HU230375B1 - Tioflavin-származékok és alkalmazásuk az Alzheimer-kór diagnózisában és kezelésében - Google Patents
Tioflavin-származékok és alkalmazásuk az Alzheimer-kór diagnózisában és kezelésében Download PDFInfo
- Publication number
- HU230375B1 HU230375B1 HU0302956A HUP0302956A HU230375B1 HU 230375 B1 HU230375 B1 HU 230375B1 HU 0302956 A HU0302956 A HU 0302956A HU P0302956 A HUP0302956 A HU P0302956A HU 230375 B1 HU230375 B1 HU 230375B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- brain
- group
- amyloid
- tissue
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims description 54
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 108010060159 Apolipoprotein E4 Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 72
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 64
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 13
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 claims description 9
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims description 8
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims description 5
- 241000282520 Papio Species 0.000 claims description 5
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 claims description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 claims description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 2
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010422 painting Methods 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- FHJRKGXJBXPBGA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzothiazol-2-yl)-n-methylaniline Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 FHJRKGXJBXPBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 5
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 claims 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 claims 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 claims 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 claims 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 abstract description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 abstract 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 abstract 1
- 208000025688 early-onset autosomal dominant Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000015756 familial Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 8
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- -1 NR'-group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 7
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZSRQOGLPEUHLQQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-nitrophenyl)-1,3-benzothiazole Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZSRQOGLPEUHLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 3
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YDIKCZBMBPOGFT-PWUSVEHZSA-N Malvidin 3-galactoside Chemical class [Cl-].COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 YDIKCZBMBPOGFT-PWUSVEHZSA-N 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- FHWRLVLDNKNYGD-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene;hydrochloride Chemical class Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 FHWRLVLDNKNYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXYLTLZARIMRRU-OWOJBTEDSA-N 1-[(e)-3-chloroprop-1-enyl]-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(\C=C\CCl)C=C1 SXYLTLZARIMRRU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- QWADLHUGJNHMED-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)phenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1O QWADLHUGJNHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYDGSCNANPBRG-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)benzenethiol Chemical class NCC1=CC=CC=C1S KWYDGSCNANPBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOJDYCSCHFDVFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-3-methylbenzoic acid Chemical compound CN(C)C1=C(C)C=CC=C1C(O)=O UOJDYCSCHFDVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDIDOFTXQERLH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(Cl)=O LMDIDOFTXQERLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZBCECJKBKJUIM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(Cl)=O IZBCECJKBKJUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUIURNJTPRWVAP-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dimethylbenzidine Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=CC=2)=C1 NUIURNJTPRWVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUEGOHNPUBPUIV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O DUEGOHNPUBPUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKPUZLHKIIVSS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 RXKPUZLHKIIVSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVMOMSLTZMMLJR-FMIVXFBMSA-N 4-[(e)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\C=C\C1=NC2=CC=CC=C2S1 MVMOMSLTZMMLJR-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSOODMLINKHTI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,3-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(N)C(S)=C1C AZSOODMLINKHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000860173 Myxococcus xanthus C-factor Proteins 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- XFFSCOOTVXBLCK-QAVVBOBSSA-N OC(=O)c1cc(ccc1O)\N=N\c1ccc(cc1)-c1ccc(cc1)\N=N\c1ccc(O)c(c1)C(O)=O Chemical compound OC(=O)c1cc(ccc1O)\N=N\c1ccc(cc1)-c1ccc(cc1)\N=N\c1ccc(O)c(c1)C(O)=O XFFSCOOTVXBLCK-QAVVBOBSSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- PXUQTDZNOHRWLI-QOPOCTTISA-O Primulin Natural products O(C)c1c(O)c(OC)cc(-c2c(O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O3)cc3c(O)cc(O)cc3[o+]2)c1 PXUQTDZNOHRWLI-QOPOCTTISA-O 0.000 description 1
- 101710132611 Protein E3 Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241001575049 Sonia Species 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- GHELURRPKBEFOS-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2SC=NC2=C1 Chemical compound [N].C1=CC=C2SC=NC2=C1 GHELURRPKBEFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001642 activated microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- UBSFWQHUDZXPLU-UHFFFAOYSA-N aniline;1,3-benzothiazole Chemical compound NC1=CC=CC=C1.C1=CC=C2SC=NC2=C1 UBSFWQHUDZXPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000000981 basic dye Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000024278 histolysis Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- WTFCBWXBJBYVOS-UHFFFAOYSA-L lithium;sodium;dichloride Chemical compound [Li+].[Na+].[Cl-].[Cl-] WTFCBWXBJBYVOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000001455 metallic ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- OEOPVJYUCSQVMJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C)C=C2S1 OEOPVJYUCSQVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NFGGQMYSOLVBLF-UHFFFAOYSA-N phenyl(1h-pyrrol-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CN1 NFGGQMYSOLVBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000011886 postmortem examination Methods 0.000 description 1
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000007342 reactive astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000007470 synaptic degeneration Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
- C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Nuclear Medicine (AREA)
Description
(57) Kivonat
A jelen találmány olyan vegyületek azonosítására vonatkozik, amelyek megfelelők élő páciensekben amiloid-lerakódások leképezésére. Konkrétabban, a találmány tárgyát képezi egy eljárás az agyban amiloid-lerakódások in vivő leképezésére, amely lehetővé teszi az Alzheimer-kór entemortem diagnózisát. A találmány tárgyát képezik továbbá az ilyen vegyületek alkalmazásai.
Tloflavin-ezármazékok és alkalmazásuk az Álzbeimer-kór diagnózisában és ke* zelésében
A jelen találmány olyan vegyietek azonosítására vonatkozik, amelyek mogfe5 lelök élő páciensekben amiloid-íerakódásök leképezésére. Konkrétabban, a találmány tárgyát képezi egy eljárás az agyban amlioid-lerakődások ín v/vo leképezésére, amely lehetővé teszi az Aizheimer-kör sntornortem diagnózisát, A találmány tárgyát képezik továbbá az ilyen vegyítelek alkalmazásai.
Az Alzheimer-kór (AD”) egy olyan neurodegeneratlv betegség, amelyet memó10 növesztés és más észlelési zavarok jellemeznek [ lásd: McKhann és munkatársai:
Neuroiogy, 34, 939 {1934.}]. A betegség a dementia legáltalánosabb oka az Amerikai Egyesült Államokban. Az AD fiatal, 40-50 éves életkorban is megbetegilhel szemégis mivel a betegség jelenlétét nehéz meghatározni, a veszélyes agybiopszia nélkül a kitörés Időpontja ismeretlen. Az AD aránya az életkorral növekszik, becslések szerint 85-90 éves életkorra az érintett lakosság eléri a 40-50%-ol [lásd: Evans és munkatársai: JAMA, 282, 2551 (1989/?; Katzmsn, Heurology, 43, 13 (1993.)]
Gyakorlatban az AD-t meghatározókig diagnosztizálják az agyszövet vizsgálatán keresztül, általában autopsziánál ? Lásd: Khachaturlan ; Arch- Heurol., 42: 1Ö97 (1985.): McKhann és munkatársa/.· Neuroiogy 34: 939 (1984.).1 Neuropatöióglailag ezt a betegséget különböző egyéb tünetek mellett neurltlkus plakkok (NP), neurottbrilláris kötegek (NFT) és neuronvesztés jellemzi. [ Lásd: Mann, M&űh, Agetog Dev, 31: 213 (1985.).] Az Alzheimer-kór áldozatainak agyszövelei poszt-mortem szeletei az AD-re jellemző neurltlkus plakkok protelnes extracellüláhs magjai tormájában mutatják az amiloid jelenlétét.
Ezen neurotikus plakkok amiloid magjai a 9-amiloidnak (ap) nevezett proteinből állnak, amely túlnyomóan β-lemez konfigurációban rendeződik el. [Lásd: Móri és munkatársai: Journal· of Bídogícd Cöemísfry 257: 17032 (1992.); Klrschner és munkatársak 99V.4S 83: 503 (1988.). A neurltlkus plakkok a betegség korai és invariáns vonásai. Lásd: Mann és munkatársai: J, Nenroí, Séf, 89; 189; Mann, DfeD?, Agetog Dm/ 31: 213 (1985.): Terry és munkatársai: D Hearopaföo/. Exp. Neurd 48: 282
Az Αβ kezdeti lerakódása valószínűleg a klinikai tünetek észielhetőségét sokkal megelőzően következik be. A jelenleg feltételezett minimális mikroszkópos kriténu35 mok” az AD diagnózisához az agyban talált neuritlkus plakkok számán alapulnak.
Akta szám: 98538-1845-MÖI/SAZ áL (Lásd; Khaehatunan, Arcó, /VeeM, fenti szakirodalmi hely (1985,). ] Sajnos a neuntikus plakk mennyiségének megállapítását a halál utánig késleltetni kell.
Az amiloid-tartalmú neuntikus plakkok elsődleges jellemzői az agy szelektív területeinek az AO-ben, valamint a Oown-kőrban, és az apöíipoprotein E3 aiiélre ho· mozígóta személyekre, akikben nagy valószínűséggel kialakul az AD. (Lásd: Corder és munkatársai. Ge/encé 261: 921 (1993.); Öivry, P,, J, NeuroL Psych. 27: 643-657 (1927,): Wísnlewski és munkatársai·. Zimmerman, Η. M. (szerkesztők): PROGRESS IN NEUROPATHOLOGY (Grune és Stratfon, N.Y. (1973.)1 1-26. oldat} Az agy-amiloldot könnyen kimutathatjuk agy szektoroknak tioííavín-S-sei vagy kongó vörössel történő festésével. (Lásd: Puchtler és munkatársai: J. Hístochem. Cyföeóem., 10: 35 (1962,).] A kongó vörössel festett amiloidof dlkroin-megjeienés jellemzi, amely sárga-zöld polarizációs színt mutat. A dikroln-kötés az amíloidproieinek B-lemez struktúrájának eredménye. (Lásd: Glenner, G. N. Eng, J. M&d 3G2: 1283 (1980.), ] Az amiioid biokémiájának és hisztökémiájának részletes ísmer15 tetőse található a Glenner, M Eng. J. Med., 302:: 1333 (1980.) szakirodalmi helyen.
Eddig az AD diagnózisát legtöbbször a klinikai kritériumok, agy-blopsziák és poszt-moriem szövetvizsgálatok útján érték el. Az Alzheimer-kór diagnosztizálására irányuló eljárások kifejlesztését célzó kutatási erőfeszítések ín wo a következőket foglalják magukban: {1) genetikai tesztelés, (2) Immun vizsgálati eljárások és (3) le20 képezésl technikák.,
A bizonyíték arra, hegy az Άβ-metabolizmusban bekövetkező abnormális jelenségek szükségesek és elégségesek az AD kifejlődéséhez, több ritka, az AD autoszomális domináns lőrmájávai rendelkező családban az Ap prekurzor proteinben lévő pont-mutációk felismerésén alapulnak. (Lásd: Hardy, Λ/ature Geneiícs 1: 233 (1992,); Hardy és munkatársai: Science 256: 184 (1992.). ] Ezen mutációk az Áp-nak annak prekurzorpreleinjéteől való képződéséhez szükséges N~ és C-fermináíís iehasítási pontokhoz közel következnek be. (Lásd: Sí Oeorge-Hysiop és munkatársai: Science 235: 885 (1987.); Kang és munkatársai: Ó/afure 325: 733 (1987.); WÖ 92/17152 nemzetközi közzétételi számú PCT bejelentés Potter), Nagyszámú AD30 csatád genetikai elemzése kimutatta azonban, hogy az AD genetikailag heterogén. (Lásd: St. Oeorge-Hysiop és munkatársai: Natúré 347: 194 (1390.).1 A 21 kromoszóma jelzőkhöz való kapcsolódás csak a korai kialakuiású néhány család esetében kimutatható, és nem a késői kialakuiású: AD-családok esetében. Újabban a 14. kromoszómán lévő egy gént, amelynek termékéről elörejelzik, hogy többszörös transz35 -membrán helyeket tartalmaz, és Integrális membrán proteinre hasonlít, azonosítottak Sherrington és munkatársai a Natúré 375: 754-760 (1995,) szakirodalmi helyen.
Ezen gén felelős lehet a korai kialakulásé aufoszomáils domináns AD legfeljebb 7036-áért. Az előzetes adatok alapján feltételezhető, hogy ezen 14. kromoszóma mutáció növekedést okoz az Αβ-termelésben [lásd: Scbeuner és munkatársai: Soc. /yeurosc/, Aósír, 21: 1500 (1995.)]. Egy igen hasonló génen bekövetkező mutációt
S azonosítottak az 1. kromoszómán Voiga-German korai kialakulású Aö-vai rendelkező rokonokban. [Lásd' Le vy-la had és munkatársai: Science 259: 973-977 (1995.).]
Áz E-genotípusú apolipoprotein szűrését eszközként javasolták az AD diagnózisában. [Lásd: Scott, A/afuze 356: 502 (1993.). Roses, Ann. Neurcph. 38: 6-14 (1995,).] Azonban e technológiával nehézségek jelentkeznek, mivel az E4-apo10 lipoprotein alléi az AD-nak csak egy kockázati tényezője, és nem a betegség jelzője. Hiányzik sok AD-ben szenvedő betegben, és jelen van sok nem dementiás idős emberben. (Lásd; Bírd, Aon. A/euro/. 38: 2-4(1935,),]
Immunvizsgálati eljárásokat fejlesztettek ki neurokémlai jelzők jelenlétének detektálására AD-ben szenvedő páciensekben és egy AD-rokon amiioid protein detek15 tálasára ágy gerincvelői folyadékban. [Lásd: Warner, Ana/. C.hem. 56:1203A (1987.); 92/17152 sz. nemzetközi szabadalmi leírás (Potter); Glenner és munkatársai: 4 668 829 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ezen AD diagnosztizálására irányuló eljárásokról nem bizonyították, hogy valamennyi betegben detektálja az AD-t, különösen a betegség korai stádiumaiban, és ezek viszonylag erőteljes be20 avatkozások, amelyek gerincvelő folyadék vételt Igényelnek. Továbbá kísérleteket tettek monoklón ant-teslek mint az Ap leképezésére szolgáló próbák kifejlesztésére. (Lásd: Majocha és munkatársai: J. Muci. Metí., 33: 2184 (1992.); Majocha és munkatársai: WO 89/08242 nemzetközi közzétételi számú PCT bejelentés és Majocha és munkatársai: 5 231 090 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. ] Az antitest-próbák fő hátránya ezen nagyméretű molekuláknak a vér-ágy gáton való átjuttatásának nehézsége. Antitesteknek az AD ín vivő diagnózisára, az agyba való eljuttatás biztosítása érdekében történő felhasználása jelentős ahnorm alifásokat eredményezne a vér-agy gátban. Nincs meggyőző funkcionális bizonyíték arra, hogy a vér-agy gátban bekövetkező abnormális jelenségek megbízhatóan léteznek
AD-ben. [Lásd: Kaiarla, Üereörovascular & Srain Metaboilsm Reviews 4: 226 (1992.).1
Radioaktív jelzéssel ellátott Ap-pepfídet alkalmaztak diffúz, kompakt és neurítikus típusú plakkok jelzésére AD-ben szenvedő agy szekciókban. [Lásd: Maggio és munkatársai: WO 93/04194 nemzetközi közzétételi számú PCT bejelen35 tss.) Azonban ezen peptidek oszlják az antitestek valamennyi hátrányát. Konkrétan, normálisan a peptidek nem hatolnak át a vér-agy gáton olyan mennyiségben, amely a leképezéshez szükséges, és mivel ezen próbák diffúz plakkokkal reagálnak, lehetséges, hogy azok nem specifikusak AD-re.
Az AD-ben az amlloid-lerakódás felmérésére a halál utánig való képtelenség megakadályozza ezen pusztító betegség vizsgálatát. Egy eljárás szükséges a halál δ eléd; amlloid-lerakódás mennyiségének meghatározására mind diagnosztikai eszközként enyhe vagy klinlkallag zavaró esetekben, mind az Αβ-ierakédás megakadályozására irányuld terápiák hatékonyságának követésében. Ezért elsődleges fontosságú marad egy biztonságos és specifikus eljárás kifejlesztése AD halál előtti diagnosztizálására, az amileidnak az agy parenchymahan in v/vo történő leképezése útid ján, Bár különböző kísérleteket tettek az AD /n v/vo diagnosztizálására, jelenleg nincsenek antemoriem próbák az agy amiloidra. Egyetlen eljárás sem alkalmazott nagy affinitása próbát amiloidra, amely alacsony toxicitású, a vér-agy gáton képes áthatolni és hatékonyabban kötődik az AD-s agyhoz, mint normái agyhoz az AD amiloid-lerakodásoknak a beteg halála előtt történő azonosítása érdekében. Ennél fogva
1S egyetlen m vivő az AD diagnosztizálására irányuló eljárásról sem mutatható ki, hogy megtelelne ezen kritériumoknak.
Az adatok alapján feltételezhető, hogy az amiloldhoz kötődő vegyüietek terápiás potenciállal rendelkeznek AD-ben és 2~tipusú díabetes mellhúsban Morfológiai reakciók, ezen belül reaktív astrocytosis, dystrophíous neuritek, aktivált mikrogíia sej20 tek, szinapszis-veszteség és a teljes kiegészítő aktívádé, amely a neunskus plakkok körül található, jelzi, hogy neurotoxlkus és sejt-degeneraíív folyamatok játszódnak le az ezen Αβ-lerakődásokkal szomszédos területeken. [Lásd; joaehím és munkatársai: Am. ü. Patd&t'. 135: 309 (1989.); Mashah és munkatársai; ioc, olt., 137: 1293 (1990,); Lue és Rogers, Derneoáá 3; 308 (1992,).) Az Αβ által kiváltott neurotoxíoítást és sejt degenerálódásí számos sejt-típusban ismertettek m vitro. [ Lásd; Yankner és munkatársai; őo/ence 250: 279 (1990,); Roher és munkatársai: SBRC 174; 572 (1991.); Frautschy és munkatársai: Pröc, /Vet/., Aöad. Seb 88: 83382 (1991,); Shearman és munkatársai: /oc. dt, 91: 1470 (1994 ). j Kimutatták, hogy az. Άβ-peptsd aggregáSódása szükséges az m vrfro neeroíoxicitáshoz. ( Lásd: Yankner,
Neuroólo/. Agióg 13: 815 (1992.).; Jelenleg három laboratórium ismertette eredményeit, amelyek alapján feltételezhető, hogy a kongó vörös In v/áo gátolja az Αβ által kiváltott neurotoxlcitást és sejt degenerálódásí (Lásd: Burgevln és munkatársai; MeuroReportS: 2429 (1994.); Lorenzo és Yankner, Proc. Mail. Acad Seb 91; 12243 (1994,); Pollack és munkatársai: .fVeurosc/e.nce íeders 184: 113 (1995,); Pollack és munkatársai: A’eorosc/ence L&ttera 197: 211 (1995.). j A mechanizmus - ügy tűnik magában foglalja mind a fibríiképzödés gátlását, mind a képződött fibníek δ
neurotoxikus tulajdonságainak meggá/iásat. [ Lásd; Lorenzo és Yankner, Prac, Mas Aead. Se/, 91: 12243 (1994.),] A kongó vörösről azt is kimutatták, hogy védi a hasnyálmirigy szigetecske sejteket az amíiín által okozott toxicitástől. [Lásd: Lorenzo és Yankner, Proc. Mai/. Ácad Se/. 91; 12243 (1994.).] Az amíiin egy az Αβ-hoz hasonló fíbdíláris peptld, amely felhalmozódik a hasnyálmirigyben 2-típusú diahetes mellltusban.
A szakterületen ismert., hogy bizonyos azo-festékek, így például a kongó vörös karcinogén lehet, [Lásd: Morgan és munkatársai; Env/ror?mer?ts/ Hea/fh Perspectí'vss. 102 (kiegészítés) 2; 63-78, (1994,),] Ezen potenciális karcinogén ka10 raktér-ügy tűnik-nagy mértékben azon a tényen alapul hogy az azo-festékek nagy mértékben a szabad alap aminná bomlanak béibaktériumok útján. [Lásd: Cemlgíía és munkatársai; 8/ocbern. P/aphys, Rés. Com., 197: 1224-1229, (1932). [ A henzidin-iéstékek (és sok más helyettesített benzldin) esetében a karcinogén a szabad amin. E tények kis hatással vannak az amlloid leképezési vizsgálatokra, ame15 íyekben a nagy specifikus aktivitású radioaktív jelzéssel ellátott festék rendkívül kis mennyisége közvetlenül lenne injektálva a véráramba. Ebben az esetben a beadott mennyiségi elhanyagolható lenne, és a festék nem érintkezne a bél baktériumokkal.
Terápiás alkalmazásban ezen tények alapvető fontosságúak. Egy terápiás vegyületből elfogadhatatlan egy ismert karcinogén felszabadulása. A másik probléma a diazo-festék bomlással az, hogy a beadott hatóanyag nagy részét a bél baktériumok a felszívódás előtt lebontják. E csökkent biológiai hasznosíthatóság egy hátrány marad akkor is, ha a felszabaduló bomlástermékek ártalmatlanok.
A tioflavon-T egy bázikus festék, amelyet szelektív amlloid- festékként 1959-ben Vássar és Cuíling [Arc/?. Pafbof. 38: 437 (1959,)1 ismertettek, Schwartz és munkatársai [Ző/. Padi. 106; 320 (1964.)] mutatták be először a tlotlavin-S, egy savas festék alkalmazását amilosd festékként 1964-ben. Mind a tioflavin-T, mind a íioílavin-S tulajdonságait azóta részleteiben ismertették. [Lásd: Kelenyl: 7.
Rís/ochem. Qrtochem. 15: 172 (1967.); Burns és munkatársai: 7. Paff?, Sact. 94:337 (1957.); Quntern és munkatársai: EXpe,der?f/a 43: 8 (1992.); LeVine Mai/?. Enzymoí
309: 274 (1999.);] A áoflavin-S-t általánosan alkalmazzák az AD-s agyban az amíioid-lerakódás poszt-mortem vizsgálatára, ahol arról kimutatták, hogy az egyik legérzékenyebb technika az időskori olakkok bemutatására. [Lásd: Valiét és munkatársai: AcYa Meurcpatho/. 83: 170 (1992.).] A tíoflavin-T-t gyakran alkalmazták reagensként öldékony amííoid proteineknek β-lemez fíbriílekké történő aggregálódásának vizsgálatára. [Lásd; LeVine: Prof. Se/, 2; 404 (1993.).] A tiofiavín-T-vel rokon kvaferner amín-származékokat amslold leképező szerekként ja6 vasalták, bár nem mutattak be bizonyítékot ezen hatóanyagoknak az ágybéli felvételére. [Lásd: Caprathe és munkatársai: 6 001 331 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírasd
A WO 97/26919 számú nemzetközi közzétételi irat többek között eljárást is5 mértét amíloid lerakodások leképezésére benzotiazollum vegyületek alkalmazásával, ahöl a tiazolgyűrűk nitrogéhaíOmjái nem kvatérhizáitak.
A WO 01/14354 számú nemzetközi közzétételi irat bizonyos benzotlazol vegyületeket ismertet tumorellenes hatóanyagként való alkalmazásra. A vegyületek adott esetben tartalmaznak ''F-izotöpot a vegyületek tumorellenes hatékonyságának képül alkotó technológiákkal való felmérésére.
Ezért Igény van olyan amiloid-kötő vegyi;letekre, amelyek belépnek az agyba és szelektíven az amlloidhoz kötődnek.
További igény van olyan amiloid-kötő vegyületekre, amelyek nem toxikusok és biológiailag hozzáférhetők, és ezért alkalmazhatók terápiás szerekként.
A következőkben röviden ismertetjük találmányunkat.
A találmány célját képezi egyrészről azon vegyületek biztosítása, amelyek biztonságos és specifikus eljárást tesznek lehetővé AD diagnosztizálására halál előtt az árollóidnak az agy parenchymaban történő in v/vo leképezése utján.
A találmány célját képezi továbbá eljárás AD smiloid-leraködások azonositásá20 ra az agyban a beteg halála előtt amíloidra olyan nagy affinitása próba alkalmazásával, amely kis foxieítású, áthatolhat a vér-agy gáton és képes megkülönböztetni az
AD-s agyat a normális agytól.
A találmány ezen és más kiviteli alakjainak megvalósítása érdekében a találmány egy aspektusának megfelelően a találmány tárgyát képezi egy (I) általános
2S képietü amiloid-kötő vegyület vagy annak vlzoldékony, nem-toxikus sója, árollóidlerakódások detektálására történő alkalmazásra egy alanyban:
Z jelentése S-atom, MR-csoport, Ο-atom vagy C/Rjrcsoport, amely esetben a 30 heterociklusos gyűrű helyes tautomer formája egy indollá alakul, amelyben R jelentése H-atoro vagy rövid szénláncú aíkilcsoport:
ahol a képletben
Y jelentése NR'R2-, OR2- vagy SR;'-csoport, .sí'·'·'-, .7
Y .·*<·
X/ ahol a ” vagy génaiomja nem kvaterner amin;
általános képiefü csoport nltroahol a képletben mind R\ mind R2 jelentése egymástól függetlenül H-atom, 1-8 szénatomos alkiícsoport, (CH/pöR’-csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2 vagy 3). CF:r> CHj-CH2X~, CH2-CH2CH2X~csoport (ahol a képletben X jelentése F-, Cl-, 8r- vagy ΙΙΟ -atom), (C~O)-R-, Rph- vagy (CH2)..Rpil-csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2, vagy 4, és. Rpi1 jelentése helyetíesiteilen vagy helyettesített feniScsoport, ahol az R^-szubsztltuensek jelentése egymástól függetlenül H-, F~, CI-, Br-, l-atom, 1-8 szénatomos alkll-, (CH2)r;OR!-csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2, vagy 3). CFr, CH2-CH2X-, O-CH2-CH2X-, CH2-CH2-CH2X-, O-CHrCH2-€H2X-csöport (ahol a képletben X jelentése F-. Cl-, Br- vagy l-atom), CN-. (C^OJ-R’-, N(R’)S-,
RÓJ-, (C=O)N(R'F, O(CO)R’-, ÖR\ SRS COOR‘· (ahol R’ jelentése H-atom vagy 1-8 szénetomos alkücsoport), thalkii-on-csopert vagy a W-L vagy a V-W-L általános képlett) kelátképzö csoport (a kelátba foglalt fém csoporttal vagy anélkül), ahol a képletben V jelentése -CÖO-, -CÖ-, -CFkO- vagy -CHjNH-eso20 port, W jelentése -(CH2),-csoport, ahol a képletben n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy
5. és L jelentése:
SR HS„
,.SH RS
X'
Μ Kkf
VJ /
vagy
Γ~\^ & 9 JK W >
Μ y \J
Η2
Μ jelentése Το- vagy Re-atom;
minden R3~RK’ jelentése H-atom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoporl, jelentése egymástól függetlenül R-, F-, Cl-, 8r-, l-atom, 1-8 saénatomos alkll-, (CH2)f,OR-csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2, vagy 3), CF3-, CH2~CH2X-, O-CH2-CH2X-, CHs-CRs-CHsX-, O-CHí-CHs-CHsX-osoport (ahol a képletben X jelentése F-, Cl-, Br- vagy l-aícm), CN-, (OO)-RT N(R’X NÖ2~, {C=O)N(RV, O(CO)R’-, OR'·, SR-, COÖRX CR‘=€RMRpfe~, CR2'~CR^-RPh-csopert, tnalkll-ön~csoport vagy a
W-L vagy a V-W-L általános képletű kelátképző csoport (a kóláiba foglalt fém csoporttal vagy anélkül), ahol a képletben V jelentése -COO-, -CO-, -CH;!O- vagy >CH2NH-csoport, W jelentése -(CK2)ft-csoport, ahol a képletben n értéke Q, 1, 2, 3, 4 vagy 5, és L jelentése:
ahol a képletben
M jelentése Te- vagy Re-atom;
vagy ahol a képletben R'-Rí0 jelentése egymástól függetlenül W-L '/agy V-W-L álta20 lános képlete kelátképző csoport (a foglalt fém ionnal vagy anélkül), ahol a képletben V jelentése COO- vagy Cö-esoport, W jelentése -(CH2),<csoport, ahol n értéke 0.1,2. 3, 4 vagy 5 és L jelentése:
vagy egy amiíoid-kötő, keíátképző vegyüiet (a keiátba foglak fém csoporttal) vagy annak agy vízoldékony nem-toxikus, az alábbi képlet szennti sója;
ahol a képletben
R!S jelentése függetlenül ez alábbi: H-atom
és R’8 jelentése ez alábbi:
vagy
ahol a képletben
Q jelentése függetlenül az alábbi általános képietű csoportok közöl kiválasztott csoport:
ahol a képletben n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
ahol a képletben jelentése S-atom, NR’-esoport, O-atom vagy C(R'}2-Psoport, ahol a képletben R' jelentése M-atom vagy 1-8 szénatomos alki leső port, ü jelentése N-atom vagy CR'-osoport,
Y jelentése NR:Rk OR*- vagy SR2~esoport, ahol a képletben 10 R!~R24 jelentése egymástól függetlenül H-, F-, 01-, 8r~, l-atom, 1-8 szénatomos alkih (CHjjnOR’-csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2, vagy 3), CF3-> CH2-CH2X~, O-CHS-CH2X-, CHrCHz-CHjX-, 0-CH2-CR2-CH:,X-csoport (ahol a képletben X jelentése F-> Cl-, 8r~ vagy l-atom), ON-, (C-Oj-R-, N(R!)r, NO,-, ;OORR')r. 0(00}Rk OR'-, SRk COÖR'~, R^- CR^CR’-R?h~ és CR^-CR^R^-csoport;
IS ahol az R1-R10 szubsztitvensek. közül legalább egy jelentése ;Ή-, 13V, '2sk 123Ι-, ?s8o. 7S8r-, !SF~lzotóp, CH2~CH2Xk Ö-CH2-CH2X*··, ΟΗ2-ΟΗ2-ΟΗ2Χ*-, O-CH2~CH2-CH?X*-csoport (ahol a képletben X* jelentése wí-, 123k ''bBr-. '“'Sr- vagy !SF~ -izotóp}, ;SF-, ^F-lzotóp, egy szenet tartalmazó szuhsztiluens 1-8 szénatomos alkü-, (CH2}.,ORk CP3~, CHa-CH2X~, O-CH2-CH2X-, CH2-CH2-GH2X~, O-CH2-CH--CH2X-cso20 port (ahöl a képletben X jelentése F-, Cl-, 8r- vagy l-atom), CN-, (C-Ot-Rk (C=O)N(R!}2-, O(CO)R'-, COORk CR^CR'-R^- és CR^-CR^-R^-csoport köréből választva, ahol legalább egy szénatom 55Ο-, '!'C- vagy MC-ízotop és W-L* vagy a V-W-t? általános képletü kelátképző csoport (a keiátba foglalt fém csoporttal}, ahol a képletben V jelentése -C00-, -00-, -CH2O- vagy -OHyNH-csoporf, W jelentése
-(CH2)„-csoport, ahol a képletben n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, és L* jelentése:
\ιΛ
Μ* ν η
/ η VCH3 vagy
ahol a képletben M* jelentése 99mTc; vagy t* jelentése:
és ahol Rí 5 függetlenül az alábbiak köréből választott: H-atom,
COOH
CÖNHOX
OH
10:
Egy előnyös kiviteli alakban í0 szobsztitnenseinek legalább egyike jelentése 'z3b, '*F, ’C-, ?sBr- és 78Sn. -atom; különösen ”C vagy 'sF-atom,
Egy további előnyős kiviteli alakban a képletben Z jelentése S-atom, Y jelentése N-alom és FV jelentése H-atom; R2 jelentése (CHjhOR'-esoport (ahol a képletben n értéke 1, 2 vagy 3), CFs-, CHr-CKZ-, CHrCH:í~CH,X-csoport (ahol a képletben X jelentése F-, Cl~, 8r- vagy hatom), (OOj-R*-, Rph- és (CHaínRpb-csoport (ahol a képletben n értéke p, 2, 3 vagy 4} ahol ha % jelentése (CH2RPÍ1-csoport, akkor Rs jelentése CZrCSoporttől eltérő.
Egy további kiviteli alakban a találmány szennti amiloid-kötö vegyületek az Αβ-hoz 0,0001-10,0 közötti értékű dísszoeiációs állandóval (Kö) kötődnek szintetikus Αβ-peptidhez vagy Alzheimer-kőros agyszövethez való kötés útján mérve.
A iaiaimány további tárgyát képezi egy gyógyászati készítmény amiloid-lerakódások m v/vo leképezésére, amely (a ) az (A)-(EI Vágy (F)-(d) általános képietü vegyületek közül kiválasztott amiloid-kőtő vegyületet és <b) egy gyógyászatllág elfogadható vivőanyagot tartalmaz
A találmány további tárgyát képezi eljárás a találmány szerinti, az Rj-Rtö szubsztitoensek közül legalább egy esetében ta1í~, 52Sh, 123l-, ?sBr-, '“Sr-, UiF- és ''A-atom szobsziltaenst tartalmazó amsloid-kötő vegyületek előállítására, amely szerint az amiloíd-kötŐ vegyületet radioaktív jelzéssel látjuk el (ahol az szubsztltuensek közöl legalább egy jelentése trialkli-ón) a vegyüietnek egy ^Ί-, 12SI~, 'Λ'Ι~, /δ8Κ ÍS8r~, TSF- vagy lsF-atömot tartalmazó anyaggal történő reagáitaíása útján.
A találmány további tárgyát képezi egy gyógyászati készítmény 5 amiloid-ierakódások fo v/va leképezésére, amely (a) az (A)-{E) vagy (F)--(J} általános képietű vegyüleíek közöl kiválasztott amiloid-kőtö vegyületet és (b) egy gyógyászatilag elfogadható vivöanyagot tartalmaz. A kiviteli alak egy előnyös vonatkozását képezi azon gyógyászati készítmény amiloid-lerakódásoknak te vteo íeképezésére, amely (a) az (A)-(E) vagy (F)-(d) általános képietű vegyüleíek közül kiválasztott amíloid-kotö vegyületet (ahol a képletben 2 jelentése S-atom, Y jelentése N-atom, R’
A találmány továbbá egy te v/vo eljárást tesz lehetővé amiloíd-ierakódásoknak egy személyben történő detektálására, amely eljárás szerint (a) a radioaktív jelzéssel ellátott ámllold-kotö vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény detektálható mennyiségét adjuk be, és az alanyban a vegyüietnek az amüosd-lerakódásboz való kötődését detektáljuk. Ezen megvalósítás egy előnyös vonatkozásában az amiloidierakódás az alany agyában helyezkedik et, £ megvalósításnak egy különösen előnyös vonatkozásában az alany Alzheimer-kór, családi Alzheimer-kór, Down-kör vagy az apoiípopreteln E4 alléira homozigóta állapotra jellemző betegség vagy tünetcsoport gyanúja alatt áll. E megvalósítás egy további különösen előnyös vonatkozásában a detektálás gamma leképezés, mágneses rezonancia leképezés vagy mágneses rezonancia spektroszkópia. E megvalósítás egy előnyös vonatkozásában a gamma leképezés vagy PÉT vagy SPECT, £ megválösííás egy további előnyös vonatkozásában a gyógyászati készítményt intravénás injekció útján adjuk be. £ megvalósítás egy további előnyös vonatkozásában a (i) a vegyüietnek a eerebelium helyett az agy területéhez való kötődése és (ií) a vegyüietnek a eerebeilumhoz való kötődése által képzett arány az alanyban összevethető a normái személyben tapasztalható aránnyal,
Egy további megvalósítás eljárásra vonatkozik amiloid-lerakódásoknak hiöpszíában vagy poszt-mortem humán vagy állati szövetben való detektálására, amely eljárás a következő lépéseket foglalja magában; (a) tormaiín által rögzített vagy írissen fagyasztott szövet inkubáiása egy találmány szerinti amiíoid-kötő vegyüa ietzett lerakódás detektálása.
let oldatával, így jelzett lerakódás előállítása, ma E megvalósítás egy előnyös vonatkozásában az oldat 25-100% ciánosból áll, és az oldat fennmaradó részét víz képezi, ahol az oldat a találmány szerinti amiíoid-kötő vegyülettel telített E megvalósítás egy különösen előnyős vonatkozásában az oldat
4
0-50% elánok tartalmazó vizes púderből (például Írisz- vagy foszfátpufferböl) áll, ahol az oldat 0.0001-100 μΜ találmány szerinti amiloid-kötő vegyüietet tartalmaz. £ megvalósítás agy különösen előnyös vonatkozásában a detektálást fénymikroszkópos, fluoreszcenciás, lézar-kordokálís és kereszt-polarizációs mlkroszkópiás eljárások kö§ rébői kiválasztott mikröszkópes technikákkal hajtjuk végre.
Egy további megvalósítás az amiloid mennyiségének kvantitatív meghatározási eljárására vonatkozik biopszíában vagy poszt-mortem szövetben, amely szerint a kővetkező lépéseket hajtjuk végre, (a) a találmány szerinti amüoid-kőto vegyület radioaktív jelzéssel ellátott származékának biopszia vagy poszt-mortem szövet homogenizátumával történő inkubálása, ahol a vegyület R-Ru szubsztituensei közül legalább egy υΊ-, sH-atom és az (A)-í£) vagy (F)-(J) általános képletü amiloid-kötő vegyüíetben meghatározott széntartalmú sz.ubsztil.uens (ahol legalább egy szénatom 14Cj közül kiválasztott radioaktív jelzéssel van ellátva , (bj a találmány szerinti amiloid kötő vegyület radioaktív jelzéssel ellátott származéka szövethez kötődött mennyiséig gének a szövethez nem kötődött mennyiségétől való elválasztása, (c) a találmány szerinti amiloid-kötő vegyület radioaktív jelzéssel ellátott származéka szövethez kötődött mennyiségének mennyiségi meghatározása és (d) a találmány szerinti amiloidkötő vegyület radioaktív jelzéssel ellátott származéka szövethez kötött egységeinek amiloid mikrogramm egység/100 mg szövet alakba történő átszámítása egy stan20 darddal való Összevetés útján.
A találmány további meg valós kását képezi eljárás Alzheímer-kőros agynak normái agytól való megkülönböztetésére, amely a következő lépéseket foglalja magában, (aj szövet kinyerése a (I) a oerebellumbói es (ii) ugyanannak az agynak más, a cefebeilumtél eltérő területéből, normál személyekből és Alzheimer-kór-gyanús személyekbői, (b) a szöveteknek egy találmány szerinti tiofiavín amiioid-kőtő vegyület radioaktív jelzéssel ellátott származékával való inkubálása úgy, hogy a szövetben az amiloid a találmány szerinti amiloid-kőtő vegyületnek radioaktív jelzéssel ellátott származékához kötődik, (o) a találmány szerinti amiloid-kötő vegyület radioaktív jelzéssel ellátott származékához az amíloid-kötödés mértékének mennyiségi meghaladó rozása, (d) az amiloid mennyiségi arányának számítása az agynak a cerebeliumtói eltérő területében a cerebellúmban lévő amiloid mennyiségéhez képest, (e) a normái alanyokból származó szövetben az amiloid mennyiségi arányának Alzheimer-kór gyanús személyekből származó szövetben lévő amiloid mennyiségi arányával történő Összevetése, és (f) az Alzheimer-kór jelenlétének meghatározása, ha az Alzhel35 mer-kor gyanús személy agyából származó arány 90% feletti a normál személyek agyából származó arányhoz képest.
δ
Á találmány további kiviteli alakjai a szakember számára nyilvánvalóak az itt Ismertetett találmány leírásának értelmezéséből és megvalósításából. Célunk, hogy a leírás kizárólag példálózó jellegű legyen.
A kővetkezőkben röviden ismertetjük az ábrákat.
Az 1. ábra a tiol'iavin-S és a tloflavln-T szerkezeti képleteit mutatja be.
A 2. ábra két találmány szerinti tioflavin-származák szerkezeti képletét mulatja be.
A 3 ábra egy AD-s páciens fluoreszcens festésű agyának frontális cortexéböl származó négy sorozat metszetet mutat.
A 4, ábra a kőzamin-G és a tioflavin-T β-íemez fibrlllekben való feltételezett kötődési helyeit mutatja be.
Az 5. ábra versengési vizsgálatot mutat be krizamin-G, tioflavín-S és tioflavin-T, és a találmány szerinti származékok (BTA-0, BTA-1 és 8TA-2) felhasználásával.
A 6. ábra a radioaktivitás menetét mutatja radioaktív jelzéssel ellátott BT.A-1, 615 -Meo-BTA-1 és 8-Meo~BTA-1-gyel injektált páviánok frontális cortexében.
A 7. ábra pávián agy két szintje transzverz pozitron emissziós tomográfiáé képét mutatja íN-meul-” ] 8TA-1-gyel történő intravénás injektálás után.
A 8. ábra humán és franszgenikus egér agy poszt-mortem metszeteit mutatja a találmány szerinti származékkal (BTA-1) megfestve,
A 9. ábra amíloid plakkok és vaszkuiárls amíloid m v/vo radioaktív jelzését mutatja a találmány szerinti származékkal (BTA-1) megfestve élő franszgenikus egerekben multifotonos mikroszkőplás eljárással leképezve.
A következőkben részletesen ismertetjük találmányunkat.
Találmányunk ftofíavín-vagyuleteknek és azok radioaktív jelzéssel ellátott
2δ származékainak azon képességét aknázza ki, hogy to vivő áthatolnak a vér-agy gáton és a neurítíkus (de nem diffúz) plakkokban lerakódott Αβ-hoz, a cerebrovaszkulárís amiloidbaó lerakodott Αβ-hoz és az NFT-hen lerakodott proteinból álló amlloídhez kötődnek. A találmány szerinti vegyületek a tíofiavin-S és -T nem kvaterner amin-származékai, amelyekről Ismert, hogy festik az amlloidot szövet métád szelekben és to v/Ao a szintetikus Αβ-hoz kötődnek. (Lásd: Kelenyi; J. Hlstóchem. Gyioch&m. 15: 172 (1957.); Burns és munkatársat: J. Patti. Bact. 94:337 (1967.); Guntern és munkatársai: Expenénőa 48: 8 (1992.); LéVine Mstti, Eozymoí. 309: 274 (1999.).1
A találmány szerinti tioflavin-származékok a következő jellemzők mindegyiké·· vei rendelkeznek: (1) specifikus kötés szintetikus Αβ-hoz to v/fro és (2) képesség nem károsodott vér-agy gáton való áthatolásra to vivő.
A jeten leírásban a tioflavln-származékok ismertetésére alkalmazva a rövid szénláncú alkif kifejezés jelentése elágazó vagy egyenesláncú 1-8 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos és legelőnyösebben 1-4 szénatomos aikiicsoport (például mell!-, esi-, propii- vagy buíilosoport), Amikor az R1-R’4 csoportok triaíkii-ön’' cso5 portként vannak meghatározva, a csoport jelentése íh-( 1 -8 szénatomos alkil)-Sn-esoport előnyösen th~(1-6 szénatomos alkHj-Sn-csoport, legelőnyösebben #1-(1-4 szénatomos alkil)-Sn-csoport (például metil-, etil-, propii- vagy butíicsoport).
A találmány szerinti eljárás meghatározza az amiíoíd-terakődások jelenlétét és elhelyezkedését egy szervben vagy testrészben, előnyösen a beteg agyában, A ta10 Iáimány szerinti eljárás értelmében a fentiekben meghatározott (A)-(E) vagy (F)-(J) általános képietü vegyületek közül kiválasztott amiloid-kötő vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény (amelyet detektálható vegyüiet kifejezéssel jelölünk), vagy annak egy gyógyászattlag elfogadható vízoldékony sója detektálható mennyiségét adjak be egy betegnek, A detektálható mennyiség kifejezés jelentése a detektálható tó vegyüiet azon beadott mennyisége, amely lehetővé teszi a vegyüíeínek az amifoídhoz való kötődésének detektálását. Egy leképezésre hatásos mennyiség kifejezés jelentése, hogy a detektálható vegyüiet beadott mennyisége elegendő a vegyüíeínek az amüoldhoz való kötődésének leképezésére.
A találmány olyan amlloid-próbákat alkalmaz, amelyek nem invazív neuro20 --leképezési eljárásokkal, így például mágneses rezonancia spektroszkópiával (MRS) vagy leképezéssel (MRÍ) vagy gamma leképezéssel, így például pozitron emissziós tomográfiával (PÉT) vagy egyedüli foton emissziós kompoterizáit tomográfiával (SPEC-T) együtt az amiloid-ierakódésnak in vivő történő mennyiségi meghatározására alkalmazunk. Az “in vám leképezés kifejezés jelentése bármely eljárás, amely le25 hetévé teszi a fentiekben meghatározott (A)-(E) vagy (F)-(d) általános képietü radioaktív jelzéssel ellátott tioílavín származék detektálását. Gamma-leképezésnél a vizsgált szervből vagy testrészből kibocsátott sugárzást mérjük, és azt akár ősszkötéskónf, akár arányként fejezzük ki, amelyben egy szövetben az össz-kötést az ossz kötéshez normaíízáíjuk ugyanazon személy egy másik szövetében (például első osztjuk azzal), ugyanazon in vivő leképezési eljárás során. Az in vivő össz-kötést egy te tevő leképezési technika útján, egy szövetben detektált teljes jelként határozzuk meg azonos mennyiségű radioaktív jelzéssel ellátott vegyüiet nagy feleslegben alkalmazott radioaktív jelzés nélküli, de egyébként kémiailag azonos vegyüiet második injekciójával történő korrigálás igénye nélkül. Az alany” kifejezés jelentése emlős, előnyösen ember és legelőnyösebben demenlia-gyanús ember.
Az te vivő leképezés céljaira, a hozzáférhető detektálási eszköz a fő tényező egy adott jelzés kiválasztásakor Például radioaktív izotópok és az ÍSF-atom különösen megfelelők ín v-vo leképezésre a találmány szerinti eljárásokban. Az alkalmazott készülék típusa útmutatóul szolgál á radionuklid vagy stabil Izotóp kiválasztásában. Például a kiválasztott radlonuklldnak olyan bomlás-típussal kell rendelkeznie, amely detektálható adott készülék-típussal. Egy másik tényező a rauionukhd felezési ideje. A felezési időnek elegendően hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy az a célszerv általi maximális felvétel időpontiában még detektálható legyen, de elegendően rövidnek kell lennie, hogy a gazda alany ne szenvedjen el hosszabb káros sugárzást. A találmány szerinti radioaktív jelzéssel ellátott vegyületek detektálhatok gamma-leképezés alkalmazásával, ahol a megfelelő hullámhosszú kibocsátott gamma-sugárzást detektáljuk, A gamma-leképezési eljárások körébe tartoznakkorlátozás nélkül-a SPECT és a PÉT. Előnyösen a SPECT-detektálásra a kiválasztott radioaktív jelzés nem rendelkezik részeoskesugárzással, de nagyszámú fotont termel a 14G-200 keV tartományban. PÉT detektálásra a radioaktív jelzés pozitron-kibocsátó radionuklid,
IS így például ’fe-izotóp, amely bomlásakor két 511 kEV gamma sugarat képez, amely a PET-kamera által detektálható.
Találmányunkban olyan amilold-kötő vegyüieteket/prőbákat állítunk elő, amelyek in vívó leképezésre és amiloid-ieraködás mennyiségi meghatározására alkalmazhatók. Ezen vegyületek nem invazív neurolekégezésl eljárásokkal, igy például mágneses rezonancia spektroszkópiával (MRS) vagy leképezéssel (MRI), pozitron emissziós tomográfiával (PÉT) vagy egyedüli foton emissziós komputerizál! tomográfiával (SPECT) együtt alkalmazandók. Találmányunkkal Összhangban a fíoflavin-származékok jelezhetek 1SF- vagy !JC-izotóppal MRS/MRi eljáráshoz a szakterületen ismert általános szerves kémiai eljárásokkal, (Lásd például; a March. J.
ADVANCED ORGAMIC CHEMISTRY: REACTIONS, MECHAN1SMS, AND STRUCTURE (3rd Edition, 1985.) szakirodalmi hivatkozást,1 PET-eháráshoz a tiöflavin-származékok radioaktív jelzéssel láthatók el ÍSF-, ' C-, ?JBr-, vagy 78Br-atommal is, a szakterületen jól ismért és a Fowlér, J, és Wolf. A. a POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY AND AUTÖRADIÖGRAPHY (Phelps, M„ Mazziota, T, és S'chetbert, H. szerkesztők) 391-450, oldal í Ravén Press, NY (1986,)] szakirodalmi helyen ismertetett eljárásokkal. SPECT-eljarashoz a tioflavin-származékok radioaktív jelzéssel láthatók el ^l-atomma! is, a szakterületen ismert technikák bármelyike útján, [ Lásd a Kulkarni, int. J. Rád, Appt & ínst. (B rész) 18. 647 (1991.) szakirodalmi hivatkozást. Továbbá a tioflavin-származékok radioaktív jelzéssel látha35 tök ©I bármely megfelelő radioaktív jód-lzotóppsl, Igy például - korlátozás nélkül '2“'l- vagy !23l-lzotöppal, egy díazotálf amin-származék közvetlen jódozásávaí
IS diazónsum-jodid útján (lásd; Greenbaum, F,: Am. J, Pharm. 108: 17 (1936.), vagy az instabil diazotált aminnak a stabil tdazlnná történd átalakítása útján, vagy agy nem•radioaktiv halogénezett perkurzornak agy stabil tnalkil-őn-származékká történő átalakításával, amely utóbbi a jód-vegyüleité a szakterületen jól Ismert különböző eljá5 fásokkal átalakítható. (Lásd: Satyamurthy és Barno, J. örg. Ch&m, 48; 3394 (1983.), Goodman és munkatársai: J. örg, Ch&m. 49: 2322 (1984.), és Maíhls és munkatársai; J. Labef/, Comp. and Rad/opdarm. 905 (1994,); Chumpradités munkatársai; d Med. Crtem. 34; 877 (1991.); Zbuang és munkatársai: J. Med. Cham. 37:
1406 (1994.): Chumpradit és munkatársai: d Med Crtem., 37: 4245 (1994.).1 Például a tiofiavin vagy annak analógjai stabil trtazin vagy trtalkil-ón-származékát egy Br-,
131 ,25L· «
8r25
F~ vagy 5 T-izotöpot tartalmazó halogénezöszerrel reaEnnek megfelelően a tiofiavin vagy annak analógjai trialkil-ón-származékai új prekurzorok, amelyek alkalmazhatók a találmány körébe tartozó sok radioaktív jelzéssel ellátott vegyület szintézisére.
A ftoflavin-származékok radioaktív jelzéssel láthatók el ismert fém radioaktív jelzésekkel, így például 7echnécium-99m-mel (*S:TTc) is. A szubsztituensek módosítása, Így olyan ligandumok bevitele, amelyek megkötnek ilyen fém ionokat végrehajtható a radioaktív jelzés szakterületén átlagos képzettséggel rendelkező szakember által Indokolatlan mennyiségű kiserletezés nélkül. (Lásd például: Zbuang és munkatársai: Neutral and stereospecific Tc-99m complexes: f99mTc]N-henziL3,4-di~ -(N-2-merkaptoetil)-amino-plrrolidinek (P-SAT) Nuo/ear Med/ctóe & Sfotógy 26(2): 217-24, (1999.); Oya és munkatársai: “Smail and neutral 7c(v)ö 8AT, blsaminoe thanethiöl (N282) co mplexes fór deveioplng new braln I mag ing agenis” A/uc/ear Medfc/ne 4 Bfo/ogy 25(2): 135-140, (1998.): és Horn és munkatársai; ’Technetium-99m-labeled reoeptor-speclflc small-molecule radiopharmaceutlcals: reeent devetópments and encouraglng resulís” Nuc/ear Medfc/ne & Bioíogy 24(6); 485-98, (1997.). j
A találmány szerinti eljárások mágneses rezonancia spektroszkópiával detektálható izotópokat alkalmazhatnak m wo leképezés és spektroszkópia céljaira. A mágneses rezonancia spektroszkópiában különösen alkalmazható elemek körébe tartoznak a WF- és ^C-lzotóp.
A találmány céljaira megfelelő radioaktív izotópok körébe tartoznak béta-sugárzók, gamma-sugárzók, pozitron-sugárzók és röntgen-sugárzók. E radioaktív izotópok körébe tartoznak a n'i-, a 124t-, a ,SF~, a 11 C~, a ft8r- és a ZÍ5Br-izötőp. A ta35 láimány szerint megfelelő stabil izotópok körébe tartoznak mágneses rezonancia leképezésben (MR!) vagy spektroszkópiában (MRS) történő alkalmazásra a ÍSF- és 'SC-izotópok. Megfelelő radioaktív izotópok az amiloid /n vrtro mennyiségi meghatározására biopsziás vagy poszt-mortem szövet bomogenizátumaiban a !2SI, a UC és a 3H, Előnyös radioaktív jelzők a nO vagy a 5sF4zotóp PÉT v/vo leképezésben történő alkalmazásra, a 5 231-izotóp SPECT leképezésben történő alkalmazásra és a 19FS -Izotóp MRS/MRI-hez történő alkalmazásra, és a 3H vagy Í4C M v/ko vizsgálatokhoz. Azonban a találmányunk szerint bármely konvencionális eljárás alkalmazható diagnosztikai próbák láthatóvá tételére.
Az eljárás alkalmazható AD diagnosztizálására enyhe vagy klinikai zavart okozó esetekben. Ezen technika lehetővé teszi az amlioid-lerakódás longitudinális talp nolmányozását az amiloid-lerakódással, így például a Down-kórral, a családi AD-vei és az apolipoprotein E4 eiléíre homozigóta tulajdonsággal nagy mértékben veszélyeztetett emberi csoportokban. [Lásd: Corder és munkatársak Science, 261, 921 (1993,),] Az eljárás, amely lehetővé teszi a követendő amlioid-lerakódás időbeli alakulását, a lerakódás bekövetkezését képes meghatározni sokkal a démonba kialakuló lása előtt, vagy ha a lerakódás nem függ össze dementlával. Ezen eljárás alkalmazható az amlioid-lerakódás megakadályozását célzó terápiák hatásosságának követésére.
Általában a detektálhatoan jelzett tiofiavin-származék dózisa olyan tényezőktől függ, mint az életkor, az egészségi állapot, a nem és á betegség előrehaladottsága a betegben, és - ha vannak - ellenjavallatok. egyidejű terápiák vagy más változók, amelyeket a szakterületen jártassággal rendelkező kezelőorvosnak kell beállítani. A dózis 0,001 ug/kg-tcl 10 ug/kg-sg. előnyösen 0,01 ug/kg-től 1,9 pg/kg-ig változhat.
Az alanynak történő beadás lehet helyi vagy szervezeti, és végrehajtható intravénásán, Intraartériásan, intratechálisan (a gerincvelő folyadékon keresztül) vagy ha25 soniók utján. A beadás lehet intradermsíís vagy intrakavltáris a vizsgált testrésztől függően. Miután elegendő idő, például 30 perctől 48 óráig terjedő idő eltelt ahhoz, hogy a vegyüiet az árollóidhoz kötődhessen, az alany vizsgált testrészét rutin leképezési eljárásokkal, így például MRS/MRI, SPECT, planáris szcintiilációs leképezés, PÉT vagy bármely új leképezési eljárással is vizsgálhatjuk. Á pontos eljárás szük30 ségszerűen változik olyan tényezőktől függően, amelyek a betegre specifikusak, amint azt fentebb említettük, és a vizsgáit testrésztől, a beadás módjától és az alkalmazott jelzés típusától függően: a konkrét eljárások meghatározása a képzett szakember rutin feladata. Agy-leképezéshez előnyösen a találmány szerinti kötött radioaktív jelzéssel ellátott tiofiavin-származék vagy -analóg mennyiségét (össz35 vagy specifikus kötés) meghatározzuk és (arányként) Összevetjük a beteg cerebellumához kötődött jelzett tiofiavin-származék mennyiségével. Ezt az arányt azután összevetjük az életkor szerinti normális agyban tapasztalható ugyanezen aránnyal.
A találmány szerinti készítmények előnyösen adhatók be Injektálható készítmények formájában, de klszerelhetők jól Ismert hatóanyag beadási rendszerekbe (például orális, rektátis), parenterálls (intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután j, intraolszternális, infravaginálís, íntraperiíoneális, lokális (porok, kenőcsök vagy cseppek) vagy bukkális készítményekként, vagy orrspray-ként) Egy tipikus készítmény ilyen célra egy gyógyászatitag elfogadható vlvőanyagot tartalmaz. Például a készítmény tartalmazhat körülbelül lö mg humán szérum albumint és NaCl-f tartalmazó íoszfátpuffer 1 ml-ére számítva körülbelül 0,5-500 i-,g jelzett tloflavln-származékot. Más győgyászatllag elfogadható vivöanyagok körébe tartoznak a vizes oldatok, nem-toxikus segédanyagok, ezen belül sók, tartósítószerek, pufférek és hasonlók, amint azt például a REMINGTON’S PHARMACEUTSCAL SCIENCES, 15. kiadás, Easton: Mack Pubiishlng Co, 1405-1412. 1461-1487 oldat (1975.) és a THE NATIONAL
FORMULARY XIV., 14. kiadás, Washington: American Pharmaceutical Association (1975.) szakirodalmi helyen ismertetik.
A nemvizes oldószerek példái körébe tartoznak a propllén-gilkol, a polieillén-gllkol, növényi olajak és injektálható szerves észterek, igy például az eííi-oleát. A vizes vivöanyagok körébe tartózik a víz, alkoholos/vizes oldatok, sóoldatok, parenterálls vivöanyagok, így például a nátrlum-klorid, a Rínger-féle dexirőz stb. Intravénás vivöanyagok körébe tartoznak a folyékony és tápláló utántöltő anyagok. A tartósítószerek körébe tartoznak míkrobaellenes hatóanyagok, antloxidáneok, keiáíképzőszarek és közömbös gázok, A gyógyászati készítmény különböző összetevőinek kémhatását és pontos koncentrációját a szakterületen rutin készség alapján állítjuk be. | Lásd: Goodman és Gilman: THE PHARMACOLOGICAL BASIS POR THERAPEUTICS, (7. kiadás)J
Különösen előnyös találmány szerinti gyógyászati készítmények azok, amelyek azon kívül, hogy specifikusán kötődnek az amiíoidhoz ín vivő és képesek a vér-agy gáton áthatolni:, egyidejűleg nem toxikusak megfelelő dózísszínteken és kielégítő ba30 fástartammal rendelkeznek.
Találmányunk szerint egy tioílavin amíloid-kötő vegyületef tartalmazó gyógyászati készítményt olyan személynek adunk be, akiben előre jelezhető amileid- vagy amíloid-fibhílképzódés. Az előnyös kiviteli alakban az ilyen személy ember és ilyenek körébe tartoznak például azok, akiket cerebráhs amiloid kialakulásának veszélye fe35 nyeget, ideértve az idős embereket, a nem dementíás népességet, és azokat a betegeket, akik amlloldózissai összefüggő betegségben és 2-típusú díabeíes mellitusban szenvednek. A “megelőzés” kifejezés jelentése magában foglalja a sejt degeneráció enyhítését és a flhríliképződéssei Összefüggő toxíeitás enyhítését. Az “enyhítés” kifejezés jelentése a sejt-degradáció és -toxidfás súlyosabb formáinak kezelése vagy megelőzése azon betegekben, akiknél már tapasztalható a toxidfás, így például
S bement la jelei.
A gyógyászati készítmény egy fentiekben ismertetett ftoflavin amiíoid-kölo vegyületeket és egy gyögyászatilag elfogadható vívőanyagot tartalmaz. Egy kiviteli alakban az ilyen gyógyászati készítmény szérum albumint, tíoflavln amílold-kötö vegyüieteket és NaCI-t tartalmazó foszfáfpufíert tartalmaz. Más gyögyászatilag elfőtt) gadhatő vivöanyagok körébe tartoznak vizes oldatok, nem-toxikus segédanyagok, ezen beiül: sók, tartósítószerek, pufferek és hasonlók, amint azt például a REMINGTON'S PHÁRMACEUTICÁL SCIENCES, 15. kiadás, Easton: Mack Publishlng Co, 1405-1412. és 1461-1487. oldal (1975,} és a THE NATIONAL FORMUtARY XIV.. 14, kiadás, Washington: American Pharmaceutioal Association (1970.X és a UNITED STATES PKARMACOPEIÁ XVIII, 18. kiadás, Washington:
American Ffoarmaeeutlcaí Association (1995.) szakirodalmi helyeken ismertetik,
A nemvízes oldószerek példái körébe tartoznak a propílén-glikoí, a polletiién-giíkcl, növényi olajak és injektálható szerves észterek, így például az etli-oleát. A vizes vivőanyagok körébe tartoznak a víz. aikohofos/vizes oldatok, sóoldatok, parenteráiis vivöanyagok, így például nátnum-kiorid, Ringer-féle dexirőz, stb. Intravénás vivöanyagok körébe tartoznak a folyékony és tápláló ujratöltő anyagok. A tartósítószerek körébe tartoznak mikrobaellenes anyagok, antioxidánsok, kelálképzöszerek és közömbös gázok. A készítmény különböző összetevőinek kémhatását és pontos koncentrációját a szakterületen rutin készségek alapján állítjuk be.
rtásd: Goodman és Gilman: THE PHARMACOLOGICAL BASIS POR THERAPEÜTICS, 7, kiadás), j
Találmányunk szerint a gyógyászati készítmény beadható orálisan, folyékony vagy szilárd készítmény formájában, vagy injektálható intravénásán vagy Intramuszkuiárisan szuszpenzíó vagy oldat formájában. A “gyögyászatilag hatásos mennyiség kifejezés jelentése azon mennyiség, amely megakadályozza a ílbrlilkéezödéssel őszszefűggö sejt-degenerációt és -toxlcitást Az ilyen mennyiség szükségszerűen Változik a beteg életkorával, testtömegével és állapotával, és azt a szakterületen átlagos képzettséggel rendelkezők jól ismert eljárások szerint állíthatják be. Egy kiviteli alakben a dózis 0.1-100 mg/kg/náp, vagy az kisebb dózisokra osztható, amelyeket 2-4 alkatommal adunk be naponta Egy ilyen adagolási rend napi alapon folytatható a beteg egész életében. Alternatív megoldásként a gyógyászati készítmény beadható
Intramuszkulárisan 0,1-100 mg/kg dózisokban 1-6 hetente.
Ami a találmány amiloid-lerakódáseknak biopsziáhan vagy poszt-roortero szövetben történő detektálásra irányuló eljárási vonatkozását illeti, az eljárás szerint formáimnál rögzített szövetet a fentiekben Ismertetett (A)-(E) vagy (E)-(ú) általános képietü vegyületek közöl kiválasztott tioflavin amiloid-kötő vegyület oldatával inkubáljuk. Előnyösen az oldat 25-100% etanol-oldat (a fennmaradó rész viz), amely a találmány szerinti tioflavin amiloid-kötö vegyülettei telített. Az inkubálás után a vegyület festi vagy jelzi az amtloid-terakodást a szövetben, és a festett vagy jelzett lerakódás bármely általános eljárással detektálható vágy láthatóvá tehető. Ilyen detektáló láss eljárás körébe tartoznak mikroszkópos technikák, igy például a fénymikroszköpcs, a fluoreszcenciás, a lézer konfokáiis és a kereszt-polarizációs mikroszkópos eljárások.
Az árollóid mennyiségének blopszlában vágy poszt-mortem szövetben történő mennyiségi meghatározására irányuló eljárás magában foglalja a találmány szerinti tioflavin jelzett származékának vagy annak vlzoldékony nem-toxikus sójának biopsziás vagy poszt-modem szovethomogenlzátummal történő inkubáíását, A szövetet a szakterületen jól ismert eljárásokkal állítjuk elő és homogenizáljuk. Az előnyös jelzési mód a radioaktív jelzéssel történő ellátás, azonban más jelzések, így például enzimek, kemíiumineszcens és immun fluoreszcens vegyületek a szakember számára jól ismertek. Az előnyös radioaktív jelzésre használt izotöpek a t25l-, 1*Cvagy Ai-izotóp, az (A)-(E) vagy (F)-(J) általános képietü vegyületek közül kiválasztott amíioid-kotó vegyület előnyős jelző sznbsztituense az R^-R14 szuószííiuensek közűi legalább egy. Az amiloid-íerakődásokat tartalmazó szövet hozzákötődik a találmány szerinti tioflavin amiloid-kötő vegyületek jelzéssel ellátott származékaihoz. A kötött szövetet ezután a; kötetlen szövettől a szakember számára ismert bármely mechanizmus, így például szűrés utján elválaszthatjuk. A kötött szövet azután a szakember számára ismert bármely módon mennyiségileg meghatározható. A szövethez kötött radioaktív jelzéssel ellátott tíoflavin-származékot amiloid pg/100 mg szövet egységre számítjuk át azon standard görbével való összehasonlítás útján, amelyet az amiloid ismert mennyiségének radioaktív jelzéssel ellátott tloflavin-származékkal történő inkubálása útján állítottunk elő.
Az Alzheímer-kőros agynak a normál agytól megkülönböztetésére szolgáló eljárás szerint szövetet veszünk a (i) oerebeltumból és (ilj ugyanezen agynak a cerebellumtól eltérő, más területéről, normál személyektől és Alzheimer-kör gyanús személyektől. Az ilyen szöveteket külön homogenizátummá alakítjuk a szakember számára jói Ismert eljárásokkal, majd radioaktív jelzéssel ellátott tioflavin amiloid-kötő vegyütettel Inkubáljuk. A szövet azon mennyiségét, amely a radioaktív jelzéssel ellátott tíöíiávin amiiold-kötő vegyüiéthez kötődik valamennyi szövet-típusra (például cerebeslumra. nem-cerebellumra, normális, abnormális) számítjuk, és a nem-cerebeltumbői származó szövetnek a cerebeilumbős származó szövethez képest a kötési arányát kiszámítjuk normális agyból származó szövetre, és Aízheímer-kór-gyanús páciensekből származó szövetre. Ezen arányokat ezután összevetjük. Ha az Atehelmer-kór-gyanüs agyból származó arány a normál agyakból származó arányok 90%-a feletti érték, az Álzheimer-kór diagnózisa megállapítható. A normál arányok beszerezhetők korábban kapott adatokból, vagy alternatív megoldásként azok ismételten kiszámíthatók egyidejűleg a gyanús agy szövet vizsgálatával.
Molekula modellezés
A molekula modellezést Aichemy 2000 (Tripost Inc., St. Louls, MO) számítógépi modellező program alkalmazásával hajtottuk végre az Ap-peptidlánook generálására anti-parallel béta-lemez konformációban. [Lásd: Kírschner és munkatársai:
Proc. A/ad. Acad. Sci, USA, 83: 503 (1986.). } Az amílold-peptideket hajtő hurkokba helyezzük ; Hllblch és munkatársai: J. Mól. BloL, 218, 149 (1931.) j, és további strukturális finomítás nélkül használjuk fel. Az Ap-peptideket úgy állítjuk be, hogy az alternatív láncokat 4,76 Angström távolságra helyezzük el. amely a β-lemez fterűtekre jellemző. [Lásd: Kírschner, supra], A IMavín-T-származékok energiáját mínrmáiízái20 juk, és az Ap(1-42) Asp~23/Gln-15/His-13 részletével való érintkezés maximalizálása érdekében a fíbriil-modeSIbez igazítjuk.
Az Αβ szintetikus pepiidhez történ© specifikus kötés jellemzése; affinitás, kinetika, maximális kötés
A iioííavímszármazék kötésének jellemzését szintetikus Ap (1-40) és 2--(4'25 -rnCjmeíÍlámínö-fenii)~benzotiazolnak ((N-meíil-1'CjSTA-1) foszfátpufferoít sóoldafhan (pH ~ 7,0) vagy glicin-puffer és 20% etanol ©legyében (pH=8;0) történő alkalmazásával a kizamin-G kötésre korábban ismertetettek szerint elemeztük. [ Lásd: Klünk és munkatársai: Neurohtoí, Aging, 15. 891 (1994.).]
1. táblázat
Tieflavimszármazékok előállítása szövetfestésre
Mind tloflavin-S-t (ThS), mind ííoííavin-T~t (ThT) alkalmazhatunk tarmakotorokkénf. (lásd például 1. ábra). Megjegyezzük, hogy mindkét vegyüíet tartalmaz kvatemer aminokat, és ezért meglehetősen hidrofil vegyületek.
A .C-14 ThT-Ι oktanol és foszíáí-puíferait séoldat közötti elválasztás útján állítjuk elő és a relatív lipofii-karakter meghatározására alkalmazzuk. Az elválasztási együttható logaritmusát (logPakt) 0,57-nek találjuk [C-14. ThT-re. Megállapítjuk, hogy a kvatemer amin a ThT-t túlzottan polárissá teszi hatásos agy leképező szerként történő alkalmazásra. A ílpofsl kongó vörös-származékok (fenolok, amelyek fiziológiás pH-nál nem rendelkeznek töltéssel, de pKa~ ~ 8,5 értéknél potenciálisan Ion ízálhatók) eredményei alapján (Klünk és munkatársai: WO 09634853A1, Wö 09847969.41., WÖ 69347989A1, WÖ 09924394A2 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi leírá15 sok) eltávolítjuk a meíilcsoportot a benzotiazoí-nitrogénatomjáról a ThT-származékokra. A metiicsoport eltávolítja a töltéssel rendelkező kvatemer amint a molekula heterociklusos részletéből egy olyan aromás amint hagyva, amely tipikusan pKb~ ~ 5,5 értékekkel rendelkezik. Á ThT-származékokra a rövidített nomenklatúrát alkalmazzuk, ahol a bázíkus szénvázat BTA-ként jelöljük (benzo-tíazol-anllinre). A öenzo20 Alázol gyűrűn a szubsztltuensekeí a ”8-részlet előtt helyezzük el, és a metlicsoportok számát az anilin-nítrogánatomon az A-részlet után helyezzük el (lásd például 2, ábra).
I) Előzetes szövettestés ThT-vel és származékaival
A ThT (lásd: például 1. ábra) egy fluoreszcens festek, amelyet hisztoíőgíai fes25 tésre alkalmaztuk amiloídra (lásd: Burns és munkatársai: The speciíícsty of the stalning of amiíoid deposits with tioflavlne T” Journaf of Paf/lofógy ó gacíeno/ogy 94; 337-344; (1967.);. A ThT gyengén festi a plakkokai (lásd például: 3 ábra), a gombolyagokat, a neurofii csomókat és a cerebravaszkuláris amiloidot (CVA) AD-s agyban. Az előzetes szőveffesíés megmutatja, hogy mind a 2-(4’-aminofenil)-6-metíi~
-benzotlazoi (6~Me~8TA~ö) kémiai nevű primer amin, mind a 2-(4’-dimetilaminofenii)25
-6-metií-bnezctlazol (8-Me-BTA-2) kémiai nevű tercier-amin festi a plakkokat és gombolyagokat poszt-mortem AD-s agyban (lásd például 3. ábra}. Azon kísérletek, amelyekben a 6-Me-BTA-Ö és a ö-Me-BTA-2 koncentrációt fokozatosan csökkentjük, kimutatták, hogy mind 6-Me-BTA-O-val, mind 6-Me-8TA-1-gyel történő festés még detektálható mindössze 10 nM BTÁ-vegyületet tartalmazó festöoldatokkal. Ezzel szemben a BTP (2-fenii-benzotlazol) úgy tűnik, nem testi a plakkokat, azonban esen vegyület közei sem olyan mértékig fluoreszcens, mint a BTÁ-szarmazékok. Ezért ezen vegyületek kifejlesztésében a szövetfestés kettős célt szolgái: a festés specifitásának mérése AO-s agyszövetben, továbbá a kötési affinitás mérése különít) bözö koncentrációtartományban levő festöoldatokkal történő szűrés útján, amely hasonló a kötési vizsgálatokban alkalmazottakhoz.
ií) A kongó vörös-származékok és a TÖT kötési modelljei Αβ-hoz
Van néhány teória a ThT-nek a β-amlloidhoz való kötési mechanizmusáról, de konkrét teóriát még nem bizonyítottak vagy fogadtak el. Azonban a mechanizmus 15 specifikusnak és telítési jellegűnek tűnik [lásd: LeVine, ’Ouaníification of beta-sheet arnyiold fibrii structures with íhloflavin T'\ Meth, Enzymoí., 309, 272-284 (1999.)3 . így lehetségesnek keli lennie az Αβ-n a potenciális kötési heiy(ek) lokalizálásának és kötési modell kifejlesztésének a kongó vörös (CRj/krlzamin-G (CG) kötési modell kifejlesztéséhez alkalmazotthoz analóg módon (lásd: Klünk és munkatársai:
”Deveíopment$ of small moiecula probes fór tbe heta-amyloid protein of Aizhelmer’s dlsease, Heurobíol. Aging, IS, 691-698 (1994.)], amely a következő strukturális és kötési tulajdonságokon alapul. Először is a ThT és a CG ellentétes töltésekkel rendelkeznek fiziológiás Ph-nál, és az valószínűtlen, hogy azok közös kötési helyen osztoznának, Ezt támasztja alá a TbT-versengés hiánya C3H.jCG kötésre Ap-fibriílekhez (lásd például 5, ábra}.
Az Ap-fibriilok korábbi szerkezet vizsgálatai [lásd: Hilbieh és munkatársai: “Aggrogatlon and secondary structure of synthetsc amyloid béta A4 peptides of Alzheimer’s dlsease”, Journal of Moleoular Biology, 218, 149-163 (1991,}] es a CR és a CG kötés Αβ-fíbriílekhez történő kötésének vizsgálata alapján feltételezhető egy 30 olyan molekuláris modell, amelyben a CG elektrosztatikus és hidrofób kölcsönhatás kombinációján keresztül kötődik a Lys-16 területhez (lásd: például 4. ábra). LeVine vizsgálatai (Levine fó/ö.) segítenek a ThT Αβ-hoz való kötődési helyének lokalizálásában, miután kimutatták, hogy a ThT jót kötődik az Api 2-28 szakaszhoz, de elhanyagolhatóan kötődik az AP25-35 szakaszhoz. Ez alapján feltételezhető, hogy a ThT kötőhely valahol az Αβ 12, és 24. egységei között helyezkedik el. Valószínű, hogy a pozitív töltésű ThT-t (egy kvaterner amint) vonzzák a negatív töltésű (savas) egységek az Ap-n. A 12. és 24. aminosav egységek között az egyedüli savas egységek a Glu-22 és az Asp-23. Mivel ezek a feltételezett kötőhelyek, a létező modell azt jósolja, hogy a Glu-22 a Lys-18 kötőhelyhez Igen közei vesz részt a CG-re. A jelenlegi munka modell a ThT-kötést az Asp-23 területre ~ a flbriil ellentétes oldalára lokalizálja a feltételezett CG-heíyfőí. Mivel a ThT (és a CG) kulcs tulajdonságú kötése a hála-lemez fibrill jelenléte, a kötésnek több mint egy aminosev egységet kell igényelnie. A kötési hely akkor létezik, amikor az egységek nem normálisan lépnek kölcsönhatásba az összekapcsoló monomerekben a béta-lemez íihhilhen. Ezért anélkül.
hogy bármely elméletre szorítkoznánk, úgy véljük, hogy a ThT kölcsönhatásba lép a béta-lemez fibrillf létesítő különálló, szomszédos Αβ molekula Hís-13 és Gln~1S egységeihez kialakított hldrogénköiéseken keresztül is.
Hí) A ThT radioaktív jelzéssel ellátása és radioligandum kötési vizsgálatok
A kötésnek szövetfestés útján történő felmérése hasznos, különösen a specificstás felméréséhez. A 8TP nevű vegyület, amely nem nagyon fluoreszcens, valószínűleg nem mutat festést, akár amiatt, hogy az nem kötődik elég jói, .akár amiatt, hogy az nem eléggé fluoreszcens. Az AD-szövet festésen kívül kvantitatív kötési vizsgálatokat hajthatunk végre spektrofotometriás eljárással (LeVine, íbicf.). E vizsgá20 lat a méla kromatikus speklrális eltolódástól függ, amely akkor következik be, amikor a ThT az amiloid-fibnllhez kötődik. Míg e vizsgálat hasznos lehet nagy mértékben fluoreszcens vegyúletek egyedi szűrésére, amelyek rendelkeznek ezzel a métakromatikus eltolódással, azt nem találták alkaimazhatónak versengési vizsgálatokra. Például az általánosan tapasztalható, hogy a tesztvegyületek (például CG) ki25 oltja a ThT-Αβ komplex fluoreszcenciáját (valamint az egyedül lévő ThT-ét Is). Azon vegyúletek, amelyek kioltják a fluoreszcenciát, de nem kötődnek a ThT helyhez, hibásan úgy jelennek meg, mintha kötődnének. Ezért előnyős radioaktív jelzéssel ellátott ThT alkalmazásé tipikus radioligandum kötésvízsgálatokPan aggregéit Αβ-vai. E vizsgálatban a radioaktív jelzéssel ellátott ThT-nek szűrőkön csapdázott Αβ-hoz lör30 lénö kötésének gátlása a ThT-kötés valódi gátlását jelentené, és nem kívánja meg, hogy a lesztvegyüiet nagy mértékben fluoreszcens legyen,
A következő példákat találmányunk szemléltetése céljából adjuk meg. Érthető azonban, hogy a találmány nem korlátozandó az ezen példákban Ismertetett konkrét körülményekre vagy részletekre.
Példák
A szintézisben alkalmazott valamennyi reagenst az Aidheh Chemical
Company-tői szereztük be, és további tisztítás nélkül használtok fel azokat. Az olvadáspontokat Mel-TEMP II készüléken határoztok meg, és nem korrigáltak. Valamennyi vegyüiet 'H-NtvIR spektrumait Bróker 300 készüléken, belső referenciaként TMS alkalmazásával mertük, és azok megegyeztek a felvázolt szerkezetekkel. A
TLC elemzést szíiikagéi 60 F254 (ΈΜ Sciences) alkalmazásával hajtottuk végre, és 0V lámpa alatt detektáltuk. A tlash-kromatográfíás eljárást sziíikagél 60-on (230-400 mesh, Malílnckrodt Company) hajtjuk végre, A fordított fázisú TLC-í a Wniíeman Company-tol szereztük be.
Szintézis példák
1, példa
Pdmuíin bázis-származékok szintézise
1. reakcióét: a prím uiin-vegyületek szintézisének példáját az 1. reakeiővázlat szerint hajtjuk végre.
A primulin-származékokat a Schubert-eljárás (lásd: M. Zűr Kenntnis dér
Dehydrothiotolosdin- and Primuíin-suifosáuren, Justus tiebigs Aon. Chern., 558, 10-33 (1947.)1 alapján, 2~amlno-5-metiitiofenoinak 2-(p-nltrofenil)-benzotiazot~8~
-karbonsav-kíoriddal történő kondenzálésával, majd a nitrocsoportnak őn-kíoriddal etanolban történő redukálásával hajtjuk végre, A primulin-bázis helyettesített szár20 mazékail a megfelelő helyettesített p-nitrobenzoli-kloridokkal szintetizáljuk, és az R7-R10 helyeket 2-amlno-tíofenolial helyettesítjük.
A fentiekkel azonos stratégia követésével más igényelt primutin-származékok szintetizálhatok a megfelelő helyettesített 3-merkaptc-5-amlno-benzoesav-szárma~ zék (például 2-, 5· vagy ő-metii-S-merkapto-A-aminobenzoesav), a megfelelő 4-nitro25 -benzolí-kiorid-származék. (például 2- vagy 3-meíil-5-nitro-benzoil-kiorid) vagy a megfelelő 2-amino-ő-metiitiofenol-származék (például 3,5-, 4,5- vagy 5,6-dimeiil~2-aminotiofenol} helyettes késével.
2. példa
2»{2-(4*·0«ϊ1ή0ί6θίΙ)»β0ΐ«ηίΟΦ©ηζ0ί;ΐ8Ζθί··8ζδΓίη3ζέΗοΙ( szintézise 3. reakcióul' 8TÉA-0, -1, -2 és BTAAA. -1, -2 szintézisére példát á 2. reakcióvázlatban mutatunk be, amely vegyületek a STEA és 8TAA vegyületek csoportjának
(a) Transz»2»(4»nitrofeniíeteniípbenzotíazoi [(11) számé vegyüiet]
1,77 g (9,5 mmol, 1,2 ekvivalens) transz-4-nitrocinnamll-klorídot ((10) számú vegyüiet ] 20 ml DMF-ban képzett elegyét cseppenként, szobahőmérsékleten 1,0 g 10 (8,0 mmol) 2~aminotiöfenol [ (9) számú vegyüiet] 15 ml DMF-ben képzett oldatához adunk. A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegye! 100 mi 10%-os náínum-karhonát-oídatba öntjük. A részecskéket szűréssel, csökkentett nyomáson összegyűjtjük. Metanolból történő átkrístályosítással 1,92 g (11) számú terméket kapunk. Hozam; 85,1%.
(fe) 2-{4-aminof®níletenil)-benzotiazol t(12) számú vegyüiet]
500 mg (1,7 mrnol) 2-(4-niírofenileienll)-benzotlazol [{11} számú vegyüiet] és
1,18 g (5,2 mmol) ónílO-klond-díhidráí 20 ml vízmentes etanoiban képzett elegyét N2 gáz aiatt 4 óráig visszafolyatluk. Az efanolt vákuum bepárlássai eltávolítjuk. A maradékot 20 ml etit-acetátban feloldjuk., 3x20 ml 1 N NaOH-oidattai és 3x20 ml vízzel mossuk és MpSCA-on szárítjuk. Szárazra párlássai 40 mg (12) számú terméket kapunk. Hozam: 8,0%, (c) 2-(4«MeOlamlnofenlleten(l)>benzotíazot [(13) számú vegyidet] mg 2-(4-arninofeníletemi)-benzotiazoS [(12) számú vegyület), 3,9 mg Met és
100 mg vízmentes K:JCO3 0,5 ml vízmentes DMSO-ban képzett elegyét 100°C hőmérsékleten 16 éráig melegítjük, A reakeióelegyet fordított fázisú TLC-vel (7:1 ara5 nyú MeOH-HjO) tisztítjuk, így 2.S mg (13) számú terméket kapunk. Hozam: 32,7%.
(d) 2-(4-Aminofeníletüén)-benzotiazol [(14) számú vegyület] mg (0,10 mmol) 2-(4-nífroferal-eteníÍ)-benzofiazolt 10 ml MeOH-ban feloldunk. 40 mg 10%-os Pd/C-t adunk hozzá, és a reakeióelegyet Hrgáz atmoszféra alatt szobahőmérsékleten 60 óráig keverjük. A katalizátort kiszűrjük és körülbelül 2 ml metanollal mossuk. A szűrlet bepárlásával a nyers terméket kapjuk, amelyet TLC-vel (70:40 arányú hexánok - eíii-aeeíát) tisztítunk, így 15 mg terméket kapunk. Hozam: 50%.
!H-NMR (300 MHz, MeOH~d,?) 3 7,88 (d, 3=8,3Hz, 1H, H-7), 7,86 (d, 3=8,1Hz, 1H, H-4), 7,46 (dd, 31~32=6,2Ηζ, 1H, H-5 vagy H-6), 7,38 (dd, J1=32=8,2Hz, 1H, H~ -5 vagy H-6), 6,96 fd, 3=6,8Hz, 2H, H-2',6'), 6,62 (d, 3=6,8Hz, 2H, H-3’, 5’), 3,38 (t, 3= 7,4Hz, 2H, CK2), 3,03 (t, 3=7,4Hz, 2.Η, CHZ), (e) 2-(4-Dímetílammo-fenileteníl}benzotiazoi [(18) számú vegyület)
0,51 g (4.1 mmol) 2-aminotíoíeno! [(9) számú vegyület j, 0,79 g (4,1 mmol) transz-4-dimeíiíaminofahéjsav ((14) számú vegyület] és 10 g PPA elegyét 220cC 20 hőmérsékleten 4 óráig melegítjük. A reakeióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és
400 mi 10%-os kaiíum-karbonáf-oldatba ontják. A maradékot csökkentett nyomáson szűréssel összegyűjtjük. Fíash-oszíoppaí (2:1 arányú hexánok - etil-aceíát) történő tisztítással 580 mg (15) számú terméket sárga színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 48,7%.
(f) 2“(4«DimetilamlnO“f§ntletllén)~benzoüazot [(17) számú vegyület] mg (0,038 mmol) 2-(4-dímetílamino-feniieteníl)~benzotíazolt 5 ml MeOH-ban feloldunk. 20 mg 10%-os Pd/C-t adunk hozzá, és a reakeióelegyet H-gáz atmoszférában szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük. A katalizátort szűrjük és körüibeíül 1 ml metanollal mossuk. A szűrlet bepáriásával 7 mg terméket kapunk. Hozam: 58%.
’HNMR(300MHz, Aceton~d«) 6: 7,97 (d, 3=3=8.3 Hz, 1H, H-7), 7,93 (d,
J~8,1Kz, 1H, H-4), 7.48 (dl, 3=8,2Hz, 3=1,1Hz 1H, H-5 vagy H-6), 7,33 (dt, 3=8,2Hz, 3=1,1 Hz, 1H, H-5 vagy H-6), 7,1 3 (d, 3=6,8Hz, 2H, H-2',6'), 8,68 (d, 3=6,8 Hz, 2H, H-3', 5'), 3,37 (t, 3=7,4Hz, 2H, CHZ), 3,09 (t, 3=7,4Hz, 2H Cl-h), 2,88 (s, 8H, NMe2),
3, példa
2~{4<-amínöfeml}-benzotíazol“SzármaxéköR szintézise
1. reakclöút: 8 MeÖ-BfA-ö, -1, -2 szintézisének példája, (amelyek a BTA-vegyületek csoportjának képviselői R'-R'i&, továbbá R'-R* szubsztítuensekkei) [ lásd; 5 Shi és munkatársai: Antitumor Benzothiazoles, 3. Synthesis of 2(4-Aminophenyi)héa2othiazo1es and Evatuation of Theír Aotivifies against Breast Cancer Célt Lines in V/íro and in Vivő” 3. Med, Cbe.m. 39:3375-3384. (1996.)] a 3. reakoióváziaton látható.
NsOK
δ
CH3i
XyCil·,
tej
SíHMt
(a) 4»Metöxb4'-n4robepzanüíü 1(3) számú vegyület]
1,0 g (8,1 mmol) p-anizidint 15 mi vízmentes piridinben feloldunk és 1,5 g (8,1 mmol) 4-nlírebenzoil-klondot ((2) számú vegyület] adunk hozzá. A reakclóeiegyet szobahőmérsékleten 16 óráig állni hagyjuk A reakclóeiegyet vízbe öntjük és a csapadékot vákuum nyomás alatti szűréssel összegyűjtjük és 2x10 mi 5%-os nátriumig -bikarbonáftal mossuk. A (3) számú terméket a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.
Ή-HM.R (300 MHz, DMSO-d6) ö: 10,46 (s, 1 H, NHj, 8,37 (d, >5,5Hz, 2H, H-3’,5’), 6,17 « 3=6,3Hz, 2H, H-2',6'), 7,48 (d, 3=8,6 Hz, 2H), 6,97 (d, 3=6,5Hz, 2H),
3,75 (s, 3H, MeOj.
(b) 4-Metexi
-éMiftrobobenzanilid ((4) számú vegyület]
1,0 g (3,7 mmol) 4-meto.x i~4!-nil.rot In Persze nkin és 0,89 g (2,2 mmol, 0,6 ekvivalens) Lawesson-reagens 15 ml klórbenzolban képzett elegyét vísszafolyási hőmérsékleten 4 éráig melegítjük. Az oldószert bepároljuk és a maradékot flash-kromaiográflás eljárással (4:1 arányú hexán - etii-aceiát) tisztítjuk, így 820 mg (4) számú terméket narancssárga színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 77,4%,
Ή-NMR (300 MHZ, DMSO-d6) S: 8,29 (d, 2H, H-3’,5’), 8,00 (d, 3=8,6Hz, 2H, H31
-2‘,8!), 7,76 (d, 2H), 7,03 (d, 3=8,4Hz, 2H), 3,80-8,37 (d, 3=5,5Bz. 2H, B-3',5'), 8,17 (d, 3=6,3Hz, 2H, H-2’,6'), 7,48 (d, 3=8,6Hz, 2H), 6.97 (d, 3=8,5Hz, 2H), 3,75 (s, 3H, >), ÍS, 3H, (e) 8-Metoxí-2-(4-nítrofenil)-benzotíazoi {(5) számú vegyüiet]
0,5 g (1,74 mmol) 4~metoxi~41-nítrotlobenzanílidet kis mennyiségű (körülbelül
0,5 ml) etanoííai megnedvesitünk, és 556 mg (13,9 mmol, 8 ekvivalens) 30%-os vizes nátrium-hídroxid-dldatot adunk hozzá. Az elegye! vízzel hígítjuk, így a 10%-os vizes nátrium-hídroxid végső otdatádszuszpenzíóját kapjuk. Ezen elegy aííkvofjaif 1 perces szünetekkel, 80-90T, hőmérsékleten 2,29 g (6,9 mmol, 4 ekvivalens) kálíum10 -ferncianid; 5 ml vízben kevert oldatához adjuk. A reákcióelegyet további 0,5 éráig keverjük, majd hűlni hagyjuk. A szemcsés anyagot vákuumnyomás alatti szűréssel ősszegyüjtjök, és vízzel mossuk, flash-kromatográílás eljárással (4:1 arányú hexán eíil-aeetál) tisztítjuk, így 130 mg (5) számú terméket kapunk. Hozam: 28%.
UNMR (300 MHz, aceíon-dg) δ 8,45 (m, 4H), 8,07 (d, 3=8,5Hz, 1H, H-4), 7,69 (s, 1H, H-7), 7,22 (d, 3=9,0Hz, 1H, H-5),
3,90 (s, 3H, MeO).
(d) 8-Metoxí-2-(4-amÍnofenü)»benzotiazol [(8) számú vegyüiet] mg (0,077 mmol) 6-Metoxi-2-(4-nitrofenil)-benzotlazol Γ(5) számú vegyüiet | és 132 mg (0,45 mmol) on(lS)-kíoríd~dihidrát forró etanoiban lévő elegyét nitrogén20 gázban 4 óráig keverjük. Az etanolt eltávolítjuk, és a maradékot 10 ml etíl-ecetátben feloldjuk, 2 mi N nátnum-hidroxiddaí és 5 ml vízzel mossuk, és MgSO,ron szárítjuk.
Az oldószer bepárlásával 19 mg (6) számú terméket sárga színű szilárd anyag formájában kapunk, Hozam: 97%.
(e) S-Metoxt~2”(4-mefllammofenít>-benzotiazol ((7) számú vegyüiet] és 825 -metoxí-2-(4-dimetüamínofenil)-benzotíazol £(8) számú vegyüiet] mg (0,059 mmol) 6~metoxi~2~(4-amínoíenií)-óenzötlazoí ((8) számú vegyaieli, 8,3 mg (0,080 mmol) Meí és 100 mg (0,72 mmol) K2OÖ3 0,5 ml vízmentes DMSO-ban képzett elegyét 100°C hőmérsékleten 16 óráig melegítjük. A reakoióelegyet fordított fázisú TLC alkalmazásával (7:1 arányú MeOH - HaO) tisztítjuk, így 2,0 mg 8-metoxi-2-(4-metílaminofenií)-őenzotíazoít [(7) számú vegyüiet] és 8 mg 8-metoxi-2-(4-dimetilaminefenil)-benzotiazolt í(8) számú vegyüiet] kapunk. Hozam: sorrendben 13,3% és 40%.
(7) számú vegyüiet Ή-NMR (300 MHz, aceton-d6) 3: 7,85 (d, 5=8,7Hz, 2H, H~2! 6’), 7,75 (dd, 3=8,3 Hz, 3=1,3Hz, 1H, H-4), 7,49 (d, 5=2,4Hz, 1H, H-7), 7,01 (dd,
5=8,8Hz, 3=2,4Hz, H-5), 8,78 (d, 3=7,8 Hz, 2H, H-3’ 5’), 3,84 (s, 3H, MeO), 2,91 (s,
3Η, HMe).
(8) számú vegyület Ή-NMR (380 MHz, aceton-ds)8: 7,85 (d, J~8,7 HZ, 2Η, H< 8')> 7,75 (dd, 4=8,8Hz, J=1t3Hz, 1H, H-4), 7,49 (d, 4=2,4Hz, 1H, H-7), 7,01 (dd, 7=8,8Hz, 4-2,4Hz, H-5), 8,78 (d, 4=7,6Wz, 2H. H-3' 5'), 3,84(8, 3H, MeO), 3,01 (s,
OH, NMe2).
A fentivel azonos stratégia követésével a többi igényelt 2-(4‘-amino(enl!)~ -benzotiazoi-származék a megfeleld helyettesített anilin-származék (például 2-, 3vagy 4~meíitanilln) és a megfelelő 4-nitro-benzoíl-klohd~szármezék (például 2- vagy 3-ráétíM-dífro-benzofl-kíörid) helyettesítésével szintetizálható.
4, példa
STA-származékok szintézise FT-R10 helyettesítés nélkül
2, reakcióét: A 8TA-G, -1, -2 vegyületek (amelyek azon: 87A vegyületek csoportjának példái, amelyekben Rí-Ri,J helyettesítés nem található) szintézisének gátlása a 4. reakcióvázlaton látható [lásd: Garmaise és munkatársai: Anthelmintic
Quaternary Salts, III, Benzoíhlazoiium Salts 7. Mad. Cbem 12:30-36 (1989.)].
(a) 2H4*NitFQfenH>benzotlaz0i {(19) számú vegyidet ]
1,49 g (8,0 mmol) 4-nitrobenzoíl-kiorid 10 mi vízmentes benzolban képzett oldatát cseppenként szobahőmérsékleten 1,0 g (8,0 mmol) 2-aminoiiofenol 10 mi bem 20 zolban képzett oldatához adjuk, A reakcíóeíegyet 16 óráig keverjük. A reakciót 20 ml vízzel leállítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és 3x18 ml eH-acetáttal extraháljuk, Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepereljük. A nyers terméket fiash oszloppal (85:15 arányú hexán - efracetát) tisztítjuk, így 1,5 g terméket világossárge színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 73,2%, (b) 2-(4-Ammofenilj-benxotiazol [ (20) számú vegyületj
105 mg (0,40 mmol) 2-(4-nitrofenll)-benzoti320l és 205 mg (0,91 mmol) ón(ll)-kiorid-dihídrát 20 ml etanolban képzett ©legyét H2 gáz alatt 4 óráig visszafolyatjuk.
Ezután az etenolt vákuum bepádással eltávolítjuk. A maradékot 20 ml etii-acelálhan feloldjuk, és 3x20 ml 1 N NaOH oldattál és 3x20 ml vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk., így 102 mg terméket kapunk. Hozam: 97%.
(o) 2-(4-Metífammo-fenit}“t3enzetlazot ((21) számú vegyüiet] és 2-(45 «dimetilamínofeíIXbenzotiazel [(23) számú vegyüiet} mg (0,086 mmol) 2-(4-amlnofenii)-benzotlazol [(20) számú vegyüiet], 9,4 mg (0,086 mg) Mel és 135 mg (0,81 mmol) K2CO3 0,5 ml vízmentes DMSO-ban képzett ©legyét 10ö°C hőmérsékleten 18 óráig melegítjük, A reakciőelegyet fordított fázisú TLC (8:1 arányú MeöH - H2O) alkalmazásával tisztítjuk, így 1,5 mg 2-{4-metilamí~ no-feniij-benzotíazolt 1(21} számú vegyüiet] és 2,5 mg 2-(4-dimetilamínofeníí)-benzoilazolt [(23) számú vegyüiet] kapunk. Hozam sorrendben: 10% és 18,7%.
(d) 2’(4-PimetilaminQfenil)rfe©nzotía?o| [(23) számú vegyüiet}
0,5 g (4,0 mmol) 2-amínotíofenol [(9) számú vegyüiet] és 0,68 g (4,0 mmol) 4-dimetílamlnobenzoesav [(22) számú vegyüiet] és 10 g PPA elegyél 220°C hömér15 sékleten 4 óráig melegítjük. A reakciőelegyet szobahőmérsékletre hűljük, és körülbelül 400 ml 10%-os kállum-karbonát-oldatba öntjük. A maradékot szűréssel vákuumnyomás alatt összegyűjtjük, így 984 mg (23) számú terméket kapunk, amely az NMR analízis alapján körülbelül 90%-os tisztaságú, 100 mg (23) számú vegyüietnek MeOH-ban történő átkristáíyosításával 80 mg tiszta terméket kapunk.
’H-NMR (300 MHz, aeeton-d6} δ 7,12 (d, 3=7,7Hz, 1H H-7), 7,01 (d, 3=9,0Hz,
1H, H-4), 6,98 (d, 3=9,1Hz, 2H, H-2’,5’), 8,58 (t, 3<8Hz, J=7;3Hz, 1H. H-S vagy H-8), 5,92 (d, 3=8,9Hz, 1H, H-3',5'), 2,50 (S, 6H, NMe2).
A fentivel azonos stratégia alkalmazásával a többi igényeit 2-(4'-arninofenííH -benzotiazol-származék szintetizálható a megfelelő 4-nitro-benzoll-klorid-származék (például 2- vagy 3-metíÍ~4-nitro-benzoil-kiorid) vagy a megfelelő 4~dimetílamíno~ benzoesav-származék (például 2- vagy 3~metiM-dlmetiÍamino-benzoesav) helyettesítésével.
blsz-2s2’~(4‘-AmÍnofenÍI)“dÍbenzodazoHszármazákok szintézise
1. reakcióét a ö-MeO-STA vegyüíetekre fent ismertetett általános eljárás követésével, de a benzldínnek p~anizidinre történő helyettesítésével és 16 ekvivalens 4-nitrobenzoil-kiend alkalmazásával az (E5) szerkezeti képletü vegyöietet kapjuk.
nofenii)-dibenzotíazol-származék a megfeőio szubsztituált benzldin-származék (például 2,2'-, 3,3'-dimetilbenzidin) vagy a megfelelő 4-nítro-benzoll-klohd-származék,
S (például 2- vagy 3-metil-4-nltro-benzoii-klond) alkalmazásával szintetizálható.
2, reakcióét: az aszimmetrikus όΙοζ-2,2'~(4!-3ηιΙηοίοηΙί)-όϊόοηζοίΙοζοΙ-5Ζ3πτ!8zakókat a megfelelő helyettesített 8-jöd~(2-p~nitrofenií)~benzotiazoíokn3k palládium-katalizáít Suzukí-kapesoíása útján állítjuk ele, amelyek előállíthatok a 6-MeO-8TA vegyületek előállításával azonos stratégiával, és a nitrocsoport ezt követő redukáiá10 sával az 5. reakcíóvázlaton bemutatónak szerint (lásd; Ishlyama és munkatársai; Palládium (O)-Catalyzed Cross-Coupllng Reaction of Aikoxydiboron wíth Halarenes: A Dírect Procedúra fór Aryíbcronie Esiers Tetrahedron Lett,, 38, 3447 (1997.)],
IS Biológiai példák
6. példa
Az affinitás meghatározása Αβ-ra és tiofiavín-származékok agy általi fel» vétele
Kezdeti kompetitiv kötési vizsgálatokat hajtunk végre L'HjCG és szintetikus 20 ,Αβ(1··40) alkalmazásával annak meghatározására, hogy a CG, ThS és ThT ugyanazon kötődési helyiedhez kötődik-e. Meghatároztuk, hogy a ThS verseng a ; Ή ] CG· vei a kötési helyekért ÁB (1-40)~en, de a ThT nem (lásd: például 5. ábra). Nagy specifikus aktivitású iN-metíl-^C] BTA-l-t (lásd 1. táblázat) szintetizálunk az35 után a 8TA-0 metilezése útján. A kötési vizsgálatokat [N-metíl-^Cj BTA-1 -gyei és 200 nM A0(1-40) fíbrtllékkel hajtunk végre. Az fN-metíl-11C] BTA-1 specifikus kötése körülbelül 70%. Az S. ábra (lásd: a lobb oldali diagramét} a versengési görbéket mutatja az Αβ helyekért ThT, BTA-8, BTA-1 és BTA-2 esetében az (Ν-ηιο0Ι-ί !€ΐ8ΤΑ-1 kötési vizsgálat alkalmazásával, A KI értékek a következők: 3,0 ± 0,8 nM 8TA-2~re; 9,8*1,8 nM ΒΤΑ-1-re; és 1001:18 nM BTA-0-ra; és 1900t510 nM ThT-re. Nemcsak a
ThT kvaterner amlnja nem szükséges az Αβ-flbriliekbez való kötéshez, de úgy tűnik, hogy az csökkenti a kötési affinitást is.
Az alábbi 2. táblázatban öt különböző C-jeizéssel ellátott BTA-származékot 10 mutatunk be, ahol azok te teteo kötési tulajdonságait, lég P értékelt és in vivő agy felvételüket és retenciós tulajdonságaikat egerekben meghatároztuk.
Különböző •n
2. táblázat
C jelzéssel ellátott ttoflavm-T-származék te vrtro és te vivő tulajdonságai
| Egér agy | Egér agy fe | l-ÍÁ 2/30 pere |
| felvétel | vétel 38 | i: felvételi ; |
| 2 percnél | percnél | 1 értékek |
| <%IB/g*kgj | (% lö/g*kg; | I aránya |
| 0,32-0.07 ÖÍ5t'ö,Ö5 | 0,17*0,05 'T,?8*~Q~02 | 1 19 0,0 |
A C-jelzéssel ellátott STA -vegyül©! szerkezete
K (nM) i Αβ-fibrih lekhez
A 2. táblázatban bemutatott adatok jelentősek, különösen a !,C-jelzéssei ellátott 6-MeO-BTA-l-re és 3ΪΑ-1 -származékokra. Ezen vegyületek viszonylag nagy affinitást mutattak Αβ-ra, 10 nM-nót nagyobb Ki-ertékekkel, és könnyen belépnek az egér agyba 0,4% Og kg-nál nagyobb felvételi értékekkel (vagy 13 % ID/g-nái nagyobb értékekkel 30 g testtömegei állatokra). Továbbá, a 30 perces agy radioaktivitás koncentrációs értékek kisebbek voltak 0,1% ID/g-kg-nál, amelyek 4-nél nagyobb 2•30 perces koncentráció arányokat eredményeznek. Mindkét Ν,Ν-dlmetll vegyüíet gyorsabban kiürül az egér agy szövetből, mint az N-metil-származékok. Hasonlóan, w a jelenleg tesztelhető egyetlen primer amin, a 6-MeO-BTÁ-O gyenge agy-kiürülési tulajdonságokat mutat. Ezen meglepő és váratlan eredmény alátámasztja a szekunder amin (például -NHCH-3) specifikus alkalmazását In vivő leképezöszerként.
In wo PÉT leképezési vizsgálatok páviánokban
Nagy mennyiségű, nagy specifikus aktivitású (>74000 GBq/mmoi} 'G-jelzett
BTA-1, 6~Me-BTÁ-l és 6-MeÖ-8TA-1-et állítunk elő agy leképezési vizsgálatokra 20-30 kg testtömege altatott páviánokban a Siemens/CTI HR+ íomográf annak 3D adatgyűjtési módjában történő alkalmazásával (nominális FWHM felbontás: 4,5 mm). Az agy-leképezési vizsgálatokat 0,111-0.185 GBq 3-5 mCl radioaktív nyomjelző int20 ravénás injektálása után hajijuk végre. A tipikus csillapodási es bomiás-korrigált idő-akfivitás görbéket az érdeklődés szerinti frontális cortex régióra mind a három vegyületre a 6. ábrán mutatjuk be. Megjegyezzük, hogy a három vegyületnek az abszolút agy felvétele páviánokban nagyon hasonló az egerekében tapasztslhatóhoz (azaz körülbelül 0.47:0,39% iD/g*kg). Azonban mind a három radioaktív nyomjelző normá-
Claims (5)
1. Egy (i) általános képietű amslold-kőtő vegyidet vagy annak vlzoldékony. nem-toxikus sója amiloid-lerakódások detektálására történő alkalmazásra egy alany5 bán:
ahol a képletben
Z jelentése B-afom, NR'-csoport, G-atom vagy GCR‘>2-csopört, amely esetben a heterociklusos gyűrű helyes tautomer formája egy tndolfá alakul, amelyben R jelentése H~atom vagy 1-8 szénstomos alkilcsoport:
ahol a képletben
Y jelentőse MR 'R2-, ÖR2- vagy SR2-csoport:
..-C • 4 >.......
ahol a vagy általános képlete csoport niíro20 génatomja nem kvaterner amin;
ahol a képletben mind Rmind R2 jelentése egymástól függetlenül H-etom, 1-8 szénatomos aikllcsoport, (CHj,,OR’-csopod (ahol a képletben n értéke 1, 2 vagy 3), €F3~, CH2-CH-;X'; CHrCKjCH:X-esoport (ahol a képletben X jelentése F-, Cl-, Br- vagy l-atom), (C^öj-R-, R^« vagy (CHa^R^-csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2, 3 vagy 4, és RPh jelentése helyettesitetlen vagy helyettesített fenilcsopoh, ahol az Rph-szubsztltuensek jelentése egymástól függetlenül H-, F-, 01-, Br-·, l-atom, 1-8 szénafomos afkfl-, (OHs)fíGR-csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2, vágy
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az R3-Rí0 szobsztituensek egyikének jelentése 135h, ·23Ι-, ;íF~, ' ;C-, ?58r~, és 7íBr~. -atom,
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az R3-R’i3 szubsztiíuensek egyike nC~ és ^F-atom közűi választott.
Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben 2 jelentése S-atorn, Y jelentése N-átom, R1 jelentése H-atom:
$ és R2 jelentésé (CHzAÖR'-csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2 vagy 3), CF3-> CH2-CH2X-, CH2-CH2-CH2X-osoport (ahol a képletben X jelentése F-, Cl-, 9rvagy hatom), (OGt-R’-, R^~ és {CH?.)~R^-csoport (ahol a képletben n értéke X 2, 3 vagy
3). OF,-, CH2-CH2X-. 0-CH2-CH2X·, OH2-OR2-CH2X-( 0-CH2-CH2~CH2X-esoport (ahol a képletben X jelentése F-, Cl-, Br- vagy hatom), CN-, (C~O)-R’-, NCR’y-, NÖr, CC-~O)N(RV< O(CO)R’-, OR-, SR!-« COOR’- (ahol R! jelentése H-atom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport), tnalkihón-csoport vagy a W-L vagy a V-W5 -t általános képletül kelátfcépző csoport (a kelátba foglalt fém csoporttal vagy anélkül), ahol a képletben V jelentése -COÖ-, -CO-, -CHsO^ vagy -CH2NH-cso~ port, W jelentése -(CH2)fl-csoport, ahol a képletben n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, és L jelentése:
, ahol a képletekben
M jelentése Te- vagy Re-atom;
minden Rá-R'ü jelentése H-atom vagy 1-8 szénafomos alkilcsoport; jelentése egymástőt függetlenül H-, F-, Cl-, Br-, hatom, 1-8 szénatomos aikih, 15 (CHjjnOR’-csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2, vagy 3), CR.~. CH2-CH2X-, Ö-ÜH2-CHíX-, CHs-Chh-CHsX-, ö-CHrCKrCH-:X~csoport (ahol a képletben X jelentése F-, Oh, Br- vagy hatom), CN-. (C^O)-R'~, N(R’)?-t NO2~, (C^O)N(R,)2·, O(CO)R’~, OR-, SR\ COOR’-, Rpsr, CR’-CR’-Rp.;,-, CR2,-CR2’-Rjsi,-csoport, tnalkihón-csoport vagy a W-L vagy a V-W-L általános képlete kelátképző csoport (a kelátba foglalt fém csoporttal vagy anélkül), ahol a képletben V jelentése -COO-, -00-, -CRSQ~ vagy -CH2NH-Gsoport, W jelentése -(OH?):!-cscport, ahol a képletben n értéke 0, 1, 2, 3, 4
O
O /
\1Χ
Μ / \ vagy ahol a képletben
M jelentése Te- vagy Re-stom;
vagy ahol a képletben R'~R'!° jelentése egymástól függetlenül W-L vagy V-W-L áltaS lános képietű kelátképzo csoport (a foglalt fém ionnal vagy anélkül), ahol a képletben V jelentése COO- vagy C-O-osoport, W jelentése -(CHz%~e&opürt, ahol n érteke 0,I, 2, 3, 4 vagy 5 és L jelentése:
vagy egy amiloid-kötő, kelátképző vegyüiet (a kelétbe foglalt fém csoporttal) vagy annak egy vízoldékony nem-toxikus, az alábbi képlet szerinti sója;
ahol a képletben
R10 jelentése függetlenül az alábbi; H-atora és R:tj jelentése az alábbi:
Q jelentése függetlenül az alábbi általános képietü csoportok közül kiválasztott csoport:
ahol a képletben
Z jelentése S-atom, NR’-csoport, G-atom vágy CfR'fs-csoport, ahol a képletben R* jelentése B-atoro vagy 1-8 szénatomos alkilosoporf,
U jelentése N-aioro vagy GR’-csoport,
Y jelentése NR'R% OR- vagy SR^-csoport, ahol a képletben 15 Rb'-R2í jelentése egymástól függetlenül H~, F~, Cl-, Br-, Falom, 1-8 szénatomos alkiF, (CHzFOR!-csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2, vagy 3), CF3-, CFF-CHZ.X~.
O-CH2-CH2X-, CH2-CHrCH2X\ Ö~CHrCH2-CH2X--esoport {ahol a képletben X jelentése F-, Ch, Br- vagy hatom), CN-, (C-O)-R'-, N(R’)2~, ΝΟ2~, (C^O)N(R)r> O(CO)R!-, ÖR’~, SRS COORC, R,h-, CR-CR-Rph- és CR2, 3~GR2,^-csöpört;
ahol az R1-R10 szubsztifuensek közül legalább egy jelentése 'Ή-, ί3ΐΙ-, 13öh, mh, '*8?·-, 75Br-, '3F-lzotóp, CHrCHsX*-, Q--CH2-CH2X% CH^CH2-CH2X*-, O-CHr -CH2-CH2X*-csoport (ahol a képletben X* jelentése t3th, '2':h. 76Br-, ?s8r- vagy 'SF-izotőp),. 18F-s ''^'F-izotóp, egy szenet tartalmazó szubsztítuens 1-8 szénatomos alkil-, (CH^OR’-, CF3-, CH2-CR2X-, O-CH2-CH2X-. CHrCH2~CH2.X-. 0-CHi;-CH2-CH2X-osoport (ahol a képletben X jelentése F-, Ch, Br- vagy hatom), CN-, (C-O)-R'-, CC=O)N{R‘)r, O(CO)R'~, COOR’-, CR^CR'-Rpp- ás CR2,-CR3s-Rp,-csoport köréből választva, ahol legalább egy szénatom ”C-, 13C- vagy !?C-izotöp és W-L* vagy a V-W-L* általános képletű kelátképzö csoport (a kelátba foglalt fém csoporttal), ahol a képletben V jelentése --000-, -00-, -CH2O- vagy -CH2NH-esoporí, W jelentése -{CH2),,-csoport, ahol a képletben n értéke 0, 1,2, 3, 4 vagy 5, és L* jelentése:
ahol a képletben M* jelentése 99mTc; vagy 1? jelentése:
és ahol Rí 5 függetlenül az alábbiak köréből választott: R-atom,
CGÖH,
OH
HS
HO
3?
A radioaktív nyomjelzők agy-felvétele úgy tűnik, hogy nem véráram-limitált (lásd 6. ábra, belső). Mindhárom vegyüiet injektálása után artériás vérmintákat veszünk páviánokban, amelyek megmutatják, hogy azok bomlási profiljai igen hasonlóak. Csak a nagy mértékben poláris metaboiitok, amelyek a fordított fázisú analitikai HPLC oszlop
0 térfogatához közel ürülnek ki, találhatók a plazmában az injektálás után valamennyi időpontban, mig a bomlatlan nyomjelző körülbelül 20 ml-nél eluál A bomlatlan injektálom tipikus mennyiségei a plazmában mindhárom vegyűleire a következők; körülbelül 90% 2 peronéi, körülbelül 35% 30 percnél és körülbelül 20% 60 percnél.
Pávián agy két szintjeinél a transzverz PET-képek 0,111 GBg [N-metil10 ~nC) BTA-1 intravénás injektálása után a 7. ábrán láthatók, Az 5-15 perccel az injektálás után összegyűjtött kibocsátási adatokat összegeztük, igy kaptuk a képeket. Az agy-régiók a következők; Ctx (cortex); Thí (thalamus): Occ (occípitálís cortex); és Cer (eerebeílum). Megjegyzést érdemel a radioaktivitásnak az agyon belüli egyenletes eloszlása, amely jelzi a regionális kötési speciticitás hiányát normális agyban.
8. példa
ÁmOöűMerakódások festése poszt-mortem AD-s és Tg-s egér agyban
AD-s agyból származó poszt-mortem agyszövet metszeteket és egy 8 hónapos életkorú transzgenikus PS1/APP egeret [a bemutatásra alkalmazott modell magyarázatát lásd lejjebb] jelzés nélküli BTA-1-gyei testettünk. A PS1/APP egér modell kombinálja azon két humán gén mutációt, amelyről ismeretes, hogy Aízhelmer-kőrt okoz egy duplán transzgenikus egérben, amely az A}Míbriíleket amílold-blokkokban az agyban raktározza már 3 hónapos életkortól kezdődően. Tipikus fíuoreszcenciás míkrog fátokat a 8. ábrán mutatunk be, és az amiiöid-plakkok BTA-1 általi festése mindkét posztmortem AD és PS1/ÁPP egyszövefbeo tisztán látható. A cerebrövaszkuláris amlloidoí is jól láthatóan festik a vegyüleíek (3. ábra jobbról), Az AD-s agy más karakterisztikus neuropatoíégiás jelét, a neuroíibritláris kötegeket (NPT) gyengébben festi a BTA-1 AD-s agyban (8, ábra, balról), NET nem található az amiloid-lerakódás transzgenikus egér modelljeiben.
Amiloíd-ferákódasok m vivő jelzése és detektálása franszgenífeus egerekben
Három 17 hónapos életkorú PS1/APP transzgenikus egeret injektálunk intraperitoneáílsan (ip) 10 mg/kg BTA-1 DMSO, pröpiléh-gliköl és pH=7,5 P8S 10:45:45 térfogatarányú oldatában beadott egyszeri dózisával. 24 órával később muitifotonos fluoreszcencia mikroszkópiáé eljárást alkalmazunk nagy felbontású ké38 pék megszerzésére élő egerek agyában kpponyafeinyitási technika alkalmazásával, A BTA-1 tipikus in vtvo képeit élő PS1/APP egerekben a 9 ábrán mutatjuk be, és a plakkok és a cerebrovaszkuiárls amiloid tisztán megkülönböztethető. A multlfotonos mikroszkőpiás vizsgálatok megmutatják á BTA-1 ín wo specificitásái Αβ-ra élő
PS1/APP transzgeníkus egerekben.
A találmány további kiviteli alakjai a szakember számára nyilvánvalók az itt ismertetett találmány leírásának értelmezése és megvalósításából,
A jelen leírásban és a következő igénypontökban az egyes számú névelők, igy például ”a”, az, és egy” jelentése egyes szám és többes szám Is.
4), ahol ha R“ jelentésé (GHsRpírCsoport, akkor R3 jelentése GH3-csoportíól el5 térő.
5. Az 1. igénypont szennfi vegyüiet, ahol a képletben Z jelentése S-atom, Y jelentése H-atom, R’ jelentése H-atom, R1 jelentése H-atom, Rz jelentése CHs-esoport és PÁR'ö jelentése H-atom.
8. Az X igénypont szerinti vegyüiet ahol a képletben Z jelentése S-atom, Y jelé leölése Ö-atom, R’ jelentése H-atom, R2 jelentése C%-esopört és R^-R50 jelentése
H-atom,
7. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, ahol a képletben Z jelentése S-atom, Y jelentése H-atom, R! jelentése H-atom, R'-PÁ jelentése H-atom, R5 jelentése hatom és Rs-Rw jelentése H-atom,
IS S, Az 1. Igénypont szerinti vegyüiet, ahol a képletben Z jelentése S-atom, Y jelentése H-atom, R' jelentése H-átom, R’-R4 jelentése H-atom, Rs jelentése l-atom, Rs jelentése GH-csöpört és Rs-R? és Ry-Ríö jelentése H-atom,
S. Az 1. Igénypont szerinti vegyüiet, ahol a képletben Z jelentése S-atom, Y jelentése Ν-atom, R’ jelentése H-atom, R1 jelentése H-atom, R4 jelentése CHg-CHs20 -CHs-F-csoport és R3-R!° jelentése H-atom.
10, Az 1. igénypont szerinti: vegyüiet, ahol a képletben Z jelentése S-atom, Y jelentése G-atom, R1 jelentése H-atom, R2 jelentése CHj-CH-F-csoport és Rs-Riö jelentése H-atom.
11, Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, ahol a képletben Z jelentése S-atom, Y 25 jelentése H-atom, R' jelentése H-atom, R!-R' jelentése H-atom, R8 jelentése O-CH2-CH^F-csoport és RS~R10 jelentése H-atom,
12, Az 1, igénypont szerinti vegyüiet, ahol a képletben Z jelentés© S-atom, Y jelentése N-atom, R‘ jelentése H-atom, R1 jelentése GH3-csopM R2-R7 jelentése H-atom, Rs jelentése O-GH2-CHa-F-csoport és Rs-R4'; jelentés© H-atom.
3ö
13. A 4. igénypont szerinti vegyüiet, ahol a képletben az RAríu szobsztituensek közöl legalább egy jelentése OR-, ÖCH3~, ÖH- vagy HH2-osoport.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, ahol a képletben R: jelentése H-atora, R2 jelentése €H3-csoport és R6 jelentése CH-, CHr, OH-, OCHS- vagy HH2-csoport.
A 14. igénypont szerinti vegyüiet, ahol a képletben R3-R7 és Rs-R?c jelentess se H-atom.
16. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, amely az alábbi szerkezetű;
17. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, amely az alábbi szerkezetű:
18. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, amely az alábbi szerkezetű
19. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, amely az alábbi szerkezetű:
21. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, amely az alábbi szerkezetű:
22. Az 1, Igénypont szerinti vegyüiet.. ahol az amiteid lerakódás egy alany agyában található.
23. Az 1. igénypont szerinti vegyüíet, ahol az alany Aizheimer-kór, családi Alzheimer-kór, Down-kór vagy az apolípoprotein E4 alléké homozigóta állapotra jellemző betegség vagy tünetcsoport gyanúja alatt áll.
§
24. Eljárás az 1. Igénypont szerinti azon vegyületek előállítására, amelyek az
R'l-R'í: szubsztlíuensek közül legalább egy esetében
125» 'Brvagy 'F-izotópoi tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet (ahol a képletben Z jelentése S-aíom, Y jelentése Μ-atom, R' jelentés© H•atorn és az R'5-R'° szubsztlíuensek közül legalább egy jelentése trialkil-óh) radloak10 tiv jelzéssel látjuk el 1i1 t23i-, 7tBr~, 7SBr-, 18F- vagy 19F-atomot tartalmazó anyaggal történő reágálfatás útján,
25. Gyógyászati készítmény amiioid-íerakódások leképezésére, amely tartatta) 1. igénypontban leírt, (I) képlet szerinti amiloid-megkötő vegyületet, vagy 15 annakvizben oldható, nem toxikus sóját; és (b) gyógyászaíílág elfogadható vivöanyagot
26. A 25, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a képletben Z jelentése S-aíom, Y jelentése N-aíom és R:‘ jelentése H-atom.
27. Eljárás biopsziában vagy poszt-mortem humán vagy állati szövetben 20 amiioid-lerakódás detektálására, azzal jellemezve, hogy (a) formalin által rögzített vagy frissen fagyasztott szövetet ínkubátunk egy 1, Igénypont szerinti amlloid-kötö vegyüíet, vagy annak vízben oldható, nem toxikus sója oldatával, így jelzett lerakódást állítunk elő, majd íb) a jelzett lerakódást detektáljuk.
28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan oldatot állítunk ele, amely 25-100% ©tanéiból áll, és az oldat maradéka vízből áll, ahol az oldat az 1, igénypont szerinti amlíöid-kötő vegyülettel, vagy annak vízben oldható, nem toxikus sójával telített.
29, A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan oldatot áili30 tünk elő, amely 0-50% etanolt tartalmazó vizes púderből ált, ahol az. oldat 0,0001-100 μΜ amlloid-kötö vegyületet tartalmaz.
30. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a detektálást fénymikroszkópos, íluoreszcenclás, lézer-konfokálls és kereszt-polarizációs mikroszkópiáé eljárások közül kiválasztott mikroszkópos eljárással hajtjuk végre.
31. Eljárás az amlloid mennyiségének mennyiségi meghatározási eljárására biopsziában vagy poszt-mortem szövetben, azzal jellemezve, hogy:
(a) egy 1. igénypont szerinti ambC-kötö vegyületet vagy annak vízben oldható, nem toxikus sóját biopszia vagy poszt-moriem szövet hcmogenizátumávai Inkubáijuk, aböl a vegyület R:-R:8 szubsztituensei közül legalább egy ’3SI~, 3H-atom es az 1. igénypont szerinti vegyüiefben meghatározott széntartaímú szubsztituens (ahol legalább egy szénatom 1Ό-. :3C~, vagy ' !C~izotóp) közül kiválasztott radioaktív jelzéssel van ellátva, (b) vegyület szövethez kötődött mennyiségét a szövethez nem kötődött menynyiségéíöl elválasztjuk, (c) a vegyület szövethez kötődött mennyiségét mennyiségileg meghatározzuk lö és (d) az 1. Igénypont szerinti vegyület szövethez kötött egységeinek amiioid mikrogramm egység/i 00 mg szövet alakba számítjuk át egy standarddal való összevetés útján.
X/8
Φ φ
«Jrtwf φ
Ν
Φ £*
Φ
Ν
Φ
Φ
Η
Φ
Φ
-φ φ
οζ φ
C ‘φ φ
G
Φ
Φ
Ο <χ
ΖΖ
5=0 tywwv |Ξ ϊ
C ’>
••'S^í$<
.....
* *
'.•Λ.
*
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22760100P | 2000-08-24 | 2000-08-24 | |
| US60/227,601 | 2000-08-24 | ||
| PCT/US2001/026427 WO2002016333A2 (en) | 2000-08-24 | 2001-08-24 | Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and theraphy of alzheimer's disease |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302956A2 HUP0302956A2 (hu) | 2003-12-29 |
| HUP0302956A3 HUP0302956A3 (en) | 2006-05-29 |
| HU230375B1 true HU230375B1 (hu) | 2016-03-29 |
Family
ID=22853739
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302956A HU230375B1 (hu) | 2000-08-24 | 2001-08-24 | Tioflavin-származékok és alkalmazásuk az Alzheimer-kór diagnózisában és kezelésében |
| HU1500560A HU230581B1 (hu) | 2000-08-24 | 2001-08-24 | Tioflavin-származékok és alkalmazásuk az Alzheimer-kór diagnózisában és kezelésében |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1500560A HU230581B1 (hu) | 2000-08-24 | 2001-08-24 | Tioflavin-származékok és alkalmazásuk az Alzheimer-kór diagnózisában és kezelésében |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20020133019A1 (hu) |
| EP (2) | EP1334091B1 (hu) |
| JP (2) | JP5022554B2 (hu) |
| CN (1) | CN1285582C (hu) |
| AU (3) | AU2001286702B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI0113470B8 (hu) |
| CA (1) | CA2419420C (hu) |
| CY (1) | CY1113311T1 (hu) |
| DK (2) | DK1334091T3 (hu) |
| ES (2) | ES2395721T3 (hu) |
| HK (2) | HK1058041A1 (hu) |
| HU (2) | HU230375B1 (hu) |
| LT (1) | LTC1334091I2 (hu) |
| NO (1) | NO330176B1 (hu) |
| PL (1) | PL215711B1 (hu) |
| PT (2) | PT2264018E (hu) |
| RU (1) | RU2324686C2 (hu) |
| SI (1) | SI1334091T1 (hu) |
| WO (1) | WO2002016333A2 (hu) |
Families Citing this family (113)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6689753B1 (en) * | 1999-11-05 | 2004-02-10 | Axonyx, Inc. | β sheet breaker peptide analogs that inhibit β pleated sheet formation in amyloid β-peptide |
| US20030138374A1 (en) * | 2000-03-22 | 2003-07-24 | Yukitsuda Kudo | Image diagnosis probe based on substituted azobenzene or analogue thereof for disease attributable to amyloid accumulation and composition for image diagnosis containing the same |
| US7297326B2 (en) * | 2000-08-21 | 2007-11-20 | The General Hospital Corporation | Ocular diagnosis of Alzheimer's disease |
| EP2151187A1 (en) | 2000-08-21 | 2010-02-10 | The General Hospital Corporation | Methods for diagnosing a neurodegenerative condition |
| JP5022554B2 (ja) * | 2000-08-24 | 2012-09-12 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | アルツハイマー病の生前診断ならびにアミロイド沈着物のインビボ画像化および予防に用いるためのチオフラビン誘導体 |
| US7270800B2 (en) | 2000-08-24 | 2007-09-18 | University Of Pittsburgh | Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition |
| JP2004518488A (ja) * | 2000-11-02 | 2004-06-24 | コーネル リサーチ ファンデーション インコーポレーテッド | インビボ多光子診断的な神経変性疾患の検出および撮像 |
| JP2004524289A (ja) * | 2000-12-22 | 2004-08-12 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 治療化合物 |
| GB0106953D0 (en) | 2001-03-20 | 2001-05-09 | Univ Aberdeen | Neufofibrillary labels |
| WO2003045930A1 (en) * | 2001-11-28 | 2003-06-05 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
| US6774248B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-08-10 | Wyeth | Substituted 2-phenyl benzofurans as estrogenic agents |
| EP1820806A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-22 | Crossbeta Biosciences B.V. | Affinity regions |
| AU2003239508A1 (en) | 2002-05-21 | 2003-12-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole compounds useful as impdh inhibitors |
| AU2003242233A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-31 | Bf Research Institute, Inc. | Probe compound for image diagnosis of disease with amyloid accumulation, compound for staining age spots/diffuse age spots, and remedy for disease with amyloid accumulation |
| US20070003552A1 (en) * | 2002-07-09 | 2007-01-04 | Gebbink Martijn F B | Cross-beta structure comprising amyloid binding proteins and methods for detection of the cross-beta structure, for modulating cross-beta structures fibril formation and for modulating cross-beta structure-mediated toxicity and method for interfering with blood coagulation |
| EP1380290A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-14 | Universitair Medisch Centrum Utrecht | Cross-beta structure pathway and its therapeutic relevance |
| US20050260126A1 (en) * | 2002-08-30 | 2005-11-24 | Yukitsuka Kudo | Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein |
| CA2510455C (en) | 2002-12-19 | 2013-03-12 | The Scripps Research Institute | Compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding |
| GB0229686D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase fluorination of benzothiazoles |
| DK1611115T3 (da) * | 2003-03-14 | 2012-11-26 | Univ Pittsburgh | Benzothiazolderivatforbindelser, sammensætninger og anvendelser deraf |
| CA2438032C (en) * | 2003-03-14 | 2013-05-07 | University Of Pittsburgh | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses |
| GB0307855D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1631561B1 (en) | 2003-05-07 | 2010-08-18 | General Electric Company | Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid |
| US20040223912A1 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-11 | Montalto Michael Christopher | Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid |
| AU2004265174A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Bf Research Institute, Inc. | Probe for diseases in which amyloid accumulates, agents for staining amyloid, drugs for treatment and prophylaxis of diseases with accumulated amyloid, and probes for diagnosis of neurofibrillary tangles and agents for staining neurofibrillary tangles. |
| AU2003304416A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-07 | Bf Research Institute, Inc. | Probe for disease with amyloid deposit, amyloid-staining agent, remedy and preventive for disease with amyloid deposit and diagnostic probe and staining agent for neurofibril change |
| US8236282B2 (en) | 2003-08-22 | 2012-08-07 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses |
| WO2005042461A1 (ja) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Dojindo Laboratories | アミロイド親和性化合物 |
| US20070189970A1 (en) * | 2004-02-25 | 2007-08-16 | Astellas Pharma Inc. | Contrast medium for thrombus formation |
| CA2563063C (en) | 2004-04-27 | 2014-06-03 | Wyeth | Purification of progesterone receptor modulators |
| GB0410448D0 (en) | 2004-05-11 | 2004-06-16 | Hammersmith Imanet Ltd | Purification methods |
| EP2314584A1 (en) | 2004-05-20 | 2011-04-27 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | 2-(heteroaryl)-benzoxazole compounds and derivatives, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding |
| CN102327626A (zh) * | 2004-07-02 | 2012-01-25 | 匹兹堡大学高等教育联邦体系 | 诊断淀粉样蛋白沉积相关疾病的前驱形式的方法 |
| AU2005270026A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of thioflavin radiolabeled derivatives in amyloid imaging for assessing anti-amyloid therapies |
| AU2005275181A1 (en) | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| WO2006020156A2 (en) * | 2004-07-15 | 2006-02-23 | The General Hospital Corporation | Heterocyclic dye compounds for in vivo imaging and diagnosis of alzheimer’s disease |
| US7645881B2 (en) | 2004-07-22 | 2010-01-12 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US20070015133A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Umc Utrecht Holding B.V. | Method for detecting and/or removing protein and/or peptide comprising a cross-beta structure from an aqueous solution comprising a protein |
| EP1910844B1 (en) | 2005-07-13 | 2012-04-18 | Crossbeta Biosciences B.V. | Cross-beta structure binding compounds |
| US8114832B2 (en) | 2005-07-13 | 2012-02-14 | Crossbeta Biosciences B.V. | Method for detecting and/or removing a protein comprising a cross-beta structure from a pharmaceutical composition |
| CA2615020A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Crossbeta Biosciences B.V. | Adjuvation through cross-.beta. structure |
| EP1937260A2 (en) * | 2005-09-16 | 2008-07-02 | University of Pittsburgh | In-vivo and in-vitro method for detecting amyloid deposits having at least one amyloidogenic protein |
| KR100778888B1 (ko) * | 2005-11-29 | 2007-11-28 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 베타아밀로이드 펩타이드 플라크의 영상화를 위한벤질리덴아닐린 계열의 유도체 및 그의 방사성 동위원소표지화합물 |
| EP1956013B1 (en) * | 2005-11-30 | 2016-04-13 | Fujifilm RI Pharma Co., Ltd. | Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition |
| BRPI0619251A2 (pt) * | 2005-12-01 | 2016-09-06 | Univ Pittsburgh | compostos de ligação amilóide, composição farmacêutica e métodos de detecção de depósito(s) amilóides (s) in vivo, in vitro, de distinção de cérebro da doença de alzheimer de cérebro normal, de detecção e medição de depósitos amilóides em tecido de biópsia ou post-mortem humano ou animal, de ligação seletiva de composto de ligação amilóide, de identificação de paciente como prodrômico para doença associada com a deposição amilóide e de determinação da eficácia da terapia no tratamento da amiloidose |
| WO2007075595A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Biofilm assay |
| US7781187B2 (en) * | 2005-12-30 | 2010-08-24 | Corning Incorporated | Fluorescent dyes |
| TW201018678A (en) * | 2006-01-27 | 2010-05-16 | Astrazeneca Ab | Novel heteroaryl substituted benzothiazoles |
| KR101426093B1 (ko) | 2006-02-10 | 2014-08-01 | 서미트 코포레이션 피엘씨 | 뒤시엔느 근이영양증의 치료 |
| WO2007111179A1 (ja) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Shiga University Of Medical Science | 神経難病の画像診断薬 |
| TW200803903A (en) | 2006-04-28 | 2008-01-16 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Novel compound having affinity to amyloid |
| WO2008118122A2 (en) * | 2006-05-08 | 2008-10-02 | Molecular Neuroimaging, Llc | Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses |
| TW200808795A (en) | 2006-05-19 | 2008-02-16 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Novel compound having affinity for amyloid |
| TW200813035A (en) | 2006-06-19 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Novel heteroaryl substituted benzoxazoles |
| WO2007148755A1 (ja) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | 新規アミロイド親和性化合物 |
| EP2059491A1 (en) | 2006-08-03 | 2009-05-20 | Hammersmith Imanet Limited | Method for the purification of radiolabelled compounds |
| US8207189B2 (en) | 2006-11-30 | 2012-06-26 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Compound having affinity for amyloid |
| CN101668560A (zh) * | 2006-12-07 | 2010-03-10 | 宾夕法尼亚大学理事会 | 乙炔衍生物及它们在结合和显像淀粉样斑块中的应用 |
| WO2008093057A1 (en) * | 2007-01-30 | 2008-08-07 | Ge Healthcare Limited | Tools for aiding in the diagnosis of neurodegenerative diseases |
| TWI406674B (zh) | 2007-02-13 | 2013-09-01 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Method for manufacturing diagnostic radiographic diagnostic agents |
| TW200901998A (en) | 2007-03-06 | 2009-01-16 | Astrazeneca Ab | Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes |
| CN101293878B (zh) * | 2007-04-25 | 2010-12-15 | 中国科学院上海应用物理研究所 | 苯并噻唑苯胺类化合物及其制备方法和应用 |
| CN101678107A (zh) | 2007-08-03 | 2010-03-24 | 萨米特公开有限公司 | 用于治疗杜兴型肌营养不良的药物组合物 |
| EP2182988B1 (en) | 2007-08-30 | 2014-04-16 | GE Healthcare Limited | Radiopharmaceutical composition |
| CA2703649A1 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Shigeyuki Tanifuji | Novel compound having affinity for amyloid |
| AU2008314871A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Novel compound having affinity for amyloid |
| US20100249419A1 (en) | 2007-10-30 | 2010-09-30 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Utilization of novel compounds with amyloid affinity and method of producing the same |
| CN101918039B (zh) * | 2007-10-30 | 2012-01-04 | 日本医事物理股份有限公司 | 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物的应用及制备方法 |
| US20090123373A1 (en) * | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Yanming Wang | Amyloid-imaging agents |
| EP2058000A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-13 | Crossbeta Biosciences B.V. | Immunogenic compositions capable of activating T cells |
| EP2058001A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-13 | Crossbeta Biosciences B.V. | Enhancement of immunogenicity of antigens |
| AU2009253046A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Foster Wheeler Energia Oy | Method of and system for generating power by oxyfuel combustion |
| US20110076230A1 (en) * | 2008-05-30 | 2011-03-31 | Barrow James C | Novel Substituted Indoles |
| WO2009155017A2 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-23 | Merck & Co., Inc. | Novel substituted azabenzoxazoles |
| PT2307381T (pt) | 2008-06-09 | 2021-03-15 | Univ Muenchen Ludwig Maximilians | Novas drogas para inibir a agregação de proteínas envolvidas em doenças relacionadas com a agregação de proteínas e/ou doenças neurodegenerativas |
| US20100099609A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-04-22 | Buck Institute For Age Research | eAPP AND DERIVATIVES FOR TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE |
| EP2910945B1 (en) | 2008-09-30 | 2018-07-18 | Case Western Reserve University | Molecular probes for imaging of myelin |
| KR101155403B1 (ko) * | 2008-11-06 | 2013-12-20 | 서울대학교산학협력단 | 플루오린이 도입된 벤조타이아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 알츠하이머 질환 진단용 영상화제 |
| US20100129290A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-05-27 | I.S.T. Corporation | Smart contrast agent and detection method for detecting transition metal ions |
| CN101598703B (zh) * | 2009-07-03 | 2012-08-22 | 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 | dGTpase蛋白在制备用于鉴别诊断唐氏胎儿药物中的应用 |
| FR2948685A1 (fr) * | 2009-07-30 | 2011-02-04 | Biomerieux Sa | Nouveaux substrats |
| US20110081428A1 (en) * | 2009-09-16 | 2011-04-07 | The Buck Institute For Age Research | Use of thioflavin-like compounds to increase life span and/or health span |
| DE102010045797A1 (de) | 2010-09-20 | 2012-03-22 | Klinikum Darmstadt Gmbh | Verbindungen für die Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen am Riechepithel |
| EP2619590A2 (de) | 2010-09-20 | 2013-07-31 | Technische Universität Darmstadt | Verbindungen für die diagnostik neurodegenerativer erkrankungen an der retina |
| CN103534253B (zh) | 2011-05-20 | 2016-02-24 | 日本医事物理股份有限公司 | 对淀粉状蛋白具有亲和性的化合物 |
| KR101854228B1 (ko) | 2011-06-24 | 2018-05-03 | 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 | 신규 아밀로이드 친화성 화합물 |
| JPWO2013027694A1 (ja) * | 2011-08-24 | 2015-03-19 | 国立大学法人京都大学 | コンフォメーション病診断用分子イメージングプローブ |
| WO2013038351A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Pfizer Inc. | Solid forms of a transthyretin dissociation inhibitor |
| CN102526765B (zh) * | 2011-12-31 | 2014-07-30 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 一种Aβ斑块显像剂及其制备方法 |
| KR20130111082A (ko) * | 2012-03-30 | 2013-10-10 | 한미약품 주식회사 | 베타-아밀로이드 피브릴 형성 저해 효능을 갖는 아미노스티릴벤조퓨란 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물 |
| WO2014032732A1 (de) | 2012-08-28 | 2014-03-06 | Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät | Halogenierte benzoxazine und ihre verwendung |
| EP2890700B1 (de) * | 2012-08-28 | 2017-12-13 | Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät | Halogenierte benzoxazine und ihre verwendung |
| CN107412788B (zh) | 2012-12-21 | 2021-06-18 | 国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构 | 用于对脑内所蓄积的Tau蛋白质进行成像的新的化合物 |
| US9246108B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-01-26 | Dow Global Technologies Llc | Quinoline-benzoxazole derived compounds for electronic films and devices |
| EP2958596B1 (en) | 2013-02-15 | 2019-12-04 | Case Western Reserve University | Psma ligands and uses thereof |
| MX2016003422A (es) | 2013-09-26 | 2016-06-28 | Hoffmann La Roche | Imidazo[1,2-a]piridina-7-aminas como herramientas de imagen. |
| WO2015051188A1 (en) * | 2013-10-02 | 2015-04-09 | Washington University | Heterocyclic molecules for biomedical imaging and therapeutic applications |
| WO2015162870A1 (ja) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | 想い出創造株式会社 | アミロイド線維形成の抑制又は阻害剤 |
| CN104059028B (zh) * | 2014-06-06 | 2020-10-16 | 北京智博高科生物技术有限公司 | 与Aβ斑块具有亲和力的含手性侧链取代的氟代2-芳基苯并杂环化合物、其制备方法及应用 |
| JP6498412B2 (ja) * | 2014-10-17 | 2019-04-10 | 国立大学法人群馬大学 | 新規チオフラビンｔ誘導体及びその利用 |
| US9842938B2 (en) | 2015-03-24 | 2017-12-12 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Semiconductor device and display device including semiconductor device |
| EP3426309B1 (en) | 2016-03-09 | 2022-05-04 | Case Western Reserve University | Radioligands for myelin |
| CN109071528B (zh) * | 2016-03-11 | 2023-02-17 | Ac免疫有限公司 | 用于诊断和治疗的双环化合物 |
| US10675365B2 (en) | 2016-09-29 | 2020-06-09 | Korea Atomic Energy Research Institute | Curcumin derivative, method for producing same, and photo-acoustic imaging agent comprising same for detecting beta-amyloid plaque |
| AR114793A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Moduladores de enzimas modificadoras de metilo, composiciones y usos de los mismos |
| US11167283B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-11-09 | University Of South Carolina | Dot blot box and use thereof |
| US12116364B2 (en) | 2018-05-09 | 2024-10-15 | Aprinoia Therapeutics Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| EP3797108B1 (en) | 2018-05-21 | 2022-07-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| CA3161455A1 (en) | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Aprinoia Therapeutics Limited | Compounds for degrading tau protein aggregates and uses thereof |
| KR102426160B1 (ko) | 2020-07-13 | 2022-07-29 | (주)바이오액츠 | 알츠하이머 진단용 신규 형광화합물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA241942A (en) | 1924-08-05 | Martinetto Vittorio | Asynchronous machine | |
| NL242547A (hu) * | 1958-08-22 | |||
| DE3148291A1 (de) | 1981-12-05 | 1983-06-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses |
| DE3307364A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Zweikomponenten-diazontypiematerial |
| US4666829A (en) | 1985-05-15 | 1987-05-19 | University Of California | Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis |
| CA1302403C (en) * | 1987-04-08 | 1992-06-02 | Steven C. Quay | Amyloidosis and alzheimer's disease diagnostic assay and reagents therefor |
| US4933156A (en) * | 1987-04-08 | 1990-06-12 | Salutar, Inc. | Amyloidosis and Alzheimer's disease diagnostic assay and reagents therefor |
| US5231000A (en) | 1987-10-08 | 1993-07-27 | The Mclean Hospital | Antibodies to A4 amyloid peptide |
| CA1339014C (en) | 1987-10-08 | 1997-03-25 | Ronald E. Majocha | Antibodies to a4 amyloid peptide |
| US5297562A (en) | 1991-04-01 | 1994-03-29 | President And Fellows Of Harvard College | Method for detecting and treating Alzheimer's disease |
| US5434050A (en) | 1991-08-13 | 1995-07-18 | Regents Of The University Of Minnesota | Labelled β-amyloid peptide and methods of screening for Alzheimer's disease |
| GB9317949D0 (en) * | 1993-08-28 | 1993-10-13 | Stevens Malcolm F G | Benzothiazole compounds |
| WO1995020979A1 (en) | 1994-02-03 | 1995-08-10 | The Picower Institute For Medical Research | Compositions and methods for advanced glycosylation endproduct-mediated modulation of amyloidosis |
| US6417178B1 (en) | 1994-07-19 | 2002-07-09 | University Of Pittsburgh | Amyloid binding nitrogen-linked compounds for the antemortem diagnosis of alzheimer's disease, in vivo imaging and prevention of amyloid deposits |
| US6168776B1 (en) * | 1994-07-19 | 2001-01-02 | University Of Pittsburgh | Alkyl, alkenyl and alkynyl Chrysamine G derivatives for the antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition |
| GB9503946D0 (en) * | 1995-02-28 | 1995-04-19 | Cancer Res Campaign Tech | Benzazole compounds |
| JPH11505526A (ja) | 1995-05-01 | 1999-05-21 | ユニヴァーシティ・オヴ・ピッツバーグ | アルツハイマー病の死前診断ならびにアミロイド沈着のイン・ビボのイメージ化及び予防のためのアゾ化合物 |
| AU1529297A (en) * | 1996-01-24 | 1997-08-20 | Warner-Lambert Company | Method of imaging amyloid deposits |
| EP0973513A4 (en) * | 1996-10-23 | 2003-03-19 | Zymogenetics Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CONDITIONS ASSOCIATED WITH BONE DEFICIT |
| EP0942923A2 (en) | 1996-11-22 | 1999-09-22 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-(ARYL/HETEROARYL) AMINO ACID DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME, AND METHODS FOR INHIBITING $g(b)-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR ITS SYNTHESIS BY USE OF SUCH COMPOUNDS |
| WO1999026919A1 (fr) * | 1997-11-20 | 1999-06-03 | Teijin Limited | Derives de biphenylamidine |
| WO2000002004A2 (en) | 1998-06-30 | 2000-01-13 | Kevin Mcclung | Controlled-penetration projectile |
| GB9919673D0 (en) * | 1999-08-20 | 1999-10-20 | Cancer Res Campaign Tech | 2-Arlybenzazole compounds |
| JP5022554B2 (ja) * | 2000-08-24 | 2012-09-12 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | アルツハイマー病の生前診断ならびにアミロイド沈着物のインビボ画像化および予防に用いるためのチオフラビン誘導体 |
| US7270800B2 (en) * | 2000-08-24 | 2007-09-18 | University Of Pittsburgh | Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition |
| JP2004524289A (ja) | 2000-12-22 | 2004-08-12 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 治療化合物 |
| TWI245764B (en) * | 2001-04-23 | 2005-12-21 | Hank F Kung | Amyloid plaque aggregation inhibitors and diagnostic imaging agents |
| GB0229686D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase fluorination of benzothiazoles |
| DK1611115T3 (da) * | 2003-03-14 | 2012-11-26 | Univ Pittsburgh | Benzothiazolderivatforbindelser, sammensætninger og anvendelser deraf |
| US8236282B2 (en) * | 2003-08-22 | 2012-08-07 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses |
| AU2005270026A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of thioflavin radiolabeled derivatives in amyloid imaging for assessing anti-amyloid therapies |
| PT1945622E (pt) * | 2005-10-11 | 2012-04-09 | Univ Pittsburgh | Compostos de benzofurano marcados isotopicamente enquanto agentes de imagiologia para proteínas amilóides |
-
2001
- 2001-08-24 JP JP2002521434A patent/JP5022554B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 ES ES01966165T patent/ES2395721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 HU HU0302956A patent/HU230375B1/hu unknown
- 2001-08-24 PT PT101856698T patent/PT2264018E/pt unknown
- 2001-08-24 CA CA2419420A patent/CA2419420C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 HU HU1500560A patent/HU230581B1/hu unknown
- 2001-08-24 DK DK01966165.1T patent/DK1334091T3/da active
- 2001-08-24 EP EP01966165A patent/EP1334091B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 ES ES10185669.8T patent/ES2536449T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 DK DK10185669.8T patent/DK2264018T3/en active
- 2001-08-24 EP EP10185669.8A patent/EP2264018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 CN CNB018178847A patent/CN1285582C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 AU AU2001286702A patent/AU2001286702B2/en not_active Expired
- 2001-08-24 WO PCT/US2001/026427 patent/WO2002016333A2/en active Application Filing
- 2001-08-24 US US09/935,767 patent/US20020133019A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-24 PT PT1966165T patent/PT1334091E/pt unknown
- 2001-08-24 PL PL360550A patent/PL215711B1/pl unknown
- 2001-08-24 RU RU2003108256/04A patent/RU2324686C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-24 BR BR0113470-1 patent/BRPI0113470B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-24 AU AU8670201A patent/AU8670201A/xx active Pending
- 2001-08-24 SI SI200131017T patent/SI1334091T1/sl unknown
-
2003
- 2003-02-24 NO NO20030860A patent/NO330176B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-09 HK HK04100858.7A patent/HK1058041A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-06-03 US US10/859,600 patent/US7351401B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-11 US US12/046,070 patent/US20080154042A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-13 AU AU2008202626A patent/AU2008202626B9/en not_active Expired
-
2011
- 2011-01-27 HK HK11100858.8A patent/HK1146725A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-12-02 US US13/310,243 patent/US20120095235A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-06 JP JP2011266396A patent/JP2012102106A/ja active Pending
-
2012
- 2012-11-06 CY CY20121101055T patent/CY1113311T1/el unknown
-
2015
- 2015-01-13 US US14/595,949 patent/US9833458B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2015-01-19 LT LTPA2015001C patent/LTC1334091I2/lt unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU230375B1 (hu) | Tioflavin-származékok és alkalmazásuk az Alzheimer-kór diagnózisában és kezelésében | |
| US9808541B2 (en) | Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition | |
| US7700616B2 (en) | Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses | |
| AU2001286702A1 (en) | Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and theraphy of alzheimer's disease | |
| AU2011200667B2 (en) | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses | |
| US20080219922A1 (en) | Alzheimer's Disease Imaging Agents | |
| WO2010135493A2 (en) | Alzheimer's disease imaging agents | |
| JP2021102593A (ja) | タウを画像化する新規化合物 | |
| CZ20001685A3 (cs) | Sloučeniny pro diagnózu Alzheimerovy nemoci a in vivo zobrazení a prevenci deposit amyloidu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: UNIVERSITY OF PITTSBURGH - OF THE COMMONWEALTH, US Free format text: FORMER OWNER(S): UNIVERSITY OF PITTSBURGH, US |