KR101503940B1

KR101503940B1 - 신경퇴행성 질환의 진단을 돕는 수단

Info

Publication number: KR101503940B1
Application number: KR1020097015953A
Authority: KR
Inventors: 요한 악셀 릴리아; 닐스 렌아트 투르펠
Original assignee: 지이 헬쓰케어 리미티드
Priority date: 2007-01-30
Filing date: 2008-01-25
Publication date: 2015-03-18
Also published as: BRPI0806785A2; US20100080432A1; CN101600973B; CN101600973A; JP5468905B2; MX2009007880A; WO2008093057A1; EP2126609B1; CA2675228A1; KR20090104845A; AU2008211786A1; JP2010517030A; RU2009122935A; AU2008211786B2; ES2414614T3; RU2494669C2; EP2126609A1

Abstract

본 발명은 피검체에 존재하는 신경퇴행성 질환을 임상 평가하는 시스템(100) 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 시스템(100)은 피검체의 뇌를 나타내는 영상 데이터를 얻을 수 있는 영상 획득 모듈(122), 및 영상 분석기(124)를 포함한다. 상기 영상 분석기(124)는 피검체의 뇌에 존재하는 신경퇴행성 질환의 수준을 표시하는 영상 데이터로부터 정량적인 값을 결정할 수 있다. 본 발명의 다양한 실시양태들은 예를 들면 알츠하이머병(AD)와 같은 신경퇴행성 질환의 개선된 조기 진단 및 모니터링에 도움을 주는 수단을 제공한다.

신경퇴행성 질환, 영상 데이터 획득 모듈, 영상 분석기, 알츠하이머병, 컴퓨터 프로그램

Description

신경퇴행성 질환의 진단을 돕는 수단{TOOLS FOR AIDING IN THE DIAGNOSIS OF NEURODEGENERATIVE DISEASES}

본 발명은 신경퇴행성 질환을 돕는 수단에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 영상 분석 기술을 예컨대 알츠하이머병(AD)과 같은 신경퇴행성 질환의 진단을 돕기 위한 뇌 영상 데이터에 적용하는 장치 및 방법에 관한 것이다.

다양한 신경퇴행성 질환, 예를 들면 알츠하이머병은 생체내에서 명확하게 진단하기가 곤란한 것으로 알려져 있다. 예를 들면, AD[1,2]의 발병에 대한 유전적 경향을 가질 수 있는 피검체를 동정할 수는 있지만, 대개 그것은 전문 임상의에게 다양한 특징적 징후들이 보여진 경우에 실험, 임상 및 말기 신경 영상 연구로부터 유도된 데이터에 근거한 잠정적인 진단을 제공할 수 있을 뿐이다.

이와 같은 AD에 대한 잠정적인 진단을 제공하는데 도움을 주기 위해 다양한 기법들이 사용되고 있다. 이러한 기법들로는, 여러 가지 스크리닝(screening) 테스트, 예컨대 뉴먼(Newman)[3]에 의해 고안된 광학 테스트를 들 수 있으며, 이 테스트에서는 광학적 기법을 사용하여 환자의 눈이 AD의 진전과 양립하는 지속적인 신경절 세포 손실을 갖는지 여부를 측정한다.

이와 같은 잠정적인 진단은 유용하다. 그러나, 최근에, AD의 병리학적 진행 이 소위 질병의 임상전 단계에서 전술한 바와 같은 잠정적 진단이 이루어질 수 있는 가능성보다도 심지어는 수십년을 앞선 시점에서부터 시작될 수 있다는 사실에 대해 점차로 많은 증거들이 출현하고 있다. 이와 같은 임상전 단계는 2가지 주요 단계, 즉, 관찰 가능한 징후가 전혀 존재하지 않는 초기 "잠재 단계", 및 이에 후속하는 잠정적인 임상 진단에는 불충분한 온화한 징후가 존재하는 "전징(prodromal) 단계"로 나누어질 수 있다.

따라서, 이러한 2가지 임상전 단계 동안에 병리학적 진행의 다양한 신호들을 동정하기 위한 시도를 함으로써 조기 진단을 제공하고자 하는 다양한 노력이 이루어져 왔다. 지금까지, AD의 조기 병리학적 양상과 관련될 수 있는 비정상적인 변화들을 동정하기 위해 다음과 같은 2가지 주요 기법이 사용되어 왔다: a) 뇌의 핵자기 공명 영상(magnetic resonance imaging, MRI) 및 기능성 자기 공명 영상(functional magnetic resonance imaging, fMRI)[4,7]; 및 b) 양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography, PET) 스캐너를 사용함으로써 방사능 ¹⁸F-2-플루오로-2-데옥시-D-글루코오스(FDG)의 흡수를 모니터함으로써 뇌에서 대사 변화를 평가하는 방법[2,5,6].

이와 같은 기법들이 AD의 진단에 도움을 주기는 하지만, 전술한 방법들은 전부 질병의 이차적 효과를 측정한다는 점에서 한계가 있으며, 상기 질병의 임상전, 잠정 진단 및 진단후의 세 단계에서 모두 AD의 병리학적 진행의 검출을 위해 환자를 신속하고 정확하게 평가하는 개선된 방법을 제공할 필요성이 여전히 존재하는 실정이다. 이러한 필요성은 특히 임상전 단계에서 중요하며, 임상전 단계에서 질병의 진행의 조기 확인 및 치료가 질병의 진전을 예방하거나 늦추는데 유리하다. 더욱이, 전술한 세 단계중 어느 한 단계의 환자들에서 치료에 대한 반응을 비롯하여 AD의 진행을 보다 우수하게 평가하기 위한 방법에 대한 필요성도 존재한다.

발명의 개요

본 발명의 다양한 특징 및 실시양태들은 전술한 종래의 기법들의 단점에 유념하여, 신경퇴행성 질환의 진단 및 모니터링에 도움을 주는 수단을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 제1 실시양태에 따라, 본 발명은 피검체에 존재하는 신경퇴행성 질환을 임상 평가하기 위한 시스템을 제공한다. 본 발명의 시스템은 피검체의 뇌를 나타내는 영상 데이터를 획득할 수 있는 영상 획득 모듈 및 영상 분석기를 포함한다. 상기 영상 분석기는 상기 영상 데이터로부터 정량적인 값을 결정할 수 있으며, 여기서 상기 정량적인 값은 피검체의 뇌에 존재하는 신경퇴행성 질환의 수준을 표시한다.

본 발명의 제2 실시양태에 따라, 본 발명은 피검체에 존재하는 신경퇴행성 질환을 임상 평가하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 피검체의 뇌를 나타내는 영상 데이터를 획득하는 것과, 상기 영상 데이터를 분석하여 상기 영상 데이터로부터 정량적인 값을 결정하는 것을 포함한다. 상기 정량적인 값은 피검체의 뇌에 존재하는 신경퇴행성 질환의 수준을 표시한다.

본 발명의 제3 실시양태에 따라, 본 발명은 데이터 처리 장치가 본 발명의 특징 및 실시양태에 의한 다양한 방법들의 하나 이상의 단계를 실시할 수 있도록 상기 데이터 처리 장치를 배열할 수 있는 컴퓨터 코드를 포함하는 컴퓨터 프로그램 제품을 제공한다.

이와 같은 본 발명의 특징에 의한 장치, 방법 및 컴퓨터 프로그램 제품의 다양한 실시양태는, 상기 정량적인 값이 많은 건강 관리 전문가가 진단을 하는데 도움을 주도록 사용될 수 있는 정확한 값(예: 수치)을 나타낸다는 장점을 갖는다. 따라서, 상기 정량적인 값은 특정한 신경퇴행성 질환에 대한 다양한 지표의 존재 여부를 측정하는데 뿐만 아니라 임의의 질병의 심각한 정도에 대한 지표를 제공하는데 사용될 수 있다. 더욱이, 상기 값이 정량적인 값이기 때문에, 상기 값은 건강관리 전문가가 다양한 시기에 걸쳐서 환자의 상태의 변화를 추적하는데 도움을 줌으로써, 상기 시스템, 방법 및 컴퓨터 프로그램 제품이 질병의 진행(예: 악화/완화), 투여된 치료 방법의 효능 등의 모니터에 도움을 주는데 유용함을 확인할 수 있도록 해준다.

본 발명의 다양한 특징 및 실시양태를 첨부 도면과 관련하여 설명하고자 한다.

도 1은 본 발명의 한 실시양태에 의한 피검체에 존재하는 신경퇴행성 질환의 임상 평가 장치를 도시한 것이다.

도 2는 본 발명의 다양한 실시양태에 의한 피검체에 존재하는 신경퇴행성 질환의 임상 평가를 돕는 방법을 도시한 것이다.

도 3은 본 발명의 특징에 따른 다양한 방법들을 포함하는 공정도를 도시한 것이다.

도 4는 비등방성 필터를 사용해서 평탄화한 단일 피검체 MRI 템플릿(template)을 사용한 PET 데이터의 해부학적 표준화를 도시한 것이다.

도 5는 본 발명의 특징에 의한 회백질/백질 비율을 사용해서 진단 특성을 추출하는 것을 도시한 것이다.

도 6a는 본 발명의 한 특징에 의해 AD에 걸린 피검체로부터 취한 영상으로부터 진단 특성으로서 강도 프로필을 사용하는 것을 도시한 것이다.

도 6b는 본 발명의 한 특징에 의해 정상 대조군(normal control, NC)으로부터 취한 영상으로부터 진단 특성으로서 강도 프로필을 사용하는 것을 도시한 것이다.

도 7a는 본 발명의 한 특징에 의해 유도된 회백질/백질 측정 결과 및 뇌 관심 부위(volume of interest, VOI)에 대한 결과를 도시한 입체(3D) 그래프이다.

도 7b는 본 발명의 특징에 의해 유도된 뇌 강도 프로파일 분석 결과를 도시한 그래프이다.

도 7c는 본 발명의 특징에 의해 유도된 뇌 3D 화소(voxel) 특성 분석에 대한 결과를 도시한 그래프이다.

도 8a는 AD에 걸린 피검체에 대하여 본 발명의 특징에 의해 유도된 뇌 강도 프로파일 분석에 대한 결과를 도시한 입체 그래프이다.

도 8b는 AD에 걸리지 않은 정상 피검체에 대하여 본 발명의 특징에 의해 유 도된 뇌 강도 프로파일 분석에 대한 결과를 도시한 입체 그래프이다.

도 1은 본 발명의 실시양태에 의한 피검체에 존재하는 신경퇴행성 질환의 임상 평가 시스템(100)을 도시한 것이다. 본 발명의 시스템(100)은 다양한 인터페이스(123,126), 영상 획득 모듈(122) 및 영상 분석기(124)를 제공하도록 배열된 데이터 처리 장치(120)를 포함한다. 상기 인터페이스(123,126), 영상 획득 모듈(122) 및 영상 분석기(124)는 데이터 버스(125)를 통해서 중앙 처리 유닛(도시 생략)의 제어하에 함께 논리적으로 결합될 수 있다.

상기 데이터 처리 장치(120)는 데이터 처리 장치(120)를 외부 부품에 인터페이스로 연결하기 위한 제 1 범용 인터페이스(126)를 제공한다. 이러한 실시양태에서, 외부 부품은 사용자 입력 장치(128)(예: 마우스/키보드 등)에 연결된 입력 데이터 링크(link)(127), 인터넷(142)에 연결된 네트워크 데이터 링크(143), 및 디스플레이(130)에 연결된 디스플레이 데이터 링크(129)를 포함한다. 또한, 상기 범용 인터페이스(126)는 그래픽 사용자 인터페이스(graphical user interface, GUI)(123)를 제공하며, 이것을 통해서 시스템(100)의 사용자는 데이터, 명령 등을 입력하고 디스플레이(120)을 보고 시각적 정보를 수용할 수 있다.

상기 GUI(123)는 피검체의 뇌의 적어도 일부분을 평면 및/또는 입체적으로 표현하도록 작동할 수 있다. 이와 같은 표현에는 뇌에서 물질의 흡수에 의해 영역들을 각각의 영역에서 컬러 코드화하는 것이 포함될 수 있다. 이러한 컬러 코드화는 시스템(100)의 사용자에게 시각화 용이성을 제공한다. 또한, 다양한 실시양태에서, 사용자는 입력 장치(128)을 사용하여 GUI(123)를 조작함으로써 영상을 회전시키고/시키거나 입체 영상을 단면화할 수 있다.

또한, GUI(123)는 표 형태의 데이터와 입체 표현을 연결하도록 작동할 수 있다. 예를 들면, 사용자는 표시된 표에서 데이터 값을 클릭하여 뇌의 영상에서 해당하는 영역을 밝게 할 수 있으며, 그 반대 경우도 마찬가지이다. 이와 같이 하면, 사용자는 표시된 영상으로부터 정량적인 값에 신속하게 접근할 수 있다.

다양한 실시양태에서, 상기 데이터 처리 장치(120)는 개인용 컴퓨터(PC)와 같은 범용 컴퓨터에 의해 제공될 수 있다. 이러한 범용 컴퓨터는 영상 획득 모듈(122)와 영상 분석기(124)를 둘다 제공하기 위해 소프트웨어 모듈을 사용할 수 있으므로, 소프트웨어 업그레이드를 사용해서 기존의 장치의 기능성을 업그레이드함으로써 구현될 수 있다. 예를 들면, 컴퓨터 코드를 포함하는 컴퓨터 프로그램 제품(144)을 인터넷(142)을 경유하여 원격 서버(도시 생략)으로부터 네트워크 데이터 링크(143)를 통해 데이터 처리 장치(120)로 전송할 수 있다.

또한, 상기 시스템(100)은 데이터 링크(139)에 의해서 데이터 처리 장치(120)에 연결된 임의의 양전자 발광 X선 단층 촬영(PET) 스캐너(140), 및 데이터 링크(131)에 의해 데이터 처리 장치(120)에 연결된 임의의 데이터 스토어(store)(132)를 포함한다. 상기 PET 스캐너(140) 및/또는 데이터 스토어(132)는 영상 획득 모듈(122)에 영상 데이터를 제공하도록 배열될 수 있다. 예를 들면, PET 스캐너가 제공되지 않을 경우, 영상 데이터는 사전에 발생하여 저장된 영상 데이터를 함유할 수 있는 데이터 스토어(132)로부터 제공될 수 있다. 이와 같이 사전에 발생된 영상 데이터는 시스템(100)으로부터 원격지에서(예를 들면, 적당한 영상 데이터 발생 설비를 이용할 수 있는 원격지 병원 등에서) 발생된 것일 수 있으며, 차후에 이러한 영상 데이터는 데이터 스토어(132)로 전달되고, 여기에서 영상 획득 모듈(122)에 의해 검색될 수 있다. 또한, 상기 영상 획득 모듈(122)는 PET 스캐너(140)에 의해 발생된 영상 데이터를 보관(archiving) 목적을 위해 데이터 스토어(132)로 전달할 수 있다.

상기 영상 분석기(124)는 상기 영상 데이터로부터 정량적인 값을 결정할 수 있으며, 여기서 상기 정량적인 값은 피검체의 뇌에 존재하는 신경퇴행성 질환의 수준을 표시한다. 상기 정량적 값은 정상적인 영상 데이터의 집합으로부터 다양한 해부학적 및/또는 화학적 변화의 존재를 기준으로 하여 결정된 수치일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 영상 분석기(124)는 PET 스캐너(140)로부터 얻은 영상 데이터를 사용해서 피검체의 뇌에서 아밀로이드반(amyloid plaques)의 농도를 측정함으로써 상기 영상 데이터로부터 정량적인 값을 결정한다. 인간의 뇌에서 아밀로이드반의 농도를 영상화하는 것은 AD의 질병 진행과 직접 관련이 있는 척도를 얻기 위한 유력한 기법이므로, 아밀로이드 영상 데이터의 정량적인 평가 방법이 중요하다.

AD의 진단 및 치료 효과의 모니터링에 있어서는 아밀로이드 성분, 예를 들면 β-아밀로이드를 정량하는 것이 특히 중요하다. PET 또는 SPECT를 사용하여 아밀로이드 성분을 영상화하기 위한 몇가지 방사능 추적자가 개발중이며, 본 발명의 한 측면은 이와 같은 데이터의 자동화 분석과 관련된 것이다. 또한, 본 발명의 기술적 특징은 데이터 획득의 복잡성을 줄여서 단순화된 프로토콜의 사용을 가능하게 하므로, 다중 영상화 기법에 소요되는 긴 획득 시간을 방지함으로써 신경퇴행성 질환의 수준을 표시하는 정량적인 값을 얻는데 필요한 시간을 감소시킬 수 있다.

상기 시스템(100)은 뇌의 아밀로이드 함량을 분석하기 위한 아밀로이드의 존재를 검출하는 하나 이상의 방식을 사용하여 작동하는 것이 바람직하지만, 상기 시스템(100)이 반드시 이러한 작동 방식에 제한될 필요가 있는 것은 아님을 알아야 한다. 예를 들면, 시스템(100)의 다양한 작동 방식, 즉, 아밀로이드 성분의 PET 영상화, 뇌 신진대사의 FDG 영상화, MRI, fMRI 등을 한 가지 이상 결합시킬 수 있다. 이와 같은 작동 방식들은, 특히 결합하였을 경우, 시스템(100)의 특히 바람직한 임상 적용예에 따라 영상 데이터 획득 시간, 영상 데이터 처리 시간 등의 소요하에 보다 정확한 영상화, 따라서 보다 정확한 정량적인 값의 계량을 얻는데 사용될 수 있다.

도 2는 피검체에 존재하는 신경퇴행성 질환의 임상 평가를 돕는 방법(200)의 실시양태를 도시한 것이다. 상기 방법(200)은 본 발명에 따라 제조된 다양한 실시양태의 장치를 사용해서, 예를 들면 도 1에 도시된 시스템(100)을 사용해서 실시할 수 있다.

상기 방법(200)은 뇌 영상 데이터를 얻는 단계(220)를 포함한다. 이 단계 자체는 예컨대 데이터 저장 장치로부터 단순히 영상 데이터를 얻는 것을 더 포함하거나, 피검체의 뇌의 적어도 일부분의 PET 스캔을 수행하는 것을 포함할 수 있다. 후자의 경우에, 방사능 추적자 물질을 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들면, 상기 방사능 추적자 물질은 아밀로이드 단백질에 선택적으로 결합하는 화학적 실체, 예를 들면 WO 02/16333호 및 WO2004/083195호에 개시된 바와 같은 GE^® 피츠버그 화합물 B(PiB) 추적자 부류, 또는 WO00/10614호에 개시된 바와 같은 추적자 FDDNP 및 유사체등의 방사능 약품을 포함할 수 있다. 따라서, 정량적인 값은 신경퇴행성 질환의 진단을 돕는데 유용한 피검체의 뇌내의 아밀로이드 농도로부터 측정될 수 있다.

상기 방법(200)은 영상 데이터를 분석하는 단계(240) 및 정량적인 값을 결정하는 단계(260)을 포함한다. 상기 두 단계(240,260)의 조합은 다양한 기법들로 이루어질 수 있으며, 그 몇가지 예를 이하에 더욱 상세히 설명하였다. 예를 들면, 영상 데이터를 분석하는 단계(240)는 다음중 한가지 이상을 포함할 수 있다: 영상 데이터에 의해 정해진 영상에서 기준(reference) 영역을 정하는 것, 뇌 백질내의 흡수에 대한 뇌 회백질내의 흡수의 비율로서 물질의 흡수로부터 정량적인 값을 결정하는 것, 예정된 뇌 투영도를 따라서 영상 데이터 크기 변화율로서 상기 정량적인 값을 결정하는 것 등.

상기 방법(200)의 다양한 실시양태에서, 피검체의 PET 스캔의 분석을 위해서 이용 가능한 영상 정보를 최대로 사용하기 위한 준비가 이루어진다. 예를 들면, MRI 스캔을 이용할 수 있을 경우에, MRI 스캔에 의해서 해부학적 표준화가 구동될 수 있다. PET/CT 데이터를 이용할 수 있을 경우에는, CT 부품을 사용할 수 있다. 이러한 계획은 분석시에 이용 가능한 주어진 정보하에서 최대의 정확도를 달성할 수 있도록 확보하는데 도움을 준다. 이와 같은 방법을 이하에 더욱 상세히 설명하였다.

도 3은 본 발명의 특징과 실시양태에 의한 다양한 방법들(320,350,380)을 포함하는 공정도(300)을 도시한 것이다. 예를 들면, 한 가지 이상의 방법(320,350,380)을 도 1에 도시된 시스템(100)에 의해서 실시하거나, 도 2에 도시된 방법(200)의 일부로서 포함시킬 수 있다.

상기 공정도(300)의 한 특징에 의하면, 정상적인 영상 데이터베이스(normal image database, NID)를 얻는 방법(320)이 제공된다. NID를 사용하여 차후에 신경퇴행성 질환이 존재를 표시할 수 있는 비정상적인 생리학적, 화학적 또는 해부학적 데이터 인디케이터(indicator)를 확인하는데 사용될 수 있는 대조군 데이터 세트를 제공한다. NID는 예컨대 중앙 의료 시설에서 1회 획득하여 분포시키거나, 또는 시험용 정상 피검체들을 기준으로 하여 하나 이상의 시스템에서 국부적으로 제공할 수 있다.

본 발명의 다양한 실시양태에서, NID는 데이터 정확도를 향상시키기 위해서 특정한 위치에서 정상 피검체를 스캐닝함으로써 지속적으로 업데이트시킬 수 있다. 또한, 이와 같은 NID 데이터를 다양한 위치에 제공된 다수의 시스템들과 공유함으로써 모든 위치에서 NID내의 데이터의 전체적인 정확도를 향상시킬 수 있다. 특히, 이러한 방법은 예를 들어서 작은 병원이 본 발명의 실시양태에 의한 시스템을 갖추고 있지만 그 자체로는 국부적으로 유도된 통계학적으로 유용한 NID 데이터 세트를 제공하는데 사용될만큼 충분한 수의 피검체/환자를 갖지 못할 경우에 유용하다.

다수의 정상 피검체들로부터 얻은 스캔을 처리하여 단계 (322,322')에서 NID에 포함시킬 수 있다. 간명하게 나타내기 위해 단 2개의 스캔(322,322')만을 도시하였지만, 분명하게 N은 양의 정수에 해당할 수 있으며, N은 최적화된 NID를 얻기 위해 가능한 한 실제로 가장 큰 수인 것이 바람직하다.

단계(324)에서, 단계(322,322')에서 스캔으로부터 얻은 영상 데이터의 처리를 수행한다. 영상 데이터의 처리는 다음의 3단계로 이루어진다: 1) 해부학적 표준화; 2) 강도 정규화; 및 3) 특성 추출. 이러한 3가지 단계들을 실시하는 다양한 방법들을 이하에 각각의 제목을 달아 설명하였다.

해부학적 표준화

해부학적 표준화(공간 정규화로도 언급함)의 목적은 상이한 피검체들로부터 얻은 데이터를 표준 해부학적 공간으로, 예를 들면 탈에어라크(Talarach) 및 MNI(Montreal Neurological Institute, 몬트리얼 신경학 협회) 공간으로 변환시키는 것이다. 해부학적 표준화는 공간 변환을 하나의 영상 세트(변동 영상으로 언급할 수 있음)에 적용함으로써, 이것을 제 2 영상 세트(기준 영상으로 언급할 수 있음)와 맞추는 방식으로 이루어진다. 대부분의 방법들은 변환된 변동 영상과 상응하는 기준 영상 사이에 계산된 일정한 유사성의 척도를 극대화시키도록 변환을 반복 조정함으로써 진행된다. 적당한 변환법을 찾는 과정은 대개 최적화 알고리듬(optimisation algorithm)을 사용하는 것을 포함한다. 사용되는 변환 유형 및 파라미터의 수가 해부학적 표준화의 정확도를 좌우한다. 일반적으로 고해상도 해부학적 영상을 사용하는 해부학적 표준화(예: MRI) 방법이 PET 및 SPECT와 같은 기능 영상을 사용할 경우에 비해 보다 높은 정확도로 수행될 수 있다.

해부학적 표준화에 의하면 상이한 피검체들로부터 얻은 데이터의 직접 비교가 가능한데, 표준화된 공간에서 특정한 해부학적 구조가 동일한 위치를 차지하기 때문이다. 또한, 예를 들면 해부학적 표준화는 정상적인 영상 데이터베이스 형성을 가능하게 하고, 예를 들면 피검체에게 다양한 추적자가 투여된 상이한 영역에서 흡수의 자동화된 정량을 위한 관심 부위(VOI) 템플릿의 사용을 가능하게 한다.

정확한 해부학적 표준화가 중요하며, 일반적으로 그 방법은 해부학적 영상을 PET로 유도된 영상 데이터와 함께 사용할 경우에 더욱 정확하다. 그러나, 해부학적 영상을 항상 이용할 수 있는 것은 아니기 때문에, PET 데이터를 사용해서 직접 정확한 해부학적 표준화를 수행할 수 있는 방법을 제공하는 것이 중요하다. 이러한 이유 때문에, 전술한 바와 같이 영상 데이터의 부류(들)에 따라서 영상 분석 방식을 자동적으로 선택하기 위한 방법을 사용할 수 있다. 이와 같은 선택 기법에는 하기 (a) 내지 (c)의 방법이 포함될 수 있다:

(a) 피검체의 MRI 데이터를 이용할 수 있을 경우에, 피검체의 MRI를 PET 스캔과 함께 정합한다. 상기 MRI 영상은 피검체의 MRI와 표준화된 공간내의 MRI 템플릿 사이의 유사성을 극대화하는 비강직 정합 기법(non-rigid registration)을 사용하여 공간적으로 정규화시킨다. 이와 같이 하면, MRI를 표준화된 공간에 묘사하는 변환이 이루어진다. 이어서, 이전 단계에서 얻어진 변환을 사용하여 PET 스캔을 표준화된 공간으로 변환한다.

(b) MRI 데이터를 이용할 수 없지만 PET 겸용 컴퓨터 X선 단층 사진촬영(CT) 스캐너(PET/CT)를 사용하여 PET 영상 데이터를 얻은 경우에, 일반적으로 CT 스캔 및 PET 스캔으로부터 얻은 영상 데이터는 이미 정합된 상태일 것이다. 그러나, 이러한 가정을 점검하여 만일 영상 데이터가 정렬되지 않은 경우에는, CT 영상 데이터를 PET 영상 데이터와 정합시킨다. PET/CT 영상 데이터의 CT 성분은 피검체의 CT와 표준화된 공간내의 템플릿 사이의 유사성을 극대화하는 비강직 정합 기법을 사용하여 공간적으로 정규화시킨다. 이와 같이 하면, CT 데이터를 표준화된 공간에 묘사하는 변환이 이루어진다. 이어서, 이전 단계에서 얻어진 변환을 사용하여 PET 스캔 영상 데이터를 표준화된 공간으로 변환한다.

c) PET 영상 데이터만을 이용할 수 있을 경우에, PET 스캔 영상 데이터는 PET 데이터와 표준화된 공간내의 템플릿 사이의 유사성을 극대화하는 비강직 정합 기법을 사용하여 공간적으로 정규화시킨다. 아밀로이드 데이터(예: PIB)의 경우에, 알츠하이머 피검체로부터 얻은 영상과 정상 대조군의 영상을 비교할 때 영상 패턴에 특징적인 차이가 존재한다. 이러한 차이로 인하여 PET 데이터의 해부학적 표준화를 위한 통상의 방법을 사용할 경우 시스템상의 에러가 유발될 수 있다. 더욱이, 아밀로이드 데이터의 경우에, 기준 영역 주위의 영역이 우수하게 정합되는 것이 특히 중요하다(이하 참조). 이러한 어려움을 극복하기 위해서, 다음과 같은 방법을 사용한다. 기준 템플릿으로서, MNI 공간에 정합된 단일 피검체의 MRI 뇌를 사용한다(예: 도 4). 유사성 함수에서 국부적인 최소값들이 얻어지는 위험을 줄이기 위해서, 조직 경계를 보존함과 동시에 기준 템플릿을 평탄하게 만드는 비등방성 필터로 여과한다.

PET 스캔을 기준 템플릿에 정합시키기 위해서, 정규화된 공통 정보를 기준으로 하는 유사성 함수를 사용한다. 또한, 정합은 2단계로 수행한다. 제 1 단계에서, PET 스캔을 파라미터가 18개인 다항 변환을 사용하여 기준 템플릿에 전체적으로 정합시킨다. 제 2 단계에서, 기준 영역 주위에서 국부 정합을 수행한다. 내부 및 외부 3D 형상(박스, 구 또는 불규칙 형태)으로 한정된 경계 박스(bounding box)를 기준 영역 주위에 놓고 강직 변환을 사용해서 내부 형상내의 데이터의 국부 정합을 수행한다. 내부 및 외부 형상 사이의 영역내의 데이터를 삽입하여 경계 박스 내부와 외부의 데이터 사이의 평탄한 전이를 확보한다. 이러한 방법에 의하면 피검체의 뇌의 우수한 전체 정합(global registration)과 기준 영역 부근(즉, 경계 박스 내부)내의 데이터의 높은 정확도를 확보할 수 있다. 도 4는 뇌교(pons) 주위의 기준 영역에 대한 경계 박스(410)를 도시한 것이지만, 다른 기준 영역들도 사용할 수 있음을 알아야 한다(예: 소뇌).

상기 절차 (b)에 사용된 템플릿은 MRI 또는 CT계 템플릿일 수 있는 반면에, 단계 c)에 사용된 템플릿은 MRI계 템플릿이다. 사용되는 정합법은 상관, 공통 정보, 정규화된 공통 정보 및 데이터를 공간적으로 정규화시키는데 사용된 변환, 예를 들면 아핀(affine), 다항, 불연속 코사인 변환(DCT, discrete cosine transformation) 등을 비롯한 유사성 척도의 극대화에 근거한 방법일 수 있다.

강도 정규화(기준 영역)

다양한 피검체들에 대해서 영상 데이터를 비교하기 위해서, 데이터를 주사 활성, 다양한 피검체의 체중 등을 설명하도록 강도로 비교할 수 있다. 사용 가능한 한 기법은 조사되고 있는 관심 대상인 신경퇴행성 질환이 무엇이든지 병에 걸리지 않은 것으로 생각되는 영역에서 흡수에 따라 데이터를 비교하는 것이다.

본 발명의 다양한 실시양태에서, 피검체에 존재하는 신경퇴행성 질환의 수준을 측정하는 근거가 되는 영상 데이터에 의해 정해진 영상내의 기준 영역이 정의된다. 상기 기준 영역은, 예를 들면 뇌의 하위 영역, 예를 들면 뇌교, 시상, 소뇌 등에 해당할 수 있다. 이와 같이 비교적 작은 기준 영역을 사용하면 상기 영역의 확고한 정의를 내릴 필요성이 증가한다.

예를 들면, 아밀로이드 영상화의 경우(예: C11-PIB 사용), 사용되는 영역은 소뇌의 회백질 영역일 수 있다. 일반적으로, 상기 영역은 정합된 MRI에서 수동적으로 윤곽이 그려진다. 그러나, 자동화된 방법의 경우에, 상기 기준 영역은 표준화된 공간에서 정의되어야 한다. 이 단계를 확고히 하기 위해서, 최대 확률 마스크(maximum probability mask)를 적용할 수도 있다. 이하에서, a) 이와 같은 마스크를 형성하는 방법, 및 (b) 상기 마스크를 사용하는 방법의 예들을 설명하고자 한다.

a) 기준 영역 확률 마스크의 형성: 최대 확률 회백질 마스크는 다음과 같은 기법에 따라 형성된다: 1) N명의 피검체에 대하여, MRI와 PET 스캔 사이에서 영상 데이터를 정합하고; 2) 전문가에 의해 정합된 MRI 데이터에서 소뇌 기준 영역의 윤곽을 묘사하며; 3) 모든 데이터를 이전 문단에 요약한 방법을 사용해서 표준화된 공간으로 변환하고; 4) 각각의 3D 화소에서 N명의 피검체의 모든 기준 영역에 존재하는 3D 화소의 확률을 보여주는 확률 맵(map)을 작성한다. 그러므로, 모든 피검체에서 기준 영역의 일부인 3D 화소는 수치 1.0으로 주어지고, 하나를 제외한 모든 기준 영역의 일부인 3D 화소는 수치 (N-1)/N 등으로 주어진다. 동일한 접근 방법을 다른 영역에도 적용하여 예를 들면 뇌교 및 피질 하부 백질 등과 같은 기준 영역에 대한 확률 기준 마스크를 형성한다.

b) 상기 기준 영역 확률 마스크를 사용해서 데이터를 강도 정규화한다: 상기 마스크는 다음과 같은 기법을 사용해서 적용한다: 1) 확률 마스크를 해부학적 표준화 PET 영상 데이터에 적용하고; 2) 마스크에 의해 정해진 모든 3D 화소의 평균 3D 화소 값을 계산하고, 3D 화소들을 마스크내의 상응하는 확률에 따라 상대적인 기여도로서 제공하며; 3) 전체 영상을 계산된 평균치로 나눈다. 이와 같이 하여 비율 영상을 얻고, 이로써 추적자 흡수를 기준 영역에 대하여 기준화한다.

기준 영역 부근의 영역에서 높은 정확도를 갖는 해부학적 표준화 기법과 상기 확률 마스크를 병용하면, 기준값을 정확하게 추출할 수 있으므로, 스캔별 비교의 정확도가 증가한다.

특성 추출

특성 추출의 목적은 조사중인 특정한 신경퇴행성 질환의 특징인 정보를 추출하는 것이다. 상이한 측정치(또는 특성)들이 존재하며, 이들을 사용해서 진단 정보를 제공하고, 장기적인 추적 연구를 위한 정확한 측정치를 제공하며, 다양한 영상 데이터의 시각적 해석을 증진시킬 수 있다.

다양한 기법들을 사용해서 관심 특성을 동정할 수 있으며, 이들중 네가지 예를 이하에 더욱 상세히 설명하였다:

a) VOI를 데이터에 적용하여 표적 영역 대 기준 영역 비율을 측정할 수 있다. 이것을 수행하는 한가지 방법은 다음과 같다: 1) VOI 환추(atlas)를 비율 영상(즉, 해부학적으로 표준화되고 강도 정규화된 스캔)에 적용하고(여기서, VOI 환추는 뇌엽, 브로드만(Brodmann) 영역 등과 같은 해부학적 영역의 정의를 포함함); 2) 상기 환추에 의해 정의된 상이한 VOI 내에서 통계자료를 계산한다. 상기 VOI 환추는 표지화된 용적 또는 다각형을 비롯한 상이한 형태로 저장될 수 있다. 이어서, 환추로부터 표준화된 공간으로의 맵핑(mapping)이 존재하여야 한다. 가장 간단한 형태에서, 맵핑은 1대1 맵핑이므로, 표지화된 용적내의 각 3D 화소는 표준화된 공간내의 3D 화소에 대응한다. VOI 환추내의 어떠한 구조라도 표준화된 공간내의 영상에 적용될 수 있는 VOI로서 사용될 수 있으며, VOI내의 3D 화소의 다양한 특성들은 VOI에 의해 정의된 모든 3D 화소 값들의 평균, 평방편차(variance) 및 표준편차로 계산될 수 있다.

b) PET 아밀로이드 데이터는 피검체가 알츠하이머병에 걸렸는지 아닌지에 따라 특이적으로 상이한 패턴을 나타낸다. AD 환자의 PET 아밀로이드 스캔은 피질 영역에서 높은 신호를 나타내는 반면에, 건강한 피검체는 백질 영역에서 높은 신호를 나타내고 피질 영역에서 낮은 신호를 나타낸다. 이러한 이유로 인해서, 아밀로이드 데이터의 분석에 특히 유용한 VOI에 근거한 특성은 회백질-백질 비율을 사용한다. 이는 다음과 같이 얻어질 수 있다: 1) VOI 환추를 비율 영상(즉, 해부학적으로 표준화되고 강도 정규화된 스캔)에 적용하고(여기서, 상기 VOI 환추는 뇌엽, 브로드만 영역등과 같은 해부학적 영역의 정의를 포함하고, 상기 환추는 뇌의 회백질과 백질 영역을 정의함); 2) 뇌엽과 같은 VOI의 경우에는 VOI 및 회백질 마스크에 의해 정의된 3D 화소만을 고려하여 회백질 영역에서 흡수를 계산하며; 3) 동일한 VOI의 경우에, VOI 및 백질 마스크에 의해 정의된 3D 화소만을 고려하여 백질 영역에서 흡수를 계산하고; 4) 각각의 VOI에 대하여 회백질-백질 비율을 계산한다.

다양한 실시양태에서, 뇌 백질내의 물질 흡수에 대한 뇌 회백질내의 물질 흡수의 비율로서 정량적인 값을 결정한다. 상기 물질은 예컨대 신경퇴행성 질환이 존재할 경우 그것의 비율이 변화하는 물질일 수 있다. 구체적인 예로는 PET 조영의 경우 FDG, PET 조영에 사용되는 아밀로이드 추적자 등을 들 수 있다. 이와 같은 기법의 한가지 장점은 기준 영역 정규화가 반드시 필요한 것은 아니라는 점이다.

이와 같은 회백질/백질 비율을 사용하는 한가지 방법을 이하에 도 5와 관련하여 더욱 상세히 설명하였다:

c) 강도 프로필 특성을 사용할 수 있다. 이를 수행하는 한가지 방법은 다음과 같다: 1) 표준화된 공간에서 수직인 표면을 따라 다수의 표면점들과 선(ray)들을 정하고, VOI 환추(즉, 해부학적 영역)내의 VOI 각 표면점이 속하는 표지(label)를 정하며; 2) 비율 영상(즉, 해부학적으로 표준화되고 강도 정규화된 스캔)을 사용하여 뇌 표면에 수직인 추적자를 사용해서 미리 정한 VOI(도 5a 및 도 5b 참조)에 대한 강도 프로필을 계산하고; 3) 각각의 선을 따른 강도 분포를 묘사하는 특성을 계산하며(이와 같은 특성의 일례는 각 선을 따른 강도 변화의 비율을 묘사하는 기울기이다); 4) 각 VOI내의 모든 선에 대하여 계산된 특성(예: 기울기 값)을 피검체의 뇌에 존재하는 신경퇴행성 질환의 수준을 표시하는 정량적인 값을 정하는데 사용할 수 있는 한 수치로 평균한다.

다양한 실시양태에서, 상기 정량적인 값은 뇌내의 정해진 투영도를 따른 영상 데이터 크기 변화율로서 결정된다. 이와 같이 하면, 신경퇴행성 질환이 존재하는지 여부 및 차후 피검체에 대한 연구/시험/스캔을 위한 정량화가 가능해진다.

이와 같은 강도 프로파일 특성을 사용하는 한 가지 방법을 이하에 도 6a 및 도 6b와 관련하여 더욱 상세히 설명하였다:

d) 3D 화소에 근거한 특성을 사용할 수 있다. 이를 수행하는 한 방법은 뇌 전체에서, 또는 VOI 환추에 의해 정해진 해부학적 영역에 의해 마스킹된 상태로, 또는 진단 및 모니터링 특성으로서 3D 강도를 사용하는 것이다.

e) 아밀로이드 데이터의 경우에, 계산된 특성들을 하나의 "아밀로이드 지수"로 결합시키는 것이 바람직하다. 이것은 VOI 분석 및/또는 강도 프로파일 분석에 의해 계산한 VOI 값들의 가중 평균을 계산하고 그것을 하나 또는 몇 개의 기준 영역내의 상응하는 값으로 나눔으로써 수행할 수 있다.

전술한 바와 같은 하나 이상의 기법에 따라 NID에 대한 영상 데이터를 결정한 후에, 정상적인 영상 데이터를 다양한 통계학적 정보, 예를 들면 연령과 짝지은 피검체 그룹에 대해 추출된 특성의 평균 및 평방편차와 함께 데이터베이스(326)에 저장한다.

또한, 도 3은 공정도(300)의 제 2 실시양태를 도시한 것이다. 공정도(300)으로 도시된 실시양태는, 피검체의 뇌에 존재하는 임의의 퇴행성 신경변성 질환의 수준을 표시하는 영상 데이터로부터 정량적인 값을 결정함으로써 피검체의 뇌에 존재하는 신경퇴행성 질환을 임상 평가하는 방법(350)을 제공한다.

상기 방법(350)은 피검체/환자의 스캔을 수행하는 단계(352)를 포함한다. 상기 스캔은 PET 스캔, MRI 스캔, CT 스캔 등중 하나 이상일 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 상기 스캔은 환자의 뇌의 아밀로이드 성분의 PET 스캔을 포함한다. 상기 스캔(들)로부터 얻은 영상 데이터를 단계(354)에서 처리하여 임상학적으로 관련이 있는 정보를 추출한다. 예를 들면, 상기 처리 단계(354)는 영상 데이터로부터 정량적인 값을 제공할 수 있다. 단계(356)에서, 처리 단계(354)의 결과를 정상 피검체의 결과와 비교하여 피검체의 뇌에 신경퇴행성 질환의 비정상 표시가 존재하는지 여부를 결정한다. 이와 같이 비교한 결과를 단계(358)에서 제시한 다음, 단계(360)에서 리포트를 작성한다.

도시된 예에서, 처리 단계(354)는 MID를 제공하기 위해 사용된 처리 단계(324)와 관련하여 앞에서 언급한 기법들중 어느 하나를 사용할 수 있다. 그러나, 당업자라면 본 발명의 특징과 실시양태가 이들에 제한되지 않는다는 것을 잘 알 것이다.

단계(356)에서는 스캔(352)의 추출된 특성과 NID를 비교하는 다양한 방법이 가능하다. 한 방법은 다양한 진단 특성들을 비교하는 것이다. 예를 들면, a) VOI 특성들을 사용할 수 있으며, 이때 상이한 VOI들 내부의 평균치를 NID에 의해 정해진 정상적인 범위와 비교하고 Z-수치를 비롯한 편차를 계산하며; b) 회백질/백질 비율을 사용할 수 있고, 여기서는 상이한 VOI들에 대한 비율을 NID에 의해 정해지는 정상 범위와 비교하고 Z-수치를 비롯한 편차를 계산하며; c) 강도 프로파일 특성을 사용할 수 있으며, 이때 각 선을 따르는 강도 특성(최대 강도, 최대 기울기 및 다른 특성)에 대응하는 값들을 NID에 의해 정해지는 정상 범위와 비교하고 Z-수치를 비롯한 편차를 계산하며; 및/또는 d) 3D 화소에 근거한 특성들을 사용할 수 있고, 여기서는 3D 화소 데이터를 NID내의 평균 및 표준 편차 데이터와 비교하고, Z-수치 영상을 계산한 다음, 집단 분석법을 데이터에 적용하고, 특정 크기 미만의 모든 집단을 버린다.

일단 스캔을 단계(356)에서 NID와 비교한 다음에는, 그 결과를 단계(358)에 제공할 수 있다. 도 7a-7c 및 도 8a와 8b는 이 단계를 어떻게 수행하는지에 대한 다양한 실시예들을 평면 및 입체로 도시한 것이다. 물론, 그 결과를 좋은 컬러 상태로 제공하여 정상 피검체로부터 얻은 스캔에 대한 편차의 존재에 대한 화질을 더욱 높일 수 있다.

VOI 특성 또는 회백질/백질 비율을 사용하는 한 실시양태에서, 데이터를 표로, 그리고 VOI 정의가 요약된 표준화된 공간내의 뇌 영상의 표면 렌더링(rendering)을 사용해서 그래프로 나타낸다. VOI 및/또는 회백질/백질은 중요성에 따라 컬러 코드화된다. 강도 프로파일 특성의 경우에, 데이터는 각 선을 따르는 값(최대 강도, 최대 기울기 및 기타 특성)(도 8a 및 도 8b)을 갖는 표면 투영도로서, 및/또는 2D 단면 및 표준화된 공간에서 뇌의 입체 렌더링(도 7a-7c)상에 투영된 정상적인 데이터와 비교한 강도 프로파일 특성의 z-수치 데이터로서 나타낼 수 있다. 3D 화소에 근거한 특성의 경우에, 편차 영상 및 z-수치 맵도 MRI 데이터상에 중첩되게 표시될 수 있다.

이러한 실시양태에서, 리포트 작성(360)도 제공된다. 리포트 작성은 차후 사용을 위해 보관되고/되거나 관련 직원에 의해 원격지(병원 등)로 전송된다. 리포트는 다음과 같은 정보를 포함할 수 있다: a) 환자 정보, 날짜 등; b) 본래 환자 스캔을 보여주는 영상; c) 결과를 보여주는 처리된 영상; d) 측정치를 기재한 표(예: VOI 결과); 및 조사한 결과가 정상 범위내인지 여부를 알려주는 진술 내용.

또한, 도 3은 공정도(300)의 제 3 실시양태를 보여준다. 이러한 공정도(300)의 실시양태는 피검체에 존재하는 임의의 신경퇴행성 질환의 진행을 모니터하는 방법(380)을 제공한다.

상기 방법(380)은 환자 기준선 스캔(382)을 사전에 수행한 피검체/환자(384)의 추적 스캔을 수행하는 것을 포함한다. 상기 스캔은 PET 스캔, MRI 스캔, CT 스캔등중 하나 이상일 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 상기 스캔은 환자의 뇌의 아밀로이드 성분의 PET 스캔을 포함한다.

진단 스캔(350)과 유사하게, 스캔(들)로부터 얻은 영상 데이터를 단계(386)에서 처리하여 임상적으로 관련된 정보를 추출한다. 예를 들면, 단계(386)의 처리는 영상 데이터로부터 정량적인 값을 제공할 수 있다. 단계(388)에서, 처리 단계(386)의 결과를 사전에 얻은 기준선 스캔(382)의 결과와 비교하여 피검체의 뇌에 존재하는 신경퇴행성 질환의 진행을 정량화한다. 이러한 비교 결과는 단계(390)에서 제공된 다음에, 단계(392)에서 리포트가 작성된다. 결과를 나타내는 방법(390) 및 리포트 작성 방법(392)은 각각 앞에서 설명한 진단 공정도에 대한 단계 (358) 및 (360)과 유사할 수 있다.

도시된 실시예에서, 처리 단계(386)은 NID를 제공하는데 사용된 처리 단계(324)와 관련하여 앞에서 설명한 기법들중 어느 하나를 사용할 수 있다. 그러나, 당업자라면 본 발명의 특징 및 실시양태가 이들에 제한되는 것이 아니라는 것을 잘 알 것이다.

비교 단계(388)에서, VOI 특성들을 사용할 수 있으며, 여기서 추적조사 스캔에 대한 상이한 VOI들에서 평균치를 기준 스캔에서의 해당하는 값과 비교한다. 이어서, 차이를 계산하고 NID에 의해 정해지는 정상 범위와 비교한다. 또한, 회백질/백질 비율을 사용할 수 있으며, 이 경우에는 추적 조사 스캔에 대한 상이한 VOI들에 대한 비율을 기준 스캔에서의 해당하는 값과 비교한다. 이어서, 차이를 계산하고 NID에 의해 정해지는 정상 범위와 비교한다. 강도 프로파일 특성들을 사용할 수 있으며, 이 경우에는 추적 조사 스캔에 대한 각 선을 따르는 값(최대 강도, 최대 기울기 및 기타 특성들)을 기준 스캔에서의 해당하는 값과 비교한다. 이어서, 차이를 계산하고 NID에 의해 정해지는 정상 범위와 비교한다. 3D 화소에 근거한 특성들도 사용할 수 있으며, 이 경우에는 차이 영상과 증가와 감소를 보이는 통계학적 변수 맵을 계산한다.

도 4는 PET 아밀로이드 스캔의 정합을 도시한 것이다. 기준 영상(아래열)은 MNI 공간에서 정해진 단일 피검체 MRI 스캔이다. 상기 MRI 스캔은 조직 부류내에서 데이터를 평탄화하지만 조직 사이의 경계는 보존하는 비등방성 필터로 흐리게 한(blurred) 것이다. 도 4는 해부학적 표준화를 하기 전(위쪽 열)과 한 후(중간 열)의 PET 데이터를 보여준다. 또한, 도 4는 2단계 정합에 사용된 경계 박스(410)의 용도를 도시한 것이다.

도 5는 본 발명의 한 실시양태에 따라 회백질/백질 비율을 사용한 진단 특성의 추출을 도시한 것이다. 사용된 표준화된 공간(예: MNI 공간)에서, 다수의 해부학적 영역들이 관심 부위(VOI)뿐만 아니라 백질 마스크(530)와 회백질 마스크(540)의 경계를 정한다. 도 5에 도시한 특이적인 VOI는 전뇌(520)에 해당한다.

정량화 작업은 다음과 같다: 전뇌(520)를 논리 AND를 사용해서 백질 마스크(530)과 결합시켜서 전뇌의 백질 영역만을 포함하는 VOI(535)를 생성한다. 이 새로운 VOI를 형상 데이터(550)에 적용하여 전뇌내의 백질에서 값을 추출하는데 사용한다. 유사하게, 전뇌 VOI(520)를 논리 AND를 사용해서 회백질 마스크(540)과 결합시켜 전뇌의 회백질 영역만을 포함하는 VOI(535)를 생성한다. 상기 VOI를 영상 데이터(550)에 적용시켜서 전뇌의 회백질에서 값을 추출하는데 사용한다. 이어서, 이 2개의 값을 결합시켜서 전뇌 회백질/백질 비율을 얻으며, 박스 그래프(560)은 이 비율이 알츠하이머 피검체(AD)와 정상 대조군(NC) 사이를 어떻게 구분하는지를 보여준다. 당업자라면 전술한 절차에 따라서 회백질과 백질 영역을 반드시 계산해야 하는 것은 아니라는 것을 잘 알것이며, 예를 들면 회백질과 백질 VOI를 대화식으로 동등하게 인출하여 회백질 및 백질 VOI를 얻을 수도 있다.

도 6a는 본 발명의 한 실시양태에 따라 AD에 걸린 피검체로부터 취한 영상으로부터 진단 특성으로서 강도 프로파일을 사용하는 것을 도시한 것이다.

도 6b는 본 발명의 한 실시양태에 따라 정상 대조군(NC)으로부터 취한 영상으로부터 진단 특성으로서 강도 프로파일을 사용하는 것을 도시한 것이다.

이러한 방법의 실시양태는 다음과 같이 수행된다: 표준화된 공간(예: MNI)에서 표준 뇌를 사용하고 배경과 마주하는 모든 3D 화소들을 표면 3D 화소로서 간주한다. 모든 표면 3D 화소에 대하여, 해당하는 점에 대하여 수직인 표면을 따르는 좌표(x,y,z)를 표면점 리스트로서 지정된 리트스에 보관한다. 또한, 어느 해부학적 영역에 특정한 표면점이 속하는가는 나타내는 표면점 리스트와 관련된 라벨 리스트도 존재한다. 즉, 표면점 리스트의 각 입력 사항은 어느 해부학적 영역에 특정한 표면점이 속하는가를 나타내는 라벨 리스트에 상응하는 입력 사항을 갖는다. 다수의 리스트들이 존재하므로 다중 부속 관계가 가능하다(하나의 표면점이 예컨대 좌전뇌회와 좌전뇌에 모두 속할 수 있다).

영상을 분석할 경우에, 먼저 공간 정규화를 수행하여 표면점 리스트내 좌표들에 의해 정의된 표면점들이 분석하고자 하는 영상내의 뇌 표면상의 점들에 대응하도록 해야 한다. 이어서, 표면점 리스트를 각 점을 통해, 또한 각 점에 대하여 단계화하고, 수직 표면의 음의 방향을 따르는 선(620,640)을 계산한다. 이러한 선은 표면점에서(또는 방법을 더욱 확고히 하기 위해 약간 외측에서) 시작하여 관통하고, 선을 따르는 값들을 기록하고 뇌내로 선을 따라가게 하면서 어레이(array)에 보관한다. 데이터를 부분 샘플링하고, 선을 따르는 각 점 사이의 거리 및 뇌내로의 최대 거리는 변화 가능한 변수가 된다. 이와 같은 절차는 각 표면점에 대하여 어레이에 보관된 선을 따르는 강도 프로파일(625,645)을 생성한다. 이어서, 이러한 강도 프로파일을 분석하고 진단 특성을 추출한다. 본 발명의 한 실시예에서, 특정한 고정된 거리에서 두 지점 사이의 차이로서 계산된 최대 기울기를 진단 특성으로 사용한다. 본 발명의 다른 실시예에서는 선을 따르는 최대 강도를 계산한다. 본 발명의 제 3 실시예에서는, 선을 따르는 특정한 거리에서 점들 사이의 비율을 계산한다. 물론, 당업자라면 강도 프로파일의 다양한 다른 특성들도 계산할 수 있음을 잘 알고 있을 것이다.

도 7a는 뇌 관심 부위(VOI)에 대한 입체(3D) 그래프 및 본 발명의 특징에 따라 유도된 회백질/백질 측정치를 도시한 것이다.

상기 3D 렌더링된 뇌는 선택된 실시양태에 따라 얻어진 분석 결과에 의해 컬러 코드화된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 최대 기울기와 같은 강도 프로파일 특성을 특정한 뇌 구조(예: 전뇌)에 걸쳐서 평균하고, 이어서 계산된 평균치를 NID와 비교하여 z-수치를 산출한다. 이어서, 상이한 뇌 구조에 대하여 얻은 z-수치들을 사용하여 3D 렌더링된 뇌를 컬러 코드화한다. 이를 위해서, 적절한 색상 스케일을 사용하여 NID에 의해 측정하였을 때 정상으로부터 현저한 변화를 보이는 영역들을 강조한다.

도 7b는 본 발명의 실시양태에 따라 유도된 뇌 강도 프로파일 분석 결과를 그래프로 도시한 것이다. 도시된 본 발명의 실시양태에서, 강도 프로파일 특성은 뇌 영역을 가로질러 평균으로 계산되지 않는다. 대신에, 각 표면점을 NID와 비교하여 z-수치를 산출하고, 이 z-수치를 사용해서 표준화된 공간에서 일반적인 MR 템플릿을 컬러 코드화할 수 있다. 사용자는 컷오프(cut-off) 값을 설정하고 역치를 넘는 z-수치만을 표시할 수 있다. 예를 들면, 디폴트(default) 컷오프가 2.0일 경우, 표시하기 위해서는 그 값이 평균으로부터 벗어나는 2개 이상의 표준 편차이어야 한다. 사용자가 내부 피질 영역도 조사할 수 있도록 하기 위해서는, 표준 뇌를 2개의 반구로 나누고 내부 표면상에도 표면점들을 정의한다.

도 7c는 본 발명의 한 실시양태에 따라 유도된 뇌 3D 화소에 근거한 형상들에 대한 결과를 그래프로 도시한 것이다. 도 7c는 3D화소에 근거한 분석으로부터 얻은 결과를 나타낸다.

도 8a는 AD에 걸린 피검체에 대하여 본 발명의 실시양태에 따라 유도된 뇌 강도 프로파일 분석에 대한 결과를 입체 그래프로 도시한 것이다. 상기 강도 프로파일은 전술한 바와 같이 계산되는데, 다시 말하면, 표면점들의 리스트를 각 점을 통해, 또한 각 점에 대해 단계화하고, 수직 표면의 음의 방향을 따라 선을 계산하고 그 선을 횡단시킨다. 선을 따른 데이터를 부분 샘플링하고 강도 프로파일을 계산한다. 강도 프로파일에 근거해서, 상이한 형상들, 예를 들면 프로파일을 따라 존재하는 최대값 및 최대 기울기를 계산할 수 있다. 이어서, 각 표면점에서의 값을 사용하여 사용자에 의해 변화될 수 있는 미리 정해진 색상 스케일을 사용하여 3D 렌더링된 뇌상의 상응하는 점들을 컬러 코드화한다. 도 8a는 최대 기울기 방법으로 분석한 AD 뇌를 도시한 것이다.

도 8b는 AD에 걸리지 않은 정상 피검체에 대하여 본 발명의 실시양태에 따라 유도된 뇌 강도 프로파일 분석에 대한 결과를 입체 그래프로 도시한 것이다. 도시된 그래프를 유도해내는 원리는 앞에서 도 8a와 관련하여 설명한 바와 같다.

하드웨어, 소프트웨어 및/또는 펌웨어(firmware)중 하나 이상의 사용해서 본 발명의 다양한 실시양태들을 수행할 수 있다. 한 실시양태에서, 컴퓨터 코드는 기존의 시스템을 업그레이드할 수 있는 소프트웨어 제품으로서 제공되어, 본 발명의 다양한 특징 및/또는 실시양태들에 따라 새로운 기능을 제공하도록 할 수 있다. 또한, 컴퓨터 코드는 예컨대 이동 매체상에 제공될 수 있는 컴퓨터 프로그램 제품으로서 제공될 수도 있다. 이와 같은 이동 매체는, 예컨대, 다양한 링크, 예를 들면 인터넷, 무선 링크, 광학 링크, 고주파 링크, 전자 링크, 전용 데이터/전화 링크, LAN/WAN등을 통해 전파 가능한 신호를 포함할 수 있으며, 기존의 시스템을 업그레이드하기 위해 사용될 수 있고/있거나, 상기 이동 매체는 통상의 이동 매체, 예컨대 자기 디스크, 자기 테이프, 광학 디스크, 반도체 장치 등상의 컴퓨터 코드를 포함할 수 있다.

당업자라면 다양한 실시양태들을 이용해서 기존의 시스템을 업그레이드할 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 또한, 당업자라면 상이한 데이터 처리 장치에 의해 수행되는 상이한 기능을 갖는 보급된 시스템을 사용해서 특정 실시양태들을 수행할 수 있음을 잘 알 것이다. 예를 들면, 다양한 실시양태에서, 영상 획득 모듈을 PET 스캐너에 통합시키고/시키거나 데이터 처리 장치가 PET 스캐너의 일부가 될 수도 있다.

이상에서는 다양한 실시양태와 관련하여 본 발명을 설명하였지만, 당업자라면 본 발명이 이와 같은 구체적인 실시양태에 제한되는 것이 아니고, 첨부된 청구의 범위에 의해 정해지는 본 발명의 보호범위 내에 포함되는 다양한 변형예들을 실시할 수 있음을 잘 알 것이다.

참고문헌

1. US 2003/0233197, Carlos E. Padilla and Valeri I. Karlov

2. US 2005/0283054, Eric M. Reiman

3. US 2005/0094099, Richard W. Newman and Corinn C. Fahrenkrug

4. US 2005/0197560, Stephen M. Rao and Catherine L. Elsinger

5. US 2005/0215889, James C. Patterson II

6. US 2005/0273007, Ziad Burbar

7. WO 02/101407, Nicholas Fox and Ilya Charles

8. WO 2006/083378, Vladimir Kepe et al

가능한 한, 위에 언급한 참고문헌들은 기재된 내용 그대로 본 출원에 참고 인용하였다.

Claims

피검체에 존재하는 신경퇴행성 질환의 임상 평가를 돕기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 방법(200)으로서,

피검체의 뇌를 나타내는 영상 데이터를 획득하는 단계(220); 및

상기 영상 데이터로부터 상기 피검체의 뇌에 존재하는 신경퇴행성 질환의 수준을 표시하는 정량적인 값을 결정(260)하도록 상기 영상 데이터를 분석하는 단계(240)

를 포함하고,

해부학적 표준화 과정을 2단계 방법을 사용해서 수행하고, 상기 2단계 방법은

전체 정합(global registration)을 수행하는 단계; 및

내부 및 외부 3D 형상에 의해 경계가 형성된 영역에서 강직 정합(rigid registration)을 사용함으로써 정합을 정교화하는 단계를 포함하며, 최종 정합은 전체 정합과 강직 정합의 조합이고, 상기 내부와 외부 3D 형상 사이의 데이터를 삽입하여 국부적으로 정교화된 영역과 전체 정합된 데이터 사이에 평탄한 전이를 생성하는 단계를 포함하고,

표준화된 공간에서 수직인 뇌 표면을 따라 다수의 표면점들과 선(ray)들을 정의하고, 각 표면점이 속하는 관심 부위(volume of interest; VOI) 환추 내의 VOI를 정의하는 표지(label)를 정의하는 단계;

해부학적으로 표준화되고 강도 정규화된 스캔으로부터 뇌 표면에 수직인 추적자를 사용해서 미리 정의된 VOI 각각에 대한 강도 프로필을 계산하는 단계;

각각의 선을 따른 강도 분포를 설명하는 특성을 계산하는 단계; 및

각 VOI내의 모든 선에 대하여 계산된 특성을 상기 피검체의 뇌에 존재하는 신경퇴행성 질환의 수준을 표시하는 정량적인 값을 정하는데 사용할 수 있는 한 수치로 평균하는 단계를 더 포함하는 방법(200).
제1항에 있어서, 상기 영상 데이터는 아밀로이드 단백질에 선택적으로 결합하는 화학적 물질을 포함하는 방사능 추적자 물질로부터의 신호를 나타내고, 상기 방사능 추적자 물질은 상기 피검체에 이전에 투여된 방법(200).
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 정량적인 값은 상기 피검체의 뇌 내의 아밀로이드 농도로서 결정되는 방법(200).
제1항 또는 제2항에 있어서, 아밀로이드 PET 데이터에 대해 해부학적 표준화를 수행하는 단계를 포함하고, 표준화된 공간에서 단일 피검체 MRI 스캔으로부터 기준 템플릿을 얻으며, 최적화를 위해 공통 정보 또는 정규화된 공통 정보를 사용하는 방법(200).
제4항에 있어서, 상기 단일 피검체 MRI 기준 템플릿을 비등방성 필터로 흐리게 하여(blurring) 조직 경계를 보존하는 방법(200).
제1항에 있어서, 상기 영상 데이터를 분석하는 단계(240)는 상기 영상 데이터에 의해 정의된 영상 내의 기준 영역들을 정의하기 위한 확률 마스크를 사용하는 단계를 더 포함하는 방법(200).
제6항에 있어서, 상기 확률 마스크는 회백질 마스크(540)인 방법(200).
제7항에 있어서, 상기 사용하는 단계는 상기 확률 회백질 마스크를 생성하는 단계를 더 포함하고, 상기 생성하는 단계는

다수의 피검체에 대하여 MRI 스캔과 PET 스캔 사이에서 영상 데이터를 정합하는 단계;

정합된 MRI 데이터에서 전문가에 의해 수행되는 기준 영역의 윤곽을 묘사하는 단계;

상기 영상 데이터를 표준화된 공간으로 변환하는 단계; 및

화소(voxel) 각각에 대하여, 피검체의 모든 기준 영역에 존재하는 그 화소의 확률을 보여주는 확률 맵을 계산하는 단계를 더 포함하는 방법(200).
제8항에 있어서, 상기 윤곽을 묘사하는 단계는 소뇌, 뇌교 및 피질 하부 백질 중 적어도 하나에 적용되는 방법(200).
제6항에 있어서, 상기 확률 마스크를 해부학적 표준화 PET 영상 데이터에 적용하는 단계,

마스크에 의해 정의되며, 마스크 내의 상응하는 확률에 따라 상대적인 기여도가 주어지는 화소 모두의 평균 화소 값을 계산하는 단계, 및

상기 계산 단계로부터 계산된 평균치로 전체 영상을 나누는 단계

에 의해 강도 정규화 데이터에 기준 영역 확률 마스크를 사용하는 단계를 더 포함하는 방법(200).
제2항에 있어서, 추적자 흡수를 기준 영역에 대하여 기준화함으로써 비율 영상을 얻는 단계를 더 포함하는 방법(200).
제11항에 있어서, 상기 정량적인 값은 뇌 백질 내의 물질 흡수에 대한 뇌 회백질 내의 물질 흡수의 비율로서 결정되고, 상기 물질은 신경퇴행성 질환이 존재하는 경우 비율이 변하는 임의의 물질일 수 있는 방법(200).
제1항에 있어서, 상기 영상 데이터를 분석하는 단계(240)는

VOI 환추를 비율 영상에 적용하는 단계로서, 상기 VOI 환추는 해부학적 영역의 정의를 포함하고, 상기 VOI 환추는 해부학적 영역의 회백질과 백질 영역을 또한 정의하는, 상기 적용 단계;

VOI 및 회백질 마스크에 의해 정의된 화소에 있어서 회백질 영역의 흡수를 계산하고, 동일 VOI에 대하여, VOI 및 백질 마스크에 의해 정의된 화소에 있어서 백질 영역의 흡수를 계산하는 단계; 및

각각의 VOI에 대하여 회백질-백질 비율을 계산하는 단계

를 더 포함하는 방법(200).
제1항에 있어서, 상기 강도 프로필을 계산하는 단계는 뇌 표면으로부터 뇌에 이르는 선을 따라 상기 영상 데이터를 샘플링하는 단계; 및

상기 강도 프로필을 분석하고, 일정한 고정된 거리에 있는 선을 따르는 두 지점 사이의 차이로서 계산된 최대 기울기와 상기 선을 따르는 일정한 거리에 있는 지점들 사이의 비율 중 하나를 포함하는 진단 특성을 추출하는 단계를 더 포함하는 방법(200).
제1항에 있어서, 상기 영상 데이터의 부류(들)에 따라서 해부학적 표준화, 영상 분석 방식 또는 둘 다를 자동으로 선택하는 단계를 더 포함하는 방법(200).
제1항, 제2항 또는 제6항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 기준 영역에서의 상응하는 값으로 나눈 일련의 해부학적 영역들 내부에서 계산된 값들의 가중 평균으로서 아밀로이드 지수를 계산하는 단계를 더 포함하고, 각 영역내의 값은 VOI 분석, 강도 프로필 분석 또는 둘 다를 사용해서 계산되는 방법(200).
제1항, 제2항 또는 제6항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 피검체의 뇌의 3차원 표시를 생성하는 단계를 더 포함하고, 상기 3차원 표시는 뇌 내의 각 영역에서의 물질 흡수에 따르는 그 영역의 컬러 코드화를 포함하는 방법(200).
제1항, 제2항 또는 제6항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 리포트를 생성하는 단계를 더 포함하고, 상기 리포트는 피검체에 있는 신경퇴행성 질환의 존재 또는 부재의 표시, 정량적인 값, 피검체에 있는 신경퇴행성 질환의 존재 또는 부재의 정량적인 표시, 환자 정보, 날짜, 시간, 본래 환자 스캔의 영상, 제1항, 제2항 또는 제6항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 방법의 결과인 처리된 영상, 측정치를 기재한 표, VOI 결과, 아밀로이드 지수 및 임의의 조사 결과가 정상적인 변수 범위에 존재하는지에 대한 설명 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법(200).
제1항, 제2항 또는 제6항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 방법(200)의 하나 이상의 단계들을 구현하기 위한 데이터 처리 장치(120)를 구성하도록 동작 가능한 컴퓨터 코드를 포함하는 컴퓨터 프로그램을 저장한 컴퓨터 판독가능 기록 매체.
제19항에 있어서, 이동 매체(142)상에 제공되는 컴퓨터 판독가능 기록 매체.
제20항에 있어서, 상기 이동 매체(142)는 자기 디스크, 자기 테이프, 광학 디스크, 전자 신호, 광학 신호, 무선 신호 및 반도체 디바이스 중 하나 이상을 포함하는 것인 컴퓨터 판독가능 기록 매체.
피검체에 존재하는 신경퇴행성 질환의 임상 평가 시스템(100)으로서,

피검체의 뇌를 나타내는 영상 데이터를 획득하도록 동작 가능한 영상 획득 모듈(122); 및

제1항의 방법을 수행하도록 동작 가능한 영상 분석기(124)

를 포함하는 시스템(100).
제22항에 있어서, 상기 영상 분석기(124)는 또한 피검체의 뇌 내의 아밀로이드반의 농도를 결정함으로써 상기 영상 데이터로부터 정량적인 값을 결정하도록 동작 가능한 시스템(100).
제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 영상 분석기(124)는 또한 피검체에 존재하는 신경퇴행성 질환의 수준이 결정되는 상기 영상 데이터에 의해 정의된 영상 내의 기준 영역을 정의하도록 동작 가능한 시스템(100).
제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 영상 분석기(124)는 또한 정량적인 값을 뇌 백질내의 물질 흡수에 대한 뇌 회백질내의 물질 흡수의 비율로서 결정하도록 동작 가능한 시스템(100).
제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 영상 분석기(124)는 또한 정량적인 값을 미리 정해진 뇌 내의 투영도를 따르는 영상 데이터 강도의 변화율로서 결정하도록 동작 가능한 시스템(100).
제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 영상 분석기(124)는 또한 영상 데이터의 부류(들)에 따라서 해부학적 표준화, 영상 분석 방식 또는 둘 다를 자동으로 선택하도록 동작 가능한 시스템(100).
제22항 또는 제23항에 있어서, 피검체의 뇌의 3차원 표시를 생성하도록 동작 가능한 그래픽 사용자 인터페이스(GUI)(123)를 더 포함하고, 상기 3차원 표시는 뇌 내의 각 영역에서의 물질 흡수에 따르는 그 영역의 컬러 코드화를 포함하는 시스템(100).
제28항에 있어서, 상기 GUI(123)는 표 형태의 데이터를 3차원 표시와 연결하도록 동작 가능한 시스템(100).