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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Vermessung von charakteristischen, als Biomarker für die Alzheimer-Diagnose verwendbaren Strukturgrößen des menschlichen Gehirns unter Verwendung einer Magnetresonanzeinrichtung. Daneben betrifft die Erfindung eine Magnetresonanzeinrichtung.
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Die Krankheit Alzheimer ist eine in entwickelten Gesellschaften häufig auftretende Demenzkrankheit. Die pharmazeutische Entwicklung stellt inzwischen Medikamente bzw. Pharmazeutika in Aussicht, die den Krankheitsverlauf deutlich verlangsamen können. Diagnostisch bedeutet dies, dass möglichst frühzeitig die beginnenden Veränderungen im menschlichen Gehirn detektiert werden müssen, so dass der Verlust an kognitiver Leistung gering gehalten werden kann. Üblicherweise liegen zwischen dem Auftreten des sogenannten „mild cognitive impairment“ (MCI, CDR0,5) und schweren klinischen Symptomen (CDR3) einige Jahre. Je früher die Krankheit erkannt wird, desto mehr Gehirnfunktion kann gerettet werden.
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Zur Diagnose von Alzheimer werden üblicherweise verschiedene Biomarker herangezogen, von denen ein wesentlicher die sogenannte Hirnatrophie (Hirnschrumpfung) ist, die bereits recht früh nachweisbar ist, vgl. beispielsweise den Artikel „Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer´s disease", von Richard J. Perrin, Anne M. Fagan und David M. Holtzman, Nature 461, 916–922. Zur Messung der Hirnatrophie ist es bekannt, Magnetresonanzeinrichtungen zu verwenden. Hierbei werden hochauflösende Magnetresonanz-Sequenzen, beispielsweise MPRAGE, und rechenaufwendige Analysemittel eingesetzt, beispielsweise Volumetrie von Hirnarealen mit multivarianter Support-Vector-Machine-Auswertung. Es hat sich jedoch gezeigt, dass diese Techniken nur begrenzt für die Vorhersage von Alzheimer benutzt werden können. Das hauptsächliche Problem dabei ist, dass die mit herkömmlicher Auflösung nachweisbaren volumetrischen Veränderungen bereits mit deutlichem Krankheitsfortschritt einhergehen.
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Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Möglichkeit zur Vermessung des menschlichen Gehirns anzugeben, die Ergebnisse liefert, welche eine frühere Alzheimer-Diagnose erlauben.
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Zur Lösung dieser Aufgabe ist bei einem Verfahren der eingangs genannten Art erfindungsgemäß vorgesehen, dass folgende Schritte verwendet werden:
- a) manuelle und/oder automatische Lokalisierung des Hippocampus in einer Magnetresonanz-Vorabaufnahme,
- b) insbesondere automatische Auswahl von wenigstens einer Messachse, die durch den Hippocampus führt,
- c) Aufnahme von Magnetresonanzdaten für einen länglichen, insbesondere stabförmigen, entlang der Messachse verlaufenden Aufnahmebereich für jede gewählte Messachse,
- d) insbesondere automatische Ermittlung der örtlich aufgelösten Strukturgrößen aus den Magnetresonanzdaten.
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Erfindungsgemäß wird also vorgeschlagen, einen länglichen, insbesondere stabförmigen Aufnahmebereich zu vermessen, letztlich also im Wesentlichen eindimensionale Magnetresonanzbildgebung zu betreiben, um die örtlich aufgelösten Strukturgrößen zu bestimmen. Bei solchen auf eine Dimension fokussierten Magnetresonanz-Sequenzen ist es besonders vorteilhaft möglich, hohe Auflösungen zu erzielen, die mithin genaue, örtlich aufgelöste Strukturgrößen liefern können. Dies ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders vorteilhaft, da es insbesondere um Hirnatrophien geht, mithin die Veränderung von Dicken bestimmter Hirnbereiche, welche eindimensional besonders gut vermessen werden können. Auch Größen, wie beispielsweise die Homogenität bestimmter Hirnbereiche, lassen sich bei solchen eindimensionalen Betrachtungsweisen besonders vorteilhaft bestimmen.
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Beispielsweise kann vorgesehen sein, dass als Strukturgröße wenigstens eine Abmessung des Hippocampus und/oder wenigstens eine die Homogenität des Hippocampus beschreibende Strukturgröße und/oder wenigstens eine kortikale Dicke ermittelt werden. Unter Betrachtung solcher Strukturgrößen kann insbesondere eine Hirnatrophie festgestellt werden, wobei Abmessungen, insbesondere die Dicke, des Hippocampus und die kortikale Dicke, also die Dicke der Großhirnrinde, im Vergleich zu üblichen Größen besonders geeignete Biomarker darstellen. Dabei sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, dass, wenn verschiedene Messachsen durch den Hippocampus betrachtet werden, zwangsläufig auch die Großhirnrinde aufgenommen wird, so dass kortikale Dicken bestimmt werden können. Denkbar ist es jedoch auch, als Strukturgröße wenigstens eine Abmessung wenigstens eines Ventrikels zu ermitteln, wobei es hierbei schwieriger ist, die Messachsen so zu legen, dass Ventrikel aufgenommen werden können.
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Zur Ermittlung der Strukturgrößen kann vorgesehen sein, dass zunächst verschiedene Abschnitte des Gehirns entlang der Messachse identifiziert werden, insbesondere unter Verwendung eines Schwellwertverfahrens. Hier können mithin übliche Segmentierungstechniken eingesetzt werden, um verschiedene Abschnitte des Gehirns, insbesondere den Hippocampus und die Großhirnrinde, gegebenenfalls auch Ventrikel, zu identifizieren, so dass entsprechend ihre Abmessungen, insbesondere die Dicke, bestimmt werden kann. Nachdem die Lage der Messachsen ja bekannt ist, können zur genaueren Identifizierung von anatomischen Merkmalen im Gehirn auch Daten aus anatomischen Atlanten und dergleichen berücksichtigt werden.
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Insgesamt schlägt das erfindungsgemäße Verfahren also vor, auf konkrete anatomische Merkmale des Gehirns, insbesondere den Hippocampus und die Großhirnrinde, bezogene Strukturgrößen zu ermitteln, indem ein im Wesentlichen eindimensionales Messverfahren eingesetzt wird, das entlang der vermessenen Dimension, also entlang der Messachse, eine besonders hohe Auflösung erlaubt, ohne dass eine zu große Verlängerung der Datenaufnahme und/oder eine Datenflut, die längere Auswertungszeiten und komplexere Auswertealgorithmen bedingt, zu verursachen. Gerade im genannten Bereich der Alzheimerdiagnose, bei der es um Ausdehnungen, letztlich also Dicken, von Gehirnstrukturen geht, um Atrophien beurteilen zu können, bietet eine solche eindimensionale Vermessung mit hoher Auflösung Vorteile, nachdem im Rahmen einer recht einfachen Auswertung dennoch die gewünschten Strukturgrößen ermittelt werden können. Beispielsweise kann vorgesehen sein, dass die Magnetresonanzdaten mit einer Auflösung entlang der Messachse von weniger als 200 µm aufgenommen werden, so dass also Informationen in der Größenordnung von 200 µm robust vermessen werden können. Üblicherweise können im Hippocampus beispielsweise wenigstens 20 Messpunkte vorliegen. Das erfindungsgemäße Vorgehen kann als eine Art „virtuelle Biopsie“ verstanden werden, die eindimensional Informationen abfragt.
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Grundsätzlich sind solche eindimensionalen Messungen von länglichen, insbesondere stabförmigen Aufnahmebereichen bereits bekannt, beispielsweise im Rahmen der Messung von sogenannten Navigatoren. Doch auch Verfahren für hochauflösendere eindimensionale Messungen sind im Stand der Technik bereits beschrieben, beispielsweise im Rahmen der sogenannten Feinstrukturanalyse (FSA), die von der Firma „Acuitas Medical“ angeboten wird. Dort wird allerdings vorgeschlagen, eine nicht örtlich aufgelöste Auswertung durchzuführen, indem durch eine Fourier-Transformation eine Ortsfrequenzverteilung, letztlich also eine Korngrößenverteilung, ermittelt wird, vgl. beispielsweise
US 2007/0167717 A1 .
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In konkreter Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung kann vorgesehen sein, dass die Aufnahme der Magnetresonanzdaten mit einer Sequenz erfolgt, in der zwei insbesondere senkrecht zueinander stehende Schichten angeregt werden und der Schnittbereich den Aufnahmebereich bildet, insbesondere mit einer Feinstrukturanalyse-Sequenz. In einer derartigen Ausgestaltung ist es also vorgesehen, beispielsweise im Rahmen einer Spinecho-Sequenz, durch die Anregungspulse zueinander senkrechte Schichten anzuregen, wozu die Gradienten entsprechend umgeschaltet werden. Werden zwei im Wesentlichen quaderförmige Schichten angeregt, die senkrecht aufeinander stehen, wird letztendlich das Echo in der Schnittmenge der beiden Schichten entstehen, die stabförmig ist. Der entscheidende Vorteil hier ist, dass die räumliche Auflösung der Stabhauptachse sehr hoch gewählt werden kann, so dass letztendlich eindimensionale Abtastungen mit einer hohen räumlichen Auflösung entstehen. Hierbei wurde gezeigt, dass Informationen in der Größenordnung von etwa 200 µm robust vermessen werden können. In weiterer Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung kann vorgesehen sein, dass zur Lokalisierung des Hippocampus ein automatisiertes Segmentierungsverfahren verwendet wird. Auch in diesem Fall kann also ein Segmentierungsverfahrn eingesetzt werden, wie es grundsätzlich im Stand der Technik bereits bekannt ist. Solche Segmentierungsverfahren können insbesondere auch unter Berücksichtigung eines anatomischen Atlas oder dergleichen durchgeführt werden.
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Zweckmäßigerweise können wenigstens drei Messachsen ausgewählt werden, welche ein orthogonales Dreibein umfassen. Die Verwendung eines orthogonalen Dreibeins von Messachsen bietet sich an, um Informationen in möglichst vielen unabhängigen Richtungen zu erhalten, so dass beispielsweise Dicken in zueinander senkrechten Richtungen ermittelt und nachfolgend beurteilt werden können. Besonders vorteilhaft hierbei ist es, wenn zusätzlich noch wenigstens vier alle Oktanden des Dreibeins abdeckende Diagonalen als Messachsen ausgewählt werden. Auf diese Weise lässt sich weitere nützliche Information gewinnen.
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Ferner kann vorgesehen sein, dass die Aufnahme der Magnetresonanzdaten mit einer weiße und graue Gehirnmasse hervorhebenden Sequenz erfolgt. Es kann also eine im Hinblick auf den Aufnahmezweck optimierte Magnetresonanz-Sequenz verwendet werden, die insbesondere die automatische Auswertung vereinfachen und begünstigen. Entsprechende Verfahren, die auf einen guten Kontrast der verschiedenen Gehirnmassen abgestellt sind, sind im Stand der Technik bereits bekannt und sollen hier nicht näher dargelegt werden.
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Nachdem mit dem erfindungsgemäßen Verfahren die Strukturgrößen erhalten wurden, kann in einem Verfahren zur Diagnose von Alzheimer als folgender Schritt eine Bewertung der Strukturgrößen im Hinblick auf eine vorliegende Alzheimer-Erkrankung erfolgen. Hierzu kann beispielsweise vorgesehen sein, dass die ermittelten Werte für die Strukturgrößen mit Standardwerten verglichen werden, die beispielsweise in einer Datenbank vorgehalten werden und/oder aus einer Vielzahl von aufgenommenen Magnetresonanzbildern gesunder Patienten ermittelt werden können. Besonders bevorzugt ist es jedoch, wenn ein Vergleich mit an dem Patienten selbst aufgenommenen Historienwerten vorgenommen wird, so dass insbesondere auch eine zeitliche Entwicklung verfolgt werden kann, insbesondere eine fortschreitende Atrophie und dergleichen. Auf diese Weise lässt sich unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens eine deutliche Verbesserung der Alzheimer-Früherkennung erreichen.
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Neben dem Verfahren betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Magnetresonanzeinrichtung, umfassend eine zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgebildete Steuereinrichtung. Sämtliche Ausführungen bezüglich des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich analog auf die erfindungsgemäße Magnetresonanzeinrichtung übertragen, mit welcher mithin auch die genannten Vorteile erreicht werden können.
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Weitere Vorteile und Einzelheiten der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den im Folgenden beschriebenen Ausführungsbeispielen sowie anhand der Zeichnung. Dabei zeigen:
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1 einen Ablaufplan des erfindungsgemäßen Verfahrens,
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2 eine Skizze zur Wahl von Messachsen,
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3 eine Skizze zur Aufnahme der Magnetresonanzdaten,
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4 eine Skizze zur Bestimmung der Strukturgrößen, und
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5 eine erfindungsgemäße Magnetresonanzeinrichtung.
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1 zeigt einen Ablaufplan des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem Ausführungsbeispiel. In einem Schritt 1 wird dort zunächst eine Magnetresonanz-Vorabaufnahme, insbesondere ein Übersichtsbild des zu untersuchenden Gehirns, aufgenommen. Dabei können übliche Techniken zur Aufnahme solcher Übersichtsbilder angewendet werden.
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In der Magnetresonanz-Vorabaufnahme wird in einem Schritt 2 unter Verwendung aus dem Stand der Technik bekannter Segmentierungsalgorithmen automatisch der Hippocampus in dem Gehirn segmentiert und somit lokalisiert.
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Nachdem die Position und Lage des Hippocampus nun bekannt ist, werden in einem Schritt 3 automatisch mehrere Messachsen durch den Hippocampus und mithin das gesamte Gehirn gelegt, die im Folgenden vermessen werden sollen. Denkbar ist es hier jedoch auch, diese Messachsen manuell durch einen Bediener festzulegen.
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2 zeigt in Form einer Prinzipskizze eine mögliche Wahl von Messachsen 4a–4g, die den Raum möglichst gut abdecken und Informationen in möglichst vielen Richtungen liefern. So bilden die Messachsen 4a, 4b und 4c ersichtlich ein orthogonales Dreibein 5, wobei die weiteren Messachsen 4d–4g jeweils Diagonalen durch die Oktanden, die durch das Dreibein 5 definiert werden, sind.
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In einem Schritt 6 werden sodann für jede dieser Messachsen Magnetresonanzdaten aufgenommen, genauer eindimensional aufgelöste Magnetresonanzbilder eines Stabes entlang der entsprechenden Messachse 4a–4g. Hierzu wird jeweils eine Spinecho-Sequenz verwendet, die zudem für einen besonders guten Kontrast von weißer und grauer Gehirnmasse ausgelegt ist. In der verwendeten Spinecho-Sequenz werden, wie durch 3 näher erläutert wird, durch entsprechendes Umschalten der Gradienten für die beiden Anregungspulse unterschiedliche Schichten 7, 8 ausgewählt, die im vorliegenden Ausführungsbeispiel senkrecht aufeinander stehen. Die Schichten 7, 8 sind so gewählt, dass die Längs-Mittelachse ihres stabförmigen Schnittbereichs die gerade zu vermessende Messachse 4 bildet. Vollständig angeregt und somit der Aufnahmebereich 9 ist mithin der stabförmige Schnittbereich der Schichten 7, 8.
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Die Stabhauptachse entspricht mithin der gerade aufzunehmenden Messachse 4, und die räumliche Auflösung entlang der Messachse 4 ist sehr hoch gewählt, vorliegend derart, dass Strukturen in der Größenordnung von 200 µm vermessen werden können. Es entsteht also, wie bereits erwähnt, eine Art eindimensionales Magnetresonanzbild, dessen Pixelgröße in Richtung der Messachse beispielsweise 200 µm, bevorzugt weniger als 200 µm, entsprechen kann, so dass entlang der Messachse hochaufgelöst Strukturen des Gehirns unterschieden werden können.
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Wie bereits erwähnt, erfolgt diese Aufnahme von Magnetresonanzdaten, also den eindimensionalen Magnetresonanzbildern, entlang jeder der Messachsen 4 derart, dass der Hippocampus und die Großhirnrinde abgebildet werden.
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Die Auswertung der Magnetresonanzdaten erfolgt dann in einem Schritt 10, in dem als Strukturgrößen im vorliegenden Ausführungsbeispiel eine Abmessung des Hippocampus, eine die Homogenität des Hippocampus beschreibende Strukturgröße und eine kortikale Dicke für jede der Messachsen (im Falle der kortikalen Dicke da, wo anwendbar) ermittelt werden. Dies sei durch die Prinzipskizze gemäß 4 näher erläutert, die in Form fiktiver Magnetresonanzdaten einen Signalverlauf entlang der Messachse 4 andeutet. Die verschiedenen anatomischen Objekte können beispielsweise anhand von Schwellwertverfahren automatisch segmentiert werden, so dass beispielsweise ein Hippocampusbereich 11 und ein Großhirnrindenbereich 12 ermittelt werden. Nun lässt sich auf besonders einfache Weise die Dicke bzw. Abmessung 13 des Hippocampus und die kortikale Dicke 14 ablesen. Zur Ermittlung der die Homogenität beschreibenden Strukturgröße können einzelne Unterstrukturen 15 des Hippocampus bewertet werden. So können auf einfache Weise aus den Magnetresonanzdaten automatisch die gewünschten Strukturgrößen bestimmt werden.
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Dies ermöglicht es, nach der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, wie durch den gestrichelt angedeuteten Schritt 16 dargestellt, eine Analyse im Hinblick auf eine mögliche Alzheimer-Erkrankung durchzuführen. Hierzu ist es denkbar, die ermittelten Strukturgrößen mit beispielsweise in einer Datenbank gespeicherten Standardgrößen zu vergleichen oder auch ältere Aufnahmen, aus denen Historienwerte für die Strukturgrößen bestimmt werden können, zum Vergleich heranzuziehen. Aufgrund der hohen Auflösung, die durch die eindimensionale Aufnahmetechnik gegeben ist, lassen sich besonders früh Veränderungen nachweisen, so dass insbesondere eine Alzheimer-Früherkennung durch das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht wird.
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5 zeigt eine Prinzipskizze einer erfindungsgemäßen Magnetresonanzeinrichtung 17, die wie grundsätzlich bekannt eine eine Patientenaufnahme 18 definierende Hauptmagneteinheit 19 aufweist, wobei (nicht näher dargestellt) innerhalb der Patientenaufnahme üblicherweise eine Hochfrequenz-Sendespule und eine Gradientenspulenanordnung vorgesehen sind. In die Patientenaufnahme 18 einschiebbar ist eine Patientenliege 20 vorgesehen, auf der wie dargestellt eine Kopf-Lokalspule 21 angeordnet werden kann, die im erfindungsgemäßen Verfahren besonders vorteilhaft zur Aufnahme der Magnetresonanzdaten verwendet werden kann.
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Gesteuert wird der Betrieb der Magnetresonanzeinrichtung 17 durch eine Steuereinrichtung 22, die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgebildet ist. Insbesondere können sämtliche Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens, insbesondere also die Berechnungen, automatisch durchgeführt werden.
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Obwohl die Erfindung im Detail durch das bevorzugte Ausführungsbeispiel näher illustriert und beschrieben wurde, so ist die Erfindung nicht durch die offenbarten Beispiele eingeschränkt und andere Variationen können vom Fachmann hieraus abgeleitet werden, ohne den Schutzumfang der Erfindung zu verlassen.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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Zitierte Patentliteratur
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- US 2007/0167717 A1 [0010]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- „Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer´s disease“, von Richard J. Perrin, Anne M. Fagan und David M. Holtzman, Nature 461, 916–922 [0003]
