IT8024370A1 - Composizione terapeutica di dimetil solfossido e procedimenti per il suo impiego - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione avente per titolo

"COMPOSIZIONE TERAPEUTICA DI DIMETIL SOLFOSSIDO E PROCEDIMENTI PER IL SUO IMPIEGO"

RIASSUNTO

Urea e/o etanolo vengono impiegati con composizioni farmaceutiche contenenti DMSO II risultato ? una riduzione negli effetti collaterali normalmente associati all'utilizzazione di composizioni DMSO, un accrescimento degli effetti fisiologici desiderati prodotti con composizioni di DMSO, e altri vantaggi. Composizioni specifiche contengono DMSO con urea e/o alcool e possono anche contenere NaCl, KCl e/o acetamide Si considera anche l'impiego di DMSO per ridurre il tasso di mortalit? di pesci trattati mediante erogazione iperosmotica.

La presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche contenenti DMSO per la somministrazione a soggetti umani o ad altri soggetti animali Pi? specificatamente, essa riguarda particolari formulazioni contenenti DMSO e contenenti sostanze capaci di accrescere l'efficacia di DMSO, di ridurre gli effetti collaterali indesiderabili talvolta creati dell'impiego di DMSO e che rendano le composizioni contenenti DMSO pi? interessanti per il consumatore.

Il dimel.il solfossido ? una sostanza versatile che ha numerosi impieghi farmaceutici e non farmaceutici. Esso ? largamente usa.tu in tutto il mondo per il trattamento di soggetti umani e altri soggetti animali.

Come descritto nei Brevetti U S A 3.549770, N? 3.740.420, e N? 3790 682, il DMSO ? un agente attivo nell?alleviamento di segni e sintomi di numerosi disturbi del corpo comprendenti l?ac- ; colorazione della cura di certi tessuti del corpo danneggiati e nell'alleviamento di segni e sintomi di ansiet?.

I Brevetti U S.A N? 3551.554, N? 3.711.606 e N? 3.743.727, descrivono come il DMSO sia efficace ad accrescere la penetrazione nei tessuti di altre sostanze, in particolar modo di altri agenti fisiologicamente attivi. Il DMSO pu? cos? essere aggiunto ad una variet? di composizioni farmaceutiche per accelerarne l'assimilazione dentro il tessuto del corpo. In alcuni casi questo significa che quando si usa DMSO si possonoSomministrare dosi pi? piccole di queste composizioni

Tuttavia, malgrado i loro molteplici vantaggi, alle composizioni contenenti DMSO se ne preferiscono talvolta altre anche in casi dove DMSO sarebbe l'agente farmaceutico pi? efficace, per il fatto che molti soggetti soffrono di uno o pi? effetti collaterali quando vengono trattati con il DMSO. In alcuni casi, gli effetti collaterali sono cos? pronunciati che il soggetto o il medico rinunzieranno all'impiego di DMSO in favore di un agente terapeutico meno efficace

?' stato osservato che dalla somministrazione di DMSO deriva un'ampia variet? di effetti collaterali indesiderabili. Quelli che pi? frequentemente si verificano sono reazioni avverse della pelle., esalazione maleodorante e sensazione di sporco

Le reazioni negative provocate da DMSO sono ben documentate A pag 356 della pubblicazione standars Contact Dermatitis di Alexander A Fisher M D (Seconda Edizione 1973), il dimetil solfossido (DMSO) ? elencato come orticariogeno primario- Il Volume 141 di Annals New York Academy of Sciences comprende diversi articoli che descrivono gli effetti collaterali indesiderabili attribuiti al DMSO. Questi comprendono articoli di Goldman e collaboratori alle pagine 429, 433-35; Sulzberger e collaboratori alle pagine 439-40; Brown alle,pagine 500-501; e diversi altri.

L'importanza del problema della esalazione maleodorante ? cos? grande che, in alcuni casi, gli ospedali hanno dovuto isolare reparti dove il DMSO ? somministrato dal sistema centrale di condizionamento dell'aria. Irritazioni della pelle provocata da DMSO applicato in modo topico sono state cos? grandi che un numero sostanziale di pazienti rifiuta il trattamento.

Ancora, un effetto collaterale potenzialmente pi? serio ? talvolta osservato quando DMSO ? somministrato per via endovenosa Si tratta della.lisi dei glubuli rossi del sangue. La somministrazione endovenosa di DMSO ? cruciale se la sostanza ? da impiegare per il trattamento del midollo cervicale e spinale per la terapia del cancro o per trattare ipoxia degli organi, attacco di puore e altre condizioni interne. Grandi dosi endovenose di DMSO possono avere un effetto terapeutico per tali scopi ma la lisi dei globuli rossi del sangue che deriva da somministrazione endovenosa di DMSO pu? essere dannosa o anche fatale per il soggetto.

Inoltre, ? opportuno, generalmnnte rendere minimo il dosaggio di qualsiasi sostanza farmaceutica somministrata ad un soggetto umano o ad altro soggetto animale rispetto alla quantit? pi? efficace. Sebbene DMSO sia una delle sostanze farmaceutiche pi? penetranti e sia noto che ? efficace in piccole dosi, sarebbe desiderabile ridurre ulteriormente il dosaggio minimo di DMSO necessario a raggiungere un desiderato effetto fisiologico.

Un problema associato ? quello che nasce quando si trattino pesci con concentrazioni iperosmotiche di un agente che altera la permeabilit? della membrana, secondo le indicazioni del Brevetto U S.A N? 4 112 946 Tali agenti comprendono urea, NaCl e acetamide..

Queste sostanze, con la possibile eccezione di acetamide, sono stanzialmente non tossiche quando vengono applicate esternamente a soggetti mammiferi. Ma, quando siano incorporate in una soluzione a contatto con una membrana epiteliale del pesce, tali sostanze possono essere letali a moderate concentrazioni (basse come circa il 3% in peso)-Per rendere ottima l'erogazione di agenti terapeutici a pesci, sono richieste soluzioni contenenti pi? del 3% in peso dei soluti sopra elencati, La mortalit? del pesce ? cos? una sostanziale barriera all'efficace impiego di trattamenti iperosmotici.

Sono stati ora scoperti composizioni specifiche di DMSO e procedimenti per la loro applicazione L'impiego di tali composizioni allarga la accettabilit? di DMSO eliminando o riducendo gli effetti collaterali indesiderabili.

E inoltre queste particolari composizioni di DMSO e i relativi procedimenti di impiego forniscono particolari effetti terapeutici e impieghi vantaggiosi,

Pi? specificatamente, ? stato trovato che quando DMSO e urea sono entrambi somministrati a regioni epiteliali di un soggetto umano o di altro soggetto animale, sono sostanzialmente ridotte le reazioni negative attese della pelle, esalazione maleodorante e sensazione di sporco. Nella maggior parte dei casi esse sono interamente eliminate.

Inoltre, ? stato scoperto che l'urea potenzia in certi casi il DMSO. Sembra che una ?'composizione di DMSO contenente urea e/o etanolo ? pi? rapidamente assorbita dentro il tessuto rispetto a composizioni similari non contenenti urea o etanolo Se la composizione di DIVISO comprende un'altra sostanza farmaceutica, tale altra sostanza ? anche assorbita pi? rapidamente quando sono presenti urea e/o etanolo- La presenza di NaCl, KCl e/o acetamide riduce il disagio derivante da applicazione topica di composizioni di DMSO e sembra accrescere ulteriormente la penetrazione.

E' stato anche scoperto che certe formulazioni di DMSO, che contengono urea, sono efficaci] nel trattamento di unghie malate, di dita e piedi, por ammorbidire la cuticola da rimuovere dalle unghie delle dita e dei piedi, e per ammorbidire gli ispessimene ti epidermici per la facile rimozione.

Quando il DMSO ? somministrato per via endovenosa con etanolo, ? ridotta la lisi dei globuli rossi del sangue ed essa continua a diminuire per ripetute somministrazioni.

Quando il DMSO ? aggiunto a soluzioni contenenti urea, NaCl, e/o acetamide, tali soluzioni sono meno tossiche per i pesci di soluzioni similari senza DMSO.

E' perci? un oggetto della presente invenzione fornire composizioni farmaceutiche e procedimenti da permettere l?applicazione di DMSO ad un soggetto umano o altro soggetto animale senza creare reazioni negative della pelle, esalazione maleodorante o sensazione di sporco,

Un ulteriore oggetto ? di fornire composizioni e procedimenti di applicazione per cui ? ridotta la lisi dei globuli rossi del sangue, derivante da somministrazione endovenosa di DMSO.

Un ulteriore oggetto ? di fornire composizioni e procedimenti di trattamenti di malattie delle unghie della dita e dei piedi Un altro oggetto ? di fornire formulazioni e procedimenti di applicazione per accrescere la penetrazione di DMSO e di composizioni farmaceutiche basate su DMSO dentro il tessuto animale.

Un ulteriore argomento ? di fornire agenti emollienti della pelle innocui ed efficaci i quali possono essere usati per ammor bidire la cuticola per la rimozione dalle unghie delle dita e dei piedi e per ammorbidire gli ispessimenti epidermici e facilitare la rimozione.

Ancora un ulteriore argomento ? di fornire sistemi per proteggere i pesci dalla tossicit? di soluzioni usate per il trattamento iperosmotico dei pesci.

Questi ed altri argomenti, vantaggi e aspetti della presente invenzione saranno evidenti dalla descrizione particolareggiata che segue.

Gli effetti collaterali che hanno a lungo impedito l'impiego di DMSO come un agente terapeutico sono molto sorprendentemente eliminati quando con le formulazioni contenti DMSO si somministra anche urea. Anche piccole quantit? di urea sono vantaggiose nel ridurre la liberazione di istamina, bruciore, e prurito, dermatiti localizzate, essiccazione, screpolature e produzione di vesciche della pelle, spiacevole odore di esalazione, cattivo sapore che rimane in bocca, mal di testa e nausea in soggetti che ricevono composizioni DMSO somministrate dermicamente.

L'urea ? un inibitore particolarmente eccellente degli effetti collaterali, in quanto essa ? una sostanza esistente in natura nei soggetti umani e in altri soggetti animali L'urea ? sostanzialmente non tossica e i soggetti animali tollerano bene la sua presenza. Cos? essa pu? essere usata con pressocch? qualsiasi composizione farmaceutica contenente DMSO, senza timore di effetti tossici.

Le ragioni per le quali l'urea ? efficace per ridurre ed eliminare gli effetti collaterale indesiderabili sopra elencati, non sono del tutto comprese. Tuttavia, sembra che l'urea inibisca o prevenga la produzione di indesiderabili metabol?ti di DMSO.

Nel caso del problema della esalazione di odore, ? noto ohe dimetil solfuro ? un metabolita minore di DMSO e che esso ? espirato attraverso i polmoni provocando alito maleodorante e sensazioni di sporco. Forse l'urea previene la scissione di DMSO in dimetil solfuro Esperimenti di sostegno di laboratorio dimostrano che DMSO si decomporr? in dimetil solfuro quando riscaldato in una provetta, Ma, quando ? aggiunta urea ed ? ripetuto l'esperimento, non ? determinato dimetil solfuro..

Analogamente, la reazione negativa della pelle quale striatura e chiarore tremolante di istamina, pu? essere il risultato di un attacco da parte della molecola di dimetil solfuro contro mastcellule nello strato sottocutaneo della pelle alla quale DMSO ? applicato in modo topico. Il blocco da parte dell'urea della scissione di DMSO in dimetil solfuro spiegherebbe cos? l'efficacia antiorticariogenica osservata nel ridurre reazioni negative della pelle provocate da DMSO,

La penetrazione accresciuta di soluzioni di DMSO contenenti urea ? forse in relazione al fatto che l'urea ha una concentrazione in peso per percento in volume a isotonocit? meno di quella di DMSO e della maggior parte di altri agenti farmaceutici cosicch?, ad una data percentuale in peso di soluto composizioni contenenti urea in combinazione con DMSO, hanno una accresciuta capacit? penetrativa. L'effetto ? ancora pi? grande se la quantit? di soluto ? incrementata dall?aggiunta di urea alla conposizione di DMSO.

Sembra che le sole sostanze adatte ad accrescere la penetrazione di composizioni contenente DMSO sono sostanze aventi una concentrazione in peso per percento in volume a isotonocit? inferiore a quella di DMSO, ma solo poche di tali sostanze producono l'incremento desiderato nella penetrazione.

Ulteriori criteri relativi a sostanze che accrescono la penetrazione di DMSO comprendono solubilit? in acqua a temperatura ambientali e un peso molecolare non pi? grande di 78. Sono indesiderabili sostanze che tendono a polimerizzare. Se la sostanza ? da impiegare con composizioni DMSO-urea applicate ad animali viventi, essa deve anche essere relativamente non tossica per il soggetto animale considerato .

E' stato trovato che sostanze specifiche utili nel promuovere penetrazione comprendono urea, NaCl, KCl, etanolo e acetamide. Di queste sostanze la pi? efficace ? urea. Sembra che agisca mediante "apertura? delle membrane per permettere una accresciuta penetrazione .

Il fatto che urea, NaCl, KCl, acetamide e/o etanolo possano essere combinati per accrescere la penetrazione di DMSO ? importante per diverse considerazioni. Sebbene urea e etanolo riducano, o eliminino gli effetti collaterali creati dalla somministrazione di DMSO, alcuni soggetti continueranno ad avere reazioni almeno moderate alla somministrazione di DMSO. Somministrando urea, NaCl, KCl, acetamide e/o etanolo, dovrebbe essere possibile ridurre la quantit? di DMSO soniministrata come un agente terapeutico attivo perch? pu? essere ottenuta maggiore penetrazione nel tessuto del DIVISO applicato. La capacit? di ridurre la quantit? di DMSO somministrato, senza ridurre la quantit? che ? assorbita, dovrebbe ulteriormente diminuire gli effetti collaterali negativi del DMSO.

Un anologo vantaggio si ha quando urea, NaCl, KCl, acetamide e/o etanolo sono aggiunti a composizioni che contengono DMSO come veicolo e miglioratore di penetrazione per altre sostanze farmaceutiche quali agenti antineoplastici, analgesici, agenti antiinf laminatori, anticoagulanti, vasodilatatori, agenti antimicrobici, agenti che proteggono dai raggi ultravioletti, coloranti diagnostici, agenti radioopachi diagnostici, supplementi dietetici, sostanze nutritive, steroidi fisiologicamente attivi e agenti proteico-modif icatori.

Agenti che modificano le proteine comprendono quelle sostanze che modificano il collagene e, possibilmente, altre sostanze che si trovano nel tessuto connettivo quali acido ialuronico, elastina e fibrinogeno. Un tale agente che modifica le proteine ? metilsolfonilmetano (MSM) come descritto nella Domanda di Brevetto U.S.A. depositata contemporaneamente del richiedente dal titolo Preparazioni contenenti metilsolfonilmetano e Procedimenti di impiego e Purificazione.

DMSO ? un noto miglioratore di penetrazione per agenti chimici aventi un peso molecolare meno di circa 8000, somministrati per inlaccare membrane del corpo, 1' stato anche trovato che esso accresce la penetrazione di sostanze a pi? alto peso molecolare, quale glj ?ozimi, che sono somministrate a membrane sollecitate comprendenti membrane che sono infiammate, sono state scarificate o sono state sottoposte a grave sollecitazione osmotica. In entrambi i casi, l'inclusione di urea, NaCl , KCl, etanolo e/o acetamide possono ulteriormente aiutare la penetrazione di DMSO e dell'agente farmaceutico. Accresciuta penetrazione pu? migliorare l'efficacia farmaceutica e, in alcuni casi, rende possibile ridurre il dosaggio somministrato.

Sostanze che accrescono la penetrazione, quali l'urea, sono particolarmente utili in soluzioni di DMSO contenenti coloranti diagnostici. Nella colorazione delle cellule per l'esame diagnostico, ? desiderabile usare la quantit? pi? piccola possibile di colorante e di altre sostanze chimiche estranee per rendere minime le alterazioni nelle cellule che sono colorate. La accresciuta penetrazione nelle cellule che deriva dall'aggiunta di urea, rende possibile ridurre la quantit? di colorante e DMSO nelle composizioni di coloritura. L'urea aggiunta non ha alcun effetto negativo sulla struttura delle cellule da colorare.

Un ulteriore vantaggio scoperto ? che soggetti umani trattati con le composizioni precedentemente descritte preferivano quelle composizioni contenenti un sale, preferibilmente NaC?., rispetto a composizioni similari senza sale. Soggetti intervistati indicarono che composizioni di DMSO applicate in modo topico contenenti sale sono pi? confortevoli.

Pu? essere somministrata urea con DMSO per produrre gli stessi effetti fisiologici attribuita a composizione di DMSO somministrate senza urea. Ad esempio, pu? essere somministrata urea con DMSO ad una area infiammata del tessuto in una quantit? efficace per alleviare i segni e i sintomi di infiammazione, ad un soggetto che soffre dolore in una quantit? efficace ad alleviare il dolore, ad un .soggetto che soffre di contrazioni muscolari anormali in una quantit? efficace a promuovere rilassamento del muscolo, ad un soggetto che soffre di sintomi di insufficienza vascolare nel sistema circolatorio sanguigno e linfatico in una quantit? efficace ad alleviare i sintomi di insufficienza vascolare.

Il trattamento con quantit? efficaci di DMSO e urea pu? anche alleviare segni e sintomi di bruciore, pu? promuovere la cicatrizzazione di zone di pelle innestata dopo un trapianto, e pu? alleviare segni e sintomi di difficolt? respiratoria. Quando DMSO ? dato con urea a soggetti aventi giunture con segni e sintomi artritici in una quantit? efficace ad alleviare segni e sintomi di artrite, a soggetti che soffrono di danno al tessuto inLtia.quantit? efficace a promuovere riparazione del tessuto danneggiato, o a soggetti mammiferi che soffrono di segni e sintomi di ansiet? in una quantit? efficace ad alleviare segni e sintomi di ansiet?, sono osservati miglioramenti nelle condizioni del soggetto.

E' stato anche trovato che certe composizioni, contenenti entrainbi DMSO e urea, hanno vantaggi medici non prodotti da composizioni contenenti da soli DMSO o urea. Come esempio, ? stato trovato che DMSO, somministrato con urea, riparer? o rimuover? tessuto anormale morto o ammalato. Composizioni di DMSO-urea possono cos? essere usate per trattare cistiti interstiziali o malattie del tessuto connettivo quali sclerosi sistemica progressiva.

Composizioni di DMSO-urea possono anche essere somministrati per giovare a unghie malate delle dita e/o dei piedi di soggetti umani o di altri soggetti animali. Somministrando DMSO e urea alla parte ammalata di un'unghia si ammorbider? la parte ammalata. Dopo diversi giorni di trattamento, la parte ammalata dell'unghia pu? essere rimossa senza dolore con moderata insistenza usando pinze. In pi? casi, la parte non ammalata dell'unghia non ? influenzata negativamente dal trattamento con una composizione di DMSO-urea.

Quando usate per trattare tessuto ammalato o danneggiato, composizioni di DMSO-urea sono pi? efficaci quando applicate ad una temperatura al di sopra ?i 37? C, preferibilmente al calore che il soggetto tollerer?. Applicazioni a caldo sono particolarmente vantaggiose quando si trattano disturbi muscolo-scheletrici quali artriti, distorsioni, danno al tessuto molle e simili.

Composizioni di DMSO-urea sono anche ben adatte per l'impiego con tecniche di terapia fisica, in particolar modo l'impiego di energia quale ultrasuoni nel trattamento di disturbi muscoloscheletrici.

Come illustrato da diversi esempi qui di seguito riportati, composizioni di DMSO-urea ammorbidiscono e umidificano la pelle di soggetti, die ricevono applicazioni dermiche, Certe composi- , zioni di DMSO-urea di conseguenza rendono eccellenti lozioni cosmetici e gel per l'ammorbidimento della pelle inoltre, composizioni di DMSO-urea sono eccellenti veicoli per altri agenti cosmetici per il trattamento della pelle. Quando qui ? usata la frase " composizioni farmaceutiche? sono incluse cos? le preparazioni cosmetiche.

E' noto che urea ha un certo effetto vantaggioso sulla pelle, ma nella maggior parte delle composizioni cosmetiche standard essa ? "tolta lavando". Quando DMSO e urea sono usate insieme, la permeazione attraverso la pelle di ciascuno ? accresciuta cosicch? sono incrementati i vantaggi di ammorbidimento della pelle dell'urea e mantenuti anche dopo lavaggi.

Come sar? descritto pi? avanti, l?impiego di etanolo con DMSO in somministrazioni endovenose ha dimostrato di essere indipendentemente efficace nel ridurre esalazione maleodorante e lisi delle cellule rosse del sangue.

Come con qualsiasi composizione farmaceutica a pi? scopi, una certa sperimentazione ? necessaria per determinare il dosaggio ottimale di DMSO e urea da applicare per un particolare scopo. Ad esempio, quando si ha intenzione di ridurre un effetto collaterale prodotto dalla applicazione di DMSO, la quantit? d? urea usata dovrebbe essere una quantit? efficace ad ottenere la riduzione desiderata. Analogamente, se l'intento ? di accrescere la penetrazione, la quantit? o di altra sostanza che accresce la penetrazione, dovrebbe essere in una quantit? sufficiente ad incrementare la penetrazione.

Come descritto nei brevetti antecedenti qui prima elencati, composizioni di DMSO per applicazione topica dovrebbero contenere almeno il 10% in peso di DMSO per avere un certo effetto benefico. Composizioni per impiego clinico dovrebbero avere almeno circa il 40% in peso di DMSO; e per il massimo effetto, una composizione dovrebbe contenere almeno circa il 50% in peso di DMSO. Per essere efficace nel ridurre effetti collaterali indotti da DMSO e/o accrescere la penetrazione di composizioni di DMSO, urea dovrebbe essere presente in un rapporto in peso rispetto a DMSO pi? grande di 1:99. Risultati pi? significativi sono ottenuti quando il rapporto in peso tra urea e DMSO ? pi? grande di 1:9. Normalmente, composizioni di DMSO-urea dovrebbero contenere non pi? di circa i.160% in peso di urea perch? maggiori concentrazioni potrebbero soltanto essere ottenute al costo di efficacia ridotta a causa delle diminuite quantit? di DMSO.

In speciali circostanze la concentrazione desiderata di DMSO per una composizione farmaceutica potrebbe essere sostanzialmente al di sotto del 10% in peso o al di sopra del 50% in peso. I rapporti di urea anzidetto saranno anche applicati in tali circostanze. Ad esempio, se ? preparata una composizione di DMSO a bassa concentrazione (dal 3 al 4% in peso) per applicazioni agli occhi , una adatta quantit? di urea sarebbe l?l% in peso.

Composizioni contenenti l'l% in peso o meno di DMSO sono efficaci per il trattamento di membrane che sono state sollecitate, ad esempio membrane che sono infiammate, sono scarificate o sono sottoposte a grave sollecitazione osmotica, in tali casi, i rapporti sopra stabiliti di DMSO-urea sarebbero ancora applicabili.

Composizioni farmaceutiche per il trattamento della pelle, della cavit? orale e dell'epitelio rettale possono contenere DMSO e urea come loro unici componenti, In qualsiasi di tali composizioni, il rapporto in peso tra DMSO e urea non dovrebbe essere meno di circa 100:35. Anche con questo rapporto, la soluzione ? ottimamente applicata se riscaldata per prevenire precipitazione dell'urea.

Quando nelle composizioni di DMSO-urea sono presenti NaCl, KCl, etanolo e/o acetamide, per incrementare efficacemente la penetrazione o ristoro, essi dovrebbero essere presenti in una certa quantit? minima. Il peso combinato di questi agenti in rapporto al peso di urea presente nella composizone, dovrebbe essere pi? grande di 1 : 99. Benefici significativi sono osservati quando il rapporto ? pi? grande di 1 : 9,

Le formulazioni pi? efficaci, almeno per applicazione topica, comprendono circa 6 grammi di urea, 1 grammo di NaCl e almeno 6 grammi di acqua per ogni 19 grammi di DMSO. Un mezzo acquoso abitualmente ? richiesto per qualsiasi composizione di DMSO-urea contenente NaCl o KCl .

Quando inclusi in composizioni di DMSO, urea, NaCl e KCl pos?

sono complessare con molecole di DMSO. Come risultato, tali compo?

sizioni di DMSO possono includere complessi di DMSO-urea, comples?

si di DMSO- sale e/o complessi di DMSO-urea-sale di vari tipi.

L' effetto esatto che la complessazione ha sulla attivit? delle

composizioni contenenti DMSO e urea non ? noto. Tuttavia, si ri?

tiene che composizioni contenenti i complessi sopra elencati so?

no efficaci nell'ottenimento di riduzioni desiderabili negli ef?

fetti collaterali e di incrementi di penetrazione.

Quando DMSO ? usato nella stessa composizione con urea per la

rimozione della cuticola, per il trattamento di unghie ammalate delle dita e dei piedi, o per rimuovere gli ispessimenti epider?

mici la composizione dovrebbe comprendere una pomata base idrofoba

e almeno il 10% in peso di ciascuna, DMSO e urea per essere effi?

cace. E' anche vantaggioso applicare un tale sale come NaCl o NagS.

L'impiego di un tale sale incrementa il grado al quale l'unghia o

la pelle ispessita sono ammorbiditi per la rimozione. Specificata-

mente, sembra che composizioni di DMSO-urea contenenti NaCl e/o

Na^S penetrino pi? profondamente dentro l'area tra l'unghia e la

base delle composizioni senza un tale componente salino.

Tali soluzioni per il trattamento di unghie ammalate dovrebbe?

ro comprendere dallo 0,25 al 10% in peso di un sale scelto tra

NaCl, Na S e miscele di questi, insieme con quantit? efficaci di 2

urea e di DMSO. E' stato trovato che meno del 5% in peso ? del

tutto adeguato nella maggior parte dei casi.

Per facilitare le applicazioni topiche, qualsiasi delle composizioni anzidette pu? comprendere un agente di addensamento accettabile far iiaoeutieamente per aumentare la viscosit? di una composizione. Tali addensanti possono essere usati per formare creme, lozioni, gel,paste, pomate e supposte.

L'urea pu? essere somministrata con composizioni di DMSO per mezzo di qualsiasi via nota precedentemente per la somministrazione di DMSO. Le riduzioni pi? rilevanti negli effetti collaterali si osservano quando l'urea viene aggiunta a composizioni di DMSO per applicazione topica. Soggetti che impiegano DMSO applicato in modo topico soffrono sostanzialmente meno di esalazione maleodorante, sensazione di sporco, e reazione negativa della pelle quando urea ? usata insieme con DMSO.

Applicazioni topiche di DMSO e urea possono essere con qualsiasi tecnica standard. Esse possono essere stese o sparse e lasciate essiccare o applicate con tamponi saturati.

Un procedimento vantaggioso per il trattamento di arti e dita consiste nel collocare una appropriata composizione liquida di DMSO-urea in un sacco di plastica e inserire l'arto in modo che il sacco formi un involucro. Riscaldamento pu? essere applicato all'esterno del sacco per accelerare il trattamento.

Similmente, lesioni spinali possono essere trattate saturando un tessuto con una soluzione di DMSO-urea e poi spandendo il tessuto lungo la colonna spinale. Il tessuto pu? essere coperto di una pellicola non porosa e bottiglie di acqua calda possono essere applicaie per affrettare la penetrazione della soluzione di DMSO-urea. Nella maggior parte dei casi, si preferisce che DMSO e urea siano combinati in una comune composizione per la somministrazione insieme o altrimenti per essere somministrati simultaneamente. Nel caso specifico della composizione di DMSO applicata in modo topico, ? anche osservata una certa riduzione negli effetti collaterali se pazienti sono trattati con DMSO senza urea dopo un precedente trattamento allo stesso lato, con entrambi DMSO e urea. Per somministrazioni topiche al massim?, ? cos? possibile usare regimi di trattamento quali applicazioni alternate di composizioni di DMSO con e senza urea.

Se una composizione di DMSO, per applicazione topica comprende sostanze che reagirebbero negativamente o sarebbero disattivate quando combinate con urea o reagirebbero con urea per formare macromolecole che ritarderebbero la penetrazione nel tessuto, una composizione di urea pu? prima essere applicata sul lato del trattamento e lasciata essiccare. La composizione di DMSO sarebbe dopo applicata nello stesso lato con minore rischio che le sostanze sensibili all?urea influenzino negativamente. Come desiderato, NaCl, KCl, et?nolo e/o acetamide possono essere inclusi nella composizione di urea o, se compatibile, nella composizione di DMSO.

Come agente che incrementa la penetrazione, pu? essere somministrata urea con DMSO mediante somministrazione topica, somministrazione endovenosa, iniezione sub epidermica o ingestione orale.

Essa pu? anche essere somministrata per via intra.tracheale, intravescicale, rettale, o mediante instillazione nell'occhio, nell'orecchio, nel nasofneile cavit? anormali del corpo.

I seguenti esempi descrivono alcune delle molte prove cliniche che dimostrano che la presenza di urea pu? giovare a composizioni farmaceutiche contenenti DMSO. In ciascuno degli esempi elencati, DMSO e urea furono applicati in una comune composizione. Come precedentemente ricordato, applicazioni alternate di una composizione di DMSO e di una composizione di urea possono essere consigliabili in certe circostanze. Ad esempio, nelle circostanze non abituale che una composizione preferita di DMSO contenga un agente chimico che ? instabile in presenza di urea, sarebbe preferibile alternare applicazioni della composizione di DMSO e di una composizione di urea oppure mescolare le due composizioni immediatamente prima della somministrazione. Applicazioni successive di composizioni di DMSO e urea o mescolamento immediatamente prima dell'applicazione potrebbero anche essere preferiti se le composizioni separate di DMSO e urea avessero una vita in magazzino sostanzialmente pi? lunga della formulazione combinata. Che si possa combinare urea con una particolare composizione di DMSO ? meglio determinato mediante sperimentazioni .

1. SOMMINISTRAZIONI CUTANEE

a. Somministrazioni dermiche

ESEMPIO 1

in peso

DMSO 61,7

Acqua 26,5

Urea 8,8

NaCl 3,0% in peso

Fu anche preparata una soluzione di controllo contenente il 62% in peso di DMSO in acqua. Entrambe le formulazioni furono applicate dermicamente a ciascuno di cinque soggetti umani noti per essere sensibili a composizioni contenenti DMSO ad una concentrazione del 50% in peso.

In una prima prova, le due soluzioni furono applicate in modo topico simultaneamente ma in differenti siti della pelle dei soggetti. Ciascun soggetto si lamentava di prurito e bruciore nei siti dove era stata somministrata la soluzione di controllo. E ciascuno aveva una esalazione maleodorante. Nei siti dove era stata applicata la soluzione contenente urea non vi era alcun disagio o alcuna reazione negativa della pelle, anche quando la soluzione era applicata ad aree particolarmente sensibili del collo al di sotto del mento.

Diversi giorni dopo, gli stessi soggetti furono trattati soltanto con la soluzione contenente urea. Non vi era alcun disagio o alcuna reazione negativa della pelle. Non furono osservati n? esalazione cattiva n? sensazione di sporco. Ciascuno dei soggetti si offr? volontario affinch? la propria pelle fosse ammorbidita quando erano applicate le composizioni contenenti urea,

Dopo diversi pi? giorni, i soggetti furono di nuovo trattati con la soluzione di controllo, I soggetti sperimentarono un ritorno alla esalazione cattiva alla sensazione di sporco e alle reazioni negative della pelle,

ESEMPIO 2

Fu condotta una prova per determinare se fosse stato vantaggioso usare composizioni di DMSO contenenti quantit? relativamente grandi di agenti accettabili farm?ceuticariente aventi una concentrazione in peso per percento in volume alla isotonicit? inferiore a quella di DMSO. Urea ? un tale agente. Cos?, a scopo di confronto, la composizione dell'esempio 1 fu provata contro la seguente composizione la quale contiene pi? urea e meno acquaL

Percento in peso DMSO 61,7

Acqua 17,6

Urea 17,6

NaCl 3,0

Soggetti umani, sofferenti di una variet? di indisposizioni trattabili con composizioni di DMSO, ricevettero ciascuna delle due formulazioni in momenti separati durante il corso del trattamento. In ogni caso, il soggetto espresse una preferenza per la composizione riformulata contenente una maggiore quantit? di urea.

Vantaggi specifici osservati comprendono una risposta medica pi? sollecita e un accresciuto conforto (minore irritazione del tessuto). Zone di pelle interessate, di soggetti sofferenti di scleroderma, furono ammorbidite quando era applicata in modo topico la composizione ad alta concentrazione di urea. Tali soggetti non hanno alcun sostanziale sollievo quando sono applicate composizioni di urea senza DMSO.

ESEMPIO 3

La seguente composizione fu usata per trattare soggetti sofferenti di dermatiti da contatto, da edera velenosa, morsi di insetti e di altre condizioni caratterizzate da liberazione subdermica di istamina e conseguente disagio:

Per cento in peso DMSO 47,6 Acqua 33.3 NaCl 4,8 Urea 14.3 Applicazioni topiche di questa composizione producevano eccellenti risultati. Le irritazioni e il prurito della pelle cessarono prontamente e furono in tutti i casi seguite da rapida guarigione, Furono anche trattate ferite minori con la soluzione anzidetta, e in ciascun caso^deriv? guarigione senza infezione.

ESEMPIO 4

Composizioni di DMSO sono state usate con successo per trattare una variet? di lesioni di atleti come strappi, crampi muscolari e simili. In questo esempio, fu usata la seguente formulazione :

DMSO 200 g urea 100 g etanolo (assoluto) 50 g acqua 25 g

metil salicilato 10 g

( come odorante)

carbopol 934 al 3% 80 g

(carbomer-934 )

trietanolammina

Applicazione topica di questa composizione si dimostr? efficace nei trattamenti di prova relativi a strappi, crampi muscolari e altri disagi. Gli atleti che avevano ricevuto la composizione anzidetta non ebbero irritazioni anormali.

Un soggetto avente carnagione molto chiara e capelli rossi era incapace di tollerare una composizione acquosa di DMSO al 50% in peso senza urea. Quando fu applicato un gel contenente gli ingredienti sopra elencati alla pelle del soggetto fu osservato buono ristoro medico. Inoltre, non vi era alcuna indicazione di indesiderabili effetti collaterali precedentemente sperimentati dalla applicazione di DMSO senza urea.

ESEMPIO 5

Una pomata con metil salicilato fu preparata per l'impiego per il trattamento di soggetti umani sofferenti di ferite da frusta. La pomata comprendeva urea e etanolo per accrescere la penetrazione di metil salicilato e DMSO.' Specificatamente, essa comprendeva:

DMSO 200 g

urea 100 g

acqua 100 g etanolo 50 g

metil salicilato 10 g carbopol 940 (carbomer-940) 2,4 g trietanolammina 2 g Questa pomata fu applicata al collo delle vittime con ferite da frusta che precedentemente avevano sperimentato disagio durante il trattamento con altre sostanze contenenti DMSO. Metil salicilato presente nella pomata penetrava in modo estremamente rapido tale che i soggetti riportavano immediato sollievo dalla sofferenza. La pomata era lenitiva quando applicata in modo topico in aree della pelle poco sensibili e non aveva esalazione maleodorante o non derivava sensazione di sporco.

ESEMPIO 6

Fu usata la pasta dell'Esempio 13 per impregnare tamponi espansi di poliolefine. I tamponi impregnati furono applicati a callosit? e duroni non tagliati sul piede di un soggetto.

Dopo trattamenti quotidiani per da 4 a 8 giorni, gli ispessimenti epidermici erano sufficientemente ammorbiditi per una facile rimozione.

ESEMPIO 7

Persone con ispessimenti epidermici pi? gravi furono trattati secondo il procedimento dell'Esempio 13 usando la composizione dell'Esempio 6. Fu ottenuto un buon successo nell'ammorbidimento del tessuto per la rimozione

ESEMPIO 8

La composizione di DMSO-urea dell'Esempio 1 fu somministrata a pazienti sofferenti di un indurimento della pelle come risultato di sclerosi sistemica progressiva incurabile. Precedentemente, questi pazienti erano stati trattati ciascuno per la loro condizione con suluzionl di DMSO e acqua senza urea, per un periodo di un anno.

Dopo trattamento con la composizione di DMSO-urea dell'Esempio 1, ciascuno dei pazienti rifer? una forte preferenza per questa composizione. Specificatamente, essi riferirono sollievo da cattiva esalazione e un effetto lenitivo durante 1'applicazione . In modo pi? significativo, la pelle dei soggetti era pi? morbida e pi? flessibile dopo diverse settimane di somministrazione

Inoltre era migliorata la circolazione del sangue della pelle La sclerosi sistemica tipicamente danneggia la circolazione del sangue nella pelle come messo in evidenza da un minimo di cambiamento di colore quando ? applicata la pressione del dito all'area interessata. Dopo che i pazienti furono trattati con la composizione di DMSO-urea dell'Esempio 1, una volta al giorno sull'intero corpo per diverse settimane, era osservato impallidimento vascolare della pelle quando era applicata la pressione del dito. Arrossamento si verificava durante il rilascio

ESEMPIO 9

L'effetto vascolare delle composizioni di DMSO contenenti urea fu osservato nella guarigione drammatica di un soggetto con ulcerazione ischemica di un dito. All'inizio del trattamento, il dito era cianotico, l'ulcerazione era progressiva, ed era stata raccomandata l'amputazione chirurgica,

In un tentativo di migliorare questa condizione, il dito fu trattato per immersione in una soluzione acquosa di DMSO. Ma i trattamenti furono presto abbandonati in quanto la sofferenza del trattamento era troppo grande.

In un secondo tentativo di trattamento, il dito fu immerso nella seguente preparazione in un periodo di diverse settimane:

Percento in peso DMSO 50

acqua 35

urea 10

NaCl 5

Da venticinque a cinquanta milligrammi di indometacina furono aggiunti ad ogni 500 grammi di questa soluzione per servire come analgesico e agente antinfiammatorio.

Dopo circa 12 settimane di trattamento, vi era manifestamente completa guarigione del dito con cicatrizzazione dell'ulcera ed eccellente aspetto generale dell'intero dito. Alla fine del periodo, era controindicata l'amputazione; e il trattamento fu interrotto eccetto per applicazioni occasionali per alleviare il disagio.

ESEMPIO 10

DMSO e urea possono essere usati efficacemente insieme, anche a concentrazioni molto basse, quando sono applicati a membrane di animali che sono state sollecitate.

In un esperimento di laboratorio i peli furono rimossi da entrambi i fianchi di conigli di circa tre chilogrammi di peso corporeo. I fianchi furono poi rasati per esporre completamente l'epidermide. Sotto anestesia; entrambi i fianchi dei cinque conigli furono gravemente scarificati usando un bisturi per esporre i tessuti sotto cutanei,

Il fianco destro in ciascun coniglio era mantenuto continuamente umidificato con una soluzione acquosa allo 0,75% in peso di DMSO contenente 1,0 mg di enzima superossido dismutasi (P.M, 30.000-40.000) per 10 mi di soluzione, I fianchi sinistri furono trattati in modo identico eccetto che la soluzione applicata era priva di DMSO.

Fu osservato che la guarigione era notevolmente accelerata sui fianchi destri rispetto a quelli sinistri. Specificamente, la guarigione resistente alla forte tensione dei fianchi destri si verific? in circa met? del tempo*

L'aggiunta di urea a tali composizioni a bassa concentrazione di DMSO pu? ulteriormente migliorare la velocit? di guarigione, accrescere la penetrazione dell?enzima ed eliminare effetti collaterali derivanti da applicazione di DMSO. Quando applicata a tessuto sollecitato, urea era richiesta in misura non superiore a circa l'l,0% in peso- Per l'impiego nella preparazione della formulazione di DMSO di questo esempio, sarebbe sufficiente che la soluzione acquosa contenesse circa lo 0,75% in peso di urea.

ESEMPIO 11

Composizioni contenenti metilsolfonimetano (MSM) e urea migliorano la morbidezza e la flessibilit? della pelle anche di persone che soffrono di condizioni avverse della pelle. In una prova, due soggetti umani sofferenti di "malattia che riduce a pelle ed ossa" o sclerosi sistemica progressiva furono trattati con una soluzione contenente il 20% in peso di MSM, il 20% in peso di urea, il 30% in peso di dimetil solfossido e il 30% in peso di acqua,

I soggetti furono trattati ponendo 15 millilitri della soluzione in un sacco di plastica, ponendo una mano o un piede da trattare nel sacco. La mano o il piede con l'involucro del sacco di plastica fu poi immersa in un bagno di acqua riscaldata mantenuto ad una temperatura tale che il soggetto tollerasse il calore, avendo cura di non diluire la soluzi?ne.

Le mani e i piedi furono cos? immersi per 30 minuti, tre volte al giorno per un periodo di due settimane. Il risultato fu una riduzione nel disagio e accresciuta morbidezza e flessibilit? della pelle,

Dimetil solfossido e urea nella soluzione accrescevano la penetrazione di MSM dentro il tessuto interessato. Nessun effetto collaterale negativo deriv? dalla somministrazione del DMSO.

ESEMPIO 12

DMSO ? una sostanza utile in molte preparazioni comsmetiche applicate dermicamente. Ma, preparazioni cosmetiche contenenti DMSO non sono ancora largamente messe in commercio in quanto molti consumatori di prova sperimentano esalazione maleodorante e irritazione della pelle. Tali preparazioni cosmetiche comprendono gli antitraspiranti a lunga durata descritti nel Brevetto U.S.A N? 3.499.961.

Alla prova, se tali antitrasjpiranti migliorassero per l'aggiunta di urea, fu condotta una prova di confronto

Fu preparata una prima pasta contenente, in peso, 10 parti di un complesso di DMSO-cloruro di alluminio 6 :1,10 parti di urea, 10 parti di etanolo, 2 parti di NaCl. Fu aggiunto sufficiente silice colloidale (Cab-O-Sil) agli altri ingredienti cosicch? fu ottenuta una appropriata consistenza della pasta.

Quando fu applicata alla ascella sinistra di soggetti umani non deriv? alcun odore di traspirazione o irritazione della pelle,

Fu formulata una seconda pasta similare senza urea. Questa fu applicata un'ora dopo alla ascella destra degli stessi soggetti. I soggetti sperimentarorlo bruciore e prurito dell'ascella destra entro 15 minuti dopo applicazione della seconda pasta. Traspirazione maleodorante fu determinata 30-35 minuti dopo applicazione della seconda pasta.

ESEMPIO 13

Fu preparata una lozione anti-zanzare combinando i seguenti ingredienti, riscaldando, per formare una soluzione:

DMSO 30 g

etanolo 30 g

urea 15 g

N, N-dietil toluamide 10 g

Questa preparazione fu applicata alla pelle di tre soggetti umani, noti per essere sensibili a composizioni di DIVISO. Nessuno dei soggetti ebbe reazioni negative della pelle, orticaria o cattivo odore di traspirazione

b, Somministrazione alle unghie

ESEMPIO 14

Fu preparata una pasta contenente:

Per cento in peso DMSO 50

urea 40

lanolina 10 Riscaldando la miscela a 60? fu macinata a formare una pasta ben amalgamata e uniforme.

Questa pasta fu applicata ad una unghia di dito di piede traumatizzata e alla superficie sottostante? Dopo applicazione, il piede fu coperto con un involucro protettivo. Al settimo giorno dopo l'applicazione, l'unghia era facilmente rimossa con moderata spinta di una pinza,

ESEMPIO 15

Fu formata un'altra pasta secondo la composizione:

Percento in peso DMSO 45

urea 45

NaCl 5 lanolina 5

Una miscela di questi ingredienti fu riscaldata a 60?C e fu macinata fino a formare una pasta ben amalgamata e uniforme.

Questa pasta fu applicata ad un'unghia di dita della mano cronicamente difettosa di un sogg?tto umano e anche ad un'unghia sana su un dito adiacente. Entrambe le dita furono coperte di un involucro protettivo.. Al quinto giorno, dopo l'applicazione, l'unghia difettosa era facilmente rimossa spingendo moderatamente con delle pinze. L'unghia normale non era interessata sebbene la cuticola di entrambe le unghie delle dita fosse rimuovibile per leggero strofinio.

ESEMPIO 16

Fu formata un'altra pasta avente la composizione :

Per cento in peso DMSO 45

Urea 45

Sodio solfuro 5 Lanolina 5

Fu preparata questa pasta riscaldando a 60?C e macinando fino ad ottenere una pasta ben amalgamata e omogenea. Questa pasta fu applicata a soggetti aventi unghie delle dita difettose nel modo descritto nell'Esempio 15-La pasta di questo esempio ammorbid? l'unghia difettosa e rimosse il tessuto non sano della superficie sottostante dell'unghia pi? rapidamente della pasta dell?Esempio 15. Si verific? anche un lieve attacco della superficie dell'unghia normale.

ESEMPIO 17

Le seguenti sostanze furono mescolate per formare un gel: DMSO 20 g

Urea 40 g Etanolo 18 g Acqua 9 g Isopropil palmitato 8 g Carbopol 940 (carbomer-940) 2 g di (2-etilesiD amina 2 g Griseofulvin 1 g

Vari soggetti aventi unghie delle dita difettose con sottostante infezione da fungo furono trattati usando questa composizione di gel. Tamponi di garza o di poliolefina espansa furono impregnati con il gel, furono applicati alle unghie difettose delle dita e coperte con un involucro occlusivo. Dopo 10 giorni furono rimossi l'involucro e i tamponi. Le unghie malate furono poi facilmente separate dalla superficie spingendo con una pinza. Dopo rimozione dell'unghia, una singola applicazione della preparazione sulla superficie ottenne rimozione del tessuto ammalato e morto sia controllo dell'infezione.

ESEMPIO 18

In una prova attinente la composizione dell'Esempio 16 fu riscaldata e poi applicata su unghie malate di soggetti umani. Da 20 a 30 minuti dopo applicazione, le unghie furono trattate con una appropriata composizione farmaceutica, ad esempio una contenente un agente antimicrobico.

Dopo diversi giorni di trattamento, le parti dell'unghia malata erano rimuovibili spingendo con una pinza e le infezioni erano sotto controllo.

ESEMPIO 19

Furono preparate due preparazioni liquide a scopo di confronto. Queste composizioni erano le seguenti:

Preparazione 1:

Percento in peso Urea 50

Acqua 25

DMSO 25

Gli ingredienti furono mescolati, furono riscaldati a 50?C e dopo furono macinati fino ad ottenere una dispersione omogenea.

Preparazione 2

Percento in peso Urea 50

Acqua 50

Gli ingredienti iurono mescolati, furono riscaldati a 50? C e dopo furono agitati raffreddando per formare una soluzione dispersione omogenea.

Ciascuna delle preparazioni fu usata per impregnare fogli espansi con base cellulosa. I fogli, a loro volta, furono usati per trattare soggetti aventi due dita adiacenti con unghie del piede e della mano difettose. Un dito di ciascun soggetto fu avvolto con un foglio espanso contenente la preparazione 1 e il dito adiacente fu avvolto in un foglio espanso contenente la preparazione 2. Fu osservato che la preparazione 1 era circa un terzo pi? efficace nell'ammorbidire le unghie difettose e malate per la rimozione.

ESEMPIO 20

Fu formulato un condizionatore per unghie dai seguenti ingredienti :

Percento in peso Acqua 50

Diinetil Solfossido 20 Metilsolfonilmetano (MSM) 10

Urea 10

Glicerina 5

Glioxal (acquoso al 30%) 5

La formulazione fu applicata con tamponi di cotone ad unghie ammalate di soggetti umani e fu lasciata rimanere per almeno 15 minuti. Alla fine di questo tempo, le unghie erano indurite, cio? meno fragili, e era ammorbidita la cuticola tale che essa poteva essere rimossa per moderato strofinio.

Non ? del tutto comprensibile il fatto che sia ridotta la fragilit? dell'unghia dalla applicazione della formulazione. Tuttavia, sembra che l?MSM sia il principale agente attivo. Sembra che DMSO e urea accelerino la penetrazione dell?MSM dentro il materiale duro dell'unghia.

I soggetti che hanno impiegata questa formulazione non avevano rossore o irritazione della pelle circondante l?unghia e non soffrivano di traspirazione maleodorante.

2 . Somministrazioni alle mucose e agli urogenitali

ESEMPIO 21

Fu leggermente riformulata la composizione dell'Esempio 9 per comprendere :

Per cento in peso DMSO 50

Acqua 35

Urea 12

NaCl 3

Questa formulazione fu somministrata a pazienti sofferenti di problemi urologici quali prostatite, attraverso un catetere che si estendeva fino al collo della vescica urinaria. Prove cliniche dimostrarono che i pazienti che avevano ricevuto la composizione di DMSO-urea sperimentavano un disagio significativamente minore e una esalazione meno cattiva di quando era somministrata una soluzione al 50% in peso di DMSO in acqua senza urea. La composizione di DMSO-urea era ugualmente efficace nel ridurre i segni e i sintomi di prostatite.

ESEMPIO 22

La composizione dell'Esempio 21 fu somministrata a soggetti umani che soffrivano di cistite interstiziale, e che precedentemente avevano mostrato poco miglioramento quando trattati con una soluzione al 50% in peso di DMSO in acqua. In ciascun caso da 30 a 100 millilitri della composizione furono somministrati quotidianamente attraverso un catetere inserito fino alla vescica urinaria.

Rispetto al trattamento con la soluzione al 50% in peso di DMSO, la formulazione di DMSO-urea produceva minore disagio per il paziente. Inoltre, furono osservati migliorati risultati. Specificatamente, erano ridotti frequenza di urinazione, dolore e disagio con palpitazione della vescica urinaria. L?osservazione visiva con un citoscopio e la biopsia del tessuto della vescica urinaria confermarono che vi era una riduzione nelle lesioni infiammatorie. Dopo variazione da trattamento con DMSO acquoso a trattamento con la formulazione di DMSO-urea, era significativamente ridotta la cattiva esalazione del soggetto.

ESEMPIO 23

Per un certo tempo, DMSO era stato usato in concentrazioni fino al 100% per il trattamento del ricupero ipersensitivo dei denti da chirurgia orale ristorativa estensiva. Da tali procedimenti chirurgici frequentemente derivavano sostanziale sofferenza e disagio come pure trauma e danno localizzato dei tessuti ai denti e alle gengive. E' noto che DMSO promuove generale riparazione del tessuto e riduce la sofferenza cosicch? dopo circa 2 settimane un paziente pu? agevolmente masticare di nuovo cibo solido.

Un giovane soggetto femminile riavutosi da chirurgia orale trattato con la seguente composizione:

Percento in peso DMSO 71,4 urea 23,8 acqua 4,8 Tamponi d'ovatta di cotone furono saturati nella soluzione e applicati sulle gengive. Dopo due giorni di trattamento sia il sollievo dal dolore che 1'estensione della cicatrizzazione erano maggiore di quelli osservati per tipici soggetti che avevano ricevuto due settimane di trattamento con elevate concentrazioni di soluzioni di DMSO senza urea.

Pazienti da chirurgia orale trattati con DMSO tipicamente sperimentano un alito solforoso e un cattivo sapore che rimane in bocca che possono durare per un giorno intero dopo il trattamento. Questi effetti collaterali negativi erano notevolmente ridotti nel soggetto trattato con la composizione anzidetta contenente urea.

ESEMPIO 24

Un'altra composizione adatta per il trattamento di pazienti affetti da disturbi dei denti comprende:

Percento in peso

DIVISO 70

urea 20

acqua 8

NaCl 2

Quando applicata nel modo descritto nell'Esempio 23, questa composizione produce migliori risultati nel ridurre dolore di denti e edema associati atrauma procedurale.

ESEMPIO 25

Persone e soggetti anziani aventi malattie del tessuto connettivo, frequentemente hanno un problema di essiccazione e dolore delle gengive. Per trattare questa condizione, fu preparata la seguente composizione:

DMSO 200 g

urea 50 g

acqua 50 g Carbopol 934 al 3% (carbomer-934) 10 g trietanolamina 0,4 g

Il Carbopol 934, un polimero dell'acido acrilico prodotto da B F. Goodrich Chemical Co. di Cleveland, Ohio, in combinazione con trietanolamina come neutralizzante, fece s? che la composizione divenisse un gel soffice, Questa fu aromatizzata con piccole quantit? di essenza di menta piperita per mascherare il sapore alquanto amaro di DMSO.

Quando applicata in modo topico alle gengive dei soggetti, il dolore era ridotto ed era ammorbidito il tessuto della gengiva.

3. Somministrazioni Endovenose

Nella pratica corrente, DMSO ? somministrato per via endovenosa per una variet? di scopi terapeutici, ad un tasso di da 0,1 a 2,0 grammi per chilogrammo di peso corporeo. Tipicamente, DMSO ? somministrato per via endovenosa in una soluzione acquosa.

Soggetti riceventi DMSO per?via endovenosa avevano sofferto non solo di esalazione maleodorante, ma anche di lisi delle cellule rosse del sangue e questo poteva condurre a insufficienza renale. Ora ? stato trovato che urea, somministrata per via endovenosa allo stesso tempo del DMSO, riduce sostanzialmente sia la lisi delle cellule rosse del sangue che la esalazione maleodorante.

Per neutralizzare efficacemente l'attivit? emolitica del DMSO e contemporaneamente ridurre dimetil solfuro espirato a livelli accettabili, la quantit? di etanolo somministrata dovrebbe essere almeno circa 0,05 grammi per chilogrammo di peso corporeo, fino a circa 0,5 grammi di etanolo per chilogrammo di peso corporeo. L 'etanolo dovrebbe essere somministrato in un rapporto in peso rispetto a DMSO tra circa 1 : 40 e 5 : 1.

Risultati migliori sono ottenuti quando DMSO e urea sono somministrati insieme in una comune composizione con la quantit? di urea scelta come efficace a ridurre gli effetti collaterali indesiderabili di esalazione maleodorante e/o emolisi che possono attendersi da somministrazione del DMSO.

Per accrescere l'attivit? penetrativa di DMSO somministrato per via endovenosa, tali soluzioni possono contenere sostanze capaci di accrescere la penetrazione del DMSO. Tali sostanze comprendono urea, NaCl, KCl e/o acetamide. Nella maggior parte dei casi, tali soluzioni conterranno acqua come diluente.

Sebbene diversi meccanismi possibili possano essere postulati per spiegare i miglioramenti derivanti da etanolo somministrato per via endovenosa, non ? compreso il reale meccanismo per cui sono ridotti esalazione maleodorante e lisi delle cellule rosse del sangue. I seguenti esempi illustrano l'efficacia di questo trattamento:

ESEMPIO 26

In una prima prova, nove volumi di sangue umano intero eparinizzato furono combinati con un volume di una soluzione acquosa al 50% in volume di DMSO. Il grado di lisi delle cellule rosse era grande e vi era un pronunciato sviluppo di dimetil solfossido.

La prova fu ripetuta con la soluzione di DMSO sostituita con una soluzione acquosa al 50% in volume di etanolo Dopo che la soluzione fu combinata con il sangue, non si svilupp? alcun odore ma vi era una certa lisi delle cellule rosse del sangue.

In una terza prova, fu ripetuto di nuovo il procedimento, solo che la soluzione additiva conteneva il 66,6% in volume di DMSO e il 33,3% in volume di etanolo. Dopo aver aggiunto un volume di soluzione a 9 volumi di sangue, non fu osservata n? lisi delle cellule rosse del sangue n? odore di dimetil solfuro.

Fu raccolto un campione dell'atmosfera al di sopra del sangue e fu analizzato con un gas cromatografo. Non fu determinabile alcun picco di dimetil solfuro.

ESEMPIO 27

Fu estratto sangue di cane e eparinizzato per prevenire la coagulazione. Dopo averli immessi in provette, i campioni del sangue furono mescolati con una soluzione acquosa al 20% in peso di dimetil solfossido in quantit? tale che la miscela di DMSO-sangue contenesse 12 grammi di DMSO per ogni 100 grammi di sangue.

Durante il mescolamento, vi era quasi all'istante lisi delle cellule rosse del sangue con un predominante odore di dimetil solfuro. La presenza di dimetil solfuro fu confermata per gascromatografia.

In una prova separata, un campione del sangue eparinizzato proveniente dallo stesso cane fu combinato con una soluzione acquosa contenente il 20% in peso di DMSO e il 10% in peso di etanolo. La soluzione e il sangue furono di nuovo combinati cosicch? 12 grammi di DMSO erano presenti per ogni 100 grammi di sangue nella miscela risultante. Dopo mescolamento, si verific? soltanto una piccola quantit? di lisi delle cellule rosse del sangue. Era assente l?odore di dimetil solfuro, ma l'analisi gascromatografica rivel? un piccolo picco relativo a dimetil solfuro.

ESEMPIO 28

Furono preparate due boccette per la somministraizonne per via endovenosa. La prima conteneva una soluzione acquosa di DMSO al 20% in peso. La seconda conteneva una soluzione acquosa avente il 20%

in peso di DMSO e il 10% in peso di etanolo. Furono cateterizzati

due cani bastardi di circa 15 kg di peso corposo. Poi, le due soluzioni furono iniettate per via endovenosa ai rispettivi cani in

modo che ciascun cane ricevesse 15 g d? DMSO (1 g per kg di peso

corporeo ),

Quando fu somministrata la prima soluzione (DMSO-acqua) ad

un cane, il laboratorio si riempi rapidamente di odore di dimetil solfuro. Questo odore era determinato nei 30-45 secondi dopo somministrazione. L 'urina raccolta dal cane durante le prime ore

dopo somministrazione aveva un colore rosso intenso, indicante

grave lisi delle cellule rosse del sangue. Quando fu somministrata la seconda soluzione all'altro cane, non fu determinato con l'olfatto alcun odore di dimetti solfuro. L'aria espirata dall'animale fu catturata per un periodo di tempo in una trappola per liquidi contenente toluene. La trappola fu fatta operare per 0,25 ore e fu poi analizzato il toluene per gascromatografia. Vi era un piccolo picco rivelante che

era stata raccolta una traccia di dimetti solfuro.

L'urina raccolta dal secondo cane era nitida e ad un'attenta osservazione era priva di tracce evidenti di lisi delle cellule rosse del sangue. Fu centrifugata una unit? di urina proveniente dal

secondo cane e fu raccolto ed osservato il sedimento. Vi erano

tracce di un precipitato rosso, presumibilmente emoglobine. Questo

pu? essere stato dovuto in parte a.traumatizzazione durante la cateterizzazione o poteva rappresentare una quantit? molto lieve di

lisi delle cellule rosse del sangue.

4 . Somministrazioni iperosmotiche a pesce

Come prima ricordato, urea, NaCl e acetamide possono essere utili in composizioni per trattamento di mammiferi. Ma, queste stesse sostanze possono essere tossiche per i pesci a concentrazioni piccole come il 3% in peso in una soluzione acquosa applicata ad una membrana epiteliale del pesce.

Poich? queste sostanze sono la forza di erogazione dietro il trattamento iperosmotico del pesce, la tossicit? pone un limite superiore all'estensione alla quale possono avere successo trattamenti iperosmotici.

E' stato ora trovato che il grado di mortalit? di certe soluzioni contenenti concentrazioni iperosmotiche di un agente che altera la permeabilit? della membrana pu? essere ridotto aggiungendo DMSO alla composizione. Tali composizioni riformulate possono poi essere somministrate, insieme con agenti modificatori della salute e/o benessere,ad una membrana epiteliale quale la membrana della branchia, di animale acquatico. 11 rischio di morte da sollecitazione osmotica ? notevolmente ridotto quando ? usato DMSO.

Sono descritti procedimenti adatti per la somministrazione nel Brevetto U.S.A. N' 4.112.946. Possono anche essere usati altri procedimenti per la somministrazione a membrane epiteliali, in particolar modo alla membrana della branchia. Una riduzione nel tasso di mortalit? si verificher? in qualsiasi caso in cui membrane sono sottoposte ad una composizione avente una concentrazione iperosmotica moderatamente elevata di urea, NaCl e/o acetamide.

Che DIVISO avesse questo effetto vantaggioso ? molto sorprendente in vista del fatto che DMSO non ? molto efficace come agente che altera la permeabilit? della membrana per il trattamento delle membrane di animali acquatici, in particolar modo animali con branchie .

Sono anche vantaggiosi nel ridurre il tasso di mortalit? altri soluti aprotici dipolari, quali dimetil acetamide (DMAC) e dimetil formamide (DMF).

Ma questi sono meno efficaci del DMSO.

La quantit? di soluto aprotico dipolare da impiegare con una particolare soluzione contenente una contentrazione iperosmotica di urea. NaCl e/o acetamide, ? meglio determinata dalla sperimentazione. La quantit? dovrebbe essere sufficiente a produrre una riduzione desiderata nel tasso di mortalit? o di danno alle cellule, ma non dovrebbe essere cos? alta da esporre i soggetti animali acquatici a quantit? tossiche del soluto. Inoltre, se la soluzione include un agente modificatore della salute e/o del benessere insieme con l'agente che altera la permeabilit?, la quantit? della sostanza aprotica dipolare somministrata non dovrebbe essere cosi grande da inibire il trasporto dell'agente modificatore della salute e/o benessere dentro gli animali.

I seguenti esempi illustrano quanto DMSO sia efficace nel ridurre la mortalit? dovuta a sollecitazione osmotica.

ESEMPIO 29

Furono compiute serie di prove usando 12 piccoli pesci rossi (Carassius auratus). In ciascuna prova due pesci furono esposti per immersione, ad una soluzione acquosa di prova contenente una concentrazione iperosmotica di NaCl. I pesci furono esposti per cinque minuti ciascuno e dopo furono trasferiti in acqua fresca e furono osservati. I risultati sono riassunti nella tabella 1.

Chiaramente la mortalit? era ridotta quando era usato DMSO in combinazione con NaCl.

Fu anche osservato che le branchie di tutti i pesci provati cambiarono il colore in biancastro durante l'esposizione alla soluzione iperosmotica. Il grado di biancastro, un possibile indicatore di sollecitazione osmotica, corrispondeva alla concentrazione di NaCl Minore colore biancastro, ad una data concentrazione di NaCl, era osservato nel pesce trattato con le soluzioni contenenti DMSO.

ESEMPIO 30

Fu ripetuto il procedimento dell'Esempio 29, eccetto che dopo esposizione alle soluzioni iperosmotiche, ? pesci rossi furono trasferiti in acqua fresca contenente lo 0,5% in peso di colorante tripan blu. I risultati appaiono nella Tabella II

Ancora, fu osservato una mortalit? diminuita per pesci esposti ad una soluzione di NaCl, quando era aggiunto DMSO.

Furono osservati i pesci per l'assorbimento del colorante. Tripan blu, che ? colorante del tipo che non si fissa sulle cellule vitali, colora solo le cellule non viventi. Pesci esposti alle soluzioni saline senza DMSO dimostrarono un'accresciuto assorbimento del colorante, pronunciato quando la concentrazione di NaCl era il 5% in peso. Dagli esempi di assorbimento del colorante osservati, appare che NaCl senza DMSO ? molto letale per cellule epiteliali specialmente delle branchie, delle pinne e della coda.

Risultati similari furono osservati nelle prove 13-16 dove i pesci furono esposti a concentrazioni iperosmotiche di urea. Sebbene nessuno degli animali provati mor?, l'assorbimento di colorante era maggiore quando era assente DMSO.

Questi risultati sono contrari alle aspettative in quanto ? noto che DMSO facilita nella maggior parte dei casi la penetrazione nel tessuto. Se DMSO si fosse comportato nel modo atteso sarebbe aumentata la penetrazione di NaCl e urea. Tale accresciuta penetrazione logicamente incrementerebbe il danno della cellula, e di conseguenza, l'assorbimento del Tripan blu. Ma, i risultati delle prove 7-16 dimostrano che ? vero l'opposto. DMSO protegge le cellule dall'attacco con soluzioni iperosmotiche di NaCl e urea, e non ? di aiuto nell'attacco. Inoltre i risultati delle prove 7-16 indicano che DMSO non solo riduce la mortalit? di soluzioni iperosmotiche, ma ritarda anche il danno delle cellule esposte all'estrema provocazione osinotica.

ESEMPIO 31

Sette piccoli gaimoni di 10-13 cm (4-5 pollici) di lunghezza furono pescati nel fiume Washougal (Stato di Washington). Le speci non furono indentificate ma molto probabilmente i piccoli salmoni erano selvatici, coho salmon (Oncorhynchus kisutch).

Quattro dei piccolisalmoni furono immessi in una soluzione acquosa contenente il 5% in peso di NaCl e il 3 % in peso di DMSO. Dopo 5 minuti, i piccoli salmoni furono rimessi, per l'osservazione, in uno stagno di mantenimento contenente acqua di fiume. Il procedimento fu ripetuto con i rimanenti tre piccoli salmoni i quali furono immersi in una soluzione acquosa (Contenente solo il 5% in peso di NaCl.

Tutti i piccoli salmoni perdettero la loro capacit? di salto quando esposti ad una soluzione iperosmotica, ma tutti erano in vita quando furono trasferiti negli stagni di mantenimento. Dopo tre ore, i tre piccoli salmoni esposti alla soluzione di NaCl senza DMSO erano morti. Gli altri quattro piccoli salmoni erano in vita e furono rimessi nel fiume.

Sebbene il richiedente abbia descritto e fornito esempi di forme di esecuzione preferite della presente invenzione, sar? evidente all'esperto nella tecnica che variazioni e modifiche potranno essere previste senza allontanarsi dalla presente invenzione nei suol pi? ampi aspetti.

Claims (11)

RIVENDICAZIONI

1) Composizione terapeutica comprendente dimetil solfossido, caratterizzato dalla presenza di almeno una quantit? terapeuticamente crescente di almeno un elemento scelto dal gruppo costituito da urea, etanolo, acetamide,sodio cloruro e potassio cloruro.

2) Composizione come in 1), in cui sono presenti urea e almeno un altro elemento di detto gruppo.

3) Composizione come in 1), in cui ? presente acqua come veicolo.

4) Composizione come in 1), in cui ? presente urea in un rapporto in peso di urea rispetto a dimetil solfossido maggiore di 1 : 99.

5) Composizione come in 4), in cui detto rapporto ? maggiore di 1 :9.

6) Composizione come in 1), in cui detto dimetil solfossido e detta urea sono essenzialmente le sole sostanze farmaceutiche presenti ed ? presente non pi? del 60% in peso circa di urea riferito a urea-dimetil solfossido.

7) Composizione terapeutica costituita essenzialmente da: dimetil solfossido, circa 19 grammi; urea, circa 6 grammi; sodio cloruro, circa 1 grammo; e acqua, almeno circa 6 grammi.

8) Composizione cosmetica comprendente lozione cosmetica emolliente della pelle, crema o gel, includenti come emolliente della pelle quantit? di dimetil solfossido e urea.

9) Composizione cosmetica come in 8)in cui ? presente almeno uno degli elementi del gruppo etanolo, sodio cloruro, potassio cloruro e acetamide.

10) Procedimento per ridurre la mortalit? provocata da trattamento iperosmotico di pesci il cui procedimento comprende: immersione del pesce in una soluzione acquosa iperosmotica comprendente dimetil solfossido e almeno un elemento del gruppo costituito da urea, acetamide, sodio cloruro e potassio cloruro per un certo tempo di trattamento, il trasferimento del pesce trattato in

11) Procedimento come in 10), in cui detta soluzione iperosmotica contiene il 3% in peso di dimetil solfossido e il 5% in peso di sodio cloruro.