HU230581B1 - Tioflavin-származékok és alkalmazásuk az Alzheimer-kór diagnózisában és kezelésében - Google Patents
Tioflavin-származékok és alkalmazásuk az Alzheimer-kór diagnózisában és kezelésében Download PDFInfo
- Publication number
- HU230581B1 HU230581B1 HU1500560A HUP1500560A HU230581B1 HU 230581 B1 HU230581 B1 HU 230581B1 HU 1500560 A HU1500560 A HU 1500560A HU P1500560 A HUP1500560 A HU P1500560A HU 230581 B1 HU230581 B1 HU 230581B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- alkyl
- atom
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 68
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 208000025688 early-onset autosomal dominant Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000015756 familial Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 70
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 67
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 14
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 13
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 13
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 claims description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 3
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 claims 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims 1
- 101100043638 Solanum tuberosum SS3 gene Proteins 0.000 claims 1
- LHLMOSXCXGLMMN-CLTUNHJMSA-M [(1s,5r)-8-methyl-8-propan-2-yl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;bromide Chemical compound [Br-].C([C@H]1CC[C@@H](C2)[N+]1(C)C(C)C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 LHLMOSXCXGLMMN-CLTUNHJMSA-M 0.000 claims 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 abstract description 4
- 108010060159 Apolipoprotein E4 Proteins 0.000 abstract 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 abstract 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 abstract 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 8
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 7
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 6
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- -1 4-Aminophenyl (ethenyl) Chemical group 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 3
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RWVIXLAPUYQGIG-UHFFFAOYSA-N (3-oxophenothiazin-2-yl)azanium;chloride Chemical group Cl.C1=CC=C2SC3=CC(=O)C(N)=CC3=NC2=C1 RWVIXLAPUYQGIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 2
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N ortho-methyl aniline Natural products CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008010 parenteral excipient Substances 0.000 description 2
- 238000012831 peritoneal equilibrium test Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 239000003351 stiffener Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OVGWMUWIRHGGJP-WTODYLRWSA-N (z)-7-[(1r,3s,4s,5r)-3-[(e,3r)-3-hydroxyoct-1-enyl]-6-thiabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]hept-5-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@H](/C=C/[C@H](O)CCCCC)C[C@H]2S[C@@H]1C2 OVGWMUWIRHGGJP-WTODYLRWSA-N 0.000 description 1
- FTAPDLRVRYASRX-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1NCCO1 FTAPDLRVRYASRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJALRCKXPERP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-sulfanylbenzoic acid Chemical class NC1=CC(S)=CC(C(O)=O)=C1 FUFJALRCKXPERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKPCXYPIHAOFI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound [CH2]C1=CC=CC(N)=C1 FRKPCXYPIHAOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHJRKGXJBXPBGA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzothiazol-2-yl)-n-methylaniline Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 FHJRKGXJBXPBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKRCOZSCENDENK-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzothiazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 WKRCOZSCENDENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYJHUAEFSHMHU-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2N1 BBYJHUAEFSHMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJWOLTFBRYOK-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-3-methylbenzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C IQXJWOLTFBRYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzoic acid Chemical class CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086681 4-aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- PVWWOFBIYKSBEX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(4-chlorophenyl)-2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 PVWWOFBIYKSBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 102100037320 Apolipoprotein A-IV Human genes 0.000 description 1
- DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100366889 Caenorhabditis elegans sta-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001247437 Cerbera odollam Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 108091029430 CpG site Proteins 0.000 description 1
- 235000003494 Crateva religiosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000102209 Crateva religiosa Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000613820 Homo sapiens Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- YDIKCZBMBPOGFT-PWUSVEHZSA-N Malvidin 3-galactoside Chemical compound [Cl-].COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 YDIKCZBMBPOGFT-PWUSVEHZSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100366940 Mus musculus Stom gene Proteins 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102100040557 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N Phe-Phe Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- PXUQTDZNOHRWLI-QOPOCTTISA-O Primulin Natural products O(C)c1c(O)c(OC)cc(-c2c(O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O3)cc3c(O)cc(O)cc3[o+]2)c1 PXUQTDZNOHRWLI-QOPOCTTISA-O 0.000 description 1
- 241000282312 Proteles Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000001642 activated microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 108010073614 apolipoprotein A-IV Proteins 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000000981 basic dye Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000001607 bioavailable molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003619 fibrillary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000000356 indirect laser absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000004576 lipid-binding Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N meta-toluidine Natural products CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- OEOPVJYUCSQVMJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C)C=C2S1 OEOPVJYUCSQVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 208000020861 perceptual disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
- C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Nuclear Medicine (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A jelen szabadalmi bejelentés a 80/227 601, '2080,. augusztus 24~éo begyűjtött amerikai egyesült államokbeli. szabadalmi bejelentés, teljes tartalmára referencia ként hivatkozik..
A jelen találmány olyan vegyületek azonosítására vonatkozik,: amelyek megfelelők elő páciensekben erniioid-lerakődásök leképezésére. Konkrétabban, a találmány tárgyát képezi egy eljárás az agyban amiloldíarakódásöR ó? Wvo leképezésére, amely lehetővé feszi az Aizbelmer-kőr pnfomortem diagnózisét A találmány tárgyét képezik továbbá az ilyen vagy öle lek alkalmazásai.
Áz Alzbelmer-kér (AD”) egy olyan neorodegenerativ betegség, amelyet memériavesztés és más észlelési zavarok jellemeznék (lásd; McKhano és munkatársáé blevrology, 34, 939 (1934.):. A betegség a dementia legáltalánosabb oka az Amerika! Egyesült Államokban, Az AB íiatail, 40-50 éves életkorban Is meg bele gltnet személyeket, mégis mivel a betegség jelenlétét nehéz meghatározni, a veszélyes agy-biopszia nélkül a kitörés időpontja: ismeretlen. Az AB aranya az életkorral növekszik, becslések szerint 85-80 éves életkorra ez érinteti lakosság eléri a 40-50%-ot í lések Evans és munkatérsai: 3.AMA, 282, 2551 (1088. ); Katzman,
Ne gr elegy, 43, 13 (1883.>j .
Gyakorlatban az AB-t meg határ ozolag diagnosztizálják az agy szövet vizsgálatán keresztöl, áltálában autopszlénál (Lásd: Khachaturian ; Arcé. Neorol., 42: 1097 (19:85.): lácKhann és raamkaíSfSS.L Ateyroiogy 34. 932 (1984.}.:: Néuropaíélógiaijag; ezt a. betegséget különböző egyéb tünetek mellett neoriílRus plakkok -(N P ·, nevrőfi briliáns Rétegek (NFT) és neuronvesztés jellemzi. Lásd: Mann, Atemö, Apemg £tev, 31: 213 (7935.).1 Az Aizbelmer-kőr áldözatainak agyszöveisi poszt-mortsm: szeletei az, AB-re jellemző nsurlfikos plakkok protelnes extíaeeiluiáris magjai formájában mutatják az amliclö jelenletét.
Ezen nsuröfikus plakkok armtorö: magjai a. p-amlloldnak (api nevezett proteinből állnak, amely t öl nyomban p-le mez konfigurációban rendeződik el, [Lásd: Meri és munkatársat: ápotnei cf Sro.te-gf.es/' Cáam/sfry 267: 17882 (1892.),: Kirsehner és munkatársai: í-WAS 83; 503 (188S.). A neolitikus -plakkok a betegség kora) és Invariáns vonásai. Lásd; táarro és munkatársai: J. Nevroó Seb 39: 185; Manó, feteoá, Agerng öev, 34: 273 (1S85.); Terry és munk-atábsar.' 3. /Véi/ropa/hok &xp. /Vénről 46: 262 (1987.),]
Az A;f> kezdeti lerakódása valószínűleg; a khnfka:· Wnatek észlelhetőségét sokkal megelőzően következik, be.. A jelenleg föltételezett 'minimális mikroszkópos kritériumok az AD diagnóziséhoz .az agyban talált rseuriiikus plskkok számén alapulnak : Lásd: Khaahafursan, Arc·/?. /Venro/., fenti szakirodalmi hely (1985.).1 Sajnos a neoriíihus plakk mennyiségének megállapításét a halál utánig késleltetni keli.
Az ámlloló-taríahnú neurltikus ρlakkok elsődleges jellemzői sz agy sze-íekttv terűietsinek ez AD-feen, valamint a Dcwn-körban, és az apehpoprotein E3 alléke homozigóta személyekre, akikben nagy valószínűséggel k la lakai ez AD. (Lásd: Corder és munkatársai. Science 261; 924 [1993,); Dlvry, F.. J. N&tír&i. Fsycó. 27; 643-657 (1927.); Wlsnlewski és munkatárséi.' Zlmmerman, H. M„ (szerkesztők): F RÖG FESS' IN NELIRÖPATHGLOGY sGms és Strattom M.Y. (1973.)] 1-26. oldal.] Az agy-amliolbot könnyen kimutathatjuk agy szektoroknak boflavin-S-sei vagy kongó vörössel történő festésével. [Lásd: Fuchiier és munkatársai: 3. H/sfechem. C/tocdem,, 10: 35 (1982.).] A kongó vörössel festett a m hóiból dtkr óin-meg jelen és jallamzL amely sárga-zöld polarizációs szint mutat. A dikroin-kötés az amiloid-protelnek β-iemez struktúrájának eredménye [Lásd: Gienoer. G. /V. Érig, 3, Afed, se2 1-283 (1980.),) Az ami tód biokémiájának és hrszfokémlájámak részletes ismertetése található a Glenner, ./V. Eng. 3, Afed,, 382: 1333 (1989.) szakirodalmi helyen.
Eddig az AÖ diagnózisál legtöbbször a klinikai kritériumok, agyblopsziák és poszt-mertem: szővetvízsgálatek útján érték el.. Az Álzheimer-kór diagnosztizálására Irányuló eljárások kifejlesztését célzó kutatási erőfeszítések fe vwo a következőket foglaljak magukban: (1) genetikai tesztelés, (2) Imuiunvizsgálati eljárások és /3) leképezési technikák.
A bizonyíték arra. hogy az A%metabohzofesban bekövetkező abnormális jelenségek szükségesek és elégségesek az AD kifejlődéséhez, több ritka, az AD autoszomálls: domináns formájával rendelkező családban az Αβ prakárzor proteinben levő pont-mutációk felismerésén alapulnak..
Lásd' Hardy, /Vetőre Geneífes 1: 233 (1992..); Herdy és munkatársa·: Sec ance 256; 184 (199:2,). j Ezen mutációk az Αβ-nak annak preku?zorprofeinjéből való képződéséhez szükséges hl- és C-terminábs lehass fás I pont okhoz közei következnek be.. [Lásd, SL George-Hysiop és munkatársak Screnca 23S 365 (1987.); hang és munkatársai. /Vafws 325; 733 (1987.); VVO $2/17152 nemzetközi közzétételi számú FCT bejelentés Pofién . Nagyszámú AD-család genetikai elemzése kimutatta azonban, hogy az AD genetikailag heterogén. [Lásd; St. George-Hysiop és munkatárssa /Válaré 347: 134 (18S0.H A 21 kromoszóma j-izokhoz való kapesotódás csak a korai kialakulásé néhány család esetében kimutatható, es nem a késői klalakulásn AD-családok ©setében. Újabban a 14. króm©szómén lévő: egy gént, amelynek termékéről elörejelztk, begy többszörös transz-membrán helyeket tartalmaz, és integrális membrán proteinre hasonlít, a zo hősi toltak S bar ring tan és munkatársai a /Varára 375: 754-780 (1935.) szakirodalmi helyen. Ezen gén felelős lehet a korai kialakulásé aotoazomáhs domináns AD legfeljebb 78%-áérí. Az előzetes adatok aia:v ián feltételezhető, hegy ezen 14. kromoszóma mutáció növekedést okoz ez AO-terraelesben /lásd; Soheuner és munkatársai; Soo. Aénrosor. Abatr. 21: 1509 (1895, >j. Egy igen hasonló génen be következő mutációt azonosítottak az 1. kromoszómán Volga-Ge.rman korai kíafakulásó AD-vei rendelkező rokonokban, ylásd: Levy-lahad és munkatársai; Sorenco 258; 873-877 (1988.).1
Az E-genotlpöSú apoilpoprofein szűrését eszközként javasolták az AD diagnózisában, l Lásd: Soott, Aráture 38§: 582 (1383.). Roses, Aon. A/eunopó. 38; 6-14 (1895,),) Azonban s technoiógliával nehézségek jelentkeznek, mivel az Eá-apollpoprotsin alléi az AQ-nak csak egy kockázati tényézőjé, ás nem a betegség jelzője. Az hiányzik sok AÖ-ben szenvedő betegben, és. jelen van sok nem: dementiás idős emberben, /Lásd; Bird, Ann. Aráuro/, 35; 2-4 (1385.). 1 immunvÍZsgaíall eljárásokat feiiesztettek ki oeurokémrai jelzők jelenlétének detektálására AD-ben szenvedő páciensekben és egy AD-rokon ámitoid protein detektálására agy gerincvelői folyadékban.. /Lásd: Warner, Az?aA Chem. SS: 1233A (1387.), 32717152 sz. nemzetközi szabadalmi leírás (Potter): Glenner és munkatársai: 4 886 828 azámh amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ezen AD diagnosztizálására irányuló eljárásokról nem bizonylkoiták. begy valamennyi betegben detektálja az Aö-t, különösen a betegség: korai stádiumaiban, de ezek viszonylag erőteíles beavatkozások, amelyek gerincvelő folyadék vétett sgényélnék, Továbbá kísérleteket tettek menokfőn antitestek mint az Afí leképezésére szolgáló próbák kifejlesztésére. /Lásd. Majocna és munkatársa·: J, Arác/. érád... 33. 2184 (1982:.); tdalocba és munkatársai: WO 89/06242 nemzetközi kőzzéfétsu számé PÓT beje lén tés és Majochs és munkatársai: 5 £31 003 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.) Az öntitest-próbák fő hátránya ezen nagymérete molekuláknak a vér-agy gáton való átjuttatásának nehézségé. Antitesteknek az AD ro vivő diagnózisára, az agyba való eljuttatás biztosítása érdekéber; történő fel használ ása jefsntös abnormaiitásokat eredményezne a vér-agy gátban. Nincs meggyőző ránkclsnáils bizonyíték arra, hogy a vér-agy gátban bekövetkező ebnormá4 hs jelenségek meg bíz hatóan léteknek AD-ben. [Lásd. Kefe rí a,
Cerebrováséalar & Braín Mafaboiísm Reviews 4: 229: (1992.), J
Radioaktív jelzéssel ellátott Ah-peptidst alkalmazlak diffúz, ko-repakí és neurltikus típusú piák kok Jelzésére AD-ben szenvedő agy szekciókban:. (Lásd: Maggio és múnkafersat: WÖ 83/04194 nemzetközi közzétételi számú PCI bejelentés J Továbbá, ezen pepitdek osztják az antitestek valamennyi hátrányét. Konkrétan ,, normái lsen a pép ti dák nem hatolnak át a vér-agy gáton olyan mennyiségben:, amely a leképezéshez szükséges, és mivel ezen próbák diffúz piakkokkai reagálnak, lehetséges, hogy azok nem specifikusak AD-re.
Az AD-ben az a feltö 14-lerakodás felmérésére a hatéi utánig való képtelenség megakadályozza ezen pusztító betegség vizsgálatát. Egy eljárás szükséges a halál előtti emlloid-lerekódás mennyiségének meghatározására mind diagnosztikai eszközként enyhe vagy klfnikaflag zavaró esetekben, mind az Αβ-lerakedás megakadályozáséra irányúid terápiák hatékonyságának követésében. Ezért elsődleges fontosságé marad egy biztonságos és specifikus. eljárás kifejlesztése. AD bálái előtti diagnosztizálására, az arnhofönak az agy psrencbymaban In vivő történő leképezése útján. Bár különböze kísérleteket tettek az AD In vivő dísgnosztizéíására, jelenleg nincsenek antemortem próbák az egy amiloidra. Egyetlen eljárás sem: alkalmazóit nagy aíílnifású próbát emiloídra, amely alacsony foxlcltású, s vér-agy gáton képes áthatolni és hatékonyabban kötődik az AD-s agyhoz, mint normát agyhoz az AD smllofd-lerakódásöknak a beteg haléía előtt történő azonosítása érdekében. Ennél fogva egyetlen in vívű az AD diagnosztizálására Irányuló eljárásról sem mutatható ki, hogy .megfelelne ezen kritériumoknak.
Az adatok alapján feliételézhföté, hogy az amitoidhoz kötődő vegyülőtek terápiás, potenciállá! rendelkeznek AD-ben és T-tipusú díabetes meltitusbao.. Morfológiai reakciók, ezen belől reaktív estrocytosis, dystrophiGus neüritek, aktivált mikroglia sejtek, szinapszis-veszteség és a teljes kiegészít ö akti vácid, amely a neurltikus p lakkok körúl található, jelzi, hogy rseuroiox-kus és sejt-de generatív folyamatok játszódnak le az ezen Ap-lerakódásokkal szomszédos területeken, f lásd: Joacbtm és munkatársai: Am. J. Pafftól 135: 309 (1858,); Mesiish és munkatársai: loc. cit., 137: 1293 (1990.); Lue és Rogers, Demenffe 3; 308 (1832.), j Az Αβ által kiváltott neuroíoxícitást és sajt degénerálódást számos sejt-típusban ismertettek in vére, plásd: Vsmkner és munkatársak -Science 250; 279 (1990.): köbér és munkatársak SSEC 174: 572 (1951,.); Fraufschy és munkatársai: Aroc. A'aé., Aoad, Scl. 88; 83392 (1981.).; Sbearman és munkatársa): loc, olt, 84: 1473 (1954.),1 Kimutatták, hogy az Αβ-peptid aggregálódés-a szükséges az m vdro áeurotoxícításhoz. (Lásd: Yánkher, Nearabio/. Aging 13: SIS (1992..).} <íetenlsg három ísboratőrtu?n ismertette eredményed, amelyek alapján feltételezhető, hogy a kongó vörös in vsiro gátolja az Αβ által kiváltott neurotoxicitást és sejt dsgenerálödást. (Lásd; Burgevln és munkatársai; /VeuroReporí 8; 2429 (1994,): Lőrénzo és Ysnkner, Áros. A/art. Aeső. Óén 81: 12243 (1 994·); Poilack és munkatársai; Wurűse/aoss Leffers 184: 113 (1995.>; Poilack és mgnkalársai; iYeúróscíeóeé íeíiers 197: 211 (4995,) } A mechanizmus - ágy tűnik magában foglalja mind a 11 b rí f képződés gátlását, mind a képződött fibniiek newo toxikus tulajdonságainak meggáílásáí. (Lásd: Lőre szó és Yankner. Áron. Áfái/. Aoad, Se?. 81; 12243 (1994.), ] A kongó vörösről azt is kimutatták,. hogy védi a hasnyálmirigy szigetecske sejteket az amilia áltat okozott toxicitástól. (Lásd; Loreozo és Yankner,. Aroc. Λ/afr Aoaö. Ser. 91: 12243 (1984.).) Az amllln egy az Αβ-hoz hasonló- fibritláris pepiid, amely felhalmozódik a hasnyáimingiyóeg 2-fipusü diabetes meilifusban.
A szakterületen iámért hogy bizonyos azo-festékek, igy például a kongó vörös karcinogén lehet (Lásd; Morgan és munkatársai; &év?röumer?ía/ f-fes/te Aerspecííves, 192 (kiegészítés) 2: 62-78, (11994.),} Ezen potenciális karcinogén karakter — úgy tűnik ~ nagy mértékben azon a tényén alapul, hogy az azo-fastskek nagy mértékben a szabad alap a.minrsá bomlanak belső baktériumok utján. (Lásd; Cernigha és munkatársat: Slooéam. S/opPys, Ács. Com., 187: 1224-1229, (1982),} A benzldin-festékek (és sok más helyettesített benzldln) esetében a karcinogén a szabad amim, E tények kis hatással vannak az amitató leképezési vizsgálatokra, amelyekben a nagy specifikus aktivitású rádioaiktlv jelzéssel ellátott festék rendkívül kis mennyisége közvetlenül lenne Injektálva a véráramba. Ebben ez esetben a beadott mennyiség elhanyagolható lenne, és a festék nem. érintkezne a bél ba kié nymokkal.
Terápiás alkalmazásban ezen tények alapvető fontosságúak. Egy terápiás vegyülétsöi elfogadhatatlan egy ismert karcinogén felszabadulása. A másik probléma a diaza-festék bomlással az, hogy a beadott hatóanyag nagy részét a bél baktériumok a felszívódás előtt lebonírák, E. csökkent, biológiai hasznosíthatóság egy hátrány marad akkor rs, ha a telszabaduló bo m i á s te r m é ke k ártalmatlan ok.
A ticflavon-T egy báz-kus festék, amelyet szelektív amilold- festékként '1959-ben Vassar és Culung (Arcé, Painol, 88; 487 (195,9.);} ismertettek. Schwaríz és munkatársai [ZM A a tő. 168: 329 (1964.)1 mutatták bs először a tioffavIn-S, egy savas festék alkalmazását amiloid festékként 1984-ben. Mind a fiofiavln-T, mind a tiofiavin-S tulejdonságalt azóta részleteiben: ismertették. (Lásd: Kelehyl: 7, Wsföchém. Cyteróem. 15: 172 (1:967.): Burns és munkaíársái: Rsfb. Sací. 94:337 (1387.): Qurstern és munkoíársai: Exp$rtentí<í 48: 8 (193.3.); LeVine éfath. Bzywl 389; 274 (1393.) : A tioHavln-S-t általánosan -alRaím-azzák az AD-s; agyban az amiloidlerakódás poszt-morlarn vizsgálatára, ahol arról kimutatták, hogy az egyik legérzékenyebb technika az időskori plakkek bemutatására. {Lásd:; Valiét és munkatársai: Aefa (Yenropetbör, 83; 17ö (1992.),: A tiofiavsn-T-f gyakran atka 1 mázták reagensként eléé kény a m 1:1 old: proteineknek β-iemez flbrüTekké történő aggregátödásának vizsgálatára, (Lésé: LeVme: Erői Séf, 2: 404 (1993). I A iloflavln-T-vel rokon kvatemer amin-származékokat amileid leképező szerekként ravesolták:, bér nem mutattak be bizonyítékot ezen hatóanyagoknak az ágybéli felvételére.. (Lásd: Caprathe és munkatársai; δ 001 331 számé amerikai egyesült államokbeli szabaéalml leírás, '1
Ezért igény van olyan amlloid-kÖtP vegyöietekr®, amelyek belépnek az agyba és szelektíven az amilosóboz kötődnek.
További Igény van olyan ami lói d -kötő vegyülő lekre, amelyek nem toxikusak és biológiailag: hozzáférhetők. es ezért alkalmazhatók terápiás szerekként.
A kővetkezőkben röviden Ismertetjük találmányunkat.
A találmány tárgyát képezik egyrészről azon vegyületek, amelyek biztonságos és specifikus eljárást tesznek lehetővé AD diagnosztizáláséra halál előtt az amhoidnak az agy pareochymabao történő ifí vivő leképezése utján
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás AD amslord-ierakótíások azonosítására az agyban s beteg halála előtt amtlötöra olyan nagy affinitás ú próba a fkaim ázásával, amely kis toxiőilásá, áthatolhat a vér-agy gáton és képes meg különböztetni az .AD-s agyat a normális agytól.
A találmány ezen és más kiviteli alakjainak megvalósítása érdekében a találmány tárgyát képezik az (A)-(Ej általános képiéin ami lomb kötő veg:y öletek, ahol a képletben
Z jelentése S-atom, Nlk'-esöperf, O-atom vagy C(:R’)s~csoport, amely esetben a hetereeskiüsos györö helyes teutomer formája egy indoka alakúk |(1) élt alá nos képié fii c söpör fj amelyben R: Jelentése Ή-atom vagy rövid: szénláncú alkllcsocort. ahol á képletben
Y jelentése HR’RY-,. OFY- vagy SR*-csap őrt, ahol a (2) vagy (3) általános képlétö csoport nitrogénatomja nem kvaierner amin, vagy az (F)-(J) általános képletö amilolb-kőfő vegyűlet, vagy annak egy y
ί vi20fdék=sft.y -nem-toxikus sója, ahol a képiéiben valamennyi Q jelentése egymástól foggeííenot á (4) általános képietö csoport, ahol a képletben n értéke δ, 1, 2. 3 vagy 4„ az (5). (6>. {/) vagy (8) általános képleté csoport, ahol a képletben Z jelentése S··, Ο-atom, NR- vagy C/ETj-csoport ahol a képletben R‘ jelentése H -atom vagy rövid szépián eb alki) csoport, ahol a képletben ö jelentése CR'-csoport (amelyben R! jelentése H-aíom vagy rövid széníéncó siklicsoport) vagy R-atom (kivéve ha ü jelentése N-atom, akkor Q jelentése nem a (9) általános képleté csoport.
ahol a képletben
Y jelentése HR'R2-, OR;- vagy SR^-csoportk ahol a képletben a (2) általános képiéin csoport vagy a (10) általános képlett; csoport nitrogénatomja nem egy kvaterner amin, ahol a képletben mind R?, minő Rz jelentése egymástól függetlenéi H-atom. rövid szénlánoü alkilcsoport, (CR21„OR’-csoport (ahol a képletben n értéke l.: 2 vagy 3), CFS-. CH2:-CH2X-, CI-b-CHjCHjX- {ahol a képletben X jelentése F-. Cl-, Br~ vagy i-atom), (G~ö)-R‘-, Rpr,- vagy (CHíjr-R^-csopöft (afroi a képletben n értéke 1, 2, 3 vagy 4 és Rph jelentése helyettesitetten vagy helyettesített fenilosoport. ahol a íenil-szabszfifoíensek bármely, az alábbiakban az R^-R54- csoportokra meghatározott nem-fenii sznhsztiíeensek köréből vannak kiválasztva, és R' jelentése R-atom vagy rövid széniáneö aikiiesoport),.
és ahol az RA-R’* csoportok jelentése egymástól függetlenül R-, F-, Ci-, 8r-, l-stom, rövid széniáneü sikhescpcrt, (CH^OR’- (ahol a képletben n értéke 1, 2, vagy 3), CFs-f CHj-CH.X-, O-CH:2-CRSX-, CRs--CH,-CH;;X-, Ö-CHj-CMj-CHxX-ceopori (ahol a képletben X jelentése F-, Cl-, 8r- vagy 1-atom), CN-, (C-öj-RS RIRév-, Rö2-, (C^OjRiR'),-, Ö(CO)R‘~. QR:-. SR'-. COOR·-, R,;í,-, CR’-CR'-R^-, CR2i-CR2’-R,i:-csoport (ahol a képletben RpS jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített feniiesopoft, ahol a leáll szobsztifnensek az R’-RX csoportokra meghatározott nem-feml szobsztitnensek bármelyikének köréből vannak kiválasztva, és ahol R* jelentése H-atom vagy rövid szénláncú alkiíoseperi)., tfiaikil-on-csoport vagy a W-L. vagy V-W-L általános képlete keíáíképzé csoport (a keíátfca foglalt fém csoporttal vagy ánélkül),, ahol a képiéiben V jelentése -CQO-, -CO-, -CHSO- vagy -CH;.klH-cseport, VY jelentése -(CHA,-csoport, ahol a képletben π értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, és L jelentése s (II). a (12). a (13). a (14), a (15), a (16), a (1?) vagy a (13) általános képleté csoport, ahol a képletben
Μ. Jelent.ése Tg- vágy Re-atom, vagy ahol mmö R!, mind R2 jef-e-ntése egy W-L általános képietű keiáíképzö csoport (a kelátba foglalt fém csoporttal vagy anélkül'}, ahol a képletben W j elöntése -(GHíl-osoporf, a.bof n értéke 2, 3, 4 vagy § és L jeiéntése a (11), a (12), a (IS), a (141 a (T5}; a (18), a (17) vagy a (13) általános kőpiMű csoport. ahol a képiéiben
M jelentése Te- vagy Rp-atore.,.
vagy ahol a képiéiben R*-R?* Jelentése egymástól függetlenén W-LO vagy V-W-t általános képietű keláfképkő csoport (a foglalt fém ionnal vagy anélküli ahol a kéglétbéh V jelentése COO- vagy CO-ceopörí,. W jelentése -(CH2}„-osep'ort, ahol n értéke 2, 3. 4 vagy 5 és t. Jelentése a (191 s (21.1 3 (21), á (221 a (231 á (24}., a (25} vagy a (2(5) általános képietű csoport.
és ahol- R;s jelentése függetlenül H-atom·., a (27), a (281 a (291 a (301 a (31) vagy a (32) szerkezei kepleta csoport, vagy egy amiloia-kötő, kefátképzo vegyület (a keféibe foglalt fémosoporttat vagy anélkül) vagy annak egy vizoldékony nem-toxikus, (19), (201 (211 (22;, (23), (241 (25), (25), (33) vagy (34) általános képietű sála, ahol a képletben
Ff® jelentése függetlenül H-etom. (27), (23), (29), (30), (31) vagy (32) szerkezeti képietű csoport és
R}® jelentése (35) vagy (.33) általános képietű csoport, ahol a képletben O jelentése az, alábbi általános képlete csoportok közöl függetlenül kiválasztolt csoport:
(37l általános képietű csoport (ahol a képletben n értéke 0, 1 2, 3 vagy 4), (38), (32), (40) vagy (41) általános képietű csoport, ahol a képletben
Z jelentése S-alom,, NR‘-csoport, O-aföm vagy G((11,-csoport, ahol a képletben R' jelentése H-atom vagy rövid szenláneú a k lesöpört, ahol a képletben
U jelentése N-atom vagy ÜR'-csoport, ahol a képletben
Y jelentése NR'R2-, OR':- vagy SR2-csoporí, ahol a képletben íV'-.r24 jelentése egymástól függetlenül H-„ 1-, Ül-, Br~,: l-atöm, rövid szénláncü alkifcsoport, (GH:2)„ORf- (ahol a képletben n értéke 1, 2, vagy 31 CFS-, ÜH;.ÜK2X··, ö-CH2-OH2X, ÜH2-Ü:H2-ÜH2X-, O-ÜR2-CM:í-CH2X-csoporí (ahol a képletben X jelentése F-, CI-, 8r- vagy 1-atorn). CN-, (í>Ö)-R’~, M(R'1?~, NO,-, (C^O)N(R'),-, O;CO)P‘~. OR’-, SFT-. CvOFt- CR'-CR'-Rpí;-, ÜFÜ’-CFfo'-Fl,?,-csoport (sboí a képletben R,,, jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített fenllcsoport, ahol a- 'fend szabsztitóensek az E1;-Rz- csoportokra meg ha tározóit nem-tenli szubsztlteensek bármelyikének köréből vonnak kiválasztva, és ahoi R' jelentése R-atom vagy rövid szénléncö aiklicsoport)
Egy előnyös kiviteli alakban az (At-(€) vagy (F)-(2) általános képlete vegjyületek R/-.R’4 szübsztlteenseiaek legalább egyike jelentése ':3Ί-, 32%s 4Br·· 75Βγ~, 'sF-atom: CH2-CHk-X*-, O-CR2-GI-X-X-, CH2:-CRZ~CH2-Xte 0-CHí GHz-CHa-X^-osoiport lohol a képletben X* jelentésé ''Ί-: ''Ί-, '“δη-, íi5Br- vagy 1sF-áfom), !mF··, nf>l«atom., a fentiekben meghatározott szántáriái mü szubsziiteens, ahol legalább egy szénatom Ί'Ο- vagy '3C-atom vagy egy W-t* vagy V-W-tY általános: képletű keiátképzo csoport (a kaiéiba foglalt fém-atommal)., ahol a képletben V jelentése -C00-, -C0-, -CH2Övagy -CH>N R- csoport, W jelentése -(CHsj,,·· csoport, a bel a képletben n érteke 1, 2. 2, 3, 4 vagy 5; és L* jele elése a (12/A), a (14fA), a (15/A) vagy a pl 3/aj általános képlete csoport, ahol a képletben
M * je l ο n íé s e 9 δ ίΠ Te- atom, és a W-í* vagy V-W-L* általános képletű kelátképző csoport (a keiátöa foglalt fématommal), ahol a képlet bee V jelentése C00-. C0-, vagy -GRjNH-csoport,
W jelentése {C'iH.z'jn-'csQ.p-o.rt, ahol a képletben h értéke Ö, 1, 2, 3, 4 vagy
5, és
L* jelentése (2:0>, (22' (261A) vagy (23/A) általános képlete csoport, és ahol a- képletben R1' jelentése függetlenül H-atom, (27). (281, (29), (301. (31) vagy (32) szerkezeti képlete csoport, vagy a (2ö), (22), (zSiA), (28/A) vagy (34/A) általános képlete kelátképző vegyülei (a keláfoa foglalt fém csoporttal), ahol a képletben
R16 jelentése függetlenül H-atpm, (27),: (28), (29), (39), (31) vagy (32) szerkezeti képlete csoport, és
Rí?< jelentése (351 vagy (38) általános képlete csoport, ahol a képletben Q jelentése függ étien hl (371 általános képlete csoport (ahol a képle tberr n értéke 9, 1, 2, 3 vagy 4), (SS), (39), (4ö) vagy (41) általános képlete csoport, ahol á képiétöén jelso/iése S-alorn, NRl-csoporf, Q-afom vagy ClFrA-csoport, ahol a képletben R* jelentése H-atom vagy rövid széníáncú aiklicsoport, ahol a képletben ü jelentése hl-atern vagy GR'·· cső port, ahol a képletben Y jelentése HR:R; · . GR·'·· vagy SRz-esoport, ahol a képletben R'--R24 jelentése egymástól tengeriénél H~, F-, Cl-, 8r-, i-afom, rövid szénián oá al kilós cporf... (CHjteOR' -csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2, vagy 3). CF-5-. GHj-üffoX-, O-GH2-CHSX-, CH210
-β·Η.?;-ΟΒ2Χ·-; G-GH2-CH2-CFl2X-csoport <a.hoí a képletben X jelentése
F-. Cl··. Br- vagy l-etem), CM-, (C = O)-R’-t N(R'l2·, MO2·, :(C^O)te(R!j2·, Ο(£Ο)Μ-5 ÖRS SR‘-( COOR'S :R?ír, GR'-GR'-M^-,,
OR2'-CFZ!-R2fl-csopört (ahol a képletben Rpí; jelentése helyettes letten vagy haiyattesiteft teniiosoport, ahol a fenti szubszUtusnsek az R’0FC“ csoportokra meghatározott nem-íenil szubsztiíuensek bármely issének köréből vannak kiválasztva, és ahol R’ jelentése B-atom vagy rövid széniáncü alkilssoporti,
Egy további előnyös kiviteli alakhoz: azon floilavln-veoyületek tartoznak, ahol a képletben Z jelentésé 8-éfomt V jelentése M-ato-m-...MRjRjöbP.Pő.rt és R jelentése H-atom, továbbá ha a találmány szerinti amileiökötö vegyület az (A) vagy (F) általános képleté vegyület, R2 jelentése rövid széniáncü alk.ílcsopört, {CHjKOR’-osep'Ort {ahol: a képletben n értéke 4, 2 vagy 3). CFS-. CH2-CH?X-, CB;.:-CHf-CB2X-c$öport (ahol a. képletben X jelentése. F-, Cl-, Br- vagy i-atomj. <C=O)-R'-, Rp··,- és {CH^R^-cs-epo-rt,. ahol a képletben n értéke 1, 2, 3 vagy 4, ahol a képletben ha a találmány szerinti arrütoid-kéto vegyület a (8) általános képletü vegyület C? jelentése (CH2)eÖR:~ösopört (ahol a képletben n értéke 1, 2 vagy 3, és ha R* jelentése H-atom vagy CB 3-csoport, n értéke I -töl eltérő), CF?.-. CBs-CBjX-csoport (ahol a képletben X jelentése -, Cl-, Br- vagy l-atomj, ahol a képletben ha a találmány szerinti amiloid-kőtö vegyület a (Cj általános képletü vegyület, R2 jelentése romd széniáncü alkl leső port, {CKjkOR’-csopoít (ahol a képletben n értéke 1, 2 vagy 3). CFj~, CB2~ -CH2X-. CB2-C;Hj-CH2X-csoport (ahol: a képletben X jelentése F~, Cl-, Brvagy i-atom), vagy (CHyAR^-csoport rabol a képletben n értéke I, 2, 3 vagy 4), vagy ahol a képletben ha a -találmány szerinti a a? Hold-kötő vegyület a (Dj általános képletü vegyület, R* jelentése (CB2 j„OR‘-csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2 vagy 3), CF3-, CHj-CH2X··. CH2-CH2-CH2X-csoport (ahol a képletben X jelentése
F-< Cl·. Br- vagy l-atomj, C(~Oj-R’, Rp;ií vagy (C:B,jh:Rí:ft:-csoport, ahol ha Rz jelentése (G.B2)»RPh-céoport.,. akkor R* jelentése G:B3-esoporttő:i eltérő,
Fg:y további előnyös kiviteli alakban a találmány szerinti amilotd-kötő vegyület. FC?-R'4 szirbsztlfüensei közül legalább egynek jelentése 'M··, ml:-, 7tW-; 7SBr-, 5Sr-atom, CH:2-CB2-X*-, O-CH.2-CH2-X.*·-, CH2-C:B:2-CH2-X*-„ O-CHj-CHs-CHí-X'-csopört (ahol a képlatban XA jelentése ^1-, '2<ίΐ:-, ?8r-. 'Br- vagy ';2F-atomj; :?F- ’M-aicm, és az (A)-(£) vagy (Fj-(J) általános képietek egyikévei rendelkező vegyüleíek definíciójában meghatározott szánta rta Imü szabsztitoans, amelyben- legalább égy szénatom ja léniáé a u€- vagy 5 O-atom. egy W-t* vagy V-W-L* általános képletü kólátképző csopöri fa kélstba foglalt fémalofninalj, ahol a képletben V jeientése -CÖÖ-, -CG-, -Ci-cO- vagy -CH?N;H-eso-porf, W jelentése -(CK>),.-csoport. ahol a képiéiben n értéke 1, 2, 2, 3, 4 vagy 5; és L* jelenté se a (12/ A), a (14/A):, a < ίδ/Α) vagy á (13/A) általános képleté csoport.,, ahol a kép lét bén
14* jelentése- $WiTc~at-öm, és a W-L“ vagy V-W-L* általános kepletü kelátképzö csoport ta kaséiba foglalt fém atom mai), a bei a képletben V jelentése COG-, CG-, -CH-.?O· vagy -CH^HH-csoport,
W jelentése (CHjj„-csoport, ahol a képletben e értéke 0, 1, 2„ 3, 4 vagy
5. és
L*- jelentése (23), (22), (26) vagy (23) általános kép-ietö csoport, és ahol a képletben E'': jelentése függetlenül H-atcm. (27),, (28). (29), (32), (31) vagy (32) szerkezeti képletö csoport, vagy a (20), (22), (2Θ/Α), (2S/A.) vagy (34/A) általános képleté keiátképzö vegyölet (a ke iáiba foglalt fém es opor t tat)., ahol a képletben
R'5 jelentése függetlenül a következők közéi kiválasztott egy csoport; H-atom, (27),. (28), (29), (36)., (31) vagy (32) sze.rke.zstl képletü csoport, és
E'b I alanté se (35) vagy (36) általános képleté csoport, ahol a képletben Q jelentése fúggetlenöl a kővetkező szerkezet) képlete csoportok közül kiválasztott egy csoport: (37) általános képtetü csoport (abél a képletben n értéke 0, 1,. 2, 8 vagy 4), (38), (39), (40) vagy (41) általános képlete csoport, ahol a képletben Z jelentésé S-sfom, NR’-csoport, O-atom vagy C(R')2-csoport, ahol a képletben R’ jelentése ki-atom vagy rövid széoiánou a! ki! csoport, ahol a képletben: ü jelentése R-atom vagy C8’-css|wsrt., ahol a képletben: Y jelentése HE!RK-, GR2- vagy SR^-s-sepert, a női a képletben:
R''-RS4 jelen-lésé egymástól függetlenül H-, F-. Cl-, Br-V l-atom, rövid szén láncé slki lesöpört, csoport (ahol s képiéiben n értéke
1, 2. vágy 3). GF3~, Ckh-CHsX-, O-CH;,~CH?X-. Crt,-GH2-CHSX-, O-GH2-GH3~CH2X-cse:port (ahol a képletben X jelentése F-, Cl-, 8rvagy t-atom), GM-, (G-Gj-R'-, N(R’)j-, ΧΟ2-, (C~Q)N(R’)2-, G(GÖ)R'~, GR'-. SE/-. COOE'-. E-r, CE'^CR'-R^-, CE2'-CR2'-Rp3-csoport (ahol a. képletben EPÍ, jelentése helyefiésitetlen vagy helyettesített fen alcsoport, ahol a fenil szubsztituensek az R'7-R2'2 csoportokra megbatározott nem-fend szubsztdcensek bármelyikének köréből vannak kiválasztva, és ahol R* jelentése H-slorn vagy rövid szénláncű alkllcso12 port >,
Különösen előnyös kiviteli alakokban a vegyűlet az tA)-(E) általános képi elő ve gyűl etek közöl k tv ál asz tóit vegyűlet és Z jelentése S-stom, Y jelsntése--''G-'eéoín_RR2Rj.-óepp;p?x, R' jelentése W-atem, R' jelentése H-atonk Rz jelentése GR3- csoport és RJ-R?!4 jelentése H-atonk
Z jelentése S-atonk Y jelentése G-stonk R' jelentése H-atonk Rz jelentése CHs-esoport és :R3-Rt4 jelentése H-atonk jelentésé S-atonk Y jelentése---R---á-tom;.RRjRZ-csoao.Ö:, R: jelentése H-atöm..,. R’-R* jelentése H -a t ó nk R jelentése l-atenn és R8-R14 jelentése H-aiom,
Z jelentése: S-atonk Y lelentése-R-eimö HR!RYosopoRk Rx jelentése R-atonk R<R* jelentése H-atom, Ra jelentése t-atöm, R° jelentése OH- cső port és R:>-R' és R 9-R14 jele ntése H-atonk
Z jelentése S-atonk. Y jelentése-M-atorn RR:RYcsopork p' jelentése H-atonk R: jelentése H-a.to-íb, Rs jelentése CHj-CHí-GRí-F-osöpőrt és Rs-R'4 jelentése R-atom,
Z jelentése S-atonk Y jelentése O-alorn, R‘ jelentése H-atonk Rs jelentése CHz-GH3-F-esöport és R'-R'4 jelentése H-atonk jelentése S -a tónk Y j e lenié s e -A-a-tons . N R R - o s ο p o r p R‘ jelentése R-atonk rMz jelentése H-stonk R* jelentése O-GH2-GHs-F-csoport és R*~ -R'4 jelentése H-atorn, vagy Z jelentess S-atom, Y jelentess R-mo-o GR ..R í.< .5.0 r-g ;.t. R’ jelentése R-atonk R1 jelentése CRa-ösoport R2-R? jelenfése H~atom, R* jelentése Ö-CHs-CRíi-F-csoport és Rfc-R '4 jelentése H-atom.
Különösen előnyös kiviteli alakokban a vegyűlet az (Fj~íJ) éltalános képleté vagy öl etek közöl kiválasztott vegyűlet.. és Z. jelentése S-atom, Y jelentése-M-évom RR R4- s s o por t.. R jelentése H-a tónk R'’ jelentése R-atonk Rt' jelentése GH3-csoport és R3-R'4 jelentése R-ateök
Z jelentése S-atonk Y jelentése O-atom? R! jétentése R-atom, R2 jelentése CKrcsoport és R?-R;': jelentése H-atonk
Z jelentése S-atom, Y le le n Is oe G -eno n-. G R.j.Rk-oéoooct, Y? jelentése H-atonk -R’-R4 jelentése H-atom, fR jelentése l-atom és R,5-R’4 jelentésé H-atom, jelentése S-atom,. Y jelentése -R-ato-m· G R j R j - g $ a ρ a y á, R’ jelentése B-.at.om, R’~r4 jelentése H-atom, R“ jelentése t-atom, R8 jelentése GH-csoport és R”-R? és Rö-Ri4 jelentése R-atom,
Z jelentésé S-atonk Y jelentése-R-kt-ö-m- RR'R-osopert Rt jelentése H-atom, R' jelentésé H-atom. IV jelentése CH2-CH2-CH2-F-csöport és RJ-R1·' jelentése H-atom,
Z jelentése S-atom, Y jelentése-Ή-afom RR!tG-oeοport, R' jelentése H-atonk R·' jelentése Ct-R-Gt-k-F-csoport és R3-Rí4 jelentése Avatom,.
Z jelentése S-atom,. Y í e i e n t é s e -G-atöm R' R 2 - csoport. R‘ jelentése H~átom; R'!-R; jelentésé H-atom, R* jelentése G-GRs-CH?:-F-osoport és
Rí:-í±·· jelentése H-aiom, vagy 2 jelentése S-stom, Y tel eo t é s e · R-aéem A R!. R' - e s ego rt, F' jelentése H-:stom.. R1 jelentése Gkts-csepfort, RMv reientése R~atom, R8 jelentése O:~CH2-CH5-F-c.sop:ort és R^-R'4 jelentése H-atom.
Egy további előnyős kivitet! a lakban sz F''-R''' s zu feszt Ituen se k közül legalább egy jelentése CR-, OCR»-. OR· vagy csoport
Egy tövéből} előnyős kiviteli ólokban az amifoid-kötő vegyület a (8j általános képietü, a (C) általános képietü vagy (O) általános képietü vegyStet ahol a képletben FF jelentése H-síom, R* jelentése CH3-csop:ort és R8 jelentése CR-, CHj-, OH-, OCHS- vagy NHS-csőpont, ezen kiviteli alak egy előnyös vonatkozásában R8~RZ és R9-R14 jeleütése H-atom.
Egy további kiviteli alakban a találmány szerinti amilolő-kötö vegyűletek az AlS-hoz 0;öüP1 -1ü,0 oM közötti értékű disszoclácibs· állandóvá! (Ks> kőtödnek szintetikus A0-peptidhez vagy Alzbeímer-karos agyszövetbez való kötés útján mérve
A találmány további tárgyát képezi eljárás a találmány szerinti, az R'-R'*+ szobsztitoensek közül legalább egy esetében 13 Ί-, ΐ201-, !2R-, 7S8r~., '&8r~, ’SF- és íi?F-aiom szubsztituenst tartalmazó vegyültetek előállítására, amely szerint az a ml lóid-kötő vegyületet radioaktív jelzéssel lápok el (ahol az rI-R·4 sx tröszti igen sok közöl legalább egy j elöntése tr isi kil -én) a vegyületnek egy ί3Ί-, ΐ23Ι-, 'ss!-: ?e8r-, 7SRr-, ,SF- vagy ,aR-afomot tartalmazó anyaggal történő reagál tatása díján.
A találmány további megvalósítását képezi eljárás a találmány szerinti, az R'-R’4 szobsztttüénsék közül legalább egy esetében '“Ί-. :iast~, 'öBr-( 'Sr-, ,Í:F- és ,!T-atom szó feszi iteen sí tartalmazó vegyületek előállítására, amely szerint ez (Aj-{Ej vagy <F)~(J} általános kép teld amlloid-kötó vegyületet (ahol á képletben Z jelentése S-atom, ¥ jelentése R-awm AR;R':-<:seoerR’ jelentése H-atom és az R2-R!4 szubsztítoensek közöt legalább egy jelentése triatklj-őn): radioaktív jelzéssel látjuk él 5 “Ί-, 1231-, '^Er-, 7S8r~, 1“F- vagy 'F-akomot tartalmazó anyaggal történő reágáltolás útján
A találmány további tárgyát képezi egy gyógyászati készítmény amtlold-lerakodások m v/vo leképezésére, amely (aj az: (Aj-tE) vagy (F)•-(J> általános képietü vegyüleiek közül kiválasztott arnüoid-kötö vegyületet és (bj egy gyógyászatírag: elfogadható vivőanyagot tartalmaz. A kiviteli alak egy előnybe vonatkozását képezi azon gyógyászati készítmény amíiotd-lerakódásoknak ín vívó leképezésére, amely (aj az {A)-(Ej vagy (F)-(d) általános képietü vegyüleiek közöl klválaaztőtt amiloid-kötö vegyüieíet (ahol a képletben 2 jelentése S-aíom,: ¥ jelentése Μ-ο·ίο·?Α RR'R2gsogon., R1 jelentése H-atom), és (bj egy gyógyászati tag elfogadható viv o a n y a got tart al m az.
A találmány íováhhá égy in vivő eljárást tesz léhéWvé amilóidíerakőőásoknak egy személy ben törté n- ö detektálására, amely eljárás szerint (a) a radioaktív jelzéssel ellátott amiloid-kötö végyúietet tartalmazó gyógyászati készítmény detektálható mennyiségét adjuk öe, és az alanyban a vegyöietnek -az am-lcüd-lerakódáshoz való kötődését detektáljuk. Esen megvalósítás egy előnyös vonatkozásában az amdoid-ísrakódás az alany agyában helyezkedik el. E rnagvalősitásnak egy különösen előnyös vonatkozásában az alany Alzhelmer-kór, családi Alzheimer-kőr. Dewn-kör vagy az apoltpopröteín £4 alléira homozígóts állapotra jellemző betegség vagy tő ne te söpört gyanúja alatt ált. £ megvalósítás egy további különösen előnyös vonatkozásában a detektálás gamma leképezés., mágneses rezonancia leképezés vagy mégihé-ses rezonancia spektroszkópia, £ megvalósítás egy előnyős vonatkozásában a gamma leképezés vagy PÉT vagy SPÉCI. E megvaiőslíás egy további előnyös vonatkozásában a gyógyászati készítményt intravénás Injekció űtján adjuk be, E megvalósítás egy további előnyős vonatkozásában a (íj a vegyölelnek a serebe!lom helyett az agy területéhez való kötődése és (lij a vagy ölelne k a cerebellumhoz v.afó kötődése által képzett arány az alanyban összevethető a normál szeméi y b e n t a p a szia! ha tó s rán nya l.
Egy további magvalősltás eljárásra vonatkozik amiiotcllerskódásoknak bsopsziában vagy poszt-mortem homán vagy állati szövetben való detektálására, amely eljárás a kővetkező lépéseket foglalja magában: (aj formaim által rögzített vagy frissen fagyasztott szövet Inkubáiása egy találmány szerinti ami lóid-kő tő vegyblet oídatávaí, így jelzett lerakodás eiőáliHása, majd (hí a jelzett lerakodás detektálása. E megvalósítás agy előnyős vonatkozásában az oldat 2-5-180%·. etanoiből áll, és az oldat fennmaradó, részét víz képezi, ahol az oldat a találmány szerinti amiloid-kötö vagya tette! telített. E megvalósítás egy különösen előnyős vonatkozásában az oldat ő-SO% ® tan oh tortái mázd vizes oofíerból (például írisz- vagy foszfátpufferböl) áll. ahol az oldat 0,i5öö'í-ihD uM találmány szerinti amliold-köfö vegyületet tartalmaz. E megvalOsitás egy különösen előnyös vonatkozásában a detektálást fénymikroszkópos, íIüoreszoenclás, lézer-konfokáíis ás kereszí-polarizáoíós mikroszképlás eljárások köréből kiválasztott mikroszkópos technikákkal hajtják végre.
Egy további megvalósítás az amiioid mennyiségének kvantitatív meghatározási eljárására vonatkozik blopszlában vagy poszt-mortem szövetben, amely szerint a kővetkező: lépéseket hajtjuk végre: (aj a találmány szerinti araijöíd-kötő vegyüSet radioaktív jelzéssel ellátott származékának biopszia vagy poszt-mortem szövet bomogenizátumávaS történő rnkübálása, ahol a vegyidet Rí-E'4 szubsztítuenseí közül legalább egy ízai~, aH-atom és az (A)-(E) vagy (F)-(jj általános képletö amíloíd-kötő vegyöletben megbatározott széniartalmú szabsz Utóén® (ahol legalább egy szénatom 1C) közül .Rívátasztött radioaktív jelzéssel van ellátva, (b) a találmány szerinti amitsíd-kötő vegyöiet radioaktív jelzéssel ellátott származéka szövethez kötődött mennyiségének a szövethez, nem kötődött msnynyíségétől velő elválasztása,, (c> a találmány szerinti emiloid-kotő vegyöiet radioaktív jelzéssel ellátott származéka szövethez kötődött mennyiségének mennyiségi meghatározása és cd) a találmány szerinti amtlöld-kötő vegyidet radioaktív jelzéssel ellátóit származéka szövethez kötött egységeinek amllolű mlkrogramm egység/! öö mg szövet alakba történő átszámítása egy standarddal való összevetés útján.
A fenti megvalósítás egy előnyös vönatkbzásában a találmány szerinti amálotd-kötő vegyidet redioaktrv jelzéssel ellátott származéka: vagy annak egy vízoldékony, nem-töxrkos sója az (A)-(E) általánoís képletül vegyülő tek egyike:, ahol a képletben.
Z jelentése S-atom, NR-osoport, O-atom vagy G·R'jj-esöpört, amely esetben a heteroGiktasos gyűrd helyes tantomer tormája egy indoilá: alakéi [ (1) általános képlete csoport}, amelyben R’ jelentése li-atom vagy rövid szénlánod alklicsoporf, ahol a képletben
V jelentése MR'R2-, ör2~ vagy $R2-csoporl, ahol a (2) vagy (3) általános képlett! csoport mírogénaíomja nem kvalernar amin, vagy az (Fi~(d) szerkezeti képiéin a ml lóid- kötő vegyül el, vagy annak egy vízoldékony, nem-toxikus sósa. ahol a képletben valamennyi Q jelentése egymástól fég gáti enni a (4j általános képlető csoport, ahol a, képletben n értéke 0„ 1, 2, 3 vagy 4, az (5), (6), (?) vagy (§} általános képleté csoport, ahol a képletben;
Z jelentése S-, O-atom, RR'- vagy ClE'b-csopöri, ahol a képiéiben
R' jelentése H-etom vagy rövid szén lánc a el kde sepert, ahol a képletben:
1J jelentése GR‘-csoport ja mely ben R' jelentése H-atorn vagy rövid szén láncú alkilcsoport} vagy H-atom (kivéve ha Ö jelentése Η-atom, akkor G jelentése nsm a (9) általános képleté csoport), ahol a képletben
Y jelentése MR !R2-, ÖR2- vagy SFG-csoport, ahol a képletben: a (2) általános képleté csoport vagy a (10) általános képleté csoport nltrogénatomjá nem egy kvatsrner amin, ahol a képletben mind RŰ minő R2 jelentése egymástól függetlenül H-ntom, rövid széniáncú ajkljcsoport, (GH2)rOR'-csoport (ahol a képletben n értéke t,, 2 vagy 3), CF;,·. CR';-CH2.X··, CHj;-CH2GHj:X-csoport (ahol a képletben X je16 ientése F-, Cl··, Sr- vagy t-atom), IC-Oj-R'-, ppi.. vagy (CKz)nRph~ésöport (ahol a képletben n értéka 1, 2, 3 vagy 4 és Pf,« ieleníése helyettesi tetlen vagy helyettesített fen lic se pert, ahol a feníG -szubszfítüensek bármely, az alábbiakban az R''-R14~asoportokra meghatározott nem férni szubszbtuensek kóréhéi vannak kiválasztva, és R’ jelentése Η-atom vagy rövid szérdéocü uikhesopört), és ahol az R'-R14 csoportok jelentése egymástói függetlenül H-, F-, Cl-, 8r-, f-atom, rövid szénláncü alkilcsoport (CHJ:)nÖR'-csöpert (ahol a képiéiben n értéke 1. 2. vagy 31. CFj-,, CH;,.-CH;ÍX··. G-CHí-CH;.X··, CRg-GRj-CHzX··, O--CHz.-GH2“CR2:X“esoport (ahol a képletben X jelestése F-, Cl-, Sr- vagy i-atom), CN-, (G-Oj-R’-. Η(Η*)2-, NO2-, (C~O?R(R:G-, Q(GO)R’-, OR'-; SR‘-, COOR'-, R;^-, C R‘?=C R'-RP?;-. GFG'-CR^'-Rph-csoporf (ahol a képletben Rf.- jelen tése helyettes itatlen vagy helyettesi tett fen he söpört, ahol a fend szubsztitoensek az rGr54 csoportokra meghatározott nem-fenti szübsztífoensek bármelyikének köréből vannak kiválasztva, és ahol IR' jelentése R-aiom vagy rövid szénláncü aikítcsopört), triáikil-ób-csoport vagy a W-L vagy V-W-L általános képiéin kelét képző csoport (a keiátba foglalt fém csoporttal vagy anélkül?, ahol a képletben V jelentése -CGO-, -CO-. -CH;:C>- vagy -CHjrtH-csoeort,. W jelentése -(CH2)fi~osoport:i ahol a képletben n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 6, és f. jelentése a (11). a (121, a (13). a (14), a (15), a (16), a (T7) vagy a (18) általános képlete? cső port, ahol a képiéiben
M jelentése Te- vagy Re-atom, vagy ahol mind RG mind R3 jelentése egy W-L általános képleté kelátképzö csoport (a keiátba foglalt fém csoporttal vagy anélkül), ahol a képletben W jelentésé -(CHí)a-csoport, ahol n értéke 2, 3, 4 vagy δ és L jelentése a. (11), a (12), a (13), a (14), a (15), a (16), a (1?) vagy a (13) általános képleté csoport, ahol a képletben ?4 jelentése Te- vagy Re-sfom.
vagy ahol a képletben R5-lG4 jelentése egymástól függetlenül W-t. vagy V-W-t általános képleté kelátképze csoport (a foglalt fém Ionnal vagy anélkül), ahol a képletben V jelentése COÖ- vagy CÖ-csoport, W j?slenlése -(üRs}-,-csoport, ahol h értéke 2, 3. 4 vagy 5 és L jelentésé á (19). a (28), a (21). a (22), a (23), a (2:4), a (25) vagy a (26) általános képleté csoport, és ahol R?i< jelentése föggetlenül H-aíora, a (2?}.: a (26), a (29), a (30), a (31) vagy a (32) szerkezeti képlete csoport, vagy egy amiloid-köfö, kefáfképzö vegyidet (a keiátba foglalt fémcsoportlal vagy anélkül) vagy annak egy ylzoléékony nem-toxikus, (IS), (28), (21), (22), (23), (24), (26), (26). (33) vagy (34) általános képletü sója, ahol a képiéiben
1?
jeleptés-e- függetlenül (27), (28), (2S), (3G), (31) vagy I32) szerkezeti kép tető csoport és
E/,? jelentése (3S) vagy (36) általános képleté csoport, éhei a képletben Qi jelentése függetlenül az alábbi áltató nos képleté csoportok közéi kiválasztott csoport:
(37) általános képtető csoport (ahol a képletben π értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4), (38) , (33), (40) vagy (41) általános képleté csoport ahol a képiéiben 2 jelentése S-atpm:, NR'-csopcrt, O-atoro vagy CfRfrr
-osepert, ahol a képletben R' jelentése H-atom vagy rövid szénláneű siki lesöpört, ahol a tsépletbe-o kijelentése R-sfom vagy CR’-csoport, ahol a képletben Y jelentése NR'R2-, GR2- vagy SR^-csoport, ahol a képletbe n
R’ö-R22 jelentése egymástól függetlenéi Η--, F-„ Cl-, Br-. Hatom, rövid szénIánoá alklicsoport:, (CHyRÖR'-csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2, vagy 3), CFR-, CH?-CH2X-. Ö~CH?~CH2X~, CH2-CH2-CHaX--, G-CHa-GH2-CHaX-osoport (abc! a képletben .X jelentése F-, Cl-, förvagy Hatom), CN-, (C-O)-R1-, NiR'b-, HO2·, (C=O)N(R!)2-, OíCOjR’-, GR'-. SR'-, COOR'-. RPk-, CS AR'-R,,-. •CR2>-C»£*-R!>„-csoport (ahol a képíetPén Rste jelentése helyétteeitetíen vagy helyettesített terhicsoport, ahol a fent! szubsztitosnsek az csoportokra méghatározóit nem-fenif szubszttfoensek bármelyikének köréből vannak kiválasztva, és ahol R' jelentésé R-atorn vagy rövid széniáncö aikücsöport).
A találmány további rnegvaíősitását képezi eljárás Aízhelnwr-köres agynak normál agytól való mégkülönböztetésére, amely a következő lépéseket foglalja magában: (a) szövet kinyerése a (I) a Gerebellumböi es (ti) ugyanannak az agynak más, a Gereben nőstől eltérő területébe), normát személyekből és Alzhelroer-kor-gyanbs személyekből, (b) a szöveteknek egy találmány szerinti fioftavin arotfoid-kötő vegyület radioaktív jelzéssel ellátott származékával való inkobátáss égy, hagy a szövetben az audioid a találmány szerinti smiloíd-kötö v egy öle tnek radioaktív jelzéssel altatott származékához kötődik, (o) a talátmány szerinti amlfoid-kötö vegyöléf radioaktív jelzéssel ellátott származékához az amlloid-kötödés mértékének mennyiségi meghatározása, (d) az amlloid mennyiség)- arányának számítása az agynak a oerefeel) profét efterö tető Sete ben a este héliumban lévő amlloid mennyiségéhez képest, (e) a normál alanyokból származó szövetben az árollóid roérroyiségí arányának Alzheiroer-kör gyanús szeroéíyekbő) származó szövetben tévő amlloid mennyiségi arányával történő összevetése, és (f) az Alzhelmer-kör jelenlétének meghatározása, ha az Aizheiroeris
-kér gyanús személy agyából származó arány 90% feletti a normál személyek agyából származó arányhoz képest.
A találmány további kiviteti alakjai a szakember számára nyilvánvalóak az itt ismertetett találmány leírásának ártelmezéséböi és megvalósíts· sáböt. Célunk, hogy a leírás páteálőzö jellegű legyen, míg a találmány tárgyát es értelmét a leírást követő igénypontokban adjuk meg. Továbbá, a jelen leírás valamennyi Itt hivatkozott dokumentumot: kifejezetten referenciaként foglal magában.
A következőkben röviden ismertetjük az ábrákat.
Az 1, ábra a tlofiavin-S és a tmfiavín~7 szerkezeti képleteit mutatja be.
A 2, ábra két találmány szerinti ííofiavin-származék szerkezeti képletét mutatja be.
A 3, ábra egy AD-s páciens fluoreszcens festése agyénak frontális eorfexéíből származó négy sorozat metszetet matat,
A 4. ábra a krlzamin-C és a trefSavln-T β-Semez fibritlékben való feltételezett kötődési helyeit mutatja be
Az b, ábra versengési vizsgálatot matat be krízamin-G, tioftavin-C és troftávín-T, és a találmány szerinti származékok (8TA-0, STA-I és BTA.-2) felhasználásával.
A 6, ábra a radioaktivitás menetét mutatja rádió aktív ieízéssei el léteit 8Τ.Α-1, 6-iMeo-BTA-l és B-iMeo-STA-í-gyei injektált páviánok frontális cor fax eben.
A 7. ábra pávián agy két szintje transzverz pozitron emissziós tomográfíás képét mutatja r N-.mefii-n i BTA-l-oyei történő intravénás injektálás után.
A 8. ábra humán és transzgenikus egér agy poszt-mortern metszeteit mutatja a találmány szerinti származékkal (BTA-1) megfestve.
A 9, ábta amifoid plahkok és vaszkaiárls amrloid te vívó radioaktív jelzését mutatja * találmány szerinti származékkal (BTA-íj megfestve élő trsnszgenikus egerekben mutttfotonos mi k rósz kő p l ás eljárással leképezve.
A k ö v e t ke z Ö k b e n r é sz I e t e s s n is m e r t e t j 9 k t al á I m á n y u n k a f.
Találmányunk tieflavfn-vegyűleteknek és azok radioaktív jelzőssel ellátott származékainak azon képességét aknázza ki, hogy ín vvvo áthatolnak a vér-agy gáton és a neuritikus (de nem diffúz) piakkokbsn lerakodott Ajt-hoz, a cerebrovaszkuSáris amiioidóan lerakodott Ap-hoz és az NFT-ben lerakodott proteinból álló amlíoldnoz kötődnek. A találmány szerinti vegyié letek a tlofisvfn-S és ~T nem kyaterner amin-származékai, amelyekről ismert, hogy festik az amlioidot szövet metszetekben és te vitro a szintetikus Aj>-hoz kötődnek, d. ásd: Ke Sanyi. J A/sic ebem. Gy fos bem. 15 172 (1S67,); Soros és munkatársai: J, Path. Ssok 94:33/ {199/,)( Quntern és munkatársai: E^psr/ent/e 4S: 8 (-992.); LeVine Afate. £'nzyn:?cd. 308: 274 /1999.}.;
A találmány szerinti ti of la vm- szár mázé kok a következő jellemzők mindegyikével rendelkeznek: (1) specifikus kötés szintetikus Ap-froz in v/íro és (2) képesség nem: károsodött vér-á:gy gáton vaiö áthatolásra /n v/vo.
A jelen leírásban a tiefiavln-származékok ismertetésére alkalmazva 3: •rövid szénlánoü: atklr kifejezés jelentése elágazó vagy egyenesláneú 1-3 szénatömos. előnyösen 1-8 szénatcmos és legelőnyösebben 1-4 szén atomos slkitesoport (például metli-, etil·-, propil·- vagy butUcsopörí). Amikor az R—R*4 csoportok ''trlaíkli-ón'·' csoportként vannak meghatározva, a csoport jelentése tr.-(1~8 szénatomos alkíQ-Sn-csoport, előnyösen fri-(i-S szénatcmos aikdj-Sn-csöpört, legelőnyösebben ir 1-(1--4 szén atomos aikli)-Sn-csopori {például metil·. etil-, propil·· vagy butilcsoport).
A találmány szerinti eljárás meghatározza az amliold-lerakődások jelenlétét és elhelyezkedését egy szervben vágy testrészben, előnyösen a beteg agyában, A találmány szerinti eljárás érteimében a fentiekben meghatározott (A)-(E} vágy (Ej-fd; általános képtet/í vegyületek közül ki választott amilold-kőto vegyül etet tartalmazó gyógyászati készítmény (amelyet detekfálható vegyület kifejezéssel jelölünk), vagy annak egy gyógyásza Ili ag elfogad ható vl zöld éke ny sója detektálható mennyiségét adjuk be egy betegnek. A deiektálbatö mennyiség kifejezés jelentése a öetektáihatö vegyület azon beadott mennyisége, amely lehetővé teszi a vegyöleinek az audioidhoz vaiö kötődésének detektálását, Egy ‘'leképezésre hatásos mennyiség*' kifejezés jelentése, hogy a detektálható vegyület beadott mennyisége elegendő a vegyidéinek az amüoidhoz való kötődésének leképezésére.
A találmány olyan ami lóid-próbákat alkalmaz, amelyek nem Invazív reuro-leképezési eljárásokkal, Igy például mágneses rezonancia spektroszkópiával (MRS) vagy leképezéssel (MRI) vagy gamma leképezéssel, így például pozitron emissziós tömeg ráfié vei (FET) vagy egyed öli (öten emiszszlös kompalerizált tomográfiával (SPÉCI) együtt az: amdeíd-lerakódásnák in v/vo történő mennyiségi meghatározására elkslmezsnk. Az m v/ve leképezés kifejezés jelentése bármely eljárás, amely lehetővé teszi a fentiekben meghatározott. (A}-(E) vagy ÍF)~(J) általános képletű radioaktív jelzéssel ellátott Itöfiavtn származék detektálását. Gamma-leképezésnél a vizsgált szervből vagy testrészből kiboésátött sugárzást mérjük, és azt akár össz-köíésként, akár arányként fejezzük ki. amelyben egy szövetben az össz-kötést az ossz-kötéshez normaiizákuk ugyanazon személy egy másik szövetében (például elosztjuk azzal}, ugyanazon in vfvo leképezési eljárás sorört. Az in vívó össz-kötsst agy m vívó leképezési technika étiért., egy szövetben de fék fáit teljes jelként határozzuk meg sZönöé mennyiségű radioaktív jelzéssel ellátott vegyidet nagy fel este eben alkat mázott rádió aktív jelzés nélküli, de egyébként kémiailag azonos vegyülei második injekciójával történd korrigálás igénye nélkül. Az alany kifejezés jelentése emlős.· előnyösen ember és legelőnyösebben de:nsentia-gyahös ember.
Az in vívó leképezés céljaira, a hozzáférhető detektálási eszköz a fő tényező egy adott jelzés kiválasztásakor. Példáéi radioaktív izotópok és az ':8E-atom különösen megfelelők in vívó leképezésre a találmány szerinti eljárásokban. Az alkalmazott készülék típusa útmutatóul szolgái a rádión u ki id vagy stabil Izotóp kiválasztásában. Például á kiválasztott radionekiidnak olyan bomlás-típussal kell rendelkeznie, amely detektálható adott ksszöiék-ífpüssal. Egy másik tényező a radionöklíd felezési idolé. A felezési időnek elegendően hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy az a célszerv általi maximális felvétel Időpontjában még detektálható legyen, de elegendően rövidnek kell lenme, hogy a gazda alany ne szenvedjen el hosszabb káros sugárzást. A találmány szerinti radioaktív jelzéssel -ellátott. vegyüietek detektálhátók gamma-leképezés alkalmazásával, ahol a mégfelelő hullámhosszá kibocsátott gamma-sugárzást detektáljuk.. A gamma-leképezési eljárások körébe tartoznak - korlátozás hétköt - a SPÉCI és a PÉT. Előnyösen a SFECT-öeíekiálásra a kiválasztott radioaktív jelzés nem rendelkezik részecske sugá rzás sál, de nagyszámú fotont termel s 143-200 keV tartományban. PÉT detektálásra a radioaktív jolzes pozitron-kiböesátö radlonuklid, Így például ;SP-lzotöp, amely bomlásökör kér S11 RÉV gamma sugarat képez, amely a PET-kamera által detektálható.
Találmányunkban olyan amdom-kotö ve gyű lété kel/ próbákat állítunk elő, amelyek in vívó leképezésre és amhold-lerakódás mennyiségi meghatározására alkalmazhatok. Ezen vegyüietek nem invazív neuroleképezésl eljárásokká;. így például mágneses rezonancia spektroszkópiával (MRS) vagy leképezéssel (MEÍ), pozitron emissziós tomográfiával IPETj vagy egyedüli foton emissziós komputerízáit tomográfiával (SPECTj együtt alkalmazandók, Találmányunkkal összhangban a fioítavin-származékok jeiezhétök '3F- vagy 'X-izotoppaS MRSIMRI eljáráshoz a szakterületen Ismeri általános szerves kémiai eljárásokkal, itásd például:: a Maron. J. ADVANCED ORGAN1C CHEM1STRY: REACT1ONS, MECHANISMS. AND STRUCTURE (3rd Ed illőd, '19 Só.) szakít oda ind hivatkozási, amelynek a tartalmára ezúton referenciaként hivatkozunk. I RET-eljáráshöz a lloflavln-származékok radioaktív jelzéssel láthatók el ’SF-, 5 :G-, ,3Sr-, vagy ,öBr-a.fo-mmsii Is, a, szakterületen jól Ismert és a Eovrler, J. és Walt. A. a POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY AND AUTORAD1OGRAPHY (Pheips,
Μ.. Mazzlota, ».! . és Schelbe-t. H szerkesztők) 391-459. oldal (Raven Press, NY (1988.): szaklrodsíml helyen (amelynek tartalmára ezúton referenciaként hivatkozónk) ismerteteti eljárásokkal. SPECT-eljáráshoz a tiof la vln- származék ok rab reaktív jelzéssel láthatók eí ,24-atommal Is, a szakterületen ismert technikák bármelyike útján. (Lásd a Folkarni, kok J. f?ad, Appí. ·& tosí (8 rész) 18; 647 (1991.) szakirodalmi hivatkozást, amely tartalmára ezúton referenciaként hivatkozunk. Továbbá a tlofíavin- származékok radioaktív jelzéssel lléthatő-k el bármely megfelelő radioaktív jód-izotóppai, Így például ~ korlátozás .nélkül ~ íaíi-, 1i5l·- vagy 123i~ -Izotóppal, egy diazotált amin-származék közvetlen jódozáeával diazönlum-jodld útján llásd; Greenöaum, F.. Am. J. Pnarvn. 198. 17 (1938,), vagy az: Instabil diazotált aminnak a stabil irlaztané történő átalakítása ötjén, vagy egy ??em-radioaktlv halogénezett perkurzornak egy stabil trlalkli-őn-származékká történő átalakításával, amely utóbbi a léd-vegyületté a szakterületen jól Ismert különböző alj érés okkal átalakítható:, llésd: Satyamurthy és Barna., d. Org, Cdern, 48; 4394 (1893.), Goodman és munkatársak. J. Org Cnem. 43; 2322 (1984,), és Mafhis és munkatársak: J. Labad., Comp. e??:d Raőmpbar???. 985 (1994,}; Chumpraölt és munkatársak 3, öled Cbem. 34: 877 (1991.). Zhuang: és munkatársak 3. Med, Cher??. 37: 1409 (1:994.); Cbompradit és munkatársak J, fed. Cbem·,,, 37: 4249 (1994,}.} Például a tíeflavíp vagy annak analógjai stabil friazm vagy tríalklS-ón-ezármazékát egy mí,- 7s8r-, 23Sr-, ΐβΡ- vagy ,aF~
-izotópőt tartalmazó ha jogé néző szerrel reagáilathaijuk. Ennek megfelelően a tloflavin vagy annak analógjai trlalkll-ón-szsrmazékai új prekurzorok. amelyek alkalmaznátok a találmány körébe tartozó sok radioaktív jelzéssel ellátott vegyület szintézisére. Mint ilyenek, ezen trlalkll-ön-szármezékak a találmány kiviteli alakjait képezik,
A tlcflavin-származékck radioaktív jelzéssel láthatók el ismert fém radioaktív jelzések kék így például Teobnécium:-99m-meí (®&fí'Tcj is. A szubsztltusnseknek módosítása, így olyan ligandumok bevitele, amelyek megkötnek Ilyen fém, Ionokat, végrehajtható a radioaktív jelzés szakterületén átlagos képzettséggel rendelkező szakember által indokolatlan menynyié ég u kísérletezés nélkül. [Lásd például; Zhuang és munkatársai' “Neutrsí and stereospeoific Tc-99m: complexes: j99mTclN-benz:il-3,4-di-(N-2-m:erkaptö,etil)-a;niho-pirrollbinsk (P-SAT)1’ Afec/ear /Fedveáie A ö/o/cgy 28(2): 217-24, (1999.); Oya és munkatársai; ”Smaíl and neutral Tcív)G δ AT. disamrnsethanefhíei (H2S2) complexes tor de v elop Ing aew órain rmacing agents” fvuciear Medí'cfflg & Sfo/ogy 25(2): T35-149, (1998.): és Horn és munkatársai: ”'íeehnefium-99m-labeíed receptor-specific smaíi-moieeníe raőiopharmaceutlcals; recent developíueuts and erreouraglng résults“ Λ/ecíear /Wed/e/ne & B/ofcgy 24(6). 485-98,. (1997.),)
A találmány szerinti eljárások mágneses rezonancia spektroszkópiával detektálható izotópokat alkalmazhatnak m vívó leképezés és spektroszkópia céljaira. A mágneses rezonancia spektroszkópiában különösen alkalmazható elemek körébe tartoznak a iSF- és ’aC-Izotóp.
A taláimárty céljaira megfelelő radioaktív í ze lógok körébe tartoznak béta-sugárzók, gamma-sugárzók, pozitron-sugárzók és röntgen-sugárzók, E radioaktív izotópok körébe tartoznak a !3ÍI-,. a 1!Ί-, a :?F- a 51C-, a <58r- és a ?6Sr-izotóp. A találmány szerint megfelelő stabil izotópok körébe tartoznak mágneses rezonancia leképezésben (MAI) vagy spektroszkópiában (MRS) történő alkalmazásra a '1VF~ és 5*G-izotópok, Megfelelő radioaktív Izotópok az amlioifé In v/éro mennyiségi meghatározására fel op szí ás vagy poszt-mortero szövet homogenizáto maiban a i2'h, a '*C és a “Η, Előnyös radioaktív jelzők a UC- vagy e !Bf-fzotöp PÉT m vív leképezésben történő alkalmazásra, a !^1-izotóp SFEGT leképezésben történő alkalmazásra és a !SF-lzotőp MAS/MRi-bez történő alkalmazásra, ás a 3H vagy i4C in v/fro vlzsgáiatokbpz. Azonban a találmányunk szerint bármely konvencionális eljárás alkalmazható diagnosztikái próbák láthatóvá tételéAz eljárás alkalmazható AD diagnosztizálására enyhe vagy klinikai zavart okozó esetekben. Ezen technika lehetővé teszi az: amilofdlerakodás longitudinális tanulmányozását az amiflold-lerakódássai, így például a Dosvn-kórrai, a -családi AD-vel és az apolipoprotein A4 alfélre bomoz-góta tulajdonsággal nagy mértékben veszélyeztetett emberi csoportokban. fi ásó: Corder és munkatársai; Se temje. 281, 921 (1933,),1 Az eljárás, amely lehetővé teszi a követendő amliold-ieraködás időbeli alakulását, a lerakódás bekövetkezését képes meghatározni sokkal a dementta kialakulása előtt, vagy ha a lerakodás nem függ össze dementsávai. Ezen eljárás alkalmazható az arnlloiö-ierakódás megakadályozását: célzó terápiák. hatásosságának követésére
Általában a detektálhatóan jelzett fiofiavin-származék dózisa olyan tényezőktől függ, mint az életkor, az egészségi állapot, a nem és a betegség előrehaladottsága a betegben, és ~ ha vannak ~ ellenjavallatok, egyidejű terápiák vagy más változók, amelyeket a szaki erű létén jártassággal rendelkező kezelőorvosnak kell beállítani. A dózis 0,981 pgrkc-fői 10 iÍg/kg-;g. előnyösen ö.OI pg/kg-tól 1,0 pgZkg-lg változhat.
Az alanynak történő beadás lehet helyi vagy szervezeti, és végrehajtható intravénásán, fntraariériásan, infratecháksan (á gerincvelő folyadékon keresztül) vagy hasonlók utján. A beadás lehat IntradermáSls vagy intr a ke vitám a vizsgált testrésztől függően. Miután elegendd idő például perctől 43 óráig terjedő idő eltelt ahhoz, hogy a vsgyüiet az amlloidhoz kötődhessen, az alany vizsgált testrészét rutin leképezés) eljárásokkal., igy például MRS.'MRl, SPECT. pianéris szcintiliációs leképezés, PÉT vagy bármely áj leképezési eljárással Is vizsgálhatjuk, A pontos eljárás szükségszerűen változik olyan tényezőktől függően, amelyek a betegre specifikusak, amint azt fentebb említettük, és a vizsgáit testrésztől, a beadás médiától és az alkalmazott jelzés típusától függően; a konkrét eljárások meghatározása a képzett szakember rutin feladata. Agy-leképezéshez előnyösen a találmány szerinti kötött radioaktív jelzéssel ellátott tiefiavm-származék vagy -analóg mennyiségét (Ossz- vagy spemftküs kötés) meghatározzuk és (arányként) összevetjük a beteg cerébellemáboz kötődött jelzett tloflavin-származék mennyiségével. Ezt az arányt, azután összevetjük az életkor szerinti normábs agyban tapasztatható ugyanezen aránnyal.
A találmány szerinti készítmények előnyösen adhatók be injektálható: készítmények formájában, de kiszerelhetek jól Ismert hatóanyag beadási rendszerekbe (például orális, rektális), parenterális (Intravénás, Intrsmuszkuláris vagy szubkután), intracíszternáüs, intravaglrtálls, intraperltcneális. lokális (porok, kenöcs-ők vagy cseppek) vagy bukkális készítményekként, vagy orrspray-ként). Egy tipikus készitmaüy ilyen célra egy gyógyászatilag: elfogadható vlvöanyagot tartalmaz, Például a készítmény faríalmazhsí körülbelül 10 mg humán szérum aíbummt és NaC!-t tartalmazó íoszfáípuffer 1 mi-ére számítva körülbelül 0,5-Süő pg jelzett tíöflavlp-származékct. Más gyógyászatilag elfogadható vlvóanyagok körébe tartoznak a vizes oldatok, nem-toxikus segédanyagok, ezen bélül sók, tartósítószerek, pufferek és hasonlók, amint azt például a REMINGTON’S PHARMACEUTiCAL SCIENCES. 15. kiadás, Esstem: Mack Pubbshmg Co. 1405-1412. 1451-1437. oldal 11975.· és a THE NATIONAL FORMULARY XIV., 14, kiadás, Washington: American Fharmaceutical Associaíion (1975,) szakíród almi helyen ismertetik, amely tertaíméra ezúton referenciaként hivatkozunk..
A nemvizes: oldószerek példái körébe tartoznak a pro/pilén-glikoí:, a poliefllén-gtíkoi. növényi olajak és Injektálható szerves észterek, Így például a2 eíil-oleát. A vizes vlvóanyagok körébe tartozik a víz, aikohofos/vizes oldatok, sőolöaíök, parenterális vlvóanyagok, Igy például a nátrium-kíorid, a Rmger-féls dextroz sfb. intravénás vlvóanyagok körébe tartoznak. a folyékony és tápláló utántöltő anyagok. A tartósítószerek körébe ta Hozna k ml k r o b a s i le nos h s t éa ny a go k, an f í ox idánsek, ke lát képző sze re k és közömbös gázok. A gyógyászat) készítmény különböző összetevőinek kémhatását és pontos koncentrációját a szak tér öl efen rutin készség alapján állliluk be, tLásd;: Goodman és Gilman; THE PHARMAOGEQGIOÁt BABIG FÓR THERAPÉüThCS, (7. kiadás),)
Különösen előnyös találmány szerinti gyógyászati készítmények azok, amelyek azon kívül, hogy specifikusan kötődnek sz amltoldhoz ín u/vo és képesek a vér-agy gáton áthatolni, egyidejűién n«m toxikusak megfelelő bázisszinteken és kielégítő hatásiarfcamroal rendelkeznek.
Talóimányunk szerint egy Lcflavsn amlloid-kötó vegyűíetst tartalmazó gyógyászati készítményt olyan személynek adunk be. akiben előre jelezhető árollóid- vagy amilold-tibrillképződés. Az előnyös kiviteli alakban az Ilyen személy ember és Ilyenek körébe tartoznak például azok, akiket cerebrálls amlioíö kialakulásának veszélye fenyeget, ideértve az idős embereket, a nem de ment lás népességet, és azokat a betegeket, akik amiloldözíssal összefüggő betegségben és 2-tipusú diabeies melhtusban szenvednek. A megelőzés* kifejezés jelentése magéban foglalja a sejt degeneráció enyhítését és a fibrllfképződésseí összefüggő toxlcítás enyhítését. Az enyhítés'’ kifejezés jelentése: a sajf-degradéolő és -toxioitós súlyosabb formáinak kezelése vagy megelőzése azon betegekben, akiknél már tapasztalható a toxlcítás, Így például de mén fia jelel.
A gyógyászati készítmény egy fentiekben Ismertetett tioflavin amilcid-kötö vegyületeket és egy győgyászatliág elfogadható vivöanyagoí tartalmaz. Egy kiviteli alakban az Ilyen gyógyászati készítmény szérum· album int, tioflavin amllold·· kötő vegyületeket és NaCl-t tar tat ma zó foszfáípefférf tartalmaz. Más győgyászaiiíag: elfogadható vívöanyagok körébe tartoznak vizes oldatok, nem-toxikus segédanyagok, ezen beiül sók, tartósítószerek, pufferek és hasonlók, amint azt például a RENHNGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, tg, kiadós, Sasion; Msek PubHshmg Ce, 1405-14-12 és 1451-1487. oldal (1975.) és a THE NATIONAL EORWlARY XIV., 14, kiadás. Washington· American Pharmaoeutioal Assoolatíon (1975.!. és a UNITED STATES PHARMA.CGPEÍ A XVlll, 13, kiadás, Washington:; American Pharmaceutioai Assoolation (1995,j szakirodalmi helyeken ismertetik, amely dokumentumok tartalmára ezúton referenciaként hivatkozunk.
A nenrvízes oldószerek példái körébe tartoznak a propilén-giikcl, a poiieflién-glikol. növényi olajak és mjekf átható szerves észterek, így például az otll-oleát. A vizes vivőanyagok körébe tartoznak a víz, aikohofosZvizes oldatok, scoldatok. parenteráhs vívöanyagok, így például nátrlum-kíorld, Rlnger-féle dexfrőz, stb. intravénás vívöanyagok körébe tartoznak a folyékony és tápláló űjratöiiő anyagok. A tartósítószerek körébe tartoznak mikroba ellenes anyagok, snfíoxidánsok, keiáfképzöszerék és közömbös gózok, A készítmény különböző összetevőinek kémhatását és pontos koncentrációját a szakterületen rutin készségek alapján állítjuk be. íLásd; Goodman és öliman. THE RHAHMÁCÖLOGiCAL HASIS POR THERAREUTÍCS, 7, kiadás).;
ζΟ
Találmányunk szerint a gyógyászati készítmény bead ható orálisan.,, folyékony vagy szdárd készítmény formájában, vagy Injektálható intravénásán vagy jntramuszkulártsan szuszpenzié vagy oldat formájában. A “győgyászatiisg hatásos .mennyiség kifejezés jelentése azon mennyiség, amely megakadályozza a flbrUlképzödéssel összefüggő sejt-degenerációt és -toxicitást.
Az dyen mennyiség szükségszerven változik a. beteg élet koré vak testtémegével és állapotával, és azt a szokterüieten átlagos képzettséggel rendelkezők jól Ismert eljárások szerint állíthatják be. Egy kiviteti alakban a dózis Ü.T-TOO mg/kg/nap, vagy az kisebb dózisokra osztható, amelyeket 2-4 alkalommal adunk be naponta. Egy ilyen adagolási rend napi alapon folytatható a beteg egész életében, Alternatív megoldásként a gyógyászati készítmény beadható mtramuszkuiérisan 0,1-100 mg/kg dózisokban 1-0 .hetente..
Ami a találmány amllold-íerakodásoknak blopszteban vagy poszt-mortem szövetben történő detektálásra irányuló eljárási vonatkozását illeti, az eljárás szerint formalinos! rögzített szövetet a fentiekben ismertetett (A)-(E) vagy (F)-(dj általános képlete vegyöletek közül kiválasztott tioftevm amlfoíd-kötö vegyidet oldatával inkubáljnk. Előnyösen az oldat zn-10P% etanol-oldat (a fennmaradó rész víz), amely a találmány szermti fíoflavin smiíöid-kötő ve-gyéletiteí telített.. Az mkubáíás után a vegyölet festi vagy jelzi az amiloid-feraiködást á szövetben, és a íestéit vagy jelzett lerakódás bármely általános eljárással detektálható vagy láthatóvá tehető. Ilyen detektálási eljárás körébe tartoznak, mikroszkópos technikák, Így például a fénymikroszkópos, a ftuoreszeenclás,. a. lézer konfoíkáfss és a keres z t - p o la rlz a e I ó s m I k rés z k ό p o s e Ij ár ásó k.
Az amiloid mennyiségének teopszlábán vagy poszt-mortem szövetben történő mennyiségi meghatározására irányuló eljárás magában foglalja a találmány szerinti tloflavln jelzett származékának vagy annak vízoldékony nem-toxikus sójának blopsziás vagy poszt-mortem szövethomogenlzátumma! történő Inkobálását. A szövetet a szakterületen jói ismert eljárásokkal állítjuk elő és homogenizáljuk. Az előnyös jelzési mód a radioaktív jelzéssel történő ellátás, azonban más jelzések, Igy például önzőnek, kemllummeszcens és Immun fluoreszcens vegyöletek. a szakember számára jól Ismertek. Az előnyős radioaktív jelzésre használt zoiópck a 125i-( |4C- vagy 'Tl-izotóp.. az (A)-(E) vagy (F'}-(J) általános képlete vegyoietek közöl kiválasztott amlloíd-kötő vegyölet előnyős jelző szahsztituense az Rs-R’4 szuhsztitpeosek közül legalább egy. Az amiíöidlerakodásokat tartalmazd szövet hc-zzákötötek a találmány szerinti tloflavln amiloid - kötő vegyöletek jelzéssel ellátott származékaihoz. A kötött szövetet ezután a kötetlen szövettől a szakember számára ismert bármely mechanizmus, így például szűrés útján elválaszthatjuk, A kötött szövet azután a szakernber számára ismert bármely módon mennyiségileg meghatározható, A szövethez: kötött radioaktív jelzéssel ellátott tlollavlnszármazékot amllold pgVICA mg szövet egységre számítják át azon standard görbével való összehasonlítás útján, amelyet az amllold Ismert menynylségénsk radioaktív jelzéssel ellátott tjoflavíh-szárhiazékkal történő inköbálása útján áliitottunk elő.
Az Aizhehner-kóros agynak a. normál agytól mógkúlönböztefésére. szolgáló eljárás szerint szövetet veszünk a (1). cere belie m bál és (11) ugyanezen agynak a cerebellurntól eltérő, más területéről, normál személyektől és Alzheimer-kór gyanús személyektől. Az ilyen szöveteket külön homogénizátuurmá alakítjuk a szakember száméra jól ismert eljárásokkal, maid radioaktív jelzéssel ellátott tlollavln amdóm-kötő vegyu leltei inkubáljök. A szövet azon mennyiségét, amely a radioaktív jelzéssel ellátott tloflayln amllold-köfö vegyülethez kötődik valamennyi szövst-tipusrs (példás: csfodeiiurnra. nem-cerebellumra, normáhs. abnormális) számítjuk. és a neni-cerébeliumhói származó szövetnek a cerebalíumböl származó szövethez képest a kötési arányát kiszámítjuk normális agyból származó szövetre, és Alzhelmer-kör-gyanús. páőlensskből származó szövetre. Ezen arányokét ezótán összevetjük. Ha az Alzhelmer-kör-gyanös agyból származó arány a normál agyakból származó arányok SOAk-a telelt) érték, az Aizhetraer-kőr diagnózisa megállapítható. A normál arányok beszerezhetők korábban kapott adatokból, vagy alternatív .megoldásként azok ismételten kiszámíthatók egyidejűleg a gyanús agyszövet vizsgálatával,
Molekula modellezés
A molekula modellezést Alchemy 2000 (Tripost Iné., St. Louis, M'O} szánrítőg?épi modellező program: alkalmazásával haj főtt ok vég^e az A β - p e ρ 11 d l á n co k generálás á ra ant I -- ρ a r a 11 e 1 hé t a - le m ez k ο n f o r ,m á c I ó b an.. (Lásd; Klrsehner és munkatársán Aroe. (Vafl. Aoad. Sor., USA, 83; -SOS (1086.),) Az srni leid-pepiid eket hajtő hurkokba helyezzük (Hllbioh és munkatárssi; d. Mól. Stol., 218, 149 (1991.)), és további strukturális finomítás nélkül használjuk tel, Az: Ap-poplldeket úgy állítjuk be, hogy az alternatív láncokat 4,76 Angsíröm távolságra helyezzek eh amely a β-lemez fibri bekre jellemző., {Lásd:. Klrsehner, supraj, A tiöffavín-T-szár mázé kok energiáját mimmahzáíjuk. és az Αβ(1-42) Asp-23/G)n~161His-13 részlétével való érlntkezée maximalizálása érdekében s íibrtll-mödéiíhez Igazítjuk.
Az Αβ szintetikus pepiidhez történő specifikus kötés jellemzése: affinitás, kinetika, maximális kötés
A tiöílavlh-származéfc kötésének jellemzését szintetikus Ah (1-40) és
2-(A-r i1C) metliammo-íeml}-benzotlazoínak ( : N-melH·1 :C . 31'A-1) foszfátpuííeroit söoldatban (pH - 7,0) vagy grlcln-peííer és 20% etanol elepyében (pH~S,9) törté hő elKaimezásével a kizamln-G kötésre korábban ismertetettek szerint elemeztük,. :Lásd: Klünk ás munkatársai: Néürofeiol Agíng, 15, 891 0 984.),]
1. táblázat
Áreiriossv szekvencia az Ap<1~4Ö}-re
| 1......1....... | :.....2..... | 3 | 4 | ......5...... | 6 | ......7...... | 8 | § | 19 | 11 | 1 12 |
| Asp | Alá | Gfu | Phe | Arg | Kis | Asp | Ser | : Giy | Tvr | Glu | i Vai |
| 13 | 14 | 18 | 15 | 17 | 13 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | I 24 |
| Hls | Hls | Gin | i- ys | Lee | Vai | Phe | Phe | ASa | Glu | Asp | i Vai |
| 25 | 28 2' | 28 | 29 | 39 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | ] 38 | |
| Gly | Se Asn i | Lys | Giy | Alá | Ha | He | Gly | Len | | Mát | I Vai | |
| 3 ? | 38 | 39 | 40 | ||||||||
| Gly | Oly | Vai | Vaí |
Tí o f Ia v I π -szárma z é k o k e I ő á Πí t á s a s z o v e tf esté s r e
Mind íloflsvin-S-t (TbS), mind tloflavln-T-t (ThT) aikalmazhatuni< farmaköíórokként (lásd például 1 ábra). Megjegyezzük, hogy mindkét vegyű let tartalmaz kvaterner a min okát, és ezért meg lehetősen ή idrofrl vegyesetek.
A :C~14jThT-t ektanol és íoszfát-pufferolt sóoldat közötti elválasztás útján állítjuk élő és a relatív llpofii-káraktor meghatározására alkalmazzuk. Az elválasztási együttható logaritmusát (ÍooP^í) 0,57-nek találjuk i C-14 j ThT-re. Megállapítjuk, hogy a kvaterner amin a ThT-t tülzottan polárissá teszi hatásos agy leképező szerként történő alkalmazásra. A llpöfii kongó vörös-szára! azé kok (fenolok, amelyek fiziológiás pH-nál nem rendelkeznek töltéssel, de pKs~ ’* 8,5 érteknél potenciálisan íonlzáihatők) eredntértye) alapján (Klünk és munkatársai; WO Ö9634853A1., WO ÖS847989A1, WO 99847989A1. WO 09924394A2 nemzetközi közzététel) számú szabadalmi leírások) eltávolítjuk a metílcsoportot a benzottazot-nltrögénatömjáröl a ThT-származékokra, A metllcsopört eltávolitja a: töltéssel rendelkező kvaferner amint a molekula heferoetklusos részletéből, egy olyan aromás amint hagyva, amely tipikusáé pKv“ ”5,5 értékekkel rendelkezik. A ThT-szármszékökrá a rövidített nomenklatúrái alkalmazzuk, ahol a bézikns szénvázat 8TA-ként jelöljük < beozo-Tíazol-andlnre). A benzo-itazöl gyűrűn a sznbsztiiueaseket a ”B“-részlef előtt helyezzük el, és a metllceopdriok. számét az anilih-hlfrogénafomön az A”-részlet után helyezzük el (lásd például 2.. ábra).
I) Előzetes szövetfestés ThT-vsl és ezármszékaosl A ThT (lásd: például 1. ábra.) egy fluoreszcens festék, amelyet hl sztéléig la í festésre alkalmaztuk amiloidra (lásd: Bórns és munkatársai: ”Tlhe specíficíty of fhs .st-ainm-g of amtieid deposfts sdtb ftoflavíne Ts űoörna/ of Paího/ogy & Sacfeno/opy 94; 337-344; (1967.) í. A ThT gyengén festi á: piák kokat (lásd például; 3, ábra), a gombolyagokat, a neüroíÜ osbmökaf és a csrebrövaszkulárls amiloidot (CVA) AD-s agyban. Az előzetes szövetfestés megmutatja, hogy mind a 2-(4'-ammofenllj-8-metil-benzotíazol (6-Me-BTA~3} kémiai nevű primer amin, mind a 2-(4’-dlmefflamrnofenijj-B-metii-bnszotiazol ;6-fvte~BTA-2) kémiai nevű íeroier-amin festi a piakkokaí és gombolyagokat poszt-morfom AD-s agyban (lásd példáé:! 3. ábra). Azon kísértetek, amelyekben a B-Me-BTA-O és a 8-lVfe-BT.A--2 koncentrációt fokozatosan csökkentjük, kimutatták, hogy mind 6-Me-BTA-O-val, mind S-:lV?e-B7A-1-gyei történd· festés még defektálbatö mindössze 19 nM ETA-vegyütetet tartalmazó festdoldatokkal, Ezzel szemben a ΒΪΡ (2:-feoű-bsnzötlazoí) ügy tűnik, nem festi a piakkokaí, azonban ezen vegyöiet kezei sem olyan mértékig fluoreszcens, mint a BT A-származékok. Ezért ezen vegyűietek kifejlesztésében a szövetfestés kettős célt szolgál: a festés speclfltásának mérése AD-s agy szövetben, továbbá a kötési affinitás mérése különböző kencentrácíöfaríományban levő fsstöoldatokkal történő szűrés ötjén, amely hasonló a kötési vizsgálatokban alkalmazottakhoz, ííj A kongó vörös-származékok és a ThT kötési modelljei Αβ-hoz Van néhány teória a ThT-nek a p-amiloldhöz való kötési mechanizmusáról. de konkrét teóriát, még nem bizony Holtak vagy fogadtak el. Azonban a mechanizmus s pech .kosnak és telítési jellegűnek tűnik ; lásd: LeVine, Quanfífication of beia-sheef amylold flbrri struetures wtth thíoflavin T, Meth. Enzymol,, 3ÖS, 272-284 (1999,)1:. így lehetségesnek kell lennie az A;9-n a potenciális kötési helyiek) lokalizálásának és kötési modell kifejlesztésének a kongó vörös fCRj/krlzamin-G (CG) kötési modell ki fejlesztés éhéé aikaimázöfthoz analóg mödön itasd: Klónk és műn ka társak Deveiopments of small moleculá proőes tor fhe beta-amyloio: protein of Alzbeimehs disease”', Neuroblol. Aglng, IS, 691-638 (1394.)1, amely a következő .strukturális és kötési tulajdonságokon alapul. Először is a ThT és a CG elíehtéfes töltésekkel rendelkeznék fiziológiás Ph-rsál, és az valöszlhütlen,. hogy azok közös kötést helyen osztoznának. Ez? támasztja alá a ThT-versengée hiánya ι/HjCG kötésre AjM Eriitekhez (lásd például 5. ábra).
Az Ap-fi brillek korábbi szerkezet vizsgálata) (lásd: Hit ál oh és munkatársai; Agg regalton and secondary structure of synthetíe amyíeid béta A4 peptídes of Aízbeimebs disease, Journal, o-í Víöisöüiar Siology, 218, 149-163 (1991.)) és a CR és 3 GG kötés Ah-fibríilekhez történ-ö kötésének vizsgálata alapján feltételezhető agy olyan molekuláris modell, amelyben a CG elektreszfatlküs és hldroföh kölcsönhatás kombinációján keresztül kötődik a Lys-16 területhez (lásd: például 4. ábra). teVlne vizsgálata) (Lavina főid.) segítenek s ThT Ap-hoz való kötődési h-elyénsk iokaiizálásáhars, miután kimutatták, hogy a ThT jól kötődik az A3T2-28 szakaszhoz, de elhanyagolhatóan kötődik az A,p2ő-3S szakaszhoz. Ez alapján feltételezhető, hogy a ThT kötőhely valahol az: Ap 12 és 24. egységei között helyezkedik el. Valószínű. hogy a pozitív töltésű ThT-t (egy kvaterhér amint.) vonzzák a negatív töltésű (savas) egységek az Ap-n. A 12 és 24. aminosav egységek között az egyedüli savas egységek a Gíu-22 és az Asp-23. Mivel ezek a feltételezett kötőhelyek, a létező modell azt jósolja, hogy a Giu-22 a Lys-16 kötőhelyhez igen közel vesz részt a CG-re. A jelenlegi munka modell a ThT-kőiést az Asp-23 területre a flbrlii ellentétes oldalára lokalizálja a feltételezett CG-helytől. :MIve): a ThT (és a CG): kulcs tulajdonságú kötése a béta-lemez flbrlii jelenléte, a kötésnek több mini egy aminosav egységet kell igényelnie. A kötési hely akkor létezik, amikor az egységek nem normálisan lépnek kölcsönhatásba az összekapcsoló monomerekben a béta-lemez flbrillben, Ezért anélkül, hogy bármely elméletre szorítkoznánk, ügy véljük, hogy a ThT kötő són hat ásd a lép a béta-lemez flbrIlit létesítő különálló, szomszédos Ap molekula His-13 és Gln-IS egységeihez kialakított hídrogénkötéseken keresztül is,
Ili) A ThT radioaktív jelzéssé I ellátása és rád le liga ndu m kötési vizsgálatok
A kötésnek szővetfestés ötjén történő felméress hasznos, különösen a specifiőifás felméréséhez. A BTF nevű vegyidet, amely nem nagyon fluoreszcens, valószínűleg nem matat festést, akár emiatt, hogy az nem: kötődik elég: jól, akár amiatt,, hogy az nem eléggé fluoreszcens, Az AG-szővet festésen kívül kvantitatív kötési vizsgálatokat hajthatunk végre spektrofotometriás eljárással: (Levitte, lőrd.}. E vizsgálat a meiakromatrküs spektrális eltolódástól függ, amely akkor következik be, smikor a ThT az amiloid30 fi bibihez kötődik. Ólig e vizsgálat hasznos tehet nagy mértékben fluoreszcens vegyületek egyedi szűrésére, amelyek rendelkeznek ezzel a meíakromalikus eltolódással· azt nem falálfák alkalmazhatőnak versengési vizsgálatokra. Például az általánosan tapasztalható, hogy a tesztvegyulelek (például CQ) kioltja a ΤηΤ-Αβ komplex hvoreszeeneiájái (valamint az egyedül tévő ThT-éf Is), Azon vegyületek, amelyek kioltják a íiaoreszeenciáf, de nem köfödnsk a ThT helyhez, hibásan ügy jelennek meg, mintha kötődnének. Ezért előnyös radioaktív jelzéssel ellátott ThT .alkalmazása tipikus íadioilgagdüth kötésvlzsgáláiokbau aggregéit Αβ-val, £ vizsgálatban a radioaktív jelzéssel ellátott TbT-nek szűrökön osapdázoft Αβ-hoz: történő kötésének gátlása a ThT-kötés valódi gátlását jelentené, és nem kívánja meg, hogy a tesztvegyüist nagy mértékben fluoreszcens legyen,
A kővetkező példákat találmányunk szemléltetése Gáljából adjuk meg. Érthető azonban, hogy a találmány nem korlátozandó az szán példákban ismertetett konkrét körülményekre vagy részletekre, A leírás során valamennyi a köz szamára hozzáférhető: őokumíentumra történő hivatkozásra, ideértve az amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat kifejezetten szabadalmi bejelentésünkbe foglalt referenciaként hivatkozunk.
Példák
A szintézisben alkalmazott valamennyi reagenst az Aid heh Chemical Company-lói szereztük be, és tovább· tisztítás nélkül használtuk lei azokat. Az olvadáspontokat lyiel-TEMP II készüléken határoztuk meg, és nem korrigáltuk. Valamennyi vegyület 1H-RIVIR spektrumait Bróker 300 készüléken, belső referenciaként ThlS alkalmazásával mértük, és azok megegyeztek a felvázolt szerkezetekkel. A TLC elemzést szillkagél 60 F254 IEM Seieneesj alkalmazásával hajtottuk végre, és UY lámpa alatt detektáltuk. A flasb-kromatográfiás eljárást sztiifcagéi 60-on (230-400 m?esbf
Malii nők rodt Company) hajtjuk végre. A fordított fázisú TLC-t a W hite mán Company-tól szerezi ük be.
Szi «tézis példák
1, példa
P rí malin ház í s - sz á r m a z é k o k szí « tézise reakcióét: a primulln-vegyülatek szintézisének példáját az 1, reafecjóvázjat szerint hajtjuk végre.
A pr-muhn-származékokaf a Sohuberl-eljsrás (lásd; td. Zűr Kennfnls dér ÖehydrothiGtoluidin- and Primulin-sulfoaauren, Justus Liebigs Anm Chem,, 5SS, 10-33 (T947.)) alapján, 2-ammo-O-methtlofenolüsk 2-lp~ n í t r o f en 11 >- ben z o 11 a z ο I - 0 - ka r b on s a v - k I o r id dal í őr t é η δ k ο n d e n z á. i á sáv a i, majd a nilroc-sopoíthak. őn-klőrl-ö-dai etar-oiöan történő redukálásával jak végre. A prlmotlh-bázls helyettes Re ti származékait a megfelelő hétyeífesíteít p-n-troberszoil-kloridokkal szintetizáljak, és az R'-H's helyeket 2- amin o - 1 · o le η o 1I a 1 helyette siti ük.
A fentiekkel azonos stratégia követésével más igényeit prunubn-szarmazékok. szintetizálhatok a megfelelő helyettesített 3-merkaptö~5-amíno-beozöesav-szármezék (például 2-, 5- vagy 6'metll-3-merkapto~4-aminobenzoesáv), á megfelelő 4-nítro-benzoU-klorfd'S2árma2ék (péídáui 2vagy 3-meíH.-S-.ntU'ő-b-ebzolí.”fe1őir lel) vagy a megfelelő 2-amino-5-mslliflölenoi-származék (példást 3-,iS -·, 4,.5- vagy 5;6-dimetit--2--amb· n s lio ? s n öl): h e l:y e t f a s i tás á v e I,
- (2 - (4 ‘ - a m I π o í e η H) -sí 11 e a í 1) - ba a z o í la z ο I - s z á r m az é k o k s z I n tézise
3. reakcióéi- BTÉA-h, -I. -2 és B'TAA-1, -1, -2 szintézisére példát a
2. reakcíövázlaíban mutatunk be, amely vegyülefek a, 37EA és STÁA vegyül etek csoportjának jellegzetes példái.
(a) Transz-2-(4-nííroíeniletenii)-benzoíiazoi ((1 í) számú vegyüÍeí j
1,7? g (9,5 mmol, 1,2 ekvivalens) transz-4-niiroomnamll-kloridof . · 10) számú vegyűlet j 20 mi DMF-bsn képzett elegyét cseppenként, szoba hő mérsékleten 1,0 g (8,0 mmol) 2-am)notlöfeno! ;(S) számé vegyüleí; IS ml SfAF-ben képzett oldatához adunk. A reakelóetegysi szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, A reakcíóelegyet ISO ml lű%~ -os nátrinm-ksrbonáf-oldatba öntjük. A részecskéket szűréssel, csökkentett nyomáson összegyűjtjük, Metanolból történő átkristáfyositéssai 1,92 g (11) számú terméket kapunk. Hozam: 8S:1%.
(b) 2-(4-aminofenUeíenH)-benzoíiezo( [(12) számú vegyűleíj
5Ό0 mg (1,7 mmol) 2-(4-nilrofenÍiefenn)-henzctiazol 1(11) számú vegyülst} és 1,18 g (5,2 mmol) ónfilj-kiorld-diéldrát 20 ml vízmentes efanolhan képzett elegyél H2 gáz alatt 4 óráig vissza folyatjuk, Az etanolt vákuum bepárléssal eltávolítjuk. A maradékot 2.0 ml stlt-acetétöan folofdjck, 3x20 mi 1 IM NaOK-oldáttal ss 3x20 ml vízzel mossuk és MgSCh-on szorítjuk. Szárazra páriással 40 mg (12) számú terméket kapunk. Hozam: 3,0%.
(c) 2-(4-(Vt sí Ham in o-fen Hatén H)-benzöf iszol [(13) számú vagyaiét) mg 2-(4-amlnofehí(etenil)“benzotiszol 1(12) számú vegyületj, 3,9 mg, Idei és 10.6 mg vízmentes K2C'Ö3. 0,5 ml vízmentes SfÁSO-foan képzett elegyét löö’C hőmérsékleten 16 éráig melegítjük. A reakcíöelegyet fordifott fázisú TLC-vei (7;1 arányú MeOK-HíO) tisztítjuk, Így 2,3 mg (13) számú terméket kapunk. Hozam-: 32,7%.
(d| 2-(4'Ámlnofenllétiién|'benzotiazol ((14) számú vegyi lei] mg (0.10 mmol) é-íé-niffoferül-etenllj-benzotiazoif. 10 mi MeOH-bán feloldunk. 40 mg 10%-os Pd/C-t adunk hezzá. és a reakcteeleoyef l-i2~gáz atmoszféra alatt szobahőmérsékleten 60 éráig keverjük. A katalizátort kiszűrjük és körülbelül 2 ml metanollal mossuk.. A szőriét bepáríásávaí a nyers terméket kapjuk, amelyet Tt.G-vei (70:40 arányú hexánok - etíf-acetát) tisztítunk.. Igy SS mg terméket kapunk. Hozam'. 5-0%.
'H-HI4R (300: MHz, MeOH-dd 6 7,88 (d, J-8,3Hz, 1H:: H-7), 7,86 (d,: J-8,1 Hz. 1H. H-4), 7.48 (dd. 31-J2-6,2Hz, 1H. H-g vagy H-61, 7,38 idd. 31-02-8,2Hz, 1H, H-5 vagy H-6), 6,96 (d, J-S,8Hz, 2Ή, H-2\.6‘), 6,62 (d,: 2=6,8Hz, 2H, H~3‘. S‘), 3,36 (t, d- 7,4Hz, 2R, CH2), 3,03 (t, 3-7,4Hz, 2H„ CK2).
(sj 2-(4-Dimetilamino-feniistsnil j~bsnzoHazoI ((IS) számú vegyidet;
0,61 g (4,1 mrnolj 2-amlnofiofenoi ((0) számú vegyulet:, 0,79 g (4,1 rnrnoi) transz-4-dimetdammolaééjeav y(14i számú vegyulet: és 16 § APA elegy ét 22.0 “C hőmérsékleten 4 óráig melegítjük.. A reakelöelegyet szobahőmérsékletre hötjúk és 406 ml 10%-os kálium-karbonát-oldatba öntjük. A maradókot csökkentett nyomáson szűréssel összegyűjtjük. Fiasbosztöppaf (2:4 arányú boxánsk - eíH-acetát) történő tisztítással 666 mg (IS) számú termékei sárga színű szilárd anyag formájában kapunk. Hozam: 48,7%,
Ifj S-jA-Dimeíilamino-fenHetilénj-benzotlazoi ((17) számú vegyeIsti mg (0,038 mmol) 2-(4~dím®títamino^fenlietanii)-:ben:zotiazGlf S mi ííifeÓH-ban feloldunk. 20 mg 1071-os Pd/C-t adunk hozzá, és a rsakclóelagyet H2-gáz atmoszférában szobahőmérsékleten 16 óráig keverjük. A katalizátort szűrjük és körű lóéiul 1 ml metanollal mossuk. A szőriét be póriasával 7 mg terméket kapunk Hozam: §3%, ' HNMR: 30GMHz, Acelon~ds) 8: 7.07 (d, J-3-8,3 Hz, 1Η, H-7). 7.S3 (d, 7=8,1Hz. 1H, H-4), 7,48 (dt, 3=6,2Hz, 2=1,1 Hz 1H, H-5 vagy H-6), 7,38 (dl, J=8,2Hz:, 2=1,1 Hz, 11-1, H-5 vagy H-6). 7,1 3 (d, 2—6,8 Hz, 2H. H-2764, 6,68 (d, 2=6,8 Hz, 2H, H-3'. S4, 3,37 (1, 2=7,4Hz, 2H. Cl-H), 3,09 (t. J=7:,4Hz, 2R Ckb). 2.38 (S, 614, NMé2).
3. példa
- (4' - a m in o f e η H j -be η z. o f i ázol - s z á r m székük szintezi se
1. rsakoiéút: 6 MéÖ-BTA-ö, -1, -2 szintézisének példája, (amelyek a BTA-vegyüfetek csoportjának képviselői P'-Híw, továbbá szubsztifuensekkei) (lásd: Sói és munkatársai: “Antltumor Senzothlazoies, 3.
Synthesis cf 2-(4-Áminőpheo:yf)benz:cthíazoies and Evaltsatjob of The ír Actívdíes agsiösi Sreast Cencer Ceí! Lines R; Vit'ro and 'in Vívó* d. éted. Cűem, 39:8376-3384, ()096.1.} a 3, reakciővázlaton látható.
(a) 4-Metoxi-4'-nstrobenzasiiiu1 [(3) számú vegyület j
1,6 g (8,1 mmol) p-anlzidint 15 ml vízmentes píndlnben feloldunk és 1,5 g (8,1 m«ol) 4-nitrofcenzoil-klorjdol :(2) száraö vegyület) adunk hozzá. A rs akcióéi egyet szobahőmérsékleten 16 öráig áll só hagyjuk, A reakcióelegyes vízbe öntjük és a csapadékot vákuum nyomás alatti szűréssel összegyűjtjük és 2x10 m! 5%~oe nátrium-blkárbonátfal mossak. A (3) számú terméket a következő lépésben további tisztítás nélkül használjak fel,
M-Nktik (300 MHz, BMSÖ-Ő0 S; 10,40 is, 1 Η, NH},. 8,37 íd, 3=6,5Bz, 2H, H-3’,5'), 8,17 (d, «Ι-€,3Ηζ, 2H, H-2’,6:·), 7,48 (b, j-O,S Hz, 2Ή), 6,97 (d. J^6,5Hz, 2H). 3.75 fs, 3R, MeO).
(b) 4~ΒδίοχΙ-4'-ηΙΐΓ0ί80ό@ηζ»ηίΗό ? <4) számé vegyület ?
1,0 g (3,7 romol) é-metoxi-é'-uitrotioberszanUrn ás 0,83 § (2,2 mmol, 0,6 ekvivalens) Lawesson-reageus 16 ml klórbenzolban képzett el agyét visszafolyási hőmérsékleten 4 óráig melegítjük. Az oldószert bapároijnk és a maradékot: fifasb-kromatográfíás eljárással (4:1 arányú hexán - etiilk Soeíátj tisztitjuk, Így 820 mg (4) számé terméket narancssárga színű szilárd anyag formájába δ kapunk. Hozam:: 77.4%.
5H~NMR (3Q0 MHz, DMSO-d«) 8; 3,29 (d, 2H, B-3’,5'), S.ÖŰ (d, d~8.5Bz. 2H, H-2',8'), 7,76 (d. 2H), 7,03 (d. J^S,4Hz, 2H):,. 3,30-:8,37 (d. d~5.5Hz, 2H, H~3',SB SJ7 íd. d-6.3Hz. 2H, B-2‘,6:), 7.48 (d, J~6,6Hz, 2H), 5.97 íd, J=6,5Bz. 2H), 3.75 is, 3B. M:eO), (s, 3H, MeO) (c) 6-Metoxí-2-í4-nRrofensB-benzotiazőí ?(5) számú vegyület i
0,8 g (1,74 mmol) 4-metox:i-4'-nilroii:óben:zanl:hdet kis mennyiségé (körülbelül 0,6 mi) ©tanokéi megnedvésltünk, és 556 ma (13...9 mmoí, 8 ekvivalens) 30%-os vizes nátrium-hldroxld-oidatot adunk hozzá. Az elegye! viszel higitjuk. így a 10%-os vizes nátrlűm-brdroxid végső oidasst/szuszperszióját kapjuk, Ezen elegy alikvoíjalt 1 perces szönéíekksí, 88-90*0 hőmérsékleten 2,29 g (6.9 mmol, 4 ekvivalens) kálinm-ferrlcíanid: 5 .mi vízben kevert oldatához adjuk. A reakclóelagyet további O.S óráig keverjük, majd hűlni hagyjuk. A szemcsés anyagot vákuumnyomás alatti: szűréssel összegyűjtjük, és vízzel mossuk, íiásh-kramaíográRás eljárássá! (4 :1 ará nyú hexán - etil-acélát) tiszti tjük , Így 136 mg (5) számú te rméket kapunk. Hozam: 28%.
'H-NMR (300 MHz, acatön-d,;) S 6.45 (m. 4H). 8.07 (d, J=8,5Hz., 1H, H-4), 7,62 (s, 1H, H-7), 7,22 (d, d^S.GHz. 1K, H-5).
3.90 (S, 3H, Meö).
(d) O-Metoxi-SHá-amirsofentlj-benzoHszot |'(δ) számé vegyüiet.)
2.2 mg (0,ő?7 romol) ő-^etoxf-2-(4-;nhrc4eni!)-benzoiiazoi f (6) számú vegyúietl és 132 mg (0,45 romol) őp(hRkiör1d-dihídráí forró etanoiban lévő elegyél nlirogéogázban 4 óráig keve-;rjük. Az etanoit eltávolítjuk, és a maradékot 1Ö mi eul-acetátban feloldjuk. 2 ml N náfrium-hld:roxfddal és 5 mi vízzel mossuk, és MgSO-or szántjuk. Az oldószer bepárlásávat í§ mg (6) számú terméket sárga színű szilárd anyag formájában kapunk, Hozam; 87%.
(e) S~hHdöxH2-(4-mmt!laroinofenO)-benzc>íiazoí L<?> számú vegyülef] és δ-rosf oxí-?2-(4-£Hm8tilaroinofeníl)~b8nzof iazol [(8) számú vegyüiet j roo (ö 053 mmol) 8-mefoxl-2~(4-aro!r!Qfeni|)-be;nzofiazol f (6) számú vagyaiét ;, 3,3 mg (0,068 romot) Mel és 100 rag; (0.,72 romot) RACO- 0,5 ml vízmentes ÜM8O·ben képzett elegyér 1OO:C hőmérsékleten 16 óráig raeisgltjdk, A reahclöelegyét fordított fázisú TtC alkalmazásával (7;1 arányú MeOH - Η·2·Ο> tisztítjuk, Igy 2,0 mg 6-metoxi-2-(4-métilaroiPOfe;nit)-benzotlazolt '.(?) számú vegyidet, és S mg e-metoxl-2-(4-őimetilam1nöíea1í)~benzotl;3zort ;(8) számú vegyüiet) kapunk. Hozam: sorrendben 1-3,3:% és 40%.
(?) számú vegyidet :H-NME (300 MHz, aoston-d«) 3; 7.35 (d.
>S,7Hz, 2.H, H-2:' r), 7,75 idd, 3-3,6 Hz, >1,3Hz, 1H, H-4), 7.,49 (d, >2.4Kz. 1H. H-7}, 7,01 {dö, >3,8 Hz. >2.4Kz. H-S), 6.73 (d. >7,8Hz, 2H, H-3' 5'}, 3.34 (s, 3H. MeO), 2,91 (s. 3H. NMe), (8) számú vegyüiet. ’H-HHIR (300 MHz, aceton-ds) §; 7,35 (d, ró-8,7 HZ, 2H, H-2’ 3'), 7,75 (dó. d-3..8Hz, >1,3 Hz, 1H:, H--4).,, 7,49 (d, >2,4Hz, 1H, H-7), 7 01 (dd, >8,8Kz. >2,4Hz, H-5). 3,78 íd, >7,SHz. 2H. H-3' Sfr, 3,84(3, 3H, RieO), 3,01 Is, 6H, RMe>.
A fentivel azonos stratégia követésével a többi igényelt :2-(4’-aro1nofeniij-benzoflazoi-származék a megfelelő helyettesített anllin-származák (például 2-, 3- vagy 4-metilanilin} és a megfelelő 4-nlfro-benzotl-fclorid•szárroazék (például 2- vagy 3~ra6bM-4-nR;ró-.benzoii-ki-ö«él.> belyetfesHésével szmtetizálhaíó.
4. példa
STA-származékok szintézise R'-r-5 helyettesítés nélkül
2. reakclöút: A BTA-ö. -1, -2 vegyi;leiek (amelyek azon BJA vegyi;letek csoportjának példái, amelyekben R'-R's helyettesítés nem található) szintézisének gátlása a 4. reakeiöváziafon látható^ (lásd: Garmalse és munkatársai; Antbeimfntlc Quaierrary Saifs, Ili, Benzoíhiszoliaro Salís J. Med. Chsm 12:30-33 (1983.)), (s) 2 (4~NstroféPiU-benzs3tía.zol [(18} számú vsgyCUst j
1,48 g (8,0 mmol) 4-offrobenzod-klöríd 16 ml vízmentes benzolban képzett oldatát eseppenként szobahőmérsékleten 1,0 g (8,0: mmol} 2-amímoticfeool íö mi benzolban képzett oldatához adtok. A reá kelőé legyei 18 éráig keverjék, A reakciót 28 ml vízzel ieéííiíjuk. A vizes fázist elválasztjuk,,. és 3x10 ml etii-acetáttal extrahaijuk. Az egyesített szerves fázisokat szántjuk és hspárohuk. A nyers terméket flash oszloppal (35:15 arányú hexán - etil-acetát} tisztítjuk, Így 1,5 g termékei vlíágossárga színű szilárd anyag formájában kapunk Rezem: 73,.2%.
(fa) 2-(4-Aminofeoíl)-benzoliazoí ((20} számú ve gyű let)
105 mg (0,40 mmol) 2-(4-n1trofen:il}-benzötiszol és 205 mg (0.91 mmol} bnlHI-klorld-dihidrát 20 mi etanolbau képzelt elsgyét Ms gáz a Iáit 4 éráig vtsszafoiyatjuk. Ezután ez éíanoll vákuum bepárlással éltávoliljúk. A maradékot 20 mi etil-acélát bán feloldjuk, és 3x28 mi 1 N NaöH oldattal és 3x26 mi vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk, így 102. mg terméket kapunk. Hozam: 97%.
(c} 2-(4-Métilamino-fenH}-benzotiázoí [(21) számú vegyület] és 2-(4-dhbotítárninoíei!}-benzotiazoí [(23) számú vagy ülői ]
IS mg (6,068 mmol) 2-(4-ámínofeníl)-benzotiezoi i (20) számú vegyülő! j„ 9,4 mg (0,068 mg) Me| és 135 mg (01,31 mmol) K2CQ3 8,5 mi vízmentes DMSö-ban képzett elsgyát 108*C hőmérsékletei 18 éráig melegítjük, A reá kp) ó-e legyet fordított fázisú TLG (6:1 arányú MeöH - ΗχΟ) alkalmazásával tisztítjuk, így 1,5 mg 2-(4-msllíaminö-fenih-behzotlázölt 1(21} számú vegyűielj és 2:5 mg: 2-(4-di::m:eti:lamlnoler!l:l)-ben:zotlazolt (:(23} számú vegyűlöli kapunk, Hozam: sorrendben: 10% és 18,7%.
(d) 2-(4-öhmetHaminofsnH)-benzotíazö( [<23} számú vegyüíst]
0,5 g (4,8 mmol) z-aminoliofenoi: r (S) számú vegyúlet) és 0,56 g (4,0 mmol) é-dlmetllaminofeenzoesav 1(221 számú vegyálelj és 18 g PPA elegy ét 22C6C hőmérsékleten 4 óráig meleg ltjuk. A re akcióé lé gyét szobahőmérsékletre hűljük, és körülbelül: 488 mi I8%~gs kállum-karbonál-oldafba öntjük. A maradékot szűréssel vákuum-nyomás alatt ósszegyüjljúk, így 984. mg (23) számú Isímókef kapunk, amely az MME áuailzis alapján köroibelúi: 98%-oá tisztás ágú. 180 mg (23) száma vagy 81 sínek MeOH-ban történő átkrisiályosításával 80 me tiszta terméket, kapunk.
’H-NIVIR (380 MHz, aceton-dc) S 7,12 (d, J-7,7H.z, IH. H-7), 7,,01 (d, J-δ.ΟΗζ,, IH, H-4), 6.98 (d, d-9,1 Hz, 2H, H-2'.6‘). 6,56 (t, 3^7,8Hz:
J-7.3HZ, 1H, H-5 vagy H-6). 5.92 (d. J~8,9Hz, IH, H-3',51. 2.50 (s, 8H. NMe;,}.
A fentivel azonos stratégia alkalmazásával a több) igényéit 2~(4:~ami36 n s f e n i í) - b e η z o tiá z ο 1 s 2 á r m azé k s2 in teli zá iható a .m e g f e i e I ö 4 - n s t r 0 ·- be öze1 i -kiorid-származék (például 2- vagy 3-meth-4-nitro-benzoft-klorid) vagy .3 megfelelő 4-dlmetilamino-benzoesav-származék {például 2- vagy 3-metii 4 -díimetílámins- benz0 esav) hehy e 11 e s 11 é s éveI,
S< példa hisz - 2.2' - (4 ’ - Ám I no fen H) d i b e n z ot I az ο 1 -sz á nn a z é kok szín f éz i se
1„ reakcióét: a ó-BeÖ-BTA. vegyüfefekre fent ismertetett általános eljárás követésével, de a berrzldinaek p-arrizidínre történő helyettesítésével és iS ekvivalens 4-n(t.röberrzQl)~klorid alkalmazáséval az (ES) szerkezeti képietü vegyületet kapjak.
A fentivel azonos stratégia alkalmazásával a többi Igényelt ibisz-2,2’- (4' - a m i n o f e ni I)-d í b e n 2 0f I a2 0 i - sz á r m a 2 é k a m eg te í elő s zu b sz í i t uá ií benz-din-származék (például 2,2-, S.S'-dimethbenzIdin) vagy a megfelelő 4 - hitre -ben zol 1 - ki o r i d - s z á r rn s 2 é k, (p é i d éu I 2 - vagy 3 - rn ét i I - 4 - η 11 r 0 - b e η z o i I —k 10 ri d } ál ka lm ázásává! sz j π I e t iz á Iható.
2, reakcióul: az aszimmetrikus bisz-S.g'-té'-aminofenii)- dl be n 2 01 s a 2 ο i - szár m az é k s k af. a m eg te tele bel ye 11 e s i tett S -jód - (2 -p - η í t ro f e n i I) - b e n z o f la zo le k n a k p a 11 á d 1 u m - k a t a I izé 11 S uz a ki -é ap es o Iá s a út j á n áültjak elő, amelyek előálllthatök a 6-MeO-STA vegyüleiek előállításával azonos stratégiával, és a nltrocsoport ezt kővető redpkáiásával az 5. reakcióvázlaton bemutatottak szerint (lásd:: Ishiyams és munkatárséi: 'Wüadiúm (O)-Catalyzed Cross-Coupling Reacfron oí Alkoxydmoron with Haiarsnes: A Dlreot Procedúra fór Arylborpnio Esters Tetrahedron Lett.,
3S. 3447 (1997.):· .
Biológiai példák δ. példa
Az affinitás meghatározása Αβ-ra és tiofiavín-származékok agy áhali felvétele
Kezoetí kompeíiiív kötési vizsgálatokat hajiunk végre rHlCG ás szintetikus Αβ{1~48) alkalmazásával annak mégha tár ozására, hogy a CG. TbS és ThT ugyanazon kötődési bsiy(ek)bez kötödik-e. Meghatároztuk, hogy a TbS verseng a r 3 Hl CG-vei a kötési helyekért Ab (1-40)-erű de a ThT nem (lásd: például 5·, ábra). Hagy specifikus aktivitásó (H-meffl-nC)STÁ-1“f (lásd 1. táblázat) színtetizáitrnk azután a 8TA-Ö mefiíezése útján,. A kötés; vizsgálatokat (N-meíil-nC j ETA- 1-gyel és 2öŐ nM Αβ(1-413) (brliiekkel hajtunk végre. Az 1 N-metil-! 'G.l BTA-1 specifikus kötése körülbelül 70, Az S, ábra (lásdi a jobb oldali diagramét) a versengési görbéket mutatja az Aö helyekért ThT. BTA-O. ETA-1 és BTA-2 esetében az (N-m8tfi-’1Cl BTA-1 kötési vizsgálat alkalmazásával. A Ki értékek a köveiké3 zők: 3,0 5 0,8 nM STA-2-rs; 9,6±1„8 nM STA-í-re; és 10Ö516 nM BTA-0~ra; és 1SOO.?.51O akt TbT-re.: Nemcsak s TÖT kvatárner a rn inja nem szükséges az A8-t;brillekhez való kötéshez, de úgy tűnik, begy az csökkenti a kötési affinitást Is.
Az .alábbi 2. tábiázatban öt különbőzé ''C-jeizéssel ellátott BTA-származéket matatunk fee„ ahol azok Án v/íro kötési tulajdonságait, lóg P értőkéit és /fí vivő agy felvételüket és rateneiás tulajdonságaikat egerekben meghatározlak.
2, táblázat
Különböző ígéretes ’fo jelzéssel ellátott tioflsvin-T-szármszék ón yfíro és in vn-o tulajdonságai
| A ‘C-jelzéssei ellátott 8TA~vegyület szerkezete | K;(nHá) ÁP-fíbní- lekhez | lóg P | Egér agy felvétel 2 percnél (% ID<fg*kg) | vétel 38 percnél <%IWg*ág} | A 2130 pere felvételi értékek aránya |
| (N-metii-: :Cl O-Me-BTA-í Ί | 21 | 3.3 (becslés) ; | 8,8258,07 | 0.17-0,05 | 1,9 |
| N-meilCVö-W-BTA-·? | nincs tesztelve | 3,9 : becslési | 8,15-8,05 l | 0. 16:-0,02 | 0,9 |
| 6-i5CH5Ö-BTA-Ő | 30 | 1,8 (becs- lés) | 0,60--.0,04 | 8,3850,05 | 1,5 |
| i.N-metii-nC]S-Me-BÍA-t | 5,7 | 2,7 | 0,4350,11 | 0,004-0.038 | 4.6 |
| 2,3 | 3,3 (becs- lés) | 0,3250,00 | 0,4250,18 | 0.8 | |
| jN-rnetil-^C) öTA-1 | 5,6 | 2.7 | 0,4450,14 | 0.05750,010 | 7.7 |
Λ 2, táblázatban bemutatott adatok jelentősek, különösen a ''•C-jelzéssel ellátott 8-kleO-8TA-1-re és BTA-1 -származékokra. Ezen vegyülefek viszonylag négy affinitást mutattak Ap-ra, 18 rdd-néí nagyobb Ki-érté kekkel, és könnyen belépnek az egér agyba 0,4% ID/g-kg-nál nagyobb lel vételi értékekkel (vagy 13 % fö/g-nál nagyobb értékekkel 30 g testtömeg!) állatokra). Továbbá, a 30 perces agy radioaktivitás koncentrációs értékek kisebbek voltak 0,1% ID/g-kg-nál, amelyek 4-nél nagyobb 2-30 perces koncentráció arányokat eredményeznek. Mindkét N.N-dlmetil vegyület gyorsabban kiürül az egér agy szövetből, mint az N-mefll-származékok. Hasonlóan, e jelenleg tesztelhető egyetlen primer amim a -S-MeO-BTA-0 gyenge agy-kiürülési tutajé cm Ságokat mutat Ezen meglepd és váratlan eredmény alátámasztja: a szekunder amin (például -NHCHS) specifikus alkalmazását m vivő leképezőszerként.
/n vívó PÉT leképezési vizsgálatok páviánokban
Nagy mennyiségű, nagy specifikus aktivitásé (>74090 GSg/snmol) ^G-jelzett P-TA-1. S-Ms-BTA-l és 6-MeO-BTA-1 -et állítunk ele agy leképezési vizsgalatokra 20-38: kg testtömegé altatott páviánokban a Siemens/CTI HR-r te meg rá f annak 3D adatgyűjtési módjában történd alkalmazásával (nominális FWHM felbontás 4,5 mm). Az agy-leképezési vizsga latokat 8,111:-0,185 ö'B-q 3-5 mGI radjoáktiv nyomjelző Intravénás injektálása után hajtjük végre. A tipikus csillapodási és bomlés-kőrrígéif idö-aktívltés görbéket az érdeklődés szermii frontális portaz régióra mind a hárem vegyüietre a £> ábráé mutatjuk be Megjegyezzük:. hogy e hárem vegyület ne k; az ab szelét agy fél vétele páviánokban nagyon hasonló az egerekében tapasztal hatóhoz (azaz körülbelül 0,47:0,38% 1 Drg*kg). Azonban mind a barom radioaktív nyomjelző normális agy-kiürülése jelentősen: lassabb a páviánokban az egerekhez képest a csúcstól a 88 pereiig terjedő 2,4-1,8 tartományban lévő arányokkal az egerekben 30 percnél tapasztalháté magas, 7,7-ss arányokhoz képest. Mind a bárom vegyület maximális agy felvételi és kiér ütés! sebességének sorrendje Is azonos egerekben és páviánokban, A radioaktív nyomjelzők agy-felvétele úgy tűnik, hogy nem véráram-iimítált (lásd 8. atra belső). Mindhárom: vegyület Injektálása után artériás vérmintákat veszünk páviánokban, amelyek megmutatják, begy azok bomlási profiljai igen hasonlóak. Csak a nagy mértékben poláris metaboütok. amelyek a fordított fázisú analitikai HPLÜ oszlop 0 térfogatához közel ürülnek ki, találhatók a plazmában az Injektálás után valamennyi időpontban, míg a bem latién nyomjelző köré ideiéi 20 ml-cél eluál, A bomlatian injektálom tipikus mennyiségei a plazmában mindhárom vegyüiefre a kővetkezők.· köréi belül: 38% 2 peronéi, körélhstni 35% 30 perc39 n él és körülbelül 20% 6ö percnél.
Pávián agy két szintjeikéi a transzverz PET-képek 6,111 GEq :.N-metlI-^G) STA-1 intravénás injektálása után a 7. ábrán látó a tök.. Az 5-1S perccel az injektálás után összegyűjtött kibocsátás; adat okát összegeztük, így kaptuk a képeket. Az agy-régiók a következők: Ctx í cortex); Thl jthalamus); Occ (oceipitáüs cortex): és Cer (cerebellum). Megjegyzést érdemel a radioaktivitásnak az agyon betölt egyenletes eloszlass amely jelzi a regionális kötési spec v c tas hiányát normális agyban.
Amüoló-lerakódások festése poszí-raorfcem AD-« és Tg-s egér agyban
AD-s agyból származó poszt-mortem agyszövet metszeteket se egy 8 hónapos életkorú transzgenlfens PS1/.APP egeret (a bemutatásra alkalmazott modell magyarázatát lásd lejjebb} jelzés nélküli BTA-1-gyei lesiettünk. A PS1/APP egér modell kombinálja azon két humán gén mutációt, amelyről ismeretes, hogy Alzhefmer-kőrt okoz egy duplán transzgsnikus egérben, amely az Ah--db füleket a m I lold-bi ok kokban az agyban raktározza már 3 hónapos életkortól kezdődően.. Tipikus; fluoreszcenciáé mikrográTokaf a 8. ábrán mutatunk he, és az amitoid-plakkofc STA-1 általi festése mindkét poszt-mértéin AD és PS1TAPP a g y szó veiben tisztán látható. A cerebrovaszkuláris amfioIdőt Is jól láthatóan festik a vegyölefek (8. ábra jobbról). Az AD-s agy más karakterisztikus nsuropafofógiás jelét, a neu rőt lóri llá rí s kötegeket -ΝΡΪ) gyengébben festi a 6TA--1 AD-s agyban (8. ábra, balról). NFT nem található az amiloid-ieraködés transzgenikus egér modelljeiben.
A m Hoki-le rakó dósok /« vko jelzése és detektálása transzgenskes egerekben
Három: 17 hónapos életkorú PS1/APP franszgenlkns egeret injektálunk Intraperífoneáiisan (lp) 10 rag./kg STA-1 DMSO., propllén-giikoí és pR-T.b PSS 10:45:45 tértcgafarányú oldatában beadott egyszeri dózisával, 24 órával később rnultifotonos fluoreszcencia mikroszköpiás eljárást alkalmazónk nagy felbontású képek megszerzésére élő egerek agyában koponyafelnyitásl technika alkalmazásával, A STA-1 tipikus % v/vo képeit élő PS1/APP egerekben a 8, ábrán mutatjuk be, és a plakkok és a cerabrövaszküiáris amdoid tisztán megkülönböztethető. A rnultifotonos mikroszköpiás vizsgálatok megmutatják a BTA-1 (n vivő speciticitásáí Α|Τ -ra élő PS1/APP transz gén ikus egerekben.
A találmány további kivileh alakjai a szakember számára nyilvánvalók
4Í5 a 2 itt ismertetett találmány leírásának értelmezése és megvetés hásáfeöi. Célunk,, hogy a leírás példaszerű Ismertetésként tegyen tekintendő, míg a találmány valódi tárgyát ás értelmét a következő igénypontok adják meg.
A jelen leírásban és a kővetkező Igénypontokóan az egyes számé névelők, így például a, 'tezA és egy jelentése egyes szám ás többes szám is.
Claims (31)
- l. Egy (I) általános képletö amjlolb-kbtb vagyaiét vagy annak vlaoídékony,. nem-toxlk.os: sója:ahol a képletben
- 2 jelentés© S-atohi. HR'-csoport O-atom vagy C-lRl-csoport amely esetben a heterociklusos gyűrű helyes tsotomer formája egy indoilá alakul amelyben R' jelentése H-atom vagy 1-8 szénatomos elkilosoport: * ahol a képletbenY jelentése NR' Rfó OIY- vagy SR2-csopört, rogénaíomja nem kvaterner amin;általános képletö csoport okából a képletben mind RÍ mind R<: jelentése egymástól függetlenül H-atom, 1-8 szénatomos alkit csoport, (CHfóOR5-csoport (ahol a képletben n értéke t, 2 vagy 31 CF3-, 'CH2-CH2X-. CH?-CH-CH2X-csoport (ahol a képletben X jelentése E-. Cl-, Br- vagy I-atomj, (C-Oj-R’-, R^r vagy (CH-á-Rp-rosopoh (ahol a képletben n értéke 1, 2:, 3 vagy 4, és jelentése helyettesitelten vagy helyéffesitett fériflesoport,. ahol az R^-szubsztitoensek jelentése egymástól függetlenül H-, F-, Cl·, Sr~, Falom, 1-8 szénaíomos alkil·. {CH2)flOR‘-csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2, vagy 3), CFr. CH2~CH,;X-, O-CH2-CH2X-. CH2-CH2-CH2X-, 0-CH2-CH2-CH2X-csoport (ahol a képletben X jelentése F-, Cl-, Bt- vagy Latom), CR-, jOGj-R’-, HÖ2-, (C^OjMfR’b-, OfCQjRl·,, ÖRS SR’-, CÖOR- (ahol R‘ jelentése H-afom vagy 1-8 szénatomos aikiicsoport), ínatkiFon-esepört vagy a W-L vagy a V-W-í általános képlete kelátképzo csoport fa kelétbe foglalt fém csoporttal vagy anélkül), ahol a iképleféen V jelentése -GQÖ-, -CÖ-, -CHrtG- vagy -CH2IXH-csopört: W jelentése -fö-Hv),:-csoport, ahol a képiéiben n értéke 0, 1 2, 3, 4 vagy 5, és L jelentése:. ahol a képietekben M jelentése Te- vagy Re-atom; és R’ jelentése H-atom vagy 1-8 szénaíomos aikiicsoport;minden R'-R’''' jelentése egymástól függetlenül H-, F-: Cl-, Br~, hatom, 1-8 szénatomos aikíl-, (CH2)f.OR’-csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2, vagy 3), CFr, CHZ-CHZX-, O-CHz~CHfeX-t CHrCH2~CHsX~, O~CH2~CHa-CH2X-csoport (ahol a képletben X jelentése F-, Cl-, Br- vagy hatom), CN-, (OO)-R’-, N(R')r, NO,·, (C~ö):NfR!)2-„ O(CO)RR ORR SRR COOR’-, Rpfe~, CR ~CR!-Rp(5-, CR^’-CR^-R^-csoport, tnalkl hón-csoport vagy a W-L vagy a V-W-t általános képletö kelátképzo csoport (a kelétbe foglalt fém csoporttal vagy anélköíX ahol a képletben V jelentése -CGO-, -CG-, -CHSQ~ vagy -CHzNH-ósoport, W jelentése ~(CH2)n-csoport. ahol a képletben n értéké 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, és L jelentése:ahol a képletbenM jelentése Te- vagy Re-atom;vagy ahol a képletben R'-R'3 jelentése egymástól függetlenül W-L vagy 7-W-L általános képlete kelátképző csoport <a foglalt lém ionnal vagy anélkülik ahol a képletben 7 jelentése OQÖ- vagy CO-csoport, W jelentése -(CH-p-csoport, ahol n értéke δ, 1, 2, 3, 4 vagy S és L jelentése:vagy és ahol R:'; jeteníése függetlenül az alábbi :vagy agy amilöld-kötő, keláíkápzö vagyütet fa kaiéiba foglalt íern csoportlap vagy annak agy vizoldékony naro-toxlkos, az alábbi képlet szerinti sója:ahol a képletbenR1* jelentess független® az alábbi; H-alont ahol a képletbenQ jelentése függetlenül az alábbi általános képletü csoportok közül kiválasztott vagy ahol a képletbenZ jelentése: S-atom, RR'-csoport, O-atom vagy C{R’)2~csopört,: ahol a képletben R* jelentése H-atom vagy 1-8 szénatomos alkllcsoport, ö jelentése H-atom vágy GR’-csoport,Y jelentése NR’R2-·, ŐR2- vagy SR2-csopört, ahol a képletbenR' -R·* jelentése egymástól függetlenül H-, F~, Cl·. Br··. hatom, 1-8 szénatomos alklh, (CH:?),;OR’-csöport (ahol a képletben n értéke 1, 2, vagy 31 CF->.-. CHj-CHvX-, O-GH2-CH2X-, CHrCHrCHsX-: 0-CHs-CH2-CH2X-csoport (ahol a képletben X jelentése F-, Oh, Gr- vagy Ι-atom), CIM-, (OO)-R’-, N(R:)r, NOr, (G^OjlWh-, O(QO)Rh, OR-, SRh, COOR'-, Rpr·.·. CR'-CR'-R^- és CR‘-CR2!-R?h-csoport;ahol az R'-R'C szohsztltuensek közül legalább egy jelentése '“R-,. WV '2Sh, ?zdl- í8Bf-, ?sBr~ ’sF~izotöp, CHrCHgX*-.í: Ο-0Η^0Η?Χ\ CH2-CRrCHjX*-, Ö-CHs-CRí-CW-csoport (ahol a képletben X* jelentése ’%, w|~. íS,Br~lzötépJ, ^R-izotöp, egy szenet tartalmazó szebszötoens 1-8 szénatomos alklh, (CH?):-ÖR·. CF:r, CH;-CH2X··, O-CH;·-€HSX~, CH.-CHrGHzX-, O-CR2~GRrCHgX~csopert (ahol a képletben X jelentése F-, Cl··, Br- vagy S-atoml CR-, íG~O)-R'·· (G-Ö)N(R!),-, O(Cö)R'-: C0OR’-{ CR'-CR'~Rpr és CR^-CR^’-R^-csoport köréből választva, ahol legalább egy szénatom nC~, ’:5C- vagy <4C~izotöp és W-L* vagy a V-W-t* általános képietö keíátképzö csoport (a kóláiba foglalt fém csoporttal), ahol a képletben V jelentése -COQ- -00-, -CH?O- vagy -OHjNH-csoport:, W jelentése -(CbCL-csoport, ahol a képletben n értéke 8,: 1, 2,: 3, 4 vagy 5, és L* jelentése:vagy λ /7 ahol a képletben Μ' jelentése ''ί:'Ά; vagy t? jelentése:és ahol R,s> függetlenül az alábbiak köréből választót H-atom„2. Az 1, igénypont szénné vegyülel, ahol az rGr,!: szábszíttuensek egyikének jelentése 131 h, í2sh, !8F~, ”0-. ?s8r-, és :'W~, -atom
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyidet ahol az Rs-R'!° szabsztitüensek egyike ”G- és '8Fatom közül választott.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyölet, ahol a. képletben: 2 jelentése S-atom, Y jelentése M:R'R2-csoport R5 jelentése H-aferh; ésR2 jelentése (ΟΗ2)ΒΟΚ!-οδ0ρ0^ (ahol a képletben n értéke 1, 2 vagy 3), CF3-, CK2-ÜR2X-:, CHs^CH^GHaX-esoport (ahol a képletben X jelentése F-, Gh, Rt- vagy hatom), (OÖ)-Rh, Rp;,- és (CHjjnR^-csoport (ahol a képletben n értéke 1, 2, 3 vagy 4), ahol ha R2 jelentése GHxRP3-csöpört, akkor R8 jelentése CH-i-csopoPtöl eltérő.
- 5. Az 1. Igénypont szerinti vegyölet, ahol a képletben Z jelentése Shatom, Y jelentése: MR1R2~cscpöri, R' jelentése H-atony R: jelentése H~aiom, R: jelentése CK3-csoport és R'5-RlV' jelentése H-atom.8. Az 1, Igénypont: szerinti vegyölet, ahol a. képletben Z jelentése: S-atom, Y jelentése ö-atom, Rs jelentése H-atom, R2 jelentése GH3~csőport és R®-R!ü jelentése H-atom.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyölet, ahol a képletben Z jelentése S-atom, Y jelentése -14R’jelentése H-afom, R’!-R4 jelentése H-atom, Rs jelentése hatom és Rc-R,u jelentése H-atom,
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyölet, ahol: a képletben 2 jelentése S-atom, Y jelentése MR· Fő-csoport, R! jelentése H-atom, R'-R4 jelentése H-atom, Rb jelentése hatom, R8 jelentése OR-esoport és R§~R7 és Rs--R’'0 jelentése H-atem.
- 9. Az 1, igénypont szerinti vegyütst ahol a képletben 2 jelentés© S-atornr Y jelentése RR^RAcsopoA, R' jelentése H-atom, R' jelentése H-alom, R2 jelentése CRa-CHv-CM^-r-csoport és RYR’8 jelentése H-atomW. Az 1. igénypont szerinti vegyüíet. ahol a képletben Z jelentése S-stom. Y jelentése O-atorn, R‘ jelentése H-atom, R'' jelentése CHrCbV-F-esopört és R3-R's jelentése H-atom.
- 11 Az 1. Igénypont szerint- vegyüíet, ahol a képletben 2. jelentése S-aíorn, γ jelentése NR5R2-csopött R* jelentése H-atom, R',-R? jelentése H-atom, :RS jelentése O-CHrCHy-R-csoport és R'-R 'y jelentése H -atom.
- 12. Az 1. igénypont szerinti: vegyüíet, ahol a képletben Z jelentése S-atom, Y jelentése NR 'RMsoport R* jelentése H-at-cm. R* jelentése CHs-esoport, R~-:RÍ jelentése H-atooi R8 jelentése ö-CHa-CHj-F-csoport és R'’~R13 jelentése H-atom,
- 13. A 4, Igénypont szerinti vegyüíet, ahol a képletben az R3-Rt8 szobsztltnensek közűi legalább egy jelentése CN-, OÜHR-, OH- vagy Nl-k-csoport
- 14. Az 1, igénypont szerint- vegyüíet, ahol a képletben R1 jelentése H-atom, R‘; jelentése CH;,-esoport és jelentése CN-, GHs-,: OH-,· OCHr vagy NHs-c$opoA.
- 15. A 14, igénypont szerinti végyület ahol a képletben R^-R' és RS~R !® jelentése H-atom.
- 16. Az 1. igénypont szerinti vegyüíet amely az alábbi szerkezetű:
- 17. Az 1 igénypont szerinti vegyüíet amely az alábbi szerkezetű:
- 18. ,Αζ 1. igénypont szerinti vegyület, amely az alábbi szerkezetű;
- 20, Az 1.. igénypont szerinti vegyület, amely az alábbi szerkezetű:
- 21. Az 1, igénypont szenntl vegyület, amely az alábbi szerkezetű
- 22, Eljárás az alább· képietű vegyület vagy annak vizoldékony, nem-tosűkas sójának ele állítására;5ö ahol a képletbenZ jelentése S-átom, NR’-csoport, O-afom .vagy C(R:)-csoport, amely esetben aheterodklusos gyűrű helyes taotomer formája egy indollá alakul, amelyben R‘ jelentése H-atom vagy 1-8 szénatomes: alklloeoport:ahol a képletbenV jelentése NRWk OR7- vagy SR<- ahol a vagy rogénatomja nem kvatemer amin; ahol a képletben általános képtetü csoport nlfnrtnd R\ mind Ri: jelentése egymástól függetlenül H-atom, 1-8 szénafomos alkilesoport, (CH^GR'-csoport (ahol a képletben: rt értéke 1, 2 vagy % CFa->. GH2-CHyX-j CH2-CH2CH3X-csoport (ahol a képletben X jelentése F-,: CI-«. 8r- vagy 1-atorn), (C~O>R‘-.t. R^- vagy <CHíH^ps-Gsoport (ahol a képletben n értéke 1, 2, 3 vagy 4, és Rpi, jelentése helyettesifetlen vagy helyettesített fehilcsoporL ahol az Rpb-szúbsxtituensek jelentése egymástól függetlenül H-, F-, Ok 8r-): hatom, 1-8 szénatomos alkfk (CH2)riOR’-esoport (ahol a képletben n értéke 1, 2, vagy 3), CFR-. CH2~CBaX-, Ö-CR2~CH2X~, Ckb~C:H:a-CHsX-, 0-GHr€H2-GH2Xmsoport: (ahol: a képletben X jelentése F-, Ci-. 8r~ vagy hatom)., CN-, (G~öi~R‘~, M(R)s·-.. 1MO2~:, (COtNyR’b, Ö(CÖ)R!~( ORR, SRR, COORR (ahol R; Jelentése H-atom vagy 1-8 szénatomos alkllosoport):, trlatkíi-én-csoport vagy a W-L vagy a V-W-L általános képlete helátképzb csoport (a kelátba: foglalt fém csoporttal: vagy anélkül): ahol a képletben V jelentése -COO-, -CÖ-, -CH2Ö- vagy -CH2HH-csoport, W jelentése -(CHj).·,-csoport, ahol a képletben n értéke 0, 1. 2, 3, 4 vagy 5. és L jelentése;ahol a képietekben M jelentése Te- vagy Re-atcrn: és R’ jelentése H-atom vagy 1-8 szénatomos alkilcseport::mindén R^-R^ jelentése egymástól függetlenül H-, F-> 'Ci~, Br-; hatom, 1-8 szénatomos alkli-. (CKsjnORVcsoport (a^ a képletben n értéke 1, 2, vagy 31, CF?:- CHrCH^X-, O-GHa-CR?.X-; CHj-GHj-ÜHaX-, O-0Hg-CHs-OR2X-csoport (ahol a képletben X jelentése F-, Ok 8r- vagy l-atomj, CH-, (C^Oj-R’-, RtRk-, NOr, (CK5M(R!}2~, O(OÖ)R~. GR-, SRk CGGRk Rph-·, CR-CR’-Rpf,-, CRO^rM^-osofoiI thalkll-óo~csoport vagy a W~t vagy a V-W-t általános képlett kelátképzé csoport (a ketafba foglalt fém csoporttal vagy anélküli, ahol a képletben V jelentése -COCR -00-, -CRSÖ~ vagy -CHjtMR-csopert, W jelentése ~(ΟΗ2}Β~οδοροίΤ éhei a képletben n értéke 0,1,2, 3, 4 vagy 5, és L jelentése:H2 Hs ahol 3 képletben jelentése Te- vagy Re-atom;vagy ahol a képletben R'-R12 jelentése egymástól függetlenül W-L vagy V-W-L általános képleté kelátképzö csoport (a foglalt fém ionnal vagy anélkül}, ahol a képletben V jelentése COO~ vagy CÖ-csoport, W jelentése -(CHsp-esoporl. ahol n értéke Ö, 1, 2, 3, 4 vagy § és t jelentése:és a.W Rta jelentése függetlenül az. alábbi:vagy egy amijoid-kőto, helátképző vegyület (a keiátbe foglalt fém csapomat) vagy annak egy vizoldékony nem-taxikas:> az alábbi képlet szerinti sója:ahoi a képletbenR'a jelentése függetlenül az alábbi:H-atomOH és Rífc jelentése az alábbi:ahol a képletbenQ jelentése függetlenül áa alábbi általános képletö csoportok közöl kiválasztott csoport' ahol a képletben n értéke 0, 1. 2, 3 vagy 4, .2 jelentése S-afom, IW-csoport, ö-atom vagy CCR’fócsopofí, ahol a képletben R! jelentése H-atom vagy 1-8 szénatomos alkitesoport,U jelentése H-atom vagy CR‘-osopoh:,Y jelentése NE ’RB qr<· vagy SRz-csoport, ahol a képletbenR'-Rx jelentése egymástól függetlenül H-, F-, Cl-,: Br-, t-aiom, 1 -8 szénatomos. alkíl-, (CHshOR’-csopoá (ahol a képletben n értéke 1, 2, vagy 3), CF3-. CH2-CH2X·, O-Cl-b-CK2X-t CH2-CH2--CH2X-( O~CHa-€H2-CH2X-csoport (ahol a képletben X jelentése F-, Cl·, Br~ vagy l-atom), CM-, <C=Q)~R’--, N(R')r, NO--, (C-O}N(R')?-, O(CO)R’~„ OB'-. SR’-, COOR'-, RPfs-, GR-CR-R^- és CR'’’’-CRi~RPtrCsopört:ahol az R'~R'ÍÖ szubsztituensek közül legalább egy jelentése ';H~, u*l·, ΐ231-, ?sBr-, ^F-lzölop, CH£-€H2X\ O-CH2-CH-X* CHrCH2-CH2XA-, 0~CHrCH2-CHsX*~csopcrt (ahol a képletben X* jelentése '3Ί-, 1231-, 7eBr-s ^Br vagy ?sF-lzotóp), ^F-lzotóp, egy szenet tartalmazó szuhsztityeos 1-8 szénatornos sikít-, (CHsj«OR!-, CF?-. CHS-CH2X-, O-CH2-CH2X-, CH2-CH2~CH2X~, O~CH2~CH2-CH2X-cseport (ahoi a képletben X jelentése F-, Cl·, Br- vagy l-atom), CN--, (£Wh (C=Wh O(CO)R-, COORR ΟΕ^ΟΗ’-R;a,- és CR^-CR^-Rpi-í-csoport kóréból választva ahoi legalább egy szénatom nC~,. ‘':Cvagy ,4C-izotöp és W-l* vagy a V-W-L* általános képiétű kelátképzo csoport {a kslátha foglalt fém csoporttal), ahol a képletben V jelentése -C00-, -CO~, -CH2O~ vagy -CHSMR~ -csoport, W jelentése -{CFFR-csopert, ahol a képletben n értéke 0, T, 2, 3, 4 vagy 5, és öahol a képletben M* jelentése SSííiTc: vagy l* jelentése:és ahol Ríö függetlenül az alábbiak köréből választott: H-atom, az Rs-Rt0 szubsztifoensek kézül legalább egy Í3V ^Ί-, ’231-, ?sBr-, ^Sr-, íeR 13f izotóp köréből választott, ahol az 1, Igénypont szerinti vegyületet, ahol az RS-R1C szubsztifoensek közül legalább egy fhalkit-oo, radioaktív jelzéssel látjuk el egy '3i-, 1251-, ?5,Br-t /a8f-> 1sF~l E-lzotcpot tartalmazó anyaggal való reagáitatásával.
- 23. ín vívó eljárás amlloid lerakódások leképezésére egy alanyban, amely az alábbi lépéseket tartalmazza:(a) egy (a) a 22. igényponton leld amílold-megkotó vegyületet, vagy annak vízben oldható, nem toxikus sóját és egy (b) gyögyászaulag elfogadható vivőanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény kimutatható mennyiségének beadása, és (b) a vegyület amííoid lerakódásokhoz való kötődésének detektálása egy alanyban
- 24. A 23. Igénypont szerinti eljárás, ahol az amijeid lerakódás egy alany agyában található.23. A 23. igénypont szerinti eljárás, ahol az alany Aizheimenkor, családi Aizheimenkór, Down-kór vagy az apoiipoproteln E4 alléira homozigóta állapotra jellemző betegség vagy tünetcsoport gyanúja alatt áll.
- 25. A 23, igénypont szerinti eljárás, ahol a detektálás gamma képalkotás, mágneses rezonanciáé képalkotás vagy mágneses rezonanclás spektroszkópia köréből választott.
- 27. A 23. igénypont szerinti eljárás, ahol a detektálás gamma képalkotás, és a gamma képalkotás PÉT vagy SPECT.
- 28. A 23. igénypont szerinti eljárás, ahol a gyógyászati készítményt intravénás injekcióval adjuk be
- 29. A 23. Igénypont szerinti eljárás, ahol az (i) a vegyüietnek a Getebeilum helyett az agy területéhez való kötődése és (il) a vegyüietnek a cerebellumhoz való kötődése által képzett arány az alanyban összevethető a normál személyben tapasztalható aránnyal.
- 30. Eljárás biopsziában vagy poszí-mortem humán vagy állati szövetben; amiloidlerakódás detektálására, azzal jellemezve, hogy aj formalin által rögzített: vagy frissen: fagyasztott szövetet Inkubálunk egy 22. igénypont szerinti amltoid-kötő vegyület, vagy annak vízben oldható, nem toxikus sója oldatávol, így jelzett lerakódást állítunk ele. maidb) a jelzett: lerakodást detektáljuk.
- 31. A 30, Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, begy olyan oldatot állítunk elő, amely .25-1100% elánéiból áll, és az oldat maradéka vízből áll, ahol az oldat az 1. igénypont szerinti amilold-kőtő vegye tettei, vagy annak vízben oldható, nem toxikus sójával telített
- 32. A 30, Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan oldatot: áll ltunk elő, amely Ü~5Ö% etanöií tartalmazó vizes pufferbői áll, ahol az oldat o,öo01~1üö: uM árollóidkötő vegyületet tartalmaz.
- 33. A 30. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a detektálást íégyrolkroszkópos, fluoreszcenclás, lézer-konfokáiis és kereszt-polarizációs mikroszkópiás eljárások közül kiválasztott mikroszkópos eljárással hajtjuk végre.
- 34. Eljárás az amiloid mennyiségének mennyiségi meghatározási eljárására biopsziáben vagy poszt-mortem szövetben, azzal jellemezve, hogy:(a) egy 22. igénypont szerinti amüoid-kötő vegyüiet: vagy annak vízben oldható, nem toxikus sójának radioaktív származékát Píopszla vagy poszt-mortem szövet hemogenizátumával Inkubáijuk, (b) a vegyülei szövethez kötődött mennyiségét a szövethez nem: kötődött mennyiségétől elválasztjuk, (c) a vegyüiet szövethez kötődött mennyiségét mennyiségileg meghatározzuk és (di az 1, igénypont szerinti vegyüiet szövethez kötött egységeinek amiloid mlkrogmmm egységül QQ mg szövet alakba: számítjuk át egy standarddal való összevetés útján.
- 35. Eljárás Alzheimer-koros agynak normái agytól való megkülönböztetésére, amely a kővetkező lépéseket tartalmazza:a) az (1) a cerebeliumbcl és (ii) ugyanannak az agynak más, a cerebeitemtól eltérő területéből, normál személyekből és Álzheimer-kór-gyanüs személyekből kinyert szövet egy 22. igénypont szehnti amiloid-kdtő vegyülettel vagy annak vízben oldható, nem toxikus sójával való ickubálása ügy, hogy a szövetben lévő amiloid a találmány szerinti vegyijeihez kötődik;bt a vegyütetbez kötődött amiloid mennyiségének meghatározása, és az amiloid lerakódásnak a vegyülethez való kötődésének detektálása egy alanyban:c) az amisosö mennyiségi arányának számítása az agynak a eerefeoíiumió! eltérő ferútelében a cerebeitomban lévé amíloíd mennyiségéhez képest;d) a normái alanyokból származó szövetben az amíiold mennyiségi arányának Alzhelmer-kór gyanús; személyekből származó szövetben lévő amfoid mennyiségi arányával történő összevetése; ése) az Alzheímer-kór jelenlétének meghatározása, ha az Aizhssmer-kér gyanús személy agyából származó arány 90% feletti a normát személyek agyából származó arányhoz képest.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22760100P | 2000-08-24 | 2000-08-24 | |
| US60/227,601 | 2000-08-24 | ||
| PCT/US2001/026427 WO2002016333A2 (en) | 2000-08-24 | 2001-08-24 | Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and theraphy of alzheimer's disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1500560A2 HUP1500560A2 (en) | 2003-12-29 |
| HU230581B1 true HU230581B1 (hu) | 2017-01-30 |
Family
ID=22853739
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1500560A HU230581B1 (hu) | 2000-08-24 | 2001-08-24 | Tioflavin-származékok és alkalmazásuk az Alzheimer-kór diagnózisában és kezelésében |
| HU0302956A HU230375B1 (hu) | 2000-08-24 | 2001-08-24 | Tioflavin-származékok és alkalmazásuk az Alzheimer-kór diagnózisában és kezelésében |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302956A HU230375B1 (hu) | 2000-08-24 | 2001-08-24 | Tioflavin-származékok és alkalmazásuk az Alzheimer-kór diagnózisában és kezelésében |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20020133019A1 (hu) |
| EP (2) | EP2264018B1 (hu) |
| JP (2) | JP5022554B2 (hu) |
| CN (1) | CN1285582C (hu) |
| AU (3) | AU8670201A (hu) |
| BR (1) | BRPI0113470B8 (hu) |
| CA (1) | CA2419420C (hu) |
| CY (1) | CY1113311T1 (hu) |
| DK (2) | DK2264018T3 (hu) |
| ES (2) | ES2395721T3 (hu) |
| HK (2) | HK1058041A1 (hu) |
| HU (2) | HU230581B1 (hu) |
| LT (1) | LTC1334091I2 (hu) |
| NO (1) | NO330176B1 (hu) |
| PL (1) | PL215711B1 (hu) |
| PT (2) | PT1334091E (hu) |
| RU (1) | RU2324686C2 (hu) |
| SI (1) | SI1334091T1 (hu) |
| WO (1) | WO2002016333A2 (hu) |
Families Citing this family (112)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6689753B1 (en) * | 1999-11-05 | 2004-02-10 | Axonyx, Inc. | β sheet breaker peptide analogs that inhibit β pleated sheet formation in amyloid β-peptide |
| AU2001239544A1 (en) * | 2000-03-22 | 2001-10-03 | Bf Research Institute, Inc. | Image diagnosis probe based on substituted azobenzene or analogue thereof for disease attributable to amyloid accumulation and composition for image diagnosis containing the same |
| US7297326B2 (en) * | 2000-08-21 | 2007-11-20 | The General Hospital Corporation | Ocular diagnosis of Alzheimer's disease |
| EP2151187A1 (en) | 2000-08-21 | 2010-02-10 | The General Hospital Corporation | Methods for diagnosing a neurodegenerative condition |
| US7270800B2 (en) | 2000-08-24 | 2007-09-18 | University Of Pittsburgh | Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition |
| ES2395721T3 (es) | 2000-08-24 | 2013-02-14 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Derivados de tioflavina y su uso en diagnosis y terapia de la enfermedad de alzheimer |
| US7668586B2 (en) * | 2000-11-02 | 2010-02-23 | Cornell Research Foundation, Inc. | In vivo multiphoton diagnostic detection and imaging of a neurodegenerative disease |
| US7045539B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-05-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic benzoxazole compounds |
| GB0106953D0 (en) | 2001-03-20 | 2001-05-09 | Univ Aberdeen | Neufofibrillary labels |
| EP1478631A1 (en) * | 2001-11-28 | 2004-11-24 | AstraZeneca AB | Therapeutic compounds |
| US6774248B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-08-10 | Wyeth | Substituted 2-phenyl benzofurans as estrogenic agents |
| EP1820806A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-22 | Crossbeta Biosciences B.V. | Affinity regions |
| AU2003239508A1 (en) | 2002-05-21 | 2003-12-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole compounds useful as impdh inhibitors |
| WO2003106439A1 (ja) * | 2002-06-12 | 2003-12-24 | 株式会社ビーエフ研究所 | アミロイド蓄積性疾患の画像診断プローブ化合物、老人斑／びまん性老人斑染色用化合物、ならびにアミロイド蓄積性疾患の治療薬 |
| US20070003552A1 (en) * | 2002-07-09 | 2007-01-04 | Gebbink Martijn F B | Cross-beta structure comprising amyloid binding proteins and methods for detection of the cross-beta structure, for modulating cross-beta structures fibril formation and for modulating cross-beta structure-mediated toxicity and method for interfering with blood coagulation |
| EP1380290A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-14 | Universitair Medisch Centrum Utrecht | Cross-beta structure pathway and its therapeutic relevance |
| CA2496633A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-04-29 | Bf Research Institute, Inc. | Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein |
| BRPI0317463B8 (pt) | 2002-12-19 | 2021-05-25 | Scripps Research Inst | composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do referido composto no preparo de um medicamento para tratar uma doença amilóide de transtiretina |
| GB0229686D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase fluorination of benzothiazoles |
| CA2438032C (en) * | 2003-03-14 | 2013-05-07 | University Of Pittsburgh | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses |
| CN1784392A (zh) * | 2003-03-14 | 2006-06-07 | 匹兹堡大学 | 苯并噻唑衍生物化合物、组合物及用途 |
| GB0307855D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1631561B1 (en) | 2003-05-07 | 2010-08-18 | General Electric Company | Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid |
| US20040223912A1 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-11 | Montalto Michael Christopher | Compositions and methods for non-invasive imaging of soluble beta-amyloid |
| WO2005016384A1 (ja) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Bf Research Institute, Inc. | アミロイド蓄積性疾患のプローブ、アミロイド染色剤、アミロイド蓄積性疾患の治療および予防薬、ならびに神経原線維変化の診断プローブおよび染色剤 |
| EP1655287A1 (en) * | 2003-08-13 | 2006-05-10 | BF Research Institute, Inc. | Probe for diseases with amyloid accumulation, amyloid-staining agent, remedy and preventive for diseases with amyloid accumulation and diagnostic probe and staining agent for neurofibrillary change |
| US8236282B2 (en) | 2003-08-22 | 2012-08-07 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses |
| JP3877754B2 (ja) * | 2003-10-30 | 2007-02-07 | 株式会社同仁化学研究所 | アミロイド親和性化合物 |
| WO2005079863A1 (ja) * | 2004-02-25 | 2005-09-01 | Astellas Pharma Inc. | 血栓造影剤 |
| BRPI0510260A (pt) | 2004-04-27 | 2007-10-23 | Wyeth Corp | método para purificar um composto, e, kit farmacêutico |
| GB0410448D0 (en) | 2004-05-11 | 2004-06-16 | Hammersmith Imanet Ltd | Purification methods |
| WO2005113523A1 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | 2-((hetero) aryl)-benzoxazole compounds and derivatives, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding |
| JP2008505115A (ja) | 2004-07-02 | 2008-02-21 | ユニバーシティー オブ ピッツバーグ | 抗アミロイド治療の有効性に対する代用マーカーとしてのアミロイドイメージング |
| CA2587253A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | William E. Klunk | A method of diagnosing prodromal forms of diseases associated with amyloid deposition |
| US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| CA2573185A1 (en) | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis c |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| EP1814876A2 (en) * | 2004-07-15 | 2007-08-08 | The General Hospital Corporation | Heterocyclic dye compounds for in vivo imaging and diagnosis of alzheimer's disease |
| MX2007000762A (es) | 2004-07-22 | 2007-04-02 | Ptc Therapeutics Inc | Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c. |
| CA2615028A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Crossbeta Biosciences B.V. | Cross-.beta. structure binding compounds |
| US8114832B2 (en) * | 2005-07-13 | 2012-02-14 | Crossbeta Biosciences B.V. | Method for detecting and/or removing a protein comprising a cross-beta structure from a pharmaceutical composition |
| US20070015133A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Umc Utrecht Holding B.V. | Method for detecting and/or removing protein and/or peptide comprising a cross-beta structure from an aqueous solution comprising a protein |
| CA2615020A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Crossbeta Biosciences B.V. | Adjuvation through cross-.beta. structure |
| US20080305040A1 (en) * | 2005-09-16 | 2008-12-11 | University Of Pittsburgh | In Vivo or in Vitro Method For Detecting Amyloid Deposits Having at Least One Amyloidogenic Protein |
| KR100778888B1 (ko) * | 2005-11-29 | 2007-11-28 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 베타아밀로이드 펩타이드 플라크의 영상화를 위한벤질리덴아닐린 계열의 유도체 및 그의 방사성 동위원소표지화합물 |
| EP1956013B1 (en) * | 2005-11-30 | 2016-04-13 | Fujifilm RI Pharma Co., Ltd. | Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition |
| WO2007064773A2 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Isotopically-labeled benzothiazole compounds as imaging agents for amyloidogenic proteins |
| WO2007075595A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Biofilm assay |
| US7781187B2 (en) * | 2005-12-30 | 2010-08-24 | Corning Incorporated | Fluorescent dyes |
| TW200736252A (en) | 2006-01-27 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Novel heteroaryl substituted benzothiazoles |
| KR101472248B1 (ko) | 2006-02-10 | 2014-12-16 | 서미트 코포레이션 피엘씨 | 뒤시엔느 근이영양증의 치료 |
| JP5182747B2 (ja) * | 2006-03-28 | 2013-04-17 | 国立大学法人滋賀医科大学 | 神経難病の画像診断薬 |
| TW200803903A (en) * | 2006-04-28 | 2008-01-16 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Novel compound having affinity to amyloid |
| US7700616B2 (en) * | 2006-05-08 | 2010-04-20 | Molecular Neuroimaging, Llc. | Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses |
| BRPI0711818A2 (pt) | 2006-05-19 | 2011-12-13 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | novo composto com afinidade pela amilóide |
| TW200813035A (en) | 2006-06-19 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Novel heteroaryl substituted benzoxazoles |
| WO2007148755A1 (ja) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | 新規アミロイド親和性化合物 |
| EP2059491A1 (en) | 2006-08-03 | 2009-05-20 | Hammersmith Imanet Limited | Method for the purification of radiolabelled compounds |
| AU2007326707A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Novel compound having affinity for amyloid |
| CN101668560A (zh) * | 2006-12-07 | 2010-03-10 | 宾夕法尼亚大学理事会 | 乙炔衍生物及它们在结合和显像淀粉样斑块中的应用 |
| KR101503940B1 (ko) * | 2007-01-30 | 2015-03-18 | 지이 헬쓰케어 리미티드 | 신경퇴행성 질환의 진단을 돕는 수단 |
| KR101485445B1 (ko) | 2007-02-13 | 2015-01-22 | 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 | 방사성 화상진단제의 제조 방법 |
| TW200901998A (en) | 2007-03-06 | 2009-01-16 | Astrazeneca Ab | Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes |
| CN101293878B (zh) * | 2007-04-25 | 2010-12-15 | 中国科学院上海应用物理研究所 | 苯并噻唑苯胺类化合物及其制备方法和应用 |
| SI2170396T1 (sl) | 2007-08-03 | 2017-04-26 | Summit (Oxford) Limited | Kombinacije zdravil za zdravljenje duchennove mišične distrofije |
| KR101571572B1 (ko) | 2007-08-30 | 2015-11-24 | 지이 헬쓰케어 리미티드 | 방사성 제약 조성물 |
| KR20100091965A (ko) | 2007-10-24 | 2010-08-19 | 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 | 신규 아밀로이드 친화성 화합물 |
| CA2704027A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Novel compound having affinity for amyloid |
| KR20100094478A (ko) * | 2007-10-30 | 2010-08-26 | 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 | 신규 아밀로이드 친화성 화합물의 사용 및 제조 방법 |
| CN101909659A (zh) | 2007-10-30 | 2010-12-08 | 日本医事物理股份有限公司 | 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物的应用及制备方法 |
| US20090123373A1 (en) * | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Yanming Wang | Amyloid-imaging agents |
| EP2058001A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-13 | Crossbeta Biosciences B.V. | Enhancement of immunogenicity of antigens |
| EP2058000A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-13 | Crossbeta Biosciences B.V. | Immunogenic compositions capable of activating T cells |
| AU2009260526A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted indoles |
| KR20110017407A (ko) * | 2008-05-30 | 2011-02-21 | 포스터 휠러 에너지아 오와이 | 순산소 연소에 의해 전력을 생성하는 방법과 시스템 |
| JP2011524864A (ja) | 2008-05-30 | 2011-09-08 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 新規な置換されたアザベンゾオキサゾール |
| BRPI0913609B8 (pt) * | 2008-06-09 | 2021-05-25 | Univ Muenchen Ludwig Maximilians | composto para inibição de agregação de proteínas envolvidas em doenças ligadas à agregação de proteína e/ou doenças neurodegenerativas e em depósitos de imagem de proteína agregada, uso do mesmo, e kit |
| US20100099609A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-04-22 | Buck Institute For Age Research | eAPP AND DERIVATIVES FOR TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE |
| EP2910945B1 (en) | 2008-09-30 | 2018-07-18 | Case Western Reserve University | Molecular probes for imaging of myelin |
| WO2010053218A1 (en) * | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Snu R&Db Foundation | Fluorinated benzothiazole derivatives, preparation method thereof and imaging agent for diagnosing altzheimer's disease using the same |
| US20100129290A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-05-27 | I.S.T. Corporation | Smart contrast agent and detection method for detecting transition metal ions |
| CN101598703B (zh) * | 2009-07-03 | 2012-08-22 | 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 | dGTpase蛋白在制备用于鉴别诊断唐氏胎儿药物中的应用 |
| FR2948685A1 (fr) * | 2009-07-30 | 2011-02-04 | Biomerieux Sa | Nouveaux substrats |
| US20110081428A1 (en) * | 2009-09-16 | 2011-04-07 | The Buck Institute For Age Research | Use of thioflavin-like compounds to increase life span and/or health span |
| WO2012041292A2 (de) | 2010-09-20 | 2012-04-05 | Klinikum Darmstadt Gmbh | Verbindungen für die diagnostik neurodegenerativer erkrankungen an der retina |
| DE102010045797A1 (de) | 2010-09-20 | 2012-03-22 | Klinikum Darmstadt Gmbh | Verbindungen für die Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen am Riechepithel |
| AU2012259929B2 (en) | 2011-05-20 | 2016-08-04 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Novel compound having affinity for amyloid |
| CA2839199C (en) | 2011-06-24 | 2018-11-06 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Novel compound with amyloid affinity |
| JPWO2013027694A1 (ja) * | 2011-08-24 | 2015-03-19 | 国立大学法人京都大学 | コンフォメーション病診断用分子イメージングプローブ |
| JP5869677B2 (ja) | 2011-09-16 | 2016-02-24 | ファイザー・インク | トランスサイレチン解離阻害剤の固体形態 |
| CN102526765B (zh) * | 2011-12-31 | 2014-07-30 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 一种Aβ斑块显像剂及其制备方法 |
| KR20130111082A (ko) * | 2012-03-30 | 2013-10-10 | 한미약품 주식회사 | 베타-아밀로이드 피브릴 형성 저해 효능을 갖는 아미노스티릴벤조퓨란 화합물 및 이를 함유하는 약학 조성물 |
| DK2890700T3 (en) | 2012-08-28 | 2018-03-12 | Univ Tuebingen Medizinische Fakultaet | HALOGENATED BENZOXAZINES AND THEIR USE |
| EP2890700B1 (de) * | 2012-08-28 | 2017-12-13 | Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät | Halogenierte benzoxazine und ihre verwendung |
| WO2014097474A1 (ja) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | 独立行政法人放射線医学総合研究所 | 脳内に蓄積したタウタンパク質をイメージングするための新規化合物 |
| US9246108B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-01-26 | Dow Global Technologies Llc | Quinoline-benzoxazole derived compounds for electronic films and devices |
| US9889199B2 (en) | 2013-02-15 | 2018-02-13 | Case Western Reserve University | PSMA ligands and uses thereof |
| JP6182668B2 (ja) | 2013-09-26 | 2017-08-16 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 画像化ツールとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン |
| WO2015051188A1 (en) | 2013-10-02 | 2015-04-09 | Washington University | Heterocyclic molecules for biomedical imaging and therapeutic applications |
| EP4039255A1 (en) | 2014-04-24 | 2022-08-10 | Omoidesouzou Co. Ltd. | Amyloid fiber formation limiter or inhibitor |
| CN104059028B (zh) * | 2014-06-06 | 2020-10-16 | 北京智博高科生物技术有限公司 | 与Aβ斑块具有亲和力的含手性侧链取代的氟代2-芳基苯并杂环化合物、其制备方法及应用 |
| JP6498412B2 (ja) * | 2014-10-17 | 2019-04-10 | 国立大学法人群馬大学 | 新規チオフラビンｔ誘導体及びその利用 |
| US9842938B2 (en) | 2015-03-24 | 2017-12-12 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Semiconductor device and display device including semiconductor device |
| WO2017156303A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Case Western Reserve University | Radioligands for myelin |
| KR20240036709A (ko) * | 2016-03-11 | 2024-03-20 | 에이씨 이뮨 에스에이 | 진단 및 치료를 위한 바이사이클릭 화합물 |
| JP6765518B2 (ja) | 2016-09-29 | 2020-10-07 | コリア アトミック エナジー リサーチ インスティテュートＫｏｒｅａ Ａｔｏｍｉｃ Ｅｎｅｒｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ | クルクミン誘導体、その製造方法、及びそれを含むベータ−アミロイドプラーク検出用光音響イメージング剤 |
| CN111989325A (zh) | 2018-04-18 | 2020-11-24 | 星座制药公司 | 甲基修饰酶的调节剂、其组合物和用途 |
| US11167283B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-11-09 | University Of South Carolina | Dot blot box and use thereof |
| WO2019226491A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
| WO2021097243A1 (en) | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Aprinoia Therapeutics Inc. | Compounds for degrading tau protein aggregates and uses thereof |
| KR102426160B1 (ko) | 2020-07-13 | 2022-07-29 | (주)바이오액츠 | 알츠하이머 진단용 신규 형광화합물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA241942A (en) | 1924-08-05 | Martinetto Vittorio | Asynchronous machine | |
| LU37546A1 (hu) * | 1958-08-22 | |||
| DE3148291A1 (de) * | 1981-12-05 | 1983-06-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses |
| DE3307364A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Zweikomponenten-diazontypiematerial |
| US4666829A (en) | 1985-05-15 | 1987-05-19 | University Of California | Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis |
| EP0287909B1 (en) * | 1987-04-08 | 1992-09-02 | Salutar, Inc. | Amyloidosis and alzheimer's disease diagnostic assay and reagents therefor |
| US4933156A (en) * | 1987-04-08 | 1990-06-12 | Salutar, Inc. | Amyloidosis and Alzheimer's disease diagnostic assay and reagents therefor |
| US5231000A (en) | 1987-10-08 | 1993-07-27 | The Mclean Hospital | Antibodies to A4 amyloid peptide |
| CA1339014C (en) | 1987-10-08 | 1997-03-25 | Ronald E. Majocha | Antibodies to a4 amyloid peptide |
| US5297562A (en) | 1991-04-01 | 1994-03-29 | President And Fellows Of Harvard College | Method for detecting and treating Alzheimer's disease |
| US5434050A (en) | 1991-08-13 | 1995-07-18 | Regents Of The University Of Minnesota | Labelled β-amyloid peptide and methods of screening for Alzheimer's disease |
| GB9317949D0 (en) * | 1993-08-28 | 1993-10-13 | Stevens Malcolm F G | Benzothiazole compounds |
| JPH09511492A (ja) | 1994-02-03 | 1997-11-18 | ザ ピコワー インスティテュート フォア メディカル リサーチ | アミロイドーシスの前進性グリコシル化終末産物仲介モジュレーション用組成物及び方法 |
| US6417178B1 (en) | 1994-07-19 | 2002-07-09 | University Of Pittsburgh | Amyloid binding nitrogen-linked compounds for the antemortem diagnosis of alzheimer's disease, in vivo imaging and prevention of amyloid deposits |
| US6168776B1 (en) * | 1994-07-19 | 2001-01-02 | University Of Pittsburgh | Alkyl, alkenyl and alkynyl Chrysamine G derivatives for the antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition |
| GB9503946D0 (en) * | 1995-02-28 | 1995-04-19 | Cancer Res Campaign Tech | Benzazole compounds |
| NZ307369A (en) | 1995-05-01 | 1999-11-29 | Univ Pittsburgh | Azocompounds for the antemortem diagnosis of alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition |
| AU1529297A (en) * | 1996-01-24 | 1997-08-20 | Warner-Lambert Company | Method of imaging amyloid deposits |
| WO1998017267A1 (en) * | 1996-10-23 | 1998-04-30 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| TR199901132T2 (xx) | 1996-11-22 | 1999-08-23 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-(aril/heteoaril) amino asit t�revleri, bunlar� i�eren farmas�tik bile�imler ve b�yle bile�ikler kullan�larak �-amiloid peptidinin sal�nmas�n� ve/veya sentezini inhibe etmek i�in y�ntemler. |
| EP1043311A4 (en) * | 1997-11-20 | 2001-01-24 | Teijin Ltd | BIPHENYLAMIDINE DERIVATIVES |
| WO2000002004A2 (en) | 1998-06-30 | 2000-01-13 | Kevin Mcclung | Controlled-penetration projectile |
| GB9919673D0 (en) * | 1999-08-20 | 1999-10-20 | Cancer Res Campaign Tech | 2-Arlybenzazole compounds |
| ES2395721T3 (es) | 2000-08-24 | 2013-02-14 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Derivados de tioflavina y su uso en diagnosis y terapia de la enfermedad de alzheimer |
| US7270800B2 (en) * | 2000-08-24 | 2007-09-18 | University Of Pittsburgh | Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition |
| US7045539B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-05-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic benzoxazole compounds |
| EP1381604B1 (en) * | 2001-04-23 | 2006-12-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Amyloid plaque aggregation inhibitors and diagnostic imaging agents |
| GB0229686D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase fluorination of benzothiazoles |
| CN1784392A (zh) * | 2003-03-14 | 2006-06-07 | 匹兹堡大学 | 苯并噻唑衍生物化合物、组合物及用途 |
| US8236282B2 (en) * | 2003-08-22 | 2012-08-07 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses |
| JP2008505115A (ja) * | 2004-07-02 | 2008-02-21 | ユニバーシティー オブ ピッツバーグ | 抗アミロイド治療の有効性に対する代用マーカーとしてのアミロイドイメージング |
| ES2379987T3 (es) * | 2005-10-11 | 2012-05-07 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compuestos de benzofurano marcados isotópicamente como radiotrazadores para proteínas amiloidógenas |
-
2001
- 2001-08-24 ES ES01966165T patent/ES2395721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 EP EP10185669.8A patent/EP2264018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 HU HU1500560A patent/HU230581B1/hu unknown
- 2001-08-24 DK DK10185669.8T patent/DK2264018T3/en active
- 2001-08-24 CA CA2419420A patent/CA2419420C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 US US09/935,767 patent/US20020133019A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-24 ES ES10185669.8T patent/ES2536449T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 RU RU2003108256/04A patent/RU2324686C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-24 PT PT1966165T patent/PT1334091E/pt unknown
- 2001-08-24 AU AU8670201A patent/AU8670201A/xx active Pending
- 2001-08-24 WO PCT/US2001/026427 patent/WO2002016333A2/en active Application Filing
- 2001-08-24 EP EP01966165A patent/EP1334091B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 SI SI200131017T patent/SI1334091T1/sl unknown
- 2001-08-24 CN CNB018178847A patent/CN1285582C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 PT PT101856698T patent/PT2264018E/pt unknown
- 2001-08-24 DK DK01966165.1T patent/DK1334091T3/da active
- 2001-08-24 PL PL360550A patent/PL215711B1/pl unknown
- 2001-08-24 AU AU2001286702A patent/AU2001286702B2/en not_active Expired
- 2001-08-24 HU HU0302956A patent/HU230375B1/hu unknown
- 2001-08-24 BR BRPI0113470-1 patent/BRPI0113470B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-24 JP JP2002521434A patent/JP5022554B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-24 NO NO20030860A patent/NO330176B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-09 HK HK04100858.7A patent/HK1058041A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-06-03 US US10/859,600 patent/US7351401B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-11 US US12/046,070 patent/US20080154042A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-13 AU AU2008202626A patent/AU2008202626B9/en not_active Expired
-
2011
- 2011-01-27 HK HK11100858.8A patent/HK1146725A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-12-02 US US13/310,243 patent/US20120095235A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-06 JP JP2011266396A patent/JP2012102106A/ja active Pending
-
2012
- 2012-11-06 CY CY20121101055T patent/CY1113311T1/el unknown
-
2015
- 2015-01-13 US US14/595,949 patent/US9833458B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2015-01-19 LT LTPA2015001C patent/LTC1334091I2/lt unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU230581B1 (hu) | Tioflavin-származékok és alkalmazásuk az Alzheimer-kór diagnózisában és kezelésében | |
| KR20010031872A (ko) | 알츠하이머 병을 죽기 전에 진단하고, 아밀로이드 침적을생체내에서 단층촬영하고 예방하기 위한 화합물 | |
| EP2370111B1 (en) | Probe for a biological specimen and labelling method and screening method using the probe | |
| WO1997026919A2 (en) | Method of imaging amyloid deposits | |
| US20030236391A1 (en) | Thioflavin derivatives for use in antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition | |
| AU2001286702A1 (en) | Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and theraphy of alzheimer's disease | |
| KR20020012266A (ko) | 이소인돌린 유도체를 사용한 아밀로이드 단백질 응집억제 방법 및 아밀로이드 침착물 영상화 방법 | |
| KR20100112424A (ko) | 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| Fuchigami et al. | Synthesis and evaluation of ethyleneoxylated and allyloxylated chalcone derivatives for imaging of amyloid β plaques by SPECT | |
| AU712552B2 (en) | Azo compounds for the antemortem diagnosis of alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition | |
| CA2500358A1 (en) | Probes for diseases in which amyloid accumulates, agents for staining amyloid, drugs for treatment and prophylaxis of diseases with accumulated amyloid, and probes for diagnosis of neurofibrillary tangles and agents for staining neurofibrillary tangles | |
| JPWO2008068974A1 (ja) | オーロン誘導体含有診断用組成物 | |
| WO2010125907A1 (ja) | コンフォメーション病診断用組成物 | |
| WO2023098622A1 (zh) | α-突触核蛋白聚集体的小分子结合配体、其制备方法及用途 | |
| KR102426160B1 (ko) | 알츠하이머 진단용 신규 형광화합물 및 이의 제조방법 | |
| CZ20001685A3 (cs) | Sloučeniny pro diagnózu Alzheimerovy nemoci a in vivo zobrazení a prevenci deposit amyloidu |