34 (dd, J=8.22, 0.78 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.22 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H).
화합물 1132; MS: m/z = 361.0/363.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 7.24 (s, 2 H), 7.35 (dd, J=8.22, 1.17 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H).
화합물 1133; MS: m/z = 384.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.45 (s, 3 H), 7.24 (m, J=8.61 Hz, 2 H), 7.51 (s, 2 H), 7.65 (m, J=8.61 Hz, 2 H), 9.02 (d, J=1.17 Hz, 2 H), 9.61 (s, 1 H).
화합물 1134; 실시예 24에 기술
화합물 1135; MS: m/z = 348.2,/350.2 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 7.11 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.32 (br. s., 2 H), 7.58 (dd, J=9.00, 2.35 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.42 (br. s., 1 H).
화합물 1136; MS: m/z = 401.0/403.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.84 (s, 3 H), 7.13 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.43 (s, 2 H), 7.60 (dd, J=9.00, 2.74 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.74 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.53 (s, 1 H).
화합물 1137; MS: m/z = 352.2 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 7.42 (br. s., 2 H), 7.67 (m, J=8.61 Hz, 2 H), 7.94 (m, J=8.61 Hz, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.53 - 8.56 (m, 1 H), 9.74 (br. s., 1 H).
화합물 1138; MS: m/z = 405.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.54 (s, 2 H), 7.69 (d, J=9.00 Hz, 2 H), 7.81 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.61 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H).
화합물 1139; MS: m/z = 318.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.33 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 7.38 (s, 2 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7.90 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.54 (s, 1 H).
화합물 1140; MS: m/z = 298.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.28 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 6.87 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.29 (s, 2 H) 7.46 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 8.28 - 8.32 (m, 1 H) 8.52 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 9.30 (s, 1 H).
화합물 1141; MS: m/z = 342.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 4.16 - 4.24 (m, 4 H) 6.77 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.80, 2.54 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 3 H) 8.29 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.23 (s, 1 H).
화합물 1142; MS: m/z = 328.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 (t, J=7.04 Hz, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.98 (q, J=6.78 Hz, 2 H) 6.82 - 6.90 (m, 2 H) 7.23 (s, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 8.25 - 8.31 (m, 1 H) 8.51 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H).
화합물 1143; MS: m/z = 330.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.30 (s, 2 H) 7.61 - 7.68 (m, 2 H) 8.30 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H).
화합물 1144; MS: m/z = 371.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.11 (dt, J=6.85, 1.08 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 7.48 (s, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.79 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.66 (s, 1 H).
화합물 1145; MS: m/z = 351.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.28 (s, 3 H) 6.89 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.40 (s, 2 H) 7.46 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.77 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H).
화합물 1146; MS: m/z = 395.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.15 - 4.26 (m, 4 H) 6.78 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.80, 2.54 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.35 (s, 2 H) 7.76 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H).
화합물 1147; MS: m/z = 381.1 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 (t, J=6.85 Hz, 3 H) 3.99 (q, J=6.78 Hz, 2 H) 6.84 - 6.91 (m, 2 H) 7.34 (s, 2 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 7.76 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 9.38 (s, 1 H).
화합물 1148; MS: m/z = 383.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.45 (s, 3 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.41 (s, 2 H) 7.60 - 7.69 (m, 2 H) 7.77 (dd, J=8.61, 1.57 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H).
화합물 1149; MS: m/z = 368.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 7.31 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.35 (s, 2 H) 7.77 - 7.83 (m, 2 H) 8.32 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.58 (s, 1 H).
화합물 1150; MS: m/z = 290.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 7.28 - 7.39 (m, 3 H) 7.43 (dd, J=5.09, 3.52 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=3.33, 1.37 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 9.88 (s, 1 H).
화합물 1151; MS: m/z = 421.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.32 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.45 (s, 2 H) 7.75 - 7.84 (m, 3 H) 8.15 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.70 (s, 1 H).
화합물 1152; MS: m/z = 343.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.34 (dd, J=5.09, 1.17 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 3 H) 7.65 (dd, J=3.13, 1.17 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.41, 1.37 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 9.99 (s, 1 H).
화합물 1153; 실시예 25에 기술
화합물 1154; MS: m/z = 340.0 (MH+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.56 (s, 2 H), 7.17 (t, J=8.61 Hz, 2 H), 7.85 (dd, J=9.39, 5.09 Hz, 2 H), 8.88 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 10.21 (s, 1 H).
실시예 1 및 2와 관련된 재료 및 방법 (표 1 및 2)
실시예 1
CD34+ 활성 평가
인간 CD34+ 제대혈 (CB) 세포를 프레쉬 유닛으로부터 RosetteSep™ CD34 전-농화 칵테일 및 이후의 EasySep kit™ (StemCell Technologies)를 이용한 CD34 양성 선별을 통해 분리하였다. 그런 후, 세포를 100 ng/mL 줄기 세포 인자 (SCF, Shenandoah), 100 ng/mL FMS-유사 티로신 키나제 3 리간드 (FLT3L, Shenandoah), 50 ng/mL 트롬보포이에틴 (TPO, Shenandoah), 2 mM GlutaMAX™ (Invitrogen), 10 ㎍/mL 저 밀도 지단백질 (LDL, StemCell Technologies), 10 ㎍/mL 시프로플록사신 및 35nM UM0128171이 첨가된 StemSpan ACF (StemCell Technologies)로 구성된 HSC 증식 배지에서 6일간 37℃에서 배양하여 벌크로 예비 배양하였다. 배양물을 매일 모니터링하였으며, 필요에 따라 신선 배지를 보충하였다. 예비 배양 후, 세포를 회수하여, 분액한 다음 사용시까지 냉동하였다.
각 활성 분석을 위해, CD34+ 예비 배양한 세포 (대략 2000개/웰, 384웰 플레이트)를 HSC 배양 배지에서 35nM UM0128171의 존재하에 배양하였다. 화합물을 DMSO에서 연속 (1/2) 희석 (화합물 당 10회 희석)하고, 세포에 최종 희석율 1/1000이 되도록 첨가하였다. StemRegenin1 (SR1) 및/또는 화합물 1001을 분석 성능을 모니터링하기 위한 대조군으로서 모든 실험에 포함하였다. 플레이트를 7일간 37℃에서 정지 조건 (즉, 교반하지 않음, 배지 첨가하지 않음)에서 배양하였다. 유세포 측정 분석을 7일 배양 종료 후 수행하였다. 세포를 PE-표지된 항-인간 CD45RA (BD Biosciences) 및 APC-표지된 항-인간 CD34 (BD Biosciences)로 염색하고, ForeCyt 소프트웨어가 구비된 Intellicyt IQue 세포 측정기에서 분석하였다. 세포 수 및 상대적인 비율을 구하기 위해 대상 개체 주변으로 게이트로 둘러쌓다. CD34+ 세포 수를 농도 (로그 스케일)에 따라 4-PL 곡선으로 작성하고, 마이크로소프트 엑셀에서 IDBS XLfit (set model 251)를 이용해 곡선을 피팅하여, 화합물/비히클 비율이 1.5 이상일 때의 농도인 EC1.5 값을 계산하였다. 결과는 표 1 및 2에 나타낸다.
Figure pct00057
실시예 2
AhR -매개 유전자 전사 저해
HEK 세포주에 AhR-반응성 파이어플라이 루시퍼라제 리포터 유전자 X4-4.27을 형질전환하고, 구축된 안정한 형질전환주에 phRL-CMV (레닐라 루시퍼라제 발현 벡터; Promega)를 pBAsi-hU6 Pur DNA (푸로마이신-내성 유전자가 탑재된 플라스미드; TaKaRa, Shiga, Japan)와 함께 형질전환한 다음 히그로마이신 B 및 푸로마이신 (2 mg/mL)의 존재 하에 유지하였다. 제조된 클론들 중 하나를 HEK-XRE 11.1로 명명하고, 리포터 유전자 분석에 사용하였다.
HEK-XRE 11.1 세포를 384웰 플레이트에 세포 25,000개의 밀도로 웰 당 50 ㎕ 부피로 접종하였다. MeBIO를 0.1 nM 농도로 첨가하여 ARh 경로를 유도하였다. 이후, 접종한 세포에 ARh 길항제 화합물을 연속 희석으로 (8회 희석, 1:3, 10 mM에서 5 nM) 듀플리케이트 웰에 첨가하였다. 레닐라 발현을 내부 대조군으로 사용하지 않았다. 각 플레이트에서, 화합물 1001 및 SR1을 농도 대조군 (8회 희석, 1:3, SR1: 5 mM에서 2.5 nM, 화합물 1001: 2 mM에서 1 nM)으로서 첨가하였다. 24시간 배양 후 Lumi-384-CellTiterGlo-Corning 프로토콜을 사용해 발광 활성을 평가하였다. 농도-반응 곡선을 엑셀에서 비-선형 회귀를 이용해 작성하였다. 결과는 표 1 및 2에 나타낸다.
실시예 3-4에 대한 재료 및 방법 (도 1 및 2)
실시예 3
세포 조성물의 시험관내 평가
제대혈 유닛 3개로부터 인간 CD34+ 제대혈 (CB) 세포를 상기와 같이 분리하고, 사용시까지 냉동하였다. 1차 실험에서, 유닛 2개를 해동 후 합치고, CB CD34+ 세포를 35 nM UM0128171 (UM171으로 지칭됨), 1 μM 화합물 1001, 화합물과 DMSO 조합물 또는 DMSO가 첨가된 HSC 배양 배지에서 7일간 배양하였다. 배양물을 매일 모니터링하였으며, 필요에 따라 신선한 배지를 보충하였다. 2차 실험에서, 유닛 하나를 해동하고, 0.5 μM 화합물 1001 (단독 또는 35nM UM171과의 조합물), 0.5 μM 화합물 1114 (단독 또는 35nM UM171과의 조합물), 0.5 μM SR1 (단독 또는 35nM UM171과의 조합물), DMSO 또는 35 nM UM171이 첨가된 HSC 배양 배지에서 7일간 배양하였다.
비-증식 (d0) 및 증식 (d7) CB 세포의 표현형을 다음과 같은 항-인간 항체들의 조합을 사용해 분석하였다: CD34 (BD Biosciences), CD45RA (BD Biosciences 또는 BioLegend), CD201, CD90 및 CD117 (from BioLegend), CD86 및 FcεR1 (둘다 eBiosciences). 약한 조도하 실온에서 15-30분간 염색한 후, 세포를 세척하고, FACSCanto II (BD Biosciences) 유세포 측정기에서 분석하였다. 증식 후 수득한 살아있는 총 세포의 수를 각 조건에서 접종한 총 세포로 나누어, 증식 배수를 계산하였다. 각 대상 서브집단의 경우, 절대 세포 수를 다음과 같이 계산하였다:
(대상 서브집단의 세포 % x 살아있는 총 세포 수)/100
배양시 세포의 총 수가 모든 조건들에서 증가하였지만 (도 1A, 좌측 패널), CB 배양물에 화합물 1001을 첨가하면 CD34+ 세포 (즉, 조혈 줄기 및 전구 세포)의 수가 다른 조건과 비교해 증가하였다 (도 1A, 가운데 패널). UM171 및 화합물 1001 또는 화합물 1114를 조합 사용하였을 때 배양물내 CD34+ 세포의 전체 %가 증가하였다 (도 1A, 우측 패널 및 도 1D). 화합물 1001 또는 화합물 1114 단독 또는 UM171과의 조합 사용은, 단기간 전구 세포로 농화된 CD34+CD45RA+ 세포 (도 1B, 1C 및 1D)를 증식시키는데 유용하였다 (Doulatov, Sergei, et al., Nature immunology 11.7 (2010): 585.). 한편, 배양시 UM171이 단독으로 또는 화합물 1001 또는 화합물 1114와 조합하여 존재할 경우, 장기간 전구 세포에서 농화된 CD34+CD45RA- 및 CD34+CD201+ 세포의 증식 (도 1B) 및 비율 (도 1C 및 1D)이 증가하였다 (Majeti, Ravindra, Christopher Y. Park, and Irving L. Weissman. Cell stem cell 1.6 (2007): 635-645; Notta, Faiyaz, et al. Science 333.6039 (2011): 218-221 및 Fares, Iman, et al. Blood (2017): blood-2016.). UM171 및 화합물 1001 또는 화합물 1114의 조합 사용 역시 화합물 단독 사용과 비교해 수지상 세포 및 비만 세포의 퍼센트를 증가시켰다 (도 1D). 따라서, UM171 및 화합물 1001 또는 화합물 1114의 존재에 따라, 여러가지 타입의 조혈 전구 세포 또는 기타 세포 타입들을 여러가지 비율로 유도할 수 있다.
실시예 4
생착 분석 및 골수 계통 대 림프계 계통의 생체내 분포 평가
NSG (NOD.Cg-Prkdcscid I12rgtmlWjl/SzJ, The Jackson Laboratory, ME, USA) 마우스를 교배하여, 면역 및 암 연구소에서 무균 환기대 (ventilated rack)에서 특수-병원체-프리 조건 하에 사육하였다. 모든 동물 작업은 캐나다 협회의 동물 관리 지침에 따라 수행하였으며, 몬트리올 대학의 실험 동물 윤리 위원회로부터 승인받았다.
2개의 제대혈 유닛으로부터 인간 CD34+ 제대혈 (CB) 세포를 상기와 같이 분리하고, 사용시까지 냉동하였다. 2개의 유닛을 해동 후 합치고, CB CD34+ 세포를 35 nM UM0128171, 1 μM 화합물 1001, 화합물과 DMSO 조합물 또는 DMSO가 첨가된 HSC 배양 배지에서 7일간 배양하였다. 배양물을 매일 모니터링하였으며, 필요에 따라 신선한 배지를 보충하였다.
2,000개의 비-증식 CD34+ CB 또는 7일 배양한 배양물에 존재하는 그 후대를 꼬리 정맥 주사를 통해 거의-치사 수준으로 방사선 처리 (250 cGy, 이식 전 <24 hr)된 8-12주령의 암컷 NSG (NODScid IL2Rnull , Jackson Laboratory)에 이식하였다. 이식 후 3, 12 및 20주차에 NSG 골수 (BM)내 인간 세포를 유세포 측정에 의해 모니터링하였다. NSG BM 세포를 대퇴 흡인 (3주 및 12주)에 의해 또는 동물을 20주차에 희생시킨 경우에는 2개의 대퇴골을 플러싱하여 수집하였다. 유세포 측정 분석을 막 수집한 BM 세포에 대해 수행하였다. 세포에 1x 적혈구 세포용해 완충제 (StemCell Technologies)를 처리한 다음 세척하고, 항-인간 CD45 (BioLegend), 항-마우스 CD45.1 (eBioscience) 및 항-인간 CD33, 항-인간 CD19, 항-인간 CD3 및 항-인간 CD34 (모두 BD Biosciences)로 염색하였다. 그런 후, 세포를 세척하고, FACSCanto II (BD Biosciences)를 사용해 분석하였다.
UM171 단독 또는 이와 화합물 1001과의 조합물의 존재 하에 증식시킨 CB 세포의 경우, 이식 후 3주차에 우수한 생착 결과가 달성되었으며, 화합물 1001 단독 또는 화합물과 UM171의 조합물의 존재하에 증식시킨 CB 세포는 장기간 더 우수한 효율로 생착하였다 (이식 후 12주 및 20주차, 도 2A). 아울러, 림프계의 분포는 화합물 1001의 존재시 크게 상승하였다 (도 2B).
Figure pct00058
Cpd# V1 V2 W R1 R2 R3 공정 EC1.5 (nM) AHR (nM)
1001 N CH C (CH2)3 Ph A1,B1,C1 <100 <50
1002 N CH C (CH2)3 4-F-Ph A1,B1,C1 100 - 1000 <50
1003 N CH C Br H Ph A0,B1,C2 100 - 1000 <50
1004 N CH C Cl H Ph A0,B1,C1 100 - 1000 <50
1005 N CH C CH3 CH3 Ph A0,B1,C1 100 - 1000 50 - 500
1006 N CH C (CH2)3 3-피리디닐 A1,B1,C1 1000 - 5000 50 - 500
1007 N CH C (CH2)3 2-피리디닐 A1,B2,C1 100 - 1000 <50
1008 N CH C CF3 H Ph A2,B1,C1 100 - 1000 >500
1009 N CH C CH3 H Ph A3,B1,C3 100 - 1000 <50
1010 N CH C F H Ph A0,B1,C3 >5000 50 - 500
1011 N CH C Cl H 4-피리디닐 A0,B2,C3 1000 - 5000 <50
1012 N CH C Br H 4-피리디닐 A0,B2,C1 100 - 1000 50 - 500
1013 N CH C CF3 H 4-피리디닐 A2,B2,C3 100 - 1000 >500
1014 N CH C (CH2)3 4-피리디닐 A1,B2,C1 1000 - 5000 50 - 500
1015 N CH C CF3 H 3-피리디닐 A2,B1,C3 100 - 1000 >500
1016 N CH C CN H Ph A4,B1,C1 100 - 1000 >500
1017 N CH C CF3 H 4-(CH2CH2OH)-Ph A2,B3,C1 100 - 1000 50 - 500
1018 N CH C CF3 H 4-(CH2OCH3)-Ph A2,B2,C1 1000 - 5000 <50
1019 N CH C CF3 H 4-(CH2OH)-Ph A2,B3,C1 >5000 >500
1020 N CH C CCH H 4-피리디닐 실시예 18 >5000 50 - 500
1021 N CH C Et H 4-피리디닐 실시예 19 100 - 1000 50 - 500
1022 N CH C CF3 H 2-피리디닐 A2,B2,C1 100 - 1000 <50
1023 N CH C CF3 H 5-CH3-2-티아졸릴 A2,B2,C1 >5000 50 - 500
1024 N CH C CF3 H 4-Et-Ph A2,B2,C1 100 - 1000 <50
1025 CH CH N CF3 Ph A5,B1,C3 100 - 1000 <50
1026 CH CH N CF3 4-피리디닐 A5,B2,C3 1000 - 5000 50 - 500
1027 CH N C CF3 H Ph A6,B1,C3 >5000 <50
1028 CH N C CF3 H 4-피리디닐 A6,B2,C3 >5000 50 - 500
1029 N CH C CF3 H 6-벤조티아졸릴 A2,B2,C2 100 - 1000 50 - 500
1030 N CH C CF3 H 4-Ph-Ph A2,B2,C2 >5000 50 - 500
1031 N CH C CF3 H 4-BnO-Ph A2,B2,C2 100 - 1000 50 - 500
1032 N CH C CF3 H 4-(CH2CO2Et)-Ph A2,B2,C1 1000 - 5000 50 - 500
1033 N CH C CF3 H (4-OCH3-3-Ph)-Ph A2,B2,C4 100 - 1000 50 - 500
1034 CH CH C CF3 H Ph A0,B1,C3 100 - 1000 <50
1035 CH CH C CF3 H 4-피리디닐 A0,B2,C3 100 - 1000 <50
1036 N CH C CF3 H 3-Br-Ph A2,B2,C2 100 - 1000 <50
1037 N CH C CF3 H 4-Br-Ph A2,B2,C2 100 - 1000 <50
1038 N CH C CF3 H 4-(CH2CN)-Ph A2,B2,C4 >5000 <50
1039 N CH C CF3 H 5-이소퀴놀리닐 A2,B2,C2 >5000 50 - 500
1040 N CH C CF3 H 5-퀴놀리닐 A2,B2,C2 >5000 50 - 500
1041 N CH C CF3 H 6-퀴놀리닐 A2,B2,C2 1000 - 5000 50 - 500
1042 N CH C CF3 H 3-퀴놀리닐 A2,B2,C2 1000 - 5000 >500
1043 N CH C CF3 H 4-퀴놀리닐 A2,B2,C2 >5000 >500
1044 N CH C CO2Et H Ph A7,B1,C3 >5000 50 - 500
1045 N CH C CF3 H 4-Cl-Ph A2,B1,C1 <100 <50
1046 N CH C CF3 H 4-(CH2CH2OMe)-Ph A2,B1,C3 >5000 50 - 500
1047 N CH C CF3 H 4-CH3-Ph A2,B1,C1 100 - 1000 <50
1048 N CH C CF3 H 4-OCH3-Ph A2,B1,C1 <100 <50
1049 CH CH N CF3 4-Br-Ph A5,B1,C4 100 - 1000 50 - 500
1050 CH N C CF3 H 4-Br-Ph A6,B1,C4 >5000 50 - 500
1051 CH CH N CF3 4-Cl-Ph A5,B1,C3 1000 - 5000 50 - 500
1052 CH CH N CF3 4-CH3-Ph A5,B1,C3 1000 - 5000 50 - 500
1053 CH N C CF3 H 4-Cl-Ph A6,B1,C3 1000 - 5000 50 - 500
1054 CH N C CF3 H 4-CH3-Ph A6,B1,C3 >5000 50 - 500
1055 N CH C CF3 H 4-(3-피리디닐)-Ph 실시예 17 >5000 50 - 500
1056 N CH C CF3 H 4-(4-피리디닐)-Ph D >5000 50 - 500
1057 N CH C CF3 H 3-(3-피리디닐)-Ph D 1000 - 5000 <50
1058 N CH C CF3 H 3-(4-피리디닐)-Ph D 100 - 1000 <50
1059 N CH C CF3 H 3-Ph-Ph D 1000 - 5000 50 - 500
1060 N CH C CF3 H 4-F-Ph A2,B1,C2 <100 <50
1061 N CH C CF3 H 4-CF3-Ph A2,B2,C2 <100 <50
1062 N CH C CH3 H 4-Br-Ph A3,B1,C4 <100 <50
1063 N CH C CH3 H 4-피리디닐 A3,B2,C3 >5000 50 - 500
1064 CH CH C CF3 H 4-Br-Ph A0,B1,C4 100 - 1000 50 - 500
1065 CH CH C CF3 H 4-CH3-Ph A0,B1,C3 100 - 1000 50 - 500
1066 CH CH C CF3 H 4-Cl-Ph A0,B1,C3 100 - 1000 <50
1067 CH CH C CF3 H 3-피리디닐 A0,B1,C3 1000 - 5000 <50
1068 N CH C CH3 H 4-Cl-Ph A3,B1,C1 <100 <50
1069 N CH C CH3 H 4-CH3-Ph A3,B1,C3 100 - 1000 <50
1070 N CH C CF3 H 6-CH3-3-피리디닐 A2,B1,C3 >5000 50 - 500
1071 N CH C CF3 H 6-OCH3-3-피리디닐 A2,B1,C1 100 - 1000 <50
1072 CH N C CH3 H Ph A8,B1,C3 >5000 50 - 500
1073 CH N C CH3 H 4-Cl-Ph A8,B1,C3 >5000 50 - 500
1074 N CH C CF3 H 3-Cl-4-F-Ph A2,B1,C4 100 - 1000 <50
1075 N CH C CF3 H 3,4-다이F-Ph A2,B1,C2 100 - 1000 <50
1076 N CH C CF3 H 3-CH3-4-F-Ph A2,B1,C2 100 - 1000 50 - 500
1077 N CH C CF3 H 3-F-Ph A2,B1,C2 100 - 1000 <50
1078 N CH C CF3 H 3-F-4-CH3-Ph A2,B1,C2 1000 - 5000 50 - 500
1079 N CH C CF3 H 3,5-다이F-Ph A2,B1,C4 1000 - 5000 50 - 500
1080 CH CH N CF3 3-OCH3-Ph A5,B1,C3 100 - 1000 <50
1081 N CH C (CH2)3 3-OCH3-Ph A1,B1,C1 <100 <50
1082 N CH C (CH2)3 4-Cl-Ph A1.B1,C1 <100 <50
1083 CH CH C CF3 H 4-OCH3-Ph A0,B1,C3 <100 50 - 500
1084 N CH C CF3 H 4-CF3O-Ph A2,B1,C1 <100 <50
1085 N CH C CF3 H 3-OCH3-Ph A2,B1,C1 100 - 1000 50 - 500
1086 N CH C CF3 H 4-OCHF2-Ph A2,B1,C1 100 - 1000 <50
1087 N CH C CF3 H 3-Cl-4-OCH3-Ph A2,B1,C1 <100 <50
1088 CH CH N CF3 4-F-Ph A5,B1,C3 >5000 <50
1089 CH CH C CF3 H 4-F-Ph A0,B1,C3 100 - 1000 <50
1090 N CH C CH2=CMe H Ph 실시예 20 >5000 <50
1091 N CH C c-Pr H Ph D 100 - 1000 50 - 500
1092 N CH C CF3 H 4-OPh-Ph A2,B1,C2 100 - 1000 50 - 500
1093 N CH C CF3 H 3-Cl-Ph A2,B1,C2 <100 <50
1094 N CH C CF3 H 3-CH3-Ph A2,B1,C2 <100 <50
1095 N CH C CF3 H 3,4-다이Cl-Ph A2,B1,C2 100 - 1000 50 - 500
1096 N CH C CF3 H 3-CH3-4-Cl-Ph A2,B1,C2 1000 - 5000 50 - 500
1097 N CH C CF3 H 3-OH-4-Cl-Ph A2,B1,C1 1000 - 5000 >500
1098 N CH C CF3 H 3,4-(OCH2O)-Ph A2,B1,C2 <100 50 - 500
1099 N CH C CF3 H 3,4-(OCH2CH2O)-Ph A2,B1,C2 <100 50 - 500
1100 N CH C CF3 H 3-티에닐 A2,B2,C2 <100 <50
1101 N CH C CF3 H 2-CH3-5-벤조티아졸릴 A2,B2,C2 100 - 1000 <50
1102 N CH C CF3 H 4-피리미디닐 A2,B2,C2 >5000 50 - 500
1103 N CH C i-Pr H Ph 실시예 21 100 - 1000 <50
1104 N CH C (CH2)4 Ph A1,B1,C1 100 - 1000 50 - 500
1105 N CH C (CH2)4 4-OCH3-Ph A1,B1,C1 >5000 50 - 500
1106 N CH C (CH2)4 4-F-Ph A1,B1,C2 1000 - 5000 50 - 500
1107 N CH C CF3 H 2-피리미디닐 A2,B2,C4 1000 - 5000 <50
1108 N CH C CF3 H 2-피리다지닐 A2,B2,C4 >5000 <50
1109 N CH C CF3 H 5-피리미디닐 A2,B2,C4 >5000 >500
1110 N CH C CF3 H 5-인다졸릴 A2,B2,C4 >5000 50 - 500
1111 N CH C Allyl H Ph 실시예 22 1000 - 5000 50 - 500
1112 N CH C Et H Ph 실시예 23 100 - 1000 50 - 500
1113 N CH C (CH2)5 Ph A1,B1,C2 1000 - 5000 50 - 500
1114 N CH C CH3 H 4-OCH3-Ph A3,B1,C1 <100 <50
1115 N CH C CH3 H 4-F-Ph A3,B1,C1 <100 <50
1116 CH N C CF3 H 4-OCH3-Ph A6,B1,C3 100 - 1000 50 - 500
1117 CH N C CF3 H 4-F-Ph A6,B1,C3 100 - 1000 <50
1118 CH CH C CH3 H Ph A0,B1,C5 >5000 <50
1119 CH CH C CH3 H 4-OCH3-Ph A0,B1,C5 100 - 1000 50 - 500
1120 CH CH C CH3 H 4-F-Ph A0,B1,C5 <100 <50
1121 N CH C CF3 H 3-OCH3-4-F-Ph A2,B1,C2 100 - 1000 50 - 500
1122 N CH C CF3 H 4-OEt-Ph A2,B1,C4 <100 <50
1123 N CH C CF3 H 4-CONH2-Ph A2,B1,C2 >5000 50 - 500
1124 N CH C CF3 H 4-(CONHCH3)-Ph A2,B1,C2 100 - 1000 50 - 500
1125 N CH C CF3 H 4-(CO2CH3)-Ph A2,B1,C2 100 - 1000 50 - 500
1126 N CH C CF3 H 4-(NMe2)-Ph A2,B1,C2 1000 - 5000 50 - 500
1127 N CH C CF3 H 4-(SO2NH2)-Ph A2,B1,C2 >5000 50 - 500
1128 N CH C CF3 H 5-F-2-피리디닐 A2,B1,C2 100 - 1000 -
1129 CH N C CH3 H 4-OCH3-Ph A8,B1,C5 100 - 1000 50 - 500
1130 CH CH C CH3 H 4-Cl-Ph A0,B1,C5 >5000 50 - 500
1131 CH CH C CH3 H 4-CH3-Ph A0,B1,C5 >5000 50 - 500
1132 CH CH C CH3 H 4-Br-Ph A0,B1,C5 >5000 50 - 500
1133 N CH C CF3 H 4-SCH3-Ph A2,B1,C4 <100 <50
1134 N CH C n-Pr H Ph 실시예 24 >5000 <50
1135 N CH C CH3 H 3-Cl-4-OCH3-Ph A3,B2,C2 <100 <50
1136 CH CH C CF3 H 3-Cl-4-OCH3-Ph A0,B2,C1 >5000 <50
1137 N CH C CH3 H 4-CF3-Ph A3,B2,C3 <100 <50
1138 CH CH C CF3 H 4-CF3-Ph A0,B2,C4 >5000 50 - 500
1139 N CH C CH3 H 3-Cl-Ph A3,B1,C2 100 - 1000 <50
1140 N CH C CH3 H 3-CH3-Ph A3,B1,C2 100 - 1000 50 - 500
1141 N CH C CH3 H 3,4-(OCH2CH2O)-Ph A3,B1,C2 100 - 1000 50 - 500
1142 N CH C CH3 H 4-OEt-Ph A3,B1,C2 100 - 1000 <50
1143 N CH C CH3 H 4-SCH3-Ph A3,B1,C2 <100 <50
1144 CH CH C CF3 H 3-Cl-Ph A0,B1,C2 >5000 <50
1145 CH CH C CF3 H 3-CH3-Ph A0,B1,C2 >5000 50 - 500
1146 CH CH C CF3 H 3,4-(OCH2CH2O)-Ph A0,B1,C2 >5000 50 - 500
1147 CH CH C CF3 H 4-OEt-Ph A0,B1,C2 >5000 50 - 500
1148 CH CH C CF3 H 4-SCH3-Ph A0,B1,C2 100 - 1000 50 - 500
1149 N CH C CH3 H 4-OCF3-Ph A3,B1,C2 100 - 1000 <50
1150 N CH C CH3 H 3-티에닐 A0,B2,C2 100 - 1000 <50
1151 CH CH C CH3 H 4-OCF3-Ph A3,B1,C2 >5000 50 - 500
1152 CH CH C CF3 H 3-티에닐 A0,B2,C3 >5000 <50
Figure pct00059
Cpd# V1 V2 W R1 R2 R3 공정 EC1.5 nM AHR
1153 N CH C (CH2)3 Ph 실시예 25 >5000 50 - 500
1154 N CH C CF3 H 4-F-Ph A2,E 100 - 1000 <50
본원의 내용이 구체적인 구현예를 들어 기술되었지만, 추가적으로 수정될 수 있으며, 당해 기술 분야에서 공지되어 있거나 또는 통상적인 실무에 포함되며 전술한 기본적인 특징에 적용될 수 있으며 첨부된 청구항의 범위에 따르는 바와 같이 본 발명으로부터의 이탈을 비롯하여 임의의 변형, 사용 또는 적응을 포괄하고자 하는 것으로 이해될 것이다.
본원에 인용된 모든 참조문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

Claims (26)

  1. 출발 세포 집단을 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 증식 방법:
    Figure pct00060

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    V1은 N 또는 CH이고;
    V2는 N 또는 CH이고;
    W는 N 또는 C이고;
    V1, V2 및 W 중 1개 이하가 N이고;
    R1은 할로, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 알케닐, 시아노 또는 COORa이되, Ra는 알킬이고;
    R2는 H 또는 알킬이고, W가 N이면 R2는 생략되거나;
    또는 R1 및 R2는 방향족 고리 원자와 함께 카보사이클릭 고리를 형성하고;
    R3는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5-6원성 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 융합된 이환식 헤테로아릴임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 식 Ia의 화합물인, 방법:
    Figure pct00061
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 식 Ib의 화합물인, 방법:
    Figure pct00062
    Ib
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 식 Ic의 화합물인, 방법:
    Figure pct00063
    Ic
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 식 Id의 화합물인, 방법:
    Figure pct00064
    Id
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 식 Ie의 화합물인, 방법:
    Figure pct00065
    Ie
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, 시아노 또는 COORa이되, Ra가 C1-6 알킬인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 선택적으로 페닐의 3번, 4번 및 5번 위치 중 임의 위치에서 단일 또는 이중 치환된 페닐인, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 선택적으로 단일 치환된 5원성 또는 6원성 헤테로아릴인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) 상기 출발 세포 집단을, 줄기 세포 및/또는 전구 세포를 증식시키기 위한 제1 화합물과 제1 기간 동안 접촉시키는 단계; 선택적으로, 상기 제1 화합물을 실질적으로 제거하는 단계; 상기 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 첨가하는 단계; 및 세포를 제2 기간 동안 추가적으로 증식시키는 단계를 포함하거나, 또는
    ii) 상기 출발 세포 집단을 줄기 세포 및/또는 전구 세포를 증식시키기 위한 화합물 및 상기 식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 증식된 줄기 세포 및/또는 전구 세포 집단.
  13. 제12항에 따른 세포 집단 또는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 조혈 장애/악성 종양, 자가면역 질환 및/또는 유전성 면역결핍 질환의 치료 방법.
  14. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00066

    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    V1은 N 또는 CH이고;
    V2는 N 또는 CH이고;
    W는 N 또는 C이고;
    V1, V2 및 W 중 1개 이하가 N이고;
    R1은 할로, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 알케닐, 시아노 또는 COORa이되, Ra는 알킬이고;
    R2는 H 또는 알킬이거나, 또는 W가 N이면 R2는 생략되거나;
    또는 R1 및 R2는 방향족 고리 원자와 함께 카보사이클릭 고리를 형성하고;
    R3는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5-6원성 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 융합된 이환식 헤테로아릴이되,
    단, 상기 화합물은 하기 화합물을 제외한 화합물임:
    Figure pct00067
    Figure pct00068

    Figure pct00069
    Figure pct00070

    Figure pct00071
    Figure pct00072

    Figure pct00073
    Figure pct00074

    Figure pct00075
    Figure pct00076

    Figure pct00077
    Figure pct00078

    Figure pct00079
    Figure pct00080

    Figure pct00081
  15. 제14항에 있어서,
    상기 화합물이 식 Ia의 화합물인, 화합물:
    Figure pct00082
    Ia
  16. 제14항에 있어서,
    상기 화합물이 식 Ib의 화합물인, 화합물:
    Figure pct00083
    Ib
  17. 제14항에 있어서,
    상기 화합물이 식 Ic의 화합물인, 화합물:
    Figure pct00084
    Ic
  18. 제14항에 있어서,
    상기 화합물이 식 Id의 화합물인, 화합물:
    Figure pct00085
    Id
  19. 제14항에 있어서,
    상기 화합물이 식 Ie의 화합물인, 화합물:
    Figure pct00086
    Ie
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로, C1-6 알킬, C1-6 플루오로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-3 알키닐, C2-3 알케닐, 시아노 또는 COORa이되, Ra가 C1-6 알킬인, 화합물.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H인, 화합물.
  22. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 선택적으로 페닐의 3번, 4번 및 5번 위치 중 임의 위치에서 단일 또는 이중 치환된 페닐인, 화합물.
  23. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 선택적으로 단일 치환된 5원성 또는 6원성 헤테로아릴인, 화합물.
  24. 제14항에 있어서,
    상기 화합물이 본원에 기술된 표 1 및 표 2의 화합물로부터 선택되는, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  26. 제12항에 따라 정의되거나 또는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 방법에 의해 증식된 줄기 세포 및/또는 전구 세포; 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
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