DE102010045797A1 - Verbindungen für die Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen am Riechepithel - Google Patents

Verbindungen für die Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen am Riechepithel Download PDF

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Alexander Boländer
Jochen Herms
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Technische Universitaet Darmstadt
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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen mit hoher Affinität für das Aβ-Protein, α-Synuclein oder für Tau-PHF-Aggregate, welche als vorzugsweise fluoreszente Sonden für die in vivo Diagnostik von neurodegenerativen Erkrankungen geeignet sind, wie z. B. Alzheimer Demenz und Morbus Pakinson. Die Verbindungen zeichnen sich durch geeignete physikochemische Eigenschaften (Anregungswellenlänge, Emissionswellenlänge, Stokes-Shift, Extinktion) sowie hoher Affinität und Selektivität zu den Zielproteinen aus.

Description

  • Die vorliegende Erfindung beschreibt Verbindungen mit Affinität für das Aβ-Protein, für α-Synuclein und/oder für Tau-PHF-Aggregate, welche als vorzugsweise fluoreszente Sonden für die in vivo Diagnostik von neurodegenerativen Erkrankungen geeignet sind, wie z. B. Alzheimer Demenz und Morbus Parkinson. Die Verbindungen zeichnen sich durch geeignete physikochemische Eigenschaften (wie Anregungswellenlänge, Emissionswellenlänge, Stokes-Shift, Extinktion) sowie hohe Affinität und Selektivität zu den Zielproteinen aus. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung solcher Verbindungen zu Diagnosezwecken sowie ein Verfahren zur Diagnose neurodegenerativer Erkrankungen.
  • Die frühzeitige Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Morbus Parkinson bringt für die Patienten erhebliche Vorteile in der Therapie. Allerdings ist die sichere Diagnose des Morbus Alzheimer, insbesondere die der frühen Krankheitsstadien, zum gegenwärtigen Zeitpunkt nur durch postmortale mikroskopische Untersuchung sicher möglich.
  • Die aktuellen Methoden am lebenden Alzheimer-Patienten sind heterogen und stützen sich auf Fremdanamnese, bildgebende Verfahren, kognitive Tests und Ausschluss anderer neurodegenerativer Erkrankungen. Die Diagnose am lebenden Patienten, vor allem im frühen Stadium der Erkrankung, ist oft nicht klar von anderen Demenzen abzugrenzen. Wenn erste Symptome im Kurzzeitgedächtnis auftreten, sind meist bereits erhebliche pathologische Veränderungen im Gehirn erfolgt. Zum Teil können diese Veränderungen mit so genannten nicht invasiven Untersuchungsmethoden erkannt werden, wie z. B. Computertomografie (CT), Magnetresonanztomografie (MRT) und Positronenemissionstomografie (PET).
  • WO 2009155017 offenbart radiopharmazeutische Zusammensetzungen, die eine hohe Affinität für Amyloid-Plaques besitzen und über Positronenemissionstomografie nachgewiesen werden.
  • WO 2007136996 beschreibt cyanine Farbstoffe, die zur Markierung von Biomolekülen genutzt werden, z. B. für die in vivo Diagnose von Krebs.
  • US 20020133019 offenbart Thioflavin-Derivate für die ante mortem in vivo Diagnose unter anderem von Alzheimer. Markierte Thioflavine binden dabei an Amyloid-Plaques und werden über Gamma-Imaging, MRT oder NMR-Spektroskopie detektiert.
  • Keine dieser Methoden und Farbstoffe ist in der Lage, frühe Stadien der Krankheiten zu erkennen und benötigt im Falle der Positronenemissionstomografie eine sehr teure und nicht weit verbreitete Infrastruktur.
  • Die Entnahme von Rückenmarksflüssigkeit (Liquor cerebrospinalis) zum Nachweis erhöhter Aβ-Werte erfordert eine Rückenmarkspunktion. Es stellt damit eine invasive Untersuchungsmethode dar, ist mit einer nicht zu vernachlässigenden Komplikationsrate verbunden und somit insbesondere nicht für Vorsorgeuntersuchungen geeignet.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, geeignete diagnostische Sonden für den Nachweis von neurodegenerativen Erkrankungen bereitzustellen, die über ein optisches Detektionsverfahren am Riechepithel und/oder Bulbus Olfactorius nachgewiesen werden können.
  • Die vorliegende Erfindung löst diese Aufgabe durch die Verwendung von bestimmten Verbindungen zur Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen. In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung weisen diese Verbindungen mindestens drei der folgenden Eigenschaften a)–f) auf:
    • a) eine > 10fache Extinktionszunahme bei der Beobachtungswellenlänge nach Bindung an das Aβ-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF-Aggregate gegenüber der freien Verbindung,
    • b) einen Stokes-Shift von > 20 nm,
    • c) einen Extinktionskoeffizienten ε > 10.000 L·mol–1·cm–1,
    • d) EC50 < 300 nM
    • e) einen log P-Wert von 1 bis 2,8,
    • f) eine topological polar surface area (TPSA) < 70 Å2.
  • Insbesondere weisen Verbindungen der folgenden Stoffklassen drei und mehr der vorgenannten Eigenschaften auf, so dass die vorliegende Erfindung die Bereitstellung von Arylaminothiazolen, 4,6-Divinylpyrimidinen, 3,6-Divinylpyridazinen, 2,5-Divinylpyrazinen, [4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazonen und/oder Diarylharnstoffen betrifft, welche eine Affinität zum Aβ-Protein, α-Synuclein und/oder Tau-PHF-Aggregaten besitzen und daher zur Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen geeignet sind.
  • Verbindungen der Substanzklasse der Arylaminothiazole umfassen Verbindungen, die vorzugsweise folgende allgemeine Struktur aufweisen:
    Figure 00030001
    worin
    X, Y, Z unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und
    R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
  • Verbindungen der Substanzklasse der 4,6-Divinylpyrimidine umfassen Verbindungen, die vorzugsweise folgende allgemeine Struktur aufweisen:
    Figure 00040001
    worin
    Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
    Figure 00040002
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    worin
    X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
    R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
  • Verbindungen der Substanzklasse der 2,5-Divinylpyrazine umfassen Verbindungen, die vorzugsweise folgende allgemeine Struktur aufweisen:
    Figure 00070001
    worin
    Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
    Figure 00070002
    Figure 00080001
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    worin
    X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
    R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
  • Verbindungen der Substanzklasse der [4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone umfassen Verbindungen, die vorzugsweise folgende allgemeine Struktur aufweisen:
    Figure 00100002
    worin
    Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    worin
    X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
    R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C5-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
  • Verbindungen der Substanzklasse der 3,6-Divinylpyridazine umfassen Verbindungen, die vorzugsweise folgende allgemeine Struktur aufweisen:
    Figure 00140001
    worin
    Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
    Figure 00140002
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    worin
    X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und
    R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
  • Verbindungen der Substanzklasse der Diarylharnstoffe umfassen Verbindungen, die vorzugsweise folgende allgemeine Struktur aufweisen:
    Figure 00170001
    worin
    X, X', Y, Y', Z, Z' unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und R1, R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
  • Wie hierin verwendet bedeutet ”C1-C6-Alkyl”: -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5 , -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, oder -CH(CH3)-C(CH3)3.
  • Bevorzugt sind -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5 , -C(CH3)3 und -C5H11. Insbesondere bevorzugt sind -CH3, -C2H5, -C3H7 und -CH(CH3)2.
  • Wie hierin verwendet bedeutet ”C2-C6-Alkenyl” -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2 oder -CH=CH-CH=CH-CH=CH2.
  • Bevorzugt sind -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3. Insbesondere bevorzugt sind -CH=CH2, -CH2-CH=CH2 und -CH=CH-CH3.
  • Wie hierin verwendet bedeutet ”C2-C6-Alkinyl” -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C-≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡H, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡ CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2 oder -CH(C≡CH)-C≡C-CH3.
  • Bevorzugt sind -C≡CH und -C≡C-CH3.
  • Wie hierin verwendet bedeutet ”C4-C6-Alkeninyl” -C≡C-CH≡CH2, -CH=CH-C≡CH, -CH2-C≡C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C≡CH, -C≡C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C≡CH, -C≡C-CH2-C≡CH, -C(CH3)=CH-C≡CH, -CH=C(CH3)-C≡CH, -C≡C-C(CH3)=CH2, oder -C≡C-C≡C-C≡CH.
  • Wie hierin verwendet bedeutet ”C3-C10-Cycloalkyl”
    Figure 00200001
  • Wie hierin verwendet bedeutet ”Thioalkyl” -S-C1-C6-Alkyl, worin C1-C6-Alkyl die oben angegebene Bedeutung hat. Bevorzugt sind folgende Reste -S-C2H5, -S-CH3, -S-C3H7, -S-CH(CH3)2, -S-C4H9, -S-CH2-CH(CH3)2, -S-CH(CH3)-C2H5, -S-C(CH3)3 und -S-C5H11. Insbesondere bevorzugt sind -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-CH(CH3)2 und -S-C(CH3)3.
  • Wie hierin verwendet bedeutet C1-C6-Haloalkyl eine C1-C6-Alkyl-Gruppe, welche mindestens ein Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, enthält. Bevorzugt sind die Gruppen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br und -CH2-CH2I.
  • Dementsprechend bedeutet C2-C6-Haloalkenyl eine C2-C6-Alkenyl-Gruppe, welche mindestens ein Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, enthält.
  • C2-C6-Haloalkinyl bedeutet eine C2-C6-Alkinyl-Gruppe, welche mindestens ein Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, enthält. C4-C6-Haloalkeninyl bedeutet eine C4-C6-Alkeninyl-Gruppe, welche mindestens ein Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, enthält und C3-C10-Halocycloalkyl bedeutet eine C3-C10-Cycloalkyl-Gruppe, welche mindestens ein Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, enthält.
  • Wie hierin verwendet bedeuten ”Alkyloxy” oder ”Alkoxy” -O-C1-C6-Alkyl, worin C1-C6-Alkyl die oben angegebene Bedeutung hat. Die folgenden C1-C6-Alkoxy-Gruppen sind bevorzugt: -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-CH(CH3)2, -O-C4H9, -O-CH2-CH(CH3)2, -O-CH(CH3)-C2H5, -O-C(CH3)3 und -O-C5H11. Insbesondere bevorzugt sind -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-CH(CH3)2 und -O-C(CH3)3.
  • Wie hierin verwendet bedeutet ”C1-C6-Alkanoyl” oder ”Acyl” eine C6-C16-Aryl- oder C1-C6-Alkyl-Gruppe, welche über eine Carbonylfunktion (-C(=O)-) angebunden ist, wie im Folgenden wiedergegeben: -CO-C1-C6-Alkyl, worin C1-C6-Alkyl die oben angegebene Bedeutung hat oder -CO-C6-C16-Aryl und ”Aryl” für Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl, Heteroaryl oder substituiertes Herteroaryl steht. Bevorzugt sind -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-C3H7, -CO-CH(CH3)2, -CO-C4H9, -CO-CH2-CH(CH3)2, -CO-CH(CH3)-C2H5, -CO-C(CH3)3 und -CO-C5H11. Insbesondere bevorzugt sind -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-C3H7, -CO-CH(CH3)2 und -CO-C(CH3)3.
  • Bevorzugte Substituenten sind folgende:
    -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-cyclo-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -P(O)(OCH(CH3)2)2, -C(OH)[P(O)(OH)2]2, -Si(CH3)2(C(CH3)3), -Si(C2H5)3, -Si(CH3)3, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-cyclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(cyclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-cyclo-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-cyclo-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-cyclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-cyclo-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-cyclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-cyclo-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CO-N[OH(OH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-cyclo-C3H5, -NH-CS-NH[CH(OH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(OH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH-cyclo-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(cyclo-C3H5)2, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-O(=NH)-N[O(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -C-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-cyclo-C3H5, -O-CO-NH[OH(CH3)2], -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(cyclo-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-cyclo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, cyclo-C3H5, cyclo-C4H7, cyclo-C5H9, cyclo-C6H11, cyclo-C7H13, cyclo-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5 , -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡ CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡ CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3.
  • Besonders bevorzugt sind Substituenten aus der Gruppe der Phenole, Methylanilin, Dimethylanilin, Methyl-2-aminopyridin, Dimethyl-2-aminopyridin.
  • Alle erfindungsgemäß eingesetzten und verwendbaren Verbindungen der Gruppe der Arylaminothiazole, 4,6-Divinylpyrimidine, 3,6-Divinylpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone und/oder der Diarylharnstoffe verfügen vorzugsweise über mindestens zwei und weiter bevorzugt über drei aromatische Ringe, welche direkt oder über eine Vinylbrücke oder über eine Harnstoffbrücke miteinander verbunden sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit drei aromatischen Ringen, welche über Vinylbrücken miteinander verbunden sind, wodurch sich ausgedehnte π-Elektronensysteme ergeben. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der vorgenannten Klassen mit delokalisierten Elektronen über mindestens 15 beteiligte Atome. Weiter bevorzugt sind Verbindungen mit π-Elektronensystemen, welche sich über mindestens 20 Name erstrecken und insbesondere bevorzugt sind delokalisierte Elektronensysteme, welche sich über 22 oder mehr Atome erstrecken.
  • Bei den 4,6-Divinylpyrimidinen, 3,6-Divinylpyridazinen und den 2,5-Divinylpyrazinen sind 22 Atome am π-Elektronensystem beteiligt, wenn Ar für einen 6-Ring steht, und das π-Elektronensystem erstreckt sich über 20 Atome, wenn Ar ein 5-Ring ist.
  • Die oben genannten Verbindungen können als fluoreszente Sonden zur Diagnostik von neurodegenerativen Erkrankungen eingesetzt werden. Hierbei sind alle Arten von Erkrankungen eingeschlossen, die zu einem fortschreitenden Verlust von Nervenzellen führen. Die Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen basiert sowohl auf der klinischen Präsentation mit topographisch typischer Verteilung und involviertem Zelltyp des degenerativen Prozesses als auch auf der Ablagerung von strukturell veränderten Proteinen wie Prion-Protein, Tau, Beta-Amyloid, Alpha-Synuclein, TDP-43 und/oder Huntington. Die Fluoreszenz der erfindungsgemäßen Substanzen wird bei Bindung an die Zielproteine entweder verstärkt oder signifikant verschoben. Dadurch ist erst das notwendige Signal-Rausch-Verhältnis möglich.
  • Der Begriff „Diagnostik oder Diagnose” umfasst dabei die Bereiche in vivo, in vitro, ex vivo Diagnostik. Generell dient die Diagnostik oder Diagnose ausschließlich oder hauptsächlich dazu, Informationen zu liefern. Diese Informationen geben Aufschluss über:
    • • physiologische oder pathologische Zustände oder
    • • angeborene Anomalien oder
    • • dienen zur Prüfung auf Unbedenklichkeit und/oder Verträglichkeit bei potentiellen Empfängern und/oder
    • • zur Überwachung therapeutischer Maßnahmen.
  • Bei der in vitro bzw. ex vivo Diagnostik werden vom menschlichen Körper stammende Proben verwendet, wie z. B. Blut, Serum, Plasma, Seminalflüssigkeit, Spinalflüssigkeit, peritoneale Flüssigkeit, Speichel, Sputum, Tränenflüssigkeit, Urin, Biopsiematerial oder Gewebespenden. Das Gewinnen einer solchen Probe kann, muss aber nicht, Teil des diagnostischen Verfahrens sein. In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das Gewinnen der zur Diagnose vorgesehenen Probe kein Schritt des erfindungsgemäßen Diagnoseverfahrens.
  • Bei der in vivo Diagnostik werden die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Bindung an das Aβ-Protein, α-Synuclein und/oder Tau-PHF-Aggregate im Riechepithel und/oder Bulbus Olfactorius nachgewiesen.
  • Die erfindungsgemäßen Arylaminothiazole, 4,6-Divinylpyrimidine, 3,6-Divinylpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone und/oder Diarylharnstoffe werden besonders bevorzugt zur Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen eingesetzt.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Arylaminothiazole, 4,6-Divinylpyrimidine, 3,6-Divinylpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone oder Diarylharnstoffe im Riechepithel und/oder Bulbus Olfactorius nachgewiesen.
  • Die Erfindung umfasst insbesondere ein Verfahren zur Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen umfassend,
    • a) Verabreichen wenigstens einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Arylaminothiazole, 4,6-Divinylpyrimidine, 3,6-Divinylpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone und Diarylharnstoffe; und
    • b) Diagnostizieren der (vermuteten) neurodegenerativen Erkrankung im Riechepithel und/oder Bulbus Olfactorius.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin ein Verfahren zur in vivo Detektion von Aβ-Protein, α-Synuclein und/oder Tau-PHF-Aggregaten umfassend,
    • a) Verabreichen wenigstens einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Arylaminothiazole, 4,6-Divinylpyrimidine, 3,6-Divinylpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone und Diarylharnstoffe; und
    • b) Detektieren der (gebundenen) Aβ-Proteine, α-Synucleine oder Tau-PHF-Aggregate im Riechepithel und/oder Bulbus Olfactorius.
  • Die hierin genannten Verbindungen wirken vorzugsweise als fluoreszente Sonden. Sie besitzen eine (vorzugsweise hohe) Affinität für das Aβ-Protein, α-Synuclein und/oder für Tau-PHF-Aggregate und binden – vorzugsweise spezifisch – an diese. Die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an eines oder mehrere der oben genannten Zielproteine ist optisch detektierbar. Die Extinktionszunahme bei Bindung an das Zielprotein ist bevorzugt gekennzeichnet durch eine > 10x Zunahme der Verbesserung des Signal-Rausch-Verhältnisses gegenüber der freien Verbindung und kann experimentell z. B. durch die Verringerung des Hintergrundrauschens bestimmt werden. Bevorzugt sind Verbindungen, die einen Extinktionskoeffizienten von ε > 10.000 L·mol–1·cm–1 aufweisen. Die Bestimmung des Extinktionskoeffizienten bzw. der Extinktion erfolgt in bestimmten Ausführungsformen bei 25°C, pH 7, dem jeweiligen Absorptionsmaximum der Verbindung mit DMSO als Lösungsmittel.
  • Der Unterschied zwischen Exzitationsmaximum und Emissionsmaximum wird als Stokes-Shift bezeichnet und dieser Wert bestimmt im Wesentlichen, wie gut eine Verbindung für Fluoreszenz-Untersuchungen geeignet ist. Umso größer der Stokes-Shift, desto leichter können Unterschiede zwischen Emission und Exzitation detektiert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugterweise durch einen Stokes-Shift > 20 nm charakterisiert.
  • Besonders bevorzugt sind weiterhin Verbindungen, die eine Halbwertszeit in vivo von > 60 min besitzen. Hierzu werden in bestimmten Ausführungsformen Verweildauer und Ausscheidungsrate entsprechend markierter Sonden (z. B. 3H, 11C, 18F) bestimmt.
  • Die Affinität der fluoreszenten Sonden wird im Regelfall durch die Verdrängung von fluoreszenten oder radioaktiven Referenzliganden indirekt bestimmt. In einer Ausführungsform ist die Affinität der erfindungsgemäßen Liganden durch eine Verdrängung von Thioflavin S, Thioflavin T oder 11C-PIB mit einem EC50 < 300 nM charakterisiert. Diese kann z. B. gemessen werden, wie in Lockhart et al., March 4, 2005, The Journal of Biological Chemistry, 280, 7677–7684 unter Material & Methoden beschrieben worden ist, im Speziellen die beiden Absätze „Radioligand Competition Assay" und „Fluorescence Competition Assay".
  • Bevorzugt sind Verbindungen, die eine erhöhte potentielle Hirngängigkeit bei reduzierter Bindung an weiße Hirnmasse aufweisen sowie eine reduzierte Plasmaprotein-Bindung besitzen.
  • Das Diffusionsvermögen einer Verbindung durch die Endothelien der Blut-Hirn-Schranke wird maßgeblich durch seine Fettlöslichkeit (Lipophilie) und Größe bestimmt. In einer bevorzugten Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Molmasse < 500 g/mol.
  • Der log P-Wert und der log D-Wert sind Modellmaße für das Verhältnis zwischen Lipophilie (Fettlöslichkeit) und Hydrophilie (Wasserlöslichkeit) einer Substanz. Die Erwartung ist, mit Hilfe des Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten die Verteilungskoeffizienten dieses Stoffes in anderen Systemen mit einer wässrigen und einer lipophilen Phase abschätzen zu können. Der log P-Wert ist größer als eins, wenn eine Substanz besser in fettähnlichen Lösungsmitteln wie n-Oktanol löslich ist, kleiner als eins wenn sie besser in Wasser löslich ist. Entsprechend ist log P-Wert positiv für lipophile und negativ für hydrophile Substanzen. Bevorzugt sind Verbindungen, die einen log P-Wert von 1 bis 2,8 haben. In weiteren Ausführungsformen sind Verbindungen mit einem log D-Wert < 5 bevorzugt. Die Messung des log P-Werts oder des log D-Werts erfolgt über ein Oktanol/Wasser-Zwei-Phasensystem und UV/VIS-Spektroskopie bei 25°C und pH 7. Da nicht für alle Chemikalien der log P-Wert und/oder der log D-Wert gemessen werden kann, gibt es auch andere Modelle für die Vorhersage, z. B. durch Quantitative Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (QSAR) oder durch Linear Free Energy Relationships (LFER).
  • Die potentielle Hirngängigkeit der Verbindungen kann auch über die topological polar surface area (TPSA) definiert werden. Diese ist definiert als die Summe der Oberflächenbeiträge der polaren Atome (in der Regel Sauerstoffatome, Stickstoffe und/oder Wasserstoffatome) in einem Molekül. Die Berechnung wurde unter anderem von Ertl, P. et al., Fast calculation of molecular polar surface area as a sum of fragment based contributions and its application to the prediction of drug transport properties, J. Med. Chem., 2000, 43, 3714–3717 beschrieben. Bevorzugt sind damit insbesondere Verbindungen mit einem TPSA < 70 Å2.
  • Ladungsfreiheit bzw. eine schwache Basizität der Verbindungen fördern die gute Penetration durch die Blut-Hirnschranke Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin durch eine gute Photostabilität (geringe Photobleichung) und durch eine kurzlebige Singulettanregung gegenüber einer langlebigen Triplettanregung charakterisiert.
  • In weiteren Ausführungsformen besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine oder mehrere der folgenden physikochemischen Eigenschaften. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, welche mindestens drei der folgenden Eigenschaften a)–f) aufweisen:
    • a) eine > 10-fache Extinktionszunahme bei der Beobachtungswellenlänge nach Bindung an das Aβ-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF-Aggregate gegenüber der freien Verbindung,
    • b) einen Stokes-Shift von > 20 nm,
    • c) einen Extinktionskoeffizienten ε > 10.000 L·mol–1·cm–1,
    • d) EC50 < 300 nM,
    • e) einen log P-Wert von 1 bis 2,8,
    • f) eine topological polar surface area (TPSA) < 70 Å2.
  • Bevorzugt sind weiterhin Ausführungsformen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens drei der folgenden Eigenschaften a)–f) aufweisen, wobei mindestens eine ausgewählt ist von den Eigenschaften e)–f):
    • a) eine > 10-fache Extinktionszunahme bei der Beobachtungswellenlänge nach Bindung an das Aβ-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF-Aggregate gegenüber der freien Verbindung,
    • b) einen Stokes-Shift von > 20 nm,
    • c) einen Extinktionskoeffizienten ε > 10.000 L·mol–1·cm–1,
    • d) EC50 < 300 nM,
    • e) einen log P-Wert von 1 bis 2,8,
    • f) eine topological polar surface area (TPSA) < 70 Å2.
  • Weiterhin bevorzugt sind Ausführungsformen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens drei der folgenden Eigenschaften a)–g) aufweisen, wobei mindestens eine ausgewählt ist von den Eigenschaften e)–g):
    • a) eine > 10-fache Extinktionszunahme bei der Beobachtungswellenlänge nach Bindung an das Aβ-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF-Aggregate gegenüber der freien Verbindung,
    • b) einen Stokes-Shift von > 20 nm,
    • c) einen Extinktionskoeffizienten ε > 10.000 L·mol–1·cm–1,
    • d) EC50 < 300 nM,
    • e) einen log P-Wert von 1 bis 2,8,
    • f) eine topological polar surface area (TPSA) < 70 Å2,
    • g) einen log D-Wert < 3.
  • Ebenso bevorzugt sind Ausführungsformen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens drei der folgenden Eigenschaften a)–f) aufweisen, wobei mindestens eine ausgewählt ist von den Eigenschaften a) und d):
    • a) eine > 10-fache Extinktionszunahme bei der Beobachtungswellenlänge nach Bindung an das Aβ-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF-Aggregate gegenüber der freien Verbindung,
    • b) einen Stokes-Shift von > 20 nm,
    • c) einen Extinktionskoeffizienten ε > 10.000 L·mol–1·cm–1,
    • d) EC50 < 300 nM,
    • e) einen log P-Wert von 1 bis 2,8,
    • f) eine topological polar surface area (TPSA) < 70 Å2.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens drei der folgenden Eigenschaften a)–i) auf:
    • a) eine > 10-fache Extinktionszunahme bei der Beobachtungswellenlänge nach Bindung an das Aβ-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF-Aggregate gegenüber der freien Verbindung,
    • b) einen Stokes-Shift von > 20 nm,
    • c) einen Extinktionskoeffizienten ε > 10.000 L·mol–1·cm–1,
    • d) EC50 < 300 nM,
    • e) einen log P-Wert von 1 bis 2,8,
    • f) eine topological polar surface area (TPSA) < 70 Å2,
    • g) eine Molmasse < 500 g/mol,
    • h) eine Halbwertszeit in vivo von > 60 min,
    • i) einen log D-Wert < 3.
  • Die hierin offenbarten Verbindungen sind besonders vorteilhaft für die frühzeitige Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen aus der Gruppe der Tauopathien. Die Gruppe der Tauopathien umfasst neurodegenerative Krankheitsbilder, deren gemeinsames Merkmal die Ansammlung des Tau-Proteins, eines niedermolekularen Phosphoproteins, welches sich in Zellen an stützende Zytoskelett-Proteine (Mikrotubuli) anlagert und deren Zusammenbau reguliert, im Gehirn ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden die hierin genannten Verbindungen für die frühzeitige Diagnose von Tauopathien genutzt, wie z. B. Morbus Alzheimer, kortikobasale Degeneration, agryophilic grain disease, Morbus Pick, FTDP-17 (Frontotemporale Demenz und Parkinsonismus des Chromosoms 17) oder progressive supranukleäre Blickparese.
  • Die Verbindungen sind erfindungsgemäß weiterhin vorteilhaft für die frühzeitige Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen aus der Gruppe der Synucleinopathien. Die Gruppe der Synucleinopathien umfasst neurodegenerative Krankheitsbilder, deren gemeinsames Merkmal die Ansammlung des α-Synuclein-Proteins im Gehirn ist, wie z. B. Morbus Parkinson. Das α-Synuclein-Protein ist ein Protein von 140 Aminosäuren, das normalerweise nur in den presynaptischen Fortsätzen von Neuronen vorkommt. α-Synuclein ist ein Hauptbestandteil von neuronalen intrazellulären Proteinaggregaten (= Levy-Körperchen), dem charakteristischen neuropathologischen Merkmal der Synucleinopathien.
  • Diagnostische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung aus der Gruppe der Arylaminothiazole, 4,6-Divinylpyrimidine, 3,6-Divinylpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone und Diarylharnstoffe, werden in einer zum Erreichen einer detektierbaren optischen Antwort in der bildgebenden Diagnostik effektiven Dosis verabreicht. Eine detektierbare optische Antwort ist dadurch charakterisiert, dass eine Änderung oder das Auftreten eines optischen Signals beobachtet oder durch Instrumente gemessen werden kann. In bestimmten Ausführungsformen handelt es sich bei der optischen Antwort um eine Änderung der Fluoreszenz, wie z. B. eine Änderung in der Intensität, Exzitations- oder Emissionswellenlänge, Fluoreszenzlebensdauer oder Fluoreszenz-Polarisation.
  • Die Verbindungen aus der Gruppe der Arylaminothiazole, 4,6-Divinylpyrimidine, 3,6-Divinylpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone und Diarylharnstoffe können systemisch oder lokal verabreicht werden. In einer Ausführungsform werden die Verbindungen intravenös verabreicht. In einer anderen Ausführungsform werden die fluoreszenten Sonden parenteral verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen enteral verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen oral verabreicht. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen topisch nasal verabreicht. Die Zusammensetzungen mit den erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen enthalten typischerweise eine effektive Konzentration der Verbindungen in einer wässrigen Lösung oder Suspension, welche weiterhin Puffer, Tenside, Thixotropiermittel, Cosolventien, Geschmacksmittel oder dergleichen enthalten kann.
  • Die hierin genannten Verbindungen sind vorzugsweise in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. In weiteren Ausführungsformen können die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen die Blut-Gewebe-Schranke, die Blut-Leber-Schranke, die Blut-Liquor-Schranke, die Liquor-Hirn-Schranke, die Blut-Nerven-Schranke und/oder die Plazentaschranke überwinden. Neben dem Gehirn befinden sich die krankheitsursächlichen Proteinablagerungen auch im Riechepithel und/oder Bulbus olfactorius.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden die in der vorliegenden Anmeldung offenbarten Verbindungen nach Anlagerung an ein Aβ-Protein, α-Synuclein und/oder Tau-PHF-Aggregate im Riechepithel und/oder Bulbus olfactorius des Patienten nachgewiesen. Der Nachweis erfolgt mittels Adaption der Lichtfaseroptiken oder der Fluoreszenzmikroskopie.
  • Die Detektion erfolgt mittels geeigneter Filtersysteme oder Detektoren, die im Stand der Technik bekannt sind. Bevorzugt ist eine Exzitation im Wellenlängenbereich von 380–900 nm und eine Emission bei 400–1000 nm. Besonders bevorzugt ist die Exzitation zwischen 450–500 nm und die Emission bei 600–650 nm oder 600–700 nm.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird Alzheimer Demenz aufgrund der gesicherten Abwesenheit von Tau-Aggregaten im Darmepithel diagnostiziert. Die Tau-Aggregation im Darmepithel korreliert invers mit der Diagnose Alzheimer Demenz: Der fehlende Nachweis von Tau-Aggregaten mit den offenbarten Verbindungen ist ein sicheres Zeichen für Alzheimer Demenz.
  • Bevorzugt ist eine Verwendung der Verbindungen der Arylaminothiazole, 4,6-Divinylpyrimidine, 3,6-Divinylpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone und/oder Diarylharnstoffe für die Herstellung eines Diagnosemittels zur Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen.
  • Über den Nachweis der vorgenannten Aggregate im Riechepithel und/oder Bulbus olfactorius ist es erstmals möglich neurodegenerative Erkrankungen nicht-invasiv und ante mortem zu erkennen und damit vorteilhaft einfach und schnell nachzuweisen. Der Einsatz der Verbindungen als fluoreszente Sonden hat den Vorteil, den apparativen Aufwand und damit auch die Kosten erheblich zu senken.
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um folgende Verbindungen: 4-((1E)-2-(6-(4-(Dimethylamino)styryl)pyrimidin-4-yl)vinyl)-N,N-dimethylbenzylamin
    Figure 00320001
    4,4'-(1E,1'E)-2,2'-(2-(Methylthio)pyrimidin-4,6-diyl)bis(ethen-2,1-diyl)bis(N,N-dimethylanilin)
    Figure 00320002
    4,6-bis((E)-2-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)vinyl)pyrimidin
    Figure 00330001
    4,6-bis((E)-2-(Naphthalen-1-yl)vinyl)pyrimidin
    Figure 00330002
    4,4'-(1E,1'E)-2,2'-(Pyrazin-2,5-diyl)bis(ethen-2,1-diyl)bis(N,N-dimethylanilin)
    Figure 00330003
    2,5-bis((E)-2-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)vinyl)pyrazin
    Figure 00330004
    2,5-bis(4-Methoxystyryl)pyrazin
    Figure 00330005
    (Z)-1-(4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-((9-methyl-9H-carbazol-3-yl)methylen)hydrazin
    Figure 00340001
    (Z)-1-(4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-((pyridin-3-yl)methylen)hydrazin
    Figure 00340002
    N'-(4-(7-(Diethylamino)-2-oxo-2H-chromen-3-yl)thiazol-2-yl)nicotinhydrazid
    Figure 00340003
    1-(Benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-yl)-3-(3-fluorbenzyl)harnstoff
    Figure 00340004
  • Beispiele
  • Beispiel 1:
  • BSc4090: 4-((1E)-2-(6-(4-(Dimethylamino)styryl)pyrimidin-4-yl)vinyl)-N,N-dimethylbenzenamin
    Figure 00350001
  • Synthese: 4,6-Dimethylpyrimidin (100 mg, 0,92 mmol), 4-(Dimethylamino)benzaldehyd (275 mg, 1,85 mmol) und Aliquat 336 (13 mg, 0,03 mmol) werden in 5 M NaOH-Lösung (10 ml) gelöst. Die Lösung wird für 1 h bei 110°C zum Sieden erhitzt, anschließend für 3 h bei Raumtemperatur (RT) gerührt. Die Lösung wird filtriert und der erhaltene Feststoff aus Methanol (15 ml) umkristallisiert. Es werden 65 mg (20%) von BSc4090 als gelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 8,90 (s, 1H), 7,73 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 7,06 (s, 1H), 6,76 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 2,93 (s, 12H) ppm.
    13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 163.4, 158.5, 151.5, 137.6, 129.5, 124.2, 121.2, 115.4, 112.4, 40.6 ppm.
    MS (EI) m/z = 370 (M+), 326, 283
  • Beispiel 2:
  • BSc4097: 4,4'-(1E,1'E)-2,2'-(2-(Methylthio)pyrimidin-4,6-diyl)bis(ethen-2,1-diyl)bis(N,N-dimethlanilin)
    Figure 00350002
  • Synthese: 4,6-Dimethylpyrimidin-2-thiol (100 mg, 0,64 mmol), 4-(Dimethylamino)benzaldehyd (193,5 mg, 1,29 mmol) und Aliquat 336 (25 mg, 0,06 mmol) werden in 5 M NaOH-Lösung (10 ml) gelöst. Die Lösung wird für 1 h bei 110°C zum Sieden erhitzt, anschließend für 3 h bei RT gerührt. Die Lösung wird filtriert und der erhaltene Feststoff aus Methanol (15 ml) umkristallisiert. Es werden 175 mg BSc4097 (65%) als gelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7,80 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 6,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 3,01 (s, 12H), 2,67 (s, 3H) ppm.
    13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 171,2, 163,1, 151,0, 137,1, 129,1, 124,0, 121,1, 112,1, 110,7, 40,2, 14,2 ppm.
    MS (EI) m/z = 416 (M+), 401, 369, 326
  • Beispiel 3:
  • BSc4327: 4,6-bis((E)-2-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)vinyl)pyrimidin
    Figure 00360001
  • Synthese: 4,6-Dimethylpyrimidin (150 mg, 1,38 mmol), 1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbaldehyd (302,3 mg, 2,77 mmol) und Aliquat 336 (55 mg, 0,13 mmol) werden in 5 M NaOH-Lösung (15 ml) gelöst. Die Lösung wird für 1 h bei 110°C zum Sieden erhitzt, anschließend für 3 h bei RT gerührt. Die Lösung wird filtriert und der erhaltene Feststoff säulenchromatographisch aufgereinigt (Axel Semrau FlashMaster Cy/EE gradient). Es werden 162 mg BSc4327(40%) als gelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8,98 (s, 1H), 7,86 (d, J = 15,5 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,73 (q, m, 6H), 6,21 (m, 2H), 3,77 (s, 6H) ppm.
    13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 162,7, 158,5, 130,8, 125,9, 124,4, 121,4, 116,1, 110,0, 109,1, 108,3, 34,3 ppm.
    MS (ESI) m/z = 289.2 (M+(–1)), 275.2,
  • Beispiel 4:
  • BSc4328: 4,6-bis((E)-2-(naphthalen-1-yl)vinyl)pyrimidin
    Figure 00370001
  • Synthese: 4,6-Dimethylpyrimidin (100 mg, 0,92 mmol), 1-Naphthaldehyd (287,4 mg, 1,84 mmol) und Aliquat 336 (37 mg, 0,09 mmol) werden in 5 M NaOH-Lösung (15 ml) gelöst. Die Lösung wird für 1 h bei 110°C zum Sieden erhitzt, anschließend für 3 h bei RT gerührt. Die Lösung wird filtriert und der erhaltene Feststoff säulenchromatographisch aufgereinigt (Axel Semrau FlashMaster Cy/EE gradient). Es werden 110 mg BSc4328 (40%) als grüngelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9,12 (s, 1H), 8,69 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,78 (m, 6H), 7,45 (m, 6H), 7,24 (s, 1H), 7,06 (d, J = 15,6 Hz, 2H) ppm.
    13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 162,8, 158,8, 134,1, 133,7, 133,2, 131,5, 129,7, 128,5, 126,6, 126,1, 125,5, 124,5 123.7, 116,9 ppm.
    MS (EI) m/z = 383 (M+(-1)), 275.2,
  • Beispiel 5:
  • BSc4352: 4,4'-(1E,1'E)-2,2'-(Pyrazin-2,5-diyl)bis(ethen-2,1-diyl)bis(N,N-dimethylanilin)
    Figure 00370002
  • Synthese: 2,5-Dimethylpyrazin (0,125 g, 1,16 mmol) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 4-(Dimethylamino)benzaldehyd (0,345 g, 2,32 mmol) sowie Kalium-t-butanolat (0,26 g, 2,32 mmol) versetzt und für 4 h auf 80°C erhitzt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen. Dabei kristallisiert ein Feststoff aus. Die Lösung mit dem auskristallisierten Feststoff wird filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0,308 g (Ausbeute: 72%) des Produktes BSc4352 als roter Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3 , 500 MHz): δ = 8,49 (s, 2H), 7,62 (d, J = 16 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 4H), 6,96 (d, J = 16 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,9 Hz, 4H), 3,02 (s, 12H) ppm.
    13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 149,7, 148,0, 141,7, 132,8, 127,5, 123,7, 118,7, 111,2, 39,3 ppm.
  • Beispiel 6:
  • BSc4353: 2,5-bis((E)-2-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)vinyl)pyrazin
    Figure 00380001
  • Synthese: 2,5-Dimethylpyrazin (0,125 g, 1,16 mmol) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbaldehyd (0,252 g, 2,32 mmol) sowie Kalium-t-butanolat (0,26 g, 2,32 mmol) versetzt und für 4 h auf 80°C erhitzt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen. Dabei kristallisiert ein Feststoff aus. Die Lösung mit dem auskristallisierten Feststoff wird filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0,215 g (Ausbeute: 64%) des Produktes BSc4353 als orange-roter Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3 , 500 MHz): δ = 8,040 (s, 2H), 7,62 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 6,70 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 6,19 (m, 2H), 3,76 (s, 6H) ppm.
    13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 147,8, 142,1, 130,5, 124,1, 120,6, 119,3, 107,9, 107,8, 33,3 ppm.
  • Beispiel 7:
  • BSc4354: 2,5-bis(4-Methoxystyryl)pyrazin
    Figure 00390001
  • Synthese: 2,5-Dimethylpyrazin (0,125 g, 1,16 mmol) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 4-Methoxybenzaldehyd (0,315 g, 2,32 mmol) sowie Kalium-t-butanolat (0,26 g, 2,32 mmol) versetzt und über 4 h auf 80°C erhitzt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen. Dabei kristallisiert ein Feststoff aus. Die Lösung mit dem auskristallisierten Feststoff wird filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum werden 0,370 g (Ausbeute: 93%) des Produktes BSc4354 als gelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 8,54 (s, 2H), 7,67 (d, J = 16 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,04 (d, J = 16 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 4H), 3,85 (s, 6H) ppm.
    13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 158,3, 146,9, 141,0, 131,7, 126,7, 120,0, 112,3, 53,4 ppm.
  • Beispiel 8:
  • BSc4342: (Z)-1-(4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-((9-methyl-9H-carbazol-3-yl)methylen)hydrazin
    Figure 00390002
  • Synthese: Zu 4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)anilin (226 mg, 1 mmol) in 6 N HCl(aq) (1 ml) wird bei 0°C NaNO2 (76 mg, 1,1 mmol) in Wasser (1 ml) zugegeben und 5 min gerührt. Die erhaltene Lösung wird bei –5°C langsam zu einer Lösung von SnCl2 (500 mg, 2,6 mmol) in konz. HCl(aq) (0,5 ml) gegeben und im Anschluss 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 9-Methyl-9H-carbazol-3-carbaldehyd (226 mg, 1 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) und NaOH (3 g, 75 mmol) werden zu der Reaktionslösung gegeben und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird zweimal mit Wasser gewaschen über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (1:1 EtOAc/Hexan, Kieselgel) werden 291 mg (67,4%) BSc4342 erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ = 10,87-10,84 (s, 1H), 8,44-8,42 (s, 1H), 8,26-8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19-8,16 (s, 1H), 8,08-8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99-7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,98-7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94-7,90 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,67-7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63-7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,40-7,36 (td, J = 8,0 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 3H), 3,92-3,90 (s, 3H) ppm.
    13C-NMR (500 MHz, DMSO): δ = 167,60, 153,77, 148,09, 140,95, 140,82, 140,39, 133,76, 128,66, 126,36, 126,23, 125,91, 124,47, 123,82, 123,67, 122,51, 122,10, 121,89, 121,55, 120,36, 119,36, 118,69, 111,84, 109,46, 109,30, 29,04 ppm.
    MS (EI): m/z = 432(M)+.
  • Beispiel 9:
  • BSc4337: (Z)-1-(4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenyl)-2-((pyridin-3-yl)methylen)hydrazin
    Figure 00400001
  • Synthese: Zu 4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)anilin (226 mg, 1 mmol) in 6 N HCl(aq) (1 ml) wird bei 0°C NaNO2 (76 mg, 1,1 mmol) in H2O (1 ml) zugegeben und 5 min gerührt. Die erhaltene Lösung wird bei –5°C langsam zu einer Lösung von SnCl2 (500 mg, 2,6 mmol) in konz. HCl(aq) (0,5 ml) gegeben und im Anschluss 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nicotinaldehyd (107 mg, 1 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) und NaOH (3 g, 75 mmol) werden zu der Reaktionslösung gegeben und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird zweimal mit Wasser gewaschen über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung (1:1 EtOAc/Hexan, Kieselgel) werden 257 mg, (77,9%) BSc4337 erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ = 11,07-11,05 (s, 1H), 8,86-8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,53-8,50 (dd, J = 5,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13-8,10 (dt, J = 8,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09-8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 4H), 7,52-7,47 (td, J = 8,0 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,41-7,37 (td, J = 8,0 Hz, J = 1,0 Hz, 1H), 7,28-7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ppm.
    13C-NMR (500 MHz, DMSO): δ = 167,40, 153,70, 149,00, 147,58, 147,28, 135,60, 133,84, 132,24, 131,13, 128,66, 126,28, 124,62, 123,74, 123,58, 122,00, 121,94, 112,30 ppm.
    MS (EI): m/z = 330 (M)+.
  • Beispiel 10:
  • BSc4007: M-(4-(7-(Diethylamino)-2-oxo-2H-chromen-3-yl)thiazol-2-yl)nicotinohydrazid
    Figure 00410001
  • Synthese: 3-(2-Carbamothioylhydrazinecarbonyl)pyridiniumchlorid (0,116 g, 0,5 mmol) wird in ca. 3 ml EtOH gelöst, mit 3-(2-Bromoacetyl)-7-(diethylamino)-2H-chromen-2-on (0,169 g, 0,5 mmol) versetzt und unter Rückfluss erhitzt (30 min). Der Ansatz wird auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei ein Feststoff (Hydrobromid des Phenylthiazolbenzhydrazides) ausfällt. Die Lösung wird filtriert und der gewonnene Feststoff mit kaltem EtOH gewaschen. Zur Überführung des Rohproduktes in die salzfreie Form wird der Feststoff in EE gelöst/suspendiert und mit ges. NaHCO3-Lsg. (3 × 25 ml) und ges. NaCl-Lsg. (1 × 25 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0,150 g (Ausbeute: 69%) des Produktes BSc4007 als gelben Feststoff.
    1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ = 11,13 (s, NH), 9,75 (s, NH), 9,12 (s, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,50 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 6H) ppm.
    13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 171,8, 165,5, 159,9, 155,6, 153,1, 150,9, 148,7, 145,4, 139,8, 135,6, 130,2, 128,5, 124,2, 113,7, 109,8, 108,3, 106,8, 96,5, 45,0, 12,7 ppm.
  • Beispiel 11:
  • BSc4138: 1-(Benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-yl)-3-(3-fluorobenzyl)harnstoff
    Figure 00420001
  • Synthese: 100 mg (0,529 mmol, 1 Äq.) 2,1,3-Benzoxadiazol-5-carbonsäureazid werden in 3 ml trockenem DMF gelöst. Zu der Lösung werden 80 mg (0,635 mmol, 1,2 Äq.) 4-Fluorobenzylamin gegeben und bei 55°C für 24 h gerührt. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser versetzt und gekühlt. Anschließende Filtration und Waschen des Rückstandes mit Wasser ergeben 118 mg (Ausbeute 42%) des Produktes BSc4138 als weißen Feststoff.
    1H-NMR (DMSO, 500 MHz): δ = 4,54 (d, J = 5,91 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 9,45 (t, J = 5,9 Hz, NH) ppm.
    13C-NMR (DMSO, 125 MHz): δ = 42,38, 113,60, 113,94, 115,73, 116,32, 123,23, 130,20, 131,31, 137,64, 141,85, 148,74, 149,00, 162,15, 164,59 ppm.
  • Beispiel 12:
  • Färbeprotokoll für die erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die Gewebeproben wurden in 10% gepufferter Formalin-Lösung fixiert und in Paraffin eingebettet. Am Mikrotom wurden 4 μm dicke Schnitte angefertigt und im Wasserbad auf Objektträger aufgezogen. Die Entparaffinierung erfolgte über folgende Schritte:
    Xylol 15 min, 100% Ethanol 10 min, 96% Ethanol 10 min, 70% Ethanol 10 min und Lagerung in Wasser bis zur Färbung.
  • Die Färbung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte anschließend über folgende Arbeitsschritte:
    Arbeitsschritt Reagenz Zeit Bemerkungen
    1. Saures Hämalaun 10 min Zellkernfärbung
    2. Leitungswasser bläuen 5 min -
    3. Färbelösung 5 min Siehe Erläuterung
    4. EtOH/MeOH spülen mit 3–6 ml
    5. Leitungswasser spülen 3–5min -
    6. 1% Essigsäure 10–20 min Differenzieren
    7. Leitungswasser spülen 5 min -
    8. Eindecken - Mit Glycerin-Puffer-Gemisch
  • Zu Arbeitsschritt 3:
  • Die erfindungsgemäßen Farbstoffe wurden aus 0,01–1% ethanolischer oder methanolischer Lösung auf den Gewebsschnitt aufgetropft (50–200 μL) und in einer feuchten, EtOH/MeOH gesättigten und lichtgeschützten Kammer für 10 min inkubiert. Bei schwer löslichen Substanzen wurde bis zu 10% DMSO zugegeben und gegebenenfalls durch einen Spritzenfilter (0,45 μm Porengröße) filtriert.
  • Beispiel 13:
  • Mikroskopie der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die Proben wurden, wie in Beispiel 12 beschrieben, mit den erfindungsgemäßen Farbstoffen gefärbt und dann mit einem Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluore, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX untersucht. Je nach dem eingesetzten Farbstoff wurde entweder ein FITC-Filter oder ein DAPI-Filter benutzt. Die Ergebnisse sind in den 1–21 zu sehen und zeigen die Bindung und Visualisierung der erfindungsgemäßen Farbstoffe.
  • Beispiel 14:
  • Radioliganden-Kompetitionsassay
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde über einen Radioliganden Kompetitionsassay überprüft. Hierzu wurde Aβ-(1-42)-Peptid in einer Konzentration von 10 mg/ml in PBS mit 0.1% BSA zusammen mit [1251]IMPY 0.1 nM und unterschiedlichen Konzentrationen des Liganden für 3 h bei 20°C inkubiert und anschließend durch einen Whatman GF/B Filter filtriert.
  • Figurenbeschreibung
  • 1: Färbung mit BSc4258 humanes Riechepithel, Patient AD+; Tau-Aggregate, FITC-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 2: Färbung mit BSc4258 humanes Hirngewebe, Patient AD+; amyloider Plaque), FITC-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 3: Färbung mit BSc4090 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aβ Plaque, FITC-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 4: Färbung mit BSc4090 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aβ Plaque, DAPI-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 5: Färbung mit BSc4097 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aβ Plaque, DAPI-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 6: Färbung mit BSc4097 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aβ Plaque (Übersicht), DAPI-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 7: Färbung mit BSc4327 Ammonshorn, männlich 82J, AD+, Aβ in einer Angiopathie, FITC-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 8: Färbung mit BSc4328 Ammonshorn, männlich 82J, AD+, Aβ Plaque, DAPI-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 9: Färbung mit BSc4352 Ammonshorn, männlich 82J, AD+, Aβ Plaque, DAPI-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 10: Färbung mit BSc4352 Ammonshorn, männlich 82J, AD+, Aβ Plaque, DAPI-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 11: Färbung mit BSc4353 Ammonshorn, männlich 82J, AD+, Aβ in einer Angiopathie, FITC-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 12: Färbung mit BSc4353 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aβ Plaque, FITC-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 13: Färbung mit BSc4354 Ammonshorn, männlich 82J, AD+, Aβ in einer Angiopathie, FITC-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 14: Färbung mit BSc4354 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aβ Plaque, FITC-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 15: Färbung mit BSc4342 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aβ Plaque, DAPI-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 16: Färbung mit BSc4342 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aβ Plaque, DAPI-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 17: Färbung mit BSc4337 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aβ Plaque, DAPI-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 18: Färbung mit BSc4337 Ammonshorn, männlich 89J, AD+, Aβ Plaque, DAPI-Filter, Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX
  • 19: Färbung mit BSc4007 Ammonshorn, männlich 89J, AD, Tau-Fibrille, DAPI-Filter; Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX)
  • 20: Färbung mit BSc4138 Ammonshorn, männlich 89J, AD, Tau-Fibrille, DAPI-Filter; Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX)
  • 21: Färbung mit BSc4138 Ammonshorn, männlich 89J, AD, Aβ Plaque, DAPI-Filter; Zeiss Axioskop, ABO 100 Hg-Fluoreszenzlampe, Kamera: Leica DFC300FX)
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2009155017 [0004]
    • WO 2007136996 [0005]
    • US 20020133019 [0006]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Lockhart et al., March 4, 2005, The Journal of Biological Chemistry, 280, 7677–7684 unter Material & Methoden beschrieben worden ist, im Speziellen die beiden Absätze „Radioligand Competition Assay” und „Fluorescence Competition Assay” [0047]
    • Ertl, P. et al., Fast calculation of molecular polar surface area as a sum of fragment based contributions and its application to the prediction of drug transport properties, J. Med. Chem., 2000, 43, 3714–3717 [0051]

Claims (19)

  1. Verwendung einer Verbindung zur Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen, wobei die Verbindung mindestens drei der folgenden Eigenschaften a)–f) aufweist: a) eine > 10-fache Extinktionszunahme nach Bindung an das Aβ-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF-Aggregate gegenüber der freien Verbindung, b) einen Stokes-Shift von > 20 nm, c) einen Extinktionskoeffizienten ε > 10.000 L·mol–1·cm–1, d) EC50 < 300 nM e) einen log P-Wert von 1 bis 2,8, f) eine topological polar surface area (TPSA) < 70 Å2.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei eine Verbindung von Arylaminothiazolen, 4,6-Divinylpyrimidinen, 3,6-Divinylpyridazinen, 2,5-Divinylpyrazinen, [4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazonen und/oder Diarylharnstoffen zur Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen eingesetzt wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die neurodegenerative Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe der Tauopathien.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei die neurodegenerative Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend oder bestehend aus Morbus Alzheimer, kortikobasaler Degeneration, agryophilic grain disease, Morbus Pick, FTDP-17 oder progressiver supranukleärer Blickparese.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–4, wobei die Verbindung spezifisch an Aβ-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF-Aggregate bindet.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–5, wobei die Verbindung und deren Bindung an ein Aβ-Protein, α-Synuclein und/oder an Tau-PHF-Aggregate mittels Lichtfaseroptik oder Fluoreszenzspektroskopie detektiert werden kann.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–6, wobei die Arylaminothiazole folgende allgemeine Struktur besitzen:
    Figure 00470001
    worin X, Y, Z unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen umfassen.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–6, wobei die 4,6-Divinylpyrimidine folgende allgemeine Struktur besitzen:
    Figure 00470002
    worin Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    worin X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen umfassen.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–6, wobei die 2,5-Divinylpyrazine folgende allgemeine Struktur besitzen:
    Figure 00510001
    worin Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
    Figure 00510002
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    Figure 00540001
    worin X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C5-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen umfassen.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–6, wobei die [4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone folgende allgemeine Struktur besitzen:
    Figure 00550001
    worin Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
    Figure 00550002
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    worin X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen umfassen.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–6, wobei die 3,6-Divinylpyridazine folgende allgemeine Struktur besitzen:
    Figure 00580001
    worin Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
    Figure 00580002
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    worin X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen umfassen.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–6, wobei die Diarylharnstoffe folgende allgemeine Struktur besitzen:
    Figure 00620001
    worin X, X', Y, Y', Z, Z' unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und R1, R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen umfassen.
  13. Arylaminothiazol mit der folgenden allgemeinen Struktur:
    Figure 00630001
    worin X, Y, Z unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
  14. 4,6-Divinylpyrimidin mit der folgenden allgemeinen Struktur:
    Figure 00630002
    worin Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    worin X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
  15. 2,5-Divinylpyrazin mit der folgenden allgemeinen Struktur:
    Figure 00670001
    worin Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
    Figure 00670002
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    worin X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
  16. [4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazon mit der folgenden allgemeinen Struktur:
    Figure 00700001
    worin Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
    Figure 00700002
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    worin X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
  17. 3,6-Divinylpyridazin mit der folgenden allgemeinen Struktur:
    Figure 00740001
    worin Ar für einen der folgenden cyclischen, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Reste steht:
    Figure 00740002
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    worin X Kohlenstoff oder Stickstoff bedeutet und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
  18. Diarylharnstoff mit der folgenden allgemeinen Struktur:
    Figure 00770001
    worin X, X', Y, Y', Z, Z' unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff bedeuten und R1, R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C4-C6-Alkeninyl, C3-C10-Cycloalkyl, Thioalkyl, Alkoxy, C1-C6-Alkanoyl, C6-C16-Aryl, C6-C16-Heteroaryl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Haloalkenyl, C2-C6-Haloalkinyl, C4-C6-Haloalkeninyl, C3-C10-Halocycloalkyl, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC2F5, -NH2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -SH, -SCH3, -SC2H5, -COCH3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)2, -P(O)(OC2H5)2, -COOH, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C2-C6-Alkenyl, -COO-C2-C6-Alkinyl, -O-CO-C1-C6-Alkyl, -O-CO-C2-C6-Alkenyl, -O-CO-C2-C6-Alkinyl, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-C2-C6-Alkenyl, -NH-CO-C2-C6-Alkinyl, -CO-NH(C1-C6-Alkyl), -CO-NH(C2-C6-Alkenyl), -CO-NH(C2-C6-Alkinyl), -CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkenyl)2, -CO-N(C2-C6-Alkinyl)2, -NH(C1-C6-Alkyl), -NH(C2-C6-Alkenyl), -NH(C2-C6-Alkinyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -N(C2-C6-Alkenyl)2, -N(C2-C6-Alkinyl)2, -SO-C1-C6-Alkyl, -SO-C2-C6-Alkenyl, -SO-C2-C6-Alkinyl, -SO2-C1-C6-Alkyl, -SO2-C2-C6-Alkenyl, -SO2-C2-C6-Alkinyl, -SO3H, -SO3-C1-C6-Alkyl, -SO3-C2-C6-Alkenyl, -SO3-C2-C6-Alkinyl, -SO2NH2, -O-COO-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C1-C6-Alkyl, -NH-CO-N(C1-C6-Alkyl)2, -Ph, -CH2-Ph oder -CH=CH-Ph sind; sowie Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere, Diastereomerengemische, Tautomere, Hydrate, Solvate oder Racemate der vorgenannten Verbindungen.
  19. Ex-vivo-Verfahren zur Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen umfassend die folgenden Schritte: a) Zugeben einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Arylaminothiazole, 4,6-Divinylpyrimidine, 3,6-Divinylpyridazine, 2,5-Divinylpyrazine, [4-(1,3-Benzothiazol-2-yl)phenyl]hydrazone oder der Diarylharnstoffe, zu einer Probe oder Biopsie eines Patienten mit einer neurodegenerativen Erkrankung; und b) Diagnostizieren der neurodegenerativen Erkrankung mittels Lichtfaseroptik oder Fluoreszenzmikroskop.
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