CH654482A5 - Composition therapeutique de dimethylsulfoxyde. - Google Patents
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Description
L'invention se rapporte à des compositions thérapeutiques renfermant du diméthylsulfoxyde (DMSO) destinées à être administrées à des êtres humains ou à des animaux.
Le diméthylsulfoxyde (DMSO) est une substance aux possibilités multiples, présentant de nombreuses utilisations pharmaceutiques et non pharmaceutiques. Cette substance est utilisée dans une large mesure, dans le monde entier, pour des traitements appliqués à des êtres humains ou à des animaux.
Comme décrit dans les brevets américains Nos 3549770, 3740420 et 3790682, mentionnés ici à titre de référence, le DMSO est un agent actif atténuant les signes et les symptômes de nombreuses affections du corps humain, accélérant la guérison de certains tissus altérés et soulageant les signes et les symptômes d'anxiété.
Les brevets américains Nos 3551554,3711606 et 3743727, mentionnés ici à titre de référence, décrivent de quelle manière le DMSO est efficace pour accroître la pénétration d'autres substances dans les tissus, notamment d'autres agents physiologiquement actifs. Le DMSO peut donc être introduit dans une variété de compositions pharmaceutiques, en vue d'accélérer l'assimilation dans les tissus du corps humain. Dans certains cas, cela signifie que de plus faibles doses peuvent être administrées en utilisant le DMSO.
Toutefois, malgré les nombreux avantages qu'elles présentent, les compositions de DMSO sont parfois abandonnées au profit d'autres compositions pharmaceutiques, même dans les cas où le DMSO serait l'agent pharmaceutique le plus efficace, cela en raison du fait que de nombreux sujets souffrent d'un ou de plusieurs effets secondaires lorsqu'ils sont soumis à des traitements au DMSO. Dans certains cas, les effets secondaires sont si prononcés que les sujets malades ou les médecins renonceront à utiliser le DMSO, en faveur d'un agent thérapeutique moins efficace.
Divers effets secondaires indésirables ont été observés à la suite de l'administration de DMSO. Les effets secondaires les plus fréquemment rencontrés sont des réactions cutanées nuisibles, une mauvaise haleine et un goût fétide.
Les réactions nuisibles causées par le DMSO sont bien précisées dans de nombreux documents. A la page 356 de l'ouvrage de référence classique «Contact Dermatitis» d'Alexander A. Fisher, M.D. (2e éd., 1973), le diméthylsulfoxyde (DMSO) est mentionné comme principal agent provoquant de l'urticaire. Le volume 141 des « An-nals New York Academy of Sciences» renferme de nombreux arti-5 cles décrivant les effets secondaires indésirables attribués au DMSO, à savoir des articles de Goldman et autres, aux pp. 429, 433-435, de Sulzberger et autres, aux pp. 439-440, de Brown, aux pp. 500-501, et plusieurs autres.
Le problème posé par la mauvaise haleine est d'une importance io telle que, dans certains cas, les hôpitaux ont dû isoler du système central de conditionnement d'air les salles où le DMSO est administré. Des irritations cutanées résultant d'applications locales de DMSO ont été si importantes que de nombreux patients ont refusé le traitement.
15 Un autre effet secondaire, potentiellement plus sérieux, est parfois observé lorsque le DMSO est administré par voie intraveineuse. Il s'agit de l'hémolyse. L'administration intraveineuse de DMSO est critique si la substance doit être utilisée pour le traitement du cerveau et de la moelle épinière, en cancérothérapie, ou encore pour le 20 traitement d'anoxie des organes, de crises cardiaques et autres états internes. De fortes doses intraveineuses de DMSO peuvent avoir un effet thérapeutique pour de tels usages, mais l'hémolyse consécutive à l'administration intraveineuse de DMSO peut être nuisible, voire même mortelle, pour le sujet traité.
25 En outre, il est généralement conseillé de réduire à une quantité efficace minimale le dosage de toute substance pharmaceutique administrée à un être humain ou à un animal. Bien que le DMSO soit l'une des plus pénétrantes des substances pharmaceutiques et soit connu comme étant efficace à de très faibles doses, il serait bon de 30 réduire davantage le dosage minimal du DMSO nécessaire pour obtenir l'effet physiologique voulu.
Un problème du même genre est observé lorsque des poissons sont traités à des concentrations hyperosmotiques d'un agent modifiant la perméabilité d'une membrane, comme décrit dans le brevet 35 américain N" 4112946, mentionné ici à titre de référence. De tels agents comprennent l'urée, le NaCl et l'acétamide.
Ces substances, à l'exception éventuelle de l'acétamide, sont sensiblement non toxiques lorsqu'elles sont appliquées de façon externe sur des sujets mammifères. Toutefois, lorsqu'elles sont incorporées à 40 une solution en contact avec une membrane épithéliale de poisson, de telles substances peuvent être mortelles à des concentrations modérées (de l'ordre d'environ 3% en poids).
Afin de rendre optimal l'apport d'agents thérapeutiques aux poissons, il est nécessaire d'utiliser des solutions renfermant plus de 45 3% en poids des solutés mentionnés. La mortalité des poissons est donc un obstacle important à la mise en œuvre efficace de traitements hyperosmotiques.
On a maintenant découvert des compositions spécifiques de DMSO et des méthodes d'application de celles-ci. L'emploi de telles so compositions élargit le champ d'acceptabilité du DMSO, en éliminant ou en réduisant les effets secondaires indésirables. De plus, on constate que les nouvelles compositions et méthodes d'emploi du DMSO fournissent de nouveaux effets thérapeutiques et présentent des utilisations avantageuses.
55 Plus particulièrement, on a trouvé que, lorsque le DMSO et l'urée étaient tous deux administrés dans les régions épithéliales d'un sujet humain ou d'un animal, les réactions cutanées défavorables, la mauvaise haleine et le goût fétide étaient sensiblement réduits. Dans la plupart des cas, ces inconvénients disparaissent entièrement. 6o En outre, on a trouvé que, dans certains cas, l'urée renforçait le DMSO. Il apparaît qu'une composition de DMSO contenant de l'urée et/ou de l'éthanol est plus rapidement absorbée dans les tissus que des compositions similaires ne renfermant ni urée ni éthanol. Si la composition de DMSO renferme une autre substance pharmaceu-65 tique, cette substance est également absorbée plus rapidement en présence d'urée et/ou d'éthanol. La présence de NaCl, de KCl et/ou d'acétamide réduit l'incommodité résultant de l'application locale des compositions de DMSO et semble accroître la pénétration.
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On a également trouvé que certaines formulations de DMSO renfermant de l'urée sont efficaces dans le traitement des ongles affectés des doigts et des orteils, pour le ramollissement des cuticules à éliminer des ongles des doigts et des orteils, et pour le ramollissement des excroissances épidermiques, en vue de faciliter leur élimination.
Lorsque le DMSO est administré par voie intraveineuse avec de l'éthanol, l'hémolyse est réduite et continue de décroître lorsqu'on procède à des administrations répétées.
Lorsque le DMSO est ajouté à des solutions contenant de l'urée, du NaCl et/ou de l'acétamide, ces solutions sont moins toxiques vis-à-vis des poissons que des solutions similaires exemptes de DMSO.
Les compositions thérapeutiques selon l'invention sont décrites dans la partie caractérisante de la revendication 1.
L'invention a pour but de fournir des compositions permettant l'application de DMSO à un sujet humain ou à un animal, sans entraîner de réactions cutanées opposées, une mauvaise haleine ou un goût fétide.
Ces compositions peuvent permettre de réduire l'hémolyse résultant de l'administration intraveineuse de DMSO.
Elles peuvent être utilisées pour le traitement des affections des ongles des doigts et/ou des orteils.
Ces compositions peuvent permettre d'accroître la pénétration du DMSO et des compositions pharmaceutiques à base de DMSO dans les tissus animaux.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées efficacement comme émollients de la peau, pour ramollir les cuticules à éliminer des ongles des doigts et/ou des orteils, ainsi que pour ramollir les excroissances épidermiques, en vue de faciliter leur élimination.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées comme moyen protégeant les poissons de la toxicité des solutions utilisées pour le traitement hyperosmotique des poissons.
Les effets secondaires qui ont longtemps empêché l'emploi du DMSO comme agent thérapeutique sont supprimés de façon tout à fait surprenante lorsque de l'urée est administrée avec des formulations contenant du DMSO. Même de petites quantités d'urée sont avantageuses pour réduire le dégagement d'histamine, les inflammations et les démangeaisons, les dermites localisées, le dessèchement, le fendillement et les boursouflures de la peau, la mauvaise haleine, les arrière-goûts, les maux de tête et les nausées chez des sujets sur lesquels on a administré par voie dermique des compositions de DMSO.
L'urée est un inhibiteur remarquable des effets secondaires, du fait qu'il s'agit d'une substance existant à l'état naturel chez les sujets humains et les animaux. L'urée est sensiblement non toxique et les animaux tolèrent bien sa présence. L'urée peut donc être utilisée avec presque toutes les compositions pharmaceutiques contenant du DMSO, sans risque d'effets toxiques.
Les raisons de l'efficacité de l'urée dans la réduction et la suppression des effets secondaires indésirables précités ne s'expliquent pas complètement. Il apparaît toutefois que l'urée inhibe ou empêche la production des métabolites indésirables du DMSO.
Dans le cas de l'haleine, il est bien connu que le sulfure de dimé-thyle est un métabolite mineur du DMSO et qu'il est expiré par les poumons, provoquant ainsi une mauvaise haleine et un goût fétide. Il est vraisemblable que l'urée empêche la décomposition du DMSO en sulfure de diméthyle. A l'appui de ce fait, des essais de laboratoire montrent que le DMSO, chauffé dans un tube à essai, se décompose en sulfure de diméthyle. Toutefois, en ajoutant de l'urée et en répétant l'essai, on ne détecte aucune présence de sulfure de diméthyle.
De la même façon, les réactions cutanées défavorables, telles que les papules et les taches dues à l'histamine, peuvent être la conséquence d'une attaque par la molécule de sulfure de diméthyle des cellules basophiles de Mast dans les couches sous-cutanées de la peau sur laquelle le DMSO est appliqué localement. Le blocage par l'urée de la décomposition du DMSO en sulfure de diméthyle interviendrait donc dans l'efficacité antiurticaire observée lors de la diminution des réactions cutanées défavorables dues au DMSO.
La pénétration accrue des solutions de DMSO contenant de l'urée est liée vraisemblablement au fait que l'urée présente une concentration isotonique en pourcentage en poids par volume inférieure à celle du DMSO et de la plupart d'autres agents pharmaceutiques, 5 de sorte que, à un pourcentage pondéral donné de soluté, des compositions contenant de l'urée, en combinaison avec le DMSO, présentent une aptitude accrue à la pénétration. L'effet est même plus prononcé si la quantité de soluté est augmentée par addition d'urée à la composition de DMSO.
io II apparaît que les seules substances appropriées pour accroître la pénétration des compositions de DMSO sont des substances ayant une concentration isotonique en pourcentage en poids par volume inférieure à celle du DMSO, mais que seules quelques-unes de ces substances produisent l'accroissement désiré de pénétration. is Comme autres critères pour les substances augmentant la pénétration du DMSO, on mentionne la solubilité dans l'eau à la température ambiante, et un poids moléculaire ne dépassant pas 78. Des substances ayant tendance à la polymérisation ne sont pas appropriées. Si la substance à utiliser avec des compositions de DMSO et 20 d'urée est appliquée à des animaux vivants, elle doit en outre être relativement non toxique pour l'animal soumis au traitement.
On a trouvé que des substances spécifiques favorisant la pénétration comprennent l'urée, le NaCl, le KCl, l'éthanol et l'acétamide. Parmi ces substances, l'urée est la plus efficace. Son action semble se 25 manifester par ouverture de membranes pour permettre une pénétration accrue.
Le fait que l'urée, le NaCl, le KCl, l'acétamide et/ou l'éthanol peuvent être combinés pour accroître la pénétration du DMSO est important à plusieurs égards. Bien que l'urée et l'éthanol réduisent 30 ou suppriment les effets secondaires provoqués par l'administration de DMSO, certains sujets continuent d'avoir des réactions, au moins douces, à l'administration du DMSO. Par administration d'urée, de NaCl, de KCl, d'acétamide et/ou d'éthanol, il devrait être possible de réduire la quantité de DMSO administrée en tant qu'agent théra-35 peutique actif, du fait qu'on peut obtenir une plus grande pénétration des tissus du DMSO appliqué. L'aptitude à réduire la quantité qui est absorbée devrait par ailleurs entraîner une diminution des effets secondaires défavorables du DMSO.
Un avantage identique est obtenu en ajoutant de l'urée, du 40 NaCl, du KCl, de l'acétamide et/ou de l'éthanol à des compositions renfermant du DMSO comme véhiculeur et agent augmentant la pénétration pour d'autres substances pharmaceutiques, telles que des agents antinéoplastiques, des analgésiques, des agents anti-inflammatoires, des anticoagulants, des vasodilatateurs, des agents antimi-45 crobiens, des agents de protection contre les ultraviolets, des colorants de diagnostic, des agents radio-opaques de diagnostic, des suppléments diététiques, des stéroïdes physiologiquement actifs et des agents modifiant les protéines.
Les agents modifiant les protéines comprennent les substances 50 modifiant le collagène et, éventuellement, d'autres substances se présentant dans les tissus conjonctifs, telles que l'acide hyaluronique, l'élastine et le fibrinogène. Un agent modifiant les protéines est le méthylsulfonylméthane (MSM), tel que décrit dans la demande de brevet américain déposée en même temps au nom de l'inventeur sous 55 le titre «Préparations contenant du méthylsulfonylméthane, méthodes d'emploi et purification».
Le DMSO est un produit bien connu augmentant la pénétration pour des agents chimiques ayant un poids moléculaire inférieur à environ 8000, administrés à des membranes intactes du corps humain. 60 On a également trouvé qu'il augmentait la pénétration de substances de poids moléculaire plus élevé, telles que des enzymes qui sont administrées à des membranes soumises à des contraintes, y compris des membranes qui sont enflammées, scarifiées ou qui ont été soumises à de sévères contraintes osmotiques. Dans les deux cas, l'inclu-65 sion d'urée, de NaCl, de KCl, d'éthanol et/ou d'acétamide peut encore améliorer la pénétration du DMSO et de l'agent pharmaceutique. Une pénétration accrue peut améliorer l'efficacité pharmaceutique et, dans certains cas, permettre de réduire la dose administrée.
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Les substances augmentant la pénétration, telles que l'urée, sont particulièrement utilisées dans les solutions de DMSO contenant des colorants de diagnostic. Dans la coloration des cellules en vue de l'examen diagnostic, il est préférable d'utiliser le moins possible de colorants et d'autres produits chimiques étrangers, afin d'avoir un minimum d'altération des cellules colorées. La pénétration accrue dans les cellules, résultant de l'addition d'urée, permet de réduire la quantité de colorant et de DMSO dans les compositions de coloration. L'urée ajoutée n'exerce aucun effet contraire sur la structure des cellules à colorer.
Un avantage supplémentaire qui a été découvert réside dans le fait que des sujets humains traités par les compositions précédemment décrites préfèrent des compositions contenant un sel, le plus souvent NaCl, par rapport à des compositions similaires exemptes de sels. Les sujets questionnés précisent que les compositions de DMSO contenant un sel, appliquées localement, sont plus satisfaisantes.
L'urée peut être administrée avec le DMSO en vue de produire les mêmes effets physiologiques attribués aux compositions de DMSO administrées sans urée. Par exemple, l'urée peut être administrée avec le DMSO dans une zone de tissu enflammé, en une quantité efficace pour réduire les signes et les symptômes d'inflammation; sur un sujet souffrant d'une douleur, en une quantité efficace pour calmer la douleur; sur un sujet souffrant de contractions musculaires anormales, en une quantité efficace pour favoriser la relaxation du muscle; sur un sujet souffrant de symptômes d'insuffisance vasculaire dans le système circulatoire sanguin et lymphatique, en une quantité efficace pour faire disparaître les symptômes d'insuffisance vasculaire.
Le traitement par des quantités efficaces de DMSO et d'urée peut également soulager les signes et les symptômes d'une brûlure, favoriser la guérison d'une partie greffée de la peau, à la suite d'une transplantation, et soulager les signes et les symptômes d'une affection respiratoire. Des améliorations de l'état du sujet sont observées en administrant le DMSO avec de l'urée sur des sujets présentant les signes et les symptômes de rhumatisme articulaire, en une quantité efficace pour soulager les signes et les symptômes de l'arthrite; sur des sujets souffrant d'affections des tissus, en une quantité efficace pour guérir ces affections; ou encore sur des sujets mammifères souffrant de signes et de symptômes d'anxiété, en une quantité efficace pour soulager ces signes et ces symptômes d'anxiété.
On a également trouvé que certaines compositions renfermant à la fois du DMSO et de l'urée présentent des avantages médicaux que l'on ne peut obtenir avec des compositions renfermant uniquement du DMSO et de l'urée. Par exemple, on a trouvé que le DMSO administré avec l'urée remet en place ou élimine des tissus anormaux, morts ou malades. Les compositions de DMSO et d'urée peuvent donc être utilisées pour traiter des cystites interstitielles ou des maladies des tissus conjonctifs, telles que des scléroses systémiques progressives.
Les compositions de DMSO/urée peuvent également être administrées pour traiter avantageusement les ongles des doigts et/ou des orteils des sujets humains ou des animaux. L'administration de DMSO et d'urée sur la partie malade d'un ongle ramollit cette partie. Après plusieurs jours de traitement, la partie malade de l'ongle peut être éliminée sans douleur, en tirant légèrement à l'aide d'une pince. Dans la plupart des cas, la partie saine de l'ongle n'est pas affectée par le traitement au moyen d'une composition de DMSO et d'urée.
■ Utilisées pour le traitement de tissus malades ou affectés, les compositions de DMSO et d'urée sont plus efficaces lorsqu'elles sont appliquées à une température supérieure à 37° C, de préférence aussi élevée que le sujet pourra tolérer. Des applications à chaud sont particulièrement bénéfiques pour le traitement de troubles musculaires et squelettiques tels qu'arthrites, entorses, foulures, lésions des tissus mous et analogues.
Les compositions de DMSO/urée conviennent également bien pour une utilisation suivant des techniques physicothérapiques, notamment l'utilisation de sources d'énergie telles que les ultrasons dans le traitement de toubles musculaires et squelettiques.
Comme illustré par de nombreux exemples ci-après, les compositions de DMSO/urée ramollissent et humidifient la peau des sujets ayant reçu des applications dermiques. Il s'ensuit que certaines compositions de DMSO/urée constituent d'excellents gels ou lotions cosmétiques ramollissant la peau. En outre, les compositions de DMSO/ urée constituent d'excellents véhicules pour d'autres agents cosmétiques utilisés pour le traitement de la peau.
L'urée est connue comme exerçant certains effets avantageux sur la peau mais, dans la plupart des compositions cosmétiques courantes, elle exerce une action d'enlèvement par lavage. Lorsque le DMSO et l'urée sont utilisés ensemble, l'imprégnation de la peau par chacun de ces produits est accrus, de sorte que les avantages de ramollissement de la peau offerts par l'urée sont accrus et conservés même après lavage.
Comme on le décrira ci-après, l'emploi d'éthanol avec le DMSO par administration intraveineuse se révèle indépendamment efficace dans la diminution de la mauvaise haleine et la réduction de l'hémolyse.
On décrit ci-après les formulations.
Comme pour toute composition pharmaceutique polyvalente, certains essais sont nécessaires pour déterminer la dose optimale de DMSO et d'urée à appliquer pour un usage particulier. Par exemple, lorsqu'on vise à réduire un effet secondaire résultant de l'application de DMSO, la quantité d'urée utilisée devrait être une quantité efficace pour l'obtention de la réduction voulue. De même, si l'on cherche à accroître la pénétration, la quantité d'urée ou d'une autre substance augmentant la pénétration devrait être suffisante pour accroître cette pénétration.
Comme décrit dans les brevets antérieurs précités, les compositions de DMSO pour application locale devraient contenir au moins 10% en poids de DMSO pour exercer un effet quelconque salutaire. Des compositions pour l'utilisation clinique devraient contenir au moins environ 40% en poids de DMSO et, pour un effet maximal, une composition devrait contenir au moins environ 50% en poids de DMSO. Pour être efficace dans la diminution des effets secondaires dus au DMSO et/ou pour accroître la pénétration des compositions de DMSO, l'urée devrait être présente dans un rapport pondéral au DMSO supérieur à 1:99. Les résultats les plus importants sont obtenus lorsque le rapport pondéral de l'urée au DMSO est supérieur à 1:9. Normalement, les compositions DMSO/urée ne devraient pas contenir plus d'environ 60% en poids d'urée, du fait que de plus grandes concentrations ne pourraient être obtenues qu'au prix d'une diminution de l'efficacité consécutive aux quantités réduites de DMSO.
Dans des cas particuliers, la concentration de DMSO requise pour une composition pharmaceutique peut être sensiblement inférieure à 10% en poids ou supérieure à 50% en poids. Les rapports d'urée précités s'appliqueront encore dans de tels cas. Par exemple, si une composition de DMSO à faible concentration (3 à 4% en poids) est préparée pour une application aux yeux, une quantité d'urée appropriée devrait être de 1 % en poids.
Des compositions renfermant 1% en poids ou moins de DMSO sont efficaces pour le traitement des membranes ayant subi des contraintes, par exemple des membranes enflammées, scarifiées ou ayant été soumises à une sévère contrainte osmotique. Dans de tels cas, les rapports précités DMSO/urée pourront encore s'appliquer.
Les compositions pharmaceutiques pour le traitement de la peau, de la cavité orale et de l'épithélium rectal peuvent contenir du DMSO et de l'urée comme seuls composants. Dans toute composition de ce genre, le rapport pondéral du DMSO à l'urée ne devrait pas être inférieur à environ 100:35. Même pour ce rapport, la solution sera de préférence appliquée par chauffage, afin d'empêcher la précipitation de l'urée.
Lorsque le NaCl, le KCl, l'éthanol et/ou l'acétamide sont présents dans les compositions de DMSO/urée, afin d'accroître efficacement la pénétration ou le soulagement, ils doivent être présents à
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raison d'une certaine quantité minimale. Le poids combiné de ces agents, dans le rapport au poids d'urée présente dans la composition, devrait être supérieur à 1:99. De notables avantages sont observés lorsque le rapport est supérieur à 1:9.
Les formulations les plus efficaces, au moins pour des applications locales, comprennent environ 6 g d'urée, 1 g de NaCl et au moins 6 g d'eau pour 19 g de DMSO. Un milieu aqueux est habituellement indispensable pour toute composition de DMSO/urée contenant du NaCl ou du KCl.
Lorsqu'ils sont inclus dans les compositions de DMSO, l'urée, le NaCl et le KCl peuvent former des complexes avec des molécules de DMSO. Il s'ensuit que de telles compositions de DMSO peuvent renfermer des complexes de DMSO/urée, des complexes de sel de DMSO et/ou des complexes de sels de DMSO/urée de types variés. L'effet exact exercé par celte formation de complexes sur l'activité des compositions contenant du DMSO et de l'urée n'est pas connu. On pense toutefois que les compositions contenant les complexes précités sont efficaces pour obtenir les réductions voulues des effets secondaires et les accroissements de pénétration.
Lorsque le DMSO est utilisé dans la même composition que l'urée pour l'élimination de cuticules, le traitement des ongles malades des doigts et des pieds, ou pour l'enlèvement d'excroissances épidermiques, la composition devrait contenir une base d'onguent hydrophobe et au moins 10% en poids à chaque fois de DMSO et d'urée pour être efficace. Il est également avantageux d'appliquer un sel tel que NaCl ou Na2S. L'utilisation d'un sel accroît la vitesse à laquelle l'ongle ou l'excroissance de la peau est ramolli pour être éliminé. En particulier, il apparaît que des compositions de DMSO/ urée contenant du NaCl et/ou du Na2S pénètrent plus profondément dans la zone comprise entre l'ongle et la base que des compositions exemptes d'un tel sel.
De telles solutions utilisées pour le traitement des ongles affectés devraient contenir entre 0,25 et 10% en poids d'un sel tel que NaCl, Na2S et des mélanges de ces composés, en même temps que des quantités efficaces d'urée et de DMSO. Une quantité inférieure à 5% en poids de sel se montre totalement appropriée dans la plupart des cas.
Pour faciliter les applications locales, l'une des compositions précitées peut renfermer un agent épaississant pharmaceutiquement acceptable, en vue d'accroître la viscosité d'une composition. De tels épaississants peuvent être utilisés pour former des crèmes, des lotions, des gels, des pâtes, des onguents et des suppositoires.
On décrit maintenant les méthodes d'application.
L'urée peut être administrée avec des compositions de DMSO selon toute voie antérieurement connue pour l'administration de DMSO. Les réductions les plus spectaculaires des effets secondaires sont observées lorsque l'urée est ajoutée aux compositions de DMSO pour une application locale. Les sujets utilisant du DMSO appliqué localement présentent beaucoup moins de mauvaise haleine, de goût fétide et de réactions cutanées défavorables lorsque l'urée est utilisée en même temps que le DMSO.
Les applications locales de DMSO et d'urée peuvent se faire suivant une technique courante quelconque. Ces composés peuvent être appliqués par badigeonnement ou en les étalant et en les laissant sécher, ou encore au moyen de tampons saturés.
Une méthode avantageuse pour le traitement des membres ou des doigts consiste à placer une composition liquide appropriée de DMSO/urée dans un sac en plastique et à y insérer le membre de façon que le sac forme une enveloppe. De la chaleur peut être appliquée à l'extérieur du sac pour accélérer le traitement.
De même, des lésions vertébrales peuvent être traitées en saturant un tissu d'une solution de DMSO/urée et en étalant ce tissu le long de la colonne vertébrale. Le tissu peut être recouvert d'une feuille en matière plastique non poreuse, et des bouillottes à eau chaude peuvent être appliquées pour accélérer la pénétration de la solution de DMSO/urée.
Dans la plupart des cas, il est préférable de combiner le DMSO et l'urée en une composition commune, en vue de les administrer ensemble, ou encore de les administrer concurremment. Dans le cas spécifique d'une composition de DMSO appliquée localement, une réduction des effets secondaires est également observée lorsque les patients sont traités au DMSO sans urée, après un précédent traitement au môme emplacement, effectué à la fois avec le DMSO et l'urée. Tout au moins pour des administrations locales, il est donc possible d'utiliser des régimes de traitement en alternant des applications de DMSO avec urée et sans urée.
Si une composition de DMSO pour application locale renferme des substances qui provoqueraient une réaction contraire, ou qui seraient désactivées en étant combinées à l'urée, ou bien qui réagiraient avec l'urée pour former des macromolécules retardant la pénétration dans les tissus, une composition d'urée peut être appliquée en premier lieu à l'emplacement du traitement, puis laissée sécher. La composition de DMSO pourrait être ensuite appliquée au même endroit avec moins de risques que les substances sensibles à l'urée soient affectées. Le NaCl, le KCl, l'éthanol et/ou l'acétamide peuvent être inclus éventuellement dans la composition d'urée ou, s'ils sont compatibles, dans la composition de DMSO.
En tant qu'agent d'accroissement de la pénétration, l'urée peut être administrée avec le DMSO par administration locale, administration intraveineuse, injection subépidermique ou ingestion par voie orale. Elle peut également être administrée intrathécalement, par voie intravésiculaire, par voie rectale, ou par instillation dans l'œil, l'oreille, le nez ou les sinus anormaux du corps humain.
Les exemples suivants décrivent quelques-uns des nombreux essais cliniques montrant que la présence de l'urée peut améliorer les compositions pharmaceutiques contenant du DMSO. Dans chacun des exemples indiqués, le DMSO et l'urée sont appliqués suivant une composition commune.
Comme mentionné précédemment, des applications alternées d'une composition de DMSO et d'une composition d'urée peuvent être avantageuses dans certains cas. Par exemple, dans le cas inhabituel où une composition préférée de DMSO contient un agent chimique instable en présence d'urée, il serait préférable d'alterner les applications de la composition de DMSO et d'une composition d'urée ou de mélanger les deux compositions immédiatement avant l'administration. Des applications successives de compositions de DMSO et d'urée ou des mélanges réalisés immédiatement avant l'application peuvent également être préférés si le DMSO considéré séparément et les compositions d'urée ont urie durée limite de stockage sensiblement plus longue qu'une quelconque formulation combinée. On déterminera au mieux par un essai s'il y a lieu de combiner l'urée avec une composition particulière de DMSO.
1. Administrations cutanées a) Administrations dermiques Exemple 1:
Pourcentage en poids
DMSO 61,7
Eau 26,5
Urée 8,8
NaCl 3,0
On prépare également une solution témoin renfermant 62% en poids de DMSO dans l'eau. Les deux formulations furent appliquées dermiquement à chacun de cinq sujets humains connus comme étant sensibles à des compositions renfermant du DMSO à une concentration de 50% en poids.
Dans un premier essai, les deux solutions furent appliquées localement concurremment, mais à des emplacements différents sur la peau des sujets. Chaque sujet était atteint de démangeaison et d'inflammations en des endroits où la solution témoin fut administrée. Chacun de ces sujets présentait une mauvaise baleine. Aux emplacements où la solution contenant de l'urée lut appliquée, on n'observa ni mal-être ni réaction cutanée défavorable, même en appliquant la solution en des zones particulièrement sensibles du cou, au-dessous du menton.
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Après plusieurs jours, les mêmes sujets furent traités uniquement avec la solution contenant de l'urée. On n'observa ni mal-être, ni réactions cutanées défavorables. On n'observa non plus ni mauvaise haleine ni goût fétide. Chacun des sujets indiqua spontanément que sa peau était adoucie par application des compositions renfermant de l'urée.
Encore après plusieurs jours, les sujets furent de nouveau traités par la solution témoin. Les sujets éprouvèrent de nouveau une mauvaise haleine, un goût fétide et des réactions cutanées défavorables.
Exemple 2:
On effectue un essai en vue de déterminer s'il serait avantageux d'utiliser des compositions de DMSO renfermant des quantités relativement importante d'agents pharmaceutiquement acceptables ayant une concentration isotonique en pourcentage en poids par volume inférieure à celle du DMSO. L'urée est un agent de ce genre. En conséquence, à titre comparatif, la composition de l'exemple 1 a été essayée par rapport à la composition suivante renfermant plus d'urée et moins d'eau:
Pourcentage en poids
DMSO 61,7
Eau 17,6
Urée 17,6
NaCl 3,0
A des sujets humains souffrant d'une série de troubles pouvant être traités par des compositions de DMSO, on a administré chacune des deux formulations à des périodes distinctes au cours du traitement. Dans chaque cas, le sujet exprima une préférence pour la composition reformulée contenant une plus grande quantité d'urée.
Comme avantages spécifiques observés, on mentionne une prompte réponse médicale et un bien-être accru (moindre irritation des tissus). Les zones traitées de la peau de sujets souffrant de scléro-dermie furent ramollies en appliquant localement la composition à concentration élevée en urée. De tels sujets n'éprouvèrent aucun soulagement sensible par application de compositions d'urée sans DMSO.
Exemple 3:
On utilise la composition ci-après pour traiter des sujets souffrant de dermatite par contact, par l'arbre à la gale, morsures d'insecte et autres états se manifestant par une sécrétion d'histamine subdermique et un mal-être qui en résulte.
Pourcentage en poids
DMSO 47,6
Eau 33,3
NaCl 4,8
Urée 14,3
Des applications locales de cette composition ont donné d'excellents résultats. Les irritations et les démangeaisons de la peau furent rapidement stoppées, avec guêrison rapide dans tous les cas. Des coupures ou incisions mineures furent également traitées par la solution précitée et une guêrison exempte d'infection s'ensuivit dans chaque cas.
Exemple 4:
Des compositions de DMSO ont été utilisées avec succès pour traiter une variété de blessures d'athlétisme telles qu'entorses, crampes musculaires et analogues. Dans cet exemple, on a utilisé la formulation ci-après:
DMSO 200 g
Urée 100 g
Ethanol (absolu) 50 g
Eau 25 g
Salicylate de méthyle (comme agent odorant) 10 g
Carbopol 934 à 3% (Carbomer-934) 80 g
Triéthanolamine 2 g
Une application locale de cette composition s'est révélée efficace lors de traitements expérimentaux pour entorses, crampes musculaires et autres inconforts. Les athlètes auxquels on administra la composition précitée n'éprouvèrent aucune irritation anormale.
Un sujet de teint très clair et de chevelure rousse n'a pu tolérer une composition aqueuse de DMSO à 50% en poids exempte d'urée. En appliquant sur la peau du sujet un gel renfermant les ingrédients précités, on observa un mieux-être médical satisfaisant. En outre, il ne se présenta aucun indice d'effets secondaires indésirables qui avaient été antérieurement éprouvés à la suite de l'application de DMSO exempt d'urée.
Exemple 5:
On prépare un onguent au salicylate de méthyle en vue du traitement de sujets humains atteints du «coup du lapin». Cet onguent renferme de l'urée et de l'éthanol pour accroître la pénétration du salicylate de méthyle et du DMSO. Il présente la composition spécifique suivante:
DMSO 200 g
Urée 100 g
Eau 100 g
Ethanol 50 g
Salicylate de méthyle 10 g
Carbopol 940 (Carbomer-940) 2,4 g
Triéthanolamine 2 g
Cet onguent fut appliqué sur le cou des sujets victimes du «coup du lapin» et ayant préalablement éprouvé un mal-être à la suite du traitement avec d'autres substances du DMSO. Le salicylate de méthyle dans l'onguent a pénétré extrêmement rapidement, de sorte que les sujets ont fait part d'un soulagement immédiat de la douleur. L'onguent se révéla apaisant lorsqu'on l'appliqua localement sur des zones de la peau de faible sensibilité, et aucune mauvaise haleine ni goût fétide ne s'ensuivit.
Exemple 6;
On utilise la pâte de l'exemple 13 pour imprégner des tampons en mousse de polyoléfine. Les tampons imprégnés sont appliqués sur des callosités et des cors non pelés des pieds d'un sujet. Après des traitements quotidiens durant 4 à 8 d, les épaississements épidermiques furent sufisamment ramollis pour être enlevés facilement.
Exemple 7:
Des personnes présentant plusieurs épaississements épidermiques furent traitées selon la méthode de l'exemple 13, en utilisant la composition de l'exemple 6. Des résultats très satisfaisants dans le ramollissement des tissus pour l'enlèvement de ces épaississements furent obtenus.
Exemple 8:
La composition de DMSO/urée de l'exemple 1 fut administrée à des patients souffrant d'un durcissement de la peau à la suite d'une sclérose systémique progressive incurable. Au préalable, ces patients avaient été traités, chacun pour leur état, par des solutions de DMSO et d'eau exemptes d'urée pendant des années.
Après traitement avec la composition de DMSO/urée de l'exemple 1, chacun des patients manifesta une préférence marquée pour cette composition. Us mentionnèrent notamment une disparition de la mauvaise haleine et un effet calmant après l'application. En particulier, la peau des sujets était plus ramollie et plus souple après plusieurs semaines d'administration.
En outre, la circulation sanguine de la peau était améliorée. La sclérose systémique affaiblit, de façon caractéristique, la circulation sanguine vers la peau, comme cela est mis en évidence par un changement de couleur minimal par application de la pression d'un doigt sur la zone affectée. Après que les patients furent traités par la composition de DMSO/urée de l'exemple 1, une fois par jour, sur la totalité du corps, pendant plusieurs semaines, un blanchiment vasculaire de la peau fut observé par application de la pression d'un doigt. Un rougissement se produisit en relâchant le doigt.
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Exemple 9:
L'effet vasculaire des compositions de DMSO contenant de l'urée a été observé lors de la guêrison spectaculaire d'un sujet atteint d'une ulcération ischémique d'un doigt. Au début du traitement, le doigt était cyanotique, avec développement de l'ulcération, et une amputation chirurgicale avait été conseillée.
Pour tenter d'améliorer cet état, le doigt fut traité par immersion dans une solution aqueuse de DMSO. Les traitements furent toutefois bientôt abandonnés en raison de la douleur trop forte d'un tel traitement.
Dans une seconde tentative de traitement, le doigt fut plongé dans la préparation suivante pendant une période de plusieurs semaines:
Pourcentage en poids
DMSO 50
Eau 35
Urée 10
NaCl 5
25 à 50 mg d'indométhacine furent ajoutés à chaque 500 g de cette solution à titre d'analgésique et d'agent anti-inflammatoire.
Après environ 12 semaines de traitement, on observa apparemment une guêrison complète du doigt, avec guêrison de l'ulcère et excellent aspect général de l'ensemble du doigt. A la fin de la période, l'amputation fut contre-indiquée et le traitement fut arrêté, à l'exception d'applications intermittentes pour soulager le mal-être.
Exemple 10:
Le DMSO et l'urée peuvent être utilisés efficacement ensemble, même à de très faibles concentrations, en appliquant ces composés à des membranes animales ayant été soumises à des tensions.
Lors d'un essai de laboratoire, les poils furent éliminés sur les deux flancs de lapins d'environ 3 kg de poids vif. Les flancs furent ensuite rasés de manière à exposer complètement l'épiderme. Sous anesthésie, les deux flancs de cinq lapins furent sévèrement scarifiés au moyen d'un scalpel, afin d'exposer les tissus sous-cutanés.
Le flanc droit de chaque lapin fut humidifié de façon continue par une solution aqueuse à 0,75% en poids de DMSO, renfermant 1,0 mg de superoxyde d'enzyme dismutase (poids moléculaire 30000-40000) pour 10 ml de solution. Les flancs gauches furent traités de la même façon, excepté que la solution appliquée était exempte de DMSO.
On constata que la guêrison était largement accélérée sur les flancs droits, comparativement aux flancs gauches. En particulier, la guêrison résistant à une forte tension sur les flancs droits survint en environ la moitié du temps.
L'addition d'urée à de telles compositions de DMSO faiblement concentrées peut encore améliorer la vitesse de guêrison, accroître la pénétration de l'enzyme et éliminer les effets secondaires résultant de l'application du DMSO. Pour des applications sur des tissus soumis à des tensions, une quantité ne dépassant pas environ 1 % en poids d'urée est requise. Pour l'utilisation de la préparation de la formulation de DMSO de cet exemple, il suffirait que la solution aqueuse contienne environ 0,75% en poids d'urée.
Exemple 11 :
Des compositions renfermant du méthylsulfonylméthane (MSM) et de l'urée améliorent la douceur et la souplesse de la peau, même de personnes souffrant de maladies de la peau. Au cours d'un essai, deux sujets humains souffrant de rétraction cutanée ou de sclérose systémique progressive ont été traités par une solution contenant 20% en poids de MSM, 20% en poids d'urée, 30% en poids de diméthylsulfoxyde et 30% en poids d'eau.
Les sujets furent traités en introduisant 15 ml de la solution dans un sac en plastique, la main ou le pied à traiter étant placé dans le sac. La main ou le pied enveloppé par le sac en plastique est ensuite immergé dans un bain d'eau chaude maintenu à une température aussi élevée que le sujet peut tolérer, en prenant soin de ne pas diluer la solution.
20
Les mains et les pieds furent ainsi immergés pendant 30 min,
trois fois par jour, pendant 2 semaines II s'ensuivit une diminution du mal-être et une douceur et une souplesse accrues de la peau.
Le diméthylsulfoxyde et l'urée dans la solution augmentent la pé-5 nétration du MSM dans les tissus traités. On ne constata aucun effet secondaire défavorable résultant de l'administration du DMSO.
Exemple 12:
Le DMSO est une substance utile dans un grand nombre de pré-10 parafions cosmétiques appliquées dermiquement. Toutefois, des cosmétiques contenant du DMSO en sont encore à être commercialisés sur une grande échelle, du fait qu'on observe sur bien des utilisateurs une mauvaise haleine et une irritation de la peau. De telles préparations cosmétiques comprennent des agents antitranspirants à durée 15 prolongée décrits dans le brevet américain N° 3499961.
Un essai comparatif a été effectué en vue d'examiner si de tels agents antitranspirants seraient améliorés par addition d'urée.
On a préparé une première pâte contenant, en poids, 10 parties d'un complexe DMSO/chlorure d'aluminium 6:1, 10 parties d'urée, 10 parties d'éthanol, 2 parties de NaCl. Une quantité suffisante de silice colloïdale (Cab-O-Sil) fut ajoutée aux autres ingrédients, de façon à obtenir une pâte de consistance appropriée.
La pâte appliquée sur l'aisselle gauche des sujets n'a entraîné aucune mauvaise haleine ni irritation de la peau.
"5 Une seconde pâte similaire a été préparée sans urée. Cette pâte fut appliquée 1 h après, sur l'aisselle droite des mêmes sujets. Les sujets éprouvèrent des inflammations et des démangeaisons de l'aisselle droite, 15 min après application de la seconde pâte. Une mauvaise o haleine fut détectée 30-35 min après application de la seconde pâte.
Exemple 13:
Une lotion contre les moustiques a été préparée en combinant les ingrédients suivants par chauffage pour former une solution:
DMSO 30 g
35 Ethanol 30 g
Urée 15 g
N,N-diêthyltoluamide 10 g
Cette préparation fut appliquée sur la peau de trois sujets humains connus pour être sensibles aux compositions de DMSO. Aucun des sujets ne présenta de réactions cutanées défavorables, d'urticaire ou de mauvaise haleine.
b) Administration sur des ongles
45 Exemple 14:
On prépare une pâte contenant:
Pourcentage en poids
DMSO 50
Urée 40
50 Lanoline 10
en chauffant le mélange à 60° C et en le malaxant jusqu'à obtention d'une pâte douce et uniforme.
Cette pâte fut appliquée sur un ongle d'orteil traumatisé et la plaque sous-jacente. Après application, l'orteil fut recouvert d'une 55 enveloppe protectrice. Le 7e jour après l'application, l'ongle fut facilement retiré en tirant légèrement au moyen d'une pince.
Exemple 15:
On prépare une autre pâte ayant la composition ci-après: 60 Pourcentage en poids
DMSO 45
Urée 45
NaCl 5
Lanoline 5
65 Un mélange de ces ingrédients est chauffé à 60e C et malaxé jusqu'à obtention d'une pâte douce et uniforme.
Cette pâte fut appliquée sur un ongle de doigt chroniquement déficient d'un sujet humain, ainsi que sur un ongle sain d'un doigt voi-
654 482
8
sin. Les deux doigts furent recouverts d'une enveloppe protectrice. Le 5e jour après application, l'ongle déficient fut facilement retiré en tirant légèrement à l'aide de pinces. L'ongle normal ne fut pas influencé, bien que la cuticule des deux ongles puisse être retirée en frottant doucement.
Exemple 16:
On prépare une autre pâte ayant la composition ci-après:
Pourcentage en poids
DMSO 45
Urée 45
Sulfure de sodium 5
Lanoline 5
Cette pâte est préparée par chauffage à 60° C et malaxage de manière à obtenir une pâte douce uniforme. Cette pâte fut appliquée à des sujets ayant les ongles des doigts déficients, de la manière décrite dans l'exemple 15.
La pâte de cet exemple ramollit l'ongle déficient et débrida la plaque de l'ongle sous-jacente plus rapidement que la pâte de l'exemple 15. Une légère attaque de la surface de l'ongle normal s'est également produite.
Exemple 17:
Les substances suivantes sont mélangées de manière à former un gel:
DMSO 20 g
Urée 40 g
Ethanol ' 18 g
Eau 9 g
Palmitate d'isopropyle 8 g
Carbopol 940 (Carbomer-940) 2 g
Di-(2-êthylhexyl)amine 2 g
Griséofulvine 1 g
Divers sujets présentant des ongles de doigts déficients, avec infection fongique se développant sous ces ongles, furent traités au moyen de cette composition de gel. Des tampons de gaze ou de mousse de polyoléfine furent imprégnés de ce gel, appliqués sur les ongles déficients et recouverts d'une enveloppe fermée. Après 10 d, l'enveloppe et les tampons furent retirés. Les ongles affectés furent ensuite facilement séparés de la plaque, en tirant à l'aide d'une pince. Après enlèvement de l'ongle, un simple badigeonnage de la préparation sur la plaque permet à la fois d'obtenir un débridement des tissus malades et des tissus morts et de prévenir l'infection.
Exemple 18:
Dans un essai apparenté, la composition de l'exemple 16 fut chauffée puis badigeonnée sur les ongles malades de sujets humains. 20 à 30 min après l'application, les ongles furent traités par une composition pharmaceutique appropriée, par exemple une composition renfermant un agent antimicrobien.
Après plusieurs jours de traitement, les parties affectées de l'ongle furent retirées à l'aide de pinces, tout en prévenant les infections.
Exemple 19:
Deux préparations liquides sont formées pour effectuer des comparaisons. Leurs compositions sont les suivantes:
Préparation 1:
Pourcentage en poids
Urée 50
Eau 25
DMSO 25
Les ingrédients sont mélangés, chauffés à 50" C, puis malaxés de manière à obtenir une dispersion uniforme.
Préparation 2:
Pourcentage en poids
Urée 50
Eau 50
Les ingrédients sont mélangés, chauffés à 50° C, puis agités sous refroidissement de manière à obtenir une solution/dispersion uniforme.
Chacune de ces préparations est utilisée pour imprégner des feuilles de mousse à base de cellulose. Les feuilles, de leur côté, sont utilisées pour traiter des sujets présentant deux doigts voisins dont les ongles (des mains ou des orteils) sont déficients. Un doigt de chaque sujet est enveloppé d'une feuille de mousse contenant la préparation 1, cependant que le doigt adjacent est enveloppé dans une feuille de mousse contenant la préparation 2. On constate que la préparation 1 est d'environ 'A plus efficace pour le ramollissement des ongles malades déficients en vue de leur enlèvement.
Exemple 20:
Un agent conditionneur d'ongle fut formulé à partir des ingrédients suivants:
Pourcentage en poids
Eau 50
Diméthylsulfoxyde 20
Méthylsulfonylméthane (MSM) 10
Urée 10
Glycérine 5
Glyoxal (aqueux 30%) 5
La formulation fut appliquée au moyen de tampons de coton sur des ongles sains de sujets humains et laissée pendant au moins 15 min. Après ce temps, les ongles devinrent plus durs, c'est-à-dire moins fragiles, et la cuticule fut ramollie de manière à pouvoir être enlevée par léger frottement.
On ne s'explique pas entièrement de quelle façon la fragilité de l'ongle est réduite par application de la formulation. Il semble toutefois que le MSM soit le principal agent actif. Le DMSO et l'urée semblent accélérer la pénétration du MSM dans la matière de l'ongle durci.
Des sujets utilisant cette formulation ne présentent ni rougissement ni irritation de la peau et ne souffrent pas de mauvaise haleine.
2. Administrations par les muqueuses et voie urogênitale Exemple 21:
La composition de l'exemple 9 est légèrement reformulée de manière à renfermer:
Pourcentage en poids
DMSO 50
Eau 35
Urée 12
NaCl 3
Cette formulation fut administrée à des patients ayant des problèmes urologiques tels que prostatiques, au moyen d'un cathéter s'étendant jusqu'au col de la vessie. Des essais cliniques ont montré que des patients ayant reçu une composition de DMSO/urée ont éprouvé moins d'inconfort et présenté moins de mauvaise haleine que lorsqu'une solution à 50% en poids de DMSO dans l'eau fut administrée sans urée. La composition de DMSO/urée fut également efficace dans la diminution des signes et des symptômes de la prostatite.
Exemple 22:
La composition de l'exemple 21 fut administrée à des sujets humains souffrant de cystite interstitielle et qui présentaient antérieurement une faible amélioration par traitement avec une solution à 50% en poids de DMSO dans l'eau. Dans chaque cas, 30 à 100 ml de la composition furent administrés quotidiennement au moyen d'un cathéter inséré dans la vessie.
Comparativement au traitement avec la solution à 50% en poids de DMSO, la formulation de DMSO/urée produit moins d'inconfort au patient. En outre, des résultats thérapeutiques améliorés furent observés. En particulier, on observa une diminution de la fréquence d'uriner, de la douleur et du mal-être consécutifs aux palpitations de
5
10
15
20
25
50
35
40
45
50
55
60
65
9
654 482
la vessie. Une observation visuelle au cystoscope avec biopsie des tissus de la vessie a confirmé qu'il y avait réduction des lésions inflammatoires. En modifiant le traitement au DMSO aqueux en traitement avec la formulation de DMSO/urée, la mauvaise haleine des sujets fut notablement réduite.
Exemple 23:
Pendant un certain temps, le DMSO a été utilisé à des concentrations allant jusqu'à 100% pour le traitement de rétablissement de dents hypersensibles à la suite d'une importante intervention orale reconstituante. Une douleur sensible et un mal-être, ainsi qu'un traumatisme et une affection localisée des tissus sur les dents et les gencives se présentent fréquemment à la suite de telles interventions chirurgicales. Le DMSO est connu comme composé améliorant la remise en état complète des tissus et réduisant la douleur de façon qu'après environ 2 semaines, un patient soit de nouveau en mesure de mâcher aisément des aliments solides.
Un jeune sujet féminin se rétablissant d'une intervention orale fut traité par la composition suivante: _
Pourcentage en poids
DMSO 71,4
Urée 23,8
Eau 4,8
Des tampons de coton furent saturés de cette solution et appliqués sur les gencives. Après 2 d de traitement, à la fois le soulagement de la douleur et l'extension de la guêrison furent plus marqués que dans le cas de sujets types subissant 2 semaines de traitement à des concentrations élevées de solutions de DMSO sans urée.
Des patients ayant subi des interventions orales et traités au DMSO présentent de façon courante une haleine sulfureuse et un mauvais arrière-goût pouvant durer un jour entier après le traitement. Ces effets secondaires défavorables furent réduits dans une large mesure chez les sujets traités par la composition précitée contenant de l'urée.
Exemple 24:
Une autre composition convenant pour des traitements dentaires comprend:
Pourcentage en pouls
DMSO 70
Urée 20
Eau 8
NaCl 2
Appliquée de la manière décrite dans l'exemple 23, cette composition donne des résultats supérieurs dans la diminution de la douleur dentaire et de l'enflure consécutives au traumatisme opératoire.
Exemple 25:
Des personnes et des sujets plus âgés, présentant des maladies des tissus conjonctifs, ont fréquemment des problèmes avec le dessèchement des gencives douloureuses. Pour traiter cet état, on a préparé la composition suivante:
DMSO 200 g
Urée 50 g
Eau 50 g
Carbopol 934 3% (Carbomer-934) 10 g
Triéthanolamine 0,4 g
Le Carbopol-934, polymère de l'acide acrylique fabriqué par B.F. Goodrich Chemical Co. of Cleveland, Ohio, permet d'obtenir, en combinaison avec la triéthanolamine comme neutralisant, une composition se présentant sous la forme d'un gel mou. Celui-ci fut aromatisé avec de petites quantités d'alcool de menthe poivrée, afin de masquer le goût légèrement aigre du DMSO.
En appliquant localement cette composition sur les gencives des sujets, la douleur fut réduite et les tissus des gencives furent ramollis.
3. A dministrations intra veineuses
Dans la pratique courante, le DMSO est administré par voie intraveineuse pour des usages thérapeutiques variés, à un taux de 0,1 à
2,0 g/kg de poids vif. De façon courante, le DMSO administré par voie intraveineuse se trouve en solution aqueuse.
Les sujets auxquels on a administré du DMSO par voie intraveineuse ont souffert non seulement de mauvaise haleine, mais également d'hémolyse risquant d'entraîner des déficiences rénales. On a maintenant trouvé que l'urée, administrée par voie intraveineuse en même temps que le DMSO, réduit sensiblement à la fois l'hémolyse et la mauvaise haleine.
Pour neutraliser efficacement l'activité hêmolytique du DMSO et réduire en même temps à des valeurs acceptables le sulfure de diméthyle expiré, la quantité d'éthanol administré devrait être d'au moins environ 0,5 g/kg de poids vif jusqu'à environ 0,5 g d'éthanol par kilogramme de poids vif. L'éthanol devrait être administré dans un rapport en poids au DMSO compris entre environ 1:40 et 5:1.
Des résultats supérieurs sont obtenus lorsque le DMSO et l'urée sont administrés ensemble en une composition commune, la quantité d'urée étant choisie pour être efficace pour la réduction des effets secondaires indésirables de la mauvasie haleine et/ou de l'hémolyse qui peuvent se présenter à la suite de l'administration du DMSO.
Afin d'accroître l'activité de pénétration du DMSO administré par voie intraveineuse, de telles solutions peuvent contenir des substances capables d'augmenter la pénétration du DMSO. De telles substances comprennent l'urée, le NaCl, le KCl et/ou l'acétamide. Dans la plupart des cas, ces solutions renfermeront de l'eau comme diluant.
Bien que plusieurs mécanismes puissent être admis pour interpréter les améliorations résultant de l'éthanol administré par voie intraveineuse, le mécanisme réel entraînant la diminution de la mauvaise haleine et de l'hémolyse demeure inexpliqué. Les exemples suivants illustrent l'efficacité de ce traitement.
Exemple 26:
Dans un premier essai, 9 volumes de sang humain complet hépa-rinisé ont été combinés avec 1 volume d'une solution aqueuse à 50% en volume de DMSO. L'hémolyse était importante et il y avait un dégagement marqué de sulfure de diméthyle.
L'essai fut répété en remplaçant la solution de DM50 par une solution aqueuse à 50% en volume d'éthanol. Après avoir combiné la solution avec le sang, aucune odeur ne se dégagea, mais on observa une certaine hémolyse.
Dans un troisième essai, on répéta le processus uniquement avec la solution d'addition contenant 66,6% en volume de DMSO et 33,3% en volume d'éthanol. Après avoir ajouté 1 volume de solution à 9 volumes de sang, on n'observa ni hémolyse ni odeur de sulfure de diméthyle. Un échantillon de l'atmosphère au-dessus du sang fut recueilli et analysé avec un chromatographe à gaz. On n'observa aucune crête détectable de sulfure de diméthyle.
Exemple 27:
Du sang d'un chien fut soutiré et héparinisé pour empêcher la coagulation. Après tubage, des échantillons du sang furent mélangés avec une solution aqueuse de diméthylsulfoxyde à 20% en poids dans une quantité telle que le mélange de DMSO/sang contienne 12 g de DMSO pour chaque 100 g de sang.
Après mélange, il se produisit une hémolyse presque instantanée, avec une odeur prédominante de sulfure de diméthyle. La présence de sulfure de diméthyle fut confirmée par Chromatographie en phase gazeuse.
Dans un essai séparé, un échantillon de sang héparinisé provenant du même chien fut combiné avec une solution aqueuse contenant 20% en poids de DMSO et 10% en poids d'éthanol. La solution et le sang furent de nouveau combinés de manière à avoir 12 g de DMSO pour chaque 100 g de sang dans le mélange résultant. Après mélange, on n'observera qu'une faible quantité d'hémolyse. Il n'y avait pas d'odeur de sulfure de diméthyle, mais une analyse par Chromatographie gazeuse présenta un léger pic pour le sulfure de diméthyle.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
654 482
10
Exemple 28:
Deux flacons pour l'administration intraveineuse furent préparés. Le premier contenait une solution aqueuse à 20% en poids de DMSO. Le second contenait une solution aqueuse à 20% en poids de DMSO et 10% en poids d'éthanol. Deux chiens bâtards d'environ 15 kg de poids vif furent cathétérisés. Les deux solutions furent ensuite administrées par voie intraveineuse aux chiens respectifs, de façon que chaque chien reçoive 15 g de DMSO (1 g/kg de poids vif).
Lorsque la première solution (DMSO/eau) fut administrée à un chien, le laboratoire fut rapidement rempli d'une odeur de sulfure de diméthyle. Cette odeur fut détectée dans les 30 à 45 s après l'administration. L'urine recueillie chez le chien durant les premières heures après administration présentait une couleur rouge foncé, indicatrice d'une sévère hémolyse.
Lorsque la seconde solution fut administrée à l'autre chien, aucune odeur de sulfure de diméthyle ne fut décelée. L'air expiré par l'animal fut recueilli pendant un temps déterminé dans un piège à toluène liquide. Le piège fut actionné pendant 0,25 h et le toluène fut ensuite analysé par Chromatographie gazeuse. On observa un léger pic indiquant qu'une trace de sulfure de diméthyle avait été recueillie.
L'urine recueillie chez le second chien était propre, et une observation précise ne permit pas de déceler une quelconque hémolyse. Une unité d'urine provenant du second chien fijt centrifugée, et le sédiment fut recueilli et observé. On nota la présence de traces d'un précipité rouge, vraisemblablement d'hémoglobine. Cela pouvait être dû en partie au traumatisme durant le cathêtérisme ou pouvait représenter une très faible quantité d'hémolyse.
4. Administrations hyperosmotiques aux poissons
Comme mentionné précédemment, l'urée, le NaCl et l'acétamide peuvent être avantageux dans des compositions pour le traitement des mammifères. Cependant, ces mêmes substances peuvent être toxiques pour les poissons, à des concentrations de l'ordre de 3% en poids dans une solution aqueuse appliquée à une membrane épithé-Iiale du poisson.
Etant donné que ces substances .constituent la force d'entraînement après le traitement hyperosmotique des poissons, la toxicité fait intervenir une limite supérieure sur les chances de réussite des traitements hyperosmotiques.
On a maintenant trouvé que la létalité de certaines solutions renfermant, à des concentrations hyperosmotiques, un agent altérant la perméabilité d'une membrane peut être réduite par addition de DMSO à la composition. De telles compositions reformulées peuvent ensuite être administrées, conjointement avec des agents modifiant la santé et/ou le bien-être, à une membrane épithéliale telle que les membranes des ouïes d'un animal aquatique. Le risque de mortalité par stress osmotique est grandement réduit en utilisant le DMSO.
Des méthodes d'administration appropriées sont décrites dans le brevet américain N° 4112946. D'autres méthodes d'administration à des membranes épithéliales, en particulier des membranes des ouïes, peuvent également être utilisées. Une réduction du taux de mortalité s'ensuivra dans tous les cas où des membranes sont soumises à une composition présentant une concentration hyperosmotique modérément élevée d'urée, de NaCl et/ou d'acétamide.
Le fait que le DMSO présenterait cet effet avantageux est tout à fait surprenant, compte tenu de ce que le DMSO n'est pas d'une grande efficacité en tant qu'agent altérant la perméabilité d'une membrane, pour le traitement des membranes des animaux aquatiques, notamment des animaux à ouïes.
D'autres solutés dipolaires, aprotiques, tels que le diméthylacét-amide (DMAC) et le diméthylformamide (DMF) sont également avantageux pour la réduction du taux de mortalité. Ils sont toutefois moins efficaces que le DMSO.
La quantité de soluté dipolaire, aprotique, à utiliser avec une solution particulière présentant une concentration hyperosmotique d'urée, de NaCl et/ou d'acétamide, est déterminée de préférence expérimentalement. La quantité devrait être suffisante pour entraîner une réduction désirée du taux de mortalité ou d'atteinte des cellules, mais non pas d'une valeur si élevée que les animaux aquatiques seraient exposés à des quantités toxiques de soluté. En outre, si la solution renferme un agent modifiant la santé et/ou le bien-être, en même temps que l'agent altérant la perméabilité, la quantité de substance dipolaire, aprotique, administrée ne devrait pas être assez grande pour inhiber le transfert, vers les animaux, de l'agent modifiant la santé et/ou le bien-être.
Les exemples suivants illustrent de quelle manière le DMSO est efficace pour la réduction de la mortalité due au stress osmotique.
Exemple 29:
On a procédé à une série d'essais en utilisant 12 petits poissons rouges (Carassins anratus). Dans chaque essai, 2 poissons furent exposés, par immersion, à une solution d'essai aqueuse présentant une concentration hyperosmotique de NaCl. Les poissons furent exposés chacun pendant 5 min, puis transférés dans de l'eau douce et observés. Les résultats sont rassemblés au tableau I.
Tableau I
Essai
Solluté
Concentration (% en poids)
Létalité
1
NaCl
3
1 mort sur 2
2
NaCl
4
2 morts sur 2
3
NaCl
5
2 morts sur 2
f NaCl
3
4
i DMSO
3
Néant
C
J NaCl
4
J
i DMSO
3
Néant
C
} NaCl
5
O
| DMSO
3
1 mort sur 2
Il ressort nettement de ce tableau que la létalité est réduite en utilisant le DMSO en combinaison avec NaCl.
On a également observé que les ouïes de tous les"poissons testés devenaient blanchâtres par exposition à la solution hyperosmotique. Le degré de blancheur, qui est une indication éventuelle du stress osmotique, correspondait à la concentration de NaCl. Une blancheur moindre, à une concentration donnée de NaCl, fut observée sur les poissons traités avec les solutions contenant du DMSO.
Exemple 30:
On répéta le processus décrit dans l'exemple 29, excepté que, après exposition aux solutions hyperosmotiques, les poissons rouges furent transférés dans de l'eau douce contenant 0,5% en poids de colorant bleu trypan. Les résultats sont indiqués au tableau II.
Tableau II
Essai
Solluté
Concentration
Létalité
(% en poids)
7
NaCl
3
Néant
8
NaCl
4
2 morts sur 2
9
NaCl " NaCl
5 3
2 morts sur 2
10
'
DMSO
3
Néant
11
' NaCl
4
DMSO
3
Néant
12
' NaCl
5
'
DMSO
3
Néant
13
Urée
8
Néant
14
Urée
12
Néant
15
J Urée
8
1 DMSO
5
Néant
16
j Urée
12
| DMSO
5
Néant
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
654 482
Ici encore, on observa une létalité décroissante pour les poissons exposés à une solution de NaCl lorsque le DMSO était ajouté.
Les poissons furent observés au point de vue absorption du colorant. Le bleu trypan, étant un colorant du type à exclusion vitale, ne colore que des cellules non vivantes. Les poissons exposés aux solutions salines sans DMSO présentèrent une absorption accrue du colorant et une absorption prononcée lorsque la concentration en NaCl était de 5% en poids. Parmi les modèles observés d'absorption du colorant, il ressort que le NaCl sans DMSO est fortement létal pour les cellules épithéliales, notamment des ouïes, des nageoires et de la queue.
Des résultats similaires furent observés pour les essais 13 à 16, où les poissons furent exposés à des concentrations hyperosmotiques d'urée. Bien qu'on n'ait observé aucune mortalité des animaux testés, l'absorption du colorant était plus grande en l'absence de DMSO.
Ces résultats sont contraires aux prévisions, du fait que le DMSO est connu comme facilitant la pénétration dans les tissus dans la plupart des cas. Si le DMSO se comportait de la manière prévue, il augmenterait la pénétration du NaCl et de l'urée. Une telle pénétration accrue devrait logiquement augmenter les dommages aux cellules et par conséquent l'absorption du bleu trypan. Or, les résultats des essais 7 à 16 montrent que c'est le contraire qui se produit. Le DMSO protège les cellules de l'attaque par des solutions hyperosmotiques de NaCl et d'urée et ne contribue pas à l'attaque. En outre, les résultats des essais 7 à 16 indiquent que le DMSO réduit non seulement la létalité des solutions hyperosmotiques, mais retarde également les dommages aux cellules exposées à une attaque 5 osmotique extrême.
Exemple 31:
7 saumoneaux de 100 à 125 mm de longueur furent péchés dans 10 la Washougal River (Etat de Washington). L'espèce ne fut pas identifiée, mais il est très vraisemblable que les saumoneaux étaient des saumons de l'espèce sauvage coho (Oncorhynchtts kisutch).
4 des saumoneaux furent immergés dans une solution aqueuse. contenant 5% en poids de NaCl et 3% en poids de DMSO. Après )5 5 min, les saumoneaux furent remis, pour observation, dans un bassin-réservoir contenant de l'eau douce. On répéta le processus en immergeant les 3 saumoneaux restants dans une solution aqueuse ne contenant que 5% en poids de NaCl.
Tous les saumoneaux perdirent leur frétillement lorsqu'ils furent 20 exposés à une solution hyperosmotique mais tous retrouvèrent leur vivacité lorsqu'il furent transférés dans le bassin. Après 3 h, les 3 saumoneaux exposés à la solution de NaCl sans DMSO étaient morts. Les 4 autres saumoneaux étaient vivants et furent remis dans la rivière.
R
Claims (8)
1. Composition thérapeutique comprenant du diméthylsulf-oxyde, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins une quantité accroissant l'effet thérapeutique d'au moins un élément choisi dans le groupe comprenant l'urée, l'éthanol, l'acétamide, le chlorure de sodium et le chlorure de potassium.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme de l'urée et au moins un autre élément dudit groupe.
2
REVENDICATIONS
3. Composition selon la revendication I, caractérisée en ce qu'elle renferme un produit retenant de l'eau.
4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'urée est présente dans un rapport pondéral de l'urée au diméthyl-sulfoxyde supérieur à 1:99.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que ledit rapport est supérieur à 1:9.
6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le diméthylsulfoxyde et l'urée sont esssentiellement les seules substances pharmaceutiques présentes, et en ce qu'elle renferme une quantité ne dépassant pas 60% en poids d'urée par rapport à la composition urée/diméthylsulfoxyde.
7. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend essentiellement 19 g de diméthylsulfoxyde, 6 g d'urée, 1 g de chlorure de sodium et au moins 6 g d'eau.
8. Composition cosmétique, sous forme de lotion, de crème ou d'un gel émollient, renfermant du diméthylsulfoxyde et de l'urée.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/071,072 US4296104A (en) | 1979-08-30 | 1979-08-30 | Therapeutic dimethyl sulfoxide composition and methods of use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH654482A5 true CH654482A5 (fr) | 1986-02-28 |
Family
ID=22099069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH6414/80A CH654482A5 (fr) | 1979-08-30 | 1980-08-26 | Composition therapeutique de dimethylsulfoxyde. |
Country Status (9)
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