ES2727176T3

ES2727176T3 - Formulación novedosa de principio activo para unción dorsal puntual

Info

Publication number: ES2727176T3
Application number: ES16741517T
Authority: ES
Inventors: Olaf Hansen; Rudy Thoma
Original assignee: Evergreen Animal Health LLC
Current assignee: Evergreen Animal Health LLC
Priority date: 2015-07-17
Filing date: 2016-07-14
Publication date: 2019-10-14
Anticipated expiration: 2036-07-14
Also published as: AU2016295134A1; DK3324736T3; ZA201707937B; EP3324736B1; WO2017015039A1; EP3324736A1; CA2992279A1; CA2992279C; AU2016295134B2; US10271553B2; US20180213791A1

Abstract

Una composicion para el control de parasitos en animales, que comprende - del 2,5 al 12,5 % en peso de al menos un principio activo seleccionado entre el grupo de agonistas de los receptores nicotinergicos de acetilcolina de insectos (neonicotinoides); - del 30,0 al 60,0 % en peso de al menos un principio activo, seleccionado entre el grupo de piretroides; - del 8,0 al 48,0 % en peso de un carbonato ciclico alifatico; - del 8,0 al 48,0 % en peso de un alcohol aromatico; - monolaurato de sorbitano (Span 20); asi como - opcionalmente al menos un principio activo adicional del grupo de los inhibidores del desarrollo; y/u - opcionalmente adicionalmente otros principios activos y/o sustancias adyuvantes.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación novedosa de principio activo para unción dorsal puntual

La invención se refiere a una composición mejorada para el control de parásitos en animales, que comprende cantidades comparativamente altas de principios activos del grupo de agonistas de los receptores nicotinérgicos de acetilcolina de insectos (neonicotinoides) y de los piretroides en una formulación nueva y mejorada que comprende un carbonato cíclico alifático, un alcohol aromático, monolaurato de sorbitano (Span 20) y, opcionalmente, adicionalmente otros principios activos y/o sustancias adyuvantes. En particular, la invención se refiere al uso de dichas composiciones para el control de ectoparásitos tales como, en particular, pulgas, garrapatas y flebótomos en mascotas tales como, en particular, en perros y hurones.

Introducción

Las composiciones para el control de parásitos tales como, en particular, ectoparásitos, que se basan en una combinación de principios activos del grupo de agonistas de los receptores nicotinérgicos de acetilcolina de insectos (neonicotinoides) y de los piretroides, se conocen de la técnica anterior. La desventaja de las formulaciones para unción dorsal puntual a base de permetrina sola es la baja actividad contra las pulgas. Las formulaciones para unción dorsal puntual a base de agonistas o antagonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina solos son altamente activas contra las pulgas, pero tienen la desventaja de que son ineficaces contra las garrapatas. Se ha descrito que las composiciones insecticidas a base de una combinación de neonicotinoides y piretroides requieren el uso de cantidades relativamente grandes de los compuestos activos para actuar eficazmente contra insectos parásitos tales como garrapatas y pulgas en animales. Sin embargo, se sabe que dichas composiciones con altas cantidades de principios activos provocan efectos secundarios no deseados, tales como irritaciones de la piel.

Especialmente, la solicitud internacional WO 2004/064522, con su documento US 2006/211655 correspondiente, se refiere a agentes repelentes de artrópodos, que comprenden una combinación de una piretrina o piretroide con un agonista de los receptores nicotinérgicos de acetilcolina de artrópodos (neonicotinoides). En la misma, los ejemplos de piretroides adecuados comprenden permetrina, que puede estar presente en una cantidad del 15 al 75 % en peso. Los ejemplos de neonicotinoides comprenden imidacloprid, que puede estar presente en una cantidad del 1 al 25 % en peso.

Adicionalmente, la familia de patentes del documento WO 2002/087338, con sus documentos DE 101 17676 y US 7.728.011 equivalentes, se refiere a una formulación líquida aplicable por vía dérmica que comprende una combinación del 35 al 60 % en peso de permetrina (piretroides) y del 2,5 al 12,5 % en peso de imidacloprid (neonicotinoide) en una formulación a base de N-metilpirrolidona (NMP) como disolvente, que está presente en cantidades de entre el 27,5 y el 62,5 % en peso.

Adicionalmente, el documento WO 2014/131786 se refiere a composiciones veterinarias para aplicación dérmica que comprenden una combinación de imidacloprid y permetrina en una formulación a base de dimetilsulfóxido (DMSO) como disolvente, que está presente en cantidades entre el 20 y el 60 % en peso.

Se conocen composiciones adicionales que comprenden neonicotinoides y piretroides, por ejemplo, a partir de la solicitud internacional WO 2004/098290, que se refiere a una combinación de una piretrina o un piretroide con agentes neonicotinoides para controlar parásitos en animales, en la que el piretroide preferido es flumetrina (un denominado piretroide de tipo II) que puede combinarse con el neonicotinoide imidacloprid. En la misma se menciona que las composiciones pueden comprender los piretroides en una cantidad de hasta el 20 % en peso, sin embargo, las formulaciones específicas en los ejemplos comprenden menos del 1 % en peso del compuesto piretroide.

El documento WO 2002/43494 se refiere a una composición para combatir parásitos en animales, que comprende una combinación de un neonicotinoide y un piretroide como principios activos. Las formulaciones pueden comprender disolventes, que pueden seleccionarse, entre otros, entre carbonatos cíclicos y alcohol bencílico. Las composiciones también pueden comprender sustancias adyuvantes, que comprenden, por ejemplo, monoestearato de sorbitano. No se describe en el mismo ninguna composición específica que comprenda una selección de carbonato cíclico, alcohol bencílico y monolaurato de sorbitano (Span 20) como solubilizante.

El documento DE 198 07 633 se refiere a formulaciones similares para combatir parásitos en animales que comprenden un neonicotinoide solo como principio activo. No se describe en el mismo ninguna composición específica que comprenda una selección de carbonato cíclico, alcohol bencílico y monolaurato de sorbitano (Span 20) como solubilizante. El problema que surge de las composiciones con altas cantidades de principios activos es la escasa solubilidad de los principios activos, que no se disuelven fácilmente en ningún disolvente o formulación de disolventes.

El imidacloprid es un principio activo prótico, mientras que los piretroides, tales como, en particular, la permetrina, son compuestos fuertemente apróticos, lo que conduce a la dificultad de encontrar un sistema disolvente adecuado para disolver ambos componentes en altas cantidades y, por tanto, proporcionar una formulación líquida aplicable por vía dérmica homogénea y estable. Una dificultad adicional surge de la tendencia de los principios activos a recristalizarse y precipitarse a temperatura ambiente y, en particular, a temperaturas por debajo de la temperatura ambiente. Para preparar composiciones de principios activos en forma de formulaciones líquidas aplicables por vía dérmica, es necesario preparar soluciones o emulsiones homogéneas a base de disolventes orgánicos. Para conseguir una disolución suficiente y estable de dichas cantidades altas de los principios activos, en particular, de imidacloprid y permetrina, hasta el momento se han necesitado cantidades altas de N-metilpirrolidona (NMP) y dimetilsulfóxido (DMSO) en cantidades de al menos el 27,5 o el 20 % en peso, respectivamente.

Sin embargo, la N-metilpirrolidona está en la lista de Chemicals Known to the State to Cause Cáncer or Reproductive Toxicity (sustancias químicas que se sabe en el estado que provocan cáncer o toxicidad para la reproducción), citada en la Proposición 65 de California (1986). Aunque el DMSO no se considera tóxico, tiene la propiedad inusual y no deseada de que muchas personas perciben un sabor desagradable, similar al ajo en la boca y presenta un olor negativo no deseado debido al componente de azufre después del contacto con la piel. Adicionalmente, se sabe que tanto la N-metilpirrolidona como el dimetilsulfóxido son menos compatibles y provocan efectos secundarios no deseados en los animales tratados, tales como, por ejemplo, la capacidad del DMSO para dañar el ojo. Los efectos secundarios más habitualmente notificados de la NMP y el DMSO incluyen dolores de cabeza y ardor y picor en contacto con la piel. También se han notificado fuertes reacciones alérgicas. Adicionalmente, se sabe que tanto la N-metilpirrolidona como el dimetilsulfóxido apoyan el paso transdérmico de principios activos. Con ello, los principios activos se vuelven parcialmente disponibles sistémicamente y ya no están disponibles por vía tópica. Esto reduce la eficacia de los agentes activos por vía tópica y no es deseable, en particular, en formulaciones para unción dorsal puntual o para unción dorsal continua.

En principio, se han descrito formulaciones de disolventes alternativas para composiciones de principios activos, que comprenden combinaciones de neonicotinoides con piretroides.

Por ejemplo, la solicitud internacional WO 2001/35739 se refiere a composiciones de principios activos, que comprenden combinaciones de neonicotinoides tales como imidacloprid con piretroides tales como flumetrina usando polisiloxanos que contienen grupos amino cuaternarios como agentes adyuvantes de las formulaciones de principios activos. En la misma, los principios activos están presentes solo en cantidades comparablemente pequeñas.

La solicitud internacional WO 2013/000572, con su documento US 2015/0038537 correspondiente, se refiere a una combinación de un principio activo del grupo de los piretroides, tal como la deltametrina o la flumetrina (ambas denominadas piretroides de tipo II) con un principio activo del grupo de los fenilpirazoles tal como el fipronil. En la misma se menciona una formulación que comprende un carbonato de propileno y alcohol bencílico. Sin embargo, la solicitud no dice nada acerca de una combinación con un neonicotinoide y se refiere adicionalmente a cantidades comparablemente pequeñas del piretroide, de no más del 7 % en peso.

La solicitud internacional WO 2008/080542 y su solicitud de prioridad DE 102006061538 se refieren a agentes para controlar parásitos en animales, que comprenden una combinación de N-arilpirazoles y piretroides en una formulación que contiene carbonatos cíclicos alifáticos y poliéteres acíclicos o cíclicos alifáticos. En las mismas, se menciona un ejemplo comparativo 3, que comprende una combinación de imidacloprid con el piretroide de tipo II flumetrina en una pequeña cantidad de menos de 1 % en peso.

Objeto

El objetivo de la presente invención era encontrar un disolvente o una formulación alternativos para una combinación de principios activos altamente eficaz, en particular, con un alto nivel de acción a largo plazo, con altas cantidades de un neonicotinoide y un piretroide, tales como preferentemente imidacloprid y permetrina, que evitasen las desventajas mencionadas anteriormente. Era particularmente deseable proporcionar una formulación alternativa para dicha combinación de principio activo altamente concentrada, que presentase un potencial tóxico bajo y provocase menos efectos secundarios no deseados, o incluso ninguno, en particular, que presentase un alto nivel de compatibilidad, en particular, compatibilidad con la piel, y una buena aplicabilidad con baja penetración en la piel (puesto que la acción de los compuestos activos debe ser preferentemente no sistémica). En la búsqueda de una solución para mejorar la compatibilidad de las formulaciones de principios activos conocidas hasta el momento, los inventores de la presente invención también han contemplado intercambiar la NMP con sus efectos secundarios tóxicos no deseados por el DMSO, que también es un disolvente conocido y ampliamente utilizado. Sin embargo, el DMSO presenta efectos de penetración tisular similares a los de la NMP, reduciendo de este modo la disponibilidad y eficacia de los principios activos aplicados por vía tópica mediante transporte subcutáneo. No se desea dicho efecto especialmente y, por tanto, era un objeto adicional de la presente invención desarrollar una formulación de principios activos novedosa y mejorada para dicha combinación de principio activo específica, que no tuviese las desventajas de las formulaciones de principio activo conocidas a base de NMP y DMSO, tales como, en particular, los efectos de penetración del tejido. Al mismo tiempo, la formulación novedosa debería proporcionar una buena solubilidad de las altas cantidades de principios activos y, por tanto, permitir la preparación de una composición de principios activos homogéneamente disuelta con alta estabilidad (en particular, estabilidad de almacenamiento) en todas las zonas climáticas. Las composiciones novedosas deben ser particularmente adecuadas como formulaciones de unción dorsal puntual o de unción dorsal continua.

Descripción detallada de la invención

Los inventores de la presente invención descubrieron sorprendentemente que las desventajas mencionadas anteriormente pueden resolverse proporcionando una composición para el control de parásitos en animales, que comprende

- del 2,5 al 12,5 % en peso de al menos un principio activo seleccionado entre el grupo de agonistas de los receptores nicotinérgicos de acetilcolina de insectos;

- del 30,0 al 60,0 % en peso de al menos un principio activo, seleccionado entre el grupo de piretroides;

- del 8,0 al 48,0 % en peso de un carbonato cíclico alifático;

- del 8,0 al 48,0 % en peso de un alcohol aromático;

- monolaurato de sorbitano (Span 20); así como

- opcionalmente al menos un principio activo adicional del grupo de inhibidores del desarrollo; y/u opcionalmente adicionalmente otros principios activos y/o adyuvantes.

El grupo de agonistas de los receptores nicotinérgicos de acetilcolina de insectos en el sentido de la presente invención se refiere preferentemente a neonicotinoides. Los neonicotinoides son conocidos, por ejemplo, a partir de los documentos US 2006/0211655, US 7.728.011 y a partir de la técnica anterior que se menciona en los mismos. Los ejemplos comprenden acetamiprid, clotianidina, dinotefurano, imidacloprid (que también comprende análogos de imidacloprid), nitenpiram, tiacloprid y tiametoxam, prefiriéndose en particular el imidacloprid (incluyendo los análogos de imidacloprid).

El imidacloprid ((E)-1-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-nitroimidazolidin-2-ilidenamina o (2E)-1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-N-nitro-2-imidazolidin-imina) es un insecticida sintético que tiene la fórmula estructural

Actúa como una neurotoxina de insectos y pertenece a la clase de neonicotinoides, que actúan sobre el sistema nervioso central de los insectos interfiriendo con la transmisión de estímulos en el sistema nervioso de insectos. Específicamente, provoca un bloqueo en la vía neuronal nicotinérgica, es decir, un bloqueo de los receptores nicotínicos de acetilcolina, evitando por tanto que la acetilcolina transmita impulsos entre nervios, dando como resultado la parálisis del insecto e incluso su muerte. El imidacloprid es eficaz en contacto y a través de la acción del estómago.

Los piretroides en el sentido de la presente invención se conocen, por ejemplo, a partir del documento US 2006/0211655 y a partir de la técnica anterior que se menciona en el mismo.

En el contexto de la presente invención, los principios activos del grupo de los piretroides incluyen los piretroides tanto naturales como sintéticos. Los piretroides naturales incluyen, en particular, las piretrinas, tales como piretrina I y piretrina II, así como extractos de las mismas, así como el pelitre y derivados del mismo.

Los piretroides sintéticos pueden clasificarse como los denominados piretroides de tipo I (sin grupo alfa-ciano), piretroides de tipo II (alfa-ciano piretroides con grupo alfa-ciano) y piretroides no estéricos. Difieren entre sí sustancialmente con respecto a sus acciones agudas.

En los ensayos con animales, los piretroides de tipo I conducen a efectos secundarios tales como el denominado "síndrome T", que recibe su nombre debido al temblor que se produjo en los animales de ensayo. También se observan ataxia, hiperexcitabilidad e hipersensibilidad a los estímulos en el caso del "síndrome T". Los ejemplos de piretroides de tipo I incluyen aletrina, bioaletrina, bartrina, cicletrina, dimetrina, permetrina (indotrina), biopermetrina, fenotrina (sumitina), resmetrina (cismetrina), bioresmetrina, tetrametrina (ftaltrina) y transflutrina.

Los piretroides de tipo II provocan como efecto secundario el denominado "síndrome CS", que recibe su nombre debido a los síntomas característicos coreoatetosis (movimientos involuntariamente lentos) y salivación que se produjeron en los animales de ensayo. Además, en este caso también se producen un temblor grueso y espasmos clónicos. Los ejemplos de piretroides de tipo II incluyen alfa-cipermetrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, cipermetrina, cifenotrina, deltametrina, fenpropanato, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, fluvalinato (tau-fluvalinato), tralometrina y tralocitrina.

Los ejemplos de piretroides no estéricos comprenden, por ejemplo, etofenprox, halfenprox y silafluofeno.

De acuerdo con la presente invención, se prefieren los piretroides de tipo I. Se prefiere en particular la permetrina. La permetrina ((1RS,3RS;1RS,3SR)-3-(2,2-dicloro-vinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de 3-fenoxibencilo o 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de (3-fenoxifenil)metilo) es un insecticida, acaricida y repelente de insectos y ácaros sintético que tiene la fórmula estructural

Actúa como una neurotoxina, que afecta a las membranas de las neuronas prolongando la activación de los canales de sodio y actúa contra un amplio espectro por contacto y acción estomacal. Presenta un efecto repelente.

En consecuencia, la composición de la presente invención comprende preferentemente una combinación de imidacloprid, como principio activo del grupo de agonistas de los receptores nicotinérgicos de acetilcolina de insectos (neonicotinoides) y permetrina, como principio activo del grupo de los piretroides.

Las composiciones de la presente invención pueden comprender opcionalmente al menos un principio activo adicional, que puede seleccionarse preferentemente entre el grupo de los denominados inhibidores del desarrollo o reguladores del crecimiento de insectos.

Los inhibidores del desarrollo o los reguladores del crecimiento de insectos regulan el desarrollo de larvas de insectos y evitan su desarrollo adicional y crecimiento en una plaga adulta y, por tanto, su reproducción. Los inhibidores del desarrollo pueden provenir, por ejemplo, del grupo de las hormonas juveniles. Los inhibidores del desarrollo y los reguladores del crecimiento de insectos incluyen, por ejemplo, hormonas juveniles, tales como azadiractina, diofenolano, fenoxicarbo, hidropreno, kinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina, 4-cloro-2-(2-cloro-2-metilpropil)-5-(6-yodo-3-piridilmetoxi)piridizin-3(2h)-ona; así como inhibidores de la síntesis de quitina, tales como clorofluazurón, cromazina, diflubenzurón, fluazurón, flucicloxurón, flufenoxurón, hexaflumurón, lufenurón, tebufenozida, teflubenzurón, triflumurón, El piriproxifeno y el metopreno son inhibidores del desarrollo preferidos, se prefiere en particular el piriproxifeno.

Todos los principios activos mencionadas en el contexto de la invención pueden definirse adicionalmente mediante las denominaciones conocidas internacionalmente de acuerdo con "The Pesticide Manual'; 10a edición, 1994, ed. Clive Tomlin, Gran Bretaña.

Si es aplicable, los principios activos utilizados de acuerdo con la invención pueden estar presentes, dependiendo del tipo y de la disposición de los sustituyentes, en diversas formas estereoisoméricas, en particular como enantiómeros y racematos, en las que tanto los estereoisómeros puros como las mezclas de los mismos pueden usarse de acuerdo con la invención.

Opcionalmente, los principios activos de acuerdo con la invención también pueden usarse en forma de sus sales, siendo elegibles sales de adición de ácido y sales básicas farmacéuticamente adecuadas, tales como, por ejemplo, sales de ácidos minerales o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos), tales como, en particular, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido embónico, ácido glutámico o ácido aspártico. Las sales básicas farmacéuticamente adecuadas incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio o potasio y sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de magnesio o calcio.

Los principios activos de acuerdo con la invención también pueden usarse en forma de sus solvatos, en particular, hidratos, que incluyen tanto los solvatos (en particular, hidratos) de los propios principios activos como los de sus sales.

Las cantidades de los principios activos de la composición de la presente invención pueden variar ampliamente. Las cantidades indicadas (por ejemplo, en % en peso) se relacionan con el peso total de la composición.

De acuerdo con la presente invención, el principio activo del grupo de agonistas de los receptores nicotinérgicos de acetilcolina de insectos (neonicotinoides), tal como, en particular, el imidacloprid, puede variar entre el 2,5 y el 12,5 % en peso, preferentemente entre el 5,0 y el 10,0 % en peso, más preferentemente entre el 6,5 y el 10,0 % en peso.

De acuerdo con la presente invención, el principio activo del grupo de los piretroides, en particular, los piretroides de tipo I tales como, en particular, la permetrina, puede variar entre el 30,0 y el 60,0 % en peso, preferentemente entre el 32,0 y el 60,0 % en peso, más preferentemente entre el 34,0 y el 55,0 % en peso.

En una realización preferida, la composición de la presente invención comprende los principios activos del grupo de agonistas de los receptores nicotinérgicos de acetilcolina de insectos (neonicotinoides), tales como, en particular, imidacloprid, y del grupo de los piretroides, tales como, en particular, un piretroide de tipo I, en particular, permetrina, en una cantidad total (suma) de al menos el 32,5 al 72,5 % en peso, de al menos el 37,0 al 70,0 % en peso, de al menos el 40,5 al 65,0 % en peso o de al menos el 40,0 al 60,0 % en peso.

En una realización preferida adicional, la composición de acuerdo con la presente invención comprende los principios activos del grupo de agonistas de los receptores nicotinérgicos de acetilcolina de insectos (neonicotinoides), tales como, en particular, imidacloprid, y del grupo de los piretroides, tales como, en particular, un piretroide de tipo I, en particular, permetrina, en una relación (de peso) de 1:5.

Como ya se ha mencionado anteriormente, en particular, los principios activos del grupo de los piretroides, tales como la permetrina, entre otros, son conocidos por su efecto irritante sobre la piel y la mucosa y por la aparición de efectos secundarios en forma de reacciones de incompatibilidad con la piel, tales como prurito (picor), ardor, pinchazos, desarrollo de eritema y enrojecimiento, desarrollo de edema y reacciones alérgicas. Además, se ha descrito la aparición de parestesias en relación con la aplicación de piretroides, en particular, con la aplicación de piretroides de tipo II (ciano-piretroides).

Adicionalmente, pueden surgir efectos secundarios no deseados, tales como síntomas generales de envenenamiento, dolor de cabeza, náuseas, mareos, así como trastornos del sistema nervioso central, trastornos funcionales del hígado y riñones y trastornos del recuento sanguíneo, a partir de los disolventes utilizados habitualmente N-metilpirrolidona y DMSO. Por tanto, se prefiere que las composiciones de la presente invención contengan un máximo igual o inferior (<) al 20,0 % en peso de N-metilpirrolidona y/o DMSO, < al 10,0 % en peso de N-metilpirrolidona y/o DMSO, preferentemente < o < al 9,0 % en peso de N-metilpirrolidona y/o DSMO, tal como, en particular, del 0 al 10,0 % en peso o del 0 al 9,0 % en peso de N-metilpirrolidona y/o DMSO. En una realización muy particularmente preferida, las composiciones de la presente invención están esencialmente libres de N-metilpirrolidona y DMSO.

Sin embargo, como se ha mencionado anteriormente, hasta ahora se ha requerido que la N-metilpirrolidona disolviese suficientemente las altas cantidades de productos eficaces de combinación insecticida a base de, por ejemplo, imidacloprid y permetrina.

Los inventores de la presente invención han descubierto ahora sorprendentemente que una formulación de disolventes que comprende una mezcla de un disolvente seleccionado entre el grupo de carbonatos cíclicos alifáticos, preferentemente carbonato de propileno y de un segundo disolvente seleccionado entre el grupo de alcoholes aromáticos, preferentemente alcohol bencílico, cada uno en un intervalo seleccionado específicamente, proporciona una disolución suficiente incluso de altas cantidades de los principios activos de acuerdo con la presente invención.

Los carbonatos cíclicos alifáticos de acuerdo con la presente invención también se denominan éster de carbonato, es decir, éster de ácido carbónico, y comprenden, por ejemplo, carbonato de etileno, carbonato de propileno y mezclas de los mismos, prefiriéndose el carbonato de propileno.

Los alcoholes aromáticos comprenden, por ejemplo, alcohol bencílico, feniletanol, fenoxietanol y mezclas de los mismos, prefiriéndose el alcohol bencílico.

En consecuencia, se prefiere en particular usar una mezcla de disolventes que comprenda carbonato de propileno y alcohol bencílico.

Las cantidades del carbonato cíclico alifático y el alcohol aromático en la composición de la presente invención pueden variar ampliamente. Las cantidades indicadas (por ejemplo, en % en peso) se relacionan con el peso total de la composición.

De acuerdo con la presente invención, el carbonato cíclico alifático, tal como, en particular, el carbonato de propileno, puede variar entre el 8,0 y el 48,0 % en peso, preferentemente entre el 9,0 y el 40,0 % en peso, preferentemente entre aproximadamente el 9,0 y el 30,0 % en peso. En una realización preferida adicional, el carbonato de propileno puede variar entre el 20,0 y el 40,0 % en peso, preferentemente entre el 20 % y el 30,0 % en peso.

De acuerdo con la presente invención, el alcohol aromático, tal como, en particular, el alcohol bencílico, puede variar entre el 9 y el 40 % en peso, preferentemente entre el 9 y el 30 % en peso. En una realización preferida adicional, el alcohol bencílico puede variar entre el 20 % y el 30,0 % en peso.

De acuerdo con la invención, cualquiera de los intervalos mencionados anteriormente del carbonato cíclico alifático puede combinarse con cualquiera de los intervalos mencionados anteriormente del alcohol aromático.

Se prefiere en particular que en las composiciones de acuerdo con la invención el carbonato cíclico, tal como, en particular, el carbonato de propileno, y el alcohol aromático, tal como, en particular, el alcohol bencílico, estén presentes en una relación de 1:6 a 6:1, preferentemente de 1:5 a 5:1, preferentemente de 1:4 a 4:1, preferentemente de 1:3 a 3:1, preferentemente de 1:2,5 a 2,5:1. En las realizaciones más preferidas de las composiciones de acuerdo con la invención, el carbonato cíclico, tal como, en particular, el carbonato de propileno, y el alcohol aromático, tal como, en particular, el alcohol bencílico, están presentes en una relación de 1:2 a 2:1, preferentemente de 1:1,5 a 1,5:1, preferentemente de 1:1,2 a 1,2:1, preferentemente 1:1.

En una realización, la cantidad de carbonato cíclico alifático, tal como, en particular, el carbonato de propileno, supera la cantidad del alcohol aromático, tal como, en particular, el alcohol bencílico, o es al menos sustancialmente igual, dando como resultado relaciones preferidas de carbonato cíclico alifático:alcohol aromático de 6:1, preferentemente 5:1, preferentemente 4:1, preferentemente 3:1, preferentemente 2,5:1 y más preferentemente 2:1, más preferentemente 1,5:1, más preferentemente 1,2:1, más preferida de 1:1.

En este caso, la expresión "sustancialmente igual" significa incluir una variación del ± 5 %.

Los inventores de la presente invención descubrieron además sorprendentemente que es ventajoso para la solubilidad y la estabilidad de las formulaciones añadir monolaurato de sorbitano (Span 20; E493) como solubilizante de la composición de principios activos de alta concentración de la presente invención. Mediante la adición de monolaurato de sorbitano (Span 20) como solubilizante de la formulación de la presente invención, la solubilidad de las altas cantidades de los principios activos del grupo de los receptores nicotinérgicos de acetilcolina de insectos (neonicotinoides), en particular, el imidacloprid, y del grupo de los compuestos piretroides, tales como, en particular, los piretroides de tipo I tales como, en particular, la permetrina, podría mejorarse adicionalmente de forma notable. Sorprendentemente, los inventores, en particular, descubrieron que la cristalización y la precipitación de dichos principios activos, por ejemplo, a temperatura ambiente e incluso a temperaturas inferiores a la temperatura ambiente, tal como en un refrigerador, se redujeron o incluso se evitaron. De este modo, fue posible mejorar adicionalmente la estabilidad y la homogeneidad de las composiciones de la presente invención mediante la adición de un solubilizante.

La idoneidad particular del Span 20 ha sido hasta ahora muy sorprendente, ya que otros solubilizantes comunes, tales como, por ejemplo, los solubilizantes del grupo de los ésteres de sorbitano, tales como, por ejemplo, el monooleato de sorbitano (Span 80), el monopalmitato de sorbitano (Span 40) o el triestearato de sorbitano (Span 65) no consiguieron suficientemente los efectos deseados.

La mejora de la solubilidad y la homogeneidad de las composiciones de principios activos altamente concentrados de la presente invención podría potenciarse adicionalmente mediante la adición como sustancia adyuvante de un compuesto seleccionado entre el grupo de los inhibidores de la cristalización tales como, por ejemplo, la glicerina, el propilenglicol, los aceites minerales, los aceites de silicona, los aceites vegetales, por ejemplo, el aceite de oliva, el aceite de colza, el aceite de soja, el aceite de girasol, el aceite de semilla de algodón, el aceite de cacahuete, el aceite de semilla de lino, los aceites de salvado de arroz, etc. Los inhibidores de la cristalización preferidos son la glicerina y el propilenglicol, así como uno o más aceites vegetales, prefiriéndose en particular la glicerina.

La combinación de Span 20 con glicerina, propilenglicol o un aceite vegetal como inhibidor de la cristalización resultó ser muy eficaz para aumentar la solubilidad, la estabilidad y la homogeneidad de las formulaciones de principios activos altamente concentrados de la presente invención.

El Span 20 puede estar presente en las composiciones de la presente invención en cantidades de hasta el 15,0 % en peso, hasta el 10 % en peso, hasta el 5,0 % en peso, hasta el 4,0 % en peso o hasta el 3,0 % en peso. El Span 20 puede estar presente en las composiciones de la presente invención en una cantidad de al menos el 0,01 % en peso, al menos el 0,05 % en peso, al menos el 0,1 % en peso, al menos el 0,2 % en peso, al menos el 0,3 % en peso, al menos el 0,4 % en peso, al menos el 0,5 % en peso, al menos el 1,0 % en peso, al menos el 1,5 % en peso, al menos el 2,0 % en peso, al menos el 2,5 % en peso, al menos el 3,0 % en peso, más preferentemente al menos el 3,5 % en peso, al menos el 4,0 % en peso, al menos el 4,5 % en peso, al menos el 5,0 % en peso.

Preferentemente, el Span 20 está presente en las composiciones de la presente invención en cantidades que varían entre el 3,0 y el 15 % en peso, el 3,5 y el 15,0 % en peso, el 4,0 y el 15,0 % en peso, el 4,5 y el 15,0 % en peso, el 5,0 y el 15,0 % en peso.

Mediante la combinación de los disolventes seleccionados definidos anteriormente con Span 20 en una formulación nueva para la combinación seleccionada de principios activos definida anteriormente, fue sorprendentemente posible proporcionar una formulación nueva de principios activos que no solo es altamente eficaz en el control de parásitos en animales, sino que se caracteriza en particular por una compatibilidad notablemente mejorada, efectos secundarios indeseados reducidos, tal como se ha mencionado anteriormente, toxicidad reducida, aplicabilidad mejorada cuando se aplica por vía tópica (aplicación externa, dérmica) y que incluso mejora con respecto a su eficacia en comparación con formulaciones comunes con altas cantidades de N-metilpirrolidona o DMSO, ya que el efecto del transporte transdérmico de principios activos, efectuado, por ejemplo, por NMP y DMSO, se reduce o incluso se evita por completo.

Las composiciones de la presente invención pueden opcionalmente comprender adicionalmente otros principios activos y/o sustancias adyuvantes.

Las sustancias adyuvantes adecuadas son las sustancias adyuvantes habituales, tales como, por ejemplo, disolventes (adicionales), agentes dispersantes, solubilizantes (adicionales), distintos del monolaurato de sorbitano (Span 20), emulsionantes, agentes sinérgicos para los principios activos de acuerdo con la invención, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, agentes de ajuste del pH, espesantes, cargas, adherentes, inhibidores de la cristalización, colorantes, fragancias, etc. Algunos compuestos presentan más de un efecto adyuvante y, por tanto, pueden clasificarse en varios grupos de los adyuvantes mencionados. En consecuencia, algunos compuestos pueden mencionarse en diferentes grupos.

Los agentes dispersantes (o solubilizante adicional) incluyen, por ejemplo, agentes surfactantes, tales como tensioactivos, tales como tensioactivos aniónicos (por ejemplo, laurilsulfato de sodio, sulfatos de éter de alcohol graso y sales de monoetanolamina de ésteres del ácido mono-/di-alquilpoliglicoléter ortofosfórico), ésteres de agentes tensioactivos catiónicos (por ejemplo, cloruro de cetil trimetil amonio) tensioactivos anfóteros (por ejemplo, N-laurilaminodipropionato de di-sodio o lecitina) y tensioactivos no iónicos (por ejemplo, aceite de ricino polioxietilado, monooleato de sorbitano polioxietilado, alcohol etílico, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietileno y alquilfenol poliglicol éter) así como, en particular, tensioactivos poliméricos, por ejemplo, los basados en polimetoxisiloxanos, siliconas, grasas y aceites, tales como, por ejemplo, aceites de silicona de diferentes viscosidades; ésteres de ácidos grasos tales como estearato de etilo, di-n-butiléster, éster hexílico del ácido láurico, pelargonato de dipropilenglicol, ésteres de un ácido graso ramificado con una longitud de cadena media y alcoholes grasos C¹⁶-C¹⁸saturados, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ésteres de ácido caprílico/cáprico de alcoholes grasos saturados con una longitud de cadena de C¹²-C¹⁸, estearato de isopropilo, éster oleílico del ácido oleico, éster decílico del ácido oleico, oleato de etilo, éster etílico del ácido láctico, ésteres de ácidos grasos cerosos, ftalato de dibutilo, ésteres diisopropílicos del ácido adípico y mezclas de ésteres; triglicéridos a base de ácido oleico, ácido palmítico, ácido linoleico, ácido esteárico, ácido caprílico y ácido cáprico, tales como, en particular, triglicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico, mezclas de triglicéridos con ácidos grasos vegetales con una longitud de cadena de C⁸-C¹²u otros ácidos grasos naturales seleccionados especialmente, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos saturados e insaturados y mono y/o diglicéridos de los ácidos grasos C⁸/C¹⁰; alcoholes grasos, tales como alcohol isotridecílico, 2-octildodecanol, alcohol cetilestearílico y alcohol oleílico; ácidos grasos, tales como ácido oleico, ácido palmítico, ácido linoleico, ácido esteárico, ácido caprílico y ácido cáprico, lactonas, tales como butirolactona; fosfolípidos y fosfatidilcolinas, etc. Los ésteres de ácidos grasos son agentes dispersantes particularmente preferidos, seleccionándose el miristato de isopropilo con preferencia particular.

Los posibles disolventes (adicionales) incluyen, por ejemplo, agua, pirrolidonas, tales como pirrolidona-2, N-metilpirrolidona, N-octil-, N-butilpirrolidona, alcoholes de bajo punto de ebullición, tales como isopropanol, etanol, alcoholes superiores, tales como alcohol n-octílico, alcohol lanolínico y n-butanol, cetonas cíclicas y acíclicas, tales como acetona, metil etil cetona y ciclohexanona, glicoles, tales como etilenglicol y propilenglicol, éteres alifáticos cíclicos o acíclicos, tales como alcohol tetrahidrofurfurílico, dietilenglicol monoetil éter, dipropilenglicol monopropil éter y glicofurol, benzoato de bencilo, aceites vegetales o sintéticos, dimetilformamida (DMF) y glicerina, etc.

Los antioxidantes y estabilizadores que pueden mencionarse son sulfitos o metabisulfitos, tales como metabisulfito de potasio; ácidos orgánicos, tales como ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido málico; fenoles, butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol, vitamina E (tocoferoles) y derivados de los mismos, etc., prefiriéndose los antioxidantes vitamina E (tocoferoles) y sus derivados y butilhidroxitolueno (BHT).

Las cantidades de antioxidante pueden variar ampliamente en el intervalo del 0 al 1,0 % en peso, preferentemente del 0 al 0,5 % en peso, preferentemente las cantidades de antioxidantes están en el intervalo del 0,05 al 0,25 % en peso, más preferentemente en el Intervalo del 0,05 al 15 % en peso.

Sin embargo, la vitamina E y sus derivados pueden usarse en cantidades incluso más altas, tal como en una cantidad del 0 al > 20,0 % en peso. Preferentemente, la vitamina E o sus derivados se usan en cantidades del > 3 % en peso, preferentemente del > 5,0 % en peso, preferentemente del > 7,0 % en peso, preferentemente del > 10,0 % en peso. Además, se prefiere adicionalmente usar vitamina E o sus derivados en una cantidad del > 12,0 % en peso, más preferentemente del > 15,0 % en peso, más preferentemente del > 18,0 % en peso, aún más preferentemente del > 20,0 % en peso.

En el presente documento y en el contexto de la presente invención, los derivados de vitamina E, en particular, se refieren a glucósidos, ésteres, sales y complejos de la vitamina E. Los ésteres de vitamina E incluyen, por ejemplo, nicotinato de vitamina E y acetato de vitamina E (o nicotinato o acetato de tocoferol o nicotinato o acetato de tocoferilo, respectivamente). En el presente documento, se prefiere en particular el acetato de vitamina E.

La adición de vitamina E o sus derivados, en particular, en las cantidades comparativamente altas que se definen en el presente documento, se prefiere con respecto a los descubrimientos que se describen en el documento US 2015/038537, en el que se ha demostrado que los efectos secundarios y las reacciones de incompatibilidad, que pueden ser provocados por la aplicación o el contacto dérmico (tópico, externo) con principios activos del grupo de los piretroides, puede reducirse o suprimirse mediante la administración simultánea de vitamina E, en particular, acetato de vitamina E (acetato de tocoferilo), en particular, en las cantidades comparativamente altos que se definen en el presente documento. En particular, los efectos secundarios tópicos o dérmicos, tales como el prurito (picor) y el desarrollo de eritema (enrojecimiento), así como la alopecia y también un aumento de la salivación de la mucosa, pueden reducirse por medio de la combinación de los piretroides con vitamina E (acetato de vitamina E) de acuerdo con la invención. Adicionalmente, las parestesias pueden reducirse o suprimirse. En particular, se prefiere la administración inmediata (concurrente, simultánea) de los principios activos insecticidas con vitamina E o acetato de vitamina E en una preparación combinada en el sentido de un tratamiento profiláctico.

Los colorantes son todos colorantes aprobados para su uso en animales y que pueden disolverse o suspenderse. Los adherentes, las cargas y los espesantes son, por ejemplo, derivados de celulosa, tales como carboximetilcelulosa, metilcelulosa y otras celulosas, derivados de almidón, poliacrilatos, polímeros naturales tales como alginatos, goma arábiga, gelatina, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, copolímeros de metil vinil éter y anhídrido maleico, polietilenglicoles, ceras, sílice coloidal, etc.

Los emulsionantes que pueden mencionarse son, por ejemplo, los tensioactivos no iónicos, por ejemplo, aceite de ricino polietoxilado, monooleato de sorbitano polietoxilado, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietilo, alquilfenil poliglicol éteres, etc.; tensioactivos anfolíticos tales como N-lauril-[beta]-iminodipropionato disódico o lecitina; tensioactivos aniónicos, tales como lauril sulfato de sodio, sulfatos de éter de alcohol graso, sal de monoetanolamina de ortofosfato de mono/dialquil poliglicol éter; tensioactivos catiónicos tales como cloruro de cetiltrimetilamonio.

Ciertamente es posible usar mezclas de más de una de las sustancias mencionadas anteriormente en las composiciones de la presente invención.

Las composiciones de acuerdo con la invención son compatibles con el medio ambiente y son fáciles de usar debido al muy bajo nivel de toxicidad.

En una realización preferida, la composición de la invención comprende al menos un principio activo y/o sustancia adyuvante adicional, que se selecciona entre el grupo que consiste en antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), vitamina E o derivados de la misma, al menos un inhibidor de la cristalización, tal como glicerina, propilenglicol y/o al menos un aceite vegetal, disolventes orgánicos y agua.

Las composiciones de acuerdo con la invención son adecuadas para el control de insectos parásitos que se producen en el mantenimiento y la cría de animales en animales domésticos y animales útiles, así como en animales de zoológico, animales de laboratorio, animales de ensayo y animales de hobby. Son particularmente eficaces contra plagas parasitarias seleccionadas entre el grupo de los ectoparásitos, tales como insectos y ácaros (por ejemplo, piojos, moscas, pulgas, flebótomos, mosquitos, garrapatas, ácaros, etc.), en particular, incluyendo, por ejemplo:

del orden de los anopluros, por ejemplo, Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp. ;

del orden de los malófagos, por ejemplo, Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp.

del orden de los dípteros, suborden braquíceros, por ejemplo, Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxis spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Crysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Ocheryophilus spp., Oesteromyia spp. spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.

del orden de los dípteros, suborden nematóceros, por ejemplo, Culex spp., Aedes spp., Anopheles spp., Culicoides spp., Phlebotomus spp., Simulium spp.;

del orden de los sifonápteros, por ejemplo, Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.;

del orden de los metaestigmas, por ejemplo, Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.; del orden de los mesoestigmas, por ejemplo, Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp.; del orden de los proestigmas, por ejemplo, Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombicula spp.;

del orden de los astigmas, por ejemplo, Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidopoptes spp.; Laminosioptes spp.

Se prefiere en particular, de acuerdo con la invención, el control de insectos parásitos del grupo de los ectoparásitos, tales como, en particular, piojos, garrapatas, pulgas, mosquitos y flebótomos.

En consecuencia, una realización preferida se refiere a composiciones de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento profiláctico o agudo contra ectoparásitos, en particular, contra piojos, garrapatas, pulgas, mosquitos y flebótomos.

En el contexto de la presente invención, la expresión animales útiles y reproductores incluye, por ejemplo, ganado vacas, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, búfalos de agua, burros, conejos, gamos, renos, animales de peletería, tales como, por ejemplo, visón, chinchilla, mapache, aves, tales como, por ejemplo, gallinas, gansos, pavos, patos, etc.

De acuerdo con la invención, la expresión animales de hobby y mascotas, así como animales de laboratorio y de ensayo incluye, por ejemplo, ratones, ratas, cobayas, hámsteres dorados, perros y hurones, así como erizos.

Preferentemente, las composiciones de acuerdo con la invención se proporcionan para su uso en el tratamiento de perros y hurones.

En este caso, la aplicación puede tener lugar tanto de forma profiláctica como terapéutica o para un tratamiento agudo.

En consecuencia, otra realización preferida se refiere a composiciones de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento profiláctico o agudo de perros y hurones.

De acuerdo con la invención, la aplicación en el animal tiene lugar directamente o, preferentemente, en forma de preparaciones adecuadas, tales como, en particular, las formulaciones de principios activos de acuerdo con la invención.

Un contacto con la piel tan bueno y extenso como sea posible es, en el presente documento, ventajoso para una acción óptima, en particular, la acción repelente de los principios activos piretroides.

Se prefiere en particular el uso de las composiciones de acuerdo con la invención para el uso externo, tópico o dérmico.

Las preparaciones adecuadas, por tanto, son soluciones o concentrados para la administración después de la dilución para su uso en la piel o en cavidades corporales, formulaciones para perfusión, geles, emulsiones y suspensiones, preparaciones semisólidas, tales como formulaciones en las que el principio activo se procesa en una base de pomada o en una base de emulsión de aceite en agua o de agua en aceite, preparaciones sólidas tales como polvos, premezclas o concentrados, granulados, microgránulos, aerosoles y cuerpos moldeados que contienen principios activos, que se usan, por ejemplo, por disolución y opcionalmente diluyéndolos para su uso en la piel, etc. De acuerdo con la invención, la aplicación se produce preferentemente por pulverización, vertido, goteo o por aplicación a través de collares para gatos o perros o hurones.

En particular, de acuerdo con la invención, se prefiere el uso como una formulación para unción dorsal puntual o para unción dorsal continua. En consecuencia, las composiciones de la presente invención están preferentemente en forma de una formulación para unción dorsal puntual o una formulación para unción dorsal puntual.

Los volúmenes de aplicación de las composiciones de la presente invención varían preferentemente entre 0,075 y 0,25 ml/1,0 kg de peso corporal del animal tratado, preferentemente entre 0,1 y 0,15 ml/1,0 kg de peso corporal del animal tratado. Dichos pequeños volúmenes aplicables son particularmente preferidos para formulaciones para unción dorsal puntual, que se prefieren de acuerdo con la invención.

De acuerdo con la invención, se incluye el uso de los compuestos novedosos descritos anteriormente para el control de parásitos, tales como, en particular, ectoparásitos, en particular de garrapatas, pulgas y flebótomos, por ejemplo, mediante la aplicación y el tratamiento de equipos para el mantenimiento de animales, tales como, por ejemplo, cestas de animales, acolchados, cepillos, jaulas, establos, etc. En este caso, el uso también puede tener lugar tanto para el tratamiento profiláctico como para el tratamiento agudo.

En consecuencia, la invención se refiere adicionalmente a un método de control de ectoparásitos, como se ha definido anteriormente, en animales, donde el método comprende aplicar por vía tópica una composición de acuerdo con la presente invención a un animal, como se ha definido anteriormente, que se ha de tratar. En dicho método, las definiciones y preferencias proporcionadas anteriormente se aplican en consecuencia.

Para preparar las composiciones de acuerdo con la invención, se mezclan entre sí cantidades apropiadas de los componentes deseados de acuerdo con métodos conocidos usando, por ejemplo, tanques de agitación convencionales u otros dispositivos adecuados, preferentemente calentando la mezcla antes y después de la mezcla.

La invención se ilustra con más detalle mediante los siguientes ejemplos.

Descripción de las figuras

La Figura 1 ilustra una denominada célula de Franz, en la que las referencias indican:

(1) cámara donadora

(2) muestra d piel

(3) cámara aceptora

(4) tubo muestreador

(5) baño de agua

La Figura 2 muestra los resultados del ensayo de difusión de la célula de Franz para una composición de acuerdo con el Ejemplo 1 de la presente invención en comparación con los productos Advantix™ (Bayer) y Ataxxa (TAD Pharma, KRKA d.d. NOVO mesto).

Ejemplos

1. Ejemplos de composiciones (composiciones de acuerdo con la invención)

Ejemplo 1

Ejemplo 2

La preparación de las composiciones tuvo lugar en cada caso mezclando los constituyentes individuales entre sí con un ligero calentamiento, hasta que se obtuvo un líquido transparente, monofásico.

Las composiciones del Ejemplo fueron estables a temperatura ambiente (TA) así como a temperaturas reducidas en un refrigerador (5 °C /- 3 °C).

La estabilidad de las composiciones del Ejemplo se examinó con respecto al comportamiento de disolución de los ingredientes incorporados, la homogeneidad de las soluciones preparadas, el comportamiento de cristalización (no deseada) y la aparición de decoloración no deseada.

Las composiciones del Ejemplo variaron con respecto a estas propiedades en "+++" (que indica una estabilidad excelente), "++" (que indica una estabilidad buena), "+" (que indica una estabilidad baja pero todavía aceptable), "-" (que indica una estabilidad baja e insuficiente), "--" (que indica una estabilidad peor e inaceptable)

(que indica composiciones absolutamente inadecuadas).

2. Experimentos de permeación (Ensayo de difusión de célula de Franz)

2.1 Ensayos de difusión

El examen in vitro de la permeación de un compuesto de ensayo a través de la piel se realiza con el método de FRANZ (1975) usando una denominada célula de difusión de Franz (véase la Figura 1). Dicha célula consiste en dos cámaras de vidrio que están dispuestas verticalmente. La cámara que contiene la solución de ensayo (cámara donadora) está en la parte superior y separada de la cámara de vidrio inferior, la cámara aceptadora, por la piel del animal dermatomizado. La sustancia de ensayo se aplica sobre la piel del animal a través de la cámara donadora. Los principios activos de la sustancia de ensayo pueden penetrar a través de un área de difusión de aproximadamente 1,76 cm2 a través de la piel del animal y se recogen en la cámara aceptora en una solución recolectora que contiene NMP al 30 % (la presencia de NMP es necesaria para permitir la disolución y, por tanto, la recuperación de los principios activos en la solución recolectora, que se agita de forma continua (100 rpm). La cámara aceptora se calienta a 34 °C con un baño de agua, de manera que la solución en la célula de Franz tenga una temperatura similar a la temperatura en la superficie de la piel (32 °C).

El ensayo de difusión se realiza para comparar el comportamiento de permeación del imidacloprid, como sustancia de referencia, a partir de una composición de acuerdo con la presente invención en comparación con composiciones con una combinación de principios activos similares a base de NMP y DMSO en forma de los productos de mercado Advantix™ (Bayer) y Ataxxa (TAD Pharma, KRKA d.d. NOVO mesto).

2.2 Procedimiento de ensayo

La cámara aceptora está completamente llena con 12 ml de solución de NMP al 30 % desgasificada. En la siguiente etapa, la piel preparada se aplica sobre la cámara aceptora con el lado epidérmico hacia arriba, evitando la inclusión de burbujas de aire.

La cámara donadora se fija y se sella sobre la piel y después de 30 minutos se aplica la solución de ensayo.

De la cámara aceptora, se toman muestras (400 |jl) en los siguientes puntos temporales:

Primer muestreo directamente antes de la aplicación de la sustancia de ensayo. Muestreo posterior después de 8 y 24 horas.

Las muestras se analizan con respecto a la cantidad de imidacloprid permeado como principio activo de referencia en la solución de NMP en la cámara aceptora usando un método de HPLC.

2.3 Análisis por HPLC

Sistema de HPLC: Sistema Dionex 10 Sistema cromatográfico:

0 min - 3 min = 0 % de B (isocrático) 3 min - 10 min = 40 % de B (lineal) 10 min - 11 min = 60 % de B (lineal) 11 min - 32 min = 60 % de B (isocrático) 32 min - 45 min = 100 % de B (lineal) 45 min - 50 min = 100 % de B (isocrático) 50 min - 51 min = 0 % de B (lineal) 51 min - 60 min = 0 % de B (isocrático) Bomba A: HPG-3200SD (Dionex) Flujo total: 1,0 ml/min

Bomba B: Volumen de inyección: 10 j l

Autom uestreador: ASI-100 T (Dionex) Temperatura de la muestra: ambiente

Detector: PDA-100 (Dionex) Longitud de onda de detección: 270 nm

Horno de columna: TCC-100 (Dionex) Temperatura de la columna: 40 °C

Columna de HPLC: Simetría C185 jm 150 * 4,6 mm, fabricante: Waters

Núm. De serie: 02173717113 Lote: 0217

834

Eluyentes:

Eluyente A 10 % de acetonitrilo, 90 % de agua, 0,1 % de

ácido fosfórico 85 % ig (V/V/V)

Eluyente B 90 % de acetonitrilo, 10 % de agua, 0,1 % de

ácido fosfórico 85 % ig (V/V/V)

Sustancia de referencia: Imidacloprid Ensayo [%]: 99,9

teórico práctico Corrección de ensayo Corrección de ensayo 10,00 mg = 10,01 mg 14,85 mg = 14,84 mg

10,00 mg = 10,01 mg 14,70 mg = 14,69 mg

Observaciones:

Los pesos iniciales se pesaron y se diluyeron con ACN/H2O 8:2 para 10,0 ml en un matraz volumétrico (solución madre 1 y 2).

Se diluyó 1 ml de cada solución madre a 10,0 ml con ACN/H2O 1:1 en un matraz volumétrico. (soluciones de referencia 1 y 2).

Los resultados se muestran en la Figura 2. A partir del gráfico, se hace evidente que a partir de las formulaciones de principios activos a base de NMP y DMSO, penetran cantidades significativas del principio activo imidacloprid a través de la piel del animal, mientras que la penetración se reduce significativamente mediante el uso de la formulación nueva de acuerdo con la presente invención. La penetración reducida se desea por las razones expuestas anteriormente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición para el control de parásitos en animales, que comprende

- del 2,5 al 12,5 % en peso de al menos un principio activo seleccionado entre el grupo de agonistas de los receptores nicotinérgicos de acetilcolina de insectos (neonicotinoides);

- del 8,0 al 48,0 % en peso de un carbonato cíclico alifático;

- del 8,0 al 48,0 % en peso de un alcohol aromático;

- monolaurato de sorbitano (Span 20); así como

- opcionalmente al menos un principio activo adicional del grupo de los inhibidores del desarrollo; y/u

- opcionalmente adicionalmente otros principios activos y/o sustancias adyuvantes.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que

- el principio activo del grupo de agonistas de los receptores nicotinérgicos de acetilcolina de insectos (neonicotinoides) es imidacloprid, y

- el principio activo del grupo de los piretroides es permetrina.

3. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el carbonato cíclico alifático es carbonato de propileno y el alcohol aromático es alcohol bencílico.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que está presente al menos un principio activo adicional del grupo de los inhibidores del desarrollo y se selecciona entre el grupo que consiste en piriproxifeno y metopreno, preferentemente piriproxifeno.

5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el carbonato cíclico y el alcohol aromático están presentes en una relación de 1:2 a 2:1, preferentemente de 1:1,5 a 1,5:1, más preferentemente de 1:1,2 a 1,2 a 1 o 1:1.

6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende

- del 5,0 al 10,0 % en peso, preferentemente del 6,5 al 10,0 % en peso del principio activo del grupo de agonistas de los receptores nicotinérgicos de acetilcolina de insectos (neonicotinoides) y

- del 32,0 al 60,0 % en peso, preferentemente del 34,0 al 55,0 % en peso del principio activo del grupo de los piretroides.

7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende del 9,0 al 40,0 % en peso, preferentemente del 9,0 al 30,0 % en peso, más preferentemente del 20,0 al 30,0 % en peso del carbonato cíclico alifático.

8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende

del 9,0 al 40,0 % en peso, preferentemente del 9,0 al 30,0 % en peso, más preferentemente del 20,0 al 30,0 % en peso del alcohol aromático.

9. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que está presente al menos una sustancia adyuvante adicional y se selecciona entre el grupo de inhibidores de la cristalización, preferentemente entre glicerina, propilenglicol y/o un aceite vegetal.

10. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como aplicación tópica, que preferentemente está en forma de una formulación para unción dorsal puntual o una formulación para unción dorsal continua.

11. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento profiláctico o agudo contra ectoparásitos, en particular, contra piojos, garrapatas, pulgas, mosquitos y flebótomos.

12. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento profiláctico o agudo de mascotas, en particular, perros y hurones.