CN101679487A

CN101679487A - 肽及其用途

Info

Publication number: CN101679487A
Application number: CN200880009167A
Authority: CN
Inventors: D·奥尼尔
Original assignee: NovaBiotics Ltd
Current assignee: NovaBiotics Ltd
Priority date: 2007-02-02
Filing date: 2008-01-28
Publication date: 2010-03-24
Anticipated expiration: 2028-01-28
Also published as: EP2114988A2; NZ578970A; HRP20140185T1; GB0702020D0; JP5882260B2; DK2251348T3; CA2706744A1; PL2251348T3; EP2251348A3; US20100184696A1; AU2008211789A1; US9169290B2; JP2010517988A; CY1115140T1; ES2449615T3; WO2008093060A2; AU2008211789B2; WO2008093060A3; SI2251348T1; HK1145506A1

Abstract

本发明涉及作为抗真菌剂使用的肽。其中所述肽包含5至15个碱性氨基酸序列，在所述序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。

Description

肽及其用途

发明领域

本发明涉及肽和它们在治疗真菌感染中的用途。

发明背景

全身性真菌疾病(全身性真菌病)一般是慢性的，由机会性致病真菌非常缓慢地引起，所述机会性致病真菌通常不致病，但是对易感患者是严重的威胁。易感个体是原发性(先天)免疫缺陷者，住院者或长期靠留置外科装置(如导管，希克曼(Hickman)管和中央管)维生者，经受侵入性外科技术者，以及HIV感染、免疫清除性化疗或离子辐射、皮质类固醇或其他免疫抑制药物、长时间暴露于抗微生物剂等导致的继发性免疫缺陷者。

威胁生命的全身性真菌感染是在血流、肺和其他粘膜组织、肝脏和诸如淋巴结和脾的免疫部位中的病原生物体的感染。特定真菌疾病的诊断可以通过从痰、尿、血液或骨髓中分离致病真菌，或者通过有组织侵袭证据的流行性真菌类型来进行。浅表真菌感染通常由涉及皮肤、毛发或指甲外层的皮肤真菌引起。感染可以导致轻度炎症，并引起交替的缓解和渐进性损害扩大、加深、加重的恶化。酵母和霉菌通常不在健康个体中，而仅在免疫受损的个体中引起全身性感染，但是健康个体可能遭受浅表感染。酵母感染包括口腔念珠菌病(鹅口疮)通常限于皮肤和粘膜，但是酵母感染也可能是全身性的。一般地，感染出现在腋窝、脐、腹股沟、趾间和指蹼上，表现为红斑状、通常发痒的、有渗出的斑块。鹅口疮涉及舌、口腔粘膜发炎，表现为渗出性白斑，而慢性皮肤粘膜念珠菌病特征为在前额或鼻上的变厚的红色脓疱结痂损伤。白色念珠菌(C.albicans)可以引起健康个体的阴道浅表感染；事实上，所有女性中多达四分之三的女性在她们的一生之中，会至少有一段时期患有阴道炎。这些女性大部分经历偶发性感染且对药物治疗反应好，但是在一些患者中感染是复发性或持续性的，且对药物治疗无反应。

用于由真菌(包括酵母)参与或引起的感染的治疗选择极其有限，迫切需要发现能抑制或杀死这些生物体的新疗法。

在我们的共同在审申请WO 2006/018652中，我们描述了可以用于治疗微生物感染尤其是诸如甲真菌病的皮肤真菌感染的肽的确认。对于其中描述的肽，抗微生物活性一般限于包含从28直至200或更多个碱性氨基酸的大的阳离子肽。

发明内容

本发明部分基于如下发现：5至15个之间的精氨酸残基的较小的肽具有强的杀真菌活性，因此有效治疗某些真菌感染，尤其是全身性真菌和酵母感染。并不希望受理论限制，认为，在一种作用模式中，肽能够插入到真菌带负电荷的细胞质膜中，导致细胞裂解和/或膜的完整性损坏以及随后导致微生物死亡。

根据第一方面，本发明提供作为抗真菌剂使用的肽，其中所述肽包含5至15个碱性氨基酸序列，在所述序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。

在优选肽中，碱性氨基酸选自赖氨酸、精氨酸和组氨酸，尤其是赖氨酸和精氨酸。更优选地，碱性氨基酸为精氨酸。

在此所使用的“基本上”是相对修饰语，旨在表明从所修饰的特征中允许的变异。具体地，“在所述5至15个氨基酸序列中基本上所有的氨基酸都是相同的”意味着序列中的全部或者高比例的氨基酸都是相同的。“高比例”涵盖在序列中可以存在1或2个取代。

根据本发明的肽优于超过15个氨基酸残基的相应肽，因为这些肽不存在相关的合成和细胞毒性问题。

在一个优选方面，本发明的肽包含9至15个，例如11至15个碱性氨基酸序列，在所述氨基酸序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。更优选地，本发明的肽包含9至13个例如11至13个碱性氨基酸序列，在所述序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。

因此，本发明提供作为抗真菌剂使用的包含根据式(I)的氨基酸序列的肽或其肽变体，

(X)_n (I)

其中X为精氨酸或赖氨酸之任一个，且n为5至15之间的整数。

在本发明的优选肽中，X为精氨酸。

在本发明的另一优选肽中，X为赖氨酸。

在本发明的肽中，n可以在9至15之间，如9、10、11、12、13、14或15。在本发明的优选肽中，n为11至15之间的整数，例如11至14之间的整数。优选n为13或14。更优选n为13。

在本发明的另一优选肽中，n为9至13之间的整数，例如11至13之间的整数。更优选n为9至11之间的整数。

在式(I)的肽中，X可以是D-或L-氨基酸。

在一个优选方面，本发明提供由根据式(I)的氨基酸组成的线性肽。

本发明还包括已知的异构体(结构、立体、构象和构型)和上述氨基酸的结构类似物，包括模拟肽以及经自然(如翻译后修饰)或化学修饰的肽，所述修饰包括但不限于磷酸化、糖基化、磺酰化和/或羟基化。

此外，可以修饰肽的氨基酸序列以得到肽变体。所述肽变体包括肽中至少一个(例如一个或两个)氨基酸残基取代另一个氨基酸残基，包括利用D而不是L型的取代，其中所述变体保留相应非变体肽的部分(通常至少10％)或全部生物学活性。因此本发明提供肽变体，其中式(I)中一个或更多个的赖氨酸或精氨酸残基被一个或更多个其他残基例如碱性残基如组氨酸取代。

在此所使用的术语“肽”，概括地说，是指通过肽键连接在一起的多个氨基酸残基。其与多肽和蛋白的含义相同，可替换使用。

本发明的肽一般是合成肽。所述肽可以是分离、纯化的肽或其变体，其可以例如通过固相肽合成方法、通过酶催化肽合成或借助于重组DNA技术在体外合成。

本发明的肽可以以不同的形式如游离酸、游离碱、酯和其他前药、盐和互变异构体存在，且本发明包括肽的所有变体形式。因此，本发明包括肽的盐或前药。

本发明的肽可以以药学上可接受的盐的形式给予。因此，本发明包括本发明的肽的药学上可接受的盐，其中该母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐进行修饰，所述酸式盐或碱式盐例如由如无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。这种酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、palmoate、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱式盐包括铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱成的盐如二环己基胺盐，N-甲基-D-谷氨酸盐以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等成的盐。另外，含氮的碱性基团可以被试剂季铵化，所述试剂诸如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二羟基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘，芳烷基卤化物如苯甲基和苯乙基溴以及其他。

本发明的肽或肽变体的羧基盐可以通过使肽与一当量或更多当量的期望碱相接触的常见方法制备，所述碱，例如金属氢氧化物碱如氢氧化钠；金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠或碳酸氢钠；或者胺碱如三乙胺、三乙醇胺等。

给药和药物制剂

本发明的另一方面提供包含本发明的药学上有效量的肽的药物组合物。

所述组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在此使用的短语“药学上可接受的”用于指那些在正确的医学判断范围内，适合用于与人，或者有些情况下可能是动物的组织相接触的化合物、材料、组合物和/或剂型，它们没有过过度的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比率相称。

为达到期望的效果，肽、其变体或它们的组合可以单次或多剂量给予，例如，以至少大约0.01mg/kg体重至大约500-750mg/kg体重，至少大约0.01mg/kg体重至大约300-500mg/kg体重，至少大约0.1mg/kg体重至大约100-300mg/kg体重或者至少大约1mg/kg体重至大约50-100mg/kg体重或者至少大约1mg/kg体重至大约20mg/kg体重的剂量给予，不过其他剂量也能提供有益效果。

为制备组合物，肽被合成或以其他方式获得，根据需要或期望纯化，随后冻干并使其稳定。然后可将所述肽调整至适当的浓度并任选与其它试剂组合。

因此，包含本发明的治疗肽的一种或更多种合适的单位剂型可以通过各种途径给予，所述途径包括口服、局部、肠胃外(包括皮下、静脉内、肌内和腹膜内)、阴道、直肠、皮肤、经皮、胸内、肺内和鼻内(呼吸)途径。

当本发明的治疗肽制备用于口服给药时，它们一般与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相组合形成药物制剂或单位剂型。用于口服给药，所述肽可以以粉末、颗粒形态、溶液、悬浮液或乳液存在。

包含本发明的治疗肽的药物制剂可以与常见赋形剂、稀释剂或载体一起配制并制成片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、粉剂、气雾剂等。

本发明的治疗肽还可以制成酏剂或溶液剂用于口服给药，或者制成适合肠胃外给药的溶液剂，所述肠胃外给药例如通过肌内、皮下、腹膜内或静脉内途径进行。

这些制剂可以包含本领域内熟知的药学上可接受的载体、介质(vehicle)和助剂。例如为制备溶液，可能使用除水之外的一种或更多种从生理学角度上可接受的有机溶剂，该有机溶剂选自例如丙酮、乙酸、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、乙二醇醚如商品名为“Dowanol”的产品、聚乙二醇和聚氧乙烯、短链酸的C₁-C₄烷基酯、乳酸乙酯或乳酸异丙酯、脂肪酸甘油三酯如商品名为“Miglyol”的产品、豆蔻酸异丙酯(isopropyl mytrisate)，动物、矿物和植物油以及聚硅氧烷。

还包括包含一种或更多种本发明的肽与一种或更多种其它抗真菌剂组合的产品，所述其他抗真菌剂例如多烯类如两性霉素B、两性毒素B脂质复合物(ABCD))、脂质体两性霉素B(L-AMB))和脂质体制霉菌素，唑类和三唑类如伏立康唑、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等；葡聚糖合酶抑制剂如卡泊芬净、米卡芬净(FK463))和阿尼芬净(V-echinocandin，LY303366))；灰黄霉素；烯丙胺类如特比萘芬；氟胞嘧啶或其他抗真菌剂。此外，包括所述肽可以与局部抗真菌剂组合，所述外用抗真菌剂如环吡酮胺、卤普罗近、托萘酯、十一烯酸盐、局部制霉菌素、阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬以及其它局部试剂。

对于局部给药，可以按照本领域内已知的用于直接施用于目标部位例如指甲和皮肤的方式配制活性剂。主要适用于局部施用的形式采用例如漆剂(laquer)、乳膏、乳剂(milk)、凝胶、粉剂、分散体或微乳液、较大或较小程度上增稠的洗剂、浸渍垫(pad)、软膏或棒剂、气雾剂制剂(如喷雾剂或泡沫剂)、皂剂、清洁剂、洗剂或皂块的形式。用于此目的的其他常规形式包括伤口敷料、涂层绷带或其他聚合物遮盖物、软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂和气雾剂。因此，本发明的治疗肽可以通过贴剂或绷带递送用于皮肤给药。

本发明的肽可以经阴道例如以阴道栓或栓剂的形式给药。

本发明的肽还可以给药至呼吸道。因此，为了在本发明的方法中使用，本发明还提供了气雾剂药物制剂和剂型。一般地，这种剂型包含有效治疗或预防特定感染、适应症或疾病的临床症状的本发明的至少一种试剂的量。依照本发明的方法治疗的感染、适应症或疾病的一种或更多种症状在统计学上的任何显著性减轻，都被认为是在本发明的范围内治疗该感染、适应症或疾病。

用途

本发明的肽可以用于治疗或预防真菌感染，包括酵母和霉菌感染。

因而，本发明另一方面提供本发明的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或缓解由真菌参与或引起的感染的药物中的用途。

要治疗的感染可能是皮肤真菌感染，如由毛癣菌属(Trichophyton spp.)真菌例如红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)引起的感染。

优选地，要治疗的感染为非皮肤真菌感染。所述真菌感染可以由但是不限于选自以下的真菌引起：犁头霉菌属(Absidia spp)(如伞枝犁头霉(Absidia corymbifera))、曲霉菌属(Aspergillus spp)(如亮白曲霉(Aspergilluscandidus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、溜曲霉(Aspergillus tamarii)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、萨氏曲霉(Aspergillussydowii)、土曲霉(Aspergillus terreus)、焦曲霉(Aspergillus ustus)、采色曲霉(Aspergillus versicolor)、棒曲霉(Aspergillus clavatus)、灰绿曲霉群(Aspergillus glaucus group)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、米曲霉(Aspergillus otyzae))、隐球菌属(Cryptococcus spp)(如新生隐球菌新生变种(Crytococcus neoformans var.neoformans)、新生隐球菌gatii变种(Crytococcus neoformans var.gatii)、新生隐球菌grubii变种(Crytococcusneoformans var.grubii))、马拉色菌属(Malassezia spp)(如糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)、厚皮炎马拉色菌(Malassezia pachydermatis)、球形马拉色菌(Malassezia globosa)、Malassezia obtuse、限制性马拉色菌(alasseziarestricta)、斯洛菲马拉色菌(Malassezia slooffiae)、合轴马拉色菌(Malasseziasympodialis))、念珠菌属(如白色念珠菌(Candida albicans)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、鲁西坦念珠菌(Candidalusitaniae)、乳酒念珠菌(Candida kefyr)、清酒假丝酵母(Candida sake)、吉利蒙念珠菌(Candida guilliermondii)、都柏林念珠菌(Candida dubliniensis)、西弗假丝酵母(Candida ciferii)、无名假丝酵母(Candida famata)、郎比可假丝酵母(Candida lambica)、解脂假丝酵母(Candida lipolytica)、挪威假丝酵母(Candida norvegensis)、皱褶假丝酵母(Candida rugosa)、维斯假丝酵母(Candida viswanathii)、诞沫假丝酵母(Candida zeylanoides))、根毛霉属(Rhizomucor spp)(如微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)、米黑根毛霉(Rhizomucor miehei)、多变根毛霉(Rhizomucor variabilis))、酵母属(如酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、布拉酵母(Saccharomyces boullardii))、汉森酵母属(Hansenula spp)、镰刀菌属(Fusarium spp)(如尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)、茄镰孢菌(Fusarium solani)、厚孢镰刀菌(Fusariumchlamydosporum)、串珠镰刀菌(Fusarium moniliforme)、层出镰刀菌(Fusarium proliferatum))、毛霉菌属(Mucor spp)(如Mucor amphibiorum、卷枝毛霉(Mucor circinelloides)、冻土毛霉(Mucor hiemalis)、印地面包霉(Mucor indicus)、总头毛霉菌(Mucor racemosus)、瑞西摩嘉面包霉(Mucorramosissimus))、毛孢子菌属(Trichosporon spp)(如白氏毛孢子菌(Trichosporon beigelii)、皮肤毛孢子菌(Trichosporon cutaneum)、类星形毛孢子菌(Trichosporon asteroids)、卵形毛孢子菌(Trichosporon ovoides)、皮瘤毛孢子菌(Trichosporon inikin)、阿萨希毛孢子菌(Trichosporon asahii)、粘膜毛孢子菌(Trichosporon mucoides))、红酵母属(Rhodotorula spp)(如红酵母(Rhodotorula glutinis)、小红酵母(Rhodotorula minuta)、粘质红酵母(Rhodotorula mucilaginosa))、毕赤酵母属(Pichia spp)(如异常毕赤酵母(Pichia anomola)、季也蒙常毕赤酵母(Pichia guilliermondii)、挪威假丝酵母(Pichia norvegensis)、奥默毕赤酵母(Pichia ohmeri))、根霉菌属(Rhizopus spp)(如少根根霉(Rhizopus arrhizus)、小孢根霉(Rhizopus microsporus))、青霉菌属(Penicillium spp)(如马尔尼菲青霉(Penicillium marneffei)、疣孢青霉(Penicillium verrucosum))、帚霉属(Scopulariopsis spp)(如短柄帚霉(Scopulariopsis brevicaulis))和芽生裂殖菌属(Blastoschizomyces spp)(如头状芽生裂殖菌(Blastoschizomyces capitatus))。

所述真菌可以为专性或机会致病菌。优选地，所述真菌为机会致病菌。

在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由选自以下的真菌/酵母引起：曲霉菌属、镰刀菌属、念珠菌属、链格孢属(Alternaria spp.)、马拉色菌属、帚霉属、隐球菌属或青霉菌属。

在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由酵母，例如念珠菌属引起。

在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由曲霉菌属引起。在优选的实施方案中，所述真菌感染由黑曲霉或构巢曲霉引起。

在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由镰刀菌属引起。

在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由链格孢属引起。

在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由马拉色菌属引起。

在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由青霉菌属引起。

在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由帚霉属引起。

在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由隐球菌属引起。

本发明还提供本发明的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或缓解由真菌参与或引起的疾病或病症的药物中的用途。

在此称作“真菌病”的所述疾病或病症，可以是浅表真菌病、皮下真菌病或全身性真菌病。浅表真菌病可以包括皮肤、指甲或粘膜的癣菌感染(如须癣、头癣、体癣、股癣、黄癣、黑癣、足癣、手癣、叠瓦癣)、花斑癣、白色毛结节菌病、黑色毛结节菌病、皮肤癣菌病(癣)和念珠菌病。

皮下真菌病可以包括孢子丝菌病、着色芽生菌病和足菌肿。

优选地，要治疗的疾病或病症为全身性真菌病。全身性真菌病的实例包括念珠菌血症、组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病、曲霉病、念珠菌病、镰刀菌病、隐球菌病、暗色丝孢霉病、透明丝孢霉病、毛霉病以及着色真菌病。

所述全身性真菌病选自念珠菌血症、曲霉病、镰刀菌病、念珠菌病、链格孢霉病、真菌血症和隐球菌病。

在本发明的优选方面，要治疗的疾病或病症为机会性全身性真菌病，例如选自但不限于念珠菌血症、曲霉病、链格孢霉病、念珠菌病、镰刀菌病以及隐球菌病的全身性真菌病。

可由真菌病参与或引起的临床疾病或病症包括但不限于念珠菌血症、肺炎、心内膜炎、甲真菌病、脑膜炎、脑炎、尿道感染、足菌肿、气胸、曲霉病、透明丝孢霉病、隐球菌病(脑膜脑炎)、花斑、念珠菌病、皮炎、毛囊炎、脓疱病(新生儿)、睑缘炎、白色毛结节菌病、黑色毛结节菌病、寻常痤疮、败血症、腹膜炎、鹅口疮、外阴阴道炎、脓胸、肝脓肿、毛孢子菌病、芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、副球孢子菌病、孢子丝菌病、接合菌病、着色芽生菌病、眼部感染、罗布菌病、足菌肿，指甲、毛发和皮肤疾病、耳真菌病、骨髓炎、暗色丝孢霉病、鼻孢子菌病、毛霉病。

在免疫受损的宿主中由全身性真菌病参与或引起的主要临床疾病包括，但不限于念珠菌血症、肺炎、念珠菌病(包括口咽和食管念珠菌病)、肺曲霉病、脑感染、鼻窦炎、肺隐球菌病、脑膜炎、鼻脑毛霉病和肺毛霉病。

由曲霉菌属感染参与或引起的疾病或病症包括曲霉病、耳真菌病、骨髓炎、鼻窦疾病、肺病和鼻眶感染。曲霉属主要影响免疫受损宿主，如白血病或移植(如骨髓)患者。

由镰刀菌属感染参与或引起的疾病或病症包括角膜炎、眼内炎、中耳炎、甲真菌病、皮肤感染(尤其是烧伤创面)、足菌肿、鼻窦炎、肺部感染、心内膜炎、腹膜炎、静脉导管感染、化脓性关节炎、弥散性感染和真菌血症。

由链格孢属感染参与或引起的疾病或病症包括支气管哮喘和皮肤或肺链格孢霉病。

由隐球菌属例如新生隐球菌感染参与或引起的疾病或病症包括创伤或皮肤隐球菌病、肺隐球菌病或隐球菌性脑膜炎.

要治疗的疾病或病症可能是医院病症。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗机会性全身性真菌病的药物中的用途，在所述式(I)中n为11至15之间的整数(尤其是11至13之间的整数)。

本发明的肽可用于治疗免疫受损或非免疫受损的患者中酵母和霉菌感染。大多数酵母和霉菌在免疫受损的患者中是致病的，所述患者例如由HIV感染、癌症化疗、留置外科装置(如导管)、离子辐射、皮质类固醇，免疫抑制如器官或骨髓移植、侵入性外科技术、长期暴露于抗生素，或者由疾病或病症如癌症、白血病、肺气肿、支气管扩张、糖尿病、烧伤等所损伤的患者。

在免疫受损患者中致病的酵母和霉菌感染包括真菌血症(血流、肺、肾、肝、脾、脑和心内膜)、念珠菌血症、念珠菌病、肺炎、骨髓炎、关节盘炎、隐球菌病(肺、皮肤、前列腺和髓腔)、导管相关感染、真菌病包括脑膜炎、败血症和腹膜炎、脓毒症、白色毛结节菌病和毛孢子菌病。

根据本发明，真菌感染可以是局部或全身性感染。局部感染由念珠菌属引起，包括真菌性口炎如鹅口疮、食管炎、皮肤念珠菌病、阴道鹅口疮。这种局部感染可以使用包含本发明的肽或其药学上可接受的盐的制剂，如片剂、乳膏、软膏、栓剂治疗。

本发明的肽可治疗的酵母和霉菌感染可以选自任何一种表2中所示的感染和它们的致病病原体。

本发明另一方面提供用于真菌病的治疗、预防或延缓进展的方法，该方法包括向患者给予本发明的治疗有效量的肽或其药学上可接受的盐。

优选地，所述患者为哺乳动物，尤其是人。

本发明的方法可治疗的真菌病可能是全身性真菌病，例如机会性全身性真菌病。在本发明的优选方法中，所述肽或其药学上可接受的盐意欲作为用于吸入、口服或肠胃外给药的制剂。

因此，在一个实施方案中，本发明提供用于真菌病的治疗、预防或延缓进展的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的包含根据本发明的肽或其药学上可接受的盐的气雾剂制剂。本发明还提供包含根据本发明的肽或其药学上可接受的盐的气雾剂制剂，包括包含所述气雾剂制剂的吸入器。

在另一个实施方案中，本发明提供用于真菌病的治疗、预防或延缓进展的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的包含根据本发明的肽或其药学上可接受的盐的肠胃外制剂。本发明还提供包含根据本发明的肽或其药学上可接受的盐的肠胃外制剂(尤其是静脉内)。

在又一个实施方案中，本发明提供用于真菌病的治疗、预防或延缓进展的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的包含本发明的肽或其药学上可接受的盐的口服制剂。本发明还提供包含本发明的肽或其药学上可接受的盐的口服制剂。

根据本发明可治疗的具体疾病或病症的诊断，可以由本领域技术人员通过从血液、组织、尿液等中分离致病性真菌，然后测定肽的杀真菌/抑真菌作用很容易地确定。

保护的范围包括包含或意图包含本发明的化合物的仿制品或假品，不论它们是否在事实上包含了这种化合物，也不论任意一种该化合物是否以治疗有效量包含。

可以理解地，与本发明的具体方面、实施方案或实施例相关联描述的特征、整数、特性、化合物、化学组成部分和基团都可被应用于在此描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与此不相容。

以下实施例例示本发明。

实施例

材料和方法

肽合成

所有的肽都是通过与肽供应商NeoMPS SA(Strasbourg，France)的合同进行固相合成制备，或者购自Sigma-Aldrich化学试剂有限公司(Poole，UK)。

培养基稀释抗真菌敏感性试验

使用为临床和实验室标准化协会(Clinical Laboratory Standard Institute，CLSI；前身为NCCLS)已批准的标准测定相关真菌菌株对肽的敏感性。使用“丝状真菌培养基稀释抗真菌剂的敏感性试验参考方法；已批准的标准M38-P(Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testingof Filamentous Fungi；Approved Standard M38-P)”测试真菌的敏感性，使用“酵母培养基稀释抗真菌剂的敏感性试验参考方法；已批准的标准-第二版M27-A(Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testingof Yeasts；Approved Standard-Second Edition M27-A)”测试酵母的敏感性。

结果

阳离子肽序列

分析的肽序列示于表1中。Ac表示在寡肽C-端的乙酰化修饰，NH₂表示寡肽N-端的酰胺化。

表1念珠菌属类菌株MIC数据表(μM)

肽氨基酸序列

NP10 1聚-L-赖氨酸(MW 15-30kDa)

NP108 聚-L-赖氨酸(MW 10-20kDa)

NP112 聚-L-赖氨酸(MW 0.5-2kDa)

NP121 聚-L-精氨酸(MW 5-15kDa)

NP213 环-KKKKKKK

NP301 RVRVR

NP302 RRVVR

NP303 RRVRR

NP304 RRVRVR

NP305 RRVVRR

NP306 RRRVRRR

NP307 RRVRVRR

NP308 RRRVVRRR

NP309 RRVRRVRR

NP310 RRRRVVRRRR

NP311 RRVVRRVVRR

NP316 RRRRRRRRR

NP317 RRRRRRRRRRR

NP318 RRRRRRRRRRRRR

NP319 RRRRRRRRRRRRRRR

NP320 RWRWR

NP321 RRWWR

NP322 RRWRR

NP323 RRWRWR

NP324 RRWWRR

NP325 RRRWRRR

NP326 RRWRWRR

NP327 RRRWWRRR

NP328 RRWRRWRR

NP329 RRRRWWRRRR

NP330 RRWWRRWWRR

NP331 GKKEKPEKKVKK

NP332 KLTKPKPQAESKKKKK

NP333 KKKKKEGKKQEKMLD

NP334 KKKDKVKK

NP335 KVRQGTLKKAR

NP336 PKTKAKAKAKKGKGKD

NP337 RRRRRRRRRRRRR

NP338 Ac-RRRRRRRRRRRRR-NH₂

NP339 dRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdR

NP340 Ac-dRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdR-NH₂

NP341 dRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdR-CONH

NP342 KKK

NP343 KKKKK

NP344 KKKKKKK

NP345 KKKKKKKKK

NP346 KKKKKKKKKKK

NP347 KKKKKKKKKKKKK

NP348 KKKKKKKKKKKKKKK

NP349 RRRRRRRRR

NP350 RRRRRRRRRRR

NP351 RRRRRRRRRRRRR

NP352 RRRRRRRRRRRRRRR

NP353 dRdFdWdWdFdRdRdR-CONH₂

NP354 ILRWPWWPWRRK-CONH₂

NP355 dAdKdRdHdHdGdYdKdRdKdFdH-CONH₂

NP356 RRR

NP357 RRRRR

NP358 RRRRRRR

NP359 dHdHdH

NP360 dHdHdHdHdH

NP361 dHdHdHdHdHdHdH

NP362 dHdHdHdHdHdHdHdHdH

NP363 dHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdH

NP364 dHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdH

NP365 dHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdH

显示肽对各种真菌菌株包括酵母菌株的活性的数据示于表2中。

表2酵母MIC数据

属&种菌株肽 MIC(μM)

白色念珠菌 ATCC24433 NP323 1024

白色念珠菌 ATCC24433 NP324 1024

白色念珠菌 ATCC24433 NP326 1024

白色念珠菌 ATCC24433 NP327 1024

白色念珠菌 ATCC24433 NP328 2048

白色念珠菌 ATCC24433 NP329 1024

白色念珠菌 ATCC24433 NP337 4

白色念珠菌 ATCC24433 NP338 2

白色念珠菌 ATCC24433 NP340 8

白色念珠菌 NCTC3179 NP342 ＞2048

白色念珠菌 NCTC3179 NP344 ＞2048

白色念珠菌 NCTC3179 NP343 ＞2048

白色念珠菌 NCTC3179 NP344 ＞2048

白色念珠菌 NCTC3179 NP345 ＞2048

白色念珠菌 NCTC3179 NP346 ＞2048

白色念珠菌 NCTC3179 NP347 ＞2048

白色念珠菌 NCTC3179 NP348 ＞2048

白色念珠菌 NCTC3179 NP349 2048

白色念珠菌 NCTC3179 NP350 64

白色念珠菌 NCTC3179 NP351 4

白色念珠菌 NCTC3179 NP352 4

白色念珠菌 NCTC3179 NP356 ＞2048

白色念珠菌 NCTC3179 NP357 ＞2048

白色念珠菌 NCTC3179 NP358 ＞2048

白色念珠菌 ATCC90028 NP323 2048

白色念珠菌 ATCC90028 NP324 1024

白色念珠菌 ATCC90028 NP326 1024

白色念珠菌 ATCC90028 NP327 256

白色念珠菌 ATCC90028 NP328 1024

白色念珠菌 ATCC90028 NP337 4

白色念珠菌 ATCC90028 NP338 4

白色念珠菌 ATCC90028 NP340 2

白色念珠菌 73/034 NP337 512

白色念珠菌 73/034 NP338 256

白色念珠菌 73/034 NP340 2

白色念珠菌 AM2003-020 NP337 4

白色念珠菌 AM2003-020 NP338 4

白色念珠菌 AM2003-020 NP340 2

白色念珠菌 AM2003-0069 NP337 16

白色念珠菌 AM2003-0069 NP338 16

白色念珠菌 AM2003-0069 NP340 2

白色念珠菌 AM2003-0100 NP337 16

白色念珠菌 AM2003-0100 NP338 16

白色念珠菌 AM2003-0100 NP340 2

白色念珠菌 AM2003-0182 NP337 256

白色念珠菌 AM2003-0182 NP338 32

白色念珠菌 AM2003-0182 NP340 4

白色念珠菌 AM2003-0191 NP337 2

白色念珠菌 AM2003-0191 NP338 1

白色念珠菌 AM2003-0191 NP340 4

白色念珠菌 AM2004-0025 NP337 2

白色念珠菌 AM2004-0025 NP338 1

白色念珠菌 AM2004-0025 NP340 4

白色念珠菌 AM2005-0377 NP337 64

白色念珠菌 AM2005-0377 NP338 128

白色念珠菌 AM2005-0377 NP340 2

白色念珠菌 HUN68 NP337 4

白色念珠菌 HUN68 NP338 1

白色念珠菌 HUN68 NP340 4

白色念珠菌 IHEM3742 NP337 128

白色念珠菌 IHEM3742 NP338 4

白色念珠菌 IHEM3742 NP340 2

白色念珠菌 IHEM16614 NP337 64

白色念珠菌 IHEM16614 NP338 16

白色念珠菌 IHEM16614 NP340 2

白色念珠菌 IHEM16945 NP337 128

白色念珠菌 IHEM16945 NP338 16

白色念珠菌 IHEM16945 NP340 4

白色念珠菌 IHEM16972 NP337 32

白色念珠菌 IHEM16972 NP338 8

白色念珠菌 IHEM16972 NP340 2

白色念珠菌 L1086 NP337 2

白色念珠菌 L1086 NP338 2

白色念珠菌 L1086 NP340 2

白色念珠菌 RV4688 NP337 512

白色念珠菌 RV4688 NP338 16

白色念珠菌 RV4688 NP340 512

白色念珠菌 s20122.073 NP337 2

白色念珠菌 s20122.073 NP338 2

白色念珠菌 s20122.073 NP340 2

白色念珠菌 s20152.013 NP337 256

白色念珠菌 s20152.013 NP338 32

白色念珠菌 s20152.013 NP340 4

白色念珠菌 s20152.082 NP337 128

白色念珠菌 s20152.082 NP338 16

白色念珠菌 s20152.082 NP340 4

白色念珠菌 s20175.016 NP337 512

白色念珠菌 s20175.016 NP338 128

白色念珠菌 s20175.016 NP340 0.5

白色念珠菌 s20176.079 NP337 128

白色念珠菌 s20176.079 NP338 32

白色念珠菌 s20176.079 NP340 2

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP316 32

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP317 32

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP318 8

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP319 ＜16

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP323 256

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP324 256

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP326 128

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP328 128

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP329 32

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP337 16

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP338 8

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP349 8

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP350 8

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP351 32

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP352 32

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 NP354 ＞2048

克鲁斯念珠菌 ATCC6258 NP316 ＜16

克鲁斯念珠菌 ATCC6258 NP317 ＜16

克鲁斯念珠菌 ATCC6258 NP318 ＜16

克鲁斯念珠菌 ATCC6258 NP337 2

克鲁斯念珠菌 ATCC6258 NP338 2

克鲁斯念珠菌 ATCC6258 NP340 4

近平滑念珠菌 ATCC22019 NP317 256

近平滑念珠菌 ATCC22019 NP318 256

近平滑念珠菌 ATCC22019 NP337 32

近平滑念珠菌 ATCC22019 NP338 8

近平滑念珠菌 ATCC22019 NP340 2

近平滑念珠菌 ATCC90018 NP317 256

近平滑念珠菌 ATCC90018 NP337 128

近平滑念珠菌 ATCC90018 NP338 128

近平滑念珠菌 ATCC90018 NP340 2

热带念珠菌 ATCC750 NP337 2

热带念珠菌 ATCC750 NP338 2

热带念珠菌 ATCC750 NP340 2

NP339酵母MIC数据

属&种菌株 MIC(μM)

白色念珠菌 ATCC24433 2

白色念珠菌 ATCC90028 2

白色念珠菌 NCTC3179 2

白色念珠菌 73/034 1

白色念珠菌 AM2003-020 2

白色念珠菌 AM2003-0191 1

白色念珠菌 AM2003-0069 2

白色念珠菌 AM2003-0100 2

白色念珠菌 AM2003-0182 2

白色念珠菌 AM2004-0025 1

白色念珠菌 AM2005-0377 2

白色念珠菌 HUN68 2

白色念珠菌 IHEM3742 2

白色念珠菌 IHEM16614 1

白色念珠菌 IHEM16945 4

白色念珠菌 IHEM16972 1

白色念珠菌 L1086 2

白色念珠菌 RV4688 2

白色念珠菌 s20122.073 2

白色念珠菌 s20152.013 2

白色念珠菌 s20152.082 4

白色念珠菌 s20175.016 2

白色念珠菌 s20176.079 8

白色念珠菌 SC5314 2

光滑念珠菌 AM2002/0085 2

光滑念珠菌 AM2002/0088 1

光滑念珠菌 AM2007/0113 2

光滑念珠菌 AM2007/0114 1

光滑念珠菌 AM2007/0115 2

光滑念珠菌 AM2007/0116 1

光滑念珠菌 AM2007/0117 1

光滑念珠菌 AM2007/0118 2

光滑念珠菌 AM2007/0119 1

光滑念珠菌 AM2007/0120 2

光滑念珠菌 AM2007/0121 1

光滑念珠菌 AM2007/0122 1

光滑念珠菌 AM2007/0123 1

光滑念珠菌 AM2007/0124 1

光滑念珠菌 AM2007/0125 2

光滑念珠菌 AM2007/0126 1

光滑念珠菌 AM2007/0127 1

光滑念珠菌 AM2007/0128 1

光滑念珠菌 AM2007/0129 1

光滑念珠菌 AM2007/0130 1

NP339酵母MIC数据

属&种菌株 MIC(μM)

克鲁斯念珠菌 ATCC6258 2

克鲁斯念珠菌 AM2007/0102 2

克鲁斯念珠菌 AM2007/0103 2

克鲁斯念珠菌 AM2007/0104 1

克鲁斯念珠菌 AM2007/0105 1

克鲁斯念珠菌 AM2007/0106 1

克鲁斯念珠菌 AM2007/0107 1

克鲁斯念珠菌 AM2007/0109 1

克鲁斯念珠菌 AM30274.04 2

克鲁斯念珠菌 AM30308.03.05 1

克鲁斯念珠菌 AM30332.04.05 2

克鲁斯念珠菌 AM30455.04.05 1

克鲁斯念珠菌 AM2005/0492 1

克鲁斯念珠菌 AM2005/0494 1

克鲁斯念珠菌 AM2005/0496 2

克鲁斯念珠菌 AM2005/0498 1

克鲁斯念珠菌 AM2005/0525 2

克鲁斯念珠菌 AM2005/0531 2

克鲁斯念珠菌 AM2006/0127 1

克鲁斯念珠菌 AM31194/04/05 2

克鲁斯念珠菌 AM31300/04/05 2

近平滑念珠菌 ATCC90018 2

近平滑念珠菌 ATCC22019 1-2

近平滑念珠菌 AM2004/0133 1-2

近平滑念珠菌 AM2005-0112 2

近平滑念珠菌 AM2005/0233 8

近平滑念珠菌 AM2005/0237 1

近平滑念珠菌 AM2005/0238 16

近平滑念珠菌 AM2005/0239 1

近平滑念珠菌 AM2005/0242 4

近平滑念珠菌 AM2005/0337 2-16

近平滑念珠菌 AM2007/0131 4-32

近平滑念珠菌 AM2007/0132 16-32

近平滑念珠菌 AM2007/0134 4-32

近平滑念珠菌 AM2007/0135 1-2

近平滑念珠菌 AM2007/0136 2

近平滑念珠菌 AM2007/0137 8-32

近平滑念珠菌 AM2007/0138 16-32

近平滑念珠菌 AM2007/0139 8

NP339酵母MIC数据

属&种菌株 MIC(μM)

热带念珠菌 ATCC750 2

热带念珠菌 AM2004/0087 1

热带念珠菌 AM2004/0088 1

热带念珠菌 AM2004/0089 1

热带念珠菌 AM2004/0090 1

热带念珠菌 AM2004/0091 1

新生隐球菌 DSM11959 1

NP341酵母MIC数据

属&种菌株 MIC(μM)

白色念珠菌 ATCC24433 2

白色念珠菌 ATCC90028 1

白色念珠菌 NCTC3179 2

白色念珠菌 s20176.0793 2

白色念珠菌 AM2007/0069 2

白色念珠菌 IHEM3743 8

白色念珠菌 IHEM16945 32

白色念珠菌 SC5314 2

光滑念珠菌 NCPF3943 4

光滑念珠菌 NCPF3831 1

光滑念珠菌 AM2002/0085 2

光滑念珠菌 AM2002/0088 1

光滑念珠菌 AM2007/0113 1

光滑念珠菌 AM2007/0114 1

光滑念珠菌 AM2007/0115 1

光滑念珠菌 AM2007/0116 2

光滑念珠菌 AM2007/0117 2

光滑念珠菌 AM2007/0118 2

光滑念珠菌 AM2007/0119 1

光滑念珠菌 AM2007/0120 1

光滑念珠菌 AM2007/0121 1

光滑念珠菌 AM2007/0122 1

光滑念珠菌 AM2007/0125 1

光滑念珠菌 AM2007/0126 1

光滑念珠菌 AM2007/0127 1

光滑念珠菌 AM2007/0128 1

光滑念珠菌 AM2007/0129 1

光滑念珠菌 AM2007/0130 2

克鲁斯念珠菌 ATCC6258 1

克鲁斯念珠菌 NCPF3953 1

克鲁斯念珠菌 AM30308/03/05 2

克鲁斯念珠菌 AM2007/0106 2

克鲁斯念珠菌 AM2007/0105 2

克鲁斯念珠菌 AM30308/03/058 2

克鲁斯念珠菌 AM2005/0492 1

克鲁斯念珠菌 AM2005/0494 1

克鲁斯念珠菌 AM2005/0496 1

克鲁斯念珠菌 AM2005/0498 2

克鲁斯念珠菌 AM2005/0525 2

克鲁斯念珠菌 AM2005/0531 1

克鲁斯念珠菌 AM2006/0127 2

克鲁斯念珠菌 AM31194/04/05 1

克鲁斯念珠菌 AM31300/04/05 2

近平滑念珠菌 ATCC90018 2

近平滑念珠菌 ATCC22019 1

近平滑念珠菌 AM2005/0358 4

近平滑念珠菌 AM2005/0225 4-32

近平滑念珠菌 AM2007/0135 2

近平滑念珠菌 AM2007/0137 8

近平滑念珠菌 AM2005-0112 2

热带念珠菌 ATCC750 1

热带念珠菌 AM2005/0087 1

热带念珠菌 AM2004/0088 1

热带念珠菌 AM2005/0089 1

热带念珠菌 AM2005/00110 1

热带念珠菌 AM2005/00111 2

新生隐球菌 DSM11959 1

NP339曲霉菌属MIC数据

属&种菌株 MIC(μM)

构巢曲霉 NCPF2691 3.9

构巢曲霉 AFG97-71 4000

构巢曲霉 AFG97-453 62.5

构巢曲霉 AFG 98-281 62.5

构巢曲霉 AFG9811-35 125

构巢曲霉 AFG99-247 256

构巢曲霉 AFG99-1373 62.5

构巢曲霉 AFG99-2387 62.5

构巢曲霉 AFG00-676 1000

构巢曲霉 AFG01-835 1000

构巢曲霉 AFG01-1716 62.5

构巢曲霉 AFGR2952 62.5

黑曲霉 NCPF2022 7.8

黑曲霉 AFG 01-2620 ＞4000

黑曲霉 AFG 01-2840 62.5

黑曲霉 AFG 01-783 62.5

黑曲霉 AFG 01-237 1000

黑曲霉 AFG 01-385 1000

黑曲霉 AFG 01-1494 62.5

黑曲霉 AFG 01-2103 62.5

黑曲霉 AFG 01-60 62.5

黑曲霉 AFG 01-1286 62.5

黑曲霉 AFG 01-423 62.5

黑曲霉 AFG 01-1237 62.5

黑曲霉 AFG 01-2267 62.5

黑曲霉 AFG 01-381 62.5

黑曲霉 AFG 01-2112 62.5

黑曲霉 AFG 01-809 62.5

黑曲霉 AFG 01-1424 62.5

黑曲霉 AFG J970467 62.5

黑曲霉 AFG J940179 62.5

NP341曲霉菌属MIC数据

属&种菌株 MIC(μM)

构巢曲霉 AFG97-71 4000

构巢曲霉 AFG99-242 62.5

构巢曲霉 AFG01-1716 62.5

构巢曲霉 AFG00676 512

构巢曲霉 AGFR2952 62.5

构巢曲霉 AFG01-835 512

构巢曲霉 AFG97-453 62.5

构巢曲霉 AFG99-1373 ＞4000

构巢曲霉 AFG99-2387 256

构巢曲霉 AFG9811-35 2048

构巢曲霉 AFG 01-835 1024

构巢曲霉 AFG 01-1716 62.5

构巢曲霉 AFG 99-2387 62.5

构巢曲霉 AFG 98-281 62.5

黑曲霉 AFG 01-2620 ＞4000

黑曲霉 AFG 01-2840 62.5

黑曲霉 AFG 01-783 62.5

黑曲霉 AFG 01-237 62.5

黑曲霉 AFG 01-385 62.5

黑曲霉 AFG 01-1494 62.5

黑曲霉 AFG 01-2103 62.5

黑曲霉 AFG 01-60 62.5

黑曲霉 AFG 01-1286 62.5

黑曲霉 AFG 01-423 62.5

黑曲霉 AFG 01-1237 62.5

黑曲霉 AFG 01-2267 62.5

黑曲霉 AFG 01-381 62.5

黑曲霉 AFG 01-2112 62.5

黑曲霉 AFG 01-809 62.5

黑曲霉 AFG 01-1424 62.5

黑曲霉 AFG J970467 62.5

黑曲霉 AFG J940179 62.5

其他真菌和酵母MIC数据

属&种菌株肽 MIC(μM)

链格孢属 DM 20061218a NP108 62.5(μg/ml)

链格孢属 DM 20061218a NP121 13.2(μg/ml)

链格孢属 DM 20061218a NP339 7.8

茄镰孢菌 NCPF2877 NP108 256(μg/ml)

茄镰孢菌 NCPF2877 NP121 7.8(μg/ml)

茄镰孢菌 NCPF2877 NP339 3.9

镰刀菌属 DM20061133 NP108 125(μg/ml)

镰刀菌属 DM20061133 NP121 156(μg/ml)

镰刀菌属 DM20061133 NP339 125

糠秕马拉色菌 DSM6170 NP316 125

糠秕马拉色菌 DSM6170 NP317 ＜15.6

糠秕马拉色菌 DSM6170 NP318 62.5

糠秕马拉色菌 DSM6170 NP319 256

糠秕马拉色菌 DSM6170 NP337 31.25

糠秕马拉色菌 DSM6170 NP338 ＜15.6

糠秕马拉色菌 DSM6170 NP112 512(μg/ml)

青霉菌属 DM 20061285b NP108 31.2(μg/ml)

青霉菌属 DM 20061285b NP121 15.6(μg/ml)

青霉菌属 DM 20061285b NP339 15.6

短柄帚霉 DM 20061025 NP108 3.9(μg/ml)

短柄帚霉 DM 20061025 NP121 3.9(μg/ml)

短柄帚霉 DM 20061025 NP339 1

红色毛癣菌 NCPF118 NP301 ＞2

红色毛癣菌 NCPF118 NP302 ＞2

红色毛癣菌 NCPF118 NP303 ＞2

红色毛癣菌 NCPF118 NP304 ＞2

红色毛癣菌 NCPF118 NP305 ＞2

红色毛癣菌 NCPF118 NP306 ＞2

红色毛癣菌 NCPF118 NP307 ＞2

红色毛癣菌 NCPF118 NP308 ＞2

红色毛癣菌 NCPF118 NP309 ＞2

红色毛癣菌 NCPF118 NP310 ＞2

红色毛癣菌 NCPF118 NP316 0.5

红色毛癣菌 NCPF118 NP317 0.25

红色毛癣菌 NCPF118 NP318 ＞2

红色毛癣菌 NCPF118 NP319 ＞2

念珠菌属类菌株MIC数据表(μM)

肽白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌克鲁斯念珠菌

NCTC3179 ATCC24433 ATCC90028 NCPF3953

NP301 ＞2000 ND ND ND

NP302 ＞2000 ND ND ND

NP303 ＞2000 ND ND ND

NP304 ＞2000 ND ND ND

NP305 ＞2000 ND ND ND

NP306 ＞2000 ND ND ND

NP307 ＞2000 ND ND ND

NP308 ＞2000 ND ND ND

NP309 ＞2000 ND ND ND

NP310 ＞2000 ND ND ND

NP311 ＞2000 ND ND ND

NP316 ＞2000 ND ND 8

NP317 512 ND ND 32

NP318 4 ND ND 8

NP319 4 ND ND 8

NP320 ＞2000 ND ND ND

NP321 ＞2000 ND ND ND

NP322 ＞2000 ND ND ND

NP323 1024 1024 2000 256

NP324 1024 1024 1024 256

NP325 ＞2000 ND ND ND

NP326 2000 1024 1024 128

NP327 5121 0245 12 64

NP328 1024 1024 1024 128

NP329 256 512 ND 32

NP331 ＞2000 ND ND ND

NP332 ＞2000 ND ND ND

NP333 ＞2000 ND ND ND

NP334 ＞2000 ND ND ND

NP335 ＞2000 ND ND ND

NP336 ＞2000 ND ND ND

NP337 2 2 4 16

NP338 2 2 4 8

NP339 ND ND 2 ND

NP340 ND ND 2 ND

发现某些曲霉菌属菌株，包括土曲霉、烟曲霉和黄曲霉对这些测试肽不敏感(数据未显示)。

Claims

1.作为抗真菌剂使用的肽，其中所述肽包含5至15个碱性氨基酸序列，其中在所述序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。

2.如权利要求1所述的肽，其中所述碱性氨基酸选自赖氨酸、精氨酸和组氨酸。

3.如权利要求2所述的肽，其中所述碱性氨基为精氨酸或赖氨酸。

4.如前述任一项权利要求所述的肽，其中所述肽包含根据式(I)的氨基酸序列，

(X)_n (I)

其中X为精氨酸或赖氨酸之任一个，且n为5至15之间的整数。

5.如权利要求4所述的肽，其中n在9至15之间。

6.如权利要求5所述的肽，其中n在11至14之间。

7.如权利要求6所述的肽，其中n在12至14之间。

8.如权利要求7所述的肽，其中n选自13和14。

9.如权利要求5所述的肽，其中n在9至13之间。

10.如权利要求9所述的肽，其中n在9至11之间。

11.如权利要求5所述的肽，其中n为13。

12.如权利要求5至11中任一项所述的肽，其中X为精氨酸。

13.一种药物组合物，其包含如前述任一项权利要求所述的肽或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

14.肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或缓解由真菌参与或引起的感染的药物中的用途，其中所述肽包含5至15个碱性氨基酸序列，且其中在所述氨基酸序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。

15.如权利要求14所述的用途，其中要治疗的感染为皮肤真菌感染。

16.如权利要求14所述的用途，其中要治疗的感染为非皮肤真菌感染。

17.如权利要求16所述的用途，其中所述非皮肤真菌感染由选自以下的真菌参与或引起：犁头霉菌属(Absidia spp.)、曲霉菌属(Aspergillus spp.)、隐球菌属(Cryptococcus spp.)、马拉色菌属(Malassezia spp.)、念珠菌属(Candida spp.)、根毛霉属(Rhizomucor spp.)、酵母属(Saccharomyces spp.)、汉逊酵母属(Hansenula spp.)、镰刀菌属(Fusarium spp.)、毛霉菌属(Mucorspp.)、毛孢子菌属(Trichosporon spp.)、红酵母属(Rhodotorula spp.)、毕赤酵母属(Pichia spp.)、根霉菌属(Rhizopus spp.)、青霉菌属(Penicillium spp.)和芽生裂殖菌属(Blastoschizomyces spp.)。

18.如权利要求17所述的用途，其中所述真菌选自曲霉菌属、镰刀菌属、念珠菌属、链格孢属(Alternaria spp.)、青霉菌属、帚霉属(Scopulariopsisspp.)、马拉色菌属和隐球菌属。

19.如权利要求18所述的用途，其中所述真菌为念珠菌属。

20.如权利要求18所述的用途，其中所述真菌为曲霉菌属。

21.如权利要求14至20中任一项所述的用途，其中所述真菌为机会致病菌。

22.肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或缓解由真菌感染参与或引起的疾病或病症的药物中的用途。

23.如权利要求22所述的用途，其中所述真菌感染为酵母感染。

24.如权利要求22或23所述的用途，其中要治疗的疾病或病症为全身性真菌病。

25.如权利要求24所述的用途，其中所述全身性真菌病选自组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病、曲霉病、念珠菌病、镰刀菌病、隐球菌病、暗色丝孢霉病、透明丝孢霉病、曲霉病、真菌血症、毛霉病、链格孢霉病、毛孢子菌病和着色真菌病。26.如权利要求25所述的用途，其中所述全身性真菌病选自曲霉病、镰刀菌病、念珠菌病、链格孢霉病、真菌血症和隐球菌病。

27.如权利要求24所述的用途，其中所述全身性真菌病为机会性真菌病。

28.如权利要求27所述的用途，其中所述机会性真菌病选自曲霉病、链格孢霉病、念珠菌病、镰刀菌病和隐球菌病。

29.如权利要求27所述的用途，其中所述疾病或病症选自肺炎、口咽和食管念珠菌病、肺曲霉病、脑感染、鼻窦炎、肺隐球菌病、脑膜炎、鼻脑毛霉病和肺毛霉病。

30.如权利要求27至29中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症为医院病症。

31.用于真菌病的治疗、预防或延缓进展的方法，其包括向患者给予治疗有效量的本发明的肽或其药学上可接受的盐。

32.如权利要求31所述的方法，其中配制所述肽或其药学上可接受的盐用于吸入。

33.如权利要求31所述的方法，其中配制所述肽或其药学上可接受的盐用于肠胃外给药。