CN101820877A - 用于真菌性皮炎的药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于真菌性皮炎的治疗剂，其包含鲁利康唑或其药学上可接受的盐作为活性成分，和用于治疗真菌性皮炎的组合物，其包含(1)以基本上溶解状态的鲁利康唑或拉诺康唑或其药学上可接受的盐作为活性成分、(2)油性基质、(3)相对于组合物总量0.5-3质量％的乳化剂、(4)水和(5)相对于组合物总量0.5-1.5质量％的乳化稳定剂。本发明提供用于真菌性皮炎的治疗剂，其显示针对真菌性皮炎的致病性物种的强活性，并且进一步提供还具有适合于用于治疗真菌性皮炎的各种性质的组合物。

Description

用于真菌性皮炎的药剂
技术领域
本发明涉及用于真菌性皮炎包括脂溢性皮炎的治疗剂及其制剂组合物，所述治疗剂包括鲁利康唑或拉诺康唑。特别地，本发明涉及用于脂溢性皮炎的治疗剂及其制剂组合物，所述治疗剂对于其中局限马拉色氏霉菌(Malassezia restricta)等是致病性真菌的脂溢性皮炎有效。制剂组合物特别涉及洗剂。
背景技术
鲁利康唑是(-)-(E)-[(4R)-(2，4-二氯苯基)-1，3-二硫戊环-2-叉](1H-咪唑-1-基)乙腈的通用名称，并且已知可用作抗菌剂(参见例如，专利文件1)。已知其衍生物等具有皮肤创伤愈合加速作用(参见例如，专利文件2)。此外，拉诺康唑(通用名称)是在苯环上的取代基(2-氯苯基)中与鲁利康唑不同的外消旋化合物，已知用于用作毛发化妆品，其保护皮肤(头皮)，高度保留在皮肤(头发)中的组分，并且对头皮屑或瘙痒具有极佳的预防或抑制作用(参见例如，专利文件3)。此外，拉诺康唑对脂溢性皮炎的临床实验已得到报告，在其中可见功效比改善趋势但未发现与对照组的显著不同(参见非专利文件1)。
国际专利申请号2001-518879的国家公开陈述，“虽然它的真正起因仍是有争议的主题，但已暗示脂溢性皮炎可以由真菌感染引起，这是咪唑抗真菌药在其治疗中如此有效的原因。Ford等人在British Journal ofDermatology第107卷，691-695(1982)中(非专利文件2)描述了酮康唑作为抗真菌药针对卵形糠秕孢子菌(Pityrosporum ovale)(Pityrosporum orbiculare或糠秕马拉色氏霉菌(Malassezia furfur))——在脂溢性皮炎中的重要病因学因子。美国专利号4,942,162(专利文件4)讨论了咪唑抗真菌药具体地酮康唑和克霉唑用于治疗牛皮癣和脂溢性皮炎的用途”(参见例如，专利文件5)。
作为用于改善对许多种类真菌皮肤感染包括脂溢性皮炎的疗效的方法，使用选自许多种类抗真菌剂的活性成分和选自维生素A组和维生素E组的至少一种的混合物是已知的(参见例如，专利文件6)。抗真菌剂的例子还包括在一般描述中的拉诺康唑。
另一方面，随着分子生物学技术的近期发展，马拉色氏霉菌属的分类修订已从20世纪19年代晚期起进行，并且已重新考虑每个物种和各种类型皮炎之间的关联(参见例如，非专利文件3)。虽然马拉色氏霉菌属真菌在培养基中需要脂质，但营养脂质依物种而变。因此，仍未检测出无法在常规培养基上生长的许多种类物种。根据近期研究，通过基因分析已阐明马拉色氏霉菌属真菌包括许多未知物种(参见例如，非专利文件4至6)，并且已重新考虑糠秕马拉色氏霉菌在脂溢性皮炎原因中的牵涉。
专利文件1：JP-A-9-100279
专利文件2：JP-A-5-271226
专利文件3：JP-A-2002-193755
专利文件4：美国专利号4,942,162
专利文件5：国际专利申请号2001-518879的国家公开
专利文件6：JP-A-2005-104924
非专利文件1：Yakuri to Rinsho(Pharmacology and ClinicalTherapy)，第8卷，no.2，第49-65页，1998年3月.
非专利文件2：Ford等人，British Journal of Dermatology，第107卷，第691-695页，1982.
非专利文件3：Koichi Makimura，“Current Status of Malassezia GenusClassification”，
http://www.pfdb.net/makimura/text/malassezia/malassezia.html.
非专利文件4：Tajima等人，Molecular Analysis ofMalassezia SpeciesIsolated from Three Cases of Akatsuki Disease(Pomade Crust)，Jpn.J.Med.Mycol.第46卷，第193-196页，2005.
非专利文件5：Reactivity of Patient Serum IgE Antibody to MalasseziaSeparated from Atopic Dermatitis Patient，Jpn.J.Med.Mycol.，39(Suppl.)：83，1998.
非专利文件6：Takashi Sugita，Genotype Analysis of the rRNA Geneof Malassezia Colonizing the Skin Surface of Patients with AtopicDermatitis，Jpn.J.Med.Mycol.第46卷，第147-150页，2005.
发明内容
本发明待解决的问题
脂溢性皮炎的病因学仍未完全阐明。虽然由马拉色氏霉菌属真菌感染在所述原因中，但致病性真菌菌株仍不明了。
已发现包含其为一类咪唑抗真菌剂的酮康唑作为活性成分的制剂对于治疗脂溢性皮炎有效。然而，它在临床使用中的功效不一定足够。关于其的一个原因是未指定的重要致病性真菌物种。一般地，咪唑药剂的抗真菌活性并不有效针对酵母，并且效应趋于依菌株等而变。即使当这些咪唑抗真菌剂对特定物种和菌株进行测试且观察到良好的生物活性，这些药剂在其中不同菌株是致病性真菌菌株的许多实际临床病例中不太有效。首先指定真正或更重要的致病性真菌菌株是重要问题。视为致病性真菌的马拉色氏霉菌属真菌不易于培养。尽管马拉色氏霉菌属真菌的培养需要特定种类的脂质，但它的培养并不容易，因为所需脂质组分依物种而变。精确评估药剂活性而无在适合于致病性真菌菌株培养基中补充脂质的影响是更困难的问题。如上所述，用于治疗脂溢性皮炎的重要问题是指定脂溢性皮炎的重要致病性真菌菌株，并且发现对指定物种具有高效果的活性成分和组合物制剂。
抗真菌剂对具有脂溢性皮炎的患者的应用面临组合物制剂的各种问题。作为对足癣等具有高效果的制剂，乳膏制剂等是可获得的。然而，适合于脂溢性皮炎的制剂组合物仍未充分建立。特别地，适合于脂溢性皮炎包含鲁利康唑或拉诺康唑的制剂组合物仍未建立。乳膏制剂等未显示足够的扩展性，并且不适合于应用于在其中生长毛发的头皮的广泛区域。相比之下，液体制剂等在扩展性方面优良；然而，关于对头皮等的应用，考虑到进入眼的危险，活性成分的可达性等，无滴下物的制剂是必需的。另外，关于在相当敏感的皮肤例如颜面等和患有炎症的粗糙皮肤上的应用，低皮肤刺激显然是必需的。此外，对于治疗，还需要在使用过程中的优良感觉(良好扩展性(铺展性)，没有例如粘稠度等的问题)。
为了使用包含弱水溶性活性成分的抗真菌剂发挥足够的生物效应，制剂希望在时间进程中没有结晶作用等，其中活性成分优选基本上处于溶解状态。一般地，此种液体试剂需要大量油性基质，这增强刺激。为了避免皮肤刺激等，制剂需要尽可能多地基于水，并且与通常不同的某些想法是必须维持活性成分的溶解状态。
无滴下物的上述制剂需要特定水平的粘性。作为增加粘性的方法，考虑了使用十六十八醇(cetostearyl alcohol)和黄原胶作为具有增稠效应的乳化稳定剂。随后，发现包含鲁利康唑作为活性成分的制剂的新问题，因为这些乳化稳定剂的加入趋于引起胶凝作用。因此，发现具有合适粘性且无胶凝作用问题的制剂组合物已成为新问题。
本发明的一个问题是提供用于真菌性皮炎的治疗剂，其显示针对真菌性皮炎的致病性物种的强活性，并且进一步的问题是提供还具有适合于用于治疗真菌性皮炎的各种性质的组合物。后者是提供用于治疗真菌性皮炎的组合物，特别地，用于治疗脂溢性皮炎的组合物，所述组合物对真菌性皮炎具有高效果，具有使得能够易于应用于广泛区域的合适扩展性和在组合中无滴下物的合适粘性，是无胶凝作用的稳定制剂，是物理化学稳定的，无活性成分稳定性等的问题，显示足够低的皮肤刺激允许应用于颜面和患有炎症的皮肤，并且在使用过程中的感觉中是优良的且还可以用于头皮等。
解决问题的方法
考虑到此种情况和就上述问题而言，本发明人基于下述信息开始考虑测试系统：脂溢性皮炎的重要致病性真菌菌株是局限马拉色氏霉菌和球形马拉色氏霉菌(Malassezia globosa)，并且特别地，局限马拉色氏霉菌强烈地牵涉其中。因此，他们已成功地在人工培养基中培养临床上分离的局限马拉色氏霉菌和球形马拉色氏霉菌菌株，并且发现剂量相关影响可以通过用药剂治疗加以证实。此外，他们试图用这些真菌感染实验动物，并且可以证实类似于人中的脂溢性皮炎那些症状的发展。他们可以通过显微镜观察证实局限马拉色氏霉菌和/或球形马拉色氏霉菌在感染皮肤上的侵袭和增加。此外，他们可以证实上述症状可以通过施用药剂得到减轻。
由于详细考虑，本发明人已发现，当应用时，包含鲁利康唑的制剂显示抑制甚至顽固性真菌生长的优良效应，不管真菌菌株中的差异等，并且极其有效地减少炎症病状。此外，他们已发现包含鲁利康唑的制剂减少应用频率且缩短治疗期。本发明人已发现可以提供用于真菌性皮炎包括脂溢性皮炎的治疗剂，所述治疗剂包括鲁利康唑作为活性成分并且显示高治疗效果，不管致病性真菌菌株。可以证实通过本发明用于真菌性皮炎的治疗剂对脂溢性皮炎的效应优于商购可得的里素劳(活性成分是酮康唑)乳膏。
本发明人还研究了其组合物制剂，并且发现无胶凝作用的制剂可以这样获得：通过加入以足以溶解活性成分量的油性基质例如脂肪酸酯等以便发挥高效果，加入乳化稳定剂例如十六十八醇和黄原胶等以调整粘性，并且适当地控制其混合，通过使1，3-丁二醇和脂肪酸酯适当地组合可以减少皮肤刺激，并且通过控制整体的混合可以获得即使在毛发的存在下也具有良好扩展性和优良可用性的组合物。特别地，他们已发现通过以洗剂形式完成可以获得在对具有毛发的头皮的可应用性中优良的组合物。
他们还发现通过不仅以鲁利康唑还以其他咪唑抗真菌剂例如拉诺康唑等配制相同组合物，可以获得用于脂溢性皮炎的效应改善和对脂溢性皮炎的优良可应用性等。此种效应可归于下述事实：组合物解决在配制制剂中的各种问题，例如皮肤刺激、稳定性、可用性等，并且就药剂保留而言组合物也提供良好效应。在这些咪唑抗真菌剂中，鲁利康唑显示最优良的活性。
因此，本发明涉及
[1]用于真菌性皮炎的治疗剂，其包括鲁利康唑或其药学上可接受的盐作为活性成分；
[2]上述[1]的治疗剂，其是用于脂溢性皮炎的治疗剂；
[3]上述[1]或[2]的治疗剂，其中致病性真菌是马拉色氏霉菌属真菌；
[4]上述[3]的治疗剂，其中马拉色氏霉菌属真菌是局限马拉色氏霉菌和/或球形马拉色氏霉菌；
[5]用于治疗真菌性皮炎的组合物，其包括(1)以基本上溶解状态的鲁利康唑或拉诺康唑或其药学上可接受的盐作为活性成分、(2)油性基质、(3)相对于组合物总量0.5-3质量％的乳化剂、(4)水和(5)相对于组合物总量0.5-1.5质量％的乳化稳定剂；
[6]上述[5]的组合物，其进一步包括(6)增溶剂；
[7]上述[5]或[6]的组合物，其具有洗剂的剂型；
[8]上述[5]至[7]中任何一项的组合物，其包括以质量比2∶1至0.6∶1的混合比(聚山梨醇酯：脱水山梨醇单硬脂酸酯)，以相对于组合物总量0.5-3质量％的量的聚山梨醇酯和脱水山梨醇单硬脂酸酯作为乳化剂；
[9]上述[6]至[8]中任何一项的组合物，其包括相对于组合物总量3-10质量％的1，3-丁二醇作为增溶剂；
[10]上述[6]至[9]中任何一项的组合物，其包括相对于组合物总量0.3-1.3质量％的十六十八醇和相对于组合物总量0.15-0.35质量％的黄原胶作为乳化稳定剂；
[11]用于治疗真菌性皮炎的组合物，其包括(1)0.5-3质量％的以基本上溶解状态的鲁利康唑或拉诺康唑、(2)5-10质量％的己二酸二异丙酯、(3)以质量比2∶1至0.6∶1的混合比(聚山梨醇酯：脱水山梨醇单硬脂酸酯)总量0.5-1.5质量％的聚山梨醇酯和脱水山梨醇单硬脂酸酯、(4)水、(5a)0.3-1.3质量％的十六十八醇、(5b)0.15-0.35质量％的黄原胶、和(6)3-10质量％的1，3-丁二醇；
[12]上述[11]的组合物，其具有洗剂的剂型；
[13]上述[5]至[12]中任何一项的组合物，其中真菌性皮炎是脂溢性皮炎；
[14]一种用于治疗真菌性皮炎的方法，其包括给需要治疗真菌性皮炎的靶施用有效量的上述[5]的组合物；
[15]用于治疗真菌性皮炎的方法，其包括给需要治疗真菌性皮炎的靶施用有效量的鲁利康唑或其药学上可接受的盐；
[16]上述[15]的方法，其中真菌性皮炎是脂溢性皮炎；
[17]上述[16]的方法，其中致病性真菌是马拉色氏霉菌属真菌；
[18]上述[17]的方法，其中马拉色氏霉菌属真菌是局限马拉色氏霉菌和/或球形马拉色氏霉菌；
[19]鲁利康唑或其药学上可接受的盐用于作为用于真菌性皮炎的治疗剂的用途；
[20]上述[19]的化合物或其药学上可接受的盐，其中真菌性皮炎是脂溢性皮炎；
[21]上述[19]或[20]的化合物或其药学上可接受的盐，其中致病性真菌是马拉色氏霉菌属真菌；
[22]上述[21]的化合物或其药学上可接受的盐，其中马拉色氏霉菌属真菌是局限马拉色氏霉菌和/或球形马拉色氏霉菌等。
发明效果
本发明用于真菌性皮炎的治疗剂显示针对引起各种类型皮炎的真菌包括局限马拉色氏霉菌的高抗真菌效应，并且特别显示对于脂溢性皮炎的高治疗效果。由于患有炎症皮肤的轻刺激性，本发明用于真菌性皮炎的治疗剂组合物易于应用，易于应用于具有毛发的头皮皮肤，具有良好的可用性，在组合物的长期保存过程中是物理和化学上稳定的，并且当使用时，在活性成分在皮肤角质层中的保留方面是优良的，其中效应在抑制真菌生长和抑制炎症方面是优良的。与此同时，通过用于评估本发明用于真菌性皮炎的治疗剂的方法还可以证实其他药剂的相对效应等。
附图简述
图1是显示1％鲁利康唑乳膏与2％酮康唑乳膏在脂溢性皮炎豚鼠模型中的皮肤症状改善效果比较的曲线图(功效评估测试2)。
图2是显示1％鲁利康唑乳膏在脂溢性皮炎豚鼠模型中的真菌学治疗效果的曲线图(功效评估测试2)。
执行本发明的最佳方式
待用于本发明用于真菌性皮炎的治疗剂的活性成分是鲁利康唑。然而，待加入的活性成分并不限于这些，并且可以是任何，只要它对于酵母样真菌有效。此外，本发明用于真菌性皮炎的治疗剂还可以包含除鲁利康唑外的抗真菌活性成分。除鲁利康唑外的此种抗真菌活性成分的例子包括咪唑抗真菌剂，例如拉诺康唑、联苯苄唑、奈康唑、酮康唑、克霉唑、咪康唑、奥昔康唑、噻康唑、氯康唑、奥莫康唑、硫康唑及其盐等。此外，可以例示抗真菌剂例如苄胺抗真菌剂(布替萘芬及其盐等)；烯丙胺抗真菌剂(特比萘芬及其盐等)；吗啉抗真菌剂(阿莫罗芬及其盐等)；硫代碳酸抗真菌剂(利拉萘酯、托萘酯、托西拉酯等)；和抗生素(制霉菌素、曲古菌素、宛氏菌素、西卡宁、吡咯尼林等)等。
这些抗真菌剂可以以盐的形式，并且药学上可接受的盐是优选的。药学上可接受的盐的例子包括与无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等，与有机酸的盐，所述有机酸例如乙酸、苯二甲酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
“基本上以溶解状态”除维持完全溶解状态外，还包括这样的状态，其中即使当活性成分在特定条件/长期状态、低温等下是结晶的，晶体随着时间过去也不继续增长，而在室温条件下可恢复至溶解状态。虽然抗真菌活性成分的量没有限制，但考虑到溶解度、皮肤刺激和就整体而言的其他平衡，它以质量百分比是约0.5％至约3％、优选约1％。
在本发明的说明书和权利要求书中，除非具体说明，“量(质量％)”意指相对于组合物总量的质量百分比。
此外，也可以加入其他抗炎剂等作为活性成分以抑制炎症病状。此种抗炎剂和止痒剂的例子包括皂角苷配基(sapogenin)例如克罗米通、甘草酸(glycyrrhizinate)、齐墩果酸等，抗组胺药例如苯海拉明、氯苯那敏、扑尔敏、茶苯海明、异丙嗪等，局部麻醉剂例如利多卡因(lidocain)、地布卡因、普鲁卡因、氨基苯甲酸乙酯及其盐等，尿囊素、氧代聚乙氧基十二烷(oxipolyethoxydodecan)、氨基苯甲酸乙酯等。
需要时，根据通过加入常规添加剂等的常规方法，所述常规方法是药学领域已知且使用的，本发明用于真菌性皮炎的治疗剂可以配制成外用制剂组合物，例如乳膏、液体、洗剂、乳剂、酊剂、软膏、水凝胶、油凝胶、气溶胶、粉剂、洗发水、肥皂、用于指甲应用的釉质等。优选的是洗剂。
本发明用于真菌性皮炎的治疗剂可以经皮施用于治疗靶，例如，哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、犬、牛、绵羊、猴、人等)。本发明用于真菌性皮炎的治疗剂优选应用于治疗靶的受累皮肤。必要时，它可以进一步用绷带、膜等覆盖。
剂量可以是允许用于真菌性皮炎的治疗剂的均匀应用于皮肤的受累部分的量，所述治疗剂包含以预定浓度的活性成分。
除上述活性成分外，本发明用于治疗真菌性皮炎的组合物还包含油性基质、乳化剂和乳化稳定剂，并且需要时，可以进一步包含增溶剂、粉末组分、聚合物组分、粘附改进剂、成膜物、pH调节剂、抗氧化剂、杀菌剂、防腐剂、用于维持形状的试剂、补水剂(moisturizing agent)、皮肤保护剂、清凉剂、调味剂、着色剂、螯合剂、润滑剂、血液循环促进剂、收敛剂、组织修复促进剂、止汗剂、植物提取组分、动物提取组分等，优选增溶剂。
油性基质的例子包括高级醇，例如油醇、硬脂醇、十六十八醇、十六醇、苯甲醇等，脂肪酸酯例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛基十二醇油酸酯、辛基十二醇肉豆蔻酸酯、肉豆蔻酸异硬脂酸酯、羊毛脂等，中链甘油三酯例如牛脂、橄榄油等，脂肪酸例如角鲨烯、角鲨烷等，霍霍巴油，鲸蜡，白矿脂，液体石蜡，微晶蜡，萜烯例如1-薄荷醇、d-樟脑，桉树脑，香叶醇，柠檬烯，胡薄荷醇，麝香草酚，阿非科林，福司克林，植烷酸，叶绿醇等，萜类化合物羧化物例如乳酸薄荷酯等，克罗米通，酯类例如二乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、2-甲氧乙醇、1，2-二甲氧基乙烷等。优选的是脂肪酸酯和中链甘油三酯，更优选的是己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯和中链甘油三酯，并且特别优选的是己二酸二异丙酯和中链甘油三酯的组合。
当油性基质的量太少时，活性成分在其中不充分溶解，并且当它太高时，出现其他问题例如皮肤刺激等。量以相对于组合物总量的质量百分比是10至20％，优选不超过总量的约15％，这是足以溶解活性成分的量。从溶解度方面来看，当活性成分以约1质量％包含在其中时，脂肪酸酯的量必须是例如至少约5质量％、优选不小于7质量％。依赖于活性成分，约8-10质量％的量是特别优选的。在这种情况下中链甘油三酯的量优选不小于2质量％、更优选约2-8质量％、并且特别优选约3-6质量％。
乳化剂的例子包括聚氧乙烯氢化蓖麻油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚山梨醇酯(聚山梨醇酯是在脂肪酸种类方面不同的脂肪酸聚氧乙烯脱水山梨醇，并且例子包括聚山梨醇酯60(别名：脱水山梨醇聚氧乙烯单硬脂酸酯(20E.O.))、聚山梨醇酯40、Tween 40、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯等)、十二烷基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂等。优选的是脱水山梨醇单硬脂酸酯和聚山梨醇酯。使用脱水山梨醇单硬脂酸酯和聚山梨醇酯组合是特别优选的。在这些聚山梨醇酯中，聚山梨醇酯60是特别优选的。
尽管脱水山梨醇单硬脂酸酯和聚山梨醇酯组合使用的混合比并无限制，但从乳化性方面来看，加入它们从而使得HLB优选在6至12的范围内、优选7至11.5、特别优选约8至11。虽然HLB值范围依待使用的乳化剂而变，但考虑乳化状态，以质量比的混合比表示的聚山梨醇酯和脱水山梨醇单硬脂酸酯组合是例如，相对于作为1的脱水山梨醇单硬脂酸酯，聚山梨醇酯优选不超过2、更优选不超过1.7。约1.5∶1至1.3∶1的聚山梨醇酯∶脱水山梨醇单硬脂酸酯是特别优选的。较小的聚山梨醇酯比优选是至少约0.6∶1。
从皮肤刺激方面来看，乳化剂的种类和量是重要的。乳化剂的量希望不要太高。当量太小时，乳化性变得不够。2种以质量百分比的总数优选约0.5-3质量％、更优选约0.5-2％质量％、进一步优选约0.5-1.5质量％、特别优选约0.8-1.5质量％。
增溶剂的例子包括能够溶解弱水溶性组分的水溶性组分。组分的例子包括多元醇例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘油等，低分子酮例如甲基乙基酮、环己酮等，聚乙二醇等。优选的是1，3-丁二醇。特别地，从皮肤刺激方面来看，1，3-丁二醇是优选的。与丙二醇比较，皮肤刺激可以得到改善。虽然增溶剂的量并无限制，但它以质量百分比是约3-10质量％、优选约4-7质量％。
乳化稳定剂的例子包括高级醇例如十六十八醇等、丙烯酸聚合物、羧基乙烯聚合物、多糖例如黄原胶等，其具有增稠效应、膜形成效应、粘附改善效果和其他效应。优选的是高级醇和多糖，并且十六十八醇和黄原胶是特别优选组合使用的。
相对于组合物总量，考虑制剂的溶解度测试结果(外观、乳化颗粒、晶体沉淀、粘性、产量值、组分稳定性)和胶凝作用，待加入的乳化稳定剂的量优选是0.5-1.5质量％、更优选0.7-1.3质量％、特别优选0.75-1.2质量％。当十六十八醇用作乳化稳定剂时，以质量百分比的量优选是0.3-1.3质量％、特别优选约0.5-1质量％。在这种情况下，与黄原胶的组合是优选的，并且黄原胶的量是约0.15-0.35质量％、特别优选约0.2-0.3质量％。
有机和无机粉末组分的例子包括氧化锌、氧化钛、硬脂酸镁、滑石、碳酸镁、氧化镁、硅酸酐、硅氢化物、硅酸镁、高岭土、硅胶(AEROSIL)、酸性粘土、云母、玉米淀粉、偏硅酸铝等。
聚合物组分的例子包括丙烯酸聚合物、羧基乙烯聚合物、多糖例如黄原胶等、多肽等。
粘附改进剂的例子包括高级醇例如十六十八醇等、丙烯酸聚合物、羧基乙烯聚合物、多糖例如黄原胶等、多肽等。
成膜剂的例子包括高级醇例如十六十八醇等、丙烯酸聚合物、羧基乙烯聚合物、多糖例如黄原胶等、多肽、火棉胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、诸如硝酸纤维素等的纤维素等。
pH调节剂的例子包括有机酸例如柠檬酸、乳酸、酒石酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸等，有机酸盐例如焦磷酸钠等，无机碱例如氢氧化钠等，诸如二异丙醇胺、三乙醇胺等的有机胺等。
抗氧化剂的例子包括二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、α-生育酚、赤藻糖酸、焦亚硫酸钠、抗坏血酸钠等。稳定剂的例子包括EDTA-2Na等。
杀菌剂或防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸酯例如对羟基苯甲酸甲酯等、苯甲醇、脱氢乙酸钠、山梨酸等。用于维持形状的试剂的例子包括植物衍生的糊精蔗糖酯等。补水剂的例子包括糖类例如透明质酸钠、硫酸软骨素钠、糖基海藻糖、木糖醇、山梨醇等，蛋白质和氨基酸例如胶原、精氨酸、水解蚕丝、丝胶蛋白(Sericin)等，乳酸钠、下述植物提取组分等。皮肤保护剂的例子包括维生素衍生物例如核黄素磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸镁、氰钴胺等，多酚例如葡糖基芦丁等，羟脯氨酸或其衍生物例如羟脯氨酸、二棕榈酰羟脯氨酸等，神经酰胺、氨基己酸、硅氧烷衍生物例如硬脂氧基甲基聚硅氧烷、三甲基硅烷氧基硅酸酯等，糖脂例如脑苷酯等。
清凉剂的例子包括薄荷(1-薄荷醇)、樟脑、乙醇、桉树油等。着色剂并无具体限制，并且可以提及例如Red No.202、氧化铁等。螯合剂的例子包括EDTA-2Na(EDTA盐)、依替膦酸四钠、三磷酸五钠、三胺五乙酸五钠等。润滑剂的例子包括硅石、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
还可以加入角质层乳化剂例如尿素、有机酸酯(邻苯二甲酸二乙酯等)、有机酸(乳酸等)、脂肪和油(鲸蜡、胆固醇等)等。血液循环促进剂的例子包括苯甲基尼古丁、肝素类似物质、辣椒(chili pepper)等。收敛剂的例子包括氯化铝、尿囊素铝等。组织修复促进剂的例子包括氯羟基尿囊素(allnatoinate)、氯化溶菌酶等。止汗剂的例子包括铝、锆或锌的无机盐和有机盐或复合物及其混合物等，例如铝盐、锆盐等(例如，卤化铝、羟基卤化铝、卤氧化锆、羟基卤化锆及其混合物)、柠檬酸、乳酸、曲酸、薄荷醇等。
植物提取组分的例子包括芦荟提取物、黄芩(Scutellaria baicalensis)根提取物、桑树提取物、桃(Prunus persica)叶提取物、栀子(Gardeniaflorida)叶提取物、刺五加(Eleutherococcus)提取物、黄柏皮(Phellodendron bark)提取物、金丝桃(Hypericum perforatum)提取物、碾米提取物、绿茶提取物、甘草(Glycyrrhiza)提取物、海藻提取物、丁香提取物、日本当归提取物、辣椒提取物、迷迭香叶油等。
动物提取组分的例子等包括植物蠕虫提取物、蜂乳提取物等。
作为用于药物产品或化妆品等的这些药学上可接受的添加剂，可以使用通常用于制剂的那些。
非限制性地，作为本发明用于治疗真菌性皮炎的组合物的优选实施方案的更具体洗剂均一地包含(1)0.5-3质量％的以基本上溶解状态的鲁利康唑、(2a)5-10质量％的己二酸二异丙酯、(2b)2-8质量％的中链甘油三酯、(3)以质量比2∶1至0.6∶1的混合比(聚山梨醇酯：脱水山梨醇单硬脂酸酯)总量0.5-3质量％的聚山梨醇酯和脱水山梨醇单硬脂酸酯、(4)水、(5a)0.3-1.5质量％的十六十八醇、(5b)0.15-0.35质量％的黄原胶、和(6)3-10质量％的1，3-丁二醇。
洗剂可以通过一般用于生产药物制剂等的生产方法来获得，并且其溶解步骤、混合步骤和乳化步骤可以在照常规用于配制药物制剂的真空乳化机中执行，并且在减压下(约40至60cmHg)使用锚式搅拌机或均质机。
当本发明用于治疗真菌性皮炎的组合物用于具有毛发的皮肤例如头皮时，希望具有适合于良好扩展性无滴下物的粘性。
制备的洗剂具有在约20℃下不超过4,000mPa.s、优选不超过2,000mPa.s的粘性，如通过旋转粘度计测量的，其中后者特别显示适合于应用于广泛范围的头皮的性质。乳化状态可以在25℃保存至少一年，而无实质改变，并且即使当产生某些沉淀物时，最初的乳化状态可以通过温和摇动(用手摇动几次)容易地恢复。
其为关于本发明用于真菌性皮炎的治疗剂的应用靶的真菌性皮炎的致病性真菌并无具体限制，只要它属于一般真菌定义。所谓的酵母样真菌是重要的，并且马拉色氏霉菌属是重要的。更具体而言，可以提及例如局限马拉色氏霉菌、球形马拉色氏霉菌和斯洛非马拉色氏霉菌(Malassezia slooffiae)等。特别重要的是局限马拉色氏霉菌和球形马拉色氏霉菌。真菌性皮炎包括脂溢性皮炎。真菌性皮炎的其他实施方案的例子包括主要由细菌例如痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium aches)等(例如，痤疮)引起的那些，其中局限马拉色氏霉菌等同时存在等。
其为关于本发明用于真菌性皮炎的治疗剂的应用靶的真菌性皮炎并无具体限制，只要它是由真菌引起的炎症状态中的皮肤，并且可以是人皮肤或其他动物例如哺乳动物等的皮肤。例如，它对于治疗称为犬和猫的马拉色氏病(malasseziosis)疾病有效。那些所谓的特异性皮炎也包括由马拉色氏霉菌属引起的那些，并且可以应用本发明用于真菌性皮炎的治疗剂。优选靶包括称为脂溢性皮炎的皮炎，其中皮肤表面的脂肪含量是比较高的，以及其中马拉色氏霉菌属真菌优选生活的皮炎。在细菌性皮炎中，它还可以作为助剂用于其中真菌组合感染的位点。即使在此种情况下，也可以预先在用于真菌性皮炎的试剂中加入抗菌剂活性成分。
在涉及马拉色氏霉菌属真菌的体外(体外)效果测试中，优选使用包括脂质的培养条件。然而，脂质单独的简单增加有时无法测量药剂的效应。虽然用于测试的培养基并无具体限制，例如，它优选是改良Leeming(Leeming和Notman)培养基。更稳定的评估可以通过调整待加入的脂质种类和量来执行，依赖于测试活性成分和马拉色氏霉菌属真菌的组合等。
在使用动物的模型测试中，动物并无具体限制。然而，具有在脂质分泌等方面类似于人皮肤的皮肤的动物是优选的，并且适合于功效评估的动物是有利的。例如优选使用豚鼠。需要时，可以以更大的量给予脂肪含量和糖含量，并且皮脂分泌也可以通过施用硫酸锌等得到促进。
实施例
虽然下文公开了本发明用于真菌性皮炎的药剂的具体组合物例子、其物理化学性质评估方法及其生物效应测试方法，但本发明并不限制于其。
组合物生产实施例
实施例1
组分                                  (wt％)
                                             
鲁利康唑                              1.00
十六十八醇                            1.00
己二酸二异丙酯                        7.00
中链甘油三酯                          6.00
聚山梨醇酯60                          1.50
脱水山梨醇单硬脂酸酯                  0.75
苯甲醇                                1.00
1，3-丁二醇                 5.00
对羟基苯甲酸甲酯            0.14
二丁基羟基甲苯              0.02
黄原胶                      0.20
纯净水                      76.39
                                     
总计                        100.00
使上述组分混合以产生洗剂制剂。
实施例2
组分                        (wt％)
                                     
鲁利康唑                    1.00
十六十八醇                  1.00
己二酸二异丙酯              9.00
中链甘油三酯                4.00
聚山梨醇酯60                0.70
脱水山梨醇单硬脂酸酯        1.18
苯甲醇                      1.00
1，3-丁二醇                 5.00
对羟基苯甲酸甲酯            0.14
二丁基羟基甲苯              0.02
黄原胶                      0.20
纯净水                      76.76
                                     
总计                        100.00
使上述组分混合以产生洗剂制剂。
实施例3
组分                        (wt％)
                                      
鲁利康唑                    1.00
十六十八醇                  1.00
己二酸二异丙酯              9.00
中链甘油三酯                4.00
聚山梨醇酯60                0.55
脱水山梨醇单硬脂酸酯        0.40
苯甲醇                      1.00
1，3-丁二醇                5.00
对羟基苯甲酸甲酯           0.14
二丁基羟基甲苯             0.02
黄原胶                     0.20
纯净水                     77.69
                                 
总计                       100.00
使上述组分混合以产生洗剂制剂。
实施例4
组分                       (wt％)
                                    
鲁利康唑                   1.00
十六十八醇                 0.50
己二酸二异丙酯             9.00
中链甘油三酯               4.00
聚山梨醇酯60               0.55
脱水山梨醇单硬脂酸酯       0.40
苯甲醇                     1.00
1，3-丁二醇                5.00
对羟基苯甲酸甲酯           0.14
二丁基羟基甲苯             0.02
黄原胶                     0.30
纯净水                     78.09
                                 
总计                       100.00
使上述组分混合以产生洗剂制剂。
实施例5
组分                       (wt％)
                                    
鲁利康唑                   1.00
十六十八醇                 1.00
己二酸二异丙酯             9.00
中链甘油三酯               4.00
聚山梨醇酯60               1.10
脱水山梨醇单硬脂酸酯       0.75
苯甲醇                     1.00
1，3-丁二醇                 5.00
对羟基苯甲酸甲酯            0.14
二丁基羟基甲苯              0.02
黄原胶                      0.30
纯净水                      76.69
                                   
总计                        100.00
使上述组分混合以产生洗剂制剂。
实施例6
组分                        (wt％)
                                   
鲁利康唑                    1.00
十六十八醇                  1.00
己二酸二异丙酯              7.00
中链甘油三酯                4.00
聚山梨醇酯60                0.85
脱水山梨醇单硬脂酸酯        0.60
苯甲醇                      1.00
1，3-丁二醇                 5.00
对羟基苯甲酸甲酯            0.14
二丁基羟基甲苯              0.02
黄原胶                      0.20
纯净水                      79.19
                                    
总计                        100.00
使上述组分混合以产生洗剂制剂。
实施例7
组分                        (wt％)
                                   
鲁利康唑                    1.00
十六十八醇                  0.50
己二酸二异丙酯              9.00
中链甘油三酯                4.00
聚山梨醇酯60                0.55
脱水山梨醇单硬脂酸酯        0.40
苯甲醇                      1.00
1，3-丁二醇                 5.00
对羟基苯甲酸甲酯            0.14
二丁基羟基甲苯              0.02
黄原胶                      0.25
纯净水                      78.14
                                 
总计                        100.00
使上述组分混合以产生洗剂制剂。
实施例8
组分                        (wt％)
                                   
鲁利康唑                    1.00
十六十八醇                  1.00
己二酸二异丙酯              9.00
中链甘油三酯                4.00
聚山梨醇酯60                1.10
脱水山梨醇单硬脂酸酯        0.75
苯甲醇                      1.00
1，3-丁二醇                 5.00
对羟基苯甲酸甲酯            0.14
二丁基羟基甲苯              0.02
黄原胶                      0.20
纯净水                      76.79
                                  
总计                        100.00
使上述组分混合以产生洗剂制剂。
实施例9
组分                        (wt％)
                                  
鲁利康唑                    1.00
十六十八醇                  1.00
己二酸二异丙酯              8.00
中链甘油三酯                4.00
聚山梨醇酯60                0.60
脱水山梨醇单硬脂酸酯        0.50
苯甲醇                      1.00
1，3-丁二醇                7.00
对羟基苯甲酸甲酯           0.14
二丁基羟基甲苯             0.02
黄原胶                     0.30
纯净水                     76.44
                                
总计                       100.00
使上述组分混合以产生洗剂制剂。
比较实施例1
组分                       (wt％)
                                  
鲁利康唑                   1.00
十六十八醇                 1.00
癸二酸二乙酯               9.00
中链甘油三酯               4.00
聚山梨醇酯60               3.00
脱水山梨醇单硬脂酸酯       0.75
苯甲醇                     1.00
丙二醇                     5.00
对羟基苯甲酸甲酯           0.14
二丁基羟基甲苯             0.02
黄原胶                     0.20
纯净水                     74.89
                                   
总计                       100.00
使上述组分混合以产生洗剂制剂。
比较实施例2
组分                       (wt％)
                                  
鲁利康唑                   1.00
十六十八醇                 1.00
癸二酸二乙酯               3.00
中链甘油三酯               4.00
聚山梨醇酯60               3.00
脱水山梨醇单硬脂酸酯       0.75
苯甲醇                     1.00
丙二醇                      5.00
对羟基苯甲酸甲酯            0.14
二丁基羟基甲苯              0.02
黄原胶                      0.20
纯净水                      80.89
                                     
总计                        100.00
使上述组分混合以产生洗剂制剂。
比较实施例3
组分                        (wt％)
                                   
鲁利康唑                    1.00
十六十八醇                  1.00
己二酸二异丙酯              9.00
中链甘油三酯                4.00
聚山梨醇酯60                3.00
脱水山梨醇单硬脂酸酯        0.75
苯甲醇                      1.00
1，3-丁二醇                 5.00
对羟基苯甲酸甲酯            0.14
二丁基羟基甲苯              0.02
黄原胶                      0.20
纯净水                      74.89
                                 
总计                        100.00
使上述组分混合以产生洗剂制剂。
比较实施例4
组分                        (wt％)
                                   
鲁利康唑                    1.00
十六十八醇                  1.00
己二酸二异丙酯              5.00
中链甘油三酯                8.00
聚山梨醇酯60                3.00
脱水山梨醇单硬脂酸酯        0.75
苯甲醇                      1.00
1，3-丁二醇                 5.00
对羟基苯甲酸甲酯            0.14
二丁基羟基甲苯              0.02
黄原胶                      0.20
纯净水                      74.89
                                  
总计                        100.00
使上述组分混合以产生洗剂制剂。
比较实施例5
组分                        (wt％)
                                  
鲁利康唑                    1.00
十六十八醇                  1.00
己二酸二异丙酯              9.00
中链甘油三酯                4.00
聚山梨醇酯60                2.60
脱水山梨醇单硬脂酸酯        1.15
苯甲醇                      1.00
·3-丁二醇                  5.00
对羟基苯甲酸甲酯            0.14
二丁基羟基甲苯              0.02
黄原胶                      0.20
纯净水                      74.89
                                     
总计                        100.00
使上述组分混合以产生洗剂制剂。
比较实施例6
组分                        (wt％)
                                   
鲁利康唑                    1.00
十六十八醇                  1.50
己二酸二异丙酯              9.00
中链甘油三酯                4.00
聚山梨醇酯60                1.10
脱水山梨醇单硬脂酸酯        0.75
苯甲醇                      1.00
1，3-丁二醇              5.00
对羟基苯甲酸甲酯         0.14
二丁基羟基甲苯           0.02
黄原胶                   0.20
纯净水                   76.29
总计                     100.00
使上述组分混合以产生洗剂制剂。
稳定性(乳化性、物理性能、组分)评估测试
在各种贮存条件下执行静置稳定性测试。执行其中在-20℃至60℃的不同温度条件下重复贮存和温度改变的循环测试。
结果(视觉)
表1
  结晶   粘性改变
  实施例1   -   -
  实施例2   -   -
  实施例3   -   -
  实施例4   -   -
  结晶   粘性改变
  实施例5   -   -
  实施例6   -   -
  实施例7   -   -
  实施例8   -   -
  实施例9   -   -
  比较实施例1   -   -
  比较实施例2   ++   -
  比较实施例3   -   -
  比较实施例4   +   -
  比较实施例5   -   -
  比较实施例6   -   胶凝作用
功效评估测试
功效评估测试1。通过琼脂平板培养基培养测量最小抑制浓度
使用改良Leeming(Leeming和Notman)琼脂培养基(m-LNA，不加入乳)，通过琼脂稀释法测量最小抑制浓度(MIC)。
关于培养基的参考出版物：Takamasa Kaneko等人，Vital growthfactor Malassezia species on modified CHROM agar Candida，MedicalMyc0l.December 200543，第699-704页。
(1)使用的药剂
作为1％鲁利康唑乳膏和1％酮康唑乳膏，购买且使用商购可得的制剂。
(2)使用的菌株
作为局限马拉色氏霉菌(局限马拉色氏霉菌)，使用由Tokyo MedicalUniversity Department of Dermatology和Teikyo University Institute ofMedical Mycology分离且鉴定的临床分离物的10种菌株(R-1至R-10)。
(3)方法
琼脂稀释法。用于评估的培养天数是5或6天。
(4)结果
包含鲁利康唑的制剂在所有菌株中显示高活性。MIC是0.004至0.016μg/mL(MIC90 0.008μg/mL)，这是酮康唑乳膏(MIC900.016μg/mL)的约2倍活性。
功效评估测试2。对豚鼠脂溢性皮炎模型的治疗效果
使用局限马拉色氏霉菌(局限马拉色氏霉菌)作为致病性真菌制备豚鼠脂溢性皮炎模型，并且评估1％鲁利康唑的皮肤症状改善效果和真菌学治疗效果。作为比较药物，使用2％酮康唑乳膏。
材料与方法
(1)使用的药剂
鲁利康唑由申请人制备，并且作为2％酮康唑，购买且使用商购可得制剂。
(2)使用的菌株
作为局限马拉色氏霉菌，使用由Teikyo University Institute ofMedical Mycology分离且鉴定的临床分离物(R-4)。加入2.5mL改良Leeming(Leeming和Notman)液体培养基(m-LN.包含橄榄油)/1g湿重预培养菌株，用于在其中悬浮以产生接种物。
(3)使用的动物
使用雄性Hartley豚鼠(在接种时6周大)。
(4)方法
刮掉动物背部上的毛发，并且2个接种位点(直径2cm)对称地放置在背部皮肤每一侧上。将接种物(0.1mL)应用于每个位点连续7天。药剂从接种完成的第二天起以0.1mL/接种位点/天应用3天，并且在应用完成后5天，处死动物并且收集皮肤。实验自始至终从接种开始当天到处死当天观察皮肤症状，并且通过使用评分进行记录。根据常规方法将收集的皮肤制备成石蜡包埋的切片，并且通过PAS(过碘酸-Schiff染色)染色，以在光学显微镜下鉴定真菌且观察。从一个末端到另一个末端顺次观察皮肤切片，并且通过表中显示的标准评估真菌含量。测定在每个切片中的真菌检测频率。
皮肤症状和组织病理学真菌的观察结果显示于图1和图2中。
症状评分
0正常(未观察到局部损伤)。
1在感染部位呈岛状的少数丘疹红斑。
2丘疹红斑是显著的，在斑疹中的局部肿胀和某些鳞屑。
3在整个感染局部位点中可见肿胀，并且扩展至周围皮肤；强烈鳞屑；有时伴随侵袭流体固化且与毛发附着。
4肿胀是显著的，有时伴随痂形成；鳞屑是显著的且与毛发附着。
结果
鲁利康唑改善皮肤症状并且显示真菌治愈，这通过与对照药剂比较是优良的。
药物保留(在豚鼠角质层中的药物保留测试)
实验方法
清洁豚鼠的2个后爪足底，并且将药剂应用于整个足底表面。最后一次应用的第二天，擦拭后爪足底，并且通过除去收集足底角质层。使角质层干燥，并且提取且通过HPLC定量药物。
结果
实施例1至9显示与鲁利康唑乳膏等价的药物保留。
皮肤初步刺激测试
将应用药剂的绒布放置在日本白兔的正常和擦伤背部皮肤上，并且封闭敷药24小时(封闭贴剂)。处理后，1、24、48和72小时后进行观察(红斑、水肿)。
排序   症状
0    无刺激性。
1    轻微刺激。
2    轻微至中等刺激。
3    中等刺激。
4    中等至强烈刺激。
5    强烈刺激。
结果
实施例1        2
实施例2        2
实施例3        1
实施例4        1
实施例5        2
实施例6        1
实施例7        1
实施例8        2
实施例9        1
比较实施例1    3
比较实施例2    3
比较实施例3    3
比较实施例4    3
比较实施例5    3
比较实施例6    2
工业可应用性
本发明用于真菌性皮炎的治疗剂显示针对引起各种类型皮炎的真菌包括局限马拉色氏霉菌的高效果。特别地，包含鲁利康唑作为活性成分的用于真菌性皮炎的治疗剂显示对于脂溢性皮炎的高治疗效果。由于患有炎症皮肤的轻刺激性，本发明用于真菌性皮炎的治疗剂组合物易于应用，易于应用于具有毛发的头皮皮肤，具有良好的可用性，在组合物的长期保存过程中是物理和化学上稳定的，并且当使用时，在活性成分在皮肤角质层中的保留方面是优良的，其中效应在抑制真菌生长和抑制炎症方面是优良的。
本申请基于日本专利申请号2007-219333和2007-292284，其内容全部包含在本说明书中。
尽管本发明已通过参考本发明的优选实施方案进行呈现或描述，然而，本领域普通技术人员应当理解，可以对形式和细节进行各种修饰而不背离如所附权利要求中所述的本发明范围。说明书中指出或引用的所有专利、专利出版物和其他出版物在此通过参照整体引入。

Claims (22)

1.一种用于真菌性皮炎的治疗剂，其包括鲁利康唑或其药学上可接受的盐作为活性成分。
2.根据权利要求1的治疗剂，其是用于脂溢性皮炎的治疗剂。
3.根据权利要求1或2的治疗剂，其中所述致病性真菌是马拉色氏霉菌属真菌。
4.根据权利要求3的治疗剂，其中所述马拉色氏霉菌属真菌是局限马拉色氏霉菌和/或球形马拉色氏霉菌。
5.一种用于治疗真菌性皮炎的组合物，其包括(1)以基本上溶解状态的鲁利康唑或拉诺康唑或其药学上可接受的盐作为活性成分、(2)油性基质、(3)相对于组合物总量0.5-3质量％的乳化剂、(4)水和(5)相对于组合物总量0.5-1.5质量％的乳化稳定剂。
6.根据权利要求5的组合物，其进一步包括(6)增溶剂。
7.根据权利要求5或6的组合物，其具有洗剂的剂型。
8.根据权利要求5至7中任何一项的组合物，其包括以质量比2∶1至0.6∶1的混合比(聚山梨醇酯：脱水山梨醇单硬脂酸酯)，以相对于组合物总量0.5-3质量％的量的聚山梨醇酯和脱水山梨醇单硬脂酸酯作为乳化剂。
9.根据权利要求6至8中任何一项的组合物，其包括相对于组合物总量3-10质量％的1，3-丁二醇作为增溶剂。
10.根据权利要求6至9中任何一项的组合物，其包括相对于组合物总量0.3-1.3质量％的十六十八醇和相对于组合物总量0.15-0.35质量％的黄原胶作为乳化稳定剂。
11.根据权利要求5的组合物，其包括(1)0.5-3质量％的以基本上溶解状态的鲁利康唑或拉诺康唑、(2a)5-10质量％的己二酸二异丙酯、(2b)2-8质量％的中链甘油三酯、(3)以质量比2∶1至0.6∶1的混合比(聚山梨醇酯：脱水山梨醇单硬脂酸酯)总量0.5-1.5质量％的聚山梨醇酯和脱水山梨醇单硬脂酸酯、(4)水、(5a)0.3-1.3质量％的十六十八醇、(5b)0.15-0.3质量％的黄原胶、和(6)3-10质量％的1，3-丁二醇。
12.根据权利要求11的组合物，其具有洗剂的剂型。
13.根据权利要求5至12中任何一项的组合物，其中所述真菌性皮炎是脂溢性皮炎。
14.一种用于治疗真菌性皮炎的方法，其包括给需要治疗真菌性皮炎的靶施用有效量的根据权利要求5的组合物。
15.一种用于治疗真菌性皮炎的方法，其包括给需要治疗真菌性皮炎的靶施用有效量的鲁利康唑或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15的方法，其中所述真菌性皮炎是脂溢性皮炎。
17.根据权利要求16的方法，其中所述致病性真菌是马拉色氏霉菌属真菌。
18.根据权利要求17的方法，其中所述马拉色氏霉菌属真菌是局限马拉色氏霉菌和/或球形马拉色氏霉菌。
19.鲁利康唑或其药学上可接受的盐用于作为用于真菌性皮炎的治疗剂的用途。
20.根据权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述真菌性皮炎是脂溢性皮炎。
21.根据权利要求19或20的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述致病性真菌是马拉色氏霉菌属真菌。
22.根据权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述马拉色氏霉菌属真菌是局限马拉色氏霉菌和/或球形马拉色氏霉菌。
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