CN111148516A

CN111148516A - 用于治疗皮肤利什曼病的局部组合物

Info

Publication number: CN111148516A
Application number: CN201880061769.0A
Authority: CN
Inventors: C·奥克莱尔; E·费卢; P·勒帕普; J·E·卡利尔-菲尔奥
Original assignee: Ac Life Science Co Ltd
Current assignee: Ac Life Science Co Ltd
Priority date: 2017-09-04
Filing date: 2018-09-03
Publication date: 2020-05-12
Also published as: CO2020003486A2; EP3449906A1; WO2019043212A8; MX2020002358A; EP3678656A1; WO2019043212A1; US11351146B2; US20210059979A1; IL272999A; BR112020004337A2; MA50066A

Abstract

本发明涉及一种包含(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯、黄酮醇和萜烯的组合的组合物，并且例如，涉及一种包含3‑(2‑氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯、二氢槲皮素和红没药醇的组合的组合物。所述组合物用于治疗利什曼病，尤其是皮肤或粘膜利什曼病，所述组合物被局部施用以同时治疗寄生虫感染和由利什曼病引起的感染区域的皮肤炎症两者。

Description

用于治疗皮肤利什曼病的局部组合物

技术领域

本发明涉及利什曼病的治疗，特别是皮肤利什曼病(cutaneous leishmaniasis)的治疗。特别地，本发明涉及包含(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯、黄酮醇和萜烯的组合物，其用于治疗利什曼病，特别是皮肤利什曼病的局部治疗。本发明还涉及制备所述组合物的方法。

背景技术

利什曼病

利什曼病是一种由被感染的沙蝇叮咬而传播的寄生虫病。它在非洲、亚洲、欧洲、以及北美和南美的88个国家中流行。全世界估计有1200万病例，每年有150至200万新病例。

利什曼病分为四种主要的临床形式，是由利什曼虫属(genus Leishmania)的寄生原虫引起的。有超过20个种和亚种通过白蛉亚科(subfamily phlebotominae)的沙蝇叮咬感染人类。利什曼虫寄生虫的生命周期始于被感染的蝇叮咬并将其口器中存在的利什曼虫感染性前鞭毛体直接注射至宿主皮肤中。这些前鞭毛体然后被巨噬细胞吞噬，这些巨噬细胞转化成无鞭毛体并能够分裂。在无鞭毛体分裂达到最大水平后，巨噬细胞爆裂，释放出更多的无鞭毛体，它们再次被吞噬。当未感染的蝇叮咬被感染的个体时，它会摄取无鞭毛体，并且它们会转变成前鞭毛体，并在蝇的中肠分裂。最后，这些前鞭毛体迁移到口器，并且现在能够传播疾病。

该疾病的临床特征取决于病因种类，并且范围可以从皮肤利什曼病(CL)中出现的简单的可自我修复的皮肤疮，到影响机体内部器官的严重威胁生命的疾病(例如，内脏利什曼病(VL))。

该疾病最常见的形式之一是皮肤利什曼病，其最常见于伊朗、阿富汗、叙利亚、沙特阿拉伯、秘鲁和巴西。皮肤利什曼病的特征在于皮肤损伤如疮，其通常在暴露后数周或数月内发展。但是，在一些患者中，在皮肤外伤(例如皮肤伤口或外科手术)的情况下，疮在感染后数月或数年才首次出现。疮的大小和外观会随着时间而改变。它们通常从小丘疹发展为结节性斑块，并经常导致开放性疮，其具有抬高的边界和中央凹坑(溃疡)，其可以被鳞屑或硬皮覆盖。损伤(lesions)通常没有痛感，但也可能会有痛感，特别是如果开放性疮被细菌感染。可以注意到卫星状损伤、局部淋巴结病和结节性淋巴管炎。即使不进行治疗，疮通常也会最终痊愈。但是，它们可以持续数月或数年，并且通常会导致疤痕形成。

南美和中美洲的一些利什曼原虫种可能引起关注，因为某些寄生虫可以从皮肤扩散到鼻部或嘴巴的粘膜表面，并在其中引起疮。这种形式的利什曼病——粘膜利什曼病(mucosal leishmaniasis，ML)可能会直到原来的皮肤疮似乎已经愈合的好几年之后才会被注意到。尽管粘膜利什曼病不常见，但已经发生皮肤利什曼病的这些病例并没有得到治疗或治疗不充分的旅行者和移居国外者。最初的临床表现通常涉及鼻部(慢性鼻塞、出血、和粘膜发炎或疮)，而较少见于口腔。在晚期病例中，可以注意到鼻部、口腔和咽的溃疡性破坏，例如鼻中隔穿孔。

现有的治疗

抗寄生虫五价锑，例如葡萄糖酸锑钠或葡甲胺锑酸盐，目前是利什曼病的所有治疗的基础。这些药物通常需要长期服用。五价锑被认为通过抑制三磷酸腺苷的合成起作用。在美国专门使用的锑剂是葡萄糖酸锑钠(Pentostam)。用五价锑治疗20天后，通常有治愈的迹象，但损伤可能不会完全地重新形成上皮。治愈取决于两个月时的外观被愈合，十二个月内没有复发以及没有随后的粘膜疾病。对具体治疗方案的反应可能不仅在利什曼原虫种之间的不同，而且在不同地理区域中对于相同种也可能有所不同。

五价锑具有很高的副作用发生率。副作用包括疼痛；关节痛；疲劳；肠胃不适；淀粉酶、脂肪酶和肝酶水平升高；白细胞减少；贫血；和心电图异常。

人们普遍认为，用于治疗利什曼病的常用药物具有严重的副作用、高成本和低功效(Shukla等人，Applied Biochemistry and Biotechnology，2010年，第160卷，第2208-2218页)。因此，仍然需要治疗利什曼病，更特别的是治疗皮肤利什曼病。EP1469845公开了卤代乙酰氨基苯甲酸(haloacetaminobenzoic acid)的衍生物用于治疗寄生虫病，特别是治疗利什曼病，其通过至少部分地抑制该寄生虫的微管蛋白的聚合而不抑制宿主细胞的聚合来进行治疗。尽管所述衍生物可以局部或口服施用，但是它们的作用集中在寄生虫上，并且不能减轻或治疗由感染引起的皮肤或粘膜损伤。

因此，需要提供一种治疗组合物，以对抗利什曼病的寄生虫，并且也对抗由感染引起的皮肤或粘膜损伤，特别是通过缩短损伤的愈合时间。

此外，还需要提供一种组合物，其也可以用于预防或限制此类损伤的发生。

申请人发现了一种新颖的组合物，其包含为(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯((halogenoacetamido)benzoate)、黄酮醇和萜烯(优选为单萜或倍半萜烯)的系列的抗利什曼病药物的组合，其提供了有效的对利什曼病的治疗，与现有技术的治疗方法相比，其既减少了治疗受试者的副作用又提高了舒适度。

根据本发明的组合物的治疗作用包括以下效果：

-杀死寄生虫，即抗利什曼原虫的活性；

-降低寄生虫对治疗产生抗性的风险；

-限制炎症和/或局部皮肤坏死；

-限制寄生虫向其他组织的传播；

-激活伤口愈合过程；和/或

-抗细菌和抗真菌活性，从而降低了继发感染的风险。

更具体地，本发明涉及包含例如3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯或3-(2-溴乙酰氨基)苯甲酸乙酯作为抗寄生虫分子(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯的组合物。黄酮醇可以选自：槲皮素、山柰酚、二氢槲皮素、或二氢山柰酚、或其混合物。本发明的组合的第三化合物是萜烯，其可以选自：里哪醇、红没药醇、β石竹烯、或其混合物。该组合有利地用于治疗利什曼病以及感染区域的相关炎症的方法，所述利什曼病优选内脏利什曼病、皮肤利什曼病或粘膜利什曼病，更优选皮肤和/或粘膜利什曼病，所述炎症特别是皮肤和/或粘膜炎症。

根据本发明的治疗策略

所提出的治疗策略的独创性是要对抗寄生虫和由感染引起的皮肤炎症两者。该主要目的的实现是局部制剂的有利用途，所述局部制剂包含三种活性分子即3-氯乙酰氨基苯甲酸乙酯、黄酮醇二氢槲皮素(DHQ)和倍半萜烯α(-)红没药醇的组合。

靶向利什曼原虫品系

通过抑制两种不同的药理学靶标，即寄生虫微管蛋白和锥虫氧化还原(tryparedoxine)过氧化物酶，可以产生抗利什曼原虫活性。预期这种双重作用会提高治疗效率，并限制抗性的发生。

通过(3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯)或相关分子靶向寄生虫微管蛋白

称为MF29的分子(3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯)和相关分子在体外和体内均有效地抵抗各种利什曼原虫品系。已经评估了MF 29对墨西哥利什曼原虫(L.Mexicana)、婴儿利什曼原虫(L.Infantum)和硕大利什曼原虫(L.major)的抗利什曼原虫活性。MF 29对所有前鞭毛体品系均显示出很高的效果。发现MF 29的活性是锑剂的400倍，锑剂是一种通常被用作人类抗利什曼原虫药物的药物，对前鞭毛体和细胞内无鞭毛体均具有抗性(Abdala等人，Journal of Enzyme Inhibition and medicinal chemistry,2006,21,305)。

通过二氢槲皮素或相关分子靶向寄生虫的锥虫氧化还原过氧化物酶(TryP)

TryP是类黄酮二氢槲皮素(DHQ)的靶标，TryP是一种作用在锥虫胱甘肽还原酶的下游、并且参与过氧化氢和有机过氧化物的解毒的寄生虫酶。通过分子建模实验评估DHQ的TryP抑制特性，该实验表明DHQ在TP催化位点内有效对接，结合能接近-7500kJ mol-1(参见R.K.Gundampati，Bioinformation，2014；10(6)：353-357)。应当注意的是，这种NADPH依赖的解毒途径(称为锥虫胱甘肽过氧化物酶)已被确认为药理学靶标，因为锥虫氧化还原还原酶(TryR)是锑化合物(SbⅢ)的已知靶标之一。

靶向先天性免疫应答

该策略基于发明人提出的构思，该构思涉及参与各种来源的皮肤炎症和毒性的常见分子和细胞机制，并且大量证据表明，利什曼原虫感染后的先天性免疫应答控制着皮肤损伤的程度和严重程度，以及导致内脏疾病的寄生虫的传播。因此，我们强烈认为，在皮肤利什曼病中观察到的炎症、溃疡和有时观察到的大的组织破坏主要是由于一种强烈的免疫应答，其以先天性免疫的各种细胞的动员和活化为特征。在这些细胞中，中性粒细胞似乎通过产生活性氧类和释放炎性细胞因子而发挥着主要作用。已经观察到，寄生虫的接种早期会诱导中性粒细胞迅速并大量集中到接种部位，这可能涉及不同宿主和/或寄生虫衍生因子，例如白介素(IL)IL-8、IL-17和肿瘤坏死因子(TNF)。在人类中性粒细胞中，所有含有前鞭毛体的吞噬体都与含有髓过氧化物酶(MPO)的初级颗粒融合。但是，消灭寄生虫需要额外融合第三和特定颗粒，并且大多数被吞噬的寄生虫可以存活并有助于传播感染。感染的和未感染的中性粒细胞均有助于炎症和皮肤坏死的发展，因此，中性粒细胞被认为是慢性皮肤损伤、弥漫性皮肤损伤和粘膜皮肤损伤中炎症浸润的主要组分。已经发现巴西利什曼原虫(L.braziliensis)感染是中性粒细胞活化、氧化性爆发、脱粒以及产生IL-22和IL-10的有效触发因子。因此可以假设抑制中性粒细胞的活化对于患有皮肤利什曼病并伴有严重的炎性综合征和溃疡的患者会是有益的。

通过在氧化性爆发和脱粒这两个不同的水平上抑制中性粒细胞的活化，可以实现对感染的皮肤区域的免疫应答的控制。这种作用限制了炎症发展，限制了局部皮肤坏死，限制了前鞭毛体向巨噬细胞的扩散，并且因此限制了寄生虫向其他组织的传播。

本发明的组合物中包含的旨在抑制中性粒细胞活化的两个分子是黄酮醇(例如二氢槲皮素)和萜烯(例如α-红没药醇)：

具体来说：

-二氢槲皮素抑制中性粒细胞的氧化性爆发：

中性粒细胞的氧化性爆发主要是由于NADPH氧化酶的活化，其产生了活性氧(ROS)超氧阴离子。

-α-红没药醇抑制中性粒细胞迁移和脱粒：

α-红没药醇是一种在包括花草茶、甘菊在内的多种植物中发现的抑制炎症的倍半萜烯(6-甲基-2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-5-庚烯-2-醇；1-甲基-4-(1,5-二甲基-1-羟基己-4(5)-烯基)环己烯-1)，其主要用于化妆品和个人护理产品中。红没药醇的最重要的已知效果是抗炎性、伤口愈合、抗细菌、抗真菌、消炎。另外，α-红没药醇用于增强穿过经改变了的皮肤屏障的扩散性，从而增强经皮药物的渗透。

定义

在本发明中，以下术语具有以下含义：

-“受试者”是指哺乳动物，优选人类。在一个实施方案中，受试者可以是温血动物，更优选可以是人类，其正在等待接受医疗护理或正在接受医疗护理，或者曾是/现在是/将是医疗程序的对象，或针对利什曼病的发展而被监控。在一个实施方案中，所述受试者是成年个体(例如18岁以上的受试者)。在另一个实施方案中，所述受试者是儿童(例如18岁以下的受试者)。在一个实施方案中，受试者是男性/雄性。在另一个实施方案中，受试者是女性/雌性。

-“治疗”是指治疗性治疗和预防性措施；其中目的是预防或减缓或减轻与利什曼病有关的症状。需要治疗的患者包括已经患有利什曼病的患者以及易于患利什曼病的患者或需要预防利什曼病的患者。如果受试者或哺乳动物在接受了治疗量的根据本发明所述之用途的组合物后，患者表现出以下一种或多种情况的可观察到和/或可测量到的减少或其不再存在，则成功地“治疗”了受试者或哺乳动物的利什曼病：致病性寄生虫的数量的减少；总的致病性寄生虫的百分比的减少；和/或与利什曼病相关的一种或多种症状(包括但不限于皮肤或粘膜损伤，例如开放性或闭合性疮)在某种程度上的缓解；降低的发病率和死亡率，以及生活质量问题的改善。上述参数可以通过医师熟悉的常规程序容易地测量。

-“治疗有效量”是指本发明组合物旨在实现以下各项而不会对靶标引起明显的负面或不利的副作用的水平或量：(1)延迟或预防利什曼病的发作；(2)减缓或阻止利什曼病的一种或多种症状的进展、加重或恶化；(3)改善利什曼病的症状或减轻利什曼病的症状；或(4)降低利什曼病症状的严重程度或发病率。出于预防作用，可以在利什曼病发作之前施用治疗有效量。替代地或另外地，出于治疗作用或维持治疗作用，可以在利什曼病症状开始后施用治疗有效量。

-“治疗组合物”是指当以合适的量施用时具有减缓或阻止利什曼病的一种或多种症状的进展、加重或恶化、或减轻利什曼病的症状的能力的组合物。

-“药物组合物”是指包含活性成分与药学上可接受的载体的组合物。药物组合物用于治疗用途，并且涉及健康。特别地，药物组合物可以指示为用于治疗利什曼病。

-“药学上可接受的”是指当施用于动物，优选人类时，不产生不利的反应、过敏反应或其他不良反应的组分。它包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。对于人类施用，注射制剂应符合监管局(例如FDA局或EMA)要求的无菌性、热原性、一般安全性和纯度标准。

-数字前面的“大约”表示所述数字的值的±10％。

-在一个实施方案中，本发明的化妆品组合物旨在减少或预防利什曼病的可见的皮肤或粘膜体征的出现，从而使皮肤或粘膜保持良好状态和/或修饰其外观。

-“载体”是指与感兴趣的组分混合或将感兴趣的组分溶解的物质。

具体实施方式

组合物

在第一方面，本发明涉及包含(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯、黄酮醇和萜烯的组合的组合物，并且例如，涉及包含3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯、二氢槲皮素和红没药醇的组合的组合物。3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯(ECAB)，也称为3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯或3-(氯乙酰基)氨基苯甲酸乙酯(CAS号[58915-19-8])，是式(I)的化合物：

在一个实施方案中，根据本发明的组合物中的(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯(例如ECAB)的浓度范围为0.01重量％至2.0重量％(即，在总组合物的重量中的重量)，优选为0.1重量％至1重量％，更优选为0.3重量％至0.7重量％。

二氢槲皮素(DHQ)是3,3',4',5,7-五羟基黄酮二水合物(dehydrate)的通用名称，也称为2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮二水合物(dehydrate)，也称为花旗松素(CAS号[480-18-2])。

在一个实施方案中，DHQ是从一种落叶松木材中提取，优选从西伯利亚落叶松中提取。在一个实施方案中，含DHQ的粉末包含按重量计至少96重量％的DHQ，并且基于分析和微生物报告符合技术要求和卫生条例。

在本发明的一个实施方案中，在根据本发明的组合物中的黄酮醇(例如DHQ)的浓度范围为0.05重量％至10重量％(即，在总组合物的重量中的重量)，优选为0.1重量％至5.0重量％，更优选为0.2重量％至3重量％。在一个具体的实例中，DHQ可以以1.0重量％至2.0重量％的浓度存在。

红没药醇是6-甲基-2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-5-庚烯-2-醇或1-甲基-4-(1,5-二甲基-1-羟基己-4(5)-烯基)环己烯-1，也称为左旋红没药醇(CAS号[23089-26-1])。红没药醇是一种在包括花草茶和甘菊在内的多种植物中发现的倍半萜烯。

在一个实施方案中，在根据本发明的组合物中的萜烯(例如红没药醇)的浓度范围为0.01重量％至3.0重量％(即，在总组合物的重量中的重量)，优选地范围为0.05重量％至2.5重量％，更优选为0.05重量％至2.0重量％，甚至更优选为0.1重量％至2.0重量％。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含ECAB、DHQ和红没药醇以及任何可接受的载体，或由ECAB、DHQ和红没药醇以及任何可接受的载体组成。根据一个实施方案，根据本发明的组合物包含ECAB、DHQ和红没药醇、以及药学上可接受的载体。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含：

-0.01重量％至2.0重量％，优选0.05重量％至1重量％，更优选0.1重量％至0.7重量％的ECAB，和

-0.05重量％至10重量％，优选0.1重量％至5.0重量％，更优选0.2重量％至3.0重量％的DHQ，和

-0.01重量％至3.0重量％，优选0.05重量％至2.5重量％，更优选0.05重量％至2.0重量％，甚至更优选0.1重量％至2.0重量％的红没药醇，

–以及药学上或化妆品上可接受的载体。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含至少一种选自包括以下的组的化合物：动物脂肪、植物脂肪、高级醇(例如脂肪醇)、二醇、矿物油、或其混合物。在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含可接受的载体，该载体包括至少一种选自包括以下的组的化合物：动物脂肪、植物脂肪、高级醇、二醇、矿物油、或其混合物。

动物脂肪的非限制性实例是硬脂酸。植物脂肪的实例包括但不限于亚油酸、霍霍巴油(也称为希蒙得木(Simmondsia chinensis)油)、甜杏仁油、鳄梨油、或其混合物。脂肪醇优选具有超过10个碳原子，更优选具有超过12个碳原子，其实例包括但不限于鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、鲸蜡醇。二醇的实例包括但不限于丙二醇。矿物油的实例包括但不限于石蜡油。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含至少一种选自包括以下的组的组分：表面活性剂、色素、稳定剂、润肤剂、湿润剂、或其混合物。

表面活性剂的实例包括但不限于PEG-100硬脂酸酯、PEG-20硬脂酸酯或其混合物。稳定剂的实例包括但不限于卡波姆。色素的实例包括但不限于氧化锌。润肤剂的实例包括但不限于辛酸/癸酸甘油三酯、二辛醚(dicapryl ether)、硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、或其混合物。湿润剂的实例包括但不限于甘油、山梨糖醇、或其混合物。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含香味剂，例如香茅醇、香叶醇、柠檬烯、肉桂醇、丁基苯基甲基丙醛、或其混合物。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含防腐剂，例如咪唑烷基脲。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物还包含水。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物被设计为用于局部施用。在一个实施方案中，根据本发明的组合物为适于局部施用的形式，例如霜剂、凝胶剂、膏剂、溶液、乳液、面膜、乳剂(milk)、洗剂、浆液、糊剂、棒剂、泡沫剂、或混悬剂。在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物是霜剂或棒剂。在另一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物是凝胶。在另一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物是水包油乳液。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物是治疗组合物。在一个实施方案中，根据本发明的组合物是药物组合物。

利什曼病的治疗

在第二方面，本发明涉及一种组合物，其用于治疗利什曼病以及感染区域的相关炎症，其中，所述组合物包含(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯、黄酮醇和萜烯的组合，优选地包含3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯、二氢槲皮素和红没药醇，所述利什曼病优选内脏利什曼病、皮肤利什曼病或粘膜利什曼病，更优选皮肤利什曼病或粘膜利什曼病。

术语“利什曼病的治疗”包括治疗由于利什曼病引起的或与利什曼病有关的感染区域的炎症。“感染区域”是指出现由利什曼病引起的炎症的身体的任何部位。这种感染区域的实例是但不限于皮肤和粘膜。

在第三方面，本发明涉及一种用于治疗患有利什曼病的受试者的方法，该方法通过向有此需要的受试者施用有效量的包含3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯(ECAB)、二氢槲皮素(DHQ)和红没药醇的组合物，或包含(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯、黄酮醇和萜烯的任何组合物。

在第四方面，本发明涉及包含3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯(ECAB)、二氢槲皮素(DHQ)和红没药醇的组合物、或包含(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯、黄酮醇和萜烯的任何组合物在制备用于治疗利什曼病的药物中的用途。

在一个实施方案中，利什曼病是内脏利什曼病、皮肤利什曼病或粘膜利什曼病。在一个具体的实施方案中，利什曼病是皮肤利什曼病。

在一个实施方案中，所述受试者感染了埃塞俄比亚利什曼原虫(Leishmaniaaethiopica)、亚马逊利什曼原虫(Leishmania amazonensis)、巴西利什曼原虫(Leishmania braziliensis)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、圭亚那利什曼原虫(Leishmania guyanensis)、婴儿利什曼原虫(Leishmania infantum)、蓝氏利什曼原虫(Leishmania lainsoni)、林登伯格利什曼原虫(Leishmania lindenbergi)、墨西哥利什曼原虫(Leishmania mexicana)、硕大利什曼原虫(Leishmania major)、奈氏利什曼原虫(Leishmania naiffi)、巴拿马利什曼原虫(Leishmania panamensis)、秘鲁利什曼原虫(Leishmania peruviana)、肖氏利什曼原虫(Leishmania shawi)、热带利什曼原虫(Leishmania tropica)、和/或委内瑞拉利什曼原虫(Leishmania venezuelensis)。在一个具体的实施方案中，所述受试者被亚马逊利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、和/或硕大利什曼原虫感染。

在一个实施方案中，与利什曼病有关的症状是皮肤或粘膜中由利什曼病寄生虫感染引起的炎症。

在一个实施方案中，治疗利什曼病是指预防和/或减少利什曼病的可见体征。术语“利什曼病的可见体征”包括但不限于皮肤或粘膜损伤，例如丘疹、结节性斑块和开放性疮或闭合性疮。

在一个实施方案中，治疗利什曼病是指预防和/或限制由利什曼病引起的皮肤或粘膜不适。由利什曼病引起的不适的实例包括但不限于瘙痒和疼痛。

在一个实施方案中，在根据本发明的治疗中使用的组合物是治疗组合物。在一个实施方案中，在根据本发明的治疗中使用的组合物是药物组合物。

在一个实施方案中，在根据本发明的治疗中使用的组合物是外用的。在一个实施方案中，该组合物用于局部施用，优选用于治疗皮肤利什曼病或粘膜利什曼病。在一个实施方案中，根据本发明的治疗需要将所述组合物施用于发炎的皮肤或粘膜上。

在一个实施方案中，施用了在根据本发明的治疗中使用的组合物，其量足以用组合物的薄层覆盖皮肤或粘膜的患病区域。

在一个实施方案中，在根据本发明的治疗中使用的组合物可以每天一次、两次、三次或更多次施用。在一个实施方案中，可以在7天、14天、或21天的期间里、或直至利什曼病的可见症状消失之前施用在根据本发明的治疗中使用的组合物。

设备和试剂盒

在第五方面，本发明涉及一种设备，其包含根据本发明的包含3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯(ECAB)、二氢槲皮素(DHQ)和红没药醇的组合物，或包括根据本发明的包含(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯、黄酮醇和萜烯的任何组合物。

在一个实施方案中，该设备是递送设备。在一个实施方案中，该设备是医疗设备。

在第六方面，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包含：所述组合物——根据本发明的包含3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯(ECAB)、二氢槲皮素(DHQ)和红没药醇的组合物或根据本发明的包含(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯、黄酮醇和萜烯的任何组合物，和/或包含根据本发明的组合物的设备。

制造方法

在第七方面，本发明涉及用于制造根据本发明的组合物的方法。在一个实施方案中，本发明的方法包括以下步骤：将ECAB、DHQ、和红没药醇与可接受的载体共混，或将包含(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯、黄酮醇和萜烯的任何组合物与可接受的载体共混。在一个实施方案中，本发明的方法包括准备步骤：在将这三种活性组分与可接受的载体共混之前，将DHQ或任何黄酮醇溶解在霍霍巴油(Simmondsia chinensis)或甜杏仁油中。

实施例

通过以下实施例进一步说明本发明。

根据本发明的组合物

下表1中给出了以油/水乳液呈现的包含ECAB、DHQ、红没药醇和药学上可接受的载体的组合物的实例。

表1

据发明人所识，首次提供了靶向寄生虫和导致不适当免疫性应答的细胞的局部制剂，以用于治疗皮肤利什曼病。

正在对患有利什曼病的狗进行试验。

已通过霜剂形式的实施例6的局部制剂治疗感染的狗，所述霜剂包含作为活性成分的3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯(1重量％)、二氢槲皮素(5重量％)和红没药醇(3重量％)。

在患有利什曼病的狗中进行的试验的初步数据显示，经治疗的狗群具有目标响应，这通过皮肤损伤大小的明显减小得到证明。

Claims

1.一种组合物，包含(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯、黄酮醇和萜烯的组合，所述萜烯优选为单萜烯或倍半萜烯。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯是3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯或3-(2-溴乙酰氨基)苯甲酸乙酯。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中，所述(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯的浓度范围为所述组合物的总重量的0.01重量％至2重量％，优选为0.05重量％至1重量％，更优选为0.1重量％至0.8重量％，并且甚至更优选为0.3重量％至0.7重量％。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中，所述黄酮醇选自：槲皮素、山柰酚、二氢槲皮素、或二氢山柰酚、或其混合物。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中，所述黄酮醇的浓度范围为所述组合物的总重量的0.05重量％至10重量％，优选为0.1重量％至5重量％，更优选为0.2重量％至3重量％。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中，所述萜烯选自：里哪醇、红没药醇、β石竹烯、或其混合物。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中，所述萜烯的浓度范围为所述组合物的总重量的0.01重量％至3.0重量％，优选为0.05重量％至2.5重量％，更优选为0.05重量％至2.0重量％，甚至更优选为0.1重量％至2.0重量％。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，包含3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯、二氢槲皮素、红没药醇、和药学上可接受的载体。

9.根据权利要求8所述的组合物，包含0.1重量％至0.7重量％的3-(2-氯乙酰氨基)苯甲酸乙酯、0.2重量％至3重量％的二氢槲皮素、0.1重量％至0.5重量％的红没药醇、和药学上可接受的载体。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含至少一种选自包括以下的组的化合物：动物脂肪、植物脂肪、脂肪醇、二醇、或其混合物，所述脂肪醇优选地选自具有超过10个碳原子的脂肪醇。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含至少一种选自包括以下的组的组分：表面活性剂、色素、稳定剂、润肤剂、湿润剂、或其混合物。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是霜剂、凝胶剂、膏剂、溶液、乳液、特别是水包油乳液、面膜、棒剂、乳剂、洗剂、浆液、糊剂、泡沫剂、或混悬剂，优选是霜剂或棒剂。

13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的组合物。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其用于治疗利什曼病以及感染区域的相关炎症，所述利什曼病优选内脏利什曼病、皮肤利什曼病或粘膜利什曼病，更优选皮肤利什曼病或粘膜利什曼病。

15.根据权利要求14所述之用途的组合物，其中，所述组合物用于局部施用，优选地用于皮肤利什曼病或粘膜利什曼病的治疗。

16.一种设备，优选地一种递送设备，包含根据权利要求1至15中任一项所述的组合物。

17.用于制造根据权利要求1至15中任一项所述的组合物的方法，包括将(卤代乙酰氨基)苯甲酸酯、黄酮醇和萜烯与药学上可接受的载体共混的步骤。