PT1374903E

PT1374903E - Composições farmacêuticas para a prevenção do desenvolvimento e progressão de micoses cutâneas superficiais.

Info

Publication number: PT1374903E
Application number: PT02425423T
Authority: PT
Inventors: Francesco Della Valle; Maria Federica Della Valle; Maria Cristina Comelli
Original assignee: Innovet Italia Srl
Priority date: 2002-06-26
Filing date: 2002-06-26
Publication date: 2007-06-22
Also published as: EP1374903A1; ES2284807T3; ATE357934T1; DE60219148D1; DE60219148T2; EP1374903B1; DK1374903T3; CY1107667T1

Description

DISCRIÇÃO

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA A PREVENÇÃO DO

DESENVOLVIMENTO E PROGRESSÃO DE MICOSES CUTÂNEAS

SUPERFICIAIS A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas aplicáveis na prevenção do desenvolvimento e progressão de micoses cutâneas superficiais em humanos e animais, em particular às associadas com a proliferação e conversão de fungos comensais lipófilos tal como, por exemplo, o género Malassezia/Pityrosporum. A Pityriasis versicolor (PV) é uma micose superficial geralmente limitada à camada cómea, que se manifesta clinicamente pelo aparecimento de máculas ou manchas ligeiramente escamosas, despigmentadas ou hiperpigmentadas, eritematosas e frequentemente associadas a comichão. Os pontos mais frequentemente afectados são as partes superiores do tronco, os ombros, a superfície da parte superior dos braços, o pescoço e ocasionalmente o abdómen (Assaf RR, Weil ML, 1996, Dermatol Clin., 14: 57-67). A PV afecta prevalentemente a população masculina compreendida entre 20 e 40 anos; tem uma incidência maior em climas quentes, em doentes afectados por seborreia, hiperhidrose, e em doentes com distúrbios imunitários. Geralmente sem sintomas, a infecção é frequentemente reconhecida nos meses de Verão, pela incapacidade das superfícies cutâneas afectadas escurecerem ao sol. A PV é determinada pela colonização patogénica da camada cõrnea pela forma de hifas de uma 1 levedura dimórfica lipofílica, um saprófito que pertence ao género Malassezia sp. Ao nível molecular, o género Malassezia engloba várias espécies, as quais são todas constituintes normais da flora microbiana residente na pele de humanos e/ou animais. As várias espécies de Malassezia são dimórficas, o que significa que são caracterizadas por uma fase de levedura em períodos quiescentes e pela conversão a uma forma micelar com o desenvolvimento de hifas na fase activa da infecção. As espécies de Malassezia estão ainda envolvidas no desenvolvimento de outras dermatoses superficiais, tais como, dermatite seborróica (dermatite escamosa crónica da cara e tronco superior), foliculite, e na exacerbação de reacçóes eczematosas de dermatites atópicas (Watanabe S. et al., 2001, J. Invest. Dermatol., 166: 769-773). Ê também defendido que a Malassezia é um factor exógeno despoletador de lesões psoriáticas comuns (Schmidt A., 1997, Cutis, 59: 21-24). Uma espécie particular de Malassezia, a M. pachydermatis tipicamente zoofílica, é responsável em gatos e cães por dois quadros clinicamente bem definidos: a) uma dermatite com comichão - uma dermatite de Malassezia - que se manifesta em cães de qualquer idade e sexo, com uma certa predisposição para raças tais como o WHWT, o Basset Hound, o Maltese, o Poodle pequeno e o Shar Pei. Ê caracterizada pelo aparecimento de pápulas/manchas eritematosas que inicialmente se localizam a nível abdominal e subsequentemente na região das virilhas, sovacos e pescoço, e por alterações querato-seborreicas incluindo hiperpigmentação, escamação, alopecia e um aspecto alternante seco/encrostado ou oleoso da pele e pêlo; b) 2 uma otite externa normalmente bilateral, de um tipo eritematoBo/ceruminoso, que é praticamente constantemente acompanhada por edema e dor. Normalmente presente na pele com comensal, a M. pachydermatis transforma-se numa levedura oportunista patogénica devido a vários factores, tanto genéticos (por exemplo, na presença de pregas cutâneas, seborreia primária idiopática, imunodeficiências) como adquiridos (por exemplo doenças alérgicas, infecções piodermíticas, ectoparasitoses, problemas de queratinização, disendoerinias, tratamentos prolongados com glucocorticóides e/ou antibióticos). A terapia comummente conhecida é baseada na utilização de preparações tópicas, tais como detergentes sintéticos (por exemplo, loções e champôs), contendo antimicóticos tal como por exemplo climbazol, cetoconazol, poctona-olamina, piritiona de zinco, sulfureto de selénio ou outras substâncias contendo enxofre. São também utilizados géis ou cremes contendo antimicóticos azolínicos ou ciclopirox-olamina. Estas preparações tópicas antifúngicas são frequentemente combinadas com um fármaco cortisónico para controlar a inflamação e aliviar a dor e comichão. No entanto, a utilização de moléculas exclusivamente direccionadas para acção fungistática/fungicida, mesmo que eficazes contendo a fase infecciosa aguda, actuando directamente no microrganismo patogênico, não funcionam de modo completamente satisfatório. Estas moléculas exibem de facto uma toxicidade intrínseca elevada. Neste momento, por exemplo, a terapia tópica preventiva com champôs ou loções baseadas em sulfureto de selénio a 2,5% não pode ser receitada a doentes com uma pele vermelha não 3 saudável, devido à sua toxicidade. Estes tipos de tratamento são ainda associados a uma incidência elevada de recorrência de micoses cutâneas superficiais, independentemente do regime de tratamento adoptado na fase activa. Por exemplo, a taxa de relapso de micose aguda esta estimada em 2 0% da população afectada por PV e tratada com cetoconazol durante 6 meses a partir da data de suspensão da terapia, e em 50% após um ano. 0 problema técnico resolvido por esta invenção é, assim, tornar disponível uma nova abordagem terapêutica dirigida à prevenção e tratamento de micose cutânea superficial suportada por estirpes de leveduras lipofílicas, de modo a resolver os problemas de cronicidade e a elevada taxa de relapso observada nas terapias já conhecidas.

Este problema é resolvido por uma composição tal como a descrita nas reivindicações anexas. A composição objecto desta invenção compreende uma mistura de um agonista do receptor de tipo CB2 dos canabinóides e de uma resina sequestradora de ácidos gordos livres. Verificou-se que esta composição é particularmente útil na cura de micoses cutâneas superficiais, graças à acção sinergética do agonista do receptor de tipo CB2 dos canabinóides que é particularmente activo como um normalizador da híper-reactividade do tecido dermo-epidérmico, e da resina com uma acção lipoabsorvente, que tem a capacidade de 4 sequestrar o substrato nutriente da levedura, reequilibrando assim a flora microbiana.

Sem desejar estar ligado a nenhuma teoria em particular, verificou-se que, de um ponto de vista histológico, o desenvolvimento de micoses superficiais, tal como, por exemplo, PV, resulta de uma sensibilidade alterada do hóspede contra a flora residente, com o consequente desenvolvimento de uma reactividade epidérmica alterada contra os micetos lipofilicos tipo levedura. 0 mecanismo patogénico subjacente ao desenvolvimento de PV reside, pois, numa resposta local inflamatória desencadeada por toxinas ou mediadores induzidos e/ou produzidos por Malassezia/Pityrosporum, e pela actividade lipásica do fungo. Demonstrou-se adicionalmente, especialmente no cão, que M. pachydermatis induz uma distribuição peculiar dos mastócitos da pele, que migram de uma derme inferior para uma superficial e se alinham na base da epiderme (o designado Alinhamento Sub-epidérmico Linear das Células Mastócito, ou SLAM). Isto significa que Malassezia/Pityrosporum induz um estado de hiper-reactividade dos mastócitos, com um aumento, não só da desgranulação dos mediadores pro-inflamatórios e cito-prejudiciais, como também da capacidade migratória intra-tecidular, A Malassezia/Pityrosporum estimula queratinócitos epidérmicos para a produção de níveis sustentados de citoquinas pro-inflamatórias. Isto resulta num estímulo anómalo induzindo uma híperactividade dermo-epidérmica persistente, o que contribui para uma perda progressiva da propriedade barreira e para um metabolismo 5 lipídico local alterado, com ima consequente alteração do substrato de crescimento do fungo. Todas as condições acima mencionadas determinam um substrato favorável para o crescimento e diferenciação miceliar do patogénio. Em particular, a hiperactividade das glândulas sebáceas, das quais depende a secreção dos ácidos gordos necessários para o desenvolvimento da Malassezia, desempenha um papel primordial. Por esta razão, em áreas da pele com uma produção sebãtica elevada, tal como a pele do tronco e escalpe, a produção de hifas e diferenciação é muito facilitada, com o aparecimento de uma infecção activa e o desenvolvimento de lesões epidérmicas. A hiper-reactividade dermo-epidérmica pode ainda justificar a incidência elevada de reaparecimento de micose superficial, independentemente do regime de tratamento adoptado na fase activa.

Portanto, sem actuar directamente sobre o fungo patogénico, mas interagindo apenas com os mecanismos patogénicos da lesão micótica, foi surpreendentemente verificado pelos inventores desta invenção, uma forma inovadora e eficaz de intervenção para a prevenção e tratamento de infecções micóticas.

Verificou-se, de facto, que a activaçao funcional do receptor periférico do tipo CB2 dos canabinóides expressos na membrana dos mastócitos determina uma modulação inibidora do tónus de desgranulação, com uma redução progressiva dos mediadores libertos. Os agonistas funcionais dos receptores do tipo CB2 dos mastócitos permitem, actuando especificamente no mastócito 6 hiperactivo, reequilibrar o equilíbrio citoquínico dermo-epidêrmico alterado pela sobre-estimulação dependente da Malassezia, favorecendo assim o metabolismo queratocítico correcto e determinam uma redução significante dos sinais e sintomas hiper-reactivos e inflamatórios. A recuperação fisiológica do tónus de desgranulação mastocítica permite consequentemente controlar os sintomas de comichão e contrariar o aparecimento e amplificação de condições inflamatórias da pele.

Com base nesta invenção os compostos escolhidos como agonistas do receptor de canabinóides do tipo CB2 presentes nos mastócito são derivados covalentes de alcanolamidas de ácidos mono- e dicarboxílicos com aminoãlcoois com a fórmula geral (I): R!-C0-NR2R3 (I)

Os compostos desta fórmula (I) são descritos no pedido de patente WO 01/04083, cuja descrição relativa foi aqui incorporada para referência.

Os compostos de fórmula (I) seleccionados de modo preferido são aqueles em que: a) Ri pode ser: - um radical linear ou ramificado alquílico, um alquilénico ou arílico. - um grupo com a fórmula: 7 -R4-CO-NR5R6 em que R4 é um radical linear ou ramificado alquilénico ou um birradical arílico; R5 e R6 possuem respectivamente a significância relatada seguidamente para R2 e R„. b) R2 é escolhido de entre hidrogénio ou um radical alquílico, alquenílico ou arílico. c) R3 ê um grupo com a fórmula:

-Y-OH em que Y é um radical alquilénico linear ou ramificado.

De modo mais preferido, são escolhidos derivados de alcanolamidas de ácidos dicarboxílicos com amino-álcoois com a fórmula geral (II): HO- (CH2)n-NH-CO- (CH2)m-C0-NH- (CH2)n-OH (II)

Em que n possui um valor compreendido entre 2 e 10 e m possui um valor compreendido entre 2 e 12; n é de modo preferido um número compreendido entre 2 e 4 e m um número compreendido entre 5 e 9.

De modo ainda mais preferido, o princípio activo seleccionado para controlar a hiperactividade da pele mediada por mastócitos é um composto com a fórmula (II), em que n = 2 e m = 7, ou o composto N-N1-bis(2- 8 hidroxietil)nonandiamida, cuja Designação Internacional Comum é Adelmidrol. 0 adelmidrol é um composto obtido de acordo com o processo descrito no pedido de patente WO 01/10402, aqui incorporado por referência.

De preferência, a resina seleccionada é um copolímero acrílico carregado com fitoesfingosina. Esta resina é uma resina de troca iónica com uma afinidade elevada para ácidos gordos livres, que são prontamente absorvidos na superfície do copolímero. Isto priva a Malassezia, uma levedura dependente de lípidos, do seu substrato óptimo para crescimento e diferenciação.

De modo ainda mais preferido o copolímero acrílico seleccionado é POLYTRAP4 Q5-6603, comercializado pela firma Dow Corning.

Na composição de acordo com a presente invenção o agonista do receptor do tipo CB2 de canabinóides e a resina sequestradora de ácidos gordos estão presentes numa proporção de peso variável respectivamente entre 3:1 a 1:6, preferencialmente entre 1:1 a 1:2.

Com o objectivo de ter a capacidade para optimizar actividade antimicótica, a composição da presente invenção pode compreender adicionalmente uma ou mais substâncias activas escolhidas de entre: uma substância com a capacidade de manter e melhorar o metabolismo dos queratinócitos; 9 uma substância com uma acção reestruturante e bioadesiva; uma substância com uma acção antimicótica. 0 princípio activo preferencialmente seleccionado para manter e melhorar o metabolismo dos queratócitos é a biotina. Facilita o restabelecimento do equilíbrio entre renovação celular e esfoliação, um mecanismo fisiológico de grande importância para a eliminação de excessos microbianos superficiais. A biotina se presente na composição, possuirá preferencialmente uma proporção de peso compreendida entre 1:50 e 1:250 em relação ao agonista do receptor do tipo CB2 de canabinóides.

Os princípios activos com actividade bioadesiva e reestruturante são, de preferência, seleccionados de entre ácido 2-dodecenedióico ou traumático e/ou ácido jalurónico. Eles mantêm e devolvem os queratinócitos na área danificada a uma condição adesiva, bloqueando as vias de acesso para o despoletar de uma infecção fúngica. O ácido jalurónico e/ou ácido traumático, se presentes na composição, possuirão preferencialmente uma proporção de peso compreendida entre 1:1,5 e 1:4 em relação ao agonista do receptor do tipo CB2 de canabinóides.

Os antimicóticos são preferencialmente seleccionados de entre Echinacea purpurea, ácido úsnico, ácido undecilénico, bronopol e/ou triclosano. Estas substâncias estão contidas na composição de acordo com a presente invenção a uma dose muito mais baixa do que normalmente 10 utilizado num antimicótico clássico utilizado para combater uma infecção aguda. A estas concentrações baixas, que não são tais que tenham a capacidade de afectarem uma acção especificamente farmacêutica e terapeuticamente eficaz na eliminação do fungo patogénico, as substâncias com uma acção antimicótica desempenham uma acção sinergeticamente controladora sobre a flora bacteriana. A Echinacea purpurea, se presente na composição, possuirá de modo preferido uma proporção de peso variável entre 7:1 e 4:1 em relação ao agonista do receptor do tipo CB2 de canabinóides. 0 ácido úsnico, se presente na composição, possuirá de modo preferido uma proporção de peso variável entre 1:5 e 1:7 em relação ao agonista do receptor do tipo CB2 de canabinóides. 0 ácido undecilénico se presente na composição, possuirá de modo preferido uma proporção de peso variável entre 1:8 e 1:12 em relação ao agonista do receptor do tipo CB2 de canabinóides. 0 bronopol, se presente na composição, possuirá de modo preferido uma proporção de peso variável entre 1:30 e 1:50 em relação ao agonista do receptor do tipo CB2 de canabinóides. 0 triclosano, se presente na composição, possuirá de modo preferido uma proporção de peso variável entre 1:5 e 11 1:8 em relação ao agonista do receptor do tipo CB2 de canabinóides. A composição da presente invenção pode também compreender alguns excipientes farmaeeuticamente aceitáveis, escolhidos dependendo do tipo de formulação e da via de administração pretendida.

As formulações serão em particular administradas por uma via tópica, incluindo uma via transdérmica, e compreendem formulações na forma de cremes, unguentos, loções, champôs, pulverizadores, géis ou pensos.

As formulações farmacêuticas são preparadas de acordo com métodos normais utilizados em tecnologia farmacêutica, pelo que consequentemente não serão descritas em pormenor. As várias formas farmacêuticas mencionadas podem também ser formuladas com excipientes e/ou por processo tecnológicos adequados para a obtenção de fármacos que possuem uma libertação modificada e preferencialmente uma acção prolongada.

As dosagens terapeuticamente eficazes das composições objecto da presente invenção podem ser diferentes dependendo da forma farmacêutica escolhida e podem ser decididas pelo médico dependendo da gravidade da patologia e das condições físicas do doente. Mais ainda, dependendo da gravidade da patologia, o regime de administração pode proporcionar uma ou mais doses diárias, durante um período variável e podem também ser 12 repetidos vários ciclos, a determinar pelo médico responsável pelo tratamento baseado na sua experiência. A invenção é ainda descrita com o auxílio dos seguintes exemplos de uma composição farmacêutica que não a limitam, uma vez que estes objectivos podem também ser atingidos por outras formulações obtidas com base noutras proporções entre os princípios activos e utilizando outros excipientes.

EXEMPLOS DE COMPOSIÇÕES

Em todos os exemplos que se seguem, a designação OE significa "oxietilado".

Exemplo 1 - Gel para aplicação na pele e membranas mucosas 100 g de gel contêm:

Copolímero acrílico g 2,50 Adelmidrol g 1,00 Extracto de Echinacea purpurea g 15,00 Deo-usnato g 0,60 Ácido jalurónico g 0,30 Ácido trans-traumático g 0,05 Fitoesfingosina g 0,01 Triclosano g 0,30 Ácido undecilénico g 0,20 Biotina g 0,01 Alginato de sódio g 2,50 13

Carbómero g 0,60 Hidróxido de sódio g 0,50 Água g 76,43 Exemplo 2 - Gel cremoso para aplicação na pele 100 g de gel cremoso contêm:

Copolxmero ctcirxXxcQ g 2,00 Adelmidrol g 2,00 Extracto de Echinacea purpurea g 10,00 Deo-usnato g 0,60 Ácido jalurónico g 0,20 Ácido trans-traumático g 0,01 Fitoesfingosina g 0,01 Triclosano g 0,30 Ácido undecilénico g 0,20 Biotina g 0,01 Óleo de castor 40 hidrogenado (OE) g 30,00 Carbómero g 0,60 Hidróxido de sódio g 0,50 Água g 80,52 Exemplo 3 - Emulsão para aplicação 3 no escalpe 100 g de emulsão contêm: Copolímero acrílico g 2,00 Ciclometicona g 5,00 Adelmidrol g 2,00 Extracto de Echinacea purpurea g 10,00 14

Deo-usnato g 0,60 Ãcido jalurónico g 0,20 Ácido trans-traumático g 0,01 Fitoesfingosina g 0,01 Triclosano g 0,30 Ácido undecilênico g 0,20 Biotina g 0,01 Óleo de castor 40 hidrogenado(OE) g 30,00 Carbómero g 0,60 Hidróxido de sódio g 0,50 Água g 79,60 Exemplo 4 - Emulsão para aplicação no canal auditivo cães 100 g da emulsão contêm:

Copolímero acrílico g 3,00 Ciclometicone g 7,00 Adelmidrol g 2,00 Extracto de Echinacea purpurea g 10,00 Deo-usnato g 0,60 Ácido jalurónico g 0,20 Ácido trans-traumático g 0,01 Fitoesfingosina g 0,01 Triclosano g 0,30 Ácido undecilênico g 0,20 Óleo de castor hidrogenado com/Peg 40 g 20,00 Polietilenoglicol g 30,00 Água g 26,68 15 ixemPl° 5- Pensos transdérmicos para aplicação........na.......pele

Cada penso contem:

Copolímero acrílico g 0,0040 Adelmidrol g 0,0030 Extracto de Echinacea purpurea g 0,0030 Ácido úsnico g 0,0010 Ácido trans-traumático g 0,0002 Fitoesfingosina g 0,0005 Triclosano g 0,0030 Ácido undecilénico g 0,0050 Excipientes adesivos g 0,0600

Exemplo 6 - Formulação cosmética 100 g de leite fluído para depois do banho para o corpo contêm: Água g 65,8 Óleo de castor 40 hidrogenado(OE) g 20,0 Extracto glicólico de Echinacea purpurea g 5,0 Glicerina vegetal g 3,5 Alginato de sódio g 1,5 Copolímero acrílico g 1,0 Perfume g 0,8 Mentol g 0,5 Adelmidrol g 0,5 Deo-usnato g 0,3 Carbómero g 0,3 Hidróxido de sódio g 0,3 16

Triclosano Ácido undecilênico Ácido jalurónico Ácido trans-traumático Biotina Fitoesfingosina 0,3 g 0,1 g g 0,05 g 0,005 g 0,001 g 0,001 A eficácia da composição como um objecto desta invenção foi demonstrada em numerosos testes e observações clínicos. Alguns doentes foram tratados os quais foram afectados por formas relapso de PV e parcialmente resistentes a terapêuticas antimicóticas tópicas prévias e repetidas, utilizando uma preparação tópica em gel cremoso de acordo com esta invenção. 0 estudo incluiu 2 0 doentes, 11 homens e 9 mulheres com uma idade compreendida entre 17 e 78 anos, que apresentavam lesões pitiriásicas hipercrómicas ou hipocrómicas, em número variável, por vezes circunscritas a determinadas regiões do corpo, outras vezes difusas. Em todos os casos, uma examinação micológica directa revelou-se positiva para Malassezia sp. 9 casos eram de formas difusas envolvendo uma superfície cutânea de mais de 30%, enquanto que os restantes 11 casos eram formas localizadas numa zona (Tabela 1). 17

Tabela 1 FORMAS DIFUSAS EM PV FORMAS LOCALIZADAS EM PV PONTO N® PONTO N® Costas, tronco 3 Costas 3 Costas, raízes dos membros superiores 1 Tronco 3 Costas, tronco, superfície flexora do antebraço 1 Rosto 1 Costas, abdómen 1 Pregas submamárias 1 Pescoço, nuca, regiões acima das clavículas 1 Superfície flexora do antebraço 1 Pescoço, ombros, raízes dos membros superiores, sovacos 1 Flanco esquerdo 1 Superfície flexora do antebraço, pregas submamãrias, abdómen 1 Região acima do púbis 1 j A preparação tópica foi aplicada de acordo com as lesões duas vezes ao dia durante quatro semanas. Os doentes foram sujeitos a controlos clínicos e laboratoriais após duas semanas e no final do tratamento. Os sujeitos que alcançaram uma recuperação clínica e microbiológica no final do tratamento foram sujeitos a um seguimento durante um mês, para verificar a eventual incidência de relapsos.

Os resultados destas análises clínicas foram resumidos na Tabela 2 que se segue. 0 gel cremoso determinou uma resolução clínica e microbiológica completa em 13 doentes ou em 65% dos casos, entre os quais 4 doentes afectados por uma forma difusa de PV e 9 18 por uma forma localizada. Em 5 doentes com uma forma difusa de PV, í.e., em 25% dos casos, foi obtida uma resolução parcial, o que significa que se observou uma recuperação completa nalgumas zonas das lesões e uma persistência do quadro clínico com a examinação micológica positiva noutras zona. No entanto, mesmo nestes casos o aspecto clínico das lesões pareceu ser consideravelmente melhor em relação ao inicial. Nos restantes 2 doentes (10% dos casos), que foram afectados por uma forma com um carácter hipercrómico respectivamente difuso e localizado, não se observou modificação do quadro clínico e microbiológico. Não foram observados efeitos colaterais. 0 seguimento nos 13 doentes que alcançaram recuperação completa revelou manutenção do estado recuperado em 92% dos sujeitos. Foi observado um relapso apenas em um doente no final do tratamento. 19

Tabela 2 jpfgl SEXO IDADE INÍCIO DO EXAMIN. FIM DO TRATAMENTO SEGUIMENTO TRATAMENTO MICOLÕG. Mic (Forma clínica de PV) (Malassezía) Obj. Res. Mic. Res. Obj. Res. Res 1 F 17 Hipercrómíca difusa + Resolução Parcial + / / 2 F 43 Hipercrómíca difusa + Resolução Parcial 4 / / i 3 M 18 Hiper- hipocrómica Difusa 4* Resolução Parcial 4r / / 4 M 17 Hipercrómíca difusa + Persistência 4 / / 5 M 33 Hipocrómica Difusa 4- Resolução Completa - Sem relapso - 6 M 31 Hipercrómíca localizada + Resolução Completa - Sem relapso - 7 p 66 Hipcr· hipocrómica difusa + Resolução Completa - Sem relapso 8 M 39 Hipercrómíca localizada 4- Resolução Completa - Sem relapso - 9 M 27 Hipercrómíca localizada + Persistência 4- / / 10 M 48 Hipocrómica localizada + Resolução Completa - Relapso + 11 F 19 Hipocrómica localizada + Resolução Completa - Sem relapso - 12 F 33 Hipocrómica localizada + Resolução Completa - Sem relapso - 13 M 78 Hipercrómíca difusa 4* Resolução Completa - Sem relapso - 20 DT SEXO IDADE INÍCIO DO TRATAMENTO (Forma clínica de PV) EXAMIN. MXCOLÓG. (Halassezia) FIM DO TRATAMENTO Obj. Mic. Res. Res. SEGUIMENTO Obj. Mic. Res. Res. 14 F 28 Hipocrómica localizada + Resolução Completa - Sem relapso - 15 F 46 Hipocrómica difusa •f Resolução Completa - Sem relapso - 16 M 67 Hipercrómica difusa + Resolução Parcial + / / 17 M 38 Hipocrómica localizada + Resolução Completa - San relapso - 18 F 25 Hipocrómica localizada + Resolução Completa * Sem relapso - 19 F 75 Hipercrómica difusa Resolução Parcial + / / 20 M 18 Hipocrómica localizada + Resolução Completa - Sem relapso - 0 efeito da terapia local aplicando uma preparação do Exemplo 4 foi também avaliada no cão. Para este fim, foram sujeitos a um tratamento local 20 cães de diferentes raças, peso corporal compreendido entre 6 e 15 kg, idade compreendida entre 12 e 48 meses e pertencendo a ambos os sexos, que apresentavam um quadro clínico bem definido de otite externa bilateral de um tipo eritematoso/ceruminoso tipo acompanhada em graus diferentes por edema e dor. Em particular, 10 cães receberam a preparação do Exemplo 4, enquanto que 10 cães receberam um tratamento tradicional. O último tratamento era constituído por uma associação de cetoconazol (10 mg/mL), gentamicina (5 mg/mL) e prednisolona (5 mg/mL). 0 tratamento foi prolongado durante 15 dias para ambos os grupos, com aplicações duas vezes ao dia repetidas no dueto auricular. 21

Seguidamente, foi avaliada uma observação compreendendo comichão, eritema e exsudados como um parâmetro clínico geral (OCP), e uma contagem de colónias como um parâmetro microbiológico (MP). Referente a avaliação do parâmetro clínico, foi atribuído um valor dependendo da resposta ao tratamento (4 = resposta excelente, 3 = resposta boa, 2 = resposta satisfatória, 1 = resposta insuficiente). 0 parâmetro clínico geral foi registado no momento 0, 5 dias, 10 dias, e 15 dias. Por outro lado, o parâmetro microbiológico foi registado no momento 0 e no final do tratamento (15 dias).

Os dados obtidos estão registados na tabela seguinte (Tabela 3):

Tabela 3

Animal Parâmetro Tratamento tradicional Preparação do Exemplo 4 TO T5 TIO T15 TO T5 TIO T15 1 PCC 1 1 3 PM 56 2 2 PCC 2 3 4 PM 115 5 3 PCC 3 4 4 PM 64 2 4 PCC 2 3 3 PM 36 4 5 PCC 2 4 4 PM 74 1 6 PCC 3 3 3 PM 70 i i 1 3 22 7 PCC 1 2 2 PM 46 0 8 PCC 3 3 4 PM 55 2 9 PCC 3 3 4 PM 83 4 10 PCC 1 1 2 PM 112 22 11 PCC 3 2 3 PM 43 3 12 PCC 2 4 4 PM 83 2 13 PCC 1 1 1 PM 41 25 14 PCC 3 3 3 PM 36 15 15 PCC 4 3 4 PM 28 0 16 PCC 2 3 3 PM 56 2 17 PCC 2 2 4 Pm 89 6 18 PCC 3 4 4 PM 38 1 19 PCC 3 3 3 PM 63 12 20 PCC 2 3 4 PM 56 2

Como se pode observar nos dados experimentais acima listados, uma composição de acordo com esta invenção apresenta vantagens substanciais em relação às 23 preparações com uma activídade puramente antimicótica. Estas preparações actuam directamente no fungo patogénico por uma acção fungicida e/ou fungistática, mas sem reequilibrarem o microambiente da infecção. A activídade de rmo-epidérmica que caracteriza o estado infeccioso agudo persiste, pois, no tratamento antimicótico tópico, que constitui a causa para o relapso das micoses após o tratamento. A composição da invenção tem, por outro lado, a capacidade de contribuir para a manutenção da integridade do tecido cutâneo para a normalização da hiper-reactividade dermo-epidérmica, graças à acção de um agonista do receptor do tipo CB2 de canabinóides. Neste sentido, a composição desta invenção ganha a forma da verdadeira solução problema previamente esboçado, isto é, a necessidade de um novo tratamento das micoses e da prevenção do relapso da inflamação aguda. 0 objecto adicional da presente invenção é consequentemente a utilização da composição descrita para a preparação de um medicamento para o tratamento de micoses superficiais cutâneas dependentes de Malassezia/Pityrosporum. Em particular, a composição da invenção é utilizada para a preparação de um medicamento para o tratamento de Pityriasis versicolor em humanos. A Malassezia pachydermatisuma das espécies de leveduras lipofílicas pertencendo ao género Malassezia, é responsável pela dermatite com comichão e pelas otites em gatos e cães. Os dados apresentados no exemplo biológico referente à experimentação nas otites externas no cão demonstram que é possível obter, utilizando a preparação 24 do Exemplo 4, resultados comparáveis com a associação tradicional muito mais tóxica de antibióticos, antimicóticos e cortisónicos. Isto é tanto em termos de uma clara melhora dos parâmetros clínicos, como de uma drástica redução da carga microbiana medida como um número colónias, ao ponto de se atingirem os parâmetros considerados fisiológicos após alguns dias de tratamento. Um outro aspecto desta invenção consiste, pois, na utilização da descrita composição para a preparação de um medicamento para utilização veterinária para o tratamento das otites e dermatites associadas com Malassezia em gatos e cães.

Mais ainda, a composição desta invenção tem um efeito muito importante no que respeita ao controlo dos excessos de sebo em que Malassezia/Pityrosporum encontram condições favoráveis de crescimento. A resina sequestradora de ácidos gordos priva de facto os fungos patogénicos do meio nutricional, bloqueando assim o seu desenvolvimento e diferenciação. Isto resulta num produto com uma actividade médica que não é devida a uma acção farmacológica primária dirigida contra o agente patogénico, mas mediada pelo sequestro do alimento para o microrganismo patogénico, com a consequente impossibilidade do seu crescimento e proliferação. Este aspecto permite inserir a composição da invenção entre os produtos definidos pelos legisladores como "dispositivos médicos".

Graças ao mecanismo de acção das resinas de sequestro de ácidos gordos que actuam, como mencionado, 25 privando os fungos lipofílicos patogénicos do seu alimento, estes agentes podem ser utilizados eficazmente para a prevenção e tratamento de patologias superficiais micõticas suportadas por estirpes de fungos lipofílicos inclusive em associação com terapia tradicional. Este agente sequestrador, se presente numa composição antimicôtica tradicional, irá permitir reduzir a quantidade eficaz de antimicótico, com o resultado imediato de diminuir a toxicidade da composição. De facto, as preparações antimicóticas normalmente conhecidas são tóxicas, especialmente se aplicadas numa pele afectada e vermelha, devido à dosagem elevada de substâncias tradicionais antifúngicas contidas na mesma. Nas preparações antimicóticas é pois possível explorar a associação de uma substância com uma acção fungistãtica/fungicida clássica e de uma resina como descrita na presente invenção.

Um segundo objecto adicional da presente invenção é, consequentemente, a utilização de uma resina sequestradora de ácidos gordos na preparação de uma composição farmacêutica antimicôtica e de uma formulação as como esboçado na reivindicação 23.

Verificou-se, adicionalmente, que a composição da presente invenção pode, devido à sua baixa toxicidade, ser utilizada eficazmente inclusive no sector cosmético. Um objecto adicional desta invenção consiste, pois, numa formulação cosmética, com a capacidade de protecção ou manutenção da superfície externa da pele numa condição boa, compreendendo uma composição como descrita nesta 26 invenção em combinação com outros aditivos cosméticos, escolhidos de acordo com o tipo de formulação desejada. Lisboa 1 l Jt ||f 27

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição que compreende uma mistura de um agonista do receptor tipo CB2 de canabinóides e uma resina sequestradora de ácidos gordos, em que o referido agonista do receptor tipo CB2 de canabinóides ê um composto com a fórmula geral (I): R!-CO-NR2R3 em que: a) Rx pode ser: - um radical alquílico linear ou ramificado, um alquilénico ou arílico. - um grupo com a fórmula: -R4-CO-NR5R6 em que R4 é um radical linear ou ramificado alquilénico radical ou um birradical arílico; R5 e R6 possuem respectivamente a significância relatada seguidamente para R2 e R3. b) R2 ê escolhido de entre hidrogénio ou um radical alquílico, alquenílico ou arílico. c) R3 é um grupo com a fórmula: 1 - Υ-ΟΗ em que Y ê um radical linear ou ramificado alquílénico, e a referida resina é um copolímero acrílico carregado com fitoesfingosina.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o referido agonista do receptor tipo CB2 de canabinóides e a referida resina estão presentes, respectivamente, numa proporção de peso variável entre 3:1 e 1:6.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que a proporção de peso entre o agonista do receptor tipo CB2 de canabinóides e a resina está compreendida entre 1:1 e 1:2.
4. Composição de acordo com as reivindicações de 1 a 3, em que o referido agonista do receptor tipo CB2 de canabinóides é um composto com a fórmula geral (II): HO- (CH2) n-NH-CO- (CH2) n-CO-NH- (CH2) n-0H em que n é um número que pode variar entre 2 e 10 e m é um número que pode variar entre 2 e 12.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que o referido composto de fórmula geral (II) n é um número compreendido entre 2 e 4, e m é um número compreendido entre 5 e 9. 2
6. Composição de acordo com as reivindicações 4 e 5, em que no referido composto de fórmula geral (II) o valor de n = 2 e o valor de m = 7, e em que o referido composto é assim adelmidrol.
7. Composição de acordo com qualquer reivindicação 1 a 6, em que o referido copolímero acrílico é POLYTRAP® Q5-6603.
8. Composição de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 7, compreendendo adicionalmente uma ou mais substâncias escolhidas de entre: - uma substância com a capacidade de manter e melhorar o metabolismo dos queratinócitos, que é biotina; - uma substância com acção reestruturante e bioadesiva escolhida de entre: ácido jalurónico, ácido traumático ou uma sua mistura; - uma substância com uma acção antimicótica escolhida de entre: Echinacea purpurea, ácido úsnico, ácido undecilénico, bromopol e troclosano ou uma sua mistura.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que a substância com a capacidade de manter e melhorar o metabolismo dos queratinócitos esta presente numa 3 proporção de peso entre 1:50 e 1:250 em relação ao agonista do receptor tipo CB2 de canabinóides.
10. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que as substância com acção reestruturante e bioadesiva estão presentes numa mistura numa proporção de peso entre 1:1,5 e 1:4 em relação ao agonista do receptor tipo CB2 de canabinóides.
11. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que a Echinacea púrpura está, se presente, numa proporção de peso entre 7:1 e 4:1 em relação ao agonista do receptor tipo CB2 de canabinóides.
12. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o ácido úsnico está, se presente, numa proporção de peso entre 1:5 e 1:7 em relação ao agonista do receptor tipo CB2 de canabinóides.
13. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o ácido undecilénico está, se presente, numa proporção de peso entre 1:8 e 1:12 em relação ao agonista do receptor tipo CB2 de canabinóides.
14. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o bronopol está, se presente, numa proporção de peso entre 1:30 e 1:50 em relação ao agonista do receptor tipo CB2 de canabinóides.
15. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o triclosano está, se presente, numa proporção de peso 4 entre 1:5 e 1:8 em relação ao agonista do receptor tipo CB2 de canabinóides.
16. Composição farmacêutica compreendendo uma composição de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 15, em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 para administração por uma via tópica, incluindo a via transdérmica.
18. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 16 ou 17 para a preparação de um medicamento para utilização em humanos para o tratamento de micoses cutâneas superficiais.
19. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, em que a micose superficial é causada por leveduras do género Malassezia/Pityrosporum.
20. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 18 ou 19, em que micose superficial é Pityriasis versicolor.
21. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 16 ou 17, para a preparação de um medicamento para utilização veterinária para o tratamento de dermatites com comichão e para o tratamento de otites em gatos e cães. 5
22. Formulação cosmética compreendendo a composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, em combinação com outros aditivos cosméticos.
23. Utilização de um copolímero acrílico, carregado com fitoesfingosina para a preparação de um medicamento para utilização em humanos ou veterinária, possuindo uma acção antimicótica. Lisboa 1 2 JUN. 2007 6