ES2449615T3 - Péptidos y su uso - Google Patents
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Abstract
Un péptido lineal para usar en el tratamiento de una infección fúngica en donde el péptido consiste de una secuenciade 9 a 15 aminoácidos en donde todos los aminoácidos en dicha secuencia son arginina sometida a 0, 1 o 2sustituciones de la secuencia amino.
Description
Péptidos y su uso
Campo de la invención
Esta invención se relaciona con los péptidos y su uso en el tratamiento de infecciones fúngicas.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades fúngicas sistémicas (micosis sistémica) son generalmente crónicas, inducidas muy lentamente por hongos causales oportunistas el cual puede no ser normalmente patógeno pero representa una amenaza importante para los pacientes susceptibles. Los individuos susceptibles son aquellos con inmunodeficiencias primarias (inherentes), los hospitalizados o viviendo con dispositivos quirúrgicos permanentes a largo plazo (por ejemplo catéteres, líneas centrales y de Hickman), aquellos sometidos a tecnología quirúrgica invasiva y aquellos con inmunodeficiencias secundarias como resultado de infección por VIH, quimioterapia inmunoablativa o radiaciones ionizantes, corticosteroides u otros fármacos inmunosupresores, exposición prolongada a agentes antimicrobianos etc.
Las infecciones fúngicas sistémicas que amenazan la vida son aquellas en las que los organismos patógenos de la corriente sanguínea, pulmones y otros tejidos de la mucosa, hígado y sitios inmunes tales como los ganglios linfáticos y el bazo El diagnóstico de enfermedades fúngicas específicas puede realizarse por aislamiento del hongo causal a partir de esputo, orina, sangre, o la médula ósea, o con tipos de hongo frecuentes por evidencia de invasión del tejido. Las infecciones fúngicas superficiales son generalmente provocadas por dermatofitos que involucran las capas más externas de la piel, pelo
o uñas. Las infecciones pueden resultar en una inflamación leve, y causar remisiones y exacerbaciones intermitentes de una lesión a relieve, escamosa, que se extiende gradualmente. Las levaduras y mohos por lo general no dan lugar a infecciones sistémicas en individuos saludables solamente en individuos inmunocomprometidos, sin embargo individuos saludables pueden padecer de infecciones superficiales. Las infecciones por levadura que incluyen candidiasis oral (muguet) por lo general se limitan a la piel, las membranas mucosas aunque las infecciones por levadura también pueden ser sistémicas. Comúnmente, las infecciones aparecen como, parches exudativos, frecuentemente pruriginosos, eritematosos en las axilas, ombligo, ingle, entre dedos de los pies, y en el radio digital. La candidiasis oral involucra una lengua inflamada, o mucosa bucal y se presentas como manchas blancas de exudado, mientras que la candidiasis mucocutánea crónica se caracteriza por lesiones gruesas pustulosas, costrosas, rojas en la frente y la nariz. C. albicans puede provocar infecciones superficiales de la cavidad vaginal de individuos saludables; de hecho hasta tres cuarto de todas las mujeres sufrirán por lo menos un episodio de candidiasis vaginal durante su tiempo de vida . La mayoría de estas mujeres experimentan ataques poco frecuentes y responden bien a la terapia con fármacos, sin embargo, en algunas la infección es recurrente o persistente y no responde a la terapia con fármacos.
Las opciones de tratamiento para las infecciones a las que contribuye o son causadas por hongos (incluyendo levaduras) son muy limitadas y hay una urgente necesidad de descubrir nuevas terapias que inhiban o matar a estos organismos.
En nuestra solicitud copendiente, WO 2006/018652, describimos la identificación de péptidos que pueden usarse para tratar infecciones microbianas particularmente infecciones de dermatofitos tales como onicomicosis. Para los péptidos descritos en la misma, la actividad antimicrobiana fue generalmente confinada a grandes péptidos catiónicos que comprenden de 28 hasta 200 o más aminoácidos básicos. Otros péptidos que exhiben actividad antimicótica se describen en US 2004/229801,
EP 0149254, y Park y otros. (2003), Biochemica et Biophysica Acta 1645: 172-182.
Declaraciones de la invención
La presente invención se basa en parte en el descubrimiento que péptidos más pequeños de entre 5 y 15 residuos de arginina son altamente fungicidas y como tal son eficaces en el tratamiento de algunas infecciones fúngicas particularmente infecciones fúngicas y por levadura sistémicas. Sin desear estar limitado por la teoría, se cree que, en un modo de acción, los péptidos pueden insertarse en la membrana citoplasmática negativamente cargada de los hongos que conduce a la lisis celular y/o una descomposición en la integridad de la membrana y posteriormente, la muerte microbiana.
De acuerdo con un primer aspecto la invención proporciona un péptido lineal para usar en el tratamiento de una infección fúngica en donde el péptido consiste de una secuencia de 9 a 15 aminoácidos en donde todos los aminoácidos en dicha secuencia son arginina sometida a 0, 1 o 2 sustituciones de la secuencia amino.
Como se usa en la presente "sustancialmente" es un modificador relativo que pretende indicar la variación permitida de la característica así modificada. Específicamente, por "sustancialmente todos los aminoácidos en dicha secuencia de 9 a 15 aminoácidos son los mismos" quiere decir que o bien todos, o una gran proporción de los aminoácidos en la secuencia son idénticos. Por "alta proporción" se contempla que se puede hacer 1 o 2 sustituciones en la secuencia. Los péptidos para
5 usar de acuerdo con la invención tienen ventajas sobre los péptidos de más de 15 residuos de aminoácidos respectivos ya que los péptidos no tienen problemas asociados con la síntesis y toxicidad celular.
En un aspecto preferido el péptido para usar en la invención consiste de una secuencia de 9 a 15, por ejemplo 11 a 15, aminoácidos básicos en donde todos los aminoácidos en dicha secuencia de aminoácidos son arginina. Preferentemente
10 aún el péptido para usar en la invención consiste de una secuencia de 9 a 13, por ejemplo 11 a 13, aminoácidos básicos en donde todos los aminoácidos en dicha secuencia son arginina.
Así la presente invención proporciona un péptido que consiste en una secuencia de aminoácido de acuerdo con la fórmula
(I)
(X)n (I)
en donde X es arginina y n es un entero entre 5 y 15, para usa en el tratamiento de una infección fúngica.
20 En un péptido para usar en la invención n puede estar entre 9 y 15 por ejemplo 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15. En un péptido preferido de la invención n es un entero entre 11 y 15, por ejemplo entre 11 y 14. Preferentemente n es 13 o 14. Preferentemente aún n es 13.
En un péptido preferido alternativo para usar en la invención n es un entero entre 9 y 13, por ejemplo entre 11 y 13. 25 Preferentemente aún n está entre 9 y 11.
En un péptido de la fórmula (I), X puede ser un D-o L-aminoácido.
En un aspecto preferido la invención proporciona un péptido lineal que consiste en aminoácidos de acuerdo con la fórmula 30 (I) para usar en el tratamiento de una infección fúngica.
La descripción incluye además isómeros conocidos (estructurales, estereo-, conformacionales & configuracionales) y análogos estructurales de los aminoácidos anteriores, que incluyen peptidomiméticos, y los modificados naturamente (por ejemplo, modificación post-traduccional) o químicamente, que incluyen, pero no exclusivamente, fosforilación, glicosilación,
35 sulfonilación y/o hidroxilación.
Adicionalmente, la secuencia de aminoácidos del péptido puede modificarse para dar como resultado una variante de péptido que incluye la sustitución de al menos uno (por ejemplo uno o dos) residuos de aminoácido en el péptido para otro residuo de aminoácido que incluye sustituciones que utilizan la forma D de lugar de la L, en donde la variante mantiene
40 alguna (típicamente al menos 10%) o toda la actividad biológica del péptido no variante correspondiente. Así la invención proporciona una variante de péptido en el cual uno o dos residuos de arginina de la fórmula (I) se sustituye por uno o más residuos de otros residuos, por ejemplo un residuo básico tal como histidina.
El término "péptido" como se usa en la presente significa, en términos generales, una pluralidad de residuos de aminoácidos 45 unidos por enlaces peptídicos. Se usa indistintamente y significa lo mismo que polipéptido y proteína.
Los péptidos para usar de acuerdo con la invención generalmente son péptidos sintéticos. Los péptidos pueden ser aislados, péptidos purificados o variantes de estos, los que pueden sintetizarse in vitro, por ejemplo, por un método de síntesis de péptidos en fase sólida, por síntesis de péptidos catalizados por enzimas o con la ayuda de la tecnología de ADN
50 recombinante.
Los péptidos para usar de acuerdo con la invención pueden existir en diferentes formas, tales como ácidos libres, bases libres, ésteres y otros profármacos, sales y tautómeros, por ejemplo, y la invento incluye todas las formas variantes de los péptidos. Por lo tanto, la invención abarca la sal o pro-fármaco de un péptido.
55 El péptido puede administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La descripción incluye por lo tanto sales farmacéuticamente aceptables del péptido para usar de acuerdo con la invención en donde el compuesto original se modifica al formar sales ácidas o básicas del mismo por ejemplo las sales no tóxicas convencionales o la sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de tales sales de
60 adición ácidas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato; citrato,
canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoate, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Las sales básicas incluyen sal amónica, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinos térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metilo-Dglutamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etcétera. Además, los grupos que contienen nitógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro de metilo, etil, propilo, y butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo como dimetilo, dietilo, dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Las sales de grupos carboxilo de un péptido or variante de péptido pueden prepararse de la manera usual mediante el contacto del péptido con uno o más equivalentes de una base deseada tal como, por ejemplo, una base de hidróxido metálico, por ejemplo hidróxido sódico; un carbonato o bicarbonato metálico tal como, por ejemplo, carbonato o bicarbonato sódico; o una base amina tal como, por ejemplo, trietilamina, trietanolamina y similares.
Administración y formulaciones farmacéuticas
Un aspecto adicional de la descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un péptido de la invención.
La composición incluye además un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente descripción para referirse a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos o, según sea el caso, un animal sin excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Para alcanzar el(los) efecto(s) deseado(s), el péptido, una variante del mismo o una combinación de estos, puede administrarse como dosis única o divididas, por ejemplo, de al menos aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 500 a 750 mg/kg, de al menos aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 300 a 500 mg/kg, al menos aproximadamente
0.1 mg/kg a aproximadamente 100 a 300 mg/kg o al menos aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 a 100 mg/kg de peso corporal o al menos aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, aunque otras dosificaciones pueden proporcionar resultados beneficiosos.
Para preparar la composición, los péptidos se sintetizan o se obtienen de cualquier otra forma, se purifican según sea necesario o se desee, y después se liofilizan y se estabilizan. El péptido puede ajustarse después a la concentración adecuada y opcionalmente se combina con otros agentes.
Así, una o más formas de dosificación unitaria adecuada que comprende los péptidos terapéuticos de la invención pueden administrarse por una variedad de rutas que incluyen las rutas oral, tópica, parenteral (que incluye subcutáneo, intravenosa, intramuscular e intraperitoneal), vaginal, rectal, dérmica, transdérmica, intratorácica, intrapulmonar e intranasal (respiratoria).
Cuando los péptidos terapéuticos se preparan para la administración oral, se combinan generalmente con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una formulación farmacéutica, o forma de dosificación unitaria. Para la administración oral, los péptidos pueden estar presentes como un polvo, una formación granular, una solución, una suspensión o una emulsión.
Las formulaciones farmacéuticas que contienen los péptidos terapéuticos pueden formularse con portadores, diluyentes o excipientes comunes, y formados en tabletas, cápsulas, soluciones, suspensiones, polvos, aerosoles y similares.
Los péptidos terapéuticos pueden formularse además como elixires o soluciones para administración oral conveniente o como soluciones adecuadas para administración parenteral, por ejemplo por rutas intramuscular, subcutánea, intraperitoneal
o intravenosa.
Estas formulaciones pueden contener portadores, vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables que se conocen bien en la técnica. Es posible, por ejemplo, preparar soluciones mediante el uso de uno o más solvente(s) orgánico(s) que es/son aceptables desde el punto de vista fisiológico, escogidos, adicionalmente al agua, a partir de solventes tales como acetona, ácido acético, etanol, alcohol isopropílico, dimetil sulfóxido, éteres de glicol tales como los productos vendidos bajo el nombre "Dowanol", poliglicoles y polietilenglicoles, alquil ésteres de C1-C4 de ácidos de cadena corta, lactato de etilo o
isopropilo, triglicéridos de ácidos grasos tales como los productos comercializados bajo el nombre "Miglyol", miristato de isopropilo, aceites vegetal, animal y mineral y polisiloxanos.
También se contemplan productos que incluyen uno o más péptidos en combinación con uno o más agentes antimicóticos distintos, por ejemplo, polienos tales como anfotericina B, complejo lípido anfotericina B (ABCD), anfotericina B liposomal (LAMB), y nistatina liposomal, azoles y triazoles tales como voriconazol, fluconazol, ketoconazol, itraconazol, pozaconazol y similares; inhibidores de glucano sintasa tales como caspofungina, micafungina (FK463), y V-equinocandina (LY303366); griseofulvina; alilaminas tales como terbinafina; flucitosina u otros agentes antimicóticos. Adicionalmente, se contempla que los péptidos pudieran combinarse con agentes antimicóticos tópicos tales como ciclopirox olamina, haloprogina, tolnaftato, undecilenato, nistatina tópica, amorolfina, butenafina, naftifina, terbinafina, y otros agentes tópicos.
Para la administración tópica, los agentes activos pueden formularse como se conoce en la técnica para aplicación directa a un área objetivo, por ejemplo, las uñas y la piel. Las formas mayormente acondicionadas para la aplicación tópica tiene la forma, por ejemplo, de lacas, cremas, leches, geles, polvos, dispersión o microemulsiones, lociones espesadas en mayor o menor medida, almohadillas impregnadas, ungüentos o bastones, formulaciones de aerosol (por ejemplo, aerosol o espumas), jabones, detergentes, lociones o pastillas de jabón. Otras formas convencionales para este propósito incluyen apósitos para heridas, vendas recubiertas u otros recubrimientos de polímero, ungüentos, cremas, lociones, pastas, jaleas, pulverizadores y aerosoles. Así, los péptidos terapéuticos de la invención pueden ser administrados a través de parches o vendajes para la administración dérmica.
Los péptidos pueden administrarse vaginalmente, por ejemplo, en forma de un pesario o supositorio.
Los péptidos pueden administrarse además en el tracto respiratorio. Así, la presente invención proporciona además formulaciones farmacéuticas en aerosol y formas de dosificación para usar en los métodos de la invención. Generalmente, tales formas de dosificación comprenden una cantidad de al menos uno de los agentes de la invención eficaces para tratar o prevenir los síntomas clínicos de una infección, indicación o enfermedad específica. Cualquier atenuación estadísticamente significativa de uno o más síntomas de una infección, indicación o enfermedad que ha sido tratada de conformidad con el método de la presente invención se considera para ser un tratamiento de dicha infección, indicación o enfermedad dentro del alcance de la invención.
Uso
Los péptidos de la invención se usan en el tratamiento o prevención de infecciones fúngicas, que incluyen infecciones por levadura y moho.
Así un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un péptido de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o alivio de una infección a la que contribuye o es causada por un hongo.
La infección a tratar puede ser una infección por dermatofitos tales como una infección causada por un hongo del género Trichophyton spp, por ejemplo, Trichophyton rubrum.
Preferentemente la infección a tratar no es una infección por dermatofitos. La infección fúngica puede ser causada por, pero no exclusivamente, un hongo seleccionado del grupo que consiste de Absidia spp, (por ejemplo Absidia corymbifera), Aspergillus spp, (por ejemplo Aspergillus candidus, Aspergillus niger, Aspergillus tamarii, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus sydowii, Aspergillus terreus, Aspergillus ustus, Aspergillus versicolor, Aspergillus clavatus, ˙grupo Aspergillus glaucus, Aspergillus nidulans, Aspergillus oryzae), Cryptococcus spp (por ejemplo Crytococcus neoformans var. neoformans, Crytococcus neoformans var. gatii, Crytococcus neoformnans var. grubii), Malassezia spp (por ejemplo Malassezia furfur, Malassezia pachydermatis, Malassezia globosa, Malassezia obtuse, Malassezia restricta, Malassezia slooffiae, Malassezia sympodialis), Candida spp (por ejemplo Candida albicans, Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida sake, Candida guilliermondii, Candida dubliniensis, Candida ciferii, Candida famata, Candida lambica, Candida lipolytica, Candida norvegensis, Candida rugosa, Candida viswanathii, Candida zeylanoides), Rhizomucor spp, (por ejemplo Rhizomucor pusillus, Rhizomucor miehei, Rhizomucor variabilis), Saccharomyces spp, (por ejemplo Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces boullardii), Hansenula spp,Fusarium spp (por ejemplo Fusarium oxysporum, Fusarium solani, Fusarium chlamydosporum, Fusarium moniliforme, Fusarium proliferatum), Mucor spp (por ejemplo. Mucor amphibiorum, Mucor circinelloides, Mucor hiemalis, Mucor indicus, Mucor racemosus, Mucor ramosissimus), Trichosporon spp (por ejemplo, Trichosporon beigelii, Trichosporon cutaneum, Trichosporon asteroids, Trichosporon ovoides, Trichosporon inikin, Trichosporon asahii, Trichosporon mucoides), Rhodotorula spp, (por ejemplo Rhodotorula glutinis, Rhodotorula minuta, Rhodotorula mucilaginosa), Pichia spp, (por ejemplo Pichia anomola, Pichia guilliermondii, Pichia norvegensis, Pichia ohmerii), Rhizopus spp., (por ejemplo Rhizopus arrhizus, Rhizopus microsporus), Penicillium spp (por ejemplo Penicillium marneffei, Penicillium verrucosum), Scopulariopsis spp., (por ejemplo Scopulariopsis brevicaulis) y Blastoschizomyces spp (por ejemplo Blastoschizomyces capitatus).
El hongo puede ser un patógeno obligado u oportunista. Preferentemente el hongo es un patógeno oportunista.
En un uso preferido de acuerdo con la invención la infección fúngica es causada por un hongo/levadura seleccionado de Aspergillus spp., Fusarium spp., Candida spp., Alternaria spp., Malassezia spp., Scopulariopsis spp.Cryptococcus spp., o Penicillium spp.
10 En un uso preferido de acuerdo con la invención la infección fúngica es causada por una levadura, por ejemplo Candida spp.
En un uso preferido de acuerdo con la invención la infección fúngica es causada por Aspergillus spp. En una modalidad preferida la infección fúngica es causada por Aspergillus niger o Aspergillus nidulans.
15 En un uso preferido de acuerdo con la invención la infección fúngica es causada por Fusarium spp.
En un uso preferido de acuerdo con la invención la infección fúngica es causada por Alternaria spp.
En un uso preferido de acuerdo con la invención la infección fúngica es causada por Malassezia spp.
En un uso preferido de acuerdo con la invención la infección fúngica es causada por Penicillium spp.
En un uso preferido de acuerdo con la invención la infección fúngica es causada por Scopulariopsis spp.
25 En un uso preferido de acuerdo con la invención la infección fúngica es causada por Cryptococcus spp.
La invención proporciona adicionalmente el uso de un péptido de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o alivio de una enfermedad o afección a la que contribuye o es causada por una infección fúngica.
30 La enfermedad o afección, en la presente descripción, en la presente invención referida como una "micosis", puede ser una micosis superficial, una micosis subcutánea o una micosis sistémica. La micosis superficial puede incluir infecciones por tiña (por ejemplo, tinea barbae, tinea capitis, tinea corporis, tinea cruris, tinea favosa, tinea nigra, tinea pedis, tinea manuum, tinea imbricate), pitiriasis versicolor, piedra blanca, piedra negra, dermatofitosiss (tiña) y candidiasis de la piel, uñas o
35 membranas mucosas.
La micosis subcutánea puede incluir esporotricosis, cromoblastomicosis y micetoma.
Preferentemente la enfermedad o afección a tratar es una micosis sistémica. Los ejemplos de micosis sistémica incluyen
40 candidemia, histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis, paracoccidioidomicosis, aspergilosis, candidiasis, fusariosis, criptococosis, feohifomicosis, hialohifomicosis, mucormicosis y cromomicosis.
La micosis sistémica es seleccionada del grupo que consiste de candidemia, aspergilosis, fusariosis, candidiasis, altemariosis, fungemia y criptococosis.
45 En un aspecto preferido de la invención la enfermedad o afección a tratar es una micosis sistémica oportunista por ejemplo una micosis sistémica seleccionada del grupo que consiste de, pero sin limitarse a, candidemia, aspergilosis, altemariosis, candidiasis, fusariosis, y criptococosis.
50 Las enfermedades o afecciones clínicas a las que puede contribuir o ser causadas por la micosis incluyen, pero sin limitarse a, candidemia, neumonía, endocarditis, onicomicosis, meningitis, encefalitis, infección del tracto urinario, micetoma, neumotórax, aspergilosis, hialohifomicosis, criptococosis (meningoencefalitis), versicolor, candidiasis, dermatitis, foliculitis, postulosis (en neonatos), blefaritis, piedra blanca, piedra negra, acné común, septicemia, peritonitis, aftas, vulvovaginitis, enfisema, absceso hepático, tricosporonosis, blastomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, paracoccidioidomicosis,
55 esporotricosis, zigomicosis, cromoblastomicosis, infecciones oculares, lobomicosis, micetoma, enfermedad de las uñas, el pelo, y la piel, otomicosis, osteomielitis feohifomicosis, rinosporidiosis, mucormicosis.
Las enfermedades clínicas principales en huéspedes inmunocomprometidos a las que contribuye o son causadas por la micosis sistémica incluyen, pero sin limitarse a, candidemia, neumonía, candidiasis (que incluyen candidiasis orofaríngea y esofágica), aspergilosis pulmonar, infección cerebral, rinosinusitis, critococcosis pulmonar, meningitis, mucormicosis rinocerebral y mucormicosis pulmonar.
Las enfermedades o afecciones a las que puede contribuir o ser causadas por una infección por aspergillus spp. incluyen
5 aspergilosis, otomicosis, osteomielitis, enfermedad del seno, enfermedad pulmonar y las infecciones nasoorbitales. Aspergillus spp. afecta principalmente a huéspedes inmunocomprometidos tales como los pacientes con leucemia o trasplante (por ejemplo, de la médula ósea).
Las enfermedades o afecciones a las que puede contribuir o ser causadas por una infección por fusarium spp. incluyen
10 queratitis, endoftalmitis, otitis media, onicomicosis, infecciones cutáneas (en particular, heridas por quemadura), micetoma, sinusitis, infecciones pulmonares, endocarditis, peritonitis, infecciones de catéteres venosos, artritis séptica, infecciones diseminadas y fungemia.
Las enfermedades o afecciones a las que puede contribuir o ser causadas por una infección por alternaria spp. incluyen 15 asma bronquial y alternariosis de la piel o pulmones.
Las enfermedades o afecciones a las que puede contribuir o ser causadas por una infección por Cryptococcus spp., por ejemplo Cryptococcus neoformans, incluyen criptococosis cutánea o por heridas, criptococosis pulmonar o meningitis criptocócica.
Las enfermedades o trastornos a tratar pueden ser trastornos nosocomiales.
En una modalidad la invención proporciona el uso de un péptido de la fórmula (I) en donde n es un entero entre 11 y 15 (particularmente entre 11 y 13), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la fabricación de un medicamento para
25 el tratamiento de micosis sistémica oportunista.
Los péptidos de la invención se usan además en el tratamiento de infecciones por hongos y moho en pacientes inmunocomprometidos y no inmunocomprometidos. La mayoría de las levaduras y los mohos son patógenos en pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes comprometidos por infección por VIH, quimioterapia del cáncer, dispositivos
30 quirúrgicos permanentes (por ejemplo, catéteres), irradiación ionizante, corticosteroides, inmunosupresores, por ejemplo, en el transplante de órganos o médula ósea, técnicas quirúrgicas invasivas, la exposición prolongada a los antibióticos, o por enfermedades o afecciones tales como cáncer, leucemia, enfisema, bronquiectasias, diabetes mellitus, quemaduras, y similares.
35 Las infecciones por hongos y moho que son patógenas en pacientes inmunocomprometidos incluyen fungemia (de los pulmones, riñones, hígado, bazo, cerebro y endocardio en el torrente sanguíneo), candidemia, candidiasis, neumonía, ostoemielitis, discitis, criptococosis (pulmonar, piel, próstata y cavidad medular), infecciones relacionadas con el catéter, micosis incluyendo meningitis, septicemia y peritonitis, sepsis, piedra blanca y tricosporonosis.
40 Las infecciones fúngicas de acuerdo con la invención pueden ser locales o sistémicas. Las infecciones locales causadad por Candida spp incluyen candidiasis, por ejemplo, candidiasis oral, esofagitis, candidiasis cutánea, candidiasis vaginal. Tales infecciones locales pueden tratarse con formulaciones tales como tabletas, cremas, ungüentos, supositorios que comprenden un péptido, o sal farmacéuticamente aceptable de este, de la invención.
45 Las infecciones por hongos y moho que pueden tratarse con los péptidos de la presente invención pueden seleccionarse de cualquiera de las infecciones, y sus patógenos causales, mostrados en la Tabla 2.
Un aspecto adicional de la descripción proporciona un método para el tratamiento, prevención o retardo de la progresión de una micosis que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido de acuerdo con
50 la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Preferentemente el paciente es un mamífero, particularmente humano.
La micosis que puede tratarse por un método de la descripción puede ser una micosis sistémica, por ejemplo, una micosis
55 sistémica oportunista. En un método preferido de la invención, el péptido, o sal farmacéuticamente aceptable de este, se entiende como una formulación destinada para la administración por inhalación, oral o parenteral.
Así en una modalidad, la descripción proporciona un método para el tratamiento, prevención o retardo de la progresión de una micosis que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación de aerosol 60 que comprende un péptido, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. La descripción proporciona además una
formulación de aerosol, que incluye un inhalador que comprende dicha formulación de aerosol, que comprende un péptido, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En otra modalidad, la descripción proporciona un método para el tratamiento, prevención o retardo de la progresión de una micosis que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación parenteral que comprende un péptido, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. La invención proporciona además una formulación parenteral (particularmente intravenosa) que comprende un péptido o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En aún otro aspecto, la descripción proporciona un método para el tratamiento, prevención o retardo de la progresión de una micosis que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación oral que comprende un péptido, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. La descripción proporciona además una formulación oral que comprende un péptido, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
El diagnóstico de enfermedades o afecciones específicas que se pueden tratar de acuerdo con la descripción pueden ser fácilmente determinadas por una persona experta mediante el aislamiento del hongo causal de la sangre, tejido, orina etc. seguido por el ensayo del efecto fungicida/fungistático del péptido.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo
Materiales y Métodos
Síntesis del péptido
Todos los péptidos se produjeron por síntesis en fase sólida bajo contrato por un proveedor de péptidos, NeoMPS SA (Estrasburgo, Francia), o se compraron a Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd. (Poole, Reino Unido).
Pruebas de susceptibilidad antifúngica de la dilución del caldo de cultivo
La sensibilidad de las cepas fúngicas pertinentes a los péptidos se determinó mediante el uso de los estándares aprobados por el Clinical Laboratory Standard Institute (CLSI; antes NCCLS). La susceptibilidad fúngica se probó mediante el uso de la norma aprobada M38-P "Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi", y la susceptibilidad de la levadura se probó mediante el uso de la norma aprobada "Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Segunda Edición M27-A".
Resultados
Secuencia de péptidos catiónicos
La secuencia de los péptidos analizados se muestra en la Tabla 1. Ac representa una modificación acetilada en el Cterminal del oligopéptido y NH2 representa una amidación del N-terminal del oligopéptido.
Tabla 1 Candida spp. Tabla de datos MIC de las cepas tipo (µM)
- Péptido
- Secuencia de aminoácidos
- NP101 *
- Poli-L-lisina (PM 15-30 kDa)
- NP108 *
- Poli-L-lisina (PM 10-20 kDa)
- NP112 *
- Poli-L-lisina (PM 0.5-2 kDa)
- NP121 *
- Poli-L-arginina (PM 5-15 kDa)
- NP213 *
- ciclo-KKKKKKK
- NP301 *
- RVRVR
- NP302 *
- RRVVR
- NP303 *
- RRVRR
- NP304 *
- RRVRVR
- NP305 *
- RRWRR
- 8
- Péptido
- Secuencia de aminoácidos
- NP306 *
- RRRVRRR
- NP307 *
- RRVRVRR
- NP308 *
- RRRWRRR
- NP309 *
- RRVRRVRR
- NP310
- RRRRVVRRRR
- NP311 *
- RRVVRRVVRR
- NP316
- RRRRRRRRR
- NP317
- RRRRRRRRRRR
- NP318
- RRRRRRRRRRRRR
- NP319
- RRRRRRRRRRRRRRR
- NP320 *
- RWRWR
- NP321 *
- RRWWR
- NP322 *
- RRWRR
- NP323 *
- RRWRWR
- NP324 *
- RRWWRR
- NP325 *
- RRRWRRR
- NP326 *
- RRWRWRR
- NP327 *
- RRRWWRRR
- NP328 *
- RRWRRWRR
- NP329
- RRRRWWRRRR
- NP330 *
- RRWWRRWWRR
- NP331 *
- GKKEKPEKKVKK
- NP332 *
- KLTKPKPQAESKKKKK
- NP333 *
- KKKKKEGKKQEKMLD
- NP334 *
- KKKDKVKK
- NP335 *
- KVRQGTLKKAR
- NP336 *
- PKTKAKAKAKKGKGKD
- NP337
- RRRRRRRRRRRRR
- NP338
- Ac-RRRRRRRRRRRRR-NH2
- NP339
- dRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdR
- NP340
- Ac-dRdRdRdRdRdRdRdRdR dRdRdRdR-NH2
- NP341
- dRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdR-CONH
- NP342 *
- KKK
- NP343*
- KKKKK
- NP344 *
- KKKKKKK
- NP345 *
- KKKKKKKKK
- NP346 *
- KKKKKKKKKKK
- NP347 *
- KKKKKKKKKKKKK
- NP348 *
- KKKKKKKKKKKKKKK
- NP349
- RRRRRRRRR
- NP350
- RRRRRRRRRRR
- Péptido
- Secuencia de aminoácidos
- NP351
- RRRRRRRRRRRRR
- NP352
- RRRRRRRRRRRRRRR
- NP353 *
- dRdFdWdWdFdRdRdR-CONH2
- NP354 *
- ILRWPWWPWRRK-CONH2
- NP355 *
- dAdKdRdHdHdGdYdKdRdKdFdH-CONH2
- NP356 *
- RRR
- NP357 *
- RRRRR
- NP358 *
- RRRRRRR
- NP359 *
- dHdHdH
- NP360 *
- dHdHdHdHdH
- NP361 *
- dHdHdHdHdHdHdH
- NP362 *
- dHdHdHdHdHdHdHdHdH
- NP363 *
- dHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdH
- NP364 *
- dHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdH
- NP365 *
- dHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdH
* péptidos enumerados con propósitos ilustrativos solamente
Los datos que muestran la actividad de los péptidos contra varias cepas fúngicas, que incluyen levadura, se muestran en la Tabla 2.
Genero & Especies (epa Peptido
Datos MI( de la levadura NP339 Genero & Especies (epa
Datos MI( de la levadura NP339 Genero & Especies
Datos MI( Genero & Especies (epa
Datos MI( Genero & Especies (epa
Datos MI(de otros hongos y levaduras Genero & Especies (epa Peptido
Se encontró que algunas cepas de Aspergillus spp que incluyen Aspergillus terreus, Aspergillus fumigates y Aspergillus jlavus eran insensibles a los péptidos ensayados (datos no mostrados).
Lista de secuencias
<110> NovaBiotics Ltd 10 <120> Péptidos y su uso
<130> 0159P/WO
<140> PCT/GB2008/000283 15 <141> 2008-01-08
<150> 0702020.9
<151> 2007-02-02 20 <160> 50
<170> PatentIn versión 3.3
<210> 1 25 <211> 7
<212> PRT
<213> Artificial
- <220>
- 30 <223> Péptido sintético
<400> 1
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial
- <220>
- 5 <223> Péptido sintético
- 35
- <210> 2
- <211> 5
- <212> PRT
- <213> Artificial
- 40
- <220>
- <223> Péptido sintético
- <400> 2
- 45
<400> 3
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<400> 4
<210> 5
<211> 6 25 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<400> 5
- 35
- <210> 6
- <211> 6
- <212> PRT
- <213> Artificial
- 40
- <220>
- <223> Péptido sintético
- <400> 6
- 45
- <210> 7
- <211> 7
- <212> PRT
- 50
- <213> Artificial
- <220>
- <223> Péptido sintético
- 55
- <400> 7
- 5
- <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial
- 10
- <220> <223> Péptido sintético <400> 8
- 15
- <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial
- 20
- <220> <223> Péptido sintético
- <400> 9
- 25 30
- <210> 10 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético
- 35
- <400> 10
- 40
- <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial
- 45
- <220> <223> Péptido sintético <100> 11
- 50
- <210> 12 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial
- 55
- <220> <223> Péptido sintético
- <400> 12
- 5
- 10
- <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial
- 15
- <220> <223> Péptido sintético <100> 13
- 20
- <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial
- 25
- <220> <223> Péptido sintético
- <40C> 14
- 30
- 35
- <210> 15 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial
- 40
- <220> <223> Péptido sintético <400> 15
- 45
- <210> 16 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial
- 50
- <220> <223> Péptido sintético
- <400> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<400> 17
- 10 15
- <210> 18 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético <400> 18
- 20
- <210> 19 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
- 25
- <220> <223> Péptido sintético <400> 19
- 30
- <210> 20 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial
- 35
- <220> <223> Péptido sintético
- <400> 20
- 40 45
- <210> 21 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético
- 50
- <400> 21
<210> 22
<211> 7 55 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<400> 22
<210> 23 10 <211> 7
<212> PRT
<213> Artificial
<220> 15 <223> Péptido sintético
<400> 23
20 <210> 24
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial
25 <220>
<223> Péptido sintético
<400> 24
<210> 25
<211> 8
<212> PRT 35 <213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
40 <400> 25
<210> 26 45 <211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220> 50 <223> Péptido sintético
<400> 26
<210> 27
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<400> 27
<210> 28
<211> 12 15 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<400> 28
<210> 30
<211> 15
<212> PRT 40 <213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
45 <400> 30
<210> 31
<211> 8 50 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<40C> 31
- 25
- <210> 29
- <211> 16
- <212> PRT
- <213> Artificial
- 30
- <220>
- <223> Péptido sintético
- <400> 29
- 5
- <210> 32 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial
- 10
- <220> <223> Péptido sintético
- <400> 32
- 15 20
- <210> 33 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético
- 25
- <400> 33
- 30
- <210> 34 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial
- 35
- <220> <223> Péptido sintético <400> 34
- 40
- <210> 35 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial
- 45
- <220> <223> Péptido sintético
- <400> 35
- 50
- 55
- <210> 36 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial
- <220> <223> Péptido sintético
- 5
- <400> 36
- 10
- <210> 37 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial
- 15
- <220> <223> Péptido sintético <400> 37
- 20
- <210> 38 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial
- 25
- <220> <223> Péptido sintético
- <400> 38
- 30
- 35
- <210> 39 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial
- <220> <223> Péptido sintético
- 40
- <400> 39
- 45
- <210> 40 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial
- 50
- <220> <223> Péptido sintético
- <400> 40
<210> 41
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<400> 41
<210> 42
<211> 12 15 <212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<400> 42
35 <210> 44
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial
40 <220>
<223> Péptido sintético
<100> 44
<210> 45
<211> 5
<212> PRT 50 <213> Artificial
<220>
<223> Péptido sintético
- 25
- <210> 43
- <211> 5
- <212> PRT
- <213> Artificial
- 30
- <220>
- <223> Péptido sintético
- 5
- <210> 46 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial
- <220> <223> Péptido sintético
- 10
- <400> 46
- 15
- <210> 47 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial
- 20
- <220> <223> Péptido sintético
- <400> 47
- 25 30
- <210> 48 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Péptido sintético
- 35
- <400> 48
- 40
- <210> 49 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial
- 45
- <220> <223> Péptido sintético <400> 49
- 50
- <210> 50 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial
- 55
- <220> <223> Péptido sintético
<400> 50
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Un péptido lineal para usar en el tratamiento de una infección fúngica en donde el péptido consiste de una secuencia de 9 a 15 aminoácidos en donde todos los aminoácidos en dicha secuencia son arginina sometida a 0, 1 o 2 5 sustituciones de la secuencia amino.
- 2. El péptido para usar en el tratamiento de una infección fúngica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el péptido consiste de una secuencia de aminoácido de acuerdo con la fórmula (I)10 (X)n (I)en donde X es arginina y n es un entero entre 9 y 15.15 3. El péptido para usar en el tratamiento de una infección fúngica de acuerdo con la reivindicación 2 en donde n está entre 11 y 14.
- 4. El péptido para usar en el tratamiento de una infección fúngica de acuerdo con la reivindicación 2 en donde n está entre 12 y 14.
- 5. El péptido para usar en el tratamiento de una infección fúngica de acuerdo con la reivindicación 4 en donde n se selecciona de 13 y 14.
- 6. El péptido para usar en el tratamiento de una infección fúngica de acuerdo con la reivindicación 2 en donde n está 25 entre 9 y 13.
- 7. El péptido para usar en el tratamiento de una infección fúngica de acuerdo con la reivindicación 6 en donde n está entre 9 y 11.30 8. El péptido para usar en el tratamiento de una infección fúngica de acuerdo con la reivindicación 2 en donde n es 13.
- 9. El péptido para usar en el tratamiento de una infección fúngica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde la infección a tratar es una infección por dermatofitos.35 10. El péptido para usar en el tratamiento de una infección fúngica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 en donde la infección a tratar no es una infección por dermatofitos.
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