BR112020004337A2 - composição, composição farmacêutica, dispositivo e processo de fabricação da composição - Google Patents

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Abstract

A presente invenção se refere a uma composição compreendendo uma combinação de um (halogenoacetamido) benzoato, um flavonol e um terpeno e, como exemplo, se refere a uma composição compreendendo a combinação de 3-(2-cloroacetamido) benzoato de etila, dihidroquercetina e bisabolol. A referida composição é para uso no tratamento de leishmaniose, em especial leishmaniose cutânea ou de mucosa, sendo a composição aplicada topicamente para o tratamento concomitante de infecções parasitárias e inflamação da pele da área infectada induzida por leishmaniose.

Description

COMPOSIÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, DISPOSITIVO
E PROCESSO DE FABRICAÇÃO DA COMPOSIÇÃO Campo de invenção
[001] A presente invenção se refere ao tratamento de leishmaniose, em especial leishmaniose cutânea. Em particular, a presente invenção se refere a uma composição compreendendo um (halogenoacetamido) benzoato, um flavonol e um terpeno para o uso no tratamento de leishmaniose, em especial tratamento tópico de leishmaniose cutânea. A presente invenção também se refere a um processo de fabricação da referida composição. Antecedentes da invenção Leishmaniose
[002] A leishmaniose é uma doença parasitária disseminada pela picada de flebotomíneos infectados. É endêmica em 88 países da África, Ásia, Europa e América do Norte e do Sul. Estima-se em 12 milhões de casos em todo o mundo, com 1,5 a 2 milhões de novos casos a cada ano.
[003] A leishmaniose é dividida em quatro formas clínicas principais e é causada por protozoários parasitas do gênero Leishmania. Existem mais de 20 espécies e subespécies que infectam seres humanos através da picada de flebotomíneos da subfamília phlebotominae. O ciclo de vida dos parasitas de Leishmania começa quando uma mosca infectada morde e injeta promastigotas infecciosas de Leishmania, presentes em sua probóscide diretamente na pele de um hospedeiro. Essas promastigotas são então fagocitadas por macrófagos que se transformam em amastigotas e são capazes de se dividir. Após níveis máximos de divisões amastigotas, os macrófagos rebentam liberando mais amastigotas que são novamente re-fagocitados. Quando uma mosca não infectada morde um indivíduo infectado, ela ingere as amastigotas e estas se transformam em promastigotas e se dividem no intestino médio da mosca. Finalmente, essas promastigotas migram para a probóscide e agora são capazes de transmitir a doença.
[004] As características clínicas da doença dependem das espécies causadoras e podem variar de feridas cutâneas simples e auto-reparáveis, como as encontradas na leishmaniose cutânea (CL), a doenças graves e com risco de vida que afetam os órgãos internos do corpo, como a leishmaniose visceral (VL).
[005] Uma das formas mais comuns da doença é a leishmaniose cutânea, que ocorre mais comumente no Irã, Afeganistão, Síria, Arábia Saudita, Peru e Brasil. A leishmaniose cutânea é caracterizada por lesões na pele, como feridas, que, de forma geral, se desenvolvem várias semanas ou meses após a exposição. No entanto, em alguns pacientes, as feridas aparecem primeiro meses ou anos após a infecção, em um contexto de traumatismo da pele (por exemplo, feridas na pele ou cirurgia). As feridas podem mudar de tamanho e aparência ao longo do tempo. Elas, de forma geral, progridem de pequenas pápulas para placas nodulares e, de forma geral, levam a feridas abertas com borda elevada e cratera central (úlcera), que pode ser coberta com escamas ou crostas. As lesões, de forma geral, são indolores, mas podem ser doloridas, principalmente se feridas abertas forem infectadas por bactérias. Podem ser observadas lesões de satélite, linfadenopatia regional e linfangite nodular. As feridas, de forma geral, curam eventualmente, mesmo sem tratamento. No entanto, eles podem durar meses ou anos e, de forma geral, resultam em cicatrizes.
[006] Uma preocupação potencial se aplica a algumas espécies de Leishmania na América do Sul e Central, porque alguns parasitas podem se espalhar da pele para as superfícies das mucosas do nariz ou da boca e causar feridas nela. Essa forma de leishmaniose, leishmaniose de mucosa (LM), pode não ser notada até anos após o aparecimento das feridas na pele original. Embora a leishmaniose de mucosa seja incomum, ocorreu em viajantes e expatriados cujos casos de leishmaniose cutânea não foram tratados ou foram inadequadamente tratados. As manifestações clínicas iniciais, de forma geral, envolvem o nariz (congestão crônica, sangramento e mucosa ou feridas inflamadas) e menos frequentemente a boca. Em casos avançados, pode-se observar destruição ulcerativa do nariz, boca e faringe, como perfuração do septo nasal. Tratamentos existentes
[007] Antimoniais pentavalentes antiparasitários, como estibogluconato de sódio ou antimoniato de meglumina, atualmente são a base para todo o tratamento de leishmaniose. Frequentemente, são necessários longos ciclos desses medicamentos. Pensa-se que o antimônio pentavalente funcione pela inibição da síntese de adenosina trifosfato. O agente antimonial específicamente usado nos Estados Unidos é o estibogluconato de sódio (Pentostam). Após 20 dias de tratamento com antimoniais pentavalentes, de forma geral, há evidências de cicatrização, mas as lesões podem não ser re-epitelizadas completamente. A cura é determinada por uma aparência curada aos dois meses, sem recaída aos 12 meses e nenhuma doença subsequente da mucosa. A resposta a um regime específico pode variar não apenas entre as espécies de Leishmania, mas também para as mesmas espécies em diferentes regiões geográficas.
[008] Antimoniais pentavalentes têm uma alta incidência de efeitos colaterais. Os efeitos colaterais incluem dores; artralgia; fadiga; distúrbio gastrointestinal; elevação dos níveis de amilase, lipase e enzimas hepáticas; leucopenia; anemia; e anormalidades eletrocardiográficas.
[009] Existe um consenso geral de considerar que os medicamentos comumente disponíveis para o tratamento de leishmaniose apresentam efeitos colaterais graves, alto custo e baixa eficácia (Shukla et al., Applied Biochemistry and Biotechnology, 2010, Vol. 160, pp. 2208-2218). Consequentemente, ainda é necessário o tratamento de leishmaniose, e mais especialmente para o tratamento de leishmaniose cutânea. O documento EP1469845 divulga derivados do ácido haloacetaminobenzóico para utilização no tratamento de doenças parasitárias, em particular no tratamento de leishmaniose, inibindo pelo menos parcialmente a polimerização da tubulina do parasita sem inibir a da célula hospedeira. Embora os referidos derivados possam ser aplicados topicamente ou oralmente, sua ação se concentra no parasita e não alivia ou trata a pele ou lesões de mucosas resultantes da infecção.
[0010] Consequentemente, é necessário propor uma composição terapêutica para combater o parasita da leishmaniose e as lesões cutâneas ou mucosas resultantes da infecção, em particular reduzindo o tempo de cicatrização das lesões.
[0011] Além disso, também é necessário propor uma composição que também possa ser usada para prevenir ou limitar a ocorrência de tais lesões.
[0012] O Depositante constatou que uma nova composição compreendendo uma combinação de um medicamento anti-leishmania na série de (halogenoacetamido) benzoato, um flavonol e um terpeno, de preferência um monoterpeno ou um sesquiterpeno, fornece um tratamento potente da leishmaniose, que reduz os efeitos colaterais e melhora o conforto do indivíduo tratado em comparação com os tratamentos do estado da técnica.
[0013] A ação terapêutica da composição de acordo com a invenção compreende os seguintes efeitos: - matar o parasita, isto é, atividade anti-leishmanial; - reduzir o risco de resistência do parasita ao tratamento; - limitação da inflamação e/ ou necrose local da pele; - limitação da disseminação do parasita para outros tecidos; - ativação do processo de cicatrização de feridas; e/ ou - atividade antibacteriana e antifúngica, reduzindo assim o risco de infecção secundária.
[0014] Mais particularmente, a invenção se refere a composições compreendendo, como exemplo da molécula antiparasitária, (halogenoacetamido) benzoato de 3-(2-cloroacetamido) benzoato de etila ou 3-(2-bromoacetamido) benzoato de etila. O flavonol pode ser selecionado entre: quercetina, kaempferol, dihidroquercetina ou dihidrokaempferol, ou uma mistura dos mesmos. O terceiro composto da combinação da presente invenção é um terpeno que pode ser selecionado entre: linalol, bisabolol, beta cariofileno ou uma mistura dos mesmos. Esta combinação é de forma vantajosa para uso em um método de tratamento de leishmaniose, preferencialmente leishmaniose visceral, leishmaniose cutânea ou leishmaniose de mucosa, mais preferencialmente leishmaniose cutânea e/ ou de mucosa, e a inflamação associada da área infectada, em especial pele e/ ou inflamação de mucosa. Estratégia terapêutica de acordo com a presente invenção
[0015] A originalidade da estratégia terapêutica proposta é combater os parasitas e a inflamação da pele resultante da infecção. A realização desse objetivo principal é o vantajoso uso de formulações tópicas que compreendem a combinação das três moléculas ativas, a saber, o 3-cloroacetamidobenzoato de etila, a dihidroquercetina de flavonol (DHQ) e o sesquiterpeno α(-) bisabolol. Visando as cepas leishmaniais
[0016] A atividade anti-leishmanial ocorrerá através da inibição de dois alvos farmacológicos diferentes, a saber, a tubulina do parasita e a triparedoxina peroxidase. Espera-se que essa dupla ação aumente a eficiência do tratamento e limite a ocorrência de resistência. Visando à tubulina do parasita por (3-(2-cloroacetamido) benzoato de etila) ou moléculas relacionadas
[0017] A molécula (3-(2-cloroacetamido) benzoato de etila) referida como MF29 e moléculas relacionadas são eficientes contra várias cepas leishmaniais in vitro e in vivo. A atividade anti-leishmanial do MF29 foi avaliada contra L. Mexicana, L. infantum e L. major. A MF29 exibe um alto efeito em todas as cepas promastigotas. A MF29 foi determinada como 400 vezes mais ativa que a glucantima, um medicamento usado, de forma geral, como medicamento anti-leishmanial em humanos e que, tanto na promastigota quanto na amastigota intracelular (Abdala et al. Journal of Enzyme Inhibition and medical medicine, 2006, 21, 305). Visando o parasita triparedoxina peroxidase (TryP) por dihidroquercetina ou moléculas relacionadas
[0018] O TryP é segmentado pela dihidroquercetina flavonóide (DHQ). O TryP é uma enzima parasita que atua a jusante da tripanotiona redutase e está envolvida na desintoxicação do peróxido de hidrogênio e dos peróxidos orgânicos. A propriedade inibidora de TryP do DHQ é avaliada por experimentos de modelagem molecular que mostram uma colocação eficiente do DHQ no local catalítico do TP com uma energia de ligação próxima a -7500 kJ mol-1 (Veja, RK Gundampati, Bioinformation, 2014; 10 (6): 353-357). Deve-se notar que essa via de desintoxicação dependente de NADPH, denominada tripanotiona peroxidase, é validada como alvo farmacológico, uma vez que a triparedoxina redutase (TryR) é um dos alvos conhecidos dos compostos antimoniais (Sblll). Visando a resposta imune inata
[0019] Essa estratégia baseia-se no conceito desenvolvido pelo inventor a respeito dos mecanismos moleculares e celulares comuns envolvidos na inflamação e toxicidade da pele de várias origens e no acúmulo de evidências indicando que a resposta imune inata, após a infecção por leishmaniose, controla a extensão e a gravidade da lesão na pele, bem como a disseminação do parasita levando a uma doença visceral. Consequentemente, é fortemente sugerido que a inflamação, ulceração e às vezes grande destruição tecidual observada na leishmaniose cutânea se deve principalmente a uma forte resposta imune caracterizada por uma mobilização e ativação de várias células da imunidade inata. Entre essas células, os neutrófilos parecem desempenhar um papel importante através da produção de espécies reativas de oxigênio e liberação de citocinas inflamatórias. Observou-se que a inoculação do parasita induz precocemente o recrutamento rápido e maciço de neutrófilos para o local da inoculação, o que pode envolver diferentes fatores do hospedeiro e/ ou derivados do parasita, como interleucina (IL) IL-8, IL-17 e fator de necrose tumoral (TNF). Nos neutrófilos humanos, todos os fagossomos contendo promastigotas se fundem com grânulos primários contendo mieloperoxidase
(MPO). No entanto, a destruição dos parasitas requer a fusão adicional de grânulos terciários e específicos e a maioria dos parasitas engolidos sobrevive e contribui para a disseminação da infecção. Os neutrófilos infectados e não infectados contribuem para o desenvolvimento de inflamação e necrose da pele e, consequentemente, os neutrófilos são considerados o componente proeminente do infiltrado inflamatório nas lesões cutâneas crônicas, cutâneas difusas e muco-cutâneas crônicas. Verificou-se que a infecção por L. braziliensis foi um potente gatilho para ativação de neutrófilos, explosão oxidativa, degranulação e produção de IL-22 e IL-10. Portanto, pode-se supor que a inibição da ativação de neutrófilos pode ser benéfica para pacientes que sofrem de leishmaniose cutânea acompanhada por uma importante síndrome inflamatória e ulceração.
[0020] O controle da resposta imune nas áreas da pele infectada será alcançado pela inibição da ativação dos neutrófilos em dois níveis diferentes, a saber: explosão oxidativa e degranulação. Esse efeito limita o desenvolvimento de inflamação, limita a necrose local da pele, limita a difusão de promastigotas aos macrófagos e, portanto, limita a disseminação do parasita para outros tecidos.
[0021] As duas moléculas incluídas na composição da presente invenção, destinadas à inibição da ativação de neutrófilos, são flavonol, como dihidroquercetina e terpenos como alfa bisabolol:
[0022] Em particular: - A dihidroquercetina inibe o rompimento oxidativo dos neutrófilos: o rompimento oxidativo dos neutrófilos resulta principalmente da ativação da NADPH oxidase, que gera o ânion superóxido das espécies reativas de oxigênio (ROS). - O alfa-bisabolol inibe a migração e degranulação de neutrófilos: o alfa-bisabolol é um inibidor de inflamação sesquiterpeno (6-metil-2-(4-metil-3-ciclohexen-1-il)-5-hepten-2-ol; 1-metil-4-(1,5-dimetil-1-hidroxihex-4(5)-nil) ciclohexen-1), encontrado em várias plantas, incluindo chá de ervas, camomila é usada principalmente em cosméticos e produtos de cuidado pessoal. Os efeitos conhecidos mais importantes do bisabolol são anti-inflamatórios, cicatrizantes, antibacterianos, anti-micóticos e anti-flogísticos. Além disso, o alfa-bisabolol é usado para aumentar a difusividade através da barreira cutânea modificada e, portanto, para aumentar a penetração trans epidérmica do medicamento. Definições
[0023] Na presente invenção, os seguintes termos têm o seguinte significado:
[0024] “indivíduo” se refere a um mamífero, preferencialmente um humano. Em uma forma de realização, um indivíduo pode ser um “paciente”, isto é, um animal de sangue quente, mais preferencialmente um humano, quem/que está aguardando o recebimento de ou está recebendo cuidados médicos ou foi/ é/ será o objeto de um procedimento médico ou é monitorado quanto ao desenvolvimento de leishmaniose. Em uma forma de realização, o indivíduo é um adulto (por exemplo, um indivíduo acima de 18 anos). Em outra forma de realização, o indivíduo é uma criança (por exemplo, um indivíduo com menos de 18 anos). Em uma forma de realização, o indivíduo é um homem. Em outra forma de realização, o indivíduo é uma mulher.
[0025] “tratando” ou “tratamento” se refere ao tratamento terapêutico e a medidas profiláticas ou preventivas; em que o objetivo é prevenir ou desacelerar ou aliviar os sintomas relacionados à leishmaniose. Os que necessitam de tratamento incluem aqueles que já têm leishmaniose, bem como aqueles propensos a ter leishmaniose ou aqueles em quem a leishmaniose deve ser evitada. Um indivíduo ou mamífero é “tratado” com sucesso para leishmaniose se, após receber uma quantidade terapêutica de uma composição para uso de acordo com a presente invenção, o paciente apresentar redução observável e/ ou mensurável ou ausência de um ou mais dos seguintes itens: redução no número de parasitas patogênicos; redução na porcentagem do total de parasitas que são patogênicos; e/ ou alívio, até certo ponto, de um ou mais dos sintomas associados à leishmaniose (incluindo, sem limitação, lesões na pele ou nas mucosas, como feridas abertas ou fechadas); redução da morbidade e mortalidade e melhoria da qualidade de vida. Os parâmetros acima são facilmente mensuráveis por procedimentos de rotina, familiares a um médico.
[0026] “quantidade terapeuticamente eficaz” significa o nível ou quantidade da composição da invenção que visa, sem causar efeitos colaterais negativos ou adversos significativos ao alvo, (1) retardar ou impedir o aparecimento de leishmaniose; (2) desacelerar ou interromper a progressão, agravamento ou deterioração de um ou mais sintomas de leishmaniose; (3) promover melhorias dos sintomas da leishmaniose ou aliviar os sintomas da leishmaniose; ou (4) reduzir a gravidade ou incidência de sintomas de leishmaniose. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada antes do início da leishmaniose, para uma ação profilática ou preventiva. Alternativamente, ou adicionalmente, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada após o início dos sintomas de leishmaniose, para uma ação terapêutica ou manutenção de uma ação terapêutica.
[0027] “composição terapêutica” se refere a uma composição, com capacidade, quando administrada em uma quantidade adequada, de desacelerar ou interromper a progressão, agravamento ou deterioração de um ou mais sintomas de leishmaniose ou aliviar os sintomas de leishmaniose.
[0028] “composição farmacêutica” se refere a uma composição compreendendo um princípio ativo em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Uma composição farmacêutica é para uso terapêutico e se refere à saúde. Em especial, uma composição farmacêutica pode ser indicada para o tratamento de leishmaniose.
[0029] “farmaceuticamente aceitável” se refere a um componente que não produz uma reação adversa, alérgica ou outra reação desagradável quando administrado a um animal, de forma preferencial um ser humano. Inclui todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores de absorção e similares. Para administração humana, as preparações injetadas devem atender aos padrões de esterilidade, pirogenicidade, segurança geral e pureza, conforme exigido pelos órgãos reguladores, como, por exemplo, o órgão FDA ou EMA.
[0030] “cerca de” precedendo uma figura significa mais ou menos 10% do valor da referida figura.
[0031] Em uma forma de realização, uma composição cosmética da invenção visa reduzir ou impedir o aparecimento dos sinais cutâneos ou mucosos visíveis da leishmaniose, mantendo assim a pele ou a mucosa em boas condições e/ ou modificar seus aspectos.
[0032] “veículo” se refere a uma substância com a qual o componente de interesse é misturado ou em que o componente de interesse é dissolvido. Descrição detalhada Composição
[0033] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição que compreende uma combinação de um (halogenoacetamido) benzoato, um flavonol e um terpeno e, como exemplo, se refere a uma composição que compreende a combinação de 3-(2-cloroacetamido) benzoato de etila, dihidroquercetina e bisabolol. O 3-(2-cloroacetamido) benzoato de etila (ECAB), também conhecido como éster etílico do ácido 3-(2-cloroacetilamino) benzóico ou o 3-(cloroacetil) aminobenzoato de etila (número CAS [58915-19-8]), é um composto de fórmula (I):
[0034] Em uma forma de realização, a concentração do (halogenoacetamido) benzoato, por exemplo ECAB, na composição, de acordo com a invenção, varia de 0,01% a 2,0% em peso/ peso (isto é, em peso, por peso da composição total), preferencialmente de 0,1% a 1% em peso/ peso, mais preferencialmente de 0,3% a 0,7% em peso/ peso.
[0035] Dihidroquercetina (DHQ) é o nome comum de desidrato de 3,3',4',5,7-pentahidroxiflavona, também chamado de desidrato de 2-(3,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxi-4H-1-benzopirano-4-ona, também conhecido como taxifolina (número CAS [480-18-2]).
[0036] Em uma forma de realização, o DHQ é extraído de um tipo de madeira de lariço, de forma preferencial de lariço da Sibéria. Em uma forma de realização, o pó contendo DHQ contém pelo menos 96% em peso/ peso de DHQ e corresponde aos requisitos técnicos e regras sanitárias com base em relatórios analíticos e microbiológicos.
[0037] Em uma forma de realização da presente invenção, a concentração do flavonol, por exemplo DHQ, na composição, de acordo com a invenção, varia de 0,05% a 10% em peso/ peso (isto é, em peso, por peso da composição total), de forma preferencial de 0,1% a 5,0% em peso/ peso, de forma mais preferencial de 0,2% a 3%. Em um exemplo específico, o DHQ pode estar presente em uma concentração de 1,0% a 2,0% em peso/ peso.
[0038] Bisabolol é o nome comum de 6-metil-2-(4-metil-3-ciclohexen-1-il)-5-hepten-2-ol ou 1-metil-4-(1,5-dimetil-1-hidroxihex-4(5)-nil) ciclohexen-1, também conhecido como levomenol (número CAS [23089-26-1]). O Bisabolol é um sesquiterperno encontrado em várias plantas, incluindo chá de ervas e camomila.
[0039] Em uma forma de realização, a concentração do terpeno, por exemplo, bisabolol, na composição, de acordo com a invenção, varia de 0,01% a 3,0% em peso/ peso (isto é, em peso, por peso da composição total), de forma preferencial varia de 0,05% a 2,5% em peso/ peso, de forma mais preferencial de 0,05% a 2,0% em peso/ peso, ainda de forma mais preferencial de 0,1% a 2,0% em peso/ peso.
[0040] Em uma forma de realização, a composição de acordo com a invenção compreende ou consiste em ECAB, DHQ e bisabolol, em associação com qualquer veículo aceitável. De acordo com uma forma de realização, a composição de acordo com a invenção compreende ECAB, DHQ e bisabolol, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0041] Em uma forma de realização, a composição de acordo com a invenção compreende: - de 0,01% a 2,0% em peso/peso de ECAB, preferencialmente de 0,05% a 1% em peso/peso, mais preferencialmente de 0,1% a 0,7% em peso/peso, e - de 0,05% a 10% em peso/peso de DHQ, preferencialmente de 0,1% a 5,0% em peso/peso, mais preferencialmente de 0,2% a 3,0% em peso/peso, e - de 0,01% a 3,0% em peso/peso de bisabolol, preferencialmente de 0,05% a 2,5% em peso/peso, mais preferencialmente de 0,05% a 2,0% em peso/peso e um veículo farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável.
[0042] Em uma forma de realização, a composição de acordo com a invenção compreende ainda pelo menos um composto selecionado a partir do grupo compreendendo gordura animal, gordura vegetal, álcoois superiores, como álcoois graxos, glicóis, óleo mineral ou uma mistura dos mesmos. Em uma forma de realização, a composição de acordo com a invenção compreende um veículo aceitável que compreende pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que compreende gordura animal, gordura vegetal, álcoois superiores, glicóis, óleo mineral ou uma mistura dos mesmos.
[0043] Um exemplo não limitativo de gordura animal é o ácido esteárico. Exemplos de gordura vegetal incluem, mas não estão limitados a ácido linoléico, óleo de jojoba (também chamado óleo Simmondsia chinensis), óleo de amêndoa doce, óleo de abacate ou uma mistura dos mesmos. Álcoois graxos são de forma preferencial com mais de 10 átomos de carbono, de forma mais preferencial mais de 12 átomos de carbono, exemplos incluem, mas não estão limitados a álcool cetearílico, álcool estearílico, álcool cetílico. Exemplos de glicóis incluem, mas não estão limitados a, propileno glicol. Exemplos de óleo mineral incluem, mas não estão limitados a óleo de parafina.
[0044] Em uma forma de realização, a composição de acordo com a invenção compreende ainda pelo menos um componente selecionado a partir do grupo que compreende surfactantes, pigmentos, estabilizadores, emolientes, umectantes ou uma mistura dos mesmos.
[0045] Exemplos de surfactantes incluem, mas não estão limitados a, estearato de PEG-100, estearato de PEG-20 ou uma mistura dos mesmos. Exemplos de estabilizadores incluem, mas não estão limitados a carbômero. Exemplos de pigmentos incluem, mas não estão limitados a, óxido de zinco. Exemplos de emolientes incluem, mas não estão limitados a triglicerídeo caprílico/ cáprico, éter dicapril, estearato de glicerila, monoestearato de glicerila ou uma mistura dos mesmos. Exemplos de umectantes incluem, mas não estão limitados a glicerina, sorbitol ou uma mistura dos mesmos.
[0046] Em uma forma de realização, a composição de acordo com a invenção compreende ainda perfume, como por exemplo citronelol, geraniol, limoneno, álcool cinamílico, butilfenila metilpropional ou uma mistura dos mesmos.
[0047] Em uma forma de realização, a composição de acordo com a invenção compreende ainda conservantes, como, por exemplo,
imidazolidinilureia.
[0048] Em uma forma de realização, a composição de acordo com a invenção compreende ainda água.
[0049] Em uma forma de realização, a composição de acordo com a invenção é projetada para administração tópica. Em uma forma de realização, a composição de acordo com a invenção está em uma forma adaptada à administração tópica, como, por exemplo, na forma de um creme, um gel, uma pomada, uma solução, uma emulsão, uma máscara, um leite, uma loção, um soro, uma pasta, um bastão, uma espuma ou uma suspensão. Em uma forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção é um creme ou um bastão. Em outra forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção é um gel. Em outra forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção é uma emulsão de óleo em água.
[0050] Em uma forma de realização, a composição de acordo com a invenção é uma composição terapêutica. Em uma forma de realização, a composição de acordo com a invenção é uma composição farmacêutica. Tratamento de leishmaniose
[0051] Em um segundo aspecto, esta invenção se refere a uma composição que compreende uma combinação de um (halogenoacetamido) benzoato, um flavonol e um terpeno, de forma preferencial compreendendo 3-(2-cloroacetamido) benzoato de etila, dihidroquercetina e bisabolol para uso no tratamento de leishmaniose, de forma preferencial leishmaniose visceral, leishmaniose cutânea ou leishmaniose de mucosa, de forma mais preferencial leishmaniose cutânea ou leishmaniose de mucosa, e a inflamação associada da área infectada.
[0052] O termo “tratamento de leishmaniose” compreende tratar a inflamação nas áreas infectadas devido a, ou associada a, leishmaniose. Por “áreas infectadas” entende-se qualquer parte do corpo em que esteja presente a inflamação causada pela leishmaniose. Exemplos dessas áreas infectadas são, sem limitação, pele e mucosa.
[0053] Em um terceiro aspecto, a invenção se refere a um método de tratamento de um indivíduo que sofre de leishmaniose através da administração de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo 3-(2-cloroacetamido) benzoato de etila (ECAB), dihidroquercetina (DHQ) e bisabolol ou qualquer composição compreendendo um (halogenoacetamido) benzoato, um flavonol e um terpeno para um indivíduo em necessidade do mesmo.
[0054] Em um quarto aspecto, a invenção se refere ao uso de uma composição compreendendo 3-(2-cloroacetamido) benzoato de etila (ECAB), dihidroquercetina (DHQ) e bisabolol ou qualquer composição compreendendo um (halogenoacetamido) benzoato, um flavonol e um terpeno na fabricação de um medicamento para o tratamento de leishmaniose.
[0055] Em uma forma de realização, a leishmaniose é leishmaniose visceral, leishmaniose cutânea ou leishmaniose de mucosa. Em uma forma de realização particular, a leishmaniose é leishmaniose cutânea.
[0056] Em uma forma de realização, o indivíduo é infectado por Leishmania aethiopica, Leishmania amazonensis, Leishmania braziliensis, Leishmania donovani, Leishmania guyanensis, Leishmania infantum, Leishmania lainsoni, Leishmania lindenbergi, Leishmania mexicana, Leishmania major, Leishmania naiffi, Leishmania panamensis, Leishmania peruviana, Leishmania shawi, Leishmania tropica e/ ou Leishmania venezuelensis. Em uma forma de realização particular, o indivíduo é infectado por Leishmania amazonensis, Leishmania donovani e/ ou Leishmania major.
[0057] Em uma forma de realização, os sintomas relacionados à leishmaniose são uma inflamação induzida pela infecção do parasita da leishmaniose na pele ou mucosa.
[0058] Em uma forma de realização, tratar leishmaniose significa prevenir e/ ou reduzir sinais visíveis de leishmaniose. O termo “sinais visíveis de leishmaniose” inclui, mas não se limita a, lesões cutâneas ou mucosas, como pápulas, placas nodulares e feridas abertas ou fechadas.
[0059] Em uma forma de realização, tratar a leishmaniose significa prevenir e/ ou limitar o desconforto cutâneo ou mucoso induzido pela leishmaniose. Exemplos de desconforto induzido por leishmaniose incluem, mas não estão limitados a, prurido e dor.
[0060] Em uma forma de realização, a composição utilizada no tratamento de acordo com a invenção é uma composição terapêutica. Em uma forma de realização, a composição utilizada no tratamento de acordo com a invenção é uma composição farmacêutica.
[0061] Em uma forma de realização, a composição usada no tratamento de acordo com a invenção é para uso externo. Em uma forma de realização, a composição é para aplicação tópica, de preferência para uso no tratamento de leishmaniose cutânea ou leishmaniose de mucosa. Em uma forma de realização, o tratamento de acordo com a invenção requer que a composição seja aplicada na pele ou mucosa inflamada.
[0062] Em uma forma de realização, é aplicada uma quantidade de composição utilizada no tratamento de acordo com a invenção, que é suficiente para cobrir a área afetada da pele ou mucosa com uma fina camada da composição.
[0063] Em uma forma de realização, a composição usada no tratamento de acordo com a invenção pode ser aplicada uma, duas, três ou mais vezes por dia. Em uma forma de realização, a composição usada no tratamento de acordo com a invenção pode ser aplicada durante 7, 14 ou 21 dias ou até que os sintomas visíveis da leishmaniose desapareçam. Dispositivo e kit
[0064] Em um quinto aspecto, a invenção se refere a um dispositivo que inclui uma composição compreendendo 3-(2-cloroacetamido) benzoato de etila (ECAB), dihidroquercetina (DHQ) e bisabolol ou qualquer composição compreendendo um (halogenoacetamido) benzoato, um flavonol e um terpeno de acordo com a invenção.
[0065] Em uma forma de realização, o dispositivo é um dispositivo de liberação. Em uma forma de realização, o dispositivo é um dispositivo médico.
[0066] Em um sexto aspecto, a invenção se refere a um kit compreendendo a composição, uma composição compreendendo 3-(2-cloroacetamido) benzoato de etila (ECAB), dihidroquercetina (DHQ) e bisabolol ou qualquer composição compreendendo um (halogenoacetamido) benzoato, um flavonol e um terpeno de acordo com a invenção e/ ou um dispositivo compreendendo a composição de acordo com a invenção. Processo de fabricação
[0067] Em um sétimo aspecto, a invenção se refere a um processo para fabricar a composição de acordo com a invenção. Em uma forma de realização, o processo da invenção compreende uma etapa de mistura de ECAB, DHQ e bisabolol ou qualquer composição compreendendo um (halogenoacetamido) benzoato, um flavonol e um terpeno, com um veículo aceitável. Em uma forma de realização, o processo da invenção compreende uma etapa preliminar de dissolução de DHQ ou qualquer flavonol em óleo de jojoba (Simmondsia chinensis) ou óleo de amêndoa doce antes de misturar os três componentes ativos com um veículo aceitável. Exemplos
[0068] A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos. Composições de acordo com a invenção
[0069] Exemplos de composições compreendendo ECAB, DHQ, bisabolol e um veículo farmaceuticamente aceitável sendo uma emulsão de óleo/ água são apresentados na tabela 1 abaixo. Exemplo de ECAB DHQ bisabolol [Veículo] composição (% em peso/ (% em peso/ (% em peso/ peso) peso) peso) 1 0,3 0,2 0,1 Qsp 100% 2 0,4 0,5 0,5 Qsp 100% 3 0,5 1,0 1,0 Qsp 100%
4 0,6 2,0 1,5 Qsp 100% 5 0,7 3,0 2,0 Qsp 100% 6 1,0 5,0 3,0 Qsp 100% Tabela 1
[0070] Pelo conhecimento do inventor, é a primeira vez que uma formulação tópica visando tanto ao parasita quanto às células responsáveis pela resposta imune inadequada é proposta para o tratamento de leishmaniose cutânea.
[0071] Um ensaio está sendo realizado em cães com leishmaniose.
[0072] Cães infectados foram tratados por formulação tópica do exemplo 6 na forma de um creme contendo, como ingredientes ativos, 3-(2-cloroacetamido) benzoato de etila (1% em peso/ peso), dihidroquercetina (5% em peso/ peso) e bisabolol (3% em peso/ peso).
[0073] Dados preliminares provenientes deste estudo em cães com leishmaniose mostram uma resposta objetiva na população de cães tratados, como evidenciado por uma redução significativa do tamanho das lesões cutâneas.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSIÇÃO caracterizada pelo fato de compreender uma combinação de um (halogenoacetamido) benzoato, um flavonol e um terpeno, preferencialmente um monoterpeno ou um sesquiterpeno.
2. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o (halogenoacetamido) benzoato é 3-(2-cloroacetamido) benzoato de etila ou 3-(2-bromoacetamido) benzoato de etila.
3. COMPOSIÇÃO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a concentração do (halogenoacetamido) benzoato varia de 0,01% a 2% em peso do peso total da composição (p/ p), preferencialmente de 0,05% a 1% em peso/ peso, mais preferencialmente de 0,1% a 0,8% em peso/ peso, e ainda mais preferencialmente de 0,3% a 0,7% em peso/ peso.
4. COMPOSIÇÃO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o flavonol é selecionado entre: quercetina, kaempferol, dihidroquercetina ou dihidrokaempferol, ou uma mistura dos mesmos.
5. COMPOSIÇÃO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a concentração do flavonol varia de 0,05% a 10% em peso do peso total da composição (p/p), preferencialmente de 0,1% a 5% em peso/peso, mais preferencialmente de 0,2% a 3% em peso/peso.
6. COMPOSIÇÃO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o terpeno é selecionado entre: linanol, bisabolol, beta cariofileno ou uma mistura dos mesmos.
7. COMPOSIÇÃO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a concentração do terpeno varia de 0,01% a 3,0% em peso do peso total da composição (p/p), preferencialmente de 0,05% a 2,5% em peso/peso, mais preferencialmente de
0,05% a 2,0%, ainda mais preferencialmente de 0,1% a 2,0% em peso/ peso.
8. COMPOSIÇÃO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de compreender 3-(2-cloroacetamido) benzoato de etila, dihidroquercetina, bisabolol e um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de compreender de 0,1% a 0,7% em peso/peso de 3-(2-cloroacetamido) benzoato de etila, de 0,2% a 3% em peso/peso de dihidroquercetina, de 0,1% a 0,5% em peso/peso de bisabolol e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. COMPOSIÇÃO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que compreende gordura animal, gordura vegetal, álcoois graxos, preferencialmente selecionado entre álcoois graxos com mais de 10 átomos de carbono, glicóis ou misturas dos mesmos.
11. COMPOSIÇÃO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda pelo menos um componente selecionado a partir do grupo que compreende surfactantes, pigmentos, estabilizadores, emolientes, umectantes ou misturas dos mesmos.
12. COMPOSIÇÃO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a composição é um creme, um gel, uma pomada, uma solução, uma emulsão, em especial uma emulsão de óleo em água, uma máscara, um bastão, um leite, uma loção, um soro, uma pasta, uma espuma ou uma suspensão, preferencialmente um creme ou um bastão.
13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada pelo fato de compreender a composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
12.
14. COMPOSIÇÃO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de leishmaniose, preferencialmente leishmaniose visceral, leishmaniose cutânea ou leishmaniose de mucosa, mais preferencialmente leishmaniose cutânea ou leishmaniose de mucosa e a inflamação associada da área infectada.
15. COMPOSIÇÃO para uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a composição é para aplicação tópica, preferencialmente para uso no tratamento de leishmaniose cutânea ou leishmaniose de mucosa.
16. DISPOSITIVO, preferencialmente dispositivo de liberação, caracterizado pelo fato de compreender a composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
17. PROCESSO DE FABRICAÇÃO DA COMPOSIÇÃO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de mistura de um (halogenoacetamido) benzoato, um flavonol e um terpeno com um veículo farmaceuticamente aceitável.
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