CN110538313A - 一种广谱抗马拉色菌的天然产物组合物及应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种广谱抗马拉色菌的天然产物组合物，由环庚三烯酚酮、肉桂醛、乳链菌肽组成。经体外药敏实验证明环庚三烯酚酮、肉桂醛、乳链菌肽对马拉色菌有显著抑制作用，且三者两两之间有协同或相加作用，其复配可降低药物的用量、增强杀菌效果并防止耐药发生。该组合物可制备为药物、日化产品，用于治疗马拉色菌引起的皮肤疾病，如脂溢性皮炎、头皮屑等。相比合成药物，本天然产物组合物具有抗菌力强、天然无毒、性质稳定、对环境损害小、低刺激、效果显著等优势，应用前景广阔。

Description

一种广谱抗马拉色菌的天然产物组合物及应用

技术领域

本发明属于医药和化妆品领域，具体涉及一种广谱抗马拉色菌的天然产物组合物，该组合物由环庚三烯酚酮、肉桂醛和乳链菌肽等成分组成，可制备成能预防或治疗马拉色菌引起皮肤疾病的药物和日化产品。

背景技术

马拉色菌(Malassezia)属于担子菌门、外担子菌纲、马拉色菌目、马拉色菌科、马拉色菌属。1874年，法国科学家路易斯-查理·马拉色首次发现马拉色菌属，之后，人们在温血动物及人的皮肤上又发现了其他马拉色菌。目前为止，共发现了17个种类，常见的有糠秕马拉色菌(M.furfur)、厚皮马拉色菌(M.pachydermatis)、球型马拉色菌(M.globosa)、限制性马拉色菌(M.restricta)、斯洛菲马拉色菌(M.slooffiae)、合轴马拉色菌(M.sympodialis)、钝型马拉色菌(M.obtusa)等。马拉色菌是嗜脂性条件致病菌，除了厚皮马拉色菌可以脱离脂类生存，其余种类均需有脂源存在，因此，菌群多寄生在人类或动物皮脂腺体较多，分泌较为旺盛的头皮、面部、胸部、背部、腋窝和腹股沟区域。大量研究表明，马拉色菌与多种皮肤病如花斑藓(PV)、马拉色菌毛囊炎(MF)、脂溢性皮炎/头皮屑(SD/D)、特应性皮炎(AD)、牛皮癣的发病相关。

关于抗马拉色菌的研究，目前已有许多报道，如专利CN104688744A公开的脂肪酶抑制剂，能够抑制球形马拉色菌偏甘油脂肪酶SMG1的活性；专利CN1562079A公开的广谱抑菌、杀菌银离子纳米孔材料对糠秕马拉色菌、合轴马拉色菌和球形马拉色菌有较强的抑菌作用；Alfonso Javier Carrillo-Munoz等人(Alfonso Javier Carrillo-Munoz,Rojas F,Tur-Tur C,et al.In vitro antifungal activity of topical and systemicantifungal drugs against Malassezia species[J].Mycoses,2013,56(5):571-575.)研究了16种临床用药的抗马拉色菌活性，结果表明唑类药物尤其是酮康唑和伏立康唑显示出显著的体外抗马拉色菌活性。此外，吡啶硫酮锌、硫化硒等也有一定的抗马拉色菌活性；专利CN109562284A公开的抗微生物组合物，联合使用抗头皮屑剂吡啶硫酮锌和特定类型的二苯甲酮化合物，具有协同抑制糠秕马拉色菌生长的作用；专利WO2002072048A2公开了一种含环庚三烯酚酮的二价金属盐的药物组合物，用于治疗头皮脱屑和脱发，特别是由真菌马拉色菌引起的脱屑和脱发。张志宏等人(张志宏,孙博,金艺鹏,et al.17种中药活性成分对犬马拉色菌体外药敏试验[J].中国兽医杂志,2010,46(3):73-74.)研究了17种中药活性成分对犬外耳炎分离的4种马拉色菌的体外药敏试验，同时以临床常用抗真菌药氟康唑、酮康唑、特比奈芬做为对照，观察抑菌效果，结果表明肉桂醛、柠檬醛和丁香酚对马拉色菌具较强抑制作用，尤以肉桂醛抑菌效果最好，其效果稍逊于酮康唑、氟康唑。

目前应用较广、对马拉色菌具有良好抗真菌活性的抗真菌剂仅限于酮康唑、伊曲康唑等几种，但已有研究发现马拉色菌对酮康唑等西药产生了抗性，且存在致敏性、副作用等问题，急需替代药物。而天然产物温和安全、有良好抑菌活性的特点，筛选具有抗马拉色菌活性的天然产物并将其应用于实际治疗中具有极大地科学意义和实用价值。

目前未发现具有本发明的活性物质组合的任何先前公开或使用，也没有可以组合它们以提供协同的抗微生物活性的任何指示。因此，本发明的目的是提供一种安全有效的广谱抗马拉色菌的天然产物组合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种广谱抗马拉色菌的天然产物组合物，该组合物由环庚三烯酚酮、肉桂醛、乳链菌肽组成。各组分质量百分含量为环庚三烯酚酮14％-40％，肉桂醛40％-73％，乳链菌肽9％-29％，优选各组分复配质量比例为环庚三烯酚酮：肉桂醛：乳链菌肽＝4：5：2。所述的广谱抗马拉色菌，包含但不限于糠秕马拉色菌CBS1878、球形马拉色菌CBS7966、斯洛菲马拉色菌CBS7956、合轴马拉色菌CBS7222、钝型马拉色菌CBS7876。

本发明的另一个目的是提供该组合物在制备预防或治疗由马拉色菌引起的皮肤疾病的产品中的应用，所述皮肤疾病包括但不限于花斑藓(PV)、马拉色菌毛囊炎(MF)、脂溢性皮炎/头皮屑(SD/D)、特应性皮炎(AD)和银屑病。所述产品是药物或日化品，

本发明所述的药物或日化品的形式，由所述组合物与药物或日化品允许的辅料制成，所述药物或日化品为外用产品，外用制剂药物包括但不限于洗剂、软膏剂、乳剂或喷雾剂；日化品包括但不限于洗发水、护发素、膏霜、洗手液、沐浴露或乳液、香皂。在所述的药物或日化品中，药物或日化品中组合物的质量百分含量为0.00001％-99％，优选0.01％-10％。

本发明的研究过程为，查阅相关书籍和文献资料，选择出具有潜在抗马拉色菌活性的天然成分；参照临床实验室标准协会(CISI)制订的M27-A3方案(酵母菌微量稀释法)进行体外药敏实验；用棋盘法对抗菌活性优异的天然产物进行联合药效研究，并确定组合物组分及其占比。

酵母微量稀释法选用的培养基是尿素肉汤培养基，原理是马拉色菌的尿素酶可分解尿素产生大量的氨气，使培养基pH升高，可用酚红指示剂测出；培养温度是30-37℃，优选35℃；培养时间是1d-4d，优选2d；最终菌浓度是(0.5-2.5)×10³-(0.5-2.5)×10⁵CFU/mL，优选(0.5-2.5)×10⁴CFU/mL。

经过对大量天然产物的活性筛选，得到抗菌活性优异的三种天然产物为：环庚三烯酚酮、肉桂醛、乳链菌肽，MIC分别为3.91-7.81μg/mL、31.25-62.50μg/mL、3.91-7.81μg/mL，与阳性对照药己脒定(二羟乙基磺酸盐)MIC 7.81-62.50μg/mL相比，有相当或更优异的抑菌活性。尤其对于合轴马拉色菌，环庚三烯酚酮、乳链菌肽(MIC均为7.81μg/mL)抑菌活性显著优于己脒定(二羟乙基磺酸盐)(MIC为62.50μg/mL)。

本研究进一步以Hacat人皮肤表皮细胞(ATCC-1295)为模型，评价了环庚三烯酚酮、肉桂醛、乳链菌肽和几种阳性对照物(吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺盐、己脒定二(羟乙基磺酸)盐)的细胞毒性。结果表明，相对于阳性对照药物，环庚三烯酚酮、肉桂醛、乳链菌肽对人皮肤表皮细胞毒性仅为几种阳性对照物质的1/125到1/4，毒性更小、安全性更高。

进一步，对三种天然产物进行的联合用药药效研究为：采用棋盘法对环庚三烯酚酮、肉桂醛、乳链菌肽三者之间的联合作用进行研究，并通过部分抑菌浓度指数法(FICI)反映联合用药的效果。环庚三烯酚酮与肉桂醛、环庚三烯酚酮与乳链菌肽、肉桂醛与乳链菌肽的FICI分别为0.75、0.25、0.5625，联合作用分别是相加作用、协同作用、相加作用，联合作用结果表明其复配可降低药物的用量、增强杀菌效果并防止耐药发生。目前为止尚未发现具有本发明的活性物质组合的任何先前公开或使用，也没有可以组合它们以提供协同的抗微生物活性的任何指示，本发明首次发现环庚三烯酚酮、肉桂醛、乳链菌肽组方抗马拉色菌的合理有效性。

上述组合物中各组分质量百分含量为环庚三烯酚酮14％-40％，肉桂醛40％-73％，乳链菌肽9％-29％时，有显著增强的抑菌作用，优选复配比例为环庚三烯酚酮：肉桂醛：乳链菌肽＝4：5：2。

与已知的文献对比，李焯轩等人(李焯轩,李明,黄小珊,et al.肉桂油对致痤疮菌抑制作用的研究[J].广东药科大学学报,2018,34(06):61-65.)研究了肉桂油对糠秕马拉色菌的抑菌作用，结果表明肉桂油对糠秕马拉色菌具有较好的抑制效果，对糠秕马拉色菌的MIC为0.313μL/mL，但并未设置阳性对照药物，无法确定肉桂油的替代治疗价值。罗东辉等人(罗东辉,王侠生,章强强,et al.肉桂醛和茴香醛抗糠秕孢子菌活性检测及电镜观察[J].上海医科大学学报,1999(1):70-70.)也对肉桂油中的成分肉桂醛进行了抗糠秕马拉色菌的研究，测得肉桂醛的抑菌MIC为62.5-500μg/mL，但同样未设置阳性对照药物。张志宏等人(张志宏,孙博,金艺鹏,et al.17种中药活性成分对犬马拉色菌体外药敏试验[J].中国兽医杂志,2010,46(3):73-74.)系统地研究了17种中药活性成分对犬外耳炎分离的4种马拉色菌的体外药敏试验，同时以临床常用抗真菌药氟康唑、酮康唑、特比奈芬做为对照，观察抑菌效果，结果表明肉桂醛、柠檬醛和丁香酚对马拉色菌具较强抑制作用，尤以肉桂醛抑菌效果最好，MIC为2.0-3.9μg/mL，其效果稍逊于酮康唑、氟康唑，但未涉及肉桂醛和其他活性成分的复配研究。最近，J.X.F.Sim等人(Sim J X F,Khazandi M,Pi H,etal.Antimicrobial effects of cinnamonessential oil and cinnamaldehyde combinedwith EDTA against canine otitis externa pathogens[J].Journal of AppliedMicrobiology,2019,127.)对肉桂精油、肉桂醛单独及联合EDTA抗马拉色菌的活性进行了研究，但未显示出肉桂精油、肉桂醛与EDTA有抗马拉色菌的协同作用。专利WO2002072048A2公开了一种含环庚三烯酚酮的二价金属盐的药物组合物，用于治疗头皮脱屑和脱发，特别是由真菌马拉色菌引起的脱屑和脱发，是本发明研究的对象环庚三烯酚酮的衍生物，但未有相关复配研究。

综上，因目前对于马拉色菌体外药敏实验尚无统一的标准化实验方案，各研究选择的实验方法、培养基、菌种有差异，难以统一比较各抑菌成分活性强弱。虽然环庚三烯酚酮、肉桂醛、乳链菌肽的抗马拉色菌活性或有报道，但对其抑菌活性尚未进行过统一评价，且无相关联合用药的报道。本发明系统研究了多种天然产物对马拉色菌的抑菌活性，发现环庚三烯酚酮、肉桂醛、乳链菌肽抑菌活性相当或优于阳性对照药己脒定(二羟乙基磺酸盐)，并首次对环庚三烯酚酮、肉桂醛、乳链菌肽的联合用药效果进行研究，发现了三者具有协同增效的效果，得到了一种广谱抗马拉色菌活性的组合物，最佳质量配比为环庚三烯酚酮：肉桂醛：乳链菌肽＝4：5：2。

本发明组合物天然产物来源于金钟柏、肉桂油、乳酸菌，具有资源丰富、性质稳定、毒副作用小、效果显著等特点，经体外药敏实验发现环庚三烯酚酮、肉桂醛、乳链菌肽对马拉色菌有显著抑制作用，更进一步发现三者两两之间有协同或相加作用，其复配可降低药物的用量、增强杀菌效果并防止耐药发生。本发明的组合物该组合物可制备为药物、日化产品等，用于治疗马拉色菌引起的皮肤疾病，如脂溢性皮炎、头皮屑等。相比合成药物，本天然产物组合物具有抗菌力强、天然无毒、对环境损害小、低刺激等优势，均为临床的应用研究提供了重要依据，应用前景广阔。

附图说明

图1为实验所用的五株菌种。

图2为酮康唑、氯咪巴唑的单独用药体外药敏实验结果。

图3为乳链菌肽、环庚三烯酚酮的棋盘法体外药敏实验结果。

具体实施方式

本发明提供了一种广谱抗马拉色菌的天然产物组合物，可应用于治疗马拉色菌引起皮肤疾病的药物、日化用品等；本发明药物、日化用品中组合物的质量百分含量在0.0001％-99％范围内对马拉色菌均具有良好的抑菌作用，优选0.01-10％。

下面结合附图和实施例，对本发明作进一步的说明。下面的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：筛选具有抗马拉色菌活性的天然产物

1.实验用菌株(见图1)：(1)糠秕马拉色菌标准株(M.furfur)CBS1878，(2)球形马拉色菌标准株(M.globosa)CBS7966，(3)斯洛菲马拉色菌标准株(M.slooffiae)CBS7956，(4)合轴马拉色菌标准株(M.sympodialis)CBS7222，(5)钝型马拉色菌标准株(M.obtusa)CBS7876。所述5个菌株购自中国医学科学院皮肤病研究所。

2.实验用培养基：

(1)Leeming-Notman培养基基础(g/L)：蛋白胨10g、葡萄糖5g、酵母膏粉1g、牛胆盐4g、甘油1g、单硬脂酸甘油酯0.5g、吐温60 0.5mL、全脂牛奶粉10g、氯霉素0.05g、琼脂12g，PH 5.6±0.2。称量并溶于纯水后，加热煮沸1min，每80mL加入1.6mL橄榄油，121℃高压灭菌15min，灭菌结束后摇匀，冷却至50℃左右，无菌操作每80mL添加放线菌酮40mg，轻轻摇匀，倾注平板，备用。购于山东拓普生物工程有限公司。

(2)尿素肉汤基础(g/L)：蛋白胨1g、葡萄糖1g、氯化钠5g、磷酸氢二钠1.2g、磷酸二氢钾0.8g、酚红0.004g，PH 6.8±0.2，溶于蒸馏水后115℃高压灭菌20min，冷却至50℃以下，每100mL培养基中添加5mL 40％尿素。购于山东拓普生物工程有限公司。

3.天然产物：

通过现有技术从植物或菌体中进行提纯，或者通过化学合成方法得到的天然产物。包括香豆素类：香豆素、马栗树皮苷；单萜类：柠檬醛、香叶醇、香茅醛、香茅醇、芳樟醇、萜品醇、苧烯、麝香草酚、香芹酚、孟二醇、丁香酚、异丁香酚；倍半萜类：红没药醇、雪松醇；二萜类：穿心莲内酯、金合欢醇、植醇；三萜类：甘草次酸、熊果酸、积雪草酸、桦木脑、齐墩果酸；黄酮类：黄芩素、山奈酚、根皮素、槲皮素、芦丁；有机酸及酚类：棓酸、扁桃酸、植酸、阿魏酸、绿原酸、肉桂酸；烃类衍生物：叶醇、月桂醇、肉桂醇、肉桂醛；内酯类：香紫苏内酯、泛内酯、椰子醛、桃醛；多肽及酶类：乳链菌肽、溶菌酶、脂肪酶。尚有诸多天然产物经测试在实验浓度范围内未显示出抗马拉色菌活性，不一一列举。

4.实验方法：

(1)药液加样

①药液稀释：所有天然产物及阳性对照用二甲基亚矾(DMSO)或纯水(灭菌后使用)溶解，最大药液浓度为200mg/mL(个别溶解度小的样品浓度需视情况而定)，用相应溶剂以二倍稀释法稀释10个梯度。

②加样过程：在96孔培养板中，第1-10孔加入培养基96μL，然后加入10个梯度的药液4μL，第l孔至第10孔药液浓度由高到低，第11孔和第12孔分别加入100μL、200μL液体培养基，分别作为生长对照和空白对照，每个样品同时做3行，结果取3个数的平均值。

(2)菌液制备及接种

①菌液制备：受试菌连续传代培养2次，第2次35℃传代培养3天后，用无菌生理盐水洗脱纯化的菌落，制成菌悬液，测得OD₆₆₀为1，将菌悬液于血细胞计数板上计数调整为(1-5)×10⁶CFU/mL，然后用培养基稀释菌液100倍，其菌含量为(1-5)×10⁴。

②接种过程：96孔板1-11列各加入菌液100μL，使其最终菌浓度分别为(0.5-2.5)×10⁴CFU/mL。

4.培养及结果判读：将接种后的药敏培养板置35℃培养箱孵育，培养48h后观察结果，用视觉和分光光度计终点读数(560nm波长)检测有没有酵母生长，阳性孔显示颜色从黄色变为红色，取真菌完全受抑制(无颜色变化)的最低药物浓度的那一孔，即为其MIC。

5.实验结果：

综合各类化合物的MIC值发现，单萜类化合物具有良好的抑菌活性，MIC在62.5-500μg/mL之间，其他类化合物大部分有较弱的活性，甚至在测定的最高浓度下无活性。效果最好的为环庚三烯酚酮及乳链菌肽，MIC为3.91-7.81μg/mL，抑菌效果优于阳性对照药己脒定(二羟乙基磺酸盐)；其次为肉桂醛，其抑菌浓度为31.25-62.5μg/mL，其对斯洛菲及钝型马拉色菌的抑菌效果较弱。

实施例2：天然产物与阳性药的细胞毒性

细胞株：Hacat(人皮肤表皮细胞)ATCC-1295，上海相宜本草有限公司提供。

实验材料及试剂：96孔板、CO₂培养箱、酒精灯、移液枪、酶标仪、CCK-8等。

实验方法：

1.收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，96孔板每孔加入90μL，使待测细胞密度至(1000-10000)/孔。

2.5％CO2，37℃培养细胞72小时。

3.加入10μL不同浓度的待测物质，将培养板在培养箱孵育24小时。

4.每孔加入10μL CCK-8溶液。

5.在细胞培养箱内继续孵育1小时，在450nm测定吸光度。

结果判读：

抑制率＝[(对照孔—实验孔)/(对照孔—空白孔)]×100％

实验孔含有细胞的培养基、CCK-8、待测物质；

对照孔含有细胞的培养基、CCK-8、没有待测物质；

空白孔不含细胞和待测物质的培养基、CCK-8)。

6.使用spss软件分析结果，计算IC₅₀.

结果表明，环庚三烯酚酮的IC₅₀为457.27±12.61μg/mL；肉桂醛、乳链菌肽IC₅₀＞1000μg/mL；己脒定二(羟乙基磺酸)盐的IC₅₀为137.49±17.70μg/mL；而吡啶硫酮锌、吡罗克酮乙醇胺盐的IC₅₀＜8μg/mL。以上细胞毒性结果表明，相对于阳性对照药物，环庚三烯酚酮、肉桂醛、乳链菌肽对人皮肤表皮细胞毒性仅为几种阳性对照物质的1/4到1/125，毒性更小、安全性更高。

实施例3：天然产物的两两联合用药效果

1.实验菌株(参见图1)：糠秕马拉色菌标准株(M.furfur)CBS1878

培养基：同实施例1。

实验方法：

(1)药液加样

①药液稀释：同实例1。

②加样过程：单用药药敏板同2.3.1。联合用药棋盘药敏板的制备，在96孔培养板中，第1-10孔加入培养基96μL，分横向和纵向分别加两种药物的倍比浓度药液各2μL，使两种药物在80个孔中形成不同的联用药物浓度，从左上至右下药物浓度递减，第11孔和第12孔分别加入100μL、200μL液体培养基，分别为生长对照和空白对照，每个联合用药棋盘药敏板做三个平行。

2.菌液制备及接种

①菌液制备：同实施例1。

②接种过程：同实施例1。

3.培养及结果判读同实施例1，联合用药效果评价：计算部分抑菌浓度指数(Fractional Inhibitory Concentration index，FICI)，即联合用药时各药的最低抑菌浓度分别除以各药单用时值的商的和。当FICI≤0.5时为协同作用；0.5＜FICI≤1时为相加作用；1＜FICI≤2时为无关作用；当FICI＞为拮抗作用；实验结果见图3。

4.实验结果：

表1单独用药抗糠秕马拉色菌MIC值

表2联合药敏MIC及FICI值

结果表明环庚三烯酚酮、肉桂醛、乳链菌肽三者两两之间有协同或相加作用，其中环庚三烯酚酮与乳链菌肽FICI＝0.25，有明显的协同作用，其复配可降低药物的用量、增强杀菌效果并防止耐药发生。

实施例4：三种天然产物联合用药研究

实验菌株(见图1)：糠秕马拉色菌标准株(M.furfur)CBS1878。

天然产物：以环庚三烯酚酮：乳链菌肽＝2：1作为组合A，以棋盘法对组合A与肉桂醛的联合作用进行研究。

培养基：同实施例2。

实验方法：同实施例2。

实验结果：

表3单独用药抗糠秕马拉色菌MIC值

名称	糠秕MIC(μg/mL)
		组合A	1.57
肉桂醛	31.25

表4联合药敏MIC及FICI值

在组合A：肉桂醛＝2：5，即环庚三烯酚酮：肉桂醛：乳链菌肽＝4：5：2时，组合物有最佳的协同作用。此外组方配比在环庚三烯酚酮14％-40％，肉桂醛40％-73％，乳链菌肽9％-29％范围内均有显著增强的抑菌作用。

实施例5：喷雾剂的制备

乙醇20份、甘油5份、RH-60 1.5份、环庚三烯酚酮0.8份、肉桂醛1份、乳链菌肽0.4份、维生素C1份、柠檬酸适量、去离子水余量，混合均匀后罐装。

实施例6：洗发水的制备

一种抗马拉色菌的洗发水，包括A组分和B组分，其中，A组分由月桂醇聚醚硫酸酯钠40份、椰油酰胺丙基甜菜碱6份、APG 4份、EDTA-Na₂ 0.1份、聚季铵盐-55 3份组成；B组分由环庚三烯酚酮1.6份、肉桂醛2份、乳链菌肽0.8份、柠檬酸适量、氯化铵适量、香精适量、防腐剂适量，水补至100份。

步骤如下：

(1)首先将EDTA-Na₂加入去离子水中，搅拌至溶解；

(2)将体系升温至60℃左右，依次加入A组分其他成分，搅拌至溶解；

(3)体系降至40℃，用柠檬酸调pH小于7，加入B组分其他成分，搅拌均匀即可。

实施例7：沐浴露的制备

一种抗马拉色菌的沐浴露，包括A组分和B组分，其中，A组分由月桂醇聚醚硫酸酯钠15份、椰油酰胺丙基甜菜碱5份、椰油酰胺DEA1 5份、丙二醇3份、油酸3份、EDTA-Na₂ 0.1份、聚季铵盐-39 3份组成；B组分由环庚三烯酚酮1.6份、肉桂醛2份、乳链菌肽0.8份、柠檬酸适量、氯化铵适量、香精适量、防腐剂适量，水补至100份。

步骤如下：

(1)首先将EDTA-Na₂加入去离子水中，搅拌至溶解；

(2)将体系升温至60℃左右，依次加入A组分其他成分，搅拌至溶解；

(3)体系降至40℃，用柠檬酸调pH小于7，加入B组分其他成分，搅拌均匀即可。

实施例8：喷雾剂、洗发水、沐浴露试用效果

喷雾剂、沐浴露试用：

筛选志愿者40名，均符合马拉色菌毛囊炎的诊断标准，多在其胸背、颈肩部集中发作，具有典型的皮损症状，具有小脓疱、半球形红色毛囊性丘疹及丘疱疹等症状。随机分成2组，分别试用实施例5喷雾剂和实施例7沐浴露，坚持试用1个月后，根据志愿者的自述评价效果。见表5。

疗效判定标准：①显效：治疗后患者的皮疹消失在70％以上；②有效：治疗后患者的皮疹消失在30％以上；④无效：患者的皮疹消退面积在30％以下。治疗总有效率＝(治愈+显效+有效)/总例数×100％。

洗发水试用：

筛选志愿者20名，均有头皮出油、头痒、头屑多的症状，试用实施例6的洗发水，坚持试用1个月后，根据志愿者的自述评价洗发水的效果。见表5。

疗效判定标准：①效果显著：头皮出油、头痒、头屑多的症状得到明显的改善；②有效：头皮出油、头痒、头屑多的症状稍微减少；③无效：试用前后无变化。

表5

	显效	有效	无效	总有效率
					实施例5喷雾剂	12	6	2	90％
实施例6洗发水	10	7	3	85％
					实施例7沐浴露	12	5	3	85％

以上试用结果表明，本发明的天然产物组合物通过加入一定的辅料，可制备成含该组合物的外用制剂药物、日化产品等，用于预防或治疗马拉色菌引起的皮肤疾病。

Claims (8)

1.一种广谱抗马拉色菌的天然产物组合物，其特征在于，该组合物由环庚三烯酚酮、肉桂醛、乳链菌肽组成，各组分质量百分含量为环庚三烯酚酮14％-40％，肉桂醛40％-73％，乳链菌肽9％-29％。

2.根据权利要求1所述的一种广谱抗马拉色菌的天然产物组合物，其特征在于，所述的广谱抗马拉色菌，包含但不限于糠秕马拉色菌CBS1878、球形马拉色菌CBS7966、斯洛菲马拉色菌CBS7956、合轴马拉色菌CBS7222、钝型马拉色菌CBS7876。

3.根据权利要求1所述的一种广谱抗马拉色菌的天然产物组合物，其特征在于，各组分质量比例为环庚三烯酚酮：肉桂醛：乳链菌肽＝4：5：2。

4.权利要求1所述组合物在制备预防或治疗由马拉色菌引起的皮肤疾病的产品中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述皮肤疾病包括花斑藓、马拉色菌毛囊炎、脂溢性皮炎/头皮屑、特应性皮炎和银屑病。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述产品是药物或日化品。

7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物或日化品由所述组合物与药物或日化品允许的辅料制成，在所述的药物或日化品中，组合物的质量百分含量为0.00001％-99％。

8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物或日化品为外用产品，药物的外用产品为洗剂、软膏剂、乳剂或喷雾剂；日化品的外用产品为洗发水、护发素、膏霜、洗手液、沐浴露或乳液、香皂。